CN110996965A - 稳定、无菌和结晶的邻乙酰水杨酸(阿司匹林)的小瓶内沉积物 - Google Patents

稳定、无菌和结晶的邻乙酰水杨酸(阿司匹林)的小瓶内沉积物 Download PDF

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Abstract

公开了用于静脉内使用的改善的、稳定的阿司匹林制剂。还公开了由本体溶液冻干阿司匹林的方法以及包含冻干阿司匹林的试剂盒和使用其的治疗方法。

Description

稳定、无菌和结晶的邻乙酰水杨酸(阿司匹林)的小瓶内沉 积物
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年5月30日提交的美国临时申请系列号62/512,367的优先权权益，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及可注射的阿司匹林的稳定形式，包含其的试剂盒以及使用其的治疗方法。
背景技术
阿司匹林(邻乙酰水杨酸，ASA)已在治疗上使用了100多年。作为水杨酸盐衍生物，它具有非甾体类抗炎药(NSAID)的三种特性：在治疗关节炎、神经痛和肌痛中镇痛、退热和抗炎。除了这三种特性，阿司匹林在抑制血小板凝集中也是有效的。
NSAID(例如阿司匹林)的主要治疗作用是其抑制前列腺素生成的能力。阿司匹林共价修饰COX-1和COX-2，从而导致环氧合酶活性的不可逆的抑制，这与其他可逆地结合COX的NSAID不同。抑制COX-1导致血小板凝集的抑制，但也可能会刺激胃粘膜和肾功能。抑制COX-2导致抗炎、退热和镇痛作用。
由于阿司匹林和水杨酸(SA)的多种治疗活性(包括治疗轻度至中度的疼痛和发烧，降低血栓性心血管事件等慢性疾病的风险，以及新出现的证据表明，降低患大肠癌的风险)，阿司匹林呈多种形状和大小。尽管阿司匹林于1897年首次合成并作为片剂出售了数十年，但在过去的三四十年中，已经引入了各种剂型，包括普通片剂、咀嚼片、泡腾片、缓释片、颗粒剂和悬浮液、快速释放/崩解片、栓剂、粉剂、霜剂和洗剂。
阿司匹林不溶于酸性pH，因为该药物主要以未离解的形式存在，微溶于水(约0.3％)，并且在约pH 5.5及以上时溶解度显著增加。阿司匹林在pH 5.5及以上的溶解度大于100mg/ml。阿司匹林在所有pH条件下都会发生水解降解，从而形成水杨酸。水解速度在大约pH 2.5时最慢。阿司匹林的水解降解在4.5至8.5的pH范围内保持不变。降解半衰期约为6天，这不足以开发阿司匹林的溶液制剂。阿司匹林的降解半衰期非常短，甚至不可能冻干浓缩的本体溶液，因为在约1.3小时内可观察到10％的效能损失。为了冻干任何药物，本体溶液在环境条件下至少12小时内不应失去任何效力。即使在pH 2.5，阿司匹林的水解降解最慢，阿司匹林的降解速度仍约为每天2％。差的溶液稳定性和低溶解度不允许开发商业上可行的冻干物(lyophile)。因此，开发阿司匹林注射剂在水性介质中的溶液或冻干形式非常困难。
由于可注射剂型的这种溶解性和稳定性问题，仅阿司匹林的口服剂型被广泛用于治疗较早提及的各种适应症。但是，口服阿司匹林不被完全吸收，并且药理作用的起效缓慢。另一方面，据说静脉内施用阿司匹林溶液的效力高达口服等量乙酰水杨酸的效力的四倍。
已知其降解反应是pH依赖性的。pH的降低导致释放的赖氨酸的质子化增加，使得其不可或仅在非常有限的程度上可用于随后与邻乙酰水杨酸反应。
尽管在过去的五十年中进行了广泛的开发努力，但所有开发稳定的邻乙酰水杨酸(ASA)可注射制剂的尝试均失败。在我们看来，邻乙酰水杨酸与含有两个碱性基团的氨基酸形成的盐由于与盐的组成部分歧化而不稳定。当盐溶解在水中(可能是残留的水)时，建立电离平衡，涉及形成阿司匹林和胺盐前体(amine salt former)。如此形成的阿司匹林的水溶性与盐相比非常低，并且倾向于沉淀，从而导致平衡取代它，但同时形成更多的胺盐前体。这样，溶液的pH值增加并且变得更加不稳定。较高的pH条件导致邻乙酰水杨酸的酰胺解，形成邻乙酰水杨酸以及邻水杨酸的氨基酸衍生物。在阿司匹林的可注射制剂中不希望存在这些杂质。
自1859年发现阿司匹林，并后来于1899年由拜耳公司在全球范围内商业化以来，邻乙酰水杨酸(ASA，阿司匹林；
Figure BDA0002298486660000021
是拜耳公司的注册商标)一直是治疗疼痛、发烧、发炎和在血栓(血块)环境中抑制血小板凝集的医学主流药物。
阿司匹林是唯一常见的小分子药物，也具有抑制血液中血小板凝集的独特能力，从而预防、减少或消除血管、组织和重要器官中与血小板有关的血块。阿司匹林仅以口服片剂或胶囊剂的形式提供，需要经口摄入并随后在胃和胃肠道吸收，口服给药后约40分钟开始抑制血小板凝集。
在心脏病发作或中风的环境下治疗与血小板有关的血栓形成时，分秒必争才能挽救生命。相对于静脉内(IV)输注抗凝药物(如组织型纤溶酶原激活剂(TPA))、低分子量肝素和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的快速起效，在救护车或急救室(ER)中口服阿司匹林片剂没有立竿见影的效果。
在头痛、偏头痛、关节炎、肌肉骨骼或皮肤外伤、骨折、牙科和外科手术伤口疼痛以及癌症和糖尿病并发症的环境下，亿万人民经历了急性(突然发作)疼痛。大多数镇痛药，包括阿司匹林，都可以口服片剂的形式服用，大约需要30分钟才能开始缓解疼痛。阿片类止痛药目前可用作有速效和缓释剂型，大约需要30分钟才能开始缓解疼痛。然而，众所周知，阿片类药物具有高度的成瘾性，并且以标准或过剂量服用可能引起心脏呼吸窘迫。
因此，人们一直在寻求用于抑制与血小板有关的血栓形成的高效、“快速起效”、可预测和可耐受的药剂，以及用于治疗急性疼痛、发烧、发炎的非成瘾药物。因此，对于阿司匹林的肠胃外剂型存在迫切的医学需求，该肠胃外剂型在急性冠状动脉综合征和其他血管适应症中提供立即的治疗作用。
发明内容
在本发明的一个方面，提供了具有增强的稳定性的含阿司匹林的液体组合物。本体溶液的组成包含阿司匹林以及含有有机溶剂和水的共溶剂。有机溶剂与水的比例为约95/5至50/50。
在本发明的另一方面，提供了含阿司匹林的液体组合物作为本体溶液在制备冻干阿司匹林中的用途。本发明的另一方面包括制备冻干阿司匹林的方法。该方法包括提供本文所述的含阿司匹林的液体组合物，将组合物冻干并回收所得的冻干阿司匹林。含阿司匹林的液体组合物可以包含约20至约100mg/ml的阿司匹林，并且共溶剂可以包括叔丁醇和水。通过本文所述的方法制备的冻干阿司匹林也是本发明的一个方面。此类冻干阿司匹林在环境储存条件下具有至少2年的保质期。
本发明的其他方面包括用于阿司匹林疗法的试剂盒，其包含含有治疗量的冻干阿司匹林的第一容器，和含有水、碱化剂和任选的表面活性剂(如聚山梨酯80)的第二容器。合适的碱化剂包括氨基酸或有机碱和无机碱、或碱及碱金属的碱性盐，pKa为8.5或更大。碱化剂的量是足以提供以下的量：由合并第一和第二容器的内容物而得到的溶液的pH至少为约5.5，优选为6.0或接近生理pH。
本发明的另一方面是通过合并本文所述的试剂盒中的第一和第二容器的内容物而制备的可静脉内注射的含阿司匹林的液体组合物。提供阿司匹林疗法的方法包括：向有需要的哺乳动物静脉内施用有效量的本文所述的可静脉内注射的含阿司匹林的液体组合物。
附图说明
图1a、1b、1c和1d是阿司匹林活性药物成分(API)和根据本发明和实施例18以不同浓度制备的冻干物的X射线衍射图；以及
图2是实施例21中测试样品的XRD的叠加。
具体实施方式
阿司匹林的水溶性为约3mg/ml。该浓度非常低，无法施用足够剂量的阿司匹林。例如，要施用100mg，需要施用约33.3ml的阿司匹林溶液。体积很大，从而需要以快速浓注施用。稀释后的溶液必须以快速输注形式施用。对于更高剂量，需要更大体积的阿司匹林溶液。此外，溶液是酸性的；溶液的pH约为2.5。因此，阿司匹林溶液必须在生理pH附近配制，以避免注射部位疼痛和溶血。由于阿司匹林溶液本质上是酸性的，因此中和酸性溶液的一种方法是用无机碱处理。本领域已知的第二种方法是制备阿司匹林的碱性有机盐。在过去的40年中，几位科学家致力于生产阿司匹林的碱性盐。阿司匹林的值得注意或广泛流行的盐形式是赖氨酸盐。对这种盐形式进行了广泛的研究和开发活动，但已证明它不如阿司匹林稳定。因此，这种盐形式的临床使用仅限于德国的几家医院。拜耳公司将该产品出售给一些医院，保质期为一年。他们销售的产品是无菌干粉，由906mg阿司匹林赖氨酸盐组成，相当于500mg阿司匹林和406mg L-赖氨酸。另外，市场呈现包括约50至100毫克的甘氨酸作为稳定剂。我们认为该产品是阿司匹林和甘氨酸的赖氨酸盐的无菌干燥填充混合物。该无菌干燥混合物由5ml注射用水构成以产生包含100mg/ml ASA的溶液。在不到2分钟的时间内注射该5ml溶液。快速浓注后5分钟内血栓素B2抑制率超过95％。血栓素的抑制防止血小板聚集，因此可注射的ASA将挽救患有心脏病发作的人的生命。
