ES2600518T3 - Derivados de n-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiológicamente útiles - Google Patents

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Andrew D. Cohen
Stephen Martin Courtney
Lisa Marie Frost
Vincent Jacob Kalish
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Abstract

Composición farmacéutica que comprende (i) un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con (ii) un soporte farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es H; R2 es H, aralquilo o heterociclilo; y R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilsulfonilo, perhaloalcoxi y N-hidroxilsulfonamidilo, y en donde al menos uno de entre R3, R4, R5, R6 y R7 es distinto de H.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de N-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiologicamente utiles
La presente invencion se realizo en parte con el apoyo del gobierno en virtud de la subvencion N° CHE-0518406 de la National Science Foundation. El gobierno puede tener ciertos derechos en esta invencion.
Antecedentes de la invencion
Resumen sobre la insuficiencia cardiaca
La insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) es una afeccion generalmente progresiva, con peligro para la vida, en la que la contractilidad miocardica se reduce de manera que el corazon es incapaz de bombear de manera adecuada la sangre que retorna al mismo, a lo que tambien se denomina descompensacion. Los sfntomas incluyen dificultad respiratoria, fatiga, debilidad, inflamacion de las piernas e intolerancia al ejercicio. En el examen ffsico, los pacientes con insuficiencia cardiaca suelen tener un ritmo cardfaco y respiratorio elevados (lo que indica la presencia de lfquido en los pulmones), edema, distension venosa yugular y el corazon agrandado. La causa mas comun de ICC es la aterosclerosis, que provoca obstrucciones en las arterias coronarias que proporcionan el flujo sangufneo al musculo del corazon. En ultima instancia, dichos bloqueos pueden causar infarto de miocardio, con la consiguiente disminucion de la funcion cardiaca y la insuficiencia cardiaca resultante. Otras causas de ICC incluyen la enfermedad valvular cardiaca, hipertension, infecciones virales del corazon, el consumo de alcohol y diabetes. Algunos casos de ICC ocurren sin etiologfa clara, y se denominan idiopaticos. Los efectos de la ICC en un sujeto que experimenta la afeccion pueden ser fatales.
Existen varios tipos de ICC. Dos tipos de ICC se identifican de acuerdo a que fase del ciclo de bombeo cardiaco se encuentra mas afectada. La insuficiencia cardiaca sistolica se produce cuando disminuye la capacidad del corazon para contraerse. El corazon no puede bombear con suficiente fuerza como para impulsar una cantidad suficiente de sangre hacia la circulacion, lo que conduce a una fraccion reducida de eyeccion ventricular izquierda. La congestion pulmonar es un sfntoma tfpico de la insuficiencia cardiaca sistolica. La insuficiencia cardiaca diastolica hace referencia a la incapacidad del corazon para relajarse entre las contracciones y permitir que entre suficiente sangre en los ventrfculos. Se requieren presiones de llenado mas altas para mantener el gasto cardiaco, pero la contractilidad medida por la fraccion de eyeccion ventricular izquierda suele ser normal. La hinchazon (edema) del abdomen y las piernas es un sfntoma tfpico de la insuficiencia cardiaca diastolica. A menudo, un individuo que experimenta insuficiencia cardiaca tendra cierto grado tanto de insuficiencia cardiaca sistolica como de insuficiencia cardiaca diastolica.
La ICC tambien se clasifica de acuerdo con su gravedad. La Asociacion Cardiaca de Nueva York clasifica la ICC en cuatro clases: la Clase I implica sfntomas no aparentes, sin limitaciones en la actividad ffsica; la Clase II implica algunos sfntomas durante o despues de la actividad normal, con limitaciones leves en la actividad ffsica; la Clase III implica sfntomas con una actividad inferior a la habitual, con limitaciones de moderadas a significativas en la actividad ffsica; y la Clase IV implica sfntomas significativos en reposo, con limitaciones de graves a totales en la actividad ffsica. Normalmente, un individuo va avanzando de una clase a la siguiente a medida que viven con la afeccion.
Aunque la ICC se considera, en general, una afeccion progresiva cronica, tambien se puede desarrollar subitamente. Este tipo de ICC se denomina ICC aguda, y es una emergencia medica. La ICC aguda puede estar causada por una lesion miocardica aguda que afecta a cualquier funcion miocardica, tal como el infarto de miocardio o la integridad de las valvulas y/o las camaras, tal como la regurgitacion mitral o la rotura del septo ventricular, lo que conduce a un aumento agudo de la presion del ventrfculo izquierdo y diastolica, produciendo un edema pulmonar y disnea.
Los agentes comunes para tratar la ICC incluyen vasodilatadores (farmacos que dilatan los vasos sangufneos), inotropicos positivos (farmacos que aumentan la capacidad del corazon para contraerse) y diureticos (farmacos para reducir el fluido). Ademas, los antagonistas beta (farmacos que antagonizan los receptores beta-adrenergicos) se han convertido en agentes convencionales para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca leve a moderada. Lowes et al, Clin. Cardiol, 23: III11-6 (2000).
Los agentes inotropicos positivos incluyen agonistas beta-adrenergicos, tales como dopamina, dobutamina, dopexamina e isoproterenol. Sin embargo, el uso de un agonista beta puede acarrear complicaciones tales como arritmogenesis y el aumento de la demanda de oxfgeno por parte del corazon. Adicionalmente, a la mejora inicial de corta duracion de la contractilidad miocardica ofrecida por estos farmacos, le sigue una tasa de mortalidad acelerada como resultado, en gran medida, de una mayor frecuencia de muerte subita. Katz, HEART FAILURE: PATHOPHYSIOLOGY, MOLECULAR BIOLOGY AND CLINICAL MANAGEMENT, Lippincott, Williams & Wilkins (1999).
