DE602004009582T2

DE602004009582T2 - Cyanoamid-verbindungen als nützliche malonyl-coa decarboxylase-hemmer

Info

Publication number: DE602004009582T2
Application number: DE602004009582T
Authority: DE
Inventors: Mark D. San Diego KAFKA; Mark E. Ramona WILSON; Anna Ramona RUSSELL; Gary D. Edmonton LOPASCHUK; Jason R. Sherwood Park DYCK
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-08-01
Filing date: 2004-07-28
Publication date: 2009-01-02
Anticipated expiration: 2024-07-29
Also published as: ATE375810T1; EP1648564B1; US20050026945A1; JP2007501233A; US7285562B2; US7897615B2; DE602004009582D1; JP4727579B2; ES2295930T3; CA2533763C; EP1648564A1; US20080161358A1; WO2005011812A1; CA2533763A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von spezifischen Verbindungen und/oder pharmazeutisch verträglichen Salzen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von bestimmten metabolischen Krankheiten. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von spezifischen Verbindungen und Zusammensetzungen für die Prophylaxe, das Management oder die Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten, Diabetes, Krebs und Fettleibigkeit, durch die Hemmung der Malonyl-Coenzym A Decarboxylase (Malonyl-CoA Decarboxylase, MCD).
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Malonyl-CoA ist ein wichtiger metabolischer Zwischenstoff erzeugt durch das Enzym Acetyl-CoA Carboxylase (ACC) im Körper. In der Leber, Adipocyten und anderen Geweben ist Malonyl-CoA ein Substrat für die Fettsäuresynthase (FAS). ACC und Malonyl-CoA werden in Skelettmuskel und Herzmuskelgewebe gefunden, wo Fettsäuresynthasespiegel niedrig sind. Das Enzym Malonyl-CoA Decarboxylase (MCD, EC 4.1.1.9) katalysiert die Umwandlung von Malonyl-CoA zu Acetyl-CoA und reguliert dabei Malonyl-CoA Spiegel. Die MCD Aktivität wurde in einer breiten Anordnung von Organismen beschrieben, einschließlich Prokaryoten, Vögeln und Säugetieren. Es wurde gereinigt, aus dem Bakterium Rhizobium trifolii (An et al., J. Biochem. Mol. Bio. 32: 414–418 (1999)), den Bürzeldrüsen des Wasservogels (Buckner, et al., Arch. Biochem. Biophys 177: 539 (1976); Kim und Kolattukudy Arch. Biochem. Biophys 190: 585 (1978)), Rattenlebermitochondrien (Kim und Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys. 190: 234 (1978)), Rattenbrustdrüsen (Kim und Kolattukudy, Biochim. Biophys, Acta 531: 187 (1978)), Rattenpankreas β-Zellen (Voilley et al., Biochem. J. 340: 213 (1999)) und Gänsen (Anser anser)(Jang et al., J. Biol. Che. 264: 3500 (1989)). Die Identifizierung von Patienten mit MCD Mangel führte zu der Klonierung eines menschlichen Gens, das homolog ist zu Gänse- und Ratten-MCD-Genen (Gao et al., J. Lipid. Res. 40: 178 (1999); Sacksteder et al., J. Biol. Chem. 274: 24461 (1999); FitzPatrick et al., Am. J. Hum. Genet. 65: 318 (1999)). Eine einzelne menschliche MCD mRNA wird beobachtet durch Northern Blot Analyse. Die höchsten mRNA Expressionsspiegel werden in Muskel- und Herzgeweben gefunden, gefolgt von Leber, Niere und Pankreas, mit detektierbaren Mengen in allen anderen untersuchten Geweben.
Malonyl-CoA ist ein potenter endogener Inhibitor der Carnitin Palmitoyltranserase-I (CPT-I), einem Enzym, das essentiell ist für den Metabolismus von langkettigen Fettsäuren. CPT-I ist das Geschwindigkeits-begrenzende Enzym in der Fettsäureoxidation und katalysiert die Bildung von Arcylcarnitin, welches von dem Cytosol entlang der Mitochondrienmembranen durch Acylcarnitintranslokase transportiert wird. Innerhalb der Mitochondrien werden die langkettigen Fettsäuren zur CoA Form zurücktransferiert durch ein komplementäres Enzym, CPT-II, und, in den Mitochondrien tritt Acyl-CoA in den β-Oxidationsweg ein, wobei Acetyl-CoA erzeugt wird. In der Leber treten hohe Spiegel an Acetyl-CoA zum Beispiel auf nach einer Mahlzeit, was zu erhöhten Malonyl-CoA Spiegeln führt, welche CPT-I hemmen, wodurch der Fettmetabolismus verhindert wird, und die Fettsynthese begünstigt wird. Umgekehrt begünstigen niedrige Malonyl-CoA Spiegel den Fettsäuremetabolismus, indem der Transport von langkettigen Fettsäuren in die Mitochondrien erlaubt wird. Somit ist Malonyl-CoA ein zentraler Metabolit, der eine Schlüsselrolle spielt beim Ausgleich von Fettsäuresynthese und Fettsäureoxidation (Zammit, Biochem. J. 343: 5050–515 (1999)). Die jüngsten Arbeiten zeigen, daß MCD in der Lage ist, cytoplasmatische ebenso wie mitochondrische Malonyl-CoA Spiegel zu regulieren [Alam und Saggerson, Biochem. J. 334: 233–241 (1998); Dyck et al., Am J Physiology 275: H2122–2129 (1998)].
Obwohl Malonyl-CoA in Muskel- und Herzgeweben vorhanden ist, wurden nur niedrige Spiegel von FAS in diesen Geweben detektiert. Es wird geglaubt, daß die Rolle von Malonyl-CoA und MCD in diesen Geweben die Regulierung des Fettsäuremetabolismus ist. Dies wird erreicht über Malonyl-CoA Hemmung von Muskel (M) und Leber (L) Isoformen von CPT-I, welche durch unterschiedliche Gene kodiert werden (McGarry und Brown, Eur. J. Biochem. 244: 1–14 (1997)). Die Muskelisoform ist empfindlicher gegenüber der Malonyl-CoA Hemmung (IC50 0,03 μM) als die Leberisoform (IC50 2,5 μM). Malonyl-CoA Regulierung von CPT-I wurde beschrieben in der Leber, dem Herz, dem Skelettmuskel und pankreatischen β-Zellen. Zusätzlich wurde Malonyl-CoA empfindliche Acyl-CoA Transferaseaktivität, vorhanden in Mikrosomen, vielleicht als Teil eines Systems, welches Acylgruppen in das endoplasmatische Retikulum führt, ebenfalls beschrieben (Fraser et al., FEBS Lett. 446: 69–74 (1999)).
Kardiovaskuläre Erkrankungen: Das gesunde menschliche Herz verwendet verfügbare metabolische Substrate. Wenn Blutglukosespiegel hoch sind, liefern die Aufnahme und der Metabolismus von Glukose die Hauptquelle an Kraftstoff für das Herz. Im Fastenzustand werden Lipide durch Fettgewebe bereitgestellt, und Fettsäureaufnahme und Metabolismus im Herzen regulieren den Glukosemetabolismus herunter. Die Regulierung des intermediären Metabolismus durch Serumspiegel von Fettsäure und Glukose umfaßt der Glukose-Fettsäurezyklus (Randle et al., Lancet, 1: 785–789 (1963)). Unter ischämischen Bedingungen reduziert die eingeschränkte Sauerstoffversorgung sowohl die Fettsäure- als auch die Glukoseoxidation und reduziert die Menge an ATP, die durch oxidative Phosphorylierung in den Herzgeweben erzeugt wird. In der Abwesenheit von ausreichend Sauerstoff erhöht sich die Glykolyse in einem Versuch, die ATP Spiegel aufrechtzuerhalten und dies führt zu einem Aufbau von Laktat und einem Abfall im intrazellulären pH. Energie wird verbraucht bei der Aufrechterhaltung der Ionenhomöostase, und der Myozytenzelltod tritt auf als ein Ergebnis von abnormal niedrigen ATP Spiegeln und zerstörter Osmolarität. Zusätzlich phosphoryliert AMPK, aktiviert während der Ischämie, und inaktiviert somit ACC. Die Gesamtherz-Malonyl-CoA Spiegel fallen ab, deshalb ist die CPT-I Aktivität erhöht und die Fettsäureoxidation ist gegenüber der Glukoseoxidation begünstigt. Die nützlichen Effekte von metabolischen Modulatoren in Herzgewebe sind die erhöhte Effizienz von ATP/Mol Sauerstoff für Glukose verglichen mit Fettsäuren und, wichtiger, die erhöhte Kopplung von Glykolyse zu Glukoseoxidation was zu der Nettoreduktion der Protonlast in dem ischämischen Gewebe führt.
Eine Anzahl von klinischen und experimentellen Studien zeigt an, daß das Verschieben des Energiemetabolismus im Herzen zur Glukoseoxidation hin eine effektive Annäherung daran ist, die Symptome, die mit kardiovaskulären Krankheiten assoziiert sind, wie zum Beispiel Myokardischämie zu vermindern (Hearse, "Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management", Science Press). Mehrere klinisch bestätigte anti-Angina-Arzneistoffe einschließlich Perhexilin und Amiodaron hemmen die Fettsäureoxidation über die Hemmung von CPT-I (Kennedy et al., Biochem. Pharmacology, 52: 273 (1996)). Die anti-Angina-Arzneistoffe Ranolazin, derzeit in Phase III der klinischen Versuche und Trimetazidin zeigen, daß sie die Fettsäure β-Oxidation hemmen (McCormack et al., Genet. Pharmac. 30: 639 (1998), Pepine et al., Am. J. Cardiology 84: 46 (1999)). Es wurde gezeigt, daß Trimetazidin spezifisch die langkettige 3-Ketoactyl CoA Thiolase hemmt, ein wesentlicher Schritt in der Fettsäureoxidation. (Kantor et al., Circ. Res. 86: 580–588 (2000)). Dichloracetat erhöht die Glukoseoxidation durch Stimulierung des Pyruvatdehydrogenasekomplexes und verbessert die Herzfunktion in solchen Patienten mit Koronararterien-Krankheiten (Wargovich et al., Am. J. Cardiol. 61: 65–70 (1996)). Eine Hemmung der CPT-I Aktivität durch die erhöhten Malonyl-CoA Spiegel mit MCD Inhibitoren würde nicht nur zu einer neuen, sondern auch zu einer viel sichereren Methode verglichen mit anderen bekannten kleinmoleküligen CPT-I Inhibitoren für die Prophylaxe und Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten führen.
Die meisten Schritte, die in die Glycerol-Lipidsynthese involviert sind, treten auf der cytosolischen Seite der Leber endoplasmatischen Retikulum (ER) Membran auf. Die Synthese von Triacylglycerol (TAG), angezielt für die Sekretion innerhalb des ER von Diacylglycerol (DAG) und Acyl CoA, ist abhängig von dem Acyl CoA Transport entlang der ER Membran. Dieser Transport ist abhängig von einer Malonyl-CoA empfindlichen Acyl-CoA Transferaseaktivität (Zammit, Biochem. J. 343: 505 (1999) Abo-Hashema, Biochem. 38: 15840 1999) und Abo-Hashema, J. Biol. Chem. 274: 35577 (1999)). Die Hemmung der TAG Biosynthese durch einen MCD Inhibitor kann das Blutlipidprofil verbessern und deshalb den Risikofaktor für Koronararterienerkrankungen von Patienten reduzieren.
Diabetes: Zwei metabolische Komplikationen, die am häufigsten mit Diabetes assoziiert sind, sind die hepatische Überproduktion von Ketonkörpern (in NIDDM) und Organtoxizität assoziiert mit anhaltend erhöhten Spiegeln von Glukose. Die Hemmung der Fettsäureoxidation kann Blutglukosespiegel regulieren und einige Symptome des Typs II Diabetes verbessern. Die Malonyl-CoA Hemmung von CPT-I ist der wichtigste regulatorische Mechanismus, der die Geschwindigkeit der Fettsäureoxidation während des Beginns des hypoinsulinämischenhyperglukagonemischen Stadiums steuert. Verschiedene irreversible und reversible CPT-I Inhibitoren wurden auf ihre Fähigkeit hin bewertet Blutglukosespiegel zu steuern und sie sind alle ausnahmslos hypoglykämisch (Anderson, Current Pharmaceutical Design 4: 1 (1998)). Ein Leber spezifischer und reversibler CPT-Inhibitor, SDZ-CPI-975, erniedrigt signifikant die Glukosespiegel in normalen 18-Stunden-gefaßteten nicht menschlichen Primaten und Ratten ohne eine Herzzypertrophie hervorzurufen (Deems et al., Am. J. Physiology 274: R524 (1998)). Malonyl-CoA spielt eine signifikante Rolle als ein Sensor der relativen Verfügbarkeit von Glukose und Fettsäure in pankreatischen β-Zellen, und verknüpft somit den Glukosemetabolismus mit dem zellulären Energiestatus und der Insulinsekretion. Es wurde gezeigt, daß Insulinsekretionsfördernde Mittel die Malonyl-CoA Konzentration in β-Zellen erhöhen (Prentki et al., Diabetes 45: 273 (1996)). Die Behandlung von Diabetes direkt mit CPT-I Inhibitoren hat jedoch zu Mechanismus-basierten hepatischen und Myokardtoxizitäten geführt. MCD Inhibitoren, die CPT-I durch den Anstieg seines endogenen Inhibitors, Malonyl-CoA, hemmen, sind somit sicherer und überlege im Vergleich zu CPT-I Inhibitoren für die Behandlung von diabetischen Krankheiten.
Krebserkrankungen: Es wurde vorgeschlagen, daß Malonyl-CoA ein potentieller Mediator von Cytotoxizität ist, induziert durch die Fettsäuresynthasehemmung in menschlichen Brustkrebszellen und Heterotransplantaten (Pizer et al., Cancer Res. 60: 213 (2000)). Es wurde gefunden, daß die Hemmung der Fettsäuresynthase unter Verwendung von Antitumor antibiotischem Cerulenin oder einem synthetischen Analog C75 merklich die Malonyl-CoA Spiegel in Brustkarzinomzellen erhöht. Auf der anderen Seite zeigt der Fettsäuresynthesehemmer, TOFA (5-(Tetradecyloxy)-2-furoesäure), welcher nur auf dem Acetyl-CoA Carboxylase (ACC) Spiegel hemmt, keinerlei Antitumoraktivität, während gleichzeitig der Malonyl-CoA Spiegel auf 60% der Kontrolle vermindert wird. Es wird geglaubt, daß der erhöhte Malonyl-CoA Spiegel verantwortlich ist für die anti-Tumoraktivität dieser Fettsäuresynthaseinhibitoren. Die Regulierung von Malonyl-CoA Spiegeln unter Verwendung von MCD Inhibitoren stellt somit eine wertvolle therapeutische Strategie dar, für die Behandlung von Krebserkrankungen.
Fettleibigkeit: Es wird vorgeschlagen, daß Malonyl-CoA eine Schlüsselrolle in der Appetitanzeige in dem Gehirn spielen könnte über die Hemmung des Neuropeptid Y Wegs (Loftus et al., Science 288: 2379 (2000)). Die systemische oder intracerebroventrikuläre Behandlung von Mäusen mit Fettsäuresynthase (FAS) Hemmer Cerulenin oder C75 führte zur Hemmung der Nahrungsaufnahme und dramatischem Gewichtsverlust. Es wird gefunden, daß C75 die Expression des prophagischen Signal Neuropeptid Y in dem Hypothalamus hemmte und in einer Leptin-unabhängigen Art und Weise wirkte, welche durch Malonyl-CoA vermittelt zu sein scheint. Deshalb stellt die Kontrolle der Malonyl-CoA Spiegel durch die Hemmung von MCD eine neue Herangehensweise für die Prophylaxe und Behandlung der Fettleibigkeit dar.
Wir haben nun eine neue Verwendung für Verbindungen, die Thiazole und Oxazole enthalten, gefunden, von denen Mitglieder potente Inhibitoren von MCD sind. Die Verbindungen, die sowohl in vitro als auch in vivo getestet wurden, hemmen Malonyl-CoA Decarboxylaseaktivitäten und erhöhen die Malonyl-CoA Konzentration in den tierischen Geweben. Zusätzlich induzieren, als Beispiel, ausgewählte Verbindungen einen signifikanten Anstieg in der Glukoseoxidation verglichen mit der Kontrolle in einem isolierten durchströmten Rattenherzassay (McNeill, Measurement of Cardiovascuolar Function, CRC Press, 1997). Vorteilhafterweise haben bevorzugte Verbindungen, die in dieser Anmeldung dargestellt sind, tiefergehende Effekte in der Metabolismusverschiebung als die bekannten Metabolismusmodulatoren wie zum Beispiel Ranolazin oder Trimetazidin. Die Verbindungen, die für diese Erfindung nützlich sind und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sind daher nützlich in der Medizin, insbesondere in der Prophylaxe, dem Management und der Behandlung von verschiedenen kardiovaskulären Krankheiten, Diabetes, Krebserkrankungen und Fettleibigkeit.
Zusätzlich sind diese Verbindungen auch nützlich als ein diagnostisches Tool für Krankheiten, die mit MCD Mangel oder Funktionsstörungen assoziiert sind. WO 02/058698 offenbart Verbindungen der Formel:
ebenso wie pharmazeutisch verträgliche Salze, ebenso wie pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, die nützlich sind in der Behandlung von bestimmten metabolischen Krankheiten, die durch die Hemmung der Enzym Malonyl-Coenzym A Decarboxylase (MCD) moduliert werden, und Verfahren für die Prophylaxe, das Management und die Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten, Diabetes, Acidose, Krebserkrankungen und Fettleibigkeit, durch die Hemmung von MCD.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen bereit, wie durch Struktur I dargestellt, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten, und die Verwendung davon zur Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe, das Management und die Behandlung von metabolischen Krankheiten und Krankheiten, die durch die MCD Hemmung moduliert werden. Die Verbindungen, die in dieser Erfindung offenbart sind, sind nützlich zur Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe, das Management und die Behandlung von Krankheiten, die den Malonyl-CoA regulierten Glukose/Fettsäuremetabolismusweg einschließen. Insbesondere sind diese Verbindungen und die pharmazeutische Zusammensetzung die dieselben enthält, indiziert in der Prophylaxe, dem Management und der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten, wie kongestiver Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkreislauferkrankung, Angina pectoris, Diabetes, Acidose, Krebs und Fettleibigkeit.
Die vorliegende Erfindung schließt innerhalb ihres Schutzumfangs auch diagnostische Verfahren ein für die Detektion von Krankheiten, die mit MCD Mangel oder Funktionsstörungen assoziiert sind.
Die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind dargestellt durch die folgende Struktur (1):
worin R₁, R₂, R₃, X und Y wie unten definiert sind. Auch innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindungen eingeschlossen sind die entsprechenden Enantiomere, Diastereoisomere, und pharmazeutisch verträglichen Salze. Andere Aspekte dieser Erfindung werden ersichtlich werden, wenn die Beschreibung dieser Erfindung fortgesetzt wird.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind dargestellt durch die folgende Formel (I):
worin
R₁ und R₂ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxyl, Phenoxyl, substituiertem Phenoxyl, C₁-C₁₂ substituiertem Alkyl, C₁-C₁₂ substituentem Alkenyl, C₁-C₁₂ substituentem Alkinyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, Aryl, Heteroaryl oder bilden einen 5- bis 7-gliedrigen Ring miteinander;
R₃ ist gewählt aus Wasserstoff, C₁-C₁₂ Alkyl, substituiertem C₁-C₁₂ Alkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, Aryl oder Heteroaryl;
X ist C oder N;
Y ist S oder O;
seine entsprechenden Enantiomere, Diastereoisomere oder Tautomere oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
Vorzugsweise sind die Verbindungen in der vorliegenden Erfindung dargestellt durch die folgende Formel (Ia und Ib):
worin R₁, R₃, X und Y wie oben definiert sind. Bevorzugter sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung dargestellt durch die folgende Formel (Ic und Id):
worin R₁ und R₃ wie oben definiert sind.
ZUSAMMENSETZUNGEN
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen folgendes:

(a) eine sichere und therapeutisch wirksame Menge einer MCD hemmenden Verbindung I, ihr entsprechendes Enantiomer, Diastereoisomer oder Tautomer oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; und
(b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

Wie oben besprochen können vielzählige Krankheiten durch MCD-verwandte Therapie vermittelt werden.
Dementsprechend können die Verbindungen die in dieser Erfindung nützlich sind, in pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in der Prophylaxe, dem Management und der Behandlung dieser Erkrankungen formuliert werden. Standard pharmazeutische Formulierungstechniken werden verwendet, wie zum Beispiel diejenigen, die in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA offenbart sind.
Eine "sichere und therapeutisch wirksame Menge" einer Verbindung, die in der vorliegenden Erfindung nützlich ist, ist eine Menge, welche wirksam ist, um MCD an der/den Stelle(n) der Aktivität zu hemmen, in einer Person, einem Gewebe, oder einer Zelle, und vorzugsweise in einem Tier, bevorzugter in einem Säugetier ohne übermäßige nachteilige Nebenwirkungen (wie zum Beispiel Toxizität, Reizung oder allergische Reaktion), in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, wenn in der Art und Weise dieser Erfindung verwendet. Die spezifische "sicher und therapeutisch wirksame Menge" wird natürlich mit solchen Faktoren variieren, wie dem speziellen behandelten Zustand, dem physikalischen Zustand des Patienten, der Dauer der Behandlung, der Natur einer gleichzeitigen Therapie (falls vorhanden), der spezifischen zu verwendenden Dosierform, dem verwendeten Träger, der Löslichkeit der Verbindung darin, und den Dosierregime, das für die Zusammensetzung gewünscht ist.
Zusätzlich zu der ausgewählten Verbindung, die für die vorliegende Erfindung nützlich ist, enthalten die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger", wie hierin verwendet, bedeutet einen oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoff-Streckmittel oder Verkapselungssubstanzen, welche geeignet sind für die Verabreichung an ein Säugetier. Der Ausdruck "kompatibel", wie hierin verwendet, bedeutet, daß die Komponenten der Zusammensetzung zusammengemischt werden können mit der vorliegenden Verbindung, und miteinander, in einer solchen Art und Weise, daß es keine Wechselwirkung gibt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzung unter üblichen Verwendungssituationen im wesentlichen vermindern würde. Pharmazeutisch verträgliche Träger müssen natürlich von ausreichend hoher Reinheit sein und von ausreichend geringer Toxizität, um sie geeignet zu machen für die Verabreichung vorzugsweise an ein zu behandelndes Tier, vorzugsweise ein Säugetier.
Einige Beispiele für Substanzen, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, oder Komponenten davon sind Zucker, wie zum Beispiel Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken, wie zum Beispiel Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und ihre Derivate wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Methylzellulose; pulverisierter Traganth; Malz; Gelatine; Talkum; feste Schmiermittel, wie zum Beispiel Stearinsäure und Magnesiumstearat; Kalziumsulfat; pflanzliche Öle, wie zum Beispiel Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maiskeimöl und Öl von Theobroma; Polyole, wie zum Beispiel Proppylenglykol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglykol; Alginsäure; Emulgatoren, wie zum Beispiel die TWEENS; Benetzungsmittel, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat; Farbstoffe; Geschmacksstoffe; Tablettiermittel, Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; Pyrogen-freies Wasser; isotonische Salzlösung; und Phosphatpufferlösungen.
Die Wahl eines pharmazeutisch verträglichen Trägers, der zusammen mit der vorliegenden Verbindung verwendet werden soll, wird in erster Linie bestimmt durch den Weg, durch welchen die Verbindung verabreicht wird.
Wenn die vorliegende Verbindung injiziert werden soll, ist der bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Träger sterile, physiologische Salzlösung, mit einem Blut-kompatiblen Suspendiermittel, dessen pH auf 7,4 eingestellt wurde. Insbesondere schließen pharmazeutisch verträgliche Träger für die systemische Verabreichung folgendes ein: Zucker, Stärken, Zellulose und ihre Derivate, Malz, Gelatine, Talkum, Kalziumsulfat, pflanzliche Öle, synthetische Öle, Polyole, Alginsäure, Phosphatpufferlösungen, Emulgatoren, isotonische Salzlösung und Pyrogen-freies Wasser. Bevorzugte Träger für die parenterale Verabreichung schließen Propylenglykol, Ethyloleat, Pyrrolidon, Ethanol und Sesamöl ein. Vorzugsweise umfaßt der pharmazeutisch verträgliche Träger, in Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung, mindestens 90% Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung werden vorzugsweise in Einheitsdosierform bereitgestellt. Wie hierin verwendet ist eine "Einheitsdosierform" eine Zusammensetzung dieser Erfindung, die eine Menge einer Verbindung enthält, die geeignet ist für die Verabreichung an ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, in einer einzelnen Dosis, entsprechend guter medizinischer Praxis. (Die Herstellung einer einzelnen oder Einheitsdosierform jedoch impliziert nicht, daß die Dosierform ein mal am Tag oder ein mal pro Therapiedurchgang verabreicht wird. Solche Dosierformen sollen ein mal, zwei mal, drei mal oder mehrmals am Tag verabreicht werden, und es wird erwartet, daß sie mehr als ein mal während eines Therapiedurchgangs gegeben werden, obwohl eine einzelne Verabreichung nicht spezifisch ausgeschlossen ist. Der bewanderte Fachmann wird erkennen, daß die Formulierung nicht spezifisch den gesamten Therapiedurchgang in Erwägung zieht und solche Entscheidungen verbleiben denjenigen, die im Fachgebiet der Behandlung eher als im Fachgebiet der Formulierung bewandert sind. Diese Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise von 5 mg (Milligramm) bevorzugter von 10 mg bis 1000 mg, noch bevorzugter bis 500 mg, am bevorzugtesten bis 300 mg, der ausgewählten Verbindung.
Die Zusammensetzungen, die für diese Erfindung nützlich sind, können in irgendeiner von einer Vielzahl von Formen vorliegen, geeignet (zum Beispiel) für die orale, nasale, rectale, topische (einschließlich transdermale), oculare, intracerebrale, intravenöse, intramuskuläre oder parenterale Verabreichung. (Der bewanderte Fachmann wird anerkennen, daß orale und nasale Zusammensetzungen, Zusammensetzungen umfassen, die durch Inhalation verabreicht werden, und unter Verwendung von verfügbaren Methodiken hergestellt werden können. Abhängig von dem speziellen gewünschten Verabreichungsweg können eine Vielzahl von pharmazeutisch verträglichen Trägern, die im Fachgebiet wohl bekannt sind, verwendet werden. Diese schließen feste oder flüssige Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Hydrotropika, oberflächenaktive Wirkstoffe und Verkapselungssubstanzen ein. Optionale pharmazeutisch aktive Materialien können eingeschlossen sein, welche im wesentlichen nicht mit der inhibitorischen Aktivität der Verbindung welchsel wirken. Die Menge an verwendetem Träger zusammen mit der Verbindung ist ausreichend, um eine praktische Quantität an Material für die Verabreichung pro Einheitsdosis der Verbindung bereitzustellen. Techniken und Zusammensetzungen zur Herstellung von Dosierformen, die in dieser Erfindung nützlich sind, sind in den folgenden Referenzen beschrieben: Modern Pharmaceutics, Kapitel 9 und 10 (Banker & Rhodes, Herausgeber, 1979); Lieberman et al., Pharamceutical Dosage Forms: Tablets (1981); und Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2te Ausgabe (1976).
Verschiedene orale Dosierformen können verwendet werden, einschließlich solcher festen Formen, wie Tabletten, Kapseln, Granulaten und Bulkpulver. Diese oralen Formen umfassen eine sichere und wirksame Menge, üblicherweise mindestens 5%, und vorzugsweise von 25% bis 50% der Verbindung. Tabletten können gepreßt werden, verrieben werden, Magensaft-resistent beschichtet, Zucker-beschichtet, Film-beschichtet oder mehrfach komprimiert werden, enthaltend geeignete Bindemittel, Schmiermittel, Verdünnungsmittel, Zerfallsmittel, Farbstoff, Geschmacksstoffe, Fluß-induzierende Mittel, und Schmelzstoffe.
Flüssige orale Dosierformen schließen wässerige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Lösungen und/oder Suspensionen rekonstituiert aus nicht brausenden Granulaten, und brausende Zubereitungen rekonstituiert aus brausenden Granulaten ein, enthaltend geeignete Lösungsmittel, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel, Süßstoffe, Schmelzmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe.
Der pharmazeutisch verträgliche Träger, der für die Herstellung von Einheitsdosierformen für die perorale Verabreichung geeignet ist, ist im Fachgebiet wohl bekannt. Tabletten umfassen typischerweise konventionelle pharmazeutisch kompatible Hilfsstoffe als inerte Streckmittel, wie zum Beispiel Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Mannitol, Laktose und Zellulose; Bindemittel, wie zum Beispiel Stärke, Gelatine und Saccharose; Zerfallsmittel, wie zum Beispiel Stärke, Alginsäure und Croscarmelose; Schmiermittel, wie zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum. Fließregulierungsmittel, wie zum Beispiel Siliziumdioxid können verwendet werden, um die Flußcharakteristika der Pulvermischung zu verbessern. Farbstoffe, wie zum Beispiel die FD&C Farbstoffe, können für das Erscheinungsbild hinzugefügt werden. Süßstoffe und Geschmacksstoffe, wie zum Beispiel Aspartam, Saccharin, Menthol, Pfefferminze und Fruchtgeschmack sind nützliche Hilfsstoffe für kaubare Tabletten. Kapseln umfassen typischerweise einen oder mehrere feste Streckmittel, die oben offenbart sind. Die Auswahl von Trägerkomponenten hängt ab von sekundären Überlegungen, wie Geschmack, Kosten und Lagerstabilität, welche nicht entscheidend sind für die Zwecke der vorliegenden Erfindung und sie können leicht von einer Person die im Fachgebiet bewandert ist, gemacht werden.
Perorale Zusammensetzungen schließen auch flüssige Lösungen, Emulsionen, Suspensionen ein. Die pharmazeutisch verträglichen Träger die für die Herstellung solcher Zusammensetzungen geeignet sind, sind im Fachgebiet wohl bekannt. Typische Komponenten von Trägern für Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen schließen Ethanol, Glycerol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, flüssigen Rohrzucker, Sorbitol und Wasser ein. Für eine Suspension schließen typische Suspendiermittel Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, AVICEL RC-591, Traganth und Natriumalginat ein; typische Befeuchtungsmittel schließen Lecithin und Polysorbat 80 ein; und typische Konservierungsmittel schließen Methylparaben und Natriumbenzoat ein. Perorale flüssige Zusammensetzungen können auch eine oder mehrere Komponenten enthalten, wie zum Beispiel Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Färbemittel, die oben offenbart sind.
Solche Zusammensetzungen können auch beschichtet sein durch konventionelle Verfahren, typischerweise mit pH oder Zeitabhängigen Beschichtungen, so daß die betreffende Verbindung in dem Gastrointestinaltrakt in der Nähe der gewünschten topischen Anbringung freigesetzt wird oder zu verschiedenen Zeiten, um die gewünschte Wirkung zu verlängern. Solche Dosierformen schließen typischerweise eines oder mehrere von Zelluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Ethylzellulose, Eudragitbeschichtungen, Wachse und Schellack ein.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können wahlweise andere aktive Arzneistoffe einschließen.
Andere Zusammensetzungen, die nützlich zum Erzielen einer systemischen Zuführung der betreffenden Verbindungen schließen sublinguale, buccale und nasale Dosierformen ein. Solche Zusammensetzungen umfassen typischerweise eine oder mehrere von löslichen Füllsubstanzen, wie zum Beispiel Saccharose, Sorbitol und Mannitol; und Bindemittel, wie zum Beispiel Akaziengummi, mikrokristalline Zellulose, Carboxymethylzellulose und Hydroxypropylmethylzellulose. Fließregulierungsmittel, Schmiermittel, Süßstoffe, Farbstoffe, Antioxidantien und Geschmacksstoffe, die oben offenbart sind, können auch eingeschlossen werden.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch topisch einer Person verabreicht werden, zum Beispiel durch die direkte Aufbringung oder Verteilung der Zusammensetzung auf dem epidermalen oder epithelialen Gewebe der Person, oder transdermal über ein "Pflaster". Solche Zusammensetzungen schließen zum Beispiel Lotionen, Cremes, Lösungen, Gele und Feststoffe ein. Diese topischen Zusammensetzungen umfassen vorzugsweise eine sichere und wirksame Menge, üblicherweise mindestens 0,1%, und vorzugsweise von 1% bis 5% der Verbindung. Geeignete Träger für die topische Verabreichung bleiben vorzugsweise auf der Stelle auf der Haut als ein durchgehender Film, und Wiederstehen der Entfernung durch Schwitzen oder Eintauchen in Wasser. Im allgemeinen ist der Träger organischer Natur und in der Lage darin die Verbindung aufgelöst oder dispergiert zu haben. Der Träger kann pharmazeutisch verträgliche Weichmacher, Emulgatoren, Verdickungsmittel, Lösungsmittel einschließen.
VERABREICHUNGSWEGE
Die Verbindungen und Zusammensetzungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, können topisch oder systemisch verabreicht werden. Eine systemische Anwendung schließt jeden Weg der Einführung der Verbindung in die Gewebe des Körpers ein, zum Beispiel intraartikuläre, intrathecale, epidurale, intramuskuläre, transdermale, intravenöse, intraperitoneale, subkutane, sublinguale Verabreichung, Inhalation, rektale oder orale Verabreichung. Die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, werden vorzugsweise oral verabreicht.
Die spezifische Dosierung der zu verabreichenden Verbindung, ebenso wie die Dauer der Behandlung soll von den behandelnden Ärzten individualisiert werden. Typischerweise wird für einen erwachsenen Mensch mit einem Gewicht von 70 Kilogramm) von 5 mg vorzugsweise von 10 mg bis 3000 mg bevorzugter bis 1000 mg bevorzugter bis 300 mg der gewählten Verbindung pro Tag verabreicht. Es wird verstanden, daß diese Dosierbereiche nur ein Beispiel darstellen, und daß die tägliche Verabreichung angepaßt werden kann, abhängig von den oben aufgelisteten Faktoren.
In allem vorher Gesagten, können natürlich, die Verbindungen die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind alleine oder als Mischungen verabreicht werden und die Zusammensetzungen können weiter zusätzliche Arzneistoffe oder Bindemittel wie für die Indikation geeignet einschließen. Zum Beispiel wird in der Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten klar in Erwägung gezogen, daß die Erfindung zusammen mit beta-Blockern, Kalziumantagonisten, ACE Inhibitoren, Diuretika, Angiotensinrezeptorinhibitoren oder bekannten kardiovaskulären Arzneistoffen oder Therapien verwendet werden kann. Somit sind in diesem Beispiel Verbindungen oder Zusammensetzungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, nützlich, wenn sie zusammen mit einem anderen Aktivstoff dosiert werden, und sie können in einer Einzeldosierform oder einer Zusammensetzung kombiniert werden.
Diese Zusammensetzungen können auch in der Form von Liposomzuführungssystemen verabreicht werden, wie zum Beispiel kleinen unilamellaren Vehikeln, großen unilamellaren Vehikeln und multilamellaren Vehikeln. Liposome können von einer Vielzahl von Phospholipiden gebildet werden, wie zum Beispiel Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholine.
DEFINITIONEN
Wie hierin verwendet, bedeutet "Alkyl" einen geradekettigten Alkan-, Alken- oder Alkinsubstituenten, enthaltend nur Kohlenstoff und Wasserstoff, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Butyl, Pentyl, Heptyl. Alkylgruppen können gesättigt oder ungesättigt sein (d. h., -C=C- oder -C≡C-Verknüpfungen enthalten), an einer oder mehreren Positionen. Wenn ein spezifischer Ungesättigtheitsgrad bevorzugt wird, wird der Substituent entweder als "Alkenyl" oder "Alkinyl" bezeichnet, was Substituenten bezeichnet, die -C=C- bzw. -C≡C-Verknüpfungen enthalten. Die Anzahl von Kohlenstoffen kann als "C_i-C_j-Alkyl" bezeichnet werden, wobei i und j sich auf die minimale bzw. maximale Anzahl von Kohlenstoffatomen beziehen. Typischerweise werden Alkylgruppen 1 bis 12 Kohlenstoffatome umfassen, vorzugsweise 1 bis 10, und noch bevorzugter 2 bis 8 Kohlenstoffatome.
Wie hierin verwendet, bedeutet "substituiertes Alkyl" einen Kohlenwasserstoffsubstituenten, der linear, cyclisch oder verzweigt ist, in welchem ein oder mehrere Wasserstoffatome substituiert sind durch Carboxy, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Nitro, Carbonyl, Aryl, Carboxyalkyl, Mercapto, Amino, Amido, Ureido, Carbamoyl, Sulfonamido, Sulfamido oder Halogen. Bevorzugte substituierte Alkyle haben ihre Alkylspacer (d. h. Abschnitt, der Alkyl ist) von 1 bis 5 Kohlenstoffen, und sie können verzweigt oder linear sein und können cyclische Substituenten einschließen, entweder als Teil oder als ihre ganze Struktur. Bevorzugte Beispiele von "substituierten Alkylen" schließen 4-Carboxybutyl, Pyridin-2-ylmethyl und 1,3-Thiazol-2-ylmethyl, Benzyl, Phenethyl und Trifluormethyl ein. Der Ausdruck "substituiertes Alkyl" kann kombiniert werden mit anderen im Fachgebiet üblichen Ausdrücken. Zum Beispiel bedeutet "substituiertes Alkoxy" Alkoxy, wie im Fachgebiet verstanden, worin der Alkylanteil von dem Substituenten substituiert ist.
Wie hierin verwendet, bedeutet "verzweigtes Alkyl" eine Untergruppe von "Alkyl" und ist somit ein Kohlenwasserstoffsubstituent, der verzweigt ist. Bevorzugte verzweigte Alkyle sind von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und können Cycloalkyl einschließen innerhalb ihrer Struktur. Beispiele von verzweigtem Alkyl schließen Isopropyl, Isobutyl, 1,2-Dimethylpropyl, Cyclopentylmethyl ein. Der Ausdruck "verzweigtes Alkyl" kann kombiniert werden mit anderen im Fachgebiet üblichen Ausdrücken. Zum Beispiel bedeutet "verzweigtes Alkoxy" Alkoxy wie im Fachgebiet verstanden, worin der Alkylanteil des Substituenten verzweigt ist.
Wie hierin verwendet ist "Cycloalkyl" ein Kohlenwasserstoffsubstituent, der cyclisch ist und der substituiert oder unsubstituiert sein kann. Wo er substituiert ist, sind eines oder mehrere Wasserstoffatome substituiert durch Carboxy, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Nitro, Carbonyl, Aryl, Carboxyalkyl, Mercapto, Amino, Amido, Ureido, Carbamoyl, Sulfonamido, Sulfamido oder Halogen. Bevorzugte cyclische Alkyle bestehen aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Cycloalkyl schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, 4-Fluor-cyclohexyl, 2,3-Dihydroxy-cyclopentyl ein.
Wie hierin verwendet, ist "Alkylen" ein Alkyldiradikal, d. h. ein Alkyl, das offene Valenzen hat an zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen. Folglich ist "(Alkylen)R₁" ein Alkyldiradikal, gebunden an einem Kohlenstoff und welches Substituent R_i an einem anderen Kohlenstoff gebunden hat, welcher ein oder mehrere Kohlenstoffe von dem Punkt der Befestigung entfernt sein kann. Alkylen kann linear, verzweigt oder cyclisch sein. Beispiele von Alkylen schließen -CH₂-, CH₂CH₂-, -(CH₂)₄-, -(Cyclohexyl)- ein.
Wie hierin verwendet, ist "Aryl" ein substituierter oder unsubstituierter Aromat, d. h. die Hückel 4n + 2 Regel wird angewendet, wobei das Radikal einen Einzelring (z. B. Phenyl) oder mehrfach kondensierte Ringe hat (z. B. Naphthyl oder Anthryl), die null bis 4 Heteroatome enthalten können. Folglich wird der Ausdruck "Heteroaryl" klar in dem Ausdruck "Aryl" in Erwägung gezogen. Bevorzugtes carbocyclisches Aryl ist Phenyl. Bevorzugte monocyclische Heterocyclen, d. h. Heteroaryle, sind 5- oder 6-gliedrige Ringe. Vorzugsweise stellt der Ausdruck "Aryl" einen aromatischen Heterocyclus dar, der dargestellt ist wie "Heteroaryl" oder "heteroaromatisch" und hat ein oder mehrere Heteroatom(e). Bevorzugte Anzahlen von solchen Heteroatomen sind von ein bis drei N Atomen und bevorzugter, wenn "Heteroaryl" ein Heterocyclus von fünf Gliedern ist, hat er ein oder zwei Heteroatome gewählt aus O, N oder S. Folglich haben bevorzugte Heterocyclen bis zu drei, bevorzugt zwei oder weniger Heteroatome in dem aromatischen Ring. Der bewanderte Fachmann wird anerkennen, dass unter Heteroaryl sowohl fünf- als auch sechs-gliedrige Ringe sind. Beispiele von "Heteroaryl" schließen ein: Thienyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazyl, Furyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazilyl, Triazinyl, Triazolyl, Thiadiazolyl und andere, die der bewanderte Fachmann erkennen wird. In dieser Definition wird klar in Erwägung gezogen, daß die Substitution von dem Arylring innerhalb des Bereichs dieser Erfindung ist. Wo Substitution vorkommt, ist das Radikal bevorzugt wie "substituiertes Aryl". Bevorzugt ein bis drei, bevorzugter ein oder zwei und am meisten bevorzugt ist ein Substituent gebunden an dem Arylring. Obwohl einige Substituenten nützlich sein können, schließen bevorzugte Substituenten solche ein, gewöhnlich gefunden in Arylverbindungen, wie zum Beispiel Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Cyano, Nitro, Halo, Haloalkyl, Mercapt. Solche Substituenten werden hergestellt unter Verwendung bekannter Methodologien. Diese Substituenten können bei verschiedenen Positionen des Arylrings gebunden sein und worin ein bestimmte Anordnung bevorzugt wird, so eine Anordnung ist durch "o,m,p-R_i-Aryl" angezeigt. Folglich, wenn der Substituent R_i bei der para Position des Aryls gebunden ist, dann ist dies wie "p-R_i-substituiertes Aryl" angezeigt.
Wie hierin verwendet schließt "Amide" beide RNR'CO- (in dem Fall von R = Alkyl, Alkamincarbonyl-) und RCONR'- (in dem Fall von R = Alkyl, Alkylcarbonylamino) ein.
Wie hierin verwendet schließt "Ester" beide ROCO- (in dem Fall von R = Alkyl, Alkoxycarbonyl-) und RCOO- (in dem Fall von R = Alkyl, Alkylcarbonyloxy-) ein.
Wie hierin verwendet ist "Halogen" ein Chlor, Brom, Fluor oder Jodatomradikal. Chlor, Brom und Fluor sind bevorzugte Halogene. Der Ausdruck "Halogen" zieht auch Ausdrücke in Erwägung manchmal bezogen auf "Halo" oder "Halid".
Wie hierin verwendet ist "Alkylamin" ein Aminradikal, in welchem mindestens ein Wasserstoffatom auf dem Stickstoff ist, das mit Alkyl ersetzt wurde. Bevorzugte Beispiele schließen Ethylamino, Butylamino, Isopropylamino ein. Der Alkylbestandteil war linear, verzweigt, cyclisch, substituiert, gesättigt oder ungesättigt.
Wie hierin verwendet ist "Alkylsulfanyl" ein Thiolradikal, in welchem das Wasserstoffatom auf Schwefel mit Alkyl ersetzt wurde. Bevorzugte Beispiele schließen Ethylsulfanyl, Butylsulfanyl, Isopropylsulfanyl ein. Der Alkylbestandteil kann linear, verzweigt, cyclisch, substituiert, gesättigt oder ungesättigt sein.
Wie hierin vewendet ist "Alkoxy" ein Hydroxylradikal, in welchem das Wasserstoffatom auf Sauerstoff mit Alkyl ersetzt wurde. Bevorzugte Beispiele schließen Ethoxy, Butoxy, Benzyloxy ein. Der Alkylbestandteil kann linear, verzweigt, cyclisch, substituiert, gesättigt oder ungesättigt sein.
Wie hierin verwendet, bedeutet "Heterocyclus, Heterocyclen" Ringsysteme, bevorzugt aus 3–7 Gliedern, welche gesättigt oder ungesättigt sind und nicht aromatisch. Diese können substituiert oder unsubstituiert sein und sie sind gebunden an einem anderen Teil des Moleküls durch irgendeine verfügbare Valenz, vorzugsweise irgendeinen verfügbaren Kohlenstoff oder Stickstoff. Noch bevorzugter sind Heterocyclen von 5 oder 6 Gliedern. In sechs-gliedrigen monocyclischen Heterocyclen sind die Heteroatome(e) aus ein bis drei von O, S oder N und worin, wenn der Heterocyclus fünfgliedrig ist, es vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome gewählt aus O, N oder S ist.
Wie hierin verwendet bedeutet "Heterocyclyl" Radikalheterocyclen. Diese können substituiert oder unsubstituiert sein und sind gebunden an andere durch irgendeine verfügbare Valenez, vorzugsweise irgendeinen verfügbaren Kohlenstoff oder Stickstoff.
Wie hierin verwendet bedeutet "Sulfamido" eine Alkyl-N-S(O)₂N-, Aryl-NS(O)₂N- oder Heterocyclyl-NS(O)₂N- Gruppe, worin das Alkyl, Aryl oder Heterocyclylgruppe wie hierin oben definiert ist.
Wie hierin verwendet bedeutet "Sulfonamido" eine Alkyl-S(O)₂N, Aryl-S(O)₂N- oder Heterocyclyl-S(O)₂N- Gruppe, worin das Alkyl, Aryl oder Heterocyclylgruppe wie hierin beschrieben ist.
Wie hierin verwendet bedeutet "Ureido" eine Alkyl-NCON-, Aryl-NCON- oder Heterocyclyl-NCON- Gruppe, worin das Alkyl, Aryl oder Heterocyclylgruppe wie hierin beschrieben ist.
Ein Substituent, der in dieser Beschreibung als ein Radikal bezeichnet wird, kann mit einem anderen Radikal einen Ring bilden, wie hierin beschrieben. Wenn solche Radikale kombiniert werden, wird der bewanderte Fachmann verstehen, daß es keine freien Valenzen gibt, in so einem Fall, aber daß spezifische Substitutionen, zum Beispiel eine Bindung für ein Wasserstoff, gemacht wird. Somit können bestimmte Radikale beschrieben werden, die zusammen Ringe bilden. Der bewanderte Fachmann wird erkennen, daß solche Ringe durch chemische Routinereaktionen leicht gebildet werden können und es liegt im Bereich des bewanderten Fachmanns sowohl das Vorsehen solcher Ringe als auch die Verfahren ihrer Bildung. Bevorzugt sind Ringe mit von 3–7 Gliedern, bevorzugter 5 oder 6 Glieder. Verbindungen, die hierin beschrieben sind, können zyklische Strukturen darin haben, wie zum Beispiel einen Ring R₁ und R₂. In dieser Hinsicht erkennt der bewanderte Fachmann, daß dieses Verfahren der Beschreibung Routine ist, in der medizinischen Chemie, obwohl es streng genommen nicht den chemischen Syntheseweg wiederspiegelt. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Ring" oder "Ringe", wenn gebildet durch die Kombination von zwei Radikalen, auf heterocyclische oder carbocyclische Radikale, und solche Radikale können gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein. Zum Beispiel schließen bevorzugte heterocyclische Ringsysteme heterocyclische Ringe ein, wie zum Beispiel Morpholinyl, Piperdinyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl und Pyridyl.
Der bewanderte Fachmann wird erkennen, daß das Radikal der Formel:
eine Anzahl von verschiedenen Funktionalitäten darstellt. Bevorzugte Funktionalitäten, die durch diese Struktur dargestellt sind, schließen Amide, Harnstoffe, Thioharnstoffe, Carbamate, Ester, Thioester, Amidine, Ketone, Oxime, Nitroolefine, hydroxyguanidine und Guanidine ein. Bevorzugtere Funktionalitäten schließen Harnstoffe, Thioharnstoffe, Amide und Carbamate ein.
Der bewanderte Fachmann wird erkennen, daß einige hierin beschriebene Strukturen Resonanzformen oder Tautomere von Verbindungen sein können, die ganz durch andere chemische Strukturen dargestellt sein können. Der Fachmann erkennt, daß solche Strukturen klar innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegen, obwohl solche Resonanzformen oder Tautomere nicht hierin dargestellt sind. Zum Beispiel stellen die Strukturen:
klar dieselbe Verbindung(en) dar, und Bezugnahme auf jede davon zieht klar die andere in Erwägung. Zusätzlich können die Verbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, als Prodrugs bereitgestellt werden, welche nicht zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören, wobei die folgenden davon als Beispiele dienen:
worin R eine Gruppe (oder Verknüpfung) ist, die durch biologische Prozesse entfernt wird. Somit ist in dieser Erfindung klar die Verwendung der bereitgestellten Verbindungen als biohydrolisierbare Prodrugs vorgesehen, wie sie im Fachgebiet verstanden werden. "Prodrug", wie hierin verwendet, ist jede Verbindung, worin, wenn sie den biologischen Prozessen in einem Organismus ausgesetzt wird, sie hydrolisiert, metabolisiert, derivatisiert oder dergleichen wird, um eine aktive Substanz mit der gewünschten Wirksamkeit zu ergeben. Der bewanderte Fachmann wird erkennen, daß Prodrugs irgendeine Aktivität als Prodrugs haben können oder nicht. Es ist beabsichtigt, daß die hierin beschriebenen Prodrugs keinen nachteiligen Effekt auf die zu behandelnde Person haben, wenn sie in sicheren und wirksamen Mengen dosiert werden. Diese schließen zum Beispiel biohydrolisierbare Amide und Ester ein. Ein "biohydrolysierbares Amid" ist eine Amidverbindung, welche nicht wesentlich Wechsel wirkt mit der Aktivität der Verbindung oder welche leicht umgewandelt wird in vivo durch eine Zelle, ein Gewebe oder ein menschliches Säugetier- oder tierisches Subjekt, um eine aktive Verbindung zu ergeben. Ein "biohydrolysierbarer Ester" bezieht sich auf eine Esterverbindung, die mit der Aktivität dieser Verbindungen nicht wechselwirkt, oder die leicht umgewandelt wird, durch ein Tier, um eine aktive Verbindung zu ergeben. Solche biohydrolysierbaren Prodrugs werden von dem bewanderten Fachmann verstanden und sind Gegenstand in behördlichen Richtlinien.
Verbindungen und Zusammensetzungen hierin ziehen auch spezifisch pharmazeutisch verträgliche Salze, ob kationisch oder anionisch, in Erwägung. Ein "pharmazeutisch verträgliches Salz" ist ein anionisches Salz, gebildet an irgendeiner sauren (zum Beispiel Carboxyl) Gruppe, oder ein kationisches Salz, gebildet an irgendeiner basischen (zum Beispiel Amino) Gruppe. Viele solche Salze sind im Fachgebiet bekannt, wie beschrieben in World Patent Publication 87/05297, Johnston et al., veröffentlicht am 11. September 1987.
Bevorzugte Gegenionen von Salzen, die an sauren Gruppen gebildet werden können, können Kationen von Salzen einschließen, wie zum Beispiel den Alkalimetallsalzen (wie zum Beispiel Natrium und Kalium), und Erdalkalimetallsalzen (wie zum Beispiel Magnesium und Kalzium) und organischen Salzen. Bevorzugte Salze, die an basischen Stellen gebildet werden können, schließen Anionen ein, wie zum Beispiel die Halogenide (wie zum Beispiel Chloridsalze). Natrülich ist sich der bewanderte Fachmann bewußt, daß eine große Anzahl und Variation von Salzen verwendet werden kann, und es existieren Beispiele in der Literatur von sowohl organischen als auch anorganischen Salzen, die in dieser Weise nützlich sind.
Sofern die Verbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, eines oder mehrere stereogene Zentren enthalten können, haben "optisches Isomer", "Stereoisomer", "Enantiomer", "Diastereomer", wie hierin bezeichnet, die im Fachgebiet anerkannten Standardbedeutungen (siehe Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11te Ausgabe) und sind in diesen Verbindungen eingeschlossen ob als Racemate oder ihre optischen Isomere, Stereoisomere, Enantiomere und Diastereomere.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "metabolische Krankheit" eine Gruppe von identifizierten Krankheiten, in welchen Störungen des Metabolismus, Ungleichgewichte im Metabolismus oder ein sub-optimaler Metabolismus auftritt. Die metabolischen Krankheiten, wie hierin verwendet ziehen auch eine Krankheit in Erwägung, die durch die Modulation des Metabolismus behandelt werden kann, obwohl die Krankheit selbst durch eine spezifische Metabolismusblockierung verursacht sein kann oder nicht. Vorzugsweise schließt eine solche metabolische Krankheit den Glukose- und Fettsäureoxidationsweg ein. Bevorzugter schließt eine solche metabolische Krankheit MCD ein oder wird durch Spiegel von Malonyl CoA moduliert und wird hierin bezeichnet als eine "MCD- oder MCA-bezogene Krankheit".
HERSTELLUNG VON VERBINDUNGEN, DIE IN DIESER ERFINDUNG NÜTZLICH SIND
Die Ausgangsmaterialien, die bei der Herstellung der Verbindungen, die in dieser Erfindung nützlich sind, verwendet werden, sind bekannt, werden durch bekannte Verfahren gemacht, oder sind kommerziell erhältlich. Es wird einem Fachmann ersichtlich sein, daß Verfahren zur Herstellung von Vorläufern und Funktionalitäten, die mit den hierin beanspruchten Verbindungen verwandt sind, im allgemeinen in der Literatur beschrieben sind. Der Fachmann ist mit der Literatur und dieser Offenbarung wohl ausgestattet, um jede dieser Verbindungen herzustellen.
Es wird erkannt, daß der Fachmann im Fachgebiet der organischen Chemie leicht Manipulationen ausführen kann ohne weitere Anweisung, d. h., es liegt wohl innerhalb des Umfangs und der Praxis des bewanderten Fachmanns, diese Manipulationen auszuführen. Diese schließen die Reduktion von Carbonylverbindungen zu ihren entsprechenden Alkoholen, reduktive Alkylierung von Aminen, Oxidationen, Acylierungen, aromatische Substitutionen, sowohl elektrophil als auch nukleophil, Veretherungen, Veresterungen, Verseifungen und dergleichen ein. Diese Manipulationen werden in Standardtexten diskutiert, wie zum Beispiel March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey und Sundberg, Advanced Organic Chemistry und dergleichen.
Der Fachmann wird sogleich anerkennen, daß bestimmte Reaktionen am besten ausgeführt werden, wenn eine andere Funktionalität in dem Molekül maskiert oder geschützt ist, wodurch jede unerwünschte Nebenreaktion vermieden wird und/oder die Ausbeute der Reaktion erhöht wird. Oft verwendet der bewanderte Fachmann Schutzgruppen, um solche erhöhten Ausbeuten zu erzielen oder um die unerwünschten Reaktionen zu vermeiden. Diese Reaktionen werden in der Literatur gefunden und liegen auch wohl innerhalb des Umfangs des bewanderten Fachmanns. Beispiele für viele dieser Manipulationen können zum Beispiel in T. Greene und P. Wuts Protecting Groups in organic Synthesis, 2te Ausgabe, John Wiley & Sons (1991) gefunden werden.
Schema 1
In vitro MCD inhibitorischer Assay:
Die Umwandlung von Acetyl-CoA von Malonyl-CoA wurde untersucht unter Verwendung eines modifizierten Protokolls, wie zuvor beschrieben durch Kim, Y. S. und Kolattukudy, P. E. in 1978 (Arch. Biochem. Biophys 190: 585 (1978)). Wie in Gleichung 1–3 gezeigt, wurde die Erstellung des kinetischen Gleichgewichts zwischen Malat/NAD und Oxaloacetat/NADH katalysiert durch Äpfelsäuredehydrogenase (Gleichung 2). Das enzymatische Reaktionsprodukt von MCD, Acetyl-CoA, verschob das Gleichgewicht durch Kondensation mit Oxaloacetat in der Anwesenheit von Citratsynthase (Gleichung 3), was zu einer kontinuierlichen Erzeugung von NADH aus NAD führte. Die Akkumulierung von NADH kann kontinuierlich verfolgt werden durch Überwachen des Anstiegs der Fluoreszenzemission bei 460 nm auf einem Fluoreszenzplattenlesegerät. Das Fluoreszenzplattenlesegerät wurde kalibriert unter Verwendung des autentischen Acetyl-CoA von Sigma. Für einen typischen 96-Auskerbungen Plattenassay wurde der Anstieg in der Fluoreszenzemission (λ_ex = 360 nm; λ_em = 460 nm, für NADH) in jeder Auskerbung verwendet, um die anfängliche Geschwindigkeit von hMCD zu berechnen. Jeder 50 μL Assay enthielt 10 mM Phosphat-gepufferte Salzlösung (Sigma), pH 7,4, 0,05% Tween-20, 25 mM K₂HPO₄-KH₂PO₄ (Sigma), 2 mM Malat (Sigma), 2 mM NAD (Boehringer Mannheim), 0,786 Einheiten von MD (Roche Chemicals), 0,028 Einheiten von CS (Roche Chemicals), 5–10 nM hMCD, und variierende Mengen von MCA Substrat. Die Assays wurden gestartet durch die Zugabe von MCA und die Raten wurden hinsichtlich der Hintergrundrate, die in der Abwesenheit von hMCD bestimmt wurde, korrigiert.
Isoliertes arbeitendes Ratten-Herz-Assay-Protokoll
Isolierte arbeitende Herzen von männlichen Sprague-Dawley Ratten (300–350 g) wurden einem 60-minütigem aeroben Perfusionszeitraum unterworfen. Die arbeitenden Herzen werden mit 95% O₂, 5% CO₂ mit einer modifizierten Krebs-Henseleit Lösung durchspült, die 5 mM Glukose; 100 μU/ml Insulin; 3% Fettsäure-freies BSA; 2,5 mM freies Ca²⁺, und 0,4 bis 1,2 mmol/l Palmitat enthielt (Kantor et al., Circulation Research 86: 580–588 (2000)). Die Testverbindung wird 5 Minuten vor dem Perfusionszeitraum hinzugefügt. DMSO (0,05%) wird als Kontrolle verwendet.
Messung der Glukoseoxidationsraten
Proben wurden in 10-minütigen Intervallen genommen für Messungen von experimentellen Parametern. Die Glukoseoxidationsraten werden bestimmt durch die quantitative Sammlung von ¹⁴CO₂ erzeugt durch Herzen, die mit Puffer durchspült wurden der [U14]-Glukose enthielt (R. Barr und G. Lopaschuk in "Measurement of cardiovascular function", McNeill, J. H. Herausgeber, Kapitel 2, CRC Press, New York (1997)). Nach der Perfusion wird das ¹⁴CO₂ aus den Perfusae anschließend freigesetzt durch injizieren von 1 ml Perfusat in ein verschlossenes Teströhrchen enthaltend 1 ml 9N H₂SO4. Das Röhrchen wurde mit einem Gummistopfen verschlossen angeheftet an eine Szintillationsviole, enthaltend ein Stück von Filterpapier, gesättigt mit 300 μl von Hyaminhydroxid. Die Szintillationsviolen mit Filterpapieren wurde dann entfernt und Ecolite Szintillations Fluid wurde hinzugefügt. Die Proben wurden gezählt durch Standardverfahren, wie oben beschrieben. Durchschnittliche Raten der Glukoseoxidation für jede Phase der Perfusion werden ausgedrückt als μmol/Min/g Trockengewicht wie oben beschrieben.
Messung der Fettsäureoxidationsraten:
Die Raten der Fettsäureoxidation werden bestimmt unter Verwendung desselben Verfahrens wie oben beschrieben für die Glukoseoxidationsratenmessung unter Verwendung von [¹⁴C] Palmitat oder durch die qunatitative Sammlung von ³H₂O erzeugt durch Herzen, welche mit Puffer durchspült wurden, der [5-³H] Palmitat (R. Barr und G. Lopaschuk, in "Measurement of cardiovascular function", McNeill, J. H. Hrsg., Kapitel 2, CRC Press, New York (1997)). ³H₂O wurde von [5-³H] Palmitat abgetrennt durch behandeln von 0,5 ml Pufferproben mit 1,88 ml einer Mischung aus Chloroform/Methanol (1:2 v:v) und dann Hinzufügen von 0,625 ml Chloroform und 0,625 ml einer 2 M KCl/HCl Lösung. Die Probe wird für 10 Minuten zentrifugiert und die wässerige Phase wurde entfernt und mit einer Mischung aus 1 ml Chloroform, 1 ml Methanol und 0,9 ml KCl/HCl mit einem Verhältnis von 1:1:0,9 behandelt. Die wässerige Schicht wurde dann für die gesamt ³H₂O Bestimmung ausgezählt. Dieses Verfahren führte zu mehr als 99,7% Extraktion und Trennung von ³H₂O von dem Palmitat. Durchschnittliche Raten der Fettsäureoxidation für jede Perfusionsphase werden ausgedrückt als nmol/Min/g Trockengewicht nach dem der Verdünnungsfaktor berücksichtig wurde.
Die aktiven Verbindungen sind gekennzeichnet durch einen Anstieg der Glukoseoxidation und/oder einen Abfall in der Fettsäureoxidation verglichen mit den Kontrollexperimenten (DMSO). Die Verbindungen, die statistisch signifikante Erhöhungen in der Glukoseoxidation und/oder einen Abfall in der Fettsäureoxidation bewirkten, werden als aktiv erachtet. Statistische Signifikanz wurde berechnet unter Verwendung des Student t Tests für gepaarte oder ungepaarte Proben, wie geeignet. Die Ergebnisse mit P < 0,05 werden als statistisch signifikant erachtet.
BEISPIELE
Um diese Erfindung weiter zu veranschaulichen werden die folgenden Beispiele eingeschlossen. Variationen dieser Beispiele innerhalb des Schutzumfangs der Ansprüche sind innerhalb des Bereichs von Jemandem der im Fachgebiet bewandert ist, und sie sollen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung wie beschrieben und hierin beansprucht fallen. Der Leser wird erkennen, daß der bewanderte Fachmann, ausgestattet mit der vorliegenden Offenbarung und dem Können im Fachgebiet in der Lage ist, die Erfindung ohne erschöpfende Beispiele herzustellen und zu verwenden.
Marken, die hierin verwendet werden, sind nur Beispiele und geben veranschaulichende Materialien wieder die zum Zeitpunkt der Erfindung verwendet wurden. Der bewanderte Fachmann wird erkennen, daß Variationen in der Charge, den Herstellungsverfahren erwartet werden.
¹H Kern-magnetische Resonanzspektren (NMR) werden gemessen in CDCl₃ oder anderen Lösungsmitteln, wie angegeben durch einen Varian NMR Spektrometer (Unity Plus 400, 400 MHz für ¹H) so lange nicht anderweitig angegeben, und die Peak Positionen werden ausgedrückt in Parts per Million (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan. Die Peakformen werden wie folgt bezeichnet: s, Singfett; d, Doublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett.
Die folgenden Abkürzungen haben die angegebenen Bedeutungen:

Ac: = Acetyl
Bn: = Benzyl
Bz: = Benzoyl
CDI: = Carbonyldiimidazol
CH₂Cl₂: = Dichlormethan
DIBAL: = Diisobutylaluminiumhydrid
DMAP: = 4-(Dimethylamino)-pyridin
DMF: = N,N-Dimethylformamid
DMSO: = Dimethylsulfoxid
EDCI oder ECAC =: 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidchlorwasserstoffsäure
ESIMS: = Elektronen Spray Massenspektrometrie
Et₃N: = Triethylamin
EtOAc: = Ethylacetat
HMTA: = Hexamethylentetramin
LDA: = Lithiumdiisopropylamid
LHDMS: = Lithium bis(Trimethylsilyl)amid
MgSO₄: = Magnesiumsulfat
NaH: = Natriumhydrid
NBS: = N-Bromsuccinimid
NCS: = N-Chlorsuccinimid
NH₄Cl: = Ammoniumchlorid
Ph: = Phenyl
Py: = Pyridinyl
r. t.: = Raumtemperatur
TFA: = Trifluoressigsäure
THF: = Tetrahydrofuran
TLC: = Dünnschichtchromatographie
Tf₂O: Trifluoranhydrid

Alkylgruppe Abkürzungen

Me

= Methyl

Et

= Ethyl

n-Pr

= normales Propyl

i-Pr

= Isopropyl

n-Bu

= normales Butyl

i-Bu

= Isobutyl

t-Bu

= tertiäres Butyl

s-Bu

= sekondäres Butyl

c-Hex

= Cyclohexyl

Beispiel 1.
Herstellung von 2-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercaptobenzothiazol-6-yl)acrylamide:
Schritt 1.
Herstellung von α-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercaptobenzothiazol-6-yl)-acetamid:
Cyanoessigsäure (1,63 g, 19,17 mmol) wurde in wasserfreiem Dichlormethan (40 ml) suspendiert. Eine katalytische Menge von N,N-Dimethylformamid (0,1 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde auf 0°C unter einer Atmosphäre von Argon gekühlt. Nach 20 Minuten Rühren bei 0°C, wurde Oxalylchlorid (1,67 ml, 19,17 mmol) langsam zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, welche dann auf Umgebungstemperatur erwärmt wurde. Diese Mischung wurde langsam hinzugefügt, nach Rühren für 1 Stunde, zu einer 1 M Lösung von 6-Isopropylamino-1,3-benzothiazol-2-thiol (2,16 g, 9,57 mmol) in wasserfreiem Pyridin. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung in vakuo konzentriert und zwischen Ethylacetat und 1 M wässeriger Citronensäure aufgeteilt. Das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, kombiniert mit dem organischen Extrakt und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, um 2,32 g (83%) zu ergeben.
¹H NMR(DMSO-d₆) δ = 0.98 (m, 6H), 3.43 (s, 2H), 4.75 (sep. 1H), 7.27 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 13.94 (s, 1H); ESIMS: m/z 290 (M-H).
Schritt 2.
Herstellung von 2-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercaptobenzothiazol-6-yl)acrylamide:
4-{2-Cyano-2-[isopropyl-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)carbamoyl]-vinyl}-benzoesäure (Tabelle 1, Eintrag 24):

α-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercaptobenzothiazol-6-yl)acetamid (99 mg, 0,339 mmol) und 4-Formylbenzoesäure (56 mg, 0,374 mmol) wurde in absolutem Ethanol (1,4 ml) kombiniert. Die Mischung wurde 15 Minuten mit aktivem 4A molekularen Sieben in einem geschlossenen Gefäß gerührt. Piperidin (67 μl, 0,678 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde auf 80°C erhitzt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung in vakuo konzentriert und durch präparative TLC (10% Methanol, 90% Dichlormethan) gereinigt, um 49 mg (34%) zu ergeben.
¹H NMR(CDCl₃) δ 1.17 (d, 6H), 4.93 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.98 (d, 2H); ESIMS: m/z 422 (M-H). Tabelle 1. Herstellung von Benzothiazol-Cyanoacrylamidverbindungen.

Beispiele	R1
1	4-(Trifluormethyl)phenyl
2	2-Methylpropyl
3	3-(Trifluormethyl)phenyl
4	2-Thiophenyl
5	3-Thiophenyl
6	4-Cyanophenyl
7	4-Chlorphenyl
8	4-Butoxyphenyl
9	Cyclohexyl
10	3-Tetrahydrofuranyl
11	2-Thiazolyl
12	2-(N-Methyl)imidazolyl
13	4-Bromphenyl
14	3-Chlorphenyl
15	3,4-Dichlorphenyl
16	4-Methylphenyl
17	4-Ethylphenyl
18	4-Methoxyphenyl
19	4-(Carboxymethyl)phenyl
20	4-(Thiomethyl)phenyl
21	4-Pyridinyl
22	3-Pyridinyl
23	1,4-Benzodioxanyl
24	4-Carboxyphenyl

Beispiel 2.
Herstellung von 2-Cyano-3-hydroxy-N-isopropyl-N-(2-mercaptobenzothiazol-6-yl)acrylamide:
2-Cyano-3-hydroxy-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid (Tabelle 2, Eintrag 1):

Kühlen einer 0,1 M Lösung von α-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercaptobenzothiazol-6-yl)acetamid (50 mg, 0,172 mmol) in wasserfreime THF auf 0°C. Hinzufügen von 60% Natriumhydrid in Mineralöl (69 mg, 1,720 mmol) und 15 Minuten rühren. 4-(Trifluormethyl)benzoylchlorid (36 μl, 0,189 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Mischung wurde zusätzliche 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde durch Hinzufügen von 0,1 M wässerigem HCl gekühlt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat drei mal extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative TLC (5% Methanol, 95% Dichlormethan) gereinigt, um 27 mg (34%) zu ergeben.
¹H NMR(CDCl₃) δ 1.17 (d, 6H), 5.01 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.64 (app q, 4H); ESIMS: m/z 462 (M-H). Tabelle 2. Benzothiazol-cyanohydroxyacrylamidverbindungen.

Beispiel	R2
1	4-(Trifluormethyl)phenyl
2	Isopentyl
3	2,2-Dimethylpropyl
4	Benzyl
5	2-Phenylethyl
6	3-(Trifluormethyl)phenyl
7	4-Cyanophenyl
8	4-Butoxyphenyl
9	2-Thiophenyl
10	6-(1-Carboxymethyl)hexyl
11	6-(1-Carboxy)hexyl

Beispiel 3.
Herstellung von 4-{2-Cyano-2-[isopropyl-(2-mercaptobenzothiazol-6-yl)carbamoyl]vinyl}benzamide:
N-Isobutyl-4-{2-cyano-2-[isopropyl-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)carbamoyl]vinyl}-benzamid (Tabelle 3, Eintrag 1):
Kombinierte 4-{2-Cyano-2-[isopropyl-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-carbamoyl]-vinyl}benzoesäure (50 mg, 0,118 mmol), Isobutylamin (13 μl, 0,130 mmol), HATU (58 mg, 0,153 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (27 μl, 0,153 mmol) in wasserfreiem THF (1,1 ml). Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, durch Celite filtriert und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 1 M wasseriger Citronensäure aufgeteilt. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch präparative TLC (10% Methanol, 90% Dichlormethan) gereinigt, um 28 mg (50%) zu ergeben.
¹H NMR(CDCl₃) δ 0.93 (d, 6H), 1.18 (d, 6H), 1.86 (m, 1H), 3.25 (t, 1H), 4.95 (m, 1H), 6.39 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.72 (app q, 4H), 7.91 (s, 1H); ESIMS: m/z 477 (M-H). Tabelle 3. Amido-benzothiazol-cyanohydroxyacrylamidverbindungen.

Beispiele R3

1 Isobutyl

2 Benzyl

3 2-Methoxyethyl

4 2-Cyanoethyl

5 2,2,2-Trifluorethyl
Beispiel 4.
Schritt 1.
Verfahren für die Herstellung von N-Ethyl-4-formylbenzensulfonamid.
4-Formylbenzoylchlorid (50 mg, 0,244 mmol) wurde in Chloroform (0,5 ml) aufgelöst. Gesättigte wässerige Natriumbicarbonatlösung (0,5 ml) wurde hinzugefügt und die zwei Phasen wurden schnellem Rühren unterzogen. Eine 2 M Lösung von Ethylamin in THF (134 μl) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Die organische Schicht wurde getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung (52 mg, 100%) verwendet. ¹H NMR(CDCl₃) δ = 1.12 (t, 3H), 3.05 (q, 2H), 4.90 (t, 1H), 8.03 (app d, 4H), 10.09 (s, 1H).
Schritt 2.
Herstellung von 2-Cyano-3-(4-ethylsulfamoylphenyl)-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)acrylamid:

α-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercaptobenzothiazol-6-yl)acetamid (71 mg, 0,244 mmol) und N-Ethyl-4-formylbenzensulfonamid (52 mg, 0,244 mmol) wurden in absolutem Ethanol (1 ml) kombiniert. Die Mischung wurde 15 Minuten mit aktiven 4A molekularen Sieben in einem geschlossenen Gefäß gerührt. Piperidin (27 μl, 0,268 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde auf 80°C erhitzt. Nach 1,5 Stunden wurde die Lösung in vakuo konzentriert und durch präparative TLC (50% Ethylacetat, 50% Hexanen) gereinigt, um 19 mg (16%) zu ergeben. ¹H NMR (CDCl₃) δ = 1.08 (t, 3H), 1.20 (m, 6H), 2.99 (t, 2H), 4.98 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.81 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 7.96 (s, 1H). Tabelle I. In vitro enzymatische inhibitorische Aktivitäten

Beispiele	Kl(nM)
CBM-000302176	82.8
CBM-000302199	2.0
CBM-000302200	109.9
CBM-000302201	429.4
CBM-000302202	64.9
CBM-000302203	167.0
CBM-000302204	56.4
CBM-000302205	52.8
CBM-000302206	3362
CBM-000302207	60.9
CBM-000302208	13.2
CBM-000302209	11.7
CBM-000302221	249.5
CBM-000302222	192.5
CBM-000302223	8.8
CBM-000302224	5.1
CBM-000302225	1.9
CBM-000302226	1.0
CBM-000302227	1.7
CBM-000302228	3.2
CBM-000302229	10.6
CBM-000302230	1.6
CBM-000302231	15.4
CBM-000302284	28.9
CBM-000302285	1.5
CBM-000302286	55.8
CBM-000302287	31.7
CBM-000302297	104.0
CBM-000302298	26.2
CBM-000302299	2.4
CBM-000302329	175.1
CBM-000302371	4.1
CBM-000302372	4.1
CBM-000302373	80.3
CBM-000302427	13.3
CBM-000302427	13.3

Tabelle II. Glukoseoxidation von MCD Inhibitoren in isolierten arbeitenden Rattenherzen

Beispiele	MW	GOX (%)
CBM-000302226	413.951	113
CBM-000302228	385.554	167
CBM-000302230	386.523	272

Claims

Eine Verbindung von Formel (I):
worin R₁ und R₂ unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxyl, Phenoxyl, substituiertem Phenoxyl, C₁-C₁₂ substituiertem Alkyl, C₁-C₁₂ substituiertem Alkenyl, C₁-C₁₂ substituiertem Alkinyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, Aryl, Heteroaryl oder miteinander einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden; R₃ ist gewählt aus Wasserstoff, C₁-C₁₂ Alkyl, substituiertem C₁-C₁₂ Alkyl, Phenyl, substituiertem Phenyl, Aryl oder Heteroaryl; X ist C oder N; Y ist S oder O; seine entsprechenden Enantiomere, Diastereoisomere oder Tautomere, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, mit der allgemeinen Strukturformel (Ia und Ib):

worin R₁, R₃, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
Eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 oder 2, mit den allgemeinen Strukturformeln (Ic und Id), worin R₁ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind.
Eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1, 2 oder 3, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 2-Cyano-3-hydroxy-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid; 2-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-(4-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid; 2-Cyano-3-hydroxy-4-methyl-hept-2-ensäure Isopropyl-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-amid; 2-Cyano-3-hydroxy-5,5-dimethyl-hex-2-ensäure Isopropyl-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-amid; 2-Cyano-3-hydroxy-4-phenyl-but-2-ensäure Isopropyl-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-amid; 2-Cyano-3-hydroxy-5-phenyl-pent-2-ensäure Isopropyl-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-amid; 2-Cyano-3-hydroxy-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid; 2-Cyano-3-(4-cyano-phenyl)-3-hydroxy-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-acrylamid; 3-(4-Butoxy-phenyl)-2-cyano-3-hydroxy-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-acrylamid; 2-Cyano-3-hydroxy-4-thiophen-2-yl-but-2-ensäure Isopropyl-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-amid; 2-Cyano-5-methyl-hex-2-ensäure Isopropyl-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-amid; 2-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-acrylamid; 9-Cyano-8-hydroxy-9-[isopropyl-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)carbamoyl]-non-8-ensäure Methylester; 9-Cyano-8-hydroxy-9-[isopropyl-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)carbamoyl]-non-8-ensäure; 2-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-thiophen-2-yl-acrylamid; 2-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-thiophenyl-3-yl-acrylamid; 2-Cyano-3-(4-cyano-phenyl)-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-acrylamid; 3-(4-Chlor-phenyl)-2-cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-acrylamid; 3-(4-Butoxy-phenyl)-2-cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto- benzothiazol-6-yl)-acrylamid; 2-Cyano-3-cyclohexyl-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-acrylamid; 2-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-(tetrahydro-furan-3-yl)-acrylamid; 2-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-thiazol-2-yl-acrylamid; 2-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-acrylamid; 3-(4-Brom--phenyl)-2-cyano-N-isopropyl-N-(2-meroapto-benzothiazol-6-yl)-acrylamid; 3-(3-Chlor-phenyl)-2-cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-acrylamid; 2-Cyano-3-(3,4-dichlor-phenyl)-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-acrylamid; 2-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-p-tolylacrylamid; 2-Cyano-3-(4-ethyl-phenyl)-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-acrylamid; 2-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-(4-methoxy-phenyl)-acrylamid; 4-(2-Cyano-2-[isopropyl-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)carbamoyl]-vinyl)-benzoesäuremethylester; 2-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-(4-methylsulfanyl-phenyl)-acrylamid; 2-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-pyridin-4-yl-acrylamid; 2-Cyano-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid; 2-Cyano-3-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-N-isopropyl-N-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)-acrylamid; 4-[2-Oyano-2-[isopropyl-(2-meroapto-benzothiazol-6-yl)carbamoyl]-vinyl)-benzoesäure; und 4-{2-Cyano-2-[isopropyl-(2-mercapto-benzothiazol-6-yl)carbamoyl]-vinil}-benzoesäure.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankung.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Angina Pectoris.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Diabetes.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Fettleibigkeit.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Azidose.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krebs.
Eine Verbindung von Anspruch 1 für die Verwendung als ein Medikament.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die nützlich ist zur Hemmung des Enzyms Malonyl-CoA Decarboxylase, welche eine Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, entsprechende Enantiomere, Diastereoisomere oder Tautomere, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, umfaßt.