KR102593075B1 - 셀렉시파그를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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알렉산드라 슐리커-슈파인
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Abstract

본 발명은 화합물 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드; 글라이신; 폴리소르베이트 20; 및 수성 인산염 완충제를 포함하는 수성 약학 조성물(여기서, 상대적인 양은 본 명세서에 기재된 바와 같고, 상기 약학 조성물의 pH는 약 7 내지 8임); 상기 수성 조성물로부터 제조된 동결건조된 약학 조성물; 및 정맥내 투여에 적합한 그의 재구성된 수성 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물의 제조 방법, 및 IP 수용체에 관련된 질환 및 장애의 치료를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

셀렉시파그를 포함하는 약학 조성물
본 발명은 정맥내(i.v.) 투여에 적합한 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드(셀렉시파그, NS-304, ACT-293987; 이하, 화합물)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
셀렉시파그 및 그의 활성 대사산물 2-(4-((5,6-다이페닐피라진-2-일)(아이소프로필)아미노)부톡시)아세트산(MRE-269, ACT-333679)의 제조 및 의약 용도는 국제특허 공개 WO2002/088084호; WO2009/157396호; WO2009/107736호; WO2009/154246호; WO2009/157397호; WO2009/157398호; WO2010/150865호; WO2011/024874호; 나카무라(Nakamura)등의 문헌[Bioorg Med Chem (2007), 15, 7720-7725]; 쿠와노(Kuwano) 등의 문헌[J Pharmacol Exp Ther (2007), 322(3), 1181-1188]; 쿠와노 등의 문헌[J Pharmacol Exp Ther (2008), 326(3), 691-699]; 오. 싯본(O. Sitbon) 등의 문헌[N Engl J Med (2015), 373, 2522-33]; 아사키(Asaki) 등의 문헌[Bioorg Med Chem (2007), 15, 6692-6704]; 아사키 등의 문헌[J. Med. Chem. (2015), 58, 7128-7137]에 기재되어 있다. 소정의 제형이 국제특허 공개 WO2013/024051호 및 WO2014/069401호에 개시되어 있다.
구체적으로, 셀렉시파그 또는 그의 활성 대사산물은 궤양, 수지 궤양(digital ulcer), 당뇨병성 괴저, 당뇨병성 족부 궤양, 압박 궤양(욕창), 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압, 사르코이드증 및 사르코이드증과 관련된 폐고혈압, 말초 순환 장애(예를 들어, 만성 동맥 폐색, 간헐성 파행증, 말초 색전증, 진동 증후군, 레이노병(Raynaud's disease)), 결합 조직 질환(예를 들어, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 혼합 결합 조직 질환, 혈관염 증후군), 경피적 경혈관 관상동맥 확장술(PTCA) 후 재폐색/재협착, 동맥경화증, 혈전증(예를 들어, 급성기 뇌혈전증, 폐 색전증), 일과성 허혈성 발작(TIA), 당뇨병성 신경병증, 허혈성 장애(예를 들어, 뇌경색, 심근경색), 협심증(예를 들어, 안정형 협심증, 불안정형 협심증), 임의 단계의 사구체신염 및 당뇨병성 신장병증을 포함하는 만성 신장 질환, 알레르기, 기관지 천식, 관상동맥 중재술, 예컨대 죽종제거술 및 스텐트 삽입술 후 재협착, 투석에 의한 혈소판 감소증, 기관 또는 조직의 섬유증이 관여되는 질환[예를 들어, 요세관간질성 신염(tubulointerstitial nephritis)과 같은 신장 질환), 호흡기 질환(예를 들어, (상용) 간질성 폐렴/(특발성) 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환), 소화기 질환(예를 들어, 간경화증, 바이러스성 간염, 만성 췌장염 및 경성 위암), 심혈관 질환(예를 들어, 심근섬유증), 뼈 및 관절 질환(예를 들어, 골수 섬유증 및 류마티스 관절염), 피부 질환(예를 들어, 수술 후 흉터, 화상 흉터, 켈로이드 및 비후성 흉터), 산과 질환(예를 들어, 자궁근종), 비뇨기 질환(예를 들어, 전립선 비대증), 기타 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 경화성 복막염, I 형 당뇨병 및 수술 후 기관 유착)], 발기 기능장애(예를 들어, 당뇨병성 발기 기능장애, 심인성 발기 기능장애, 정신병적 발기 기능장애, 만성 신부전과 관련된 발기 기능장애, 전립선 제거를 위한 골반내 수술 후 발기 기능장애, 및 노화 및 동맥경화증과 관련된 혈관성 발기 기능장애), 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 장결핵, 허혈성 대장염 및 베체트병(Behcet disease)과 관련된 장궤양), 위염, 위궤양, 허혈성 안병증(예를 들어, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 허혈성 시신경병증), 돌발성 난청, 뼈의 무혈성 괴사, 비스테로이드계 항염증제의 투여에 의해 야기되는 장 손상 및 요추 척추관 협착증과 관련된 증상에 대한 예방제 또는 치료제로서 유용할 수 있다.
셀렉시파그는 폐동맥 고혈압의 치료에 유익한 것으로 나타났다. 임상 III상 시험에서, 폐동맥 고혈압을 갖는 환자들 중에서, 폐동맥 고혈압과 관련된 합병증 또는 사망의 1차 복합 종료점(primary composite end point)의 위험성은 위약을 받은 환자들에서보다 셀렉시파그를 받은 환자들에서 유의하게 더 낮았다. 셀렉시파그는, 예를 들어 미국에서 시장 승인을 받았으며, 폐동맥 고혈압(PAH, WHO 그룹 I)의 치료를 위해 지시되어, 질병 진행을 지연시키고 PAH에 대한 입원 위험성을 감소시킨다.
지금까지, 1일 2회 경구 투여로 의도된 셀렉시파그의 표준 필름-코팅된 정제 제형이 사용되어 왔는데, 여기서, 부형제는 D-만니톨, 옥수수 전분, 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 포함하며; 상기 정제는 산화철의 혼합물과 함께 하이프로멜로스, 프로필렌 글리콜, 이산화티타늄, 카나우바 왁스를 함유하는 코팅 재료로 필름 코팅된다.
셀렉시파그는 포유류, 특히 인간에서 활성 대사산물 2-(4-((5,6-다이페닐피라진-2-일)(아이소프로필)아미노)부톡시)아세트산의 오래 지속되는 선택적 IP 수용체 작용제 활성을 발휘할 수 있는 전구약물로서 기능하는 (한편 IP 수용체 상에 일부 작용제 활성을 그 자체로 보유하는) 것으로 생각된다. 셀렉시파그의 생체내 대사는, 잠재적으로 활성을 연장시키고 고농도의 PGI2 작용제와 관련된 전형적인 부작용을 감소시키는 일종의 '서방성 메커니즘'으로서 효과적으로 작용할 수 있다(쿠와노 등의 문헌[J Pharmacol Exp Ther (2007), 322(3), 1181-1188]).
또한, PGI2 작용제와 관련된 부작용은 특정 상향-적정 계획에 의해 해결된다. 경구 셀렉시파그의 권장 시작 용량은 1일 2회 주어지는 200 마이크로그램이다. 이어서, 용량은, 보통 일주일 간격으로, 1일 2회 200 마이크로그램의 증분으로 1일 2회 최대 1600 마이크로그램의 최고 허용 용량까지 증가된다. 환자가 허용 불가능한 용량에 도달한 경우, 용량은 이전의 허용되는 용량으로 감소되어야 한다.
소정의 경우, 셀렉시파그의 경구 제형의 사용은 (예를 들어, 긴급한 치료에서, 또는 환자가 어떤 이유로 정제를 삼킬 수 없는 경우에) 부적절하거나 불가능할 수 있다. 더 나아가, 소정 질환의 치료는 단지 단기간 치료, 또는 치료/비치료의 교번하는 기간을 포함하는 치료를 필요로 할 수 있으며, 이 경우에 전술된 상향-적정 계획은 부적절할 수 있다. 그러한 질환은 예를 들어 궤양, 수지 궤양, 당뇨병성 괴저, 당뇨병성 족부 궤양, 압박 궤양(욕창), 말초 순환 장애 등을 포함할 수 있다. 따라서, 셀렉시파그에 대한 안정하고 재현가능한 정맥내 제형을 개발할 필요가 있다. 1상 연구 "건강한 피험자에서 신규 경구 프로스타사이클린 IP 수용체 작용제인 셀렉시파그의 절대적 경구 생체이용가능성(Absolute oral bioavailability of selexipag, a novel oral prostacyclin IP receptor agonist, in healthy subjects)"에서, 셀렉시파그는 일반적으로 경구로 또는 정맥내 주입에 의해 투여될 때 내약성이 양호하였다(문헌[N. Hurst, P. Kaufmann, M. Richard, B.Astruc, J. Dingemanse, Poster presented at the American College of Clinical Pharmacology annual meeting, 25-27 September 2016, Bethesda, USA]). 게다가, "안정형 폐동맥 고혈압을 갖는 피험자에서 경구 셀렉시파그로부터 정맥내 셀렉시파그로의 전환에 관한 안정성 연구(Safety Study of the Switch from Oral Selexipag to Intravenous Selexipag in Subjects With Stable Pulmonary Arterial Hypertension)"가 2017년 6월 15일자로 발표되었다(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03187678).
셀렉시파그를 포함하는 그러한 정맥내 제형의 개발에 있어서의 특별한 어려움은, 필요한 셀렉시파그 투여량이 하루에 마이크로그램 내지 한 자릿수의 밀리그램 범위 내에 있을 가능성이 있어서, 주사되는 용량의 엄격한 정량적 제어를 필요로 한다는 사실에 기인한다. 예를 들어, 주사기 또는 튜빙(tubing) 상의 활성 성분의 흡착이 셀렉시파그 정맥내 제형의 적합성에 영향을 미칠 수 있다. 더 나아가, 가수분해성 전구약물인 셀렉시파그의 성질에 의한, 활성 대사산물로의 조기 가수분해가 그러한 정맥내 제형에서 방지되어야 한다. 따라서, 화학적 안정성을 포함한 안정성이 정맥내 투여에 적합한 약학 조성물의 선택을 위한 다른 중요한 기준일 수 있다.