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Los antagonistas beta antagonizan la funcion del receptor beta-adrenergico. Aunque contraindicados inicialmente en la insuficiencia cardiaca, en los ensayos clfnicos, se ha observado que proporcionan una notable reduccion de la mortalidad y la morbilidad. Bouzamondo et al., Fundam. Clin. Pharmacol., 15: 95-109 (2001). Por consiguiente, se han convertido en una terapia establecida para la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, incluso los sujetos que mejoran con la terapia con antagonistas beta, se pueden descompensar posteriormente y requerir un tratamiento agudo con un agente inotropico positivo. Desafortunadamente, como su propio nombre sugiere, los antagonistas beta bloquean el mecanismo de accion de los agonistas beta inotropicos positivos que se utilizan en los centros de atencion de emergencias. Bristow et al., J. Card. Fail., 7: 8-12 (2001).
Los vasodilatadores, tales como la nitroglicerina, se han utilizado durante un largo perfodo de tiempo para tratar la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, la causa del efecto terapeutico de la nitroglicerina no fue conocida hasta finales del siglo pasado, cuando se descubrio que la molecula de oxido nftrico (NO) era la responsable de los efectos beneficiosos de la nitroglicerina. En algunos sujetos que experimentan insuficiencia cardiaca, se administra un donante de oxido nftrico en combinacion con un agente inotropico positivo tanto para producir vasodilatacion como para aumentar la contractilidad miocardica. Sin embargo, esta administracion combinada puede perjudicar la eficacia de los agentes de tratamiento inotropicos positivos. Por ejemplo, Hart et al., Am J. Physiol. Heart Circ. Pyhsiol., 281:146-54 (2001) describieron que la administracion del donante de oxido nftrico nitroprusiato de sodio, en combinacion con el agonista beta-adrenergico inotropico positivo dobutamina, deterioro el efecto inotropico positivo de la dobutamina. En Hare et al., Circulation, 92:2198-203 (1995) tambien se revela el efecto inhibidor del oxido nftrico sobre la eficacia de la dobutamina.
Tal como se describe en la patente de EE.UU. N° 6,936,639, los compuestos donantes de nitroxilo (HNO) en condiciones fisiologicas tienen efectos tanto inotropicos como lusotropicos positivos, y ofrecen ventajas significativas sobre los tratamientos existentes para la insuficiencia cardiaca. Debido a su accion inotropica/lusotropica positiva concomitante y a efectos de descarga, se describio que los donantes de nitroxilo son utiles en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que se caracterizan por una alta carga resistiva y un bajo rendimiento contractil. En particular, se describio que los compuestos donantes de nitroxilo son utiles en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, incluyendo la insuficiencia cardiaca en individuos que reciben terapia con antagonistas beta.
Resumen sobre la isquemia
La isquemia es una afeccion caracterizada por una interrupcion o un suministro inadecuado de sangre a los tejidos, lo que provoca la falta de oxfgeno en el tejido afectado. La isquemia miocardica es una afeccion causada por un bloqueo o una constriccion de una o mas de las arterias coronarias, como puede ocurrir con una oclusion o ruptura de la placa aterosclerotica. El bloqueo o la constriccion provocan la falta de oxfgeno del tejido no perfundido, que puede danar los tejidos. Ademas, tras la reperfusion con la subsiguiente reoxigenacion del tejido, cuando la sangre es capaz de volver a fluir o disminuye la demanda de oxfgeno del tejido, se puede producir una lesion adicional causada por estres oxidativo.
Lesion por isquemia/reperfusion hace referencia al dano tisular causado por la falta de oxfgeno seguida de una reoxigenacion. Los efectos de la lesion por isquemia/reperfusion en un sujeto que experimenta la afeccion pueden ser fatales, en particular cuando la lesion se produce en un organo vital tal como el corazon o el cerebro.
Por consiguiente, los compuestos y las composiciones eficaces en la prevencion o la proteccion contra la lesion por isquemia/reperfusion serfan productos farmaceuticos utiles. Los compuestos tales como la nitroglicerina se han utilizado durante un largo perfodo de tiempo para ayudar a controlar el tono vascular y proteger contra la lesion por isquemia/reperfusion miocardica. Se descubrio que la molecula de oxido nftrico era la responsable de los efectos beneficiosos de la nitroglicerina. Este descubrimiento impulso el interes en la practica medica por el oxido nftrico y las investigaciones sobre especies afines tales como el nitroxilo. Tal como se describio en la solicitud de patente de EE.UU. con N° de serie 10/463,084 (publicacion de EE.UU. N° 2004/0038947), la administracion de un compuesto donante de nitroxilo en condiciones fisiologicas, antes de la isquemia, puede atenuar la lesion por isquemia/reperfusion de los tejidos, por ejemplo, los tejidos miocardicos. Este efecto beneficioso se describio como un resultado sorprendente, dado que ya se habfa descrito previamente que el nitroxilo aumentaba la lesion por isquemia/reperfusion (Vease, Ma et al., "Opposite Effects of Nitric Oxide and Nitroxyl on Postischemic Myocardial Injury," Proc. Nat'l Acad. Sci., 96(25): 14617-14622 (1999), que describe que la administracion de la sal de Angeli (un donante de nitroxilo en condiciones fisiologicas) a conejos anestesiados durante la isquemia y 5 minutos antes de la reperfusion, aumento la lesion por isquemia/reperfusion miocardica; y Takahira et al., "Dexamethasone Attenuates Neutrophil Infiltration in the Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Injury: The Possible Role of Nitroxyl", Free Radical Biology & Medicine, 31 (6):809-815 (2001), que describe que la administracion de sal de Angeli durante la isquemia y 5 minutos antes de la reperfusion del tejido renal de rata contribuyo a la infiltracion de neutrofilos en el tejido, lo que se cree que media en la lesion por isquemia/reperfusion). En particular, se ha descrito que la administracion preisquemica de sal de Angeli e isopropilamina/NO previene o reduce la lesion por isquemia/reperfusion.
