MXPA02001740A

MXPA02001740A - Uso de bis-sulfonamidas para producir medicinas para la profilaxis o tratamiento de hiperlipidemia.

Info

Publication number: MXPA02001740A
Application number: MXPA02001740A
Authority: MX
Inventors: Kirsch Reinhard
Original assignee: Aventis Pharma Gmbh
Priority date: 1999-09-01
Filing date: 2000-08-17
Publication date: 2002-08-06
Also published as: HUP0204282A2; AU7409900A; EP1237859A2; US6632838B1; BR0013723A; DE19941559A1; SK2722002A3; DE50014850D1; PL353205A1; RU2002107996A; NZ517485A; WO2001016096A3; JP2003508381A; WO2001016096A2; NO20020812D0; ATE380789T1; ZA200201592B; EP1237859B1; EE200200088A; CZ2002708A3

Abstract

La invencion se relaciona al uso de bis-sulfonamidas, y de sus sales fisiologicamente compatibles y derivados fisiologicamente funcionales para producir medicamentos usados para prevenir o tratar hiperlipidemia. La invencion implica el uso de compuestos de la formula (I), (ver formula) en donde los radicales tienen los significados citados, y el uso de sus sales fisiologicamente compatibles y derivados fisiologicamente funcionales para producir un medicamento utilizado para prevenir o tratar hiperlipidemia o arteriosclerosis.

