ES2295930T3 - Compuestos de cianoamida utiles como inhibidores de malonil-coa descarboxilasa. - Google Patents
Compuestos de cianoamida utiles como inhibidores de malonil-coa descarboxilasa. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2295930T3 ES2295930T3 ES04779377T ES04779377T ES2295930T3 ES 2295930 T3 ES2295930 T3 ES 2295930T3 ES 04779377 T ES04779377 T ES 04779377T ES 04779377 T ES04779377 T ES 04779377T ES 2295930 T3 ES2295930 T3 ES 2295930T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cyano
- isopropyl
- benzothiazol
- mercapto
- acrylamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 88
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- -1 phenoxy, substituted phenoxy Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 108010081805 Malonyl-CoA decarboxylase Proteins 0.000 claims description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- IMTZMUIVYREACN-UHFFFAOYSA-N 6-(propan-2-ylamino)-3h-1,3-benzothiazole-2-thione Chemical compound CC(C)NC1=CC=C2N=C(S)SC2=C1 IMTZMUIVYREACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- DSTUJYPCFJWTQI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-cyano-3-oxo-3-[propan-2-yl-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)amino]prop-1-enyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DSTUJYPCFJWTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 claims description 3
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 10
- OYYFBYFWWWFRNU-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)-3-thiophen-2-ylprop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1=CC=CS1 OYYFBYFWWWFRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims 2
- CEMQVYDOMYYIQA-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(1-methylimidazol-2-yl)-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1=NC=CN1C CEMQVYDOMYYIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GHVYOPWBMGIOQL-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1=C2N=C(S)SC2=CC(N(C(=O)C(=CC=2C=C3OCCOC3=CC=2)C#N)C(C)C)=C1 GHVYOPWBMGIOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAGIEGFUMFPYGK-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(3,4-dichlorophenyl)-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PAGIEGFUMFPYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFQWCNFGGISMFC-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(4-cyanophenyl)-3-hydroxy-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=C(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 BFQWCNFGGISMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NGDBLHPOBHPBBA-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(4-cyanophenyl)-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(C#N)C=C1 NGDBLHPOBHPBBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVLRERBKFFCRBT-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(4-ethylphenyl)-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C=C(C#N)C(=O)N(C(C)C)C1=CC=C(N=C(S)S2)C2=C1 GVLRERBKFFCRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NWFJGFXHTSKNDS-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(4-methoxyphenyl)-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C(C#N)C(=O)N(C(C)C)C1=CC=C(N=C(S)S2)C2=C1 NWFJGFXHTSKNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NYEQKBNNNIWUFA-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(4-methylphenyl)-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(C)C=C1 NYEQKBNNNIWUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MRNCQLUODAOBTO-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-(oxolan-3-yl)-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1CCOC1 MRNCQLUODAOBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SUZYSIIEMQDIIL-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-cyclohexyl-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1CCCCC1 SUZYSIIEMQDIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BNPVVMLCFDTBEY-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-hydroxy-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=C(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BNPVVMLCFDTBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BBLOBHOSMZLGAN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-hydroxy-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=C(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BBLOBHOSMZLGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRDKXEANZIUORZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-propan-2-yl-3-pyridin-3-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1=CC=CN=C1 QRDKXEANZIUORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BKQQXXCRDBBFHP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-propan-2-yl-3-pyridin-4-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1=CC=NC=C1 BKQQXXCRDBBFHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLPTUQZFWTVVOQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1=NC=CS1 GLPTUQZFWTVVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRHAQHZWQJCHHL-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XRHAQHZWQJCHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HUYQEDRUJYBSSG-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HUYQEDRUJYBSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDCGGKGWWLRWSO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorophenyl)-2-cyano-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1=CC=CC(Cl)=C1 FDCGGKGWWLRWSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBLXGUOWMPAZPE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-2-cyano-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(Br)C=C1 NBLXGUOWMPAZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FQEGALZSZIQJDU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butoxyphenyl)-2-cyano-3-hydroxy-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(O)=C(C#N)C(=O)N(C(C)C)C1=CC=C(N=C(S)S2)C2=C1 FQEGALZSZIQJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HUQBZJOEPSZSBF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-butoxyphenyl)-2-cyano-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C=C(C#N)C(=O)N(C(C)C)C1=CC=C(N=C(S)S2)C2=C1 HUQBZJOEPSZSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVLOMGRRRSQCTH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2-cyano-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C=1C=C2N=C(S)SC2=CC=1N(C(C)C)C(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(Cl)C=C1 TVLOMGRRRSQCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C(O)C2=CC(N)=CC=C21 HBZVNWNSRNTWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N Malonyl CoA Natural products S(C(=O)CC(=O)O)CCNC(=O)CCNC(=O)[C@@H](O)C(CO[P@](=O)(O[P@](=O)(OC[C@H]1[C@@H](OP(=O)(O)O)[C@@H](O)[C@@H](n2c3ncnc(N)c3nc2)O1)O)O)(C)C LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N 0.000 abstract description 36
- LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N malonyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N 0.000 abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 28
- 239000008103 glucose Substances 0.000 abstract description 27
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 18
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 12
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 abstract description 6
- 238000007726 management method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 abstract description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 28
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 25
- 102100029461 Malonyl-CoA decarboxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 24
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 22
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 21
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 21
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 21
- 102000002666 Carnitine O-palmitoyltransferase Human genes 0.000 description 17
- 108010018424 Carnitine O-palmitoyltransferase Proteins 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 6
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 6
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJUXYVUCWZGHSA-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)acetamide Chemical compound N#CCC(=O)N(C(C)C)C1=CC=C2N=C(S)SC2=C1 CJUXYVUCWZGHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000918777 Homo sapiens Malonyl-CoA decarboxylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 description 3
- GVEZIHKRYBHEFX-MNOVXSKESA-N 13C-Cerulenin Natural products CC=CCC=CCCC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-BFDQMJDGSA-N 5-tritiohexadecanoic acid Chemical compound C(CCCC(CCCCCCCCCCC)[3H])(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-BFDQMJDGSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 108010069175 acyl-CoA transferase Proteins 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GVEZIHKRYBHEFX-UHFFFAOYSA-N caerulein A Natural products CC=CCC=CCCC(=O)C1OC1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- GVEZIHKRYBHEFX-NQQPLRFYSA-N cerulenin Chemical compound C\C=C\C\C=C\CCC(=O)[C@H]1O[C@H]1C(N)=O GVEZIHKRYBHEFX-NQQPLRFYSA-N 0.000 description 2
- 229950005984 cerulenin Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMCPUYKWLDNGKS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-formylbenzenesulfonamide Chemical compound CCNS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 AMCPUYKWLDNGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ANRSSSDZAXYHIH-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole;2-cyanoprop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(=C)C#N.C1=CC=C2SC=NC2=C1 ANRSSSDZAXYHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKFHDOPDKBPICN-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole;3-cyano-2-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound NC(=O)C(O)=CC#N.C1=CC=C2SC=NC2=C1 FKFHDOPDKBPICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CANCCWHRRGRKBE-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-[4-(ethylsulfamoyl)phenyl]-n-propan-2-yl-n-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NCC)=CC=C1C=C(C#N)C(=O)N(C(C)C)C1=CC=C(N=C(S)S2)C2=C1 CANCCWHRRGRKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010030844 2-methylcitrate synthase Proteins 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102100029103 3-ketoacyl-CoA thiolase Human genes 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APELZTFLEARESW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-cyano-3-oxo-3-[propan-2-yl-(2-sulfanylidene-3h-1,3-benzothiazol-6-yl)amino]prop-1-enyl]-n-(2-methylpropyl)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(C)C)=CC=C1C=C(C#N)C(=O)N(C(C)C)C1=CC=C(N=C(S)S2)C2=C1 APELZTFLEARESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- FYDIVWLLJXNXCE-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FYDIVWLLJXNXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- CZRCFAOMWRAFIC-UHFFFAOYSA-N 5-(tetradecyloxy)-2-furoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C(C(O)=O)O1 CZRCFAOMWRAFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003902 Acetyl-CoA C-acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 241000272808 Anser Species 0.000 description 1
- 241000272809 Anser anser Species 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 108010071536 Citrate (Si)-synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000006732 Citrate synthase Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical class NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001125671 Eretmochelys imbricata Species 0.000 description 1
- IWNWLPUNKAYUAW-UHFFFAOYSA-N Ethylendiamine dihydroiodide Chemical compound I.I.NCCN IWNWLPUNKAYUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940123469 Fatty acid synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QZXATCCPQKOEIH-UHFFFAOYSA-N Florasulam Chemical compound N=1N2C(OC)=NC=C(F)C2=NC=1S(=O)(=O)NC1=C(F)C=CC=C1F QZXATCCPQKOEIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013460 Malate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010026217 Malate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N N-hydroxyguanidine Chemical class NC(=N)NO WFBHRSAKANVBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012751 Pyruvate Dehydrogenase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010090051 Pyruvate Dehydrogenase Complex Proteins 0.000 description 1
- 101100208039 Rattus norvegicus Trpv5 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000589194 Rhizobium leguminosarum Species 0.000 description 1
- 241000220010 Rhode Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- HSNUXANXVHLGQT-HXUWFJFHSA-N [(2r)-1-carboxy-3-(trimethylazaniumyl)propan-2-yl] tetradecyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)O[C@H](CC(O)=O)C[N+](C)(C)C HSNUXANXVHLGQT-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000003188 fatty acid synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-VPMSBSONSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O IPCSVZSSVZVIGE-VPMSBSONSA-N 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000003165 hydrotropic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000019948 ion homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002311 liver mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005876 negative regulation of fatty acid oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N perhexiline Chemical compound C1CCCNC1CC(C1CCCCC1)C1CCCCC1 CYXKNKQEMFBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000989 perhexiline Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- SPOMEWBVWWDQBC-UHFFFAOYSA-K tripotassium;dihydrogen phosphate;hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].OP(O)([O-])=O.OP([O-])([O-])=O SPOMEWBVWWDQBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Compuesto de la fórmula (I): en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, fenoxilo, fenoxilo sustituido, alquilo sustituido C1-C12, alquenilo sustituido C1-C12, alquinilo sustituido C1-C12, fenilo sustituido, arilo, heteroarilos o formas anulares de 5 a 7 elementos; R3 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo sustituido C1-C12, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo; X es C o N; Y es S u O; sus correspondientes enantiómeros, diastereoisómeros o tautómeros, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos de cianoamida útiles como inhibidores
de malonil-CoA descarboxilasa.
La presente invención se refiere al uso de
compuestos específicos, y/o sales farmacéuticamente aceptables,
composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos para la
preparación de medicamentos para determinadas enfermedades
metabólicas. En particular, la invención se refiere al uso de
compuestos y composiciones específicos para la profilaxis, el
diagnóstico o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares,
diabetes, cánceres y obesidad a través de la inhibición de la
malonil-coenzima A descarboxilasa
(malonil-CoA descarboxilasa, MCD).
El malonil-CoA es un importante
intermediario metabólico producido por la enzima
acetil-CoA carboxilasa (ACC) en el cuerpo. En el
hígado, en los adipocitos y en otros tejidos, el
malonil-CoA constituye un sustrato para la sintasa
de los ácidos grasos (FAS). La ACC y el malonil-CoA
se hallan en el tejido del músculo esquelético y del músculo
cardíaco, lugar donde es reducida la concentración de sintasa de los
ácidos grasos. La enzima malonil CoA-descarboxilasa
(MCD, EC 4.1.1.9) cataliza la conversión de
malonil-CoA a acetil-CoA y regula
por lo tanto la concentración de malonil-CoA. Se ha
descrito actividad MCD en una amplia serie de organismos, entre los
que se incluyen procariotas, aves y mamíferos. Se ha aislado de la
bacteria Rhizobium trifolii (An y otros, J. Biochem. Mol.
Biol. 32:414-418 (1999)), en glándulas del
uropigio de aves acuáticas (Buchner y otros, Arch. Biochem.
Biophys 177:539 (1976); Kim y Kolattukudy Arch. Biochem.
Biophys 190:585 (1978)), en mitocondria de hígado de rata (Kim
y Kolattukudy Arch. Biochem. Biophys 190:234 (1978)); en
glándulas mamarias de rata (Kim y Kolattukudy Biochym. Biophys,
Acta 531:187 (1978)); en célula \beta pancreática de rata
(Voilley y otros, Biochem. J. 340:213 (1999)) y en gansos
(Anser anser) (Jang y otros, J. Biol. Chem. 264:3.500
(1989)). La identificación de pacientes con carencia de MCD condujo
a la clonación de un gen humano homólogo a los genes MCD de ganso y
de rata (Gao y otros, J. Lipid. Res. 40: 178 (1999);
Sacksteder y otros, J. Biol. Chem. 274:24.461 (1999);
FitzPatrick y otros, Am. J. Hum. Genet. 65:318 (1999).
Mediante el método Northern se observa existencia de un solo ARNm
humano de MCD. Los niveles más altos de expresión de ARNm se hallan
en los tejidos muscular y cardíaco, seguidos por el hígado, el riñón
y el páncreas, con cantidades detectables en todos los otros
tejidos analizados.
El malonil-CoA es un potente
inhibidor endógeno de la carnitina
palmitoiltransferasa-I (CPT-I), una
enzima esencial para el metabolismo de los ácidos grasos de cadena
larga. La CPT-I es la enzima limitante de la
velocidad en la oxidación de los ácidos grasos y cataliza la
formación de acil-carnitina, que es transportada por
la acil-carnitina translocasa desde el citosol a
través de las membranas mitocondriales. Dentro de la mitocondria,
los ácidos grasos de cadena larga son reconvertidos de nuevo a la
forma CoA mediante una enzima complementaria, la
CPT-II, y, en la mitocondria, la
acil-CoA entra en la vía de la
\beta-oxidación generando
acetil-CoA. En el hígado, por ejemplo, se eleva la
concentración de acetil-CoA después de comer, lo que
conduce a concentraciones elevadas de malonil-CoA,
que inhibe la CPT-I, por lo que se evita el
metabolismo de las grasas y se favorece la síntesis de grasas. Al
contrario, la concentración reducida de malonil-CoA
favorece el metabolismo de los ácidos grasos permitiendo el
transporte de ácidos grasos de cadena larga al interior de la
mitocondria. De ahí que el malonil-CoA sea un
metabolito fundamental de importancia clave para equilibrar la
síntesis de ácidos grasos y la oxidación de ácidos grasos (Zammit,
Biochem. J. 343:5.050-515 (1999)).
Investigaciones recientes indican que la MCD puede regular la
concentración citoplasmática, así como la mitocondrial, de
malonil-CoA [Alam y Saggerson, Biochem. J.
334:233-241 (1998); Dyck y otros, Am J
Physiology 275:H2.122-2.129 (1998)].
Aunque el malonil-CoA se halla
en los tejidos muscular y cardíaco, en estos tejidos sólo se han
detectado concentraciones reducidas de FAS. Se cree que la función
del malonil-CoA y la MCD en estos tejidos es regular
el metabolismo de los ácidos grasos. Esto se consigue mediante
inhibición por parte del malonil-CoA de las
isoformas de la CPT-I del músculo (M) y del hígado
(H), que son codificadas por distintos genes (McGarry y Brown,
Eur. J. Biochem. 244:1-14 (1997)). La
isoforma del músculo es más sensible a la inhibición del
malonil-CoA (IC50 0,03 \muM) que la isoforma del
hígado (IC_{50} 2,5 \muM). Se ha descrito regulación de la
CPT-I por parte del malonil-CoA en
el hígado, el corazón, el músculo esquelético y las células \beta
pancreáticas. Además, también se ha descrito actividad
malonil-CoA sensible a la acil-CoA
transferasa presente en microsomas, quizás como parte de un sistema
que libera grupos acilo al retículo endoplásmico (Fraser y otros,
FEBS Lett. 446:69-74) (1999)).
Enfermedades cardiovasculares: El corazón
humano sano utiliza sustratos metabólicos disponibles. Cuando la
glucemia es elevada, la absorción y metabolismo de la glucosa
proporcionan la fuente más importante de energía al corazón. En
situación de ayuno, los tejidos adiposos proporcionan lípidos y la
absorción y el metabolismo de los ácidos grasos en el corazón
regulan por disminución el metabolismo de la glucosa. La regulación
del metabolismo intermediario mediante concentraciones séricas de
ácidos grasos y glucosa comprende el ciclo de ácidos
grasos-glucosa (Randle y otros, Lancet,
1:785-789 (1963)). En condiciones de isquemia, el
escaso suministro de oxígeno reduce tanto la oxidación de los
ácidos grasos como de la glucosa y reduce la cantidad de ATP
producido por fosforilación oxidativa en los tejidos cardíacos. En
ausencia del oxígeno suficiente, la glucólisis aumenta en un
intento de mantener la concentración de ATP y se produce una
acumulación de lactato y un descenso del pH intracelular. La
energía se utiliza para mantener la homeostasis iónica, y se produce
muerte celular de los miocitos como resultado de una concentración
de ATP extraordinariamente baja y de la alteración de la
osmolaridad celular. Adicionalmente, la AMPK, activada durante la
isquemia, fosforila y de este modo inactiva la ACC. La
concentración cardíaca total de malonil-CoA
desciende, por lo que aumenta la actividad CPT-I y
se favorece la oxidación de ácidos grasos frente a la oxidación de
glucosa. Los efectos beneficiosos de los moduladores metabólicos en
el tejido cardíaco son la mayor eficacia ATP/mol de oxígeno para la
glucosa en comparación con los ácidos grasos y, aún más importante,
la mayor conexión de la glucólisis a la oxidación de glucosa que da
como resultado la reducción neta de la carga protónica en el tejido
isquémico.
Numerosos estudios clínicos y experimentales
indican que desviar el metabolismo energético en el corazón hacia
la oxidación de la glucosa es una estrategia eficaz para reducir los
síntomas asociados a enfermedades cardiovasculares, tales como
isquemia miocárdica (Hearse, "Metabolic approaches to ischemic
heart disease and its management", Science Press). Diversos
fármacos antianginosos probados clínicamente entre los que se
incluyen la perhexilina y la amiodarona inhiben la oxidación de los
ácidos grasos por inhibición de la CPT-I (Kennedy y
otros, Biochem. Pharmacology, 52:273 (1996)). Se ha
observado que la ranolazina, un fármaco antianginoso, actualmente en
ensayos clínicos en fase III, y la trimetazidina inhiben la
\beta-oxidación de los ácidos grasos (McCormack y
otros, Genet. Pharmac. 30:639 (1998), Pepine y otros, Am.
J. Cardiology 84:46 (1999)). Se ha observado que la
trimetazidina inhibe específicamente la 3-cetoacil
CoA tiolasa de cadena larga, una etapa esencial en la oxidación de
los ácidos grasos (Kantor y otros, Circ. Res.
86:580-588 (2000)). El dicloroacetato aumenta la
oxidación de glucosa mediante la estimulación del complejo
deshidrogenasa piruvato y mejora la función cardíaca en pacientes
con arteriopatías coronarias (Wargovich y otros, Am. J.
Cardiol. 61:65-70 (1996)). La inhibición de la
actividad de la CPT-I a través de una mayor
concentración de malonil-CoA con inhibidores de la
MCD daría como resultado un procedimiento no únicamente nuevo sino
también mucho más seguro, comparado con otros inhibidores conocidos
de la CPT-I de molécula pequeña, para la profilaxis
y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La mayor parte de las etapas implicadas en la
síntesis de lípido glicerol tienen lugar en la parte citosólica de
la membrana del retículo endoplásmico (RE) del hígado. La síntesis
de triacilglicerol (TAG) dirigida a la secreción dentro del RE a
partir de diacilglicerol (DAG) y acil CoA depende del transporte de
acil CoA a través de la membrana del RE. Este transporte es
dependiente de la actividad del malonil-CoA sensible
a la acil-CoA transferasa (Zammit, Biochem.
J. 343:505 (1999); Abo-Hashema, Biochem.
38:15.840 (1999) y Abo-Hashema, J. Biol.
Chem. 274:35.557 (1999)). La inhibición de la biosíntesis de TAG
por un inhibidor de la MCD puede mejorar el perfil lipídico
sanguíneo y por lo tanto reducir el factor de riesgo de arteriopatía
coronaria de los pacientes.
Diabetes: Las dos complicaciones
metabólicas que con mayor frecuencia se relacionan con diabetes son
la superproducción hepática de cuerpos cetónicos (en NIDDM) y la
toxicidad orgánica asociada con concentraciones elevadas y
mantenidas de glucosa. La inhibición de la oxidación de los ácidos
grasos puede regular la glucemia y mejorar algunos síntomas de la
diabetes de tipo II. La inhibición por parte del
malonil-CoA de la CPT-I es el
mecanismo regulador más importante que controla el índice de
oxidación de los ácidos grasos durante el inicio del estado
hipoinsulinémico-hiperglucagonémico. Se ha evaluado
la capacidad de control de la glucemia por parte de algunos
inhibidores reversibles e irreversibles de la CPT-I
y se ha observado que todos ellos son invariablemente hipoglucémicos
(Anderson, Current Pharmaceutical Design 4:1 (1998)). El
SDZ-CPI-975, un inhibidor de la
CPT-I que es específico del hígado y reversible,
reduce considerablemente la concentración de glucosa en primates no
humanos y en ratas normales sometidos a un ayuno de 18 horas sin
inducir hipertrofia cardíaca (Deems y otros, Am. J.
Physiology 274:R524 (1998)). El malonil-CoA
desempeña un papel importante como sensor de la disponibilidad
relativa de glucosa y ácido graso en las células \beta
pancreáticas, y de este modo relaciona el metabolismo de la glucosa
con el estado de energía celular y de secreción de insulina. Se ha
observado que los secretagogos de insulina elevan la concentración
de malonil-CoA en las células \beta (Prentki y
otros, Diabetes 45:273 (1996)). No obstante, el tratamiento
de la diabetes directamente con inhibidores de la
CPT-I ha producido toxicidades hepáticas y
miocárdicas que se basan en el mecanismo. Los inhibidores MCD que
inhiben la CPT-I aumentando el inhibidor endógeno,
el malonil-CoA, son de este modo más seguros y
superiores en comparación con los inhibidores de la
CPT-I para el tratamiento de enfermedades
diabéticas.
Cánceres: Se ha sugerido que el
malonil-CoA es un posible mediador de la
citotoxicidad inducida por inhibición de la sintasa de los ácidos
grasos en células humanas con cáncer de mama y en xenotrasplantes
(Pizer y otros, Cancer Res. 60:213 (2000)). Se ha observado
que la inhibición de la sintasa de los ácidos grasos utilizando
cerulenina antitumoral antibiótica o un análogo sintético, el C75,
aumenta notablemente la concentración de
malonil-CoA en las células de cáncer de mama. Por
otro lado, el inhibidor de la síntesis de ácidos grasos, TOFA
(5-(tetradeciloxi)-2-ácido furoico), que sólo inhibe
a nivel de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), no
muestra ninguna actividad antitumoral, mientras que al mismo tiempo
la concentración de malonil-CoA ha descendido hasta
un 60% del control. Se cree que la mayor concentración de
malonil-CoA es responsable de la actividad
antitumoral de estos inhibidores de la sintasa de los ácidos grasos.
La regulación de la concentración de malonil-CoA
utilizando inhibidores MCD constituye de este modo una estrategia
terapéutica valiosa para el tratamiento de enfermedades
cancerosas.
Obesidad: Se ha sugerido que el
malonil-CoA puede desempeñar un papel clave en la
señalación del apetito en el cerebro a través de la inhibición de
la vía del neuropéptido Y (Loftus y otros, Science 288: 2.379
(2000)). El tratamiento sistémico o intracerebroventricular de
ratones con cerulenina, un inhibidor de la sintasa de los ácidos
grasos (FAS), o con C75, llevó a la inhibición del apetito y a una
pérdida radical de peso. Se ha observado que el C75 inhibía la
expresión de la señal profágica del neuropéptido Y en el hipotálamo
y que actuaba de una manera independiente de la leptina en la que al
parecer intervendría el malonil-CoA. Por lo tanto,
el control de la concentración de malonil-CoA a
través de la inhibición de MCD proporciona una nueva estrategia
para la profilaxis, el diagnóstico y el tratamiento de la
obesidad.