Resumen sobre los donantes de nitroxilo
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Hasta la fecha, la gran mayorfa de los estudios sobre el efecto biologico del HNO han utilizado el dioxotrinitrato de sodio donante ("sal de Angeli" o "SA"). Sin embargo, la estabilidad qufmica de la SA ha hecho que sea inadecuada para desarrollarse como un agente terapeutico. Ya se ha demostrado que la W-hidroxibencenosulfonamida ("acido de Piloty" o "AP") es un donante de nitroxilo a un pH alto (> 9) (Bonner, F. T.; Ko, Y. Inorg. Chem. 1992, 31, 25142519). Sin embargo, en condiciones fisiologicas, el AP es un donante de oxido nftrico a traves de una via oxidativa (Zamora, R.; Grzesiok, A.; Weber, H.; Feelisch, M. Biochem. J. 1995, 312, 333-339). Por lo tanto, los efectos fisiologicos de la SA y del AP no son los mismos, porque la SA es un donante de nitroxilo en condiciones fisiologicas, mientras que el AP es un donante de oxido nftrico en condiciones fisiologicas.
Aunque la Patente de EE.UU. N° 6,936,639 y la publicacion de EE.UU. N° 2004/0038947 describen el AP como un compuesto que dona nitroxilo, y senalan que otros acidos sulfohidroxamicos y sus derivados tambien son, por tanto, utiles como donantes de nitroxilo, en realidad, el AP no dona cantidades significativas de nitroxilo en condiciones fisiologicas (vease Zamora, supra).
Se han descrito varias W-hidroxilbencenosulfonamidas sustituidas como inhibidores de la anhidrasa carbonica, sin mencion alguna sobre la produccion de HNO (vease, (a) Mincione, F.; Menabuoni, L.; Briganti., F; Mincione, G.; Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284; y (b) Scozzafava, A.; Supuran, C.T., J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687).
Necesidad medica significativa
A pesar de los esfuerzos realizados hacia el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades y afecciones tales como la insuficiencia cardiaca y la lesion por isquemia/reperfusion, sigue existiendo un interes significativo en, y una necesidad de, compuestos adicionales o alternativos que traten o prevengan la aparicion o la gravedad de estas y otras enfermedades o afecciones relacionadas. En particular, sigue existiendo una necesidad medica significativa de terapias alternativas o adicionales para el tratamiento de enfermedades o afecciones que responden a la terapia con nitroxilo. Por tanto, los nuevos compuestos que donan nitroxilo en condiciones fisiologicas y los metodos de uso de compuestos que donan nitroxilo en condiciones fisiologicas pueden encontrar uso como terapias para tratar, prevenir y/o retrasar la aparicion y/o el desarrollo de enfermedades o afecciones que responden a la terapia con nitroxilo, incluyendo la enfermedad cardiaca y la lesion por isquemia/reperfusion. Preferiblemente, los agentes terapeuticos pueden mejorar la calidad de vida y/o prolongar el tiempo de supervivencia de los pacientes con la enfermedad o afeccion.
Breve resumen de la invencion
Se describen metodos, compuestos y composiciones para el tratamiento y/o la prevencion de la aparicion o del desarrollo de enfermedades o afecciones que responden a la terapia con nitroxilo. Se describen derivados de W- hidroxilsulfonamida aromaticos que donan nitroxilo en condiciones fisiologicas. Mediante la modificacion del AP con sustituyentes apropiados, tales como grupos aceptores de electrones o grupos que impiden estericamente la fraccion sulfonilo, se ha mejorado sustancialmente la capacidad de produccion de HNO de estos derivados en condiciones fisiologicas. De manera significativa, en comparacion con la SA, el AP tiene la capacidad de ser modificado ampliamente con sustituyentes, lo que permite la optimizacion de sus propiedades fisicoqufmicas y farmacologicas. Dicha optimizacion se describe en la presente patente.
La presente revelacion hace referencia a un metodo para administrar a un sujeto en necesidad de ello, una cantidad terapeuticamente efectiva de un derivado de AP, en donde el derivado dona nitroxilo en condiciones fisiologicas. La revelacion hace referencia a un metodo de tratamiento o prevencion de la aparicion y/o el desarrollo de una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo, donde el metodo comprende administrar a un individuo en necesidad de ello, una W-hidroxilsulfonamida que dona una cantidad efectiva de nitroxilo en condiciones fisiologicas. La revelacion tambien hace referencia a metodos de tratamiento de insuficiencia cardiaca o de lesion por isquemia/reperfusion mediante la administracion a un individuo en necesidad de ello, de una W- hidroxilsulfonamida que dona una cantidad efectiva de nitroxilo en condiciones fisiologicas.
