SK12142002A3 - Substituované 8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]tiazoly, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečiv - Google Patents

Substituované 8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]tiazoly, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečiv Download PDF

Info

Publication number
SK12142002A3
SK12142002A3 SK1214-2002A SK12142002A SK12142002A3 SK 12142002 A3 SK12142002 A3 SK 12142002A3 SK 12142002 A SK12142002 A SK 12142002A SK 12142002 A3 SK12142002 A3 SK 12142002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
phenyl
aryl
thienyl
Prior art date
Application number
SK1214-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Jaehne
Hans-Jochen Lang
Matthias Gossel
Martin Bickel
Original Assignee
Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Deutschland Gmbh filed Critical Aventis Pharma Deutschland Gmbh
Publication of SK12142002A3 publication Critical patent/SK12142002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Substituované 8,8a-dihydro-3aŕí-indeno [ 1,2-d] tiazoly, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečivá
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných 8,8a-dihydro-3aíí-indeno[1,2-d]tiazolov, ich fyziologicky prijateľných solí a fyziologicky funkčných derivátov.
Doterajší stav techniky
V súčasnosti sú už opísané tiazolidínové deriváty s anorektickou účinnosťou (rakúsky patentový spis č. 365181).
Predložený vynález je výsledkom snahy nájsť ďalšie zlúčeniny, ktoré by sa vyznačovali terapeuticky využiteľnou anorektickou účinnosťou.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I
kde
R1 a R1 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Ci-Cô) alkyl, skupina
CONH2, skupina CONH (Cx-C6) alkyl, skupina CON [ (0χ-06) alkyl ] 2, (Οχ-Ο6) alkylová skupina, (C2-C6) alkenylová skupina, (C2-Ce)alkinylová skupina, skupina 0-(Οχ-Οβ) alkyl, pričom v alkylových, alkenylových alebo alkinylových skupinách môže byť jeden, niekolko alebo všetky atómy vodíka nahradených atómami fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou 0-CH2Ph, skupinou NH2, skupinou NH-COCH3 alebo skupinou N (COOCH2Ph) 2;
skupina SO2NH2, skupina SO2NH (Ci-C6) alkyl, skupina SO2N[ (Ci-C6) alkyl] 2, skupina S-(Ci-C6) alkyl, skupina S-(CH2)n-fenyl, skupina SO- (Ci-Cg) alkyl, skupina SO-(CH2) „-fenyl, skupina S02-(Οχ-Οβ) alkyl, skupina S02-(CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6 a fenylová skupina môže byť áž dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou Cľ3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (0χ-06) alkyl, (0χ-06) alkylovou skupinou alebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH-(Οχ-Οβ) alkyl, skupina N [ (0χ-06) alkyl] 2, skupina NH-(Οχ-Ογ) acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CH2)„-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-furylová skupina alebo 2- alebo 3-tienylová skupina, pričom fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furylový alebo tienylový kruh môže byť každý jedenkrát až trikrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Οβ) alkyl, (Οχ-Οβ) alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH- (Ci-C6) alkyl, skupinou N [ (Οχ-Οβ) alkyl] 2, skupinou SO2CH3, skupinou COOH, skupinou C00 (Οχ-Οβ) alkyl alebo skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolylový kruh môže byť substituovaný v polohe 1, 2 alebo 3 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
) tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolylový kruh môže byť substituovaný v polohe 1 alebo 2 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
1,3,4-oxadiazol-2-ylová skupina; 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-ylová skupina, kde aminoskupina môže byť jedenkrát alebo dvakrát substituovaná (Οχ-Οβ)alkylovou skupinou, skupinou -C (0) - (Ci-C6) alkyl, skupinou -C (0) - (cyklo-C3-C7)-alkyl, skupinou -C(0)-fenyl, skupinou -C (0)-NH-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou -C(0)-NH-(cyklo-C3-C7)-alkyl alebo skupinou -C(0)-NH-aryl, pričom aryl je fenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupina alebo 2- alebo 3-furylová skupina, skupinou -C(0)-morfolin-4-yl, skupinou -C(0)-piperid-l-yl, skupinou -C(0)-piperazin-4-yl, skupinou —C (0) — 1 —me t y 1 —, skupinou l-benzylpiperazin-4-yl, skupinou -S02- (Ci-Cg) alkyl alebo skupinou -SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou CN, skupinou CF3, skupinou OCF3, (Οχ-Οβ) alkylovou skupinou, skupinou skupinou (CH2)n -fenyl alebo skupinou 0- (CH2) n-fenyl·, kde n sa môže rovnať 0 až 6, skupinou NH2, skupinou NH-(Ci~C6) alkyl, skupinou N [ (Οχ-Οβ) alkyl] 2, skupinou SO2CH3, skupinou COOH, skupinou C00 (Ci-Cô) alkyl alebo skupinou CONH2;
OH, skupinou 0- (Οχ-Οβ) alkyl,
R2 je atóm vodíka, (Οχ-Οβ) alkylová skupina, (C3-C6) cykloalkylové skupina, skupina (CH2) n~fenyl, skupina (CH2) n-tienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2)n -furyl, skupina C (0) - (ϋχ-ϋβ) alkyl, skupina C (0) - (C3-C6) cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) n-fenyl, skupina C (0) - (CH2)„-tienyl, skupina C.(O) - (CH2)--pyridyl, skupina C(0)-(CH2) n-furyl, kde n sa môže rovnať 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (Οχ—C3) alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0-(Ci-Cg)alkyl;
R3 je atóm vodíka, (Οχ-Οβ) alkylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina CN, skupina N3, skupina
0- (Ci-C6) alkyl, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) „-tienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, kde n sa môže rovnať 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3) alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0-(Οχ-Οβ) alkyl, (C2-C6) alkinylová skupina, (02-0β) alkenylová skupina, skupina OC(O)CH3/ skupina (CH2) n-C (0) 0 (Ci-Cg) alkyl, skupina (CH2) n-C (0) OH, skupina (CH2) „-C (0) NH2, skupina (CH2) „-C (0) NHCH3, skupina (CH2) „-C (0) N (CH3) 2, kde n sa môže rovnať 0 až 3;
R4 je (Ci-Cg) alkylová skupina, (C3—C-) cykloalkylová skupina, (C2-C6) alkenylová skupina, (C2-C5) alkinylová skupina, (C4-C?)cykloalkenylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekoľko alebo všetky atómy vodíka nahradených atómami fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou 0C(0)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2Ph alebo skupinou 0-(C1-C4) alkyl;
skupina (CH2) n-pyrolidin-l-yl, skupina (CH2) n-piperid-l-yl, skupina (CH2) „-morfolin-4-yl, skupina (CH2) n-piperazin-l-yl, skupina (CH2)„-Ν-4-metylpiperazin-l-yl, skupina (CH2)„-N-4-benzylpiperazin-l'-yl, skupina ' (CH2) „-ftalimidoyl, kde n sa môže rovnať 1 až 6;
skupina (CH2)„-aryl, kde n sa môže rovnať 0 až 6 a aryl môže byť fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo
3-tienylová skupina, 2- alebo 3-furylová skupina, 2-, 4alebo 5-tiazolylová skupina, 2-, 4- alebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina, 3- alebo 5-izoxazolylová skupina, 2- alebo 3-pyrolylová skupina, 2- alebo 3-pyridazi5 nylová skupina, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylová skupina,
2-pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazin-2-ylová skupina, 2alebo 5-benzimidazolylová skupina, 2-benzotiazolylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina, 1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina alebo N-metylimidazol-2-ylová skupina, N-métylimidazol-4-ylová skupina alebo N-metylimidazol-5-ylová skupina, a arylová alebo heteroarylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(0χ-06) alkyl, skupinou S- (Οι-Cg) alkyl, skupinou SO-(0χ-06) alkyl, skupinou (CH2)n-SO2- (Ci-C6) alkyl, skupinou (CH2) n-SO2NH2, skupinou (CH2)n-SO2N[=CH-N (CH3) 2] , kde n sa môže rovnať 0 až 6; (Ci-Ce) alkylovou skupinou, (C3-C6) cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Οι-Οβ) alkyl, skupinou COO (C3-C6) cykloalkyl, skupinou C0NH2, skupinou CONH (C1-C6) alkyl, skupinou C0N[(Cx-C6)alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH-CO(Ci-C6)alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02— (Ci-C6)alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (0χ-06) alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οβ) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Οε) alkyl alebo skupinou CONH2;
pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, pii . t perid-l-ylovou skupinou, piperazin-l-yloyou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2)„-fenyl, skupinou 0- (CH2) n-fenyl, skupinou S-(CH2) n _fenyl alebo skupinou S02-(CH2)„-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 3;
skupina (CH2)n-A-R8, kde n sa môže rovnať 1 až 6;
A je atóm kyslíka, skupina NH, skupina N-(Οχ-Οβ)alkyl, skupina NOHO, skupina N(COCH3), atóm síry, skupina SO alebo skupina S02;
R8 je (Οχ-Cg) alkylová skupina, (C^-Cq) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekoľko atómov vodíka nahradených atómami fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2Ph alebo skupinou 0- (C1-C4) alkyl;
skupina (CH2)m-aryl, kde m sa môže rovnať 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina, a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Cg) alkyl, skupinou S-(Οχ-Cg) alkyl, skupinou SO- (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou (CH2)n-S02-(Οχ-Cg) alkyl, skupinou (CH2) n-SO2NH2, skupinou (CH2) n-SO2N [=CH-N (CH3) 2] , skupinou (CH2) n-SO2-NH (Ci-Cg) alkyl, skupinou (CH2) n-SO2-N [ (Οχ-Cg) alkyl]2, skupinou (CH2) n-SO2-NH (C3-C8) cykloalkyl, skupinou (CH2) n-SO2-N [ (C3—Cg) cykloalkyl j 2, kde n sa môže rovnať 0 až 6; (Οχ-Οδ)alkylovou skupinou, (C3—Οθ)cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(Οχ-Cg)alkyl, skupinou 000 (C3—Cô) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH(Οχ-Cg) alkyl, skupinou CON [ (Οχ-Cg) alkyl] 2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH- (Οχ-Cg) alkyl, skupinou Ν[(Οχ-Ο6)alkyl]2, skupinou NH-CO-(Οχ-Οθ) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Οθ) alkylovou skupinou, skupinou O-(Cx-Cg) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Cg) alkyl alebo skupinou CONH2;
skupinou NH-SO2-(Οχ-Cg) alkyl, skupinou N (Οχ-Cg) alkyl-SO2- (Οχ. -Cg)alkyl, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperid-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpierazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2)P-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2) p-fenyl alebo skupinou S02-(CH2) p-fenyl, kde p sa môže rovnať 0 až 3;
R5 je atóm vodíka;
R6 je atóm chlóru, atóm brómu, skupina OH, skupina 0-(0χ-06)alkyl, skupina O-(CH2) n -aryl, kde n sa môže rovnať 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina alebo 2- alebo 3-tienylová skupina; skupina OC(O)H, skupina OC (O) - (Οχ-Οβ) alkyl, skupina OC (O) - (C3-C8) cykloalkyl, skupina OC(O)-aryl, kde aryl môže byť fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina; kyselina Ο-α-glukurónová alebo Ο-β-glukurónová, skupina SH, skupina S-(0χ-06) alkyl, skupina S- (CH2) n-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupina S-CO-(Οχ-Οβ) alkyl, skupina S-CO- (C3-C8) cykloalkyl, skupina S-CO-fenyl; skupina SO-(Cx-Cg)alkyl, skupina SO-(CH2) n-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupina SO2-(0χ-06) alkyl, skupina S02- (CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupina NH2, skupina NH- (Οχ-Ce) alkyl, skupina NH- (C3-C7) cykloalkyl, skupina N [ (Οχ-Cg) alkyl] 2, morfolin-4-ylová skupina, pyrolidin-l-ylová skupina, piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, 1-metylpiperazin-4-ylová skupina, l-benzylpiperazin-4-ylová skupina, skupina NH-fenyl, skupina NH-CH2-fenyl, skupina NH-C(O)- (Οχ-Οβ) alkyl, skupina NH-C(0)-fenyl, alebo
R5 a R6 spoločne tvoria skupinu =0, skupinu
v ktorej n sa rovná 2 až 6;
skupinu
skupinu \ z
ČH2-fenyl CH2-fenyl skupinu h3c ch3 alebo skupinu =NOH;
ako aj ich fyziologicky prijateľných soli a fyziologicky funkčných derivátov.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 a R1 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Ci-Cď) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Ci~C6) alkyl, skupina CON [ (Ci-C6) alkyl ] 2, (Ci-Cé) alkylová skupina, (02-0β) alkenylová skupina, (C2-C6)alkinylová skupina, skupina 0-(Ci-C6) alkyl, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekoľko alebo všetky atómy vodíka nahradených atómami fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou 0C(0)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 alebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina SO2NH2, skupina SO2NH (Ci-C6) alkyl, skupina SO2N[ (C1-C6) alkyl] 2, skupina S-(Ci-C§) alkyl, skupina S-(CH2)„_ -fenyl, skupina SO- (Ci-C6) alkyl, skupina SO-(CH2) n-fenyl, skupina S02-(Οι-Οβ) alkyl, skupina S02-(CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6 a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-C6) alkyl, (Ci-Cô) alkylovou skupinou alebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH-(Ci-Ce) alkyl, skupina N [ (Ci-C6) alkyl] 2, skupina NH-(C1-C7)acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, . 2- 'alebo 3-furylová. skupina alebo 2- alebo 3-tienylová skupina, pričom fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furylový alebo tienylový kruh môže byť každý jedenkrát až trikrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (C1-C6) alkyl, (Ci-Cô) alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH-(Ci-C6) alkyl, skupinou N [ (Ci-Cg) alkyl] 2, skupinou SO2CH3, skupinou COOH, skupinou C00 (Ci-Cô) alkyl alebo skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolylový kruh môže byť substituovaný v polohe 1, 2 alebo 3 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolylový kruh môže byť substituovaný v. polohe 1 alebo 2 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
je atóm vodíka, (Ci-Cô) alkylová skupina, (C3—C6) cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-tienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, skupina C (0) - (Οχ-Οδ)alkyl, skupina C (0) - (Č3-C0) cykloalkyl, skupina C(O)-(CH2)„-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-tienyl, skupina C (0) - (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) „-furyl, kde n sa môže rovnať 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byt každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, (C1-C3) alkylovou skupinou, skupinou OH 0- (Ci-C6) alkyl;
skupinou CF3, alebo skupinou
R3 je atóm vodíka, (Ci-Cg) alkylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina CN, skupina N3, skupina
O- (Ci-C6) alkyl, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2) n~tienyl, skupina (CH2) n -pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, kde n sa môže rovnať 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3)alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0-(Ci-Cg) alkyl; (C2-Cg) alkinylová skupina, (C2-C6) alkenylová skupina, skupina OC(O)CH3, skupina (CH2) n-COO (Ci-C6) alkyl, skupina (CH2) „-C (0) OH, skupina (CH2) „-C (O) NH2, skupina (CH2)„-0(0)ΝΗΟΗ3, skupina (CH2) n-C (0) N (CH3) 2, kde n sa môže rovnať 0 až 3;
R4 je (Ci-Cg) alkylová skupina, (C3-C7) cykloalkylove skupina, (C2-Cg) alkenylová skupina, (C2-Cg) alkinylová skupina, (C4-C7)cykloalkenylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekoľko alebo všetky atómy vodíka nahradených atómami fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou 0C(0)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2Ph alebo skupinou 0-(Ci~C4) alkyl;
skupina (CH2) n-pyrolidin-l-yl, skupina (CH2) n-piperid-l-yl, skupina (CH2) n-morfolin-4-yl, skupina (CH2) n-piperazin-l-yl, skupina (CH2) n-N-4-metylpiperazin-l-yl, skupina (CH2)„-N-4-benzylpiperazin-l-yl, skupina (CH2) „-ftalimidoyl, kde n sa 1 môže rovnať' 1 až 6;
skupina (CH2)„-aryl, kde n sa môže rovnať 0 až 6 a aryl môže byť fenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupina, a arylová alebo heteroarylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0-(Ci-Cg) alkyl, skupinou (CH2) n-S02-(Οχ-Cg) alkyl, skupinou (CH2) n -SO2NH2, skupinou (CH2) n-SO2N [=CH-N (CH3) 2] , kde n sa môže rovnať 0 až 6; sku11 pinou NH-SO2- (C1-C6) alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Cy-Cg) alkylovou skupinou, skupinou 0- (Ci-Cô) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO (0χ-06) alkyl alebo skupinou CONH2;
8 1 skupina (CH2)n -A-R , kde n sa môže rovnať 1 až 6;
je atóm kyslíka, skupina NH, skupina N- (Οχ-Οβ) alkyl alebo skupina SO2;
R8 je (Ci-C8) alkylová skupina, (C3-C8) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekolko atómov vodíka nahradených atómami fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2Ph alebo skupinou 0- (C1-C4) alkyl ;
skupina (CH2)m-aryl, kde m sa môže rovnať 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina, a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0- (Οχ-Ο6) alkyl, skupinou (CH2)n-SO2— - (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou (CH2) n _SO2NH2, skupinou (CH2)n-SO2N[=CH-N (CH3) 2] , kde n sa môže rovnať O až 6; skupinou NH-SO2-(Ci-C6) alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-C6) alkylovou. skupinou, skupinou O-(Ci-Cô) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO (Ci-Cg) alkyl alebo skupinou CONH2; pričom n sa môže rovnať O až 6;
skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Οβ) alkyl, alebo skupinou CONH2;
R5 je atóm vodíka;
R6 je atóm chlóru, atóm brómu,
skupina OH, skupina O-(Ci-Ce)12 alkyl, skupina O-(CH2) „-aryl, kde n sa môže rovnať 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina alebo 2- alebo 3-tienylová skupina; skupina OC(O)H, skupina OC(0)- (Ci-C6) alkyl, skupina OC (0) - (C3-C8) cykloalkyl, skupina OC(O)-aryl, kde aryl môže byť fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina; kyselina O-cc-glukurónová alebo Ο-β-glukurónová, skupina SH, skupina S-(Ci-Ce) alkyl, skupina S-(CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupina S-C (0) - (Ci-C6) alkyl, skupina S-C (0) - (C3-C8) cykloalkyl, skupina S-C(0)-fenyl; skupina SO-(Ci-C6) alkyl, skupina SO- (CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupina S02-(Ci-Cg) alkyl, skupina S02-(CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupina NH2, skupina NH-(Ci-Cg) alkyl, skupina NH-(C3-Cg) cykloalkyl, skupina N[(Ci-Cg)alkyl]2, morfolin-4-ylová skupina, pyrolidin-1-ylová skupina,' piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, l-metylpiperazin-4-ylová skupina, 1-benzylpiperazin-4-ylová skupina, skupina NH-fenyl, skupina NH-CH2-fenyl, skupina NH-CO-(Ci-Cg)alkyl, skupina NH-CO-fenyl, alebo
R5 a R6 spoločne tvoria skupinu =0, skupinu
v ktorej n sa rovná 2 až 6;
skupinu /
(C^Cg) alkyl(C-Cg) alkyl skupinu
CH2-fenyl ČH2-fenyl skupinu
0^0 h3c
CH, alebo skupinu =NOH;
a ich fyziologicky prijateľné soli a fyziologicky funkčné deriváty.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
R1 a R1 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina OH, skupina O- (Οχ-Οθ) alkyl alebo (Οι-Οβ)alkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť niektorý z atómov vodíka nahradený skupinou OH;
R2 je atóm vodíka, (Ci-C6) alkylová skupina alebo skupina CO-(Ci-C6) alkyl;
R3 je atóm chlóru, atóm brómu, skupina (CH2) n-C00 (Ci-Ce) alkyl, skupina (CH2)n-COOH alebo skupina (CH2) n_CONH2, kde n sa môže rovnať O až 1;
R4 je (C1-C4) alkylová skupina alebo (C3-C6) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť niektorý atóm vodíka nahradený skupinou OH;
skupina (CH2)n-aryl, kde n sa môže rovnať O až 6 a aryl môže byť fenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupina, a arylová alebo heteroarylová skupina môže byť· až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou Cľ3, skupinou O- (Ci-Cg) alkyl, skupinou S02— (C1-C6) alkyl, skupinou (CH2) n-SO2NH2, kde n sa môže rovnať O až 6; (Ci-Ce) alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (C1-C6) alkyl alebo skupinou CONH2;
skupina (CH2)n-A-R8, kde n sa môže rovnať 1 až 6;
A je atóm kyslíka alebo skupina SO2;
R8 je (Ci-C8) alkylová skupina, (C3-C9) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť niektorý atóm vodíka nahradený skupinou OH;
skupina (CH2)m-aryl, kde m sa môže rovnať 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina alebo tienylová skupina, a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0-(Ci-Cg) alkyl, skupinou S02-(Ci-C6) alkyl, skupinou SO2NH2, skupinou COOH, skupinou. C00 (Ci~C6) alkyl alebo skupinou CONH2;
R5 je atóm vodíka;
R6 skupina OH, skupina 0- (Ci-Cg) alkyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6, skupina 0-C (0) - (Οχ-Οβ) alkyl, skupina O-C(O)-aryl, kde aryl môže byť fenylová skupina alebo tienylová skupina; kyselina Ο-α-glukurónová alebo Ο-β-glukurónová, skupina S02- (Ci-Cô) alkyl, skupina S02-(CH2) n-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupina NH2, morfolin-4-ylová skupina, skupina NH-CO-(Οχ-Οβ)alkyl, skupina NH-CO-fenyl, alebo
0, .0 (CH2)n
R5 a R6 spoločne tvoria skupinu =0 alebo skupinu v ktorej n sa rovná 2 až 6;
a ich fyziologicky prijateľné soli.
Vynález sa týka aj zlúčenín všeobecného vzorca I vo forme ich racemátov, racemických zmesí a čistých enantiomérov, práve tak ako ich diastereoizomérov a ich zmesí.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny v substituentoch R1, R1 , R2, R3, R4, R6, R8 a A môžu byť priame alebo rozvetvené.
Farmaceutický prijateľné soli sú viac rozpustné vo vode než východiskové alebo základné zlúčeniny, a preto sú obzvlášť vhodné na lekárske účely. Tieto soli musia obsahovať farmaceutický prijateľný anión alebo katión. Vhodnými farmaceutický prijateľnými adičnými sólami zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sú soli anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfónová a kyselina sírová, ako aj soli organických kyselín, ako sú napríklad kyselina octová, kyselina benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fumarová, kyselina glukónová, kyselina glykolová, kyselina izetiónová, kyselina mliečna, kyselina laktobiónová, kyselina maleínová, kyselina jablčná, kyselina metánsulfónová, kyselina jantárová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina vínna a kyselina trifluóroctová. Na medicínske účely sú obzvlášť výhodné chloridové soli. Vhodnými farmaceutický prijateľnými sólami s bázami sú amónne soli, soli alkalických kovov (ako sodné a draselné soli) a soli kovov alkalických zemín (ako horečnaté a vápenaté soli).
Ako užitočné medziprodukty na prípravu alebo čistenie farmaceutický prijateľných solí a/alebo na neterapeutické použitie, napríklad na použitie in vitro, sú však vo vynáleze zahrnuté aj soli s farmaceutický neprijateľným aniónom.
V tomto texte použitý výraz „fyziologicky funkčný derivát označuje každý fyziologicky prijateľný derivát zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, napríklad ester, ktorý po podaní cicavcovi, napríklad človeku, je schopný (priamo alebo nepriamo) utvoriť zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej aktívny metabolit.
K fyziologicky funkčným derivátom sa počítajú aj proliečivá zlúčenín podľa vynálezu. Takéto proliečivá sa môžu metabolizovať in vivo, pričom vznikne zlúčenina podľa vynálezu. Tieto proliečivá samotné môžu, ale nemusia byť účinné.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu éxistovať aj v rôznych polymorfných formách, napríklad ako amorfné a kryštalické polymorfné formy. Všetky polymorfné formy zlúčenín podľa vynálezu sú zahrnuté vo vynáleze a sú ďalším aspektom vynálezu.
V ďalšej časti opisu sa budú všetky odkazy na „zlúčeninu (zlúčeniny) všeobecného vzorca I vzťahovať na zlúčeninu (zlúčeniny) všeobecného vzorca, ako sa už opísali, práve tak ako na ich soli, solváty a fyziologicky funkčné deriváty, ako sa už opísali.
Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré je potrebné na dosiahnutie žiaduceho biologického efektu, závisí od celého radu faktorov, napríklad od zvolenej konkrétnej zlúčeniny, od zamýšľaného použitia, od spôsobu podania a od klinického stavu pacienta. Zvyčajná denná dávka sa pohybuje v rozsahu od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) za deň na kilogram telesnej hmotnosti, napríklad 3 až 10 mg/kg/deň. Intravenózna dávka sa môže pohybovať napríklad v rozsahu od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, a výhodne sa dá aplikovať formou infúzie 10 ng až 100 ng na kilogram za minútu. Vhodné infúzne roztoky na tieto účely môžu obsahovať napríklad 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg, na mililiter. Jednotlivé dávky môžu obsahovať napríklad 1 mg až 10 g účinnej látky. Ampule pre injekcie môžu teda obsahovať napríklad 1 mg až 100 mg, a orálne podávané jednotlivé dávky, ako sú napríklad tablety alebo tobolky, môžu obsahovať napríklad 1,0 mg až 1000 mg, typicky 10 mg až 600 mg, látky. Pre prípady farmaceutický prijateľných solí sa uvedené hmotnostné množstvá vzťahujú na hmotnosť dihydrotiazoliového iónu obsiahnutého v danej soli. Na profylaxiu alebo terapiu uvedených stavov sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť ako také, výhodnejšie je však ich použitie spolu s prijateľným nosičom vo forme farmaceutického prostriedku. Nosič musí byť samozrejme prijateľný v tom zmysle, že je kompatibilný s ostatnými zložkami prostriedku a nie je pre pacientovo zdravie škodlivý. Nosičom môže byť tuhá látka alebo kvapalina alebo oboje, a výhodne je formulovaný spolu s aktívnou zlúčeninou ako jednotlivá dávka, napríklad ako tableta, ktorá môže obsahovať 0,05 % až 95 % hmotnostných účinnej látky. Môžu sa použiť aj ďalšie farmaceutický aktívne látky, vrátane ďalších zlúčenín všeobecného vzorca I. Farmaceutické formulácie podlá vynálezu sa môžu pripraviť známymi farmaceutickými metódami, ktoré v podstate zahŕňajú zmiešanie zložiek s farmakologicky prijatelnými nosičmi a/alebo pomocnými látkami.
Farmaceutické prostriedky podlá vynálezu sú také prostriedky, ktoré sú vhodné na orálnu, rektálnu, topickú, perorálnu (napríklad sublingválnu) a parenterálnu (napríklad subkutánnu, intramuskulárnu, intradermálnu alebo intravenóznu) aplikáciu, pričom najvhodnejšia forma aplikácie závisí v každom jednotlivom prípade od druhu a závažnosti liečeného stavu a od druhu použitej zlúčeniny všeobecného vzorca I. Vynález sa týka aj poťahovaných formulácií a pofahovaných formulácií s predĺženou účinnosťou. Preferované sú formulácie odolné voči kyselinám a žalúdočnej šťave. Medzi vhodné poťahy odolné voči žalúdočnej šťave patria acetát-ftalát celulózy, polyvinylacetát-ftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy a aniónové polyméry kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny metakrylovej.
Vhodné farmaceutické preparáty na orálnu aplikáciu sa môžu pripravovať ako oddelené jednotky, ako napríklad kapsule, oblátkové kapsule, tablety na cmúlanie alebo tablety, obsahujúce určité množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I; ako prášok alebo granulát; ako roztok alebo suspenzia vo vodnej alebo nevodnej kvapaline; alebo ako emulzia olej vo vode alebo voda v oleji. Ako sa už uviedlo, tieto formulácie sa môžu pripraviť akoukoľvek vhodnou farmaceutickou metódou zahŕňajúcou krok, pri ktorom sa účinná látka a nosič (ktorý sa môže skladať z jednej alebo niekoľkých prísad) privedú do vzájomného kontaktu. Vo všeobecnosti sa preparáty pripravujú rovnomerným a homogénnym zmiešaním účinnej látky s tekutým a/glebo jemne práškovým tuhým nosičom a následne sa produkt podlá potreby tvaruje. Tak sa dajú pripraviť napríklad tablety, keď sa prášok alebo granulát zlúčeniny lisuje alebo formuje prípadne s jednou alebo niekoľkými prísadami. Lisované tablety sa môžu pripraviť vo vhodnom stroji tabletovaním zlúčeniny v sypkej forme, napríklad vo forme prášku
I alebo granulátu, ktorý sa prípadne zmieša so spájadlom, s klzným prostriedkom, inertným riedidlom a/alebo jednou (alebo niekoľkými) povrchovo aktívnou alebo dispergujúcou látkou. Tvarované tablety sa môžu pripraviť vo vhodnom stroji formovaním práškovej zlúčeniny navlhčenej inertným kvapalným riedidlom.
Farmaceutické prostriedky vhodné na perorálnu (sublingválnu) aplikáciu zahŕňajú tablety na cmúľanie obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I spolu s ochucovadlom, zvyčajne sacharózou a arabskou gumou alebo tragantom, a pastilky, kde je zlúčenina zmiešaná s inertnou bázou, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma.
Vhodné farmaceutické formulácie na parenterálnu aplikáciu zahŕňajú najmä sterilné vodné prípravky so zlúčeninou všeobecného vzorca I, ktoré sú výhodne izotonické s krvou pacienta, ktorému sa majú podať. Tieto prípravky sa aplikujú výhodne intravenózne, aj keď sa môžu podávať aj subkutánne, íntramuskulárne alebo intradermálne vo forme injekcií. Tieto prípravky sa môžu výhodne pripraviť tak, že sa zlúčenina zmieša s vodou a získaný roztok sa sterilizuje a upraví tak, aby bol izotonický s krvou. Injikovateľné prostriedky podľa vynálezu obsahujú zvyčajne 0,1 až 5 % hmotnostných aktívnej zlúčeniny.
Vhodnými farmaceutickými formuláciami na rektálne podanie sú čapíky ako jednotlivé dávky. Tie sa môžu pripraviť zmiešaním zlúčeniny všeobecného vzorca I s jedným alebo niekoľkými zvyčajnými tuhými nosičmi, ako napríklad s kakaovým maslom, a vzniknutá zmes sa sformuje.
Vhodné farmaceutické formulácie na topickú aplikáciu na kožu sú výhodne masti, krémy, lotiony, pasty, spreje, aerosóly alebo oleje. Ako nosiče sa môžu použiť vazelína, lanolín, polyetylénglykoly, alkoholy a kombinácie dvoch alebo niekoľkých týchto látok. Účinná látka je zvyčajne obsiahnutá v .koncentrácii 0,1 až 15 % hmotnostných, vzťahované na formuláciu, napríklad 0,5 až 2 %.
Je možná aj transdermálna aplikácia. Vhodné farmaceutické formulácie na transdermálnu aplikáciu môžu byť vo forme jednotlivých náplastí, ktoré sú vhodné na dlhodobý telesný styk s pacientovou pokožkou. Takéto náplasti obsahujú výhodne účinnú látku v prípadne pufrovanom vodnom roztoku, rozpustenú a/alebo dispergovanú v adhezíve alebo dispergovanú v polyméri. Vhodná koncentrácia účinnej látky je asi 1 % až 35 %, výhodne 3 % až 15 %. Zvláštnou možnosťou je aj uvoľňovanie účinnej látky, pri ktorom sa použije elektrotransport 'alebo ionoforéza, ako sa opisuje napríklad v publikácii Pharmaceutical Research, 2 (6),
318 (1986).
Vynález sa ďalej týka aj spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý sa vyznačuje tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravia podľa nasledovnej schémy:
(V) (VI)
(VII) (D
Na tento účel sa zlúčeniny všeobecného vzorca
II
(II) kde R1, R1 a R3 majú už uvedený význam, prevedú pôsobením N-brómsukcínimidu na zlúčeninu všeobecného vzorca III.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa ďalej reakciou s kovovými soľami organických kyselín (MOacyl), ako napríklad octanom strieborným, prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Inak sa tiež môžu zlúčeniny všeobecného vzorca III nukleofilnou výmenou s 0-, S- alebo N-nukleofílmi previesť na zodpovedajúce 0-, Salebo N-substituované zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde subl.
stituenty R1, R1 , R3, R5 a R6 majú už uvedený význam.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca V napríklad kyslou hydrolýzou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V a VI sa použitím zvyčajných podmienok môžu bromáciou previesť na zodpovedajúce alfa-brómketóny všeobecného vzorca VII, kde napríklad R5 môže byť atóm vodíka a R6 skupina OH.
Reakcia tioamidov všeobecného vzorca R4-C(S)-NH2, kde R4 má už uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca VII vedie k zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde R2 je atóm vodíka. Tieto zlúčeniny sa môžu pomocou štandardných postupov previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 má už uvedené významy.
Na prípravu solí prichádzajú do úvahy ako anorganické kyseliny napríklad halogénvodíkové kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina amidosulfónová.
Ako organické kyseliny na prípravu solí sa môžu uviesť nasledovné kyseliny: kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina jantárová, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina L-askorbová, kyselina salicylová, kyselina izetiónová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová, 1,2-benzizotiazol-3(2tf)-ón alebo 6-metyl-l, 2,3-oxatiazin-4 (3H) -ón-2,2-dioxid.
Uvedený spôsob prípravy sa výhodne uskutočňuje tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca VII podrobia reakcii s tioamidmi všeobecného vzorca R4-C(S)-NH2 v molárnom pomere 1:1 až 1 : 1,5. Reakcia sa uskutočňuje výhodne v inertnom rozpúšťadle, napríklad v polárnom organickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrolidón,,dimetylsulfoxid, dioxán, tetrahydrofurán, acetónitril, nitrometán alebo dietylénglykoldimetyléter. Obzvlášť výhodnými rozpúšťadlami sú však metylacetát a etylacetát, alkoholy s krátkym reťazcom, ako metanol, etanol, propanol a izopropanol, ako aj nižšia dialkylketóny, ako napríklad acetón, butaii-2-όη alebo hexan-2-ón. Môžu sa použiť aj zmesi uvedených rozpúšťadiel s rozpúšťadlami, ktoré samotné nie sú príliš vhodné, napríklad zmesi metanolu s benzénom, etanolu s toluénom, metanolu s dietyléterom alebo terc-butylmetyléterom, etanolu s tetrachlórmetánom, acetónu s chloroformom, dichlórmetánom alebo 1,2-dichlóretánom, pričom vždy je vhodné použiť polárnejšie rozpúšťadlo v nadbytku. Reakčné zložky sa môžu v takýchto rozpúšťadlách použiť vo forme suspenzie alebo roztoku. V podstate sa môže reakcia uskutočniť aj bez rozpúš22 ťadla, obzvlášť v prípade, keď daný tioamid má čo najnižšiu teplotu topenia. Reakcia je len málo exotermická a môže sa uskutočňovať pri teplotách medzi -10 a 150 °C, najmä medzi 30 a 100 °C. Obzvlášť výhodné sú spravidla teploty medzi 50 a 90 °C.
Reakčný čas veľmi závisí od reakčnej teploty a pohybuje sa medzi 2 minútami a 3 dňami podlá toho, či sa reakcia uskutočňuje pri vyšších alebo nižších teplotách. V priaznivom rozsahu teplôt je reakčný čas zvyčajne 5 minút až 48 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa v priebehu reakcie často vylučujú vo forme málo rozpustných adičných solí s kyselinami; výhodne sa môže po ukončení reakcie ešte pridať vhodné rozpúšťadlo na vyzrážanie produktu. Ako vhodné zrážacie činidlá sa použijú napríklad uhlovodíky, ako benzén, toluén, cyklohexán alebo heptán, alebo tetrachlórmetán; osvedčili sa najmä alkylestery kyseliny octovej, ' ako etylacetát alebo n-butylacetát, alebo dialkylétery, ako dietyléter, diizopropyléter, di-n-butyléter alebo terc-butylmetyléter. Ak po ukončení reakcie zostáva reakčný produkt v roztoku, môžu sa soli zlúčenín všeobecného vzorca I po prípadnom zahustení reakčného roztoku vyzrážať jedným z uvedených zrážacích činidiel. Roztok reakčnej zmesi sa môže takisto výhodné vnášať za miešania do jedného z uvedených zrážacích činidiel. Spracovanie reakčnej zmesi sa môže uskutočniť aj tak, že sa reakčná zmes zalkalizuje pridaním organickej bázy, ako napríklad· trietylamínu, diizobutylamínu, amoniaku, morfolínu, piperidínu alebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu, a reakčný produkt sa po zahustení prečistí chromatografiou, napríklad chromatografiou na stĺpci silikagélu. Vhodnými eluentmi sú napríklad zmesi etylacetátu s metanolom, zmesi dichlórmetánu s metanolom, zmesi toluénu s metanolom alebo etylacetátom, alebo zmesi etylacetátu s uhľovodíkmi, ako je heptán. Ak sa surový produkt čistí takýmto spôsobom, môže sa z takto získanej voľnej bázy všeobecného vzorca I pripraviť adičná sol zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyselinou tým spôsobom, že sa báza rozpustí alebo suspenduje v organickom protickom rozpúš23 ťadle, ako je metanol, etanol, propanol alebo izopropanol, alebo v organickom aprotickom rozpúšťadle, ako je etylacetát, dietyléter, diizopropyléter, terc-butylmetyléter, dioxán, tetrahydrofurán, acetón alebo butan-2-ón, a táto zmes sa podrobí reakcii s prinajmenšom ekvimolárnym množstvom anorganickej kyseliny, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad v dietyléteri alebo etanole, alebo inej z už uvedených anorganických alebo organických kyselín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu prekryštalizovať z vhodného inertného rozpúšťadla, ako je napríklad acetón, butan-2-ón, acetonitril alebo nitrometán. Obzvlášť vhodná je však kryštalizácia z rozpúšťadla, ako je napríklad dimetylformamid, dimetylacetamid, nitrometán alebo acetonitril, výhodne z metanolu alebo etanolu.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca VII s tioamidmi všeobecného vzorca R4-C(S)-NH2 sa môže uskutočniť aj tak, že sa k reakčnej zmesi pridá prinajmenšom ekvimolárne množstvo bázy, ako napríklad trietylamínu, a takto získané volné bázy všeobecného vzorca I sa prípadne prevedú na ich adičnú sol s kyselinami.
Adičné produkty zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami sa môžu previesť na volné bázy všeobecného vzorca I pôsobením báz. Ako bázy prichádzajú do úvahy napríklad roztoky anorganických hydroxidov, ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý alebo hydroxid bárnatý, uhličitanov alebo hydrogenuhličitanov, ako ' je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný, amoniaku a amínov, ako je trietylamín, diizopropylamín, dicyklohexylamín, piperidín, morfolín alebo metyldicyklohexylamín.
Tioamidy všeobecného vzorca R4-C(S)-NH2 sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu získať napríklad reakciou zodpovedajúceho amidu karboxylovej kyseliny s fosforpentasulfidom v pyridíne (R.
N. Hurd, G. Delameter, Chem. Rev., 61, 45 (1961)) alebo reakciou s Lawessonovým činidlom v toluéne, pyridíne alebo v hexametylfosfortriamide (Scheibye, Pedersen a Lawesson, Bull. Soc. Chim. Belges, 87, 229 (1978)), výhodne v zmesi tetrahydrofurán s
I, 3-dimetyl-3,4,5, 6-tetrahydro-2 (17í) -pyrimidinónom alebo 1, 3-dimetyi-2-imidazolidinónom. Hydroxyskupiny, aminoskupiny alebo prídavné karbonylové skupiny sa pritom chránia vhodnými ochrán1 . ' nými skupinami, ktoré sa potom môžu odštiepiť, ako napríklad benzoylovou skupinou, fcerc-butyloxykarbonylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou alebo prevedením na acetál, prípadne cyklický acetál. Príslušné metódy sú opísané napríklad v publikácii Th. W. Greene a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Willey & Sons, New York 1991.
Tioamidy všeobecného vzorca R4-C(S)-NH2 sa môžu pripraviť aj reakciou nitrilov všeobecného vzorca R4-CN so sírovodíkom (Houben-Weyl IX, 762), tioacetamidom (E. C. Taylor, J. A. Zoltewicz,
J. Amer. Chem. Soc., 82, 2656 (1960)) alebo s kyselinou 0,0-dietylditiofosforečnou. Reakcie so sírovodíkom sa výhodne uskutočňujú v organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo etanol, reakcie s tioacetamidom v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid s prídavkom kyseliny chlorovodíkovej, reakcie s kyselinou O,O-dietylditiofosforečnou v rozpúšťadle, ako je etylacetát v kyslom prostredí (napríklad HCl), pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote.
Nasledovné príklady slúžia iba na ilustráciu vynálezu bez toho, aby jeho rozsah akokoľvek obmedzovali. Nájdené hodnoty
I · t , teplôt topenia (t. t.) alebo teplôt rozkladu nie sú korigované a vo všeobecnosti závisia od rýchlosti zohrievania.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Tabulka 1
Príklady:
Príklad R1; R1’ R2 R3 R4 R5 R6 Sol T. t. (°C)
1 6-C1; H H H Fenyl H OH - 152
2 H; H H H 2-OH-fenyl H OH - 110 (rozkl.)
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyznačujú priaznivými účinkami na metabolizmus tukov a sú vhodné najmä ako anorektiká. Tieto zlúčeniny sa môžu aplikovať samotné alebo v kombinácii s ďalšími anorektikamiTakéto ďalšie anorekticky účinné látky su opísané napríklad v „Červenom zozname, kapitola 01, pod hlavičkou „Odtučňovacie prostriedky/látky znižujúce chuť k jedlu. Zlúčeniny sú vhodné na profylaxiu a najmä na liečbu obezity. Ďalej sú tieto zlúčeniny vhodné na profylaxiu a najmä liečbu diabetu typu II.
Účinnosť zlúčenín sa testuje nasledovným spôsobom:
Biologický model
Testy anorektickej účinnosti sa uskutočňujú na .samiciach • t I myší kmeňa NMRI. Po 24 hodinovom pôste sa aplikuje testovaný preparát žalúdočnou sondou. Zviera sa udržiava o samote a má volný prístup k pitnej vode. 30 minút po aplikácii zlúčeniny sa zvieraťu ponúkne kondenzované mlieko. Spotreba kondenzovaného mlieka sa odčíta v priebehu 1,5 hodiny v polhodinových intervaloch a pozoruje sa celkový stav zvieraťa. Zistená spotreba mlieka sa porovná so spotrebou mlieka u neošetrených kontrolných zvierat.
Tabulka 2
Anorektická účinnosť vyjadrená ako zníženie celkovej spotreby mlieka u zvierat, ktorým sa podala testovaná zlúčenina v porovnaní s neošetrenými kontrolnými zvieratami
Zlúčenina/ Orálna Počet Počet Zníženie
príklad dávka zvierat/ zvierat/ celkovej
(mg/kg) celková celková spotreby
R2-° n^r4 spotreba spotreba mlieka v %
mlieka u mlieka u kontroly
o5 ošetrených neošetrených
zvierat zvierat
(I) (N/ml) (N/ml)
Príklad 1 30 5/1,06 5/1,54 31
Z tabuľky je zrejmé, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sa vyznačujú velmi dobrou anorektickou účinnosťou.
V ďalšej časti opisu sa podrobne opíšu príklady prípravy niektorých zlúčenín. Ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca I sa získajú analogicky.
Príklad 1
6-Chlór-2-fenyl-8, 8a-dihydroindeno [1,2-cŕ] tiazol-3a, 8-diol (zlúčenina 1)
a) 3-Bróm-5-chlórindan-l-ón
8,33 g (50 mmol) 5-chlórindan-l-ónu sa suspenduje s 8,9 g (50 mmol) N-brómsukcínimidu v 175 ml tetrachlórmetánu, pridá sa 1 g benzoylperoxidu a zmes sa za miešania zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje, premyje sa 2 x 100 ml vody, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa za horúca rozpustí v 120 ml zmesi n-heptánu a cyklohexánu (1 : 1, povarí sa s aktívnym uhlím, prefiltruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa 3-bróm-5-chlórindan-l-ón, t. t. 96-97 °C.
b) 3-Acetoxy-5-chlórindan-l-ón
4,91 g (20 mmol) 3-bróm-5-chlórindan-l-ónu sa suspenduje s 3,34 g (20 mmol) octanu strieborného v 100 ml kyseliny octovej a zmes sa za miešania zohrieva počas 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa potom zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli v sústave toluén/acetón (10 : 1). Získa sa 3-acetoxy-5-chlórindan-1-ón, t. t. 65-67 °C.
c) 5-Chlór-3-hydroxyindan-l-ón
1,98 g (8,8 mmol) 3-acetoxy-5-chlórindan-l-ónu sa rozpustí v 10 ml acetonitrilu s prídavkom 50 ml 3 N HCl. Reakčná zmes sa mieša počas 48 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa acetonitril oddestiluje vo vákuu a vylúčený surový produkt sa odfiltruje a prečistí sa chromatografiou na silikagéli v sústave toluén/acetón (5 : 1) . Získa sa 5-hlór-3-hydroxyindan-l-ón, t. t. 125-128 ’C.
d) 2-Bróm-5-chlór-3-hydroxyindan-l-ón
0,69 g (3,78 mmol) 5-chlór-3-hydroxyindan-l-ónu sa rozpustí v 100 ml dietyléteru. K roztoku sa za miešania pridá jedna kvapka brómu a zmes sa mieša až do odfarbenia. Potom sa zmes ochladí na teplotu -5 °C a v priebehu 30 minút sa prikvapká roztok 0,194 ml (3,78 mol) brómu v 2 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša ešte počas ďalších 30 minút, pridá sa 50 ml vody, organická fáza sa oddelí, vysuší sa nad síranom horečnatým a prefiltruje sa. Filtrát sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa vákuovo vysuší. Získa sa 2-bróm-5-chlór-3-hydroxyindan-l-ón, t. t. 118-119 ’C.
e) 6-Chlór-2-fenyl-8,8a-dihydroindeno[1,2-d]tiazol-3a,8-diol
0,6 g (2,3 mmol) . 2-bróm-5-chlór-3-hydroxyindan-l-ónu a 0,473 g (3,45 mmol) tiobenzamidu sa rozpustí v 5 ml izopropanolu. Pridá sa 0,478 ml (3,45 mmol) trietylamínu a zmes sa mieša počas 12 hodín pri laboratórnej teplote a potom ešte počas 8 hodín pri teplote 50 °C. Ochladená reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa prečistí chromatografiou na silikagéli najskôr i
v sústave n-heptán/etylacetát (3:1) a potom v sústave toluén/acetón (5 : 1). Získa sa 6-chlôr-2-fenyl-8,8a-dihydroindeno-[1,2-d]tiazol-3a,8-diol, t. t. 151-153 °C (rozklad).

Claims (13)

  1. NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I (I) kde
    R1 a R1 nezávisle od . seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Οχ-Οβ) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Ci-Cg) alkyl, skupina CON [ (Οχ-Ο6) alkyl] 2, (Ci-C6) alkylová skupina, (C2-C6) alkenylová skupina, (02-0θ) alkinylová skupina, skupina 0-(0χ-06)alkyl, pričom v alkylových, alkenylových alebo alkinylových skupinách môže byť jeden, niekolko alebo všetky atómy vodíka nahradených atómami fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou 00(0)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2Ph, skupinou NH2, skupinou NH-COCH3 alebo skupinou N (COOCH2Ph) 2;
    skupina SO2NH2, skupina SO2NH (Ci-C6) alkyl, skupina SO2N[ (Ci-C6) alkyl]2, skupina S-(Ci nyl, skupina SO-(Ci-Cg) alkyl, pina S02- (Ci-Cs) alkyl, skupina rovnať 0 až 6 a fenylová substituovaná atómom fluóru, skupinou OH, skupinou CE3, skupinou OCF3, skupinou 0skupinou alebo skupinou NH2;
    -C6)alkyl, skupina S-(CH2)n-feskupina SO- (CH2) „-fenyl, skuS02- (CH2)„-fenyl, kde n sa môže skupina môže byť až dvakrát atómom chlóru, atómom brómu, skupinou N02, skupinou CN,
    - (Ci-C6) alkyl, (Ci~C6) alkylovou skupina NH2, skupina NH- (Οχ-Ο6) alkyl, skupina N [ (Ci-Cg) alkyl] 2, skupina NH-(C1-C7)acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina O- (CH2) n~fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-furylová skupina alebo 2- alebo 3-tienylová skupina, pričom fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furylový alebo tienylový kruh môže byť každý jedenkrát až trikrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-Cô) alkyl, (Οχ-Οθ) alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH-(Οχ-Οθ) alkyl, skupinou N [ (0χ-06) alkyl] 2, skupinou SO2CH3, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Οβ) alkyl alebo skupinou conh2;
    1.2.3- triazol-5-ylová skupina, kde triazolylový kruh môže byť substituovaný v polohe 1, 2 alebo 3 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolylový kruh môže byť substituovaný v polohe 1 alebo 2 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
    1.3.4- oxadiazol-2-ylová skupina; 2-amino-l,3,4-oxadiazol-5-yiová skupina, kde aminoskupina môže byť jedenkrát alebo dvakrát substituovaná (Οχ—0θ) alkylovou skupinou, skupinou -C (0) - (Ci—0β) alkyl, skupinou -C (O) - (cyklo-C3-C7)-alkyl, skupinou CO-fenyl, skupinou CO-NH-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou -C (0)-NH-(cyklo-C3-C7)alkyl alebo skupinou -CO-NH-aryl, pričom aryl je fenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupina alebo 2- alebo 3-furylová skupina, skupinou -C0-morfolin-4-yl, skupinou -CO-piperid-l-yl, skupinou -C0-piperazin-4-yl, skupinou -C0-l-metyl-, skupinou l-benzylpiperazin-4-yl, skupinou SO2-(Cx-C6)~ alkyl alebo skupinou S02-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou CN, skupinou CF3, skupinou OH, skupinou OCF3, (Ci-Cô) alkylovou skupinou, skupinou O-(Ci-C6)alkyl, skupinou (CH2)„-fenyl alebo skupinou 0- (CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6, skupinou NH2, skupinou NH- (Οι-Οβ) alkyl, skupinou N [ (Ci-Cô) alkyl] 2, skupinou SO2CH3, skupinou COOH, skupinou COO(Ci-Cô)alkyl alebo skupinou CONH2;
    R2 je atóm vodíka, (Ci-C6) alkylová skupina, (C3-C6) cykloalkylová skupina, skupina (CH2)„-fenyl, skupina (CH2)„-tienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, skupina CO-(Ci-C6) alkyl, skupina CO-(C3-C6) cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) „-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-tienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) „-furyl, kde n sa môže rovnať 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, ' pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (C,i-C3) alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0-(Ci-Cô) alkyl;
    R3 je atóm vodíka, (Ci-Cô) alkylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina CN, skupina N3, skupina
    0-(Ci-Cô) alkyl, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-tienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, kde n sa môže rovnať 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0-(Ci-Cô) alkyl, (C2-Cô) alkinylová skupina, (C2-Cô) alkenylová skupina, skupina OC(O)CH3,' skupina (ČH2) n-C (0) 0 (Ci-Cô) alkyl, skupina (CH2) „-C (0) OH, skupina (CH2) „-C (0) NH2, skupina (CH2)„-C(O)NHCH3, skupina (CH2) „-C (0) N (CH3) 2, kde n sa môže rovnať 0 až 3;
    R4 je (Ci-C8) alkylová skupina, (C3-C7) cykloalkylová skupina, (C2-C6) alkenylová skupina, (C2-C6) alkinylová skupina, (C4-C7)-cykloalkenylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekoľko alebo všetky atómy vodíka nahradené ató32 mami fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2Ph alebo skupinou 0- (C1-C4) alkyl;
    skupina (CH2) n-pyrolidin-l-yl, skupina (CH2)n-piperid-l-yl, skupina (CH2) n -morfolin-4-yl, skupina (CH2) n-piperazin-l-yl, skupina (CH2) n-N-4-metylpiperazin-l-yl, skupina (CH2)n-N-4-benzylpiperazin-l-yl, skupina (CH2)n-ftalimidoyl, kde n sa môže rovnať 1 až 6;
    skupina (CH2)n-aryl, kde n sa môže rovnať 0 až 6 a aryl môže byť fenylová skupina, bifenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- 'alebo
    3-tienylová skupina, 2- alebo 3-furylová skupina, 2-, 4alebo 5-tiazolylová skupina, 2-, 4- alebo 5-oxazolylová skupina, 1-pyrazolylová skupina, 3- alebo 5-izoxazolylová skupina, 2- alebo 3-pyrolylová skupina, 2- alebo 3-pyridazinylová skupina, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinylová skupina,
  2. 2-pyrazinylová skupina, 1,3,5-triazin-2-ylová skupina, 2alebo 5-benzimidazoiylová skupina, 2-benzotiazoiylová skupina, 1,2,4-triazol-3-yiová skupina, 1,2,4-triazol-5-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina, indol-3-ylová skupina, indol-5-ylová skupina alebo N-metylimidazol-2-ylová skupina, N-metylimidazol-4-ylová skupina alebo N-metylimidazol-5-ylová skupina, a arylová skupina alebo heteroarylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-Ce) alkyl, skupinou S-(Ci-Cô) alkyl, skupinou SO- (Οχ-Οε) alkyl, skupinou skupinou (CH2) n-SO2NH2, kde n sa môže rovnať (Ci-C6) alkylovou skupinou, (C3-C6) cykloalkylovou skupinou COOH, skupinou 000 (Οχ-Οε) alkyl, skupinou 000(03-0ε)cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-Cg) alkyl, skupinou CON [ (Ci-Cs) aikyl] 2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH-CO (Οχ-Οε) alkyl, skupinou NH-CO-feskupinou O až 6; skupinou, (CH2)n-SO2-(C1-C6) alkyl, (CH2) n-SO2N [=CH-N (CH3) 23 , nyl, skupinou NH-SO2- (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Ce)alkylovou skupinou, skupinou O-(Οχ-Οθ) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Οβ) alkyl alebo skupinou CONH2; pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperid-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2)„-fenyl, skupinou 0- (CH2) „-fenyl, skupinou S- (CH2) „-fenyl alebo skupinou S02- (CH2)„-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 3;
    skupina (CH2)„-A-R8, kde n sa môže rovnať 1 až 6;
    A je atóm kyslíka, skupina NH, skupina N- (Οχ-Οε) alkyl, skupina NOHO, skupina N(COCH3), atóm síry, skupina SO alebo skupina
    S02;
    R8 je (Οχ-Cg) alkylová skupina, (C3-C8) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden alebo niekoľko atómov vodíka nahradených atómami fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou 00(0)H, skupinou O-CH2Ph alebo skupinou 0- (Οχ-Ο,)) alkyl;
    skupina (CH2)m-aryl, kde m sa môže rovnať 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina, a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-Cô) alkyl, skupinou S- (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou SO- (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou (CH2) n-S02- (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou (CH2) n-SO2NH2, skupinou (CH2) n _SO2N [=CH-N (CH3) 2] , skupinou (CH2) n-SO2-NH (Οχ—Cg) alkyl, skupinou (CH2) n-SO2-N [ (Οχ-Cg) alkyl]2, skupinou (CH2) n-SO2-NH (C3-C8) cykloalkyl, skupinou (CH2) n-SO2-N [ (C3~Cg) cykloalkyl] 2, kde n sa môže rovnať 0 až 6; (Οχ-Οβ) alkylovou skupinou, (C3-C6) cy kloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Οε) alkyl, skupinou ΟΟΟίΟε-Οβ)34 cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οχ-Cg) alkyl, skupinou CON [(Οχ-Cg) alkyl]2, skupinou CONH (C3-Cg) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH-(Οχ-Cg) alkyl, skupinou Ν[(0χ-06)alkyl]2, skupinou NH-CO-(Cx-Cg) alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Cx-Cg) alkylovou skupinou, skupinou 0-(Cx-Cgj alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00 (Cx~Cg) alkyl alebo skupinou CONH2;
    skupinou NH-SO2-(Ci-C8) alkyl, skupinou N (Οχ-Cg) alkyl-SO2_ - (Οχ-Cg) alkyl, pyrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperid-l-ylovou skupinou, piperazin-l-ylovou skupinou, 4-metylpierazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou O-(CH2) p-fenyl, skupinou S- (CH2) p-fenyl alebo skupinou S02-(CH2) p-fenyl, kde p sa môže rovnať 0 až 3;
    R5 je atóm vodíka;
    R6 je atóm chlóru, atóm brómu, skupina OH, skupina O- (Οχ—C6) alkyl, skupina O-(CH2) „-aryl, kde n sa môže rovnať O až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina alebo 2- alebo 3-tienylová skupina; skupina OC(O)H, skupina OC (O) - (Οχ-Ο6) alkyl, skupina OC (O) - (C3-C8) cykloalkyl, skupina OC(O)-aryl, kde aryl môže byť fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina; kyselina O-a-glukurónová alebo Ο-β-glukurónová, skupina SH, skupina S- (Οχ-Cg) alkyl, skupina S-(CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať O až 6; skupina S-C (0) - (Cx-C6) alkyl, skupina S-C (0) - (C3-Cg) cykloalkyl, skupina S-C(0)-fenyl; skupina SO- (Οχ-Cg) alkyl, skupina SO- (CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupina S02-(Οχ-Cg) alkyl, skupina SO2-(CH2)„-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupina NH2, skupina NH-(Οχ-Cg) alkyl, skupina NH- (C3-C7) cykloalkyl, skupina N [ (Cx-Cg) alkyl] 2, morfolin-4-ylová skupina, pyrolidin-l-ylová skupina, piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, l-metylpiperazin-4-ylová skupina, l-benzylpiperazin-4-ylová skupina, skupina NH-fenyl, skupina NH-CH2~fenyl, skupina NH-CO-(Ci—C6)alkyl, skupina NH-CO-fenyl, alebo
    R5 a R6 spoločne tvoria skupinu =0, skupinu
    Οχ r (CH2)n v ktorej n sa rovná 2 až 6;
    c z skupinu
    Ί ''ϊ (Cx-C6) alkyl(C-Cg) alkyl skupinu skupinu \ z
    CH2-fenyl ČH2-fenyl
    H3C ch3 alebo, skupinu =NOH;
    a ich fyziologicky prijateľné soli a fyziologicky funkčné deriváty.
    2. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že v nich
    R1 a R1 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Οι-Οθ) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Ci-C6) alkyl, skupina CON [ (Ci-C6) alkyl] 2, (Ci-C6) alkylová skupina, (C2-C6) alkenylová skupina, (C2-C6)alkinylová skupina, skupina O- (Ci-Cg) alkyl, pričom v alkylo36 vých skupinách môže byť jeden, niekolko alebo všetky atómy vodíka nahradených atómami fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2Ph, skupinou NH2, skupinou NH-COCH3 alebo skupinou N (COOCH2Ph) 2;
    I skupina SO2NH2, skupina SO2NH (Ci~C6) alkyl, skupina SO2N[(Cx-C6)alkyl]2, skupina S-(Οχ-Οβ) alkyl, skupina S-(CH2) n -fenyl, skupina SO- (Οχ—C6)alkyl, skupina SO-(CH2) „“fenyl, skupina S02-(Οχ-Οβ) alkyl, skupina S02- (CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6 a fenylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Οχ-Οβ) alkyl, (0χ-06) alkylovou skupinou alebo skupinou NH2;
    skupina NH2, skupina NH-(Οχ-Ce) alkyl, skupina N [ (0χ-06) alkyl] 2, skupina NH-(0χ-07) acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2) „-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-furylová skupina alebo 2- alebo 3-tienylová skupina, pričom fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furylový alebo tienylový kruh môže byť každý jedenkrát až trikrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, atómom jódu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Οβ) alkyl, (Οχ-Οβ) alkylovou skupinou, skupinou NH?, skupinou NH-(Οχ-Οβ) alkyl, skupinou N [ (Οχ-Οβ) alkyl] 2, skupinou SO2CH3, skupinou COOH, skupinou C00 (Οχ-Οβ) alkyl alebo skupinou CONH2;
    1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolylový kruh môže byť substituovaný v polohe 1, 2 alebo 3 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
    tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolylový kruh môže byť substituovaný v polohe 1 alebo 2 metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou;
    R2 je atóm vodíka, (Ci-C6) alkylová skupina, (C3-C6) cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n~fenyl, skupina (CH2)„-tienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina CO- (Ci-C6) alkyl, skupina CO-(C3-Cg) cykloalkyl, skupina CO-(CH2) „-fenyl, skupina CO-(CH2) n-tienyl, skupina CO- (CH2) „-pyridyl, skupina CO-(CH2) „-furyl, kde n sa môže rovnať 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0- (Οχ-Οβ) alkyl;
    R3 je atóm vodíka, (Οχ-Οβ) alkylová skupina, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina CN, skupina N3, skupina
    0-(Ci~C6) alkyl, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) „-tienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, kde n sa môže rovnať 0 až 5 a kde fenylová, tienylová, pyridylová alebo furylová skupina môže byť každá až dvakrát substituovaná atómom chlóru, atómom fluóru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) alkylovou skupinou, skupinou OH alebo skupinou 0- (Ci-Cô) alkyl; (C2-C6) alkinylová skupina, (C2-C6) alkenylová skupina, skupina OC(O)CH3, skupina (CH2) „-C00 (Ci-Cô) alkyl, skupina (CH2)n-COOH, skupina ' (CH2) „-CONH2, skupina (CH2)„-CONHCH3, skupina (CH2) n~CON (CH3) 2, kde n sa môže rovnať 0 až 3;
    R4 je (Οχ-Cs) alkylová skupina, (C3-C7) cykloalkylová skupina, (C2—Οβ) alkenylová skupina, (02-0β) alkinylová skupina, (C4-C7)cykloalkenylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť jeden, niekolko alebo všetky atómy vodíka nahradených atómami fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou 00(0)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2Ph alebo skupinou 0-(C1-C4) alkyl;
    skupina (CH2) „-pyrolidin-l-yl, skupina (CH2) n-piperid-l-yl, skupina (CH2) „-morfolin-4-yl, skupina (CH2) „-piperazin-l-yl, skupina (CH2)„-4-metylpiperazin-l-yl, skupina (CH2) n-4-ben38 zylpiperazin-l-yl, skupina (CH2)n-ftalimidoyl, kde n sa môže rovnať 1 až 6;
    skupina (CH2)n-aryl, kde n sa môže rovnať 0 až 6 a aryl môže byť fenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupina, a arylová alebo heteroarylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou O-(Ci-Cô) alkyl, skupinou (CH2) n -SO2-(Ci-Cg) alkyl, skupinou (CH2) n-SO2NH2, skupinou (CH2) n-SO2N [=CH-N (CH3) 2] , kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupinou NH-SO2-(Ci-C6) alkyl, skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-Cg) alkylovou skupinou, skupinou 0- (Ci-C6) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00 (Ci-Cg) alkyl alebo skupinou CONH2;
    (Οχ-Οβ)alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(Ci-Cô) alkyl alebo skupinou CONH2;
    skupina (CH2)n-A-R8, kde n sa môže rovnať 1 až 6;
    A je atóm kyslíka, skupina NH, skupina N-(Ci-C6) alkyl alebo skupina S02;
    R8 je (Ci-C8) alkylová skupina, (C3-C8) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byt jeden alebo niekolko atómov vodíka nahradených atómami fluóru, alebo niektorý atóm vodíka môže byť nahradený skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou 0C(0)H, skupinou O-CH2Ph alebo skupinou 0- (C1-C4) alkyl ;
    skupina (CH2)m-aryl, kde m sa môže rovnať 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, tienylová skupina alebo pyridylová skupina, a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0- (Ci-Cô) alkyl, skupinou (CH2)n -SO2- (Ci-C6) alkyl, skupinou (CH2) n-SO2NH2, skupinou (CH2)n-SO2N39 [=CH-N (CH3) 2] , kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupinou NH-SO2-(C1-C6) alkyl, skupinou NH-SO2~fenyl, kde fenylový kruh môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, skupinou CN, skupinou OH, (Cx-Cg) alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οβ) alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Οδ) alkyl alebo skupinou CONH2;
    skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Οβ) alkyl alebo skupinou CONH2;
    R5 je atóm vodíka;
    R6 je atóm chlóru, atóm brómu, skupina OH, skupina 0-(0χ-06)alkyl, skupina 0-(CH2) n _aryl, kde n sa môže rovnať 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina alebo 2- alebo 3-tienylová skupina; skupina OC(O)H, skupina OCO- (Οχ—C6) alkyl, skupina OCO- (C3-C8) cykloalkyl, skupina 0C(0)-aryl, kde - aryl môže byť fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina alebo furylová skupina; kyselina O-a-glukurónová alebo Ο-β-glukurónová, skupina SH, skupina S-(Οχ-Οβ) alkyl, skupina S-(CH2) n _fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupina S-CO-(Οχ-Cg) alkyl, skupina S-CO-(C3-C8)cykloalkyl, skupina S-CO-fenyl; skupina S0- (Cx-C6) alkyl, skupina SO-(CH2) n_fecyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupina S02- (Cx-C6) alkyl, skupina SO2-(CH2) n-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupina NH2, skupina NH-(Οχ-Οβ)alkyl, skupina NH-(C3-C7) cykloalkyl, skupina N [(Οχ-Cg) alkyl] 2z morfolin-4-ylová skupina, pyrolidin-l-ylová skupina, piperid-l-ylová skupina, piperazin-l-ylová skupina, 1-metylpiperazin-4-ylová skupina, l-benzylpiperazin-4-ylová skupina, skupina NH-fenyl, skupina NH-CH2-fenyl, skupina NH-CO- (Οχ-Cg) alkyl, skupina NH-CO-fenyl, alebo
    I I
    R5 a R6 spoločne tvoria skupinu =0, skupinu I I v ktorej n sa rovná 2 až 6;
    skupinu (Ci-Cg) alkyl(C-C6) alkyl skupinu
    CH2-fenyl CH2-fenyl skupinu
    O alebo skupinu =NOH;
    a ich fyziologicky prijateľné soli a fyziologicky funkčné deriváty.