Description

USO DE BIS-SULFONAMIDAS PARA PRODUCIR MEDICINAS PARA LA PROFILAXIS O TRATAMIENTO DE HIPERLIPIDEMIA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona al uso de bis- sulfonamidas y sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales para producir medicinas para la prevención y tratamiento de hiperlipidemia y trastornos arterioscleróticos . La Patente Norteamericana 3,876,632 describe bis-sulfonamidas como antihipertensivos. La invención se basa en el objeto de proporcionar compuestos los cuales muestran un efecto hipolipidérmico terapéuticamente utilizable. La invención por lo tanto se relaciona al uso de los compuestos de la fórmula I en la cual X, Rl, R2 son, independientemente uno del otro, NR6R7, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropiridina, siendo esto posible para cada uno de los anillos a ser sustituidos por fenilo, alquilfenilo de (C?-C,J , alquilo de (Cj-C„) , OH-alquilo de (C]-C„) , O-fenilo, S-fenilo, (CO) -alquilo de (d-CJ , (CO) -fenilo, en donde el sustituyente fenilo está sin sustituir o disustituido por F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-alquilo de (C?-C6) , S-alquilo de (C?-C6) , SO-alquilo de (C?-C6) , S02-alquilo de (Cx-C6) , alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , COOH, COO-alquilo de (C?-C6) , C00-cicloalquilo de (C3-C6) , CONH2, CONH-alquilo de (C?-C6) , CON[alquil? de (d-Ce)] 2 / CONH-cicloalquilo de (C3-C6) , NH2, NH-CO-alquilo de (C?-C6) NH-CO-fenilo; R6 y R7 son, independientemente uno del otro, H, alquilo de (C?-C6) alquilo de (C?-C6) -O-alquilo de (C?-C5) , 0-alquilo de (C?-C6) cicloalquilo de (C3-C6) , CO-alquilo de (C?~ C6) , alquilo de (C?-C6) -NH-C (O) -alquilo de (Ci-Ce) , alquilo de (Ci-Ce) -NH-alquilo de (C?-C) , alquilo de (C?-C6) -N- [alquilo de (C?-Ce)]2, alquilo de (C?-C6) -O-fenilo, CHO, CO-fenilo, (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, bifenililo, 1- o 2-naftilo, 1- o 2-tetrahidrofuranilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, cicloalquilo de (C-C5) , piperidinilo, pirrolidinilo, 2- o 3-pirrolilo, 2- o 3-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2- (1, 3, 5-triazinilo) , 2-, 3- o 4-morfolinilo, 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1,2, 4-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, o N-metil-imidazol-2-, -4- o -5-ilo, y Ar puede sustituirse hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF, N0;, CN, OCF^, 0-CH_-0, O-alquilo de (C?-C„) , S-alquilo de (C1-C3) , S0-alquilo de (C?-C6) , SO;-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , COOH, COO-alquilo de (C?-C,J , COO-cicloalquilo de (C3-C6) , CONH2, CONH-alquilo de (C?-C5) , CON [alquilo de (C?-C6)]2 , CONH-cicloalquilo de (C3-C6) , NH2, NH-CO-alquilo de (C?-C6) , NH-CO-fenilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-1-ilo, (CH2) n-fenilo, O- (CH2) n-fenilo, S-(CH2)n-fenilo, S02- (CH2) n-fenilo, en donde n = 0-3; y sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales para producir una medicina para la prevención y tratamiento de hiperlipidemia. Se prefiere utilizar compuestos de la fórmula I en los cuales uno o más radicales tiene o tienen los siguientes significados : Rl NR6R7, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, siendo posible para cada uno de los anillos a ser sustituido por fenilo, alquil-fenilo de (Ci-Ce) , alquilo de (C?-C6) OH-alquilo de (C?-C6) , O-fenilo, S-fenilo, (CO) -alquilo de (Ci-Cg) , (CO) -fenilo, en donde el sustituyente fenilo está sin sustituir o hasta disustituido por F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-alquilo de (C1-C5) , S-alquilo de (d-Cß) , alquilo de (C?-C. , cicloalquilo de (CH-C,J , COOH, COO-alquilo de (Ci-C , COO-cicloalquilo de ( C .-CJ , CONH , CONH-alquilo de ( C?-C,J , CON[alquilo de (C?-C k , NH:, NH-CO-alquilo de (Cx-Ce) , NH-CO-fenilo; R6, R7 independientemente uno del otro H, alquilo de (C?-C5) , alquilo de (C?-C6) -O-alquilo de (C?-C,J , cicloalquilo de (C3-C6) , CO-alquilo de (C-C6) , alquilo de (Cx-Ce) -NH-C (O) -alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) -NH- (C?-C6) -alquilo, alquilo de (C-C6) -N- [alquilo] 2 de (C?-C6) , (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, bifenililo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3- ó 5-isoxazolilo, cicloalquilo de (C3-Cd) , piperidinilo, pirrolidinilo, 2-, 4- ó 4-pirimidinilo, 2-, 3-o 4-morfolinilo, 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo o indol-3-ilo, indol-5-ilo, y Ar puede estar disustituido por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O- (C?-C6) -alquilo, S-alquilo de (C?-C6) , SO-alquilo de (C?-C6) , S02-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , COOH, COO-alquilo de (C?-C6) , COO-cicloalquilo de (C3-C6) , CONH2, CONH-alquilo de (C?-C6) , NH2, NH-CO-fenilo, (CH2) n-fenilo, O- (CH2) n-fenilo, S- (CH2) n~fenilo, en donde n = 0-3; R2 NR8R9, piperazina, siendo posible para piperazina ser sustituido por alquil-fenilo de (Cx-Ce) , alquilo de ( d -C,J , OH-alquilo de (CL-C„) , O-fenilo, S-fenilo, (CO) -alquilo de (C C„) , (CO) -fenilo; R8, R9 independientemente uno del otro H, alquilo de (Ci-C.J , cicloalquilo de ( d-dJ , CO-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) -NH-alquilo de (C-C6) , alquilo de (C?-C,s)-N- [alquilo] de (C?-dJ , (CH?)r,-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo; X NR10R11, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, siendo posible para cada uno de los anillos a ser sustituido por fenilo, alquil-fenilo de (C?-Ce) , alquilo de (Cx-Ce), OH-alquilo de (C?-C6) , O-fenilo, S-fenilo, (CO-alquilo de (Cx-Ce) , (CO) -fenilo, en donde el sustituyente fenilo está sin sustituir o hasta disustituido por F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-Cd) , cicloalquilo de (C3-C6) , COOH, COO-alquilo de (C?-C6) , COO-cicloalquilo de (C3-C6) , CONH2, CONH-alquilo de (C?-C6) , CON [alquilo de (C?-C6)_2 , NH2, NH-CO-alquilo de (C?-C6) , NH-CO-fenilo; RIO, Rll independientemente uno del otro H, alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) -O-alquilo de (C?-C5) , cicloalquilo de (C3-C5) , CO-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (Cx-Ce) -NH-alquilo de (Ci-Cß) alquilo de (C-C6) -N- [alquilo] 2 de ( C?-C.:J , CO-fenilo, ( CH_J n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, bifenililo, 1- o 2-naftilo, 1- o 2-tetrahidrofuranilo, 2-, 3- o 4-piridio, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-t?azol?lo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, 2-benzotiazolilo, y Ar puede estar disustituido por F, Cl, Br, OH, CFs, N02, CN, OCF3, O-alquilo de (C?-C6) , S-alquilo de (C?-C0) , SO-alquilo de (C?-C6) , S0-alquilo de (C-Cd) , alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (Cs-Ce) , CONH2, CONH-alquilo de (C?-C6) , CON [alquilo] 2 de (C?-C6) , NH-CO-alquilo de (C?-C5) , NH-CO-fenilo (CH2) n-fenilo en donde n = 0-3; y sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales para producir una medicina para la prevención y tratamiento de hiperlipidemia. Es particularmente preferido utilizar compuestos de la fórmula I en los cuales uno o más radicales tiene o tienen los siguientes significados: Rl NR6R7, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, siendo posible para cada uno de los anillos ser sustituidos por fenilo, alquil-fenilo de (d-d) ; R6, R7 independientemente uno del otro H, alquilo de (C?-Ce) , alquilo de (C?-C6) -O-alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , alquilo de (C?-d) -NH-C (O) -alquilo de (C?-Ce) , alquilo de (C?-C6) -NH-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (d-Ce)-N- [alquilo] 2 de (C?-C6) , (CH2)n_Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, cicloalquilo de (d-C,J , piperidinilo, pirrolidinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinio, 2-, 3- o 4-morfolinilo y Ar puede ser disustituido por F, Cl, Br, OH, CF-,, N0:, CN, OCF3, O-alquilo de (Ci-Ce) , alquilo de (d-C,J , NH:; R2 NR8R9, piperazina, siendo posible para piperazina para ser sustituida por alquilo de (d-C6) ; R8, R9 independientemente uno del otro H, alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , CO-alquilo de (C?-Cb) , alquilo de (C?-C6) -NH-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (d-C69-N-[alquilo] 2 de (C-C6) , (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo; X NR10R11, pirrolidina, piperidina, morfolina, siendo posible para cada uno de los anillos a ser sustituido por fenilo, alquil-fenilo de (C?-d) ; RIO, Rll independientemente uno del otro H, alquilo de (C?-C6) , alquilo de (d-C6) -O-alquilo de (d-C6) , cicloalquilo de (d-d) , alquilo de (C?-C6) -NH-alquilo de (C?~ Ce), alquilo de (C?-C6) -N- [alquilo] 2 de (d-C6) , (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar es igual a fenilo, 2- o 3-tienilo; y sus sales fisiológicamente toleradas para producir una medicina para la prevención y tratamiento de hiperlipidemia.

La invención se relaciona al uso de compuestos de la fórmula I en la forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y a sus diastereómeros y mezclas de los mismos. Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes X, Rl y R2 pueden ser ya sea de cadena lineal o ramificados . Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas debido a que su solubilidad en agua es mayor que los compuestos iniciales o básicos. Estas sales pueden tener un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácidos fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácidos bencensulfónico, benzoico, citrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metansulfónico, succinico, p-toluensulfónico, tartárico y trifluoroacético. La sal de cloruro y la sal de ácido tartárico son preferiblemente utilizadas de forma particular para propósitos médicos. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables son sales de amonio, sales de metal álcali (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metal alcalinotérreo (tales como sales de magnesio y calcio) . Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable asi mismo caen dentro del alcance de la invención como intermediarios útiles para preparar o purificar sales farmacéuticamente aceptables y/o para uso en aplicaciones no terapéuticas por ejemplo, in vitro. El término "derivado fisiológicamente funcional" utilizando en la presente se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de acuerdo a la invención, por ejemplo un éster, el cual es capaz en la administración a un mamífero tal como, por ejemplo un humano para formar (directa o indirectamente) tal compuesto o un metabolito activo del mismo. Un aspecto adicional de esta invención es el uso de profármacos de los compuestos de la fórmula I. Tales profármacos pueden metabolizarse in vivo a un compuesto de la fórmula I. Estos profármacos pueden por si mismos ser activos o no. Los compuestos de la fórmula I pueden existir también en varias formas polimorfas, por ejemplo, como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la fórmula I quedan dentro del alcance de la invención y son un aspecto adicional de la invención.

Todas las referencias posteriores a los "compuestos de la fórmula (I)" se refieren a los compuestos de la fórmula (I) como se describen anteriormente, y las sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de estos como se describen en la presente. La cantidad de un compuesto de la fórmula (I) la cual es necesaria para lograr los efectos biológicos deseados dependen en un número de factores, por ejemplo el compuesto especifico elegido, el uso pretendido, el modo de administración y la condición clínica del paciente. En general, la dosis diaria está en el rango de 0.3 mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50 mg) por dia y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo, 3-10 mg/kg/dia. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el rango de 0.3 mg a 1.0 mg/kg, la cual puede ser de manera más adecuada administrada como infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones de infusión adecuadas para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, de 0.1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg, por mililitro. Las dosis únicas pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Esto es asi posible para ámpulas para inyecciones para contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y formulaciones de dosis única las cuales pueden ser administradas oralmente, tal como por ejemplo, tabletas o cápsulas, para contener, por ejemplo, de 1.0 a 1000 mg, tipicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, los datos de peso mencionados anteriormente se basan en el peso de la sal del compuesto de la fórmula (I) . Para la profilaxis o terapia de las condiciones mencionadas anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse como el compuesto en si, pero están preferiblemente en la forma de una composición farmacéutica con un portador aceptable. El portador puede, por supuesto, ser aceptable en el sentido que es compatible con los otros ingredientes de la composición y no es peligroso para la salud del paciente. El portador puede ser un sólido o un liquido o ambos y está preferiblemente formulado con el compuesto como dosis única, por ejemplo como tableta la cual puede contener de 0.05% a 95% en peso del ingrediente activo. Las sustancias adicionales farmacéuticamente activas pueden asi mismo estar presentes, incluyendo los otros compuestos de la fórmula (I) . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención pueden producirse por uno de los métodos farmacéuticos conocidos los cuales esencialmente consisten de mezclar los ingredientes con portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención son aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) , y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) aunque el mejor modo adecuado de administración en cada caso individual depende de la naturaleza y severidad de la condición para tratarse y en la naturaleza del compuesto de la fórmula (I) usado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y formulaciones de liberación lenta recubiertas también caen dentro del alcance de la invención. Las formulaciones resistentes a ácido y fluido gástrico son preferidas. Los recubrimientos adecuados resistentes al fluido gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrilico y metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral pueden estar en la forma de unidades separadas tales como, por ejemplo, cápsulas, obleas, tabletas absorbentes o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de la fórmula (I) ; como polvos o granulos; como solución o suspensión en un liquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones pueden como ya se mencionó, prepararse por cualquier método farmacéutico adecuado el cual incluye una etapa en la cual el ingrediente activo y el portador (el cual puede consistir de uno o más ingredientes adicionales) se pone en contacto. En general, las composiciones se producen por mezclado uniforme y homogéneo del ingrediente activo con un portador liquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se forma si es necesario. Asi, por ejemplo, una tableta puede producirse por compresión o moldeando un polvo o granulos del compuesto, donde es apropiado con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas pueden producirse tableteando el compuesto en forma de fluido libre, tal como, por ejemplo, un polvo o granulos, en donde es apropiado mezclarse con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o una (pluralidad de) agentes de superficie-activo/de dispersión en una máquina adecuada. Las tabletas moldeadas pueden producirse moldeando el compuesto el cual está en la forma de polvo, y es humectado con un diluyente liquido inerte en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden tabletas absorbentes las cuales contienen un compuesto de la fórmula (I) con un saborizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas las cuales comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula (I), las cuales son preferiblemente isotónicas con la sangre del recipiente pretendido. Estas preparaciones son administradas de preferencia intravenosamente, aunque la administración puede también ocurrir por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones pueden preferiblemente producirse mezclando el compuesto con agua y realizando la solución resultante estéril e isotónica con sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo a la invención generalmente contienen de 0.1 a 5% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal están preferiblemente en la forma de supositorios de dosis única. Estos pueden producirse mezclando un compuesto de la fórmula (I) con uno o más portadores sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y formando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicación tópica a la piel están preferiblemente en la forma de ungüento, crema, loción, pasta, aspersión, aerosol o aceite. Los portadores que pueden utilizarse son petrolato, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está generalmente presente en una concentración de 0.1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo, de 0.5 a 2%. La administración transdérmica es también posible. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usos transdérmicos pueden estar en la forma de emplastos únicos los cuales son adecuados para el contacto cercano a largo plazo con la epidermis del paciente. Tales emplastos adecuadamente contienen el ingrediente activo en una solución acuosa opcionalmente amortiguada, disuelto y/o disperso en un adhesivo o disperso en un polimero. Una concentración de ingrediente activo adecuado es aproximadamente 1% a 35%, preferiblemente de aproximadamente 3% a 15%. Como una posibilidad especial, el ingrediente activo puede liberarse como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) por electrotransporte o iontoforesis. Las siguientes preparaciones sirven para ilustrar la invención sin restringirlas, sin embargo.

