ES2274005T3 - Inhibidores de malonyl-coa decarboxilasa usados como moduladores metabolicos. - Google Patents

Inhibidores de malonyl-coa decarboxilasa usados como moduladores metabolicos. Download PDF

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Mi Chugai Biopharmaceuticals Inc. CHEN
Jie Fei Chugai Biopharmaceuticals Inc. CHENG
Yujin Chugai Biopharmaceuticals Inc. HUANG
Alex Chugai Biopharmaceuticals Inc. NADZAN
Sovouthy Chugai Biopharmaceuticals Inc. TITH
David Chugai Biopharmaceuticals Inc. WALLACE
Bin Chugai Biopharmaceuticals Inc. LIU
Masahiro Chugai Biopharmaceuticals Inc NISHIMOTO
Gary D. Lopaschuk
Jason R. Dyck
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Compuesto con la fórmula siguiente: en la que R1 representa H; R2 representa NR3C(S)NR4R5, NR3C(=NH)NR4R5 o NR3C(=NCN)NR4R5; R3 representa H, alquilo C1-C12 lineal o ramificado que puede encontrarse sustituido, alquilo cíclico que puede encontrarse sustituido, o alquenilo, heterociclilo de 5 ó 6 elementos que puede encontrarse sustituido, arilo que puede encontrarse sustituido o acilo; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-C12 lineal o ramificado que puede encontrarse sustituido, alquilo cíclico que puede encontrarse sustituido, o alquenilo, heterociclilo de 5 ó 6 elementos que puede encontrarse sustituido, arilo que puede encontrarse sustituido, acilo o puede formar un anillo de 5 a 7 elementos con R5 y el átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 se encuentran unidos; R5 representa hidrógeno, alquilo C1-C12 lineal o ramificado que puede encontrarse sustituido, alquilo cíclico que puede encontrarse sustituido, o alquenilo, heterociclilo de 5 o 6 elementos que puede encontrarse sustituido, arilo que puede encontrarse sustituido, acilo, o puede formar un anillo de 5 a 7 elementos con R4 y el átomo de nitrógeno al cual R4 y R5 están unidos; sus correspondiente enantiómeros, diastereoisómeros o tautómeros; o una sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Inhibidores de malonil-CoA decarboxilasa usados como moduladores metabólicos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a sus sales farmacéuticamente aceptables, así como a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos que resultan útiles para el tratamiento de determinadas enfermedades metabólicas y de enfermedades moduladas mediante la inhibición del enzima malonil-coenzima A descarboxilasa (malonil-CoA descarboxilasa, MCD). En particular, la invención se refiere a compuestos y composiciones, y a su utilización para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares, diabetes, acidosis, cánceres, y obesidad mediante la inhibición de la malonil-coenzima A descarboxilasa.
Antecedentes de la técnica
El malonil-CoA es un importante intermediario metabólico producido por el enzima acetil CoA carboxilasa (ACC) en el cuerpo. En el hígado, en los adipocitos, y en otros tejidos, el malonil-CoA es un sustrato para la ácido graso sintasa (FAS). La ACC y el malonil-CoA se encuentran en el músculo esquelético y en el tejido del músculo cardíaco, donde los niveles de ácido graso sintasa del ácido graso son bajos. El enzima malonil-CoA descarboxilasa (MCD, EC 4.1.1.9) cataliza la conversión de malonil-CoA en acetil-CoA y de ese modo regula los niveles de malonil-CoA. La actividad del MCD ha sido descrita en un gran abanico de organismos, incluyendo procariotas, pájaros y mamíferos. Ha sido purificado partiendo de la bacteria Rhizobium trifolii (An et al., J. Biochem. Mol. Biol. 32:414-418(1999)), de las glándulas uropigiales de aves acuáticas (Buckner, et al., Arch. Biochem. Biophys 177:539(1976); de mitocondrias de hígado de rata (Kim y Kolattukudy, Arch. Biochim. Biophys 190:234(1978)), de glándulas mamarias de rata (Kim y Kolattukudy, Biochim. Biophys. Acta 531:187(1978)), de célula \beta pancreática de la rata (Voilley et al., Biochem. J. 340:213 (1999)) y de ganso (Ansar ansar) (Jang et al., J. Biol. Chem. 264:3500 (1989)). La identificación de pacientes con deficiencia de MCD llevó a la clonación de un gen humano homólogo a los genes MCD del ganso y de la rata (Gao et al., J. Lipid. Res. 40:178(1999); Sacksteder et al., J. Biol. Chem. 274:24461 (1999); FitzPatrick et al., Am. J. Hum. Genet. 65:318(1999)). Se observa un solo ARNm de MCD humana mediante transferencia northern. Los niveles de expresión más altos de los ARNm se encuentran en los tejidos musculares y cardíacos, seguidos por el hígado, riñón y páncreas, con niveles detectables en los otros tejidos examinados.
El malonil-CoA es un potente inhibidor endógeno de la carnitina-palmitoiltransferasa-I (CPT-I), un enzima esencial para el metabolismo de los ácidos de cadena larga. CPT-I es el enzima limitador de velocidad en la oxidación de los ácidos grasos y cataliza la formación de acil-carnitina, que es transportada desde el citosol a través de las membranas mitocondriales mediante la acil carnitina translocasa. En el interior de la mitocondria, los ácidos grasos de cadena larga son transferidos de vuelta a la forma CoA mediante un enzima complementario, CPT-II, y, en la mitocondria, el acil-CoA entra en la ruta de la \beta-oxidación, generando acetil-CoA. En el hígado, se observan niveles elevados de acetil-CoA, por ejemplo después de una comida, llevando a altos niveles de malonil-CoA, que inhiben la CPT-I, evitando de esta manera el metabolismo de los lípidos y favoreciendo la síntesis de los mismos. A la inversa, niveles bajos de malonil-CoA favorecen el metabolismo de los ácidos grasos, permitiendo el transporte de los ácidos de cadena larga hacia el interior de la mitocondria. De esta manera, el malonil-CoA es un metabolito central que desempeña un papel crucial en el balance de síntesis y oxidación de los ácidos grasos (Zammit, Biochem. J. 343:5050-515(1999)). Algunos trabajos recientes indican que el MCD es capaz de regular los niveles citoplasmáticos así como los niveles de malonil-CoA mitocondrial [Alam y Saggerson, Biochem. J. 334:233-241(1998); Dyck et al., Am. J. Physiology
275:H2122-2129(1998)].
Aunque el malonil-CoA se encuentra presente en los tejidos musculares y cardíacos, en estos tejidos sólo se han detectado niveles bajos de FAS. Se cree que la finalidad del malonil-CoA y del MCD en estos tejidos es la regulación del metabolismo de los ácidos grasos. Esto se consigue mediante la inhibición por parte de la malonil-CoA de las isoformas de CPT-I del músculo (M) y del hígado (L), las cuales se encuentran codificadas por genes distintos (McGarry y Brown, Eur. J. Biochem. 244:1-14(1997)). La isoforma del músculo es más sensible a la inhibición por la malonil-CoA (IC_{50}=0,003 \muM) que la isoforma del hígado (IC_{50}=2,5 \muM). La regulación por la malonil-CoA del CPT-I ha sido descrita en el hígado, corazón, músculo esquelético y células \beta pancreáticas. Además, también se ha descrito actividad de acil-CoA transferasa sensible a la malonil-CoA en los microsomas, quizás parte de un sistema que suministra grupos acilo al retículo endoplásmico (Fraser et al., FEBS Lett. 446:69-74(1999)).
Enfermedades cardiovasculares: el corazón humano sano utiliza los sustratos metabólicos disponibles. Cuando los niveles de glucosa en sangre son altos, la captación y el metabolismo de la glucosa proporcionan la mayor fuente de energía para el corazón. En estado de ayuno, los tejidos adiposos proporcionan los lípidos y la captación de ácidos grasos y el metabolismo en el corazón regula a la baja el metabolismo de la glucosa. La regulación del metabolismo intermediario por los niveles séricos de ácidos grasos y de glucosa comprende el ciclo de la glucosa-ácidos grasos (Randle et al., Lancet, 1:785-789(1963)). En condiciones de isquemia, el suministro limitado de oxígeno reduce la oxidación tanto de los ácidos grasos como de la glucosa y reduce la cantidad de ATP producida mediante fosforilación oxidativa en los tejidos cardíacos. En ausencia de oxígeno suficiente, se incrementa la glicolisis, en un intento de mantener los niveles de ATP, resultando un aumento de la producción de lactato y una caída del pH intracelular. Se gasta energía en el mantenimiento de la homeostasis iónica, y se produce la muerte celular miocítica como resultado de los niveles anormalmente bajos de ATP y de una osmolaridad celular perturbada. Además, la AMPK, que se activa durante la isquemia, se fosforila, inactivando de esta manera el ACC. Los niveles totales de malonil-CoA cardíacos caen, la actividad del CPT-I por lo tanto se incrementa y se favorece la oxidación de los ácidos grasos sobre la oxidación de la glucosa. Los efectos beneficiosos de los moduladores metabólicos en el tejido cardíaco son el aumento de eficiencia de ATP/mol oxígeno por cada glucosa en comparación con lo obtenido con los ácidos grasos y, más importante, el mejor acoplamiento de la glicolisis a la oxidación de la glucosa, resultando en la reducción neta de la carga protónica en el tejido isquémico.
Varios estudios clínicos y experimentales indican que el desplazamiento de energía procedente del metabolismo en el corazón hacia la oxidación de la glucosa resulta un enfoque eficaz para reducir los síntomas asociados con las enfermedades cardiovasculares, tales como, aunque sin limitarse a ellas, la isquemia miocárdica (Hearse, "Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management", Science Press). Algunos medicamentos anti-angina probados clínicamente, incluyendo el perhexileno y la amiodarona, inhiben la oxidación de los ácidos grasos mediante la inhibición de la CPT-I (Kennedy et al., Biochem. Pharmacology, 52:273(1996)). Los fármacos antiangínicos ranolazina, en la actualidad en ensayo clínico de fase III, y la trimetazidina se ha demostrado que inhiben la \beta-oxidación de los ácidos grasos (McCormack et al., Genet. Pharmac. 30:639(1998), Pepine et al., Am. J. Cardiology 84:46 (1999)). Se ha demostrado que la trimetizadina inhibe específicamente la 3-cetoacetil-CoA tiolasa de cadena larga, un paso esencial en la oxidación de los ácidos grasos. (Kantor et al., Circ. Res 86:580-588, (2000). El dicloroacetato incrementa la oxidación de la glucosa mediante la estimulación del complejo piruvato deshidrogenasa y mejora la función cardíaca en aquellos pacientes con enfermedades de las arterias coronarias (Wargovich et al., Am. J. Cardiol. 61:65-70(1996)). La inhibición de la actividad de la CPT-I a través de los niveles incrementados de malonil-CoA con inhibidores de MCD, resulta no sólo en un nuevo procedimiento, sino que además resulta mucho más seguro, comparado con otros inhibido-
res conocidos de molécula pequeña de la CPT-I, para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
La mayoría de los pasos implicados en la síntesis del lípido glicerol ocurren en la cara citosólica de la membrana reticular endoplasmática (ER) en el hígado. La síntesis del triacilglicerol (TAG), secretado en el interior del ER partiendo del diacilglicerol (DAG) y del acil-CoA, depende del transporte del acil-CoA a través de la membrana del ER. Este transporte depende de la actividad de una acil-CoA transferasa sensible al malonil-CoA (Zammit, Biochem. J. 343:505(1999) Abo-Hashema, Biochem. 38:15840 (1999) y Abo-Hashema, J. Biol. Chem. 274:35577 (1999)). La inhibición de la biosíntesis del TAG mediante un inhibidor de MCD puede mejorar el patrón sanguíneo de lípidos y de esta manera reducir el factor de riesgo de enfermedad de las arterias coronarias en los pacientes.
Diabetes: las dos complicaciones metabólicas asociadas más comúnmente a la diabetes son la sobreproducción hepática de cuerpos cetónicos (en la NIDDM) y los efectos tóxicos sobre los órganos asociados a los niveles elevados de manera sostenida de glucosa. La inhibición de la oxidación de los ácidos grasos puede regular los niveles de glucosa en la sangre y mejorar algunos síntomas de la diabetes de tipo II. La inhibición de la CPT-I mediante la malonil-CoA representa el mecanismo regulador más importante para controlar la velocidad de la oxidación de los ácidos grasos durante la fase inicial del estado de hipoinsulinemia-hiperglucagonemia. Algunos inhibidores de CPT-I, reversibles y no reversibles, han sido evaluados de acuerdo a su habilidad para controlar los niveles de glucosa en la sangre y todos ellos resultan invariablemente hipoglucémicos (Anderson, Current Pharmaceutical Design 4:1(1998)). Un inhibidor de la CPT reversible y específico del hígado, el SDZ-CPI-975, rebajó significativamente los niveles de glucosa en primates no humanos y en ratas en ayuno de 18 horas sin inducir hipertrofia cardíaca (Deems et al., Am. J. Physiology 274:R524 (1998)). La malonil-CoA desempeña un papel importante como detector de la disponibilidad relativa de glucosa y ácidos grasos en las células \beta pancreáticas, y por lo tanto vincula el metabolismo de la glucosa al estado energético celular y a la secreción de insulina. Se ha demostrado que los secretagogos de insulina elevan la concentración de malonil-CoA en las células \beta (Prentki et al., Diabetes 45:273(1996)). Sin embargo, el tratamiento de la diabetes directamente con inhibidores de la CPT-I ha dado lugar a toxicidades hepáticas y miocárdicas basadas en los mecanismos de la inhibición. Los inhibidores de la MCD que inhiben la CPT-I a través del incremento de su inhibidor endógeno, la malonil-CoA, resultan, por lo tanto, más seguros y mejores en comparación con los inhibidores de CPT-I para el tratamiento de las enfermedades diabéticas.
Cánceres: se ha sugerido que la malonil-CoA puede ser un mediador potencial de la citotoxicidad inducida mediante la inhibición de la ácido graso sintasa en células humanas de cáncer mamario y en xenoinjertos (Pizer et al., Cancer Res. 60:213 (2000)). Se ha observado que la inhibición de la ácido grado sintasa con el antibiótico antitumoral cerulenina o con el análogo sintético C75, incrementa marcadamente los niveles de malonil-CoA en las células de carcinoma mamario. Por otra parte, el inhibidor de la síntesis de los ácidos grasos, TOFA (ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furoico), que sólo inhibe a nivel de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), no muestra ninguna actividad antitumoral, mientras que simultáneamente se reduce el nivel de la malonil-CoA al 60% del control. Se cree que el nivel incrementado de malonil-CoA es responsable de la actividad antitumoral de estos inhibidores de la ácido graso sintasa. La regulación de los niveles de malonil-CoA con inhibidores de la MCD constituye, por lo tanto, una terapia valiosa para el tratamiento de las enfermedades de cáncer.
Obesidad: se ha sugerido que la malonil-CoA puede desempeñar un papel clave en la señalización del apetito en el cerebro mediante la inhibición de la ruta del neuropéptido Y (Loftus et al., Science 288:2379(2000)). El tratamiento sistémico o intracerebroventricular de ratones con el inhibidor de la ácido graso sintasa (FAS) cerulenina o C75 condujo a la inhibición de la ingesta y a una pérdida dramática de peso. Se observó que C75 inhibía la expresión de la señal profágica neuropéptido Y en el hipotálamo y actuaba de una manera independiente de la leptina aparentemente mediada por la malonil-CoA. De esta manera, el control de los niveles de malonil-CoA mediante la inhibición de la MCD proporciona un nuevo enfoque de la profilaxis y del tratamiento de la obesidad.
El diseño de inhibidores de la MCD para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cánceres u obesidad no ha sido descrito en la literatura. Los presentes inventores ahora han descubierto una serie nueva de compuestos que contienen hexafluoroisopropanol o trifluorometilcetona o grupos similares, algunos de los cuales son potentes inhibidores de la MCD. Los compuestos analizados in vitro y in vivo inhiben las actividades de la malonil-CoA descarboxilasa e incrementan la concentración de malonil-CoA en el cuerpo. Además, a título de ejemplo, los compuestos seleccionados indujeron un incremento significativo de la oxidación de la glucosa comparado con el control en un ensayo con corazón de rata aislado perfusionado (McNeill, Measurement of Cardiovascular Function, CRC Press, 1997).
De forma ventajosa, algunos compuestos preferentes, tales como los compuestos 1a de la presente invención, presentan efectos más profundos sobre el desplazamiento del metabolismo que los moduladores conocidos del metabolismo, tales como la ranolazina o la trimetazidina. Los compuestos de la presente invención y las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos por lo tanto resultan útiles en medicina, especialmente en la profilaxis, el control y el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares, diabetes, cánceres y obesidad.
Además, estos compuestos también resultan útiles como herramientas de diagnóstico para enfermedades asociadas con la deficiencia o el mal funcionamiento de la MCD. La patente WO nº 00/54759 da a conocer compuestos que resultan útiles para modular las células \alpha del hígado (LxR). Entre estos compuestos se da a conocer un compuesto anular de 6 elementos con un grupo (OH)(CF_{3})_{2}. Sin embargo, el anillo de 6 elementos nunca se sustituye con NR_{3}C(S)NR_{4}R_{5}, NR_{3}C(=NH)NR_{4}R_{5} o NR_{3}C(=NCN)NR_{4}R_{5}.
Descripción resumida de la invención
La presente invención proporciona compuestos nuevos tal como se representa en la Fórmula (I), nuevos compuestos farmacéuticos que los contienen, y su utilización para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades metabólicas y enfermedades moduladas mediante la inhibición de la MCD. Los compuestos de la presente invención resultan útiles para la profilaxis, el control y el tratamiento de enfermedades relacionadas con las rutas metabólicas de la glucosa/ácidos grasos reguladas por el malonil-CoA. Particularmente, estos compuestos y las composiciones farmacéuticas que los contienen resultan indicados para la profilaxis, el control y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cánceres y obesidad. Además de los nuevos compuestos y composiciones de la presente invención, los intermediarios y los procedimientos útiles para la preparación de estos compuestos de la presente invención también se encuentran comprendidos en el alcance de la presente invención.
La presente invención también incluye dentro de su alcance los procedimientos de diagnóstico para la detección de enfermedades asociadas con la deficiencia o el mal funcionamiento de la MCD.
Los compuestos de la invención se encuentran representados por la estructura general siguiente (I):
y las sales farmacéuticamente aceptables, en las que R_{1} y R_{2} son tal como se indica posteriormente. Otros aspectos de la presente invención resultarán evidentes a partir de la descripción de la presente invención. Por lo tanto, lo anteriormente expuesto meramente resume determinados aspectos de la presente invención y no pretende, ni debería interpretarse, como limitativo de la presente invención en modo alguno.
Descripción detallada de la invención
La descripción detallada siguiente de la presente invención no pretende ser exhaustiva ni limitar la presente invención a los detalles precisos dados a conocer. Se ha elegido y descrito con el fin de explicar, de la mejor forma posible, los detalles de la presente invención a otros expertos en la materia.
Los compuestos de la presente invención se encuentran representados por la estructura general siguiente (I):
1
en la que
R_{1} representa Hyokogen
R_{2} se elige de entre NR_{3}C(S)NR_{4}R_{5}, NR_{3}C(=NH)NR_{4}R_{5}, NR_{3}C(=NCN)NR_{4}R_{5}
R_{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} de cadena lineal o ramificada que puede encontrarse sustituido, alquilo cíclico que puede encontrarse sustituido, heterociclilo que puede encontrarse sustituido, o arilo que puede encontrarse sustituido o acilo,
R_{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} de cadena lineal o ramificada que puede encontrarse sustituido, alquilo cíclico que puede encontrarse sustituido, heterociclilo que puede encontrarse sustituido, o arilo que puede encontrarse sustituido o acilo, y el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos R_{4} y R_{5},
R_{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} de cadena lineal o ramificada que puede encontrarse sustituido, alquilo cíclico que puede encontrarse sustituido, heterociclilo que puede encontrarse sustituido, o arilo que puede encontrarse sustituido o acilo, y el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos R_{4} y R_{5},
y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los enantiómeros, diasterómeros o tautómeros del compuesto (I) también se encuentran incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Definiciones
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo" hace referencia a un grupo químico de cadena lineal, ramificada o cíclica, que contiene sólo carbono e hidrógeno, tal como metilo, pentilo y adamantilo. Los grupos alquilo pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes, por ejemplo halógeno, alquiloxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo u otra funcionalidad que puede encontrarse convenientemente bloqueada, si resulta necesario para los propósitos de la presente invención, con un grupo protector. Los grupos alquilo pueden encontrarse saturados o no saturados (por ejemplo conteniendo subunidades -C=C- o -C=C-), en una o varias posiciones. Típicamente, los grupos alquilo comprenden de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 y más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, o grupos cíclicos que contienen 3 a 8 carbonos.
Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión "alquilo inferior" hace referencia a una parte del alquilo, y por lo tanto es un sustituyente hidrocarburo, que es lineal, ramificado o cíclico. Alquilos inferiores preferentes comprenden de 1 a 6 carbonos, y pueden ser lineales o ramificados y pueden incluir sustituyentes cíclicos como parte o como estructura completa. Entre los ejemplos de alquilos inferiores se incluyen butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo. Asimismo, los radicales que utilizan el término "inferior" se refieren a radicales preferentemente con 1 a aproximadamente 6 carbonos en la parte alquilo del radical.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "amido" hace referencia a un grupo H-CON- o alquilo-CON-, arilo-CON- o heterociclilo-CON- en el que el alquilo, arilo o heterociclilo son tal como se indica en la presente memoria.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "arilo" se refiere a un radical aromático sustituido o no sustituido que presentan un anillo único (por ejemplo fenilo) o anillos múltiples condensados (por ejemplo naftilo o antrilo) que pueden encontrarse opcionalmente no sustituidos o sustituidos con amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alkoxi, nitro, halo, mercapto y otros sustituyentes y que pueden incluir o no incluir uno o varios heteroátomos. El arilo carbocíclico preferente es fenilo. El término heteroarilo se encuentra claramente incluido en el término arilo. Preferentemente, en el caso en el que el término arilo se refiera a un heterociclo, se denomina "heteroarilo" y presenta uno o más heteroátomos. Los heterociclos preferentes son los monociclos de 5 a 6 elementos. Por lo tanto, el heteroarilo preferente es un grupo aromático monovalente no saturado que presenta un anillo único con por lo menos un heteroátomo, tal como N, O o S, en el anillo, que puede encontrarse opcionalmente no sustituido o sustituido por amino, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, halo, mercapto, oxo (formando de esta manera un carbonilo) y otros sustituyentes. Entre los ejemplos de heteroarilo se incluyen tienilo, pirridilo, furilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirolilo, imidazolilo, trizolilo, tiodiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridacinilo, triacinilo, tiazolilo y otros.
En esta definición se contempla claramente que la sustitución en el anillo arilo se encuentra dentro del alcance de la presente invención. En el caso de sustitución, el radical se conoce como arilo sustituido. Preferentemente se hallan una a tres sustituciones en el anillo arilo, más preferentemente se hallan una a dos sustituciones, y todavía más preferentemente se halla una sustitución. Los patrones de sustitución preferentes en anillos de 5 elementos son la sustitución en la posición 2 respecto a la unión con la molécula reivindicada. Aunque existen muchos sustituyentes que resultarán útiles, entre los sustituyentes preferentes se incluyen aquellos que se encuentran comúnmente en los compuestos arilo, tales como alquilo, hidroxilo, alcoxi, ciano, nitro, halo, haloalquilo, mercapto y similares.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "amida" incluye tanto RNR'CO-(en el caso de R = alquilo, alquilaminocarbonil-) como RCONR'- (en el caso de R = alquilo, alquilcarbonilamino-).