我们的目标是开发出存于小瓶中的稳定且无菌的可注射形式的纯净的阿司匹林，其可以用特殊的稀释剂重构以产生100mg/ml ASA溶液。我们已经对阿司匹林与氨基酸的物理混合物和与氨基酸的共冻干以及无水冻干进行了广泛的研究。我们测试的氨基酸为精氨酸、赖氨酸和甘氨酸。我们还测试了无机碱化剂，例如磷酸钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化镁和氢氧化钙。我们还测试了用于乙酰水杨酸的去质子化的氨基酸与无机碱化剂的组合来控制本体溶液的pH。
在本发明的第一方面，提供了具有增强的稳定性的含阿司匹林的液体组合物。这些组合物可用作制备冻干阿司匹林的本体溶液。该组合物包含阿司匹林以及含有有机溶剂和水的共溶剂。有机溶剂与水的比例为约95/5至50/50。
有机溶剂优选为醇，例如C2-C4醇。例如，合适的醇包括叔丁醇(TBA)、正丁醇、乙醇及其混合物。在本发明的许多方面，该醇是叔丁醇。醇与水的比例可以为约60:40至约80:20。在一些方面，其优选为约65:35至约75:25。
阿司匹林在组合物中的浓度可为约25mg/ml至约115mg/ml。在一些方面，其优选为约45mg/ml至约75mg/ml或约50mg/ml。
含阿司匹林的液体组合物可以进一步包含表面活性剂，优选以约0.05至约0.5mg/ml的量。合适的表面活性剂包括已知可用于冻干制剂的所有药学上可接受的表面活性剂。在一些方面，表面活性剂是聚山梨酯80或吐温80。
含阿司匹林的液体组合物还可包含溶解增强剂，优选以约2至约30mg/ml的量，优选为约5至约20mg/ml。合适的溶解增强剂包括但不限于蔗糖或糖醇，例如甘露醇或本领域普通技术人员已知的其他药学上可接受的糖醇。
本发明的含阿司匹林的液体组合物还可包含缓冲剂，例如TRIS，即三(羟甲基)氨基甲烷，甘氨酸或pKa大于8的其他氨基碱。
含阿司匹林的液体组合物适合用作冻干阿司匹林制备中的本体溶液。所得的冻干组合物出乎意料地稳定，最小量的阿司匹林降解为水杨酸。例如，根据本发明的组合物在环境温度24小时后表现出≤约2％，优选≤约1％、≤约0.5％或≤约0.25％的降解量。
根据本发明的一种优选的含阿司匹林的液体组合物中，共溶剂为TBA和水的混合物，其比例为约65:35至约75:25的组合物。阿司匹林的存在量为约45至约75mg/ml，并且组合物进一步包含约0.05至约0.5mg/ml的聚山梨酯80和约5至约25mg/ml的甘露醇。
在本发明的替代方面，含阿司匹林的本体液体组合物包含共溶剂组合，其含有TBA/水、正丁醇/水、乙醇/水、PEG-乙醇/水、DMSO/水、DMF/水或PEG/正丁醇/水。
本发明还包括制备冻干阿司匹林的方法。该方法包括提供所述的含阿司匹林的液体组合物，将组合物冻干并回收所得的冻干阿司匹林。基于实施例中提供的公开内容，冻干阿司匹林的技术对于普通技术人员来说是显而易见的。冻干前含阿司匹林的液体组合物可包含约20至约100mg/ml的阿司匹林，并且共溶剂包括叔丁醇和水，叔丁醇与水的比例为约80:20至约60:40。在本发明的一些方面，冻干阿司匹林是晶体，并且具有通过差示扫描量热计或DSC测定的在136℃至144℃的范围内的熔点。
根据本发明制备的冻干阿司匹林在环境储存条件下可具有至少2年的保质期，并且在25℃经2年后优选具有小于约2.0％的总降解产物，更优选在25℃经2年后具有按重量计小于约1.5％或甚至更低的水杨酸。
在许多方面，本发明的冻干阿司匹林在其中还将具有低含量的残余叔丁醇，其量小于约0.5％，优选为约500至约10,000ppm或约1,000至约3,000ppm。
根据本发明制备的冻干阿司匹林的另一个特征是当从浓度为约50、75、100mg/ml的本体溶液中冻干时。冻干阿司匹林可以具有粒径分布，例如：
Figure BDA0002298486660000051
在将本体溶液转化至容纳单位剂量的冻干阿司匹林的单个容器的说明性实施例中，表明本体溶液将包含共溶剂，其中比例如下
Figure BDA0002298486660000052
然后将含有溶液的小瓶冻干。基于每小瓶350mg阿司匹林计算填充体积。例如，将使用试剂盒的第二容器中的3.5ml稀释剂将其重构为100mg/ml。该过量(overage)将允许从业人员从小瓶中取出3.25ml溶液，从而取出325mg阿司匹林。
本发明还包括用于阿司匹林疗法的试剂盒，其包含第一容器和第二容器，所述第一容器包含治疗量的冻干阿司匹林，例如约325mg，所述第二容器包含水和用于重构冻干阿司匹林的碱化剂。第二容器还包含表面活性剂，其浓度优选为约0.01至约0.4mg/ml，更优选为约0.2mg/ml。在本发明的许多方面，表面活性剂是聚山梨酯80。
碱化剂可选自合适的氨基酸、有机碱和无机碱或碱金属的碱性盐，例如pKa为8.5或更大的那些。一些合适的氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和甘氨酸。合适的实例是Tris。合适的无机碱或盐形式的实例包括碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠。
包含在第二容器中的碱化剂的量是足以提供由合并第一和第二容器的内容物而得到的溶液的pH至少为约5.5，优选为约6.0，更优选为约6.0至约7.4或约或接近生理pH的量。
本发明进一步包括通过合并试剂盒中第一和第二容器的内容物制备的可静脉内注射的含阿司匹林的液体组合物。这样的组合物将优选具有约270至约1300mOsm/kg的张力。
根据前述，一种可静脉内注射的含阿司匹林的液体组合物将包含约20至约140mg/ml(优选约100mg/ml)的阿司匹林、糖醇(优选甘露醇)和其中含有少于约0.1％TBA的表面活性剂。
本发明还包括提供阿司匹林疗法的方法。所述方法包括向有需要的哺乳动物(例如人)静脉内施用有效量的本文所述的可静脉内注射的含阿司匹林的液体组合物。在实践中，该方法还包括将优选以试剂盒形式提供的两个容器的内容物合并，该试剂盒任选地包括阿司匹林组合物的使用说明，以及静脉内施用所得的组合物。静脉内施用的阿司匹林的量可以为约80至约1200mg，并且可以优选为约300至约1000mg。在本发明的一些方面，放置了冻干阿司匹林的容器将包含足以以3.25ml剂量递送325mg阿司匹林的量。
静脉内施用的组合物的阿司匹林浓度可以为约20至约100mg/ml，或者如果需要的话可以更高的浓度，并且施用的可静脉内注射的含阿司匹林的组合物的体积为约1ml至约10ml。在一些优选的方面，施用的阿司匹林的浓度为约100mg/ml。
可以在约120秒或更短的时间内，优选在约90秒或更短的时间内静脉内施用可静脉内注射的含阿司匹林的组合物。这样的施用方法特别适合于在心脏病发作或中风的环境下治疗与血小板有关的血栓形成。因此，本发明的组合物可以有利地包括在医院和急诊室应用中使用的救护车和急救车中，以提供针对急性冠状动脉疾病的即时治疗作用。
进一步治疗方法
本文所述的重构的阿斯匹林组合物可用于普通技术人员已知的任何阿司匹林疗法中。例如但不限于，阿司匹林疗法可用于治疗以下至少一种：
a)血管适应症，包括缺血性中风、短暂性脑缺血发作(TIA)、急性心肌梗塞(MI)、预防复发性MI、不稳定性心绞痛、慢性稳定性心绞痛，
b)减少由于纤维蛋白血小板栓塞而导致的死亡和非致命性中风或短暂性脑缺血的组合风险；
c)降低疑似急性MI患者血管死亡率的风险；
d)降低先前患有MI或不稳定性心绞痛的患者的死亡和非致死性MI的组合风险，和(4)降低患有慢性心绞痛的MI和猝死的组合风险；
b)血运重建操作(冠状动脉旁路移植术(CABG)、经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)和颈动脉内膜切除术)：在已经指示阿司匹林用于现有病况时，在已经经历血运重建操作(即，CABG、PTCA或颈动脉内膜切除术)的患者中指示阿司匹林；
