CN104761509A - 纤维化抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的主要在于提供纤维化抑制剂。本发明涉及包含以下述通式(1)表示的杂环衍生物或其医药学上允许的盐作为有效成分的纤维化抑制剂。式(1)中，R1、R2相同或不同，表示可被取代的芳基；R3、R4相同或不同，表示氢原子或烷基；R5表示氢原子、烷基或卤素原子；Y表示N或N→O；A表示NR6，R6表示氢原子、烷基等；D表示可被羟基取代的亚烷基或亚链烯基；E表示亚苯基或单键；G表示O、S等；Q表示羧基、烷氧基羰基等。

Description

纤维化抑制剂
本发明专利申请是2009年2月26日提交的发明名称为“纤维化抑制剂”、国家申请号为200980106979.8(国际申请号为PCT/JP2009/053582)的PCT国际申请的中国国家阶段的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含以下述通式(1)表示的杂环衍生物(以下称为“本杂环衍生物(1)”)或其医药学上允许的盐作为有效成分的纤维化抑制剂。
式(1)中，R1、R2相同或不同，表示可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的1～3个取代基取代的芳基；
R3、R4相同或不同，表示氢原子或烷基；
R5表示氢原子、烷基或卤素原子；
Y表示N或N→O；
A表示NR6，R6表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基；
D表示可被羟基取代的亚烷基或亚链烯基，或者A和D一起表示以下述式(2)表示的二价基团；
式(2)中，r表示0～2的整数，q表示2或3，t分别表示0～4的整数；
E表示亚苯基或单键，或者D和E一起表示以下述式(3)表示的二价基团；
式(3)中，表示单键或双键，u表示0～2的整数，v表示0或1；
G表示O、S、SO或SO2；
Q表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下述式(4)表示的基团；
-CONH-SO2-R7
(4)
式(4)中，R7表示氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基，或者表示可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的1～3个取代基取代的下述1)～4)中的任一基团：
1)烷基、
2)芳基、
3)芳氧基、
4)杂环基。
背景技术
脏器等的纤维化是脏器等由于某种原因，例如受到侵袭或损伤，细胞外基质在脏器内过度积聚而产生的现象。如果由侵袭或损伤造成的脏器等的损害程度轻微，则脏器等会恢复正常，也不会留下修复瘢痕。然而，由侵袭或损伤造成的脏器等的损害程度严重或持续的情况下，修复瘢痕的纤维化会对脏器等的原有机能造成损害。然后，这又导致新的纤维化，形成恶性循环，最终导致脏器等的功能衰竭。
作为由脏器等的纤维化导致的疾病，已知间质性肺炎(肺纤维化)等。间质性肺炎是肺泡壁由于某种原因而发生炎症，成纤维细胞在间质中增殖，肺因胶原纤维的过度沉积而硬化，气体交换受到阻碍，最终导致呼吸衰竭的疾病。平均发病起3～5年内死亡。间质性肺炎发病的详细机理尚不清楚，还没有已确立的治疗方法。
最近，有报道称，对于由博来霉素(bleomycin)诱发的间质性肺炎模型小鼠，作为前列腺素I2(以下称为“PGI2”)受体激动剂的ONO-1301具有间质性肺炎的抑制效果(参照例如非专利文献1)。
已有报道称，本杂环衍生物(1)或其医药学上允许的盐作为PGI2受体激动剂对于肺性高血压症和闭塞性动脉硬化症的治疗有用(参照例如专利文献1)。
专利文献1:国际公开第02/088084号文本
非专利文献1:American J.physiology，2006年，290卷，59-65页
发明的揭示
本发明的目的主要在于提供新的纤维化抑制剂。
本发明人发现本杂环衍生物(1)具有成纤维细胞增殖的抑制效果，从而完成了本发明。
作为本发明，可以例举例如包含本杂环衍生物(1)或其医药学上允许的盐作为有效成分的纤维化抑制剂。
实施发明的最佳方式
本杂环衍生物(1)中，较好是例如下述化合物：
R1、R2相同或不同，为可被选自卤素原子、烷基和烷氧基的1～3个取代基取代的苯基；
R3、R4相同或不同，为氢原子或烷基；
R5为氢原子；
Y为N；
A为NR6，R6为烷基；
D为亚烷基；
E为单键；
G为O；
Q为羧基或以式(4)表示的基团；