Ejemplo A Cápsulas de gelatina suave que contienen 100 mg del ingrediente activo por cápsula: por cápsula Ingrediente activo 100 mg Mezcla de triglicérido fraccionada a partir de grasa de coco 400 mg Contenidos de cápsula 500 mg Ejemplo B La emulsión contiene 60 mg del ingrediente activo por 5 ml : por 100 ml de emulsión Ingrediente activo 1.2 g Aceite neutro c.s. Carboximetilcelulosa sódica 0.6 g Estearato de polioxietileno c.s. Glicerol, puro 0.2 a 2.0 g Saborizante c.s. Agua (desionizada o destilada) ad 100 ml Ejemplo C La forma farmacéutica rectal que contiene 40 mg del ingrediente activo por supositorio: por supositorio Ingrediente activo 40 mg Base de supositorio ad 2 g Ejemplo D Las tabletas que contienen 40 mg del ingrediente activo por tableta: por tableta Ingrediente activo 40 mg Lactosa 600 mg Almidón de maiz 300 mg Almidón soluble 20 mg Estearato de magnesio 40 mg 1000 mg Ejemplo E Las tabletas recubiertas que contienen 50 mg del ingrediente activo por tableta recubierta: por tableta recubierta Ingrediente activo 50 mg Almidón de maiz 100 mg Lactosa 60 mg Fosfato de calcio sec. 30 mg Almidón soluble 5 mg Estearato de magnesio 10 mg Silice coloidal 5 mg 260 mg Ejemplo F Las siguientes fórmulas son adecuadas para producir los contenidos de cápsulas de gelatina dura: a) Ingrediente activo 100 mg Almidón de maiz 300 mg 400 mg b) Ingrediente activo 140 mg Lactosa 180 mg Almidón de maiz 180 mg 500 mg Ejemplo G Las gotas pueden ser producidas de acuerdo con la siguiente fórmula (100 mg del ingrediente activo en 1 ml = 20 gotas) : Ingrediente activo 10 g Benzoato de metilo 0.07 g Benzoato de etilo 0.03 g Etanol 96% puro 5 ml Agua desmineralizada ad 100 ml La invención se relaciona también a un proceso para preparar los compuestos de la fórmula I, la cual comprende preparar compuestos de la fórmula I como se muestra en el siguiente diagrama de reacción: Hai = Halógeno 2 X-H R1-H R2-H Sin embargo, los ejemplos detallados posteriormente sirven para ilustrar la invención sin restringirla. Los puntos de descomposición establecidos no son correctos y generalmente dependen de la relación de calentamiento.

Tabla 1 : Ejemplo Fórmula I O en s. [ s> oo Los compuestos de la fórmula I se distinguen por efectos benéficos en el metabolismo lipido, y son adecuados en particular como hipolipidér icos . Los compuestos pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes de disminución de lipido. Se mencionan tales otros agentes de disminución de lipido, por ejemplo, en the Rote Liste, capitulo 58. Los compuestos son adecuados para la profilaxis y, en particular, para el tratamiento de hiperlipidemia. La arteriosclerosis es un trastorno complejo de los sistemas metabólico y circulatorio. El colesterol LDL de plasma elevado es uno de los parámetros de riesgo principal para este trastorno. En humanos, el colesterol LDL es mayormente removido de la circulación sanguínea a través del receptor LDL en el higado. Una reducción en el colesterol LDL de plasma reduce el riesgo de arteriosclerosis y asi también la mortalidad total. Los compuestos de acuerdo a la invención asi también son adecuados para la profilaxis y para el tratamiento de trastornos arterioscleróticos. La actividad de los compuestos se probó como sigue: 1) Determinación in vitro de la inducción del receptor LDL utilizando el ensayo de luciferasa La inducción del receptor LDL se determinó utilizando el ensayo de luciferasa como sigue: para este propósito un fragmento de ADN regulatorio (4kb) del gen receptor LDL humano el cual contiene la región promotora completa se acopla al gen reportero de luciferasa de luciérnaga y traspasado establemente en una linea celular Hep-G2. Las células a partir de esta linea se sembraron fuera en placas de 96 pozos recubiertas con colágeno en MEM (medio esencial minimo) . Después de 24 horas en cultivo, las sustancias de prueba, disueltas en DMSO, se agregaron en concentraciones finales de 10 nM a 10 uM (concentración de DMSO final = 2%) . Las sustancias se incubaron durante 12-18 horas durante la noche (4 pozos/concentración en cada caso) , luego se agregó D-luciferina como sustrato para a luciferasa, y la luminiscencia se midió. La luminiscencia medida como un porcentaje del control (control - 100%) se incubó únicamente con DMSO que indica la extensión de la inducción del receptor LDL relativa (Tabla 2) . Detalles adicionales del método se describen en: Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel, R. Brent, R.E. Kingston, D.D. Moore, J.G.Seidman, J.A. Smith and Kevin Struhl editors, J. Wiley and Sons Inc., U.S.A.

Tabla 2: Inducción del receptor LDL por ejemplos seleccionados como el % del control ) Determinación in vivo de la reducción en colesterol LDL en l hámster; efecto de disminución de colesterol de los inductores receptores LDL en hámsters hiperlipémicos . En este experimento animal, el efecto de los inductores del receptor LDL después de la administración del bolo a hámsters en una dieta rica en lipido se investigó. Los animales experimentales usados fueron hámsters machos Syrian (Charles River) con un promedio de peso corporal de 100-120 g al inicio de la adaptación. Los animales se dividieron en grupos (n = 6) en las bases del peso corporal. Se indujo hiperlipidemia severa alimentando 10 con una dieta suplementada con 15% de mantequilla y 3% de colesterol. El tratamiento inició después de la alimentación preliminar por 2 semanas. Las sustancias probadas se administraron oralmente por alimentación por sonda una vez un dia durante un periodo de 10 dias. El nivel del lipido en 15 plasma se analizó después 10 dias. La Tabla 3 muestra los cambios relativos en el nivel de lipido en % comparado con los animales control tratados con placebo. 20 A^^^ É^^ -flffffi ftfiy El buen efecto de disminución de lipido de los compuestos de acuerdo a la invención es evidente a partir de la reducción marcada en el colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos. Para ilustración detallada de la preparación, un ejemplo (No. 64) se describe precisamente en lo siguiente.

Ejemplo: N-Etil-N* ,N* -dimetil-N- [5- (4-fenil-piperazin-1-il) -2,4-bis (piperidin-1-sulfonil) -fenil] etan-1, 2-diamina (Tabla 1, Ejemplo 64) Se disolvió 2.63 g (5.1 mmoles) de N- [5-cloro-2, 4-bis- (piperidin-1-sulfonil) -fenil] -N-etil-N' ,N' -dimetiletano- 1,2-diamina, preparada como se describe posteriormente, en 12 ml de 4-fenilpiperazina, y la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 9 horas. El tratamiento implica la extracción con acetato de etilo/agua, secado de las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, y eliminando el extracto bajo presión reducida en un evaporador giratorio. Se siguió por purificación por cromatografia en gel de silice (40-63µ, Merck Darmstadt; diclorometano/metanol de fase móvil = 20/1) .

El producto de reacción produjo 1.43 g (44%), cristalizó a partir de una mezcla de solvente de diisopropiléter/n-pentano en la forma de cristales amarillos pálidos de punto de fusión 116 a 118°C. C32 H50 N6 04 S2 (646.9); espectro de masa 647.3 (M+Ht) Síntesis de N- [5-cloro-2, 4-bis- (piperidin-1-sulfonil) -fenil] -N-etil-N' , ' -dimetiletan-1, 2-diamina Se disolvieron en 100 ml de etanol 11.2 g (25.3 mmoles), se agregaron 4, 6-dicloro-N,N-dipiperidilbencen-l, 3-disulfonamida (preparada como se describe posteriormente) , y 4.26 g de N,N-dimetil-N' -etilendiamina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo en el solvente durante 12 horas. Esta se vació entonces en 500 ml de agua helada y se extrajo tres veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas se combinaron y secaron con sulfato de sodio, y el extracto se removió bajo presión reducida en un evaporador giratorio, y luego el producto se purificó por cromatografia en gel de silice (40-63µ, Merck Darmstadt; diclorometano/acetato de etilo de fase móvil = 20:1). Remoción del solvente resulta en 6.8 g de N-[5-cloro-2, 4-bis- (piperidin-1-sulfonil) -fenil] -N-etil-N' ,N' -dimetiletan-1, 2-diamina produjo 52% de teoria, aceite incoloro, d; H3? Cl N4 04 S2 (521.1), espectro de masa 521.2 (M+H) + Síntesis de 4, 6-dicloro-N, N-dipiperidilbencen-1, 3-disulfonamida Se disolvieron 20 g (58 mmoles) de dicloruro de 4, 6-diclorobencen-l, 3-disulfonilo (preparado como se describe posteriormente) en 175 ml de tetrahidrofurano absoluto y, mientras se enfriaba a 0°C en hielo, se agregó en gotas una mezcla de 12.65 ml de piperidina, 16.1 ml de trietilamina y 10 ml de tetrahidrofurano. La temperatura de reacción puede no incrementarse antes de la temperatura ambiente durante esto. La mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente durante una hora y se filtró para remover el precipitado el cual se habia formado. El licor madre se secó con sulfato de sodio y concentró bajo presión reducida, y el producto se purificó por cromatografia en gel de silice (40-63µ, Merck Darmstadt) con n-heptano: acetato de etilo = 1:2 como fase móvil . Se obtuvieron 18.2 g (71.1% de teoria) de 4,6-dicloro-N,N-dipiperidilbencen-l, 3-disulfonamida del punto de fusión 170°C. Síntesis de dicloruro de 4, 6-diclorobencen-l, 3-disulfonilo. Se disolvieron 80 g (0.54 moles) de 1,3-diclorobenceno en 645 g de ácido clorosulfónico y se agitaron a 125°C durante 5 horas. La mezcla se agitó entonces a 23°C durante 8 horas. Luego se agregaron 145.6 ml de cloruro de tionilo con enfriamiento, y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se hidrolizó entonces por adición en gotas de 42 ml de agua cuidadosamente y con enfriamiento eficiente. La solución de reacción se agregó en gotas entonces a 0°C a aproximadamente 3.5 litros de mezcla de hielo/agua. Esto precipitó el producto de reacción como un sólido incoloro, el cual se filtró entonces. Después del secado, se obtuvieron 179.2 g del dicloruro de 4, 6-diclorobencen-l, 3-disulfonilo (95% de teoria) del punto de fusión 104°C; el producto se fundió con descomposición.