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "éster" incluye tanto ROCO- (en el caso de R = alquilo, alcoxicarbonil-) como RCOO- (en el caso de R = alquilo, alquilcarboniloxi).
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "acilo" hace referencia a un grupo H-CO- o a alquilo-CO-, arilo-CO- o heterociclilo-CO-, en los que los grupos alquilo, arilo o heterociclilo son tales como los indicados anteriormente. Entre los ejemplos de grupos alquilo acilo se incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, t-butilacetilo, butanoilo y palmitoilo.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "halo" hace referencia a un radical atómico de cloro, bromo, flúor o yodo. El cloro, el bromo y el flúor son haluros preferentes. El término "halo" también contempla términos algunas veces referidos como "halógeno" o "haluro".
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "haloalquilo" hace referencia a un sustituyente hidrocarburo, que puede ser lineal, ramificado o puede ser un alquilo cíclico, alquenilo cíclico o alquinilo cíclico sustituido con uno o varios átomos de cloro, bromo, flúor o yodo. Los más preferentes son los fluoroalquilos, en los que uno o mas átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor. Los haloalquilos preferentes son de aproximadamente 1 a 5 carbonos de longitud. Los haloalquilos más preferentes son de 1 a 4 carbonos de longitud, y los todavía más preferentes son de 1 a 3 carbonos de longitud. El experto en la materia apreciará, por lo tanto, que, tal como se utiliza en la presente memoria, "haloalquileno" hace referencia a una variante dirradical de un haloalquilo, en la que dichos dirradicales pueden actuar como espaciadores entre radicales, entre otros átomos, o entre el anillo parental y otro grupo funcional. Por ejemplo, el conector CHF-CHF es un dirradical haloalquileno.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heterociclilo" hace referencia a radicales heterocíclicos, que se encuentran saturados o no. Estos pueden encontrarse sustituidos o no, y se encuentran unidos a otros grupos mediante cualquier valencia disponible, preferentemente cualquier carbono o nitrógeno disponible. Los heterociclos más preferentes presentan 5 a 6 elementos. En los heterociclos monocíclicos no aromáticos de 6 elementos, el heteroátomo o heteroátomos se seleccionan (de uno hasta máximo tres) de entre el grupo comprendido por O, N o S, y cuando el heterociclo es no aromático de 5 elementos, preferentemente presenta uno o dos heteroátomos seleccionados de entre O, N o S.
Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión "amino sustituido" hace referencia a un radical amino que se encuentra sustituido con uno o dos grupos alquilos, arilos o heterociclilos, en el que el alquilo, el arilo o el heterociclilo son tal como se ha indicado anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión "tiol sustituido" hace referencia a un grupo RS en el que R es un grupo alquilo, un arilo o un heterociclilo, en el que alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha indicado anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sulfonilo" hace referencia a un grupo alquilo-SO_{2}, arilo-SO_{2} o heterociclilo-SO_{2}, en el que alquilo, arilo y heterociclilo es tal como se ha indicado anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sulfamida" hace referencia a un grupo alquilo-N-S(O)_{2}N-, arilo-NS(O)_{2}N- o heterociclilo-NS(O)_{2}N- en el que el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha indicado anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sulfonamido" hace referencia a un grupo alquilo-S(O)_{2}
N-, arilo-S(O)_{2}N- o heterociclilo-S(O)_{2}N- en el que el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha indicado anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "ureido" hace referencia a un grupo alquilo-NCON-, arilo-NCON- o heterociclilo-NCON- en el que el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha indicado anteriormente.
Tal como se utiliza en la presente invención, un "radical" puede formar un anillo con otro radical tal como se indica en el presente documento. Cuando estos radicales se combinan, el experto en la materia apreciará que no existen valencias insatisfechas en este caso, sino que se realizan sustituciones específicas, por ejemplo un enlace para un hidrógeno. Por lo tanto, determinados radicales pueden ser describirse como formadores de anillos entre sí. El experto en la materia apreciará que dichos anillos pueden formarse, y de hecho se forman, mediante reacciones químicas rutinarias, y se encuentra dentro de los conocimientos del experto en la materia concebir tanto dichos anillos como los procedimientos para su formación. Resultan preferentes los anillos con 3 a 7 elementos, más preferentemente con 5 ó 6 elementos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "anillo" o "anillos" cuando están formados por una combinación de dos radicales, hace referencia a radicales heterocíclicos o carbocíclicos, y dichos radicales pueden encontrarse saturados o no saturados o ser aromáticos. Por ejemplo, entre los sistemas de anillos heterocíclicos preferentes se incluyen anillos heterocíclicos, tales como morfolinilo, piperidinilo, imidazolilo, pirrolidinilo y piridinilo.
El experto en la materia apreciará que algunas estructuras indicadas en el presente documento pueden ser formas de resonancia o tautómeros de compuestos que pueden representarse adecuadamente por otras estructuras químicas, aunque cinéticamente el experto en la materia aprecie que dichas estructuras son sólo una parte muy reducida de una muestra de dicho compuesto o compuestos. Dichos compuestos se encuentran claramente contemplados dentro del alcance de la presente invención, aunque dichas formas resonantes o tautómeros no se encuentren representados en la presente invención. Por ejemplo,
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las subestructuras anteriores representan claramente el mismo radical y la referencia a cualquiera claramente contempla la otra. Además, los compuestos siguientes pueden representar profármacos cuando R puede ser eliminada mediante procesos biológicos in situ
3
Los compuestos y composiciones en la presente invención también contemplan específicamente las sales farmacéuticamente aceptables, tanto catiónicas como aniónicas. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a una sal aniónica formada en un grupo ácido (por ejemplo carboxilo), o a una sal catiónica formada por cualquier grupo básico (por ejemplo amino). Se conocen muchas sales de este tipo en la técnica, tales como las indicadas en la publicación de patente mundial nº 87/05.297, Johnston et al., publicada el 11 de Septiembre de 1987. Entre los contraiones preferentes que pueden formarse en los grupos ácidos pueden incluirse los cationes de sales, tales como las sales de metales alcalinos (tales como el sodio o el potasio), y las sales de metales alcalinotérreos (tales como el magnesio y el calcio) y las sales orgánicas. Entre las sales preferentes que pueden formarse en sitios básicos se incluyen aniones tales como los haluros (tales como las sales cloruro). Evidentemente, el experto en la materia apreciará que puede utilizarse un gran número y variedad de sales, y que existen ejemplos en la literatura de sales orgánicas o inorgánicas que resultan útiles de esta manera.
En la medida en que los compuestos de la presente invención pueden contener centros ópticos, las expresiones "isómero óptico", "esteroisómero", "enantiómero" y "diastereomero" tal como se hace referencia en la presente memoria presentan los significados estándares reconocidos en la materia (ver Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11a edición) y se encuentran incluidos en los compuestos reivindicados, sea como racematos, o como sus isómeros ópticos, esteroisómeros, enantiómeros y diastereómeros.
Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión "enfermedades cardiovasculares" incluye arritmia, fibrilación atrial, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión, infarto de miocardio, ictus, fibrilación ventricular, entre otras, particularmente isquemia cardiovascular, tal como la angina de pecho y aquellas condiciones tratables mediante el desplazamiento del metabolismo dentro del sistema cardiovascular.
Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión "enfermedad metabólica" se refiere a los trastornos en un mamífero en los que se producen errores en su metabolismo, desequilibrios del metabolismo o un metabolismo subóptimo. Las enfermedades metabólicas, tales como las indicadas en la presente memoria, también contemplan una enfermedad que puede ser tratada mediante la modulación del metabolismo, aunque la enfermedad misma puede estar causada o no por un bloqueo específico del metabolismo. Particularmente, dicha enfermedad metabólica implica la ruta de la oxidación de la glucosa y de los ácidos grasos. Todavía más particularmente, dicha enfermedad metabólica implica la MCD o es modulada a través de los niveles de malonil-CoA. Todas estas condiciones se refieren colectivamente en la presente memoria como "trastorno relacionado con MCD o con MCA".
Composiciones
Las composiciones de la presente invención comprenden:
(a) una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de la MCD (I), profármacos o sal farmacéutica del mismo; y
(b) un portador farmacéuticamente aceptable.
Tal como se ha comentado anteriormente, numerosas enfermedades pueden encontrarse mediadas por una terapia relacionada con la MCD. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención resultan útiles en terapias que implican esta actividad de la MCD.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden formularse, por lo tanto, en composiciones farmacéuticas para su uso en la profilaxis, el control y el tratamiento de estas condiciones. Se utilizan técnicas estándar de formulación farmacéutica, tales como las dadas a conocer en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.
La expresión "una cantidad segura y terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad que resulta eficaz, en la inhibición de la MCD en el área de actividad, en un sujeto, un tejido, o una célula, preferentemente en un animal, más preferentemente en un mamífero, sin provocar efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación, o respuesta alérgica), acorde a una proporción beneficio/riesgo razonable, cuando se utiliza de la manera de la presente invención. La "cantidad segura y terapéuticamente eficaz" específica obviamente variará en función de aspectos tales como la condición que debe tratarse, el estado físico del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de las terapias concurrentes (si hay alguna), la forma de dosificación específica a utilizar, el portador utilizado, la solubilidad del compuesto, y el régimen de dosificación deseado para la
composición.
Además del compuesto de la invención, las composiciones de la invención comprenden un portador farmacéuticamente aceptable. La expresión "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente memoria, hace referencia a uno o más diluyentes de relleno compatibles líquidos o sólidos o que encapsulan sustancias adecuadas para su administración a un mamífero. El término "compatible", tal como se usa en la presente memoria, hace referencia a que los componentes de la composición pueden ser mezclados con dicho compuesto, y entre sí, de tal manera que no se produce ninguna interacción que pueda reducir sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo condiciones de uso normales. Los portadores farmacéuticamente aceptables deben, evidentemente, ser de una pureza suficiente y de una toxicidad lo suficientemente reducida para que se consideren adecuados para la administración a preferentemente un animal, más preferentemente a un mamífero que debe tratarse.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz o almidón de patata; celulosas y sus derivados, tales como la carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles, tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como los TWEENs; agentes humectantes, tales como lauril sulfato sódico; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de encapsulado; estabilizadores; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones tampón de fosfato.
La elección del portador farmacéuticamente aceptable a utilizar conjuntamente con el compuesto de la invención se realiza básicamente teniendo en cuenta la forma en la que se administrará el compuesto.
Si el compuesto de la invención se destina a la inyección, el portador farmacéuticamente aceptable preferente es una solución salina fisiológica estéril, con un agente de suspensión compatible con la sangre, con el pH del mismo ajustado a aproximadamente 7,4. Particularmente, entre los portadores farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica se incluyen azúcares, almidones, celulosas y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones tampón de fosfato, emulsionantes, solución salina isotónica y agua libre de pirógenos. Entre los portadores preferidos para la administración parenteral se incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo. Preferentemente, el portador farmacéuticamente aceptable en las composiciones destinadas a la administración parenteral comprende por lo menos 90% en peso del total de la composición.