R7为氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基，或者为可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的1～3个取代基取代的下述1)～4)中的任一基团：
1)烷基、
2)芳基、
3)芳氧基、
4)杂环基。
具体来说，较好是例如2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸(以下称为“化合物A”)和2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺(以下称为“化合物B”)。
作为本发明中的“烷基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为1～6的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基。其中，较好是碳数为1～4的烷基。
作为本发明中的“卤代烷基”、“芳烷基”、“烷硫基”、“烷氧基烷基”、“烷基磺酰基”、“单烷基氨基”、“二烷基氨基”、“单烷基氨基甲酰基”和“二烷基氨基甲酰基”的烷基部分，可以例举与所述的烷基相同的基团。
作为本发明中的“烷氧基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为1～6的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基。其中，较好是碳数为1～4的烷氧基。
作为本发明中的“烷氧基羰基”和“烷氧基烷基”的烷氧基部分，可以例举与所述的烷氧基相同的基团。
作为本发明中的“链烯基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为2～6的链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基。其中，较好是碳数为3或4的链烯基。
作为本发明中的“环烷基”，可以例举碳数为3～8的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。其中，较好是碳数为5～7的环烷基。
作为本发明中的“卤素原子”，可以例举例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
作为本发明中的“芳基”，可以例举碳数为6～10的芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基。其中，较好是苯基。
作为本发明中的“芳烷基”和“芳氧基”的芳基部分，可以例举与所述的芳基相同的基团。
作为本发明中的“亚烷基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为1～8的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基、1,7-亚庚基、1,8-亚辛基。其中，较好是碳数为3～6的亚烷基，特别好是碳数为4的亚烷基。
作为本发明中的“亚链烯基”，可以例举直链状或分支链状的碳数为2～8的亚链烯基，例如亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1-亚戊烯基、2-亚戊烯基、3-亚戊烯基、4-亚戊烯基、4-甲基-3-亚戊烯基、1-亚己烯基、2-亚己烯基、3-亚己烯基、4-亚己烯基、5-亚己烯基、1-亚庚烯基、2-亚庚烯基、3-亚庚烯基、4-亚庚烯基、5-亚庚烯基、6-亚庚烯基、1-亚辛烯基、2-亚辛烯基、3-亚辛烯基、4-亚辛烯基、5-亚辛烯基、6-亚辛烯基、7-亚辛烯基。其中，较好是碳数为3～6的亚链烯基，特别好是碳数为4的亚链烯基。
作为本发明中的“杂环基”，可以例举以下的(1)或(2)。
(1)具有选自氮原子、氧原子和硫原子的1～4个的杂原子的五或六元的芳环基或者它们的苯稠合环，所述的成环原子为氮原子或硫原子时，所述的氮原子、硫原子可以形成氧化物。例如，可以例举1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、3-苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-苯并噻吩基、1,3-唑-2-基、4-异唑基、2-噻唑基、5-噻唑基、2-苯并噻唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-苯并咪唑基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基。