Claims

REIVINDICACIONES 1. El uso de los compuestos de la fórmula I, en la cual X, Rl, R2 son, independientemente uno del otro, NR6R7, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropiridina, siendo esto posible para cada uno de los anillos a ser sustituidos por fenilo, alquilfenilo de (Ci-d) , alquilo de (Ci-Ce) , OH-alquilo de (C?-C6) , O-fenilo, S-fenilo, (CO) -alquilo de (C?-C6) , (CO) -fenilo, en donde el sustituyente fenilo está sin sustituir o hasta disustituido por F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3 O-alquilo de (C?-C6) , S-alquilo de (C?-C6) , SO-alquilo de (C?-C6) , S02-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (Ci-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , COOH, COO-alquilo de (C?-C6) , COO-cicloalquilo de (C3-d) , CONH2, CONH-alquilo de (C?-C6) , CON[alquilo de (C?-C6)]2, CONH-cicloalquilo de (C3-C6) , NH2, NH-CO-alquilo de (C?-C6) , NH-CO-fenilo; R6 y R7 son, independientemente uno del otro, H, alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) -O-alquilo de (C?-C6) , 0-alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , CO-alquilo de (Ci-C6)/ alquilo de (C?-C6) -NH-C (O) -alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C_-C6) -NH-alquilo de (d-C6) , alquilo de (d-Ce) -N- [alquilo de (Ci-C,)]-, alquilo de (d-C(J -O-fenilo, CHO, CO-fenilo, (CH_J n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, bifenililo, 1- o 2-naftilo, 1- o 2-tetrahidrofuranilo, 2-, 3-o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, cicloalquilo de (C3-Cb) , piperidinilo, pirrolidinilo, 2- o 3-pirrolilo, 2- o 3-piridazinilo, 2-, 4-o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2- (1, 3, 5-triazinilo) , 2-, 3-o 4-morfolinilo, 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 1,2, 4-triazol-3-ilo, 1, 2, 4-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5-ilo, o N-metil-imidazol-2-, -4- o -5-ilo, y Ar puede sustituirse hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-CH2-O, O-alquilo de (C?-C6) , S-alquilo de (C?-C6) , SO-alquilo de (C?-C6) , S02-alquilo de (C?~ C6) , alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , COOH, COO-alquilo de (d-C6) , COO-cicloalquilo de (C3-C6) , CONH2, CONH-alquilo de (C?-C6) CON[alquilo de (C?-C6)]2, CONH-cicloalquilo de (C3-C6) , NH2, NH-CO-alquilo de (C?-C6) , NH-CO-fenilo, pirrolidin-1-ilo, morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil-piperazin-l-ilo, (CH2) n-fenilo, 0-(CH2)n-fenilo, S- (CH2) n-fenilo, S02- (CH2) n-fenilo, en donde n = 0-3; y sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales para producir una medicina para la prevención y tratamiento de hiperlipidemia . 3?
2. El uso de compuestos de la fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1, en donde los significados son Rl NR6R7, pirrolidina, p pepdina, piperazma, tetrahidropiridina, siendo posible para cada uno de los anillos a ser sustituido por fenilo, alquil-fenilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) OH-alquilo de (C?-C6) , O-fenilo, S-fenilo, (CO) -alquilo de (C?-C5) , (CO) -fenilo, en donde el sustituyente fenilo está sin sustituir o hasta disustituido por F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-alquilo de (C?-C6) , S-alquilo de (d-Ce), alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , COOH, COO-alquilo de (Ci-Ce) , COO-cicloalquilo de (C3-C6) , CONH2, CONH-alquilo de (Cx-Ce), CON[alquil? de (C?-C6)]2 , NH2, NH-CO-alquilo de (Ci-C6) , NH-CO-fenilo; R6, R7 independientemente uno del otro H, alquilo de (Ci-Ce) , alquilo de (C?-C6) -O-alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , CO-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (Ci-C6) -NH-C (O) -alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) -NH- (C?-C6) -alquilo, alquilo de (Ci-Cß) -N- [alquilo] 2 de (C?-C6) , (CH2)n_Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, bifenililo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3- ó 5-isoxazolilo, cicloalquilo de (C3-Ce) , piperidinilo, pirrolidinilo, 2-, 4- ó 4-pirimidinilo, 2-, 3-o 4-morfolinilo, 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo ó indol-3-ilo, indol-5-ilo, y Ar puede ser hasta disustituido por F, Cl, Br, OH, CF,,, N0:, CN, OCFj, O- (C?-C6) -alquilo, S-alquilo de (C?-Cfa) , SO-alquilo de (C?~C6) , S0-alquilo de (d.-C6) , alquilo de (C?-Cfa) , cicloalquilo de (C3-C6) , COOH, COO-alquilo de (C?-C6) , COO-cicloalquilo de (C3-C6) , CONH2, CONH-alquilo de (d-Ce), NH2, NH-CO-fenilo, (CH2) n-fenilo, 0-(CH2)n-fenilo, S- (CH2) n-fenilo, en donde n = 0-3; R2 NR8R9, piperazina, siendo posible para piperazina ser sustituido por alquil-fenilo de (C?-C6) , alquilo de (Ci-Ce) , OH-alquilo de (C?-C6) , O-fenilo, S-fenilo, (CO) -alquilo de (C?-C6) , (CO) -fenilo; R8, R9 independientemente uno del otro H, alquilo de (Ci-Ce) , cicloalquilo de (C3-C6) , CO-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) -NH-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (d-C6)-N- [alquilo] 2 de (Ci-Cß) , (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo; X NR10R11, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, siendo posible para cada uno de los anillos a ser sustituido por fenilo, alquil-fenilo de (Ci-Cß) , alquilo de (C?-C6) , OH-alquilo de (d-C6) , O-fenilo, S-fenilo, (CO-alquilo de (Ci-Ce) , (CO) -fenilo, en donde el sustituyente fenilo está sin sustituir o hasta disustituido por F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-alquilo de (d-C6) , alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , COOH, COO-alquilo de (C?-C6) , COO-cicloalquilo de (d-C«J , CONH_, CONH-alquilo de ( d-C,J , CON[alquilo de (C?-C L , NH , NH-CO-alquilo de (d~d) , NH-CO-fenilo; RIO, Rll independientemente uno del otro H, alquilo de (C?-Cb), alquilo de (C?-C6) -O-alquilo de (d-d) , cicloalquilo de (C3-Cs) , CO-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (Ci- C5) -NH-alquilo de (C?-C6) alquilo de (C?-Cb) -N- [alquilo] 2 de (Ci-Ce) , CO-fenilo, (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, bifenililo, 1- o 2-naftilo, 1- o 2-tetrahidrofuranilo, 2-, 3- o 4-piridio, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, 2-benzotiazolilo, y Ar puede estar disustituido por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo de (Ci-Ce), S-alquilo de (C?-C6) , SO-alquilo de (C?-C6) , S02-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (d-d), CONH2, CONH-alquilo de (d-C6) , CON [alquilo] 2 de (Ci-Ce, NH-CO-alquilo de (C?-C6, NH-CO-fenilo (CH2) n-fenilo en donde n = 0-3; y sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales para producir una medicina para la prevención y tratamiento de hiperlipidemia.
