ES2295930T3 - Compuestos de cianoamida utiles como inhibidores de malonil-coa descarboxilasa. - Google Patents
Compuestos de cianoamida utiles como inhibidores de malonil-coa descarboxilasa. Download PDFInfo
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Abstract
Compuesto de la fórmula (I): en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, fenoxilo, fenoxilo sustituido, alquilo sustituido C1-C12, alquenilo sustituido C1-C12, alquinilo sustituido C1-C12, fenilo sustituido, arilo, heteroarilos o formas anulares de 5 a 7 elementos; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo sustituido C1-C12, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo; X es C o N; Y es S u O; sus correspondientes enantiómeros, diastereoisómeros o tautómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos de cianoamida útiles como inhibidores
de malonil-CoA descarboxilasa.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos específicos, y/o sales farmacéuticamente aceptables,
composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos para la
preparación de medicamentos para determinadas enfermedades
metabólicas. En particular, la invención se refiere al uso de
compuestos y composiciones específicos para la profilaxis, el
diagnóstico o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares,
diabetes, cánceres y obesidad a través de la inhibición de la
malonil-coenzima A descarboxilasa
(malonil-CoA descarboxilasa, MCD).
El malonil-CoA es un importante
intermediario metabólico producido por la enzima
acetil-CoA carboxilasa (ACC) en el cuerpo. En el
hígado, en los adipocitos y en otros tejidos, el
malonil-CoA constituye un sustrato para la sintasa
de los ácidos grasos (FAS). La ACC y el malonil-CoA
se hallan en el tejido del músculo esquelético y del músculo
cardíaco, lugar donde es reducida la concentración de sintasa de los
ácidos grasos. La enzima malonil CoA-descarboxilasa
(MCD, EC 4.1.1.9) cataliza la conversión de
malonil-CoA a acetil-CoA y regula
por lo tanto la concentración de malonil-CoA. Se ha
descrito actividad MCD en una amplia serie de organismos, entre los
que se incluyen procariotas, aves y mamíferos. Se ha aislado de la
bacteria Rhizobium trifolii (An y otros, J. Biochem. Mol.
Biol. 32:414-418 (1999)), en glándulas del
uropigio de aves acuáticas (Buchner y otros, Arch. Biochem.
Biophys 177:539 (1976); Kim y Kolattukudy Arch. Biochem.
Biophys 190:585 (1978)), en mitocondria de hígado de rata (Kim
y Kolattukudy Arch. Biochem. Biophys 190:234 (1978)); en
glándulas mamarias de rata (Kim y Kolattukudy Biochym. Biophys,
Acta 531:187 (1978)); en célula \beta pancreática de rata
(Voilley y otros, Biochem. J. 340:213 (1999)) y en gansos
(Anser anser) (Jang y otros, J. Biol. Chem. 264:3.500
(1989)). La identificación de pacientes con carencia de MCD condujo
a la clonación de un gen humano homólogo a los genes MCD de ganso y
de rata (Gao y otros, J. Lipid. Res. 40: 178 (1999);
Sacksteder y otros, J. Biol. Chem. 274:24.461 (1999);
FitzPatrick y otros, Am. J. Hum. Genet. 65:318 (1999).
Mediante el método Northern se observa existencia de un solo ARNm
humano de MCD. Los niveles más altos de expresión de ARNm se hallan
en los tejidos muscular y cardíaco, seguidos por el hígado, el riñón
y el páncreas, con cantidades detectables en todos los otros
tejidos analizados.
El malonil-CoA es un potente
inhibidor endógeno de la carnitina
palmitoiltransferasa-I (CPT-I), una
enzima esencial para el metabolismo de los ácidos grasos de cadena
larga. La CPT-I es la enzima limitante de la
velocidad en la oxidación de los ácidos grasos y cataliza la
formación de acil-carnitina, que es transportada por
la acil-carnitina translocasa desde el citosol a
través de las membranas mitocondriales. Dentro de la mitocondria,
los ácidos grasos de cadena larga son reconvertidos de nuevo a la
forma CoA mediante una enzima complementaria, la
CPT-II, y, en la mitocondria, la
acil-CoA entra en la vía de la
\beta-oxidación generando
acetil-CoA. En el hígado, por ejemplo, se eleva la
concentración de acetil-CoA después de comer, lo que
conduce a concentraciones elevadas de malonil-CoA,
que inhibe la CPT-I, por lo que se evita el
metabolismo de las grasas y se favorece la síntesis de grasas. Al
contrario, la concentración reducida de malonil-CoA
favorece el metabolismo de los ácidos grasos permitiendo el
transporte de ácidos grasos de cadena larga al interior de la
mitocondria. De ahí que el malonil-CoA sea un
metabolito fundamental de importancia clave para equilibrar la
síntesis de ácidos grasos y la oxidación de ácidos grasos (Zammit,
Biochem. J. 343:5.050-515 (1999)).
Investigaciones recientes indican que la MCD puede regular la
concentración citoplasmática, así como la mitocondrial, de
malonil-CoA [Alam y Saggerson, Biochem. J.
334:233-241 (1998); Dyck y otros, Am J
Physiology 275:H2.122-2.129 (1998)].
Aunque el malonil-CoA se halla
en los tejidos muscular y cardíaco, en estos tejidos sólo se han
detectado concentraciones reducidas de FAS. Se cree que la función
del malonil-CoA y la MCD en estos tejidos es regular
el metabolismo de los ácidos grasos. Esto se consigue mediante
inhibición por parte del malonil-CoA de las
isoformas de la CPT-I del músculo (M) y del hígado
(H), que son codificadas por distintos genes (McGarry y Brown,
Eur. J. Biochem. 244:1-14 (1997)). La
isoforma del músculo es más sensible a la inhibición del
malonil-CoA (IC50 0,03 \muM) que la isoforma del
hígado (IC_{50} 2,5 \muM). Se ha descrito regulación de la
CPT-I por parte del malonil-CoA en
el hígado, el corazón, el músculo esquelético y las células \beta
pancreáticas. Además, también se ha descrito actividad
malonil-CoA sensible a la acil-CoA
transferasa presente en microsomas, quizás como parte de un sistema
que libera grupos acilo al retículo endoplásmico (Fraser y otros,
FEBS Lett. 446:69-74) (1999)).
Enfermedades cardiovasculares: El corazón
humano sano utiliza sustratos metabólicos disponibles. Cuando la
glucemia es elevada, la absorción y metabolismo de la glucosa
proporcionan la fuente más importante de energía al corazón. En
situación de ayuno, los tejidos adiposos proporcionan lípidos y la
absorción y el metabolismo de los ácidos grasos en el corazón
regulan por disminución el metabolismo de la glucosa. La regulación
del metabolismo intermediario mediante concentraciones séricas de
ácidos grasos y glucosa comprende el ciclo de ácidos
grasos-glucosa (Randle y otros, Lancet,
1:785-789 (1963)). En condiciones de isquemia, el
escaso suministro de oxígeno reduce tanto la oxidación de los
ácidos grasos como de la glucosa y reduce la cantidad de ATP
producido por fosforilación oxidativa en los tejidos cardíacos. En
ausencia del oxígeno suficiente, la glucólisis aumenta en un
intento de mantener la concentración de ATP y se produce una
acumulación de lactato y un descenso del pH intracelular. La
energía se utiliza para mantener la homeostasis iónica, y se produce
muerte celular de los miocitos como resultado de una concentración
de ATP extraordinariamente baja y de la alteración de la
osmolaridad celular. Adicionalmente, la AMPK, activada durante la
isquemia, fosforila y de este modo inactiva la ACC. La
concentración cardíaca total de malonil-CoA
desciende, por lo que aumenta la actividad CPT-I y
se favorece la oxidación de ácidos grasos frente a la oxidación de
glucosa. Los efectos beneficiosos de los moduladores metabólicos en
el tejido cardíaco son la mayor eficacia ATP/mol de oxígeno para la
glucosa en comparación con los ácidos grasos y, aún más importante,
la mayor conexión de la glucólisis a la oxidación de glucosa que da
como resultado la reducción neta de la carga protónica en el tejido
isquémico.
Numerosos estudios clínicos y experimentales
indican que desviar el metabolismo energético en el corazón hacia
la oxidación de la glucosa es una estrategia eficaz para reducir los
síntomas asociados a enfermedades cardiovasculares, tales como
isquemia miocárdica (Hearse, "Metabolic approaches to ischemic
heart disease and its management", Science Press). Diversos
fármacos antianginosos probados clínicamente entre los que se
incluyen la perhexilina y la amiodarona inhiben la oxidación de los
ácidos grasos por inhibición de la CPT-I (Kennedy y
otros, Biochem. Pharmacology, 52:273 (1996)). Se ha
observado que la ranolazina, un fármaco antianginoso, actualmente en
ensayos clínicos en fase III, y la trimetazidina inhiben la
\beta-oxidación de los ácidos grasos (McCormack y
otros, Genet. Pharmac. 30:639 (1998), Pepine y otros, Am.
J. Cardiology 84:46 (1999)). Se ha observado que la
trimetazidina inhibe específicamente la 3-cetoacil
CoA tiolasa de cadena larga, una etapa esencial en la oxidación de
los ácidos grasos (Kantor y otros, Circ. Res.
86:580-588 (2000)). El dicloroacetato aumenta la
oxidación de glucosa mediante la estimulación del complejo
deshidrogenasa piruvato y mejora la función cardíaca en pacientes
con arteriopatías coronarias (Wargovich y otros, Am. J.
Cardiol. 61:65-70 (1996)). La inhibición de la
actividad de la CPT-I a través de una mayor
concentración de malonil-CoA con inhibidores de la
MCD daría como resultado un procedimiento no únicamente nuevo sino
también mucho más seguro, comparado con otros inhibidores conocidos
de la CPT-I de molécula pequeña, para la profilaxis
y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La mayor parte de las etapas implicadas en la
síntesis de lípido glicerol tienen lugar en la parte citosólica de
la membrana del retículo endoplásmico (RE) del hígado. La síntesis
de triacilglicerol (TAG) dirigida a la secreción dentro del RE a
partir de diacilglicerol (DAG) y acil CoA depende del transporte de
acil CoA a través de la membrana del RE. Este transporte es
dependiente de la actividad del malonil-CoA sensible
a la acil-CoA transferasa (Zammit, Biochem.
J. 343:505 (1999); Abo-Hashema, Biochem.
38:15.840 (1999) y Abo-Hashema, J. Biol.
Chem. 274:35.557 (1999)). La inhibición de la biosíntesis de TAG
por un inhibidor de la MCD puede mejorar el perfil lipídico
sanguíneo y por lo tanto reducir el factor de riesgo de arteriopatía
coronaria de los pacientes.
Diabetes: Las dos complicaciones
metabólicas que con mayor frecuencia se relacionan con diabetes son
la superproducción hepática de cuerpos cetónicos (en NIDDM) y la
toxicidad orgánica asociada con concentraciones elevadas y
mantenidas de glucosa. La inhibición de la oxidación de los ácidos
grasos puede regular la glucemia y mejorar algunos síntomas de la
diabetes de tipo II. La inhibición por parte del
malonil-CoA de la CPT-I es el
mecanismo regulador más importante que controla el índice de
oxidación de los ácidos grasos durante el inicio del estado
hipoinsulinémico-hiperglucagonémico. Se ha evaluado
la capacidad de control de la glucemia por parte de algunos
inhibidores reversibles e irreversibles de la CPT-I
y se ha observado que todos ellos son invariablemente hipoglucémicos
(Anderson, Current Pharmaceutical Design 4:1 (1998)). El
SDZ-CPI-975, un inhibidor de la
CPT-I que es específico del hígado y reversible,
reduce considerablemente la concentración de glucosa en primates no
humanos y en ratas normales sometidos a un ayuno de 18 horas sin
inducir hipertrofia cardíaca (Deems y otros, Am. J.
Physiology 274:R524 (1998)). El malonil-CoA
desempeña un papel importante como sensor de la disponibilidad
relativa de glucosa y ácido graso en las células \beta
pancreáticas, y de este modo relaciona el metabolismo de la glucosa
con el estado de energía celular y de secreción de insulina. Se ha
observado que los secretagogos de insulina elevan la concentración
de malonil-CoA en las células \beta (Prentki y
otros, Diabetes 45:273 (1996)). No obstante, el tratamiento
de la diabetes directamente con inhibidores de la
CPT-I ha producido toxicidades hepáticas y
miocárdicas que se basan en el mecanismo. Los inhibidores MCD que
inhiben la CPT-I aumentando el inhibidor endógeno,
el malonil-CoA, son de este modo más seguros y
superiores en comparación con los inhibidores de la
CPT-I para el tratamiento de enfermedades
diabéticas.
Cánceres: Se ha sugerido que el
malonil-CoA es un posible mediador de la
citotoxicidad inducida por inhibición de la sintasa de los ácidos
grasos en células humanas con cáncer de mama y en xenotrasplantes
(Pizer y otros, Cancer Res. 60:213 (2000)). Se ha observado
que la inhibición de la sintasa de los ácidos grasos utilizando
cerulenina antitumoral antibiótica o un análogo sintético, el C75,
aumenta notablemente la concentración de
malonil-CoA en las células de cáncer de mama. Por
otro lado, el inhibidor de la síntesis de ácidos grasos, TOFA
(5-(tetradeciloxi)-2-ácido furoico), que sólo inhibe
a nivel de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), no
muestra ninguna actividad antitumoral, mientras que al mismo tiempo
la concentración de malonil-CoA ha descendido hasta
un 60% del control. Se cree que la mayor concentración de
malonil-CoA es responsable de la actividad
antitumoral de estos inhibidores de la sintasa de los ácidos grasos.
La regulación de la concentración de malonil-CoA
utilizando inhibidores MCD constituye de este modo una estrategia
terapéutica valiosa para el tratamiento de enfermedades
cancerosas.
Obesidad: Se ha sugerido que el
malonil-CoA puede desempeñar un papel clave en la
señalación del apetito en el cerebro a través de la inhibición de
la vía del neuropéptido Y (Loftus y otros, Science 288: 2.379
(2000)). El tratamiento sistémico o intracerebroventricular de
ratones con cerulenina, un inhibidor de la sintasa de los ácidos
grasos (FAS), o con C75, llevó a la inhibición del apetito y a una
pérdida radical de peso. Se ha observado que el C75 inhibía la
expresión de la señal profágica del neuropéptido Y en el hipotálamo
y que actuaba de una manera independiente de la leptina en la que al
parecer intervendría el malonil-CoA. Por lo tanto,
el control de la concentración de malonil-CoA a
través de la inhibición de MCD proporciona una nueva estrategia
para la profilaxis, el diagnóstico y el tratamiento de la
obesidad.
Ahora hemos descubierto un nuevo uso de los
compuestos que contienen tiazoles y oxazoles, los cuales son
potentes inhibidores de la MCD. Los compuestos sometidos a pruebas
tanto in vitro como in vivo inhiben la actividad de
la malonil-CoA descarboxilasa y aumentan la
concentración de malonil-CoA en los tejidos
animales. Además, a modo de ejemplo, algunos compuestos
seleccionados inducen un aumento considerable de la oxidación de la
glucosa en comparación con el control en un análisis aislado sobre
perfusión cardíaca en ratas (McNeill, Measurement of
Cardiovascular Function, CRC Press, 1997). Ventajosamente,
algunos compuestos preferidos realizados en esta solicitud de
patente tienen efectos más profundos en la desviación del
metabolismo que los moduladores conocidos del metabolismo, tales
como la ranolazina o la trimetazidina. Los compuestos útiles para
esta invención y las composiciones farmacéuticas que contienen
estos compuestos son por lo tanto útiles en medicina, en especial
en la profilaxis, el diagnóstico y el tratamiento de varias
enfermedades cardiovasculares, diabetes, cánceres y obesidad.
Adicionalmente, estos compuestos son también
útiles como herramienta de diagnóstico en enfermedades asociadas
con insuficiencia o disfunciones de la MCD.
El documento WO 02/058698 describe compuestos
con la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como sales farmacéuticamente
aceptables, así como composiciones farmacéuticamente aceptables que
contienen tales compuestos útiles en el tratamiento de determinadas
enfermedades moduladas por la inhibición de la enzima
malonil-CoA descarboxilasa (MCD) y procedimientos
para la profilaxis, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares, diabetes, acidosis, cánceres y obesidad a través
de la inhibición de la
MCD.