(2)可含有1～4个相同或不同的氮原子、氧原子或硫原子作为成环原子的四～八元环的饱和环基或它们的苯稠合环基，所述的成环原子为氮原子或硫原子时，所述的氮原子、硫原子可以形成氧化物。例如，可以例举1-哌啶基、哌嗪基、3-甲基哌嗪-1-基、均哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2-四氢呋喃基。
本杂环衍生物(1)可以通过所述专利文献1(国际公开第02/088084号文本)中记载的方法合成。
本杂环衍生物(1)能够以游离的碱或酸的形式直接用作医药品，也可以通过公知的方法制成医学上允许的盐的形式后使用。
作为本杂环衍生物(1)呈碱性时的“盐”，可以例举例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸或氢溴酸等无机酸的盐，或者乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸或樟脑磺酸等有机酸的盐。
作为本杂环衍生物(1)呈酸性时的“盐”，可以例举例如钠盐、钾盐等碱金属盐或者钙盐等碱土金属盐。
本杂环衍生物(1)存在几何异构体(Z体和E体)，各几何异构体及它们的混合物也包括在本杂环衍生物(1)内。此外，本杂环衍生物(1)还存在具有不对称碳的化合物，各旋光异构体及它们的外消旋体也包括在本杂环衍生物(1)内。旋光异构体可以由如上所述得到的外消旋体，利用其碱性，使用旋光性的酸(例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、10-樟脑磺酸)，通过公知的方法进行光学离析，或者用预先制备的旋光性的化合物为原料来制造。
本发明的纤维化抑制剂例如可以用于与脏器或组织的纤维化相关的下述疾病的治疗。
(1)肾脏疾病
肾小管间质性肾炎
(2)呼吸器官疾病
间质性肺炎(肺纤维化)
(3)消化器官疾病
肝硬化、慢性胰腺炎、胃硬癌
(4)心血管疾病
心肌纤维化
(5)骨·关节疾病
骨髓纤维化、类风湿性关节炎
(6)皮肤疾病
手术后的瘢痕、烧瘢痕、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、硬皮病
(7)产科疾病
子宫肌瘤
(8)泌尿器官疾病
前列腺肥大
(9)其他疾病
阿尔茨海默氏症、硬化性腹膜炎、I型糖尿病、手术后脏器愈合
本发明的纤维化抑制剂是在0.01～99.5％的范围内、较好是0.5～90％的范围内直接或于医药学上允许的无毒性且惰性的载体中含有本杂环衍生物(1)。
作为上述载体，可以例举固体、半固体或液状的稀释剂、填充剂或其他处方用的助剂。这些载体可以使用一种或两种以上。
本发明的纤维化抑制剂能够以固体或液状的用量单位采用粉末剂、胶囊剂、片剂、糖衣剂、颗粒剂、散剂、混悬剂、液剂、糖浆剂、酏剂、含片剂等口服制剂或者注射剂、栓剂等非口服制剂中的任一种形态。可以是缓释性制剂。其中，特别好是片剂等口服制剂。
粉末剂可以通过使本杂环衍生物(1)达到适当的细碎程度来制造。
散剂可以通过使本杂环衍生物(1)达到适当的细碎程度，再与同样粉碎的例如淀粉、甘露糖醇这样的可食用性碳水化合物等医药用载体混合来制造。可以任意地添加矫味剂、保存剂、分散剂、着色剂、香料等。
胶囊剂可以通过将首先如上所述形成粉末状的粉末剂或散剂或者如片剂的项中所述颗粒化而得的材料填充至例如明胶胶囊等胶囊外皮中来制造。也可以在粉末状的材料中混合例如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇等润滑剂或助流剂，然后进行填充操作来制造。如果添加例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代率羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠等崩解剂或助溶剂，则可以改善摄取胶囊剂时的医药品的有效性。此外，还可以将本杂环衍生物(1)的微粉悬浮分散于植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，将其用明胶片材包裹而制成软胶囊剂。
片剂可以如下制造：加入赋形剂制成粉末混合物，进行颗粒化或碎渣化，再加入崩解剂或润滑剂后压片。
粉末混合物可以通过适当地将经粉末化的物质与上述的稀释剂或基材混合来制造。根据需要，可以添加粘合剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇)、溶解延迟剂(例如石蜡)、再吸收剂(例如季盐)、吸附剂(例如膨润土、高岭土)等。