  3. 3. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo 2, v y značujúce sa tým, že v nich
    R1 a R1 nezávisle od seba sú atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, skupina OH, skupina O-(Οχ-Οό)alkyl alebo (Ci-Cg)alkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť niektorý atóm vodíka nahradený skupinou OH;
    R2 je atóm vodíka, (Ci-Cô) alkylová skupina alebo skupina CO- (Ci-Cg) alkyl;
    R3 je atóm chlóru, atóm brómu, skupina (CH2) n~COO (Ci-Cg) alkyl, skupina (CH2)n-COOH alebo skupina (CH2) n-CONH2, kde n sa môže rovnať 0 alebo 1;
    R4 je (Ci-C4) alkylová skupina alebo (C3-C6) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť niektorý atóm vodíka nahradený skupinou OH;
    skupina (CH2)„-aryl, kde n sa môže rovnať 0 až 6 a aryl môže byť fenylová skupina, 1- alebo 2-naftylová skupina, 2-, 3alebo 4-pyridylová skupina, 2- alebo 3-tienylová skupina, a arylová alebo heteroarylová skupina môže byť až dvakrát substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0-(Ci-C6) alkyl, skupinou S02- (Οχ—Οβ) alkyl, skupinou (CH2) n-SO2NH2, kde n sa môže rovnať 0 až 6; (Ci-C6) alkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou
    C00 (Ci-Cé) alkyl alebo skupinou CONH2;
    skupina (CH2)„-A-R8, kde n sa môže rovnať 1 až 6;
    A je atóm kyslíka alebo skupina S02;
    R8 je (Οχ—Cg) alkylová skupina, (C3-Cg) cykloalkylová skupina, pričom v alkylových skupinách môže byť niektorý atóm vodíka nahradený skupinou OH;
    skupina (CH2)m-aryl, kde m sa môže rovnať 0 až 6, a aryl môže byť fenylová skupina alebo tienylová skupina, a arylový zvyšok môže byť až dvakrát substituovaný atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou 0- (Ci~C6) alkyl, skupinou SO2- (Οχ-Cg) alkyl, skupinou SO2NH2, skupinou COOH, skupinou C00 (0χ-06) alkyl alebo skupinou CONH2;
    R5 je atóm vodíka;
    R6 skupina OH, skupina 0- (Οχ-Οβ) alkyl, kde n sa môže rovnať ,0 až 6, skupina OCO-(Οχ-Οθ)alkyl, skupina OC(O)-aryl, kde aryl môže byť fenylová skupina alebo tienylová skupina; kyselina O-a-glukurónová alebo Ο-β-glukurónová, skupina S02-(Οχ-Cg)alkyl, skupina S02-(CH2)„-fenyl, kde n sa môže rovnať 0 až 6; skupina NH2, morfolin-4-ylová skupina, skupina NH-CO-(Οχ-Cg) alkyl, skupina NH-CO-fenyl, alebo
    R5 a R6 spoločne tvoria skupinu =0 alebo skupinu (CH2)n v ktorej n sa rovná 2 až 6;
    a ich fyziologicky prijateľné soli.
  4. 4. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo niekoľko zlúčenín podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3.
  5. 5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo niekoľko zlúčenín podlá jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3, a jednu alebo niekolko anorekticky účinných látok.
  6. 6. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že sa použijú ako liečivo na profylaxiu alebo liečbu obezity.
  7. 7. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že sa použijú ako liečivo na profylaxiu alebo liečbu diabetu typu II.
  8. 8. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3 v kombinácii s prinajmenšom jednou ďalšou anorekticky účinnou,látkou na použitie ako liečivo na profylaxiu alebo liečbu obezity.
  9. 9. Zlúčeniny podľa jedného alebo niekoľkých nárokov 1 až 3 v kombinácii s prinajmenšom jednou ďalšou anorekticky účinnou látkou na použitie ako liečivo na profylaxiu alebo liečbu diabetu typu II.
  10. 10. Spôsob prípravy liečebného prostriedku obsahujúceho jednu alebo niekoľko zlúčenín podlá jedného alebo niekolkých nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka zmieša s farmaceutický vhodným nosičom a z tejto zmesi sa pripraví vhodná aplikačná forma.
  11. 11. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo niekolkých nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečbu obezity.
  12. 12. Použitie zlúčenín podľa jedného alebo niekolkých nárokov 1 až 3 na prípravu liečiva na profylaxiu alebo liečbu diabetu typu II.
  13. 13. Spôsob prípravy zlúčenín podľa jedného alebo viacerých nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že sa podľa nasledovnej schémy (VII) (I) zlúčenina všeobecného vzorca VII, kde substituenty majú význam, ktorý je už uvedený pre všeobecný vzorec I, podrobí reakcii s tioamidom všeobecného vzorca R4-C (S)-NH2, kde R4 má· význam, ktorý je už uvedený pre všeobecný vzorec I, pričom vzniknú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 je atóm vodíka, a tieto sa prípadne prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R2 má ostatné významy, ktoré sú už uvedené pre všeobecný vzorec I.
SK1214-2002A 2000-02-23 2001-02-12 Substituované 8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]tiazoly, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečiv SK12142002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10008274A DE10008274A1 (de) 2000-02-23 2000-02-23 Substituierte 8,8a-Dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2001/001498 WO2001062745A1 (de) 2000-02-23 2001-02-12 SUBSTITUIERTE 8,8a-DIHYDRO-3aH-INDENO[1,2-d]THIAZOLE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK12142002A3 true SK12142002A3 (sk) 2003-03-04

Family

ID=7631988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1214-2002A SK12142002A3 (sk) 2000-02-23 2001-02-12 Substituované 8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]tiazoly, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečiv

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6410577B2 (sk)
EP (1) EP1263746B1 (sk)
JP (1) JP4898051B2 (sk)
KR (1) KR20020072583A (sk)
CN (1) CN1159306C (sk)
AT (1) ATE314353T1 (sk)
AU (2) AU2001231731B2 (sk)
BR (1) BR0108535A (sk)
CA (1) CA2400692A1 (sk)
CZ (1) CZ20022837A3 (sk)
DE (2) DE10008274A1 (sk)
EE (1) EE200200465A (sk)
HK (1) HK1052698B (sk)
HR (1) HRP20020689A2 (sk)
HU (1) HUP0302024A3 (sk)
IL (1) IL151326A0 (sk)
MX (1) MXPA02007022A (sk)
NO (1) NO20023955L (sk)
NZ (1) NZ520925A (sk)
PL (1) PL357558A1 (sk)
RU (1) RU2263669C2 (sk)
SK (1) SK12142002A3 (sk)
WO (1) WO2001062745A1 (sk)
YU (1) YU57902A (sk)
ZA (1) ZA200206486B (sk)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507868A (en) * 1968-10-21 1970-04-21 Sandoz Ag Imidazo(2,1-b)thiazoles and thiazolo(3,2-a)pyrimidines
SE7700500L (sv) * 1976-01-20 1977-07-21 Hoechst Ag Tiazolidinderivat och forfarande for deras framstellning
DE2640358A1 (de) * 1976-09-08 1978-03-16 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
WO1995024399A1 (fr) * 1994-03-11 1995-09-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agoniste de recepteur 5-ht3, nouveau derive de thiazole et intermediaire destine a son obtention
DE19844547C2 (de) * 1998-09-29 2002-11-07 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19908539A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische 2-Amino-Dihydrothiazolsysteme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP1263746A1 (de) 2002-12-11
WO2001062745A1 (de) 2001-08-30
HK1052698A1 (en) 2003-09-26
YU57902A (sh) 2005-11-28
CA2400692A1 (en) 2001-08-30
EE200200465A (et) 2003-12-15
HK1052698B (zh) 2005-04-22
CN1404473A (zh) 2003-03-19
NZ520925A (en) 2004-08-27
AU2001231731B2 (en) 2005-04-07
IL151326A0 (en) 2003-04-10
RU2002125448A (ru) 2004-01-10
KR20020072583A (ko) 2002-09-16
AU3173101A (en) 2001-09-03
HUP0302024A3 (en) 2006-07-28
BR0108535A (pt) 2003-04-22
JP2004529064A (ja) 2004-09-24
US20010031752A1 (en) 2001-10-18
EP1263746B1 (de) 2005-12-28
HRP20020689A2 (en) 2004-12-31
ATE314353T1 (de) 2006-01-15
MXPA02007022A (es) 2003-03-27
ZA200206486B (en) 2003-05-12
PL357558A1 (en) 2004-07-26
US6410577B2 (en) 2002-06-25
HUP0302024A2 (hu) 2003-09-29
JP4898051B2 (ja) 2012-03-14
RU2263669C2 (ru) 2005-11-10
NO20023955D0 (no) 2002-08-20
CZ20022837A3 (cs) 2002-11-13
DE10008274A1 (de) 2001-08-30
DE50108546D1 (de) 2006-02-02
CN1159306C (zh) 2004-07-28
NO20023955L (no) 2002-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2261860C2 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 8А ПРОИЗВОДНЫЕ 8,8А-ДИГИДРОИНДЕНО [1,2-d] ТИАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, НАПРИМЕР В КАЧЕСТВЕ АНОРЕКСИЧЕСКИХ СРЕДСТВ
RU2263113C2 (ru) Производные 8,8а-дигидроиндено [1,2-d]тиазола, содержащие в положении 2 заместитель с сульфонамидной или сульфоновой структурой, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства
AU777569B2 (en) Indeno-, naphtho-, and benzocyclohepta-dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments
KR20010079952A (ko) 인데노-, 나프토- 및 벤조사이클로헵타 디하이드로티아졸유도체, 이의 제조방법 및 식욕감퇴제로서의 이의 용도
JP4728482B2 (ja) 肥満症を予防または治療するための薬剤の製造における多環式チアゾール系の使用
AU762802B2 (en) Polycyclic thiazole systems and their utilization as anorectics
SK12142002A3 (sk) Substituované 8,8a-dihydro-3aH-indeno[1,2-d]tiazoly, spôsob ich prípravy a ich použitie ako liečiv