Tambien se describen kits que comprenden los compuestos, los cuales pueden contener opcionalmente un segundo agente terapeutico tal como un compuesto inotropico positivo que puede ser, por ejemplo, un agonista del receptor beta-adrenergico.
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende (i) un compuesto de la formula (I):
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con (ii) un soporte farmaceuticamente aceptable, en donde: R1 es H; R2 es H, aralquilo o heterociclilo; y R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en, alquilsulfonilo, perhaloalcoxi y N-hidroxilsulfonamidilo, y en donde al menos uno de entre R3, R4, R5, R6 y R7 es distinto de H. En otra variacion, el compuesto es de la formula (I) donde R1 es H; R2 es H; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidilo y perhaloalquilo, a condicion de que al menos uno de entre R3, R4, R5, R6 y R7 sea distinto de H. la presente invencion tambien proporciona un compuesto de la formula (I) segun se define anteriormente o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo para modular los niveles de nitroxilo in vivo, tratar una enfermedad o afeccion que responda a una terapia con nitroxilo, tratar una enfermedad o afeccion cardiovascular, o tratar la insuficiencia cardfaca. La presente invencion tambien proporciona el uso de un compuesto de la formula (I), segun se define anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en la preparacion de un medicamento para su uso en un metodo para modular los niveles de nitroxilo in vivo, tratar una enfermedad o afeccion que responda a la terapia con nitroxilo, tratar una enfermedad o afeccion cardiovascular, o tratar la insuficiencia cardfaca. La presente invencion tambien proporciona un compuesto de la formula (I)
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es H; R2 es H, aralquilo o heterociclilo; y R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilsulfonilo y perhaloalcoxi, y en donde al menos uno de entre R3, R4, R5, R6 y R7 es distinto de H.
Tambien se describen metodos, que incluyen un metodo para tratar, prevenir o retrasar la aparicion o el desarrollo de una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo, que comprende administrar a un individuo en necesidad de ello, una A/-hidroxisulfonamida que dona nitroxilo en condiciones fisiologicas o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. En una variacion, el metodo comprende administrar al individuo un compuesto de la formula:
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sea distinto de H.
En un modo de realizacion la composicion farmaceutica de la invencion es susceptible de administrarse como inyeccion intravenosa. Tambien se describen kits que comprenden un compuesto para su uso de acuerdo con la invencion e instrucciones para su uso.
Breve descripcion de las figuras
5 La Fig. 1 representa el analisis de espacio de cabeza (Headspace) del oxido nitroso de compuestos sometidos a ensayo como donantes de nitroxilo en comparacion con el analisis de espacio de cabeza del oxido nitroso del donante de nitroxilo sal de Angeli (SA). El oxido nitroso (N2O) es el producto de la dimerizacion del nitroxilo (HNO) y, por lo tanto, es indicativo de si un compuesto es donante de nitroxilo en las condiciones del ensayo.
Descripcion detallada de la invencion
10 Definiciones
A menos que se indique claramente lo contrario, los siguientes terminos y expresiones tal como se utilizan en el presente documento tienen los significados indicados a continuacion.
El uso de los terminos "un", “uno”, "una" y similares hacen referencia a uno o mas.
"Aralquilo" hace referencia a un residuo en el que una fraccion arilo esta unida a la estructura parental a traves de un 15 residuo de alquilo. Entre los ejemplos se incluyen bencilo (-CH2-Ph) y fenetilo (-CH2CH2Ph), y similares.
"Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" hace referencia a un residuo cicloalquilo en el que de uno a cuatro de los carbonos se reemplazan por un heteroatomo tal como oxfgeno, nitrogeno o azufre. Los ejemplos de heterociclos cuyos radicales son grupos heterociclilo incluyen tetrahidropirano, morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazolidina, oxazol, oxazolina, isoxazol, dioxano, tetrahidrofurano y similares. Un ejemplo especffico de un residuo heterociclilo 20 es tetrahidropiran-2-ilo.
Los grupos cicloalquilo tienen, por ejemplo, de entre 1 a 20 atomos de carbono anulares, preferiblemente de entre 1 a 12 atomos de carbono anulares y mas preferiblemente de entre 1 a 8 atomos de carbono anulares.
"Alquilo" hace referencia a estructuras lineales de hidrocarburos que tienen de entre 1 a 20 atomos de carbono, preferiblemente de entre 1 a 12 atomos de carbono y mas preferiblemente de entre 1 a 8 atomos de carbono. Se 25 abarcan los grupos alquilo de menos atomos de carbono, tales como los denominados grupos "alquilo inferior", que tienen de entre 1 a 4 atomos de carbono. "Alquilo" tambien hace referencia a estructuras ramificadas de hidrocarburos que tienen de entre 3 a 20 atomos de carbono, preferiblemente de entre 3 a 12 atomos de carbono y mas preferiblemente de entre 3 a 8 atomos de carbono. Para cualquier uso del termino "alquilo", a menos que se indique claramente lo contrario, se pretende abarcar todas las variaciones de los grupos alquilo revelados en el 30 presente documento, segun se mide por el numero de atomos de carbono, igual que si se enumeraran de manera explfcita e individual todos y cada uno de los grupos alquilo para cada uso del termino. Por ejemplo, cuando un grupo tal como R3 puede ser un "alquilo", pretende significar un alquilo C1-C20 o un alquilo C1-C12 o un alquilo C1- C8 o un alquilo inferior o un alquilo C2-C20 o un alquilo C3-C12 o un alquilo C3-C8. Esto mismo se aplica para otros grupos que figuran en el presente documento, que pueden incluir grupos bajo otras definiciones, donde se detalla un 35 cierto numero de atomos en la definicion. Cuando se nombra un residuo alquilo que tiene un numero especffico de carbonos, se pretende englobar a todos los isomeros geometricos que tienen ese numero de carbonos; por tanto, por ejemplo, "butilo" pretende incluir n-butilo, sec-butilo, /so-butilo y f-butilo; "propilo" incluye n-propilo e /so-propilo. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, f-butilo, n-heptilo, octilo, y similares. Alquilo tambien se utiliza en el presente documento para indicar un residuo alquilo como parte de un grupo funcional 40 mayor y, cuando se utiliza de ese modo, se toma junto con otros atomos para formar otro grupo funcional.
