JP6964679B2 - セレキシパグを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
疾患(例えば、骨髄線維症及び関節リウマチ)、皮膚疾患(例えば、手術後の瘢痕、熱傷による瘢痕、ケロイド、及び肥厚性瘢痕)、産科疾患(例えば、子宮筋腫)、泌尿器疾患(例えば、前立腺肥大)、他の疾患(例えば、アルツハイマー病、硬化性腹膜炎、I型糖尿病、及び手術後臓器癒着)]、勃起機能不全(例えば、糖尿病性勃起機能不全、心因性勃起機能不全、精神病性勃起機能不全、慢性腎不全に関連する勃起機能不全、前立腺を除去するための骨盤内手術後の勃起機能不全、並びに老化及び動脈硬化に関連する血管性勃起機能不全)、炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、腸結核、虚血性大腸炎、及びベーチェット病に関連する腸潰瘍)、胃炎、胃潰瘍、虚血性眼科障害(例えば、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、虚血性視神経障害)、突発性難聴、無血管性骨壊死、非ステロイド性抗炎症剤の投与によって引き起こされる腸損傷、並びに腰部脊柱管狭窄症に関連する症状の予防剤又は治療薬として有用であり得る。
体アゴニスト」では、セレキシパグは、経口投与されたとき、又は静脈内注入により投与されたとき、概して良好な耐容性を示した(Hurst,P.Kaufmann,M.Richard,B.Astruc,J.Dingemanse、2016年9月25〜27日の米国ベセスダでのAmerican College of Clinical Pharmacology年次会合で提示されたポスター)。さらに、「安定した肺動脈高血圧症を有する被検体における経口セレキシパグから静脈内セレキシパグへの切り替えの安全試験」は、2017年6月15日に投稿されている(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03187678)。
・(当該水性医薬組成物の総重量に対して)約0.1g/kg〜1g/kg、特に約0.5g/kgの化合物2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}−N−(メチルスルホニル)アセトアミドと
・約0.05重量%〜0.4重量%のポリソルベート20である界面活性剤(特に約0.1重量%〜0.3重量%のポリソルベート20、特に約0.1、0.2、又は0.3重量%のポリソルベート20)(好ましくは、約5〜40g/kg、特に約10〜30g/kg、特に約10、20、又は30g/kgの約10重量%ポリソルベート20の水溶液が使用される)と、
・リン酸緩衝水溶液(特にリン酸ナトリウム緩衝水溶液(すなわち、H3PO4及びNaOHからなる緩衝水溶液))であって、当該リン酸緩衝液の総量は、(当該水性医薬組成物の総重量に対して)約5mmol/kg〜20mmol/kgであり、特に約10mmol/kgである、リン酸ナトリウム緩衝水と、を含み、
当該水性医薬組成物のpHが、約7〜8である(特にpHが7.5±0.3であり、特に7.5±0.2である)、水性医薬組成物に関する。
ることは周知である)。実施形態1)及び以下の実施形態2)〜6)で定義される医薬組成物は、さらなる増量剤又はさらなる界面活性剤を含まないと理解される。
2)別の実施形態では、本発明は、
・約0.1g/kg〜1g/kg、特に約0.5g/kgの化合物:2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}−N−(メチルスルホニル)アセトアミドと、
・約3重量%〜6重量%のグリシン、特に5±0.5重量%のグリシン(すなわち、50±5g/kgのグリシン)と、
・約0.1重量%〜0.3重量%(特に約0.1重量%、0.2重量%、又は0.3重量%)のポリソルベート20(好ましくは、約10g/kg、20g/kg、又は30g/kgの10重量%ポリソルベート20の水溶液が使用される)と、
・リン酸ナトリウム緩衝水溶液(H3PO4及びNaOHからなる)であって、当該リン酸ナトリウム緩衝水溶液の濃度が、約5mmol/kg〜20mmol/kg、特に約10mmol/kgである、リン酸ナトリウム緩衝水溶液と、を含み、