Ahora hemos descubierto un nuevo uso de los
compuestos que contienen tiazoles y oxazoles, los cuales son
potentes inhibidores de la MCD. Los compuestos sometidos a pruebas
tanto in vitro como in vivo inhiben la actividad de
la malonil-CoA descarboxilasa y aumentan la
concentración de malonil-CoA en los tejidos
animales. Además, a modo de ejemplo, algunos compuestos
seleccionados inducen un aumento considerable de la oxidación de la
glucosa en comparación con el control en un análisis aislado sobre
perfusión cardíaca en ratas (McNeill, Measurement of
Cardiovascular Function, CRC Press, 1997). Ventajosamente,
algunos compuestos preferidos realizados en esta solicitud de
patente tienen efectos más profundos en la desviación del
metabolismo que los moduladores conocidos del metabolismo, tales
como la ranolazina o la trimetazidina. Los compuestos útiles para
esta invención y las composiciones farmacéuticas que contienen
estos compuestos son por lo tanto útiles en medicina, en especial
en la profilaxis, el diagnóstico y el tratamiento de varias
enfermedades cardiovasculares, diabetes, cánceres y obesidad.
Adicionalmente, estos compuestos son también
útiles como herramienta de diagnóstico en enfermedades asociadas
con insuficiencia o disfunciones de la MCD.
El documento WO 02/058698 describe compuestos
con la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como sales farmacéuticamente
aceptables, así como composiciones farmacéuticamente aceptables que
contienen tales compuestos útiles en el tratamiento de determinadas
enfermedades moduladas por la inhibición de la enzima
malonil-CoA descarboxilasa (MCD) y procedimientos
para la profilaxis, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares, diabetes, acidosis, cánceres y obesidad a través
de la inhibición de la
MCD.
La presente invención proporciona compuestos
como los representados por la estructura I, composiciones
farmacéuticas que contienen lo mismo y la manera de utilizarlos
para elaborar un medicamento para la profilaxis, el diagnóstico y
el tratamiento de enfermedades metabólicas y enfermedades moduladas
por la inhibición de la MCD. Los compuestos descritos en esta
invención son útiles para elaborar un medicamento para la
profilaxis, el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades en las
que interviene la vía del metabolismo de la glucosa/ácidos grasos
regulada por el malonil-CoA. En particular, estos
compuestos y una composición farmacéutica que contenga lo mismo son
indicados en la profilaxis, diagnóstico y tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, tales como insuficiencia cardíaca
congestiva, enfermedad cardiovascular isquémica, angina de pecho,
diabetes, acidosis, cáncer y obesidad.
Dentro del alcance de la presente invención
también se incluyen procedimientos de diagnóstico para la detección
de enfermedades asociadas con insuficiencia o disfunciones de la
MCD.
Los compuestos de utilidad en la presente
invención están representados por la siguiente estructura (1):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, X e Y son tal como se define más adelante. También
incluidos dentro del alcance de estos compuestos destacan los
correspondientes enantiómeros, diastereoisómeros y sales
farmacéuticamente aceptables. Otros aspectos de esta invención
quedarán claros a medida que prosiga la descripción de esta
invención.
Los compuestos de utilidad en la presente
invención están representados por la siguiente fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{2} se
seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo,
fenoxilo, fenoxilo sustituido, alquilo sustituido
C_{1}-C_{12}, alquenilo sustituido
C_{1}-C_{12}, alquinilo sustituido
C_{1}-C_{12}, fenilo, fenilo sustituido, arilo,
heteroarilo o forman entre sí un anillo de 5 a 7
elementos;
R_{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido
C_{1}-C_{12}, fenilo, fenilo sustituido, arilo
o heteroarilo;
X es C o N;
Y es S o R;
sus correspondientes enantiómeros,
diastereoisómeros o tautómeros, o una sal farmacéuticamente
aceptable.
Preferiblemente, los compuestos de la presente
invención están representados por la siguiente fórmula (Ia y
Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{3}, X e Y
son tal como se ha definido
anteriormente.
\newpage
Más preferiblemente, los compuestos de la
presente invención están representados por la siguiente fórmula (Ic
e Id):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1} y R_{3} son tal
como se ha definido
anteriormente.
Las composiciones de la presente invención
comprenden:
(a) una cantidad segura y terapéuticamente
eficaz de un compuesto I que inhibe la MCD, su correspondiente
enantiómero, diastereoisómero o tautómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(b) un portador farmacéuticamente aceptable.
Tal como se ha comentado anteriormente, son
numerosas las enfermedades en las que interviene un tratamiento
relacionado con la MCD.
Por consiguiente, los compuestos útiles en esta
invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas de
utilidad en la profilaxis, el diagnóstico y el tratamiento de estas
enfermedades. Se utilizan técnicas estándar de formulación
farmacéutica, tales como las descritas en Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.
Una "cantidad segura y terapéuticamente
eficaz" de un compuesto de utilidad en la presente invención es
una cantidad que es eficaz para inhibir la MCD en el sitio, o
sitios, de actividad, en un sujeto, un tejido o una célula, y
preferiblemente en un animal, más preferiblemente en un mamífero,
sin causar excesivos efectos secundarios adversos (tales como
toxicidad, irritación, o respuesta alérgica), proporcionado a un
cociente razonable entre las ventajas y los riesgos, cuando se
utiliza al modo de esta invención. La "cantidad segura y
terapéuticamente eficaz" específica variará, evidentemente, en
función de factores tales como la enfermedad que se está tratando,
el estado físico del paciente, la duración del tratamiento, la
naturaleza del tratamiento simultáneo (si se lleva a cabo alguno),
la forma farmacéutica específica utilizada, el portador utilizado,
la solubilidad del compuesto de la presente y la posología deseada
para la composición.
Además del compuesto seleccionado de utilidad
para la presente invención, las composiciones de la presente
invención contienen un portador farmacéuticamente aceptable. La
expresión "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se
utiliza en la presente, se refiere a uno o más diluyentes de
relleno, sólidos o líquidos, compatibles o a sustancias
encapsulantes que son aptas para administrarse a un mamífero. El
término "compatible", tal como se utiliza en la presente,
significa que los componentes de la composición pueden mezclarse
conjuntamente con el compuesto en cuestión, y entre sí, de un modo
tal que no se produce interacción lo que reduciría considerablemente
la eficacia farmacéutica de la composición en situaciones de uso
ordinario. Evidentemente, los portadores farmacéuticamente
aceptables deben tener una pureza suficientemente elevada y una
toxicidad suficientemente baja para ser aptos para su
administración preferiblemente a un animal, preferiblemente a un
mamífero en tratamiento.
Algunos ejemplos de sustancias, que pueden
servir como portadores farmacéuticamente aceptables o como
componentes de los mismos, son azúcares tales como lactosa, glucosa
y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de
patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de
sodio, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta;
gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y
estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales
como aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón, aceite de
sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma;
polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y
polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como el
TWEENS; agentes humectantes, tales como lauril sulfato de sodio;
agentes colorantes; agentes aromatizantes; agentes compactadores,
estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógeno;
solución salina isotónica, y soluciones de tampón fosfato.
La elección de utilizar un portador
farmacéuticamente aceptable junto con el compuesto en cuestión viene
determinada básicamente por la vía de administración del
compuesto.
Si el compuesto en cuestión tiene que
inyectarse, el portador farmacéuticamente aceptable preferido es una
solución salina fisiológica estéril con un agente de suspensión
compatible con sangre, el pH de la cual ha sido ajustado a 7,4. En
particular, entre los portadores farmacéuticamente aceptables para
una administración sistémica se incluyen azúcares, almidones,
celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio,
aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico,
soluciones de tampón fosfato, emulsionantes, solución salina
isotónica y agua libre de pirógeno. Entre los portadores preferidos
para una administración parenteral se incluyen propilenglicol, etil
oleato, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo. Preferiblemente, el
portador farmacéuticamente aceptable, en composiciones de
administración parenteral, comprende por lo menos un 90% en peso de
la composición total.
Las composiciones de esta invención se
proporcionan preferiblemente en una forma farmacéutica unitaria. Tal
como se utiliza en la presente, una "forma farmacéutica
unitaria" es una composición de esta invención que contiene una
cantidad de un compuesto que es apta para administrarse a un animal,
preferiblemente un mamífero, en una dosis única, de acuerdo con un
buen ejercicio de la profesión. (La preparación de una única dosis o
de una forma farmacéutica unitaria, no obstante, no implica que la
forma farmacéutica unitaria se administre una vez al día o una vez
por tanda de tratamiento. Está previsto administrar tales formas
farmacéuticas una, dos, tres o más veces al día y se supone que,
durante una tanda de tratamiento, se administrará más de una vez,
si bien no se descarta de manera específica una única
administración. El experto reconocerá que la formulación no
contempla de un modo específico toda una tanda de tratamiento y
tales decisiones se dejan en manos de aquellos expertos en materia
de tratamiento más que en las de expertos en formulación). Estas
composiciones contienen preferiblemente 5 mg (miligramos), más
preferiblemente entre 10 mg y 1.000 mg, más preferiblemente hasta
500 mg, más preferiblemente hasta 300 mg, del compuesto
seleccionado.
Las composiciones de utilidad para esta
invención pueden hallarse en cualquiera de una variedad de formas,
aptas (por ejemplo) para una administración oral, nasal, rectal,
tópica (incluida transdérmica), ocular, intracerebelosa,
intravenosa, intramuscular o parenteral. (El experto en la materia
sabrá apreciar que las composiciones oral y nasal comprenden
composiciones que se administran por inhalación y que se han
elaborado utilizando metodologías disponibles). Dependiendo de la
vía de administración en particular deseada, pueden utilizarse
diversos portadores farmacéuticamente aceptables y bien conocidos
en el estado de la técnica. Entre éstos se incluyen agentes de
relleno sólidos o líquidos, diluyentes, agentes hidrotrópicos,
agentes surfactantes y sustancias encapsulantes. De manera opcional
pueden incluirse materiales farmacéuticamente activos, que no
interfieran sustancialmente con la actividad inhibidora del
compuesto. La cantidad de portador empleado junto con el compuesto
es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material
para la administración del compuesto con dosis unitaria. Las
técnicas y las composiciones necesarias para que las formas
farmacéuticas sean útiles en esta invención se describen en las
siguientes referencias: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10
(Banker & Rhodes, editores, 1979); Lieberman y otros,
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction
to Pharmaceutical Dopsage Forms, 2.ª edición (1976).
Pueden utilizarse diversas formas farmacéuticas
orales, entre las que se incluyen formas sólidas como comprimidos,
cápsulas, gránulos y polvos. Estas formas orales comprenden una
cantidad segura y eficaz, habitualmente por lo menos un 5% y
preferiblemente entre un 25% y un 50%, del compuesto. Los
comprimidos pueden ser triturados de comprimidos que están
comprimidos, pueden estar recubiertos entéricamente, recubiertos de
azúcares, recubiertos de una película o multicomprimidos, que
contengan aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes
desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes
inductores de flujo y agentes de fusión adecuados. Entre las formas
farmacéuticas orales líquidas se incluyen soluciones acuosas,
emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones
reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparados
efervescentes reconstituidos a partir de gránulos efervescentes que
contienen solventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de
suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes
colorantes y agentes aromatizantes adecuados.
El portador farmacéuticamente aceptable adecuado
para la preparación de formas farmacéuticas unitarias para la
administración peroral es bien conocido en el estado de la técnica.
Los comprimidos habitualmente comprenden adyuvantes convencionales
farmacéuticamente compatibles como diluyentes inertes, tales como
carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y
celulosa; aglutinantes tales como almidón, gelatina y sacarosa;
desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa;
lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y
talco. Pueden utilizarse deslizantes tales como dióxido de silicona
para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo.
Para mejorar su aspecto, pueden añadirse agentes colorantes, tales
como los colorantes FD&C. Los edulcorantes y los agentes
saborizantes, tales como aspartamo, sacarina, mentol, menta y de
sabor a fruta, son adyuvantes útiles para los comprimidos
masticables. Las cápsulas habitualmente comprenden uno o más
diluyentes sólidos de los descritos anteriormente. La selección de
componentes portadores depende de consideraciones secundarias tales
como el sabor, el coste y la estabilidad, que no son importantes
para los propósitos de la invención en cuestión y que un experto en
la materia puede tomar fácilmente.
Entre las composiciones perorales también se
incluyen soluciones líquidas, emulsiones y suspensiones. Los
portadores farmacéuticamente aceptables aptos para la preparación de
tales composiciones son bien conocidos en el estado de la técnica.
Entre los componentes habituales de portadores para siropes,
elixires, emulsiones y suspensiones se incluyen etanol, glicerol,
propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y
agua. Para una suspensión, entre los agentes de suspensión
habituales se incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; entre
los agentes humectantes habituales se incluyen lecitina y
polisorbato 80; y entre los conservantes habituales se incluyen
metilparabén y benzoato de sodio. Las composiciones líquidas
habituales también pueden contener uno o más componentes tales como
los edulcorantes, los agentes saborizantes y los colorantes
descritos anteriormente.
Tales composiciones también pueden recubrirse
mediante procedimientos convencionales, habitualmente con
recubrimientos dependientes del tiempo o del pH, tales como que el
compuesto en cuestión es liberado en el tracto gastrointestinal
cerca del lugar de aplicación tópica deseado o en momentos distintos
para ampliar la acción deseada. Tales formas farmacéuticas
habitualmente incluyen uno o más de los siguientes compuestos:
acetato ftalato de celulosa, polivinilacetato ftalato,
hidroxipropilmetilcelulosa ftalato, etilcelulosa, recubrimientos
Eudragit, ceras y goma laca.
Las composiciones de la invención en cuestión
pueden contener opcionalmente otros fármacos activos.
Otras composiciones útiles para conseguir la
administración sistémica de los compuestos en cuestión incluyen
formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Tales
composiciones habitualmente comprenden uno o más sustancias de
relleno solubles tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y
aglutinantes tales como acacia, celulosa microcristalina,
carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden
incluirse los agentes deslizantes, lubricantes, edulcorantes,
colorantes, antioxidantes y saborizantes descritos
anteriormente.
Las composiciones de esta invención también
pueden administrarse por vía tópica a un sujeto, por ejemplo,
mediante aplicación directa o extendiendo la composición sobre el
tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o por vía transdérmica
mediante un "parche". Entre dichas composiciones se incluyen,
por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas
composiciones tópicas preferiblemente comprenden una cantidad segura
y eficaz del compuesto, habitualmente por lo menos un 0,1% y
preferiblemente entre un 1% y un 5%. Los portadores aptos para la
administración tópica preferiblemente se mantienen sobre la piel
como una película continua y son resistentes a la transpiración o
al agua. Generalmente el portador tiene naturaleza orgánica y puede
ser dispersado o disuelto en el compuesto. El portador puede incluir
un emoliente, emulsionantes, agentes espesantes y solventes
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos y composiciones de utilidad en
esta invención pueden administrarse por vía tópica o sistémica. La
aplicación sistémica incluye cualquier manera de introducir el
compuesto en los tejidos corporales, por ejemplo una administración
intraarticular, intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica,
intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, por
inhalación, rectal u oral. Los compuestos de utilidad en la presente
invención se administran preferiblemente por vía oral.
La posología específica del compuesto que hay
que administrar, así como la duración del tratamiento, tiene que
ser individualizada por los médicos que llevan a cabo el
tratamiento. Habitualmente, en el caso de un humano adulto (que
pese 70 kilos), se administran diariamente 5 mg del compuesto
seleccionado, preferiblemente entre 10 mg y 3.000 mg, más
preferiblemente 1.000 mg, más preferiblemente 300 mg. Queda claro
que estos márgenes en la posología sólo constituyen un ejemplo, y
la administración diaria puede ajustarse dependiendo de los
factores mencionados anteriormente.
En todo lo mencionado con anterioridad,
evidentemente, los compuestos de utilidad en la presente invención
pueden administrarse solos o como mezclas, y si está indicado las
composiciones pueden incluir además otros fármacos o excipientes.
Por ejemplo, en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares,
queda claro que la invención contempla su administración junto con
betabloqueantes, antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima
conversora de la angiotensina (IECA), diuréticos, inhibidores de los
receptores de la angiotensina o fármacos cardiovasculares o
tratamientos conocidos. De ahí que en este ejemplo los compuestos o
composiciones de utilidad en esta invención sean útiles cuando se
administran junto con otro principio activo y puedan combinarse en
una única forma farmacéutica o composición.
Estas composiciones también pueden administrarse
en forma de sistemas de liberación de liposomas, tales como
vesículas unilaminares, vesículas unilaminares grandes y vesículas
multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una
variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o
fosfatidilcolinas.
Tal como se utiliza en la presente,
"alquilo" se refiere a un sustituyente alcano, alqueno o
alquino de cadena lineal que sólo consta de carbono y de hidrógeno,
tal como metilo, etilo, butilo, pentilo, heptilo. Los grupos
alquilo pueden ser saturados o insaturados (es decir, que contienen
enlaces -C=C- o -C\equivC-) en una o diversas posiciones. Cuando
se prefiere un grado de saturación específico, se hace referencia a
dicho sustituyente como "alquenilo" o como "alquinilo",
lo que indica que los sustituyentes contienen enlaces -C=C- o
C\equivC, respectivamente. El número de carbonos puede indicarse
como "C_{i}-C_{j}-alquilo"
en el que i y j hacen referencia al número mínimo y al número
máximo de átomos de carbono, respectivamente. Habitualmente, los
grupos alquilo comprenderán de 1 a 12 átomos de carbono,
preferiblemente de 1 a 10 y más preferiblemente de 2 a 8 átomos de
carbono.
Tal como se utiliza en la presente, "alquilo
sustituido" hace referencia a un sustituyente hidrocarburo, que
es lineal, cíclico o ramificado, en el que uno o más átomos de
hidrógeno son sustituidos por carboxi, hidroxi, alcoxi, ciano,
nitro, carbonilo, arilo, carboxialquilo, mercapto, amino, amido,
ureido, carbamoil, sulfonamido, sulfamido o halógeno. Los alquilos
sustituidos preferidos cuentan con espaciadores alquilo (es decir,
una parte que es alquilo) de 1 a 5 carbonos y pueden ser
ramificados o lineales, y pueden incluir sustituyentes cíclicos que
bien formen parte de su estructura o que la constituyan toda. Entre
los ejemplos preferidos de "alquilos sustituidos" se incluyen:
4-carboxibutilo,
piridin-2-ilmetilo y
1,3-tiazol-2-ilmetilo,
bencilo, fenetilo y trifluorometilo. La expresión "alquilo
sustituido" puede combinarse con otros términos o expresiones
aceptados en el estado de la técnica. Por ejemplo, "alcoxi
sustituido" se refiere a un alcoxi tal como se entiende en el
estado de la técnica, en el que es sustituida la parte alquilo del
sustituyente.
Tal como se utiliza en la presente, "alquilo
ramificado" se refiere a un subgrupo de "alquilo", y así
pues es un sustituyente hidrocarburo, que es ramificado. Los
alquilos ramificados preferidos tienen de 3 a 12 carbonos y pueden
incluir un cicloalquilo en su estructura. Entre los ejemplos de
alquilo ramificado se incluyen isopropilo, isobutilo,
1,2-dimetilpropilo, ciclopentilmetilo. La expresión
"alquilo ramificado" puede combinarse con otras expresiones
aceptadas en el estado de la técnica. Por ejemplo, "alcoxi
ramificado" se refiere a un alcoxi tal como se entiende en el
estado de la técnica, en el que la parte alquilo del sustituyente
está ramificada.
Tal como se utiliza en la presente,
"cicloalquilo" es un sustituyente hidrocarburo que es cíclico y
que puede ser sustituido o no sustituido. Cuando es sustituido, uno
o más átomos de hidrógeno son sustituidos por carboxi, hidroxi,
alcoxi, ciano, nitro, carbonilo, arilo, carboxialquilo, mercapto,
amino, amido, ureido, carbamoil, sulfonamido, sulfamido o halógeno.
Los alquilos cíclicos preferidos son de 3 a 7 carbonos. Entre los
ejemplos de cicloalquilos se incluyen ciclopropilo, ciclopentilo,
4-fluoro-ciclohexilo,
2,3-dihidroxi-ciclopentilo.
Tal como se utiliza en la presente,
"alquileno" es un dirradical alquilo, es decir, un alquilo que
tiene valencias no saturadas en dos átomos de carbono distintos. De
ahí que "(alquileno)R_{j}" sea un dirradical alquilo
unido a un carbono y con un sustituyente R_{i} unido a otro
carbono, que puede hallarse en una posición alejada uno o más
carbonos del punto de unión. El alquileno puede ser lineal,
ramificado o cíclico. Entre los ejemplos de alquileno se incluyen
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{4}- y
-(ciclohexilo)-.
Tal como se utiliza en la presente, "arilo"
es un radical aromático sustituido o no sustituido, es decir, se
aplica la ley de Hückel 4n + 2, que tiene un solo anillo (por
ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo,
naftilo o antrilo), que pueden constar de 4 heteroátomos. De ahí que
el término "heteroarilo" esté claramente contemplado dentro
del término "arilo". El arilo carbocíclico preferido es el
fenilo. Los heterociclos monocíclicos preferidos, es decir los
heteroarilos, son anillos de 5 o 6 elementos. Preferiblemente,
cuando el término "arilo" representa un heterociclo aromático,
se hace referencia al mismo como "heteroarilo" o
"heteroaromático", y consta de uno o más heteroátomos. El
número preferido de tales heteroátomos va de uno a tres átomos de N
y, preferiblemente cuando el "heteroarilo" es un heterociclo de
cinco elementos, consta de uno o dos heteroátomos seleccionados de
O, N o S. De ahí que los heterociclos preferidos tengan hasta tres,
más preferiblemente dos o menos, heteroátomos en el anillo
aromático. El experto en la materia reconocerá que entre los
heteroarilos los hay con anillos de cinco y seis elementos. Entre
los ejemplos de "heteroarilo" se incluyen el tienilo,
piridilo, pirimidilo, piridazilo, furilo, oxazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, oxadiazililo, triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo y
otros, que el experto en la materia sabrá identificar. Esta
definición contempla claramente que la sustitución en el anillo de
arilo se halla dentro del alcance de esta invención. En los sitios
donde tiene lugar la sustitución, se hace referencia al radical como
"arilo sustituido". Preferiblemente hay de uno a tres
sustituyentes unidos al anillo de arilo, más preferiblemente uno o
dos y más preferiblemente uno. Aunque muchos sustituyentes serán
útiles, entre los sustituyentes preferidos se incluyen los que
habitualmente se encuentran en los compuestos de arilo, tales como
alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, halo, haloalquilo y
mercapto. Dichos sustituyentes se preparan utilizando metodologías
conocidas. Estos sustituyentes pueden unirse en diversas posiciones
del anillo de arilo y cuando se prefiere una colocación determinada,
tal colocación se indica mediante "o, m,
p-R_{j}-arilo". De este modo, si el
sustituyente R_{j} está unido en la posición para del arilo,
entonces se indica como
"p-R_{j}-arilo
sustituido".
Tal como se utiliza en la presente, "amida"
incluye tanto RNR'CO-(en el caso de que R = alquilo,
alcaminocarbo-
nilo-) como RCONR'-(en el caso de que R = alquilo, carbonilamino alquilo-).
nilo-) como RCONR'-(en el caso de que R = alquilo, carbonilamino alquilo-).
Tal como se utiliza en la presente, "éster"
incluye tanto ROCO- (en el caso de que R = alquilo,
alcoxicarbonilo-) como RCOO- (en el caso de que R = alquilo,
alquilcarboniloxi-)-
Tal como se utiliza en la presente,
"halógeno" es un radical de átomos de cloro, bromo, flúor o
yodo. El cloro, el bromo y el flúor son los halógenos preferidos.
El término "halógeno" también contempla términos a los que a
veces se hace referencia como "halo" o "haluro".
Tal como se utiliza en la presente,
"alquilamino" es un radical amino en el que por lo menos un
átomo de hidrógeno del nitrógeno ha sido sustituido por un alquilo.
Entre los ejemplos preferidos se incluyen etilamino, butilamino e
isopropilamino. El componente alquilo puede ser lineal, ramificado,
cíclico, sustituido, saturado o insaturado.
Tal como se utiliza en la presente,
"alquilsulfanilo" es un radical tiol en el que el átomo de
hidrógeno del sulfuro ha sido sustituido por un alquilo. Entre los
ejemplos preferidos se incluyen etilsulfanilo, butilsulfanilo e
isopropilsulfanilo. El componente alquilo puede ser lineal,
ramificado, cíclico, sustituido, saturado o insaturado.
Tal como se utiliza en la presente,
"alcoxi" es un radical hidroxilo en el que el átomo de
hidrógeno del oxígeno ha sido sustituido por un alquilo. Entre los
ejemplos preferidos se incluyen etoxi, butoxi y benziloxi. El
componente alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico,
sustituido, saturado o insaturado.
Tal como se utiliza en la presente,
"heterociclo o heterociclos" se refiere a sistemas anulares,
preferiblemente de 3-7 elementos, que son saturados
o insaturados y no aromáticos. Éstos pueden ser sustituidos o no
sustituidos y se unen a otras partes de la molécula mediante
cualquier valencia disponible, preferiblemente cualquier carbono o
nitrógeno disponible. Los heterociclos más preferidos tienen 5 o 6
elementos. En los heterociclos monocíclicos de seis elementos el
heteroátomo o heteroátomos proceden de uno a tres de los O, S o N y,
cuando el heterociclo es de cinco elementos, consta preferiblemente
de uno o dos heteroátomos seleccionados entre O, N o S.
Tal como se utiliza en la presente,
"heterociclilo" se refiere a radicales heterocíclicos. Éstos
pueden ser sustituidos o no sustituidos y se unen a otros mediante
cualquier valencia disponible, preferiblemente cualquier carbono o
nitrógeno disponible.
Tal como se utiliza en la presente,
"sulfamido" se refiere a cualquier grupo
alquilo-N-S(O)_{2}N-,
arilo-NS(O)_{2}N- o
heterociclilo-NS(O)_{2}N- en el que
el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha definido
anteriormente en la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente,
"sulfonamido" se refiere a un grupo
alquilo-S(O)_{2}N-,
arilo-S(O)_{2}N- o
heterociclilo-S(O)_{2}N- en el que
el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha descrito
en la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente,
"ureido" se refiere a un grupo alquilo-NCON-,
arilo-NCON- o heterociclilo-NCON-
en el que el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha
descrito en la presente invención.
Un sustituyente al que en esta memoria se haga
referencia como un radical puede formar un anillo con otro radical
tal como se ha descrito en la presente invención. Cuando dichos
radicales se combinan, el experto en la materia comprenderá que en
tal caso no existen valencias no saturadas, pero que se realizan
sustituciones específicas, por ejemplo un enlace de hidrógeno. De
ahí que determinados radicales puedan describirse como formadores
de anillos conjuntamente. El experto en la materia reconocerá que
tales anillos pueden formarse y se forman fácilmente mediante
reacciones químicas sistemáticas, y entra dentro de las
posibilidades del experto en la materia prever tales anillos y los
procedimientos de su formación. Los anillos preferidos son anillos
que tienen de 3 a 7 elementos, más preferiblemente 5 o 6 elementos.
Los compuestos descritos en la presente pueden tener estructuras
cíclicas, tales como un anillo R_{1} y un R_{2}. A este
respecto, el experto en la materia reconoce que este procedimiento
de descripción es habitual en la química de la medicina, aunque es
posible que no refleje de manera rigurosa la vía sintética química.
Tal como se utiliza en la presente el término "anillo" o
"anillos", cuando se forman por la combinación de dos
radicales, se refiere a radicales heterocíclicos o carbocíclicos, y
tales radicales pueden ser saturados, insaturados o aromáticos. Por
ejemplo, entre los sistemas anulares heterocíclicos preferidos se
incluyen anillos heterocíclicos, tales como morfolinilo,
piperidinilo, imidazolilo, pirrolidinilo y piridilo.
El experto en la materia reconocerá que el
radical de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representa numerosas
funcionalidades distintas. Entre las funcionalidades preferidas
representadas por esta estructura se incluyen amidas, ureas,
tioureas, carbamatos, ésteres, tioésteres, amidinas, cetonas,
oximas, nitroolefinas, hidroxiguanidinas y guanidinas. Entre las
funcionalidades más preferidas se incluyen ureas, tioureas, amidas
y
carbamatos.
El experto en la materia reconocerá que algunas
estructuras descritas en la presente pueden ser formas de
resonancia o tautómeros de compuestos que pueden representarse
adecuadamente mediante otras estructuras químicas. El experto en la
materia reconoce que dentro del alcance de esta invención se
contemplan obviamente tales estructuras, aunque tales formas de
resonancia o tautómeros no estén representados en la presente. Por
ejemplo, las
estructuras:
estructuras:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
representan obviamente el mismo
compuesto o compuestos, y la referencia a cualquiera de ellos
contempla obviamente al otro. Además, los compuestos de utilidad en
esta invención pueden proporcionarse como profármacos, que no
forman parte del contenido de la presente invención, de los cuales
los siguientes sirven de
ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R es un grupo (o enlace)
eliminado mediante procesos biológicos. Por lo tanto, en esta
invención queda claramente contemplado el uso de compuestos
proporcionados como profármacos biohidrolizables, tal como se
entienden en el estado de la técnica. Tal como se utiliza en la
presente, un "profármaco" es cualquier compuesto que cuando se
expone a procedimientos biológicos de un organismo es hidrolizado,
metabolizado, derivatizado o similares, para producir una sustancia
activa que tiene la actividad deseada. El experto en la materia
reconocerá que los profármacos pueden tener o no cualquier
actividad como profármacos. Es la intención que los profármacos
descritos en la presente invención no tengan ningún efecto
perjudicial sobre el sujeto que hay que tratar cuando se dosifiquen
en cantidades seguras y eficaces. Entre éstos se incluyen, por
ejemplo, amidas y ésteres biohidrolizables. Una "amida
biohidrolizable" es un compuesto amida que no interfiere
esencialmente con la actividad del compuesto, o que fácilmente es
transformado in vivo por una célula, tejido o sujeto humano,
mamífero o animal para producir un compuesto activo. Un "éster
biohidrolizable" se refiere a un compuesto éster que no
interfiere con la actividad de estos compuestos o que fácilmente es
transformado por un animal para producir un compuesto activo. Tales
profármacos biohidrolizables son comprendidos por el experto en la
materia y son incorporados en pautas
reguladoras.
reguladoras.
Entre los compuestos y las composiciones de la
presente invención también se contemplan de un modo específico
sales farmacéuticamente aceptables, independientemente de que sean
catiónicas o aniónicas. Una "sal farmacéuticamente aceptable"
es una sal aniónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo,
carboxilo), o una sal catiónica formada en cualquier grupo básico
(por ejemplo, amino). Muchas de estas sales son conocidas en el
estado de la técnica, tal como se describen en la World Patent
Publication 87/05297, Johnston y otros, publicada el 11 de
septiembre de 1987. Entre los contraiones preferidos de sales
formables en grupos ácidos pueden incluirse cationes de sales,
tales como sales de metales alcalinos (tales como sodio y potasio) y
sales de metales alcalinotérreos (tales como magnesio y calcio) y
sales inorgánicas. Entre las sales formables en sitios básicos
preferidas se incluyen aniones tales como los haluros (tales como
sales de cloruro). Obviamente, el experto en la materia es
consciente de que puede utilizarse un gran número de sales diversas
y en la bibliografía hay ejemplos de sales orgánicas o inorgánicas
que son útiles a este fin.
En la medida en que los compuestos de utilidad
en esta invención pueden contener uno o más centros estereogénicos,
"isómero óptico", "estereoisómero", "enantiómero",
"diastereómero", tal como se hace referencia en la presente
invención tienen los significados reconocidos en la técnica
ordinaria (cf. Hawleys Condensed Chemical Dictionary,
11.ª edición) y se incluyen en estos compuestos, bien como racematos
o como sus isómeros, estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros
ópticos.
Tal como se utiliza en la presente, la expresión
"enfermedad metabólica" se refiere a un grupo de enfermedades
identificadas en las que tienen lugar errores de metabolismo,
desequilibrios en el metabolismo o en las que el metabolismo es
deficiente. Las enfermedades metabólicas, tal como se utilizan en la
presente invención, también contemplan una enfermedad que puede
tratarse mediante la modulación del metabolismo, aunque la
enfermedad en sí misma puede ser o no causada por un bloqueo
metabólico específico. Preferiblemente, en tal enfermedad
metabólica se halla implicada la vía de oxidación de la glucosa y
los ácidos grasos. Más preferiblemente, en tal enfermedad
metabólica se halla implicada la MCD o es modulada por niveles de
malonil CoA y en la presente invención se hace referencia a la
misma como "enfermedad relacionada con la MCD o el MCA".
Los materiales iniciales utilizados para
preparar los compuestos útiles en esta invención son conocidos, se
obtienen mediante procedimientos conocidos o se hallan
comercialmente disponibles. Para el experto en la materia es obvio
que los procedimientos para preparar precursores y la funcionalidad
relacionada con los compuestos reivindicados en la presente
invención generalmente se describen en la bibliografía. El experto
en la materia con la bibliografía de que dispone, así como con este
descubrimiento, está bien equipado para preparar cualquiera de
estos
compuestos.
compuestos.
Se acepta que el experto en química orgánica
puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones sin otras
instrucciones, es decir, se halla dentro del alcance y la práctica
del experto en la materia llevar a cabo estas manipulaciones. Entre
éstas se incluyen reducción de los compuestos carbonílicos a los
alcoholes correspondientes, alquilación reductora de aminas,
oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto
electrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificación,
saponificación y similares. Estas manipulaciones se discuten en
textos estándar tales como March Advanced Organic Chemistry
(Wiley), Carrey y Sundberge, Advanced Organic Chemistry y
similares.
El experto en la materia sabrá apreciar
fácilmente que determinadas reacciones se realizan mejor cuando se
encubre o protege otra funcionalidad en la molécula, evitando así
cualquier reacción secundaria no deseable y/o aumentando la
producción de la reacción. A menudo el experto en la materia utiliza
grupos protectores para llevar a cabo tal aumento en la producción
o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones aparecen
en la bibliografía y también se hallan dentro del alcance del
experto en la materia. Pueden hallarse ejemplos de muchas de estas
manipulaciones en, por ejemplo, T. Greene y P Wuts, Protecting
Groups in Organic Synthesis, 2.ª edición, John Wiley &
Sons
(1991).
(1991).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizó la transformación de
acetil-CoA a partir de malonil-CoA
utilizando un protocolo modificado tal como describieron
anteriormente Kim YS y Kolattukudy PE en 1978 (Arch. Biochem.
Biophys 190: 585 (1978)). Tal como se muestra en las reacciones
1-3, el establecimiento del equilibrio cinético
entre el malato/NAD y el oxalacetato/NADH fue catalizado por la
deshidrogenasa málica (reacción 2). El producto de la reacción
enzimática de la MCD, el acetil CoA, desvió el equilibrio mediante
la condensación de oxalacetato en presencia de citrato sintasa
(reacción 3), provocando la generación continua de NADH a partir del
NAD. Puede hacerse un seguimiento de la acumulación de NADH
controlando el aumento de la emisión de fluorescencia a 460 nm en
un lector de placas de fluorescencia. El lector de placas de
fluorescencia se calibró utilizando el acetil CoA auténtico
procedente de Sigma. Para un análisis característico de placas de 96
pocillos, se utilizó el aumento en la emisión de fluorescencia
(\lambda_{ex} =360 nm, \lambda_{em} =460 nm en el caso del
NADH) en cada pocillo para calcular la velocidad inicial de la hMCD.
Cada análisis de 50 \mul contenía solución salina de fosfato 10
mM (Sigma), un pH de 7,4, Tween-20 0,05%,
K_{2}HPO_{4}-KH_{2}PO_{4} 25 mM (Sigma),
malato 2 mM (Sigma) NAD 2 mM (Boeringher Mannheim), 0,786 unidades
de MD (Roche Chemicals), 0,028 unidades de CS (Roche Chemicals),
hMCD 5-10 nM y cantidades diversas de sustrato MCA.
Los análisis se iniciaron mediante la adición de MCA y las
velocidades se corrigieron en función de la velocidad del sustrato
determinada en ausencia de hMCD.
Los corazones activos aislados de ratas macho
Sprague-Dawley (300-350 g) se
someten a un período de perfusión aeróbica de 60 minutos. Los
corazones activos son perfundidos con un 95% de O_{2}, un 5% de
CO_{2} con una solución Krebs-Henseleit
modificada que contiene glucosa 5 mM; 100 U\mu/ml de insulina; un
3% de BSA libre de ácidos grasos; Ca^{2+} libre 2,5 mM y de 0,4 a
1,2 mmol/l de palmitato (Kantor y otros, Circulation
Research 86:580-588 (2000). El compuesto de
prueba se añade 5 minutos antes del período de perfusión. Se
utiliza DMSO (0,05%) como
control.
control.
Se tomaron muestras a intervalos de 10 minutos
para determinar parámetros experimentales. El índice de oxidación
de la glucosa se determina mediante la obtención cuantitativa del
^{14}CO_{2} producido por los corazones perfundidos con un
tampón que contiene [U14]-glucosa (R. Barr y G.
Lopaschuk, en: "Measurement of cardiovascular
function", McNeill, J.H. ed. capítulo 2, CRC Press, Nueva
York (1997)). Después de la perfusión, el ^{14}CO_{2}
procedente del perfundido es liberado mediante inyección de 1 ml de
perfundido en un tubo de prueba sellado que contiene 1 ml de
H_{2}SO_{4} 9N. El tubo se selló con un tapón de goma unido a un
vial de centelleo que contiene un trozo de papel de filtro saturado
con 300 \mul de hidróxido de hiamina. A continuación se
eliminaron los viales de centelleo con papel de filtro y se añadió
líquido de centelleo Ecolite. Las muestras se cuantificaron
mediante procedimientos estándar tal como se ha descrito
anteriormente. El índice promedio de oxidación de la glucosa para
cada fase de perfusión se expresa como \mumol/min/g en peso seco
tal como se ha descrito anteriormente.
El índice de oxidación de los ácidos grasos se
determina utilizando el mismo procedimiento descrito anteriormente
para determinar el índice de oxidación de la glucosa en el que se
utiliza [^{14}C]palmitato o mediante la obtención
cuantitativa del ^{3}H_{2}O producida por los corazones
perfundidos con un tampón que contiene
[5-^{3}H]palmitato (R. Barr y G. Lopaschuk,
en: "Measurement of cardiovascular function", McNeill,
J.H. ed. capítulo 2, CRC Press, Nueva York (1997)). Se separó el
^{3}H_{2}O del [5-^{3}H]palmitato
tratando muestras tampón de 0,5 ml con 1,88 ml de una mezcla de
cloroformo y metanol (1:2 v:v) y añadiendo a continuación 0,625 ml
de cloroformo y 0,625 ml de una solución de KCl/HCl 2 M. La muestra
se centrifugó durante 10 minutos y se eliminó la fase acuosa y se
trató con una mezcla de 1 ml de cloroformo, 1 ml de metanol y 0,9 ml
de KCl/HCl a una proporción de 1:1:0,9. A continuación se
cuantificó la capa acuosa para una determinación total del
^{3}H_{2}O. Este proceso permitió una extracción y separación
del ^{3}H_{2}O procedente del palmitato superior al 99,7%. Los
índices promedio de oxidación de los ácidos grasos en cada fase de
perfusión se expresan como nmol/min/g peso en seco después de tener
en cuenta el factor de dilución.
Los compuestos activos se caracterizan por un
aumento de la oxidación de glucosa y/o una disminución de la
oxidación de los ácidos grasos en comparación con los experimentos
de control (DMSO). Se considera que los compuestos que causaron
aumentos estadísticamente significativos de la oxidación de la
glucosa y/o una disminución de la oxidación de los ácidos grasos
son activos. La significancia estadística se calculó utilizando la t
de Student para muestras emparejadas o no emparejadas, según se
considerase apropiado. Se considera que los resultados con una
P <0,05 son estadísticamente significativos.
Para mejor ilustrar esta invención, se incluyen
los siguientes ejemplos. Las variaciones de estos ejemplos dentro
del alcance de las reivindicaciones están dentro de las
posibilidades de un experto en la materia y se considera que quedan
dentro del alcance de la invención tal como se describe y se
reivindica en la presente. El lector reconocerá que el experto en
la materia, que dispone de la presente descripción y es experto en
la técnica es capaz de preparar y utilizar la invención sin ejemplos
exhaustivos.
Las marcas registradas utilizadas en la presente
son sólo ejemplos y reflejan materiales ilustrativos utilizados en
el momento de la invención. El experto en la materia reconocerá que
son de esperar variaciones en muchos procesos de fabricación.
Se determina el espectro de la resonancia
magnética nuclear (RMN) de ^{1}H en el CDCl_{3} u otros
solventes tal como se indica mediante un espectrómetro de RMN
Varian (Unity Plus 400, 400 MHz para ^{1}H), a no ser que se
indique de otro modo, y las posiciones máximas se expresan en partes
por millón (ppm) en el extremo del campo del tetrametilsilano. Los
picos se designan tal como sigue: s, singlete; d, doblete; t,
triplete; q, cuarteto; m, multiplete.
Las siguientes abreviaturas tienen los
significados indicados:
Ac = acetil
Bn = benzil
Bz = benzoil
CDI = carbonil diimidazol
CH_{2}Cl_{2} = diclorometano
DIBAL = hidruro de diisobutil aluminio
DMAP =
4-(dimetilamino)-piridina
DMF = N,N-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
EDCI o ECAC = clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
ESIMS = espectrometría de masas con ionización
por electronebulización
Et_{3}N = trietilamina
EtOAc = etilacetato
HMTA = hexametilenotetramina
LDA = litio diisopropilamida
LHDMS = litio
bis(trimetilsilil)amida
MgSO_{4} = sulfato de magnesio
NaH = hidruro de sodio
NBS = N-bromosuccinimida
NCS = N-clorosuccinimida
NH_{4}Cl = cloruro de amonio
Ph = fenil
Py = piridil
ta = temperatura ambiente
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TLC = cromatografía de capa fina
Tf_{2}O = anhídrido tríflico
\vskip1.000000\baselineskip
Et = etilo
n-Pr = propilo normal
i-Pr = isopropilo
n-Bu = butilo normal
i-Bu = isobutilo
t-Bu = butilo terciario
s-Bu = butilo secundario
c-Hex = ciclohexilo
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió el ácido cianoacético (1,63 g;
19,17 mmol) en diclorometano anhidro (40 ml). Se añadió una cantidad
catalítica de N,N-dimetilformamida (0,1 ml) y se
enfrió la mezcla hasta 0ºC bajo una atmósfera de argón. Después de
remover durante 20 minutos a 0ºC, se añadió lentamente oxalil
cloruro (1,67 ml; 19,17 mmol) a la mezcla de reacción, que a
continuación se calentó a temperatura ambiente. Esta mezcla se
añadió lentamente, después de remover durante 1 hora, a una
solución de
6-isopropilamino-1,3-benzotiazol-2-tiol
1 M (2,16 g; 9,57 mmol) en piridina anhidra. Al cabo de 2 horas se
concentró la mezcla de reacción al vacío y se separaron el
etilacetato y el ácido cítrico acuoso 1 M. Se recogió el precipitado
resultante mediante filtración, se combinó con el extracto orgánico
y se concentró al vacío. Se trituró el residuo con dietiléter para
producir 2,32 g (83%). ^{1}H NMR (DMSO-d6) \delta=0,98
(m, 6H), 3,43 (s, 2H), 4,75 (sep, 1 H), 7,27(d, 1H), 7,35
(d, 1H), 7,63(s, 1H), 13,94(s, 1H); ESIMS: m/z
290
(M-H).
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-{2-ciano-2-[isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-carbamoil]-vinil}-ácido
benzoico (tabla 1, entrada 24): se combinaron
\alpha-ciano-N-isopropil-N-(2-mercaptobenzotiazol-6-il)-acetamida
(99 mg; 0,339 mmol) y ácido 4-formilbenzoico (56
mg; 0,374 mmol) en etanol absoluto (1,4 ml). La mezcla se removió
durante 15 minutos con tamices moleculares 4A activados en un
recipiente sellado. Se añadió piperidina (67 \mul; 0,678 mmol) y
se calentó la mezcla hasta 80ºC. Al cabo de 1 hora, la solución se
concentró al vacío y se purificó mediante TLC preliminar (metanol
al 10%, diclorometano al 90%) para producir 49 mg (34%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,17 (d, 6H), 4,93 (m, 1H), 7,16 (dd, 1 H),
7,28(dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,69(d, 2H),
7,93(s, 1H); 7,98(d, 2H); ESIMS: m/z
422
(M-H).
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una solución 0,1 M de
\alpha-ciano-N-isopropil-N(2-mercaptobenzotiazol-6-il)acetamida
(50 mg; 0,172 mmol) en THF anhidro a 0ºC. Se añadió por goteo
hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (69 mg; 1,720 mmol) y se
removió durante 15 minutos. Se añadió
4-(trifluorometil)benzoil cloruro (36 \mul; 0,189 mmol) y
se removió la mezcla durante otros 30 minutos. La reacción se detuvo
añadiendo HCl acuoso 0,1 M. La mezcla se extrajo tres veces con
etilacetato, se deshidrató con sulfato de magnesio y se concentró al
vacío. Se purificó el residuo mediante TLC preliminar (metanol al
5%, diclorometano al 95%) para producir 27 mg (34%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 1,17 (d, 6H), 5,01 (m, 1H), 7,12 (d, 1H),
7,21(dd, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,64(app q, 4H), ESIMS:
m/z 462 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
4-{2-ciano-2-[isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)carbamoil]-vinil}-ácido
benzoico (50 mg; 0,0118 mmol), isobutilamina (13 \mul; 0,130
mmol), HATU (58 mg; 0,153 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (27 \mul; 0,153 mmol) en
THF anhidro (1,1 ml). Se removió la mezcla durante 2 horas, se
filtró con un filtro Celite y se concentró al vacío. El residuo se
dividió entre etilacetato y ácido cítrico 1 M. Se deshidrató el
extracto orgánico con sulfato de magnesio y se purificó mediante TLC
preliminar (metanol al 10%, diclorometano al 90%) para producir 28
mg (50%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 0,93 (d, 6H), 1,18 (d,
6H), 1,86 (m, 1H), 3,25 (t, 1H), 4,95 (m, 1H), 6,39 (t, 1H), 7,13
(dd, 1H), 7,24(m, 3H), 7,72 (app q, 4H), 7,91(s, 1H),
ESIMS: m/z 477 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 4-formilbenzoil
cloruro (50 mg; 0,244 mmol) en cloroformo (0,5 ml). Se añadió una
solución acuosa y saturada de bicarbonato de sodio (0,5 ml) y se
sometieron ambas fases a remoción rápida. Se añadió una solución de
etilamina 2 M en THF (134 \mul) y se removió la mezcla durante 1
hora. Se separó la capa orgánica, se deshidrató con sulfato de
magnesio y se concentró al vacío. Se utilizó el producto sin
realizar otra purificación (52 mg; 100%). ^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta= 1,12 (t, 3H), 3,05 (q, 2H), 4,90 (t, 1H), 8,03 (app d,
4H), 10,09
(s, 1H).
(s, 1H).
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó
\alpha-ciano-N-isopropil-N-(2-mercaptobenzotiazol-6-il)acetamida
(71 mg; 0,244 mmol) y
N-etil-4-formilbencenosulfonamida
(52 mg; 0,244 mmol) en etanol absoluto (1 ml). Se removió la mezcla
durante 15 minutos con tamices moleculares 4A activados en un
recipiente sellado. Se añadió piperidina (27 \mul; 0,268 mmol) y
se calentó la mezcla a 80ºC. Al cabo de 1,5 horas, se concentró la
solución al vacío y se purificó mediante TLC preliminar (50%
etilacetato; 50% hexanos) para producir 19 mg (16%). ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta= 1,08 (t, 3H), 1,20 (m, 6H), 2,99 (t, 2H),
4,98 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,81 (d, 2H), 7,88 (d,
2H), 7,96 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para conveniencia del lector. No forma parte
del documento de Patente Europea. Aunque se haya tenido un gran
cuidado en recoger las referencias, no puede excluirse la presencia
de errores u omisiones y por ello la EPO declina cualquier
responsabilidad a este respecto.
- \bullet WO 02058698 A [0013]
- \bullet WO 8705297 A, Johnston [0060]
\bulletAN et al. J. Biochem.
Mol. Biol., 1999, vol. 32, 414-418
[0002]
\bulletBUCKNER et al. Arch.
Biochem. Biophys, 1976, vol. 177, 539 [0002]
\bulletKIM; KOLATTUKUDY.
Arch. Biochem. Biophys, 1978, vol. 190, 585 [0002]
\bulletKIM; KOLATTUKUDY. Arch.
Biochem. Biophys., 1978, vol. 190, 234 [0002]
\bulletKIM; KOLATTUKUDY.
Biochim. Biophys, Acta, 1978, vol. 531, 187 [0002]
\bulletVOILLEY et al.
Biochem. J., 1999, vol. 340, 213 [0002]
\bulletJANG et al. J. Biol.
Chem., 1989, vol. 264, 3500 [0002]
\bulletGAO et al. J. Lipid.
Res., 1999, vol. 40, 178 [0002]
\bulletSACKSTEDER et al. J.
Biol. Chem., 1999, vol. 274, 24461 [0002]
\bulletFITZPATRICK et al.
Am. J. Hum. Genet., 1999, vol. 65, 318 [0002]
\bulletZAMMIT. Biochem. J, 1999, vol. 343, 5050-515 [0003]
\bulletALAM; SAGGERSON.
Biochem J., 1998, vol. 334, 233-241
[0003]
\bulletDYCK et al. Am J
Physiology, 1998, vol. 275, H2122-2129
[0003]
\bulletMCGARRY; BROWN. Eur.
J. Biochem., 1997, vol. 244, 1-14
[0004]
\bulletFRASER et al. FEBS
Lett., 1999, vol. 446, 69-74 [0004]
\bulletRANDLE et al.
Lancet, 1963, vol. 1, 785-789
[0005]
\bulletHEARSE. Metabolic approaches to
ischemic heart disease and its management. Science Press
[0006]
\bulletKENNEDY et al.
Biochem. Pharmacology, 1996, vol. 52, 273 [0006]
\bulletMCCORMACK et al.
Genet. Pharmac., 1998, vol. 30, 639 [0006]
\bulletPEPINE et al. Am. J.
Cardiology, 1999, vol. 84, 46 [0006]
\bulletKANTOR et al. Circ.
Res., 2000, vol. 86, 580-588 [0006]
\bulletWARGOVICH et al. Am.
J. Cardiol., 1996, vol. 61, 65-70
[0006]
\bulletZAMMIT. Biochem. J., 1999, vol. 343, 505 [0007]
\bulletABO-HASHEMA.
Biochem., 1999, vol. 38, 15840 [0007]
\bulletABO-HASHEMA.
J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, 35577 [0007]
\bulletANDERSON. Current
Pharmaceutical Design, 1998, vol. 4, 1 [0008]
\bulletDEEMS et al. Am. J.
Physiology, 1998, vol. 274, R524 [0008]
\bulletPRENTKI et al.
Diabetes, 1996, vol. 45, 273 [0008]
\bulletPIZER et al. Cancer
Res., 2000, vol. 60, 213 [0009]
\bulletLOFTUS et al.
Science, 2000, vol. 288, 2379 [0010]
\bulletMCNEILL. Measurement of
Cardiovascular Function. CRC Press, 1997 [0011]
\bullet Remington's Pharmaceutical Sciences.
Mack Publishing Company [0021]
\bullet Modern Pharmaceutics. 1979
[0028]
\bulletLIEBERMAN et al.
Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 1981
[0028]
\bulletANSEL. Introduction to
Pharmaceutical Dosage Forms. 1976 [0028]
\bulletMARCH. Advanced Organic
Chemistry. Wiley [0065]
\bulletCAREY; SUNDBERG.
Advanced Organic Chemistry [0065]
\bullet T. GREENE; P. WUTS.
Protecting Groups in Organic Synthesis. John Wiley &
Sons, 1991 [0066]
\bulletKIM, Y. S.; KOLATTUKUDY,
P. E. Arch. Biochem. Biophys, 1978, vol. 190,
585 [0067]
\bulletKANTOR et al.
Circulation Research, 2000, vol. 86,
580-588 [0068]
\bullet R. BARR; G. LOPASCHUK.
Measurement of cardiovascular function. CRC press,
1997 [0069] [0070]
Claims (13)
1. Compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo, fenoxilo,
fenoxilo sustituido, alquilo sustituido
C_{1}-C_{12}, alquenilo sustituido
C_{1}-C_{12}, alquinilo sustituido
C_{1}-C_{12}, fenilo sustituido, arilo,
heteroarilos o formas anulares de 5 a 7 elementos;
R_{3} se selecciona entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido
C_{1}-C_{12}, fenilo, fenilo sustituido, arilo
o heteroarilo;
X es C o N;
Y es S u O;
sus correspondientes enantiómeros,
diastereoisómeros o tautómeros, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 que tiene
la fórmula de estructura general (Ia y Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R_{1}, R_{3}, X e Y
son tal como se define en la reivindicación
1.
3. Compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2
que tiene las fórmulas de estructura general (Ic e Id) en el que
R_{1} y R_{3} son tal como se define en la reivindicación 1.
4. Compuesto según las reivindicaciones 1, 2 ó 3
seleccionado del grupo que consiste en:
2-ciano-3-hidroxi-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(4-trifluorometil-fenil)-acrilamida;
isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-amida
del ácido
2-ciano-3-hidroxi-4-metil-hept-2-enoico;
isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-amida
del ácido
2-ciano-3-hidroxi-5,5-dimetil-hex-2-enoico;
isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-amida
del ácido
2-ciano-3-hidroxi-4-fenil-but-2-enoico;
isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-amida
del ácido
2-ciano-3-hidroxi-5-fenil-pent-2-enoico;
2-ciano-3-hidroxi-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida;
2-ciano-3-(4-ciano-fenil)-3-hidroxi-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
3-(4-butoxi-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-amida
del ácido
2-ciano-3-hidroxi-4-tiofen-2-il-but-2-enoico;
isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-amida
del ácido
2-ciano-5-metil-hex-2-enoico;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(3-trifluorometil-fenil)-acrilamida;
éster metílico del ácido
9-ciano-8-hidroxi-9-[isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-carbamoil]-non-8-enoico;
ácido
9-ciano-8-hidroxi-9-[isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-carbamoil]-non-8-enoico;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-tiofen-2-il-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-tiofen-2-il-acrilamida;
2-ciano-3-(4-ciano-fenil)-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
3-(4-cloro-fenil)-2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
3-(4-butoxi-fenil)-2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
2-ciano-3-ciclohexil-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(tetrahidrofurano-3-il)-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-tiazol-2-il-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-acrilamida;
3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
3-(3-cloro-fenil)-2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
2-ciano-3-(3,4-dicloro-fenil)-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-p-tolil-acrilamida;
2-ciano-3-(4-etil-fenil)-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(4-metoxi-fenil)-acrilamida;
éster metílico del ácido
4-{2-ciano-2-[isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-carbamoil]-vinil}-benzoico;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-(4-metilsulfanil-fenil)-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-piridin-4-il-acrilamida;
2-ciano-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-3-piridin-3-il-acrilamida;
2-ciano-3-(2,3-dihidro-benzol[1,4]dioxin-6-il)-N-isopropil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-acrilamida;
ácido
4-{2-ciano-2-[isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-carbamoil]-vinil}-benzoico;
y
ácido
4-{2-ciano-2-[isopropil-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-carbamoil]-vinil}-benzoico.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la elaboración de un medicamento para tratar la insuficiencia
cardíaca congestiva.
6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la elaboración de un medicamento para tratar la enfermedad
cardiovascular isquémica.
7. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la elaboración de un medicamento para tratar la angina de
pecho.
8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la elaboración de un medicamento para tratar la diabetes.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
para la elaboración de un medicamento para tratar la obesidad.
10. Uso de un compuesto según la reivindicación
1 para la elaboración de un medicamento para tratar la acidosis.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación
1 para la elaboración de un medicamento para tratar el cáncer.
12. Compuesto según la reivindicación 1 para
utilizarlo como medicamento.
13. Composición farmacéutica de utilidad para
inhibir la enzima malonil-CoA descarboxilasa que
comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
4, los correspondientes enantiómeros, diastereoisómeros o
tautómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un
portador farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49210003P | 2003-08-01 | 2003-08-01 | |
US492100P | 2003-08-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2295930T3 true ES2295930T3 (es) | 2008-04-16 |
Family
ID=34115594
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04779377T Expired - Lifetime ES2295930T3 (es) | 2003-08-01 | 2004-07-28 | Compuestos de cianoamida utiles como inhibidores de malonil-coa descarboxilasa. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7285562B2 (es) |
EP (1) | EP1648564B1 (es) |
JP (1) | JP4727579B2 (es) |
AT (1) | ATE375810T1 (es) |
CA (1) | CA2533763C (es) |
DE (1) | DE602004009582T2 (es) |
ES (1) | ES2295930T3 (es) |
WO (1) | WO2005011812A1 (es) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7709510B2 (en) * | 2001-02-20 | 2010-05-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators |
RU2258706C2 (ru) * | 2001-02-20 | 2005-08-20 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Азолы в качестве ингибиторов малонил-соа-декарбоксилазы, полезные в качестве модуляторов метаболизма |
CN1964630A (zh) * | 2003-02-13 | 2007-05-16 | 耶希瓦大学艾伯塔·爱恩斯坦医学院 | 通过控制下丘脑的长链脂肪酰基-辅酶A(LC-CoA)的水平来调控食物摄取和葡萄糖产生 |
WO2005011812A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cyanoamide compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibithors |
ES2309563T3 (es) * | 2003-08-01 | 2008-12-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Compuestos de piperidina utiles como inhibidores de malonil coenzima a descarboxilasa. |
ATE536872T1 (de) * | 2003-08-01 | 2011-12-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Azol-verbindungen auf cyanoguanidin-basis als malonyl-coa decarboxylase-hemmer |
ES2353306T3 (es) * | 2003-08-01 | 2011-03-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de la malonil-coa-descarboxilasa. |
WO2006041922A2 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Dara Biosciences, Inc. | Agents and methods for administration to the central nervous system |
US20090012067A1 (en) * | 2005-02-14 | 2009-01-08 | Luciano Rossetti | Modulation of Hypothalamic Atp-Sensitive Potassium Channels |
DE502007005458D1 (de) * | 2007-03-15 | 2010-12-09 | Ivoclar Vivadent Ag | Dentalmaterialien auf der Basis von radikalisch polymerisationsfähigen, N,O-funktionalisierten Acrylsäure-hydroxamiden |
AU2010319964A1 (en) | 2009-11-16 | 2012-06-07 | The Regents Of The University Of California | Kinase inhibitors |
US9376438B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-28 | Principia Biopharma, Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
PT2710005T (pt) | 2011-05-17 | 2016-11-16 | Principia Biopharma Inc | Inibidores de tirosina-quinase |
EP2710007B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-12-11 | The Regents of The University of California | Kinase inhibitors |
ES2731833T3 (es) | 2012-09-10 | 2019-11-19 | Principia Biopharma Inc | Compuestos pirazolopirimidínicos comos inhibidores de cinasas |
US8957080B2 (en) | 2013-04-09 | 2015-02-17 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
JP6504548B2 (ja) | 2014-02-21 | 2019-04-24 | プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド | Btk阻害剤の塩および固体形態 |
CN105461722B (zh) * | 2014-09-04 | 2019-05-10 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 一种脱氮嘌呤类化合物及其衍生物及其制备方法和应用 |
US10485797B2 (en) | 2014-12-18 | 2019-11-26 | Principia Biopharma Inc. | Treatment of pemphigus |
MA42242A (fr) | 2015-06-24 | 2018-05-02 | Principia Biopharma Inc | Inhibiteurs de la tyrosine kinase |
BR112018077503A2 (pt) | 2016-06-29 | 2019-04-09 | Principia Biopharma Inc. | formulações de liberação modificada de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4- fenoxi-fenil)pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]piperidino-1- carbonil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il] pent-2-enenitrila |
WO2022255778A1 (ko) | 2021-06-01 | 2022-12-08 | 주식회사 에즈큐리스 | Il-33 단백질 저해용 화합물의 스크리닝 방법 및 상기 화합물을 포함하는 알러지성 질환 치료용 약학조성물 |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3728455A (en) * | 1971-06-24 | 1973-04-17 | American Cyanamid Co | Novel compositions of matter |
EP0144101B1 (en) | 1983-11-30 | 1991-02-06 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Bicyclic heterocyclyl containing n-(bicyclic heterocyclyl)-4-piperidinamines |
US4783443A (en) | 1986-03-03 | 1988-11-08 | The University Of Chicago | Amino acyl cephalosporin derivatives |
GB8714537D0 (en) | 1987-06-22 | 1987-07-29 | Ici Plc | Pyrazine derivatives |
EP0733366B1 (en) | 1988-01-07 | 1998-04-01 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pharmaceutical compositions comprising angiotensin II receptor blocking imidazoles and diuretics |
RU2099330C1 (ru) | 1989-06-30 | 1997-12-20 | Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани | Замещенные имидазолы или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция |
CA2059000C (en) | 1989-06-30 | 1998-01-20 | Robert John Ardecky | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
RU1743153C (ru) | 1990-06-04 | 1995-02-27 | ВНИИ химических средств защиты растений | N-[4-2'-гидроксигексафторизопропил)фенил] -n-этил-n'-фенилмочевина, обладающая рострегулирующим и антидотным действием |
WO1992000067A2 (en) | 1990-06-22 | 1992-01-09 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
US5428033A (en) * | 1990-10-12 | 1995-06-27 | Merck Frosst Canada, Inc. | Saturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
CA2053148A1 (en) | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Karnail Atwal | Dihydropyrimidine derivatives |
US5470975A (en) * | 1990-10-16 | 1995-11-28 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
US5374615A (en) * | 1990-10-31 | 1994-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole- and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives |
SU1825496A3 (ru) | 1991-04-04 | 1994-12-30 | Всесоюзный научно-исследовательский институт химических средств защиты растений | Производные n-[4-(1-гидрокси-1-трифторметил-2,2,2-трифторэтил)фенил]мочевины, обладающие антидотной активностью к 2-хлор-n-[(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)аминокарбонил] бензолсульфамиду в посевах льна |
JPH05124925A (ja) | 1991-04-09 | 1993-05-21 | Sansho Seiyaku Co Ltd | メラニン生成抑制外用剤 |
US5190942A (en) * | 1991-04-22 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives |
US5177097A (en) * | 1991-07-24 | 1993-01-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives |
US5256695A (en) * | 1991-07-24 | 1993-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyl amidine and acyl guanidine substituted biphenyl derivatives |
CZ36394A3 (en) * | 1991-08-19 | 1994-07-13 | Du Pont | Substituted imidazilonone derivatives and pharmaceutical preparations based thereon |
US5212177A (en) * | 1991-12-16 | 1993-05-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives |
US5350752A (en) | 1991-12-16 | 1994-09-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dihydropyrimidine derivatives |
US5225408A (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Biphenyl oxadiazinone angiotensin II inhibitors |
TW297025B (es) | 1992-02-14 | 1997-02-01 | Squibb & Sons Inc | |
US5208234A (en) * | 1992-03-10 | 1993-05-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives |
US5208235A (en) * | 1992-03-10 | 1993-05-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Indole- and benzimidazole-substituted imidazole derivatives |
WO1993021168A1 (en) | 1992-04-10 | 1993-10-28 | Merck Frosst Canada Inc. | Thiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists |
US5506227A (en) | 1992-04-13 | 1996-04-09 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyridine-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists |
US5378704A (en) * | 1992-04-15 | 1995-01-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Non-peptidic angiotensin-II-receptor-antagonists |
US5534347A (en) * | 1992-09-04 | 1996-07-09 | Eastman Kodak Company | Fusing roll having a fluorocarbon-silicone barrier layer |
CA2147990C (en) | 1992-10-30 | 2001-02-20 | Keith D. Weiss | Low viscosity magnetorheological materials |
GB9226860D0 (en) | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Leo Pharm Prod Ltd | Novel treatment |
EP0759432A1 (en) | 1993-01-15 | 1997-02-26 | G.D. Searle & Co. | Use of medicaments containing 3,4-diaryl furans and analogs thereof for treating a skin-related condition |
DE4302681A1 (de) | 1993-02-01 | 1994-08-04 | Hoechst Ag | Sulfonsäureester, damit hergestellte strahlungsempfindliche Gemische und deren Verwendung |
DE4306152A1 (de) * | 1993-02-27 | 1994-09-01 | Hoechst Ag | Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches Gemisch und damit hergestelltes Aufzeichnungsmaterial |
US5519040A (en) | 1994-04-29 | 1996-05-21 | Allergan | Substituted thiazole sulfonamides as antiglaucoma agents |
WO1995035311A1 (en) | 1994-06-17 | 1995-12-28 | Corvas International, Inc. | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives as enzyme inhibitors |
US5637599A (en) | 1994-06-17 | 1997-06-10 | Corvas International, Inc. | Arginine mimic derivatives as enzyme inhibitors |
US5932733A (en) | 1994-06-17 | 1999-08-03 | Corvas International, Inc. | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives containing an arginine mimic as enzyme inhibitors |
US5519143A (en) * | 1994-09-19 | 1996-05-21 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Process for the isolation and purification of an imidazole stereoisomer from a mixture of stereoisomers by selective precipitation |
US5527827A (en) | 1994-10-27 | 1996-06-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bisarylcarbinol cinnamic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5552437A (en) | 1994-10-27 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bisarylcarbinol derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
JPH08311036A (ja) | 1995-03-14 | 1996-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | ピラゾール誘導体、その用途 |
IL117534A0 (en) | 1995-03-24 | 1996-07-23 | Rhone Poulenc Agrochimie | Reagent and process which are useful for grafting a substituted difluoromethyl group onto a compound containing at least one electrophilic function |
JPH0912585A (ja) | 1995-06-30 | 1997-01-14 | Ube Ind Ltd | 高配位典型元素錯体 |
AU5459498A (en) | 1996-12-09 | 1998-07-03 | Warner-Lambert Company | Microorganism capable of producing compounds where pyrrole is fused with 4-oxo-1,3-benzoxazine and method of use as antibacterial and antifungal |
FR2756825B1 (fr) | 1996-12-10 | 1999-01-08 | Adir | Nouveaux derives [3h]-benzoxazole-2-thiones et [3h]- benzothiazole-2-thiones substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
GB2321244B (en) | 1997-01-20 | 2000-11-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Vitamin D3 analogues,process for preparing them,and their use as antiproliferative and antitumour agents |
DE19716231A1 (de) | 1997-04-18 | 1998-10-22 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Olefinmetathese in komprimiertem Kohlendioxid |
DE19722952A1 (de) | 1997-05-31 | 1998-12-03 | Huels Chemische Werke Ag | Verwendung von Polymeren zur Inhibierung der Denaturierung von adsorbierten Eiweißstoffen |
US5895771A (en) * | 1997-06-05 | 1999-04-20 | Akzo Nobel Nv | Fluorinated alkoxy and/or aryloxy aluminates as cocatalysts for metallocene-catalyzed olefin polymerizations |
US5977413A (en) * | 1997-08-04 | 1999-11-02 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Method for producing bis(3-amino-4-hydroxyphenyl) compounds |
AU9392898A (en) | 1997-09-11 | 1999-03-29 | Colorado State University Research Foundation | Weakly coordinating anions containing polyfluoroalkoxide ligands |
WO1999047497A2 (en) | 1998-03-13 | 1999-09-23 | Merck Frosst Canada & Co. | Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
GB2337701A (en) | 1998-05-26 | 1999-12-01 | United Medical And Dental Schools Of Guys St Thomas Hospitals | Treatment of ischemia with an angiotensin II antagonist |
ATE288904T1 (de) | 1998-06-18 | 2005-02-15 | Bristol Myers Squibb Co | Durch kohlenstoff substituierte aminothiazole als inhibitoren von zyclin-abhägigen kinasen |
CA2339088A1 (en) | 1998-08-11 | 2000-02-24 | The Governors Of The University Of Alberta | Compositions and methods for identifying mammalian malonyl coa decarboxylase inhibitors, agonists and antagonists |
FR2784114B1 (fr) | 1998-09-18 | 2001-02-02 | Thomson Csf | Materiaux polymeres absorbant les composes organophosphores. procede de synthese de ces materiaux. capteurs chimiques comprenant ces materiaux |
ATE286923T1 (de) | 1998-10-05 | 2005-01-15 | Promerus Llc | Katalysator und verfahren zur polymerisation von cycloolefinen |
US6350832B1 (en) | 1998-12-09 | 2002-02-26 | The B. F. Goodrich Company | Mold addition polymerization of norbornene-type monomers using group 10 metal complexes |
AU1857600A (en) | 1998-12-22 | 2000-07-12 | Neurosearch A/S | Ion channel modulating agents |
AU2871900A (en) | 1999-02-04 | 2000-08-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof |
GB9904933D0 (en) | 1999-03-04 | 1999-04-28 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US6316503B1 (en) | 1999-03-15 | 2001-11-13 | Tularik Inc. | LXR modulators |
HUP0201033A3 (en) | 1999-05-17 | 2003-03-28 | Novo Nordisk As | Glucagon antagonists/inverse agonists, process for their preparation and their use |
EP1212065A4 (en) | 1999-07-08 | 2004-02-11 | Tularik Inc | COMPILATIONS AND METHODS FOR INCREASING THE HDL CHOLESTEROL LEVEL |
CA2735478C (en) * | 2001-01-26 | 2014-07-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators |
ES2274005T3 (es) | 2001-01-26 | 2007-05-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Inhibidores de malonyl-coa decarboxilasa usados como moduladores metabolicos. |
ES2284817T3 (es) | 2001-01-26 | 2007-11-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Procedimientos para el tratamiento de enfermedades con inhibidores de la malonil coa descarboxilasa. |
RU2258706C2 (ru) * | 2001-02-20 | 2005-08-20 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Азолы в качестве ингибиторов малонил-соа-декарбоксилазы, полезные в качестве модуляторов метаболизма |
EP1767525A1 (en) * | 2001-04-09 | 2007-03-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Guanidino compounds as melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonists |
WO2005011812A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cyanoamide compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibithors |
-
2004
- 2004-07-28 WO PCT/US2004/024311 patent/WO2005011812A1/en active IP Right Grant
- 2004-07-28 ES ES04779377T patent/ES2295930T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-28 DE DE602004009582T patent/DE602004009582T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-28 JP JP2006522611A patent/JP4727579B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-28 CA CA2533763A patent/CA2533763C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-28 EP EP04779377A patent/EP1648564B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-28 AT AT04779377T patent/ATE375810T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-28 US US10/900,957 patent/US7285562B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-10-02 US US11/866,266 patent/US7897615B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2005011812A1 (en) | 2005-02-10 |
US20080161358A1 (en) | 2008-07-03 |
DE602004009582T2 (de) | 2009-01-02 |
EP1648564B1 (en) | 2007-10-17 |
CA2533763C (en) | 2012-11-20 |
US20050026945A1 (en) | 2005-02-03 |
EP1648564A1 (en) | 2006-04-26 |
DE602004009582D1 (de) | 2007-11-29 |
ATE375810T1 (de) | 2007-11-15 |
JP2007501233A (ja) | 2007-01-25 |
CA2533763A1 (en) | 2005-02-10 |
US7897615B2 (en) | 2011-03-01 |
JP4727579B2 (ja) | 2011-07-20 |
US7285562B2 (en) | 2007-10-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2295930T3 (es) | Compuestos de cianoamida utiles como inhibidores de malonil-coa descarboxilasa. | |
ES2284817T3 (es) | Procedimientos para el tratamiento de enfermedades con inhibidores de la malonil coa descarboxilasa. | |
US8080665B2 (en) | Piperidine compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors | |
JP4842247B2 (ja) | マロニル−CoA脱炭酸酵素阻害剤を用いた代謝性疾患の治療法 | |
ES2353306T3 (es) | Compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de la malonil-coa-descarboxilasa. | |
US8110686B2 (en) | Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators | |
ES2314491T3 (es) | Compuestos azol basados en cianoguanidina utiles como inhibidores de la manonil-coa descaraboxilasa. |