Las composiciones de la presente invención se proporcionan preferentemente en forma de unidades de dosificación. Tal como se utiliza en la presente memoria, "una unidad de dosificación" es una composición de la presente invención que comprende una cantidad de un compuesto que resulta adecuada para su administración a un animal, preferentemente a un mamífero, en una dosis única, de acuerdo con la buena práctica médica (de todas formas, la preparación de una forma de dosificación no implica que la forma de dosificación se administre una vez al día o una sola vez durante toda la terapia. Estas formas de dosificación se contemplan para administrarse una, dos, tres o mas veces por día, y se prevé que se administrarán en más de una ocasión a lo largo de la terapia, aunque no se descarta una sola administración. El experto en la materia apreciará que la formulación no contempla exclusivamente el curso completo de la terapia y que tales decisiones se dejan a aquellos expertos en la materia del tratamiento en lugar de a los expertos en la materia de la formulación). Estas composiciones contienen preferentemente aproximadamente entre 5 mg (miligramos) y 1.000 mg, más preferentemente aproximadamente entre 10 mg y aproximadamente 500 mg, y todavía más preferentemente aproximadamente hasta 300 mg, del compuesto seleccionado.
Las composiciones de la presente invención pueden presentar cualquiera de una gran variedad de formas, adecuadas (por ejemplo) para la administración oral, nasal, rectal, tópica (incluyendo transdérmica), ocular, intracerebral, intravenosa, intramuscular o parenteral (el experto en la materia apreciará que las composiciones orales y nasales comprenden composiciones que se administran mediante inhalación, y que se preparan mediante procedimientos disponibles). Dependiendo de la vía particular de administración deseada, se puede utilizar una diversidad de portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Entre estos se incluyen rellenos sólidos o líquidos, diluyentes, hidrotrópicos, agentes tensoactivos y sustancias encapsulantes. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos opcionales que no interfieren sustancialmente con la actividad inhibidora del compuesto. La cantidad de portador utilizado conjuntamente con el compuesto resulta suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administrar por cada unidad de dosis del compuesto. Las técnicas y composiciones para conseguir que las formas de dosificación resulten útiles en los procedimientos de la presente invención se describen en las referencias siguientes, incorporadas todas ellas a la presente memoria como referencia: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2a edición (1976).
Se pueden utilizar diversas formas de dosificación oral, incluyendo formas sólidas, tales como tabletas, cápsulas, gránulos y polvos secantes. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y eficaz, normalmente por lo menos 5% y más preferentemente aproximadamente entre 25% y 50% del compuesto. Las tabletas pueden ser comprimidos, con revestimiento entérico, recubrimiento de azúcar, recubrimiento de película, o comprimidos múltiples, que contienen aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes fluidizantes y agentes de fusión adecuados. Las formas de dosificación orales líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas partiendo de gránulos no efervescentes, y preparados efervescentes reconstituidos partiendo de gránulos efervescentes, que contienen solventes adecuados, conservantes, agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes saborizantes.
Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de unidades de dosificación para la administración peroral son bien conocidos de la técnica. Las tabletas típicamente comprenden adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales como diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, manitol, lactosa y celulosa; aglutinantes, tales como almidones, gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Pueden utilizarse aditivos glidantes, tales como dióxido de silicio, para mejorar las características de flujo de la mezcla pulverulenta. Los agentes colorantes, tales como los tintes FD&C, pueden agregarse por razones de apariencia. Los edulcorantes y agentes saborizantes, tales como el aspartamo, sacarina, mentol, menta y sabores de fruta resultan adyuvantes útiles para las tabletas masticables. Las cápsulas comprenden típicamente uno o más de los diluyentes sólidos dados a conocer anteriormente. La selección de los componentes del portador depende de consideraciones secundarias, tales como sabor, coste y vida útil, que no resultan críticos para el objetivo de la presente invención, y que pueden ser fácilmente preparados por un experto en la materia.
Entre las composiciones perorales también se incluye soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de dichas composiciones son conocidos de la técnica. Entre los componentes típicos de los portadores para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones se encuentran etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para el caso de una suspensión, entre los agentes de suspensión típicos se incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato de sodio; entre los agentes humectantes típicos se incluyen lecitina y polisorbato 80; y entre los conservantes típicos se incluyen metilparabeno y benzoato sódico. Las composiciones líquidas perorales pueden comprender además uno o más componentes, tales como edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes dados a conocer anteriormente.
Dichas composiciones también pueden recubrirse por medios convencionales, típicamente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de manera que el compuesto de la invención se libere en el tracto intestinal cerca de la aplicación tópica deseada, o en diversos momentos con el fin de extender la acción deseada. Entre dichas formas de dosificación típicamente se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, una o más de entre acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos Eudragit, ceras y ceras shellac.
Las composiciones del compuesto de la invención opcionalmente pueden incluir otros fármacos activos.
Entre otras composiciones útiles para conseguir el suministro sistémico de los compuestos de la invención se incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Tales composiciones comprenden típicamente una o más sustancias de relleno solubles, tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes, tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa. Asimismo, se pueden incluir los aditivos glidantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes anteriormente dados a conocer.
Las composiciones de la invención también pueden administrarse de forma tópica a un sujeto, por ejemplo mediante la aplicación directa o extendiendo la composición por el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o de forma transdérmica mediante un parche. Entre estas composiciones se incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas comprenden preferentemente una cantidad segura y eficaz, normalmente de por lo menos aproximadamente 0,1% y preferentemente de entre 1% y 5% del compuesto. Los portadores adecuados para la administración tópica preferentemente se mantienen en su sitio sobre la piel en forma de película continua, y no se eliminan con el sudor o por la inmersión en agua. Generalmente, el portador es de naturaleza orgánica y puede dispersarse o disolverse en el compuesto. El portador puede incluir emolientes, emulsionantes, agentes espesantes, solventes y similares, todos ellos farmacéuticamente aceptables.
Procedimientos de administración
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse de forma tópica o sistémica. La aplicación sistémica comprende cualquier procedimiento de introducción de compuestos en los tejidos del cuerpo, por ejemplo, intraarticular, intratecal, epidural, intramuscular, transdermal, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, administración sublingual, inhalación, administración rectal y oral. Los compuestos de la presente invención son preferentemente de administración oral.
La dosis específica de los compuestos a administrar, así como la duración del tratamiento, debe ser individualizada por los médicos responsables del tratamiento. Típicamente, para un ser humano adulto (de aproximadamente 70 kilogramos), se administran entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 3.000 mg, preferentemente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1.000 mg, y más preferentemente hasta aproximadamente 300 mg por día, del compuesto seleccionado. Se entiende que estos intervalos de dosificación se proporcionan únicamente a título de ejemplo, y que la administración diaria puede ajustarse en función de los factores anteriormente indicados.
En todo lo anteriormente expuesto, evidentemente, los compuestos de la invención pueden administrarse solos o como mezclas, y las composiciones pueden incluir además medicamentos o excipientes adicionales adecuados para la indicación. Por ejemplo, en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, se contempla claramente que la invención puede ser utilizada conjuntamente con beta-bloqueantes, antagonistas del calcio, inhibidores de la ACE, diuréticos, inhibidores del receptor de la angiotensina u otros fármacos o terapias cardiovasculares conocidos. Por lo tanto, en este ejemplo, los nuevos compuestos o composiciones de la presente invención resultan útiles cuando se utilizan conjuntamente con otros principios activos y pueden combinarse en una sola forma de dosificación o composición.
Las composiciones también pueden administrarse en la forma de sistemas de administración liposómicos, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse partiendo de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Preparación de compuestos de la invención
Los materiales de partida utilizados para la preparación de los compuestos de la invención son conocidos, se preparan mediante procedimientos conocidos o se encuentran disponibles comercialmente. Resultará evidente para el experto en la materia que los procedimientos para la preparación de los precursores y la funcionalidad relacionada con los compuestos reivindicados en la presente memoria se encuentran descritos de manera general en la literatura. El experto en la materia, dada la literatura y la presente exposición, se encuentra bien equipado para preparar cualquiera de los compuestos reivindicados.
Se reconoce que el experto en la materia de la química orgánica puede llevar a cabo manipulaciones fácilmente sin indicaciones adicionales, es decir, se encuentra perfectamente dentro del alcance y la práctica del experto en la materia la práctica de dichas manipulaciones. Entre éstas se incluyen la reducción de compuestos carbonilo a sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, sustituciones electrofílicas y nucleofílicas, eterificaciones, esterificaciones y saponificaciones, y similares. Estas manipulaciones se tratan en textos estándar, tales como "March Advanced Organic Chemistry" (Whiley), Carey and Sundberg, "Advanced Organic Chemistry", y similares.
El experto en la materia apreciará fácilmente que determinadas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad se encuentra enmascarada o protegida en la molécula, evitando de esta manera cualquier reacción secundaria indeseada y/o incrementando el resultado de la reacción. Con frecuencia, los expertos en la materia utilizan grupos protectores para obtener dichos incrementos de resultados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se pueden encontrar en la literatura y asimismo se encuentran dentro de los conocimientos alcance del experto en la materia. Se pueden encontrar ejemplos de muchas de estas reacciones en, por ejemplo, T. Greene y P. Wuts "Protecting Groups in Organic Shynthesis", 2a edición, John Wiley & Sons (1991).
Los siguientes esquemas de ejemplo se proporcionan como guía para el lector, y representan procedimientos preferentes para la realización de los compuestos mostrados como ejemplos en la presente memoria. Estos procedimientos no son limitativos y se resultará evidente que se pueden emplear otros caminos para la preparación de estos compuestos. Entre estos procedimientos específicamente se incluyen químicas del estado sólido, incluyendo química combinatoria. El experto en la materia, por lo tanto, se encuentra completamente equipado para la preparación de estos compuestos mediante los procedimientos proporcionados en la literatura y en la presente exposición.
Los procedimientos que no generan compuestos definidos en las reivindicaciones son meramente ilustrativos.
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Esquema 1
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Tal como se muestra en el Esquema 1, el derivado anilina II, que se encuentra disponible comercialmente o se prepara fácilmente por medio de procedimientos disponibles en la literatura, se convirtió en sus correspondientes derivados N-sustituidos de fenilhexafluoroisopropanol anilina III. Estos se transforman en la correspondiente urea IV, que se convierte a su vez en las moléculas objetivo tioureas (V). Las tioureas V podrían prepararse también directamente a partir del compuesto III pasando por el intermediario cloruro de tiocarbamoilo, seguido de una reacción con aminas primarias o secundarias. Cuando se trata el compuesto de anilina III con oxicloruro de cianida o con oxicloruro de fósforo, resultan las correspondientes guanidinas o fosfonamidas respectivamente, bajo las condiciones de reacción ilustradas en el esquema anterior.
Esquema 2
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De manera similar, la reacción de N-fenilaminoaldehído-dietilacetal (VIII), que se prepara partiendo del N-fenilacetaldehido-dietilacetal de acuerdo con el Esquema 1, se hace reaccionar con tioisocianatos, proporcionando su correspondiente intermediario acetal tiourea (IX). La ciclización del intermediario para formar tioimidazolona (X) se consigue siguiendo la reacción convencional de ciclización de N-acilaminio bajo condiciones ácidas. Por otra parte, los derivados aminoalcohol se convierten en tioimidazolonas sustituidas (XIII) a través de una reacción con tioisocianatos seguida de una oxidación (por ejemplo una oxidación de Dess-Martin) y un tratamiento ácido (Esquema 2).
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Esquema 3 (comparativo)
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Se prepararon derivados no-cíclicos o cíclicos, incluyendo cetonas (XV), oximas (XVI), hidrazona/carbacida (XX), alcoholes (XIX) y isoxazoles/isoxazolinas/isoxazolidinas (XVII, XVIII) pasando por un compuesto intermediario (XV) cetona/aldehído común, que se preparó partiendo de la amida de Weinreb XIV. Por lo tanto, la reacción de las cetonas o aldehídos (XV) con hidroxilamina o alcoxilamina permitió la obtención de las correspondientes oximas (XVI). La reacción posterior de la 1,3-dipolar de aldoxima (XVI, R_{3}=R_{4}=H) con olefinas o acetilenos dio paso a \Delta 2-isoxazolina o a derivados de isoxazol (XVII). De manera similar, el intermediario aldehído (XV) se convirtió en isoxazolidina (XVIII) después de su tratamiento con hidroxilamina N-sustituida y dienófilos (olefinas o acetilenos). Por otra parte, el tratamiento del intermediario (XV) con organolitio o reactivos Grignard resultó en un alcohol derivado secundario o terciario (XIX). Alternativamente, el intermediario cetona XV pudo convertirse en hidrazonas (XX) por medio de la reacción con hidrazinas.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4 (comparativo)
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El Esquema 4 resume la preparación de compuestos relacionados con el isoxazol. Por lo tanto, el 2-hidroxihexafluorisopropil-bromobenceno (XXI) se convirtió en el ácido borónico (éster) correspondiente, que se sometió a acoplamiento de Suzuki con compuestos de isoxazol halogenado, obteniendo XXIII o XXIV. Una modificación posterior llevó del compuesto XXV al XXIX, tal como se muestra en el Esquema 4.
Esquema 5 (comparativo)
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En el Esquema 5 se muestra una ruta sintética alternativa para la preparación de este tipo de compuestos de isoxazol y pirazol. En primer lugar, se monobromuró el tolil-hexafluoro-2-hidroxiisopropanol XXX, formando el intermediario correspondiente bromuro de bencilo, que seguidamente se hizo reaccionar con cianuro de potasio, dando lugar al compuesto nitrilo de bencilo XXXI. La reacción del compuesto de nitrilo con éster en presencia de bases fuertes tales como LDA para proporcionar el b-cetonitrilo, que después del tratamiento con hidroxilamina o hidrazina sustituida, dio lugar a aminoisoxazol o a aminopirazol (XXXII) con buenos rendimientos. La manipulación del grupo amino condujo a los derivados deseados, tales como amidas, ureas, sulfonamidas y tioureas.
Esquema 6 (comparativo)
9
Los derivados correspondientes de isoxazolina se prepararon según el procedimiento descrito en el Esquema 6. La reacción de Buchwald-Harwig del derivado de bromobenceno XXI con cetona en presencia de catalizadores de Pd y ligandos adecuados proporcionó el intermediario cetona XXXVI. La alquilación del producto cetona con haluros o similares resultó en el producto alquilado XXXVII. Este último también se podría preparar directamente a partir del material inicial XXI haciendo uso de las condiciones de Buchwald-Hartwig. Por otra parte, la reacción aldol de la cetona con el aldehído proporcionaría el intermediario XXXVIII, que después de un tratamiento con hidroxilamina proporcionó los productos isoxazolina deseados XXXIX.
Esquema 7 (comparativo)
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El Esquema 7 describe una síntesis de los compuestos de imidazol. La reacción de Ugi de cuatro componentes del derivado de ácido benzoico XIII con isocianuro, amina y \alpha-cetoaldehido resultó en un intermediario \beta-cetoamida XXXIX. Éste último se sometió a ciclización para obtener los compuestos deseados de imidazol XXXX en presencia de acetato de amonio.
Esquema 8 (comparativo)
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El Esquema 8 describe un ejemplo de la preparación de compuestos de apertura de cadena, tales como XXXXII o compuestos de pirazol/pirazolina. Por lo tanto, el aldehído XV fue convertido en una halohidrazona, tal como clorohidrazona XXXXI, que reaccionó con la amina para proporcionar el producto de cadena abierta XXXXII o para proporcionar un compuesto de pirazolina XXXXII al reaccionar con una olefina. Los compuestos de pirazolina podrían oxidarse en sus correspondientes pirazoles XXXXV bajo condiciones oxidativas.
Esquema 9 (comparativo)
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Se prepararon compuestos que contenían fósforo, tales como XXXXVI y XXXXVII, partiendo de un precursor bromurado XXI. El acoplamiento del derivado de bromobenceno con fosfito en presencia de NiCl_{2} dio lugar al un derivado fosforato XXXXVI. En presencia del catalizador de paladio, el acoplamiento del derivado de bromobenceno con fosfonato proporcionó el compuesto de fósforo XXXXVII.
Esquema 10 (comparativo)
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Tal como se muestra en el Esquema 10, los derivados trifluorometilcetona se prepararon partiendo de un nitrobenzoato XXXXVIII comercial. La reacción del nitrobenzoato con trifluorometiltrimetilsilano proporcionó la deseada funcionalidad trifluorometilcetona. Después de la reducción del grupo nitro, la anilina XXXXIX resultante se convirtió en derivado de amida L bajo condiciones convencionales. La alquilación de la anilida K se realizó de una manera indirecta. De esta manera, la funcionalidad trifluorometilcetona en L se redujo en su correspondiente trifluorometil alcohol LII con NaBH_{4}. La alquilación posterior con R_{4}X en presencia de NaH produjo la anilida alquilada LII. La oxidación del intermediario alcohol resultó en el producto trifluorometilcetona deseado LIII.
Actividad biológica Ensayo MCD inhibitorio in vitro
Un ensayo sobre un procedimiento espectrofotométrico para la determinación de la actividad de malonil-CoA descarboxilasa, descrito en la literatura, ha sido adaptado y modificado para un ensayo de actividad inhibidora de la MCD en formato de alto rendimiento (Kolattukudy et al., Methods in Enzymology 71:150(1981)). Se agregaron los siguientes reactivos en una placa de 96 pocillos: tampón de Tris-HCl, 20 \mul; DTE, 10 \mul; l-malato, 20 \mul; NAD, 10 \mul; NADH, 25 \mul; agua, 80 \mul; málico deshidrogenasa, 5 \mul. El contenido se mezcló e incubó durante 2 minutos y posteriormente se agregaron 5 \mul de citrato sintasa. Al compuesto se agregaron 5 \mul de malonil-CoA descarboxilasa preparada a partir de corazón de rata y 20 \mul de malonil-CoA. El contenido se incubó y se realizó una medición de la absorbancia a 460 nm.
Los compuestos activos se caracterizaron por una concentración de compuesto causante de 50% de inhibición de la actividad de MCD (IC_{50}). Los compuestos preferentes presentaban un valor de IC_{50} inferior a 10 \muM. Los compuestos más preferentes presentaban un valor de IC_{50} inferior a 100 nM. Los compuestos de los Ejemplos 8, 12, 16, 20, 21, 22, 23, 28 y 30 son compuestos comparativos.
TABLA I Valor de IC_{50} de los inhibidores de la MCD
14 
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Medición de la oxidación de la glucosa y de la oxidación de los ácidos grasos en corazón de rata perfusionado
Se sometieron a perfusión aeróbica corazones activos aislados de ratas Sprague-Dawley macho durante un periodo de 60 minutos con una solución Krebs-Henseleit modificada que contenía 5 mmoles/l de glucosa; 100 \muU/ml de insulina; BAS al 3%; y 1,2 mmoles/l de palmitato. Los corazones activos se utilizaron en estos estudios como aproximación de la demanda metabólica observada in vivo (Kantor et al., Circulation Research 86:580-588, 2000). El compuesto del ensayó se agregó 5 minutos después de iniciar el periodo de perfusión.
Se determinaron las tasas de oxidación de la glucosa mediante la recolección cuantitativa de CO_{2} producido por corazones perfusionados con tampón que contenían [U^{14}]-glucosa. La velocidad de oxidación de los ácidos grasos se determinó mediante la recolección del CO_{2} producido por los corazones perfusionados con tampón que contenía [^{14}C]-palmitato (McNeill, J. H. en "Measurement of cardiovascular function", capítulo 2, CRC Press, New York, 1997).
Los compuestos activos se caracterizaron por un incremento de la oxidación de la glucosa respecto a la que se produjo en un experimento de control (con DMSO). Los compuestos que estadísticamente causaron incrementos significativos de la oxidación de la glucosa se consideraron activos. Los compuestos preferentes causaron un incremento estadísticamente significativo de la oxidación de la glucosa a 20 \muM. La significancia estadística se calculó mediante la prueba de Student para muestras pareadas o no pareadas, según resultase apropiado. Los resultados con P<0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
Ejemplos
Con el fin de ilustrar adicionalmente la presente invención, se incluyen los ejemplos siguientes. Evidentemente, los ejemplos no deben interpretarse como limitativos de la invención. Las variaciones de estos ejemplos dentro del alcance de las reivindicaciones se encuentra dentro de los conocimientos del experto en la materia y se considera que se encuentran dentro del alcance de la presente invención, tal como se describe y se reivindica en la presente memoria. El lector apreciará que el experto en la materia, con la presente exposición y los conocimientos de la técnica, será capaz de preparar y de utilizar la invención sin necesidad de ejemplos exhaustivos.
Las marcas comerciales utilizadas en la presente memoria son únicamente ejemplos y representan materiales ilustrativos utilizados en el momento de la invención. El experto en la materia apreciará que las variaciones en los lotes, procesos de fabricación y similares resultan previsibles. De esta manera, los ejemplos, y las marcas comerciales utilizadas en los mismos, no son limitativos, y no se pretende que sean limitativos, sino que meramente son ilustrativos de cómo el experto en la materia puede optar por llevar a cabo una o más de las realizaciones de la invención.
Los espectros de resonancia magnética nuclear ^{1}H (RMN) se miden en CDCl_{3} u otros solventes indicados en un espectrómetro Varian NMR (Unity Plus 400, 400 MHz para ^{1}H) si no se indica lo contrario, y las posiciones de los picos se expresan en parte por millón (ppm) a partir del tetrametilsilano. Las multiplicidades de los picos se denotan como sigue: s, singulete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete.
Las abreviaturas siguientes se refieren a los significados indicados a continuación:
Ac =
acetilo
Allyl =
CH_{2}=CH_{2}-CH_{2}-
Bn =
bencilo
CDI =
carbonil diimidazol
CH_{2}Cl_{2}=
diclorometano
DIBAL =
hidruro de diisobutilaluminio
DMAP =
4-diametilamino-pirideno
DMF =
N,N-dimetilformamida
DMSO =
dimetilformamida
EDCl o EDAC =
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida de ácido hidroclórico
ESIMS =
Espectrometría de masa con ionización por electropulverización
Et_{3}N =
trietilamina
EtOAc =
acetato de etilo
HMTA =
hexametilenotetramina
Reactivo de Lawesson =
2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro
LDA =
diisopropilamida de litio
LHMDS =
bis(trimetilsilil)amida de litio
MgSO_{4}=
sulfato de magnesio
NaHCO_{3} =
bicarbonato de sodio
Na_{2}CO_{3} =
carbonato de sodio
NaH =
hidruro de sodio
NBS =
N-bromosuccinimida
NCS =
N-clorosuccinimida
NH_{4}Cl =
cloruro de amonio
Ph =
fenilo
Py o Pyr =
piridinilo
r.t. =
temperatura ambiente
TFA =
ácido trifluoroacético
THF =
tetrahidrofurano
TLC =
cromatografía en capa fina
TMS =
trimetilsililo
Tf_{2}O =
anhídrido tríflico
Vinilo =
CH_{2}=CH-
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Abreviaturas de los grupos alquilo
Me =
metilo
Et =
etilo
n-Pr =
propilo normal
i-Pr =
isopropilo
n-Bu =
butilo normal
i-Bu =
isobutilo
t-Bu =
butilo terciario
s-Bu =
butilo secundario
c-Hex =
ciclohexilo
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Ejemplo 1 Preparación de [4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-(4-trifluorometil-bencil)-amida de ácido morfolín-4-carbotióico 
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15 
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Etapa 1
Se agregó DMAP (20 mg) a temperatura ambiente a la solución de 2-(4-Amino-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (200 mg, 0,77 mmoles) y cloruro de 4-morfolín carbonilo (180 ml, 1,54 mmoles) en piridina (2 ml). Después de calentarse a 90ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de CuSO_{4}, una solución de HCl 0,1 N, una solución saturada de NaHCO_{3} y solución hipersalina, secándose después con Na_{2}SO_{4} anhidro. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (hexano:EtOAc, 2:1), proporcionando el intermediario urea en forma de sólido blanco (120 mg, 42%). ^{1}H RMN \delta 3,45 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 4,92 (b, 1H), 6,46 (s, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,61 (d, 2H); ESIMS: m/z 370,8 (M+H).
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Etapa 2
Se agregó hidruro de sodio (100 mg, 2,5 mmoles) a temperatura ambiente a la solución de intermediario urea (185 mg, 0,5 mmoles) en DMF (5 ml). La suspensión se agitó durante 10 minutos más antes de calentarse a 90ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó en agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante la TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}:MeCN, 10:1), proporcionando el intermediario alquilado en forma de un aceite amarillo (120 mg, 45%). ^{1}H RMN \delta 3,21 (t, 4H), 3,51 (t, 4H), 4,91 (s, 2H), 5,12 (b, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,64 (d, 2H); ESIMS: m/z 528,8 (M-H).
Etapa 3
Se mezclaron el intermediario alquilado (110 mg, 0,207 mmoles) y el reactivo de Laweson (320 mg, 0,832 mmol) en tolueno (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 6 horas. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}:MeCN, 20:1), proporcionando el compuesto del título en forma de espuma blanca (24 mg, 21%). ^{1}H RMN \delta 3,52 (t, 4H), 3,66 (t, 4H), 4,94 (b, 1H), 5,48 (s, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,68 (d, 2H); ESIMS: m/z 544,5 (M-H).
Ejemplo 2 Preparación de N-(4-cianobutil)-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}morfolina-4-carbotioamida 
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16 
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Etapa 1
Se agregó DMAP (20 mg) a temperatura ambiente a la solución de 2-(4-amino-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (200 mg, 0,77 mmoles) y cloruro de 4-morfolín carbonilo (180 ml, 1,54 mmoles) en piridina (2 ml). Tras calentar la mezcla de reacción a 90ºC durante 2 horas, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de CuSO_{4}, una solución de HCl 0,1 N, una solución saturada de NaHCO_{3} y una solución hipersalina, y después se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (hexano:EtOAc, 2:1), proporcionando el intermediario urea en forma de sólido blanco (120 mg, 42%). ^{1}H RMN \delta 3,45 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 4,92 (b, 1H), 6,46 (s, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,61 (d, 2H); ESIMS: m/z 370,8 (M+H).
Etapa 2
Se agregó hidruro de sodio (36 mg, 3 mmoles) a temperatura ambiente a la solución de intermediario urea (110 mg, 0,3 mmoles) en DMF (2 ml). La suspensión se agitó durante 10 minutos adicionales antes de agregar 5-bromovaleronitrilo (42 \mul, 0,4 mmoles). Tras calentar a 90ºC durante 2 horas, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}:MeCN, 10:1), proporcionando el intermediario alquilado en forma de aceite amarillo (34 mg, 25%). ^{1}H RMN \delta 1,65 (m, 4H), 2,31 (t, 2H), 3,10 (t, 4H), 3,40 (t, 4H), 3,63 (t, 2H), 4,98 (s, 1H), 5,12 (b, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,65 (d, 2H); ESIMS: m/z 450,8 (M-H).
Etapa 3
Se mezcló el intermediario alquilado (30 mg, 0,066 mmoles) y el reactivo de Lawesson (107 mg, 0,266 mmoles) en tolueno (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 6 horas. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}:MeCN, 20:1), proporcionando el compuesto del título en forma de espuma blanca (21 mg, 68%). ^{1}H RMN \delta 1,73 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,4 (t, 2H), 3,48 (t, 4H), 3,56 (t, 4H), 4,14 (t, 2H), 4,23 (b, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,72 (d, 2H); ESIMS: m/z 467,9 (M-H).
Ejemplo 3 Preparación de 1-butil-3,3-dimetil-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-tiourea 
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Se mezclaron el 2-(4-butilamino-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol y el cloruro de dimetiltiocarbamoilo en un frasco sellado y se calentaron a 150ºC durante 10 minutos en un horno de microondas. La mezcla de reacción se disolvió en diclorometano y se purificó mediante TLC preparativa (acetonitrilo: CH_{2}Cl_{2}= 2:98), proporcionando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 0,95 (t, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,99 (s, 6H), 4,05 (t, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,04 (d, 2H) y 7,68 (d, 2H); ESIMS: m/z 401 (M-H).
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Ejemplo 4 Preparación de butil {4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}amino(dietilamino)metaaniminio cloruro 
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18 
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Se agregó cloruro de aluminio (81 mg, 0,603 mmoles) al clorobenceno (5 ml), que contenía dietilcianamida (75 \mul). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 5 minutos antes de agregar cloruro de N-butil-4[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]bencenaminio (200 mg, 0,57 mmoles). La solución amarillo pálido se calentó a 140ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se evaporó y seguidamente se purificó directamente mediante TLC preparativa (MeOH:CHCl_{3} 15:85), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido incoloro (120 mg, 46,9%), punto de fusión 217,1ºC a 219,2ºC (dec). ^{1}H RMN \delta 0,84 (m, 9H), 1,17 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,71 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,68 (d, 2H); ESIMS: m/z 414 (M+H).
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(Tabla pasa a página siguiente)
Ejemplo 5 TABLA 1 Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en los ejemplos anteriores
19
20
21
22
23
24
25
26
Los Ejemplos 6 a 31 son Ejemplos comparativos.
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Ejemplo 6 Preparación de 1-(4-{2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil)fenil}butan-1-ona 
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Etapa 1
Se agregaron unas cuantas gotas de DMF a la solución de ácido benzoico (5 g, 17,4 mmoles) y cloruro de oxalilo (10 ml, 20 mmoles) en diclorometano a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida, proporcionando el cloruro de acilo.
Etapa 2
El cloruro de acilo obtenido anteriormente en acetona (25 ml) se agregó a una solución de N,O-dimetil hidroxilamina (20 mmoles) en Na_{2}CO_{3} saturado (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a dicha temperatura durante 16 horas y se acidificó con HCl concentrado. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida y la capa acuosa se extrajo con EtOAC. El extracto orgánico agrupado se lavó con HCl 1 N, una solución saturada de NaHCO_{3} y una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. Tras eliminar el solvente, se obtuvo la N-metoximetilamida (amida de Weinreb) en forma pura (5,8 mg).
Etapa 3
El bromuro de n-propilmagnesio (3 ml) se agregó a una solución del intermediario amida de Weinreb obtenido anteriormente (662 mg, 2 mmoles) en THF (6 ml) a una temperatura de 0ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se mantuvo a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre HCl 1 N helado y se extrajo con EtOAc. El solvente orgánico agrupado se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título (620,7 mg). ^{1}H RMN \delta 1,00 (t, 3H), 1,78 (qt, 2H), 2,95 (t, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,00 (d, 2H); ESIMS: m/z 313 (M-H).
Ejemplo 7 Preparación de 1-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}butan-1-ona oxima 
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28
Se mezcló la 1-(4-{2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil)fenil}butan-1-ona (47 mg; ver Ejemplo 6) y la hidroxilamina (52 mg) en EtOH (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa, proporcionando el compuesto del título (20,5 mg). ^{1}H NMR (CD_{3}OD) \delta 0,98 (t, 3H), 1,46 (qt, 2H), 2,78 (t, 2H), 7,70 (m, 4H); ESIMS: m/z 330 (M+H).
Ejemplo 8 TABLA 2 Los compuestos de cetona y oxima siguientes se prepararon de acuerdo a los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores
29
30
Ejemplo 9 Preparación de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-{1-[(2-furilmetil)amino]butil}fenil)propan-2-ol
31
La 1-(4-{2,2,2-trifuloro-1-hidroxi-1-trifluorometil}fenil)-butan-1-ona (237 mg, 0,75 mmoles, ver Ejemplo 6) y la furfuril amina (0,08 ml) en MeOH (3 ml) se trataron con NaBH_{3}CN (94 mg, 1,5 mmoles) sólido seguido de HOAc (0,1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió nuevamente en EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, una solución saturada de NaHCO_{3} y una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. El producto deseado (33,7 mg) se obtuvo tras purificar mediante una TLC preparativa (acetonitrilo:CH_{2}Cl_{2}, 3:97). ^{1}H RMN \delta 0,80 (t, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,62 (m, 1H), 6,08 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 7,34 (s, H), 7,41 (d, 2H), 7,70 (d, 2H); ESIMS: m/z 396 (M+H).
Ejemplo 10 Preparación de metil-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}-4,5-dihidroisoxazola-5-carboxil
32
Etapa 1
Se agregó, gota a gota, DIBAL (12 ml, 1 M en tolueno) a una solución de la amida de Weinreb (1,66 g, 5 mmoles, Ejemplo 6, Etapa 2) en THF (15 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1N y se extrajo con EtOAc tres veces. El solvente orgánico agrupado se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, con una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida, proporcionando el intermediario benzaldehído en forma de sólido incoloro (1,27 g).
Etapa 2
Se mezclaron el intermediario benzaldehído (1,0 g) y la hidroxilamina de ácido hidroclórico (1,27 g) en MeOH (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se partió entre EtOAc y agua. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc. El solvente orgánico agrupado se lavó con una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente proporcionó el intermediario oxima (1,1 g).
Etapa 3
Se agregó NBS (208 mg) a una solución del intermediario oxima (225 mg) obtenida anteriormente en DMF (1 ml) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 hora, se agregó acrilato de metilo (0,14 ml) seguido de Et_{3}N (0,22 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, con una solución saturada de NaHCO_{3} y con una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo tras la eliminación del solvente se purificó mediante TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}:MECN, 95:5), proporcionando el compuesto del título (119 mg). ^{1}H RMN \delta 3,62 (dd, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,48 (bs, 1H), 5,20 (dd,1H), 7,75 (m, 4H); ESIMS: m/z 370 (M-H).
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Ejemplo 11 Preparación de 3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}-4,5-dihidro-isoxazola-5-ácido carboxílico 
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A una solución de metil éster (90 mg, 0,24 mmoles) preparada en el ejemplo anterior en metanol se le agregó una solución acuosa de NaOH (1,0 M, 0,2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 horas y se vertió en agua. Se extrajo la solución con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó y el residuo se sometió a TLC preparativa (AcOEt:metanol= 10:1), proporcionando el compuesto del título (55 mg, 63%). ^{1}H RMN \delta 3,51 (dd, 1H), 5,00 (dd, 1H), 7,98 (s, 4H).
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Ejemplo 12 Preparación de 1,1-dimetiletil N-[(3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}-4,5-dihidroisoxazol-5-il)carbonil]-beta-alaninato 
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A una solución del ácido (18 mg, 0,05 mmoles) en DMF (1 ml) preparada en el ejemplo anterior se le agregó sal HCl de H-beta-Ala-OtBu (11 mg, 0,75 mmoles), BOP (44 mg, 0,1 mmoles) y N-metil-morfolina (20 mg, 0,2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y después se agregó agua. La solución se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. Se evaporó el solvente y el residuo se sometió a la TLC preparativa (hexano:AcOEt= 2:1) para obtener el compuesto del título (15 mg, 61%). ^{1}H NMR \delta 1,39(s, 9H), 2,45 (m,2H), 3,35-3,51 (m, 2H), 3,60 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 5,15 (dd, 1H), 7,80 (s, 4H); ESIMS: m/z 483 (M-H).
