CN1159306C - 取代的8,8a-二氢-3aH-茚并[1,2-d]噻唑、它们的制备方法和它们作为药物的用途 - Google Patents
取代的8,8a-二氢-3aH-茚并[1,2-d]噻唑、它们的制备方法和它们作为药物的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1159306C CN1159306C CNB018054900A CN01805490A CN1159306C CN 1159306 C CN1159306 C CN 1159306C CN B018054900 A CNB018054900 A CN B018054900A CN 01805490 A CN01805490 A CN 01805490A CN 1159306 C CN1159306 C CN 1159306C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- compound
- formula
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及取代的8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]噻唑和它们的生理学上可相容的盐和生理学上的功能衍生物。本发明涉及式(I)化合物，其中各基团具有所给出的含义，还涉及它们的生理学上可相容的盐和它们的制备方法。这些化合物例如适合用作减食欲剂。
Description
本发明涉及取代的8，8a-二氢-3aH-茚并[1，2-d]噻唑和它们的生理学上可接受的盐和生理学上的功能衍生物。
具有减食欲作用的噻唑烷衍生物已经描述在现有技术中(奥地利专利No.365181)。
本发明的目的是提供其他具有治疗学上有用的减食欲作用的化合物。
因此，本发明涉及式I化合物，
其中
R1、R1’彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中该烷基、链烯基或炔基中的一个或多个或全部氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；
是SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多2次；
是NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基--其中n可以是0-6--、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，其中该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环各自可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次；
是1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；
是四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位被甲基或苄基取代；
是1，3，4-噁二唑-2-基；2-氨基-1，3，4-噁二唑-5-基，其中该氨基官能团可以被(C1-C6)-烷基、-C(O)-(C1-C6)-烷基、-C(O)-(环-C3-C7)-烷基、-C(O)-苯基、-C(O)-NH-(C1-C6)-烷基、-C(O)-NH-(环-C3-C7)-烷基、-C(O)-NH-芳基--芳基是苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基或2-或3-呋喃基--、-C(O)-吗啉-4-基、-C(O)-哌啶-1-基、-C(O)-哌嗪-4-基、-C(O)-1-甲基-、1-苄基-哌嗪-4-基、-SO2-(C1-C6)-烷基或-SO2-苯基单或二取代，其中该苯基环可以被F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基或O-(CH2)n-苯基--其中n可以是0-6--、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多2次；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基、C(O)-(C1-C6)-烷基、C(O)-(C3-C6)-环烷基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中苯基、噻吩基、吡啶基和呋喃基各自可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多2次；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中苯基、噻吩基、吡啶基和呋喃基各自可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多2次；
是(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-链烯基、OC(O)CH3、(CH2)n-C(O)O(C1-C6)-烷基、(CH2)n-C(O)OH、(CH2)n-C(O)NH2、(CH2)n-C(O)NHCH3、(CH2)n-C(O)N(CH3)2，其中n可以是0-3；
R4是(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C4-C7)-环烯基，其中该烷基原子团中的一个或多个或全部氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基代替；
是(CH2)n-吡咯烷-1-基、(CH2)n-哌啶-1-基、(CH2)n-吗啉-4-基、(CH2)n-哌嗪-1-基、(CH2)n-N-4-甲基哌嗪-1-基、(CH2)n-N-4-苄基哌嗪-1-基、(CH2)n-苯二酰亚氨基，其中n可以是1-6；
是(CH2)n-芳基，其中n可以是0-6，芳基是苯基、联苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、1-吡唑基、3-或5-异噁唑基、2-或3-吡咯基、2-或3-哒嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、2-(1，3，5-三嗪基)-、2-或5-苯并咪唑基、2-苯并噻唑基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、四唑-5-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基或N-甲基咪唑-2-、-4-或-5-基，该芳基原子团或杂芳基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-SO2-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-SO2-NH2、(CH2)n-SO2-N(＝CH-N(CH3)2)--其中n可以是0-6--、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)-环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1--C6)-烷基]2、CONH(C3--C6)-环烷基、NH2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、NH-SO2-苯基--其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次--、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、(CH2)n-苯基、O-(CH2)n-苯基、S-(CH2)n-苯基、SO2-(CH2)n-苯基--其中n可以是0-3--取代至多2次；