3. El uso de compuestos de la fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, en donde los significados son .. ,*?Í&ti.r ,. . ., .^.au^fA, Rl NR6R7, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, siendo posible para cada uno de los anillos a ser sustituidos por fenilo, alquil-fenilo de (d- C ; R6, R7 independientemente uno del otro H, alquilo de (Ci-Ce) , alquilo de (d-C6) -O-alquilo de (C?-Cd) , cicloalquilo de (C3-Cb) , alquilo de (C?-C6) -NH-C (0) -alquilo de (Ci-Ce) , alquilo de (d-Cfe) -NH-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-Ce)-N- [alquilo] 2 de (C?-C6) , (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, cicloalquilo de (C3-C5) , piperidinilo, pirrolidinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinio, 2-, 3- o 4-morfolinilo y Ar puede ser disustituido por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, O-alquilo de (C?-Cd) , alquilo de (C?-C6) , NH2; R2 NR8R9, piperazina, siendo posible para piperazina a ser sustituida por alquilo de (Ci-Ce) ; R8, R9 independientemente uno del otro H, alquilo de (Ci-Ce) , cicloalquilo de (C3-C6) , CO-alquilo de (C?-C5) , alquilo de (C?-C5) -NH-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C69-N- [alquilo]2 de (Ci-Ce) , (CH2)n_Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo; X NRlORÍ1, pirrolidina, piperidina, morfolina, siendo posible para cada uno de los anillos a ser sustituido por fenilo, alquil-fenilo de (d~Cb) ; RIO, Rll independientemente uno del otro H, alquilo de (d-d) , alquilo de (C?-Cb) -O-alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , alquilo de (C?-C6) -NH-alquilo de (d- C6) , alquilo de (C?-C6) -N- [alquilo] 2 de (C?-C6) , (CH2)n-"Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar es igual al fenilo, 2- o 3-tienilo; y sus sales fisiológicamente toleradas para producir una medicina para la prevención y tratamiento de hiperlipidemia . . El uso de los compuestos como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con uno o más agentes de disminución de lipido para producir una medicina para la profilaxis o tratamiento de hiperlipidemia. 5. El uso de los compuestos de la fórmula I en la cual X, Rl, R2 son, independientemente uno del otro, NR6R7, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropiridina, siendo esto posible para cada uno de los anillos a ser sustituidos por fenilo, alquilfenilo de (C?-C6) , alquilo de (d-d) , OH-alquilo de (Ci-C , O-fenilo, S-fenilo, (CO) -alquilo de (Ci-d) , (CO) -fenilo, en donde el sustituyente fenilo está sin sustituir o hasta disustituido por F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3, O-alquilo de (C?-C6) , S-alquilo de (d-Ce), SO-alquilo de (C?-C6) , S02-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (d-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , COOH, COO-alquilo de (C?-C6) , COO-cicloalquilo de (C3-C6) , CONH2, CONH-alquilo de (C?-C6) , CON[alquilo de (d-C6)]2 , CONH-cicloalquilo de (C3-C6) , NH2, NH-CO-alquilo de (Ci-Ce) , NH-CO-fenilo; R6 y R7 son, independientemente uno del otro, H, alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) -O-alquilo de (C?-C6) , 0-alquilo de (C?-C5) , cicloalquilo de (C3-C6) , CO-alquilo de (d- C6) , alquilo de (C?-C6) -NH-C (O) -alquilo de (Ci-Ce) , alquilo de (Ci-Ce) -NH-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) -N- [alquilo de (C?-C¿)]2, alquilo de (C?-C5) -O-fenilo, CHO, CO-fenilo, (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, bifenililo, 1- o 2-naftilo, 1- o 2-tetrahidrofuranilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 1-pirazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, cicloalquilo de (C3-Cd) , piperidinilo, pirrolidinilo, 2- o 3-pirrolilo, 2- o 3-piridazinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2- (1, 3, 5-triazinilo) , 2-, 3- o 4-morfolinilo, 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo, 1, 2, 4-triazol-5-ilo, tetrazol-5-ilo, indol-3-ilo, indol-5- ílo, o N-metil-imidazol-2-, -4- o -5-ilo, y Ar puede sustituirse hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF^, N0_, CN, OCF3, 0-CH2-0, O-alquilo de (C , -C<J , S-alquilo de (Ci-Ce) , S0- 5 alquilo de (C?-C6) , S02-alquilo de (C?-Cb) , alquilo de (Ci-Ce) , cicloalquilo de (C3-C , COOH, COO-alquilo de (C?-C6) , COO- cicloalquilo de (d-d), CONH2, CONH-alquilo de (Ci-Ce) , CON [alquilo de (C?-C6)]2 , CONH-cicloalquilo de (C3-C6) , NH2, NH-CO-alquilo de (C?-C6) , NH-CO-fenilo, pirrolidin-1-ilo, 10 morfolin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metil- piperazin-1-ilo, (CH2) n-fenilo, O- (CH2) n-fenilo, S-(CH2)n- fenilo, S02- (CH2) n-f nilo, en donde n = 0-3; y sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales para producir una medicina para 15 la prevención y tratamiento de arteriosclerosis. 6. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reivindica en la reivindicación 5, en donde los significados son Rl NR6R7, pirrolidina, piperidina, piperazina, 20 tetrahidropiridina, siendo posible para cada uno de los anillos a ser sustituido por fenilo, alquil-fenilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) OH-alquilo de (d-C6) , O-fenilo, S-fenilo, (CO) -alquilo de (Ci-Ce) , (CO) -fenilo, en donde el sustituyente fenilo está sin sustituir o hasta disustituido por F, Cl, Br, 25 CF3, CN, OCF3, O-alquilo de (d-C6) , S-alquilo de (C?-C6) , ^«?ua alquilo de (d~d) , cicloalquilo de (C5-C6), COOH, COO-alquilo de (Ci-C , COO-cicloalquilo de (C,-C„), CONH_, CONH-alquilo de (Ci-Ce) , CON[alquilo de (C?-Cb)] , NH2, NH-CO-alquilo de (Ci-C6), NH-CO-fenilo; R6, R7 independientemente uno del otro H, alquilo de (Ci-Ce), alquilo de (C?-Cß) -O-alquilo de (C?-Ce) , cicloalquilo de (C3-C6) , CO-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (Ci-C6) -NH-C (O) -alquilo de (C?-C6) , alquilo de (d-C6) -NH- (C?-C6) -alquilo, alquilo de (C?-C6) -N- [alquilo] 2 de (d-C6) , (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, bifenililo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3- o 5-isoxazolilo, cicloalquilo de (C3-d) , piperidinilo, pirrolidinilo, 2-, 4- o 4-pirimidinilo, 2-, 3-o 4-morfolinilo, 2- o 5-bencimidazolilo, 2-benzotiazolilo o indol-3-ilo, indol-5-ilo, y Ar puede ser hasta disustituido por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0- (C?-C6) -alquilo, S-alquilo de (C?-C6) , SO-alquilo de (C?-C6) , S02-alquilo de (d.-C6) , alquilo de (d.-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , COOH, COO-alquilo de (Ci-Ce) , COO-cicloalquilo de (C3-C6) , CONH2, CONH-alquilo de (Ci-Ce) , NH2, NH-CO-fenilo, (CH2) n-fenilo, 0-(CH2)n-fenilo, S- (CH2)n-fenilo, en donde n = 0-3; R2 NR8R9, piperazina, siendo posible para piperazina ser sustituido por alquil-fenilo de (C?-C3) , alquilo de (C?-C„) , OH-alquilo de (Ci-d) , O-fenilo, S-fenilo, (CO) -alquilo de (d-C(J , (CO) -fenilo; R8, R9 independientemente uno del otro H, alquilo de (Ci-Ce) , cicloalquilo de (C3-C6) , CO-alquilo de (Ci-Ce) , alquilo de (C?-Cb) -NH-alquilo de (Ci-Ce) , alquilo de (Ci-Ce) -N- [alquilo]2 de (C?-C6) , (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo; X NRlORÍ1, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, siendo posible para cada uno de los anillos a ser sustituido por fenilo, alquil-fenilo de (d-C6) , alquilo de (Ci-Ce) , OH-alquilo de (Ci-Ce) , O-fenilo, S-fenilo, (CO-alquilo de (Ci-Cß) , (CO) -fenilo, en donde el sustituyente fenilo está sin sustituir o hasta disustituido por F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , COOH, COO-alquilo de (C?-C6) , COO-cicloalquilo de (C3-C6) , CONH2, CONH-alquilo de (C?-C6) , CON[alquilo de (C?-C6)]2 , NH2, NH-CO-alquilo de (Ci-Ce) , NH-CO-fenilo; RIO, Rll independientemente uno del otro H, alquilo de (Ci-Ce) , alquilo de (C?-C6) -O-alquilo de (C?~C6) , cicloalquilo de (C3-C6) , CO-alquilo de (Ci-Cß) , alquilo de (d.-C5) -NH-alquilo de (C?-C6) alquilo de (C?~C6) -N- [alquilo] 2 de (Ci-Cb) , CO-fenilo, (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, bifenililo, 1- o 2-naftilo, 1- o 2-tetrahidrofuranilo, 2-, 3- o 4-piridio, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-furilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 2-, 4- o 5-pirimidinilo, 2-, 3- o 4-morfolinilo, 2-benzotiazolilo, y Ar puede estar disustituido por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo de (Ci-Ce) , S-alquilo de (Ci-Ce) , SO-alquilo de (Ci-Cß) , S02-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) , cicloalquilo de (C3-d) , CONH2, CONH-alquilo de (C?-C6) , CON[alquilo] 2 de (Ci-Ce), NH-CO-alquilo de (Ci-Ce) , NH-CO-fenilo (CH2) n-fenilo en donde n = 0-3; y sus sales fisiológicamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales para producir una medicina para la prevención y tratamiento de arteriosclerosis. 7. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reivindica en la reivindicación 5 ó 6, en donde los significados son Rl NR6R7, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, siendo posible para cada uno de los anillos a ser sustituidos por fenilo, alquil-fenilo de (d- C6) ; R6, R7 independientemente uno del otro H, alquilo de (Ci-Ce) , alquilo de (C?-C6) -O-alquilo de (d-Cß) , cicloalquilo de (C3-Ce) , alquilo de (C?-C6) -NH-C (O) -alquilo de (Ci-Ce) , alquilo de (d-C6) -NH-alquilo de (C?~C6) , alquilo de (C?-Cs)-N- [alquilo] 2 de (C?-C6) , »*-- (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, cicloalquilo de (C3-C6) , piperidinilo, pirrolidinilo, 2-, 4- o 5-pirimidinio, 2-, 3- o 4-morfolinilo y Ar puede ser hasta disustituido por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo de (Ci-Ce) , alquilo de (Ci-d) , NH2; R2 NR8R9, piperazina, siendo posible para piperazina para ser sustituida por alquilo de (C?-C6) ; R8, R9 independientemente uno del otro H, alquilo de (Ci-Ce) , cicloalquilo de (C3-C6) , CO-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (C?-C6) -NH-alquilo de (C?-C6) , alquilo de (d-C69-N-talquilo]2 de (C?-C6) , (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar puede ser igual a fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo; X NRlORÍ1, pirrolidina, piperidina, morfolina, siendo posible para cada uno de los anillos a ser sustituido por fenilo, alquil-fenilo de (d-C6) ; RIO, Rll independientemente uno del otro H, alquilo de (Ci-Ce) , alquilo de (C?-C6) -O-alquilo de (C?~C6) , cicloalquilo de (C3-Cß) , alquilo de (C?-C6) -NH-alquilo de (d.-C6) , alquilo de (C?~C6) -N- [alquilo] 2 de (C?-C6) , (CH2)n-Ar, en donde n puede ser 0-6, y Ar es igual a fenilo, 2- o 3-tienilo; y sus sales fisiológicamente toleradas para producir una medicina para la prevención y tratamiento de arteriosclerosis . 8. El uso de los compuestos como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 5 a 7 en combinación con uno o más de los agentes de disminución de lipido para producir una medicina para la profilaxis o tratamiento de arteriosclerosis . 9. El uso de los compuestos como se reivindica en una o más de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con uno o más agentes de disminución de lipido para producir una medicina para la profilaxis o tratamiento de hiperlipidemia. jyí i t y