Ejemplo 13 Preparación de etil 5-metil-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}isoxazola-4-carboxilato
35
A una solución de intermediario oxima (50 mg, 0,17 mmoles, ver Ejemplo 10, Etapa 2) en DMF (1,5 ml) se le agregó NBS (46 mg, 0,26 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 3 horas. A esta solución se le agregó acetoacetato de etilo (34 mg, 0,26 mmol) y una solución de etóxido de sodio en etanol (80 mg, 0,26 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. Se evaporó el solvente y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (CHCl_{3}:MeOH= 50:1), proporcionando el compuesto del título (18 mg, 26%). ^{1}H RMN \delta 1.09
(t, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,75 (b, 1H), 4,21 (q, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,79 (d, 2H); ESIMS: m/z 396 (M-H).
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(Tabla pasa a página siguiente)
Ejemplo 14 
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TABLA 3 Los compuestos siguientes se prepararon de acuerdo a los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores
36
Ejemplo 15 Preparación del 3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}heptano-3-ol 
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37 
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Se agregó bromuro de propilmagnesio (1 ml) a una solución de 1-(4-{2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil)fenil}-butano-1-ona (170 mg, Ejemplo 6) en THF (2 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se vertió en HCl 1 N helado y se extrajo con EtOAc 3 veces. El solvente orgánico agrupado se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, con una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. El residuo restante después de la eliminación del solvente se purificó mediante TLC preparativa, proporcionando el compuesto del título (99,4 mg). ^{1}H RMN \delta 0,82 (t, 6H), 1,02 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 3,41 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,62 (d, 2H). ESIMS: m/z 357 (M-H).
Ejemplo 16 Preparación de 2-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propano-2-ol 
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38 
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Etapa 1
Se mezclaron 2-(4-bromofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropano-2-ol (723 mg, 2,24 mmoles), bis(pinacolato) diborano (625 mg, 2,46 mmoles) y KOAc (659 mg, 6,72 mmoles) en DMF (15 ml). Se desoxigenó la suspensión mediante un flujo de nitrógeno antes de agregar Pd(dppf)Cl_{2} (60 mg). Tras mantener la mezcla de reacción a 90ºC durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno, se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se condensó bajo presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía flash de columna (hexano:EtOAc, 5:1), proporcionando el intermediario arilboronato en forma de sólido blanco (650 mg, 78%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 1,33 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,87 (d, 2H); ESIMS: m/z 369,9 (M).
Etapa 2
Se mezclaron el intermediario arilboronato (50 mg, 0,135 mmoles), 4-bromo-3,5-dimetilisoxazol (33 mg, 0,189 mmol) y una solución saturada de NaHCO_{3} (2 ml) en THF (5 ml). La suspensión se dexoxigenó con un flujo de nitrógeno antes de agregar Pd(dppf)Cl_{2} (10 mg). Tras calentar la mezcla de reacción a 70ºC durante 7 horas bajo una atmósfera de nitrógeno, se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se condensó bajo presión reducida. El residuo se sometió a una cromatografía flash de columna (hexano:acetona, 5:1), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido blanco (18 mg, 39%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 2,27 (s,3H), 2,42 (s, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,82 (d, 2H); ESIMS: m/z 337,8 (M-H).
Ejemplo 17 Preparación de N-(5-metil-4-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil} isoxazol-3-il)-N'-fenilurea
39
Etapa 1
Se trató 1,1-dimetiletil-5-metil-4-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil) etil]fenil}isoxazol-3-ilcarbamato (40 mg, 0,09 mmoles), preparado según el ejemplo anterior, con TFA al 50% en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una hora y se condensó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante preparativa TLC (hexano:acetona, 1:1), proporcionando el intermediario amina en forma de sólido blanco (24 mg, 78%). ^{1}H RMN(CD_{3}OD) \delta 2,32 (s, 3H), 7,49 (d, 2H), 7,82 (d, 2H); ESIMS: m/z 338,9 (M-H).
Etapa 2
La solución de intermediario amina (45 mg, 0,13 mmoles) e isocianato de fenilo (34 ml, 0,5 mmoles) en piridina (2 ml) se agitó a 90ºC durante 4 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución saturada de CuSO_{4} y una solución hipersalina, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se condensó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}:metanol, 20:1), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido blanco (38 mg, 63%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 2,38 (s, 3H), 7,02 (t, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,86 (d, 2H); ESIMS: m/z 457,9 (M-H).
Ejemplo 18 Preparación de etil (2E)-3-(5-metil-4-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}isoxazol-3-il) prop-2-enoato
40
Etapa 1
El etil 5-metil-4-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}isoxazola-3-carboxilato (1,9 g, 4,78
mmoles), preparado según el Ejemplo 16, se disolvió en metanol (20 ml) y se trató con una solución de NaOH (1,0 g, 23,9 mmol) en agua (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora más, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se acidificó con una solución de HCl 1 N hasta pH 2 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras eliminar el solvente bajo presión reducida se obtuvo el intermediario ácido en forma de sólido blanco (1,56 g, 89%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 2,44 (s, 3H), 4,91 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,77 (d, 2H); ESIMS: m/z 324,0 (M-COOH).
Etapa 2
Se agregó a la solución de intermediario ácido (150 mg, 0,406 mmoles) en THF (2 ml), una solución 1 M de cloruro de oxalilo en CH_{2}Cl_{2} (812 \mul) bajo una atmósfera de nitrógeno, y luego se agregaron 4 gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras la eliminación del solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en THF (1 ml) y se agregó a la solución de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (80 mg, 0,812 mmoles) y trietilamina (113 \mul, 0,812 mmoles) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, antes de ser enfriada con una solución de HCl 1 N. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con HCl 1 N, una solución saturada de NaHCO_{3} y una solución hipersalina, y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la eliminación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante TLC preparativa (hexano:EtOAc, 3:1), proporcionando el intermediario amida de Weinreb en forma de sólido blanco (45 mg, 27%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,48 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 4,69 (b, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,68 (d,2H); ESIMS: m/z 413,0 (M+H).
Etapa 3
Se cargó la suspensión de LiAlH_{4} (14 mg, 0,335 mmoles) en THF (0,5 ml) con la solución de intermediario amida de Weinreb en THF (1 ml) a -40ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. El baño refrigerante se eliminó después de la agregación y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras enfriarlo con una solución de HCl 0,1 N, la suspensión se extrajo con EtOAc, se lavó con una solución de HCl 1 N, una solución saturada de NaHCO_{3} y una solución hipersalina, y después se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Tras la eliminación del solvente bajo presión reducida, el residuo se purificó mediante TLC preparativa (hexano:EtOAc, 2:1), proporcionando el intermediario aldehído en forma de aceite amarillo (33 mg, 56%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 2,51 (s, 3H), 4,61 (b, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 10,17 (s, 1H); ESIMS: m/z 324,0 (M-CHO).
Etapa 4
El intermediario aldehído (13 mg, 0,037 mmoles) y el (carbetoxi metileno)trifenilfosforano (14 mg, 0,04 mmoles) se mezclaron en tolueno (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 3 horas antes de condensarse bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (hexano:acetona, 2:1), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido blanco (13 mg, 81%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 1,17 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,11 (q, 2H), 6,36 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,79 (d, 2H); ESIMS: m/z 421,8 (M-H).
Ejemplo 19 Preparación de N-{3-fenil-4-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-isoxazol-5-il}-isobutiramida
41
Etapa 1
Se agregó 1 M de LHDMS en THF (10,6 ml, 10,6 mmoles) a la solución de 4-hexafluoro-2-hidroxiisopropilfenil acetonitrilo en THF a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 30 minutos y después se agregó benzoato de metilo (527 \mul, 4,24 mmoles). A continuación, la solución se agitó durante 8 horas. Se vertió H_{2}O sobre la mezcla de reacción, y la solución se lavó con EtOAc. La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Esta capa orgánica se lavó con una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración y purificación mediante TLC preparativa proporcionaron el intermediario 3-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]butironitrilo.
Etapa 2
Se mezclaron el intermediario anterior (560,8 mg, 1,45 mmoles) y la hidroxilamina de ácido hidroclórico (201 mg, 2,9 mmoles) en 2,5 ml de piridina. La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, una solución de H_{2}O y una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración y purificación mediante TLC preparativa proporcionó 2-[4-(5-amino-3-fenil-isoxazol-4-il)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propano-2-ol (260 mg, 45%).
Etapa 3
Se agregó hidruro de sodio (18 mg, 0,45 mmoles) a la solución de 2-[4-(5-amino-3-fenil-isoxazol-4-il)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propano-2-ol en DMF a 0ºC bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón durante 30 minutos antes de agregar cloruro de isobutirilo (23,8 \mul, 0,23 mmoles). La solución se agitó durante 8 horas y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, una solución hipersalina y después se secó sobre MgSO_{4}. La concentración y purificación mediante TLC preparativa proporcionó el compuesto del título. ^{1}H RMN d1,11 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,72 (d, 2H); ESIMS: m/z 471 (M-H).
Ejemplo 20 
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TABLA 4 Los siguientes compuestos se prepararon según los procedimientos descritos en el ejemplo anterior
42
43
Ejemplo 22 Preparación de N-butil-4-fenil-1-propil-2-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}-1H-imidazola-5-carboxamida 
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44 
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Etapa 1
A una solución de 4-(2-hidroxi-hexafluoroisopropilo) en ácido benzoico (100 mg, 0,35 mmoles) e hidrato de fenilglioxal (46 mg, 0,35 mmoles) en metanol (1,5 ml) se agregó propilamina (20 mg, 0,35 mmoles) a temperatura ambiente. Tras agitar durante 5 minutos, se agregó butilisocianuro (83 mg, 0,35 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a la misma temperatura y se acidificó con una solución de HCl 0,1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo (165 mg) se utilizó para la etapa siguiente sin purificación posterior.
Etapa 2
El residuo obtenido (54 mg) se disolvió en ácido acético (1 ml) y se agregó acetato de amonio (55 mg, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo durante 3 horas. Tras diluir con agua, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (hexano:EtOAc, 2:1), proporcionando el compuesto del título (24 mg, 46%). ^{1}H NMR \delta 0,79 (t, 3H), 0,83 (t, 3H), 1,09 (m, 2H), 1,34 (m,2H), 1,70 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 5,72 (t, 1H), 6,34 (b, 1H), 7,35-7,47 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,75 (m, 2H); ESIMS: m/z 528 (M+H).
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(Tabla pasa a página siguiente)
Ejemplo 23 
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TABLA 5 Los siguientes compuestos se prepararon según el procedimiento descrito en los ejemplos anteriores
45
46
Ejemplo 24 Preparación de 1-metil-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil]fenil}-1H-pirazola-4-carbonitrilo
47
Etapa 1
A una solución de 4-[2,2,2,-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]benzaldehído (200 mg, 0,735 mmoles) en benceno (1,5 ml) se le agregó una solución de metilhidrazina (51 mg, 1,1 mmoles) en benceno (1 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo condiciones de reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y luego se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se eliminó a presión reducida, proporcionando el producto metilhidrazona (145 mg, 66%), que se utilizó en la etapa siguiente sin necesidad de purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2.96 (s, 3H), 3,79 (b, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
Etapa 2
Se agregó sulfuro de dimetilo (90 mg, 1,45 mmoles) a una solución de N-clorosuccinimida (107 mg, 0,805 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5,5 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos, luego se enfrió a -70ºC. Se agregó gota a gota a la solución una solución de metilhidrazona (145 mg, 0,483 mmoles), obtenida anteriormente, en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). La mezcla se agitó durante 4,5 horas, bajando la temperatura gradualmente hasta 0ºC. La reacción se enfrió con agua fría y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua y una solución hipersalina, y luego se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando el intermediario cloruro de hidrazonoilo (115 mg, 71%), que se utiliza en la etapa siguiente sin necesidad de purificación. ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 3,18 (s, 3H), 7,69 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,86 (d, 2H).