오직 셀렉시파그, 벌킹제(bulking agent), 세제 및 완충제를 포함하는 소정 조성물만이, 재현가능하게 안정한 케이크로 동결건조될 수 있고 정맥내 투여에 적합한 제어된 조성물로 재구성될 수 있는 화학적으로 그리고 물리적으로 안정한 수성 제형을 초래한다는 것이 이제 밝혀졌다. 활성 성분의 튜빙 및 주사기로의 흡착이 방지될 수 있다.
1) 제1 실시 형태는,
Figure 112019100920837-pct00002
(상기 수성 약학 조성물의 총 중량에 대하여) 약 0.1 g/㎏ 내지 1 g/㎏, 특히 약 0.5 g/㎏의 화합물: 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드:
;
글라이신인 약 2.5 ww% 내지 10 ww%의 벌킹제(특히 약 3 ww% 내지 6 ww%의 글라이신; 특히 약 5 ww%의 글라이신)(즉, 약 25 내지 100 g/㎏; 특히 약 30 내지 60 g/㎏, 특히 약 50 g/㎏의 글라이신);
폴리소르베이트 20인 약 0.05 ww% 내지 0.4 ww%의 세제(특히 약 0.1 ww% 내지 0.3 ww%의 폴리소르베이트 20; 특히 약 0.1, 0.2 또는 0.3 ww%의 폴리소르베이트 20)(여기서, 바람직하게는 약 5 내지 40 g/㎏; 특히 약 10 내지 30 g/㎏; 특히 약 10, 20 또는 30 g/㎏의 폴리소르베이트 20의 약 10 ww% 수용액이 사용됨); 및
수성 인산염 완충제(특히, 수성 인산나트륨 완충제(즉, H3PO4 및 NaOH로 구성된 수성 완충제))로서, 상기 인산염 완충제의 총량은 (상기 수성 약학 조성물의 총 중량에 대하여) 약 5 mmol/㎏ 내지 20 mmol/㎏, 특히 약 10 mmol/㎏인, 상기 수성 인산염 완충제
를 포함하는 수성 약학 조성물에 관한 것이며;
상기 수성 약학 조성물의 pH는 약 7 내지 8이다(특히 pH는 7.5 ± 0.3; 특히 7.5 ± 0.2이다).
실시 형태 1)에 따른 본 발명의 조성물은 유리 염기 형태의 화합물을 함유하는 액체 등방성 혼합물이다. 화합물은 비정질로, 또는 하나 이상의 결정질 형태로, 또는 비정질 및 결정질 형태(들)의 혼합물로 본 발명의 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 결정질 형태는 무수 형태, 또는 용매화물 또는 수화물 형태일 수 있다. 그러한 모폴로지적 형태는 화합물의 범주에 포함된다. 바람직하게는 화합물은 결정질 형태로 사용된다. 본 발명의 조성물은 본질적으로 순수한 형태의 화합물을 포함한다. 화합물의 양은 화합물의 실제 화학적 순도, 또는 용매화물 또는 수화물의 존재를 고려하여 조정될 수 있다.
용어 "벌킹제"는 활성 약학 성분 및 조성물의 추가의 부형제와 화학적으로 상용성이고, 동결건조된 조성물에 질량을 부가하는 물질 또는 성분을 지칭한다. 본 발명의 실시 형태 1)에 따른 약학 조성물에 적합한 벌킹제는 글라이신이다. 약학 조성물에 전형적으로 사용되는 벌킹제는, 예를 들어 만니톨, 트레할로스, L-프롤린 및 폴리비닐피롤리돈이다.
본 발명의 범주 내에서 사용되는 바와 같은 부형제 폴리소르베이트 20 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트는 구매가능한 폴리소르베이트 20(CAS 번호: 9005-64-5, E 432), 바람직하게는 크로다 아메리카스/머크 케미칼스(Croda Americas/Merck Chemicals)로부터의 트윈(Tween)(등록상표) 20/트윈(등록상표) 20 엠프로브(EMPROVE)(등록상표)를 지칭한다. 폴리소르베이트 20의 대안적인 상업적 형태에는, 예를 들어 아르모탄(Armotan)(등록상표) PML 20; 캡뮬(Capmul)(등록상표) POE-L; 크릴레트(Crillet)™ 1; 유멀긴(Eumulgin)(등록상표) SML 20; 글리코스퍼스(Glycosperse)(등록상표) L-20; 리포소브(Liposorb)(등록상표) L-20; 몬타녹스(Montanox)TM 20; 노니온(Nonion)(등록상표) LT-221; 리타베이트(Ritabate) 20; 소르박스(Sorbax) PML-20; T-마즈(T-Maz)(등록상표) 20; 프로타소브(Protasorb)™ L-20; 테고(Tego)(등록상표) SML 20; 알케스트(Alkest)(등록상표) TW 20; 윌서프(Wilsurf)(등록상표) TF-20이 있다.
폴리소르베이트 20은 (비이온성) 세제/유화제/계면활성제로서 정의될 수 있다. 세제, 특히 구매가능한 세제 제품은 보통 순수한 화합물이 아니라, 오히려 하나의 주요한 주 세제 성분을 함유하는 화합물들의 복합 혼합물일 수 있다. 폴리소르베이트 20은 예를 들어 라우르산의 첨가 전에 소르비탄의 에톡실화에 의해 형성되는 폴리소르베이트-유형 비이온성 세제이다. 에톡실화 과정은 폴리에틸렌 글리콜의 20개의 반복 단위를 갖는 분자를 남기며; 실제로, 이들은 4개의 상이한 사슬들에 걸쳐 분포되어 다양한 화학종을 함유하는 상업적 제품을 야기한다. 폴리소르베이트 20은 가변량의 상기 주요한 주 세제 성분, 및 잔류량의 추가의 성분, 예를 들어 (화학 생성 과정으로부터 유래될 수 있는) 잔류 폴리에틸렌글리콜을 함유할 수 있다. 상업적 제품에 포함될 수 있는 화학종 및 잔류 추가 성분의 전술한 변동은 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "폴리소르베이트 20"의 범주 내에 포함된다.
실시 형태 1), 및 하기 실시 형태 2) 내지 실시 형태 6)에 정의된 약학 조성물의 총 ww%는 100이다.
의심의 여지를 피하기 위해, 실시 형태 1) 및 하기 실시 형태 2) 내지 실시 형태 6)에 정의된 바와 같은 약학 조성물은 추가의 통상적인 성분 및/또는 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 조합하여 (적당량, 즉 상기 추가의 통상적인 성분 및/또는 첨가제의 최대량은 총 100 ww%를 이루도록 감소될 필요가 있을 수 있음) 사용될 수 있음이 충분히 이해된다. 실시 형태 1) 및 하기 실시 형태 2) 내지 실시 형태 6)에 정의된 바와 같은 약학 조성물은 추가의 벌킹제 또는 추가의 세제를 포함하지 않을 것으로 이해된다.
본 명세서에 언급된 이들 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제 및 절차에 대한 주제에 대해 광범위한 문헌을 참고한다(예를 들어, 문헌[R.C. Rowe, P.J. Seskey, S.C. Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, Pharmaceutical Press 2006; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]] 참조).
그러한 통상적인 성분 또는 첨가제의 예는 장성 조절제(tonicity modifier), 예컨대 염(예를 들어, NaCl, KCl, MgCl2, CaCl2)이다. 추가의 통상적인 성분 또는 첨가제는, 예를 들어 주사용 정균수에 사용되는 것과 같은 항미생물 방부제이다. 예에는 벤질 알코올이 있다.
각각의 약학적으로 허용가능한 부형제의 절대량 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제에 대비한 양은 약학 조성물의 원하는 특성에 따라 좌우되며, 일상적인 실험에 의해 선택될 수 있다.
약학 조성물의 총 중량%는 100이다.
용어 "약학 조성물"은 용어 "제형" 또는 "조성물"과 상호 교환 가능하다.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 수치 값 "X" 앞에 배치된 용어 "약"은 본 출원에서 X - (X의 10%)에서 X + (X의 10%)에 이르는 구간, 바람직하게는 X - (X의 5%)에서 X + (X의 5%)에 이르는 구간을 지칭한다(여기서, 각각 0% 미만, 100% 초과의 백분율 값은 적용가능하지 않는 것으로 충분히 이해된다). 용어 "약"이 범위 앞에 배치되는 경우, 각각의 구간은 그 범위의 값들 모두에 적용되어야 한다. 용어 "약"이 특정 값의 목록 앞에 배치되는 경우, 각각의 구간은 목록의 모든 값에 적용되어야 한다. 예를 들어, 약 10, 20 또는 30 g/㎏의 폴리소르베이트 20의 약 10 ww% 수용액은 10 ± 1, 20 ± 2 또는 30 ± 3 g/㎏의 폴리소르베이트 20의 10 ± 1 ww% 수용액; 바람직하게는 10 ± 0.5, 20 ± 1 또는 30 ± 1.5 g/㎏의 폴리소르베이트 20의 10 ± 0.5 ww% 수용액을 지칭한다. 특히 온도의 경우에, 온도 "Y" 앞에 배치된 용어 "약"은 본 출원에서 온도 Y - 10℃에서 Y + 10℃에 이르는 구간을 지칭하고; 바람직하게는, 온도가 30℃ 이상인 경우에 Y - 5℃에서 Y + 5℃에 이르는 구간을 지칭하거나; 또는, 온도가 30℃ 미만인 경우에 Y - 2℃에서 Y + 2℃에 이르는 구간을 지칭한다.
단어 "사이" 또는 "내지"가 수치 범위를 기재하는 데 사용될 때에는 언제나, 표시된 범위의 종점이 명시적으로 개시되고 그 범위 내에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 온도 범위가 40℃와 80℃의 사이(또는 40℃ 내지 80℃)인 것으로 기재되는 경우, 이는 종점 40℃ 및 80℃가 그 범위 내에 포함됨을 의미하고; 또는 변수가 1과 4의 사이(또는 1 내지 4)의 정수인 것으로 정의되는 경우, 이는 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4임을 의미한다.
표현 "ww%"(또는 %(w/w))는 고려되는 조성물의 총 중량과 비교한 중량 백분율을 지칭한다. 달리 명시적으로 언급되지 않는다면, 고려되는 총 중량은 약학 조성물의 총 중량이다. 소정 값이 % 값으로 주어지는 경우, 추가 설명이 없을 때, 그러한 값은 ww%를 지칭한다. 비에 관한 표현(wt/wt)은 각각의 성분들의 중량비를 지칭한다.
용어 "~로 본질적으로 이루어진"은, 각각의 조성물이 각각의 실시 형태에서 명시적으로 언급된 바와 같은 양에 있어서 90 중량% 이상, 특히 95 중량% 이상, 특히 99 중량% 이상의 양으로, 바람직하게는 100 중량%의 양(즉, "~로 이루어진"의 의미임)의 각각의 조성물로 이루어짐을 특히 의미하는 것으로 본 발명과 관련하여 이해된다. 용어 "포함하는"은 바람직하게는 용어 "~로 본질적으로 이루어진"의 의미로 이해되어야 한다.
용어 "본질적으로"는, 예를 들어 "본질적으로 순수한"과 같은 용어에서 사용될 때, 각각의 조성물/화합물 등이 90 중량% 이상, 특히 95 중량% 이상, 특히 99 중량% 이상의 양의 각각의 순수한 조성물/화합물 등으로 이루어짐을 특히 의미하는 것으로 본 발명과 관련하여 이해된다.
본 발명의 추가의 실시 형태가 이하에 제시된다:
2) 다른 실시 형태에서, 본 발명은
Figure 112019100920837-pct00007
약 0.1 g/㎏ 내지 1 g/㎏, 특히 약 0.5 g/㎏의 화합물: 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드;
약 3 ww% 내지 6 ww%의 글라이신; 특히 5 ± 0.5 ww%의 글라이신(즉, 50 ± 5 g/㎏의 글라이신);
약 0.1 ww% 내지 0.3 ww%(특히 약 0.1 ww%, 0.2 ww% 또는 0.3 ww%)의 폴리소르베이트 20(여기서, 바람직하게는 약 10 g/㎏, 20 g/㎏ 또는 30 g/㎏의 폴리소르베이트 20의 약 10 ww% 수용액이 사용됨); 및
수성 인산나트륨 완충제(H3PO4 및 NaOH로 구성됨)로서, 상기 인산나트륨 완충제의 농도는 약 5 mmol/㎏ 내지 20 mmol/㎏, 특히 약 10 mmol/㎏인, 상기 수성 인산나트륨 완충제
를 포함하는, 실시 형태 1)에 따른 약학 조성물에 관한 것이며;
상기 약학 조성물의 pH는 7.5 ± 0.2이다.
3) 다른 실시 형태에서, 본 발명은
약 0.1 g/㎏ 내지 1 g/㎏, 특히 약 0.5 g/㎏의 화합물: 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드;
5 ± 0.5 ww%의 글라이신(즉, 50 ± 5 g/㎏의 글라이신);
약 0.3 ww%의 폴리소르베이트 20(여기서, 바람직하게는 약 30 g/㎏의 폴리소르베이트 20의 약 10 ww% 수용액이 사용됨); 및
수성 인산나트륨 완충제(즉, H3PO4 및 NaOH로 구성된 수성 완충제)로서, 상기 인산나트륨 완충제의 농도는 약 5 mmol/㎏ 내지 20 mmol/㎏, 특히 약 10 mmol/㎏인, 상기 수성 인산나트륨 완충제
를 포함하는, 실시 형태 1)에 따른 약학 조성물에 관한 것이며;
상기 약학 조성물의 pH는 7.5 ± 0.2이다.
4) 다른 실시 형태에서, 본 발명은
약 0.1 g/㎏ 내지 1 g/㎏, 특히 약 0.5 g/㎏의 화합물: 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드;
5 ± 0.5 ww%의 글라이신(즉, 50 ± 5 g/㎏의 글라이신);
약 0.2 ww%의 폴리소르베이트 20(여기서, 바람직하게는 약 20 g/㎏의 폴리소르베이트 20의 약 10 ww% 수용액이 사용됨); 및
수성 인산나트륨 완충제(즉, H3PO4 및 NaOH로 구성된 수성 완충제)로서, 상기 인산나트륨 완충제의 농도는 약 5 mmol/㎏ 내지 20 mmol/㎏, 특히 약 10 mmol/㎏인, 상기 수성 인산나트륨 완충제
를 포함하는, 실시 형태 1)에 따른 약학 조성물에 관한 것이며;
상기 약학 조성물의 pH는 7.5 ± 0.2이다.
5) 다른 실시 형태에서, 본 발명은
약 0.1 g/㎏ 내지 1 g/㎏, 특히 약 0.5 g/㎏의 화합물: 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드;
5 ± 0.5 ww%의 글라이신(즉, 50 ± 5 g/㎏의 글라이신);
약 0.1 ww%의 폴리소르베이트 20(여기서, 바람직하게는 약 10 g/㎏의 폴리소르베이트 20의 약 10 ww% 수용액이 사용됨); 및
수성 인산나트륨 완충제(즉, H3PO4 및 NaOH로 구성된 수성 완충제)로서, 상기 인산나트륨 완충제의 농도는 약 5 mmol/㎏ 내지 20 mmol/㎏, 특히 약 10 mmol/㎏인, 상기 수성 인산나트륨 완충제
를 포함하는, 실시 형태 1)에 따른 약학 조성물에 관한 것이며;
상기 약학 조성물의 pH는 7.5 ± 0.2이다.
6) 다른 실시 형태에서, 본 발명은, 결정질 형태, 특히 본질적으로 순수한 결정질 형태(바람직하게는, 국제특허 공개 WO2010/150865호에 개시된 바와 같은 본질적으로 순수한 결정질 형태 I 또는 본질적으로 순수한 결정질 형태 II)의 화합물 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드가 상기 조성물의 제조에 사용되는, 실시 형태 1) 내지 실시 형태 5) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 냉동 건조 전에, 바람직하게는 동결건조된 케이크의 저장에 적합하고 약학 조성물의 후속 재구성에 적합한 용기(단위 용량 또는 다중-용량 용기, 예컨대 바이알(vial)) 내로 충전될 것이다. 그러한 용기는 불활성 기체 분위기(예컨대, 특히 질소 분위기) 하에서 충전될 수 있다. 그러한 불활성 기체 분위기는 활성 성분의 산화 분해를 감소시킬 수 있다. 따라서, 추가의 실시 형태는 실시 형태 1) 내지 실시 형태 6) 중 어느 하나에 따른 약학 조성물로 충전된, 예를 들어 바이알, 앰플, 주사기, 결합된 챔버 장치, 펜 장치, 또는 자동주사기(autoinjector) 장치, 특히 바이알과 같은 용기에 관한 것이다.
7) 추가의 실시 형태는 동결건조된 약학 조성물(즉, 동결건조된 케이크)의 제조 방법에 관한 것이며; 상기 방법은
a) 실시 형태 1) 내지 실시 형태 6) 중 어느 하나에 따른 수성 약학 조성물을 제조하는 단계; 및
b)
(i) 액체 제형을 고체 상태로 변환시키기에 충분한 기간 동안(특히 약 1시간 이상의 기간 동안) 제1 온도에서 수성 약학 조성물을 냉동하는 단계로서, 상기 제1 온도는 약 -55℃ 내지 -25℃의 범위(특히 약 -45℃)인, 상기 단계;
(ii) 냉동된 조성물을 제2 온도에서 (특히 약 1시간 이상, 특히 약 2시간 이상의 기간 동안) 어닐링하는 단계로서, 상기 제2 온도는 약 -20℃ 내지 -1℃의 범위(특히 약 -10℃ 내지 -2℃; 특히 약 -3℃)인, 상기 단계;
(iii) 냉동된 조성물에 제3 온도에서 진공(특히 약 0.1 내지 1.5 mbar, 특히 약 0.2 내지 1.2 mbar, 특히 0.5±0.1 mbar의 진공)을 가하는 단계로서, 상기 제3 온도는 약 -55℃ 내지 -25℃의 범위(특히 약 -45℃)인, 상기 단계; 및
(iv) 상기 진공 중의 조성물을 제4 온도에서 (특히 약 2시간 이상, 특히 약 5시간 이상, 특히 약 5 내지 15시간, 약 5 내지 19시간, 바람직하게는 약 5 내지 22시간 또는 약 5 내지 15시간의 기간 동안) 건조하는 단계로서, 상기 제4 온도는 약 20℃ 내지 40℃의 범위; 특히 약 25℃ 내지 35℃의 범위; 특히 약 35℃인, 상기 단계를 포함하는 방법을 사용하여, 상기 수성 약학 조성물을 냉동 건조하여 케이크를 형성하는 단계를 포함하며;
(v) 선택적으로, 조성물은 약 20℃ 내지 35℃, 바람직하게는 20℃의 밀폐 온도(closing temperature)에서 유지될 수 있다.
용어 "케이크"는 액체 제형이 동결건조되거나 냉동 건조될 때 생성되는 건조 고체 재료를 지칭한다.
8) 추가의 실시 형태는 실시 형태 1) 내지 실시 형태 6) 중 어느 하나에 따른 수성 약학 조성물을 동결건조시킴으로써; 특히 실시 형태 7)의 방법을 사용함으로써 제조되는 동결건조된 약학 조성물에 관한 것이다.
9) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 8)에 따른 동결건조된 약학 조성물에 관한 것이며; 여기서, 상기 동결건조된 약학 조성물은 용기; 특히 바이알 또는 주사기, 특히 바이알 내에 있다.
10) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 8) 또는 실시 형태 9)에 따른 동결건조된 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 동결건조된 약학 조성물은 잔류수 함량이 (예를 들어, 칼 피셔(Karl Fischer) 분석을 사용하여 결정할 때) 약 2 ww% 미만; 특히 약 1.5 ww% 미만이다.
11) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 7) 내지 실시 형태 10) 중 어느 하나에 따른 동결건조된 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 동결건조된 약학 조성물은 6개월 이상 동안 실온 및 약 75% 이하의 상대 습도(특히 약 25℃ 및 약 60% rH)에서 화학적으로 안정하다.
12) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 7) 내지 실시 형태 10) 중 어느 하나에 따른 동결건조된 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 동결건조된 약학 조성물은 12개월 이상 동안 약 2 내지 8℃ 및 약 75% 이하의 상대 습도(특히 약 60% rH)에서 화학적으로 안정하다.
13) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 7) 내지 실시 형태 10) 중 어느 하나에 따른 동결건조된 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서, 상기 동결건조된 약학 조성물의 케이크는 6개월 이상 동안 실온 및 약 75% 이하의 상대 습도(특히 약 25℃ 및 약 60% rH)에서 물리적으로 안정하다.
14) 추가의 실시 형태는 재구성된 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이며; 상기 방법은 실시 형태 8) 내지 실시 형태 13) 중 어느 하나에 따른 동결건조된 약학 조성물을, 하나 이상의 희석제를 상기 동결건조된 조성물에 첨가함으로써 재구성하는 단계를 포함한다.
상기 약학 조성물을 재구성하기에 적합한 희석제는, 안전하고 안정하며 약학적으로 허용가능한 담체인 임의의 희석제를 포함한다. 선택적으로 장성 조절제, 또는 몇몇 장성 조절제들의 혼합물을 함유하는, 주사용수(WFI), 예컨대 특히 주사용 멸균수(SWFI) 또는 주사용 정균수(BWFI)가 바람직하다. 바람직한 희석제는 WFI, 특히 수성 염수(바람직하게는 생리 식염수)이다.
15) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 20)에 따른 방법에 관한 것이며; 여기서, 상기 희석제는 주사용수 또는 염수(특히 염수, 특히 농도가 약 0.9 ww%인 생리 식염수/수성 염수)이다.
16) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 14) 또는 실시 형태 15)에 따른 방법에 관한 것이며; 여기서, 상기 재구성된 약학 조성물은 제2 희석제로 추가로 희석된다(특히, 약 50 mL의 총 부피로 희석됨)(여기서, 상기 제2 희석제는 제1 희석제와 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해된다).
17) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 16)에 따른 방법에 관한 것이며; 여기서, 상기 제2 희석제는 염수, 특히 농도가 약 0.9 ww%인 생리 식염수/수성 염수이다.
18) 추가의 실시 형태는 실시 형태 8) 내지 실시 형태 13) 중 어느 하나에 따른 동결건조된 약학 조성물로부터 제조된, 특히 실시 형태 14) 또는 실시 형태 15)의 방법에 따라 제조된 재구성된 약학 조성물에 관한 것이며; 여기서, 특히 상기 재구성된 약학 조성물은, 희석제로서, 주사용수(특히, 주사용 멸균수) 또는 염수(특히 농도가 약 0.9 ww%인 생리 식염수/수성 염수)를 사용하여 재구성된다.
19) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 18)에 따른 재구성된 약학 조성물에 관한 것이며; 여기서, 상기 재구성된 약학 조성물은 용기; 특히 바이알, 앰플 또는 주사기; 특히 바이알 내에 있다.
20) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 18) 또는 실시 형태 19)에 따른 재구성된 약학 조성물에 관한 것이며; 여기서, 상기 재구성된 약학 조성물은 약 2분 미만, 특히 약 1분 이하, 특히 약 30 초 이하의 재구성 시간 만에 재구성된다.
21) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 18) 내지 실시 형태 20) 중 어느 하나에 따른 재구성된 약학 조성물에 관한 것이며; 여기서, 상기 재구성된 약학 조성물은, 희석제로서, 주사용수(특히, 주사용 멸균수) 또는 염수(특히 농도가 약 0.9 ww%인 생리 식염수/수성 염수)를 사용하여 재구성되고; 상기 재구성된 약학 조성물의 총 부피는 특히 약 2 내지 10 mL, 특히 약 3 내지 4.5 mL, 또는 바람직하게는 약 8 내지 8.5 mL이다.
22) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 18) 내지 실시 형태 21) 중 어느 하나에 따른 재구성된 약학 조성물에 관한 것이며; 여기서, 상기 재구성된 약학 조성물은 삼투질농도가 약 1500 mOsmol/㎏ 미만, 특히 약 1000 mOsmol/㎏ 미만, 특히 삼투질농도가 약 950 mOsmol/㎏ 미만이고; 총 부피는 특히 약 8 mL 내지 8.5 mL이다.
23) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 18) 내지 실시 형태 22) 중 어느 하나에 따른 재구성된 약학 조성물에 관한 것이며; 여기서, 상기 재구성된 약학 조성물은 약 0.1 내지 0.5 mg/mL, 특히 약 0.225 mg/mL의 화합물: 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드를 함유한다.
24) 추가의 실시 형태는 실시 형태 18) 내지 실시 형태 23) 중 어느 하나에 따른, 정맥내 투여를 위한 재구성된 약학 조성물에 관한 것이며; 여기서, 상기 재구성된 약학 조성물, 또는 상기 재구성된 약학 조성물의 일부는, 특히 실시 형태 16) 또는 실시 형태 17)의 방법에 따라, 추가로 희석되고(특히 약 50 mL의 총 부피로 추가로 희석됨); 상기 재구성되고 추가로 희석된 약학 조성물은 약 4.5 ㎍/mL, 9 ㎍/mL, 13.5 ㎍/mL, 18 ㎍/mL, 22.5 ㎍/mL, 27 ㎍/mL, 31.5 ㎍/mL 또는 36 ㎍/mL의 양의 화합물 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드를 함유하고; 상기 양의 허용 오차는 특히 10%, 특히 5%이다.
25) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 24)에 따른 재구성되고 추가로 희석된 약학 조성물에 관한 것이며; 여기서, 상기 재구성되고 추가로 희석된 약학 조성물은 염수(특히, 저장성(hypotonic) 염수 또는 생리 식염수, 특히 농도가 약 0.9 ww%인 생리 식염수/수성 염수)를 사용하여 추가로 희석되고; 특히 상기 재구성되고 추가로 희석된 약학 조성물의 총 부피는 50 mL이다.
26) 다른 실시 형태에서, 본 발명은 실시 형태 24) 또는 실시 형태 25)에 따른 재구성되고 추가로 희석된 약학 조성물에 관한 것이며; 여기서, 상기 재구성되고 추가로 희석된 약학 조성물은 삼투질농도가 약 1000 mOsmol/㎏ 미만(특히 약 500 mOsmol/㎏ 미만, 특히 거의 등장성임)이다.
삼투질농도는 유체 1 ㎏당 용질의 수로 나타내어지는 유체 농도의 측정치이다. 인체 내의 세포외액의 정상적인 삼투질농도는 약 275 내지 295 mOsmol/㎏이다. 고장성 용액은 세포외액보다 높은 삼투질농도(약 350 mOsmol/㎏ 초과)를 갖고; 생리적(또는 등장성) 용액은 신체의 삼투질농도와 유사한 삼투질농도(약 275 내지 295 mOsmol/㎏)를 갖고, 저장성 용액은 신체보다 낮은 삼투질농도(약 250 mOsmol/㎏ 미만)를 가지며 이는 유체 흡수를 활성적으로 촉진시킨다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 정맥내 투여에 적합하며; 피하 투여 또는 근육내 투여와 같은 대안적인 비경구 투여 경로에; 또는 에어로졸로 변환 시에 흡입 투여에 적합할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 궤양, 수지 궤양, 당뇨병성 괴저, 당뇨병성 족부 궤양, 압박 궤양(욕창), 고혈압, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 폰탄 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압, 사르코이드증 및 사르코이드증과 관련된 폐고혈압, 말초 순환 장애(예를 들어, 만성 동맥 폐색, 간헐성 파행증, 말초 색전증, 진동 증후군, 레이노병), 결합 조직 질환(예를 들어, 전신 홍반성 루푸스, 경피증, 혼합 결합 조직 질환, 혈관염 증후군), 경피적 경혈관 관상동맥 확장술(PTCA) 후 재폐색/재협착, 동맥경화증, 혈전증(예를 들어, 급성기 뇌혈전증, 폐 색전증), 일과성 허혈성 발작(TIA), 당뇨병성 신경병증, 허혈성 장애(예를 들어, 뇌경색, 심근경색), 협심증(예를 들어, 안정형 협심증, 불안정형 협심증), 임의 단계의 사구체신염 및 당뇨병성 신장병증을 포함하는 만성 신장 질환, 알레르기, 기관지 천식, 관상동맥 중재술, 예컨대 죽종제거술 및 스텐트 삽입술 후 재협착, 투석에 의한 혈소판 감소증, 기관 또는 조직의 섬유증이 관여되는 질환[예를 들어, 요세관간질성 신염과 같은 신장 질환), 호흡기 질환(예를 들어, 간질성 폐렴, (특발성) 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환), 소화기 질환(예를 들어, 간경화증, 바이러스성 간염, 만성 췌장염 및 경성 위암), 심혈관 질환(예를 들어, 심근섬유증), 뼈 및 관절 질환(예를 들어, 골수 섬유증 및 류마티스 관절염), 피부 질환(예를 들어, 수술 후 흉터, 화상 흉터, 켈로이드 및 비후성 흉터), 산과 질환(예를 들어, 자궁근종), 비뇨기 질환(예를 들어, 전립선 비대증), 기타 질환(예를 들어, 알츠하이머병, 경화성 복막염, I 형 당뇨병 및 수술 후 기관 유착)], 발기 기능장애(예를 들어, 당뇨병성 발기 기능장애, 심인성 발기 기능장애, 정신병적 발기 기능장애, 만성 신부전과 관련된 발기 기능장애, 전립선 제거를 위한 골반내 수술 후 발기 기능장애, 및 노화 및 동맥경화증과 관련된 혈관성 발기 기능장애), 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염, 크론병, 장결핵, 허혈성 대장염 및 베체트병과 관련된 장궤양), 위염, 위궤양, 허혈성 안병증(예를 들어, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 허혈성 시신경병증), 돌발성 난청, 뼈의 무혈성 괴사, 비스테로이드계 항염증제의 투여에 의해 야기되는 장 손상 및 요추 척추관 협착증과 관련된 증상의 치료에 사용하기 위한, 약제의 제조에 특히 사용될 수 있고/있거나, 그러한 치료에 사용하기에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 궤양, 수지 궤양, 당뇨병성 괴저, 당뇨병성 족부 궤양, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 폰탄 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압, 사르코이드증 및 사르코이드증과 관련된 폐고혈압, 말초 순환 장애(예를 들어, 간헐성 파행증, 레이노병), 결합 조직 질환(예를 들어, 전신 홍반성 루푸스, 경피증), 임의 단계의 사구체신염 및 당뇨병성 신장병증을 포함하는 만성 신장 질환, 기관 또는 조직의 섬유증이 관여되는 질환[예를 들어, 요세관간질성 신염과 같은 신장 질환), 또는 호흡기 질환(예를 들어, (상용) 간질성 폐렴/(특발성) 폐 섬유증)]의 치료에 사용하기 위한, 약제의 제조에 특히 사용될 수 있고/있거나, 그러한 치료에 사용하기에 특히 적합하다.
수성(예를 들어, 재구성된, 또는 재구성되고 추가로 희석된) 약학 조성물은 소정 기간 동안 화합물의 초기 함량의 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상이 상기 기간에 걸쳐 용해된 상태로 유지된다면, 물리적으로 "안정한" 것으로 간주된다.
동결건조된 조성물(즉, 동결건조된 케이크)은, 소정 기간 동안 재구성 시간 및/또는 잔류 수분과 관련하여 30% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 가장 바람직하게는 10% 미만의 변동이 관찰된다면, 물리적으로 "안정한" 것으로 간주된다. 추가로, 케이크 외관은 동결건조된 조성물의 물리적 안정성을 결정하기 위한 척도로서 간주될 수 있다.
약학 조성물은 소정의 조건 하에서 그리고 소정 기간 동안 화합물의 초기 함량의 80% 이상, 특히 95% 이상, 특히 98% 이상, 바람직하게는 99% 이상이 상기 조건 하에서 그리고 상기 기간 동안 분해 없이 유지된다면, 화학적으로 "안정한" 것으로 간주된다. 특히 분해는 명시된 조건 하에서 그리고 명시된 기간 동안 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만의 2-(4-((5,6-다이페닐피라진-2-일)(아이소프로필)아미노)부톡시)아세트산(즉, 화합물의 가수분해로부터 생성되는 생성물)을 생성하는 분해로서 정의될 수 있다.
더 나아가, 특히 임의의 수성 약학 조성물의 경우, (예를 들어, 65 cm의 거리에서 오스람(OSRAM) L58W/840 램프(lamp)를 사용하여 측정되는) 광에 대한 노출 하에서의 화학적 안정성이 또한 고려될 수 있다. 화학적 안정성을 정의하는 상기 값은 광에 대한 추가적인 노출의 부재 하에 있다.
바람직하게는, 본 발명의 동결건조된 약학 조성물은 5℃ 내지 50℃의 온도 및 약 75% 이하의 rH로 유지될 때 6개월 이상 동안, 바람직하게는 12개월 이상 동안 화학적으로 그리고 물리적으로 "안정"할 것이다. 더욱 바람직하게는, 이들은 15℃ 내지 45℃의 온도 및 약 75% 이하의 rH로 유지될 때 6개월 이상 동안 또는 바람직하게는 12개월 동안 안정할 것이다. 가장 바람직하게는, 이들은 25℃ 내지 40℃의 온도 및 약 75% 이하의 rH, 특히 40℃ 및 75% rH, 또는 특히 25℃ 및 60% rH로 유지될 때 6개월 이상 동안 또는 바람직하게는 12개월 동안 안정할 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 수성 약학 조성물(예를 들어, 동결건조 전의 수성 조성물, 재구성된 제형, 또는 재구성되고 추가로 희석된 제형)은 5℃ 내지 50℃의 온도에서 유지될 때 6시간 이상 동안, 바람직하게는 12시간 이상 동안 화학적으로 그리고 물리적으로 "안정"할 것이다. 더욱 바람직하게는, 이들은 15℃ 내지 45℃의 온도에서 유지될 때 6시간 이상 동안 또는 바람직하게는 12시간 동안 안정할 것이다. 가장 바람직하게는, 이들은 25℃ 내지 40℃의 온도에서, 특히 실온에서 유지될 때 6시간 이상 동안 또는 바람직하게는 12시간 동안 안정할 것이다.
약학 조성물의 화학적 안정성은, 예를 들어 화합물 및 그의 분해 생성물(예컨대, 특히 2-(4-((5,6-다이페닐피라진-2-일)(아이소프로필)아미노)부톡시)아세트산)의 측정에 의해 통상적인 방식으로 시험될 수 있다. 화합물 및 그의 분해 생성물의 함량은 통상적인 HPLC를 통해 평가될 수 있다.
약학 조성물의 물리적 안정성은, 예를 들어 규정된 기간 동안 소정 온도 및 상대 습도에서 저장 후, 예를 들어 동결건조된 조성물(즉, 동결건조된 케이크)의 재구성 시간; 수분 함량; 외관 및/또는 현미경 관찰의 측정에 의해; 그리고 규정된 기간 동안 소정 온도에서 저장 후 수성 제형(예를 들어, 동결건조 전의 수성 조성물, 재구성된 제형, 또는 재구성되고 추가로 희석된 제형)이 약물 가용화를 유지하고 침전을 방지하는 능력의 측정에 의해, 통상적인 방식으로 시험될 수 있다.
실시 형태 1) 내지 실시 형태 6) 중 어느 하나에 따른 수성 약학 조성물은 용기 내에서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 500 mg의 화합물에 상응하는 배치 크기(batch size)(약학 조성물 1 ㎏의 배치 크기)는 바이알당 약 3.8 g의 약학 조성물을 갖는 250개의 바이알을 초래할 수 있으며, 하기와 같이 구성될 수 있다:
양은 각각의 성분의 순도에 맞게 조정될 수 있으며, 이로 인해 화합물 양이 증가할 수 있다.
본 발명에 따른 용기에 충전되는 앞서 기재된 바와 같은 동결건조된 약학 조성물의 제조 공정은 하기 단계들을 포함할 수 있다:
(예를 들어, 1500 mL 유리 비커 내에서) 화합물: 목표 값: 0.500 g의 양을, WFI: 목표 값: 800 g; 글라이신: 목표 값: 50.00 g; 10%(w/w) 폴리소르베이트 20: 목표 값: 30.00 g; 15% (w/w) NaOH: 목표 값: 3.16 g; 및 인산, 85%(w/w): 목표 값: 1.153 g의 각각의 양과 혼합한다;
균질하게 교반한다.
1.0% (w/w) NaOH를 사용하여 pH를 pH 7.5로 조정한다.
WFI를 목표 중량: 1000 g까지 첨가한다.
(예를 들어, 0.22 μm PVDF 막 필터를 통해 층류 조건 하에서) 여과한다.
(예를 들어, 층류 조건 하에서) 바이알을 충전한다: 목표 충전 중량: 3.80 g±3%.
상기 약학 조성물의 동결건조를 위한 공정은 예를 들어 하기 단계들을 포함할 수 있다:
상기 약학 조성물의 동결건조를 위한 대안적인 공정은 예를 들어 하기 단계들을 포함할 수 있다:
상기 공정에서 어닐링 단계(단계 4 내지 단계 6)는 선택적이다. 어닐링 단계를 포함하는 공정은 케이크의 뚜껑(lid) 형성뿐만 아니라 케이크의 하부 영역에서의 수축을 방지할 수 있다.
상기 약학 조성물의 동결건조를 위한 추가의 대안적인 공정은 예를 들어 하기 단계들을 포함할 수 있다:
다시 말하면, 밀폐 온도는 실시 형태 7)과 관련하여 제5 온도, 즉 약 20℃일 수 있다. 다시, 상기 공정에서 어닐링 단계(단계 4 내지 단계 6)는 선택적이다. 어닐링 단계를 포함하는 공정은 케이크의 뚜껑 형성뿐만 아니라 케이크의 하부 영역에서의 수축을 방지할 수 있다.
상기 약학 조성물의 동결건조를 위한 공정 후에, 예를 들어 하기 공정을 사용하여 크림핑(crimping)함으로써 바이알을 밀봉할 수 있다:
캡(cap)을 각각의 바이알 상에 배치하고, 예를 들어 반자동 또는 전자동 크림핑 기계 또는 등가물을 사용하여 크림핑한다.
동결건조된 약학 조성물은 하기 공정을 사용하여 재구성될 수 있다:
염수 또는 WFI(예를 들어, 목표 값 8.1 mL)를 첨가하고 케이크가 완전히 용해될 때까지 부드럽게 진탕한다.