c)风湿病适应症(类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、脊柱关节病、骨关节炎，以及系统性红斑狼疮(SLE)的关节炎和胸膜炎)：阿司匹林被指示用于缓解类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、脊柱关节病以及与SLE相关的关节炎和胸膜炎的症状；和
d)川崎病或粘膜皮肤淋巴结综合征。
在适应症为川崎病的情况下，施用的阿司匹林的量为每天每kg约80至约100mg或每天每kg约3至约5mg。无需过度实验，其他剂量方案对本领域技术人员将是明了的。
实施例：
实施例1
我们首先评估了摩尔当量的阿司匹林与赖氨酸和阿司匹林与甘氨酸的物理共混物的化学稳定性。在第一个实验中，将5克阿司匹林和4.06克L-赖氨酸在研钵和研杵中充分混合，然后将共混物通过100筛目筛网。称量物理共混物(906mg，相当于500mg阿司匹林)到数个5ml、I型火石玻璃小瓶中，塞住并加盖。将这些小瓶置于40℃和25℃分析阿司匹林和水杨酸(阿司匹林的主要降解物)，储存多达三个月。
类似地，制备了由5g阿司匹林和2.08g甘氨酸构成的物理混合物，并且类似地评估了该物理混合物的稳定性。稳定性数据列于表1。
表1：阿司匹林与赖氨酸和甘氨酸的物理共混物在40℃的固态稳定性
Figure BDA0002298486660000071
稳定性数据表明阿司匹林-赖氨酸物理共混物不是很稳定，因为我们观察到效能损失约6％，且水杨酸(阿司匹林的主要降解物)相应增加。稳定性评估将基于储存期间水杨酸的形成。在保质期内水杨酸的量不应超过3％。但是，对在25℃储存的阿司匹林-赖氨酸物理共混物进行的三个月分析显示，约有5％的水杨酸形成，而在一年存储结束时约有7.5％的水杨酸形成，这表明该物理共混物不稳定。
但是，阿司匹林-甘氨酸的物理共混物在40℃储存3个月和在25℃储存一年后没有显示降解，这表明如果可以将无菌阿司匹林粉末与无菌甘氨酸无菌地共混，并且无菌地填充到小瓶中，则开发稳健的阿司匹林-甘氨酸物理共混物制剂是可行的(摩尔比为1:1)。这是费力且昂贵的过程，并且可能难以获得无菌级的阿司匹林以及甘氨酸。原则上，可以将物理共混物非无菌地填充到小瓶中，并且可以通过γ辐射对最终产品进行灭菌。但是，我们在文献(30)中发现，通过阿司匹林的γ照射可以看到三种降解物。因此，对阿司匹林-甘氨酸的物理共混物进行灭菌时，γ照射不是可行的选择。
实施例2
我们还试图用赖氨酸冻干阿司匹林。将等摩尔量的阿司匹林和赖氨酸溶解在水中，从而使溶液中的阿司匹林目标浓度为50mg/ml。搅拌15分钟后，我们观察到部分ASA未溶解。溶液的pH为4.5。我们添加了额外量的赖氨酸，以将本体溶液的pH提高到6.5。当所有药物溶解后，形成澄清溶液。然后将溶液过滤并将10ml溶液的等分试样置于20cc小瓶中并冻干以获得每小瓶500mg ASA的剂量。然而，该产品没有被适当地冻干。冻干的饼坍塌。HPLC分析表明，约40％的ASA在冻干过程中已降解。基于这些数据和进行的大量实验室研究，以使用水和有机碱溶解ASA来制备稳定的冻干制剂，我们得出结论，使用赖氨酸或其他有机碱以水为溶解介质冻干ASA是不可行的。
实施例3
在随后的一组实验中，我们探索了无机碱/缓冲剂的水溶液以溶解ASA，制备了20mg/ml的ASA浆液，其中使用三种不同的技术将pH提高到6.5，从而使ASA增溶：
3A.使用氢氧化钠粒料
3B.使用磷酸氢二钠
3C.使用氢氧化钠粉末以将pH提高至5.0，然后使用磷酸氢二钠调节pH至6.5。该过程使得与3A相比更好地控制pH。
过滤所有三种溶液，并将每种5ml置于I型火石小瓶中并冻干。冻干完成后，观察小瓶的物理外观。所有小瓶中的冻干饼均收缩并坍塌。HPLC分析表明，超过10％的ASA已转化为其主要降解物水杨酸。由于ASA-赖氨酸溶液的冻干是在约-30℃进行的，因此通过在该低温升华来除去所有水。不知道降解是在冻干过程中还是在制备本体溶液或两者结合时发生。因此，我们研究了在25℃实施例3C的本体溶液稳定性。稳定性数据在下表2中列出。
表2：实施例3C在25℃的本体溶液稳定性
测定时间 阿司匹林的量(mg) ％最初 水杨酸的面积％
最初 98.2 100 3.1
4小时 90.0 90.9 9.1
8小时 89.0 89.9 9.9
24小时 82.5 83.3 19.1
如上表所示，当所有ASA溶解时，最初约形成约3％的水杨酸。水杨酸水平在4小时内上升到约9％。从这些实验中，很明显ASA的含水冻干是不可行的。对于稳健的制造过程，我们不应在冻干用本体溶液中观察到ASA的任何降解，持续至少24小时。
实施例4
由于不可能在弱酸性(pH 4-6.5)和弱碱性(pH 7.0以上)范围内含水冻干ASA，因此我们探索了使用非水溶剂来改善ASA的本体溶液稳定性。阿司匹林极易溶于乙醇(80mg/ml)、二甲基亚砜(DMSO)(41mg/ml)和二甲基甲酰胺(DMF)(30mg/ml)。纯乙醇不能用于冻干，因为它不会冻结，并且在冻干过程中在不损坏最终成品的情况下很难去除。DMSO和DMF都是腐蚀性溶剂，会损坏冻干机腔室内的聚合物材料，例如垫圈和其他外壳材料。因此，在冻干过程中很少使用这两种溶剂。在冻干过程中，有几种产品使用乙醇与水作为共溶剂，但是乙醇含量限制在10％至15％(按体积计)。
实施例5
为了克服与利用上述溶剂冻干有关的问题，我们研究了叔丁醇(TBA)的使用。但是，TBA不是像乙醇、DMSO或DMF一样的强非质子溶剂。第一步，我们测量了ASA在纯叔丁醇和含有不同比例的水和TBA的二元溶剂中的饱和溶解度。令人惊讶地发现，阿司匹林在TBA中高度可溶，比所报道的阿司匹林在乙醇、DMSO和DMF中的溶解度高得多(约1.5至4倍)。我们还测量了阿司匹林在其他C3-C4脂肪族醇(例如正丁醇、正丙醇和异丙醇)中的溶解度。还测量了阿司匹林在其他非质子溶剂(如丙二醇和聚乙二醇400)中的溶解度。数据汇总在表3中。
即使在TBA/水(60/40)混合物中，阿司匹林的溶解度也高于阿司匹林在纯乙醇中的溶解度。这确实是一项重要的发明或发现，是因为在溶剂混合物中掺入水使得在冻干用本体溶液中存在水溶性赋形剂，例如填充剂。例如，如果我们要与任何碱性氨基酸或某些无机碱化剂或填充剂(如甘露醇或蔗糖)共冻干ASA，则需要在溶剂体系中用水溶解这些赋形剂；因为它们不能单独溶于TBA。表3列出了ASA在不同溶剂和TBA/水体系中的溶解度数据。
表3：ASA在有机溶剂中和在不同比例的TBA-水体系中的溶解度
Figure BDA0002298486660000091
Figure BDA0002298486660000101
如上表所示，ASA在80％/20％TBA/水(v/v)体系中的溶解度达到其目标浓度100mg/mL。请注意，本文档中对TBA/水比例的所有引用均基于(v/v)。通常，难溶于水的药物的溶解度随着水百分比的增加而在混合溶剂体系中降低。我们在TBA/水体系中观察到了相同的行为。
用于溶解度测定的过程：
将少量的API等分试样加入到载剂中，并置于磁力搅拌器上，以500RPM搅拌，并在需要时加热直至溶解。一旦获得澄清溶液，我们就加入另一小部分药物以促进药物的进一步溶解。重复该过程以获得饱和溶解度。将溶液过滤，转移到小瓶中，塞住并卷曲(crimped)，并用于物理观察和HPLC分析。
实施例6
如前所述，冻干的主要标准是ASA在本体溶液中的稳定性。对于稳健的冻干过程，在至少24小时内，药物不应在冻干用本体溶液中降解。我们在80/20、70/30和60/40TBA/水溶液中检查了ASA在24小时内的稳定性。在环境存储条件下，经过24小时存储的所有测试体系中均未观察到明显的降解。稳定性数据见下表4。
表4：ASA在不同组成的TBA-水体系中的本体溶液稳定性
Figure BDA0002298486660000102
Figure BDA0002298486660000111
在储存时间期间，本体溶液的物理外观没有变化。溶液是无色透明的。
实施例7
基于对ASA在TBA/水体系中的溶解度和稳定性生成的信息，我们进行了以下冻干研究。制备在80％TBA/20水中的20mg/ml批料的阿司匹林，其中本体溶液的表观pH为2.9。使用1N氢氧化钠将溶液的pH值提升至6.5。观察到相分离，可能是由于TBA/水体系中的无机碱发生了盐析。在下一个试验中，我们首先使用1N氢氧化钠将溶液的pH提高到5.0，然后使用磷酸氢二钠将pH提高到6.5。使用磷酸氢二钠来更好地控制pH。由于我们仍然观察到相分离，因此看来无机碱或缓冲剂可能与80％TBA/20％水体系不相容。我们可能需要更多的水，例如体系中70％TBA/30％水才能溶解碱化剂。