Etapa 3
A una solución de intermediario cloruro de hidrazonoilo (115 mg, 0,344 mmoles) obtenida anteriormente en CHCl_{3} (3 ml) se agregó fumaronitrilo (27 mg, 0,0344 mmoles), seguido de Et_{3}N (35 mg, 0,0344 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo reflujo durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con CHCl_{3}, se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (hexano:EtOAc, 3:1), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido (25 mg, 21%). ^{1}H RMN (DMSO) d3,93 (s, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,83 (b, 1H); ESIMS: m/z 348 (M-H).
Ejemplo 25 Preparación de N,N-1-trimetil-3-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}-4,5-dihidro-1H-pirazola-5-carboxamida
48 
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Etapa 1
A una mezcla de intermediario cloruro de hidrazonoilo (204 mg, 0,610 mmoles) (tal como la obtenida en la etapa 2 del Ejemplo 24) y N,N'-dimetilacrilamida (61 mg, 0,610 mmoles) en CHCl_{3} se le agregó Et_{3}N (62 mg, 0,610 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (hexano:EtOAc, 2:1), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido blanco (29 mg, 12%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,83 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,99 (dd, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,45 (dd, 1H), 4,28 (t, 1H), 7,65 (m, 4H), 8,71 (s, 1H); ESIMS: m/z 396 (M-H).
Ejemplo 26 Preparación de N,N-bis(1-metiletil)-N'-fenil-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluoro-metil)etil]bencenocarbohidrazonamida 
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49 
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Etapa 1
Se agregó fenilhidracina (200 mg, 1,84 mmoles) a una solución de 4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]benzaldehído (500 mg, 1,84 mmoles) en benceno (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando el producto fenilhidrazona (656 mg, 99%), que se utilizó en la etapa siguiente sin necesidad de purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,62 (b, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,70 (m, 4H).
Etapa 2
Se agregó dimetil sulfuro (338 mg, 5,43 mmoles) a una solución de N-clorosuccinimida (404 mg, 3,02 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (21 ml) a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 5 minutos, y después se enfrió a -70ºC. Se agregó gota a gota a la solución una solución de fenilhidrazona (656 mg, 1,81 mmoles), obtenida anteriormente, en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, permitiendo que la temperatura se incremente gradualmente hasta 0ºC. La reacción se enfrió con agua fría y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con agua y una solución hipersalina, después se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se eliminó bajo presión reducida, proporcionando el intermediario cloruro de hidrazonoilo (387 mg, 54%), que se utiliza en la etapa siguiente sin necesidad de purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,60 (b, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,10 (s, 1H); ESIMS: m/z 395
(M-H).
Etapa 3
Se agregó gota a gota una solución de intermediario cloruro de hidrazonoilo (100 mg, 0,252 mmoles) en 1,4-dioxano (1,5 ml) a la diisopropilamina (7,5 ml) a 0ºC a lo largo de 20 horas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas más. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y con una solución hipersalina, y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido (26 mg, 22%). ^{1}H RMN (DMSO) \delta 1,17 (d, 7H), 1,55 (d, 5H), 3,52 (m, 1.2H), 4,29 (m, 0.8H), 6,73 (d, 2H), 6,80 (t, 1H), 7,16 (t, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,28 (b, 1H), 8,91 (b, 1H); ESIMS: m/z 462 (M+H).
Ejemplo 27 Preparación de dietil 4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxil-1-(trifluorometil)etil]fenil amido fosfato 
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50 
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A una solución de 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropano-2-ol (777,4 mg, 3 mmoles), DMAP (146,4 mg, 1,2 mmoles), Et_{3}N (0,5 ml, 3,6 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se agregó clorofosfato de dietilo (520 ml, 3,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y luego se sometió a reflujo durante 24 horas adicionales. El solvente se eliminó y se agregó EtOAc. La solución se lavó con agua. Después de eliminar el solvente, el residuo se purificó mediante una columna de intercambio de iones (Dowex-50u, etanol), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido blanco (859 mg, 72,4%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,20 (t, 6H), 3,89 (m, 4H), 7,08 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,43 (br, 1H); ESIMS: m/z 394 (M-H).
Ejemplo 28 Preparación de dietil etil {4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxil-1-(trifluorometil)etil]fenil}amidofosfato 
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51 
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El compuesto se preparó según el procedimiento descrito en el ejemplo anterior. Resultados: 8,5%. ^{1}H RMN \delta 1.25 (d, t, 6H), 1,45 (t, 3H), 3,64-3,73 (m, 2H), 3,95-4,04 (m, 2H), 4,04-4,12 (m, 2H), 7,29 (d,2H), 7,61 (d, 2H); ESIMS: m/z 422 (M-H).
Ejemplo 29 Preparación de dietil 4-[2,2,2,-trifluoro-1-hidro(trifluorometil)etil]fenil fosfanato 
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52 
\vskip1.000000\baselineskip
La mezcla de 2-(4-bromofenil)-1,1,1,3,3,3)-hexafluoroisopropano-2-ol (162 mg, 0,5 mmoles), trietil fosfito (154 \mul, 0,9 mmoles), cloruro de níquel anhidro (13 mg, 0,1 mmoles) y 3 ml de diglima se desgasificó durante 15 minutos con argón. La mezcla de reacción se calentó a 150ºC bajo una atmósfera de argón durante 5 horas. Tras enfriarse, se agregó EtOAc y la solución se lavó con agua, una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. Los solventes se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (MeOH:CHCl_{3}, 10:90), proporcionando el compuesto del título en forma de aceite incoloro (72,1 mg, 38%). ^{1}H RMN \delta 1,31 (t, 6H), 4,10 (m, 4H), 5,90 (br, 1H), 7,69 (dd, 2H), 7,79 (dd, 2H); ESIMS: m/z 381(M+H).
Ejemplo 30 Preparación de 2-fenoxi-N-[4-(trifluoroacetil)fenil]acetamida
53
Etapa 1
Se disolvió 4-nitrobenzoato de metilo (4,0 g, 22,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (80 ml) bajo una atmósfera de argón. La solución se enfrió a -78ºC. Se agregó a la solución (trifluorometil)trimetilsilano (4,08 ml, 27,6 mmoles), seguido de fluoruro de tetrabutilamonio sólido (560 \mul, 0,56 mmoles). Se permitió que la solución de color rosa pálido resultante se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La solución naranja se lavó con agua, una solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó bajo presión reducida. El TMS éter crudo se disolvió seguidamente en acetona (60 ml) antes de agregar HCl 8 M (30 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La solución amarilla se lavó con agua, con una solución saturada de NaHCO_{3}, y con una solución hipersalina, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano:CHCl_{3}, 1:9, CHCl_{3}, metanol:CHCl_{3}, 3,5:96,5), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido amarillo (3,05 g, 63,0%). ^{1}H RMN \delta 7,78 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); ESIMS: m/z 220 (M+H).
Etapa 2
Se agregaron 4-nitro-2',2',2',-trifluoroacetofenona (3,05 g, 1,9 mmoles), ácido acético glacial (30 ml, 500 mmoles), y polvo de hierro (4,7 g, 83 mmoles) a etanol al 95% (63 ml). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 17 horas. La mezcla marrón se filtró con Celite y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se coevaporó 2 veces con tolueno para eliminar todo el ácido acético. El sólido marrón se mezcló con cloroformo y se filtró con una placa de gel de sílice para eliminar impurezas polares, proporcionando el compuesto del título en forma de sólido amarillo (2,08 g, 79,1%). ^{1}H RMN \delta 4,45 (bs, 2H), 6,67 (d, 2H), 7,90 (d, 2H); ESIMS: m/z 190 (M+H).
Etapa 3
Se mezclaron 4-amino-2',2',2',-trifluoroacetofenona (595 mg, 3,15 mmoles) y poli(4-vinilpiridina) (720 mg, 6,3 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml). Se agregó cloruro de fenoxiacetilo (450 \mul, 3,26 mmoles) a la suspensión y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró y el solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. El sólido amarillo se purificó mediante TLC preparativa (CHCl_{3} al 100%), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido incoloro (705 mg, 69,2%). ^{1}H RMN \delta 4,62 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,59 (bs, 1H); ESIMS: m/z 324 (M+H).
Ejemplo 31 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 6 Los compuestos siguientes se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo anterior
54
55

Claims (21)

1. Compuesto con la fórmula siguiente:
56
en la que
R_{1} representa H;
R_{2} representa NR_{3}C(S)NR_{4}R_{5}, NR_{3}C(=NH)NR_{4}R_{5} o NR_{3}C(=NCN)NR_{4}R_{5};
R_{3} representa H, alquilo C_{1}-C_{12} lineal o ramificado que puede encontrarse sustituido, alquilo cíclico que puede encontrarse sustituido, o alquenilo, heterociclilo de 5 ó 6 elementos que puede encontrarse sustituido, arilo que puede encontrarse sustituido o acilo;
R_{4} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} lineal o ramificado que puede encontrarse sustituido, alquilo cíclico que puede encontrarse sustituido, o alquenilo, heterociclilo de 5 ó 6 elementos que puede encontrarse sustituido, arilo que puede encontrarse sustituido, acilo o puede formar un anillo de 5 a 7 elementos con R_{5} y el átomo de nitrógeno al cual R_{4} y R_{5} se encuentran unidos;
R_{5} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12} lineal o ramificado que puede encontrarse sustituido, alquilo cíclico que puede encontrarse sustituido, o alquenilo, heterociclilo de 5 o 6 elementos que puede encontrarse sustituido, arilo que puede encontrarse sustituido, acilo, o puede formar un anillo de 5 a 7 elementos con R_{4} y el átomo de nitrógeno al cual R_{4} y R_{5} están unidos;
sus correspondientes enantiómeros, diastereoisómeros o tautómeros;
o una sal farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{2} representa NR_{3}C(S)NR_{4}R_{5}.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{2} representa NR_{3}C(=NH)NR_{4}R_{5}.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{2} representa NR_{3}C(=NCN)NR_{4}R_{5}.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{4}, R_{5} y el átomo de nitrógeno al cual R_{4} y R_{5} se encuentran unidos forman un anillo piperidina, morfolina o pirrolidina.
6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{4} y R_{5} representan, cada uno, etilo.
7. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R_{2} representa NR_{3}C(S)NR_{4}R_{5}.
8. Compuesto según la reivindicación 5, en el que el anillo formado por R_{4} y R_{5} cuando se encuentran unidos entre sí es morfolina.
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
57
58
o un compuesto seleccionado de la siguiente tabla:
59
60
61
62
63
64
65
66 
\newpage
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es:
67
68
11. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de las enfermedades moduladas mediante la inhibición de la malonil-CoA descarboxilasa en un paciente.
12. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de las enfermedades asociadas a un incremento de la concentración de malonil-CoA, que conduce a un desplazamiento del metabolismo de los ácidos grasos hacia el metabolismo de los carbohidratos en el paciente.
13. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con el metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa mediados por la malonil-CoA descarboxilasa en el paciente.
14. Utilización según la reivindicación 13, en la que la enfermedad es una enfermedad cardiovascular.
15. Utilización según la reivindicación 14, en la que dicha enfermedad cardiovascular es la insuficiencia cardíaca congestiva.
16. Utilización según la reivindicación 14, en la que dicha enfermedad cardiovascular es una enfermedad cardiovascular isquémica.
17. Utilización según la reivindicación 16, en la que dicha enfermedad cardiovascular es una angina de pecho.
18. Utilización según la reivindicación 13, en la que dicha enfermedad es la diabetes.
19. Utilización según la reivindicación 13, en la que dicha enfermedad es la obesidad.
20. Utilización según la reivindicación 13, en la que dicha enfermedad es la acidosis.
21. Utilización según la reivindicación 13, en la que dicha enfermedad es el cáncer.
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