“Grupo aceptor de electrones” hace referencia a grupos que reducen la densidad de electrones de la fraccion a la que estan unidos (en relacion a la densidad de la fraccion sin el sustituyente). Tales grupos incluyen, por ejemplo, - S(O)2NHOH, y similares.
“Halo” hace referencia a fluor, cloruro, bromo o yodo.
45 “Alquilsulfonilo” hace referencia a grupos -SO2alquilo, donde alquilo es tal como se define en la presente patente. “W-hidroxilsulfonamidilo” hace referencia a -S(O)2NROH, donde R es H o alquilo.
"Perhaloalquilo" hace referencia a un grupo alquilo donde cada H del hidrocarburo se remplaza con F. Entre los ejemplos de grupos perhalo se incluyen -CF3 y -CF2CF3.
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Un "perhaloalcoxi" hace referencia a un grupo perhaloalquilo unido a la estructura parental a traves de un oxfgeno, tal como el residuo -O-CF3.
"Arilo" pretende significar un anillo monocfclico, bicfclico o tricfclico aromatico. Un grupo arilo es preferiblemente un anillo aromatico o heteroaromatico de 5 o 6 miembros que contiene 0-3 heteroatomos anulares seleccionados de entre O, N o S; un sistema de anillo aromatico o heteroaromatico de 9 o 10 miembros bicfclico (lo que significa que el sistema de anillo tiene 9 o 10 atomos anulares), que contiene 0-3 heteroatomos anulares seleccionados de entre O, N o S; o un sistema de anillo aromatico o heteroaromatico de 13 o 14 miembros tricfclico (lo que significa que el sistema de anillo tiene 13 o 14 atomos anulares), que contiene 0-3 heteroatomos anulares seleccionados de entre O, N o S. Entre los ejemplos de grupos cuyos radicales son grupos arilo se incluyen, por ejemplo, benceno, naftaleno, indano, tetralina, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol , quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol y pirazol.
"Sal farmaceuticamente aceptable" hace referencia a sales farmaceuticamente aceptables de un compuesto descrito en el presente documento, sales que pueden obtenerse a partir de una variedad de contraiones organicos e inorganicos bien conocidos en la tecnica e incluyen, solamente a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares; cuando la molecula contiene una funcionalidad basica, sales de acidos organicos o inorganicos tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Entre las sales a modo ilustrativo se incluyen, pero sin limitarse a las mismas, sales de sulfato, citrato, acetato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato acido, lactato, salicilato, citrato acido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, besilato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. Por consiguiente, se puede preparar una sal a partir de un compuesto de cualquiera de las formulas reveladas en el presente documento que tenga un grupo funcional acido, tal como un grupo funcional acido carboxflico, y una base inorganica u organica farmaceuticamente aceptable. Entre las bases adecuadas se incluyen, pero sin limitarse a las mismas, hidroxidos de metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio; hidroxidos de metales alcalinoterreos tales como calcio y magnesio; hidroxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco y aminas organicas tales como mono-, di- o trialquilaminas no sustituidas o sustituidas con hidroxi; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; N- metilo, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-hidroxi-aminas de alquilo inferior) tales como mono-, bis- o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina o tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquilo inferior-N- (hidroxialquilo inferior)-aminas, tales como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D- glucamina; y aminoacidos tales como arginina, lisina y similares. Tambien se puede preparar una sal a partir de un compuesto la formula (I) revelado en el presente documento que tenga un grupo funcional basico, tal como un grupo funcional amino, y un acido inorganico u organico farmaceuticamente aceptable. Los acidos adecuados incluyen sulfato de hidrogeno, acido cftrico, acido acetico, acido clorhfdrico (HCl), bromuro de hidrogeno (HBr), yoduro de hidrogeno (HI), acido nftrico, acido fosforico, acido lactico, acido salicflico, acido tartarico, acido ascorbico, acido succfnico, acido maleico, acido besflico, acido fumarico, acido gluconico, acido glucaronico, acido formico, acido benzoico, acido glutamico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico y acido p- toluenosulfonico.
A menos que se indique claramente lo contrario, "un individuo", tal como se usa en el presente documento, pretende significar un mamffero, incluyendo, pero sin limitarse a un ser humano.
La expresion "cantidad efectiva" pretende significar aquella cantidad de un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que, en combinacion con sus parametros de eficacia y toxicidad, asf como en base a los conocimientos del experto en la practica, deberfa ser efectiva en una forma terapeutica dada. Tal como se entiende en el arte, una cantidad efectiva puede estar en forma de una o mas dosis.
