ES2705605T3

ES2705605T3 - Una mezcla para la administración transdérmica de compuestos de bajo y alto peso molecular

Info

Publication number: ES2705605T3
Application number: ES04753890T
Authority: ES
Inventors: Frederick Jordan
Original assignee: ORYXE
Current assignee: ORYXE
Priority date: 2003-10-10
Filing date: 2004-05-28
Publication date: 2019-03-26
Anticipated expiration: 2024-05-28
Also published as: KR20070034451A; AU2004283067A1; WO2005039464A1; CN1874740A; EP1684681B1; MXPA06003887A; EP1684681A4; EP1684681A1; CA2540539C; CA2540539A1; JP2007508297A

Abstract

Un sistema de administración transdérmica que comprende: un aceite etoxilado; y un agente suministrado mezclado con dicho aceite etoxilado, en el que el número promedio de etoxilaciones/molécula en dicho aceite etoxilado está entre 10 y 19 etoxilaciones/molécula.

Description

DESCRIPCIÓN

Una mezcla para la administración transdérmica de compuestos de bajo y alto peso molecular.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al descubrimiento de varias formulaciones de un sistema de administración transdérmica que administra compuestos de bajo y alto peso molecular, particularmente fármacos y agentes cosméticos a un sujeto. Se describe un nuevo sistema de administración transdérmica con aplicación terapéutica y cosmética.

Antecedentes de la invención

La piel proporciona una barrera protectora contra materiales extraños e infecciones. En mamíferos, esto se logra formando una estructura de proteínas y lípidos altamente insoluble en la superficie de los corneocitos denominada envoltura cornificada (CE). (Downing et al., Dermatology in General Medicine, Fitzpatrick, et al., eds., pp. 210-221 (1993), Ponec, M., The Keratinocyte Handbook, Leigh, et al., eds., pp. 351-363 (1994)). La CE está compuesta de lípidos polares, tales como ceramidas, esteroles y ácidos grasos, y una red complicada de proteínas reticuladas; sin embargo, el citoplasma de las células del estrato córneo permanece polar y acuoso. La CE es extremadamente delgada (10 micras) pero proporciona una barrera sustancial. Debido a la accesibilidad y la gran área de la piel, durante mucho tiempo se ha considerado una vía prometedora para la administración de fármacos, ya sea que se deseen efectos dérmicos, regionales o sistémicos.

Una vía tópica de administración de fármacos es a veces deseable porque se pueden evitar los riesgos e inconvenientes del tratamiento parenteral; la absorción y el metabolismo variables asociados con el tratamiento oral pueden ser evitados; la administración del fármaco puede ser continua, lo que permite el uso de agentes farmacológicamente activos con vidas medias biológicas cortas; la irritación gastrointestinal asociada con muchos compuestos puede evitarse; y las manifestaciones cutáneas de las enfermedades se pueden tratar de manera más eficaz que con los enfoques sistémicos.

La mayoría de los sistemas de administración transdérmica logran la penetración epidérmica usando un vehículo que mejora la penetración de la piel. Tales compuestos o mezclas de compuestos son conocidos en la técnica como "potenciadores de penetración" o "potenciadores de la piel". Si bien muchos de los potenciadores de la piel en la literatura mejoran la absorción transdérmica, varios poseen ciertos inconvenientes en cuanto a que (i) algunos se consideran tóxicos; (ii) algunos irritan la piel; (iii) algunos tienen un efecto de adelgazamiento en la piel después de un uso prolongado; (iv) algún cambio en la integridad de la estructura de la piel que resulta en un cambio en la capacidad de difusión del fármaco; y (v) todos son incapaces de suministrar productos farmacéuticos y agentes cosméticos de alto peso molecular. Claramente, sigue existiendo la necesidad de sistemas de administración transdérmica seguros y efectivos que puedan administrar una amplia gama de productos farmacéuticos y cosméticos.

El documento US 2003/064093 describe un sistema de administración transdérmica que comprende un aceite etoxilado que comprende al menos 20-25 etoxilaciones/molécula.

Breve resumen de la invención

Los aspectos de la invención se refieren a sistemas de administración transdérmica que comprenden un lípido etoxilado. Algunas formulaciones se usan para administrar productos farmacéuticos, compuestos terapéuticos y agentes cosméticos de diversos pesos moleculares. El sistema de administración transdérmica comprende una formulación única de potenciador de la penetración (un aceite etoxilado con 10-19 etoxilaciones por molécula) que administra una amplia gama de productos farmacéuticos y agentes cosméticos que tienen pesos moleculares inferiores a 100 dalton a más de 500,000 dalton. Por ejemplo, las realizaciones del sistema de administración transdérmica incluyen formulaciones que administran una cantidad terapéuticamente eficaz de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), capsaicina o soluciones de alivio del dolor que contienen Boswellin, otros fármacos o productos químicos, colorantes, péptidos de peso molecular bajo y alto (por ejemplo, colágenos o fragmentos de los mismos), hormonas, ácidos nucleicos, antibióticos, preparaciones de vacunas y preparaciones inmunogénicas. Los métodos para hacer los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento y los métodos para usar dichas composiciones (por ejemplo, el tratamiento y la prevención de enfermedades o afecciones humanas no deseadas o aplicaciones cosméticas) son realizaciones.

Las formulaciones del sistema de administración transdérmica están compuestas por un potenciador de la penetración que comprende un aceite etoxilado (por ejemplo, un aceite de macadamia etoxilado) y un agente administrado (por ejemplo, un aminoácido, péptido, ácido nucleico, proteína, proteína hidrolizada, nutracéutica, producto químico o fármaco) mezclado con dicho aceite etoxilado, en el que el número promedio de etoxilaciones/molécula en dicho aceite etoxilado está entre 10 y 19 etoxilaciones/molécula. Un alcohol y/o agua y/o un adyuvante acuoso se pueden mezclar con el potenciador de la penetración para mejorar la solubilidad y/o el transporte de un agente administrado particular. En algunas realizaciones, el adyuvante acuoso es un extracto vegetal de la familia de las Liliaceae, tal como Aloe Vera. El aceite etoxilado que se puede usar en las formulaciones descritas en este documento puede ser un aceite vegetal, de nuez, animal o sintético o ácido graso, alcohol graso o amina grasa en lo que tiene 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19 etoxilaciones por molécula. Los aceites preferidos incluyen aceite de macadamia o hierba de la pradera (limnanthes alba).

En algunos aspectos de la invención, aproximadamente 0.1% a más del 99.0% en peso o volumen es lípido etoxilado, preferiblemente un aceite o componente del mismo. Se debe entender que cuando un aceite está etoxilado, uno o más de los componentes del aceite están etoxilados (por ejemplo, ácidos grasos, alcoholes grasos y/o aminas grasas) y en general se reconoce en el campo que se obtiene un número promedio de etoxilaciones para el aceite y componentes y por lo tanto se proporcionan. Es decir, la composición medida es la suma algebraica de las composiciones de las especies en la mezcla. Otras realizaciones de la invención incluyen el sistema de administración transdérmica descrito anteriormente, en el que aproximadamente 0.1% a 15% en peso o volumen es alcohol o 0.1% a 15% es agua o ambos, o en el que aproximadamente 0.1% a 85% en peso o volumen es agua o Aloe Vera u otro adyuvante acuoso.

El alcohol, el agua y otros adyuvantes acuosos no están presentes en algunas formulaciones del sistema de administración transdérmica descrito en este documento. Se ha descubierto que algunos agentes administrados (por ejemplo, esteroides) son solubles y estables en aceite etoxilado en ausencia de alcohol o agua y algunos agentes administrados son solubles y estables en emulsiones de aceite etoxilado/alcohol, emulsiones de aceite etoxilado/agua, emulsiones de aceite etoxilado/alcohol/agua, y emulsiones de aceite etoxilado/alcohol/agua/Aloe Vera. En particular, se encontró que una mezcla particular de Aloe Vera, alcohol o agua no era esencial para obtener un sistema de administración transdérmica siempre que se mezclara un aceite etoxilado apropiadamente con el agente administrado. Es decir, el alcohol, el agua y el Aloe Vera se pueden eliminar de la formulación usando un aceite ligero (por ejemplo, aceite de macadamia) que se ha etoxilado a 10-19 etoxilaciones/molécula, deseablemente 11-19 etoxilaciones/molécula, más deseablemente 12-18 etoxilaciones/molécula, aún más deseablemente 13-17 etoxilaciones/molécula, preferiblemente 14 -16 etoxilaciones/molécula y más preferiblemente 15 o 16 etoxilaciones/molécula. Por ejemplo, algunos aceites etoxilados (por ejemplo, aceite de macadamia que contiene 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19 etoxilaciones/molécula) pueden administrar péptidos de bajo y alto peso molecular (por ejemplo, colágeno y fragmentos de colágeno) o aminoácidos en ausencia de alcohol y Aloe Vera. Sin embargo, algunas realizaciones tienen una proporción de lípido etoxilado: alcohol: adyuvante acuoso seleccionado del grupo que consiste en 1:1:4, 1:1:14, 3:4:3, y 1:10:25.

Deseablemente, los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento contienen agentes administrados que son moléculas con un peso molecular de menos de aproximadamente 6,000 dalton. En algunas realizaciones, los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento contienen un agente administrado que es uno o más de los compuestos seleccionados del grupo que consiste en capsaicina, Boswellin, fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID), colágeno, colágeno hidrolizado, péptido, aminoácidos, ácidos nucleicos, alfa hidroxiácido o alfa ceto ácido o sales o ésteres de estos ácidos. (Véase la Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 20040043047A1). Otros agentes suministrados deseables incluyen péptidos o ácidos nucleicos que codifican péptidos que comprenden la secuencia LKEKK (SEQ. ID. No. 1), en particular, los péptidos descritos en la Publicación de Patente de los Estados Unidos No.20020082196A1. Los agentes administrados aún más deseables incluyen fenitoína, ácido valproico, ciclosporina A, nifedipino, diltiazem, verapamilo HCl y amlodipino, que se pueden usar para inducir la síntesis de colágeno. (Véase la Publicación de Patente de los Estados Unidos No. 20040052750A1 en su totalidad). Otros agentes administrados incluyen, por ejemplo, Hepsyls, aciclovir u otros compuestos antivirales, esteroides tales como progesterona, estrógeno, testosterona, androstieno, glucosamina, sulfato de condroitina, MSM, perfumes, melasina, antibióticos, nicotina, análogos de nicotina, medicamentos contra las náuseas, tales como la escopolamina y la insulina. Sin embargo, en algunas realizaciones, el agente administrado es una molécula con un peso molecular mayor a 6,000 dalton (por ejemplo, una proteína, un factor de crecimiento o un colágeno).

Los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento también pueden incluir fragancias, cremas, bases y otros ingredientes que estabilizan la formulación, facilitan la administración o protegen el agente administrado de la degradación (por ejemplo, agentes que inhiben la DNAsa, la RNAsa o las proteasas). Las formulaciones descritas en este documento se colocan en un recipiente que se une a un aplicador de manera que los ingredientes activos se pueden proporcionar fácilmente a un sujeto. Los aplicadores incluyen, pero no se limitan a, roll-ons, botellas, frascos, tubos, pulverizadores, atomizadores, cepillos, hisopos, dispositivos dispensadores de gel y otros dispositivos dispensadores.

También se describen varios métodos para usar los sistemas de administración transdérmica. Por ejemplo, un enfoque implica un método para reducir el dolor o la inflamación mediante el uso de un sistema de administración transdérmica que comprende una molécula antiinflamatoria (por ejemplo, un NSAID o MSM) en un sujeto que necesita una reducción del dolor o la inflamación. El control de la reducción de la inflamación también se puede desear como parte de un programa de rehabilitación.

También se ha demostrado que los NSAID y otros agentes quimioterapéuticos mejoran la salud, el bienestar o la supervivencia de los sujetos que tienen cáncer o enfermedad de Alzheimer. De acuerdo con lo anterior, algunas realizaciones se refieren a métodos de uso de sistemas de administración transdérmica que comprenden agentes administrados (por ejemplo, NSAID u otros agentes quimioterapéuticos tales como el flurouracilo) para tratar o prevenir el cáncer o trastornos de las células hiperproliferativas (por ejemplo, carcinoma de células basales o queratosis actínica). Por ejemplo, un método para mejorar la salud, el bienestar o la supervivencia de un sujeto que tiene cáncer o la enfermedad de Alzheimer o un método para tratar o prevenir el cáncer o la enfermedad de Alzheimer en dicho sujeto se puede realizar usando un sistema de administración transdérmica que comprende un inhibidor de la enzima COX y proporcionando dicho sistema de administración transdérmica a dicho sujeto.

Se pueden usar algunas formulaciones de sistemas de administración transdérmica para reducir el estrés oxidativo de las células, los tejidos y el cuerpo de un sujeto. Por ejemplo, un método para mejorar la salud, el bienestar o la supervivencia de un sujeto que necesita una reducción del estrés oxidativo en una célula, tejido o el cuerpo en su totalidad implica proporcionar a dicho sujeto un sistema de administración transdérmica que comprende un antioxidante tal como el ácido ascórbico, tocoferol o tocotrienol o un compuesto antiestrés tal como la bacocalmina (Extracto de Bacopa Monniera obtenido de los laboratorios Sederma). Los métodos de tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones asociadas con el estrés oxidativo o la deficiencia de vitaminas y los métodos para reducir un estrés oxidativo o una deficiencia de vitaminas en un sujeto que lo necesite también son realizaciones.

Se pueden usar otras formulaciones de sistema de administración transdérmica para reducir la psoriasis o el eccema o una afección relacionada, o se pueden usar para promover la cicatrización de heridas en un sujeto que lo necesite. Según un enfoque, se proporciona un sistema de administración transdérmica que comprende péptidos que promueven la cicatrización de heridas (por ejemplo, péptidos que comprenden la secuencia LKEKK (s Eq . ID. No. 1) a un sujeto que necesita un tratamiento o reducción de la psoriasis o eczema o una condición asociada con la psoriasis o el eccema (por ejemplo, alergias) o el tratamiento de una herida.

Se pueden usar otras formulaciones de sistema de administración transdérmica para relajar los músculos de un sujeto. Según un enfoque, se proporciona un sistema de administración transdérmica que comprende un compuesto que relaja los músculos (por ejemplo, clorzoxazona o ibuprofeno) a un sujeto que necesita un relajante muscular. De acuerdo con lo anterior, los métodos de tratamiento o prevención del dolor muscular son realizaciones.

Se pueden usar otras formulaciones de un sistema de administración transdérmica para elevar los niveles de una hormona en un sujeto que lo necesite. Según un enfoque, se proporciona a un sujeto que lo necesita un sistema de administración transdérmica que comprende una hormona (por ejemplo, testosterona o estrógeno o derivados o análogos funcionales de la misma). De acuerdo con lo anterior, los métodos de tratamiento o prevención de una deficiencia de hormonas o los métodos para aumentar el nivel de una hormona en un sujeto usando uno de los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento son realizaciones.

Se pueden usar otras formulaciones de sistema de administración transdérmica para elevar los niveles de un factor de crecimiento en un sujeto que lo necesite. Según un enfoque, un sistema de administración transdérmica que comprende un factor de crecimiento (por ejemplo, un factor de crecimiento contenido en Bioserum, que se puede obtener a través de Atrium Biotechnologies de Quebec City, Canadá) se proporciona a un sujeto que lo necesite. En otras realizaciones, un sistema de administración transdérmica que comprende un péptido que comprende la secuencia LKEKK (SEQ. ID. No. 1) se proporciona a un sujeto que necesita un aumento en un factor de crecimiento. De acuerdo con lo anterior, los métodos de tratamiento o prevención de una deficiencia del factor de crecimiento o los métodos para aumentar el nivel de un factor de crecimiento en un sujeto usando uno de los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento son realizaciones.

Otras formulaciones del sistema de administración transdérmica descritas en este documento se usan para iluminar la piel, reducir las manchas de la edad o las decoloraciones de la piel, reducir las estrías, reducir las arañas vasculares o añadir tintes, tintas (por ejemplo, tinta para tatuajes), perfumes o fragancias a la piel de un sujeto. En algunas realizaciones, por ejemplo, los sistemas de administración transdérmica que comprenden un compuesto que ilumina la piel o reduce las manchas de la edad o las decoloraciones de la piel (por ejemplo, Melaslow, un inhibidor de la melanina a base de cítricos (tirosinasa) que se puede obtener en Revivre Laboratories de Singapur o Etiolina, un abrillantador de la piel elaborado a partir de un extracto de la hoja de Mitracarpe que se puede obtener de Krobell, EE. UU.), o un compuesto que reduce las estrías (aceite de eucalipto Kayuuputih, que se puede obtener de Striad Laboratories) o añadir tintes, tintas (por ejemplo, tinta para tatuajes), perfumes o fragancias se proporcionan a la piel de un sujeto.

También se ha descubierto que el aceite etoxilado por sí mismo, preferiblemente aceite de macadamia tiene 10-19 etoxilaciones/molécula (esto es, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, o 19 etoxilaciones/molécula), tiene propiedades terapéuticas y cosméticas. Por ejemplo, se encontró que la aplicación de un aceite etoxilado (aceite de macadamia con 16 etoxilaciones/molécula) reduce las estrías y las arañas vasculares en un sujeto que lo necesita. Se encontró que la aplicación de un aceite etoxilado (aceite de macadamia con 16 etoxilaciones/molécula) a una quemadura (por ejemplo, una quemadura solar o una quemadura de piel obtenida de un metal sobrecalentado) aceleraba significativamente la recuperación de la quemadura, muchas veces sin formación de ampollas. De acuerdo con lo anterior, algunas realizaciones se refieren a un sistema de administración transdérmica que comprende un aceite etoxilado (por ejemplo, aceite de macadamia que fue etoxilado con 10-19 etoxilaciones por molécula, 11-19 por molécula, 12-18 etoxilaciones por molécula, 13-17 etoxilaciones por molécula, 14-16 etoxilaciones por molécula, o 15 etoxilaciones por molécula), y estas composiciones se usan para reducir la aparición de estrías y arañas vasculares o facilitar la recuperación de quemaduras en la piel.

Además de la administración de agentes administrados de peso molecular bajo y medio, varias composiciones que tienen agentes administrados de peso molecular alto (por ejemplo, colágenos) y métodos de uso de tales composiciones son realizaciones de la invención. Las formulaciones preferidas del sistema de administración transdérmica comprenden un colágeno (natural o sintético) o un fragmento del mismo al menos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 5000, o más aminoácidos de longitud y estas composiciones se usan para reducir arrugas y líneas finas en un sujeto.

Por ejemplo, algunas realizaciones se refieren a un sistema de administración transdérmica que comprende un aceite etoxilado o un componente etoxilado del mismo (por ejemplo, aceite de macadamia que fue etoxilado con 10 19 etoxilaciones por molécula, 11-19 por molécula, 12-18 etoxilaciones por molécula, 13-17 etoxilaciones por molécula, 14-16 etoxilaciones por molécula, o 15 etoxilaciones por molécula) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un colágeno o fragmento del mismo (por ejemplo, colágeno marino). En algunos aspectos de la invención, un sistema de administración transdérmica que comprende un aceite etoxilado y colágeno también contiene agua y/o un alcohol y/o un adyuvante acuoso tal como Aloe Vera.

En diferentes realizaciones de este sistema de administración transdérmica, el colágeno tiene un peso molecular menor o igual a 6,000 dalton o mayor que 6,000 dalton. De este modo, en algunas realizaciones, el colágeno puede tener un peso molecular aproximado tan bajo como 2,000 dalton o menos. En otras realizaciones, el peso molecular es desde aproximadamente 300,000 dalton a aproximadamente 500,000 dalton. Además, estos sistemas de administración transdérmica pueden tener una cantidad terapéuticamente eficaz de colágeno o fragmento del mismo en peso o volumen que es de 0.1% a 85.0%. El colágeno puede ser cualquier colágeno natural o sintético, por ejemplo, Hydrocoll EN-55, colágeno bovino, colágeno humano, un derivado de colágeno, colágeno marino, Solu-Coll o Plantsol, colágenos recombinantes o artificiales o sus versiones modificadas de los mismos (por ejemplo, colágenos resistentes a la proteasa). Como anteriormente, un aparato que tiene un recipiente unido a un aplicador que alberga el sistema de administración transdérmica que contiene colágeno es también una realización y los aplicadores o dispensadores preferidos incluyen un roll-on o un pulverizador.

De acuerdo con lo anterior, algunos de los métodos incorporados se refieren a la reducción de arrugas y/o la mejora del tono de la piel usando un sistema de administración transdérmica que comprende un aceite etoxilado y un colágeno y/o un fragmento del mismo. Algunas formulaciones que se usarán para reducir las arrugas y mejorar el tono de la piel incluyen un aceite etoxilado (por ejemplo, aceite de macadamia que fue etoxilado con 10-19 etoxilaciones por molécula, 11-19 por molécula, 12-18 etoxilaciones por molécula, 13-17 etoxilaciones por molécula, 14-16 etoxilaciones por molécula, o 15 etoxilaciones por molécula) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un colágeno o fragmento del mismo (por ejemplo, colágeno marino) que sea al menos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 30, o 40 aminoácidos de longitud. Algunas formulaciones que se pueden usar para practicar el método anterior incluyen un sistema de administración transdérmica que comprende un aceite etoxilado y colágeno o un fragmento del mismo, como se describe anteriormente, y, opcionalmente, agua y/o un alcohol y/o un adyuvante acuoso tal como Aloe Vera. Por ejemplo, mediante un enfoque, se practica un método para reducir las arrugas o mejorar el tono de la piel al identificar a un sujeto que lo necesite y al proporcionar a dicho sujeto un sistema de administración transdérmica, como se describe en este documento y, opcionalmente, controlar al sujeto para la restauración o mejora del tono de la piel y la reducción de las arrugas.

Descripción detallada de la invención

En la siguiente divulgación, se describen varios sistemas de administración transdérmica que pueden administrar una cantidad eficaz de un agente farmacéutico o cosmético al cuerpo humano. Aunque las realizaciones de la invención se pueden usar para administrar agentes cosméticos y productos farmacéuticos de peso molecular bajo o alto (o ambos bajo y alto), las realizaciones preferidas incluyen sistemas de administración transdérmica que pueden administrar compuestos que tienen pesos moleculares superiores a 6,000 dalton. Una realización, por ejemplo, incluye un sistema de administración transdérmica que puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID). Otra realización se refiere a un sistema de administración transdérmica que tiene una solución novedosa para aliviar el dolor (por ejemplo, una formulación que comprende capsaicina o Boswellin o ambas). Otro aspecto de la invención implica un sistema de administración transdérmica que puede administrar una preparación de colágeno (por ejemplo, colágenos solubles, colágenos hidrolizados y fragmentos de colágeno). Todavía más realizaciones se refieren a sistemas de administración transdérmica que pueden administrar ácidos nucleicos, péptidos, preparaciones inmunogénicas, Hepsyls, aciclovir, ribavirina u otros compuestos antivirales, esteroides tales como la progesterona, estrógeno, testosterona, androstieno, glucosamina, condroitina sulfato, MSM, perfumes, melasina, antibióticos e insulina. Estos ejemplos se proporcionan para demostrar que las realizaciones de la invención se pueden usar para administrar por vía transdérmica compuestos de bajo y alto peso molecular y se debe entender que muchas otras moléculas se pueden administrar de manera eficaz al cuerpo, usando las realizaciones descritas en este documento, en cantidades que on beneficiosas terapéutica, profiláctica o estéticamente.

Los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento comprenden un potenciador de la penetración que incluye un lípido etoxilado. Se descubrió que los lípidos etoxilados (por ejemplo, aceites etoxilados) se pueden usar como potenciadores de penetración transdérmica porque transportan de manera eficaz compuestos de bajo y alto peso molecular a través de la piel. También se descubrió que los aceites etoxilados, por sí mismos, tienen aplicaciones terapéuticas y cosméticas (por ejemplo, la reducción de la aparición de arañas vasculares y las estrías o promueven la recuperación acelerada de las quemaduras en la piel). También se contempla que los ácidos grasos etoxilados (por ejemplo, ácido palmitoleico o ácido oleico) se pueden usar en algunas realizaciones (por ejemplo, para fortificar o complementar el aceite de macadamia etoxilado).

Aunque un lípido etoxilado se puede crear de muchas maneras, un enfoque preferido implica la reacción del óxido de etileno con un aceite vegetal, una nuez (por ejemplo, una nuez de macadamia), un animal o sintético. El componente hidrófilo puede ser en virtud del número de etoxilaciones presentes en la molécula lipídica. Adicionalmente, se puede añadir un alcohol, un solubilizante no iónico o un emulsionante para mejorar la solubilidad del agente administrado o la efectividad o fluidez del potenciador de la penetración. Los componentes hidrófilos apropiados incluyen, pero no se limitan a, etilenglicol, propilenglicol, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilpolisiloxano (DMPX), ácido oleico, ácido caprílico, alcohol isopropílico, 1-octanol, etanol (desnaturalizado o anhidro) y otros alcoholes de grado farmacéutico o absoluto.

Las realizaciones de la invención también pueden comprender un adyuvante acuoso. Los adyuvantes acuosos incluyen, pero no se limitan a, agua (destilada, desionizada, filtrada o preparada de otra manera), jugo de Aloe Vera y otros extractos de plantas tales como la clorofila o la espirulina. De este modo, varias realizaciones de la invención tienen un potenciador de la penetración que incluye un componente hidrófobo/hidrófilo que comprende un aceite etoxilado (por ejemplo, aceite de macadamia, aceite de coco, aceite de eucalipto, aceites sintéticos, aceite de ricino, glicerol, aceite de maíz, aceite de jojoba o aceite de emú) y puede contener un componente hidrófilo que comprende un alcohol, un solubilizante no iónico o un emulsionante (por ejemplo, alcohol isopropílico) y/u, opcionalmente, un adyuvante acuoso, tal como agua y/o extracto de Aloe Vera.

Otros materiales también pueden ser componentes de un sistema de administración transdérmica de la invención que incluye fragancia, cremas, ungüentos, colorantes y otros compuestos, siempre que el componente añadido no afecte de manera perjudicial a la administración transdérmica del agente administrado. Se ha encontrado que el Aloe Vera, que permite la administración transdérmica de agentes administrados de alto peso molecular, incluido el colágeno que tiene un peso molecular promedio mayor a 6,000 dalton, se puede eliminar desde la formulación si se usa un aceite ligero (por ejemplo, aceite de macadamia) que ha sido etoxilado en el intervalo de 10-19 etoxilaciones/molécula. Las formulaciones que carecen de Aloe Vera proporcionan el beneficio inesperado de una administración transdérmica eficiente, una aplicación uniforme y una rápida penetración, lo que hace que estas formulaciones sean superiores a las formulaciones que contienen Aloe Vera.

De manera similar, las formulaciones de sistemas de administración transdérmica que carecen de alcohol proporcionan el beneficio inesperado de una administración transdérmica eficiente, una aplicación uniforme y una rápida penetración sin el secado o la irritación provocada por el alcohol. Adicionalmente, las formulaciones que carecen de agua u otros adyuvantes acuosos proporcionan una administración transdérmica eficiente al tiempo que mantienen la concentración más alta posible del agente administrado y, además, proporcionan una penetración rápida sin los efectos de secado de la piel observados en algunas formulaciones que contienen alcohol.

Una molécula o una mezcla de moléculas (por ejemplo, un agente farmacéutico, producto químico o cosmético) que se administran al cuerpo usando una realización de un sistema de administración transdérmica se denominan "agentes administrados". Un agente administrado que se puede administrar al cuerpo usando una realización de la invención puede incluir, por ejemplo, una proteína o péptido, un azúcar, un ácido nucleico, un producto químico o un lípido. Los agentes administrados deseables incluyen, pero no se limitan a, glicoproteínas, enzimas, genes, fármacos y ceramidas. Los agentes administrados preferidos incluyen colágenos o fragmentos de los mismos, NSAID, capsaicina y Boswellin. En algunas realizaciones, un sistema de administración transdérmica comprende una combinación de cualquiera de los dos agentes administrados mencionados anteriormente. Otros agentes administrados incluyen, por ejemplo, Hepsyls, aciclovir u otros compuestos antivirales, esteroides tales como progesterona, estrógeno, testosterona, androstieno, glucosamina, sulfato de condroitina, MSM, perfumes, melasina, antibióticos, insulina, nicotina, análogos de nicotina, péptidos, aminoácidos, ácidos nucleicos, compuestos antivirales y peptidomiméticos.

Además de las composiciones mencionadas anteriormente, se proporcionan métodos para hacer y usar las realizaciones de la invención. En general, una realización de la invención se prepara mezclando un componente hidrófilo con un componente hidrófobo y un adyuvante acuoso. Dependiendo de la solubilidad del agente administrado, el agente administrado se puede solubilizar en cualquiera aceite etoxilado, un adyuvante hidrófobo, hidrófilo o acuoso o agua antes de la mezcla. Además de las técnicas de mezcla física (por ejemplo, agitación magnética o agitador oscilante), se puede aplicar calor para ayudar a fusionar la mezcla. Deseablemente, la temperatura no se eleva por encima de 40 °C.

Varias formulaciones de sistema de administración transdérmica están dentro del alcance de los aspectos de la invención. Una formulación comprende una proporción de componente hidrófilo: componente hidrófobo: adyuvante acuoso de 3: 4: 3. La cantidad de agente administrado que se incorpora al potenciador de la penetración depende del compuesto, la dosis deseada y la aplicación. La cantidad de agente administrado en una formulación particular se puede expresar en términos de porcentaje en peso, porcentaje en volumen o concentración. Se proporcionan varias formulaciones específicas de sistemas de administración en los ejemplos descritos en este documento.

Los métodos de tratamiento y prevención del dolor, la inflamación y las enfermedades humanas también están habilitados. En algunas realizaciones, se proporciona un sistema de administración transdérmica que comprende un NSAID, capsaicina, Boswellin o cualquier combinación de los mismos a un paciente que necesita tratamiento, tal como para aliviar el dolor y/o la inflamación. Se puede poner en contacto un paciente con el sistema de administración transdérmica y continuar el tratamiento durante un tiempo suficiente para reducir el dolor o la inflamación o inhibir el progreso de la enfermedad.

Adicionalmente, se habilita un método para reducir arrugas, eliminar manchas de la edad y aumentar la tensión y la flexibilidad de la piel. Mediante este enfoque, se proporciona un sistema de administración transdérmica que comprende un colágeno o un fragmento del mismo o melaslow u otro agente para aclarar la piel a un paciente necesitado, el paciente se pone en contacto con el sistema de administración transdérmica y el tratamiento continúa durante un tiempo suficiente para restablecer un tono de piel deseado (por ejemplo, reducir arrugas, manchas de la edad o restaurar el brillo, la tensión y la flexibilidad de la piel). En la divulgación a continuación, se proporciona una descripción de varios de los agentes administrados que se pueden incorporar en los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento.

Agentes administrados

Se pueden incorporar muchos agentes administrados diferentes en los diversos sistemas de administración transdérmica descritos en este documento y en esta sección se proporciona una descripción no exhaustiva de las realizaciones. Si bien se ha informado la administración transdérmica de moléculas que tienen un peso molecular en la vecindad de 6000 dalton, no ha sido posible, hasta la presente invención, administrar moléculas de mayor tamaño por vía transdérmica. (Véase la Patente de los Estados Unidos No. 5,614,212 de D'Angelo et al.).

Las realizaciones descritas se pueden organizar según su capacidad para administrar un agente administrado de bajo o alto peso molecular. Las moléculas de bajo peso molecular (por ejemplo, una molécula que tiene un peso molecular menos de 6,000 dalton) se pueden administrar de manera eficaz usando una realización de la invención y las moléculas de alto peso molecular (por ejemplo, una molécula que tiene un peso molecular mayor a 6,000 dalton) pueden ser eficazmente entregados usando una realización de la invención. Deseablemente, un sistema de administración transdérmica descrito en este documento proporciona una cantidad terapéutica o estéticamente beneficiosa de un agente administrado que tiene un peso molecular de 50 dalton a menos de 6,000 dalton. Sin embargo, preferiblemente, un sistema de administración transdérmica descrito en este documento proporciona una cantidad terapéutica o estéticamente beneficiosa de un agente administrado que tiene un peso molecular de 50 dalton a 2,000,000 dalton o menos. Es decir, un sistema de administración transdérmica descrito en este documento, preferiblemente, proporciona un agente administrado que tiene un peso molecular menor que o igual que o mayor que 50, 100, 200, 500, 1,000, 1,500, 2,000, 2,500, 3,000, 3,500, 4,000, 4,500, 5,000, 5,500, 6,000, 7.000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 14,000, 15,000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21.000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 26,000, 27,000, 28,000, 29,000, 30,000, 31,000, 32,000, 33,000, 34,000, 35.000, 36,000, 37,000, 38,000, 39,000, 40,000, 41,000, 42,000, 43,000, 44,000, 45,000, 46,000, 47,000, 48,000, 49.000, 50,000, 51,000, 52,000, 53,000, 54,000, 55,000, 56,000, 57,000, 58,000, 59,000, 60,000, 61,000, 62,000, 63.000, 64,000, 65,000, 66,000, 67,000, 68,000, 69,000, 70,000, 75,000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, 100,000, 125.000, 150,000, 175,000, 200,000, 225,000, 250,000, 275,000, 300,000, 350,000, 400,000, 450,000, 500,000, 600.000, 700,000, 800,000, 900,000, 1,000,000, 1,500,000, 1,750,000, y 2,000,000 dalton.

