CZ20022837A3 - Substituované 8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazoly, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv - Google Patents

Substituované 8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazoly, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ20022837A3
CZ20022837A3 CZ20022837A CZ20022837A CZ20022837A3 CZ 20022837 A3 CZ20022837 A3 CZ 20022837A3 CZ 20022837 A CZ20022837 A CZ 20022837A CZ 20022837 A CZ20022837 A CZ 20022837A CZ 20022837 A3 CZ20022837 A3 CZ 20022837A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
aryl
fluorine
Prior art date
Application number
CZ20022837A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Jaehne
Hans-Jochen Lang
Matthias Gossel
Martin Bickel
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of CZ20022837A3 publication Critical patent/CZ20022837A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazolů, jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Současný stav techniky
V současnosti jsou již popsány thiazolidinové deriváty s anorektickou účinností (rakouský patentový spis č. 365181).
Předložený vynález je výsledkem snahy nalézt další sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky využitelnou anorektickou účinnost.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin vzorce I
kde
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina ·· ·· »· · · ····
COOH, skupina COO (Οχ-Ο6) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Ci-C6) alkyl, skupina CON[ (Ci-Cg) alkyl]2, (Ci-C6)-alkylová skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, (C2-C6) -alkinylová skupina, skupina 0-(Ci-C6)-alkyl, přičemž v alkylových, alkenylových nebo alkinylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen (y) atomem (atomy)· fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou 0C(0)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou
NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;
skupina SO2~NH2, skupina SO2NH (Οι-Οβ) -alkyl, skupina SO2N[ (Οχ-Οβ) -alkyl]2, skupina S-(Ci-C6) -alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl, skupina S0- (Ci-C6) -alkyl, skupina S0- (CH2) „-fenyl, skupina S02- (Ci~C6) -alkyl, skupina S02- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-ϋβ)-alkyl, (Οχ-Οβ) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH- (Ci~C6) -alkyl, skupina N ( (Ci-Cg)-alkyl) 2, skupina NH (C1-C7) -acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CH2)n _fenyl, kde n může být rovno 0 až 6, skupina 1- nebo
2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci~C6)-alkyl, (Ci~C6) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οθ)-alkyl, skupinou
N ( (Ci-Cg)-alkyl) 2f skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CONH2;
A A • A • A • AA AAAA ···
AAAA AA AA ♦· ·· AAAA
R2
1.2.3- triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
1.3.4- oxadiazol-2-ylová skupina; 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-ylová skupina, kde aminová funkce může být jednou nebo dvakrát substituována (Ci~C6)-alkylovou skupinou, skupinou -C(0)-(Ci-C6)-alkyl, skupinou
-C(0)-(cyklo-C3-C7)-alkyl, skupinou -C(0)-fenyl, skupinou -C (0)-NH (Ci-C6)-alkyl, skupinou —C(0)-NH-(cyklo-C3~C7)-alkyl nebo skupinou C(O)-NH-aryl, přičemž aryl je fenylová skupina, 2-, 3- nebo
4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina nebo 2- nebo 3-furanylová skupina, skupinou -C(0)-morfolin-4-yl, skupinou -C(0)-piperidin-l-yl, skupinou -C(0)-piperazin-4-yl, skupinou -C(0)-1-methylpiperazin-4-yl, skupinou l-benzylpiperazin-4-yl, skupinou -SO2-(Ci-C6)-alkyl nebo skupinou -SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CN, skupinou CF3, skupinou OH, skupinou OCF3, (Ci~C6) -alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou (CH2)n-fenyl nebo skupinou 0- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6, skupinou NH2, skupinou NH(Ci-C6)-alkyl, skupinou N ( (Ci-C6)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(0χ-06)-alkyl, skupinou CONH2;
je atom vodíku, (Ci-C6)-alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n~fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n _pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C (0) - (Ci—Cg) -alkyl, skupina C (0) - (C3-C6)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) n-fenyl, • · « · ···· ·· ·· 4· ·· ···· skupina C (Ο) - (CH2) n-thienyl, skupina C (O) - (CH2) n-pyridyl, skupina C (O) - (CH2)n-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O- (Ci-C6) -alkyl;
R3 je atom vodíku, (Ci-C6) -alkylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CN, skupina N3, skupina 0- (Ci-C6) -alkyl, skupina (CH2)n-fenyl, skupina (CH2) η-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH nebo skupinou 0-(Ci-C6) alkyl, (C2—Cg) -alkinylová skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, skupina OC(O)CH3, skupina (CH2) n-C (0) O (Ci-Cg) -alkyl, skupina (CH2) n~C (O) OH, skupina (CH2) n-C (O) NH2, skupina (CH2) n-C (O) NHCH3, skupina (CH2) n-C (O) N (CH3) 2, kde n může být rovno O až 3;
R4 je (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C7) -cykloalkylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, (C2-C6) -alkinylová skupina, (C4-C7)-cykloalkenylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou O-(C1-C4)-alkyl;
skupina (CH2) n-pyrrolidin-l-yl, skupina (CH2) n~piperidin-l-yl, skupina (CH2) n-morfolin-4-yl, skupina (CH2)η-piperazin-l-yl, skupina (CH2)n-N-4-methylpiperazin-l-yl, skupina (CH2) n-N-4-benzylpiperazin-l-yl, skupina (CH2) n-ftalimidoyl, kde n může být rovno 1 až 6;
• 9
9999 skupina (CH2)n-aryl, kde n může být rovno 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, bifenylová skupina, 1nebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina,
2- , 4- nebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina, 3- nebo 5-isoxazolylová skupina, 2- nebo
3- pyrrolylová skupina, 2- nebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina, » 2-pyrazinylová skupina, 2-(1,3,5-triazinyl)ová skupina,
2- nebo 5-benzimidazolylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina,
1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina nebo N-methylimidazol-2-ylová, N-methylimidazol-4-ylová nebo N-methylimidazol-5-ylová skupina, a arylová skupina nebo heteroarylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Ci~C6) -alkyl, skupinou S—(Ci—Cg)—alkyl, skupinou S0-(Ci-Ce)-alkyl, skupinou (CH2) n-S02-(Ci-C6)-alkyl, skupinou (CH2)n-SO2-NH2, skupinou (CH2) n-SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , kden může být rovno 0 až β; (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Cx-C6)-alkyl, skupinou C00 (C3-Cg) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-Cg) alkyl, skupinou CON[ (Cx-CJ alkyl]2, skupinou CONH (C3-Cg) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH-CO- (Cx~Cg) -alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Cx~Cg)-alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou 0—(Οχ-Cg)—alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO (Cx-Cg)-alkyl, nebo skupinou CONH2;
9999
9 9 9 9 9 9 • · · 9 9 *
9999 99 99 99 99 9999 pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l~ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-methyl-piperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) η-fenyl, skupinou 0- (CH2) n-fenyl, skupinou
S- (CH2) „-fenyl, nebo skupinou S02- (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno 0 až 3;
skupina (CH2)n -A-R8, kde n může být rovno 1 až 6;
A je atom kyslíku, skupina NH, skupina N- (0χ-06) -alkyl, skupina NCHO, skupina N(CO-CH3), atom síry, skupina SO nebo skupina S02;
R8 je (Ci~C8)-alkylová skupina, (C3-C8) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0-(0χ-04)-alkyl;
skupina (CH2)m-aryl, kde m může být rovno 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou S-(Οχ-Οβ)-alkyl,, skupinou SO- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou (CH2) n“S02-(Ci-C5)-alkyl, skupinou (CH2)n-SO2-NH2, skupinou (CH2) n-SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , skupinou (CH2) n—S02—NH (Οχ—C8—al kyl) , skupinou (CH2) n-SO2-N (Cx-Cg-alkyl) 2, skupinou (CH2) n-SO2~NH (C3-C8-cykloalkyl) , skupinou (CH2) n-SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, kde n může být rovno 0 až 6; (Ci~C6)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Ci-Cg)-alkyl, skupinou C00 (03-0β)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Οβ)-alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Cx-C6) -alkyl, skupinou
Ί • 9 · 9 · * 9· · · 9 9 • 9 9 · 9«·· 999 9
999 9999 99 »
9999 99 ·· 99 99 9999
Ν (Ci-C6-alkyl) 2f skupinou NH-CO- (Ci-Cg) -alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Cx~Cg)-alkylovou skupinou, skupinou 0- (Ci~Cg) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00(Cx-C6)-alkyl, nebo skupinou CONH2 ;
skupinou NH-SO2- (Cx-C8-alkyl) , skupinou N (Οχ-Cg-alkyl) -SO2- (Οχ-Cg-alkyl), pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-1-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2)p-fenyl, skupinou S-(CH2)p-fenyl, nebo skupinou SO2- (CH2) p-fenyl, kde p může být rovno O až 3;
R5 je atom vodíku;
R6 je atom chloru, atom bromu, skupina OH, skupina
O- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina O- (CH2) n-aryl, kde n může být rovno O až 6 a aryl může být fenylová skupina, 2-, 3nebo 4-pyridylová skupina nebo 2- nebo 3-thienylová skupina; skupina O-C(O)H, skupina 0-C (O) - (Cx~C6)-alkyl, skupina 0-C (O) - (C3-Cs)-cykloalkyl, skupina 0-C(O)-aryl, kde aryl může být fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furanylová skupina; kyselina O-oc-glukuronová nebo Ο-β-glukuronová, skupina SH, skupina S-(Ci-Cg)-alkyl, skupina S-(CH2) n~fenyl, kde n je rovno O až 6; skupina S-C (O) - (Ci-Cg)-alkyl, skupina S-C (O) - (C3-C8) -cykloalkyl, skupina S-C(O)-fenyl; skupina SO-(Cx-Cg)-alkyl, skupina SO- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno O až 6; skupina SO2“ (Ci-C6)-alkyl, skupina SO2- (0¾) n -fenyl, kde n může být rovno O až 6; skupina NH2, skupina NH- (Ci-Cg) -alkyl, skupina NH-(C3-C7)-cykloalkyl, skupina N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, morfolin-4-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidin-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, l-methylpiperazin-4-ylová skupina, 1-benzylpiperazin• ΦΦΦ ·* φ* φφ Φφ « I · · Φ φ « Φ φ 9 · ·
ΦΦΦ φφφφ φφ «
- 8 ΦΦΦΦ φφ Φ* ΦΦ φφ Φ V I Φ
-4-ylová skupina, skupina NH-fenyl, skupina NH-CH2-fenyl, skupina NH-C (O) - (Ci-Cg) -alkyl, skupina NH-C(O)-fenyl, nebo ve ktere n je rovno 2 az
-..... « »
R5 a R6 společně tvoří atom =0, skupinu I
6;
skupinu
(C^CgbAJkyl (CpCgJ-Alkyl skupinu 0' * |
CH2-Phenyl
CH2-Phenyl skupinu
nebo skupinu =NOH;
právě tak jako jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Ci~C6) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Ci-C6) alkyl, skupina CON[ (Οχ-Οβ) alkyl]2, *« *· *4 ♦ « » · · 9 « · · · ?
4 · * « * · · · * * * · · · · * 4 ♦ · · 9 • · · · 4 4 · 4 4 · ··*« Λ· ♦«· t* «4 ·»»« (Ci~C6)-alkylová skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina 0- (Ci-Cg) -alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC (0) CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci-C6)-alkyl, skupina SO2N[ (Ci-C6) -alkyl]2, skupina S-(Ci-C6) -alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl, skupina SO- (0χ-06) -alkyl, skupina SO-(CH2)η-fenyl, skupina S02- (Ci-C6) -alkyl, skupina S02- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl, (Ci~C6) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupina
N ( (Ci-C6)-alkyl) 2, skupina NH (C1-C7) -acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CH2) n -fenyl, kde n může být rovno 0 až 6, skupina 1- nebo
2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(0χ-06)-alkyl, (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou
Ν ( (Οχ-Οβ)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CONH2;
• · ·· 99 • «9 *
9 99 • 9 9 ·
9« • · ····
99
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2 je atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C6) cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n~fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C (O) - (Ci-C6)-alkyl, skupina C (O) - (C3-C6)-cykloalkyl, skupina C (O) - (CH2) „-fenyl, skupina C (O) - (CH2) n-thienyl, skupina C (O) - (CH2)n-pyridyl, skupina C (O) - (CH2) n-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O- (Ci-C6) -alkyl;
R3 je atom vodíku, (Ci-Cg) -alkylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CN, skupina N3, skupina O-(Ci-Cg)-alkyl, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n“thienyl, skupina (CH2) n _pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O- (C1-C6) -alkyl; (C2-Cg) -alkinylová skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, skupina OC(O)CH3, skupina (CH2) n-C (O) O (Ci-Cg)-alkyl, skupina (CH2) n-C (O) OH, skupina (CH2) n-C (O) NH2, skupina (CH2) n-C (0) NHCH3, skupina (CH2) n-C (O) N (CH3) 2, kde n může být 0 až 3;
R4 • ·
je (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C7) -cykloalkylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, (C2-C6) -alkinylová skupina, (C4-C7)-cykloalkenylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0- (C1-C4) -alkyl;
skupina (CH2)n-pyrrolidin-l-yl, skupina (CH2)n-piperidin-l-yl, skupina (CH2)n _niorfolin-4-yl, skupina (CH2) n-piperazin-l-yl, skupina (C.H2) n-N-4-methylpiperazin-l-yl, skupina (CH2) n-N-4-benzylpiperazin-l-yl, skupina (CH2) n-ftalimidoyl, kde n může být 1 až 6;
skupina (CH2)n-aryl, kde n může být 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, 1- nebo 2-naftylová skupina, 2-,
3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina, a arylová skupina nebo heteroarylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou (CH2) n-S02-(Cx-C6)-alkyl, skupinou (CH2) n-SO2-NH2, skupinou (CH2)n-SO2_
-N (=CH-N (CH3) 2) , kde n může být 0 až 6; skupinou NH-SO2-(Cx-C6)-alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00 (Cx-Cg) -alkyl, nebo skupinou CONH2;
skupinou (Cx-C6)-alkyl, skupinou COOH, skupinou
C00 (Cx~C6)-alkyl, nebo skupinou CONH2;
skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6;
je atom kyslíku, skupina NH, skupina N-(Cx-Cg)-alkyl nebo skupina S02;
R8 je (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C8) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou O- (C1-C4) -alkyl;
skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou (CH2) n-S02-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou (CH2)n-SO2-NH2, skupinou (CH2) n~SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , kde n může být 0 až 6; skupinou NH-SO2- (0χ-06) -alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οδ)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00(Οχ-Οβ)-alkyl, nebo skupinou CONH2;
skupinou COOH, skupinou C00 (Οχ-Οβ)-alkyl, nebo skupinou CONH2 ;
R5 je atom vodíku;
R6 je atom chloru, atom bromu, skupina OH, skupina
0-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupina 0-(CH2) n-aryl, kde n může být 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, 2-, 3- nebo
4-pyridylová skupina nebo 2- nebo 3-thienylová skupina; skupina O-C(O)H, skupina 0-C (0) - (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina 0-C (0) - (C3-C8)-cykloalkyl, skupina 0-C(0)-aryl, kde aryl může být fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furanylová skupina; kyselina 0-a-glukuronová nebo Ο-β-glukuronová, skupina SH, skupina S- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina S-(CH2) n _fenyl, kde n je 0 až 6; skupina S-C(0)-(0χ-06)-alkyl, skupina
S-C (O) - (C3-C8)-cykloalkyl, skupina S-C(0)-fenyl; skupina SO-(Ci-C6)-alkyl, skupina SO- (CH2) „-fenyl, kde n může být O až 6; skupina S02-(Ci~C6)-alkyl, skupina S02-(CH2) η-fenyl, kde n může být O až 6; skupina NH2, skupina NH-(Ci-C6)-alkyl, skupina NH-(C3-C7)-cykloalkyl, skupina N((Ci-C6)-alkyl)2, morfolin-4-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidin-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, 1-methylpiperazin-4-ylová skupina, l-benzylpiperazin-4-ylová skupina, skupina NH-fenyl, skupina NH-CH2-fenyl, skupina NH-C (O) - (Ci-Cg)-alkyl, skupina NH-C (O)-fenyl, nebo
R5 a R6 společně tvoří atom =0, skupinu (CH2)n
-O
ve které n j e 2 až 6;
skupinu C — C,-Cs)-Alkyl ^~0 1 (CrC6)-A!kyl
skupinu 0 1 ^0
CH2-Phenyl 1 CH -Phenyl .
skupinu 0 X 0 J
/ h3c ch3
nebo skupinu =NOH;
a jejich fyziologicky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.
• φ φ · · φ φ · · Λ •ΦΦΦ ·· ··
Φ· φ φ φφφ φ φ φφ · ·
ΦΦΦΦ
Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina -OH, skupina 0- (Ci-C6) -alkyl nebo (0χ-06) -alkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být některý atom vodíku nahrazen skupinou OH;
R2 je atom vodíku, (Οχ-Οβ)-alkylová skupina nebo skupina
C (O)-(Ci-C6)-alkyl;
R3 je atom chloru, atom bromu, skupina (CH2)n-C00 (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina (CH2)n-COOH nebo skupina (CH2) n--C (O) NH2, kde n může být 0 nebo 1;
R4 je (Cx-CJ -alkylová skupina nebo (C3-C6)-cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být některý atom vodíku nahrazen skupinou OH;
skupina (CH2) n-aryl, kde n může být 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, 1- nebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina, a arylová skupina nebo heteroarylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou S02- (Οχ-Ce) -alkyl, skupinou (CH2) n-SO2-NH2, kde n může být 0 až 6, (Οχ-Οβ) -alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (0χ-06)-alkyl, nebo skupinou CONH2;
skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6;
A je atom kyslíku nebo skupina S02;
R8 je (Οχ-Cg)-alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být některý atom vodíku nahrazen skupinou OH;
skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina nebo thienylová skupina, a aryiový * ♦ ·· » ι » ι • 9 • 9 9 ♦ · • · · · • 9 9 9 · • · · · • · · · · · ·· ♦ 9 9 1 zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl, skupinou S02~ (Ci~C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou COOH, skupinou C00 (Ch-Cg) -alkyl nebo skupinou CONH2;
R5 je atom vodíku;
R6 je skupina OH, skupina O-(Ci-Cg)-alkyl, kde n může být O až 6;
skupina 0-C(O)-(Ci-C6)-alkyl, skupina O-C(O)-aryi, kde aryl může být fenylová skupina nebo thienylová skupina; kyselina O-a-glukuronová nebo Ο-β-glukuronová, skupina S02-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupina S02- (CH2) n-fenyl, kde n může být O až 6; skupina NH2, morfolin-4-ylová skupina, skupina NH-C (O) - (Ci~C6)-alkyl, skupina NH-C(O)-fenyl, nebo
R5 a R6 společně tvoří atom =0 nebo skupinu
ve které n může být 2 až 6;
a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Vynález se týká rovněž sloučenin vzorce I ve formě jejich racemátů, racemických směsí a čistých enantiomerů, právě tak jako jejich diastereoizomerů a jejich směsí.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny v substituentech Rl, Rl', R2, R3, R4, R6, R8 a A mohou být přímé nebo rozvětvené.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou více rozpustné ve vodě než výchozí nebo základní sloučeniny, a proto se zvláště hodí pro lékařské účely. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli anorganických kyselin, jako je kyselina solná, kyselina
44 • 4 4 4
4 4 • 4 4 · ·
4444 44
44 * 4 ·
4 44
4 4 ·
4 4 4
4 ·4
· • * 444 4 bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, i soli organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isethionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely jsou zvláště výhodné chloridové soli. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli s bázemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (jako sodné a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (jako horečnaté a vápenaté soli).
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem jsou však rovněž zahrnuty ve vynálezu jako užitečné meziprodukty pro přípravu nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí a/nebo pro neterapeutická použití, například pro použití in vitro.
V tomto textu použitý výraz „fyziologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny vzorce I podle vynálezu, například ester, který při podání savci, například člověku, je schopen (přímo nebo nepřímo) utvořit sloučeninu vzorce I nebo její aktivní metabolit.
K fyziologicky funkčním derivátům se počítají také profarmaka sloučenin podle vynálezu. Taková profarmaka mohou být metabolizována in vivo za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Tato profarmaka sama o sobě mohou, ale nemusí být účinná.
Sloučeniny podle vynálezu mohou též existovat v různých polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny polymorfní formy sloučenin podle vynálezu jsou zahrnuty ve vynálezu a jsou dalším aspektem vynálezu.
V dalším se budou všechny odkazy na „sloučeninu (sloučeniny) podle vzorce I vztahovat na sloučeninu (sloučeniny) vzorce I, jak jsou popsány výše, právě tak jako na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, jak jsou popsány výše.
4 4
4 • 4 • * *
4 9 • · · • 4
• 4 • 4
4
4444
Množství sloučeniny podle vzorce I, které je potřebné k dosažení žádoucího biologického efektu, závisí na celé řadě faktorů, například na zvolené konkrétní sloučenině, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obvyklá denní dávka se pohybuje v rozmezí od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) za den na kilogram tělesné hmotnosti, například 3-10 mg/kg/den. Intravenozní dávka se může pohybovat například v rozmezí od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, a s výhodou se dá aplikovat formou infuze 10 ng až 100 ng na kilogram za minutu. Vhodné infuzní roztoky pro tyto účely mohou obsahovat například 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg, na mililitr. Jednotlivé dávky mohou obsahovat například 1 mg až 10 g účinné látky. Ampule pro injekce mohou tedy obsahovat například 1 mg až 100 mg a orálně podávané jednotlivé dávky, jako jsou například tablety nebo tobolky, mohou obsahovat například 1,0 až 1000 mg, typicky 10 až 600 mg, látky. Pro případy farmaceuticky přijatelných solí se uvedená hmotnostní množství vztahují na hmotnost dihydrothiazoliového iontu, obsaženého v dané soli. Pro profylaxi nebo terapii výšeuvedených stavů se mohou sloučeniny podle vzorce I použít jako takové, je však výhodnější je použít spolu s přijatelným nosičem ve formě farmaceutického prostředku. Nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami prostředku a není pro pacientovo zdraví škodlivý. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina, nebo obojí, a s výhodou je formulován spolu s aktivní sloučeninou jako jednotlivá dávka, například jako tableta, která může obsahovat 0,05 % až 95 % hmotnostních účinné látky. Mohou se použít i další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin podle vzorce I. Farmaceutické formulace podle vynálezu se mohou připravit známými farmaceutickými metodami, které v podstatě zahrnují smíchání složek s farmakologicky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou takové, které se hodí pro orální, rektální, topickou, perorální (například
9 ·» «· • · # • · • · ·
·· · · 9 9
9 9
9
9 9
9 9
9
99
9 9 ·
9 9
9 9
9 9 •9 9999 sublingvální) a parenterální (například subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenózní) aplikaci, přičemž nejvhodnější forma aplikace závisí v každém jednotlivém případu na druhu a závažnosti léčeného stavu a na druhu použité sloučeniny podle vzorce I. Vynález se týká rovněž potahovaných formulací a potahovaných formulací s prodlouženou účinností. Preferovány jsou formulace, odolné vůči kyselinám a žaludeční šťávě. Mezi vhodné potahy, odolné vůči žaludeční šťávě, patří acetát-ftalát celulosy, polyvinylacetát-ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a aniontové polymery kyseliny metakrylové a methylesteru kyseliny metakrylové.
Vhodné farmaceutické preparáty pro orální aplikaci mohou být připravovány jako oddělené jednotky, jako například tobolky, oplatkové tobolky, dropsy nebo tablety, obsahující určité množství sloučeniny podle vzorce I; jako prášek nebo granulát; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Jak už bylo řečeno, tyto formulace se mohou připravit jakoukoliv vhodnou farmaceutickou metodou, zahrnující krok, při kterém účinná látka a nosič (který se může skládat z jedné nebo několika přísad) se přivedou do vzájemného kontaktu. Obecně se preparáty připravují stejnoměrným a homogenním smísením účinné látky s tekutým a/nebo jemně práškovým tuhým nosičem, načež se produkt podle potřeby tvaruje. Tak se dají připravit například tablety, když se prášek nebo granulát sloučeniny lisuje nebo formuje, popřípadě spolu s jednou nebo několika přísadami. Lisované tablety se mohou připravit ve vhodném stroji tabletováním sloučeniny v sypké formě, například ve formě prášku nebo granulátu, který se popřípadě smísí s pojivém, s kluzným prostředkem, inertním ředidlem a/nebo jednou (nebo několika) povrchově aktivní nebo dispergující látkou. Tvarované tablety se mohou připravit ve vhodném stroji formováním práškové sloučeniny, navlhčené inertním kapalným ředidlem.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro perorální (sublingvální) aplikaci, zahrnují dropsy, obsahující sloučeninu podle vzorce I
ΦΦ ΦΦ • φ φ * • φ φ φ φ φ φ φ · φφφφ ΦΦ
ΦΦ ΦΦ φ φ φ · φ · ΦΦ φ φ φ φ φ φ φ ·
ΦΦ ΦΦ
ΦΦ ΦΦ φ φ φ * φ φ * φ φ · φ φ φ φ φ φφφφ spolu s ochucovadlem, obvykle sacharosou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, kde je sloučenina smísena s inertní bází jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská guma.
Vhodné farmaceutické formulace pro parenterální aplikaci zahrnují zvláště sterilní vodné přípravky se sloučeninou podle vzorce I, které jsou s výhodou isotonické s krví pacienta, kterému mají být podány. Tyto přípravky se aplikují s výhodou intravenózně, i když se mohou podávat i subkutánně, intramuskulárně nebo intradermálně ve formě injekcí. Tyto přípravky se mohou s výhodou připravit tak, že se sloučenina smíchá s vodou a získaný roztok se sterilizuje a upraví tak, aby byl isotonický s krví. Injikovatelné prostředky podle vynálezu obsahují obvykle 0,1 až 5 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
Vhodné farmaceutické formulace pro rektální podání jsou čípky jako jednotlivé dávky. Ty se mohou připravit smísením sloučeniny podle vzorce I s jedním nebo několika obvyklými tuhými nosiči, jako například s kakaovým máslem, a vzniklá směs se zformuj e.
Vhodné farmaceutické formulace pro topickou aplikaci na kůži jsou s výhodou masti, krémy, lotiony, pasty, spreje, aerosoly nebo oleje. Jako nosiče se mohou použít vazelína, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a kombinace dvou nebo několika těchto látek. Účinná látka je obvykle obsažena v koncentraci 0,1 až 15 % hmotnostních, vztaženo na formulaci, například 0,5 až 2 %.
Je možná i transdermální aplikace. Vhodné farmaceutické formulace pro transdermální aplikaci mohou být ve formě jednotlivých náplastí, které jsou vhodné pro dlouhodobý těsný styk s pacientovou pokožkou. Takové náplastí obsahují s výhodou účinnou látku v popřípadě pufrovaném vodném roztoku, rozpuštěnou a/nebo dispergovanou v adhezívu, nebo dispergovanou v polymeru. Vhodná koncentrace účinné látky je asi 1 % až 35 %, s výhodou 3 % až , 15 %. Zvláštní možností je též uvolňování účinné látky s použitím elektrotransportu nebo iontoforézy, jak je popsáno • ♦ · * ♦ · ·· · · ♦ • 9 9 9 ·· 99
99
9 9 · • · * • · * například v publikaci Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986) .
Vynález se dále rovněž týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučeniny vzorce I připraví podle následujícího schématu:
u
Za tím účelem se sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde Rl, Rl' a R3 mají výšeuvedený význam, převedou působením N-bromsukcinimidu na sloučeninu vzorce III.
Sloučeniny vzorce III se dále reakcí s kovovými solemi organických kyselin (MOAcyl), jako například octanem stříbrným, převedou na sloučeniny vzorce IV. Jinak je též možno sloučeniny • ·
Φ Φ Φ
Φ ΦΦ
Φ Φ ·
Φ Φ Φ « Φ • 9 • Φ Φ Φ • · ·
Φ Φ Φ • · · • · · Φ » ·
ΦΦ ΦΦ Φ Φ · *
Φ Φ ♦ φ·Φ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ vzorce III nukleofilní výměnou s 0-, S- nebo N-nukleofily převést na odpovídající 0-, S~ nebo N-substituované sloučeniny vzorce VI, kde substituenty Rl, Rl', R3, R5 a R6 mají výšeuvedený význam.
Sloučeniny vzorce IV se mohou převést na sloučeniny vzorce V například kyselou hydrolýzou.
Sloučeniny vzorce V a VI se za obvyklých podmínek mohou bromací převést na odpovídající α-bromketony vzorce VII, kde například R5 může být atom vodíku a R6 skupina OH.
Reakce thioamidů vzorce R4-C(S)-NH2, kde R4 má výšeuvedený význam, se sloučeninami obecného vzorce VII vede ke sloučeninám obecného vzorce I, kde R2 je atom vodíku. Tyto sloučeniny je možno pomocí standardních postupů převést na sloučeniny vzorce I, kde R2 má výšeuvedené významy.
Pro přípravu solí přicházejí jako anorganické kyseliny v úvahu například halogenovodíkové kyseliny jako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina amidosulfonová.
Jako organické kyseliny pro přípravu solí je možno jmenovat následující: kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina L-askorbová, kyselina salicylová, kyselina isethionová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová,
1,2-benzisothiazol-3(2H)-on, nebo 6-methyl-l,2,3-oxathiazin-4 (3H)-on-2,2-dioxid.
Výšepopsaný způsob přípravy se s výhodou provádí tak, že se sloučeniny vzorce VII podrobí reakci s thioamidy R4-C(S)-NH2 v molárním poměru 1:1 až 1:1,5. Reakce se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle, například v polárním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, dimethylsulfoxid, dioxan, tetrahydro4 4 4 • *
4 • 4 • 4
• 4 4 44 · • 44 · · 444 • 4*44 4 • · •444 ··
4
4444 furan, acetonitril, nitromethan nebo diethylenglykoldimethylether. Zvláště výhodná rozpouštědla jsou však methylacetát a ethylacetát, alkoholy s krátkým řetězcem jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol, i nižší dialkylketony jako například aceton, butan-2-on nebo hexan-2-on. Je možno použít i směsí uvedených rozpouštědel a rovněž směsí uvedených rozpouštědel s rozpouštědly, která sama o sobě nejsou příliš vhodná, například směsi methanolu s benzenem, ethanolu s toluenem, methanolu s diethyletherem nebo terc-butylmethyletherem, ethanolu s tetrachlormethanem, acetonu s chloroformem, dichlormethanem nebo 1,2-dichlorethanem, přičemž vždy je vhodné použít polárnější rozpouštědlo v přebytku. Reakční složky se mohou v takových rozpouštědlech použít ve formě suspenze nebo roztoku. V podstatě je možno reakci provést i bez rozpouštědla, zvláště v případě, že daný thioamid má co nejnižší teplotu tání. Reakce je jen málo exothermní a může se provádět při teplotách mezi -10 a 150 °C, zvláště mezi 30 a 100 °C. Zvláště výhodné jsou zpravidla teploty mezi 50 a 90 °C.
Reakční doba velmi závisí na reakční teplotě a pohybuje se mezi 2 minutami a 3 dny, podle toho, zda se reakce provádí při vyšších nebo nižších teplotách. V příznivém rozmezí teplot je reakční doba obvykle 5 minut až 48 hodin.
Sloučeniny vzorce I se v průběhu reakce často vylučují ve formě málo rozpustných adičních solí s kyselinami; s výhodou je možno po skončení reakce ještě přidat vhodné rozpouštědlo k vysrážení produktu. Jako vhodná srážecí činidla se použijí například uhlovodíky jako benzen, toluen, cyklohexan nebo heptan, nebo tetrachlormethan; zvláště se osvědčily alkylestery kyseliny octové jako ethylacetát nebo n-butylacetát, nebo dialkylethery jako diethylether, diisopropylether, di-n-butylether nebo terc-butylmethylether. Jestliže po ukončení reakce zůstává reakční produkt v roztoku, mohou se soli sloučenin vzorce I po případném zahuštění reakčního roztoku vysrážet jedním ze jmenovaných srážecích činidel. Roztok reakční směsi se může také s výhodou vnášet za míchání do roztoku jednoho ze
44
4 4 4
4 ·
4*
4 * * • 4 44
4 4 4 • 4 4 4
4· «4 4444 jmenovaných srážecích činidel. Zpracování reakční směsi se může rovněž provést tak, že se reakční směs zalkalizuje přidáním organické báze jako například triethylaminu, diisobutylaminu, amoniaku, morfolinu, piperidinu nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, a reakční produkt se po zahuštění přečistí chromatografií, například chromatografií na sloupci silikagelu. Vhodné eluenty jsou například směsi ethylacetátu s methanolem, směsi dichlormethanu s methanolem, směsi toluenu s methanolem nebo s ethylacetátem, nebo směsi ethylacetátu s uhlovodíky jako je heptan. Pokud se surový produkt čistí posledně jmenovaným způsobem, může se z takto získané volné báze vzorce I připravit adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou tím způsobem, že se báze rozpustí nebo suspenduje v organickém protickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol, nebo v organickém aprotickém rozpouštědle, jako je ethylacetát, diethylether, diisopropylether, terc-butylmethylether, dioxan, tetrahydrofuran, aceton nebo butan-2-on, a tato směs se podrobí reakci s přinejmenším ekvimolárním množstvím anorganické kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové v inertním rozpouštědle jako například v diethyletheru nebo ethanolu, nebo jiné z výšeuvedených anorganických nebo organických kyselin.
Sloučeniny vzorce I se mohou překrystalovat z vhodného inertního rozpouštědla, jako je například aceton, butan-2-on, acetonitril nebo nitromethan. Zvláště výhodná je však krystalizace z rozpouštědla jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, nitromethan nebo acetonitril, s výhodou z methanolu nebo ethanolu.
Reakce sloučenin vzorce VII s thioamidy R4-C(S)-NH2 se může rovněž provést tak, že se k reakční směsi přidá přinejmenším ekvimolární množství báze, jako například triethylaminu, a takto získané volné báze vzorce I se popřípadě převedou na jejich adiční soli s kyselinami.
Adiční produkty sloučenin vzorce I s kyselinami se mohou převést na volné báze obecného vzorce I působením bází. Jako báze • 9 ·«·· · • « 9
přicházejí v úvahu například roztoky anorganických hydroxidů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý nebo hydroxid barnatý, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, amoniaku a aminů jako je triethylamin, diisopropylamin, dicyklohexylamin, piperidin, morfolin nebo methyldicyklohexylamin.
Thioamidy obecného vzorce R4-C(S)-NH2 jsou buďto komerčně dostupné, nebo se mohou získat například reakcí odpovídajícího amidu karboxylové kyseliny s fosforpentasulfidem v pyridinu (R.N. Hurd, G. Delameter: Chem. Rev. 61, 45 (1961)), nebo reakcí s Lawessonovým činidlem v toluenu, pyridinu nebo v hexamethylfosfortriamidu (Scheibye, Pedersen a Lawesson:
Bull.. Soc. Chim. Belges 87, 229 (1978)), s výhodou ve směsi tetrahydrofuranu s 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonem nebo 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonem.
Hydroxylové, aminové nebo přídavné karbonylové funkce se přitom chrání vhodnými chránícími skupinami, které je možno potom odštěpit, jako například benzylovou skupinou, terc-butyloxykarbonylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, nebo převedením na acetal, popřípadě cyklický. Příslušné metody jsou popsány například v publikaci Th.W. Greene a P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley & Sons, New York.
Thioamidy vzorce R4-C(S)-NH2 je rovněž možno připravit reakcí nitrilů obecného vzorce R4-CN se sirovodíkem (Houben-Weyl IX, 762), thioacetamidem (E.C. Taylor, J.A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1960)) nebo s kyselinou O,O-diethyldithiofosforečnou. Reakce se sirovodíkem se s výhodou provádějí v organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol, reakce s thioacetamidem v rozpouštědle jako je dimethylformamid s přídavkem kyseliny solné, reakce s kyselinou O,O-diethyldithiofosforečnou v rozpouštědle jako je ethylacetát v kyselém • 9 · · >
• · to· to to to * · to to · • · · · ·· nebo při to· ·· • toto to ·· · « · · • · · ···< ·· prostředí (například HCl), při teplotě místnosti zvýšené teplotě.
Následující příklady slouží pouze k ilustraci vynálezu, aniž by jeho rozsah jakkoliv omezovaly. Nalezené hodnoty teplot tání (t.t.) nebo teplot rozkladu nejsou korigovány a obecně závisí na rychlosti zahřívání.
• to to to « • to • · •to ····
Příklady provedení vynálezu
Tabulka 1
Příklady:
Vzorec I
Příklad R1; R1' R2 R3 R4 R5 R6 Sůl T.t. (°C)
1 6-CI;H H H fenyl H OH - 152
2 Η; H H H fenyl-2-OH H OH - 110(rozkl.)
Sloučeniny vzorce I se vyznačují příznivými účinky na metabolizmus tuků a jsou zvláště vhodné jako anorektika. Tyto sloučeniny mohou být aplikovány samotné nebo v kombinaci s dalšími anorektiky. Takové další anorekticky účinné látky jsou popsány například v „Červeném seznamu, kapitola 01, pod hlavičkou „Odtučňovací prostředky/látky snižující chuť k jídlu. Sloučeniny jsou vhodné k profylaxi a zvláště k léčbě obezity. Dále jsou tyto sloučeniny vhodné k profylaxi a zvláště k léčbě diabetů typu II.
·· ·· • · ·
Účinnost sloučenin se testuje následujícím způsobem:
Biologický model
Testy anorektické účinnosti se provádějí na samicích myší kmene NMRI. Po 24hodinovém půstu se aplikuje testovaný preparát žaludeční sondou. Zvíře se drží o samotě a má volný přístup k pitné vodě. Po 30 minutách po aplikaci sloučeniny se zvířeti nabídne kondenzované mléko. Spotřeba kondenzovaného mléka se odečítá po dobu 1,5 hodiny v půlhodinových intervalech a pozoruje se celkový stav zvířete. Zjištěná spotřeba mléka se porovná se spotřebou mléka u neošetřených kontrolních zvířat.
Tabulka 2
Anorektická účinnost, vyjádřená jako snížení celkové spotřeby mléka u zvířat, kterým byla podána testovaná sloučenina, ve srovnání s neošetřenými kontrolními zvířaty
Sloučenina / příklad R2—O N^/R4 ’í%: R1 R5 RS Vzorec I Orální dávka (mg/kg) Počet zvířat / celková spotřeba mléka u ošetřených zvířat N/ml Počet zvířat / celková spotřeba mléka u neošetřených kontrolních zvířat N/ml Snížení celkové spotřeby mléka v % kontroly
Přiklad 1 30 5 /1,06 5 /1,54 31
Z tabulky je zřejmé, že sloučeniny vzorce I vykazují velmi dobrou anorektickou účinnost.
V dalším budou podrobně popsány příklady přípravy některých sloučenin. Ostatní sloučeniny vzorce I se' získají analogicky.
- 27 »· 9· ·· ·· ·· ·· • · · · ·· · · ··
Příklad 1 (sloučenina 1)
6-Chlor-2-fenyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a, 8-diol
a) 3-Brom-5-chlorindan-l-on
8.33 g (50 mmol) 5-chlorindan-l-onu se suspenduje s 8,9 g (50 mmol) N-bromsukcinimidu ve 175 ml tetrachlomethanu, přidá se 1 g benzoylperoxidu a směs se 3 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se zfiltruje, promyje se 2 x 100 ml vody, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahustí ve vakuu. Zbytek se zahorka rozpustí ve 120 ml směsi n-heptanu a cyklohexanu (1:1), povaří se s aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 3-brom-5-chlorindan-l-on, t.t.
- 97 °C.
b) 3-Acetoxy-5-chlorindan-l-on
4,91 g (20 mmol) 3-brom-5-chlorindan-l-onu se suspenduje se
3.34 g (20 mmol) octanu stříbrného ve 100 ml kyseliny octové a směs se zahřívá 5 hodin k varu za míchání. Ochlazený reakční roztok se pak zahustí ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu v soustavě toluen-aceton (10:1). Získá se 3-acetoxy-5-chlorindan-l-on, t.t. 65-67°C.
c) 5-Chlor-3-hydroxyindan-l-on
1,98 g (8,8 mmol) 3-acetoxy-5-chlorindan-l-onu se rozpustí v 10 ml acetonitrilu za přídavku 50 ml 3 N HC1. Reakční směs se míchá 48 hodin při laboratorní teplotě. Pak se acetonitril oddestiluje ve vakuu a vyloučený surový produkt se odfiltruje a přečisti chromatografií na silikagelu v soustavě toluen-aceton (5:1). Získaný 5-chlor-3-hydroxyindan-l-on má t.t. 125 - 128 °C.
d) 2-Brom-5-chlor-3-hydroxyindan-1-on
0,69 g (3,78 mmol) 5-chlor-3-hydroxyindan-l-onu se rozpustí ve 100 ml diethyletheru. K roztoku se za míchání přidá jedna
kapka bromu a míchá se až do odbarvení. Pak se směs ochladí na -5 °C a během 30 minut se přikape roztok 0,194 ml (3,78 mmol) bromu ve 2 ml dichlormethanu. Směs se míchá ještě dalších 30 minut, přidá se 50 ml vody, organická fáze se oddělí, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje se. Filtrát se zahustí ve vakuu a zbytek se vakuově vysuší.
Získá se 2-brom-5-chlor-3-hydroxyindan-l-on, t.t.
118 - 119 °C.
e) 6-Chlor-2-fenyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a, 8-diol
0,6 g (2,3 mmol) 2-brom-5-chlor-3-hydroxyindan-l-onu a 0,473 g (3,45 mmol) thiobenzamidu se rozpustí v 5 ml isopropanolu. Přidá se 0,478 ml (3,45 mmol) triethylaminu a směs se míchá 12 hodin při laboratorní teplotě a pak ještě 8 hodin při 50 °C. Zchlazená reakční směs se zahustí ve. vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, zprvu v soustavě n-heptan-ethylacetát (3:1) a pak v soustavě toluen-aceton (5:1). Získá se 6-chlor-2-fenyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a,8-diol, t.t. 151 - 153 °C (za rozkladu).

Claims (13)

  1. P A Τ Ε Ν
    T O V É
    NÁROKY y\J bool-lčSl ·· ·· · · · · · · • · ···· ♦ · · ·· · · · · * · ·· r · ·· «· · · · ·
    1. Sloučeniny vzorce I (I) kde
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Ci-C6) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οχ-Οβ) alkyl, skupina CON[ (0χ-06) alky-l]2, (Cx-Cg) -alkylová skupina, (02-0ε) -alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, přičemž v alkylových, alkenylových nebo alkinylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph) 2;
    skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (0χ-06) -alkyl, skupina SO2N[ (0χ-06) ~alkyl]2, skupina S- (0χ-06) -alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl, skupina SO-(Οχ-Οε)-alkyl, skupina SO-(CH2)n-fenyl, skupina S02- (Οχ-Οε) -alkyl, skupina S02— (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
    skupina NH2, skupina NH-(Ci-C6)-alkyl, skupina
    N ( (Ci-C6)-alkyl) 2, skupina NH (C1-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina O- (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6, skupina 1- nebo
  2. 2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
  3. 3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Ci-C6)-alkyl, (Ci-C6) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Ci-Cg)-alkyl, skupinou
    N ( (Ci~C6)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CONH2;
    1.2.3- triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    1.3.4- oxadiazol-2-ylová skupina; 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-ylová skupina, kde aminová funkce může být jednou nebo dvakrát substituována (Ci~C6)-alkylovou skupinou, skupinou -C(O)-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou
    -C(O)-(cyklo-C3-C7)-alkyl, skupinou -C(O)-fenyl, skupinou -C (O)-NH (Ci-C6)-alkyl, skupinou
    -C(O)-NH-(cyklo-C3-C7)-alkyl nebo skupinou C(O)-NH-aryl, přičemž aryl je fenylová skupina, 2-, 3- nebo
  4. 4- pyridylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina nebo 2- nebo 3-furanylová skupina, skupinou -C(0)-morfolin-4-yl, skupinou -C(O)-piperidin-l-yl, skupinou
    -C(O)-piperazin-4-yl, skupinou -C(0)-1-methylpiperazin-4-yl, skupinou l-benzylpiperazin-4-yl, skupinou -SO2-(Ci-Cě)-alkyl nebo skupinou -SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou CN, skupinou CF3, skupinou OH, skupinou OCF3, (Ci~C6) -alkylovou skupinou, skupinou 0-(Ci-Cé)-alkyl, skupinou (CH2)η-fenyl nebo skupinou 0- (CH2)n-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6, skupinou NH2, skupinou NH(Ci-Cg)-alkyl, skupinou N ( (Ci-C6) -alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CONH2;
    R2 je atom vodíku, (Ci-C6)-alkylová skupina, (C3-Ce) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2)n-fenyl, skupina (CH2)n-thienyl, skupina (CH2)n~pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C (0) - (Ci~C6) -alkyl, skupina C (0) - (C3-C6)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) n-fenyl, skupina C (0) - (CH2) n-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci-C6) -alkyl;
    R3 je atom vodíku, (Ci-C6)-alkylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CN, skupina N3, skupina 0-(Ci-C6)-alkyl, skupina (CH2)n-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2)n-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci-C6) -alkyl,
    99 99 99 99 ·· ··
    9 9 9 9 9999 9»·9 « · · 9 9 · 9 9 · *
    9« 999 99 999 9 9
    9999 99 9· ·9 ·· 9999
    R4 (C2-C6) -alkinylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, skupina OC(O)CH3, skupina (CH2) n-C (0) 0 (Ci-Cg) -alkyl, skupina (CH2) n-C (0) OH, skupina (CH2) n -C (0) NH2, skupina (CH2) n-C (0) NHCH3, skupina (CH2) n-C (0) N (CH3) 2, kde n může být rovno O až 3;
    je (Ci-Ce) -alkylová skupina, (C3-C7) -cykloalkylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, (C2-Cg) -alkinylová skupina, (C4-C7)-cykloalkenylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodiku nahrazeny atomy fluoru, nebo některý atom vodiku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0-(C1-C4)-alkyl;
    skupina (CH2) n-pyrrolidin-l-yl, skupina (CH2) n-piperidin-l-yl, skupina (CH2)n-morfolin-4-yl, skupina (CH2) n-piperazin-l-yl, skupina (CH2) n-N-4-methylpiperazin-l-yl, skupina (CH2) n-N-4-benzylpiperazin-l-yl, skupina (CH2) n -ftalimidoyl, kde n může být rovno 1 a ž 6 ;
    skupina (CH2)n-aryl, kde n může být rovno 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, bifenylová skupina,
    1- nebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina, 2-, 4- nebo 5-thiazolylová skupina,
    2- , 4- nebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina, 3- nebo 5-isoxazolylová skupina, 2- nebo
    3- pyrrolylová skupina, 2- nebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová skupina,
    2-pyrazinylová skupina, 2-(1,3,5-triazinyl)ová skupina, 2- nebo 5-benzimidazolylová skupina, 2-benzothiazolylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina,
    1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina nebo N-methylimidazol-2-ylová, N-methylimidazol-4-ylová • 9 • · • 9
    9 · ··
    9 9 9 9 • 9 9 • 999
    R8 nebo N-methylimidazol-5-ylová skupina, a arylová skupina nebo heteroarylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Cx-Cg) -alkyl, skupinou S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou (CH2) n-S02-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou (CH2) n-SO2-NH2, skupinou (CH2) n-SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , kde n může být rovno 0 až 6; (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, (C3—Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Οχ-Cg)-alkyl, skupinou C00 (C3-Cg) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Cx~Cg) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, skupinou CONH (C3-Cg) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH-CO- (Cx-Cg) -alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00 (Οχ-Cg)-alkyl, nebo skupinou CONH2; pyrrolidin-1-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) „-fenyl, skupinou 0- (CH2)n-fenyl, skupinou
    S-(CH2) η-fenyl, nebo skupinou S02- (CH2) n~fenyl, kde n může být rovno 0 až 3;
    skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být rovno 1 až 6;
    je atom kyslíku, skupina NH, skupina N- (Cx-Cg) -alkyl, skupina NCHO, skupina N(CO-CH3), atom síry, skupina SO nebo skupina S02;
    je (Cx-C8) -alkylová skupina, (C3-C8) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen φφφ « φ · · · • · φ φφφ
    99 9 9 9· · * skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0-(C1-G4)-alkyl;
    skupina (CH2)m-aryl, kde m může být rovno 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Ci~C6) -alkyl, skupinou S-(Οι-Οβ)-alkyl, skupinou S0-(Ci-C6)-alkyl, skupinou (CH2) n -S02-(Οι-Οβ)-alkyl, skupinou (CH2) n-SO2-NH2, Skupinou (CH2) n-SO2~N (=CH-N (CH3) 2) , skupinou (CH2) n-SO2-NH (Ci-Cg-alkyl) , skupinou (CH2) n-SO2-N (Ci-C8-alkyl) 2, skupinou (CH2) n-SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl) , skupinou (CH2) n -SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, kde n může být rovno 0 až 6; (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Ci-C6)-alkyl, skupinou C00 (C3-Cg) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH(Ci~C6)-alkyl, skupinou CON[ (Ci-C6)-alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou N (Ci-C6-alkyl) 2, skupinou NH-CO-(Ci-C6)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (0χ-06) -alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Οχ-Οδ)-alkyl, nebo skupinou CONH2 ;
    skupinou NH-SO2- (Ci-C8-alkyl), skupinou N (Cx-Cg-alkyl)-SO2- (Cx-Cs-alkyl), pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-1-ylovou skupinou, skupinou (CH2)p-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-fenyl, skupinou S- (CH2) p-fenyl, nebo skupinou S02— (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
    4444
    R5 je atom vodíku;
    R6 je atom chloru, atom bromu, skupina OH, skupina
    O-(Ci-C6)-alkyl, skupina 0-(CH2) n-aryl, kde n může být rovno 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, 2-, 3nebo 4-pyridylová skupina nebo 2- nebo 3-thienylová skupina; skupina O-C(O)H, skupina 0-C (0) - (Οχ-Οβ)-alkyl, skupina 0-C (0) - (C3-C8)-cykloalkyl, skupina 0-C(0)-aryl, kde aryl může být fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furanylová skupina; kyselina O-ot-glukuronová nebo Ο-β-glukuronová, skupina SH, skupina S- (Cx-C6) -alkyl, skupina S-(CH2) n~fenyl, kde n je rovno 0 až 6; skupina S-C(0) - (Ci-C6)-alkyl, skupina S-C(0)-(C3-C8)-cykloalkyl, skupina S-C(O)-fenyl; skupina SO- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina S0- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6; skupina S02-(Cx-C6)-alkyl, skupina S02- (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno O až 6; skupina NH2, skupina NH-(Cx~C6)-alkyl, skupina NH-(C3-C7)-cykloalkyl, skupina N ( (Cx~C6) -alkyl) 2, morfolin-4-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidin-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, l-methylplperazin-4-ylová skupina, 1-benzylpiperazin-4-ylová skupina, skupina NH-fenyl, skupina
    NH-CH2-fenyl, skupina NH-C (O) - (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina NH-C(O)-fenyl, nebo
    R5 a R6 společně tvoří atom =0, skupinu ^(CH2)n ve které n je rovno 2 až 6;
    skupinu
    4.-.
    skupinu skupinu
    I
    CH2-Phenyl CH2-Phenyl h3c
    T /V nebo skupinu =NOH;
    a jejich fyziologicky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.
    2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že v nich
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Ci-C6) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οχ-Οβ) alkyl, skupina CON[ (Ci-C6) alkyl]2, (Ci-C6)-alkylová skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, (02-0β) -alkinylová skupina, skupina 0-(Ci-C6)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N (C00CH2Ph) 2;
    skupina S02-NH2, skupina SO2NH (Ci-Cg) -alkyl, skupina SO2N[ (Ci-C6)-alkyl]2, skupina S-(Ci~C6)-alkyl, skupina S-(CH2) η-fenyl, skupina S0-(Ci-C6)-alkyl, skupina • ·
    4 4 4
    4444 4«
    4 4 4
    44 44
    SO-(CH2) „~fenyl, skupina S02-(0χ-06)-alkyl, skupina S02—(CH2) „—fenyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Οχ-Οβ)-alkyl, (Οχ-Οβ) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
    skupina NH2, skupina NH-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupina
    Ν ( (Οχ-Οβ)-alkyl) 2, skupina NH (0χ-07) -acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina O- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6, skupina 1- nebo
    2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
    3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Οχ-Οβ)-alkyl, (0χ-06)-alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou
    Ν ( (Οχ-Οβ)-alkyl) 2λ skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
    R2 je atom vodíku, (0χ-06)-alkylová skupina (03-0β)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C (0) - (0χ-06)-alkyl, skupina C (0) - (03-0β)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) „-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl,
    4 4 4 4 · 44 * * 4 *« 4*4 44 444 4 4
    4 44 4444 444 • 444 44 44 4* 44 4444 skupina C (O) - (CH2) n -furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci-C6) -alkyl;
    R3 je atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina CN, skupina N3, skupina 0- (Ci-C6) -alkyl, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Ci-Ce)-alkyl; (C2-C6)-alkinylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, skupina OC(O)CH3, skupina (CH2)n -C (0) 0 (0χ-06) -alkyl, skupina (CH2) n-C (0) OH, skupina (CH2) n_C (0) NH2, skupina (CH2) n-C (0) NHCHa, skupina (CH2) n-C (0) N (CH3) 2, kde n může být rovno 0 až 3;
    R4 je (Cj-Ca) -alkylová skupina, (C3-C7)-cykloalkylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, (C4-C7)-cykloalkenylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0- (C1-C4) -alkyl;
    skupina (CH2) n-pyrrolidin-l-yl, skupina (CH2) n-piperidin-l-yl, skupina (CH2)n-morfolin-4-yl, skupina (CH2)η-piperazin-l-yl, skupina (CH2)n-N-4-methylpiperazin-l-yl, skupina (CH2) n-N-4-benzylpiperazin-l-yl, skupina (CH2) n-ftalimidoyl, kde n může být rovno 1 až 6;
    A
    R8 ««·« ··»« »*«» «·· ·«·♦ «» » _ QQ _ ..».»··♦.·· » .··*·****· ··.· »* »♦ ·» ··»· skupina (CH2)n-aryl, kde n může být rovno 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, 1- nebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina, a arylová skupina nebo heteroarylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou (CH2) n-S02-(Ci-C6)-alkyl, skupinou (CH2) n-SO2-NH2, skupinou (CH2)n-SO2-N(=CH-N(CH3)2) , kde n může být rovno 0 až 6; skupinou NH-SO2-(Ci-C6)-alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou 0- (Ci~C6) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00 (Cx-C6) -alkyl, nebo skupinou CONH2;
    (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Οχ-Οβ)-alkyl, nebo skupinou CONH2; skupina (CH2)n -A-R8, kde n může být rovno 1 až 6;
    je atom kyslíku, skupina NH, skupina N-(Cx-C6)-alkyl nebo skupina S02;
    je (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C3-Ce) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0- (Cx~C4) -alkyl;
    skupina (CH2)m-aryl, kde m může být rovno 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0- (Οχ—Οβ) -alkyl, skupinou (CH2) n-S02- (Cx~C6) -alkyl, skupinou (CH2)n-S02-NH2, skupinou (CH2) n~S02-N (=CH-N (CH3) 2) , kde n může být rovno 0 až 6;
    *« ·· ·» ♦· ·· ♦* «·«· « · » · ·♦«· ««· »··« «» « — 40 ~ **·***·«· » » ·* • « « * 9 9 » 9 9 9 9 9 9999 skupinou NH-SO2-(Ci-Cg-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou O-(Ci~C6)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO (Ci-Cé) -alkyl, nebo skupinou CONH2;
    skupinou COOH, skupinou COO(Ci-C6)-alkyl, nebo skupinou CONH2;
    R5 je atom vodíku;
    R6 je atom chloru, atom bromu, skupina OH, skupina
    O-(Ci-Cg)-alkyl, skupina O-(CH2) n-aryl, kde n může být rovno 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, 2-, 3nebo 4-pyridylová skupina nebo 2- nebo 3-thienylová skupina; skupina O-C(O)H, skupina O-C (O) - (Ci~C6)-alkyl, skupina O-C(O)-(Ο3-Οβ)-cykloalkyl, skupina O-C(O)-aryl, kde aryl může být fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina nebo furanylová skupina; kyselina O-a-glukuronová nebo Ο-β-glukuronová, skupina SH, skupina S-(Ci~C6)-alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl, kde n je rovno 0 až 6; skupina S-C (O) - (Οχ-Οε)-alkyl, skupina S-C (O) - (C3-Cs)-cykloalkyl, skupina S-C(O)-fenyl; skupina SO-(Cx-C6)-alkyl, skupina SO- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6; skupina SO2- (Ci-Cg)-alkyl, skupina SO2- (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6; skupina NH2, skupina NH- (Ci-Cg) -alkyl, skupina NH-(C3-C7)-cykloalkyl, skupina N ( (Cx-Cg)-alkyl) 2, morfolin-4-ylová skupina, pyrrolidin-l-ylová skupina, piperidin-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, l-methylpiperazin-4-ylová skupina, 1-benzylpiperazin-4-ylová skupina, skupina NH-fenyl, skupina
    NH-CH2-fenyl, skupina NH-C (O) - (Ci-C6)-alkyl, skupina NH-C(O)-fenyl, nebo * 4 4 <
    4 4 4 4 4
    4 4 4 4 4 « »444 ** 49 4
    4 4 · • 9 4 4 4
    4 4·4
    9 49 4494
    R5 a R6 společně tvoří atom =0, skupinu (CH2)n
    -O ve které n je rovno 2 až 6;
    skupinu (CpCgJ-Alkyf ' skupinu qI
    CH2-Phenyl
    Ό
    I
    CH2-Phenyl skupinu h3c ch3 .
    nebo skupinu =NOH;
    a jejich fyziologicky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.
    3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v nich
    Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupina -OH, skupina 0- (Οχ-Οβ) -alkyl nebo (0χ-06) -alkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být některý atom vodíku nahrazen skupinou OH;
    R2 je atom vodíku, (Οχ-Οβ) -alkylová skupina nebo skupina
    C(O)-(Cx-C6) -alkyl;
    ♦ 1 ·· ·· ·♦ ·· » ·« > » «· * · * · · ··· · ♦ ·· · · ·
    R3 je atom chloru, atom bromu, skupina (CH2) n~C00 (Ci-C6) -alkyl, skupina (CH2)n-COOH nebo skupina (CH2) n~CONH2, kde n může být 0 nebo 1;
    R4 je (C1-C4)-alkylová skupina nebo (C3-C6) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být některý atom vodíku nahrazen skupinou OH;
    skupina (CH2)n~aryl, kde n může být 0 až 6 a aryl může být fenylová skupina, 1- nebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-thienylová skupina, a arylová skupina nebo heteroarylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl, skupinou S02- (Ci-C6) -alkyl, skupinou (CH2) n-SO2-NH2, kde n může být 0 až 6;
    (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Ci-C6) -alkyl, nebo skupinou CONH2;
    skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6;
    A je atom kyslíku nebo skupina S02;
    R8 je (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být některý atom vodíku nahrazen skupinou OH;
    skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina nebo thienylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou S02-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Ο6) -alkyl nebo skupinou CONH2;
    R5 je atom vodíku;
    R6 je skupina OH, skupina O-(Οχ-Οθ)-alkyl, kde n může být
    O až 6;
    skupina 0-C(O)-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupina O-C(O)-aryl, kde aryl může být fenylová skupina nebo thienylová skupina;
    0 · 0 0 0 0 « 000 ··»· 0« ·0 »· ♦· 0·*· kyselina Ο-α-glukuronová nebo Ο-β-glukuronová; skupina S02-(Ci-C6)-alkyl, skupina S02-(CH2) n-fenyl, kde n může být 0 až 6; skupina NH2, morfolin-4-ylová skupina, skupina NH-C (O) - (Ci-Cg)-alkyl, skupina NH-C (O)-fenyl, nebo
    R5 a R6 společně tvoří atom =0 nebo skupinu I
    0^ ^-o >CH2)n t
    ve které n může být 2 až 6;
    a jejich fyziologicky přijatelné soli.
    4. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo několik sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3.
  5. 5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo několik sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, a jednu nebo několik anorekticky účinných látek.
  6. 6. Sloučeniny podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí jako léčivo k profylaxi nebo léčbě obezity.
  7. 7. Sloučeniny podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí jako léčivo k profylaxi nebo léčbě diabetů typu II.
  8. 8. Sloučeniny podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, v kombinaci s přinejmenším jednou další anorekticky účinnou látkou, pro použití jako léčivo k profylaxi nebo léčbě obezity.
  9. 9. Sloučeniny podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, v kombinaci s přinejmenším jednou další anorekticky účinnou látkou, pro použití jako léčivo k profylaxi nebo léčbě diabetů typu II.
    9 9 9 • · 9 9
    9 9 »9*9 *· «
    «9 *·
    9 ♦ I · ♦ 9 9*
    9 9 9 ·
    9 ·· ♦
    99 9»
    9» ♦ *
    9 t · • 9
    9 9«
    9 9 9
    99 ····
  10. 10. Způsob přípravy léčebného prostředku, obsahujícího jednu nebo několik sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se účinná látka smísí s farmaceuticky vhodným nosičem a z této směsi se připraví vhodná aplikační forma.
  11. 11. Použití sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva k profylaxi nebo léčbě obezity.
  12. 12. Použití sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3 pro přípravu léčiva k profylaxi nebo léčbě diabetů typu II.
  13. 13. Způsob přípravy sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se podle následujícího schématu sloučenina vzorce VII, kde substituenty mají význam uvedený pro vzorec I, podrobí reakci s thioamidem vzorce R4-C(S)-NH2, kde R4 má význam uvedený pro vzorec I, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde R2 je atom vodíku, a tyto se popřípadě derivatizují v poloze R2 tak, že vzniknou ostatní substituenty R2, udané pro vzorec I.
CZ20022837A 2000-02-23 2001-02-12 Substituované 8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazoly, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv CZ20022837A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10008274A DE10008274A1 (de) 2000-02-23 2000-02-23 Substituierte 8,8a-Dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022837A3 true CZ20022837A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=7631988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022837A CZ20022837A3 (cs) 2000-02-23 2001-02-12 Substituované 8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazoly, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6410577B2 (cs)
EP (1) EP1263746B1 (cs)
JP (1) JP4898051B2 (cs)
KR (1) KR20020072583A (cs)
CN (1) CN1159306C (cs)
AT (1) ATE314353T1 (cs)
AU (2) AU2001231731B2 (cs)
BR (1) BR0108535A (cs)
CA (1) CA2400692A1 (cs)
CZ (1) CZ20022837A3 (cs)
DE (2) DE10008274A1 (cs)
EE (1) EE200200465A (cs)
HK (1) HK1052698B (cs)
HR (1) HRP20020689A2 (cs)
HU (1) HUP0302024A3 (cs)
IL (1) IL151326A0 (cs)
MX (1) MXPA02007022A (cs)
NO (1) NO20023955L (cs)
NZ (1) NZ520925A (cs)
PL (1) PL357558A1 (cs)
RU (1) RU2263669C2 (cs)
SK (1) SK12142002A3 (cs)
WO (1) WO2001062745A1 (cs)
YU (1) YU57902A (cs)
ZA (1) ZA200206486B (cs)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507868A (en) * 1968-10-21 1970-04-21 Sandoz Ag Imidazo(2,1-b)thiazoles and thiazolo(3,2-a)pyrimidines
SE7700500L (sv) * 1976-01-20 1977-07-21 Hoechst Ag Tiazolidinderivat och forfarande for deras framstellning
DE2640358A1 (de) * 1976-09-08 1978-03-16 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
KR970701705A (ko) * 1994-03-11 1997-04-12 오노다 마사요시 5-HT₃ 수용체 효능제, 신규한 티아졸 유도체 및 이의 중간체(5-HT₃receptor agonist, novel thiazole derivative, and intermediate therefor)
DE19844547C2 (de) * 1998-09-29 2002-11-07 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19908539A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische 2-Amino-Dihydrothiazolsysteme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
BR0108535A (pt) 2003-04-22
HK1052698A1 (en) 2003-09-26
HRP20020689A2 (en) 2004-12-31
CN1159306C (zh) 2004-07-28
YU57902A (sh) 2005-11-28
SK12142002A3 (sk) 2003-03-04
EE200200465A (et) 2003-12-15
NO20023955L (no) 2002-09-19
HUP0302024A2 (hu) 2003-09-29
JP4898051B2 (ja) 2012-03-14
RU2002125448A (ru) 2004-01-10
US6410577B2 (en) 2002-06-25
JP2004529064A (ja) 2004-09-24
WO2001062745A1 (de) 2001-08-30
ZA200206486B (en) 2003-05-12
PL357558A1 (en) 2004-07-26
NZ520925A (en) 2004-08-27
DE10008274A1 (de) 2001-08-30
CN1404473A (zh) 2003-03-19
ATE314353T1 (de) 2006-01-15
EP1263746B1 (de) 2005-12-28
MXPA02007022A (es) 2003-03-27
AU2001231731B2 (en) 2005-04-07
NO20023955D0 (no) 2002-08-20
AU3173101A (en) 2001-09-03
IL151326A0 (en) 2003-04-10
CA2400692A1 (en) 2001-08-30
HK1052698B (zh) 2005-04-22
KR20020072583A (ko) 2002-09-16
EP1263746A1 (de) 2002-12-11
HUP0302024A3 (en) 2006-07-28
RU2263669C2 (ru) 2005-11-10
US20010031752A1 (en) 2001-10-18
DE50108546D1 (de) 2006-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022838A3 (cs) 8,8a-Dihydroindeno [1,2-d]thiazolové deriváty, substituované v poloze 8a, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
CA2400704C (en) 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives with a sulphonamido or sulphono substituent in the 2 position, a method for production thereof and use thereof as a medicament
AU777569B2 (en) Indeno-, naphtho-, and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments
KR20010079952A (ko) 인데노-, 나프토- 및 벤조사이클로헵타 디하이드로티아졸유도체, 이의 제조방법 및 식욕감퇴제로서의 이의 용도
US6187801B1 (en) Polycyclic thiazole systems, processes for their preparation and pharmaceuticals comprising these compounds
US6235763B1 (en) Polycyclic 2-aminodihydrothiazole systems, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CZ20022837A3 (cs) Substituované 8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazoly, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv
CZ20011111A3 (cs) Deriváty indeno-, nafto- a benzocyklohepťadihydrothiazolu, jejich příprava a použití jako anorektická léčiva