La presente invención proporciona compuestos
como los representados por la estructura I, composiciones
farmacéuticas que contienen lo mismo y la manera de utilizarlos
para elaborar un medicamento para la profilaxis, el diagnóstico y
el tratamiento de enfermedades metabólicas y enfermedades moduladas
por la inhibición de la MCD. Los compuestos descritos en esta
invención son útiles para elaborar un medicamento para la
profilaxis, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades en las
que interviene la vía del metabolismo de la glucosa/ácidos grasos
regulada por el malonil-CoA. En particular, estos
compuestos y una composición farmacéutica que contenga lo mismo son
indicados en la profilaxis, diagnóstico y tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, tales como insuficiencia cardíaca
congestiva, enfermedad cardiovascular isquémica, angina de pecho,
diabetes, acidosis, cáncer y obesidad.
Dentro del alcance de la presente invención
también se incluyen procedimientos de diagnóstico para la detección
de enfermedades asociadas con insuficiencia o disfunciones de la
MCD.
Los compuestos de utilidad en la presente
invención están representados por la siguiente estructura (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, X e Y son tal como se define más adelante. También
incluidos dentro del alcance de estos compuestos destacan los
correspondientes enantiómeros, diastereoisómeros y sales
farmacéuticamente aceptables. Otros aspectos de esta invención
quedarán claros a medida que prosiga la descripción de esta
invención.
Los compuestos de utilidad en la presente
invención están representados por la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo,
fenoxilo, fenoxilo sustituido, alquilo sustituido
C_{1}-C_{12}, alquenilo sustituido
C_{1}-C_{12}, alquinilo sustituido
C_{1}-C_{12}, fenilo, fenilo sustituido, arilo,
heteroarilo o forman entre sí un anillo de 5 a 7
elementos;
R_{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido
C_{1}-C_{12}, fenilo, fenilo sustituido, arilo
o heteroarilo;
X es C o N;
Y es S o R;
sus correspondientes enantiómeros,
diastereoisómeros o tautómeros, o una sal farmacéuticamente
aceptable.
Preferiblemente, los compuestos de la presente
invención están representados por la siguiente fórmula (Ia y
Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{3}, X e Y
son tal como se ha definido
anteriormente.
\newpage
Más preferiblemente, los compuestos de la
presente invención están representados por la siguiente fórmula (Ic
e Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{3} son tal
como se ha definido
anteriormente.
Las composiciones de la presente invención
comprenden:
(a) una cantidad segura y terapéuticamente
eficaz de un compuesto I que inhibe la MCD, su correspondiente
enantiómero, diastereoisómero o tautómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(b) un portador farmacéuticamente aceptable.
Tal como se ha comentado anteriormente, son
numerosas las enfermedades en las que interviene un tratamiento
relacionado con la MCD.
Por consiguiente, los compuestos útiles en esta
invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas de
utilidad en la profilaxis, el diagnóstico y el tratamiento de estas
enfermedades. Se utilizan técnicas estándar de formulación
farmacéutica, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.
Una "cantidad segura y terapéuticamente
eficaz" de un compuesto de utilidad en la presente invención es
una cantidad que es eficaz para inhibir la MCD en el sitio, o
sitios, de actividad, en un sujeto, un tejido o una célula, y
preferiblemente en un animal, más preferiblemente en un mamífero,
sin causar excesivos efectos secundarios adversos (tales como
toxicidad, irritación, o respuesta alérgica), proporcionado a un
cociente razonable entre las ventajas y los riesgos, cuando se
utiliza al modo de esta invención. La "cantidad segura y
terapéuticamente eficaz" específica variará, evidentemente, en
función de factores tales como la enfermedad que se está tratando,
el estado físico del paciente, la duración del tratamiento, la
naturaleza del tratamiento simultáneo (si se lleva a cabo alguno),
la forma farmacéutica específica utilizada, el portador utilizado,
la solubilidad del compuesto de la presente y la posología deseada
para la composición.
Además del compuesto seleccionado de utilidad
para la presente invención, las composiciones de la presente
invención contienen un portador farmacéuticamente aceptable. La
expresión "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se
utiliza en la presente, se refiere a uno o más diluyentes de
relleno, sólidos o líquidos, compatibles o a sustancias
encapsulantes que son aptas para administrarse a un mamífero. El
término "compatible", tal como se utiliza en la presente,
significa que los componentes de la composición pueden mezclarse
conjuntamente con el compuesto en cuestión, y entre sí, de un modo
tal que no se produce interacción lo que reduciría considerablemente
la eficacia farmacéutica de la composición en situaciones de uso
ordinario. Evidentemente, los portadores farmacéuticamente
aceptables deben tener una pureza suficientemente elevada y una
toxicidad suficientemente baja para ser aptos para su
administración preferiblemente a un animal, preferiblemente a un
mamífero en tratamiento.
Algunos ejemplos de sustancias, que pueden
servir como portadores farmacéuticamente aceptables o como
componentes de los mismos, son azúcares tales como lactosa, glucosa
y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de
patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de
sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta;
gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y
estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales
como aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón, aceite de
sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma;
polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y
polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como el
TWEENS; agentes humectantes, tales como lauril sulfato de sodio;
agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes compactadores,
estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógeno;
solución salina isotónica, y soluciones de tampón fosfato.
La elección de utilizar un portador
farmacéuticamente aceptable junto con el compuesto en cuestión viene
determinada básicamente por la vía de administración del
compuesto.
Si el compuesto en cuestión tiene que
inyectarse, el portador farmacéuticamente aceptable preferido es una
solución salina fisiológica estéril con un agente de suspensión
compatible con sangre, el pH de la cual ha sido ajustado a 7,4. En
particular, entre los portadores farmacéuticamente aceptables para
una administración sistémica se incluyen azúcares, almidones,
celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio,
aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico,
soluciones de tampón fosfato, emulsionantes, solución salina
isotónica y agua libre de pirógeno. Entre los portadores preferidos
para una administración parenteral se incluyen propilenglicol, etil
oleato, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo. Preferiblemente, el
portador farmacéuticamente aceptable, en composiciones de
administración parenteral, comprende por lo menos un 90% en peso de
la composición total.
Las composiciones de esta invención se
proporcionan preferiblemente en una forma farmacéutica unitaria. Tal
como se utiliza en la presente, una "forma farmacéutica
unitaria" es una composición de esta invención que contiene una
cantidad de un compuesto que es apta para administrarse a un animal,
preferiblemente un mamífero, en una dosis única, de acuerdo con un
buen ejercicio de la profesión. (La preparación de una única dosis o
de una forma farmacéutica unitaria, no obstante, no implica que la
forma farmacéutica unitaria se administre una vez al día o una vez
por tanda de tratamiento. Está previsto administrar tales formas
farmacéuticas una, dos, tres o más veces al día y se supone que,
durante una tanda de tratamiento, se administrará más de una vez,
si bien no se descarta de manera específica una única
administración. El experto reconocerá que la formulación no
contempla de un modo específico toda una tanda de tratamiento y
tales decisiones se dejan en manos de aquellos expertos en materia
de tratamiento más que en las de expertos en formulación). Estas
composiciones contienen preferiblemente 5 mg (miligramos), más
preferiblemente entre 10 mg y 1.000 mg, más preferiblemente hasta
500 mg, más preferiblemente hasta 300 mg, del compuesto
seleccionado.
Las composiciones de utilidad para esta
invención pueden hallarse en cualquiera de una variedad de formas,
aptas (por ejemplo) para una administración oral, nasal, rectal,
tópica (incluida transdérmica), ocular, intracerebelosa,
intravenosa, intramuscular o parenteral. (El experto en la materia
sabrá apreciar que las composiciones oral y nasal comprenden
composiciones que se administran por inhalación y que se han
elaborado utilizando metodologías disponibles). Dependiendo de la
vía de administración en particular deseada, pueden utilizarse
diversos portadores farmacéuticamente aceptables y bien conocidos
en el estado de la técnica. Entre éstos se incluyen agentes de
relleno sólidos o líquidos, diluyentes, agentes hidrotrópicos,
agentes surfactantes y sustancias encapsulantes. De manera opcional
pueden incluirse materiales farmacéuticamente activos, que no
interfieran sustancialmente con la actividad inhibidora del
compuesto. La cantidad de portador empleado junto con el compuesto
es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material
para la administración del compuesto con dosis unitaria. Las
técnicas y las composiciones necesarias para que las formas
farmacéuticas sean útiles en esta invención se describen en las
siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10
(Banker & Rhodes, editores, 1979); Lieberman y otros,
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction
to Pharmaceutical Dopsage Forms, 2.ª edición (1976).
Pueden utilizarse diversas formas farmacéuticas
orales, entre las que se incluyen formas sólidas como comprimidos,
cápsulas, gránulos y polvos. Estas formas orales comprenden una
cantidad segura y eficaz, habitualmente por lo menos un 5% y
preferiblemente entre un 25% y un 50%, del compuesto. Los
comprimidos pueden ser triturados de comprimidos que están
comprimidos, pueden estar recubiertos entéricamente, recubiertos de
azúcares, recubiertos de una película o multicomprimidos, que
contengan aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes
desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes
inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Entre las formas
farmacéuticas orales líquidas se incluyen soluciones acuosas,
emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones
reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparados
efervescentes reconstituidos a partir de gránulos efervescentes que
contienen solventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de
suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes
colorantes y agentes aromatizantes adecuados.
El portador farmacéuticamente aceptable adecuado
para la preparación de formas farmacéuticas unitarias para la
administración peroral es bien conocido en el estado de la técnica.
Los comprimidos habitualmente comprenden adyuvantes convencionales
farmacéuticamente compatibles como diluyentes inertes, tales como
carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y
celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa;
desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa;
lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y
talco. Pueden utilizarse deslizantes tales como dióxido de silicona
para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo.
Para mejorar su aspecto, pueden añadirse agentes colorantes, tales
como los colorantes FD&C. Los edulcorantes y los agentes
saborizantes, tales como aspartamo, sacarina, mentol, menta y de
sabor a fruta, son adyuvantes útiles para los comprimidos
masticables. Las cápsulas habitualmente comprenden uno o más
diluyentes sólidos de los descritos anteriormente. La selección de
componentes portadores depende de consideraciones secundarias tales
como el sabor, el coste y la estabilidad, que no son importantes
para los propósitos de la invención en cuestión y que un experto en
la materia puede tomar fácilmente.
Entre las composiciones perorales también se
incluyen soluciones líquidas, emulsiones y suspensiones. Los
portadores farmacéuticamente aceptables aptos para la preparación de
tales composiciones son bien conocidos en el estado de la técnica.
Entre los componentes habituales de portadores para siropes,
elixires, emulsiones y suspensiones se incluyen etanol, glicerol,
propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y
agua. Para una suspensión, entre los agentes de suspensión
habituales se incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; entre
los agentes humectantes habituales se incluyen lecitina y
polisorbato 80; y entre los conservantes habituales se incluyen
metilparabén y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas
habituales también pueden contener uno o más componentes tales como
los edulcorantes, los agentes saborizantes y los colorantes
descritos anteriormente.
Tales composiciones también pueden recubrirse
mediante procedimientos convencionales, habitualmente con
recubrimientos dependientes del tiempo o del pH, tales como que el
compuesto en cuestión es liberado en el tracto gastrointestinal
cerca del lugar de aplicación tópica deseado o en momentos distintos
para ampliar la acción deseada. Tales formas farmacéuticas
habitualmente incluyen uno o más de los siguientes compuestos:
acetato ftalato de celulosa, polivinilacetato ftalato,
hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, etilcelulosa, recubrimientos
Eudragit, ceras y goma laca.
Las composiciones de la invención en cuestión
pueden contener opcionalmente otros fármacos activos.
Otras composiciones útiles para conseguir la
administración sistémica de los compuestos en cuestión incluyen
formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Tales
composiciones habitualmente comprenden uno o más sustancias de
relleno solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y
aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina,
carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden
incluirse los agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes,
colorantes, antioxidantes y saborizantes descritos
anteriormente.
Las composiciones de esta invención también
pueden administrarse por vía tópica a un sujeto, por ejemplo,
mediante aplicación directa o extendiendo la composición sobre el
tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o por vía transdérmica
mediante un "parche". Entre dichas composiciones se incluyen,
por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas
composiciones tópicas preferiblemente comprenden una cantidad segura
y eficaz del compuesto, habitualmente por lo menos un 0,1% y
preferiblemente entre un 1% y un 5%. Los portadores aptos para la
administración tópica preferiblemente se mantienen sobre la piel
como una película continua y son resistentes a la transpiración o
al agua. Generalmente el portador tiene naturaleza orgánica y puede
ser dispersado o disuelto en el compuesto. El portador puede incluir
un emoliente, emulsionantes, agentes espesantes y solventes
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos y composiciones de utilidad en
esta invención pueden administrarse por vía tópica o sistémica. La
aplicación sistémica incluye cualquier manera de introducir el
compuesto en los tejidos corporales, por ejemplo una administración
intraarticular, intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica,
intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, por
inhalación, rectal u oral. Los compuestos de utilidad en la presente
invención se administran preferiblemente por vía oral.
La posología específica del compuesto que hay
que administrar, así como la duración del tratamiento, tiene que
ser individualizada por los médicos que llevan a cabo el
tratamiento. Habitualmente, en el caso de un humano adulto (que
pese 70 kilos), se administran diariamente 5 mg del compuesto
seleccionado, preferiblemente entre 10 mg y 3.000 mg, más
preferiblemente 1.000 mg, más preferiblemente 300 mg. Queda claro
que estos márgenes en la posología sólo constituyen un ejemplo, y
la administración diaria puede ajustarse dependiendo de los
factores mencionados anteriormente.
En todo lo mencionado con anterioridad,
evidentemente, los compuestos de utilidad en la presente invención
pueden administrarse solos o como mezclas, y si está indicado las
composiciones pueden incluir además otros fármacos o excipientes.
Por ejemplo, en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares,
queda claro que la invención contempla su administración junto con
betabloqueantes, antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima
conversora de la angiotensina (IECA), diuréticos, inhibidores de los
receptores de la angiotensina o fármacos cardiovasculares o
tratamientos conocidos. De ahí que en este ejemplo los compuestos o
composiciones de utilidad en esta invención sean útiles cuando se
administran junto con otro principio activo y puedan combinarse en
una única forma farmacéutica o composición.
Estas composiciones también pueden administrarse
en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como
vesículas unilaminares, vesículas unilaminares grandes y vesículas
multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una
variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o
fosfatidilcolinas.
Tal como se utiliza en la presente,
"alquilo" se refiere a un sustituyente alcano, alqueno o
alquino de cadena lineal que sólo consta de carbono y de hidrógeno,
tal como metilo, etilo, butilo, pentilo, heptilo. Los grupos
alquilo pueden ser saturados o insaturados (es decir, que contienen
enlaces -C=C- o -C\equivC-) en una o diversas posiciones. Cuando
se prefiere un grado de saturación específico, se hace referencia a
dicho sustituyente como "alquenilo" o como "alquinilo",
lo que indica que los sustituyentes contienen enlaces -C=C- o
C\equivC, respectivamente. El número de carbonos puede indicarse
como "C_{i}-C_{j}-alquilo"
en el que i y j hacen referencia al número mínimo y al número
máximo de átomos de carbono, respectivamente. Habitualmente, los
grupos alquilo comprenderán de 1 a 12 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 10 y más preferiblemente de 2 a 8 átomos de
carbono.
Tal como se utiliza en la presente, "alquilo
sustituido" hace referencia a un sustituyente hidrocarburo, que
es lineal, cíclico o ramificado, en el que uno o más átomos de
hidrógeno son sustituidos por carboxi, hidroxi, alcoxi, ciano,
nitro, carbonilo, arilo, carboxialquilo, mercapto, amino, amido,
ureido, carbamoil, sulfonamido, sulfamido o halógeno. Los alquilos
sustituidos preferidos cuentan con espaciadores alquilo (es decir,
una parte que es alquilo) de 1 a 5 carbonos y pueden ser
ramificados o lineales, y pueden incluir sustituyentes cíclicos que
bien formen parte de su estructura o que la constituyan toda. Entre
los ejemplos preferidos de "alquilos sustituidos" se incluyen:
4-carboxibutilo,
piridin-2-ilmetilo y
1,3-tiazol-2-ilmetilo,
bencilo, fenetilo y trifluorometilo. La expresión "alquilo
sustituido" puede combinarse con otros términos o expresiones
aceptados en el estado de la técnica. Por ejemplo, "alcoxi
sustituido" se refiere a un alcoxi tal como se entiende en el
estado de la técnica, en el que es sustituida la parte alquilo del
sustituyente.
Tal como se utiliza en la presente, "alquilo
ramificado" se refiere a un subgrupo de "alquilo", y así
pues es un sustituyente hidrocarburo, que es ramificado. Los
alquilos ramificados preferidos tienen de 3 a 12 carbonos y pueden
incluir un cicloalquilo en su estructura. Entre los ejemplos de
alquilo ramificado se incluyen isopropilo, isobutilo,
1,2-dimetilpropilo, ciclopentilmetilo. La expresión
"alquilo ramificado" puede combinarse con otras expresiones
aceptadas en el estado de la técnica. Por ejemplo, "alcoxi
ramificado" se refiere a un alcoxi tal como se entiende en el
estado de la técnica, en el que la parte alquilo del sustituyente
está ramificada.
Tal como se utiliza en la presente,
"cicloalquilo" es un sustituyente hidrocarburo que es cíclico y
que puede ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, uno
o más átomos de hidrógeno son sustituidos por carboxi, hidroxi,
alcoxi, ciano, nitro, carbonilo, arilo, carboxialquilo, mercapto,
amino, amido, ureido, carbamoil, sulfonamido, sulfamido o halógeno.
Los alquilos cíclicos preferidos son de 3 a 7 carbonos. Entre los
ejemplos de cicloalquilos se incluyen ciclopropilo, ciclopentilo,
4-fluoro-ciclohexilo,
2,3-dihidroxi-ciclopentilo.
Tal como se utiliza en la presente,
"alquileno" es un dirradical alquilo, es decir, un alquilo que
tiene valencias no saturadas en dos átomos de carbono distintos. De
ahí que "(alquileno)R_{j}" sea un dirradical alquilo
unido a un carbono y con un sustituyente R_{i} unido a otro
carbono, que puede hallarse en una posición alejada uno o más
carbonos del punto de unión. El alquileno puede ser lineal,
ramificado o cíclico. Entre los ejemplos de alquileno se incluyen
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{4}- y
-(ciclohexilo)-.
Tal como se utiliza en la presente, "arilo"
es un radical aromático sustituido o no sustituido, es decir, se
aplica la ley de Hückel 4n + 2, que tiene un solo anillo (por
ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo,
naftilo o antrilo), que pueden constar de 4 heteroátomos. De ahí que
el término "heteroarilo" esté claramente contemplado dentro
del término "arilo". El arilo carbocíclico preferido es el
fenilo. Los heterociclos monocíclicos preferidos, es decir los
heteroarilos, son anillos de 5 o 6 elementos. Preferiblemente,
cuando el término "arilo" representa un heterociclo aromático,
se hace referencia al mismo como "heteroarilo" o
"heteroaromático", y consta de uno o más heteroátomos. El
número preferido de tales heteroátomos va de uno a tres átomos de N
y, preferiblemente cuando el "heteroarilo" es un heterociclo de
cinco elementos, consta de uno o dos heteroátomos seleccionados de
O, N o S. De ahí que los heterociclos preferidos tengan hasta tres,
más preferiblemente dos o menos, heteroátomos en el anillo
aromático. El experto en la materia reconocerá que entre los
heteroarilos los hay con anillos de cinco y seis elementos. Entre
los ejemplos de "heteroarilo" se incluyen el tienilo,
piridilo, pirimidilo, piridazilo, furilo, oxazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, oxadiazililo, triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo y
otros, que el experto en la materia sabrá identificar. Esta
definición contempla claramente que la sustitución en el anillo de
arilo se halla dentro del alcance de esta invención. En los sitios
donde tiene lugar la sustitución, se hace referencia al radical como
"arilo sustituido". Preferiblemente hay de uno a tres
sustituyentes unidos al anillo de arilo, más preferiblemente uno o
dos y más preferiblemente uno. Aunque muchos sustituyentes serán
útiles, entre los sustituyentes preferidos se incluyen los que
habitualmente se encuentran en los compuestos de arilo, tales como
alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, halo, haloalquilo y
mercapto. Dichos sustituyentes se preparan utilizando metodologías
conocidas. Estos sustituyentes pueden unirse en diversas posiciones
del anillo de arilo y cuando se prefiere una colocación determinada,
tal colocación se indica mediante "o, m,
p-R_{j}-arilo". De este modo, si el
sustituyente R_{j} está unido en la posición para del arilo,
entonces se indica como
"p-R_{j}-arilo
sustituido".
Tal como se utiliza en la presente, "amida"
incluye tanto RNR'CO-(en el caso de que R = alquilo,
alcaminocarbo-
nilo-) como RCONR'-(en el caso de que R = alquilo, carbonilamino alquilo-).
nilo-) como RCONR'-(en el caso de que R = alquilo, carbonilamino alquilo-).
Tal como se utiliza en la presente, "éster"
incluye tanto ROCO- (en el caso de que R = alquilo,
alcoxicarbonilo-) como RCOO- (en el caso de que R = alquilo,
alquilcarboniloxi-)-
Tal como se utiliza en la presente,
"halógeno" es un radical de átomos de cloro, bromo, flúor o
yodo. El cloro, el bromo y el flúor son los halógenos preferidos.
El término "halógeno" también contempla términos a los que a
veces se hace referencia como "halo" o "haluro".
Tal como se utiliza en la presente,
"alquilamino" es un radical amino en el que por lo menos un
átomo de hidrógeno del nitrógeno ha sido sustituido por un alquilo.
Entre los ejemplos preferidos se incluyen etilamino, butilamino e
isopropilamino. El componente alquilo puede ser lineal, ramificado,
cíclico, sustituido, saturado o insaturado.
Tal como se utiliza en la presente,
"alquilsulfanilo" es un radical tiol en el que el átomo de
hidrógeno del sulfuro ha sido sustituido por un alquilo. Entre los
ejemplos preferidos se incluyen etilsulfanilo, butilsulfanilo e
isopropilsulfanilo. El componente alquilo puede ser lineal,
ramificado, cíclico, sustituido, saturado o insaturado.
Tal como se utiliza en la presente,
"alcoxi" es un radical hidroxilo en el que el átomo de
hidrógeno del oxígeno ha sido sustituido por un alquilo. Entre los
ejemplos preferidos se incluyen etoxi, butoxi y benziloxi. El
componente alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico,
sustituido, saturado o insaturado.
Tal como se utiliza en la presente,
"heterociclo o heterociclos" se refiere a sistemas anulares,
preferiblemente de 3-7 elementos, que son saturados
o insaturados y no aromáticos. Éstos pueden ser sustituidos o no
sustituidos y se unen a otras partes de la molécula mediante
cualquier valencia disponible, preferiblemente cualquier carbono o
nitrógeno disponible. Los heterociclos más preferidos tienen 5 o 6
elementos. En los heterociclos monocíclicos de seis elementos el
heteroátomo o heteroátomos proceden de uno a tres de los O, S o N y,
cuando el heterociclo es de cinco elementos, consta preferiblemente
de uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S.
Tal como se utiliza en la presente,
"heterociclilo" se refiere a radicales heterocíclicos. Éstos
pueden ser sustituidos o no sustituidos y se unen a otros mediante
cualquier valencia disponible, preferiblemente cualquier carbono o
nitrógeno disponible.
Tal como se utiliza en la presente,
"sulfamido" se refiere a cualquier grupo
alquilo-N-S(O)_{2}N-,
arilo-NS(O)_{2}N- o
heterociclilo-NS(O)_{2}N- en el que
el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha definido
anteriormente en la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente,
"sulfonamido" se refiere a un grupo
alquilo-S(O)_{2}N-,
arilo-S(O)_{2}N- o
heterociclilo-S(O)_{2}N- en el que
el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha descrito
en la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente,
"ureido" se refiere a un grupo alquilo-NCON-,
arilo-NCON- o heterociclilo-NCON-
en el que el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha
descrito en la presente invención.
Un sustituyente al que en esta memoria se haga
referencia como un radical puede formar un anillo con otro radical
tal como se ha descrito en la presente invención. Cuando dichos
radicales se combinan, el experto en la materia comprenderá que en
tal caso no existen valencias no saturadas, pero que se realizan
sustituciones específicas, por ejemplo un enlace de hidrógeno. De
ahí que determinados radicales puedan describirse como formadores
de anillos conjuntamente. El experto en la materia reconocerá que
tales anillos pueden formarse y se forman fácilmente mediante
reacciones químicas sistemáticas, y entra dentro de las
posibilidades del experto en la materia prever tales anillos y los
procedimientos de su formación. Los anillos preferidos son anillos
que tienen de 3 a 7 elementos, más preferiblemente 5 o 6 elementos.
Los compuestos descritos en la presente pueden tener estructuras
cíclicas, tales como un anillo R_{1} y un R_{2}. A este
respecto, el experto en la materia reconoce que este procedimiento
de descripción es habitual en la química de la medicina, aunque es
posible que no refleje de manera rigurosa la vía sintética química.