En un aspecto, un compuesto de bajo peso molecular (por ejemplo, una sustancia que alivia el dolor o una mezcla de sustancias que alivia el dolor) se administra por vía transdérmica a las células del cuerpo usando una realización descrita en este documento. El agente administrado puede ser, por ejemplo, uno cualquiera o más de un número de compuestos, incluidos los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) que se administran con frecuencia de manera sistémica. Estos incluyen ibuprofeno (ácido 2-(isobutilfenil) propiónico); metotrexato (ácido N- [4-(2, 4 diamino 6-pteridinil-metil] metilamino] benzoil)-L-glutámico); aspirina (ácido acetilsalicílico); ácido salicílico; difenhidramina (clorhidrato de 2-(difenilmetoxi) -NN-dimetiletilamina); naproxeno (ácido 2-naftalenacético, 6-metoxi-9-metil-, sal sódica, (-)); fenilbutazona (4-butil-1,2-difenil-3,5-pirazolidindiona); ácido sulindac-(2) -5-fluoro-2-metil-1-[[p-(metilsulfinil) fenil] metileno]]-1H-indeno-3-acético; diflunisal (ácido 2', 4',-difluoro-4-hidroxi-3-bifenilcarboxílico; piroxicam (4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-1, 2-benzotiazina-2-carboxamida 1, 1 -dióxido, un oxicam; indometacina (ácido 1-(4-clorobenzoil)-5-metoxi-2-metil-H-indol-3-acético); meclofenamato de sodio (ácido N-(2, 6-dicloro-m-tolilo) antranílico, sal sódica, monohidrato); ácido ketoprofeno (2-(3-benzoilfenil) -propiónico; tolmetin sódico (sodio 1-metil5-(4-metilbenzoil-1H-pirrol-2-acetato dihidrato); diclofenaco sódico (ácido 2-[(2,6-diclorofenil) amino] benceno acético, sal monosódica); sulfato de hidroxicloroquina (2-{[4-[(7-cloro-4-quinolil) amino] pentil] etilamino} etanol sulfato (1: 1); penicilamina (3-mercapto-D-valina); flurbiprofeno (ácido [1,1-bifenil] -4-acético, 2-fluoro-alfametil-, (+-.)); cetodolac (ácido 1-8-dietil-13,4,9, tetrahidropirano-[3-4-13] indol-1-acético; ácido mefenámico (ácido N-(2,3-xilil) antranílico; y clorhidrato de difenhidramina (2-difenilmetoxi-N, clorhidrato de N-di-metiletanamina).

Los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento, que contienen NSAID, comprenden deseablemente una cantidad del compuesto que es terapéuticamente beneficioso para el tratamiento o la prevención de enfermedades o inflamaciones. Varios estudios han determinado una dosis adecuada de un NSAID para un tratamiento o condición determinada. (Véase, por ejemplo, Woodin, RN, August: 26-33 (1993) y Amadio et al., Postgrduate Medicine, 93(4):73-97 (1993)). La dosis diaria máxima recomendada para varios NSAID se indica en la tabla 1.

Se puede incorporar una cantidad suficiente de NSAID en un sistema de administración transdérmica descrito en este documento de manera que se administre efectivamente una cantidad terapéuticamente eficaz de NSAID a un sujeto. Por ejemplo, aproximadamente 0.5 ml del sistema de administración transdérmica descrito en este documento se aplica en una sola aplicación. Una cantidad terapéuticamente eficaz de ibuprofeno es aproximadamente 800 mg/dosis. De acuerdo con lo anterior, un frasco de 30 ml que contiene una formulación del sistema de administración transdérmica e ibuprofeno puede contener 48 gramos de ibuprofeno, de manera que se proporcionan 800 mg de ibuprofeno en cada 0.5 ml. Debido a que los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento pueden proporcionar un agente administrado de una manera específica del sitio, una dosis total más baja de agente terapéutico, en comparación con las cantidades proporcionadas sistémicamente, proporcionará un beneficio terapéutico. Adicionalmente, se puede obtener un mayor beneficio terapéutico mediante el uso de un sistema de administración transdérmica descrito en este documento porque se puede proporcionar una mayor concentración de agente terapéutico (por ejemplo, un NSAID) en el sitio particular de la inflamación. Es decir, a diferencia de la administración sistémica, que aplica la misma concentración de agente terapéutico a todas las regiones del cuerpo, un sistema de administración transdérmica puede proporcionar específicamente en el sitio el agente terapéutico y, por este modo, proporcionar una concentración regional mucho mayor del agente que si se administró sistémicamente la misma cantidad de terapéutica.

Tabla 1

Agente_________Máxima dosis diaria recomendada

Indometacina 100 mg

Ibuprofeno 3200 mg

Naproxeno 1250 mg

Fenoprofeno 3200 mg

Tolmetin 2000 mg

Sulindac 400 mg

Meclofenamato 400 mg

Ketoprofeno 300 mg

Proxicam 10 mg

Flurbiprofeno 300 mg

Diclofenaco 200 mg

Las realizaciones adicionales incluyen un sistema de administración transdérmica que proporciona una mezcla para aliviar el dolor que comprende capsaicina (por ejemplo, oleorresin capsicum) o Boswellin o ambos. La capsaicina (8-metil-N-vanillil-6-nonenamida), el componente acre de la paprika y los pimientos, es un potente analgésico. (Véanse las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,318,960 de Toppo, 5,885,597 de Botknecht et al., y 5,665,378 de Davis et al.). La capsaicina produce un nivel de analgesia comparable a la morfina, pero no es antagonizada por los antagonistas narcóticos clásicos tales como la naloxona. Además, previene eficazmente el desarrollo de hiperalgesia cutánea, pero parece tener efectos mínimos en las respuestas de dolor normales en dosis moderadas. En dosis altas, la capsaicina también ejerce actividad analgésica en los modelos clásicos de dolor profundo, elevando el umbral del dolor por encima del valor normal. La capsaicina se puede obtener fácilmente mediante la extracción con etanol de la fruta de Capsicum frutescens o Capsicum annum. La capsaicina y los análogos de la capsaicina están disponibles comercialmente de una variedad de proveedores, y también se pueden preparar sintéticamente mediante métodos publicados. Los aspectos de la invención abarcan el uso de capsaicina sintética y natural, derivados de capsaicina y análogos de capsaicina.

Una forma de capsaicina usada en varias realizaciones deseables es la oleorresina capsicum. La oleorresina capsicum contiene principalmente capsaicina, dihidrocapsaicina, nordihidrocapsaicina, homocapsaicina y homodihidrocapsaicina. El término "capsaicina" se refiere colectivamente a todas las formas de capsaicina, pimiento, y derivados o modificaciones de los mismos. La pungencia de estos cinco compuestos, expresada en unidades de Scoville, se proporciona en la tabla 2.

Tabla 2

Los sistemas de administración transdérmica que están formulados para contener capsaicina comprenden deseablemente en peso o en volumen de 0.01% a 1.0% de capsaicina o de 1.0% a 10% de oleorresina capsicum.

Las cantidades preferidas de este agente administrado incluyen en peso o volumen de 0.02% a 0.75% de capsaicina

o de 2.0% a 7.0% de oleorresina capsicum. Por ejemplo, los sistemas de administración transdérmica que contienen capsaicina pueden comprender en peso o volumen menos del o igual al 0.01%, 0.015%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.035%, 0.04%, 0.045%, 0.05%, 0.055%, 0.06%, 0.065%, 0.07%, 0.075%, 0.08%, 0.085%, 0.09%, 0.095%, 0.1%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.375%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%,

0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, y 1.0% de capsaicina. Los sistemas de administración transdérmica que contienen capsaicina también pueden comprender una cantidad de capsaicina en

peso o volumen que sea mayor que 1.0%, tal como 1.2%, 1.5%, 1.8%, 2.0%, 2.2%, 2.5%, 2.8%, 3.0%, 3.5%, 4.0%,

4.5%, y 5.0%. De manera similar, los sistemas de administración transdérmica que contienen oleorresina capsicum

pueden comprender una cantidad de oleorresina capsicum menos del 1.0%, 1.5%, 2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%,

4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%, 11.0%, 12.0%, y 13.0%.

Boswellin, también conocido como incienso, es un extracto de hierbas de un árbol de la familia Boswellia. Boswellin

se puede obtener, por ejemplo, de Boswellia thurifera, Boswellia carteri, Boswellia sacra, y Boswellia serrata. Hay muchas formas de extraer Boswellin y resina de goma de Boswellin, y los ácidos boswellicos se pueden obtener de

varios proveedores comerciales (una solución al 65% de ácido boswellico se puede obtener de Nature's Plus).

Algunos proveedores también proporcionan cremas y píldoras que contienen Boswellin con y sin capsaicina y otros ingredientes. Las realizaciones de la invención comprenden Boswellin y el término "Boswellin" se refiere colectivamente a incienso, un extracto de uno o más miembros de la familia Boswellia, ácido Boswellico, Boswellin sintético o Boswellin modificado o derivado.

Los sistemas de administración transdérmica que contienen Boswellin comprenden deseablemente 0.1% a 10% de Boswellin en peso o volumen. Las cantidades preferidas de este agente administrado incluyen 1.0% a 5.0% de Boswellin en peso. Por ejemplo, los sistemas de administración transdérmica que contienen Boswellin pueden comprender en peso o volumen menos del o igual al 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%,

0.55% 0.6% 0.65% 0.7% 0.75% 0.8% 0.85% 0.9% 0.95% 1.0% 1.1% 1.15% 1.2% 1.2 % 1. 1. ,

%, ,

, 3.9 , 3.95 , 4.0 ,. 4.1 , 4.15 , 4.2 , 4.25 , 4.3 , 4.35 , 4.4 , 4.45 , 4.4 , 4.45 , 4.5 , 4.55 , 4.6%, 4.65%, 4.7%, 4.75%, 4.8%, 4.85%, 4.9%, 4.95%, y 5.0% de Boswellin. Los sistemas de administración transdérmica

que contienen Boswellin también pueden comprender cantidades de Boswellin en peso que son mayores que 5.0%, tal como 5.5%, 5.7%, 6.0%, 6.5%%, 6.7%, 7.0%, 7.5%, 7.7%, 8.0%, 8.5%, 8.7%, 9.0%, 9.5%, 9.7%, y 10.0% o más.

Adicionalmente, Boswellin de diferentes fuentes se puede combinar para componer el componente Boswellin de una realización. Por ejemplo, en una realización, un extracto de Boswellia thurifera se combina con un extracto de Boswellia serrata.

Las realizaciones adicionales de la invención comprenden un sistema de administración transdérmica que puede administrar una solución para aliviar el dolor que comprende dos o más miembros seleccionados del grupo que consiste en NSAID, capsaicina y Boswellin. Los sistemas de administración transdérmica que incluyen dos o más miembros seleccionados del grupo que consiste en NSAID, capsaicina y Boswellin comprenden deseablemente una cantidad de agente administrado que se puede incluir en un agente administrado que tiene un NSAID, capsaicina o Boswellin por sí mismo. Por ejemplo, si el agente administrado comprende un NSAID, la cantidad de NSAID que se

puede usar puede ser una cantidad recomendada en la literatura (véase, por ejemplo, Woodin, RN, August: 26-33

(1993) y Amadio, et al., Postgrduate Medicine, 93(4):73-97 (1993)), o una cantidad que figura en la tabla 1. De manera similar, si la capsaicina es un componente de los agentes administrados, luego el sistema de administración transdérmica puede comprender en peso o volumen menos del o igual al 0.01%, 0.015%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.035%, 0.04%, 0.045%, 0.05%, 0.055%, 0.06%, 0.065%, 0.07%, 0.075%, 0.08%, 0.085%, 0.09%, 0.095%, 0.1%, 0.15%, 0.175%, 0.2%, 0.225%, 0.25%, 0.275%, 0.3%, 0.325%, 0.35%, 0.375%, 0.4%, 0.425%, 0.45%, 0.475%,

0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, y 1.0% de capsaicina o menos de 1.0%, 1.5%,

2.0%, 2.5%, 3.0%, 3.5%, 4.0%, 4.5%, 5.0%, 5.5%, 6.0%, 6.5%, 7.0%, 7.5%, 8.0%, 8.5%, 9.0%, 9.5%, 10.0%, 11.0%, 12.0%, 13.0%, oleorresina capsicum. Además, si Boswellin es un componente de los agentes administrados, entonces el sistema de administración puede comprender en peso o volumen menos del o igual al 0.1%, 0.15%,

0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%,

1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%,

1.85%, 1.9%, 1.95%, 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%, 2.35%, 2.4%, 2.45%, 2.5%, 2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 2.95%, 3.0%, 3.1%, 3.15%, 3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%, 3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95%, 4.0%,. 4.1%, 4.15%, 4.2%, 4.25%, 4.3%, 4.35%, 4.4%, 4.45%, 4.4%, 4.45%, 4.5%, 4.55%, 4.6%, 4.65%, 4.7%, 4.75%, 4.8%, 4.85%, 4.9%, 4.95%, 5.0%, 5.5%, 5.7%, 6.0%, 6.5%%, 6.7%, 7.0%, 7.5%, 7.7%, 8.0%, 8.5%, 8.7%, 9.0%, 9.5%, 9.7%, y 10.0% de Boswellin.

Además de los agentes administrados de bajo peso molecular, muchos agentes administrados de peso molecular medio (por ejemplo, humatos) se pueden administrar a las células en el cuerpo usando una realización del sistema de administración transdérmica. Los humatos sintéticos ("Hepsyls") son compuestos de peso molecular medio (1,000 a 100,000 dalton), que se sabe que son fuertes fármacos antivirales y antimicrobianos. (Véase la Publicación de la Solicitud Internacional No. WO 9834629 de Laub). Los Hepsyls se caracterizan generalmente como materiales fenólicos poliméricos que comprenden sistemas aromáticos conjugados a los que están unidos hidroxilo, carboxilo y otros grupos funcionales unidos covalentemente. Un sistema de administración transdérmica que puede proporcionar Hepsyls a las células del cuerpo tiene varios usos farmacéuticos, que incluyen, pero no se limitan, al tratamiento de infecciones bacterianas y virales tópicas.

De acuerdo con lo anterior, en otro aspecto de la invención, Se proporciona un sistema de administración transdérmica que puede proporcionar un compuesto de peso molecular medio (por ejemplo, una forma de Hepsyl) a las células del cuerpo. Como se describió anteriormente, se pueden proporcionar muchos compuestos de peso molecular medio diferentes usando una realización de un sistema de administración transdérmica descrito en este documento y el uso de un Hepsyl de peso molecular medio como agente administrado pretende demostrar que las realizaciones de la invención pueden proporcionar muchos compuestos de peso moleculares medianos a las células del cuerpo.

En algunas realizaciones, los aminoácidos, péptidos, nucleótidos, nucleósidos y ácidos nucleicos se administran por vía transdérmica a las células en el cuerpo usando una realización del sistema de administración transdérmica descrito en este documento. Es decir, cualquier aminoácido o péptido que tenga al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 7000, o 10,000 o más aminoácidos se pueden incorporar a un sistema de administración transdérmica descrito en este documento y dicho agente administrado se puede administrar a las células en el cuerpo poco después de la aplicación de la composición. Estas realizaciones se pueden usar, por ejemplo, para estimular una respuesta inmune, promover la cicatrización de heridas, inducir la síntesis de colágeno, o para complementar el colágeno.

De manera similar, cualquier nucleótido o nucleósido, nucleótido modificado o nucleósido o ácido nucleico que tenga al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 75, 100, 125, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 7000, o 10,000 o más nucleótidos se pueden incorporar a un sistema de administración transdérmica descrito en este documento y dicho agente administrado se puede administrar a las células del cuerpo poco después de la aplicación de la composición. Estas realizaciones también se pueden usar, por ejemplo, para estimular una respuesta inmune, promover la curación de heridas o inducir la síntesis del colágeno.

Además de los agentes administrados de bajo peso molecular y los agentes administrados de peso molecular medio, varios agentes administrados de alto peso molecular (por ejemplo, glicoproteínas) se pueden administrar a las células en el cuerpo usando una realización del sistema de administración transdérmica. Las glicoproteínas son compuestos de alto peso molecular, que se caracterizan generalmente como proteínas conjugadas que contienen uno o más heterosacáridos como grupos prostéticos. Los heterosacáridos generalmente son ramificados pero tienen un número relativamente bajo de residuos de azúcar, carecen de una unidad que se repite en serie y se unen covalentemente a una cadena polipeptídica. Varias formas de glicoproteínas se encuentran en el cuerpo. Por ejemplo, muchas proteínas unidas a la membrana son glicoproteínas, las sustancias que llenan los espacios intercelulares (por ejemplo, proteínas de la matriz extracelular) son glicoproteínas, y los compuestos que componen colágenos, proteoglicanos, mucopolisacáridos, glicosaminoglicanos y sustancias básicas son glicoproteínas. Un sistema de administración que puede administrar glicoproteínas a las células del cuerpo tiene varios usos farmacéuticos y cosméticos, que incluyen, pero no se limitan a, el restablecimiento de la elasticidad y la firmeza de la piel (por ejemplo, la reducción de la aparición de líneas finas y arrugas mediante la administración transdérmica de colágeno). y la restauración de articulaciones flexibles y fuertes (por ejemplo, la retención de agua en las articulaciones puede incrementarse mediante la administración transdérmica de proteoglicanos).

De acuerdo con lo anterior, en otro aspecto de la invención, se proporciona un sistema de administración transdérmica que puede administrar un compuesto de alto peso molecular (por ejemplo, una forma de colágeno o fragmento del mismo) a las células del cuerpo. Como se describió anteriormente, muchos compuestos de alto peso molecular diferentes se pueden administrar usando una realización de un sistema de administración transdérmica de la invención y el uso de un colágeno de alto peso molecular como agente administrado pretende demostrar que las realizaciones de la invención pueden administrar muchos compuestos de alto peso molecular para las células del

cuerpo.

Los colágenos existen en muchas formas y se pueden aislar de un número de fuentes. Adicionalmente, varias

formas de colágeno se pueden obtener comercialmente (por ejemplo, Brooks Industries Inc., New Jersey). Se

pueden hacer muchos colágenos de bajo peso molecular, por ejemplo, por hidrólisis. Varios sistemas de

administración transdérmica de la invención pueden administrar colágenos que tienen pesos moleculares por debajo

de 6,000 dalton. Adicionalmente, existen varios colágenos de alto peso molecular. Algunos están aislados de fuentes

animales o vegetales y otros se sintetizan o producen a través de técnicas comunes en biología molecular. Varios

sistemas de administración transdérmica de la invención pueden administrar colágenos con pesos moleculares de

1,000 dalton a más de 2,000,000 dalton. Es decir, las realizaciones de los sistemas de administración transdérmica

pueden administrar colágenos que tienen pesos moleculares menores o iguales o mayores que 1,000, 1,500, 2,000,

2,500, 3,000, 3,500, 4,000, 4,500, 5,000, 5,500, 6,000, 7,000, 8,000, 9,000, 10,000, 11,000, 12,000, 13,000, 14,000,

15.000, 16,000, 17,000, 18,000, 19,000, 20,000, 21,000, 22,000, 23,000, 24,000, 25,000, 26,000, 27,000, 28,000,

29.000, 30,000, 31,000, 32,000, 33,000, 34,000, 35,000, 36,000, 37,000, 38,000, 39,000, 40,000, 41,000, 42,000,

43.000, 44,000, 45,000, 46,000, 47,000, 48,000, 49,000, 50,000, 51,000, 52,000, 53,000, 54,000, 55,000, 56,000,

57.000, 58,000, 59,000, 60,000, 61,000, 62,000, 63,000, 64,000, 65,000, 66,000, 67,000, 68,000, 69,000, 70,000,

75.000, 80,000, 85,000, 90,000, 95,000, 100,000, 125,000, 150,000, 175,000, 200,000, 225,000, 250,000, 275,000,

300.000, 350,000, 400,000, 450,000, 500,000, 600,000, 700,000, 800,000, 900,000, 1,000,000, 1,500,000,

1.750.000, y 2,000,000 dalton.

En algunas realizaciones, el colágeno disponible comercialmente "Hydrocoll EN-55" se proporcionó como el agente

administrado y se administró a las células de un sujeto de prueba. Esta forma de colágeno es colágeno hidrolizado y

tiene un peso molecular de 2,000 dalton. En otra realización, el "Ictiocolágeno" o colágeno marino disponible

comercialmente (Sederma o Croda de Parsippany, New Jersey) se proporcionó como el agente administrado y se

administró a un sujeto de prueba. Esta forma de colágeno soluble tiene un peso molecular mayor a 100,000 dalton.

En otra realización, el colágeno disponible en el mercado "Solu-Coll" se proporcionó como el agente administrado y

se administró a las células de un sujeto de prueba. Esta forma de colágeno es un colágeno soluble que tiene un

peso molecular de 300,000 dalton. Una realización adicional incluye el colágeno comercialmente disponible

"Plantsol", que se obtiene a partir de levadura y tiene un peso molecular de 500,000 dalton. Este colágeno también

se proporcionó como agente administrado y se administró a las células de un sujeto de prueba.

Los sistemas de administración transdérmica que contienen una forma de colágeno o fragmento del mismo

comprenden deseablemente en peso o volumen entre el 0.1% y el 85.0% del agente administrado, dependiendo del

tipo y la forma del colágeno, su solubilidad y la aplicación prevista. Es decir, algunos sistemas de administración

transdérmica comprenden en peso o volumen menor o igual que o mayor que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%,

0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%,

1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%,

5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%,

9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%,

13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%,

18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%,

26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%,

33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%,

59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, o 85% de

colágeno o fragmento del mismo.

Por ejemplo, las realizaciones que tienen Hydrocoll-EN55 pueden comprender en peso o volumen menor o igual que

o mayor que 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%,

4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%,

8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%,

12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%,

16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%,

31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%,

54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%,

83%, 84%, o 85% de Hydrocoll-EN-55.

Las realizaciones que tienen colágeno marino pueden comprender en peso o volumen menor o igual que o mayor

que 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%,

5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%,

9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%,

12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%,

17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%,

32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%,

39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%,

55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%,

84%, o 85% de colágeno marino.

Además, los sistemas de administración transdérmica que contienen Solu-Coll pueden comprender en peso o

volumen menor o igual que o mayor que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%,

0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%,

1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, o 2.0% de Solu-Coll.

Adicionalmente, los sistemas de administración transdérmica que contienen Plantsol pueden comprender en peso o

1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%, 1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%,

2.35%, 2.4%, 2.45%, 2.5%, 2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 2.95%, 3.0%, 3.1%, 3.15%,

3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%, 3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95%, o

4.0% de Plantsol.

En otras realizaciones de la invención, se proporciona un sistema de administración transdérmica que puede

proporcionar una solución de colágeno que comprende dos o más formas de colágeno (por ejemplo, Hydro-Coll EN-55, colágeno marino, Solu-coll o Plantsol). Los sistemas de administración transdérmica que incluyen dos o más

formas de colágeno comprenden de manera deseable una cantidad de agente administrado que se puede incluir en

un agente administrado que tiene el tipo específico de colágeno por sí mismo. Por ejemplo, si la mezcla de agentes

administrados comprende Hydro-Coll EN55, la cantidad de Hydro-Coll EN55 en el sistema de administración

transdérmica puede comprender en peso o volumen menor o igual que o mayor que 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%,

2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%,

6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%,

10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%,

13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%,

19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%,

69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, o 85% de Hydrocoll-EN-55.

Si la mezcla de agentes administrados tiene colágeno marino, entonces la cantidad de colágeno marino en el

sistema de administración puede comprender, en peso o volumen, menor o igual que o mayor que 1.0%, 1.25%,

1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%,

5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%,

9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%,

13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%,

18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, 50.0%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, o 85% de

colágeno marino.

De manera similar, si la mezcla de agentes administrados tiene Solu-coll, entonces la cantidad de Solu-coll en el

sistema de administración puede comprender en peso o volumen menor o igual que o mayor que 0.1%, 0.15%,

1.85%, 1.9%, 1.95%, o 2.0% o Solu-Coll. Además, si la mezcla de agentes administrados tiene Plantsol, entonces la

cantidad de Plantsol en el sistema de administración puede comprender en peso o volumen menor o igual que o

mayor que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%,

0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.1%, 1.15%, 1.2%, 1.25%, 1.3%, 1.35%, 1.4%, 1.45%, 1.5%, 1.55%, 1.6%, 1.65%,

1.7%, 1.75%, 1.8%, 1.85%, 1.9%, 1.95%, 2.0%, 2.1%, 2.15%, 2.2%, 2.25%, 2.3%, 2.35%, 2.4%, 2.45%, 2.5%,

2.55%, 2.6%, 2.65%, 2.7%, 2.75%, 2.8%, 2.85%, 2.9%, 2.95%, 3.0%, 3.1%, 3.15%, 3.2%, 3.25%, 3.3%, 3.35%,

3.4%, 3.45%, 3.5%, 3.55%, 3.6%, 3.65%, 3.7%, 3.75%, 3.8%, 3.85%, 3.9%, 3.95%, o 4.0% de Plantsol.

Adicionalmente, se contemplan colágenos modificados o estabilizados o derivados de colágeno para su uso en

algunas de las realizaciones descritas en este documento. Se prefieren particularmente los colágenos que son

resistentes a las proteasas. La ingeniería recombinante se puede usar para generar colágenos o fragmentos de los

mismos que carecen de sitios de escisión de proteasas, por ejemplo. Los colágenos resistentes o fragmentos de los mismos también se pueden preparar incorporando D-aminoácidos en colágenos preparados sintéticamente o fragmentos de los mismos. También se pueden utilizar colágenos reticulados. (Véase, por ejemplo, Charulatha, Biomaterials Feb;24(5):759-67 (2003)). Aún más, los fragmentos de colágeno o colágeno amidado se pueden preparar usando química de síntesis y estos derivados de colágeno se pueden mezclar con un aceite etoxilado con o sin agua o alcohol para formar un sistema de administración transdérmica que contiene colágeno. Los expertos en el arte conocen varias técnicas para crear colágenos sintéticos, recombinantes o reticulados, y muchos están disponibles comercialmente.

Aún más, los fragmentos de colágeno resistentes a la proteasa se pueden preparar y aislar usando técnicas convencionales. Según un enfoque, el colágeno marino, el procolágeno o el colágeno obtenido de la placenta humana se incuban con suero bovino, pepsina o colagenasa bacteriana durante una hora y luego la preparación se separa mediante electroforesis en gel, exclusión de tamaño, fase inversa o cromatografía de intercambio iónico (por ejemplo, FPLC o HPLC). Los fragmentos de colágeno resistentes a la proteasa (por ejemplo, 15 kDa o 30kDa; véase, por ejemplo, Tasab et al., JBC 277(38):35007 (2002) o 38kDa, véase por ejemplo Odermatt et al., Biochem J. May 1;211(2):295-302 (1983)) se separan de los productos hidrolíticos y estos fragmentos se aíslan de la columna y se concentran (por ejemplo, Filtros centricon) o se liofilizan usando técnicas convencionales. Luego los fragmentos de colágeno resistentes a la proteasa se incorporan a un sistema de administración transdérmica, como se describe en este documento. Alternativamente, el dominio de colágeno resistente a la proteasa se puede preparar sintéticamente u obtener comercialmente (por ejemplo, también se pueden obtener colágenos pepsinizados de Chemicon of Temecula, CA).

Un agente administrado adicional que se puede incluir en un sistema de administración transdérmica es etiolina (Sederma o Croda of Parsippany, New Jersey). La etiolina es un inhibidor de la tirosinasa hecho del extracto Mitracarpe y gayuba que blanquea efectivamente la piel. Las formulaciones de un sistema de administración transdérmica descrito en este documento que contiene etiolina (por ejemplo, al 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, o 20%) también son realizaciones de la invención. Otra formulación para aclarar o blanquear la piel de un sistema de administración transdérmica comprende Melaslow (Sederma of Parsippany, New Jersey). Melaslow es un extracto hecho de Citrus reticulate Blanco var. Unshiu. Melaslow también es un inhibidor de la melanogénesis y formulaciones de un sistema de administración transdérmica descrito en este documento que contiene Melaslow (por ejemplo, al 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, o 20%) también son realizaciones de la invención. Un agente administrado adicional que se puede incluir en un sistema de administración transdérmica es Matrixyl (Sederma o Croda of Parsippany, New Jersey). Matrixyl es un compuesto que comprende el péptido KTTKS (SEQ. ID. No. 2), que se ha demostrado que estimula la síntesis de colágeno. Véase Katayama et al., J. Biol. Chem. 268, 9941 (1993). Las formulaciones de un sistema de administración transdérmica descrito en este documento que contiene Matrixyl o el péptido KTTKS (SEQ. ID. No. 2) (por ejemplo, al 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, o 20%) también son realizaciones de la invención. La sección a continuación describe la fabricación y el uso de varios potenciadores de penetración que permiten el suministro de moléculas de bajo y alto peso molecular a las células del cuerpo.

Potenciadores de la penetración

Un potenciador de la penetración incluido en muchas realizaciones de la invención comprende dos componentes: un componente hidrófobo y un componente hidrófilo. De manera deseable, el componente hidrófobo comprende un compuesto de poliéter, tal como un aceite vegetal, de nuez, sintético o animal etoxilado, que tiene la capacidad de reducir la tensión superficial de los materiales que se disuelven en este. Al no querer vincularse a ningún mecanismo o modo de acción en particular y ofrecerse solo para expandir el conocimiento en el campo, se contempla que la unión de poli (óxido de etileno) a los componentes de un aceite particular no ocurra en un grupo funcional particular pero más bien las cadenas de óxido de polietileno comienzan a crecer a partir de enlaces C = C insaturados y de la unidad de glicerol ocasional. Debido a que un aceite etoxilado, tal como el aceite de macadamia etoxilado, es una mezcla de diversos ácidos grasos, alcoholes grasos y aminas grasas, los componentes del aceite pueden tener cantidades variables de etoxilación. De acuerdo con lo anterior, las mediciones de etoxilación/molécula (por ejemplo, 16 etoxilaciones/molécula) son un promedio de la cantidad de etoxilación presente en los componentes del aceite en lugar de en cualquier componente específico en sí.

Los aceites etoxilados preferidos se pueden obtener o crear a partir de, por ejemplo, aceite de macadamia, hierba de la pradera, aceite de ricino, aceite de jojoba, aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de sésamo y aceite de emú. Muchos de estos aceites están disponibles comercialmente en Floratech of Gilbert, Arizona u otros proveedores. Alternativamente, los aceites etoxilados se pueden preparar haciendo reaccionar el aceite con óxido de etileno. Los aceites portadores puros que son apropiados para la etoxilación para crear un potenciador de la penetración para el uso con los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento se incluyen en las tablas 3-17 y se pueden obtener de Esoteric oils Pty. Ltd., Pretoria Sur África. Las tablas 3-17 también enumeran los componentes de los ácidos grasos de estos aceites, todos los cuales son individualmente apropiados para la etoxilación e incorporación en una realización de un sistema de administración transdérmica. Es decir, se contempla que los ácidos grasos etoxilados, los alcoholes grasos etoxilados y las aminas grasas etoxiladas, en particular los ácidos grasos etoxilados, los alcoholes grasos etoxilados, y las aminas grasas etoxiladas que contienen 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, o 19 etoxilaciones son potenciadores de penetración apropiados para uso en los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento. Estos componentes de aceite etoxilado se pueden usar individualmente como potenciadores de penetración o como suplementos de otros potenciadores de penetración (por ejemplo, aceite de macadamia etoxilado).

Tabla 3

Tabla 4

Tabla 5

Tabla 6

Tabla 7

Tabla 8

Tabla 9

Tabla 10

Tabla 11

Tabla 12

Behénico

0.1 -0.4 %

Tabla 13

Tabla 14

Tabla 15

Tabla 16

Tabla 17

En algunas realizaciones, un aceite etoxilado comprende una relación molar de óxido de etileno: aceite de 35: 1. Se puede obtener comercialmente un óxido de etileno/aceite de ricino puro al 99% que tiene tales características (BASF) o se puede sintetizar dicho compuesto etoxilado usando técnicas convencionales. En otras realizaciones, el aceite etoxilado es en sí mismo el potenciador de la penetración. Es decir, se ha descubierto que los aceites que han sido etoxilados 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, o 19 etoxilados/molécula son lo suficientemente hidrófobos y lo suficientemente hidrófilos para permitir la administración transdérmica de una variedad de agentes administrados sin agua, alcohol o un adyuvante acuoso. El aceite etoxilado comprende menos de 20 etoxilaciones por molécula, por ejemplo, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, o 10 etoxilaciones por molécula.

Al usar un aceite etoxilado ligero (por ejemplo, aceite de macadamia que contiene aproximadamente 16 etoxilaciones/molécula), se observó una administración transdérmica eficiente de colágeno de alto peso molecular en ausencia de Aloe Vera y alcohol. Las formulaciones de un sistema de administración transdérmica que contiene Aloe Vera y un aceite con 20-30 etoxilaciones/molécula no son tan efectivas como las formulaciones de un sistema de administración transdérmica que contienen un aceite con 10-19 etoxilaciones/molécula (por ejemplo, 16 etoxilaciones/molécula) pero carece de Aloe Vera y alcohol. Se observó una mayor reducción de las líneas finas y ^{arrugas con un sistema de administración transdérmica compuesto de aceite de macadamia}(16 etoxilaciones/molécula) y agua en comparación con un sistema de administración transdérmica compuesto de aceite de ricino (25 etoxilaciones/molécula), agua, alcohol, y Aloe Vera, por ejemplo.

Inesperadamente, se descubrió que una reducción en el número de etoxilaciones en un aceite ligero producía un producto de administración transdérmica superior. Esto fue inesperado porque a medida que la cantidad de etoxilaciones en una molécula de aceite disminuye, su miscibilidad con los componentes acuosos del sistema de administración disminuye. Sorprendentemente, las formulaciones que contenían 10-19 etoxilaciones/molécula no solo eran miscibles sino que también proporcionaron un administración transdérmica muy eficiente en ausencia de Aloe Vera.

Los compuestos deseables que se encuentran a menudo en aceites etoxilados que son beneficiosos para algunas realizaciones y métodos descritos en este documento son el ricinoleato de glicerol-polietilenglicol, los ésteres grasos de polietilenglicol, polietilenglicol y glicerol etoxilado. Algunos de estos compuestos deseables presentan propiedades hidrófilas y el balance hidrófilo-lipófilo (HLB) se mantiene preferiblemente entre 10 y 18. Se han ideado varios métodos para caracterizar HLB, pero quizás el más utilizado es el coeficiente octanol/agua. (Véase Calculating log Poct from Structures", por Albert J. Leo, Chemical Reviews, vol 93, pp 1281).

De acuerdo con lo anterior, algunos de los componentes de los aceites en la tabla anterior y los ácidos grasos relacionados, alcoholes grasos, y aminas grasas relacionados pueden ser etoxilados y usarse como un potenciador de la penetración o para mejorar otro potenciador de la penetración (por ejemplo, aceite de macadamia etoxilado) . Por ejemplo, algunas realizaciones comprenden un potenciador de la penetración que consiste en, consiste esencialmente en, o comprende ácido palmitoleico etoxilado, ácido oleico etoxilado, ácido gondoico etoxilado o ácido erúcico etoxilado. Estos compuestos se pueden preparar sintéticamente o aislar o purificar a partir de aceites que contienen grandes cantidades de estos ácidos grasos y los ácidos grasos sintetizados, aislados o purificados se pueden hacer reaccionar con óxido de etileno.

Es decir, un sistema de administración transdérmica de la invención puede comprender un potenciador de la penetración que contiene, por ejemplo, ácido palmitoleico etoxilado, ácido oleico etoxilado, ácido gondoico etoxilado o ácido erúcico etoxilado, en el que la cantidad de uno o más los ácidos grasos son al menos, mayor que, o una cantidad igual al 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%, 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 40.25%, 40.5%, 40.75%, 41.0%, 41.25%, 41.5%, 41.75%, 42.0%, 42.25%, 42.5%, 42.75%, 43.0%, 43.25%, 43.5%, 43.75%, 44.0%, 44.25%, 44.5%, 44.75%, 45.0%, 45.25%, 45.5%, 45.75%, 46.0%, 46.25%, 46.5%, 46.75%, 47.0% 47.25%, 47.5%, 47.75%, 48.0%, 48.25%, 48.5%, 48.75%, 49.0%, 49.25%, 49.5%, 49.75%, 50.0%, 50.25%, 50.5%, 50.75%, 51.0%, 51.25%, 51.5%, 51.75%, 52.0%, 52.25%, 52.5%, 52.75%, 53.0%, 53.25%, 53.5%, 53.75%, 54.0%, 54.5%, 54.0%, 54.5%, 55.0%, 55.5%, 56.0%, 56.5%, 57.0%, 57.5%, 58.0%, 58.5%, 59.0%, 59.5%, 60.0%, 60.5%, 61.0%, 61.5%, 62.0%, 62.5%, 63.0%, 63.5%, 64.0%, 64.5%, 65.0%, 65.5%, 66.0%, 66.5%, 67.0%, 67.5%, 68.0%, 68.5%, 69.0%, 69.5%, 70.0%, 70.5%, 71.0%, 71.5%, 72.0%, 72.5%, 73.0%, 73.5%, 74.0%, 74.5%, 75.0%, 75.5%, 76.0%, 76.5%, 77.0%, 77.5%, 78.0%, 78.5%, 79.0%, 79.5%, 80.0%, 80.5%, 81%, 81.5%, 82%, 82.5%, 83%, 83.5%, 84%, 84.5%, 85%. 85.5%, 86%, 86.5%, 87%, 87.5%, 88%, 88.5%, 89%, 89.5%, 90%, 90.5%, 91%, 91.5%, 92%, 92.5%, 93%, 93.5%, 94%, 94.5%, 95%, 95.5%, 96%, 96.5%, 97%, 97.5%, 98%, 98.5%, 99%, o 100% del contenido total de ácidos grasos en la composición. En algunas realizaciones, se añade más de un compuesto etoxilado o se añade otro compuesto hidrófobo (por ejemplo, aceite de Y-Ling-Y-Lang; aceites esenciales de Young Living, Lehl, Utah) para equilibrar o mejorar el potenciador de la penetración. Las realizaciones preferidas incluyen aceite de macadamia etoxilado que se ha complementado con ácido palmitoleico etoxilado, ácido oleico etoxilado, ácido gondoico etoxilado o ácido erúcico etoxilado.

Según el tipo de agente administrado y la aplicación prevista, la cantidad de lípido (s) etoxilado (s) en el sistema de administración puede variar. Por ejemplo, los sistemas de administración de la invención pueden comprender entre 0.1% y 99% en peso o volumen del (los) compuesto (s) etoxilado (s). Es decir, las realizaciones de la invención pueden comprender en peso o volumen menor que o igual que o mayor que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% de lípido (s) etoxilado (s), preferiblemente un aceite o ácido graso etoxilado o una combinación de ácidos grasos.

El componente hidrófilo del potenciador de la penetración puede comprender un alcohol, un solubilizante no iónico o un emulsionante. Se puede usar compuestos tales como etilenglicol, propilenglicol, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetil polisiloxano (DMPX), ácido oleico, ácido caprílico, alcohol isopropílico, 1-octanol, etanol (desnaturalizado o anhidro) y otros alcoholes de grado farmacéutico o absoluto con la excepción del metanol. Las realizaciones preferidas comprenden un alcohol (por ejemplo, alcohol isopropílico absoluto), que está disponible comercialmente. Como se mencionó anteriormente, la cantidad de componente hidrófilo en el potenciador de la penetración depende del tipo de agente administrado y de la aplicación prevista. El componente hidrófilo de un potenciador de penetración de la invención puede comprender entre 0.1% y 50% en peso o volumen. Es decir, un sistema de administración de la invención puede comprender en peso o volumen menor que o igual que o mayor que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. 11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 41.0%, 42.0%, 43.0%, 44.0%, 45.0%, 46.0%, 47.0%, 48.0%, 49.0%, o 50.0% del componente hidrófilo.

Además de un agente administrado y un potenciador de la penetración, los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento pueden comprender un adyuvante acuoso. La siguiente sección describe la incorporación de adyuvantes acuosos en formulaciones de sistemas de administración transdérmica, en particular,

Aloe Vera, que puede mejorar la administración de moléculas de bajo y alto peso molecular a las células de la piel del cuerpo.

Adyuvantes acuosos

Varias realizaciones del sistema de administración transdérmica descrito en este documento comprenden un adyuvante acuoso tal como jugo de Aloe Vera o agua o ambos. El término "Aloe" se refiere al género de las plantas sudafricanas de la familia Liliaceae, de las cuales la planta Aloe barbadensis es una especie. El Aloe es una planta intrincada, que contiene muchas sustancias biológicamente activas. (Cohen, et al. en Wound Healing/Biochemical and Clinical Aspects, 1st ed. WB Saunders, Philadelphia (1992)). Se conocen más de 300 especies de Aloe, la mayoría de las cuales son indígenas de África. Los estudios han demostrado que las sustancias biológicamente activas están ubicadas en tres secciones separadas de la hoja de Aloe, un filete de gel transparente ubicado en el centro de la hoja, en la cáscara de la hoja o en la corteza de la hoja y en un líquido amarillo contenido en las células pericíclicas de los haces vasculares, ubicadas entre la corteza de la hoja y el filete de gel interno, conocido como el látex. Históricamente, los productos de Aloe se han usado en aplicaciones dermatológicas para el tratamiento de quemaduras, llagas y otras heridas. Estos usos han estimulado una gran cantidad de investigaciones para identificar compuestos de plantas de Aloe que tienen actividad clínica, especialmente actividad antiinflamatoria. (Véase, por ejemplo, Grindlay and Reynolds (1986) J. of Ethnopharmacology 16:117-151; Hart, et al. (1988) J. of Ethnopharmacology 23:61-71). Como resultado de estos estudios, ha habido numerosos informes de compuestos de

Aloe que tienen diversas actividades biológicas, incluida la actividad antitumoral, úlcera antigástrica, antidiabética, actividad antitirosinasa (véase, por ejemplo, Yagi, et al. (1977) Z. Naturforsch. 32c:731-734), y actividad antioxidante (Solicitud Internacional No. de serie PCT/US95/07404).

Una investigación reciente también ha demostrado que Aloe Vera, un término usado para describir el extracto obtenido del procesamiento de la hoja completa, aislada de Aloe Vera de la especie de Aloe, se puede usar como un vehículo para administrar hidrocortisona, estradiol y propionato de testosterona. (Véase Davis, et al, JAPMA 81:1 (1991) y la Patente de los Estados Unidos No. 5,708,038 de Davis)). Como se establece en Davis (la Patente de los Estados Unidos No. 5,708,308), una realización de "Aloe Vera" se puede preparar por "procesamiento de toda la hoja" de toda la hoja de la planta de Aloe barbadensis. En resumen, las hojas enteras obtenidas de la planta de Aloe barbadensis se muelen, se filtran, se tratan con celulasa (opcional) y carbón activado y se liofilizan. Luego el polvo liofilizado se reconstituye con agua antes de su uso.

El Aloe Vera se puede obtener comercialmente a través de Aloe Laboratories, por ejemplo. En otras realizaciones, el

Aloe Vera se hace de la siguiente manera. Primero, las hojas son cosechadas manualmente. A continuación, las hojas se lavan con agua y se cortan las espinas de ambos extremos. Luego las hojas se rellenan a mano para extraer la parte interna de la hoja. El gel interno se pasa a través de un molino y un separador para eliminar la fibra del gel. Luego, el gel se coloca en un tanque de pasteurización donde se añaden ácido L-ascórbico (vitamina C) y conservantes. El gel se pasteuriza a 85 °C, durante 30 minutos. Después de la pasteurización, el gel se coloca en un tanque de retención durante aproximadamente uno o dos días, después de lo cual el gel se envía a través de un filtro de ^micras. Finalmente, el gel se enfría a través de un intercambiador de calor y se almacena en un tambor de

55 galones al vapor, desinfectado y limpio. Las fuentes y los métodos de fabricación descritos anteriormente de Aloe

Vera se dan como ejemplos y no pretenden limitar el alcance de la invención. Una persona con experiencia ordinaria en el arte reconocerá que el Aloe Vera es un término muy conocido en la técnica, y que el Aloe Vera está disponible de diversas fuentes y se fabrica según diversos métodos.

El Aloe Vera absoluto (100% puro) también se puede obtener de proveedores comerciales (Lily of the Desert, Irving, Texas). El jugo de Aloe Vera, preparado a partir de filete de gel, tiene un peso molecular aproximado de 200,000 a

I , 400,000 dalton. El gel de hoja entera de Aloe Vera tiene un peso molecular de 200,000 a 3,000,000 dependiendo de la pureza de la preparación. Aunque, preferiblemente, las realizaciones de la invención que tienen Aloe Vera comprenden jugo de Aloe Vera, se pueden usar otros extractos de un miembro de la familia Liliaceae (por ejemplo, un extracto de otra especie de Aloe).

Los sistemas de administración transdérmica que tienen Aloe Vera pueden comprender entre 0.1% y 85.0% en peso o volumen de Aloe Vera. Es decir, las realizaciones de la invención pueden comprender en peso o volumen menor que o igual que o mayor que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,. I I . 25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 40.25%, 40.5%, 40.75%, 41.0%, 41.25%, 41.5%, 41.75%, 42.0%, 42.25%, 42.5%, 42.75%, 43.0%,. 43.25%, 43.5%, 43.75%, 44.0%, 44.25%, 44.5%, 44.75%, 45.0%, 45.25%, 45.5%, 45.75%, 46.0%, 46.25%, 46.5%, 46.75%, 47.0% 47.25%, 47.5%, 47.75%, 48.0%, 48.25%, 48.5%, 48.75%, 49.0%, 49.25%, 49.5%, 49.75%, 50.0%,. 50.25%, 50.5%, 50.75%, 51.0%, 51.25%, 51.5%, 51.75%, 52.0%, 52.25%, 52.5%, 52.75%, 53.0%, 53.25%, 53.5%, 53.75%, 54.0%, 54.5%, 54.0%, 54.5%, 55.0%, 55.5%, 56.0%, 56.5%, 57.0%, 57.5%, 58.0%, 58.5%, 59.0%, 59.5%, 60.0%, 60.5%, 61.0%, 61.5%, 62.0%, 62.5%, 63.0%, 63.5%, 64.0%, 64.5%, 65.0%, 65.5%, 66.0%, 66.5%, 67.0%, 67.5%, 68.0%, 68.5%, 69.0%, 69.5%, 70.0%, 70.5%, 71.0%, 71.5%, 72.0%, 72.5%, 73.0%, 73.5%, 74.0%, 74.5%, 75.0%, 75.5%, 76.0%, 76.5%, 77.0%, 77.5%, 78.0%, 78.5%, 79.0%, 79.5%, 80.0%, 80.5%, 81%, 81.5%, 82%, 82.5%, 83%, 83.5%, 84%, 84.5%, y 85% de Aloe Vera.

La cantidad de agua en el sistema de administración generalmente depende de la cantidad de otros reactivos (por ejemplo, agente administrado, potenciador de la penetración y otros adyuvantes o rellenos acuosos). Aunque el agua se usa como el único adyuvante acuoso en algunas realizaciones, las realizaciones preferidas usan suficiente agua para producir el volumen total de una preparación particular de un sistema de administración de tal manera que se logran las concentraciones deseadas de reactivos en el potenciador de la penetración, el adyuvante acuoso y el agente administrado. Las formas apropiadas de agua son desionizadas, destiladas, filtradas o de otra manera purificadas. Claramente, sin embargo, cualquier forma de agua se puede usar como un adyuvante acuoso.

Los sistemas de administración transdérmica que tienen agua pueden comprender entre el 0.1% y el 85.0% en peso o en volumen de agua. Es decir, las realizaciones de la invención pueden comprender en peso o volumen menor que o igual que o mayor que 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.65%, 0.7%, 0.75%, 0.8%, 0.85%, 0.9%, 0.95%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0%, 2.25%, 2.5%, 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%,. 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75%, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0% 8.25%, 8.5%, 8.75%, 9.0%, 9.25%, 9.5%, 9.75%, 10.0%, 10.25%, 10.5%, 10.75%, 11.0%,.

11.25%, 11.5%, 11.75%, 12.0%, 12.25%, 12.5%, 12.75%, 13.0%, 13.25%, 13.5%, 13.75%, 14.0%, 14.25%, 14.5%, 14.75%, 15.0%, 15.5%, 16.0%, 16.5%, 17.0%, 17.5%, 18.0%, 18.5%, 19.0%, 19.5%, 20.0%, 20.5%, 21.0%, 21.5%, 22.0%, 22.5%, 23.0%, 23.5%, 24.0%, 24.5%, 25.0%, 25.5%, 26.0%, 26.5%, 27.0%, 27.5%, 28.0%, 28.5%, 29.0%, 29.5%, 30.0%, 30.5%, 31.0%, 31.5%, 32.0%, 32.5%, 33.0%, 33.5%, 34.0%, 34.5%, 35.0%, 35.5%, 36.0%, 36.5%, 37.0%, 37.5%, 38.0%, 38.5%, 39.0%, 39.5%, 40.0%, 40.25%, 40.5%, 40.75%, 41.0%, 41.25%, 41.5%, 41.75%, 42.0%, 42.25%, 42.5%, 42.75%, 43.0%,. 43.25%, 43.5%, 43.75%, 44.0%, 44.25%, 44.5%, 44.75%, 45.0%, 45.25%, 45.5%, 45.75%, 46.0%, 46.25%, 46.5%, 46.75%, 47.0% 47.25%, 47.5%, 47.75%, 48.0%, 48.25%, 48.5%, 48.75%, 49.0%, 49.25%, 49.5%, 49.75%, 50.0%,. 50.25%, 50.5%, 50.75%, 51.0%, 51.25%, 51.5%, 51.75%, 52.0%, 52.25%, 52.5%, 52.75%, 53.0%, 53.25%, 53.5%, 53.75%, 54.0%, 54.5%, 54.0%, 54.5%, 55.0%, 55.5%, 56.0%, 56.5%, 57.0%, 57.5%, 58.0%, 58.5%, 59.0%, 59.5%, 60.0%, 60.5%, 61.0%, 61.5%, 62.0%, 62.5%, 63.0%, 63.5%, 64.0%, 64.5%, 65.0%, 65.5%, 66.0%, 66.5%, 67.0%, 67.5%, 68.0%, 68.5%, 69.0%, 69.5%, 70.0%, 70.5%, 71.0%, 71.5%, 72.0%, 72.5%, 73.0%, 73.5%, 74.0%, 74.5%, 75.0%, 75.5%, 76.0%, 76.5%, 77.0%, 77.5%, 78.0%, 78.5%, 79.0%, 79.5%, 80.0%, 80.5%, 81%, 81.5%, 82%, 82.5%, 83%, 83.5%, 84%, 84.5%, y 85% de agua. Además de las composiciones mencionadas anteriormente, los métodos para hacer y usar los sistemas de administración transdérmica se describen en la siguiente sección.

Preparación de sistemas de administración transdérmica

En general, los sistemas de administración transdérmica se preparan combinando un potenciador de la penetración con un agente administrado y, opcionalmente, un adyuvante acuoso. Dependiendo de la solubilidad del agente administrado, el agente administrado se puede solubilizar en los componentes ya sea hidrófobos o hidrófilos del potenciador de la penetración. En algunas formulaciones, (por ejemplo, formulaciones que contienen agentes administrados solubles en aceite tales como hormonas esteroides), el agente administrado se disuelve fácilmente en el aceite etoxilado sin agua, alcohol o un adyuvante acuoso. En otras formulaciones, el agente administrado (por ejemplo, un NSAID o colágeno o fragmentos del mismo) se disuelve fácilmente en agua, que luego se mezcla con el aceite etoxilado. Adicionalmente, algunos agentes administrados se pueden solubilizar en el adyuvante acuoso antes de mezclar con el potenciador de la penetración. De manera deseable, el pH de la mezcla se mantiene entre 3 y 11 y preferiblemente entre 5 y 9. Es decir, durante la preparación y después de la preparación, el pH de la solución se mantiene deseablemente en menos de o igual a 3.0, 3.25, 3.5, 3.75, 4.0, 4.25, 4.5, 4.75, 5.0, 5.25, 5.5, 5.75, 6, 6.25, 6.5, 6.75, 7.0, 7.25, 7.5, 7.75, 8.0, 8.25, 8.5, 8.75, 9.0, 9.25, 9.5, 9.75, 10.0, 10.25, 10.5, 10.75, o 11.0.

Se pueden emplear varias técnicas de mezcla física para ayudar a que el sistema de administración se una. Por ejemplo, se pueden usar una barra y una barra de agitación magnética, sin embargo, la velocidad de agitación se minimiza preferiblemente para no conducir aire hacia la mezcla y/o destruir el agente administrado (por ejemplo, cuando el agente administrado es un péptido o una proteína). Adicionalmente, se puede usar un balancín para juntar los componentes del sistema de administración juntos. También se puede aplicar calor para ayudar a unir la mezcla, pero de manera deseable, la temperatura no se eleva por encima de 40 °C, por lo que los adyuvantes acuosos lábiles o los agentes administrados lábiles no se degradan. Preferiblemente, una vez que el sistema de administración se haya fusionado, se añaden otros componentes tales como fragancias y colores o el sistema de administración se incorpora a una crema o ungüento o un dispositivo para aplicar el sistema de administración.

Varias formulaciones del sistema de administración están dentro del alcance de los aspectos de la invención. De manera deseable, la proporción de componente hidrófilo: componente hidrófobo: adyuvante acuoso es 3:4:3, pero las formulaciones preferidas comprenden 1:1:4, 1:1:14, y 1:10:25. Como se describió anteriormente, una cantidad suficiente de agente entregado para satisfacer el propósito previsto se incorpora al sistema de administración. La cantidad de agente administrado que se incorpora al potenciador de la penetración depende del compuesto, la dosis deseada y la aplicación.

En algunas realizaciones, el sistema de administración transdérmica se proporciona en una aplicación de dosis única que contiene una cantidad predeterminada del agente administrado. Por ejemplo, los viales sellados con septum con o sin un aplicador (por ejemplo, un hisopo) que contiene una cantidad predeterminada de un sistema de administración transdérmica (por ejemplo, 0.5 ml) que contiene una cantidad predeterminada de un agente administrado (por ejemplo, 400 mg de ibuprofeno, 0.6 mg de colágeno marino, o 1 g de aspirina) son realizaciones de la invención. Estas realizaciones tienen una utilidad significativa porque las dosis predeterminadas de ciertos agentes administrados facilitan los regímenes de tratamiento apropiados y las dosis selladas individualmente del sistema de administración transdérmica con el agente administrado mantienen la esterilidad de la composición entre las aplicaciones.

En algunas realizaciones, el sistema de administración transdérmica se fabrica proporcionando un aceite etoxilado, mezclando el aceite etoxilado con un alcohol, un solubilizante no iónico o un emulsionante para formar un potenciador de la penetración, mezclando el potenciador de la penetración con un adyuvante acuoso. (por ejemplo, un extracto de una planta de la familia Liliaeacae), y mezclar el potenciador de la penetración y el adyuvante acuoso con un agente administrado y de ese modo crear el sistema de administración transdérmica. Por ejemplo, una realización de un sistema de administración transdérmica que comprende una solución de alivio del dolor se fabrica de la siguiente manera. Una solución de 2.0% a 7.0% de oleorresina capsicum, 2.5 gramos de Boswellin se mezcla con 400 ml de alcohol absoluto caprílico o alcohol isopropílico, 300 ml de aceite de ricino etoxilado y 300 ml de una solución al 100% de Aloe Vera. Se ha observado que este sistema de administración transdérmica alivia el dolor cuando se frota en un área dirigida.

Los sistemas de administración transdérmica que tienen una forma de Hepsyl como agente administrado están comprendidos de manera deseable por un peso o volumen de entre el 0.005% y el 12.0% de Hepsyl, dependiendo del tipo de Hepsyl, su solubilidad y la aplicación prevista. Por ejemplo, realizaciones que tienen Hepsyl CA 1501C. Hepsyl CGA 1501K., y Hepsyl RA 150K pueden estar compuestos en peso o volumen de 0.01-2 gramos de agente administrado Hepsyl, 0-50 mL de potenciadores de penetración hidrófobos (por ejemplo, aceite de ricino etoxilado, aceite de jojoba, etc.), 0-50 mL de potenciadores de penetración hidrófilos, solubilizantes no iónicos o emulsionantes (por ejemplo, alcohol isopropílico, DMSO, etc.) y 0-50 mL de adyuvante acuoso (por ejemplo, agua, extracto de Aloe Vera, etc.). Una realización particularmente deseable de la invención comprende 0.1-0.5 gramos de Hepsyl, 5-10 mL de aceite de ricino etoxilado, 5-10 mL de alcohol isopropílico y 5-10 mL de extracto de Aloe Vera. Al usar estas formulaciones, otros agentes administrados se pueden incorporar a un sistema de administración transdérmica. Las formulaciones de sistemas de administración transdérmica que tienen colágenos se describen en los ejemplos. La siguiente sección describe varias aplicaciones terapéuticas, profilácticas y cosméticas.

Aplicaciones terapéuticas, profilácticas y cosméticas.

Muchas realizaciones son apropiadas para el tratamiento de sujetos ya sea como una medida preventiva (por ejemplo, para evitar el dolor o los trastornos de la piel) o como un agente terapéutico para tratar a los sujetos que ya padecen trastornos de la piel o que sufren dolor. En general, la mayoría de los fármacos, productos químicos y agentes cosméticos que se pueden incorporar a un producto farmacéutico o cosmético pueden formularse en un sistema de administración transdérmica de la invención. Debido a que las diversas formulaciones del sistema de administración transdérmica descritas en este documento tienen un intervalo considerable en cuanto a carácter hidrófobo e hidrófilo, la mayoría de los fármacos, productos químicos y preparaciones cosméticas se pueden incorporar en este. Es decir, al ajustar la cantidad de etoxilación, alcohol y agua en una formulación particular, la mayoría de los agentes farmacéuticos y cosméticos se solubilizan en un sistema de administración transdérmica con poco esfuerzo. Adicionalmente, debido a que los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento pueden entregar una amplia gama de materiales de alto y bajo peso molecular a las células de la piel, la utilidad de los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento es increíblemente amplia. Los aspectos de la invención que siguen son solo a modo de ejemplo, y un experto en el arte puede apreciar fácilmente la aplicabilidad generalizada de un sistema de administración transdérmica descrito en este documento y la incorporación de otros agentes administrados en una formulación del sistema de administración transdérmica es directa.

Se describe, por ejemplo, un método de tratamiento o prevención de la inflamación, el dolor o las enfermedades humanas, tales como el cáncer, la artritis y la enfermedad de Alzheimer, que comprende el uso de un sistema de administración transdérmica descrito en este documento que se ha formulado con un NSAID. Debido a que los agentes administrados como los NSAID, la capsaicina y la Boswellin interfieren y/o inhiben las enzimas ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2), proporcionan un tratamiento terapéuticamente beneficioso para el cáncer y la enfermedad de Alzheimer cuando se administran mediante un sistema de administración transdérmica descrito en este documento. (Véase, la Patente de los Estados Unidos No. 5,840,746 de Ducharme et al., y la Patente de los Estados Unidos No. 5,861,268 de Tang et al.).

Según un enfoque, se administra un sistema de administración transdérmica que comprende un agente administrado que es eficaz para reducir el dolor o la inflamación (por ejemplo, NSAID, capsaicina, Boswellin o cualquier combinación de los mismos) a un sujeto que lo necesite y se controla la reducción del dolor o la inflamación. Un enfoque adicional implica identificar a un sujeto que necesita un inhibidor de la enzima COX (por ejemplo, un sujeto que padece cáncer o enfermedad de Alzheimer) y administrar un sistema de administración transdérmica que comprende un agente administrado que inhibe una enzima COX (por ejemplo, NSAID, capsaicina, Boswellin, o cualquier combinación de los mismos). Si bien muchas personas pueden estar en riesgo de contraer cáncer o enfermedad de Alzheimer, las personas con antecedentes familiares o marcadores genéticos asociados con estas enfermedades se identifican preferiblemente. Se han informado varios enfoques de diagnóstico para identificar a las personas en riesgo de desarrollar estas enfermedades. (Véase, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,891,857; 5,744,368; 5,891,651; 5,837,853; y 5,571,671). El sistema de administración transdérmica se aplica preferiblemente a la piel en una región de inflamación o un área asociada con dolor o la condición particular y el tratamiento se continúa durante un tiempo suficiente para reducir la inflamación, el dolor o inhibir el progreso de la enfermedad. Por lo general, el dolor y la inflamación se reducirán en 5-20 minutos después de la aplicación. El cáncer y la enfermedad de Alzheimer se pueden inhibir o prevenir con el uso prolongado.

En otro método, se describe un enfoque para reducir las arrugas y aumentar la tensión y flexibilidad de la piel (denominadas colectivamente como "restauración del tono de la piel"). De acuerdo con lo anterior, se proporciona un sistema de administración transdérmica que comprende una forma de colágeno o fragmento del mismo como agente administrado y se pone en contacto con la piel de un sujeto que necesita tratamiento. Según un enfoque, se identifica un sujeto que necesita restauración del tono de la piel, se administra al sujeto un sistema de administración transdérmica que comprende colágeno o un fragmento del mismo, y se controla la restauración del tono de la piel. La identificación de una persona que necesita restauración de la piel se puede basar únicamente en una inspección visible y en el deseo de tener una piel firme, tersa, y flexible. El tratamiento con el sistema de administración continúa hasta que se logra un tono de piel deseado. Por lo general, un cambio en el tono de la piel será visible en 15 días, pero es posible que se requiera un uso prolongado para mantener la tensión y flexibilidad de la piel. La forma de colágeno en el agente administrado puede ser de varias fuentes y puede tener muchos pesos moleculares diferentes, como se detalla anteriormente. Preferiblemente, se usan colágenos naturales de alto peso molecular, sin embargo, se pueden usar colágenos recombinantes, colágenos modificados, colágenos resistentes a proteasas y fragmentos de los mismos con algunos de los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento.

Los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento pueden procesarse de acuerdo con métodos farmacológicos y cosmetológicos convencionales para producir agentes medicinales y cosméticos para la administración a pacientes, por ejemplo, mamíferos que incluyen seres humanos. Los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento se pueden incorporar en un producto farmacéutico o cosmético con o sin modificación. Las composiciones de la invención se pueden emplear en mezclas con excipientes convencionales, por ejemplo, sustancias portadoras orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables apropiadas para la aplicación tópica que no reaccionan de forma perjudicial con las moléculas que ensamblan el sistema de administración. Las preparaciones se pueden esterilizar y, si se desea, se pueden mezclar con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes, estabilizantes, colorantes, sustancias aromáticas y similares que no reaccionan de forma perjudicial con los compuestos activos. También se pueden combinar cuando se desee con otros agentes activos.

La dosis eficaz y el método de administración de una formulación del sistema portador pueden variar en función del paciente individual y la etapa de la enfermedad, así como otros factores conocidos para los expertos en el arte. Aunque se han indicado anteriormente varias dosis de agentes administrados, la eficacia terapéutica y la toxicidad de tales compuestos en un sistema de administración de la invención se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos o cosmetológicos estándar con animales experimentales, por ejemplo, ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz en 50% de la población) y LD50 (la dosis letal para el 50% de la población). La proporción de dosis de tóxico a efectos terapéuticos es el índice terapéutico, y se puede expresar como la proporción, LD50/ED50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas y cosmetológicas que presentan grandes índices terapéuticos. Los datos obtenidos de estudios en animales se usan para formular un intervalo de dosis para uso humano. La dosificación de tales compuestos se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosis varía dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.

La dosis exacta es elegida por el médico individual en vista del paciente que se va a tratar. La dosificación y la administración se ajustan para proporcionar niveles suficientes de la unidad estructural activa o para mantener el efecto deseado. Los factores adicionales que se pueden tener en cuenta incluyen la gravedad del estado de la enfermedad, la edad, el peso y el género del paciente; la dieta, el tiempo y frecuencia de administración, combinación (es) de fármacos, sensibilidad a la reacción y tolerancia/respuesta a la terapia. Las composiciones de acción corta se administran diariamente, mientras que las composiciones farmacéuticas de acción prolongada se administran cada 2, 3 a 4 días, cada semana o una vez cada dos semanas. Dependiendo de la vida media y la velocidad de eliminación de la formulación particular, las composiciones farmacéuticas de la invención se administran una vez, dos veces, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más veces por día.

Las vías de administración de los sistemas de administración de la invención son principalmente tópicas, aunque se desea administrar algunas realizaciones a células que residen en capas profundas de la piel. La administración tópica se realiza a través de una crema, gel, enjuague, etc. de aplicación tópica que contiene un sistema de administración de la invención. Las composiciones del sistema de administración que contienen compuestos apropiados para la aplicación tópica incluyen, pero no se limitan a, ungüentos, cremas, enjuagues y geles fisiológicamente aceptables.

En algunas realizaciones, la mezcla de potenciador de la penetración, adyuvante acuoso y agente administrado se incorpora a un dispositivo que facilita la aplicación. Estos aparatos generalmente tienen un recipiente unido a un aplicador, en el que se incorpora un sistema de administración transdérmica de la invención en el recipiente. Algunos dispositivos, por ejemplo, facilitan el suministro al fomentar la vaporización de la mezcla. Estos aparatos tienen un sistema de administración transdérmica de la invención incorporado en un recipiente que está unido a un aplicador tal como un pulverizador (por ejemplo, un pulverizador accionado por bomba). Estas realizaciones también pueden comprender un propelente para expulsar el sistema de administración transdérmica incorporado fuera del recipiente. Se pueden diseñar otros aparatos para permitir una aplicación más enfocada. Un dispositivo que facilita una aplicación enfocada de un sistema de administración transdérmica de la invención puede tener un aplicador rollon o similar a un hisopo unido al recipiente que aloja el sistema de administración transdérmica. Varios dispositivos que facilitan la administración de un sistema de administración de la invención tienen una amplia gama de aplicaciones cosméticas o terapéuticas. El siguiente ejemplo describe un estudio clínico que se realizó para evaluar la eficacia de un sistema de administración transdérmica que comprendía la capsaicina.

Ejemplo 1

En este ejemplo, se proporciona evidencia de que un sistema de administración transdérmica de la invención puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente administrado de bajo peso molecular (por ejemplo, 0.225% de oleorresina capsicum). Se realizó un estudio clínico para evaluar la efectividad de un sistema de administración transdérmica de la invención que comprende un 0.225% de capsaicina ("EPRS") en comparación con una crema disponible comercialmente que comprende Boswellin, un 10% de salicilato de metilo y un 0.25% de capsaicina. (Nature's Herbs). Las dos preparaciones para aliviar el dolor se probaron en seis sujetos que sufren de artritis degenerativa, dolor de espalda debilitante y/o bursitis. Durante los primeros cinco días del estudio, los sujetos aplicaron la crema disponible comercialmente tres veces al día. En el sexto día, se detuvo la aplicación de la crema disponible comercialmente y los sujetos aplicaron el sistema de administración transdérmica EPRS. La solución de alivio del dolor EPRS también se aplicó durante cinco días, tres veces al día. Los sujetos tomaron un análisis diario de la eficacia de las formulaciones particulares para el alivio del dolor y se registraron observaciones tales como el tiempo de administración, el olor y el beneficio terapéutico después de cada administración.

Se encontró que el uso de cinco días de la crema disponible comercialmente proporciona solo un beneficio terapéutico mínimo. Se informó que la crema irritaba la piel, tenía un olor nocivo y proporcionaba poca disminución del dolor o aumento de la flexibilidad o intervalo de movimiento. En contraste, se informó que el uso de EPRS durante cinco días proporcionó un alivio significativo del dolor, en relación con el alivio obtenido del consumo oral de NSAID. Además, se informó que EPRS aumentaba la flexibilidad y el intervalo de movimiento dentro de los cinco a veinte minutos después de la aplicación. Adicionalmente, EPRS no presentó un olor significativo ni causó irritación de la piel. Los resultados de este estudio demuestran que un sistema de administración que comprende un compuesto de bajo peso molecular, la capsaicina, puede administrar de manera eficaz el agente administrado a las células del cuerpo donde brinda un beneficio terapéutico. El siguiente ejemplo describe un estudio clínico que se realizó para evaluar la eficacia de varias formulaciones diferentes de sistemas de administración transdérmica que comprendían colágenos de bajo y alto peso molecular.

Ejemplo 2

En este ejemplo, se proporciona evidencia de que un sistema de administración transdérmica de la invención puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente administrado de bajo y alto peso molecular (por ejemplo, un colágeno de bajo y alto peso molecular). Se realizó un estudio clínico para evaluar la efectividad de varios sistemas de administración transdérmica que comprenden diversos potenciadores de penetración, adyuvantes acuosos y agentes de administración de colágeno. Los diversos sistemas de administración transdérmica que se evaluaron se proporcionan en la tabla 18. De las formulaciones que se seleccionaron originalmente, tres fueron evaluados exhaustivamente por diez sujetos (tres hombres y siete mujeres) en un solo estudio ciego. Las formulaciones analizadas en el estudio simple ciego se indican en la tabla 18 con una daga. Es decir, se evaluaron las tres formulaciones diferentes ("P1", "P2" y "F4").

La formulación de PI comprendía aproximadamente de 0.73% a 1.46% de Solu-Coll, un colágeno soluble que tiene un peso molecular de 300,000 dalton. La formulación de P2 comprendía aproximadamente 1.43% a 2.86% de Plantsol, un colágeno vegetal obtenido de levadura que tiene un peso molecular de 500,000 dalton. La formulación F4 comprendía aproximadamente el 11% de HydroColl EN-55, un colágeno hidrolizado que tiene un peso molecular de 2,000 dalton. La evaluación de las formulaciones PI, P2 y F4 fue la siguiente. Se tomaron fotografías a la izquierda, a la derecha y al centro de la toma con una cámara Pentax con un objetivo zoom de 60X y una película Kodak-Gold 100 antes de comenzar el estudio. Poco después, a cada sujeto se le dio una botella con una formulación del sistema de administración transdérmica y se le indicó que aplicara la solución en el lado derecho de la cara y el cuello, dejando el lado izquierdo sin tratar, dos veces al día durante 15 días. Primero se probó la formulación F4 y la aplicación se realizó después de bañarse o lavarse y antes de la aplicación de cualquier otro producto en el área tratada de la cara. Después del período de 15 días, se tomaron nuevamente tres fotografías en formato retrato, los sujetos registraron sus observaciones sobre la efectividad de la formulación en un cuestionario, y un período de 7 días sin la aplicación de un producto de colágeno proporcionado. El cuestionario solicitó al sujeto que le asignara una puntuación (por ejemplo, un valor numérico que representa la efectividad) en las características de la formulación del sistema de administración transdérmica. Las características que se evaluaron incluyeron pegajosidad, olor, comerciabilidad y efectividad general de la formulación, así como si la formulación tensó la piel, disminuyó las líneas, acondicionó o suavizó la piel y tuvo efectos secundarios negativos. La escala para la puntuación fue de 1-10, siendo 1 la peor calificación y 10 la mejor.

Después de la prueba de F4, la evaluación detallada anteriormente se llevó a cabo en la formulación de PI. Nuevamente, se tomaron fotografías antes y después del segundo protocolo de 15 días, se completó un cuestionario que evalúa la eficacia de la formulación particular y se proporcionó un período de 7 días sin la aplicación de un producto de colágeno. Además, después de la prueba de PI, se realizó la misma evaluación en la formulación P2, se tomaron fotografías antes y después del ensayo y se completó un cuestionario que evaluaba la eficacia de la formulación particular.

Los datos de los tres cuestionarios de evaluación se agruparon, se analizaron usando una "tabla t" y se realizaron cálculos de desviación estándar. Véase la tabla 19. Se asignó una calificación general para cada formulación particular. Una puntuación perfecta por este sistema fue una calificación general de 7.875. Se encontró que el PI tenía una calificación general de 4.25 (aproximadamente 54% de efectividad), P2 se encontró que tenía una calificación general de 4.625 (aproximadamente 59% de efectividad) y se encontró que F4 tenía una calificación general de 5.625 (aproximadamente 71% de efectividad).

Las fotografías antes y después del tratamiento también revelaron que los tres sistemas de administración transdérmica probados proporcionaron un beneficio terapéutico. Se observó una disminución en las arrugas y se puede observar un aumento en la tensión y firmeza de la piel. Es decir, PI, P2 y F4 proporcionaron beneficios terapéuticos y/o cosméticos al restaurar el tono de la piel en los sujetos evaluados. Los resultados presentados anteriormente también demuestran que los sistemas de administración transdérmica de la invención se pueden usar para administrar agentes administrados de alto peso molecular.

Tabla 18

Tabla 19

Actualmente se usan ampliamente varias técnicas in vitro para evaluar la absorción percutánea de los agentes administrados. (Véase, por ejemplo, Bronaugh and Collier in In vitro Percutaneous absorption studies:Principle, Fundamentals, and Applications, eds. Bronaugh and Maibach, Boca Raton, Fl, CRC Press, pp237-241 (1991) y Nelson et al., J. Invest. Dermatol. 874-879 (1991)). Las tasas de absorción y el metabolismo de la piel se pueden estudiar en pieles viables sin la interferencia de los procesos metabólicos sistémicos. El siguiente ejemplo describe varios enfoques que se pueden usar para evaluar la capacidad de una formulación particular del sistema de administración transdérmica para administrar un agente administrado en particular.

Ejemplo 3

La función de barrera de la piel se puede analizar examinando la difusión de proteínas fluorescentes y coloreadas y dextranos de diversos pesos moleculares ("marcadores") a través de la piel de ratones desnudos o cerdos. La piel porcina es la preferida para muchos estudios porque es económica, se puede mantener a -20 °C y responde de manera similar a la piel humana. Antes de su uso, la piel de porcino congelada se descongela, se retira el vello y el tejido adiposo subcutáneo se diseca. Preferiblemente, se obtiene un grosor de piel que se parece al grosor de la piel humana para preparar una membrana que refleje con precisión el grosor de la capa de barrera. Se puede empujar un dermatoma a través de la superficie de la piel para eliminar cualquier dermis residual y preparar una preparación para la piel que refleje con precisión la piel humana. La elevación de la temperatura también se puede usar para aflojar la unión entre la dermis y la epidermis de la piel sin pelo. De acuerdo con lo anterior, la piel escindida se coloca en una placa caliente o en agua caliente durante 2 minutos a una temperatura de aproximadamente 50 °C-60 °C y la dermis se elimina por disección roma. También se han usado métodos químicos (por ejemplo, soluciones salinas 2M) para separar la dermis de la epidermis de roedores jóvenes.

Se pueden usar muchas soluciones reguladoras diferentes o fluidos receptores para estudiar la administración transdérmica de agentes administrados a través de la piel escindida preparada como se describe anteriormente. Preferiblemente, la solución reguladora es isotónica, por ejemplo, una solución salina normal o una solución regulada isotónica. También se pueden usar más soluciones reguladoras fisiológicos, que contienen reactivos que pueden ser metabolizados por la piel. (Véase, por ejemplo, Collier et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 99:522-533 (1989)).

Varios marcadores diferentes con peso molecular de 1,000 dalton a 2,000,000 dalton están disponibles comercialmente y se pueden usar para analizar los sistemas de administración transdérmica de la invención. Por ejemplo, marcadores de proteínas de diferentes colores que tienen un amplio intervalo de pesos moleculares (6,500 a 205,000 dalton) y marcadores de proteínas conjugadas con FITC (por ejemplo, marcadores conjugados con FITC de 6,500 a 205,000 dalton) están disponibles en Sigma (C3437, M0163, G7279, A2065, A2190, C1311, T9416, L8151, y A2315). Además, se pueden obtener dextranos conjugados con FITC de alto peso molecular (por ejemplo, 250,000, 500,000 y 2,000,000 dalton) de Sigma. (FD250S, FD500S, y FD2000S).

De acuerdo con lo anterior, en un enfoque, las preparaciones de piel de cerdo, obtenidas como se describe anteriormente, se tratan con un sistema de administración que carece de un agente administrado y las preparaciones de piel de cerdo de control se tratan con agua. Posteriormente, la piel se pone en contacto con una solución 1 mM de un marcador con un peso molecular conocido suspendido en la solución de Ringer (pH 7.4) a 37 °C. Después de una hora, la piel se congela y se corta en rodajas con un grosor de 5 |im. Las secciones se tiñen a contracorriente con 5 |ig/ml de propidio y, si el marcador está conjugado con FITC, las secciones se analizan mediante microscopía de fluorescencia. Si el marcador es un marcador de color, la difusión del marcador se puede determinar con un microscopio de luz. El marcador se mantendrá en las capas superiores del estrato córneo en los ratones no tratados, pero se encontrará que los ratones tratados con el sistema de administración tienen el colorante distribuido en todo el estrato córneo y cualquier capa dérmica que quede.

Adicionalmente, las modificaciones de los experimentos descritos anteriormente se pueden realizar usando un sistema de administración que comprende diversos marcadores de peso molecular. De acuerdo con lo anterior, las preparaciones de piel se tratan con el sistema de administración que comprende uno o más marcadores y las preparaciones de piel de control se tratan con agua. Después de una hora, la piel se congela y se corta en rodajas con un grosor de 5 |im. Las secciones se pueden teñir en contracorriente con 5 |ig/ml de yoduro de propidio y se pueden analizar mediante microscopía de fluorescencia (por ejemplo, cuando se usa un marcador fluorescente) o, alternativamente, las secciones se analizan bajo un microscopio óptico. Los diversos marcadores se retendrán en las capas superiores del estrato córneo en los ratones no tratados, pero se encontrará que los ratones tratados con el sistema de administración tienen el marcador distribuido en todo el estrato córneo y cualquier capa dérmica que permanezca.

En otro método, la pérdida de agua transdérmica (TEWL) de las preparaciones para la piel tratadas con potenciador de la penetración se puede comparar con la de las preparaciones para la piel sin tratar. De acuerdo con lo anterior, se obtienen preparaciones para la piel, como se describió anteriormente, y se tratan con un sistema de administración de la invención que carece de un agente administrado (por ejemplo, un potenciador de la penetración). Las preparaciones de control de la piel no se tratan. Para evaluar el TEW^l, se usa un evaporímetro para analizar la preparación de la piel. The Courage and Khazaka Tewameter TM210, un sistema de cámara abierta con dos sensores de humedad y temperatura, se pueden usar para medir el gradiente de evaporación del agua en la superficie de la piel. Los parámetros para calibrar el instrumento y su uso se describen en Barel and Clarys Skin Pharmacol. 8: 186-195 (1995) y las instrucciones del fabricante. En los controles, TEWL será bajo. En contraste, TEWL en preparaciones de piel tratadas con potenciador de penetración será significativamente mayor.

Además, la función de barrera de la piel se puede analizar examinando la absorción percutánea de marcadores marcados (por ejemplo, radiomarcados, marcados con fluorescencia o coloreados) a través de preparaciones de la piel en una cámara de difusión. Los sistemas de administración de la invención que tienen diversos marcadores de peso molecular, por ejemplo, las proteínas y los dextranos descritos anteriormente, se administran a preparaciones de piel de cerdo. Las preparaciones de piel de cerdo se montan en cámaras de difusión lado a lado y se dejan estabilizar a 37 °C con varias formulaciones de potenciador de la penetración. Los volúmenes de líquido donante y receptor son 1.5 ml. Después de 1 hora de incubación, se añade un marcador marcado al fluido donante epidérmico para producir una concentración final que refleja una cantidad que se aplicaría a la piel en una realización de la invención. Quinientos microlitros de líquido del receptor se eliminan en diversos puntos de tiempo, se añade un volumen igual de potenciador de penetración al sistema. La parte alícuota del fluido del receptor eliminado se analiza luego para determinar la presencia del marcador marcado (por ejemplo, detección fluorescente, espectroscopia o recuento de centelleo). Las preparaciones de piel de cerdo de control se equilibran en solución de Ringer (pH 7.4) a 37 °C; la misma concentración de marcador marcado que se usa en el grupo experimental se aplica al fluido donante después de una hora de equilibrio; y se analizan 500 pl de fluido receptor para detectar la presencia del marcador. En el grupo experimental, el flujo de estado de equilibrio del marcador marcado en la piel será significativamente mayor que el del grupo de control. Mediante el uso de estos enfoques, varios sistemas de administración transdérmica se pueden evaluar por su capacidad para transportar agentes administrados de bajo y alto peso molecular a través de la piel. El siguiente ejemplo describe varias formulaciones diferentes de sistemas de administración transdérmica que se hicieron para comprender diversos agentes administrados, lo que demuestra la amplia gama de utilidad de los aspectos de la invención.

Ejemplo 4

En este ejemplo, se proporcionan varias formulaciones diferentes de un sistema de administración transdérmica que contiene diversos agentes administrados. Las formulaciones descritas incluyen: composiciones para eliminar manchas de la edad y restaurar el brillo de la piel, composiciones para el alivio avanzado del dolor, relajantes musculares, productos de reemplazo hormonal, formulaciones para curar heridas, productos para reducir las líneas finas y arrugas, productos para reducir las estrías, productos para el factor de crecimiento y productos antipsoriasis. Producto para aclarar la piel o para reducir las manchas de la edad:

Se encontró que esta formulación reduce rápidamente la aparición de manchas de la edad en un sujeto que aplicó cantidades diarias del producto durante treinta días.

Productos reductores de estrías:

Formulación #1

Formulación #2

Formulación #3

Se encontró que estas formulaciones reducen rápidamente la aparición de estrías en un sujeto que aplicó cantidades diarias de los productos durante treinta días.

Productos de suplementación de testosterona:

Formulación #1

Formulación #2

Formulación #3

Formulación #4

Se encontró que estas formulaciones aumentan rápidamente la cantidad de testosterona en la sangre de un sujeto que aplica aproximadamente 0.5 ml del producto diariamente.

Productos para aliviar el dolor:

Formulación #1

Formulación #2

compuestos llevados a solución con calentamiento ligero

Formulación #3

Formulación #4

Formulación #5

Formulación #6

Se encontró que estas formulaciones reducen el dolor en varios sujetos dentro de los 5 a 20 minutos después de la aplicación. Dependiendo de la formulación, el período de reducción del dolor duró desde 45 minutos (por ejemplo, preparaciones de ácido acetilsalicílico) hasta varias horas (por ejemplo, preparaciones que contienen ibuprofeno). Productos para el cuidado de la piel/antipsoriasis/antieczema/cicatrización de heridas:

Formulación #1

El bitartrato de Dmae y el ácido alfa lipoico se pusieron en solución y se filtraron antes de mezclarlos con el aceite de macadamia etoxilado.

Formulación #2

Formulación #3

Se encontró que estas formulaciones mejoraban la cicatrización de una herida (una laceración) y reducían la psoriasis y el eccema en un sujeto afectado.

Productos que reducen la apariencia de líneas finas y arrugas

Formulación #1

Formulación #2

Formulación #3

Formulación #4

Formulación #5

Formulación #6

Formulación #7

Formulación #8

Formulación #9

Se encontró que estas formulaciones reducen la aparición de líneas finas y arrugas en sujetos que aplicaron las formulaciones diariamente durante treinta días. Cabe señalar que Bioserum, que se puede obtener de Atrium Biosciences, Ontario, Canadá, puede contener uno o más de los siguientes: proteína placentaria, líquido amniótico, extracto de piel de ternera y proteína sérica. También, phenochem puede contener uno o más de los siguientes: metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno e isobutilparabeno, y metilparabeno de sodio imidizolidinilurea. Los componentes adicionales que se pueden incluir en algunas formulaciones de productos que reducen la aparición de líneas finas y arrugas incluyen: igepal cefeno destilado, Synasol, glicéridos etoxilados, EDTA trisódico, sorbato de potasio, ácido cítrico, ácido ascórbico y agua destilada. Por ejemplo, una formulación contiene: colágeno (marino), agua destilada, igepal cefeno destilado, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, isobutilparabeno, Synasol, proteína de suero, agua purificada, fluido amniótico, proteína placentaria, extracto de piel de ternera, colágeno hidrolizado, metilparabeno sódico, imidazolidinilurea, glicéridos etoxilados, EDTA trisódico, sorbato de potasio, ácido cítrico y ácido ascórbico. El siguiente ejemplo describe experimentos que emplearon dos sistemas diferentes de modelos de células de la piel para evaluar la capacidad de un sistema de administración transdérmica que contiene colágeno para transportar el colágeno a las células de la piel.

Ejemplo 5

En este ejemplo, se muestra que un sistema de administración transdérmica de la invención que comprende colágeno marino tipo 1 o colágeno nativo transportó eficazmente el agente administrado a las células de la piel. Se usaron dos sistemas de modelos de células de la piel in vitro diferentes, piel de cadáver humano y un sistema de modelo de células de piel de acetato de celulosa. Basándose en la fisiología de la piel, existen tres vías posibles para el transporte pasivo de moléculas a través de la piel a la red vascular: (1) difusión intercelular a través de las laminillas lipídicas; (2) difusión transcelular a través de tanto los queratinocitos como las laminillas lipídicas; y (3) difusión a través de los apéndices (folículos pilosos y conductos del sudor). El modelo de piel de acetato de celulosa evalúa la capacidad del agente administrado para transportarse usando las dos primeras vías y la piel del cadáver humano evalúa la capacidad de usar las tres vías.

En resumen, el sistema de administración transdérmica que comprende colágeno se aplicó al acetato de celulosa y la piel del cadáver humano en una cámara de difusión y los resultados se registraron después de 10 minutos, 30 minutos y una hora. El material difundido se analizó mediante un espectrofotómetro (espectrofotómetro multibarrido Hitachi U2000). Una porción del material difundido también se separó en un gel por electroforesis y el colágeno se tiñó usando un colorante específico para colágeno. Una parte del material difundido también se inmunoprecipitó usando anticuerpos policlonales específicos para colágenos de los tipos 1-7 y los inmunoprecipitados se analizaron por inmunodifusión.

La tabla a continuación proporciona la concentración de colágeno en las diversas muestras de sistemas de administración transdérmica probados. La concentración de proteína se determinó usando un ensayo de microproteínas (Bio-Rad).

Tabla 20

Análisis de penetración

El sistema de administración transdérmica que contenía ya sea colágeno marino o colágeno nativo se aplicó a los sistemas de modelo de piel de cadáver humano y de piel de acetato de celulosa. Los estudios de penetración se realizaron en una cámara de difusión y los resultados se registraron a los 10 minutos, 30 minutos y una hora más tarde. Las secciones de piel o acetato de celulosa se tiñeron con un colorante específico para colágeno y se usó un microscopio óptico para visualizar el colágeno transportado. La tabla 21 proporciona los resultados de estos experimentos. Tener en cuenta que el colágeno nativo pareció penetrar en la piel en menos tiempo que el colágeno marino. Esto puede deberse a las diferentes concentraciones de colágeno usadas en los sistemas de administración transdérmica (esto es, la concentración del colágeno nativo fue de 0.40 mg/ml y la concentración del colágeno marino fue de 1.14 mg/ml). Sin embargo, en una hora, casi todos los dos tipos de colágeno habían penetrado en la piel en los sistemas modelo empleados.

Tabla 21

Cuando se usaron concentraciones similares de colágeno nativo y colágeno marino en un sistema de administración transdérmica, el colágeno nativo y el colágeno marino penetraron las tres capas superiores de la epidermis en aproximadamente una hora. El colágeno marino y el colágeno nativo se localizaron en las tres capas superiores de la epidermis del cadáver humano usando un tinte específico para colágeno. Una distribución similar del colágeno fue confirmada por el modelo de piel de acetato de celulosa. Véanse las tablas 22 y 23.

Tabla 22

Tabla 23

Análisis espectrofotométrico

El análisis espectrofotométrico del material difundido reveló que el sistema de administración transdérmica permitió el transporte significativo de ambos tipos de colágenos. Véase la tabla 24.

Tabla 24

Análisis de electroforesis

Una porción del material difundido se separó luego por electroforesis y se visualizó mediante tinción con un tinte específico de colágeno. El colágeno marino penetrado permaneció intacto durante y después del análisis porque se observó que el colágeno marino marcado detectado en el material difundido tenía el mismo peso molecular que el colágeno marino que no se había sometido al análisis (muestra de control). Los resultados mostraron que el colágeno marino antes del estudio de penetración y después del estudio de penetración mantuvo su estructura molecular en torno a 500 kilodalton (KD). El colágeno nativo también mantuvo un peso molecular alrededor de 500 KD antes y después de la penetración de la epidermis, lo que demuestra que el colágeno nativo que se liberó mediante el sistema de administración transdérmica, como el colágeno marino, permaneció intacto en la epidermis. Análisis de inmunoprecipitación

Cuando el sistema de administración transdérmica que contenía colágeno marino se inmunoprecipitó usando anticuerpos policlonales específicos para los colágenos 1-7 antes y después del estudio de penetración, se obtuvo más evidencia de que el colágeno marino permaneció intacto después de la administración transdérmica. Los estudios de inmunodifusión verificaron que el colágeno marino antes de la penetración de la piel y posterior a la penetración de la piel consistía principalmente en colágeno tipo I. Esto confirmó además que el colágeno permaneció intacto después de la penetración.

El estudio de penetración descrito anteriormente proporcionó pruebas sólidas de que los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento son eficaces para transportar moléculas de alto peso molecular a células de la piel. Se encontró, por ejemplo, que el colágeno marino tipo 1 (~500 kD) penetró efectivamente en las 3 capas superiores de la epidermis y permaneció intacto dentro de una hora. Estos hallazgos fueron respaldados por histología, análisis espectrofotométrico, análisis de separación electroforética, análisis de inmunoprecipitación y análisis de inmunodifusión. El siguiente ejemplo describe un estudio clínico que se realizó, que verificó que los sistemas de administración transdérmica descritos en este documento reducen efectivamente las arrugas y mejoran el tono de la piel en los humanos que lo necesitan.

Ejemplo 6

Se realizó un estudio clínico para evaluar la capacidad de un sistema de administración transdérmica que contiene colágeno, preparado como se describe en este documento, para reducir las arrugas y líneas finas y, de otro modo, restaurar el tono de la piel a los sujetos que lo necesiten. La mitad medial de la región facial, incluidas las áreas del cuello y la parte superior del tórax, se asignaron como las regiones investigadas. Durante la aplicación rutinaria del producto a un sujeto, tres veces al día, se tomaron fotografías digitales en los días 0, 3, 7, 14 y 21 de las regiones bajo investigación de la cara, incluida la región simétrica de la cara donde no se aplicó el producto. Las mediciones en micrómetros de las arrugas se realizaron a partir de las imágenes digitales y también de las áreas faciales bajo investigación.

Los sujetos invitados a participar en el estudio tenían arrugas faciales y tenían 25 años o más. Los individuos con arrugas no faciales también fueron invitados y sirvieron como grupo de control. La fuente de sujetos para el estudio se seleccionó al azar de un grupo de población étnicamente diverso con edades comprendidas entre los 25 y los 88 años.

Tabla 25

Los sujetos que firmaron el formulario de consentimiento del estudio recibieron 30 ml de un sistema de administración transdérmica que comprende colágeno marino. La medición del micrómetro de las arrugas se realizó usando un ocular objetivo de aumento de 10X. Las mediciones se registraron y se tabularon junto con las fotografías digitales antes y después de la aplicación del producto. Las mediciones de arrugas se determinaron dentro de las 3 semanas de duración del estudio. Los resultados tabulados proporcionados en la tabla 26, que indican las observaciones generales de los sujetos que utilizan el producto, y la tabla 27, que muestra las mediciones de arrugas. La tabla 28 muestra el porcentaje promedio de datos de reducción de arrugas generados después de 21 días de aplicación del sistema de administración transdérmica que comprende colágeno.

Tabla 26

Tabla 27

Tabla 28

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un sistema de administración transdérmica que comprende:

un aceite etoxilado;

y un agente suministrado mezclado con dicho aceite etoxilado,

en el que el número promedio de etoxilaciones/molécula en dicho aceite etoxilado está entre 10 y 19 etoxilaciones/molécula.

2. Un sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que el aceite del que se obtiene o se crea dicho aceite etoxilado se selecciona del grupo que consiste en aceite de macadamia, aceite de semilla de albaricoque, aceite de aguacate, aceite de onagra, aceite de semilla de uva, aceite de avellana, aceite de jojoba, aceite de oliva, aceite de semilla de calabaza, aceite de escaramujo, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de girasol, aceite de nuez y aceite de germen de trigo.

3. Un sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que el aceite del cual se obtiene o se crea dicho aceite etoxilado se selecciona del grupo que consiste preferiblemente en aceite de macadamia, aceite de hierba de la pradera, aceite de ricino, aceite de jojoba, aceite de maíz, aceite de girasol, y el aceite de emú.

4. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que dicho aceite etoxilado comprende un aceite de macadamia etoxilado.

5. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho aceite etoxilado comprende un aceite de macadamia etoxilado con 16 etoxilaciones/molécula.

6. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho aceite etoxilado comprende un aceite sintético etoxilado.

7. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho aceite etoxilado comprende un aceite de hierba de la pradera etoxilado.

8. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que el ácido graso, el alcohol graso y la amina grasa del aceite etoxilado contienen, en promedio, entre 10 y 19 etoxilaciones/molécula.

9. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que el aceite contiene cualquiera de ácido palmitoleico etoxilado, ácido oleico etoxilado, ácido gondoico etoxilado o ácido erúcico etoxilado.

10. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, que comprende además un ácido graso o una combinación de ácidos grasos.

11. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, que comprende un aceite de macadamia etoxilado complementado con uno cualquiera del grupo seleccionado del grupo que consiste en ácido palmitoleico etoxilado, ácido oleico etoxilado, ácido gondoico etoxilado o ácido erúcico etoxilado.

12. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, que comprende además agua.

13. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, que comprende además un alcohol.

14. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado tiene menos de 1,000 dalton.

15. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado tiene 1.000 dalton o más.

16. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado tiene 10.000 dalton o más.

17. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado tiene 100.000 dalton o más.

18. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado tiene 300.000 dalton o más.

19. Sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado tiene 500,000 dalton o más.

20. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado tiene menos de 2,000, 000 dalton.

21. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado es un esteroide.

22. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado es un compuesto antiviral.

23. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado es un ácido nucleico.

24. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado es un péptido.

25. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 24, en el que dicho péptido tiene menos de 1,000 dalton.

26. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 24, en el que dicho péptido tiene 1,000 dalton o más, pero menos de 2,000,000 dalton.

27. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 24, en el que dicho péptido tiene 100,000 dalton o más.

28. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 24, en el que dicho péptido tiene 300,000 dalton o más.

29. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 24, en el que dicho péptido tiene 500,000 dalton o más.

30. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID).

31. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 30, en el que dicho fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) se selecciona del grupo que consiste en ibuprofeno (ácido 2-(isobutilfenil) propiónico); metotrexato (ácido N- [4-(2,4diamino 6-pteridinil-metil] metilamino] benzoil) -L-glutámico); aspirina (ácido acetilsalicílico); ácido salicílico; difenhidramina (clorhidrato de 2-(difenilmetoxi) -NN-dimetiletilamina); naproxeno (ácido 2-naftalenacético, 6-metoxi-9-metil-, sal sódica, (-)); fenilbutazona (4-butil-1,2-difenil-3,5-pirazolidindiona); ácido sulindac-(2)-5-fluoro-2-metil-1-[[p-(metilsulfinil) fenilmetileno-]-1H-indeno-3-acético; diflunisal (ácido 2 ', 4'-difluoro-4-hidroxi-3-bifenilcarboxílico); piroxicam (4-hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-2H-1,2-benzotiazina-2-carboxamida-1,1-dióxido, un oxicam; indometacina (ácido 1-(4-clorobenzoil) -5-metoxi-2-metil-H-indol-3-acético); meclofenamato sódico (ácido N-(2,6-dicloro-m-tolil) antranílico, sal sódica, monohidrato); ketoprofeno (ácido 2-(3-benzoilfenil) propiónico); tolmetin sódico (sodio-metil-5-(4-metilbenzoil-IH-pirrol-2-acetato dihidrato); diclofenaco sódico (ácido 2-[(2,6-diclorofenil) amino] bencenoacético, sal monosódica); sulfato de hidroxicloroquina (2-{[4-[(7-cloro-4-quinolil) amino] pentil] etilamino} etanol sulfato (1: 1); penicilamina (3-mercapto-D-valina); flurbiprofeno (ácido [1,1 bifenil]-4-acético, 2-fluoro-alfametil-, (+ -.)); cetodolac (ácido 1-8-dietil-13,4,9, tetrahidropirano- [3-4-13] indol-1 acético, ácido mefenámico (ácido N-(2,3-xilil) antranílico) y clorhidrato de difenhidramina (clorhidrato de 2-difenilmetoxi-N, N-dimetiletamina).

32. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado es un colágeno o un fragmento del mismo.

33. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 32, en el que dicho colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de 2,000 dalton a 500,000 dalton.

34. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 32, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de colágeno en peso o volumen es de 0.1% a 50.0%.

35. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 32, en el que el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de 2,000 dalton y la cantidad terapéuticamente eficaz en peso o volumen es de 0.1% a 50.0%.

36. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 32, en el que el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de 300,000 dalton y la cantidad terapéuticamente eficaz es de 0.1% a 2.0%.

37. El sistema de administración transdérmica según una cualquiera de las reivindicaciones 32-33, en el que el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de 500,000 dalton y la cantidad terapéuticamente eficaz en peso o volumen es de 0.1% a 4.0%.

38. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1 para uso en la reducción del dolor o la inflamación, en el que dicho sistema de administración transdérmica comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID).

39. Uso de un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) y un aceite etoxilado, en el que el número promedio de etoxilaciones/molécula en dicho aceite etoxilado está entre 10 y 19 etoxilaciones/molécula para la preparación de un medicamento para la administración transdérmica de dicho NSAID para el tratamiento del dolor o la inflamación.

40. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento o prevención del cáncer o la enfermedad de Alzheimer, en el que dicho sistema de administración transdérmica comprende un inhibidor de la enzima COX.

41. Uso de un inhibidor de la enzima COX y un aceite etoxilado, en el que el número promedio de etoxilaciones/molécula en dicho aceite etoxilado está entre 10 y 19 etoxilaciones/molécula para la preparación de un medicamento para la administración transdérmica de dicho inhibidor de la enzima c Ox para el tratamiento o prevención del cáncer o la enfermedad de Alzheimer.

42. Un método para reducir las líneas finas o arrugas en la piel que comprende: identificar a un sujeto que necesita una reducción en las líneas finas o arrugas en la piel; y proporcionar a dicho sujeto un sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1.

43. El método de la reivindicación 42, en el que dicho sistema de administración transdérmica comprende un colágeno o un fragmento del mismo.

44. El método de la reivindicación 43, en el que dicho colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de 2.000 dalton a 500,000 dalton.

45. El método de la reivindicación 43, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz de colágeno en peso o volumen es de 0.1% a 50.0%.

46. El método de la reivindicación 43, en el que el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de 2,000 dalton y la cantidad terapéuticamente eficaz en peso o volumen es de 0.1% a 50.0%.

47. El método de la reivindicación 43, en el que el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de 300.000 dalton y la cantidad terapéuticamente eficaz es de 0.1% a 2.0%.

48. El método de la reivindicación 43, en el que el colágeno tiene un peso molecular promedio aproximado de 500.000 dalton y la cantidad terapéuticamente eficaz en peso o volumen es de 0.1% a 4.0%.

49. El método de la reivindicación 43, que comprende además controlar la administración transdérmica del agente administrado.

50. El método de la reivindicación 49, en el que el agente administrado es colágeno o un fragmento del mismo.

51. Un sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, que comprende: un ácido graso etoxilado, alcohol graso etoxilado o amina grasa etoxilada; y un agente administrado mezclado con dicho ácido graso etoxilado, alcohol graso etoxilado o amina grasa etoxilada, en el que dicho ácido graso etoxilado, alcohol graso etoxilado o amina grasa etoxilada contiene entre 10 y 19 etoxilaciones/molécula.

52. Uso de un aceite etoxilado para preparar un sistema de administración transdérmica que comprende un agente administrado, en el que dicho aceite etoxilado, en el que el número promedio de etoxilaciones/molécula en dicho aceite etoxilado está entre 10 y 19 etoxilaciones por molécula.

53. Un sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que el agente administrado es un antibiótico.

54. El uso de la reivindicación 52, en el que dicho aceite etoxilado es aceite de macadamia con 16 etoxilaciones por molécula.

55. El uso de la reivindicación 52, en el que dicho agente administrado es colágeno o un fragmento del mismo.

56. El uso de la reivindicación 55, en el que dicho colágeno o fragmento del mismo es colágeno marino.

57. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho aceite etoxilado comprende un aceite de macadamia etoxilado con 18 etoxilaciones/molécula.

58. El uso de la reivindicación 52, en el que dicho aceite etoxilado es aceite de macadamia con 18 etoxilaciones por molécula.

59. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado tiene 2,000,000 dalton o más.

60. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1, en el que dicho agente administrado es insulina.

61. El sistema de administración transdérmica según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento del dolor.