是(CH2)n-A-R8，其中n可以是1-6；
A是O、NH、N-(C1-C6)-烷基、NCHO、N(CO-CH3)、S、SO、SO2；
R8是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基，其中该烷基原子团中的一个或多个氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基代替；
是(CH2)m-芳基，其中m可以是0-6，芳基可以是苯基、噻吩基或吡啶基，该芳基部分可以被下列基团取代至多2次：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-SO2-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-SO2-NH2、(CH2)n-SO2-N(＝CH-N(CH3)2)、(CH2)n-SO2-NH(C1-C8)-烷基、(CH2)n-SO2-N[(C1-C8)-烷基]2、(CH2)n-SO2-NH(C3-C8)-环烷基、(CH2)n-SO2-N[(C3-C8)-环烷基]2--其中n可以是0-6--、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、COO(C3-C6)-环烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、CONH(C3-C6)-环烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-苯基、NH-SO2-苯基--其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次--；NH-SO2-(C1-C8)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C8)-烷基、吡咯烷-1-基、吗啉-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、(CH2)p-苯基、O-(CH2)p-苯基、S-(CH2)p-苯基或SO2-(CH2)p-苯基--其中p可以是0-3--；
R5是H；
R6是Cl、Br、OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(CH2)n-芳基--其中n可以是0-6，芳基可以是苯基、2-、3-或4-吡啶基或2-或3-噻吩基--、O-C(O)-H、O-C(O)-(C1-C6)-烷基、O-C(O)-(C3-C8)-环烷基、O-C(O)-芳基--其中芳基可以是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基--、O-α-或-β-葡糖醛酸、SH、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基--其中n是0-6--、S-C(O)-(C1-C6)-烷基、S-C(O)-(C3-C8)-环烷基、S-C(O)-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基--其中n可以是0-6--、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基--其中n可以是0-6--、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、NH-(C3-C7)-环烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-苄基哌嗪-4-基、NH-苯基、NH-CH2-苯基、NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、NH-C(O)-苯基，
或者
R5和R6一起构成＝O、
其中n是2-6
＝NOH
及其生理学上可接受的盐和生理学上的功能衍生物。
优选这样的式I化合物，其中
R1、R1’彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中该烷基、链烯基或炔基中的一个或多个或全部氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；
是SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，该苯基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多2次；
是NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、联苯基、O-(CH2)n-苯基--其中n可以是0-6--、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，其中该苯基、联苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基环各自可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次；
是1，2，3-三唑-5-基，其中该三唑环可以在1-、2-或3-位被甲基或苄基取代；
是四唑-5-基，其中该四唑环可以在1-或2-位被甲基或苄基取代；
R2是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基、C(O)-(C1-C6)-烷基、C(O)-(C3-C6)-环烷基、C(O)-(CH2)n-苯基、C(O)-(CH2)n-噻吩基、C(O)-(CH2)n-吡啶基、C(O)-(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中苯基、噻吩基、吡啶基和呋喃基各自可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多2次；
R3是H、(C1-C6)-烷基、F、Cl、Br、CN、N3、O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-苯基、(CH2)n-噻吩基、(CH2)n-吡啶基、(CH2)n-呋喃基，其中n可以是0-5，其中苯基、噻吩基、吡啶基和呋喃基各自可以被Cl、F、CN、CF3、(C1-C3)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基取代至多2次；
是(C2-C6)-炔基、(C2-C6)-链烯基、OC(O)CH3、(CH2)n-C(O)O(C1-C6)-烷基、(CH2)n-C(O)OH、(CH2)n-C(O)NH2、(CH2)n-C(O)NHCH3、(CH2)n-C(O)N(CH3)2，其中n可以是0-3；
R4是(C1-C8)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C4-C7)-环烯基，其中该烷基原子团中的一个或多个或全部氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基代替；
是(CH2)n-吡咯烷-1-基、(CH2)n-哌啶-1-基、(CH2)n-吗啉-4-基、(CH2)n-哌嗪-1-基、(CH2)n-N-4-甲基哌嗪-1-基、(CH2)n-N-4-苄基哌嗪-1-基、(CH2)n-苯二酰亚氨基，其中n可以是1-6；
是(CH2)n-芳基，其中n可以是0-6，芳基是苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基或2-或3-噻吩基，该芳基原子团或杂芳基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-SO2-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-SO2-NH2、(CH2)n-SO2-N(＝CH-N(CH3)2)--其中n可以是0-6--、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、NH-SO2-苯基--其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次--、(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；是(CH2)n-A-R8，其中n可以是1-6；
A是O、NH、N-(C1-C6)-烷基、SO2；
R8是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基，其中该烷基原子团中的一个或多个氢可以被氟代替，或者一个氢可以被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph或O-(C1-C4)-烷基代替；
是(CH2)m-芳基，其中m可以是0-6，芳基可以是苯基、噻吩基或吡啶基，该芳基部分可以被下列基团取代至多2次：F、Cl、Br、OH、CF3、O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-SO2-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-SO2-NH2、(CH2)n-SO2-N(＝CH-N(CH3)2)--其中n可以是0-6--、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、NH-SO2-苯基--其中该苯基环可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次--；
COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2；
R5是H；
R6是Cl、Br、OH、O-(C1-C6)-烷基、O-(CH2)n-芳基--其中n可以是0-6，芳基可以是苯基、2-、3-或4-吡啶基或2-或3-噻吩基--、O-C(O)-H、O-C(O)-(C1-C6)-烷基、O-C(O)-(C3-C8)-环烷基、O-C(O)-芳基--其中芳基可以是苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基--、O-α-或-β-葡糖醛酸、SH、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基--其中n可以是0-6--、S-C(O)-(C1-C6)-烷基、S-C(O)-(C3-C8)-环烷基、S-C(O)-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基--其中n可以是0-6--、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基--其中n可以是0-6--、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、NH-(C3-C7)-环烷基、N[(C1-C6)-烷基]2、吗啉-4-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、1-甲基哌嗪-4-基、1-苄基哌嗪-4-基、NH-苯基、NH-CH2-苯基、NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、NH-C(O)-苯基，
或者
R5和R6一起构成＝O、
其中n是2-6
及其生理学上可接受的盐和生理学上的功能衍生物。
特别优选这样的式I化合物，其中
R1、R1’彼此独立地是H、F、Cl、Br、-OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基，其中该烷基原子团中的一个氢可以被OH代替；
R2是H、(C1-C6)-烷基、C(O)-(C1-C6)-烷基；
R3是Cl、Br、(CH2)n-COO(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH、(CH2)n-CONH2，其中n可以是0或1；
R4是(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其中该烷基原子团中的一个氢可以被OH代替；
是(CH2)n-芳基，其中n可以是0-6，芳基是苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基或2-或3-噻吩基，该芳基原子团或杂芳基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、O-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-SO2-NH2--其中n可以是0-6--、(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；
是(CH2)n-A-R8，其中n可以是1-6；
A是O、SO2；
R8是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基，其中该烷基原子团中的
一个氢可以被OH代替；
是(CH2)m-芳基，其中m可以是0-6，芳基可以是苯基或噻吩基，该芳基部分可以被F、Cl、Br、OH、CF3、O-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；
R5是H；
R6是OH、O-(C1-C6)-烷基、O-C(O)-(C1-C6)-烷基、O-C(O)-芳基--其中芳基可以是苯基或噻吩基--、O-α-或-β-葡糖醛酸、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基--其中n可以是0-6--、NH2、吗啉-4-基、NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、NH-C(O)-苯基，
或者
R5和R6一起构成＝O或
其中n可以是2-6，
及其生理学上可接受的盐。
本发明涉及式I化合物的外消旋物、外消旋混合物和纯对映异构体的形式，和非对映异构体及其混合物。
取代基R1、R1’、R2、R3、R4、R6、R8和A中的烷基、链烯基和炔基原子团可以是直链或支链的。
由于水溶性更高，与原料或基本化合物相比，药学上可接受的盐特别适合医药应用。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。根据本发明的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐是无机酸的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，和有机酸的盐，酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。出于医药目的，氯化物盐是特别优选的。适合的药学上可接受的碱式盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。
具有药学上不可接受的阴离子的盐同样包括在本发明的范围内，它们作为有用的中间体，可用于制备或纯化药学上可接受的盐和/或用于非治疗应用，例如体外应用。
这里所用的术语“生理学上的功能衍生物”涉及根据本发明的式I化合物的任意生理学上可接受的衍生物，例如酯，它们一旦对哺乳动物、例如人给药，能够(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢产物。生理学上的功能衍生物还包括根据本发明的化合物的前体药物。这类前体药物可以体内代谢为根据本发明的化合物。这些前体药物本身可以是活性的或无活性的。
根据本发明的化合物还可以存在各种多晶型，例如无定形和结晶性多晶型。根据本发明的化合物的所有多晶型都包括在本发明的范围内，是本发明的进一步方面。
以下，所有对“根据式(I)的化合物”的称谓都涉及如上所述的式(I)化合物和如本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理学上的功能衍生物。
根据式(I)的化合物为达到所需生物学效果所必要的量取决于大量因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、给药方式和患者的临床状况。一般来说，每日剂量在0.3mg至100mg(通常从3mg至50mg)每天每千克体重的范围内，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量例如可以在0.3mg至1.0mg/kg的范围内，这适合按10ng至100ng每千克每分钟输注给药。适合于这些目的的输注溶液例如可以含有0.1ng至10mg、通常从1ng至10mg每毫升。单一剂量例如可以含有1mg至10g活性化合物。因而，注射用安瓿例如可以含有1mg至100mg，可口服给药的单一剂量制剂、例如片剂或胶囊剂例如可以含有1.0至1000mg，通常从10至600mg。在药学上可接受的盐的情况下，上述重量细节涉及从该盐衍生的二氢噻唑鎓离子的重量。关于上述疾病的预防或治疗，根据式(I)的化合物可以使用化合物本身，但是优选地使用与可耐受的赋形剂的药物组合物形式。赋形剂在与组合物的其他成分相容和对患者健康无害的意义上当然必须是可耐受的。赋形剂可以是固体或液体，或者二者皆是，优选地与化合物配制成单一剂量，例如片剂，其中可以含有0.05至95重量％活性化合物。还可以存在其他药学活性物质，包括其他根据式(I)的化合物。根据本发明的药物组合物可以通过已知的药学方法之一制备，这些方法本质上由混合各组分与药学上可接受的赋形剂和/或助剂组成。
根据本发明的药物组合物是适合口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和肠胃外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)给药的那些，不过在每种具体情况下最适合的给药方式取决于在每种情况下所治疗疾病的性质与严重性和所用根据式(I)的化合物的性质。糖衣制剂和糖衣缓释制剂也包括在本发明的范围内。耐酸的和肠溶的制剂是优选的。适合的肠溶衣包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸聚乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和异丁烯酸与异丁烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适合口服给药的药物化合物可以是独立的单元，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，它们各自含有一定量根据式(I)的化合物；粉剂或颗粒剂；在含水或无水液体中的溶液或悬液；水包油型或油包水型乳剂。已经提到，这些组合物可以通过任意适合的药学方法制备，该方法包括使活性化合物与赋形剂(可以由一种或多种另外的成分组成)发生接触的步骤。一般来说，组合物是这样制备的，均匀一致地混合活性化合物与液体和/或微细粉碎的固体赋形剂，然后如果必要的话，使产物成型。因而，片剂例如可以这样制备，压制化合物--如果适当的话，与一种或多种另外的成分--的粉末或颗粒或者使其成型。压制片可以这样制备，在适合的机械中，将自由流动形式、例如粉末或颗粒形式的化合物--如果适当的话，先与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(大量)表面活性剂/分散剂混合--压制成片。成型片可以这样制备，在适合的机械内，使用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物成型。
适合经口(舌下)给药的药物组合物包括锭剂，它含有根据式(I)的化合物和矫味剂，习惯上是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶，和软锭剂，它在惰性基质中包括化合物，前者例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。
适合肠胃外给药的药物组合物优选地包括根据式(I)的化合物的无菌含水制剂，它们优选地与预期受药者的血液是等渗的。这些制剂优选地是静脉内给药的，不过给药也可以采取皮下、肌内或真皮内注射的方式。这些制剂可以优选地这样制备，混合化合物与水，赋予所得溶液无菌和与血液等渗。根据本发明的可注射组合物一般含有0.1至5重量％活性化合物。
适合直肠给药的药物组合物优选地是单一剂量的栓剂。它们可以这样制备，混合根据式(I)的化合物与一种或多种常规的固体赋形剂，例如可可脂，使所得混合物成型。
适合对皮肤局部用药的药物组合物优选地是软膏剂、霜剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。可以使用的赋形剂是石油凝胶、羊毛脂、聚乙二醇、醇类和两种或多种这些物质的组合。活性化合物的浓度一般占组合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮给药也是可能的。适合透皮给药的药物组合物可以是单一的贴剂，它们适合与患者的表皮长期紧密接触。这类贴剂适合含有活性化合物的可选被缓冲的水溶液，化合物溶解和/或分散在粘合剂中或者分散在聚合物中。适合的活性化合物浓度是约1％至35％，优选从约3％至15％。特别可能的是，活性化合物可以通过电子转运或离子电渗而被释放，例如描述在Pharmaceutical Research(药学研究)，2(6)：318(1986)。
本发明进而涉及式I化合物的制备方法，该方法包含以这样一种方式得到式I化合物，其工艺按照下列反应流程进行：
为此，将式II化合物
式II
其中R1、R1’和R3’是如上所定义的，用N-溴琥珀酰亚胺转化为式III化合物。使式III化合物进一步与有机酸的金属盐(MO酰基)反应，例如乙酸银，得到式IV化合物。还有可能通过与O-、S-或N-亲核试剂的亲核置换将式III化合物转化为对应O-、S-或N-取代的式VI化合物，其中各原子团Rl、R1’、R3、R5和R6是如上所定义的。式IV化合物例如通过酸水解可以转化为式V化合物。在标准条件下，式V和VI化合物可以通过与溴的反应转化为对应的式VII α-溴酮，其中例如R5可以是氢，R6可以是OH。式R4-C(S)-NH2硫代酰胺--其中R4是如上所定义的--与式VII化合物的反应得到其中R2是氢的式I化合物。利用标准方法，这些化合物可以转化为其中R2进一步如上所述的式I化合物。
适合成盐的无机酸例如：氢卤酸，例如盐酸和氢溴酸，和硫酸、磷酸和氨基磺酸。适合成盐的有机酸例如：甲酸、乙酸、苯甲酸、对-甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、L-抗坏血酸、水杨酸、羟乙磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮、6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮2，2-二氧化物。
上述工艺有利地这样进行，以便式VII化合物按1∶1至1∶1.5的摩尔比与硫代酰胺R4-C(S)-NH2反应。反应有利地在惰性溶剂中进行，例如极性有机溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、硝基甲烷或二甘醇二甲醚。不过，特别有利的溶剂已被证实是乙酸甲酯与乙酸乙酯，短链醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，和低级二烷基酮，例如丙酮、丁-2-酮或己-2-酮。还可以使用所述反应介质的混合物；还可以使用所述溶剂与本身不太适合的溶剂的混合物，例如甲醇与苯、乙醇与甲苯、甲醇与二乙醚或叔丁基甲基醚、乙醇与四氯化碳、丙酮与氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的混合物，在每种情况下强极性溶剂应宜使用过量。反应物可以悬浮或溶解在各自的反应介质中。原则上，反应物还可以在没有溶剂的存在下反应，特别是如果各硫代酰胺具有尽可能低的熔点。反应按只稍微放热的方式进行，可以在-10℃与150℃之间、优选在30℃与100℃之间进行。50℃与90℃之间的温度范围已经普遍发现是特别可取的。
反应时间大大取决于反应温度，在较高与较低温度下分别在2分钟与3天之间。在可取的温度范围内，反应时间一般在5分钟与48小时之间。
在反应过程中，化合物I经常生成其酸加成盐形式的溶解性差的沉淀物，适宜随后另外加入适合的沉淀剂。所用沉淀剂例如烃类，例如苯、甲苯、环己烷或庚烷，或四氯化碳；特别是乙酸烷基酯，例如乙酸乙酯或乙酸正丁酯，或二烷基醚，例如二乙醚、二异丙醚、二正丁醚或叔丁基甲基醚，被证实是特别适合的。如果反应混合物在反应结束后留在溶液中，那么可以使用所述沉淀剂之一沉淀出化合物I的盐，如果适当的话在浓缩反应溶液之后。此外，还可以有利地在搅拌下将反应混合物的溶液过滤到所述沉淀剂之一的溶液中。反应混合物的处理还可以这样进行，以便加入有机碱赋予反应混合物以碱性，例如三乙胺或二异丁胺或氨或吗啉或哌啶或1，8-二氮杂二环并[5.4.0]十一碳-7-烯，浓缩后，粗反应产物经过色谱纯化，例如硅胶柱色谱。适合于此的洗脱剂被证实例如是乙酸乙酯与甲醇的混合物、二氯甲烷与甲醇的混合物、甲苯与甲醇或乙酸乙酯的混合物或乙酸乙酯与烃类、例如庚烷的混合物。如果粗产物的纯化是按照刚才所述方式进行的，那么可以这样从所得式I化合物的纯碱得到式I的酸加成产物，将该碱溶解或悬浮在有机质子溶剂中，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或者在有机非质子溶剂中，例如乙酸乙酯、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃、丙酮或丁-2-酮，然后将该混合物用溶解在惰性溶剂、例如二乙醚或乙醇中的至少等摩尔量的无机酸、例如盐酸处理，或者用如上进一步所述另一种无机或有机酸处理。
式I化合物可以从适合的惰性溶剂中重结晶，例如丙酮、丁-2-酮、乙腈或硝基甲烷。不过，特别有利的是从一种溶剂中再沉淀，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、硝基甲烷、乙腈，优选为甲醇或乙醇。
式VII化合物与硫代酰胺R4-C(S)-NH2的反应还可以这样进行，以便向反应混合物中加入至少等摩尔量的碱，例如三乙胺，所得式I游离碱然后可选地转化为它们的酸加成产物。
通过碱处理，式I化合物的酸加成产物可以反应得到式I游离碱。适合的碱例如下列碱的溶液：无机氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化钡；碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；氨和胺类，例如三乙胺、二异丙胺、二环己胺、哌啶、吗啉、甲基二环己胺。
式R4-C(S)-NH2硫代酰胺是商业上可得到的，或者例如可以这样得到，相应甲酰胺与五硫化磷在吡啶中反应(R.N.Hurd，G.Delameter，Chem.Rev.(化学评论)61，45(1961))，或者与Lawesson试剂在甲苯、吡啶、六甲基磷酰三胺中反应(Scheibye，Pedersen和Lawesson：Bull.Soc.Chim.Belges(比利时化学会通报)87，229(1978))，优选地在四氢呋喃与1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮或1，3-二甲基-2-咪唑啉酮的混合物中反应。在这种情况下适宜将羟基、氨基或另外的羰基官能用可除去的保护官能团保护起来，例如苄基、叔丁氧羰基或苄氧羰基原子团，或者转化为可选的环状缩醛。此方法例如描述在Th.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第二版，1991，JohnWiley & Sons，New York中。
式R4-C(S)-NH2硫代酰胺还可以这样得到，使式R4-CN腈与硫化氢(Houben-Weyl IX，762)或硫代乙酰胺(E.C.Taylor，J.A.Zoltewicz，J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)82，2656(1960))或O，O-二乙基二硫代磷酸反应。与硫化氢的反应优选地在有机溶剂中进行，例如甲醇或乙醇，与硫代乙酰胺的反应在二甲基甲酰胺等溶剂中进行，并加入盐酸，与O，O-二乙基二硫代磷酸的反应在乙酸乙酯等溶剂中、在酸性、例如HCl条件下、在室温或加热下进行。
下列实施例起到阐述本发明的作用，但不限制之。所测量的熔点或分解温度(m.p.)是没有校正的，一般取决于加热速率。
表1：实施例
式I
| 实施例 | R1；R1’ | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | 盐 | m.p.[℃] |
| 1 | 6-Cl；H | H | H | 苯基 | H | OH | - | 152 |
| 2 | H；H | H | H | 苯基-2-OH | H | OH | - | 110(分解) |
式I化合物因对脂质代谢的可取效果而卓著；特别是它们适合作为减食欲剂。化合物可以采用它们本身或者与其他减食欲活性化合物的组合。这类其他减食欲活性化合物例如在Rote Liste第01章苗条制剂/减食欲剂下提到。化合物适合于预防、特别是治疗肥胖。化合物进而适合于预防、特别是治疗II型糖尿病。
如下试验化合物的功效：
生物试验模型：
对雌性NMRI小鼠试验减食欲作用。禁食24小时后，将试验制剂经由胃管给药。保证动物分开和自由饮水，给药后30分钟供应炼乳。每半小时测定炼乳的消耗量，为时1.5小时，观察动物的一般条件。将所测量的乳消耗量与未处理的对照动物比较。
表2：减食欲作用，即已治疗动物与未治疗动物相比累积乳消耗量的减少
从该表可以推断，式I化合物表现非常良好的减食欲作用。
下面详细描述一些实施例的制备；按相似方式得到其他式I化合物。
实施例1(化合物1)
6-氯-2-苯基-8，8a-二氢茚并[1，2-d]噻唑-3a，8-二醇
a)3-溴-5-氯二氢茚-1-酮
将8.33g(50mmol)5-氯二氢茚-1-酮和8.9g(50mmol)N-溴琥珀酰亚胺悬浮在175ml四氯化碳中，与1g过氧化苯甲酰混合，在搅拌下，在回流下加热3小时。冷却反应溶液，过滤，用100ml水萃取2次，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。将残余物溶于120ml正庚烷与环己烷的热1∶1混合物，用活性炭沸腾，过滤，在减压下浓缩滤液。得到3-溴-5-氯二氢茚-1-酮，熔点96-97℃。
b)3-乙酰氧基-5-氯二氢茚-1-酮
将4.91g(20mmol)3-溴-5-氯二氢茚-1-酮和3.34g(20mmol)乙酸银悬浮在100ml乙酸中，在搅拌下，在回流下加热5小时。冷却反应溶液，在减压下浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化，用甲苯/丙酮10/1洗脱。得到3-乙酰氧基-5-氯二氢茚-1-酮，熔点65-67℃。
c)5-氯-3-羟基二氢茚-1-酮
加入50ml 3N HCl，将1.98g(8.8mmol)3-乙酰氧基-5-氯二氢茚-1-酮溶于10ml乙腈。将反应混合物在室温下搅拌48小时。然后在减压下蒸馏除去溶剂乙腈，滤出所沉淀的粗产物，经过硅胶色谱纯化，用甲苯/丙酮5/1洗脱。产物5-氯-3-羟基二氢茚-1-酮的熔点为125-128℃。
d)2-溴-5-氯-3-羟基二氢茚-1-酮
将0.69g(3.78mmol)5-氯-3-羟基二氢茚-1-酮溶于100ml二乙醚。在搅拌下，加入1滴溴，搅拌该混合物直至颜色消失。然后将混合物冷却至-5℃，历经30分钟滴加0.194ml(3.78mmol)溴的2ml二氯甲烷溶液。然后继续搅拌30分钟，加入50ml水，分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤。在减压下浓缩滤液，在减压下干燥残余物。得到2-溴-5-氯-3-羟基二氢茚-1-酮，熔点118-119℃。
e)6-氯-2-苯基-8，8a-二氢茚并[1，2-d]噻唑-3a，8-二醇
将0.6g(2.3mmol)2-溴-5-氯-3-羟基二氢茚-1-酮和0.473g(3.45mmol)硫代苯甲酰胺溶于5ml异丙醇。加入0.478ml(3.45mmol)三乙胺，然后将该混合物在室温下搅拌12小时，随后在50℃下搅拌8小时。冷却反应混合物，在减压下浓缩，残余物经过硅胶色谱纯化，先用正庚烷/乙酸乙酯3/1、再用甲苯/丙酮5/1洗脱。得到6-氯-2-苯基-8，8a-二氢茚并[1，2-d]噻唑-3a，8-二醇，熔点151-153℃(分解)。
Claims (7)
1、式I化合物，
其中
R1、R1’彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH、-OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基，其中该烷基原子团中的一个氢可以被OH代替；
R2是H、(C1-C6)-烷基、C(O)-(C1-C6)-烷基；
R3是H、F、Cl、Br、N3、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COO(C1-C6)-烷基、(CH2)n-COOH、(CH2)n-CONH2，其中n可以是0或1；
R4是(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其中该烷基原子团中的一个氢可以被OH代替；
是(CH2)n-芳基，其中n可以是0-6，芳基是苯基、1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基或2-或3-噻吩基，该芳基原子团或杂芳基原子团可以被F、Cl、Br、OH、CF3、O-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(CH2)n-SO2-NH2--其中n可以是0-6--、(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；
是(CH2)n-A-R8，其中n可以是1-6；
A是O、SO2；
R8是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基，其中该烷基原子团中的一个氢可以被OH代替；
是(CH2)m-芳基，其中m可以是0-6，芳基可以是苯基或噻吩基，该芳基部分可以被F、Cl、Br、OH、CF3、O-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-NH2、COOH、COO(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多2次；