실시예
약어(본 명세서에서 그리고 상기 설명에서 사용되는 바와 같음):
aq. 수성
atm 대기압
DSC 시차 주사 열량 측정
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
min 분
폴록사머 188 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 공중합체, 예를 들어 콜리포르(Kolliphor)(등록상표) P188
PS20 폴리소르베이트 20, 예를 들어 트윈(Tween)(등록상표) 20
PS80 폴리소르베이트 80, 예를 들어 트윈(등록상표) 80
rH 상대 습도
RP 역상
RT 실온
WFI 주사용수
원료는 상업적 공급처로부터 구매하였다:
하기 장치를 사용하였다:
HPLC 장비
제조사: 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies)(미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)
유형: 1100 시리즈
탈기기: G1322A
빈펌프(BinPump): G1312A
ALS: G1329A
ALSTherm: G1330A
ColCom: G1316A
VWD: G1314A
크로마토그래피 관리 소프트웨어: 다이오넥스(Dionex), 크로멜레온(Chromeleon) 6.80
애질런트, 켐스테이션(Chemstation) B.04.03 SP1
와이어트(Wyatt), 아스트라(Astra) 6.1
UV 분광광도계: 애질런트 테크놀로지스 캐리(Cary) 50; 정제수 공급: 지멘스 울트라 클린(Siemens Ultra Clean) UV UF TM; pH 미터: 메틀러 톨레도 세븐멀티(Mettler Toledo SevenMulti); 전극: 인랩 마이크로(InLab Micro); 저울: 컨(Kern) EW 6200-2NM
화합물의 제조:
셀렉시파그(화합물: 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드)의 제조는 국제특허 공개 WO2002/088084호에 기재되어 있다. 유리 염기의 다형체 형태, 즉 결정질 형태 I, II 및 III의 제조는 국제특허 공개 WO2010/150865호에 개시되어 있고; 약학적으로 허용가능한 염의 다형체 형태는 국제특허 공개 WO2011/024874호에 개시되어 있다. 화합물은 하기 실시예 및 분석에서 유리 염기, 특히 다형체 형태 I의 결정의 형태로 사용되었다.
분석 방법
시차 주사 열량 측정(DSC)
냉동된 벌크 약물 생성물 용액의 열적 특성을 시차 주사 열량 측정에 의해 평가한다. DSC에 의해, 비어 있는 기준 팬과 비교하여 냉각/가열 시 샘플의 거동을 측정함으로써 상 전이 온도(즉, 결정점 및 융점)를 확인할 수 있다. 용융과 같은 흡열 반응이 일어날 때, 시스템은 기준보다 샘플에 더 많은 에너지를 투입하여 둘 모두를 동일한 온도 수준으로 유지해야 한다. 여기에 필요한 힘을 측정하고 이를 상 전이 온도 및 엔탈피의 계산을 위해 사용한다.
동결건조 전의 조성물의 상 전이 온도는 DSC-8000(미국 매사추세츠주 월섬 소재의 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))을 사용하여 시차 주사 열량 측정에 의해 결정한다. 대략 20 mg의 상응하는 용액을 50 μL 알루미늄 샘플 팬 내로 칭량한다. 팬을 밀폐형 알루미늄 DSC-커버로 밀봉한다. 비어 있는 알루미늄 샘플 팬을 기준으로서 사용한다. 하기 사이클을 수행한다:
융점의 평가는 제2 가열 단계에서 수행된다.
함량 및 순도 분석을 위한 역상 HPLC
RP-HPLC를 사용하여, 동결건조된 조성물 내의 화합물을 정량화하고 잠재적인 불순물로부터 화합물을 분리하여 생성물 순도를 평가한다. RP-HPLC 측정치를 계산에 의해 각각의 샘플 내의 화합물 농도로 전환한다.
크로마토그래피 파라미터
이동상: 3.24 g의 옥탄-1-설폰산 나트륨 염을 1500 mL의 정제수에 용해시킨다. 1.5 mL의 o-인산 85%를 첨가한다. 3500 mL의 메탄올을 첨가한다.
유량: 1.0 mL/분 등용매
온도: 40℃
VWD: 302 nm
주입 부피: 10 μL
샘플 온도: 10℃
실행 시간: 40분
기준 용액 및 보정 곡선
희석제: 70% 메탄올, 30% 정제수(v/v)
표준 스톡 용액(100 ㎍/mL 화합물):
200 mL의 용량 갈색 유리관을 180 mL의 희석제로 충전한다. 후속하여, 20 mg의 화합물 기준 재료를 첨가한다. 혼합물을 20℃에서 10분 동안 초음파 조에서 처리한다. 화합물의 완전한 용해 후에 부피를 200 mL까지 충전한다.
표준 용액(5 ㎍/mL): 희석제를 사용하여 표준 스톡 용액(100 ㎍/mL)을 1:20(v/v)으로 희석한다.
보정 곡선:
5개의 상이한 주입 부피의 기준 용액(5 ㎍/mL)을 각 분석 순서의 시작 및 종료 시에 등간격 단계(즉, 5 μL, 10 μL, 15 μL, 20 μL 및 25 μL)로 컬럼에 적용한다. 검출된 피크 면적을 각각의 적용된 질량과 정렬시키고, UV-측정된 반응의 화합물 질량으로의 전환식을 평균 값의 선형 회귀에 의해 생성한다.
샘플 제조
희석제: 70% 메탄올, 30% 정제수(v/v).
분석 전에, 희석제를 사용하여 샘플을 10 ㎍/mL의 농도로 희석하거나, 또는 농도가 10 ㎍/mL 미만인 경우에는 희석하지 않고 사용하였다.
잔류 수분 분석을 위한 칼-피셔 적정
각 동결건조 사이클의 3개의 랜덤 바이알의 50 내지 100 mg을 크림프 캡(crimp cap)으로 밀봉되는 유리 바이알 내로 칭량한다. 샘플을 100℃로 가열된 칼 피셔 전량계(756/774; 메트롬(Metrohm))의 오븐 내로 옮긴다. 캡의 격막에 주사 바늘을 관통시키며, 생성된 수증기는 건조 질소 흐름에 의해 칼 피셔 전량계의 적정 챔버 내로 직접 전달된다. 비어 있는 유리 바이알은 블랭크 보정을 위해 사용한다.
시각적 외관
각 동결건조 사이클 후에 예시적인 바이알의 사진을 찍는다.
유리 바이알을 조심스럽게 깨뜨려 바이알로부터 동결건조물을 꺼내고, 동결건조된 케이크를 수직으로 절단하여 붕괴 구역에 대하여 그의 내부 층을 스크리닝한다.
주사 전자 현미경법(SEM)
동결건조물을 SEM에 의해 분석하여 그의 미세구조를 평가한다. 각각의 동결건조물을 조심스럽게 절단하고, 수직 단면뿐만 아니라 상부/하부 표면을 SEM을 통해 분석한다.
실시예 1:
바이알당 약 3.8 g의 약학 조성물을 갖는 250개의 바이알을 초래하는, 500 mg의 화합물에 상응하는 배치 크기(약학 조성물 1 ㎏의 배치 크기)를 하기와 같이 구성하고 제조하였다:
Figure 112019100920837-pct00037
WFI의 양을 1500 mL 유리 비커에 충전한다: 목표 값: 800 g.
15%(w/w) NaOH의 양을 첨가한다: 목표 값: 3.16 g.
균질하게 교반한다.
화합물의 양을 첨가한다: 목표 값: 0.500 g.
균질하게 교반한다.
글라이신의 양을 첨가한다: 목표 값: 50.00 g.
균질하게 교반한다.
10%(w/w) 폴리소르베이트 20의 양을 첨가한다: 목표 값: 30.00 g.
균질하게 교반한다.
인산, 85%(w/w)의 양을 첨가한다: 목표 값: 1.153 g.
균질하게 교반한다.
1.0% (w/w) NaOH를 사용하여 pH를 pH 7.5로 조정한다.
WFI를 목표 중량: 1000 g까지 첨가한다.
0.22 μm PVDF 막 필터를 통해 층류 조건 하에서 여과한다.
층류 조건 하에서 바이알을 충전한다: 목표 충전 중량: 3.80 g ± 3%.
바이알을 하기 절차를 사용하여 동결건조하였다:
상기 약학 조성물의 동결건조를 위한 공정 후에, 하기 공정을 사용하여 크림핑함으로써 바이알을 밀봉하였다:
캡을 각각의 바이알 상에 배치하고, 예를 들어 반자동 또는 전자동 크림핑 기계를 사용하여 크림핑한다.
실시예 2:
하기 조성(10 mmol/㎏ 인산나트륨 완충제, pH 7.5 중의 0.50 mg/g 화합물, 5 ww% 글라이신, 0.3 ww% 폴리소르베이트 20에 상응함)을 갖는 60개의 바이알의 배치 크기를 제조하였다:
1. a)를 배합 용기에 충전한다.
2. 교반 하에 b)를 첨가한다.
3. 교반 하에 c)를 첨가하여 광의 부재 하에 투명한 용액을 수득한다.
4. 교반 하에 d)를 첨가하여 투명한 용액을 수득한다.
5. 교반 하에 e)를 첨가한다.
6. 교반 하에 f)를 첨가한다.
7. g)를 사용하여 pH를 조정한다(목표: pH 7.5).
8. h)를 사용하여 3.800 mg의 최종 중량까지 충전한다.
9. 목표 pH를 재확인한다.
60개의 바이알을 상기 절차를 사용하여 처리하였다.
바이알을 하기 절차를 사용하여 동결건조하였다:
A: 0.85 mbar 진공을 사용하는 동결건조 실행의 공정 파라미터.
시각적 검사는 상부 표면(또한, 뚜껑으로도 지칭됨) 및 하부 영역에서 약간의 수축을 갖는 동결건조된 케이크를 나타내었고, 이는 아마도 케이크 저항으로 인해 하부 영역에서 수축/증가된 밀도를 야기하는 고밀도 구조를 나타낸다.
동결건조된 케이크의 분석:
잔류수 함량(칼-피셔)은 0.41%였다.
동결건조된 약물 생성물 내의 화합물 함량 및 순도를 위해, 2개의 랜덤 바이알을 3.6 mL 염수로 재구성하였다. 재구성된 용액을 희석제를 사용하여 1:50으로 희석하고, 후속하여 RP-HPLC로 분석하였다:
화합물 함량(목표 값 = 0.50 mg/mL): 0.54 mg/mL; 화합물 순도: 100%
B: 0.5 mbar 진공을 사용하는 동결건조 실행의 공정 파라미터.
시각적 검사는, 하부 영역에서의 수축뿐만 아니라 고밀도의 뚜껑이 형성된 동결건조된 케이크를 나타내었다.
동결건조된 케이크의 분석:
잔류수 함량(칼-피셔)은 0.50%였다.
동결건조된 약물 생성물 내의 화합물 함량 및 순도를 위해, 2개의 랜덤 바이알을 3.6 mL 염수로 재구성하였다. 재구성된 용액을 희석제를 사용하여 1:50으로 희석하고, 후속하여 RP-HPLC로 분석하였다:
화합물 함량(목표 값 = 0.50 mg/mL): 0.52 mg/mL; 화합물 순도: 100%
C: 어닐링 단계를 포함하는 동결건조 실행의 공정 파라미터.
시각적 검사는, 케이크의 하부 영역에서 수축이 없고 뚜껑 형성이 없는 동결건조된 케이크를 나타내었다.
동결건조된 케이크의 분석:
잔류수(칼-피셔): 0.20%
화합물 함량(목표 값 = 0.50 mg/mL): 0.51 mg/mL;
화합물 순도: 100%
잔류수 함량은 어닐링 단계에 의해 0.20%로 유의하게 감소되었다.
실시예 3:
실시예 2와 유사하게, 하기 조성(10 mmol/㎏ 인산나트륨 완충제, pH 7.5 중의 0.50 mg/g 화합물, 5 ww% 글라이신, 0.1 ww% 폴리소르베이트 20에 상응함)을 갖는 60개의 바이알의 배치 크기를 제조하였다:
실시예 3의 조성물을 실시예 2의 A) 내지 C)에 기재된 바와 같은 동결건조 조건으로 처리하였다.
시각적 검사는 동일한 조건 하에서 실시예 2의 조성물에 대해 얻어진 각각의 케이크와 상이하지 않은 동결건조된 케이크를 나타내었다.
실시예 4: 사용 중 안정성 시험
주입 세트로의 화합물의 잠재적인 흡착을 평가하기 위해, 하기 절차를 적용하였다:
주사기에서의 직접 혼합에 의한, 각각 4.5 ㎍/mL 및 36 ㎍/mL의 화합물 함량을 갖는 0.9% NaCl 중의 모의 수액(simulated infusion solution)의 제조:
각각의 동결건조물을 3.6 mL 염수 중에 재구성하고(화합물 농도가 0.5 mg/mL인 대략 3.8 mL의 총 부피가 생성됨), 화합물 농도를 RP-HPLC에 의해 평가하였다(샘플링 포인트 1). 50 mL PP 호박색 주사기의 플런저를 제거하고, 주사기를 루어 록 콤비 캡에 의해 밀폐하였다. 4.5 ㎍/mL 화합물의 경우: 49.55 g의 0.9% NaCl(25℃에서의 밀도 = 1.003 g/mL)을 50 mL 주사기 내에 충전하였다. 36 ㎍/mL 화합물의 경우: 46.40 g의 0.9% NaCl(25℃에서의 밀도 = 1.003 g/mL)을 50 mL 주사기 내에 충전하였다.
4.5 ㎍/mL 화합물의 경우: 0.450 mL의 재구성된 제형 변형물(0.5 mg/mL 화합물)을 10R 유리 바이알로부터 꺼내고, 염수로 충전된 50 mL PP 주사기 내로 옮겨 4.5 ㎍/mL의 주입용 화합물 농도를 얻었다. 36 ㎍/mL 화합물의 경우: 3.6 mL의 재구성된 제형 변형물(0.5 mg/mL 화합물)을 10R 유리 바이알로부터 꺼내고 염수로 충전된 50 mL PP 주사기 내로 옮겨 36 ㎍/mL의 주입용 화합물 농도를 얻었다. 플런저를 삽입함으로써 주사기를 밀폐하였다. 용액을 부드럽게 진탕함으로써 균질하게 혼합하였다. 수직으로 세운 상태로 클로저 캡을 조심스럽게 열어서 주사기 내의 초과 압력(overpressure)을 해제하였다. 주사기를 실온에서 그리고 광의 부재 하에 (최악의 경우로서) 4시간 동안 저장하였다. 주입 튜빙을 주사기에 연결시키고, 수액으로 플러싱하였다. 처음 1 mL를 수집하고(샘플링 포인트 2), RP-HPLC에 의해 분석하였다. 화합물 농도 및 불순물 프로파일을 평가하였다. 실온에서 그리고 광의 부재 하에서 80분의 (0.625 mL/분의 주입 유동을 시험하는) 총 추출 시간 후에, 나머지 수액을 방출하고 수집하였고, 마지막 1 mL를 분석용 호박색 유리 HPLC 바이알 내로 직접적으로 샘플링하였다(샘플링 포인트 3). 화합물 농도 및 불순물 프로파일을 평가하였다. 이전 단계에서의 방출된 총 주입 부피를 수집하고 균질화하였다. 총 부피를 기록하고 RP-HPLC를 사용하여 화합물의 농도 및 불순물 프로파일을 결정하였다(샘플링 포인트 4). 용액 내의 화합물의 모든 순도 및 함량 결정은 표준 곡선을 사용하여 RP-HPLC에 의해 두벌씩 행하였다.
환자에게 전달되는 화합물의 총 용량의 판단을 위해, 상이한 샘플링 포인트들에서 측정된 화합물 함량을 총 물질 균형(total mass balance)으로 합산하였다(샘플링 포인트 4). 재구성된 바이알에서 측정된 화합물 농도를 기준(100%)으로 한 상대적인 총 용량이 하기에 나타나 있다:
화합물 함량의 상대적 감소는 더 낮은 희석(36 ㎍/mL)에서보다 더 높은 희석된 수액(4.5 ㎍/mL)에서 더 높다. 4.5 ㎍/g의 화합물에 있어서, 가장 높은 감소가 변형물 #5에서 관찰될 수 있으며; 가장 낮은 감소는 변형물 #1a에서 관찰될 수 있다. 36 ㎍/g의 화합물을 사용한 변형물에서, 주입 세트로의 흡착은 시험된 모든 변형물에서 비슷하였고, 화합물 함량 손실은 3% 내지 4%이었다.
변형물 #1b에서 4.5 ㎍/g 화합물과 함께 3배 폴리소르베이트 20 농도를 사용하는 사용 중 안정성 시험은 0.1% 폴리소르베이트 20을 사용하는 변형물 #1a에서 관찰된 90%의 화합물 회수율보다 3 내지 4 퍼센트 포인트의 추가 개선을 야기하였다.
실시예 5: 물리적 및 화학적 안정성 시험
완충제 및 샘플 제조
화합물 스톡 용액(NaOH에서의 사전-용해를 통한 10 mmol/㎏ Na-PO4, pH 7.5 중의 1 mg/g 화합물):
1680 mg의 4 M NaOH에 500 g의 정제수를 토핑한 후 600 mg의 화합물을 첨가하였다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 실온에서 60분 동안 스테인리스 강 비커에서 교반하였다. 691.2 mg의 o-인산(85%)을 첨가하고, 1 M NaOH를 사용하여 pH를 7.5로 조정하였다. 마지막으로, 용액을 정제수로 600 g의 최종 질량까지 충전하였다.
벌킹제 스톡 용액(10 mmol/㎏ Na-PO4, pH 7.5 중의 10% w/w 벌킹제):
287.5 mg o-인산(85%)에 75.0 g의 정제수를 토핑하였다. 10.00 g의 각각의 벌킹제를 첨가하고 투명한 용액이 얻어질 때까지 혼합물을 교반하였다. 이어서, 1 M NaOH를 사용하여 pH를 7.5로 조정하고, 용액을 100 g의 최종 질량까지 충전하였다.
세제 스톡 용액(10 mmol/㎏ Na-PO4, pH 7.5 중의 10% w/w 세제):
1.00 g의 각각의 세제를 10 mmol/㎏ Na-PO4, pH 7.5로 10.0 g까지 충전하고 투명한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다.
동결건조를 위한 제형 변형물의 배합 및 분취법:
900 mg의 각각의 세제 스톡 용액, 45 g의 각각의 벌킹제 스톡 용액 및 45 g의 화합물 스톡 용액을 스테인리스 강 비커에서 혼합하여, pH 7.5에서 10 mmol/㎏ 인산나트륨 완충제 중에 0.5 mg/g 화합물, 5%(w/w) 벌킹제 및 0.1%(w/w) 세제를 함유하는 각각의 제형 변형물을 생성하였다. 후속적으로, 생성된 용액을 0.22 μm PVDF 필터를 통해 여과하고, 3.8 mL의 분취물을 10R 바이알 내에 충전하였다. 바이알을 리오 스토퍼 및 적절한 크림프 캡으로 밀봉하였다.
하기 샘플을 제조하였다:
모든 제형 변형물에 적합한 것으로 여겨지는 보존적 동결건조 사이클을 선택하였다. 어닐링 단계는 문헌[Xiaolin Tang and Michael J. Pikal, Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 2, February 2004]에 따라 수행하였다.
물리적 안정성:
글라이신(#6, #11, #16) 및 만니톨(#7, #12) 함유 변형물은 가시적인 케이크 변형을 거의 나타내지 않았다. 트레할로스 함유 변형물(#8, #13)은 약간의 수축을 나타냈으며, 이에 의한 어떠한 균열도 관찰할 수 없었다. 콜리돈(등록상표) 17PF를 함유하는 변형물(#9, #14, #19)은 강한 수축뿐만 아니라 균열된 케이크를 나타내었다. L-프롤린(#10, #15, #20)은 이들 특정 조성물에 적합하지 않았다. 상대적으로 낮은 온도 수준에도 불구하고, L-프롤린 함유 동결건조물은 동결건조 공정 동안 용융되어, 승화 압력이 케이크를 위로 밀어 올리게 하였다.
화학적 안정성:
상이한 제조 단계 후 RP-HPLC에 의한 함량 및 순도 분석을 위해 각각의 제형 변형물의 6개의 상이한 샘플을 취하였다.
302 nm에서 상대적인 피크 면적을 계산함으로써 상이한 샘플링 시간에서의 화합물의 순도를 결정하였다.
배합, 여과 및 동결건조 동안 화합물은 모든 제형 매트릭스에서 충분히 안정하였다: 함량 및 순도의 유의적인 감소가 관찰되지 않았다. 동결건조 공정은 함량 및 순도에 대해 검출가능한 영향을 주지 않는다. 40℃에서 저장된 샘플은 함량 및 순도의 감소를 거의 또는 전혀 나타내지 않았다. 60℃에서의 강제 분해 연구 동안 동결건조물의 승온에의 노출은 만니톨 함유 동결건조물(#7, #12)에 대해서는 낮은 안정성을 나타내었고, 글라이신(#6, #11, #16) 및 트레할로스(#8, #13) 함유 변형물에 대해서는 최상의 화학적 안정성을 나타내었다.
실시예 6: 흡착 연구
참고예 6a:
0.1 mg/g의 화합물을 함유하는 동결건조물을 7.5의 목표 pH에서 하기 조성을 사용하여 제조하였다:
참고예 6b:
20 mL 호박색 바이알에서 0.5 mg의 화합물을 함유하는 동결건조물을 7.5의 목표 pH에서 하기 조성을 사용하여 제조하였다:
조성물을 20 mL의 비히클을 갖는 바이알에서 재구성하고, 선택적으로 주사기에서 추가의 비히클로 직접적으로 희석함으로써 화합물의 ½ 농도로 추가로 희석하였다.
주입 세트 내에 0.3 mL/분의 유량을 적용함으로써 흡착을 시험한다. 화합물의 농도를 동결건조 바이알(기준값)에서, [선택적으로: 희석 단계 후 주사기에서(Ts)], T0(주입 세트로부터 흘러나오는 첫 번째 방울)에서, 그리고 주입 세트를 통한 유동 5분 (T5) 및 10분(T10) 후에 측정한다.
a) 재구성된 조성물(비히클로서 0.9% 염수(추가 희석 없음))은 다음과 같은 주입 세트로의 흡착을 나타낸다:
비히클로의 2 ww% PEG 400, 10 ww% 에탄올 또는 6% 프로필렌 글리콜의 첨가는 T0에서 각각 70%, 76%, 67%의 회수율을 초래한다.
b) 비히클로서 i) 0.9% 염수 + 40 ww% 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, ii) 0.9% 염수 + 3 ww% 콜리포르(등록상표), 또는 iii) 0.9% 염수 + 2 ww% 트윈(등록상표) 80(추가 희석 없음)을 사용하는 재구성된 조성물은 다음과 같은 주입 세트로의 흡착을 나타낸다:
c) 화합물의 ½ 농도로 추가로 희석하고, 비히클로서 i) 0.9% 염수 + 0.1 ww% 콜리포르(등록상표), 또는 ii) 0.9% 염수 + 0.1 ww% 트윈(등록상표) 80을 사용하여 재구성한 조성물의 시험은 T0에서의 흡착이 방지될 수 있음을 확인시켜 준다:
절대 생체이용률 연구에서, 염수로 재구성된 참고예 6a의 조성물을 사용하였고; 8 ㎍/mL 초과의 농도를 사용하고, 참고예 6a의 재구성된 조성물로 전체 주입 세트를 플러싱하고, 0.1 내지 0.3 mL/분과 같은 낮은 주입 속도를 사용함으로써 흡착을 약화시켰다.

Claims (18)

  1. 수성 약학 조성물로서,
    0.1 g/㎏ 내지 1 g/㎏의 화합물 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드:
    ;
    글라이신인 2.5 ww% 내지 10 ww%의 벌킹제(bulking agent);
    폴리소르베이트 20인 0.05 ww% 내지 0.4 ww%의 세제; 및
    수성 인산염 완충제로서, 상기 인산염 완충제의 총량은 5 mmol/㎏ 내지 20 mmol/㎏인, 상기 수성 인산염 완충제
    를 포함하며;
    상기 수성 약학 조성물의 pH는 7 내지 8인, 수성 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    0.5 g/㎏의 상기 화합물: 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드;
    3 ww% 내지 6 ww%의 글라이신;
    0.1 ww% 내지 0.3 ww%의 폴리소르베이트 20; 및
    수성 인산나트륨 완충제로서, 상기 인산나트륨 완충제의 농도는 5 mmol/㎏ 내지 20 mmol/㎏인, 상기 수성 인산나트륨 완충제
    를 포함하며;
    상기 수성 약학 조성물의 pH는 7.5 ± 0.2인, 수성 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    0.5 g/㎏의 상기 화합물: 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드;
    5 ± 0.5 ww%의 글라이신;
    0.3 ww%의 폴리소르베이트 20; 및
    수성 인산나트륨 완충제로서, 상기 인산나트륨 완충제의 농도는 5 mmol/㎏ 내지 20 mmol/㎏인, 상기 수성 인산나트륨 완충제
    를 포함하며;
    상기 수성 약학 조성물의 pH는 7.5 ± 0.2인, 수성 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 결정질 형태의 상기 화합물 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드가 상기 조성물의 제조에 사용되는, 수성 약학 조성물.
  5. 동결건조된 약학 조성물의 제조 방법으로서, 상기 방법은
    a) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 수성 약학 조성물을 제조하는 단계; 및
    b)
    (i) 액체 제형을 고체 상태로 변환시키기에 충분한 기간 동안 제1 온도에서 상기 수성 약학 조성물을 냉동하는 단계로서, 상기 제1 온도는 -55℃ 내지 -25℃의 범위인, 상기 단계;
    (ii) 상기 냉동된 조성물을 제2 온도에서 어닐링하는 단계로서, 상기 제2 온도는 -20℃ 내지 -1℃의 범위인, 상기 단계;
    (iii) 상기 냉동된 조성물에 제3 온도에서 진공을 가하는 단계로서, 상기 제3 온도는 -55℃ 내지 -25℃의 범위인, 상기 단계; 및
    (iv) 상기 진공 중의 상기 조성물을 제4 온도에서 건조하는 단계로서, 상기 제4 온도는 20℃ 내지 40℃의 범위인, 상기 단계
    를 포함하는 방법을 사용하여, 상기 수성 약학 조성물을 냉동 건조하여 케이크를 형성하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  6. 제1항에 따른 수성 약학 조성물을 동결건조하여 제조되는, 동결건조된 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 동결건조된 약학 조성물은 용기 내에 있는, 동결건조된 약학 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 동결건조된 약학 조성물은 잔류수 함량이 2 ww% 미만인, 동결건조된 약학 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 동결건조된 약학 조성물은 6개월 이상 동안 실온 및 75% 이하의 상대 습도에서 화학적으로 안정하고 물리적으로 안정한, 동결건조된 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제4항 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되기 위한, 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제4항 또는 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 궤양, 수지 궤양(digital ulcer), 당뇨병성 괴저, 당뇨병성 족부 궤양, 폐고혈압, 폐동맥 고혈압, 폰탄(Fontan) 질환 및 폰탄 질환과 관련된 폐고혈압, 사르코이드증 및 사르코이드증과 관련된 폐고혈압, 말초 순환 장애, 결합 조직 질환, 임의 단계의 사구체신염 및 당뇨병성 신장병증을 포함하는 만성 신장 질환, 기관 또는 조직의 섬유증이 관여되는 질환, 또는 호흡기 질환의 예방 또는 치료에 사용되기 위한, 약학 조성물.
  12. 재구성된 약학 조성물의 제조 방법으로서, 상기 방법은 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 동결건조된 약학 조성물을, 하나 이상의 희석제를 상기 동결건조된 조성물에 첨가함으로써 재구성하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 동결건조된 약학 조성물로부터 제조되는, 재구성된 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 재구성된 약학 조성물은 용기 내에 있는, 재구성된 약학 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 재구성된 약학 조성물은 2분 미만의 재구성 시간 만에 재구성되는, 재구성된 약학 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 상기 재구성된 약학 조성물은 희석제로서 주사용수 또는 염수를 사용하여 재구성되고; 상기 재구성된 약학 조성물의 총 부피는 2 내지 10 mL인, 재구성된 약학 조성물.
  17. 제13항에 있어서, 상기 재구성된 약학 조성물, 또는 상기 재구성된 약학 조성물의 일부가 추가로 희석되고; 상기 재구성되고 추가로 희석된 약학 조성물은 4.5 ㎍/mL, 9 ㎍/mL, 13.5 ㎍/mL, 18 ㎍/mL, 22.5 ㎍/mL, 27 ㎍/mL, 31.5 ㎍/mL 또는 36 ㎍/mL의 양의 상기 화합물 2-{4-[N-(5,6-다이페닐피라진-2-일)-N-아이소프로필아미노]부틸옥시}-N-(메틸설포닐)아세트아미드를 함유하는, 재구성된 약학 조성물.
  18. 제17항에 따른 재구성되고 추가로 희석된 약학 조성물로서, 상기 재구성되고 추가로 희석된 약학 조성물은 삼투질농도가 1000 mOsmol/㎏ 미만인, 재구성되고 추가로 희석된 약학 조성물.
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