Tal como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para la obtencion de un resultado beneficioso o deseado, incluyendo resultados clfnicos. Para los fines de la presente invencion, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitarse a los mismos, la inhibicion y/o la supresion de la aparicion y/o del desarrollo de una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo o la reduccion de la gravedad de dicha enfermedad o afeccion, tal como la reduccion del numero y/o de la gravedad de los sfntomas asociados con la enfermedad o afeccion, el aumento de la calidad de vida de aquellos que padecen la enfermedad o afeccion, la disminucion de la dosis de otros farmacos necesarios para tratar la enfermedad o afeccion, la mejora del efecto de otro farmaco que un individuo esta tomando para la enfermedad o afeccion y la prolongacion de la supervivencia de los individuos que padecen la enfermedad o afeccion. La enfermedad o afeccion puede ser una enfermedad o afeccion cardiovascular, que incluye, pero sin limitacion, obstrucciones coronarias, enfermedad de la arteria coronaria (CAD), angina de pecho, ataque al corazon, infarto de miocardio, hipertension arterial, miocardiopatfa isquemica e infarto, insuficiencia cardiaca diastolica, congestion pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardiaca, enfermedad valvular cardiaca, enfermedad pericardica, estados congestivos circulatorios, edema periferico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertrofia ventricular, enfermedad de las valvulas del corazon, insuficiencia cardiaca, incluyendo, pero sin limitarse a, insuficiencia cardiaca congestiva tal como insuficiencia cardiaca congestiva aguda e insuficiencia cardiaca aguda descompensada. Los sfntomas relacionados que se pueden aliviar mediante los metodos del presente documento incluyen dificultad para respirar, fatiga, tobillos o piernas hinchadas, angina de
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pecho, perdida del apetito, aumento o perdida de peso, asociados con las enfermedades o los trastornos mencionados anteriormente. La enfermedad o afeccion puede implicar la lesion por isquemia/reperfusion.
Tal como se utiliza en el presente documento, "prevenir" hace referencia a la reduccion de la probabilidad de
desarrollar un trastorno o una afeccion en un individuo que no tiene, pero que esta en riesgo de desarrollar un
trastorno o una afeccion”.
Un individuo "en riesgo" puede o no tener una enfermedad o afeccion detectable, y puede o no haber mostrado una enfermedad o afeccion detectable antes de los metodos de tratamiento descritos en el presente documento. "En riesgo" denota que un individuo tiene uno o mas de los denominados factores de riesgo, que son parametros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afeccion, y son conocidos en el arte. Un individuo que tiene uno o mas de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o afeccion que un individuo que carece de este o estos factores de riesgo.
"Nitroxilo" hace referencia a la especie HNO.
Tal como se utiliza en el presente documento, un compuesto es un "donante de nitroxilo" si dona nitroxilo en
condiciones fisiologicas. Tal como se utiliza en el presente documento, los donantes de nitroxilo de la invencion se
pueden denominar alternativamente "un compuesto" o "el compuesto". Preferiblemente, el donante de nitroxilo es capaz de donar una cantidad eficaz de nitroxilo in vivo y tiene un perfil de seguridad que indica que el compuesto serfa tolerado por un individuo en la cantidad necesaria para lograr un efecto terapeutico. Cualquier experto habitual en el arte serfa capaz de determinar la seguridad de la administracion de determinados compuestos y dosis a sujetos vivos. Un experto en el arte tambien puede determinar si un compuesto es un donante de nitroxilo evaluando si libera HNO en condiciones fisiologicas. Los compuestos se pueden someter a ensayo facilmente para determinar su donacion de nitroxilo con experimentos de rutina. Aunque no es practico medir directamente si se dona nitroxilo, se aceptan varios ensayos para determinar si un compuesto dona nitroxilo. Por ejemplo, se puede disponer el compuesto de interes en solucion, por ejemplo, en agua, en un recipiente cerrado hermeticamente. Tras transcurrir un tiempo suficiente para la disociacion, como por ejemplo, de varios minutos a varias horas, se retira el gas del espacio de cabeza y se analiza para determinar su composicion, tal como mediante cromatograffa de gases y/o espectroscopia de masas. Si se forma N2O gaseoso (que se produce por la dimerizacion de HNO), el ensayo es positivo para la donacion de nitroxilo y el compuesto es un donante de nitroxilo. El nivel de capacidad de donacion de nitroxilo se puede expresar como un porcentaje del maximo teorico de un compuesto. Un compuesto que dona un "nivel significativo de nitroxilo" pretende significar un compuesto que dona el 40 % o mas o 50 % o mas de su cantidad maxima teorica de nitroxilo. En una variacion, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 60 % o mas de la cantidad maxima teorica de nitroxilo. En otra variacion, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 70 % o mas de la cantidad maxima teorica de nitroxilo. En otra variacion, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 80 % o mas de la cantidad maxima teorica de nitroxilo. En otra variacion, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 90 % o mas de la cantidad maxima teorica de nitroxilo. En otra variacion mas, los compuestos para su uso en el presente documento donan entre aproximadamente un 70 % y aproximadamente un 90 % de la cantidad maxima teorica de nitroxilo. En otra variacion mas, los compuestos para su uso en el presente documento donan entre aproximadamente un 85 % y aproximadamente un 95 % de la cantidad maxima teorica de nitroxilo. En otra variacion mas, los compuestos para su uso en el presente documento donan entre aproximadamente un 90 % y aproximadamente un 95 % de la cantidad maxima teorica de nitroxilo. Los compuestos que donan menos del 40 % o menos del 50 % de su cantidad teorica de nitroxilo siguen siendo donantes de nitroxilo, y se pueden utilizar en la invencion revelada en el presente documento. Un compuesto que dona menos del 50 % de la cantidad teorica de nitroxilo se puede utilizar en los metodos descritos, y puede requerir niveles de dosificacion mas altos en comparacion con un compuesto que dona un nivel significativo de nitroxilo. La donacion de nitroxilo tambien se puede detectar mediante la exposicion del compuesto de ensayo a metmioglobina (Mb3+). El nitroxilo reacciona con la Mb3+ para formar un complejo Mb2+-NO, que se puede detectar por los cambios en el espectro ultravioleta/visible o por Resonancia Paramagnetica Electronica (RPE). El complejo Mb2+-NO tiene una senal de RPE centrada en torno a un valor g de aproximadamente 2. Por otra parte, el oxido nftrico reacciona con Mb3+ para formar un complejo Mb3+-NO que no da senal en la RPE. Por consiguiente, si el compuesto candidato reacciona con Mb3+ para formar un complejo detectable mediante metodos comunes tales como ultravioleta/visible o de RPE, entonces el ensayo es positivo para la donacion de nitroxilo. Los ensayos para determinar la donacion de nitroxilo se pueden realizar a un pH fisiologicamente relevante.
Un "agente inotropico positivo", tal como se utiliza en el presente documento, es un agente que provoca un aumento en la funcion contractil del miocardio. Dicho agente incluye un agonista del receptor beta-adrenergico, un inhibidor de la actividad de la fosfodiesterasa y sensibilizadores del calcio. Los agonistas de los receptores beta-adrenergicos incluyen, entre otros, dopamina, dobutamina, terbutalina e isoproterenol. Tambien se pretende englobar los analogos y derivados de dichos compuestos. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. N° 4,663,351 describe un profarmaco de dobutamina que se puede administrar por via oral. Cualquier experto habitual en la materia serfa capaz de determinar si un compuesto es capaz de causar efectos inotropicos positivos, y tambien otros compuestos agonistas beta adicionales. En realizaciones particulares, el agonista de los receptores beta es selectivo para el receptor beta-
1. Sin embargo, en otras realizaciones, el agonista beta es selectivo para el receptor beta-2, o no es selectivo para ningun receptor en particular.
La expresion enfermedades o afecciones que "responden a la terapia con nitroxilo" pretende significar cualquier enfermedad o afeccion en la que la administracion de un compuesto que dona una cantidad efectiva de nitroxilo en 5 condiciones fisiologicas trata y/o previene la enfermedad o afeccion, segun se definen estas expresiones en el presente documento. Una enfermedad o afeccion cuyos sfntomas son suprimidos o disminuidos tras la administracion de los donantes de nitroxilo es una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo. Ejemplos no limitativos de enfermedades o afecciones que responden a la terapia con nitroxilo incluyen obstrucciones coronarias, enfermedad arterial coronaria (CAD), angina de pecho, ataque al corazon, infarto de 10 miocardio, hipertension arterial, cardiopatfa isquemica e infarto, insuficiencia cardiaca diastolica, congestion pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardiaca, enfermedad valvular del corazon, enfermedad pericardica, estados congestivos circulatorios, edema periferico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertrofia ventricular, enfermedad de la valvula del corazon, insuficiencia cardiaca, incluyendo, pero sin limitarse a, insuficiencia cardiaca congestiva tal como insuficiencia cardiaca congestiva aguda e insuficiencia cardiaca aguda descompensada. Tambien se engloban 15 otras enfermedades o afecciones cardiovasculares, como las enfermedades o afecciones que implican la lesion por isquemia/reperfusion.
Compuestos de N-Hidroxisulfonamida
Los compuestos de la formula (I) segun se describe en el presente documento incluyen W-hidroxilsulfonamidas que donan nitroxilo en condiciones fisiologicas. Preferiblemente, los compuestos donan predominantemente nitroxilo en 20 condiciones fisiologicas, lo que significa que un compuesto que dona tanto nitroxilo como oxido nftrico en condiciones fisiologicas dona mas nitroxilo que oxido nftrico. Preferiblemente, los compuestos para su uso en el presente documento no donan niveles significativos de oxido nftrico en condiciones fisiologicas. De mayor preferencia, los compuestos para su uso en el presente documento donan niveles significativos de nitroxilo en condiciones fisiologicas.
25 En la formula (I):
imagen4
In one embodiment, R1 es H;
30 R2 es H, aralquilo o heterociclilo; R4, R5 y R6 son idependientemente H, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidilo o perhaloalcoxi, y al menos uno de entre R3 y R7 es un grupo aceptor de electrones o un grupo que impide estericamente la fraccion sulfonilo. En una variacion, al menos uno de entre R3 o R7 es un grupo aceptor de electrones. En otra variacion, tanto R3 como R7 son grupos aceptores de electrones. En otra variacion, al menos uno de entre R3 o R7 es un grupo que impide estericamente la fraccion sulfonilo del compuesto (I).
35 En otra realizacion, R1 es H; R2 es H,
bencilo o tetrahidropiran-2-ilo; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del arupo que consiste en H, SO2CH3, SO2NH0H y OCF3, a condicion de que al menos uno de entre R3, R4, R5, R6 y R' sea distinto de H.
Para cualquiera de las variaciones descritas para la formula (I), se incluyen las variaciones de la formula (I) donde R1 es H y R2 es H, bencilo o tetrahidropiran-2-ilo.