前記医薬組成物のpHが、7.5±0.2である、実施形態1)に記載の医薬組成物に関する。
・約0.1g/kg〜1g/kg、特に約0.5g/kgの化合物:2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}−N−(メチルスルホニル)アセトアミドと、
・5±0.5重量%のグリシン(すなわち、50±5g/kgのグリシン)と、
・約0.3重量%のポリソルベート20(好ましくは、約30g/kgの約10重量%ポリソルベート20の水溶液が使用される)と、
・リン酸ナトリウム緩衝水溶液(すなわち、H3PO4及びNaOHからなる緩衝水溶液)であって、当該リン酸ナトリウム緩衝液の濃度が約5mmol/kg〜20mmol/kg、特に約10mmol/kgである、リン酸ナトリウム緩衝水溶液と、を含み、
前記医薬組成物のpHが、7.5±0.2である、実施形態1)に記載の医薬組成物に関する。
・約0.1g/kg〜1g/kg、特に約0.5g/kgの化合物:2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}−N−(メチルスルホニル)アセトアミドと、
・5±0.5重量%のグリシン(すなわち、50±5g/kgのグリシン)と、
・約0.2重量%のポリソルベート20(好ましくは、約20g/kgの約10重量%ポリソルベート20の水溶液が使用される)と、
・リン酸ナトリウム緩衝水溶液(すなわち、H3PO4及びNaOHからなる緩衝水
溶液)であって、当該リン酸ナトリウム緩衝液の濃度が約5mmol/kg〜20mmol/kg、特に約10mmol/kgである、リン酸ナトリウム緩衝水溶液と、を含み、
前記医薬組成物のpHが、7.5±0.2である、実施形態1)に記載の医薬組成物に関する。
・約0.1g/kg〜1g/kg、特に約0.5g/kgの化合物:2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}−N−(メチルスルホニル)アセトアミドと、
・5±0.5重量%のグリシン(すなわち、50±5g/kgのグリシン)と、
・約0.1重量%のポリソルベート20(好ましくは、約10g/kgの約10重量%ポリソルベート20水溶液が使用される)と、
・リン酸ナトリウム緩衝水溶液(すなわち、H3PO4及びNaOHからなる緩衝水溶液)であって、当該リン酸ナトリウム緩衝液の濃度が約5mmol/kg〜20mmol/kg、特に約10mmol/kgである、リン酸ナトリウム緩衝水溶液と、を含み、
前記医薬組成物のpHが、7.5±0.2である、実施形態1)に記載の医薬組成物に関する。
a)実施形態1)〜6)のいずれか1つに記載の水性医薬組成物を調製する工程と、
b)前記水性医薬組成物を凍結乾燥して、ケーキを形成する工程であって、
(i)液体製剤を固体状態に変換するのに十分な期間にわたって(特に少なくとも約1時間の期間にわたって)第1の温度で前記水性医薬組成物を凍結させる工程であって、前記第1の温度が、約−55℃〜−25℃の範囲(特に約−45℃)である、工程と、
(ii)凍結した組成物を第2の温度で(特に少なくとも約1時間、特に少なくとも約2時間)アニーリングする工程であって、前記第2の温度が、約−20℃〜−1℃の範囲(特に約−10℃〜−2℃、特に約−3℃)である、工程と、
(iii)凍結した組成物を第3の温度で真空(特に約0.1〜1.5mbar、特に約0.2〜1.2mbar、特に0.5±0.1mbarの真空)に曝す工程であって、前記第3の温度が、約−55℃〜−25℃の範囲(特に約−45℃)である、工程と、
(iv)前記真空中、第4の温度で(特に少なくとも約2時間、特に少なくとも約5時間、特に約5〜15時間、約5〜19時間、好ましくは約5〜22時間又は5〜15時間)、組成物を乾燥させる工程であって、前記第4の温度が、約20℃〜40℃の範囲
、特に約25℃〜35℃の範囲、特に約35℃である、工程と、を含む方法を使用する工程と、を含み、
(v)任意選択で、組成物を約20℃〜35℃、好ましくは20℃のクロージング(closing)温度で保持してもよい、方法に関する。
の希釈剤と同じ又は異なっていてもよいと理解される)、実施形態14)又は15)による方法に関する。