R5是H；
R6是OH、O-(C1-C6)-烷基、O-C(O)-(C1-C6)-烷基、O-C(O)-芳基--其中芳基可以是苯基或噻吩基--、O-α-或-β-葡糖醛酸、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基--其中n可以是0-6--、NH2、吗啉-4-基、NH-C(O)-(C1-C6)-烷基、NH-C(O)-苯基，
或者
R5和R6一起构成＝O或
其中n可以是2-6，及其生理学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中
R1、R’1彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、CF3、NO2、CN、COOH；
R3选自H、F、Cl、Br、N3、CN；
R4为苯基、联苯基、1-或2-萘基；
R6为OH、Cl、Br。
3、制备如权利要求1所要求保护的化合物的方法，该方法包含按照下列方程
使其中各原子团如式I所定义的式VII化合物与其中R4如式I所定义的式R4-C(S)-NH2硫代酰胺反应，得到其中R2是氢的式I化合物，如果适当的话，进一步在R2位衍生这些化合物，以便生成如式I给出的其他原子团R2。
4、如权利要求1或2所要求保护的化合物用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途。
5、如权利要求1或2所要求保护的化合物用于制备预防或治疗II型糖尿病的药物的用途。
6、用于预防或治疗肥胖和II型糖尿病的药物组合物，包含权利要求1或2所述的化合物以及可药用的赋形剂。
7、根据权利要求6的药物组合物，其中还含有其他减食欲剂。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10008274A DE10008274A1 (de) | 2000-02-23 | 2000-02-23 | Substituierte 8,8a-Dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE10008274.2 | 2000-02-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1404473A CN1404473A (zh) | 2003-03-19 |
| CN1159306C true CN1159306C (zh) | 2004-07-28 |
Family
ID=7631988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB018054900A Expired - Fee Related CN1159306C (zh) | 2000-02-23 | 2001-02-12 | 取代的8,8a-二氢-3aH-茚并[1,2-d]噻唑、它们的制备方法和它们作为药物的用途 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6410577B2 (zh) |
| EP (1) | EP1263746B1 (zh) |
| JP (1) | JP4898051B2 (zh) |
| KR (1) | KR20020072583A (zh) |
| CN (1) | CN1159306C (zh) |
| AT (1) | ATE314353T1 (zh) |
| AU (2) | AU2001231731B2 (zh) |
| BR (1) | BR0108535A (zh) |
| CA (1) | CA2400692A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ20022837A3 (zh) |
| DE (2) | DE10008274A1 (zh) |
| EE (1) | EE200200465A (zh) |
| HK (1) | HK1052698B (zh) |
| HR (1) | HRP20020689A2 (zh) |
| HU (1) | HUP0302024A3 (zh) |
| IL (1) | IL151326A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA02007022A (zh) |
| NO (1) | NO20023955L (zh) |
| NZ (1) | NZ520925A (zh) |
| PL (1) | PL357558A1 (zh) |
| RU (1) | RU2263669C2 (zh) |
| SK (1) | SK12142002A3 (zh) |
| WO (1) | WO2001062745A1 (zh) |
| YU (1) | YU57902A (zh) |
| ZA (1) | ZA200206486B (zh) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507868A (en) * | 1968-10-21 | 1970-04-21 | Sandoz Ag | Imidazo(2,1-b)thiazoles and thiazolo(3,2-a)pyrimidines |
| SE7700500L (sv) * | 1976-01-20 | 1977-07-21 | Hoechst Ag | Tiazolidinderivat och forfarande for deras framstellning |
| DE2640358A1 (de) * | 1976-09-08 | 1978-03-16 | Hoechst Ag | Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| EP0749966A4 (en) * | 1994-03-11 | 1997-07-02 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | 5-HT 3 RECEPTOR AGONIST, NEW THIAZOLE DERIVATIVE AND INTERMEDIATE FOR OBTAINING IT |
| DE19844547C2 (de) * | 1998-09-29 | 2002-11-07 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19908539A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische 2-Amino-Dihydrothiazolsysteme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
2000
- 2000-02-23 DE DE10008274A patent/DE10008274A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-02-12 KR KR1020027010708A patent/KR20020072583A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-12 EE EEP200200465A patent/EE200200465A/xx unknown
- 2001-02-12 AT AT01903742T patent/ATE314353T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 YU YU57902A patent/YU57902A/sh unknown
- 2001-02-12 AU AU2001231731A patent/AU2001231731B2/en not_active Ceased
- 2001-02-12 CZ CZ20022837A patent/CZ20022837A3/cs unknown
- 2001-02-12 BR BR0108535-2A patent/BR0108535A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 WO PCT/EP2001/001498 patent/WO2001062745A1/de not_active Application Discontinuation
- 2001-02-12 AU AU3173101A patent/AU3173101A/xx active Pending
- 2001-02-12 CN CNB018054900A patent/CN1159306C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 MX MXPA02007022A patent/MXPA02007022A/es active IP Right Grant
- 2001-02-12 NZ NZ520925A patent/NZ520925A/en unknown
- 2001-02-12 JP JP2001562527A patent/JP4898051B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-12 SK SK1214-2002A patent/SK12142002A3/sk unknown
- 2001-02-12 HU HU0302024A patent/HUP0302024A3/hu unknown
- 2001-02-12 PL PL01357558A patent/PL357558A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-12 IL IL15132601A patent/IL151326A0/xx unknown
- 2001-02-12 CA CA002400692A patent/CA2400692A1/en not_active Abandoned
- 2001-02-12 RU RU2002125448/04A patent/RU2263669C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-12 EP EP01903742A patent/EP1263746B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-12 DE DE50108546T patent/DE50108546D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-23 US US09/790,905 patent/US6410577B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-14 ZA ZA200206486A patent/ZA200206486B/en unknown
- 2002-08-20 NO NO20023955A patent/NO20023955L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-08-22 HR HRP20020689 patent/HRP20020689A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-07-09 HK HK03104948.2A patent/HK1052698B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1195747C (zh) | 8,8a－二氢茚并[1,2－d]噻唑衍生物、它们的制备方法和制药用途 | |
| CN1173959C (zh) | 在2 －位携带具有磺酰胺结构或砜结构的取代基的8, 8a －二氢茚并 [1,2－d ]噻唑衍生物、它们的制备方法和它们作为药物的用途 | |
| CN1280266C (zh) | 酰基苯基脲衍生物,其制备方法和作为药物的用途 | |
| CN1176080C (zh) | 茚并一,萘并一和苯并环庚二氢噻唑衍生物,它们的制备以及它们作为降低食欲药的用途 | |
| CN1143852C (zh) | 茚并、萘并和苯并芳庚并二氢噻唑衍生物、它们的制备和它们作为减食欲药物的用途 | |
| CN1882332A (zh) | 用于功能上影响不同类型的细胞和用于治疗免疫、炎症、神经和其他疾病的丙氨酰氨肽酶和二肽酰肽酶ⅳ的双重抑制剂 | |
| CN1649869A (zh) | 作为c－Jun N－末端激酶抑制剂的氮杂吲哚类化合物 | |
| CN1150185C (zh) | 被杂环化合物取代的丙醇胺衍生物、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其用途 | |
| CN1148362C (zh) | 多环的2-氨基噻唑体系、它们的制备方法和包含这些化合物的药物 | |
| CN1161120C (zh) | 多环2-氨基噻唑体系在预防或治疗肥胖的药物制备中的用途 | |
| CN1141940C (zh) | 多环噻唑体系用于制备预防或治疗肥胖的药物的用途 | |
| CN1149205C (zh) | 多环的噻唑体系和它们作为减食欲剂的用途 | |
| CN1159306C (zh) | 取代的8,8a-二氢-3aH-茚并[1,2-d]噻唑、它们的制备方法和它们作为药物的用途 | |
| CN1152026C (zh) | 多环的2-氨基二氢噻唑体系、它们的制备方法和它们作为药物的用途 | |
| CN1152027C (zh) | 多环的噻唑-2-亚基胺、它们的制备方法和它们在制备药物中的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1052698 Country of ref document: HK |
|
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |