JP4727579B2 - マロニル−CoAデカルボキシラーゼ阻害剤として有用なシアノアミド化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、特定の代謝性疾患の治療法と、そのような疾患を治療する際に有用な、化合物およびそれらのプロドラッグの使用、ならびに/または薬学的に許容される塩、そのような化合物を含む薬学的組成物に関する。特に、本発明は、マロニル-コエンザイムAデカルボキシラーゼ(マロニル-CoAデカルボキシラーゼ、MCD)の阻害を通じた、心血管疾患、糖尿病、癌、および肥満の予防、管理または治療のための化合物および組成物の使用に関する。
マロニル-CoAは、体内で酵素アセチルCoAカルボキシラーゼ(ACC)によって産生される重要な代謝中間体である。肝、脂肪細胞、および他の組織において、マロニル-CoAは脂肪酸合成酵素(FAS)の基質である。ACCおよびマロニル-CoAは、脂肪酸合成酵素レベルが低い骨格筋および心筋組織で見いだされる。マロニル-CoAデカルボキシラーゼ(MCD、EC4.1.1.9)は、マロニル-CoAのアセチル-CoAへの変換を触媒し、それによりマロニル-CoAレベルを調節する。MCD活性は、原核生物、鳥類、および哺乳類を含む広範な生物において記載されている。この酵素は細菌リゾビウム・トリフォリ(Rhizobium trifolii)(Anら、J. Biochem. Mol. Biol. 32: 414-418 (1999))、水鳥の尾腺(Bucknerら、Arch. Biochem. Biophys 177: 539 (1976);KimおよびKolattukudy、Arch. Biochem. Biophys 190: 585 (1978))、ラット肝ミトコンドリア(KimおよびKolattukudy、Arch. Biochem. Biophys. 190: 234 (1978))、ラット乳腺(KimおよびKolattukudy、Biochim. Biophys, Acta 531: 187 (1978))、ラット膵β細胞(Voilleyら、Biochem. J. 340: 213 (1999))およびガチョウ(ハイイロガン)(Jangら、J. Biol. Chem. 264: 3500 (1989))から精製されている。MCD欠損症患者の同定は、ガチョウおよびラットMCD遺伝子に相同のヒト遺伝子のクローニングにつながる(Gaoら、J. Lipid. Res. 40: 178 (1999);Sackstederら、J. Biol. Chem. 274: 24461 (1999);FitzPatrickら、Am. J. Hum. Genet. 65: 318 (1999))。ノーザンブロット分析で単一のヒトMCD mRNAが観察される。筋および心臓組織で最も高いmRNA発現レベルが観察され、肝、腎および膵ではその次に高く、検査したその他の組織すべてにおいて検出可能な量が認められる。
本発明は、構造Iで示されるような化合物の使用法、これらの化合物を含む薬学的組成物、ならびに代謝性疾患およびMCD阻害によって調節される疾患の予防、管理および治療のための方法を提供する。本発明に開示される化合物は、マロニル-CoA調節グルコース/脂肪酸代謝経路に関与する疾患の予防、管理および治療のために有用である。特に、これらの化合物およびこれらの化合物を含む薬学的組成物は、心血管疾患、糖尿病、癌および肥満の予防、管理および治療において必要とされる。
式中、R1、R2、R3、XおよびYは、下記に定義されるとおりである。これらの化合物の範囲内には、対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体、プロドラッグ、および薬学的に許容される塩も含まれる。本発明の他の局面は本発明の説明を続けるうちに明らかになると思われる。したがって、前記は単に本発明の特定の局面の概要を示しているにすぎず、いかなる様式でも本発明を限定することを意図するものではなく、本発明を限定すると解釈されるべきでもない。
下記の本発明の詳細な説明は、網羅的であること、または開示する正確な詳細に本発明を限定することを意図してはいない。これは、他の当業者に本発明の詳細を十分に説明するために選択され、記載されたものである。
式中、
R1およびR2は、水素、ヒドロキシル、アルコキシル、フェノキシル、置換フェノキシル、C1〜C12置換アルキル、C1〜C12置換アルケニル、C1〜C12置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、アリール、ヘテロアリールから独立に選択されるか、または互いに5〜7員環を形成し;
R3は、水素、C1〜C12アルキル、置換C1〜C12アルキル、フェニル、置換フェニル、アリール、またはヘテロアリールから選択され;
Xは、CまたはNであり;
Yは、SまたはOである。
本発明の組成物は、以下の(a)および(b)を含む:
(a)安全で治療的に有効な量のMCD阻害化合物IまたはII、その対応する鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ;および
(b)薬学的に許容される担体。
本発明において有用な化合物および組成物は、局所または全身投与することができる。全身適用には、化合物を体の組織内に導入する任意の方法、例えば関節内、くも膜下腔内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下投与、吸入、直腸内、または経口投与が含まれる。本発明において有用な化合物は、経口投与することが好ましい。
本明細書において用いられる「アルキル」とは、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ヘプチルなどの、炭素および水素のみを含む直鎖アルカン、アルケン、またはアルキン置換基を意味する。アルキル基は飽和でもよく、または一つまたは複数の位置で不飽和(すなわち、-C=C-または-C≡C-結合を含んでいる)でもよい。特定の不飽和度が好ましい場合、前記置換基は「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれ、それぞれ-C=C-または-C≡C-結合を含む置換基を意味する。炭素数は「Ci〜Cjアルキル」(iおよびjは炭素原子の最小および最大の数を意味する)として示すこともできる。典型的には、アルキル基は1個から12個の炭素原子、好ましくは1個から10個、より好ましくは2個から8個の炭素原子を含むことになる。
が、複数の異なる官能基を表すことを理解すると思われる。この構造で表される好ましい官能基には、アミド、ウレイド、チオ尿素、カルバミン酸塩、エステル、チオエステル、アミジン、ケトン、オキシム、ニトロオレフィン、ヒドロキシグアニジン、およびグアニジンが含まれる。より好ましい官能基には、尿素、チオ尿素、アミド、およびカルバミン酸塩が含まれる。
は明らかに同じ化合物を表しており、いずれかへの言及は明らかに他方を企図している。加えて、本発明において有用な化合物をプロドラッグとして提供することができ、下記を例として示す:
式中、Rは生物学的プロセスで除去される基(または結合)である。したがって、本発明において明らかに企図されるものは、当技術分野において理解されているとおり、生体加水分解可能なプロドラッグとして提供される化合物の使用である。本明細書において用いられる「プロドラッグ」とは、生物において生物学的プロセスに曝露されると、加水分解、代謝、誘導体化などを受けて所望の活性を有する活性物質を生じる任意の化合物である。当業者であれば、プロドラッグはプロドラッグとして任意の活性を有していてもいなくてもよいことを理解すると思われる。本明細書に記載のプロドラッグは、安全かつ有効な量で投与された場合に、治療する被検者に対して有害な作用は持たないことが意図される。これらには、例えば、生体加水分解可能なアミドおよびエステルが含まれる。「生体加水分解可能なアミド」とは、化合物の活性を基本的に妨害しないか、あるいは細胞、組織、またはヒト、哺乳動物、もしくは動物被検者によってインビボで容易に変換されて活性化合物を生じるアミド化合物である。「生体加水分解可能なエステル」とは、これらの化合物の活性を妨害しないか、または動物によって容易に変換されて活性化合物を生じる、本発明のエステル化合物を意味する。そのような生体加水分解可能なプロドラッグは、当業者には理解され、規制ガイドラインに組み込まれている。
本発明において有用な化合物を調製する際に用いる出発原料は公知であるか、公知の方法によって調製するか、または市販されている。当業者には、本明細書において特許請求されている化合物に関連する前駆体および官能基を調製する方法は、文献中に一般に記載されていることが明らかであると思われる。当業者は、文献および本開示を読めば、これらの化合物の任意のものを調製する能力が十分にあると考えられる。
マロニル-CoAからのアセチル-CoAの変換を、Kim, Y. S. and Kolattukudy, P. E. in 1978 (Arch. Biochem. Biophys 190:585 (1978))により以前に記載された改変プロトコルを用いてアッセイした。式1〜3に示すとおり、マレート/NADおよびオキサロアセテート/NADHの間の動態平衡の確立はリンゴ酸デヒドロゲナーゼによって触媒された(式2)。MCDの酵素反応生成物であるアセチル-CoAは、クエン酸合成酵素存在下でオキサロアセテートと縮合することにより平衡をシフトさせ(式3)、これによりNADからNADHが連続的に生成された。NADHの蓄積は、蛍光プレート読み取り器で460nmの蛍光発光の増大をモニターすることにより、連続的に追跡することができる。蛍光プレート読み取り器は、Sigmaからの標準アセチル-CoAを用いて較正した。典型的な96穴プレートアッセイでは、各ウェルの蛍光発光(NADH:λex=360nm、λem=460nm)の増大を用いて、hMCDの初期速度を計算した。各50μLのアッセイ溶液には10mMリン酸緩衝食塩水(Sigma)、pH7.4、0.05%トゥイーン-20、25mM K2HPO4-KH2PO4(Sigma)、2mMマレート(Sigma)、2mM NAD(Boehringer Mannheim)、0.786単位のMD(Roche Chemicals)、0.028単位のCS(Roche Chemicals)、5〜10nM hMCD、および様々な量のMCA基質が含まれていた。アッセイはMCAの添加によって開始し、速度をhMCD非存在下で求めたバックグラウンド速度で補正した。
雄Sprague-Dawleyラット(300〜350g)から摘出した拍動心に60分間の好気的灌流を行う。拍動心を95%O2、5%CO2で、5mMグルコース;100μU/mLインスリン;3%無脂肪酸BSA;2.5mM遊離Ca2+、および0.4〜1.2mmol/Lパルミテートを含む改変クレブス-ヘンゼライト(Krebs-Henseleit)液により灌流する(Kantor et al., Circulation Research 86:580-588(2000))。試験化合物を灌流期間の5分前に加える。DMSO(0.05%)を対照として用いる。
実験パラメーターの測定のために試料を10分間隔で採取した。グルコース酸化速度を、[U14]-グルコースを含む緩衝液で灌流した心臓により産生された14CO2の定量的収集によって定量する(R. Barr and G. Lopaschuk, 「Measurement of cardiovascular function」, McNeill, J. H. ed., Chapter 2, CRC press, New York (1997))。灌流後、灌流液1mLを9N H2SO4 1mLを含む密封試験管に注入して、灌流液からの14CO2を放出させる。試験管はハイアミンヒドロキシド(hyamine hydroxide)300μlで飽和させたろ紙片を含むシンチレーションバイアルに連結したゴム栓で密封した。次いで、ろ紙を含むシンチレーションバイアルを取り出し、エコライトシンチレーション液(Ecolite Scintillation Fluid)を加えた。試料を前述の標準法で計数した。各灌流段階のグルコース酸化の平均速度を、前述のとおりμmol/分/g(乾燥重量)で表す。
脂肪酸酸化の速度を、[14C]パルミテートを用いたグルコース酸化速度について前述したものと同じ方法を用いて、または[5-3H]パルミテートを含む緩衝液で灌流した心臓により生成される3H2Oの定量的収集(R. Barr and G. Lopaschuk, 「Measurement of cardiovascular function」, McNeill, J. H. ed., Chapter 2, CRC press, New York (1997))により評価した。緩衝液試料0.5mLをクロロホルム/メタノール(体積比1:2)の混合物1.88mLで処理し、次いでクロロホルム0.625mLおよび2M KCl/HCl溶液0.625mLを加えることにより、[5-3H]パルミテートから3H2Oを分離した。試料を10分間遠心分離し、水相を取り出し、クロロホルム1mL、メタノール1mLおよびKCl/HCl 0.9mL(1:1:0.9)の混合物で処理した。次いで、水層を総3H2O量について計数した。この工程によるパルミテートからの3H2Oの抽出および分離は99.7%を上回った。各灌流段階の脂肪酸酸化の平均速度を、希釈率を考慮した後に、nmol/分/g(乾燥重量)で表す。
本発明をさらに詳しく例示するために、下記の実施例が含まれる。実施例は、本発明を特に制限すると解釈されるべきではない。特許請求の範囲内でのこれらの実施例の変更は、当業者の範囲内であり、本明細書において記載され、主張されている本発明の範囲内に入ると考えられる。読者は、本開示を読み、当技術分野の技能を備えた当業者であれば、網羅的な実施例なしで、本発明を調製し、用いることができることを理解すると思われる。
Ac=アセチル
Bn=ベンジル
Bz=ベンゾイル
CDI=カルボニルジイミダゾール
CH2Cl2=ジクロロメタン
DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP=4-(ジメチルアミノ)-ピリジン
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDClまたはECAC=塩酸1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド
ESIMS=電子スプレー質量分析
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
HMTA=ヘキサメチレンテトラミン
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
LHDMS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MgSO4=硫酸マグネシウム
NaH=水素化ナトリウム
NBS=N-ブロモスクシンイミド
NCS=N-クロロスクシンイミド
NH4Cl=塩化アンモニウム
Ph=フェニル
Py=ピリジニル
r.t.=室温
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィ
Tf2O=トリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)
アルキル基の略語
Me=メチル
Et=エチル
n-Pr=ノルマルプロピル
i-Pr=イソプロピル
n-Bu=ノルマルブチル
i-Bu=イソブチル
t-Bu=三級ブチル
s-Bu=二級ブチル
c-Hex=シクロヘキシル
2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプトベンゾチアゾル-6イル)アクリルアミドの調製:
段階1. α-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプトベンゾチアゾル-6-イル)-アセトアミドの調製:
シアノ酢酸(1.63g、19.17mmol)を無水ジクロロメタン(40ml)に懸濁した。触媒量のN,N-ジメチルホルムアミド(0.1ml)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で0℃まで冷却した。0℃で20分間撹拌した後、塩化オキサリル(1.67ml、19.17mmol)を反応混合物にゆっくり加え、次いでこれを周囲温度に戻した。1時間撹拌後、この混合物を無水ピリジン中の6-イソプロピルアミノ-1,3-ベンゾチアゾール-2-チオール(2.16g、9.57mmol)の1M溶液にゆっくり加えた。2時間後、反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチルと1Mクエン酸水溶液との間で分配した。得られた沈殿をろ取し、有機抽出物と混合し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、2.32g(83%)を得た。
2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプトベンゾチアゾル-6-イル)アクリルアミドの調製:
4-{2-シアノ-2-[イソプロピル-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-カルバモイル]-ビニル}-安息香酸(表1、項目24):
α-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプトベンゾチアゾル-6-イル)アセトアミド(99mg、0.339mmol)および4-ホルミル安息香酸(56mg、0.374mmol)を無水エタノール(1.4ml)中で混合した。混合物を活性化4Aモレキュラーシーブスと共に密封容器中で15分間撹拌した。ピペリジン(67μL、0.678mmol)を加え、混合物を80℃まで加熱した。1時間後、溶液を減圧濃縮し、調製用TLC(10%メタノール、90%ジクロロメタン)で精製して、49mg(34%)を得た。
2-シアノ-3-ヒドロキシ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプトベンゾチアゾル-6-イル)アクリルアミドの調製:
2-シアノ-3-ヒドロキシ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド(表2、項目1):
無水THF中のα-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプトベンゾチアゾル-6-イル)アセトアミド(50mg、0.172mmol)の0.1M溶液を0℃まで冷却した。鉱油中60%水素化ナトリウム(69mg、1.720mmol)を加え、15分間撹拌した。塩化4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル(36μl、0.189mmol)を滴加し、混合物をさらに30分間撹拌した。反応を0.1M HCl水溶液を加えて停止した。混合物を酢酸エチルで三回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を調製用TLC(5%メタノール、95%ジクロロメタン)で精製して、27mg(34%)を得た。
4-{2-シアノ-2-[イソプロピル-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)カルバモイル]ビニル}ベンズアミドの調製:
N-イソブチル-4-{2-シアノ-2-[イソプロピル-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)カルバモイル]ビニル}-ベンズアミド(表3、項目1):
4-{2-シアノ-2-[イソプロピル-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-カルバモイル]-ビニル}安息香酸(50mg、0.118mmol)、イソブチルアミン(13μl、0.130mmol)、HATU(58mg、0.153mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(27μl、0.153mmol)を無水THF(1.1ml)で混合した。混合物を2時間撹拌し、セライトを通してろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと1Mクエン酸水溶液との間で分配した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、調製用TLC(10%メタノール、90%ジクロロメタン)で精製して、28mg(50%)を得た。
段階1. N-エチル-4-ホルミルベンゼンスルホンアミドの調製法:
塩化4-ホルミルベンゾイル(50mg、0.244mmol)をクロロホルム(0.5ml)に溶解した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(0.5ml)を加え、二相を急速に撹拌した。THF中のエチルアミンの2M溶液(134μl)を加え、混合物を1時間撹拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。この生成物をそれ以上精製せずに用いた(52mg、100%)。
α-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプトベンゾチアゾル-6-イル)アセトアミド(71mg、0.244mmol)およびN-エチル-4-ホルミルベンゼンスルホンアミド(52mg、0.244mmol)を無水エタノール(1ml)中で混合した。混合物を活性化4Aモレキュラーシーブスと共に密封容器中で15分間撹拌した。ピペリジン(27μL、0.268mmol)を加え、混合物を80℃まで加熱した。1.5時間後、溶液を減圧濃縮し、調製用TLC(50%酢酸エチル、50%ヘキサン)で精製して、19mg(16%)を得た。
Claims (3)
- 下記式(IcおよびId)で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩:
式中、R1 は、4-(トリフルオロメチル)フェニル、2-メチルプロピル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、2-チオフェニル、3-チオフェニル、4-シアノフェニル、4-クロロフェニル、4-ブトキシフェニル、シクロヘキシル、3-テトラヒドロフラニル、2-チアゾリル、2-(N-メチル)イミダゾリル、4-プロモフェニル、3-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-(カルボキシメチル)フェニル、4-(チオメチル)フェニル、4-ピリジニル、3-ピリジニル、1,4-ベンゾジオキサニル、4-カルボキシフェニル、イソペンチル、2,2-ジメチルプロピル、ベンジル、2-フェニルエチル、イソブチル、2-メトキシエチル、2-シアノエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、または4-エチルスルファモイルフェニルであり;
R 3 は、イソプロピルである。 - 下記からなる群より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
2-シアノ-3-ヒドロキシ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド;
2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド;
2-シアノ-3-ヒドロキシ-4-メチル-ヘプタ-2-エン酸-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アミド;
2-シアノ-3-ヒドロキシ-5,5-ジメチル-ヘキサ-2-エン酸-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アミド;
2-シアノ-3-ヒドロキシ-4-フェニル-ブタ-2-エン酸-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アミド;
2-シアノ-3-ヒドロキシ-5-フェニル-ペンタ-2-エン酸-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アミド;
2-シアノ-3-ヒドロキシ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド;
2-シアノ-3-(4-シアノ-フェニル)-3-ヒドロキシ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アクリルアミド;
3-(4-ブトキシ-フェニル)-2-シアノ-3-ヒドロキシ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アクリルアミド;
2-シアノ-3-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-ブタ-2-エン酸-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アミド;
2-シアノ-5-メチル-ヘキサ-2-エン酸-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アミド;
2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド;
9-シアノ-8-ヒドロキシ-9-[N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-カルバモイル]-ノン-8-エン酸メチルエステル;
9-シアノ-8-ヒドロキシ-9-[N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-カルバモイル]-ノン-8-エン酸;
2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-チオフェン-2-イル-アクリルアミド;
2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-チオフェン-3-イル-アクリルアミド;
2-シアノ-3-(4-シアノ-フェニル)-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アクリルアミド;
3-(4-クロロ-フェニル)-2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アクリルアミド;
3-(4-ブトキシ-フェニル)-2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アクリルアミド;
2-シアノ-3-シクロヘキシル-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アクリルアミド;
2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アクリルアミド;
2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-チアゾル-2-イル-アクリルアミド;
2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-(1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル)-アクリルアミド;
3-(4-ブロモ-フェニル)-2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アクリルアミド;
3-(3-クロロ-フェニル)-2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アクリルアミド;
2-シアノ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アクリルアミド;
2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-p-トリル-アクリルアミド;
2-シアノ-3-(4-エチル-フェニル)-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アクリルアミド;
2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-(4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
4-{2-シアノ-2-[N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-カルバモイル]-ビニル}-安息香酸メチルエステル;
2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-アクリルアミド;
2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-ピリジン-4-イル-アクリルアミド;
2-シアノ-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド;
2-シアノ-3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-アクリルアミド;
4-{2-シアノ-2-[N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾル-6-イル)-カルバモイル]-ビニル}-安息香酸;
下記式:
(式中、R 3 は、イソブチル、ベンジル、2-メトキシエチル、2-シアノエチル、または2,2,2-トリフルオロエチルである。)で表される化合物;および
2-シアノ-3-(4-エチルスルファモイルフェニル)-N-イソプロピル-N-(2-メルカプト-ベンゾチアゾリル-6-イル)-アクリルアミド。 - 薬学的に許容される担体とともに、治療的に有効量の請求項1もしくは2記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む、薬学的に許容される組成物。
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