粉末混合物可以如下制造：首先，用例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶、纤维素溶液或高分子物质溶液等粘合剂湿润，搅拌混合，将其干燥、粉碎而制成颗粒。除了这样将粉末颗粒化以外，还可以先用压片机处理后，将所得的不完全的形态的碎渣粉碎而形成颗粒。通过在这样制成的颗粒中添加作为润滑剂的硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、矿物油等，可以防止相互附着。
此外，片剂可以不经过如上所述的颗粒化或碎渣化的工序，通过将本杂环衍生物(1)与流动性的惰性载体混合后直接压片来制造。
对于这样制成的片剂，可以实施覆膜或糖衣被覆。还可以使用由紫胶的密闭被膜形成的透明或不透明的保护被覆、糖或高分子材料的被覆以及由蜡形成的研磨(日语:磨上)被覆。
例如液剂、添加剂、含片剂、酏剂等其他口服制剂也能够以其一定量中含有一定量的本杂环衍生物(1)的方式制成用量单位形态。
糖浆剂可以通过使本杂环衍生物(1)溶解于适当的香味水溶液来制造。酏剂可以通过使用无毒性的醇性载体来制造。
混悬剂可以通过使本杂环衍生物(1)分散于无毒性载体中来制造。根据需要，可以添加助溶剂或乳化剂(例如乙氧基化的异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨糖醇酯类)、保存剂、风味赋予剂(例如薄荷油、糖精)等。
如果需要，可以将用于口服的用量单位处方微胶囊化。该处方还可以通过被覆或埋入高分子或蜡等中来实现作用时间的延长和持续释放。
非口服制剂可以采用皮下、肌肉或静脉内注射用的液状用量单位形态，例如溶液或混悬液的形态。该非口服制剂可以如下制造：将一定量的本杂环衍生物(1)悬浮或溶解于适合用于注射的无毒性的液状载体，例如水性或油性的介质，再对该混悬液或溶液进行灭菌。为使注射液达到等渗，可以添加无毒性的盐或盐溶液。此外，还可以添加稳定剂、保存剂、乳化剂等。
栓剂可以使本杂环衍生物(1)溶解或悬浮于例如聚乙二醇、可可脂、半合成的油脂(例如Witepsol(注册商标))、高级酯类(例如棕榈酸肉豆蔻酯)或它们的混合物等低熔点的可溶于水或不溶于水的固体来制造。
本发明的纤维化抑制剂的给药量根据体重和年龄等患者的状态、给药途径、症状的程度等而不同，一般对于成人，以本杂环衍生物(1)的量计，较好是在每天0.01mg～1000mg的范围内，更好是在每天0.1mg～100mg的范围内。根据情况，有时该范围以下的量即可，有时反而需要该范围以上的用量。此外，可以1天给药1次～数次，或者以1天～数天的间隔给药。
实施例
以下，例举试验例，对本发明进行更详细的说明，但本发明并不局限于实施例所示的范围内。
试验例1
(1)试验方法
人肺成纤维细胞(隆撒沃克斯维尔公司(Lonza Walkersvil le社)制，下同)使用在人肺成纤维细胞用基础培养基(隆撒沃克斯维尔公司制，下同)(以下称为“基础培养基”)中加入FGM-2添加因子套装(隆撒沃克斯维尔公司制，下同)而得的增殖用培养基在37℃、5％CO2条件下培养。将人肺成纤维细胞以1×103细胞/孔接种于96孔板，用增殖用培养基培养一晚。
将该细胞用100μL的磷酸缓冲生理盐水(日水制药株式会社(日水製薬社)制，下同)清洗1次，加入基础培养基培养24小时。再用100μL的磷酸缓冲生理盐水清洗1次，加入80μL/孔的基础培养基。以每孔10μL的量向其中添加100μM的化合物A或化合物B的药液，培养2小时。还有，所加的药液采用将化合物A或化合物B预先溶解于二甲亚砜(DMSO)制成10mM的药液，并将其用基础培养基稀释100倍而得的药液。对于无刺激对照组和对照组，采用将DMSO用基础培养基稀释100倍而得的药液。
以每孔10μL的量向其中添加100ng/mL的表皮生长因子(EpidermalGrowth Factor:EGF)(佩普罗泰克公司(PeproTech社)制)溶液，培养48小时。还有，对于无刺激对照组，采用基础培养基。
培养48小时后，为了考察细胞增殖活性，使用CellTiter 96,Aqueous试剂盒(普洛麦格公司(Promega社)制)，测定了490nm处的吸光度。吸光度的测定采用微孔板阅读仪(microplate reader)(Benchmark，伯乐公司(Bio-Rad社)制，下同)。
(2)结果
如图1所示，通过EGF刺激，人肺成纤维细胞的细胞增殖活性显著增加。另一方面，通过化合物A和化合物B进行了处理的细胞与对照组相比，细胞增殖活性显著减少。
试验例2
(1)试验方法
人肺成纤维细胞使用增殖用培养基在37℃、5％CO2条件下培养。将人肺成纤维细胞以3×103细胞/孔接种于96孔板，用增殖用培养基培养一晚。
将该细胞用100μL的磷酸缓冲生理盐水清洗1次，加入基础培养基培养24小时。再用100μL的磷酸缓冲生理盐水清洗1次，加入80μL/孔的基础培养基。以每孔10μL的量向其中添加1μM的化合物A的药液，培养2小时。还有，所加的药液采用将化合物A预先溶解于DMSO制成1mM的药液，并将其用基础培养基稀释100倍而得的药液。对于无刺激对照组和对照组，采用将DMSO用基础培养基稀释100倍而得的药液。
以每孔10μL的量向其中添加100ng/mL的转化生长因子-α(Transforming Growth Factor-α:TGFα)(坎米康公司(CHEMICON社)制)溶液，培养48小时。还有，对于无刺激对照组，采用基础培养基。
培养48小时后，为了考察细胞增殖活性，与试验例1同样使用细胞增殖活性测定试剂，测定了490nm处的吸光度。吸光度的测定采用微孔板阅读仪。
(2)结果
如图2所示，通过TGFα刺激，人肺成纤维细胞的细胞增殖活性显著增加。另一方面，通过化合物A进行了处理的细胞与对照组相比，细胞增殖活性显著减少。
试验例3
(1)试验方法
将人肺成纤维细胞以5×103细胞/孔接种于96孔板，与试验例1同样用增殖用培养基培养一晚。将该细胞用100μL的基础培养基清洗1次，加入100μL的基础培养基培养24小时。再用100μL的基础培养基清洗1次，加入80μL/孔的基础培养基。以每孔10μL的量向其中加入0.1、1、10或100μM的化合物A的药液。还有，药液采用将化合物A预先溶解于DMSO制成10μM、100μM、1mM和10mM浓度的药液，并将它们用基础培养基稀释100倍而得的药液。此外，作为无刺激对照组和对照组，添加每孔10μL的将DMSO用基础培养基稀释100倍而得的药液。培养2小时后，以每孔10μL的量添加100ng/mL的转化生长因子β1(Transforming Growth Factorβ1:TGFβ1)(佩普罗泰克公司制，下同)溶液，并对无刺激对照组以每孔10μL的量添加基础培养基。培养48小时后，回收培养基来测定培养基中的原胶原Ⅰ型C末端肽(PIP)浓度，新加入100μL的基础培养基，使用溴化3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2H-四唑(MTT)(纳卡莱泰思科株式会社(ナカライテスク社)制)测定细胞增殖活性。细胞增殖活性的测定中，以每孔10μL的量添加5mg/mL的MTT原料溶液，培养4小时后向各孔中分别加入100μL的0.04M盐酸异丙醇溶液，通过微孔板阅读仪测定595nm处的吸光度(参照波长655nm)。培养48小时后的培养基中的PIP浓度使用原胶原Ⅰ型C末端肽(PIP)EIA试剂盒(宝生物株式会社(Takara社)制，下同)，按照附带的使用步骤说明测定。本试验的考察使用将PIP浓度测定值以细胞增殖活性值(吸光度)校正并作为将无刺激对照组的平均值设为1时的相对值算出的值(胶原生成的指标)进行。
(2)结果
如图3所示，通过TGFβ1刺激，人肺成纤维细胞的胶原生成显著增加。另一方面，通过化合物A进行了处理的细胞与对照组相比，胶原生成显著减少。
试验例4
(1)试验方法
将人肺成纤维细胞以1×105细胞/孔接种于24孔板，与试验例1同样用增殖用培养基培养一晚。将该细胞用500μL的基础培养基清洗1次，加入500μL的基础培养基培养24小时。再用500μL的基础培养基清洗1次，加入400μL/孔的基础培养基。以每孔50μL的量向其中加入通过与试验例3同样的方法制成的1、10或100μM的化合物A的药液。此外，作为无刺激对照组和对照组，添加每孔50μL的将DMSO用基础培养基稀释100倍而得的药液。培养2小时后，以每孔50μL的量添加100ng/mL的TGFβ1溶液，并对无刺激对照组以每孔50μL的量添加基础培养基。培养24小时后，使用SV总RNA分离系统(英杰公司(Invitrogen社)制)提取RNA，使用SuperScriptⅢ(英杰公司制)从RNA合成第一链cDNA。将这样制成的cDNA作为模板，通过实时定量PCR法，测定I型胶原α1链(COL1α1)、I型胶原α2链(COL1α2)、α平滑肌肌动蛋白(ACTA)、TGFβ1和甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的mRNA表达量。实时定量PCR使用带ROX的铂SYBR绿定量PCR超级混合物-UDG试剂盒(PlatinumSYBR Green qPCR Super-Mix-UDG with ROX)(英杰公司制)和对各基因具有特异性的引物，按照带ROX的铂SYBR绿定量PCR超级混合物-UDG试剂盒附带的使用步骤说明，用ABI PRISM 7000(应用生物系统公司(AppliedBiosystems社))进行。本试验的考察使用将各基因的mRNA表达量以GAPDH的mRNA表达量校正并作为将无刺激对照组的平均值设为1时的相对值算出的值(mRNA表达水平)进行。
(2)结果
如图4～7所示，通过TGFβ1刺激，人肺成纤维细胞的各mRNA表达水平提高。另一方面，通过化合物A进行了处理的细胞与对照组相比，各mRNA表达水平降低。
试验例5
(1)试验方法
将大鼠肾间质细胞(NRF49F细胞)以1×104细胞/孔接种于96孔板，使用含有10％胎牛血清(JRH生命科学公司(JRH Bioscience社)制，下同)的极限必需培养基(Minimum Essential Medium，MEM培养基:日本制药株式会社(日本製薬社)制，下同)，在37℃、5％CO2条件下培养一晚。用不含胎牛血清的MEM培养基(以下称为“无血清MEM培养基”)清洗1次，加入100μL的无血清MEM培养基，培养24小时。再用无血清MEM培养基清洗1次后，加入80μL/孔的无血清MEM培养基。以每孔10μL的量向其中加入通过与试验例1同样的方法制成的100μM的化合物A的药液。此外，对于无刺激对照组和对照组，添加每孔10μL的将DMSO用无血清MEM培养基稀释100倍而得的药液。培养2小时后，以每孔10μL的量添加100ng/mL的血小板衍生生长因子(Platelet-Derived Growth Factor-BB:PDGFBB)(西格马公司(Sigma社)制)溶液，并对无刺激对照组以每孔10μL的量添加无血清MEM培养基。培养48小时后，与试验例3同样地通过MTT法测定细胞增殖活性(吸光度)。本试验的考察使用以将无刺激对照组的吸光度的平均值设为1时的相对值表示的值(细胞增殖水平)进行。
(2)结果
如图8所示，通过PDGFBB刺激，大鼠肾间质细胞的细胞增殖水平显著提高。另一方面，通过化合物A进行了处理的细胞与对照组相比，细胞增殖水平显著降低。
试验例6
(1)试验方法
将人皮肤成纤维细胞(仓敷纺织株式会社(クラボウ社)制，下同)以5×103细胞/孔接种于96孔板，使用含有10％胎牛血清的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium，DMEM培养基)(日本制药株式会社制，下同)，在37℃、5％CO2条件下培养一晚。将人皮肤成纤维细胞用不含胎牛血清的DMEM培养基(以下称为“无血清DMEM培养基”)清洗1次，加入100μL的无血清DMEM培养基，培养24小时。再用无血清DMEM培养基清洗1次，加入80μL/孔的无血清DMEM培养基。以每孔10μL的量向其中加入通过与试验例3同样的方法制成的0.1、1、10或100μM的化合物A的药液。此外，对于无刺激对照组和对照组，添加每孔10μL的将DMSO用无血清DMEM培养基稀释100倍而得的药液。培养2小时后，以每孔10μL的量添加100ng/mL的TGFβ1溶液，并对无刺激对照组以每孔10μL的量添加无血清MEM培养基。培养48小时后，与试验例3同样地通过MTT法测定细胞增殖活性(吸光度)和培养基中的PIP浓度。本试验的考察使用将PIP浓度测定值以细胞增殖活性值(吸光度)校正并作为将无刺激对照组的平均值设为1时的相对值算出的值(胶原生成的指标)进行。
(2)结果
如图9所示，通过TGFβ1刺激，人皮肤成纤维细胞的胶原生成显著增加。另一方面，通过化合物A进行了处理的细胞与对照组相比，胶原生成显著减少。
附图的简单说明
图1表示经EGF刺激的人肺成纤维细胞中的化合物A和化合物B的细胞增殖抑制效果。纵轴表示吸光度。
图2表示经TGFα刺激的人肺成纤维细胞中的化合物A的细胞增殖抑制效果。纵轴表示吸光度。
图3表示经TGFβ1刺激的人肺成纤维细胞中的化合物A的胶原生成抑制效果。纵轴表示将PIP浓度测定值以细胞增殖活性值(吸光度)校正并作为将无刺激对照组的平均值设为1时的相对值算出的值。
图4表示经TGFβ1刺激的人肺成纤维细胞中的COL1α1的mRNA表达抑制效果。纵轴表示将COL1α1的mRNA表达量以GAPDH的mRNA表达量校正并将无刺激对照组的平均值设为1时的相对值。
图5表示经TGFβ1刺激的人肺成纤维细胞中的COL1α2的mRNA表达抑制效果。纵轴表示将COL1α2的mRNA表达量以GAPDH的mRNA表达量校正并将无刺激对照组的平均值设为1时的相对值。
图6表示经TGFβ1刺激的人肺成纤维细胞中的ACTA的mRNA表达抑制效果。纵轴表示将ACTA的mRNA表达量以GAPDH的mRNA表达量校正并将无刺激对照组的平均值设为1时的相对值。
图7表示经TGFβ1刺激的人肺成纤维细胞中的化合物A对TGFβ1的mRNA表达的抑制效果。纵轴表示将TGFβ1的mRNA表达量以GAPDH的mRNA表达量校正并将无刺激对照组的平均值设为1时的相对值。
图8表示经PDGFBB刺激的大鼠肾间质细胞中的化合物A的细胞增殖抑制效果。纵轴表示将无刺激对照组的吸光度的平均值设为1时的相对值。
图9表示经TGFβ1刺激的人皮肤成纤维细胞中的化合物A的胶原生成抑制效果。纵轴表示将PIP浓度测定值以细胞增殖活性值(吸光度)校正并作为将无刺激对照组的平均值设为1时的相对值算出的值。

Claims (7)

1.一种纤维化抑制剂，其特征在于，包含以下述通式(1)表示的杂环衍生物或其医药学上允许的盐作为有效成分；
式(1)中，R1、R2相同或不同，表示可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的1～3个取代基取代的芳基；
R3、R4相同或不同，表示氢原子或烷基；
R5表示氢原子、烷基或卤素原子；
Y表示N或N→O；
A表示NR6，R6表示氢原子、烷基、链烯基或环烷基；
D表示可被羟基取代的亚烷基或亚链烯基，或者A和D一起表示以下述式(2)表示的二价基团；
式(2)中，r表示0～2的整数，q表示2或3，t分别表示0～4的整数；
E表示亚苯基或单键，或者D和E一起表示以下述式(3)表示的二价基团；
式(3)中，表示单键或双键，u表示0～2的整数，v表示0或1；
G表示O、S、SO或SO2；
Q表示羧基、烷氧基羰基、四唑基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或以下述式(4)表示的基团；
-CONH-SO2-R7
(4)
式(4)中，R7表示氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基，或者表示可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的1～3个取代基取代的下述1)～4)中的任一基团：
1)烷基、
2)芳基、
3)芳氧基、
4)杂环基。
2.如权利要求1所述的纤维化抑制剂，其特征在于，杂环衍生物(1)中，R1、R2相同或不同，为可被选自卤素原子、烷基和烷氧基的1～3个取代基取代的苯基；
R3、R4相同或不同，为氢原子或烷基；
R5为氢原子；
Y为N；
A为NR6，R6为烷基；
D为亚烷基；
E为单键；
G为O；
Q为羧基或以式(4)表示的基团；
R7为氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或羟基，或者为可被选自卤素原子、烷基、卤代烷基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、烷基磺酰基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基和硝基的1～3个取代基取代的下述1)～4)中的任一基团：
1)烷基、
2)芳基、
3)芳氧基、
4)杂环基。
3.如权利要求1或2所述的纤维化抑制剂，其特征在于，用于治疗选自肾小管间质性肾炎、间质性肺炎、肝硬化、慢性胰腺炎、胃硬癌、心肌纤维化、骨髓纤维化、类风湿性关节炎、手术后的瘢痕、烧瘢痕、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、硬皮病、子宫肌瘤、前列腺肥大、阿尔茨海默氏症、硬化性腹膜炎、I型糖尿病和手术后脏器愈合的疾病。
4.如权利要求1或2所述的纤维化抑制剂，其特征在于，用于治疗间质性肺炎。
5.一种纤维化抑制剂，其特征在于，包含2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸、2-{4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺或它们的医药学上允许的盐作为有效成分。
6.如权利要求5所述的纤维化抑制剂，其特征在于，用于治疗选自肾小管间质性肾炎、间质性肺炎、肝硬化、慢性胰腺炎、胃硬癌、心肌纤维化、骨髓纤维化、类风湿性关节炎、手术后的瘢痕、烧瘢痕、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕、硬皮病、子宫肌瘤、前列腺肥大、阿尔茨海默氏症、硬化性腹膜炎、I型糖尿病和手术后脏器愈合的疾病。
7.如权利要求5所述的纤维化抑制剂，其特征在于，用于治疗间质性肺炎。
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