40 Entre los compuestos representativos de la formula (I) se incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes compuestos que figuran en la Tabla 1.
5
10
15
20
25
Tabla 1. Compuestos representatives de la formula (I):
imagen5
Compuestos para su uso en los metodos
Los metodos descritos emplean W-hidroxisulfonamidas que donan una cantidad efectiva de nitroxilo en condiciones fisiologicas. Cualquiera de los metodos puede emplear un compuesto de W-hidroxilsulfonamida descrito anteriormente en el apartado de “Compuestos de W-hidroxisulfonamida”. Los metodos tambien pueden emplear otras W-hidroxisulfonamidas que donen una cantidad efectiva de nitroxilo en condiciones fisiologicas, incluyendo las descritas con las formulas (I), (II), (III)' y (IV) que figuran a continuacion:
imagen6
donde R1 es H; R2 es H; m y n son, de manera independiente, un numero entero de entre 0 a 2; x y b son, de manera independiente, un numero entero de entre 0 a 4; y es un numero entero de 0 a 3; T es un alquilo o alquilo sustituido; Z es un grupo aceptor de electrones; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en H, halo, alquilsulfonilo, W-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo, con la condicion de que: (1) al menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 sea distinto de H; cada R8 y R9 se selecciona, de manera independiente, del grupo que consiste en halo, alquilsulfonilo, W-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquimio, NH2, OH, C(O) OH, C(O)Oalquilo, NHC(O)alquilC(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alquilC(O)alquilo, NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2, OalquilC(O)Oalquilo; NHC(O)alquilo, C(=N-OH)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo; A es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, anillo aromatico o heteroaromatico, que contiene las fracciones anulares Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman junto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo A; B es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo aromatico o heteroaromatico que contiene las fracciones anulares Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman junto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo B; Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en C, CH2, CH, N, NR10, O y S; C es un anillo heteroaromatico que contiene las fracciones anulares Q , Q , Q , Q , Q y Q que se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en C, CH, N, NR10, O y S; y R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo; en donde dicho “heterocicloalquilo”
es un grupo heterociclilo sustituido con de 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo y -OS(O)2- alquilo; y dicho "ariloxi sustituido " es un grupo arilo conectado a la estructura parental a traves de un atomo de oxfgeno, grupo arilo que se sustituye con de 1 a 3 grupos seleccionados de entre halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, 5 alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo y -OS(O)2-alquilo.
Cualquiera de los metodos tambien puede utilizar cualquiera de los compuestos de W-hidroxilsulfonamida especfficos detallados en las Tablas 1'-4.
Tabla 1'. Compuestos representativos de la Formula (I)':
imagen7
imagen8
imagen9
NH
imagen10
F
imagen11
imagen12

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Composicion farmaceutica que comprende (i) un compuesto de formula (I):
    imagen1
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, junto con (ii) un soporte farmaceuticamente aceptable, en donde: R1 es H;
    R2 es H, aralquilo o heterociclilo; y
    R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilsulfonilo, perhaloalcoxi y N-hidroxilsulfonamidilo, y en donde al menos uno de entre R3, R4, R5, R6 y R7 es distinto de H.
  2. 2. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en donde. R2 es H, bencilo o tetrahidropiran-2-ilo; y
    R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, SO2CH3, SO2NHOH y OCF3.
  3. 3. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 2, en donde R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan
    independientemente del grupo que consiste en H y SO2CH3.
  4. 4. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 2, en donde R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan
    independientemente del grupo que consiste en H y OCF3.
  5. 5. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 2, en donde R3, R7 y R5 son H, uno de entre R4 y R6 es H, y el R4 o R6 que no es H es distinto de SO2NHOH.
  6. 6. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5, en donde el R4 o R6 que no es H es SO2CH3.
  7. 7. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 5, en donde el R4 o R6 que no es H es OCF3.
  8. 8. Composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde R2 es H.
  9. 9. Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto de la formula (I) es
    imagen2
  10. 10. Compuesto o sal farmaceuticamente aceptable, segun se define en una de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en un metodo para modular los niveles de nitroxilo in vivo, tratar una enfermedad o afeccion que responde a la terapia con nitroxilo, tratar una enfermedad o afeccion cardiovascular, o tratar la insuficiencia cardfaca.
  11. 11. Compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 10 para su uso segun se define en la 5 reivindicacion 10, en donde dicha insuficiencia cardfaca es insuficiencia cardfaca aguda descompensada.
  12. 12. Compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 10 para su uso segun se define en la reivindicacion 10 u 11, en donde el compuesto o sal farmaceuticamente aceptable es segun se define en la reivindicacion 6 o 9.
  13. 13. Uso de un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable, segun se define en cualquiera de las reivindicaciones
    10 1 a 9, en la preparacion de un medicamento para su uso en un metodo segun se define en la reivindicacion 10 u 11.
  14. 14. Compuesto de la formula (I)
    imagen3
    R1 es H;
    15 R2 es H, aralquilo o heterociclilo; y
    R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilsulfonilo y perhaloalcoxi, y en donde al menos uno de entre R3, R4, R5, R6 y R7 es distinto de H.
  15. 15. Compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 14, en donde:
    R2 es H, bencilo o tetrahidropiran-2-ilo; y
    20 R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, SO2CH3 y OCF3.
  16. 16. Compuesto o sal farmaceuticamente aceptable segun la reivindicacion 14, que es tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 5, 6, 7 y 8.
    imagen4
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