CZ2002708A3 - Pouľití bissulfonamidů pro výrobu léčiv určených pro profylaxi nebo léčení hyperlipidemie - Google Patents
Pouľití bissulfonamidů pro výrobu léčiv určených pro profylaxi nebo léčení hyperlipidemie Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002708A3 CZ2002708A3 CZ2002708A CZ2002708A CZ2002708A3 CZ 2002708 A3 CZ2002708 A3 CZ 2002708A3 CZ 2002708 A CZ2002708 A CZ 2002708A CZ 2002708 A CZ2002708 A CZ 2002708A CZ 2002708 A3 CZ2002708 A3 CZ 2002708A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- group
- cycloalkyl
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 claims description 129
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 24
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 20
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 13
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 claims description 12
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 10
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 6
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 claims description 3
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 claims description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 3
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 3
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- ROMNEYAQUBNRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybiphenyl-3-yl)-4-methyl-1h-isoindole-1,3(2h)-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C(C(=CC=1)O)=CC=1C1=CC=CC=C1 ROMNEYAQUBNRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGKONPUVOVVNSU-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl acetate Chemical group C1=CC=C2C(OC(=O)C)=CC=CC2=C1 VGKONPUVOVVNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DENDRHRGDMVNCK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-[di(piperidin-1-yl)sulfamoyl]benzenesulfonic acid Chemical compound N1(CCCCC1)N(S(=O)(=O)C1=CC(=C(C=C1Cl)Cl)S(=O)(=O)O)N1CCCCC1 DENDRHRGDMVNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNZIWTIEBNEXOF-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichlorobenzene-1,3-disulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1S(Cl)(=O)=O DNZIWTIEBNEXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- BJYSLVWBXYJDBF-UHFFFAOYSA-N n'-[5-chloro-2,4-bis(piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl]-n'-ethyl-n,n-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN(CC)C1=CC(Cl)=C(S(=O)(=O)N2CCCCC2)C=C1S(=O)(=O)N1CCCCC1 BJYSLVWBXYJDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BKMUGECKNKQZSO-UHFFFAOYSA-N C1=CC(C(C=C1S(=O)(=O)Cl)S(=O)(=O)Cl)(Cl)Cl Chemical compound C1=CC(C(C=C1S(=O)(=O)Cl)S(=O)(=O)Cl)(Cl)Cl BKMUGECKNKQZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252254 Catostomidae Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069941 DNA receptor Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 101700012268 Holin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000986989 Naja kaouthia Acidic phospholipase A2 CM-II Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZQZNLBFNMTRMF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phosphoric acid Chemical compound CC(O)=O.OP(O)(O)=O IZQZNLBFNMTRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- DWNNIUZDVRGMJJ-UHFFFAOYSA-N n'-ethyl-n,n-dimethyl-n'-[5-(4-phenylpiperazin-1-yl)-2,4-bis(piperidin-1-ylsulfonyl)phenyl]ethane-1,2-diamine Chemical compound C1CCCCN1S(=O)(=O)C=1C=C(S(=O)(=O)N2CCCCC2)C(N(CCN(C)C)CC)=CC=1N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 DWNNIUZDVRGMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMKAMYVSNBLKER-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-1-ylpiperidin-1-amine Chemical compound C1CCCCN1NN1CCCCC1 JMKAMYVSNBLKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky κ
Vynález se týká použití bissulfonamidů, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí a funkčních derivátů pro výrobu léčiv určených pro prevenci a léčení hyperlipidemie, jakož i arteriosklerotických onemocnění.
Dosavadní stav techniky
V patentovém dokumentu US 3,876,632 jsou popsány bissulfonamidy jako antihypertonika.
Cílem vynálezu je poskytnout sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky využitelný hypolipidemický účinnek.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je takto použití sloučenin obecného vzorce I
• · • ·
A
ve kterém
X,R1,R2 nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu
NR6R7, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, tetrahydropyridinovou skupinu, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou, (C-L-Cg)-alkylfenylovou skupinou, (C^-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou (C.^—Cg)—alkyl—OH, O-fenylovou skupinou,
S-fenylovou skupinou, (CO) - (C1-Cg)-alkylovou skupinou, (CO)-fenylovou skupinou, přičemž fenylový substituent je nesubstituován nebo až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, 0-(^-Cg)-alkylovou skupinou,
S- (Cx-Cg) -alkylovou skupinou, SO-(C1-Cg)-alkylovou skupinou, S02~ (C1-Cg) -alkylovou skupinou, (C1-C6) -alkylovou skupinou, (C3~Cg) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, C00-(Cj^-Cg)-alkylovou skupinou, C00-(C3~CS)-cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CO-NH- (C1-Cg) -alkylovou skupinou, CON[ (C1-C6)-alkyl] 2ovou skupinou, CONH(C3-Cg) cykloalkylovou skupinou, skupinou NH2, NH-CO(Cj^-Cg)-alkylovou skupinou nebo NH-CO-fenylovou skupinou,
R6 a R7 nezávisle jeden na druhém znamenatí atom vodíku, (C1-Cg)-alkylovou skupinu, (C-^Cg) -alkyl-0- (C1-Cg) -alkylovou skupinu, 0- (C-^Cg) -alkylovou skupinu, (C3-Cg) cykloalkylovou skupinu, CO-(Cj^-Cg)-alkylovou skupinu, (C1-Cg) -alkyl-NH-C (0) - (C-^Cg) -alkylovou skupinu, (C-^Cg)-alkyl-NH-(C-^Cg)-alkylovou skupinu, (Cj^-Cg)alkyl-N-[ (Cj-Cg) -alkyl] 2ovou skupinu, (0χ-06) -alkyl-Ofenylovou skupinu, skupinu CHO, CO-fenylovou skupinu, skupinu (CH2)n-Ar, kde n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 1-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-py• * · • · · · • · · · · * &
ridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu,
2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5thiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 5-oxazolylovou skupinu, 1-pyrazolylovou skupinu, 3-isoxazolylovou skupinu, 4-isoxazolylovou skupinu, 5-isoxazolylovou skupinu, (C3-Cg) -cykloalkylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2-pyrrolylovou skupinu 3-pyrrolylovou skupinu, 2-pyridazinylovou skupinu, 3-pyridazinylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu, 2-(1,3,5-triazinyl)ovou skupinu,
2-morfolinylovou skupinu, 3-morfolinylovou skupinu, 4morfolinylovou skupinu, 2-benzimidazolylovou skupinu,
5-benzimidazolylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, 1,2,4-triazol-3-ylovou skupinu, 1,2,4-triazol-5ylovou skupinu, tetrazol-5-ylovou skupinu, indol-3-ylovou skupinu, indol-5-ylovou skupinu, N-methylimidazol2-ylovou skupinu, N-methylimidazol-4-ylovou skupinu nebo N-methylimidazol-5-ylovou skupinu, přičemž Ar může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-CH2-O,
0-(C-L-Cg)-alkylovou skupinou, S-(C1~C6)-alkylovou skupinou, SO-(C1-C6)-alkylovou skupinou, S02-(C^-Cg) alkylovou skupinou, (0χ-06)-alkylovou skupinou, (C3-C6)cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, 000-(0χ-06)alkylovou skupinou, C00- (C3-C6) -cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH- (O^Cg) -alkylovou skupinou, CON[ (0χ-06)-alkyl] 2ovou skupinou, CONH (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou NH2, NH-CO-(C1-C6)-alkylovou skupinou, NH-CO-fenylovou skupinou, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolinyl-l-ylovou skupinou, piperidin-1ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-me4 thylpiperazin-l-ylovou skupinou, (CH2) n-fenylovou skupinou, 0-(CH2) n-fenylovou skupinou, S-(CH2) n~fenylovou skupinou nebo S02~ (CH2) n-fenylovou skupinou, přičemž n znamená 0 až 3, jakož i jejich fyziologicky přijatelných soli a fyziologicky funkčních derivátů pro výrobu léčiva určeného pro prevenci a léčení hyperlipidemie.
Výhodné je použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo více zbytků má následující významy:
Rl znamená skupinu NR6R7, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, tetrahydropyridinovou skupinu, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou, -alkylfenylovou skupinou, (0χ-06) -alkylovou skupinou, skupinou (C1-C6)-alkyl-OH, O-fenylovou skupinou, S-fenylovou skupinou, (CO)- (0χ-06)-alkylovou skupinou, (CO)-fenylovou skupinou, přičemž fenylový substituent je nesubstituován nebo až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, O-(C1-C6)-alkylovou skupinou, S-(C1-C6)alkylovou skupinou, (C1-Cg)-alkylovou skupinou, (C3-C6)cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, C00- (C1-Cg) alkylovou skupinou, C00- (C3-Cg) -cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH- (O^Cg) -alkylovou skupinou,
CON[ (C1~Cg)-alkyl] 2~ovou skupinou, skupinou NH2, NH-CO(Ci“Cg) -alkylovou skupinou, NH-CO-fenylovou skupinou,
R6,R7 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (C1-Cg)-alkylovou skupinu, (C-^Cg) -alkyl-0- (C1-C6) -alkylovou skupinu, (C3~Cg) -cykloalkylovou skupinu, CO-(0χ-06)alkylovou skupinu, (C1-C6) -alkyl-NH-C (0) - (O^Cg) -alkylovou skupinu, (C1-Cg)-alkyl-NH-(C1~Cg)-alkylovou skupinu, (C1-Cg)-alkyl-N-[ (O^Cg) -alkyl] 2ovou skupinu, skupinu (CH2)n-Ar, přičemž n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenyPJ ···· ·· ·· ···· ·« ···· lovou skupinu, bifenylylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu,
5-oxazolylovou skupinu, 3-isoxazolylovou skupinu, 5isoxazolylovou skupinu, (C3~C6)-cykloalkylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu,
5-pyrimidinylovou skupinu, 2-morfolinylovou skupinu, 3morfolinylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 2benzimidazolylovou skupinu, 5-benzimidazolylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, indol-3-ylovou skupinu nebo indol-5-ylovou skupinu a Ar může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, 0- (C1-C6) -alkylovou skupinou, S(Cj^-Cg)-alkylovou skupinou, S0-(C^-Cg)-alkylovou skupinou, S02- (C^-Cg) -alkylovou skupinou, (C^-Cg)-alkylovou skupinou, (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, C00- (C^-Cg) -alkylovou skupinou, C00-(C3-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH- (C1-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, NH-CO-fenylovou skupinou, (CH2)n-fenylovou skupinou, 0-(CH2) n-fenylovou skupinou,
S-(CH2) -fenylovou skupinou, přičemž n znamená 0 až 3,
R2 znamená skupinu NR8R9, piperazinovou skupinu, přičemž piperazinová skupina může být substituována (C^Cg)alkylfenylovou skupinou, (0χ-06)-alkylovou skupinou, skupinou (C1-Cg)-alkyl-OH, 0-fenylovou skupinou, S-fenylovou skupinou, (CO) - (0χ-06)-alkylovou skupinou nebo (CO)-fenylovou skupinou,
R8,R9 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (Cj^-Cg)-alkylovou skupinu, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinu, CO-(Cj^-Cg)-alkylovou skupinu, (C1-C6)-alkyl-NH6
(C-j-Cg) -alkylovou skupinu, (C1~C6)-alkyl-N-[ (Cj-Cg) alkyl] 2ovou skupinu, skupinu (CH2)n-Ar, ve které n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu,
X znamená skupinu NR10R11, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, přičemž kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou, (C^-Cg) -alkylfenylovou skupinou, (C^-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou (C1-C6)alkyl-OH, O-fenylovou skupinou, S-fenylovou skupinou, (CO)- (C1-Cg)-alkylovou skupinou, (CO)-fenylovou skupinou, přičemž fenylový substituent je nesubstituován nebo až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, 0-(C1-C6)-alkylovou skupinou, (Cj-Cg)-alkylovou skupinou, (C3~Cg) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, C00- (C1~Cg) -alkylovou skupinou, C00-(C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH-(C^^-Cg)-alkylovou skupinou, CON-[ (Οχ-Ο6)-alkyl] 2ovou skupinou, skupinou NH2, NH-CO- (C1-Cg) -alkylovou skupinou nebo NH-COfenylovou skupinou,
R1O,R11 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (C^^-Cg)-alkylovou skupinu, (Ο3-Ο6)-alkyl-O-(C1-C6)-alkylovou skupinu, (C3-Cg) -cykloalkylovou skupinu, C0(C1-Cg)-alkylovou skupinu, (C-^Cg) -alkyl-NH- (C1-C6) -alkylovou skupinu, (C1~Cg)-alkyl-N-[ (C1-C6)-alkyl] 2ovou skupinu, CO-fenylovou skupinu, skupinu (CH2)n~Ar, ve které n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 1-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-fu• · * · rylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 5-oxazolylovou skupinu, 3-isoxazolylovou skupinu, 5-isoxazolylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5pyrimidinylovou skupinu, 2-morfolinylovou skupinu, 3raorfolinylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 2benzothiazolylovou skupinu, přičemž Ar může být dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, O- (0χ-06) -alkylovou skupinou, S(C^Cg) -alkylovou skupinou, SO-(C1-C6)-alkylovou skupinou, SO2- (C1-Cg) -alkylovou skupinou, (0χ-06) -alkylovou skupinou, (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH-(C1-Cg)-alkylovou skupinou, CON[ (C1-Cg)alkyl] 2ovou skupinou, NH-CO-(C^^-Cg)-alkylovou skupinou, NH-CO-fenylovou skupinou, (CH2) n-fenylovou skupinou, přičemž n znamená 0 až 3, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů pro výrobu léčiva určeného pro prevenci a léčení hyperlipidemie.
Obzvláště výhodné je použití sloučenin obecného vzorce I, ve kterém jeden nebo více zbytků mají následující významy
R1 znamená skupinu NR6R7, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, tetrahydropyridinovou skupinu, přičemž kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou, (C1-C6)-alkylfenylovou skupinou,
R6,R7 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (Cj-Cg) -alkylovou skupinu, (C1-C6)-alkyl-0-(Cx-Cg)-alkylovou skupinu, (C3-Cg) -cykloalkylovou skupinu, (Cx-Cg) ♦ · · · · φ · φ · « φ • ΦΦΦ φ · φ φ · · φφφ φφφ φφφ θ φφφ* φφ ·· φφφφ φφ φφφφ alkyl-NH-C (Ο) - (C1-C6)-alkylovou skupinu, (C1~C6)-alkylNH- (C^-Cg) -alkylovou skupinu, (C1~Cg)-alkyl-N-[ (C^-Cg)alkyl] 2ovou skupinu, skupinu (CH2)nAr, ve které n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu,
3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, (C3-Cg) cykloalkylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu, 2-morfolinylovou skupinu, 3-morfolinylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu a Ar může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, 0- (C^-Cg) -alkylovou skupinou, (C^-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou NH2,
R2 znamená skupinu NR8R9, piperazinovou skupinu, přičemž tato piperazinová skupina může být substituovaná (C^-Cg) -alkylovou skupinou,
R8,R9 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (C1~Cg)-alkylovou skupinu, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinu, CO-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, (C1~C6)-alkyl-NH(C1~Cg)-alkylovou skupinu, (0χ-06)-alkyl-N-[ (0χ-06)alkyl]2ovou skupinu, skupinu (CH2)n~Ar, ve které n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu,
X znamená skupinu NR10R11, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, přičemž kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou nebo (0χ-06) -alkylfenylovou skupinou,
R10R11 nezávisle jeden na druhé znamenají atom vodíku, (0χ-06) -alkylovou skupinu, (0χ-06)-alkyl-O-(C^^-Cg)-alkylovou skupinu, (C3~Cg)-cykloalkylovou skupinu, (0χ-06)* ♦ • * • · 44 alkyl-NH- (CJ-Cg) -alkylovou skupinu, (CJ-Cg) -alkyl-N[ (Cx-Cg)-alkyl] 2ovou skupinu, skupinu (CH2)n-Ar, ve které n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, 2thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva určeného pro prevenci a léčení hyperlipidemie.
Vynález se rovněž vztahuje na použití sloučenin obecného vzorce I, ve formě jejich racemátů, racemických směsí a čistých enantiomerů, jakož i jejich diastereomerů a jejich směsí.
Alkylové, alkenylové a alkinylové zbytky v substituentech X, R1 a R2 mohou být přímými nebo rozvětvenými zbytky.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou vzhledem k jejich vyšší rozpustnosti ve vodě oproti výchozím, popřípadě bázickým sloučeninám obzvláště vhodné pro lékařské aplikace. Tyto soli musí mít farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou soli anorganických kyselin, jakými jsou kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná , kyselina sulfonová a kyselina sírová, jakož i organických kyselin, jakými jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isethionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina ♦ 4 • · • · trifluoroctová. Pro lékařské účely se obzvláště výhodně používají sůl kyseliny chlorovodíkové a sůl kyseliny vinné. Vhodnými farmaceuticky přijatelnými bázickými solemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (jakými jsou zejména sodné a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (jakými jsou například hořečnaté a vápenaté soli) .
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem spadají rovněž do rozsahu vynálezu jako užitečné meziprodukty pro výrobu nebo čistění farmaceuticky přijatelných solí nebo/a pro použití při neterapeutických aplikacích, jakými jsou například aplikace in-vitro.
Zde použitý výraz fyziologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny podle vynálezu, například ester, který je (přímo nebo nepřímo) schopen při podání savcům, například lidem, vytvořit uvedenou sloučeninu nebo její účinný metabolit.
Dalším předmětem vynálezu je použití prekurzorů sloučenin obecného vzorce I. Takové prekurzory mohou být in-vivo metabolizovány na sloučeninu obecného vzorce I. Tento prekurzor může být sám o sobě účinný nebo neúčinný.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou také vyskytovat v různých polymorfních formách, jakými jsou například amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny tyto polymorfní formy sloučenin obecného vzorce I spadají do rámce vynálezu a představují takto další předmět vynálezu.
V následujícím textu se všechny odkazy na sloučeninu nebo sloučeniny obecného vzorce I vztahují na sloučeniny • · ·* ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · ·· obecného vzorce I, jakož i na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, které byly popsány výše.
Množství sloučeniny obecného vzorce I, které je potřebné k dosažení požadovaného bilogického účinku, je závislé na celé řadě faktorů, na příklad na zvolené specifické sloučenině, zamýšleném použití, způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obecně leží denní dávka v rozmezí od 0,3 do 100 mg (typicky od 3 do 50 mg) na den a kilogram tělesné hmotnosti pacienta, přičemž tato dávka například činí 3 až 10 mg/kg/den. Intravenózní dávka může být například v rozmezí od 0,3 do 1,0 mg/kg, která se výhodně podá jako infuze v množství 10 až 100 ng/kg/min. Vhodné infuzní roztoky pro tyto účely mohou obsahovat například 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg, v každém mililitru roztoku. Jednotlivé dávky mohou obsahovat například 1 mg až 10 g účinné látky. Takto mohou injekční ampule obsahovat například 1 mg až 100 mg účinné látky, zatímco jednotlivé orálně podávané formulace, jakými jsou například tablety nebo kapsle, mohou obsahovat například 1,0 až 1000 mg, typicky 10 až 600 mg účinné látky. V případě farmaceuticky přijatelných solí se výše uvedené hmotnostní údaje vztahují na hmotnost solí sloučenin obecného vzorce I.
V rámci profylaxe nebo terapie výše uvedených stavů mohou být sloučeniny obecného vzorce použity samotné jako sloučenina, i když výhodně se tyto sloučeniny používají společně s fyziologicky přijatelným nosičem ve formě farmaceutických kompozic. Použitý nosič musí být přirozeně fyziologicky přijatelnou látkou v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami kompozice a že nemá škodlivý účinek na zdraví pacienta. Nosičem může být buď pevná látka nebo kapalná látka anebo obě tyto látky, • ·♦· přičemž tento nosič je výhodně s účinnou látkou formulován ve formě dílčí dávky, jakou je například tableta, která může obsahovat 0,05 až 95 % hmotn. účinné látky. Ve formulaci mohou být rovněž obsaženy i další účinné látky a to včetně dalších sloučenin obecného vzorce I.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být vyrobeny známými farmaceutickými postupy, které například spočívají v tom, že se účinné složky smísí s farmakologicky přijatelnými nosiči nebo/a pomocnými látkami.
Farmaceutickými kompozice podle vynálezu jsou kompozice, které jsou vhodné pro orální, rektální, topické, perorální (například sublingvální) a parenterální (například subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenozní) podání, přičemž nejvhodnější způsob podání je závislý v každém jednotlivém případě na druhu a závažnosti léčeného stavu a na typu použité sloučeniny obecného vzorce
I. Do rámce vynálezu spadají i dražované formulace a dražované formulace s pozvolným uvolňováním účinné látky. Výhodnými formulacemi jsou formulace odolné proti působení kyselin a žaludečních šťáv. Vhodné povlaky odolné proti žaludečním šťávám zahrnují povlaky získané z acetátftalátu celulózy, polyvinylacetátfosfátu, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy a aniontových polymerů kyseliny methakrylové a methylesteru kyseliny methakrylové.
Vhodné farmaceutické sloučeniny pro orální podání mohou být v separátních jednotkách, jakými jsou například kapsle, oplatkové kapsle, cucavé tablety nebo tablety, které vždy obsahují určité množství sloučeniny podle obecného vzorce I, prášek nebo granulát, roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině nebo emulze typu olej-ve-vodě nebo
4 4 ···· 44 voda-v-oleji. Jak již bylo zmíněno mohou být tyto kompozice připraveny libovolnou vhodnou farmaceutickou metodou, která zahrnuje jeden preparativní krok, při kterém se účinná látka a nosič (který může být tvořen jednou nebo více dodatečnými složkami) uvedou do vzájemného styku. Obecně se uvedené farmaceutické kompozice vyrobí rovnoměrným a homogenním smíšením účinné látky kapalným nebo/a jemně rozemletým nosičem, načež se získaný produkt případně tvaruje. Takto mohou být například tablety vyrobeny tak, že se prášek nebo granulát sloučeniny obecného vzorce I, případně společně s jednou nebo více dodatečnými složkami, slisuje nebo tvaruje. Lisované tablety mohou být vyrobeny tabletováním účinné sloučeniny ve volně tekoucí formě, jakou je například prášek nebo granulát, případně smíšené s pojivém, mazivem, inertním ředidlem nebo/a jedním (nebo více) povrchově aktivním/dispergujícím činidlem, ve vhodném tabletovacím stroji. Tvarované tablety mohou být vyrobeny tvarováním ve formě práškové účinné sloučeniny zvlhčené inertním kapalným ředidlem ve vhodném stroji.
Farmaceutické kompozice, které jsou vhodné pro perorální (sublingvální) podání, zahrnují cucavé tablety, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I společně s chuťovou látkou, kterou je obvykle sacharóza a arabská guma nebo tragant, a pastilky, které obsahují účinnou sloučeninu v inertním základu, jakým je například želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.
Vhodné farmaceutické kompozice pro parenterální podání výhodně obsahují sterilní vodné přípravky sloučeniny obecného vzorce I, které jsou výhodně isotonické s krví předpokládaného příjemce. Tyto přípravky se výhodně podávají intravenózně, i když může být rovněž použito subkutánní, intramuskulární nebo intradermální podání ve ·· φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ ΦΦΦ·
formě injekce. Tyto přípravky mohou být výhodně vyrobeny tak, že se účinná sloučenina rozpustí ve vodě a získaný roztok se potom učiní sterilním a isotonickým s krví předpokládaného příjemce. Injikovatelné kompozice podle vynálezu obecně obsahují 0,1 až 5 % hmotn. účinné sloučeniny.