Tal como se utiliza en la presente el término "anillo" o
"anillos", cuando se forman por la combinación de dos
radicales, se refiere a radicales heterocíclicos o carbocíclicos, y
tales radicales pueden ser saturados, insaturados o aromáticos. Por
ejemplo, entre los sistemas anulares heterocíclicos preferidos se
incluyen anillos heterocíclicos, tales como morfolinilo,
piperidinilo, imidazolilo, pirrolidinilo y piridilo.
El experto en la materia reconocerá que el
radical de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representa numerosas
funcionalidades distintas. Entre las funcionalidades preferidas
representadas por esta estructura se incluyen amidas, ureas,
tioureas, carbamatos, ésteres, tioésteres, amidinas, cetonas,
oximas, nitroolefinas, hidroxiguanidinas y guanidinas. Entre las
funcionalidades más preferidas se incluyen ureas, tioureas, amidas
y
carbamatos.
El experto en la materia reconocerá que algunas
estructuras descritas en la presente pueden ser formas de
resonancia o tautómeros de compuestos que pueden representarse
adecuadamente mediante otras estructuras químicas. El experto en la
materia reconoce que dentro del alcance de esta invención se
contemplan obviamente tales estructuras, aunque tales formas de
resonancia o tautómeros no estén representados en la presente. Por
ejemplo, las
estructuras:
estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representan obviamente el mismo
compuesto o compuestos, y la referencia a cualquiera de ellos
contempla obviamente al otro. Además, los compuestos de utilidad en
esta invención pueden proporcionarse como profármacos, que no
forman parte del contenido de la presente invención, de los cuales
los siguientes sirven de
ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R es un grupo (o enlace)
eliminado mediante procesos biológicos. Por lo tanto, en esta
invención queda claramente contemplado el uso de compuestos
proporcionados como profármacos biohidrolizables, tal como se
entienden en el estado de la técnica. Tal como se utiliza en la
presente, un "profármaco" es cualquier compuesto que cuando se
expone a procedimientos biológicos de un organismo es hidrolizado,
metabolizado, derivatizado o similares, para producir una sustancia
activa que tiene la actividad deseada. El experto en la materia
reconocerá que los profármacos pueden tener o no cualquier
actividad como profármacos. Es la intención que los profármacos
descritos en la presente invención no tengan ningún efecto
perjudicial sobre el sujeto que hay que tratar cuando se dosifiquen
en cantidades seguras y eficaces. Entre éstos se incluyen, por
ejemplo, amidas y ésteres biohidrolizables. Una "amida
biohidrolizable" es un compuesto amida que no interfiere
esencialmente con la actividad del compuesto, o que fácilmente es
transformado in vivo por una célula, tejido o sujeto humano,
mamífero o animal para producir un compuesto activo. Un "éster
biohidrolizable" se refiere a un compuesto éster que no
interfiere con la actividad de estos compuestos o que fácilmente es
transformado por un animal para producir un compuesto activo. Tales
profármacos biohidrolizables son comprendidos por el experto en la
materia y son incorporados en pautas
reguladoras.
reguladoras.
Entre los compuestos y las composiciones de la
presente invención también se contemplan de un modo específico
sales farmacéuticamente aceptables, independientemente de que sean
catiónicas o aniónicas. Una "sal farmacéuticamente aceptable"
es una sal aniónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo,
carboxilo), o una sal catiónica formada en cualquier grupo básico
(por ejemplo, amino). Muchas de estas sales son conocidas en el
estado de la técnica, tal como se describen en la World Patent
Publication 87/05297, Johnston y otros, publicada el 11 de
septiembre de 1987. Entre los contraiones preferidos de sales
formables en grupos ácidos pueden incluirse cationes de sales,
tales como sales de metales alcalinos (tales como sodio y potasio) y
sales de metales alcalinotérreos (tales como magnesio y calcio) y
sales inorgánicas. Entre las sales formables en sitios básicos
preferidas se incluyen aniones tales como los haluros (tales como
sales de cloruro). Obviamente, el experto en la materia es
consciente de que puede utilizarse un gran número de sales diversas
y en la bibliografía hay ejemplos de sales orgánicas o inorgánicas
que son útiles a este fin.
En la medida en que los compuestos de utilidad
en esta invención pueden contener uno o más centros estereogénicos,
"isómero óptico", "estereoisómero", "enantiómero",
"diastereómero", tal como se hace referencia en la presente
invención tienen los significados reconocidos en la técnica
ordinaria (cf. Hawleys Condensed Chemical Dictionary,
11.ª edición) y se incluyen en estos compuestos, bien como racematos
o como sus isómeros, estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros
ópticos.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión
"enfermedad metabólica" se refiere a un grupo de enfermedades
identificadas en las que tienen lugar errores de metabolismo,
desequilibrios en el metabolismo o en las que el metabolismo es
deficiente. Las enfermedades metabólicas, tal como se utilizan en la
presente invención, también contemplan una enfermedad que puede
tratarse mediante la modulación del metabolismo, aunque la
enfermedad en sí misma puede ser o no causada por un bloqueo
metabólico específico. Preferiblemente, en tal enfermedad
metabólica se halla implicada la vía de oxidación de la glucosa y
los ácidos grasos. Más preferiblemente, en tal enfermedad
metabólica se halla implicada la MCD o es modulada por niveles de
malonil CoA y en la presente invención se hace referencia a la
misma como "enfermedad relacionada con la MCD o el MCA".
Los materiales iniciales utilizados para
preparar los compuestos útiles en esta invención son conocidos, se
obtienen mediante procedimientos conocidos o se hallan
comercialmente disponibles. Para el experto en la materia es obvio
que los procedimientos para preparar precursores y la funcionalidad
relacionada con los compuestos reivindicados en la presente
invención generalmente se describen en la bibliografía. El experto
en la materia con la bibliografía de que dispone, así como con este
descubrimiento, está bien equipado para preparar cualquiera de
estos
compuestos.
compuestos.
Se acepta que el experto en química orgánica
puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones sin otras
instrucciones, es decir, se halla dentro del alcance y la práctica
del experto en la materia llevar a cabo estas manipulaciones. Entre
éstas se incluyen reducción de los compuestos carbonílicos a los
alcoholes correspondientes, alquilación reductora de aminas,
oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto
electrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificación,
saponificación y similares. Estas manipulaciones se discuten en
textos estándar tales como March Advanced Organic Chemistry
(Wiley), Carrey y Sundberge, Advanced Organic Chemistry y
similares.
El experto en la materia sabrá apreciar
fácilmente que determinadas reacciones se realizan mejor cuando se
encubre o protege otra funcionalidad en la molécula, evitando así
cualquier reacción secundaria no deseable y/o aumentando la
producción de la reacción. A menudo el experto en la materia utiliza
grupos protectores para llevar a cabo tal aumento en la producción
o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones aparecen
en la bibliografía y también se hallan dentro del alcance del
experto en la materia. Pueden hallarse ejemplos de muchas de estas
manipulaciones en, por ejemplo, T. Greene y P Wuts, Protecting
Groups in Organic Synthesis, 2.ª edición, John Wiley &
Sons
(1991).
(1991).
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Esquema
1
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Esquema
2
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Se analizó la transformación de
acetil-CoA a partir de malonil-CoA
utilizando un protocolo modificado tal como describieron
anteriormente Kim YS y Kolattukudy PE en 1978 (Arch. Biochem.
Biophys 190: 585 (1978)). Tal como se muestra en las reacciones
1-3, el establecimiento del equilibrio cinético
entre el malato/NAD y el oxalacetato/NADH fue catalizado por la
deshidrogenasa málica (reacción 2). El producto de la reacción
enzimática de la MCD, el acetil CoA, desvió el equilibrio mediante
la condensación de oxalacetato en presencia de citrato sintasa
(reacción 3), provocando la generación continua de NADH a partir del
NAD. Puede hacerse un seguimiento de la acumulación de NADH
controlando el aumento de la emisión de fluorescencia a 460 nm en
un lector de placas de fluorescencia. El lector de placas de
fluorescencia se calibró utilizando el acetil CoA auténtico
procedente de Sigma. Para un análisis característico de placas de 96
pocillos, se utilizó el aumento en la emisión de fluorescencia
(\lambda_{ex} =360 nm, \lambda_{em} =460 nm en el caso del
NADH) en cada pocillo para calcular la velocidad inicial de la hMCD.
Cada análisis de 50 \mul contenía solución salina de fosfato 10
mM (Sigma), un pH de 7,4, Tween-20 0,05%,
K_{2}HPO_{4}-KH_{2}PO_{4} 25 mM (Sigma),
malato 2 mM (Sigma) NAD 2 mM (Boeringher Mannheim), 0,786 unidades
de MD (Roche Chemicals), 0,028 unidades de CS (Roche Chemicals),
hMCD 5-10 nM y cantidades diversas de sustrato MCA.
Los análisis se iniciaron mediante la adición de MCA y las
velocidades se corrigieron en función de la velocidad del sustrato
determinada en ausencia de hMCD.
Los corazones activos aislados de ratas macho
Sprague-Dawley (300-350 g) se
someten a un período de perfusión aeróbica de 60 minutos. Los
corazones activos son perfundidos con un 95% de O_{2}, un 5% de
CO_{2} con una solución Krebs-Henseleit
modificada que contiene glucosa 5 mM; 100 U\mu/ml de insulina; un
3% de BSA libre de ácidos grasos; Ca^{2+} libre 2,5 mM y de 0,4 a
1,2 mmol/l de palmitato (Kantor y otros, Circulation
Research 86:580-588 (2000). El compuesto de
prueba se añade 5 minutos antes del período de perfusión. Se
utiliza DMSO (0,05%) como
control.
control.
Se tomaron muestras a intervalos de 10 minutos
para determinar parámetros experimentales. El índice de oxidación
de la glucosa se determina mediante la obtención cuantitativa del
^{14}CO_{2} producido por los corazones perfundidos con un
tampón que contiene [U14]-glucosa (R. Barr y G.
Lopaschuk, en: "Measurement of cardiovascular
function", McNeill, J.H. ed. capítulo 2, CRC Press, Nueva
York (1997)). Después de la perfusión, el ^{14}CO_{2}
procedente del perfundido es liberado mediante inyección de 1 ml de
perfundido en un tubo de prueba sellado que contiene 1 ml de
H_{2}SO_{4} 9N. El tubo se selló con un tapón de goma unido a un
vial de centelleo que contiene un trozo de papel de filtro saturado
con 300 \mul de hidróxido de hiamina. A continuación se
eliminaron los viales de centelleo con papel de filtro y se añadió
líquido de centelleo Ecolite. Las muestras se cuantificaron
mediante procedimientos estándar tal como se ha descrito
anteriormente. El índice promedio de oxidación de la glucosa para
cada fase de perfusión se expresa como \mumol/min/g en peso seco
tal como se ha descrito anteriormente.
El índice de oxidación de los ácidos grasos se
determina utilizando el mismo procedimiento descrito anteriormente
para determinar el índice de oxidación de la glucosa en el que se
utiliza [^{14}C]palmitato o mediante la obtención
cuantitativa del ^{3}H_{2}O producida por los corazones
perfundidos con un tampón que contiene
[5-^{3}H]palmitato (R. Barr y G. Lopaschuk,
en: "Measurement of cardiovascular function", McNeill,
J.H. ed. capítulo 2, CRC Press, Nueva York (1997)). Se separó el
^{3}H_{2}O del [5-^{3}H]palmitato
tratando muestras tampón de 0,5 ml con 1,88 ml de una mezcla de
cloroformo y metanol (1:2 v:v) y añadiendo a continuación 0,625 ml
de cloroformo y 0,625 ml de una solución de KCl/HCl 2 M. La muestra
se centrifugó durante 10 minutos y se eliminó la fase acuosa y se
trató con una mezcla de 1 ml de cloroformo, 1 ml de metanol y 0,9 ml
de KCl/HCl a una proporción de 1:1:0,9. A continuación se
cuantificó la capa acuosa para una determinación total del
^{3}H_{2}O. Este proceso permitió una extracción y separación
del ^{3}H_{2}O procedente del palmitato superior al 99,7%. Los
índices promedio de oxidación de los ácidos grasos en cada fase de
perfusión se expresan como nmol/min/g peso en seco después de tener
en cuenta el factor de dilución.
Los compuestos activos se caracterizan por un
aumento de la oxidación de glucosa y/o una disminución de la
oxidación de los ácidos grasos en comparación con los experimentos
de control (DMSO). Se considera que los compuestos que causaron
aumentos estadísticamente significativos de la oxidación de la
glucosa y/o una disminución de la oxidación de los ácidos grasos
son activos. La significancia estadística se calculó utilizando la t
de Student para muestras emparejadas o no emparejadas, según se
considerase apropiado. Se considera que los resultados con una
P <0,05 son estadísticamente significativos.
Para mejor ilustrar esta invención, se incluyen
los siguientes ejemplos. Las variaciones de estos ejemplos dentro
del alcance de las reivindicaciones están dentro de las
posibilidades de un experto en la materia y se considera que quedan
dentro del alcance de la invención tal como se describe y se
reivindica en la presente. El lector reconocerá que el experto en
la materia, que dispone de la presente descripción y es experto en
la técnica es capaz de preparar y utilizar la invención sin ejemplos
exhaustivos.
Las marcas registradas utilizadas en la presente
son sólo ejemplos y reflejan materiales ilustrativos utilizados en
el momento de la invención. El experto en la materia reconocerá que
son de esperar variaciones en muchos procesos de fabricación.
Se determina el espectro de la resonancia
magnética nuclear (RMN) de ^{1}H en el CDCl_{3} u otros
solventes tal como se indica mediante un espectrómetro de RMN
Varian (Unity Plus 400, 400 MHz para ^{1}H), a no ser que se
indique de otro modo, y las posiciones máximas se expresan en partes
por millón (ppm) en el extremo del campo del tetrametilsilano. Los
picos se designan tal como sigue: s, singlete; d, doblete; t,
triplete; q, cuarteto; m, multiplete.
Las siguientes abreviaturas tienen los
significados indicados:
Ac = acetil
Bn = benzil
Bz = benzoil
CDI = carbonil diimidazol
CH_{2}Cl_{2} = diclorometano
DIBAL = hidruro de diisobutil aluminio
DMAP =
4-(dimetilamino)-piridina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EDCI o ECAC = clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
ESIMS = espectrometría de masas con ionización
por electronebulización
Et_{3}N = trietilamina
EtOAc = etilacetato
HMTA = hexametilenotetramina
LDA = litio diisopropilamida
LHDMS = litio
bis(trimetilsilil)amida
MgSO_{4} = sulfato de magnesio
NaH = hidruro de sodio
NBS = N-bromosuccinimida
NCS = N-clorosuccinimida
NH_{4}Cl = cloruro de amonio
Ph = fenil
Py = piridil
ta = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
Tf_{2}O = anhídrido tríflico
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Et = etilo
n-Pr = propilo normal
i-Pr = isopropilo
n-Bu = butilo normal
i-Bu = isobutilo
t-Bu = butilo terciario
s-Bu = butilo secundario
c-Hex = ciclohexilo
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Ejemplo
1
Paso
1
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Se suspendió el ácido cianoacético (1,63 g;
19,17 mmol) en diclorometano anhidro (40 ml). Se añadió una cantidad
catalítica de N,N-dimetilformamida (0,1 ml) y se
enfrió la mezcla hasta 0ºC bajo una atmósfera de argón. Después de
remover durante 20 minutos a 0ºC, se añadió lentamente oxalil
cloruro (1,67 ml; 19,17 mmol) a la mezcla de reacción, que a
continuación se calentó a temperatura ambiente. Esta mezcla se
añadió lentamente, después de remover durante 1 hora, a una
solución de
6-isopropilamino-1,3-benzotiazol-2-tiol
1 M (2,16 g; 9,57 mmol) en piridina anhidra. Al cabo de 2 horas se
concentró la mezcla de reacción al vacío y se separaron el
etilacetato y el ácido cítrico acuoso 1 M. Se recogió el precipitado
resultante mediante filtración, se combinó con el extracto orgánico
y se concentró al vacío. Se trituró el residuo con dietiléter para
producir 2,32 g (83%). ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta=0,98
(m, 6H), 3,43 (s, 2H), 4,75 (sep, 1 H), 7,27(d, 1H), 7,35
(d, 1H), 7,63(s, 1H), 13,94(s, 1H); ESIMS: m/z
290
(M-H).
(M-H).
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Paso
2
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4-{2-ciano-2-[isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-carbamoil]-vinil}-ácido
benzoico (tabla 1, entrada 24): se combinaron
\alpha-ciano-N-isopropil-N-(2-mercaptobenzotiazol-6-il)-acetamida
(99 mg; 0,339 mmol) y ácido 4-formilbenzoico (56
mg; 0,374 mmol) en etanol absoluto (1,4 ml). La mezcla se removió
durante 15 minutos con tamices moleculares 4A activados en un
recipiente sellado. Se añadió piperidina (67 \mul; 0,678 mmol) y
se calentó la mezcla hasta 80ºC. Al cabo de 1 hora, la solución se
concentró al vacío y se purificó mediante TLC preliminar (metanol
al 10%, diclorometano al 90%) para producir 49 mg (34%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,17 (d, 6H), 4,93 (m, 1H), 7,16 (dd, 1 H),
7,28(dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,69(d, 2H),
7,93(s, 1H); 7,98(d, 2H); ESIMS: m/z
422
(M-H).
(M-H).
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Ejemplo
2
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Se enfrió una solución 0,1 M de
\alpha-ciano-N-isopropil-N(2-mercaptobenzotiazol-6-il)acetamida
(50 mg; 0,172 mmol) en THF anhidro a 0ºC. Se añadió por goteo
hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (69 mg; 1,720 mmol) y se
removió durante 15 minutos. Se añadió
4-(trifluorometil)benzoil cloruro (36 \mul; 0,189 mmol) y
se removió la mezcla durante otros 30 minutos. La reacción se detuvo
añadiendo HCl acuoso 0,1 M. La mezcla se extrajo tres veces con
etilacetato, se deshidrató con sulfato de magnesio y se concentró al
vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preliminar (metanol al
5%, diclorometano al 95%) para producir 27 mg (34%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,17 (d, 6H), 5,01 (m, 1H), 7,12 (d, 1H),
7,21(dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,64(app q, 4H), ESIMS:
m/z 462 (M-H).
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Ejemplo
3
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Se combinaron
4-{2-ciano-2-[isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)carbamoil]-vinil}-ácido
benzoico (50 mg; 0,0118 mmol), isobutilamina (13 \mul; 0,130
mmol), HATU (58 mg; 0,153 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (27 \mul; 0,153 mmol) en
THF anhidro (1,1 ml). Se removió la mezcla durante 2 horas, se
filtró con un filtro Celite y se concentró al vacío. El residuo se
dividió entre etilacetato y ácido cítrico 1 M. Se deshidrató el
extracto orgánico con sulfato de magnesio y se purificó mediante TLC
preliminar (metanol al 10%, diclorometano al 90%) para producir 28
mg (50%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,93 (d, 6H), 1,18 (d,
6H), 1,86 (m, 1H), 3,25 (t, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,39 (t, 1H), 7,13
(dd, 1H), 7,24(m, 3H), 7,72 (app q, 4H), 7,91(s, 1H),
ESIMS: m/z 477 (M-H).
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Ejemplo
4
Paso
1
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Se disolvió 4-formilbenzoil
cloruro (50 mg; 0,244 mmol) en cloroformo (0,5 ml). Se añadió una
solución acuosa y saturada de bicarbonato de sodio (0,5 ml) y se
sometieron ambas fases a remoción rápida. Se añadió una solución de
etilamina 2 M en THF (134 \mul) y se removió la mezcla durante 1
hora. Se separó la capa orgánica, se deshidrató con sulfato de
magnesio y se concentró al vacío. Se utilizó el producto sin
realizar otra purificación (52 mg; 100%). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta= 1,12 (t, 3H), 3,05 (q, 2H), 4,90 (t, 1H), 8,03 (app d,
4H), 10,09
(s, 1H).
(s, 1H).
Paso
2
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Se combinó
\alpha-ciano-N-isopropil-N-(2-mercaptobenzotiazol-6-il)acetamida
(71 mg; 0,244 mmol) y
N-etil-4-formilbencenosulfonamida
(52 mg; 0,244 mmol) en etanol absoluto (1 ml). Se removió la mezcla
durante 15 minutos con tamices moleculares 4A activados en un
recipiente sellado. Se añadió piperidina (27 \mul; 0,268 mmol) y
se calentó la mezcla a 80ºC. Al cabo de 1,5 horas, se concentró la
solución al vacío y se purificó mediante TLC preliminar (50%
etilacetato; 50% hexanos) para producir 19 mg (16%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta= 1,08 (t, 3H), 1,20 (m, 6H), 2,99 (t, 2H),
4,98 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,81 (d, 2H), 7,88 (d,
2H), 7,96 (s, 1H).
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Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para conveniencia del lector. No forma parte
del documento de Patente Europea. Aunque se haya tenido un gran
cuidado en recoger las referencias, no puede excluirse la presencia
de errores u omisiones y por ello la EPO declina cualquier
responsabilidad a este respecto.
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Claims (13)
1. Compuesto de la fórmula (I):
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en el
que
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, fenoxilo,
fenoxilo sustituido, alquilo sustituido
C_{1}-C_{12}, alquenilo sustituido
C_{1}-C_{12}, alquinilo sustituido
C_{1}-C_{12}, fenilo sustituido, arilo,
heteroarilos o formas anulares de 5 a 7 elementos;
R_{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido
C_{1}-C_{12}, fenilo, fenilo sustituido, arilo
o heteroarilo;
X es C o N;
Y es S u O;
sus correspondientes enantiómeros,
diastereoisómeros o tautómeros, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene
la fórmula de estructura general (Ia y Ib):
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en el que R_{1}, R_{3}, X e Y
son tal como se define en la reivindicación
1.
3. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2
que tiene las fórmulas de estructura general (Ic e Id) en el que
R_{1} y R_{3} son tal como se define en la reivindicación 1.
4. Compuesto según las reivindicaciones 1, 2 ó 3
seleccionado del grupo que consiste en:
2-ciano-3-hidroxi-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-acrilamida;
isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-amida
del ácido
2-ciano-3-hidroxi-4-metil-hept-2-enoico;
isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-amida
del ácido
2-ciano-3-hidroxi-5,5-dimetil-hex-2-enoico;
isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-amida
del ácido
2-ciano-3-hidroxi-4-fenil-but-2-enoico;
isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-amida
del ácido
2-ciano-3-hidroxi-5-fenil-pent-2-enoico;
2-ciano-3-hidroxi-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida;
2-ciano-3-(4-ciano-fenil)-3-hidroxi-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
3-(4-butoxi-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-amida
del ácido
2-ciano-3-hidroxi-4-tiofen-2-il-but-2-enoico;
isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-amida
del ácido
2-ciano-5-metil-hex-2-enoico;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida;
éster metílico del ácido
9-ciano-8-hidroxi-9-[isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-carbamoil]-non-8-enoico;
ácido
9-ciano-8-hidroxi-9-[isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-carbamoil]-non-8-enoico;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-tiofen-2-il-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-tiofen-2-il-acrilamida;
2-ciano-3-(4-ciano-fenil)-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
3-(4-cloro-fenil)-2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
3-(4-butoxi-fenil)-2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
2-ciano-3-ciclohexil-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(tetrahidrofurano-3-il)-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-tiazol-2-il-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-acrilamida;
3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
3-(3-cloro-fenil)-2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
2-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-p-tolil-acrilamida;
2-ciano-3-(4-etil-fenil)-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(4-metoxi-fenil)-acrilamida;
éster metílico del ácido
4-{2-ciano-2-[isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-carbamoil]-vinil}-benzoico;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(4-metilsulfanil-fenil)-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-piridin-4-il-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-piridin-3-il-acrilamida;
2-ciano-3-(2,3-dihidro-benzol[1,4]dioxin-6-il)-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
ácido
4-{2-ciano-2-[isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-carbamoil]-vinil}-benzoico;
y
ácido
4-{2-ciano-2-[isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-carbamoil]-vinil}-benzoico.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la elaboración de un medicamento para tratar la insuficiencia
cardíaca congestiva.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la elaboración de un medicamento para tratar la enfermedad
cardiovascular isquémica.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la elaboración de un medicamento para tratar la angina de
pecho.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la elaboración de un medicamento para tratar la diabetes.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la elaboración de un medicamento para tratar la obesidad.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación
1 para la elaboración de un medicamento para tratar la acidosis.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación
1 para la elaboración de un medicamento para tratar el cáncer.
12. Compuesto según la reivindicación 1 para
utilizarlo como medicamento.
13. Composición farmacéutica de utilidad para
inhibir la enzima malonil-CoA descarboxilasa que
comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4, los correspondientes enantiómeros, diastereoisómeros o
tautómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un
portador farmacéuticamente aceptable.
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