实施例8
随后，我们研究了在冻干过程中将有机氨基酸碱(如精氨酸、赖氨酸或甘氨酸)与ASA结合的可能性。由于赖氨酸和精氨酸都难溶于80/20TBA/水混合物，因此我们使用70/30TBA/水作为冻干用溶剂；精氨酸在该溶剂体系中的溶解度约为10mg/ml，在赖氨酸中其为2mg/ml，在甘氨酸中其为3mg/ml，以及在Tris中其为5mg/ml。无机缓冲剂，如磷酸氢二钠，不溶于该溶剂体系。但是，这些溶解度值不足以中和阿司匹林。水滴定研究表明，需要约90mg的精氨酸来中和100mg的ASA，以制得pH为约6.0的20mg/ml阿司匹林溶液。因此，在氨基酸缓冲剂中，精氨酸和Tris只是在70/30TBA/水体系中具有合理溶解度的氨基酸缓冲剂。因此，掺入除精氨酸或Tris或无机碱以外的足够浓度的氨基酸以在TBA/水溶剂中中和ASA以将ASA共冻干是不可行的。甚至，该量的精氨酸不足以完全中和ASA。另外，在上述没有ASA的研究中，我们已经测量了氨基酸的纯净游离碱的溶解度。当ASA中和70％TBA/30％水体系中的精氨酸游离碱时，精氨酸的溶解度可能会有所不同。
为了检验我们的假设，将2g ASA添加到80ml 70/30TBA/水溶剂体系中。将精氨酸缓慢添加到透明溶液中以中和阿司匹林。加入约1.8g精氨酸以完全溶解。在添加70/30TBA/水的情况下，批料体积达到100ml。测得的精氨酸溶解度为18mg/ml，明显高于单独的精氨酸游离碱的溶解度(约10mg/ml)。本体溶液的表观pH为6.28。
将5ml等分试样置于火石小瓶中并冻干。冻干完成后，将小瓶中的内容物用5ml注射用水重构。所有药物均溶解，但是看到了轻微的浑浊。重构溶液的pH为4.71。冻干用本体溶液具有70％的TBA，因此，6.24的pH值为70/30TBA/水体系中的表观pH。重构的溶液基本不含TBA，并且观察到的是20mg/ml阿司匹林溶液的真实内在pH，这表明ASA均未完全中和。水溶液中的pH高于6表示阿司匹林被完全中和。
实施例9
在下一个试验中，我们研究了掺入氢氧化钠以促进完全中和。向80ml 70/30TBA/水溶剂体系和2g阿司匹林浆液中加入100mg氢氧化钠。然后，将精氨酸缓慢添加至浆液中以中和阿司匹林。加入约1.6g精氨酸以完全溶解。在添加70/30TBA/水的情况下，批料体积达到100ml。本体溶液的表观pH为6.49。将5ml等分试样置于火石小瓶中并冻干。冻干完成后，将小瓶中的内容物用5ml注射用水重构。所有药物均已溶解，但观察到轻微的浑浊。重构溶液的pH为4.8。即使在70％TBA/30％水体系中掺入游离碱(如氢氧化钠)也不能中和阿司匹林。
基于上述研究，很明显，在优选的溶剂体系中，需要较大量的碱来中和ASA。为了在本体溶液中掺入更多的碱，我们探索了使用60/40TBA/水体系作为冻干用溶剂。向80ml 60/40TBA/水溶剂体系和2g ASA溶液中，加入400ml氢氧化钠。在添加60/40TBA/水的情况下，批料体积达到100ml。本体溶液的表观pH为6.31。将5ml等分试样置于火石小瓶中并冻干。冻干完成后，将每个小瓶的内容物用5ml注射用水重构。几乎所有的药物均溶解，但是看到了轻微的浑浊。重构溶液的pH为4.41。即使掺入较高量的碱(如氢氧化钠)也不能使阿司匹林溶解在冻干用本体溶液中。冻干饼的外观不好；饼收缩，融化了一些。我们用5ml含有不同浓度磷酸二钠的缓冲溶液重构冻干物。滴定数据列于表5。
表5：用不同浓度的Na2HPO4重构冻干物
Na<sub>2</sub>HPO<sub>4</sub>的浓度 pH
0 4.41
1mg/ml 4.46
1.25mg/ml 4.54
1.5mg/ml 4.62
1.75mg/ml 4.78
2.0mg/ml 4.92
3.5mg/ml 5.21
滴定数据表明，冻干用溶剂体系除应包含400mg氢氧化钠外，还应容纳至少350mg磷酸氢二钠，以将重构溶液的pH提高至5以上。
实施例10
在以上所有实施例中，重构溶液是浑浊的。尚不清楚浑浊是由于低pH还是由于冻干物的固有性质。我们制备了在实施例8中引用的批料，并使用磷酸氢二钠重构为不同的浓度(利用或不利用中性和两亲型表面活性剂)。重构溶液的pH为4.71。表6列出了在不同介质中将冻干物重构为不同浓度的情况。
表6：不同浓度的阿司匹林冻干物在不同介质中的物理外观
Figure BDA0002298486660000131
尽管达到目标pH，但是所有重构溶液在所有浓度均显示浑浊。我们推测，由于阿司匹林在本体溶液中的降解，可能会出现浑浊。因此，我们测试了冻干物的效能和潜在降解产物。HPLC分析显示效能损失为17.4％。水杨酸形成为7.2面积％。还观察到其他未知降解物，其少于0.2面积％。浑浊可能是由于这些未知的降解物造成的。冻干过程中显著的效能损失是研发具有碱中和剂的ASA的稳健且稳定的冻干制剂的主要关注点。为了确认是否仅在此批次或其他批次中发现了不稳定性，我们分析了使用70/30TBA/水作为冻干用溶剂制备的两个批次，这些批次在环境条件下储存了一个月。稳定性数据列于表7。
表7：阿司匹林冻干物在环境条件下储存1个月的稳定性
Figure BDA0002298486660000132
如上表所示，在环境条件下储存一个月，观察到约50％的效能损失。除水杨酸外，还观察到另外三种降解产物；水杨酸是主要的降解物。我们的研究表明，通过在含有TBA/水的溶剂体系中使用氨基酸或无机碱或二者的组合进行部分或完全中和来冻干ASA是不可行的。此外，在以上实施例中获得的冻干物本质上是无定形的，并且无定形形式的ASA是不稳定的。
实施例11
进行了大量的制剂筛选研究，以将ASA与不同的碱化剂(优选为精氨酸、赖氨酸和Tris)共冻干，以生产可以在利用水重构后形成pH约为6或更高的透明溶液的冻干物。这些研究表明，本体溶液稳定性不足以放大工艺。而且，这些冻干物的固态稳定性太差而不能生产商业上可行的产品。此外，我们无法在冻干用本体溶液(其为80％TBA/20％水)中掺入足量的水溶性碱化剂，以使重构溶液冻干产品的最终pH达到6或更高。
我们剩下的唯一途径是在不添加任何碱化剂的情况下在TBA/水溶剂体系中“原样”冻干ASA(以游离酸形式)。该途径将生产纯ASA的冻干物，其本质上是酸性的，并且在重构后不溶于水。因此，冻干物将需要特殊的稀释剂来重构，该稀释剂可以中和酸性ASA并产生透明的溶液，其中溶液的最终pH为6或更高。
基于这些考虑，我们通过将阿司匹林溶解在80％TBA/20％水(v/v)溶剂体系中至20mg/ml的浓度，生产了两个冻干批次。将5ml等分试样转移到10cc小瓶中并冻干。第一批的批量大小为90ml(实施例11A，2013年5月31日制造)，第二批的批量大小为220ml(实施例11B，2013年9月3日制造)。在不同温度评估了这两批产品的固态稳定性，稳定性数据汇总于表8。
表8：批次11A&B的固态稳定性
Figure BDA0002298486660000141
*DP：降解产物，已知和未知降解物的总和
如上表所示，我们生产了非常稳定的产品，因为在40℃储存6个月后，观察到不显著的效能损失。冻干产品在该加速条件下没有显示出效力损失是不寻常的。
由于纯ASA的冻干产生稳定的冻干物，因此我们优化了冻干周期，且在表9列出了最终冻干条件。
表9：在TBA/水体系中冻干ASA遵循的一般冻干条件
Figure BDA0002298486660000151
实施例12
冻干周期优化后，通过将阿司匹林溶解在80％TBA/20％水(v/v)溶剂体系中至20mg/ml的浓度来制造两个冻干批次。将5ml等分试样转移至10cc小瓶中并冻干。第一批(实施例12A)的批量大小为1,000ml，第二批(实施例12B)的批量大小为900ml。在不同的温度评估了这两批产品的固态稳定性，并将稳定性数据汇总在表10中。我们对批次12A进行了在40℃长达6个月，以及在30℃和25℃长达9个月的稳定性研究。对于批次12B，我们进行了在40℃长达6个月，以及在30℃长达12个月和在25℃长达2年的稳定性研究。两个批次均显示出优异的稳定性；对于批次12B，在25℃储存24个月后，仅能看到1.4％的效能损失，而水杨酸含量从0.1％增加到0.48％。没有观察到超过该方法定量极限的其他降解物峰。即使在加速条件下，我们也没有观察到任何降解，甚至在40℃/6个月储存后也没有看到饼的收缩。冻干产品在40℃/6个月的储存条件下表现出非凡的稳定性，这是非常不寻常且出乎意料的。数据清楚地表明，冻干过程(在该过程中ASA主要以未离子化形式存在)，令人惊讶且出乎意料地产生了非常稳定的ASA产品。稳定性数据列于表10。
表10：ASA批次12A&B的固态稳定性
Figure BDA0002298486660000161
实施例13
本发明的一个方面是生产稳定的冻干产品和溶剂体系，该溶剂体系具有足够的本体溶液稳定性以承受无菌处理和冻干过程。我们在大多数研究中制造的冻干产品均采用80％TBA/20％至60％TBA/40％水溶剂体系制成，并且冻干用本体溶液在24小时内稳定，降解最小。我们已经实现了这一目标。本发明的第二方面是鉴定合适的稀释剂以将冻干物重构为约20mg/ml至约100mg/ml的ASA浓度。稀释剂的标准是中和剂可接受并广泛用于可注射制剂中，目标浓度为20至100mg ASA/ml时，重构溶液的pH值应在5.5至7.4之间(接近生理pH)。使用这些边界条件，我们在稀释剂中筛选了各种有机和无机碱化剂，以重构ASA冻干物。重构研究是通过将100mg小瓶用5ml含有缓冲剂或碱化剂或两者的组合的溶液重构而完成的。表11列出了所有测试的碱化剂。
表11：利用不同的碱化剂重构ASA冻干物
Figure BDA0002298486660000171
碱化剂不限于我们已经测试的。可以使用任何无机碱金属的碱性氧化物、氢氧化物和盐。类似地，pKa大于8.5的有机碱可用于重构阿司匹林冻干物。通过用碱化剂滴定20mg/ml至100mg/ml阿司匹林浆液，可以测定溶解所有阿司匹林并使溶液的pH约为6.0所需的碱化剂的量。
实施例14
在pH 5.5及更高，ASA的溶解度大于100mg/ml。在本发明的下一阶段，我们测定了获得不同浓度的ASA溶液所需的碱量。我们已经使用不同浓度的磷酸氢二钠进行了研究，以获得了不同浓度的阿司匹林，最高可达100mg/ml。数据列于表12。
表12：获得不同浓度的ASA的不同碱化剂的滴定
Figure BDA0002298486660000181
应当注意，中和ASA溶液的碱化剂的浓度随着ASA浓度的增加而成比例地增加。可以类似地获得其他氨基酸的滴定数据。
实施例15
实施例13和14中呈现的所有重构溶液均显示出轻微的浑浊。浑浊的存在与浓度无关。但是，当ASA API在相同条件下构成时，所得溶液不会显示任何浑浊。进行了数项研究，但都没有成功地确定浑浊的来源。通过0.2μ过滤器过滤重构溶液时，浑浊消失。但是，过滤前后的ASA浓度没有变化，这表明冻干物中固有地存在浑浊。当我们用含有0.01％或0.05％聚山梨酯80的碱化剂进行重构时，浑浊消失。浑浊可能是由于冻干物中存在残留的TBA。因此，重构用稀释剂或溶液将包含0.01％至0.05％的聚山梨酯80。
由于阿司匹林产品将通过IV浓注途径施用，因此最终重构溶液的张力是避免注射部位疼痛的关键因素。因此，我们用选定的稀释剂将每小瓶含有500mg的冻干物重构为不同的浓度，并测量其张力。数据列于表13。
表13：不同浓度的ASA的重构溶液的张力值
Figure BDA0002298486660000182
Figure BDA0002298486660000191
如表中所示，与25mg/ml溶液相比，50mg/ml ASA溶液的渗透压值更高。磷酸盐缓冲剂可能不是理想的碱化剂，因为重构溶液的高张力。根据这些数据，tris或赖氨酸或tris和赖氨酸的组合可能是理想的碱化剂，可以将其包含在稀释剂中以重构ASA冻干物。
我们通过在兔耳静脉中注射不同渗透压(300至1300mOsm/kg)的ASA溶液进行了IV刺激研究。令人惊讶的是，即使利用1300的高渗透压的溶液也没有观察到刺激性。这是出乎意料的发现。
实施例16
下一步研发是确保所选的缓冲体系不仅产生透明的无色溶液，而且具有足够的溶液稳定性。我们取了1g强度的冻干小瓶，并用适当体积的缓冲溶液重构小瓶，以产生25、50和100mg/ml的ASA浓度。我们已经测量了最终重构溶液的pH和张力值。溶液稳定性研究历时8小时。数据列于表14。
表14：阿司匹林(25、50&100mg/ml)在所选的缓冲体系中的重构稳定性
Figure BDA0002298486660000201
如表中所示，较高浓度的ASA溶液的张力值较高。对于重构为25和50mg/ml浓度的溶液，在8小时内出现约6％的效能损失。在8小时的储存时间结束时，所有重构溶液(16F除外)都是透明的。在16F的情况下，仅在没有聚山梨酯80的情况下用缓冲剂重构小瓶。溶液浑浊，并在8小时结束时保持浑浊。
实施例17
在实施例12中，我们给出了两批冻干物的稳定性数据。这两个批次和另外两个较早的探索性批次的异常稳定性可能是由于形成了ASA与TBA的溶剂合物或由于形成了结晶的ASA冻干物。所有冻干物的残留TBA在1000-3000ppm范围内。这些样品的差示扫描量热法(Perkin-Elmer,Model#DSC 4000)分析显示出明显的熔融吸热，表明该药物可能以结晶形式存在。我们已经进行了不同浓度阿司匹林(即25mg/ml、50mg/ml和100mg/ml)的ASA本体溶液的冻干研究，以确定本体溶液中阿司匹林的浓度是否会对稳定性产生影响。所有这些批次均显示出优异的化学稳定性。在40℃储存6个月后，所有这些批次的效能均未见损失。这些数据表明，ASA冻干物的稳定性不依赖于本体溶液中阿司匹林的浓度。热分析数据列于表15。
表15：不同批次的ASA冻干物的热数据
Figure BDA0002298486660000211
如表中所示，使用TBA/水或乙醇/水以不同浓度制备的冻干阿司匹林的熔点和熔化焓(ΔfusH)与API不同——冻干物的熔点较低，焓较高。随着本体溶液中ASA浓度的增加，冻干物焓增加。对于冻干的ASA，较高的焓以及较低的熔点表明，在冻干期间已经形成了新的晶体形式或作为ASA的API的晶体材料。进行了进一步的研究以了解冻干阿司匹林产品的晶体性质或晶体习性。
另外，我们已经测量了冻干物和API的粒径分布。所有样品的粒径的测量(Malvern,Master sizer 2000)通过使用干粉体积分布法进行。数据列于表14。如表中所示，与用于制备这些批次的API相比，在TBA/水溶剂体系中用不同浓度的阿司匹林制成的冻干产品的粒径分布要小得多。例如，API的10％颗粒的平均粒径为约11.4μm，而利用100mg/ml阿司匹林浓度制成的冻干产品的粒径为1.4μm，粒径降低了10倍。D50％、D90％和D100％的趋势相似。而且，随着本体溶液中阿司匹林的浓度增加，冻干物的粒径减小。
表16：阿司匹林API&冻干物的粒径分布
Figure BDA0002298486660000212
实施例18
由于冻干产品的热数据显著不同，用于生产冻干物的API和明显的熔融吸热的存在表明，在TBA/水溶剂体系中ASA的冻干可能在小瓶中产生了结晶物质。我们已经提交了在TBA/水中利用50和100mg/ml阿司匹林浓度以及在乙醇/水体系中利用50mg/ml阿司匹林浓度制成的冻干样品，用于X射线分析。这些样品的X射线(Burker AXS)衍射图在图1a-1d中呈现。如图所示，X射线衍射图清楚地表明，在TBA/水溶剂体系中ASA的冻干产生的结晶物质与API的结晶性质相似。
实施例19
在实施例17中，我们评估了在80％TBA/20％水中以不同浓度的ASA制备的冻干物。X射线分析数据表明，无论冻干用本体溶液中的ASA浓度如何，在冻干过程中始终产生结晶物质。所有这些冻干物的X射线衍射图相似。本发明的下一部分，我们在冻干过程中以恒定的100mg/ml ASA浓度评估了冻干用本体溶液中不同浓度的TBA的作用。我们测试了用纯TBA至70:30TBA:水体系制成的冻干物(以下实施例19A至19E)。所有冻干物本质上都是结晶的。X射线衍射图与我们在前面的实施例中观察到的一致。这些数据表明，不管用于冻干的溶剂系统中ASA或TBA的浓度如何，冻干过程都很坚固，并且始终产生相同的结晶形式的ASA。我们的发明不仅在常规冻干过程中产生结晶形式，而且由此形成的结晶冻干物与用于冻干的溶剂体系中的ASA浓度或TBA浓度无关。这些发现是非常独特的，据我们所知，对于使用TBA作为冻干用溶剂的任何其他分子都从未观察到。
评估了这些冻干物的固态稳定性，并将稳定性数据列于表16中。如表中所示，所有冻干物均显示出优异的稳定性，如先前在较早批次中观察到的。
这些冻干物用特殊稀释剂重构至100mg/ml ASA浓度时，溶解缓慢。重构时间为3至5分钟。在重构过程中，我们确实观察到需要剧烈摇动才能打破冻干物(lyophilizate)。这归因于饼的润湿性。因此，我们制备了包含10mg/ml甘露醇的冻干物(实施例19F)以改善冻干物的孔隙率。由于甘露醇的水溶性很高，因此在重构期间甘露醇首先溶解，从而为稀释剂润湿和溶解ASA提供了通道。如预期的那样，我们确实将重构时间从3分钟到5分钟缩短到大约3分钟。甘露醇的存在不会对ASA的稳定性产生不利影响。
表16：用不同浓度的TBA生产的ASA冻干物的稳定性
Figure BDA0002298486660000221
Figure BDA0002298486660000231
实施例20
我们发现的一个方面是产生稳健的冻干过程，在该冻干过程中，无论关键成分(如TBA、水和ASA)的浓度如何，我们都可以一致地生产结晶ASA。发明的这一方面已经成功完成。本发明的第二个关键方面是当用特殊稀释剂重构至100mg/ml ASA浓度时，产生重构时间少于1分钟的冻干物。快速溶解对于我们的发明非常关键，因为这种剂型的目的是治疗患有需要紧急医学干预的急性冠状动脉综合征(ACS)的患者。如前所述，使用80:20TBA:水作为冻干用本体溶液产生的冻干物产生了致密的饼。用特殊稀释剂重构时，饼不会变湿，且需要剧烈摇动。剧烈摇动五分钟后，冻干物完全溶解。
为了研发快速溶解的冻干物，需要改善饼的孔隙率和润湿性。可以通过减少每mL冻干用本体溶液中的固体含量来改善饼的孔隙率。例如，如果我们减少固体含量，则冻干物的孔隙率增加。因此，我们将冻干用本体溶液中的ASA浓度从100mg/ml降低到50mg/ml。掺入少量的表面活性剂如聚山梨酯80将改善饼的润湿性。为了确定较低浓度的ASA和少量表面活性剂存在的作用，我们制备了含有80:20TBA:WFI的本体溶液，其中ASA浓度为50mg/ml，聚山梨酯80的含量不同(20A至20D)。当用特殊的稀释剂重构这些冻干物时，我们观察到20A、B&C的重构时间为约5分钟，并且重构溶液轻微混浊。但是，20D的重构时间可改善至3分钟，且溶液透明。这些冻干物的固态稳定性日期在表17中显示。如表中所示，聚山梨酯80的存在对ASA的稳定性没有影响。
表17：利用不同浓度的PS-80生产的ASA冻干物的稳定性
Figure BDA0002298486660000241
实施例21
本发明的另一方面是生产具有低含量的残留TBA和少于一分钟的重构时间的冻干物。在实施例19(19B至19D)中，我们已经观察到冻干用本体溶液中水百分比的增加降低了冻干物中残留的TBA含量。在实施例20(20A-20D)中，本体溶液中ASA浓度的降低和少量聚山梨酯80的掺入将减少重构时间。为了进一步微调冻干物制剂，在不同填充剂(例如蔗糖、乳糖和甘露醇)的存在下，我们使用65:35TBA:水作为冻干用本体溶液、50mg/ml的ASA、0.1mg/ml的聚山梨酯80来增强饼的润湿性。在所有三种情况下，我们都获得了呈多孔饼的冻干物，并且重构时间是立即的——当我们添加特殊稀释剂时，小瓶中的内容物会立即进入溶液。我们对这些制剂进行了有限的稳定性测试，且其稳定性与更早的批次相当。
表18：利用不同填充剂生产的ASA冻干物的稳定性
Figure BDA0002298486660000251
实施例21
为了证实我们的发现，我们制备了选定批次的ASA，并将最终的冻干样品(500mg/小瓶)提交给明尼苏达大学进行2-D X射线分析、DSC和TGA。提交的批次如下。
表19：批次汇总
Figure BDA0002298486660000252
实施例22
在该实施例中，进行另外的测试，使用：
a)2D X-射线衍射(2D XRD)
D8 Discover 2D X射线微衍射仪配备了二维Vantec检测器、摄像机/激光对准系统和Co Kαx射线辐射点源
Figure BDA0002298486660000256
其用石墨单色仪进行了调节。它还配备了不同尺寸的点准直仪和x,y,z样品台。将粉末样品以反射模式安装在样品架上，并使用800μm的准直仪。测量帧分别以20/10°2θ/ω扫描。最终，通过使用平均积分算法将面积检测器图像转换为一维强度对2θ数据集。这两个值相对于Co Kα辐射
Figure BDA0002298486660000253
和Cu Kα辐射
Figure BDA0002298486660000254
Figure BDA0002298486660000255
b)差示扫描量热法(DSC)
使用配备有制冷配件的差示扫描量热仪(Q2000,TA Instruments,New Castle,DE)。以50mL/min吹扫干燥氮气。仪器用铟校准。将粉末样品称重并装入铝盘中并不透气密封。将样品从RT冷却至-10℃，平衡1分钟，然后以10℃/min加热至160℃。
c)热重分析(TGA)
使用热重分析仪(Q50,TA Instruments,New Castle,DE)。在测量过程中以50mL/min干氮气吹扫。将粉末样品装入铝盘中。将样品以10℃/min加热至220℃。
结果
热分析
样品在熔融温度附近显示出明显的重量损失。因此，阿司匹林很可能随着分解而融化。据报道，阿司匹林的熔点为135℃(pubchem.ncbi.nlm.nih.gov)。据报道，阿司匹林的熔融焓在162-172J/g的范围内(webbook.nist.gov)。
Figure BDA0002298486660000261
·冻干样品的XRD图与阿司匹林的XRD图相匹配，与国际衍射数据中心(ICDD)的粉末衍射文件中的参考衍射图相当。
1.阿司匹林的熔点为约135℃，所有冻干样品均在136-140℃范围内熔融。Rho_11的熔融温度略高(144℃)。
2.即使冻干体系的熔融焓与文献相匹配，熔融焓也不是可靠的参数。在熔点(由DSC获得)处观察到10％重量损失(由TGA获得)。在熔融温度可能会分解。
3.冻干体系显示出批次之间一致性。
4.所有体系显示出结晶行为。参见图2

Claims (42)

1.一种具有延长的稳定性的含阿司匹林的液体组合物，其包含：
阿司匹林以及含有机溶剂和水的共溶剂，所述有机溶剂与所述水的比例为约95/5至50/50。
2.根据权利要求1所述的含阿司匹林的液体组合物，其中所述有机溶剂为醇。
3.根据权利要求2所述的含阿司匹林的液体组合物，其中所述醇选自叔丁醇(TBA)、正丁醇、乙醇及其混合物。
4.根据权利要求3所述的含阿司匹林的液体组合物，其中所述醇为叔丁醇。
5.根据权利要求1所述的含阿司匹林的液体组合物，其中所述醇与所述水的比例为约60:40至约80:20，优选地约65:35至约75:25。
6.根据权利要求1所述的含阿司匹林的液体组合物，其中所述组合物中所述阿司匹林的浓度为约25mg/ml至约115mg/ml，优选约45mg/ml至约75mg/ml或约50mg/ml。
7.根据权利要求1所述的含阿司匹林的液体组合物，进一步包含表面活性剂，其量优选为约0.05至约0.5mg/ml。
8.根据权利要求7所述的含阿司匹林的液体组合物，其中所述表面活性剂为聚山梨酯80或吐温80。
9.根据权利要求1所述的含阿司匹林的液体组合物，进一步包含溶解增强剂，其量优选为约2至约30mg/ml，优选约5至约20mg/ml。
10.根据权利要求9所述的含阿司匹林的液体组合物，其中所述溶解增强剂为蔗糖或糖醇，优选甘露醇。
11.根据权利要求1所述的含阿司匹林的液体组合物，进一步包含缓冲剂，其优选地选自TRIS、甘氨酸或其他pKa大于8的氨基碱。
12.根据权利要求1所述的含阿司匹林的液体组合物，其中在环境温度24小时后阿司匹林降解为水杨酸的量≤约2％，优选≤约1.5％，或≤约1.0。
13.根据权利要求1所述的含阿司匹林的液体组合物，其中所述共溶剂是包含叔丁醇和水的混合物，叔丁醇和水的比例为约65:35至约75:25，所述阿司匹林的存在量为约45至约75mg/ml，并且所述液体组合物进一步包含约0.05至约0.5mg/ml的聚山梨酯80和约5至约25mg/ml的甘露醇。
14.根据权利要求1所述的含阿司匹林的液体组合物，其中所述包含有机溶剂和水的共溶剂选自叔丁醇/水、正丁醇水、乙醇/水、PEG-乙醇/水、DMSO/水、DMF/水和PEG/正丁醇/水。
15.根据权利要求1所述的含阿司匹林的液体组合物作为用于制备冻干阿司匹林的本体溶液的用途。
16.一种制备冻干阿司匹林的方法，其包括提供根据权利要求1所述的含阿司匹林的液体组合物，冻干所述组合物和回收所得的冻干阿司匹林。
17.根据权利要求16所述的方法，其中含阿司匹林的液体组合物包含约20至约100mg/ml阿司匹林，且所述共溶剂包含正丁醇和水，正丁醇与水的比例为约80:20至约60:40，优选约65:35。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述冻干阿司匹林是结晶的。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述结晶的阿司匹林具有通过差示扫描量热仪或DSC测定的在136℃至144℃范围内的熔点。
20.冻干阿司匹林，其是通过权利要求16所述的方法制备的。
21.根据权利要求20所述的冻干阿司匹林，其在环境储存条件下具有至少2年的保质期。
22.根据权利要求20所述的冻干阿司匹林，其在25℃经2年之后包含少于约2.0％的总降解产物，优选在25℃经2年之后少于按重量计约1.5％或1.0％的水杨酸。
23.根据权利要求20所述的冻干阿司匹林，其中所述冻干阿司匹林中残留正丁醇的量少于约0.5％，优选约500至约10,000ppm或约1,000至约3,000ppm。
24.根据权利要求20所述制备的冻干阿司匹林，其中所述阿司匹林由具有约50、75或100mg/ml浓度的本体溶液冻干，并且利用各自浓度制成的所述冻干阿司匹林具有粒径分布：
Figure FDA0002298486650000021
25.一种用于阿司匹林疗法的试剂盒，其包含第一容器和第二容器，所述第一容器包含治疗量的冻干阿司匹林，所述第二容器包含水和碱化剂。
26.根据权利要求25所述的试剂盒，其中所述第二容器进一步包含表面活性剂，其浓度优选为约0.01至约0.4mg/ml，优选为约0.2mg/ml。
27.根据权利要求25所述的试剂盒，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80。
28.根据权利要求25所述的试剂盒，其中所述碱化剂选自氨基酸、有机碱和无机碱，或碱及碱金属的碱性盐。
29.根据权利要求28所述的试剂盒，其中所述氨基酸或有机碱的pKa为8.5或更大。
30.根据权利要求28所述的试剂盒，其中所述氨基酸选自精氨酸、赖氨酸和甘氨酸。
31.根据权利要求28所述的试剂盒，其中所述有机碱为Tris。
32.根据权利要求28所述的试剂盒，其中所述无机碱或盐形式选自碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠。
33.根据权利要求25所述的试剂盒，其中碱化剂的量是足以提供以下的量：由合并所述第一和第二容器的内容物而得到的溶液的pH至少为约5.5，优选约6.0，更优选约6.0至约7.4或约或接近生理pH。
34.一种可静脉内注射的含阿司匹林的液体组合物，其通过合并根据权利要求25所述的试剂盒中的所述第一和第二容器的内容物来制备。
35.根据权利要求34所述的可静脉内注射的含阿司匹林的液体组合物，其中所述组合物的张力为约270至约1300mOsm/kg。
36.根据权利要求34所述的可静脉内注射的含阿司匹林的液体组合物，其包含：约20至约140mg/ml，优选约100mg/ml的阿司匹林；糖醇，优选甘露醇；以及表面活性剂；所述组合物在其中具有少于约0.1％叔丁醇。
37.一种提供阿司匹林疗法的方法，其包括给有需要的哺乳动物静脉内施用有效量的根据权利要求34所述的可静脉内注射的含阿司匹林的液体组合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中静脉内施用的阿司匹林的量为约80至约1200mg，优选约300至约1000mg。
39.根据权利要求37所述的方法，其中静脉内施用的所述组合物的阿司匹林浓度为约20至约50mg/ml。
40.根据权利要求37所述的方法，其中施用的可静脉内注射的含阿司匹林的组合物的体积为约1ml至约10ml。
41.根据权利要求37所述的方法，其中在约90秒或更少的时间段以及优选地在约60秒的时间段内静脉内施用所述可静脉内注射的含阿司匹林的组合物。
42.根据权利要求37所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117379443A (zh) * 2017-05-30 2024-01-12 罗山制药股份有限公司 稳定、无菌和结晶的邻乙酰水杨酸(阿司匹林)的小瓶内沉积物
US11793748B1 (en) 2019-04-05 2023-10-24 Good Health, Llc Pharmaceutical compositions of aspirin for parenteral administration
WO2023198294A1 (en) 2022-04-14 2023-10-19 Hyloris Developments Sa Acetyl salicylic acid composition for intravenous administration, its storage, production and use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001066115A2 (de) * 2000-03-07 2001-09-13 Bayer Aktiengesellschaft Acetylsalicylsäure-lösungen
US20020091108A1 (en) * 2000-07-18 2002-07-11 Gerhard Franckowiak Stable salts of O-acetylsalicylic acid with basic amino acids

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB912894A (en) * 1959-11-02 1962-12-12 Guy Leopold Van Moorleghem Method for the preparing a solution of aspirin for injection and product obtained thereby
GB993682A (en) * 1962-07-09 1965-06-02 Haessle Ab Salts of acetylsalicylic acid, their production and pharmaceutical preparations containing them
JPS4856815A (zh) * 1971-11-13 1973-08-09
US4117603A (en) * 1976-12-28 1978-10-03 Smith Walton J High vacuum freeze-drying
CA1131245A (en) 1978-07-12 1982-09-07 Walton J. Smith Freeze dried pharmaceuticals
JPS5610110A (en) 1979-07-06 1981-02-02 Green Cross Corp:The Acetyl salicylate salt preparation for injection
US4975269A (en) 1989-07-31 1990-12-04 Leonard Chavkin Shelf stable aspirin solutions
DE4440337A1 (de) 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US6306843B1 (en) 1997-07-15 2001-10-23 Walter Burghart Method for producing stable acetylsalicylic acid solutions
KR20010079522A (ko) * 1998-07-09 2001-08-22 알렉산더 갤럿 주사용 소디움 아세틸살리실레이트 조성물 및 그 제조방법
ES2189639B1 (es) * 2001-05-22 2005-02-01 Jesus Angel Hernandez Cordon Composicion acuosa que contiene acido acetilsalicilico.
CN1874740A (zh) * 2003-10-10 2006-12-06 奥来克西公司 经皮高分子量和低分子量化合物
US20070196364A1 (en) 2004-07-27 2007-08-23 Human Genome Sciences, Inc. Pharmaceutical Formulation and Process
US20080096947A1 (en) 2004-10-15 2008-04-24 Heidelberg Pharma Ag Parenteral Forms Of Administration Of Imexon And Method For The Production Thereof
DE102005025283A1 (de) * 2005-06-02 2006-12-07 Bayer Healthcare Ag Stabiler Wirkstoffkomplex von Salzen der o-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren und Glycin
US8158152B2 (en) 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
US7202229B1 (en) 2005-12-30 2007-04-10 Alan James Group, Llc. Aspirin formulation for cardiovascular health
US8481600B2 (en) * 2007-05-16 2013-07-09 Academic Pharmaceuticals, Inc. Formulation of aspirin that is stable and showing minimal hydrolysis for parenteral administration for the treatment of cardiovascular and other disease states
DE202007007241U1 (de) * 2007-05-21 2007-09-20 Temmen Gmbh Krebsprävention an Säugern durch Aktivierung embryonaler Zellen im Verlaufe der ontogenetischen Entwicklung mit Hilfe von Zellwachstumsregulatoren (Auxine) in Kombination mit einem Trägerstoff aus Phospholipiden und Pflanzenölen
WO2010141711A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Ex-Tek, Llc Skin treatment compositions
US8889902B2 (en) 2009-06-25 2014-11-18 Tetra, Sia Acetylsalicylic acid salts
RO128007A2 (ro) * 2011-06-01 2012-12-28 Institutul Naţional De Cercetare-Dezvoltare Pentru Tehnologii Izotopice Şi Moleculare Procedeu de obţinere a ansamblurilor funcţionale micro/nano-structurate de chitosan şi substanţe active antiinflamatoare prin autoasamblare simultană
US9757529B2 (en) 2012-12-20 2017-09-12 Otitopic Inc. Dry powder inhaler and methods of use
EP3607941A1 (en) 2013-04-30 2020-02-12 Otitopic Inc. Dry powder formulations and methods of use
US10321696B2 (en) * 2013-05-30 2019-06-18 Haier Group Corporation Vegetable preservation and growing case and vegetable preservation method
EP3013321B1 (en) * 2013-06-28 2020-12-09 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Nanoparticulate compositions and formulations of 1-(3,5-dimethoxyphenyl)-4-[(6-fluoro-2-methoxyquinoxalin-3-yl)aminocarbonyl]piperazine
CN104546680A (zh) * 2014-12-25 2015-04-29 海南卫康制药(潜山)有限公司 一种阿司匹林组合物冻干片及其制备方法
CN104546678A (zh) * 2014-12-25 2015-04-29 海南卫康制药(潜山)有限公司 一种阿司匹林组合物冻干片及其制备方法
DE102015002709A1 (de) 2015-03-04 2016-09-08 Cfso Gmbh Neue Verwendung von Acetylsalicylsäure und einem Derivat davon
CN117379443A (zh) * 2017-05-30 2024-01-12 罗山制药股份有限公司 稳定、无菌和结晶的邻乙酰水杨酸(阿司匹林)的小瓶内沉积物
JP7493449B2 (ja) 2017-09-22 2024-05-31 ヴェクチュラ インコーポレイテッド ステアリン酸マグネシウムを含む乾燥粉末組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001066115A2 (de) * 2000-03-07 2001-09-13 Bayer Aktiengesellschaft Acetylsalicylsäure-lösungen
US20020091108A1 (en) * 2000-07-18 2002-07-11 Gerhard Franckowiak Stable salts of O-acetylsalicylic acid with basic amino acids

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DIRK L. TEAGARDEN等: "Practical aspects of lyophilization using non-aqueous co-solvent systems", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
MARK D. EDDLESTON等: "Cocrystallization by Freeze-Drying: Preparation of Novel Multicomponent Crystal Forms", 《CRYSTAL GROWTH & DESIGN》 *
SÉVERINE VESSOT等: "A Review on Freeze Drying of Drugs with tert-Butanol (TBA)+Water Systems: Characteristics, Advantages, Drawbacks", 《DRYING TECHNOLOGY》 *
SUSANA TORRADO等: "Characterization of Physical State of Mannitol after Freeze-Drying: Effect of Acetylsalicylic Acid as a Second Crystalline Cosolute", 《CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN》 *

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