Vhodné farmaceutické kompozice pro rektální podání jsou ve formě čípků ve formě jednotkových dávkových forem. Tyto čípky mohou být vyrobeny tak, že se sloučenina obecného vzorce I smísí s jedním nebo několika konvenčními pevnými nosiči, mezi které patří například kakaové máslo, a získaná směs se ve formě tvaruje do tvarů čípků.
Vhodné farmaceutické kompozice pro topické podání na pokožku mají formu masti, krému, vodičky, pasty, spreje, aerosolu nebo oleje. Jako nosiše mohou být v tomto případě použity vazelína, lanolin, polyethylenglykol, alkohol nebo kombinace dvou nebo více těchto látek. Koncentrace účinné látky v těchto kompozicích činí 0,1 až 15 % hmotn., výhodně 0,5 až 2 % hmotnosti.
Rovněž je transdermálně. transdermální možné podávat kompozice podle vynálezu Vhodné farmaceutické kompozice pro použití mohou mít formu jednotlivých náplastí, které jsou vhodné pro dlouhodobý těsný kontakt s pokožkou pacienta. Takové náplasti vhodně obsahují účinnou látku v případně pufrovaném vodném roztoku rozpuštěném nebo/a dispergovaném v adhezivu nebo dispergovaném v polymeru. Vhodná koncentrace účinné látky činí asi 1 až 35 %, výhodně asi 3 až 15 %. V rámci specifické varianty může být účinná látka uvolňována elektrotransportem nebo * · ··· · · · • · ·· ·«·· ·· ·· » · iontoforézou způsobem, který je například popsán v Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Následující příkladné přípravky neomezujícím způsobem slouží k objasnění vynálezu.
Příklad A
Želatinové kapsle obsahující 100 mg účinné látky v každé kapsli
| Složka | Obsah v kapsli |
| Účinná látka | 100 mg |
| Z kokosového tuku frakcionovaná triglyceridová směs | 400 mg |
| Obsah kapsle | 500 mg |
| Příklad B | |||
| Emulze obsahující 60 mg účinné látky | v 5 | ml | |
| Složka Na 100 ml emulze | |||
| Účinná látka | 1<2 | g | - |
| Neutrální olej | q.s | • | |
| Natriumkarboxymethylcelulóza | 0, 6 | g | |
| Polyoxyethylenstearát | q. s | • | |
| Čistý glycerin | 0,2 | až | 2,0 g |
| Chuťová látka | q.s | . | |
| Voda (odsolená nebo destilovaná) | do | 100 | ml |
·· ·· • · · • ··· • · · • « · ··♦· ·· • fl ·· • · · · flfl · 4 9 9
9 9
4444
44 • 4 4 4
4 4
9 4
9 9
4944
Příklad C
Rektální léková forma obsahující 40 mg účinné látky v každém čípku
Složka_V 1 čípku
| Účinná látka Čípkový základ | 40 mg do 2 g |
| Příklad D Tablety obsahující 40 mg účinné | látky v každé tablete |
| Složka | V 1 tabletě |
| Laktóza | 600 mg |
| Kukuřičný škrob | 300 g |
| Rozpustné škroby | 20 mg |
| Stearát hořečnatý | 40 mg |
| 1000 mg Příklad E Dražé obsahující 50 mg účinné látky v každém dražé | |
| Složka | V 1 dražé |
| Účinná látka | 50 mg |
| Kukuřičný škrob | 100 mg |
| Laktóza | 60 mg |
| Sekundární fosforečnan vápenatý | 30 mg |
| Rozpustné škroby | 5 mg |
| Stearát hořečnatý | 10 mg |
| Koloidní kyselina křemičitá | 5 mg |
60 mg • to to* to ·· to ··· • · • · ···· «· to* toto « toto · • · · «·· · • » · ·* *«·· ·· ·· · • · • · to · • · fc ·
Příklad F
Pro výrobu obsahu tvrdých želatinových kapslí se hodí následující receptury:
| a) | účinná látka kukuřičný škrob | 100 mg 300 mg |
| b) | účinná látka | 400 mg 14 0 mg |
| mléčný cukr | 180 mg | |
| kukuřičný škrob | 180 mg | |
| 500 mg |
Příklad G
Kapky mohou být vyrobeny podle za použití následující receptury (100 mg účinné látky v 1 ml = 20 kapek)
Účinná látka 10 g
Methylester kyseliny benzoové 0,07 g
Ethylester kyseliny benzoové 0,03 g
95% Ethanol 5 ml
Demineralizovaná voda do 100 ml
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce I připraví podle následujícího reakčního schématu:
«4 ·»
4 « >44
4 4
4444 4« «4
4
4 4 4 4 4 *1 ΙΛ·| ··»·
Hal = Halogen
R2-H
Dále uvedené příklady slouží k neomezujícímu obsjasnění vynálezu. Uvedené teploty rozkladu nejsou korigované a jsou obecně závislé na rychlosti vyhřívání.
• ··· ω
E
u.
o
u.
| £ • 4J » E-t | 232.5 | 194 | 124 | CN | 173 |
| * | |||||
| *r | |||||
| co | CO | co | CO | CO | |
| co i | o· | CN | 03 | ||
| 2 1. | σ> | o | O* | O) | ΤΓ |
| tn | CO | co | tn | tn | |
| • | O) | co | (33 | co | |
| co“ | CO | CD | v· | r*’ | |
| S 8 | o | o | O | ||
| ε ρ | tn | <o | CO | tn | tn |
| CN | CN | CN | CN | CN | |
| S | co | CO | CO | co | co |
| 1 | Ν' | tT | O- | ΤΓ | θ' |
| O | O | o | o | o | |
| CO | tn | co | tn | tn | |
| > | z | z | z | z | z |
| Ή | co | LQ | o- | co | |
| £ | Ν’ | ΤΓ | co | CO | |
| c | X | X | X | X | X |
| s | co | o | CN | o | co |
| E | CN | co | CO | co | CN |
| co | o | o | o | o | α |
| >. X | >, X | N | |||
| CD | CD | C <D | |||
| JC | JC | >, | 1 | ||
| O | o | co | c | c | |
| o | o | <o | CD | Ό | |
| >, | >> | ·*“·* | xz | ZZ | |
| o | o | J_ | CL | o | |
| 1 z | 1 z | P | 1 z | >> | |
| X | z | z | z | z | CL |
| >, | >% | >> | >» | ||
| ΊΓ- | T- | T~ | |||
| E | E | E | E | c | |
| N | N | N | N | N | |
| co | CO | CO | co | CO | |
| L_ | L- | u_ | u. | ||
| cd | CD | CD | CD | CD | |
| Q. | CL | CL | Q. | CL | |
| CL | CL | CL | CL | CL | |
| «u-t. | |||||
| r> | ťO | o | řO | n | |
| z | z . | z | Z | z | |
| p. | o | o | o | o | |
| CN | z | z | z | z | Z |
| CZ | T | N· | O | •<r | |
| >» | “>> | ||||
| Ύ— | |||||
| c | E | ||||
| N | N | ||||
| CO | CO | ||||
| u. | u. | ||||
| CD | CD | ||||
| CL | Q. | ||||
| CL | CL | _ | |||
| I co | >» N | 1 CO | 3x N | >» N | |
| z o | -ben | z o | -ben | -ben | |
| V“ | z | z | z | z | z |
| CZ | •4 | z | Έ | z | z |
| ΐ | T | CN | CO | Ν’ |
• ♦·· * ί* j : .* ·· ♦ ·’
............
| 189 | 175 | 202,5 | 149 | 155,5 | 118 (Zers.) i ί | 69 r | 249 | 147,5 | 167 | 05 CO | N* CO | 152 | 109 | O | O r*. | O | 168 |
| 613,3 | 613,3 | 569,3 | 620,2 | 621,3 | 591,3 | 552,3 | 586,3 | 614,3 | 608,3 | 580,3 | 590,3 | 634,3 | |||||
| on | CO | CO | 00 | 00 | 03 | 03 | 03 | CO | co | co | CO | O | CO | co | 03- | 03 | |
| 612,1 | 612,1 | 568, | 619, | 620, | 591. i | 551, | 585, | 613, | 607 | 551 | 603 | 647 | 557 | 579 | ai CO vn | LO CO 43 | CO CO co |
| CN | |||||||||||||||||
| co | CN co | ||||||||||||||||
| CN CO | CN CO | CN CO | CN cn | CN <0 | 04 CO | CN CO | CN <0 | CN CO | S2 | CN CO | CN CO | 04 | CN CO | CN CO | |||
| N* O | N o | Ν' O | 04 | 04 | 90 | 04 | 90 | 05 | 90 | 04 | 04 | o m Z | rr O | UO Z | o | N o | o |
| ι 9N | tO z | co z | 43 Z | CO Z | m Z | Lf) Z | N5 | m Z | Lf) Z | Lf5 Z | tn Z | m Z | m rr X | z co | m Z | l H39 N5 | |
| o v X | o -<r X | Ν’ Ν' X | H37 | H36 | H37 | Ν' X | H43 | H39 | H41 | N* X | H45 | Ín· X | r* n* X | co CN o | Ν' X | Ν’ X | |
| C30 ! | C30 | C26 | C32 | C31 | C27 | C26 | C26 | C30 | ÍC28 | C26 | C30 | ?) O | C26 | CN CO | C2! | C27 | CO o |
| H & | >> | r—( & | p—I £ | 1 | >> | £ | 4-yl | >x 1 | r4 £ | ||||||||
| <u | Ψ | » | |||||||||||||||
| r4 r | UM | 1 c S | UM 1 rt | 44 rt | idin- | rt I » rt rt X X | c o <— | Φ 44. 1 rt | holin | rt >> | idin- | enzy | CM | CM >% | idin- | CM | UM 1 rt |
| <4-1 | T. | X | X | o | o o X X | CL | X | CL | x: | iper | XI | -C | JZ | O | JZ | X o | |
| ♦ Τ’ | o | Pipe | o | o, | L- | O | o | O | CD | X | CD '***' | <D | CL | >2- | |||
| 2 | 2 | 2 | 2 | Q | 2 O | 2 | 2 | 2 | Q | 2 | 2 | 2 | CL | z | 2 | ||
| >x | >, | 3A | >> | Si | “A | TA | TA | >> | TA | TA | Ά | >> 1 | >> 1 | *>> 1 | 1 | “>-3 « | |
| 1 V— | T“ | -Λ | x— | T- | V“ | V | T— 1 | ||||||||||
| azin- | ( c | 1 c | c | c | c | é | c | c | C | c | c | c | _c | _c | c | c | |
| N CD | azi | azi | azi | N CD | 'azi | razi | razí | razí | raz | raz | raz | raz | raz | raz | N CO l» | N 2 | |
| piper | CD CL | per | per | per | per | ipei | CD CL | <D CX | ipei | ipe | ipe | CD CX | ipe | ipe | CD CX | CD CL | CD .CL |
| CX | CL | CL | CL | CL | cx | CX | CX | a. | CL | cx | CX | CL | Cl | CL | CL | CX 1 | |
| rt X | t rt T | t rt X | X rt X | j η X | rt X | rt X | rt X | rt X | rt X | rt X | rt X | rt X | rt X | rt X | rt X | rt X | rt X |
| o 2 | N(CI | N(CI | N(CI | N(CI | N(CI | o 2 1 T | •N(C | o 2 | o 2 | o 2 | o 2 | o 2 | o 2 | o 2 | o, 2 | o z | -N(C |
| 1 xr | 1 tJ* | T | « TJ· | ΤΓ | •<3· | 4 | 4 | TT | T | xr | •3- | M· | xr | ||||
| 1 C | |||||||||||||||||
| >> | >, | >. | co | ||||||||||||||
| T— | V“ | JO | |||||||||||||||
| razin- | razin- | c | c | TA | O | ||||||||||||
| razí | 2-yl | CD O. | X CD _c | X >> | nyl | nyl | nyl | hex | I | H £ | r4 £ | ||||||
| <D Cl | 0) Cl | ipe | ' * O | cloi | 4a» cn k- | UM | ,<u UM | UM | o υ | UM | § -UM | ,§ UM | § UM | ||||
| Cl 1 | CL « | Ο- ι | “TA | >> CL | <3,x | >» | o | Φ | 1 >> | TA | 1 >x | TA | CJ | « >1 | 1 | 1 | 1 |
| rt | ’ rt' | rt | N | 1 | 1 C | N | 1 C4 | 1 CM | cx | N | cx | cx | CM | cx | >> | >» | >x |
| X | X | X | ben | X | F ® | c Φ | X | X | o | Φ | 2 | O k. | X | 2 | x: | £ | x: |
| o | o | o | o | -S | o | o | Q. | X) | Q. 1 | CL 1 | o 1 | Q. 1 | Φ 1 | Φ 1 | Φ 1 | ||
| 2 | 2 | 2 | X | X | X Φ | X | X | X > | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 1 | 1 xr | » tt | 2 | 2 | z E | z | 2 | 2 <Ň | z | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | z |
| O | r“ | CN | co | T | cn | CD | N- | co | 03 | o | CN | n | |||||
| CO | r- | co | 03 | T“ | V | Ύ- | T— | Ύ—’ | CN | CN | CM | CM |
• « 4 • · • · • · · · 4
| 174 | 132 | 160 | co | ’Γ- CO | 158 | |||||||||||
| co | CO | CO | CO | CO | CO | CO | co | CO | CO | CM | co | CO | ||||
| ΤΓ | r* | uí | ao’ | m | ř*· | TT | cm’ | y— | CO | r* | co | |||||
| co | co | co | TT | 03 | UO | TT | M* | CO | O | T— | T— | |||||
| to | uo | co | CO | co | CO | CO | co | co | CO | CO | CO | CO | ||||
| 05 | 05 | CO | 05 | co | 03 | 03 | 05 | ao | 05 | o>_ | 05 | O5_ | CO | oo | co_ | ao |
| UO | rJ | UO* | to | co | <D | CO | ’Γ | h- | ’Γ | co | CO | v- | o | r- | co | to |
| r- | o | co | CO | tt | Ί— | co | uo | TJ· | TT | co | o | T— | Y“ | |||
| CO | co | to | co | uo | UO | co | CO | CO | co | co | CO | co | co | co | co | CO |
| CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | ||
| to | ω | w | co | co | to | to | co | to | to | to | co | co | co | CO | co | w |
| TJ· | CO | TT | TT | tT | UO | UO | uo | UO | TT | UO | TT | tTT | uo | |||
| ο | O | O | O | o | o | O | o | o | o | o | o | O | o | O | o | o |
| to | uo | UO | UO | uo | co | CO | co | uo | CO | CO | uo | uo | co | uo | co | uo |
| z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z | z |
| co | ·»— | uo | co | 03 | o | co | co | 03 | v | uo | r- | CM | r- | TT | •Γ— | |
| TT | co | TT | TT | tt | TT | TT | TT | TT | co | TT | TT | |||||
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
| CM | uo | CM | CM | o | T | CM | CM | CO | o | v— | o | o | ||||
| CO | co | CM | CM | CO | CO | co | co | CO | CO | co | co | co | co | co | ||
| o | o | o | o | o | ω | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o |
| £ | £ | X N | >4 | >4 N | zyl | zyl | zyl | zyl | zyl i | zyl | Ή £ | £ | nyl | |||
| Fj | g | c | c | C | c | c | c | c | c | c | δ | § | § | 55 | ||
| ,u tw | ,ψ M-4 | 1 | o | fN | 05 | o | 05 | 05 | 05 | 05 | 05 | 4-1 I | u-i | M-1 | UM | |
| c | D | x: | 1 X—-« CM CO | J3 | .Ω | -Q 1 | -Q 1 | JO 1 | D t | 1 | 1 | 1 n | ||||
| CO | n | T3 | a. | X X | CO | n | CO | n | r) | r> | η | co | m | |||
| X | X | o | X | o | H-C H(C | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | JI |
| f 1 | o | L_ 1— | n | E | O | o | o | o | o | o | o | o | o | o | o | |
| >·> | V».* | *>»>_«* | ** | |||||||||||||
| z | ž | z | z | z o | z | z | Z | z | z | z | Z | z | z | z | z | |
| >4 | >4 | >4 | >4 | >> | >4 | 1 | V | 1 | τί | |||||||
| T— | v— | c | c | <o | c | c | ||||||||||
| c | C | 1 c | c | C | c | T5 | ->4 | *σ | X | T5 | 2 | |||||
| N | N | N | N | N | N | CM | CM | CM | o | 05 | o | o | O | CM | CM | o |
| 03 | ra | ra | ra | ra | ra | n | n | n | o | ž ( X f— | L·. | CO | CO | |||
| Φ Ql | iper | l— ω o. | -piper | o CL | \_ 05 CL | X o | (CH | (CH | u. X Ο- Ι | ra X | >4 CU | -pyr | (CH | X o | N-pyr | |
| cx | o. | Q. | CL | CU | l-N | z | z | z | Z | Ž | 75 | z | z | z | ||
| x—*o | .. L | _L | - j- | _1» | ||||||||||||
| <*> | co | n | n | CO | co | >> | >, | >4 | >, | >4 | >. | >. | X» | |||
| X | X | X | X | X | ΣΕ | JZ | x: | JZ | JZ | JZ | x: | “Ss | JZ | rz | rz | rz |
| o | o | o | a | o | o | 75 | 05 | ω | H-et | 05 | 75 | JZ | 05 | 75 | 75 | 75 |
| z | z | z | z | z | z | X | X | X | X | X | Φ | X | X | X | X | |
| O | Ύ | T | Ύ | T | z | z | Z | z >- | z | Z | z | Z > | z | Z | z >, | |
| >% | X i | >» | ||||||||||||||
| tt | Tf | |||||||||||||||
| c | _c | c | ||||||||||||||
| Ό | ΣΖΖ | |||||||||||||||
| o | C | o | ||||||||||||||
| x> X 05 x: o o | fenyl | fenyl | fenyl | enyl | CM 2 | rid-3-yl | ΓΜ >4 75 | n X o l o | -morph | -pyrrolii | fO X o » o | >» | -morph | 04 ^>4 s. | CO X o 1 o | |
| >> | UM | yl-N | X | z | 1 | z | z | » | c | z | z | 1 | ||||
| O 1 CM | >4 CU | >4 Cu | >4 CU | I >4 | Ο- ι CM | t X | >4 cl | 1 X | 1 X | >4 CU | T5 | 1 >4 | N | 1 X | X cu | |
| X | O u— | o | o | x: | X | x: | o L. | D | D | o k-. | 05 | rz | 05 | £ | O | |
| o | cu | cu | CL | tu | a> | o | φ | cl | 05 | 05 | cu | Q. 'o. 1 | Φ | JZ | 05 | Q. |
| X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X | |
| z | Z | Z | z | Z | z | z . | Z | Z | Z | z | Z | z | Z | Z | Z | z |
| Tt | uo | co | o- | 00 | σ> | o | y— | OJ | co | TT | ΙΓ5 | co | N- | 00 | 05 | o |
| OJ | OJ | OJ | OJ | Ol | OJ | o | CO | CO | CO | co | CO | co | CO | CO | CO | Tt |
• ·
| O 00 | 175 | ώ u. 0) Ci V T~ | 84 (Zers.) | 118 | ||||||||
| 614,3 | 643,3 | 634,3 | 612,3 | 657.3 | 607,3 | 632,4 | 648,4 | 626,3 | ||||
| 613,8 | 642,9 | 633,8 | 611,8 | 656,9 | 606,8 | 820,2 | r— rf 03 | 828,2 | CM CM xr co | 631,9 | 647,9 | 625.9 |
| C31 H43N5 04 S2 | C32 H46 N6 04 S2 | C33 H39 N5 04 S2 | C31 H41 N5 04 S2 | C32 H44 N6 05 S2 | C30 H34 N6 04 S2 | C44 H65 N7 04 S2 | CM ω O r- X o <Λ X v χί- Ο | C45 H61 N7 04 S2 | C46 H63 N7 04 S2 | C29 H57 N7 04 S2 | C33 H53 N5 04 S2 | C28 H43 N5 05 S3 |
| r-Η I IW 1 X o X | 1 ri X O X | 1 M-l 1 n X o X | Ϊ 1 D X o X | I ři X o X | r-| r w ři X o X | NH-piperidin-4- yl-(1-N-ethyl- phenyl) | NH-piperidin-4- ! yl-(1-N-ethyl- phenyl) | NH-piperidin-4yl-(1 -N-ethylphenyl) | NH-piperidin-4- yl-(1-N-ethyl- phenyh | 1 £ >> O JC X X X | Piperidin-1 -yl | Piperidin-1-yl |
| CM Γ0 JL· O X %» a ω 1 >i £ 75 X | NH-ethyl-N-pyrrolidin-1 i! | NH-ethyl-N-pyrrolidin-1Yl | NH-ethyl-N-pyrrolidin-1yi____ | NH-ethyl-N-pyrrolidin-1 yi__ | Piperazin-1-yl | >i τ- ι c 'n CO b- <D Q. 'a 1 n X o z N- | 1 1 c N CO l_ CD a 'a I ro X o X N· | >> 1 1 c N CO u. CD a 'o. I ri X o X 1 | >> 1 1 c 'n CO CD CL 'a 1 n X o X i xr | CM n X o X 1 >i a o t TA a 75 ž | 1 >i a o v. a 1 ri X O CM *»·** O*—«. X > o £ i -£ Η ZZ | piperazin-1 -yl-4-elhyl0H |
| N-piperidinyl | NH-ethyl-N-pyrrolidin-1 -yl | NH-benzyl | N-piperidinyl | NH-ethyl-morpholin-4-yl | >> 1 CN 1 g >. Q. 1 CM X o 1 X X | >. X CD x: o o >» o 1 CM X o 1 X X | NH-benzyl | NH-ethyl- fenyl | NH-propyl- fenyl | Piperidin-1 -yl | NH-ethyl- fenyl | NH-ethyl-thien-2-yl |
| v | CN T | 43 | xr TT | 45 | co v | 47 | CO v | 49 | 50 | in | 52 | 53 |
• · β · ·· * · 9 ·
♦ 9 • 9
9999
| co | η | CO | co | COe | CO- |
| XT | r*’ | co’ | cn | o’ | 04 |
| ιΛ | CN | 04 | co | χτ | |
| CO | co | CO | <o | co | co |
| CD | ca | cn | 05 | cn | O> |
| ΓΊ | co’ | o»’ | a£ | <75 | *· |
| ΙΌ | 04 | 04 | co | CO | P*» |
| CO | co | CO | co | co | CO |
| 04 | 04 | CN | OJ | 04 | OJ |
| co | ω | co | to | to | CO |
| CO | CO | CO | CO | co | XT |
| ο | o | o | o | o | O |
| ΙΛ | co | uo | co | un | un |
| ζ | z | z | z | z | z |
| co | cn | co | O) | v- | |
| ΙΌ | XT | ΤΓ | XT | XT | χτ |
| X | X | X | X | X | X |
| co | cn | cn | o | co | |
| co | OJ | CN | CN | co | co |
| ο | o | o | o | o | Q |
| 1 ο | 1 o | 1 o | 1 o | 1 o | 1 |
| <ο | co | co | co | ro | U-l |
| ' CN | ' CN | CN | CM | CN | |
| X | X | X | X | X | |
| ο | o | o | o, | o | X |
| V co | ' i' ro | í co | T co X X | l co | O |
| X X | X X | X X | X X | ||
| X ο | X o | X o | X o | X o | X |
| >, | >. | ||||
| >, | 1 | 1 | 1 | ||
| C | V | T” | |||
| Ό | c | č | c | ||
| ο | (N n | CN CO | azi | azi | N CO |
| >> | X | X | tu | <ϋ | O |
| Q. | o | o | CL | CL | CL |
| X | X 1 | X | Q. | Q. | CL |
| 1 | 1 | ||||
| >. JO | hyl | hyl | CO X | <o X | fO X |
| ο | o | φ | o | o | o |
| X | X | X | X | X | X |
| X | X | X | •«r | v | v |
| 1 C | |||||
| rH | r-| | 2 | |||
| >, | § | >, | L- >> | ||
| Ν | Ιμ | N | Φ | N | CL |
| C | C | iň | c | O | |
| tU | 1 | tu | tu | kw | |
| JO | -T | JO | ΤΓ | JO | “O |
| *>> | >, | -C H | |||
| >> | 1 | 1 | >» | ca >i | |
| k- Γ! | |||||
| 3 | 3 | 1 | □ | *- řfl | |
| JO | c | JO | c | JO | 5 ig |
| *L | N | «L | N | «·«4 | ώ 4 tn v |
| V | co | CO | ΤΓ | ||
| 1 X | tu | 1 | tu | 1 X | |
| CL | X | CL | CN > | ||
| X | X | X | X | X | τ— ▼— |
| ΙΛ | co | r^· | 00 | <3 | o |
| ο | o | o | o | o | τ— |
| 'Τ | v— | -1- | v- |
Sloučeniny obecného vzorce I mají příznivý vliv na metabolismus tuků a jsou vhodné zejména jako hypolipidemika. Tyto sloučeniny mohou být použity buď samotné nebo v kombinaci s dalšími činidly snižujícími hladinu lipidů. Taková další činidla snižující hladinu lipidů jsou například uvedena v Roten Liste, kap.58. Sloučeniny obecného vzorce jsou vhodné pro profylaxi a zejména pro léčení hyperlipidemie.
Arterioskleróza je komplexní onemocnění soustabvy látkové výměny a krevního oběhového systému. Zvýšená hladina LDL-cholesterinu v plasmě je hlavním rizikovým indikátorem tohoto onemocnění. U lidí se LDL-cholesterin odvádí z krevního řečiště převážnou měrou přes LDL-receptory v játrech. Snížením hladiny LDL-cholesterinu v krevní plazmě se snižuje i riziko arteriosklerózy a tím dochází také ke snížení celkové úmrtnosti. Sloučeniny podle vynálezu se takto hodí také pro profylaxi a léčení arteriosklerotických onemocnění.
Účinnost sloučenin podle vynálezu byla testována následujícím způsobem:
1) Stanovení in vitro LDL-receptorové indukce luciferázovým testem
Stanovení LDL-receptorové indukce se stanoví luciferázovým testem následovně: k tomuto účelu se regulátorový fragment DNK (4kb) lidského receptorového genu, který obsahuje úplnou promotorovou oblast, kopuluje na luciferázový reportérovy gen ze světlušky a stabilně transfekuje do buněčné linie Hep-G2. Buňky z této linie se potom převedou na kolagenem ovrstvenou 96 jamkovou plotnu v MEM (Minimum Essential Medium, minimální esenciální ·· ·· • · · • ···
prostředí). Po 24 hodinách kultivace se přidají testované látky rozpuštěné v dimethylsulfoxidu ve finální koncentraci od 10 nM do ΙΟμΜ (DMSO finální koncentrace = 2 %) . Uvedené látky se inkubují přes noc po dobu 12 až 18 hodin (vždy 4 jamky na jednu koncentraci), načež se přidá D-luciferin jako substrát pro luciferázu a měří se luminescence. Naměřené hodnoty luminescence v procentech vztažených na kontrolní pokus (kontrolní pokus = 100 %) , při kterém byla inkubace provedena pouze s dimethylsulfoxidem, reprezentují míru relativní LDL-receptorové indukce (tabulka 2) . Další detaily týkající se této testovací metody jsou uvedeny v: Current Protocols in Molekular Biology, F.M. Ausubel, R. Brent, R.E. Kingston, D.D.Moore, J.G.Seidman, J.A. Smith a Kevin Struhl, nakl. J.Wiley and Sons lne., USA.
Tabulka 2 » *<
• · • · ·· »·to · ··
LDL-Receptorová indukce vybraných sloučenin podle příkladů v procentech oproti kontrolnímu pokusu
| Příklad | LDL-receptorová indukce (% proti kontrole) |
| 1 | 195 % (1,5 μΜ) |
| 2 | 227 % (4 μΜ); 155 % (1,5 μΜ) |
| 3 | 414% (1,5 μΜ), 184% (0,15 μΜ) |
| 5 | 240 % (4 μΜ) |
| 6 | 299 % (4 μΜ) |
| 8 | 190 % (4 μΜ) |
| 9 | 402 % (1,5 μΜ), 244 % (0,15 μΜ) |
| 10 | 270 % (4 μΜ), 144% (0,15 μΜ) |
| 12 | 244% (1,5 μΜ) |
| 15 | 243 % (1,5 μΜ), 137% (0,15 μΜ) |
| 16 | 214% (1,5 μΜ) |
| 25 | 189% (1,5 μΜ), 168% (0,15%) |
4« ·· • »4 · 44 * · • · ···· ·· • · ·
4 • · 4
4 · ·♦ ·9· ·· 44 • 4 ·
4 ·
· ·· ·4 4·
| 26 | 206 % (1.5 μΜ), 146 % (0,15 μΜ) |
| 46 | 223 % (1,5 μΜ), 152 % (0,15 μΜ) |
| 58 | 219% (4 μΜ);196 % (1,5 μΜ) |
| 61 | 190 % (4 μΜ) |
| 65 | 314 % (4 μΜ), 292 % ( 1,5 μΜ), 177 % (0,15 μΜ) |
| 70 | 238 % (4 μΜ), 194 % (0,15 μΜ) |
| 84 | 223 % (4 μΜ), 199 % (1,5 μΜ) |
| 92 | 233 % (4 μΜ), 213 % (1,5 μΜ) |
| 93 | 337 % (4 μΜ), 293 % (1,5 μΜ), 213 % (0,15 μΜ) |
| 94 | 321 % (4 μΜ), 194 % (1,5 μΜ) |
| 95 | 301 % (4 μΜ), 267 % (1,5 μΜ), 198 % (0,15 μΜ) |
| 96 | 326 % (4 μΜ), 278 % (1,5 μΜ), 138 % (0,15 μΜ) |
| 98 | 285 % (4μΜ), 249 (1,5 μΜ) |
| 99 | 322 % (4 μΜ), 247 % (1,5 μΜ) |
| 102 | 298 % (4 μΜ), 239 % (1,5 μΜ) |
| 108 | 249 % (4 μΜ), 191 % (1,5 μΜ) |
• 4 • · · • ··· • 4 4 • 4 4
4444 44
2) Stanovení in-vivo snížení LDL-cholesterinu u křečka; cholesterin-snižující účinek LDL-receptorových induktorů u hypelipidemických křečků
Při tomto pokusu na zvířatech se zkoumá účinek LDL-receptorových induktorů po aplikaci bolusu křečkovi v tučném konzumačním režimu.
Pokusnými zvířaty byly v tomto případě samečkové syrského křečka (Charles River) s průměrnou tělesnou hmotností 100 až 120 g vztaženou k počátku adaptační periody. Pokusná zvířata byla podle tělesné hmotnosti rozdělena do skupin (n = 6) . Stravou obohacenou 15 % másla a 3 % cholesterinu byla indukována silná hyperlipidemie. Po dvoutýdením předběžném stravovacím režimu bylo započato s léčením. Testované látky byly aplikovány orálně pomocí jícno-žaludeční sondy v časovém rozpětí 10 dnů jednou denně. Po deseti dnech byla analyzována hladina lipidů v krevní plazmě.
Následující tabulka 3 ukazuje relativní změny hladiny lipidů v krevní plazmě v procentech ve srovnání s kontrolní skupinou ošetřovanou pouze pomocí placeba.
·· 44
4 Μ • · • · ··
4 4
Tabulka 3
| Relativní změna hladiny lipidů v plazmě u hyperlipidemických křečků po desetidenním orálním ošetření (%) | |||||
| Skupina | Ošetření (Př./dávka) | Celkový choles- terin | LDL-choleste- rin | Triglyceridy | |
| 1 | Kontrola | ||||
| 2 | 95 20 mg/kg p.o. | -45 | -44 | -61 | |
| 3 | 95 40 mg/kg p.o. | - 50 | -49 | -73 | |
| 4 | 98 20 mg/kg p.o. | -23 | -26 | -27 | |
| 5 | 98 40 mg/kg p.o. | -46 | -44 | -68 | |
Dobrý účinek sloučenin podle vynálezu při snižování hladiny lipidů v krevní plazmě je patrný z výrazného snížení celkového cholesterinu, LDL-cholesterinu a triglyceridů.
• Φ φφ • · φ • I·· φ φ φ φ φφφφ ·Φ φφ φφ > · φ « φφ φφ • φ · · • · φ • φ φ • φ φ ·* φφφφ
Za účelem bližšího objasnění přípravy sloučenin použitých v rámci vynálezu je v následujícím textu přesně popsán jeden z příkladů (příklad 64).
N-Ethyl-N',N'-dimethyl-N-[ 5-(4-fenylpiperazin-l-yl)-2,4bis-(piperidin-l-sulfonyl)-fenyl] ethan-1,2-diamin (tabulka 1, příklad 64)
2,63 g (5,1 mmol) N-[ 5-chlor-2,4-bis-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl] -N-ethyl-N',N'-dimethylethan-1, 2-diamin, jehož příprava je uvedena dále, se rozpustí ve 12 ml
4-fenylpiperazinu, načež se získaný roztok zahřívá po dobu 9 hodin při teplotě 90 °C. V rámci zpracování se reakční směs extrahuje směsí ethylacetátu a vody, sloučené organické fáze se vysuší nad síranem sodným a extrakční činidlo se odeženě za sníženého tlaku. Zbytek se potom přečistí chromatograficky na silikagelu (40 - 63 gm, komerčně dostupný u společnosti Merck Darmstadt) za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 20:1.
Reakční produkt (výtěžek 1,43 g, 44 %) krystalizuje ze směsi rozpouštědel tvořené diisopropyletherem a n-pentanem ve formě světležlutých krystalů s teplotou tání 116 až 118 °C.
C32 H50 N6 04 S2 (646,9);
hmotové spektrum: 647,3 (M+H+) .
Syntéza N-[ 5-chlor-2,4-bis-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl] -Nethyl-N',N'-dimethylethan-1,2-diaminu • · Β • ··· • · · · • · · • •Β* ·· • · · . · . ·· ·«·· «« kyseliny
11,2 g (25,3 mmol) bis-piperidylamidu
4,6-dichlorbenzen-l,3-disulfonové, jehož příprava je uvedena dále, se rozpustí ve 100 ml ethanolu a k získanému roztoku se přidá 4,26 g N,N-dimethyl-N'-ethylendiaminu. Získaná reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakční směs se potom nalije na 500 ml ledové vody a získaná směs se třikrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu. Po sloučení organických fází, jejich vysušení nad síranem sodným a odehnání extrakčních rozpouštědel za sníženého tlaku v rotační odparce se produkt přečistí chromatograficky na silikagelu (4 0 - 60 pm, komerčně dostupný u společnosti Merck
Darmstadt) za použití chromatografické soustavy tvořené směsí dichlormethanu a ethylacetátu v objemovém poměru 20:1. Po odehnání rozpouštědla se získá 6,8 g N-[ 5-chlor2,4-bis-(piperidin-l-sulfonyl)fenyl] -N-ethyl-N',N'-dimethylethan-1,2-diaminu.
Výtěžek: 52 % teorie.
Produkt má formu bezbarvého oleje.
C22H37C1N4O4S2 (521,1) hmotové spektrum: 521,2 (M+H+) .
Syntéza bis-piperidylamidu kyseliny 4,6-dichlorbenzen-l,3disulfonové g (58 mmol) 4,6-dichlorbenzen-l,3-disulfonyl dichloridu, jehož příprava je popsána dále, se rozpustí ve 175 ml absolutního ethanolu, načež se za chlazení ledem na teplotu 0 °C k získanému roztoku přidá po kapkách směs 12,65 ml piperidinu, 16,1 ml triethylaminu a 10 ml tetrahydrofuranu. Reakční teplota přitom může vystoupit nejvýše na teplotu místnosti. Potom se reakční směs míchá po dobu ještě jedné hodiny, načež se vyloučená sraženina odfiltruje. Po vysušení nad síranem sodným a zahuštění matečného louhu za • · sníženého tlaku se zbytek přečistý chromatograficky na silikagelu (40 - 63 pm, komerčně dostupný u společnosti
Merck Darmstadt) za použití chromatografické soustavy tvořené směsí n-heptanu a ethylacetátu v objemovém poměru 1:2.
Získá se 18,2 g (71,1 % teorie) bis-piperidylamidu kyseliny 4,6-dichlorbenzen-l,3-disulfonové tajícího při teplotě 170 °C.
Syntéza 4,6-dichlorbenzen-l,3-disulfonyldichloridu g (0,54 mol) 1,3-dichlorbenzenu se rozpustí v 645 g kyseliny chlorsulfonové a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 125 °C. Potom se reakční směs míchá po dobu 8 hodin při teplotě 23 °C. Za chlazení se potom přidá 145,6 ml thionylchloridu a získaná směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 80 °C. Za účelem hydrolýzy se potom k reakční směsi opatrně a za silného chlazení po kapkách přidá 42 ml vody. Potom se reakční směs po kapkách a při teplotě 0 °C přidá k přibližně 3,5 1 směsi ledu a vody. Reakční produkt se přitom vyloučí ve formě bezbarvé pevné látky, která se následně odfiltruje.
Po vysušení se získá 179,2 g 4,4-dichlorbenzen-l,3-disulf onyldichloridu (95 % teoretického výtěžku), který má teplotu tání 104 °C, přičemž produkt taje za rozkladu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití sloučenin obecného vzorce I ve kterémX,R1,R2 nezávisle jeden na druhém znamenají skupinuNR6R7, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, tetrahydropyridinovou skupinu, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou, (C^-Cg)-alkylfenylovou skupinou, (C^-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou (Cx—C6)—alkyl—OH, O-fenylovou skupinou,S-fenylovou skupinou, (CO)- (C1-Cg) -alkylovou skupinou, (CO)-fenylovou skupinou, přičemž fenylový substituent je nesubstituován nebo až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, O-(C1-C6)-alkylovou skupinou,S- (C1~Cg) -alkylovou skupinou, SO-(0χ-06)-alkylovou skupinou, S02-(Cx-Cg)-alkylovou skupinou, (0χ-06)-alkylovou skupinou, (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, C00-(0χ-06)-alkylovou skupinou, C00-(03~0θ)-cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CO-NH- (CJ-Cg) -alkylovou skupinou, CON[ (CJ-Cg) -alkyl] 2ovou skupinou, CONH(C3-Cg) cykloalkylovou skupinou, skupinou NH2, NH-CO- • · (C1-Cg)-alkylovou skupinou nebo NH-CO-fenylovou skupinou,R6 a R7 nezávisle jeden na druhém znamenat! atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C1-C6) -alkyl-O- (C1-C6) -alkylovou skupinu, 0-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C3~C6) cykloalkylovou skupinu, CO-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C-^Cg) -alkyl-NH-C (0) - (0χ-06) -alkylovou skupinu, (C1-Cg)-alkyl-NH-(Cx-Cg)-alkylovou skupinu, (C1-Cg) alkyl-N-[ (0χ-06)-alkyl] 2ovou skupinu, (0χ-06)-alkyl-0fenylovou skupinu, skupinu CHO, CO-fenylovou skupinu, skupinu (CH2)n~Ar, kde n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 1-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu,
- 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5thiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 5-oxazolylovou skupinu, 1-pyrazolylovou skupinu, 3-isoxazolylovou skupinu, 4-isoxazolylovou skupinu, 5-isoxazolylovou skupinu, (C3-C6) -cykloalkylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2-pyrrolylovou skupinu 3-pyrrolylovou skupinu, 2-pyridazinylovou skupinu, 3-pyridazinylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu, 2-(1,3,5-triazinyl)ovou skupinu,2-morfolinylovou skupinu, 3-morfolinylovou skupinu, 4morfolinylovou skupinu, 2-benzimidazolylovou skupinu,5-benzimidazolylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, 1,2,4-triazol-3-ylovou skupinu, 1,2,4-triazol-5ylovou skupinu, tetrazol-5-ylovou skupinu, indol-3-ylovou skupinu, indol-5-ylovou skupinu, N-methylimidazol2-ylovou skupinu, N-methylimidazol-4-ylovou skupinu nebo N-methylimidazol-5-ylovou skupinu, přičemž Ar může * » být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-CH2-O,0-(C^-Cg)-alkylovou skupinou, S-(Cx-C6)-alkylovou skupinou, SO-(C^-Cg)-alkylovou skupinou, S02-(0χ-06)alkylovou skupinou, (0χ-06)-alkylovou skupinou, (C3-C6)cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, COO-(0χ-06) alkylovou skupinou, COO-(C3-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH-(0χ-06)-alkylovou skupinou,CON[ (0χ-06)-alkyl] 2ovou skupinou, CONH (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou NH2, NH-CO- (CX~C6) -alkylovou skupinou, NH-CO-fenylovou skupinou, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolinyl-l-ylovou skupinou, piperidin-1ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, (CH2)n-fenylovou skupinou, O-(CH2) -fenylovou skupinou, S-(CH2)n-fenylovou skupinou nebo S02-(CH2) n-fenylovou skupinou, přičemž n znamená 0 až 3, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů pro výrobu léčiva určeného pro prevenci a léčení hyperlipidemie.2. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterémR1 znamená skupinu NR6R7, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, tetrahydropyridinovou skupinu, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou, (0χ-06)-alkylfenylovou skupinou, (Cx-C6)-alkylovou skupinou, skupinou (Cx-Cg)-alkyl-OH, 0-fenylovou skupinou, S-fenylovou skupinou, (CO) - (0χ-06)-alkylovou skupinou, (CO)-fenylovou skupinou, přičemž fenylový substituent je nesubstituován nebo až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, 0-(Cx-C6)-alkylovou skupinou, S-(CX-C6)9 · » · alkylovou skupinou, (0χ-06)-alkylovou skupinou, (C3-C6)cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, C00-(^-Cg) alkylovou skupinou, C00- (C3~C6) -cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH-(0χ—Cg)-alkylovou skupinou,CON[ (0χ-06)-alkyl] 2-ovou skupinou, skupinou NH2, NH-CO(0χ-06) -alkylovou skupinou, NH-CO-fenylovou skupinou,R6,R7 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (C-^Cg) -alkylovou skupinu, (C1-C6) -alkyl-O- (C1-C6) -alkylovou skupinu, (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinu, CO-(C1-C6)alkylovou skupinu, (C1-C6) -alkyl-NH-C (0)- (C1-C6) -alkylovou skupinu, (C1-Cg)-alkyl-NH-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, (C1-Cg)-alkyl-N-[ (0χ-06) -alkyl] 2ovou skupinu, skupinu (CH2)n-Ar, přičemž n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 5-oxazolylovou skupinu, 3-isoxazolylovou skupinu, 5isoxazolylovou skupinu, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu, 2-morfolinylovou skupinu, 3morfolinylovou skupinu, 4-morfolinylovou.skupinu, 2benzimidazolylovou skupinu, 5-benzimidazolylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, indol-3-ylovou skupinu nebo indol-5-ylovou skupinu a Ar může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, 0-(C1-C6)-alkylovou skupinou, S(C1-Cg)-alkylovou skupinou, S0-(Cx-Cg)-alkylovou skupinou, S02- (Cx-Cg) -alkylovou skupinou, (C-^Cg) -alkylovou skupinou, (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, C00- (0χ-06) -alkylovou skupinou, C00-(C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH-(Cj^-Cg)-alkylo40 ♦ · « · • · * • * ·· • · fl • · fl • · · ♦ · · *· ···· vou skupinou, skupinou NH2, NH-CO-fenylovou skupinou, (CH2)n-fenylovou skupinou, O-(CH2) n-fenylovou skupinou,S-(CH2)n-fenylovou skupinou, přičemž n znamená 0 až 3,R2 znamená skupinu NR8R9, piperazinovou skupinu, přičemž piperazinová skupina může být substituována (C.j-C6)alkylfenylovou skupinou, (C1-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou (C1~C6)-alkyl-OH, O-fenylovou skupinou, S-fenylovou skupinou, (CO) - (Cj^-Cg)-alkylovou skupinou nebo (CO)-fenylovou skupinou,R8,R9 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (Cj^-Cg)-alkylovou skupinu, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinu, CO-(Οχ-Ο6)-alkylovou skupinu, (Οχ-Ο6)-alkyl-NH(Οχ-Οθ)-alkylovou skupinu, (Οχ-Ο6) -alkyl-N-[ (Οχ-Ο6) alkyl] 2ovou skupinu, skupinu (CH2)n-Ar, ve které n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu,X znamená skupinu NR10R11, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, přičemž kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou, (Οχ-Ο6)-alkylfenylovou skupinou, (Οχ-Ο6)-alkylovou skupinou, skupinou (Οχ-Ο6)alkyl-OH, O-fenylovou skupinou, S-fenylovou skupinou, (CO) - (Οχ-Ο6)-alkylovou skupinou, (CO)-fenylovou skupinou, přičemž fenylový substituent je nesubstituován nebo až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, O-(Οχ-Ο6) -alkylovou skupinou, (Οχ-Ο6)-alkylovou skupinou, (C3-Cg) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, COO- (Οχ-Ο6) -alkylovou skupinou, COO- (C3-C6) -cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH-(Οχ-Ο6)-alkylovou skupinou, CON-[ (Οχ-Ο6)-alkyl] 2ovou skupinou, skupinou NH2, NH-CO-(Οχ-Ο6)-alkylovou skupinou nebo NH-COfenylovou skupinou,R1O,R11 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C^-Cg) -alkyl-0- (C1-C6) -alkylovou skupinu, (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinu, C0(C1-Cg)-alkylovou skupinu, (0χ-06) -alkyl-NH- (C1~C6) -alkylovou skupinu, (C^-Cg) -alkyl-N-[ (C^-Cg) -alkyl] 2ovou skupinu, CO-fenylovou skupinu, skupinu (CH2)n~Ar, ve které n znamená O až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 1-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 5-oxazolylovou skupinu, 3-isoxazolylovou skupinu, 5-isoxazolylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5pyrimidinylovou skupinu, 2-morfolinylovou skupinu, 3morfolinylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 2benzothiazolylovou skupinu, přičemž Ar může být dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, 0- (C1-C6)-alkylovou skupinou, S(C^Cg) -alkylovou skupinou, SO-(C1-C6)-alkylovou skupinou, S02- (C1-Cg) -alkylovou skupinou, (C1-Cg) -alkylovou skupinou, (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH- (C^-Cg) -alkylovou skupinou, C0N[ (C1-Cg) alkyl] 2ovou skupinou, NH-CO-(O^Cg)-alkylovou skupinou, NH-CO-fenylovou skupinou, (CH2) n-fenylovou skupinou, přičemž n znamená 0 až 3, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů pro výrobu léčiva určeného pro prevenci a léčení hyperlipidemie.φφφφ • φ • φ φφφφ ··
- 3. Použití sloučenin podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, ve kterémR1 znamená skupinu NR6R7, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, tetrahydropyridinovou skupinu, přičemž kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou, (0χ-06) -alkylfenylovou skupinou,R6,R7 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (C^-Cg) -alkylovou skupinu, (C1-C6) -alkyl-0- (C1-C6) -alkylovou skupinu, (C3-Cg) -cykloalkylovou skupinu, (C1-Cg) alkyl-NH-C (O) - (C1~Cg)-alkylovou skupinu, (C1~Cg) -alkylNH- (C^-Cg) -alkylovou skupinu, (C^-Cg) -alkyl-N-[ (C^-Cg)alkyl] 2ovou skupinu, skupinu (CH2)nAr, ve které n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu,3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, (C3-Cg)cykloalkylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu, 2-morfolinylovou skupinu, 3-morfolinylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu a Ar může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, 0- (C^-Cg) -alkylovou skupinou, (C1-C6) -alkylovou skupinou, skupinou NH2,R2 znamená skupinu NR8R9, piperazinovou skupinu, přičemž tato piperazinová skupina může být substituovaná (C^-Cg)-alkylovou skupinou,R8,R9 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (C^-Cg) -alkylovou skupinu, (C3~C6)-cykloalkylovou skupinu, CO-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (0χ-06)-alkyl-NH(Ci-C6) -alkylovou skupinu, (0χ-06) -alkyl-N-[ (0χ-06) alkyl] 2ovou skupinu, skupinu (CH2)n-Ar, ve které n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou ♦ » ♦· * · · • · ·· .· · • · »· ► · ♦ <skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu,X znamená skupinu NR10R11, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, přičemž kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou nebo (C1-C6)-alkylfenylovou skupinou,R10R11 nezávisle jeden na druhé znamenají atom vodíku, (C^-Cg) -alkylovou skupinu, (C^-Cg)-alkyl-O-(C^-Cg)-alkylovou skupinu, (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinu, (Cx-Cg)alkyl-NH-(Cj^-Cg)-alkylovou skupinu, (C^-Cg)-alkyl-N[ (Cx-Cg)-alkyl]2ovou skupinu, skupinu (CH2)n-Ar, ve které n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, 2thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva určeného pro prevenci a léčení hyperlipidemie.
- 4. Použití sloučenin podle některého nebo několika nároků 1 až 3 v kombinaci s jedním nebo několika činidly snižujícími hladinu lipidů pro výrobu léčiva určeného pro profylaxi nebo léčení hyperlipidemie.
- 5. Použití sloučenin obecného vzorce I ve kterémX,R1,R2 nezávisle jeden na druhém znamenají skupinuNR6R7, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, ♦ · · 0 · 0 • ♦ 0« • · • 0 10·· ·· piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, tetrahydropyridinovou skupinu, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou, (C-j-Cg)-alkylfenylovou skupinou, (C1-C6)-alkylovou skupinou, skupinou (Cj^-Cg)-alkyl-OH, O-fenylovou skupinou,S-fenylovou skupinou, (CO) - (C^-Cg)-alkylovou skupinou, (CO)-fenylovou skupinou, přičemž fenylový substituent je nesubstituován nebo až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, 0-(C^Cg)-alkylovou skupinou,S- (C1-C6) -alkylovou skupinou, SO-(C1-C6)-alkylovou skupinou, S02-(C1-Cg) -alkylovou skupinou, (C-^Cg)-alkylovou skupinou, (C3~Cg) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, C00-(C-L-Cg)-alkylovou skupinou, C00-(C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CO-NH- (C1-Cg) -alkylovou skupinou, CON[ (C1-C6)-alkyl] 2ovou skupinou, CONH(C3-Cg) cykloalkylovou skupinou, skupinou NH2, NH-CO(C-j-Cg) -alkylovou skupinou nebo NH-CO-fenylovou skupinou,R6 a R7 nezávisle jeden na druhém znamenat! atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylovou skupinu, (C1-C6) -alkyl-0- (0χ-06) -alkylovou skupinu, O- (C1-Cg) -alkylovou skupinu, (C3-C6) cykloalkylovou skupinu, CO- (C1-C6) -alkylovou skupinu, (C1—Cg) -alkyl-NH-C (0) - (0χ-06) -alkylovou skupinu, (C1-Cg)-alkyl-NH-(0χ-06)-alkylovou skupinu, (O^Cg)alkyl-N-[ (C1-C6)-alkyl] 2ovou skupinu, (0χ-06)-alkyl-0fenylovou skupinu, skupinu CHO, CO-fenylovou skupinu, skupinu (CH2)n~Ar, kde n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 1-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu,2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5•··· ·· • · » · ·· thiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 5-oxazolylovou skupinu, 1-pyrazolylovou skupinu, 3-isoxazolylovou skupinu, 4-isoxazolylovou skupinu, 5-isoxazolylovou skupinu, (C3-C6) -cykloalkylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2-pyrrolylovou skupinu 3-pyrrolylovou skupinu, 2-pyridazinylovou skupinu, 3-pyridazinylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu, 2-pyrazinylovou skupinu, 2-(1,3,5-triazinyl)ovou skupinu, 2-morfolinylovou skupinu, 3-morfolinylovou skupinu, 4morfolinylovou skupinu, 2-benzimidazolylovou skupinu, 5-benzimidazolylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, 1,2,4-triazol-3-ylovou skupinu, 1,2,4-triazol-5ylovou skupinu, tetrazol-5-ylovou skupinu, indol-3-ylovou skupinu, indol-5-ylovou skupinu, N-methylimidazol2-ylovou skupinu, N-methylimidazol-4-ylovou skupinu nebo N-methylimidazol-5-ylovou skupinu, přičemž Ar může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-CH2-O,0-(C1-Cg)-alkylovou skupinou, S- (O^Cg) -alkylovou skupinou, SO-(C1-Cg)-alkylovou skupinou, SO2-(C1-C6)alkylovou skupinou, (C1-Cg)-alkylovou skupinou, (C3-Cg)cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, 000-(0χ-06)alkylovou skupinou, C00-(C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH-(C1-C6)-alkylovou skupinou, CON[ ^-Cg) -alkyl] 2ovou skupinou, CONH (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou NH2, NH-CO-(C^Cg) -alkylovou skupinou, NH-CO-fenylovou skupinou, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolinyl-l-ylovou skupinou, piperidin-1ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, (CH2)n~fenylovou skupinou, 0-(CH2) n-fenylovou skupinou, S-(CH2) n-fenylovou skupinou nebo S02~ (CH2) n~fenylovou skupinou, přičemž n znamená 0 až 3, jakož i jejich fyziologicky přijatelných soli a fyziologicky funkčních derivátů pro výrobu léčiva určeného pro prevenci a léčení arteriosklerózy.
- 6. Použití sloučenin podle nároku 5 obecného vzorce I, ve kterémRl znamená skupinu NR6R7, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, tetrahydropyridinovou skupinu, přičemž tyto kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou, (C1-C6)-alkylfenylovou skupinou, (0χ-06)-alkylovou skupinou, skupinou (C1~C6) -alkyl-OH, O-fenylovou skupinou, S-fenylovou skupinou, (CO)- (C1~C6)-alkylovou skupinou, (CO)-fenylovou skupinou, přičemž fenylový substituent je nesubstituován nebo až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, 0-(0χ-06)-alkylovou skupinou, S-(C1-C6)alkylovou skupinou, (Cj-Cg)-alkylovou skupinou, (C3-Cg)cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, 000-(0χ-06)alkylovou skupinou, C00- (C3-Cg) -cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH-(C1-C6)-alkylovou skupinou,CON[ (0χ-06)-alkyl]2-ovou skupinou, skupinou NH2, NH-CO(C]_-Cg) -alkylovou skupinou, NH-CO-fenylovou skupinou,R6,R7 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (C-^Cg)-alkylovou skupinu, (C1-C6) -alkyl-O- (0χ-06) -alkylovou skupinu, (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinu, CO-(C1-C6)alkylovou skupinu, (0.,-Cg) -alkyl-NH-C (0) - (C^-Cg) -alkylovou skupinu, (C1-Cg)-aikyl-NH-(C1-Cg)-alkylovou skupinu, (C1-Cg) -alkyl-N-[ (0χ-06) -alkyl] 2ovou skupinu, skupinu (CH2)n~Ar, přičemž n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, bifenylylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou sku47 pinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu,5-oxazolylovou skupinu, 3-isoxazolylovou skupinu, 5isoxazolylovou skupinu, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu,5-pyrimidinylovou skupinu, 2-morfolinylovou skupinu, 3morfolinylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 2benzimidazolylovou skupinu, 5-benzimidazolylovou skupinu, 2-benzothiazolylovou skupinu, indol-3-ylovou skupinu nebo indol-5-ylovou skupinu a Ar může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, O-(0χ-06)-alkylovou skupinou, S(C1-Cg) -alkylovou skupinou, S0- (0χ-06) -alkylovou skupinou, S02-(C1-Cg)-alkylovou skupinou, (C^-Cg) -alkylovou skupinou, (C3-Cg) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, C00-(Cj^-Cg)-alkylovou skupinou, COO-(C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH-(C^-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou NH2, NH-CO-fenylovou skupinou, (CH2)n“fenylovou skupinou, 0-(CH2) n-fenylovou skupinou,S- (CH2)n-fenylovou skupinou, přičemž n znamená 0 až 3,R2 znamená skupinu NR8R9, piperazinovou skupinu, přičemž piperazinová skupina může být substituována (0χ-06)alkylfenylovou skupinou, (C1-C6)-alkylovou skupinou, skupinou (Cx-Cg)-alkyl-OH, 0-fenylovou skupinou, S-fenylovou skupinou, (CO) - (C1-C6)-alkylovou skupinou nebo (CO)-fenylovou skupinou,R8,R9 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (^-Cg)-alkylovou skupinu, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinu, CO- (0χ-06) -alkylovou skupinu, (0χ-06) -alkyl-NH(Cj^-Cg)-alkylovou skupinu, (0χ-06) -alkyl-N-[ (0χ-06)alkyl] 2ovou skupinu, skupinu (CH2)n-Ar, ve které n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou sku- ···· «· • · • φ ·· pinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu,X znamená skupinu NR10R11, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, morfolinovou skupinu, přičemž kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou, (C1-C6) -alkylfenylovou skupinou, (0χ-06) -alkylovou skupinou, skupinou (Cx-C6)alkyl-OH, O-fenylovou skupinou, S-fenylovou skupinou, (CO)- (C1-Cg)-alkylovou skupinou, (CO)-fenylovou skupinou, přičemž fenylový substituent je nesubstituován nebo až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CF3, skupinou CN, skupinou OCF3, 0-(C^-Cg) -alkylovou skupinou, (0χ-06)-alkylovou skupinou, (C3-Cg) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, COO-(Cx-Cg)-alkylovou skupinou, COO-(C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH-(0χ-06)-alkylovou skupinou, CON-[ (0χ-06) -alkyl] 2ovou skupinou, skupinou NH2, NH-CO-(0χ-06)-alkylovou skupinou nebo NH-COfenylovou skupinou,R1O,R11 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (0χ-06) -alkylovou skupinu, (0χ-06) -alkyl-0- (0χ-06) -alkylovou skupinu, (C3-Cg) -cykloalkylovou skupinu, C0(0χ-06)-alkylovou skupinu, (0χ-06)-alkyl-NH-(Cx-C6)-alkylovou skupinu, (0χ-06) -alkyl-N-[ (0χ-06)-alkyl] 2ovou skupinu, CO-fenylovou skupinu, skupinu (CH2)n~Ar, ve které n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, bifenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 1-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-tetrahydrofuranylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-thienylovou skupinu, 3-thienylovou skupinu, 2-furylovou skupinu, 3-furylovou skupinu, 2-thiazolylovou skupinu, 4-thiazolylovou skupinu, 5-thiazolylovou skupinu, 2-oxazolylovou skupinu, 4-oxazolylovou skupinu, 5-oxazolylovou skupinu, 3-isoxazolylovou skupinu, 5-isoxazolylovou skupinu, • · ♦ · · piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5pyrimidinylovou skupinu, 2-morfolinylovou skupinu, 3morfolinylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 2benzothiazolylovou skupinu, přičemž Ar může být dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, 0- (CJ-Cg)-alkylovou skupinou, S(CJ-Cg)-alkylovou skupinou, SO-(C^-Cg)-alkylovou skupinou, S02-(Cj^-Cg)-alkylovou skupinou, (Οχ-Ο6)-alkylovou skupinou, (C3~Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou CONH2, CONH-(C^Cg)-alkylovou skupinou, CON[ (0χ-06)alkyl] 2ovou skupinou, NH-CO-(C1-C6)-alkylovou skupinou, NH-CO-fenylovou skupinou, (CH2)n-fenylovou skupinou, přičemž n znamená 0 až 3, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů pro výrobu léčiva určeného pro prevenci a léčení arteriosklerozy.