に、2−(4−((5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)(イソプロピル)アミノ)ブトキシ)酢酸など)を測定することによって試験してもよい。化合物及びその分解生成物の含量は、従来のHPLCを介して評価してもよい。
・化合物:目標値:0.500gの量(例えば、1500mLガラスビーカー中)を、WFI:目標値:800g、グリシン:目標値:50.00g、10%(w/w)ポリソルベート20:目標値:30.00g、15%(w/w)NaOH:目標値:3.16g、及びリン酸,85%(w/w):目標値:1.153gのそれぞれの量と混合する;
・均質に撹拌する。
・1.0%(w/w)NaOHを使用して、pHをpH7.5に調整する。
・WFIを添加して、目標重量:1000gとする。
・(例えば、0.22μmのPVDF膜フィルターを通る層流条件下で)濾過する。
・(例えば、層流条件下で)バイアルに充填する:目標充填重量:3.80g±3%。
・各バイアル上にキャップを置き、例えば、半自動又は完全自動圧着機又は同等物を用いて圧着する。
生理食塩水又はWFI(例えば、目標値8.1mL)を添加し、ケーキが完全に溶解するまで穏やかに振盪する。
aq. 水溶液
atm 大気圧
DSC 示差走査熱量測定
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
min 分
ポロキサマー188 ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンコポリマー、例えばKolliphor(登録商標)P188
PS20 ポリソルベート20、例えばTween(登録商標)20
PS80 ポリソルベート80、例えばTween(登録商標)80
rH 相対湿度
RP 逆相
RT 室温
WFI 注射用水
製造業者:Agilent Technologies(Santa Clara,CA,USA)
タイプ:1100シリーズ
デガッサ:G1322A
BinPump:G1312A
ALS:G1329A
ALSTherm:G1330A
ColCom:G1316A
VWD:G1314A
クロマトグラフィー管理ソフトウェア:Dionex,Chromeleon 6.80
Agilent,Chemstation B.04.03 SP1
Wyatt,Astra6.1
セレキシパグ(化合物:2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}−N−(メチルスルホニル)アセトアミド)の調製は、国際公開第2002/088084号に記載されている。多形形態、すなわち、遊離塩基の結晶形態I、II、及びIIIの調製は、国際公開第2010/150865号に開示されている。薬学的に許容される塩の多形形態は、国際公開第2011/024874号に開示されている。以下の実施例及びアッセイにおいて、遊離塩基の形態、特に多形形態Iの結晶形態で化合物を使用した。
示差走査熱量測定(DSC)
凍結バルク薬物製品の溶液の熱特性は、示差走査熱量測定によって評価される。DSC相転移温度(すなわち、結晶点及び融点)は、空の参照パンと比較して冷却/加熱されたときの試料の挙動を測定することによって同定することができる。融解のような吸熱反応が生じたときに、システムは、両者を同じ温度レベルで維持するために、参照よりも多くのエネルギーを試料に投入しなければならない。この必要な電力を測定し、相転移温度及びエンタルピーの計算に使用する。
RP−HPLCを使用して、凍結乾燥組成物中の化合物を定量化し、潜在的不純物から化合物を分離して、生成物の純度を評価する。RP−HPLC測定値は、計算によってそれぞれの試料中の化合物濃度に変換される。
移動相:3.24gのオクタン−1−スルホン酸ナトリウム塩を1500mLの精製水に溶解させる。1.5mLのo−リン酸85%を添加する。3500mLのメタノールを添加する。
流速:1.0mL/分アイソクラティック
温度:40℃
VWD:302nm
注入量:10μL
試料温度:10℃
実行時間:40分
希釈剤:70%メタノール、30%精製水(v/v)
200mLの体積測定褐色ガラス容器に180mLの希釈剤を充填する。続いて、20mgの化合物参照材料を添加する。混合物を超音波浴中で20℃で10分間処理する。化合物の完全な溶解後、体積を充填して200mLにする。
5つの異なる注入体積の参照溶液(5μg/mL)を、各分析シーケンスの開始時及び終了時に等間隔工程(すなわち、5μL、10μL、15μL、20μL、及び25μL)でカラムに適用する。検出されたピーク面積はそれぞれの適用された量とアラインされ、UV測定反応の化合物質量への変換式は平均値の線形回帰によって生成される。
希釈剤:70%メタノール、30%精製水(v/v)。
各凍結乾燥サイクルの50〜100mgの3つのランダムなバイアルを、クリンプキャップで密封されたガラスバイアルに秤量する。100℃に加熱されたカール・フィッシャー電量計(756/774;Metrohm)のオーブンに試料を移す。キャップの隔壁は注射針によって貫通されており、生成した水蒸気は乾燥窒素流によってカール・フィッシャー電量計の滴定チャンバ内に直接移送される。空のガラスバイアルをブランク補正用に使用する。
各凍結乾燥サイクル後に、例示的なバイアルの写真を撮る。
凍結乾燥物をSEMで分析して、その微細構造を評価する。それぞれの凍結乾燥物を慎重に切断し、垂直断面及び上面/底面をSEMにより分析する。
バイアル当たり約3.8gの医薬組成物の250バイアルが得られる500mgの化合物に対応するバッチサイズ(1kgの医薬組成物のバッチサイズ)は、以下のように構成され、調製された:
・15%(w/w)NaOH:目標値:3.16gの量を添加する。
・均質に撹拌する。
・化合物:目標値:0.500gの量を添加する。
・均質に撹拌する。
・グリシン:目標値:50.00gの量を添加する。
・均質に撹拌する。
・10%(w/w)ポリソルベート20:目標値30.00gの量を添加する。
・均質に撹拌する。
・リン酸、85%(w/w):目標値:1.153gの量を添加する。
・均質に撹拌する。
・1.0%(w/w)NaOHを使用して、pHをpH7.5に調整する。
・WFIを添加して、目標重量:1000gとする。
・0.22μmのPVDF膜フィルターを通して層流条件下で濾過する。
・層流条件下でバイアルを充填する:目標充填重量:3.80g±3%。
・各バイアル上にキャップを置き、例えば、半自動又は完全自動圧着機を用いて圧着する。
以下の組成物(10mmol/kgリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.5)中の0.50mg/g化合物、5重量%グリシン、0.3重量%ポリソルベート20)の60バイアルのバッチサイズを調製した:
2.撹拌下でb)を添加する
3.撹拌下でc)を添加して、光の不在下で透明な溶液を得る
4.撹拌下でd)を添加し、透明な溶液を得る
5.撹拌下でe)を添加する
6.撹拌下でf)を添加する
7.g)を用いてpHを調整する(目標:pH7.5)
8.h)を充填して3.800mgの最終重量とする
9.目標pHの二重チェックを行う
A:0.85mbarの真空を使用した凍結乾燥実行のプロセスパラメーター
残存水分含量(カール・フィッシャー)は0.41%であった。
化合物含量(目標値=0.50mg/mL):0.54mg/mL;化合物純度:100%
残存水分含量(カール・フィッシャー)は0.50%であった。
化合物含量(目標値=0.50mg/mL):0.52mg/mL;化合物純度:100%
残存水(カール・フィッシャー):0.20%
化合物含量(目標値=0.50mg/mL):0.51mg/mL
化合物純度:100%
実施例2と同様に、以下の組成物(10mmol/kgリン酸ナトリウム緩衝液(pH7.5)中の0.50mg/g化合物、5重量%グリシン、0.1重量%ポリソルベート20)の60バイアルのバッチサイズを調製した。
化合物の注入セット(infusion set)への潜在的な吸着を評価するために、以下の手順を適用した:
シリンジ中で直接混合することによる、それぞれ4.5μg/mL及び36μg/mLの化合物含量を有する0.9% NaCl中の疑似注入溶液の調製:
それぞれの凍結乾燥物を3.6mLの生理食塩水中で再構成し(0.5mg/mLの化合物濃度を有する約3.8mLの総体積が得られる)、化合物濃度をRP−HPLCにより評価した(サンプリング点1)。50mLのPP琥珀色注射器のプランジャーを取り除き、シリンジをluer lockコンビキャップ(combi cap)によって閉じた。4.5μg/mL化合物について:49.55gの0.9% NaCl(25℃での密度=1.003g/mL)を50mLのシリンジに充填した。36μg/mL化合物について:46.40gの0.9% NaCl(25℃での密度=1.003g/mL)を50mLのシリンジに充填した。
化合物の含量を総質量収支で合計した(サンプリング点4)。再構成バイアル中の測定された化合物濃度の参照(100%)に対する相対的総用量を以下に示す。
緩衝液及び試料の調製
化合物ストック溶液(NaOH中で予め溶解させることによる10mmol/kg Na−PO4(pH7.5)中の1mg/g化合物):
1680mgの4M NaOHに500gの精製水を添加した後、600mgの化合物を添加した。透明な溶液が得られるまで、混合物をステンレス鋼ビーカー中で室温で60分間撹拌した。691.2mgのo−リン酸(85%)を添加し、1M NaOHを使用してpHを7.5に調整した。最後に、溶液に精製水を充填して600gの最終質量とした。
287.5mgのo−リン酸(85%)に75.0gの精製水を添加した。10.00gのそれぞれの増量剤を添加し、透明な溶液が得られるまで混合物を撹拌した。その後、1M NaOHを使用してpHを7.5に調整し、溶液を充填して最終質量100gとした。
1.00gのそれぞれの界面活性剤に10mmol/kg Na−PO4(pH7.5)を充填して10.0gとし、透明な溶液が得られるまで撹拌した。
900mgのそれぞれの界面活性剤ストック溶液、45gのそれぞれの増量剤ストック溶液、及び45gの化合物ストック溶液をステンレス鋼ビーカー中で混合し、pH7.5の10mmol/kgリン酸ナトリウム緩衝液中の0.5mg/g化合物、5%(w/w)増量剤、及び0.1%(w/w)界面活性剤を含有するそれぞれの製剤変型物を得た。その後、得られた溶液を0.22μmのPVDFフィルターを通して濾過し、3.8mLのアリコートにより10Rバイアルに充填した。バイアルをリオストッパー及び適切な圧着キャップで密封した。
グリシン(#6、#11、及び#16)及びマンニトール(#7及び#12)を含有する変型物は、ほとんど目に見えないケーキの変形を示した。トレハロースを含有する変型物(#8及び#13)はわずかな収縮を示し、それによるひび割れは観察できなかった。Kollidon(登録商標)17PF(#9、#14、及び#19)を含有する変型物は、強い収縮及びケーキのひび割れを示した。L−プロリン(#10、#15、及び#20)は、これらの特定の組成物において好適ではなかった。比較的低い温度レベルにもかかわらず、L−プロリンを含有する凍結乾燥物は凍結乾燥プロセス中に融解し、これにより昇華圧が生じて、ケーキが上方に押し上げられた。
異なる調製工程後、RP−HPLCによる含量及び純度分析のための6つの異なる試料を各製剤変型物から採取した。
参考例6a:
0.1mg/gの化合物を含有する凍結乾燥物を、以下の組成物を使用して7.5の目標pHで調製した:
20mLの琥珀色バイアル中の0.5mgの化合物を含有する凍結乾燥物を、以下の組成物を使用して7.5の目標pHで調製した:
Claims (18)
- 水性医薬組成物であって、
・約0.5g/kgの化合物:2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}−N−(メチルスルホニル)アセトアミドと、
・約3重量%〜6重量%のグリシンと、
・約0.1重量%〜0.3重量%のポリソルベート20と、
・リン酸ナトリウム緩衝水溶液であって、前記リン酸ナトリウム緩衝水溶液の濃度が約5mmol/kg〜20mmol/kgである、リン酸ナトリウム緩衝水溶液と、を含み、
前記水性医薬組成物のpHが7.5±0.2である、請求項1に記載の水性医薬組成物
。 - 水性医薬組成物であって、
・約0.5g/kgの化合物:2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}−N−(メチルスルホニル)アセトアミドと、
・5±0.5重量%のグリシンと、
・約0.3重量%のポリソルベート20と、
・リン酸ナトリウム緩衝水溶液であって、前記リン酸ナトリウム緩衝水溶液の濃度が約5mmol/kg〜20mmol/kgである、リン酸ナトリウム緩衝水溶液と、を含み、
前記水性医薬組成物のpHが7.5±0.2である、請求項1に記載の水性医薬組成物。 - 結晶形態である前記化合物2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}−N−(メチルスルホニル)アセトアミドが、前記組成物の調製に使用される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
- 凍結乾燥医薬組成物の調製方法であって、前記方法の医薬が、
a)請求項1〜4のいずれか一項に記載の水性医薬組成物を調製する工程と、
b)前記水性医薬組成物を凍結乾燥して、ケーキを形成する工程であって、
(i)前記液体製剤を固体状態に変換するのに十分な期間にわたって第1の温度で前記水性医薬組成物を凍結させる工程であって、前記第1の温度が約−55℃〜−25℃の範囲である、工程と、
(ii)前記凍結組成物を第2の温度でアニーリングする工程であって、前記第2の温度が約−20℃〜−1℃の範囲である、工程と、
(iii)前記凍結組成物を第3の温度で真空に曝す工程であって、前記第3の温度が約−55℃〜−25℃の範囲である、工程と、
(iv)前記組成物を前記真空中で第4の温度で乾燥させる工程であって、前記第4の温度が約20℃〜40℃の範囲である、工程と、を含む方法を使用する工程と、を含む、方法。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の水性医薬組成物を凍結乾燥することによって調製される、凍結乾燥医薬組成物。
- 前記凍結乾燥医薬組成物が容器中にある、請求項6に記載の凍結乾燥医薬組成物。
- 前記凍結乾燥医薬組成物が、約2重量%未満の残存水分含量を有する、請求項6又は7に記載の凍結乾燥医薬組成物。
- 前記凍結乾燥医薬組成物が、室温及び約75%以下の相対湿度で少なくとも6ヶ月間化学的に安定かつ物理的に安定である、請求項6〜8のいずれか一項に記載の凍結乾燥医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜4又は6〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 潰瘍、手指潰瘍、糖尿病性壊疽、糖尿病性足潰瘍、肺高血圧症、肺動脈高血圧症、フォンタン病及びフォンタン病に関連する肺高血圧、サルコイドーシス及びサルコイドーシス
に関連する肺高血圧、末梢循環障害、結合組織疾患、任意のステージの糸球体腎炎及び糖尿病性腎症を含む慢性腎疾患、器官若しくは組織の線維症が関与する疾患、又は呼吸器疾患の予防又は治療に使用するための、請求項1〜4又は6〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 再構成された医薬組成物の調製方法であって、請求項6〜9のいずれか一項に記載の凍結乾燥医薬組成物を、少なくとも1つの希釈剤を前記凍結乾燥組成物に添加することによって再構成する工程を含む、方法。
- 請求項6〜8のいずれか一項に記載の凍結乾燥医薬組成物から調製される、再構成された医薬組成物。
- 前記再構成された医薬組成物が容器中にある、請求項13に記載の再構成された医薬組成物。
- 前記再構成された医薬組成物が、約2分未満の再構成時間で再構成される、請求項13又は14に記載の再構成された医薬組成物。
- 前記再構成された医薬組成物が、希釈剤としての注射用水又は生理食塩水を使用して再構成され、前記再構成された医薬組成物の総体積が、約2〜10mLである、請求項13又は14に記載の再構成された医薬組成物。
- 請求項13〜16のいずれか一項に記載の再構成された医薬組成物又は前記再構成された医薬組成物の一部が、さらに希釈された組成物であって、約4.5μg/mL、9μg/mL、13.5μg/mL、18μg/mL、22.5μg/mL、27μg/mL、31.5μg/mL、又は36μg/mLの量の化合物2−{4−[N−(5,6−ジフェニルピラジン−2−イル)−N−イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}−N−(メチルスルホニル)アセトアミドを含有する、前記再構成されて、さらに希釈された医薬組成物。
- 前記再構成されて、さらに希釈された医薬組成物が、約1000mOsmol/kg未満のオスモル濃度を有する、請求項17に記載の再構成されて、さらに希釈された医薬組成物。
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