- 7. Použití sloučenin podle nároku 5 nebo 6 obecného vzorce I, ve kterémRl znamená skupinu NR6R7, piperidinovou skupinu, piperazinovou skupinu, tetrahydropyridinovou skupinu, přičemž kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou, (Cj^-Cg)-alkylfenylovou skupinou,R6,R7 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (0χ-06) -alkylovou skupinu, (C1-C6)-alkyl-O-(C^^-Cg)-alkylovou skupinu, (Ο3-Ο6)-cykloalkylovou skupinu, (0χ-06)alkyl-NH-C (0) - (0χ-06)-alkylovou skupinu, (0χ-06)-alkylNH- (0.^-Cg) -alkylovou skupinu, (0χ-06)-alkyl-N-[ (0χ-06)alkyl] 2ovou skupinu, skupinu (CH2)nAr, ve které n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu,3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, (C3-Cg) * »· • « • · 4· • ·· · ·« cykloalkylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, 2-pyrimidinylovou skupinu, 4-pyrimidinylovou skupinu, 5-pyrimidinylovou skupinu, 2-morfolinylovou skupinu, 3-morfolinylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu a Ar může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, O-(Οχ-Ο6)-alkylovou skupinou, (Οχ-Ο6)-alkylovou skupinou, skupinou NH2,R2 znamená skupinu NR8R9, piperazinovou skupinu, přičemž tato piperazinová skupina může být substituovaná (Οχ-Ο6) -alkylovou skupinou,R8,R9 nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku, (Cx-C6) -alkylovou skupinu, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinu, CO- (Οχ-Ο6) -alkylovou skupinu, (0χ-06) -alkyl-NH(0χ-06)-alkylovou skupinu, (Οχ-Ο6)-alkyl-N-[ (0χ-0θ) alkyl] 2ovou skupinu, skupinu (CH2)n~Ar, ve které n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu nebo morfolinylovou skupinu,X znamená skupinu NR10R11, pyrrolidinovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, přičemž kruhové skupiny mohou být vždy substituované fenylovou skupinou nebo (Οχ-Ο6) -alkylfenylovou skupinou,R10R11 nezávisle jeden na druhé znamenají atom vodíku, (C-j-Cg)-alkylovou skupinu, (Οχ-Ο6) -alkyl-O-(O^Cg) -alkylovou skupinu, (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinu, (C1-Cg) alkyl-NH-(Οχ-Ο6)-alkylovou skupinu, (Οχ-Ο6)-alkyl-N[ (Cx-Cg)-alkyl] 2ovou skupinu, skupinu (CH2)n-Ar, ve které n znamená 0 až 6 a Ar znamená fenylovou skupinu, 2thienylovou skupinu nebo 3-thienylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva určeného pro prevenci a léčení arteriosklerózy.·· ·· φφ • » • ♦ · *· • φ ·· φ φφ • φ • φ φφφφ
- 8. Použití sloučenin podle některého nebo několika nároků 5 až 7 v kombinaci s jedním nebo několika činidly snižujícími hladinu lipidů pro výrobu léčiva určeného pro profylaxi nebo léčení arteriosklerózy.
- 9. Použití sloučenin podle některého nebo několika nároků 1 až 3 v kombinaci s jedním nebo několika činidly snižujícími hladinu lipidů pro výrobu léčiva určeného pro profylaxi nebo léčení hyperlipidemie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19941559A DE19941559A1 (de) | 1999-09-01 | 1999-09-01 | Verwendung von Bissulfonamiden zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Hyperlipidömie |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002708A3 true CZ2002708A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=7920369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002708A CZ2002708A3 (cs) | 1999-09-01 | 2000-08-17 | Pouľití bissulfonamidů pro výrobu léčiv určených pro profylaxi nebo léčení hyperlipidemie |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6632838B1 (cs) |
| EP (1) | EP1237859B1 (cs) |
| JP (1) | JP4982021B2 (cs) |
| KR (1) | KR20020023429A (cs) |
| CN (1) | CN1384742A (cs) |
| AT (1) | ATE380789T1 (cs) |
| AU (1) | AU775336B2 (cs) |
| BR (1) | BR0013723A (cs) |
| CA (1) | CA2383783A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2002708A3 (cs) |
| DE (2) | DE19941559A1 (cs) |
| EE (1) | EE200200088A (cs) |
| HR (1) | HRP20020178A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0204282A2 (cs) |
| IL (1) | IL148147A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02001740A (cs) |
| NO (1) | NO20020812L (cs) |
| NZ (1) | NZ517485A (cs) |
| PL (1) | PL353205A1 (cs) |
| RU (1) | RU2002107996A (cs) |
| SK (1) | SK2722002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001016096A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200201592B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100922486B1 (ko) * | 2001-05-11 | 2009-10-20 | 바이오비트럼 에이비(피유비엘) | 비만, 제 ⅱ 형 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한신규한 아릴술폰아미드 화합물 |
| KR20090092832A (ko) * | 2001-05-11 | 2009-09-01 | 바이오비트럼 에이비(피유비엘) | 비만, 제 ⅱ 형 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 신규한 아릴술폰아미드 화합물 |
| US7718650B2 (en) * | 2001-05-11 | 2010-05-18 | Biovitrum Ab | Aryl sulfonamide compounds for treating obesity |
| US20070185248A1 (en) * | 2004-06-25 | 2007-08-09 | Polyone Corporation | Intumescent polylefin nanocomposites and their use |
| JP4925629B2 (ja) * | 2005-09-02 | 2012-05-09 | 住友化学株式会社 | スルホンアミド化合物 |
| WO2008129288A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Disulfonamides useful in the treatment of inflammation |
| TW200930369A (en) * | 2007-11-15 | 2009-07-16 | Astrazeneca Ab | Bis-(sulfonylamino) derivatives in therapy |
| UY31468A1 (es) * | 2007-11-15 | 2009-07-17 | Derivados bis-(sulfonilamino) en terapia 065 | |
| US20090163586A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Astrazeneca Ab | Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy 205 |
| US20100292279A1 (en) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Astrazeneca Ab | Bis-(Sulfonylamino) Derivatives in Therapy |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1353357A (en) * | 1970-09-14 | 1974-05-15 | Pfizer | Substituted 5-sulphamylbenzoic acids |
| NL7310889A (cs) * | 1972-08-12 | 1974-02-14 | ||
| DE2459394A1 (de) * | 1974-12-16 | 1976-06-24 | Hoechst Ag | Basisch substituierte benzol-1,3- disulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2517202B1 (fr) * | 1981-12-02 | 1986-07-04 | Choay Sa | Compositions pharmaceutiques presentant des proprietes normolipemiantes et contenant des composes ayant une structure du type benzenesulfonamides n-substitues |
| DE3713757A1 (de) | 1987-04-24 | 1988-11-10 | Hoechst Ag | Benzolsulfonamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3905075A1 (de) * | 1989-02-18 | 1990-08-30 | Hoechst Ag | Benzolsulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1999
- 1999-09-01 DE DE19941559A patent/DE19941559A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-08-17 KR KR1020027002627A patent/KR20020023429A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 NZ NZ517485A patent/NZ517485A/en unknown
- 2000-08-17 DE DE50014850T patent/DE50014850D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 SK SK272-2002A patent/SK2722002A3/sk unknown
- 2000-08-17 JP JP2001519666A patent/JP4982021B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-17 HU HU0204282A patent/HUP0204282A2/hu unknown
- 2000-08-17 RU RU2002107996/14A patent/RU2002107996A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 BR BR0013723-5A patent/BR0013723A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 IL IL14814700A patent/IL148147A0/xx unknown
- 2000-08-17 MX MXPA02001740A patent/MXPA02001740A/es active IP Right Grant
- 2000-08-17 EP EP00962330A patent/EP1237859B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-17 AT AT00962330T patent/ATE380789T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-17 WO PCT/EP2000/008026 patent/WO2001016096A2/de active IP Right Grant
- 2000-08-17 AU AU74099/00A patent/AU775336B2/en not_active Ceased
- 2000-08-17 EE EEP200200088A patent/EE200200088A/xx unknown
- 2000-08-17 CA CA002383783A patent/CA2383783A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-17 PL PL00353205A patent/PL353205A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 CZ CZ2002708A patent/CZ2002708A3/cs unknown
- 2000-08-17 CN CN00812133A patent/CN1384742A/zh active Pending
- 2000-08-31 US US09/653,253 patent/US6632838B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-19 NO NO20020812A patent/NO20020812L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-26 ZA ZA200201592A patent/ZA200201592B/en unknown
- 2002-02-27 HR HR20020178A patent/HRP20020178A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0013723A (pt) | 2002-05-07 |
| WO2001016096A2 (de) | 2001-03-08 |
| NZ517485A (en) | 2004-01-30 |
| JP4982021B2 (ja) | 2012-07-25 |
| MXPA02001740A (es) | 2002-08-06 |
| AU7409900A (en) | 2001-03-26 |
| AU775336B2 (en) | 2004-07-29 |
| CN1384742A (zh) | 2002-12-11 |
| WO2001016096A3 (de) | 2002-07-04 |
| ZA200201592B (en) | 2003-01-29 |
| SK2722002A3 (en) | 2002-07-02 |
| US6632838B1 (en) | 2003-10-14 |
| CA2383783A1 (en) | 2001-03-08 |
| RU2002107996A (ru) | 2003-11-20 |
| NO20020812L (no) | 2002-04-30 |
| DE19941559A1 (de) | 2001-03-15 |
| KR20020023429A (ko) | 2002-03-28 |
| JP2003508381A (ja) | 2003-03-04 |
| IL148147A0 (en) | 2002-09-12 |
| DE50014850D1 (de) | 2008-01-24 |
| ATE380789T1 (de) | 2007-12-15 |
| EE200200088A (et) | 2003-04-15 |
| NO20020812D0 (no) | 2002-02-19 |
| EP1237859A2 (de) | 2002-09-11 |
| HRP20020178A2 (en) | 2004-02-29 |
| HUP0204282A2 (hu) | 2003-06-28 |
| PL353205A1 (en) | 2003-11-03 |
| EP1237859B1 (de) | 2007-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6342512B1 (en) | Sulfonylcarboxamide derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| CZ2002708A3 (cs) | Pouľití bissulfonamidů pro výrobu léčiv určených pro profylaxi nebo léčení hyperlipidemie | |
| US6399658B1 (en) | Composition containing ascorbic acid | |
| US6251922B1 (en) | Polycyclic 2- aminothiazole systems, processes for their preparation and pharmaceuticals comprising these compounds | |
| US6329407B1 (en) | Use of polycyclic thiazole systems for the treatment of obesity | |
| US6187801B1 (en) | Polycyclic thiazole systems, processes for their preparation and pharmaceuticals comprising these compounds | |
| EP1803452A1 (en) | Ester derivative and pharmaceutical use thereof | |
| WO1996016942A1 (fr) | Derives de pyridine | |
| JPH11209284A (ja) | 骨形成促進剤 | |
| JP2023529691A (ja) | 慢性腎疾患を処置または防止するための方法 | |
| US6235763B1 (en) | Polycyclic 2-aminodihydrothiazole systems, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| JP2009051731A (ja) | 新規アスコクロリン誘導体化合物及びそれを含有する医薬組成物 | |
| EP1646387B1 (en) | Use of indazole derivatives for the treatment of neuropathic pain | |
| ZA200201593B (en) | Sulfonyl carboxamide derivatives, method for their production and their use as medicaments. | |
| KR100800437B1 (ko) | 옥사다이아졸 유래아 유도체, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| CN101550115B (zh) | 一种取代哌嗪基烷氧基联苄类化合物、制备方法及医药用途 | |
| CZ20022837A3 (cs) | Substituované 8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazoly, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv |