ES2811258T3 - Derivados de N-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiológicamente útiles - Google Patents

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Andrew Cohen
Stephen Courtney
Lisa Frost
Vincent Kalish
Frederick Brookfield
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Johns Hopkins University
Cardioxyl Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (II): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: - R1 es H; - R2 es H, aralquilo o heterociclilo; - m y n son independientemente un número entero de 0 a 1; - x es un número entero de 0 a 4; - y es un número entero de 0 a 3; - A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman en conjunto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo A; - B es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman en conjunto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo B; - Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C, CH2, CH, N, NR10, O y S, siempre que (1) los anillos A y B formen en conjunto naftaleno, x sea un número entero de 1 a 3 o y sea un número entero 2 o 3 o R8 sea distinto de Cl, o (2) al menos uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 sea N, NR10, O u S; - cada R8 y R9 se selecciona independientemente de halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, NH2, OH, C(O)OH, C(O)Oalquilo, NHC(O)alquilC(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alquilC(O)alquilo, NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2, OalquilC(O)Oalquilo, NHC(O)alquilo, C(=NOH) NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo; - R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo; conforme a la condición de que el compuesto de Fórmula (II) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo no sea uno de los siguientes compuestos X1, X2, X3 y X4: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de N-hidroxilsulfonamida como nuevos donantes de nitroxilo fisiológicamente útiles
La presente invención se realizó en parte con el apoyo del gobierno en virtud de la subvención n.° CHE-0518406 de la National Science Foundation. El gobierno puede tener ciertos derechos en esta invención.
Antecedentes de la invención
Resumen sobre la insuficiencia cardíaca
La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) es una afección generalmente progresiva, con peligro para la vida, en la que la contractilidad miocárdica se reduce de manera que el corazón es incapaz de bombear de manera adecuada la sangre que retorna al mismo, a lo que también se denomina descompensación. Los síntomas incluyen dificultad respiratoria, fatiga, debilidad, inflamación de las piernas e intolerancia al ejercicio. En el examen físico, los pacientes con insuficiencia cardíaca suelen tener un ritmo cardíaco y respiratorio elevados (lo que indica la presencia de líquido en los pulmones), edema, distensión venosa yugular y el corazón agrandado. La causa más común de ICC es la aterosclerosis, que provoca obstrucciones en las arterias coronarias que proporcionan el flujo sanguíneo al músculo del corazón. En última instancia, dichos bloqueos pueden causar infarto de miocardio, con la consiguiente disminución de la función cardíaca y la insuficiencia cardíaca resultante. Otras causas de ICC incluyen la enfermedad valvular cardíaca, hipertensión, infecciones virales del corazón, el consumo de alcohol y diabetes. Algunos casos de ICC ocurren sin etiología clara, y se denominan idiopáticos. Los efectos de la ICC en un sujeto que experimenta la afección pueden ser fatales.
Existen varios tipos de ICC. Dos tipos de ICC se identifican de acuerdo a qué fase del ciclo de bombeo cardíaco se encuentra más afectada. La insuficiencia cardíaca sistólica se produce cuando disminuye la capacidad del corazón para contraerse. El corazón no puede bombear con suficiente fuerza como para impulsar una cantidad suficiente de sangre hacia la circulación, lo que conduce a una fracción reducida de eyección ventricular izquierda. La congestión pulmonar es un síntoma típico de la insuficiencia cardíaca sistólica. La insuficiencia cardíaca diastólica hace referencia a la incapacidad del corazón para relajarse entre las contracciones y permitir que entre suficiente sangre en los ventrículos. Se requieren presiones de llenado más altas para mantener el gasto cardíaco, pero la contractilidad medida por la fracción de eyección ventricular izquierda suele ser normal. La hinchazón (edema) del abdomen y las piernas es un síntoma típico de la insuficiencia cardíaca diastólica. A menudo, un individuo que experimenta insuficiencia cardíaca tendrá cierto grado tanto de insuficiencia cardíaca sistólica como de insuficiencia cardíaca diastólica.
La ICC también se clasifica de acuerdo con su gravedad. La Asociación Cardíaca de Nueva York clasifica la ICC en cuatro clases: la Clase I implica síntomas no aparentes, sin limitaciones en la actividad física; la Clase II implica algunos síntomas durante o después de la actividad normal, con limitaciones leves en la actividad física; la Clase III implica síntomas con una actividad inferior a la habitual, con limitaciones de moderadas a significativas en la actividad física; y la Clase IV implica síntomas significativos en reposo, con limitaciones de graves a totales en la actividad física. Normalmente, un individuo va avanzando de una clase a la siguiente a medida que viven con la afección.
Aunque la ICC se considera, en general, una afección progresiva crónica, también se puede desarrollar súbitamente. Este tipo de ICC se denomina ICC aguda, y es una emergencia médica. La ICC aguda puede estar causada por una lesión miocárdica aguda que afecta a cualquier función miocárdica, tal como el infarto de miocardio o la integridad de las válvulas y/o las cámaras, tal como la regurgitación mitral o la rotura del septo ventricular, lo que conduce a un aumento agudo de la presión del ventrículo izquierdo y diastólica, produciendo un edema pulmonar y disnea.
Los agentes comunes para tratar la ICC incluyen vasodilatadores (fármacos que dilatan los vasos sanguíneos), inotrópicos positivos (fármacos que aumentan la capacidad del corazón para contraerse) y diuréticos (fármacos para reducir el fluido). Además, los antagonistas beta (fármacos que antagonizan los receptores beta-adrenérgicos) se han convertido en agentes convencionales para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca leve a moderada. Lowes y col., Clin. Cardiol., 23: III11-6 (2000).
Los agentes inotrópicos positivos incluyen agonistas beta-adrenérgicos, tales como dopamina, dobutamina, dopexamina e isoproterenol. Sin embargo, el uso de un agonista beta puede acarrear complicaciones, tales como arritmogénesis y el aumento de la demanda de oxígeno por parte del corazón. Adicionalmente, a la mejora inicial de corta duración de la contractilidad miocárdica ofrecida por estos fármacos, le sigue una tasa de mortalidad acelerada como resultado, en gran medida, de una mayor frecuencia de muerte súbita. Katz, HEART FAILURE: PATHOPHYSIOLOGY, MOLECULAR BIOLOGY AND CLINICAL MANAGEMENT, Lippincott, Williams & Wilkins (1999).
Los antagonistas beta antagonizan la función del receptor beta-adrenérgico. Aunque contraindicados inicialmente en la insuficiencia cardíaca, en los ensayos clínicos, se ha observado que proporcionan una notable reducción de la mortalidad y la morbilidad. Bouzamondo y col., Fundam. Clin. Pharmacol., 15: 95-109 (2001). Por consiguiente, se han convertido en una terapia establecida para la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, incluso los sujetos que mejoran con la terapia con antagonistas beta, se pueden descompensar posteriormente y requerir un tratamiento agudo con un agente inotrópico positivo. Desafortunadamente, como su propio nombre sugiere, los antagonistas beta bloquean el mecanismo de acción de los agonistas beta inotrópicos positivos que se utilizan en los centros de atención de emergencias. Bristow y col., J. Card. Fail., 7: 8-12 (2001).
Los vasodilatadores, tales como la nitroglicerina, se han utilizado durante un largo período de tiempo para tratar la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la causa del efecto terapéutico de la nitroglicerina no fue conocida hasta finales del siglo pasado, cuando se descubrió que la molécula de óxido nítrico (NO) era la responsable de los efectos beneficiosos de la nitroglicerina. En algunos sujetos que experimentan insuficiencia cardíaca, se administra un donante de óxido nítrico en combinación con un agente inotrópico positivo tanto para producir vasodilatación como para aumentar la contractilidad miocárdica. Sin embargo, esta administración combinada puede perjudicar la eficacia de los agentes de tratamiento inotrópicos positivos. Por ejemplo, Hart y col., Am J. Physiol. Heart Circ. Pyhsiol., 281:146-54 (2001) describieron que la administración del donante de óxido nítrico nitroprusiato de sodio, en combinación con el agonista beta-adrenérgico inotrópico positivo dobutamina, deterioró el efecto inotrópico positivo de la dobutamina. En Hare y col., Circulation, 92:2198-203 (1995) también se revela el efecto inhibidor del óxido nítrico sobre la eficacia de la dobutamina.
Tal como se describe en la patente de EE.UU. n.° 6.936.639, los compuestos donantes de nitroxilo (HNO) en condiciones fisiológicas tienen efectos tanto inotrópicos como lusotrópicos positivos, y ofrecen ventajas significativas sobre los tratamientos existentes para la insuficiencia cardíaca. Debido a su acción inotrópica/lusotrópica positiva concomitante y a efectos de descarga, se describió que los donantes de nitroxilo son útiles en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que se caracterizan por una alta carga resistiva y un bajo rendimiento contráctil. En particular, se describió que los compuestos donantes de nitroxilo son útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, incluyendo la insuficiencia cardíaca en individuos que reciben terapia con antagonistas beta.
Resumen sobre la isquemia
La isquemia es una afección caracterizada por una interrupción o un suministro inadecuado de sangre a los tejidos, lo que provoca la falta de oxígeno en el tejido afectado. La isquemia miocárdica es una afección causada por un bloqueo o una constricción de una o más de las arterias coronarias, como puede ocurrir con una oclusión o ruptura de la placa aterosclerótica. El bloqueo o la constricción provocan la falta de oxígeno del tejido no perfundido, que puede dañar los tejidos. Además, tras la reperfusión con la subsiguiente reoxigenación del tejido, cuando la sangre es capaz de volver a fluir o disminuye la demanda de oxígeno del tejido, se puede producir una lesión adicional causada por estrés oxidativo.
Lesión por isquemia/reperfusión hace referencia al daño tisular causado por la falta de oxígeno seguida de una reoxigenación. Los efectos de la lesión por isquemia/reperfusión en un sujeto que experimenta la afección pueden ser fatales, en particular cuando la lesión se produce en un órgano vital, tal como el corazón o el cerebro.
Por consiguiente, los compuestos y las composiciones eficaces en la prevención o la protección contra la lesión por isquemia/reperfusión serían productos farmacéuticos útiles. Los compuestos, tales como la nitroglicerina, se han utilizado durante un largo período de tiempo para ayudar a controlar el tono vascular y proteger contra la lesión por isquemia/reperfusión miocárdica. Se descubrió que la molécula de óxido nítrico era la responsable de los efectos beneficiosos de la nitroglicerina. Este descubrimiento impulsó el interés en la práctica médica por el óxido nítrico y las investigaciones sobre especies afines, tales como el nitroxilo. Tal como se describió en la solicitud de patente de EE.UU. con n.° de serie 10/463.084 (publicación de EE.UU. n.° 2004/0038947), la administración de un compuesto donante de nitroxilo en condiciones fisiológicas, antes de la isquemia, puede atenuar la lesión por isquemia/reperfusión de los tejidos, por ejemplo, los tejidos miocárdicos. Este efecto beneficioso se describió como un resultado sorprendente, dado que ya se había descrito previamente que el nitroxilo aumentaba la lesión por isquemia/reperfusión (Véase, Ma y col., "Opposite Effects of Nitric Oxide and Nitroxyl on Postischemic Myocardial Injury," Proc. Nat'l Acad. Sci., 96(25): 14617-14622 (1999), que describe que la administración de la sal de Angeli (un donante de nitroxilo en condiciones fisiológicas) a conejos anestesiados durante la isquemia y 5 minutos antes de la reperfusión, aumentó la lesión por isquemia/reperfusión miocárdica; y Takahira y col., "Dexamethasone Attenuates Neutrophil Infiltration in the Rat Kidney in Ischemia/Reperfusion Injury: The Possible Role of Nitroxyl", Free Radical Biology & Medicine, 31 (6):809-815 (2001), que describe que la administración de sal de Angeli durante la isquemia y 5 minutos antes de la reperfusión del tejido renal de rata contribuyó a la infiltración de neutrófilos en el tejido, lo que se cree que media en la lesión por isquemia/reperfusión). En particular, se ha descrito que la administración preisquémica de sal de Angeli e isopropilamina/NO previene o reduce la lesión por isquemia/reperfusión.
Resumen sobre los donantes de nitroxilo
Hasta la fecha, la gran mayoría de los estudios sobre el efecto biológico de1HNO han utilizado el dioxotrinitrato de sodio donante ("sal de Angers" o "SA"). Sin embargo, la estabilidad química de la SA ha hecho que sea inadecuada para desarrollarse como un agente terapéutico. Ya se ha demostrado que la W-hidroxibencenosulfonamida ("ácido de Piloty" o "AP") es un donante de nitroxilo a un pH alto (> 9) (Bonner, F. T.; Ko, Y. Inorg. Chem. 1992, 31, 2514­ 2519). Sin embargo, en condiciones fisiológicas, el AP es un donante de óxido nítrico a través de una vía oxidativa (Zamora, R.; Crzesiok, A.; Weber, H.; Feelisch, M. Biochem. J. 1995, 312, 333-339). Por lo tanto, los efectos fisiológicos de la SA y del AP no son los mismos, porque la SA es un donante de nitroxilo en condiciones fisiológicas, mientras que el AP es un donante de óxido nítrico en condiciones fisiológicas.
Aunque la Patente de EE.UU. n.° 6.936.639 y la publicación de EE.UU. n.° 2004/0038947 describen el AP como un compuesto que dona nitroxilo, y señalan que otros ácidos sulfohidroxámicos y sus derivados también son, por tanto, útiles como donantes de nitroxilo, en realidad, el AP no dona cantidades significativas de nitroxilo en condiciones fisiológicas (véase Zamora, supra).
Se han descrito varias N-hidroxilbencenosulfonamidas sustituidas como inhibidores de la anhidrasa carbónica, sin mención alguna sobre la producción de HNO (véase, (a) Mincione, F.; Menabuoni, L.; Briganti, F; Mincione, G.; Scozzafava, A.; Supuran, C.T. J. Enzyme Inhibition 1998, 13, 267-284; y (b) Scozzafava, A.; Supuran, C.T., J. Med. Chem. 2000, 43, 3677-3687).
Necesidad médica significativa
A pesar de los esfuerzos realizados hacia el desarrollo de nuevas terapias para el tratamiento de enfermedades y afecciones, tales como la insuficiencia cardíaca y la lesión por isquemia/reperfusión, sigue existiendo un interés significativo en, y una necesidad de, compuestos adicionales o alternativos que traten o prevengan la aparición o la gravedad de estas y otras enfermedades o afecciones relacionadas. En particular, sigue existiendo una necesidad médica significativa de terapias alternativas o adicionales para el tratamiento de enfermedades o afecciones que responden a la terapia con nitroxilo. Por tanto, los nuevos compuestos que donan nitroxilo en condiciones fisiológicas y los métodos de uso de compuestos que donan nitroxilo en condiciones fisiológicas pueden encontrar uso como terapias para tratar, prevenir y/o retrasar la aparición y/o el desarrollo de enfermedades o afecciones que responden a la terapia con nitroxilo, incluyendo la enfermedad cardíaca y la lesión por isquemia/reperfusión. Preferiblemente, los agentes terapéuticos pueden mejorar la calidad de vida y/o prolongar el tiempo de supervivencia de los pacientes con la enfermedad o afección.
Breve resumen de la invención
Se describen métodos, compuestos y composiciones para el tratamiento y/o la prevención de la aparición o del desarrollo de enfermedades o afecciones que responden a la terapia con nitroxilo. Se describen derivados de W-hidroxilsulfonamida aromáticos y no aromáticos que donan nitroxilo en condiciones fisiológicas. A modo de referencia, mediante la modificación del AP con sustituyentes apropiados, tales como grupos aceptores de electrones o grupos que impiden estéricamente la fracción sulfonilo, se ha mejorado sustancialmente la capacidad de producción de HNO de estos derivados en condiciones fisiológicas. De manera significativa, en comparación con la SA, el AP tiene la capacidad de ser modificado ampliamente con sustituyentes, lo que permite la optimización de sus propiedades fisicoquímicas y farmacológicas. Dicha optimización se describe en la presente patente.
En un caso, la presente revelación hace referencia a un método para administrar a un sujeto en necesidad de ello, una cantidad terapéuticamente efectiva de una N-hidroxilsulfonamida que dona nitroxilo en condiciones fisiológicas. En un caso, la revelación hace referencia a un método de tratamiento o prevención de la aparición y/o el desarrollo de una enfermedad o afección que responde a la terapia con nitroxilo, donde el método comprende administrar a un individuo en necesidad de ello, una N-hidroxilsulfonamida que dona una cantidad efectiva de nitroxilo en condiciones fisiológicas. La revelación también hace referencia a métodos de tratamiento de insuficiencia cardíaca o de lesión por isquemia/reperfusión mediante la administración a un individuo en necesidad de ello, de una W-hidroxilsulfonamida que dona una cantidad efectiva de nitroxilo en condiciones fisiológicas.
También se describen kits que comprenden los compuestos, los cuales pueden contener opcionalmente un segundo agente terapéutico, tal como un compuesto inotrópico positivo que puede ser, por ejemplo, un agonista del receptor beta-adrenérgico.
La presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (II):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
- R1 es H;
- R2 es H, aralquilo o heterociclilo;
- m y n son independientemente un número entero de 0 a 1;
- x es un número entero de 0 a 4;
- y es un número entero de 0 a 3;
- A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman en conjunto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo A;
- B es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman en conjunto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo B;
- Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C, CH2, CH, N, NR10, O y S, siempre que
(1) los anillos A y B formen en conjunto naftaleno, x sea un número entero de 1 a 3 o y sea un número entero 2 o 3 o R8 sea distinto de Cl, o
(2) al menos uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 sea N, NR10, O u S;
- cada R8 y R9 se selecciona independientemente de halo, alquilsulfonilo, W-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, NH2, OH, C(O)OH, C(O)Oalquilo, NHC(O)alquilC(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alquilC(O)alquilo, NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2, OalquilC(O)Oalquilo, NHC(O)alquilo, C(=N-OH)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo;
- R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo;
conforme a la condición de que el compuesto de Fórmula (II) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo no sea uno de los siguientes compuestos X1, X2, X3 y X4:
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También se describen métodos, que incluyen un método para tratar, prevenir o retrasar la aparición o el desarrollo de una enfermedad o afección que responde a la terapia con nitroxilo, que comprende administrar a un individuo en necesidad de ello, una W-hidroxisulfonamida que dona nitroxilo en condiciones fisiológicas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El método comprende administrar al individuo un compuesto de la Fórmula (II) según se define anteriormente, donde R2 es H.
La presente invención proporciona, además, compuestos de la Fórmula (II) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según se define anteriormente per se, y composiciones farmacéuticas que los comprenden, tales como composiciones farmacéuticas que son susceptibles de administrarse como inyección intravenosa. También se describen kits que comprenden los compuestos de la invención e instrucciones para su uso.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 representa el análisis de espacio de cabeza (Headspace) del óxido nitroso de compuestos sometidos a ensayo como donantes de nitroxilo en comparación con el análisis de espacio de cabeza del óxido nitroso del donante de nitroxilo sal de Angeli (SA). El óxido nitroso (N2O) es el producto de la dimerización del nitroxilo (HNO) y, por lo tanto, es indicativo de si un compuesto es donante de nitroxilo en las condiciones del ensayo.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
A menos que se indique claramente lo contrario, los siguientes términos y expresiones, tal como se utilizan en el presente documento, tienen los significados indicados a continuación.
El uso de los términos "un", “uno”, "una" y similares hacen referencia a uno o más.
"Aralquilo" hace referencia a un residuo en el que una fracción arilo está unida a la estructura parental a través de un residuo de alquilo. Entre los ejemplos se incluyen bencilo (-CH2-Ph) y fenetilo (-CH2CH2Ph), y similares.
"Acilo" hace referencia a, e incluye, los grupos -C(O)H, -C(O)alquilo, -C(O)alquilo sustituido, -C(O)alquenilo, -C(O)alquenilo sustituido, -C(O)alquinilo, -C(O)alquinilo sustituido, -C(O)cicloalquilo, -C(O)cicloalquilo sustituido, -C(O)arilo, -C(O)arilo sustituido, -C(O)heteroarilo,-C(O)heteroarilo sustituido, -C(O)heterocíclico, y -C(O)heterocíclico sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido son según se define en la presente patente o según se conocen de otro modo en la técnica. "Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" hace referencia a un residuo cicloalquilo en el que de uno a cuatro de los carbonos se reemplazan por un heteroátomo, tal como oxígeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos de heterociclos cuyos radicales son grupos heterociclilo incluyen tetrahidropirano, morfolina, pirrolidina, piperidina, tiazolidina, oxazol, oxazolina, isoxazol, dioxano, tetrahidrofurano y similares. Un ejemplo específico de un residuo heterociclilo es tetrahidropiran-2-ilo.
"Heterociclo sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido " hace referencia a un grupo heterociclilo que tiene de entre 1 a 5 sustituyentes. Por ejemplo, un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 5 grupos, tales como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS(O)2-alquilo, y similares es un alquilo sustituido. Un ejemplo en particular de un heterocicloalquilo es W-metilpiperazino. "Alquilo" hace referencia a estructuras lineales de hidrocarburos que tienen de entre 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de entre 1 a 12 átomos de carbono y más preferiblemente de entre 1 a 8 átomos de carbono. Se abarcan los grupos alquilo de menos átomos de carbono, tales como los denominados grupos "alquilo inferior", que tienen de entre 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo" también hace referencia a estructuras ramificadas de hidrocarburos que tienen de entre 3 a 20 átomos de carbono, preferiblemente de entre 3 a 12 átomos de carbono y más preferiblemente de entre 3 a 8 átomos de carbono. Para cualquier uso del término "alquilo", a menos que se indique claramente lo contrario, se pretende abarcar todas las variaciones de los grupos alquilo revelados en el presente documento, según se mide por el número de átomos de carbono, igual que si se enumeraran de manera explícita e individual todos y cada uno de los grupos alquilo para cada uso del término. Por ejemplo, cuando un grupo puede ser un "alquilo", pretende significar un alquilo C1-C20 o un alquilo C1-C12 o un alquilo C1-C8 o un alquilo inferior o un alquilo C2-C20 o un alquilo C3-C12 o un alquilo C3-C8. Esto mismo se aplica para otros grupos que figuran en el presente documento; que pueden incluir grupos bajo otras definiciones, donde se detalla un cierto número de átomos en la definición. Cuando se nombra un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos, se pretende englobar a todos los isómeros geométricos que tienen ese número de carbonos; por tanto, por ejemplo, "butilo" pretende incluir n-butilo, sec-butilo, /so-butilo y f-butilo; "propilo" incluye n-propilo e /so-propilo. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, f-butilo, n-heptilo, octilo, y similares. Alquilo también se utiliza en el presente documento para indicar un residuo alquilo como parte de un grupo funcional mayor y, cuando se utiliza de ese modo, se toma junto con otros átomos para formar otro grupo funcional. Por ejemplo, la referencia a -C(O)Oalquilo pretende significar un grupo éster funcional, donde la parte alquilo de la fracción puede ser cualquier grupo alquilo, y proporcionado solamente a modo de ejemplo, el grupo funcional -C(O)-OCH3, y similares. Otro ejemplo de un grupo alquilo como parte de una estructura mayor incluye el residuo -NHC(O)alquilC(O)OH que, por ejemplo, puede ser NHC(O)CH2CH2C(O)OH cuando alquilo es -CH2CH2-.
Se entiende que "alquenilo" hace referencia a un grupo de 2 o más átomos de carbono, tal como de entre 2 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente de entre 2 a 6 átomos de carbono, y que tiene al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturación de alquenilo. Entre los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen -C=CH2, -CH2CH=CHCH3 y -CH2CH=CH-CH=CH2. "Alquinilo" hace referencia a grupo alquinilo que tiene preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente de entre 3 a 6 átomos de carbono y que tiene al menos 1, y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturación de alquinilo, tales como la fracción -CCH.
"Alquilo sustituido" hace referencia a un grupo alquilo que tiene de entre 1 a 5 sustituyentes. Por ejemplo, un grupo alquilo sustituido con un grupo, tal como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS(O)2-alquilo, y similares es un alquilo sustituido. De forma similar, “alquenilo sustituido” y “alquinilo sustituido” hacen referencia a grupos alquenilo o alquinilo que tienen de entre 1 a 5 sustituyentes.
Tal como se utiliza en la presente patente, el término “sustituyente” o “sustituido” significa que un radical de hidrógeno en un compuesto o grupo (tal como, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido) se reemplaza con cualquier grupo deseado que sustancialmente no afecte de forma adversa la estabilidad del compuesto. En una realización, los sustituyentes deseados son aquellos que no afectan de manera adversa la actividad de un compuesto. El término “sustituido” hace referencia a uno o más sustituyentes (que puede ser los mismos o diferentes), donde cada uno reemplaza un átomo de hidrógeno. Entre los ejemplos de sustituyentes se incluyen, pero sin limitarse a, halógeno (F, Cl, Br, o I), hidroxilo, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, diarilamino, ciano, nitro, mercapto, oxo (es decir, carbonilo), tio, imino, formilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, alquilo, alquenilo, alcoxi, mercaptoalcoxi, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, en donde alquilo, alquenilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, ciclilo, y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con alquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, hidroxilo, amino, mercapto, ciano, nitro, oxo (=O), tioxo (=S), o imino (=N-alquilo). En otras realizaciones, los sustituyentes o cualquier grupo (tal como, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroaralquilo, heteroaralquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido) pueden estar en cualquier átomo de ese grupo (tal como en un átomo de carbono de la cadena primaria de carbono de un grupo alquilo sustituido o en un sustituyente ya presente en un grupo alquilo sustituido) o en cualquier átomo en donde cualquier grupo que puede ser sustituido (tal como, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, ciclilo, heterocicloalquilo, y heterociclilo) puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes (que pueden ser los mismos o diferentes), donde cada uno reemplaza un átomo de hidrógeno. Entre los ejemplos de sustituyentes adecuados se incluyen, pero sin limitarse a ellos, alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, alcoxi, ariloxi, hidroxilo, hidroxilalquilo, oxo (es decir, carbonilo), carboxilo, formilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, heteroariloxi, heteroariloxicarbonilo, tio, mercapto, mercaptoalquilo, arilsulfonilo, amino, aminoalquilo, dialquilamino, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, o alcoxicarbonilamino; alquilamino, arilamino, diarilamino, alquilcarbonilo, o arilamino-arilo sustituido; arilalquilamino, aralquilaminocarbonilo, amino, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, imino, carbamido, carbamilo, tioureido, tiocianato, sulfoamido, sulfonilalquilo, sulfonilarilo, o mercaptoalcoxi. Entre los sustituyentes adicionales adecuados en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, ciclilo, heterocicloalquilo, y heterociclilo se incluyen, sin limitación, halógeno, CN, NO2, OR11, SR11, s (o )2OR11, NR11R12, perfluoroalquilo C1-C2, perfluoroalcoxi C1-C2, 1,2-metilenedioxi, (=O), (=S), (-NR11), C(O)OR11, C(O)R11R12, OC(O)NR11R12, NR11C(O)NR11R12, C(NR12)NR11R12, N11C(NR12)NR11R12, S(O)2NR11R12R13, C(O)H, C(O)R13, NR11C(O)R13, Si(R11)3, OSi(R11)3, Si(OH)2R11, B(OH)2, P(O)(OR11)2; S(O)R13, o S(O)2R13. Cada R11 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo. Cada R12 es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada R13 es independientemente cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituido con cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo o heteroarilo. Cada cicloalquilo C3-C6, arilo, heterociclilo, heteroarilo y alquilo C1-C4 en cada R11, R12 y R13 puede ser opcionalmente sustituido con halógeno, CN, alquilo C1-C4, OH, alcoxi C1-C4, COOH, C(O)Oalquilo C1-C4, NH2, alquilamino C1-C4, o dialquilamino C1-C4. Los sustituyentes pueden también ser “grupos aceptores de electrones”.
“Grupo aceptor de electrones” hace referencia a grupos que reducen la densidad de electrones de la fracción a la que están unidos (en relación a la densidad de la fracción sin el sustituyente). Tales grupos incluyen, por ejemplo, F, Cl3 Br, I, -CN, -CF3, -NO2, -SH, -C(O)H, C(O)alquilo, -C(O)Oalquilo, -C(O)OH, -C(O)Cl, -S(O)2OH, -S(O)2NHOH, -NH3 y similares.
“Halo” hace referencia a flúor, cloruro, bromo o yodo.
“Alquilsulfonilo” hace referencia a grupos -SO2alquilo y -SO2alquilo sustituido, que incluye los residuos -SO2cicloalquilo, -SO2cicloalquilo sustituido, -SO2alquenilo,-SO2alquenilo sustituido, -SO2alquinilo, -SO2alquinilo sustituido, donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido son tal como se definen en la presente patente.
“W-hidroxilsulfonamidilo” hace referencia a -S(O)2NROH, donde R es H o alquilo.
"Perhaloalquilo" hace referencia a un grupo alquilo donde cada H del hidrocarburo se remplaza con F. Entre los ejemplos de grupos perhalo se incluyen -CF3 y -CF2CF3.
"Arilo" pretende significar un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático. Un grupo arilo es preferiblemente un anillo aromático o heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene 0-3 heteroátomos anulares seleccionados de entre O, N o S; un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 9 o 10 miembros bicíclico (lo que significa que el sistema de anillo tiene 9 o 10 átomos anulares), que contiene 0-3 heteroátomos anulares seleccionados de entre O, N o S; o un sistema de anillo aromático o heteroaromático de 13 o 14 miembros tricíclico (lo que significa que el sistema de anillo tiene 13 o 14 átomos anulares), que contiene 0-3 heteroátomos anulares seleccionados de entre O, N o S. Entre los ejemplos de grupos cuyos radicales son grupos arilo se incluyen, por ejemplo, benceno, naftaleno, indano, tetralina, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol , quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol y pirazol.
"Arilo sustituido" hace referencia a un grupo que tiene de entre 1 a 3 sustituyentes. Por ejemplo, un grupo arilo sustituido con 1 a 3 grupos, tales como halo, nitro, ciano, oxo, arilo, alcoxi, alquilo, acilo, acilamino, amino, hidroxilo, carboxilo, carboxilalquilo, tiol, tioalquilo, heterociclilo, -OS(O)2-alquilo, y similares es un arilo sustituido.
"Alcoxi" hace referencia a un grupo alquilo que está conectado a la estructura parental a través de un átomo de oxígeno (-O-alquilo). Cuando un grupo cicloalquilo está conectado a la estructura parental a través de un átomo de oxígeno, el grupo también se puede denominar grupo cicloalcoxi. Entre los ejemplos se incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. Un "perhaloalcoxi" pretende significar un grupo perhaloalquilo unido a las estructuras parentales a través de un oxígeno, tal como el residuo -O-CF3.
"Ariloxi" hace referencia a un grupo arilo que está conectado a la estructura parental a través de un átomo de oxígeno (-O-arilo) que, a modo de ejemplo, incluye los residuos fenoxi, naftoxi, y similares. "Ariloxi sustituido" hace referencia a un grupo arilo sustituido conectado a la estructura parental a través de un átomo de oxígeno (-O-arilo sustituido).
"Alquilsulfanilo" hace referencia a un grupo alquilo que está conectado a la estructura parental a través de un átomo de azufre (-S-alquilo) y hace referencia a grupos -S-alquilo y -S-alquilo sustituido, que incluyen los residuos -S-cicloalquilo, -S-cicloalquilo sustituido, -S-alquenilo, -S-alquenilo sustituido, -S-alquinilo, "S-alquinilo sustituido, donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido son tal como se definen en la presente patente. Cuando un grupo cicloalquilo está conectado a la estructura parental mediante un átomo de azufre, el grupo también se puede denominar grupo cicloalquilsulfanilo. A modo de ejemplo, alquilsulfanilo incluye -S-CH(CH3), -S-CH2CH3 y similares.
"Alquilsulfinilo" hace referencia a un grupo alquilo que está conectado a la estructura parental a través de una fracción S(O) y hace referencia a grupos -S(O)alquilo y -S(O)alquilo sustituido, que incluyen los residuos -S(O)cicloalquilo, -S(O)cicloalquilo sustituido, -S(O)alquenilo,-S(O)alquenilo sustituido, -S(O)alquinilo, -S(O)alquinilo sustituido, donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido según se define en la presente patente. A modo de ejemplo, alquilsulfinilo incluye los residuos -S(O)CH(CH3), -S(O)CH3, -S(O)ciclopentano y similares.
"Arilsulfinilo" hace referencia a un grupo arilo que está conectado a la estructura parental a través de una fracción S(O) que, a modo de ejemplo, incluye el residuo -S(O)Ph.
"Dialquilamino" hace referencia al grupo -NR2, donde cada R es un grupo alquilo. Entre los ejemplos de grupos dialquilamino se incluyen -N(CH3)2, -N(CH2CH2CH2CH3)2 y N(CH3)(CH2CH2CH2CH3).
"Sal farmacéuticamente aceptable" hace referencia a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto descrito en el presente documento, sales que pueden obtenerse a partir de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen, solamente a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares; cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. Entre las sales a modo ilustrativo se incluyen, pero sin limitarse a las mismas, sales de sulfato, citrato, acetato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, besilato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y p-toluenosulfonato. Por consiguiente, se puede preparar una sal a partir de un compuesto revelado en el presente documento que tenga un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional ácido carboxílico, y una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Entre las bases adecuadas se incluyen, pero sin limitarse a las mismas, hidróxidos de metales alcalinos, tales como sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y cinc; amoniaco y aminas orgánicas, tales como mono-, di- o trialquilaminas no sustituidas o sustituidas con hidroxi; diciclohexilamina; tributilamina; piridina; W-metilo, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o tris-(2-hidroxi-aminas de alquilo inferior), tales como mono-, bis- o tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina o tris-(hidroximetil)metilamina, W,W-di-alquilo inferior-W-(hidroxialquilo inferior)-aminas, tales como W,W-dimetil-W-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; W-metil-D-glucamina; y aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. También se puede preparar una sal a partir de un compuesto de cualquiera de las fórmulas reveladas en el presente documento que tenga un grupo funcional básico, tal como un grupo funcional amino, y un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Los ácidos adecuados incluyen sulfato de hidrógeno, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico (HCl), bromuro de hidrógeno (HBr), yoduro de hidrógeno (HI), ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucarónico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
A menos que se indique claramente lo contrario, "un individuo", tal como se usa en el presente documento, pretende significar un mamífero, incluyendo, pero sin limitarse a un ser humano.
La expresión "cantidad efectiva" pretende significar aquella cantidad de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que, en combinación con sus parámetros de eficacia y toxicidad, así como en base a los conocimientos del experto en la práctica, debería ser efectiva en una forma terapéutica dada. Tal como se entiende en la técnica, una cantidad efectiva puede estar en forma de una o más dosis.
Tal como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para la obtención de un resultado beneficioso o deseado, incluyendo resultados clínicos. Para los fines de la presente invención, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitarse a los mismos, la inhibición y/o la supresión de la aparición y/o del desarrollo de una enfermedad o afección que responde a la terapia con nitroxilo o la reducción de la gravedad de dicha enfermedad o afección, tal como la reducción del número y/o de la gravedad de los síntomas asociados con la enfermedad o afección, el aumento de la calidad de vida de aquellos que padecen la enfermedad o afección, la disminución de la dosis de otros fármacos necesarios para tratar la enfermedad o afección, la mejora del efecto de otro fármaco que un individuo está tomando para la enfermedad o afección y la prolongación de la supervivencia de los individuos que padecen la enfermedad o afección. La enfermedad o afección puede ser una enfermedad o afección cardiovascular, que incluye, pero sin limitación, obstrucciones coronarias, enfermedad de la arteria coronaria (CAD), angina de pecho, ataque al corazón, infarto de miocardio, hipertensión arterial, miocardiopatía isquémica e infarto, insuficiencia cardíaca diastólica, congestión pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardíaca, enfermedad valvular cardíaca, enfermedad pericárdica, estados congestivos circulatorios, edema periférico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertrofia ventricular, enfermedad de las válvulas del corazón, insuficiencia cardíaca, incluyendo, pero sin limitarse a, insuficiencia cardíaca congestiva, tal como insuficiencia cardíaca congestiva aguda e insuficiencia cardíaca aguda descompensada. Los síntomas relacionados que se pueden aliviar mediante los métodos del presente documento incluyen dificultad para respirar, fatiga, tobillos o piernas hinchadas, angina de pecho, pérdida del apetito, aumento o pérdida de peso, asociados con las enfermedades o los trastornos mencionados anteriormente. La enfermedad o afección puede implicar la lesión por isquemia/reperfusión.
Tal como se utiliza en el presente documento, "prevenir" hace referencia a la reducción de la probabilidad de desarrollar un trastorno o una afección en un individuo que no tiene, pero que está en riesgo de desarrollar un trastorno o una afección”.
Un individuo "en riesgo" puede o no tener una enfermedad o afección detectable, y puede o no haber mostrado una enfermedad o afección detectable antes de los métodos de tratamiento descritos en el presente documento. "En riesgo" denota que un individuo tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros medibles que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afección, y son conocidos en la técnica. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o afección que un individuo que carece de este o estos factores de riesgo.
"Nitroxilo" hace referencia a la especie HNO.
Tal como se utiliza en el presente documento, un compuesto es un "donante de nitroxilo" si dona nitroxilo en condiciones fisiológicas. Tal como se utiliza en el presente documento, los donantes de nitroxilo de la invención se pueden denominar alternativamente "un compuesto" o "el compuesto". Preferiblemente, el donante de nitroxilo es capaz de donar una cantidad eficaz de nitroxilo in vivo y tiene un perfil de seguridad que indica que el compuesto sería tolerado por un individuo en la cantidad necesaria para lograr un efecto terapéutico. Cualquier experto habitual en la técnica sería capaz de determinar la seguridad de la administración de determinados compuestos y dosis a sujetos vivos. Un experto en la técnica también puede determinar si un compuesto es un donante de nitroxilo evaluando si libera HNO en condiciones fisiológicas. Los compuestos se pueden someter a ensayo fácilmente para determinar su donación de nitroxilo con experimentos de rutina. Aunque no es práctico medir directamente si se dona nitroxilo, se aceptan varios ensayos para determinar si un compuesto dona nitroxilo. Por ejemplo, se puede disponer el compuesto de interés en solución, por ejemplo, en agua, en un recipiente cerrado herméticamente. Tras transcurrir un tiempo suficiente para la disociación, como por ejemplo, de varios minutos a varias horas, se retira el gas del espacio de cabeza y se analiza para determinar su composición, tal como mediante cromatografía de gases y/o espectroscopia de masas. Si se forma N2O gaseoso (que se produce por la dimerización de HNO), el ensayo es positivo para la donación de nitroxilo y el compuesto es un donante de nitroxilo. El nivel de capacidad de donación de nitroxilo se puede expresar como un porcentaje del máximo teórico de un compuesto. Un compuesto que dona un "nivel significativo de nitroxilo" pretende significar un compuesto que dona el 40 % o más o 50 % o más de su cantidad máxima teórica de nitroxilo. En una variación, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 60 % o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En otra variación, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 70 % o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En otra variación, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 80 % o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En otra variación, los compuestos para su uso en el presente documento donan un 90 % o más de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En otra variación más, los compuestos para su uso en el presente documento donan entre aproximadamente un 70 % y aproximadamente un 90 % de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En otra variación más, los compuestos para su uso en el presente documento donan entre aproximadamente un 85 % y aproximadamente un 95 % de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. En otra variación más, los compuestos para su uso en el presente documento donan entre aproximadamente un 90 % y aproximadamente un 95 % de la cantidad máxima teórica de nitroxilo. Los compuestos que donan menos del 40 % o menos del 50 % de su cantidad teórica de nitroxilo siguen siendo donantes de nitroxilo, y se pueden utilizar en la invención revelada en el presente documento. Un compuesto que dona menos del 50 % de la cantidad teórica de nitroxilo se puede utilizar en los métodos descritos, y puede requerir niveles de dosificación más altos en comparación con los compuestos que donan un nivel significativo de nitroxilo. La donación de nitroxilo también se puede detectar mediante la exposición del compuesto de ensayo a metmioglobina (Mb3+). El nitroxilo reacciona con la Mb3+ para formar un complejo Mb2+-NO, que se puede detectar por los cambios en el espectro ultravioleta/visible o por Resonancia Paramagnética Electrónica (RPE). El complejo Mb2+-NO tiene una señal de RPE centrada en torno a un valor g de aproximadamente 2. Por otra parte, el óxido nítrico reacciona con Mb3+ para formar un complejo Mb3+-NO que no da señal en la RPE. Por consiguiente, si el compuesto candidato reacciona con Mb3+ para formar un complejo detectable mediante métodos comunes, tales como ultravioleta/visible o de RPE, entonces el ensayo es positivo para la donación de nitroxilo. Los ensayos para determinar la donación de nitroxilo se pueden realizar a un pH fisiológicamente relevante.
Un "agente inotrópico positivo", tal como se utiliza en el presente documento, es un agente que provoca un aumento en la función contráctil del miocardio. Dicho agente incluye un agonista del receptor beta-adrenérgico, un inhibidor de la actividad de la fosfodiesterasa y sensibilizadores del calcio. Los agonistas de los receptores beta-adrenérgicos incluyen, entre otros, dopamina, dobutamina, terbutalina e isoproterenol. También se pretende englobar los análogos y derivados de dichos compuestos. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. n.° 4.663.351 describe un profármaco de dobutamina que se puede administrar por vía oral. Cualquier experto habitual en la materia sería capaz de determinar si un compuesto es capaz de causar efectos inotrópicos positivos, y también otros compuestos agonistas beta adicionales. En realizaciones particulares, el agonista de los receptores beta es selectivo para el receptor beta-1. Sin embargo, en otras realizaciones, el agonista beta es selectivo para el receptor beta-2, o no es selectivo para ningún receptor en particular.
La expresión enfermedades o afecciones que "responden a la terapia con nitroxilo" pretende significar cualquier enfermedad o afección en la que la administración de un compuesto que dona una cantidad efectiva de nitroxilo en condiciones fisiológicas trata y/o previene la enfermedad o afección, según se definen estas expresiones en el presente documento. Una enfermedad o afección cuyos síntomas son suprimidos o disminuidos tras la administración de los donantes de nitroxilo es una enfermedad o afección que responde a la terapia con nitroxilo. Ejemplos no limitativos de enfermedades o afecciones que responden a la terapia con nitroxilo incluyen obstrucciones coronarias, enfermedad arterial coronaria (CAD), angina de pecho, ataque al corazón, infarto de miocardio, hipertensión arterial, cardiopatía isquémica e infarto, insuficiencia cardíaca diastólica, congestión pulmonar, edema pulmonar, fibrosis cardíaca, enfermedad valvular del corazón, enfermedad pericárdica, estados congestivos circulatorios, edema periférico, ascitis, enfermedad de Chagas, hipertrofia ventricular, enfermedad de la válvula del corazón, insuficiencia cardíaca, incluyendo, pero sin limitarse a, insuficiencia cardíaca congestiva, tal como insuficiencia cardíaca congestiva aguda e insuficiencia cardíaca aguda descompensada. También se engloban otras enfermedades o afecciones cardiovasculares, como las enfermedades o afecciones que implican la lesión por isquemia/reperfusión.
Compuestos de N-hidroxisulfonamida
Los compuestos de esta invención y para su uso en los métodos descritos en el presente documento incluyen N-hidroxilsulfonamidas que donan nitroxilo en condiciones fisiológicas. Preferiblemente, los compuestos donan predominantemente nitroxilo en condiciones fisiológicas, lo que significa que un compuesto que dona tanto nitroxilo como óxido nítrico en condiciones fisiológicas dona más nitroxilo que óxido nítrico. Preferiblemente, los compuestos para su uso en el presente documento no donan niveles significativos de óxido nítrico en condiciones fisiológicas. De mayor preferencia, los compuestos para su uso en el presente documento donan niveles significativos de nitroxilo en condiciones fisiológicas.
El compuesto donante de nitroxilo de la invención es un compuesto de la Fórmula (II):
Figure imgf000011_0001
donde
- R1 es H;
- R2 es H, aralquilo o heterociclilo;
- m y n son independientemente un número entero de 0 a 1;
- x es un número entero de 0 a 4;
- y es un número entero de 0 a 3;
- A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman en conjunto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo A;
- B es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman en conjunto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo B;
- Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C, CH2, CH, N, NR10, O y S, siempre que
(1) los anillos A y B formen en conjunto naftaleno, x sea un número entero de 1 a 3 o y sea un número entero 2 o 3 o R8 sea distinto de Cl, o
(2) al menos uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 sea N, NR10, O u S;
- cada R8 y R9 se selecciona independientemente de halo, alquilsulfonilo, N-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, NH2, OH, C(O)OH, C(O)Oalquilo, NHC(O)alquilC(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alquilC(O)alquilo, NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2, OalquilC(O)Oalquilo, NHC(O)alquilo, C(=N-OH)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo;
- R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo;
conforme a la condición de que el compuesto de Fórmula (II) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo no sea uno de los siguientes compuestos X1, X2, X3 y X4:
Figure imgf000012_0001
En una variación, el compuesto es de la Fórmula (II), donde cada R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en Cl, F, I, Br, SO2CH3, SO2NHOH, CF3, CH3, NO2, CN, OCH3, OCF3, f-Bu, O-/Pr, 4-nitrofeniloxi(OPh4-NO2), propano-2-tiílo (SCH(CH3)2), propano-2-sulfinilo (S(O)CH(CH3)2), morfolino, W-metilpiperazino, piperidino, ciclohexiloxi, ciclopentilsulfanilo, fenilsulfanilo y fenilsulfinilo; y R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo, siempre que, cuando los anillos A y B formen naftaleno, X sea un número entero de 1 a 3 o y sea un número entero 2 o 3.
En cualquiera de las variaciones descritas para la Fórmula (II), se incluyen las variaciones de Fórmula (II), donde R1 es H y R2 es H, bencilo o tetrahidropiran-2-ilo. En una variación, A y B forman un benzofurano o benzotiofeno o benzoimidazol o W-alquilbenzoimidazol (tal como W-metilbenzoimidazol) o W-acilbenzoimidazol (tal como W-C(O)CH3benzoimidazol) o benzotiazol o benzooxazol. En una variación, A y B forman un benzotiofeno. En una variación, A y B forman un benzotiofeno, y es 0 y x es 1. En una variación, A y B forman naftilo y x es 0, y es 1 y R8 es un grupo halo. En una variación, el anillo A es fenilo y el anillo B es un grupo heteroarilo, tal como cuando los anillos A y B forman quinolina y el anillo B es el anillo que contiene nitrógeno. La invención también abarca compuestos de acuerdo con cualquiera de las variaciones para la Fórmula (II), donde y es 0, x es 1 y R9 es un grupo halo, alquilo o perhaloalquilo. La invención también abarca compuestos de acuerdo con cualquiera de las variaciones para la Fórmula (II), donde x es 2 e y es 0.
Los compuestos representativos de la Fórmula (II) incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes compuestos.
Figure imgf000013_0002
Compuestos para su uso en los métodos
Los métodos descritos emplean W-hidroxisulfonamidas que donan una cantidad efectiva de nitroxilo en condiciones fisiológicas. Cualquiera de los métodos puede emplear un compuesto de W-hidroxilsulfonamida descrito anteriormente en el apartado de “Compuestos de W-hidroxisulfonamida”. Los métodos también pueden emplear otras W-hidroxisulfonamidas que donen una cantidad efectiva de nitroxilo en condiciones fisiológicas, incluyendo las descritas con las Fórmulas (I), (II)', (III) y (IV) que figuran a continuación:
Figure imgf000013_0001
donde R1 es H; R2 es H; m y n son, de manera independiente, un número entero de entre 0 a 2; x y b son, de manera independiente, un número entero de entre 0 a 4; y es un número entero de 0 a 3; T es un alquilo o alquilo sustituido; Z es un grupo aceptor de electrones; R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en H, halo, alquilsulfonilo, W-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquilamino, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo, con la condición de que: (1) al menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 sea distinto de H; cada R8 y R9 se selecciona, de manera independiente, del grupo que consiste en halo, alquilsulfonilo, W-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, arilo, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, dialquilamino, NH2, OH, C(O) OH, C(O)Oalquilo, NHC(O)alquilC(O)OH, C(O)NH2, NHC(O)alquilC(O)alquilo, NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2, OalquilC(O)Oalquilo; NHC(O)alquilo, C(=N-OH)NH2, cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo; A es un cicloalquilo, heterocicloalquilo, anillo aromático o heteroaromático, que contiene las fracciones anulares Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman junto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo A; B es un anillo cicloalquilo, heterocicloalquilo aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman junto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo B; Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en C, CH2, CH, N, NR10, O y S; C es un anillo heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q9, Q10, Q11, Q12, Q13 y Q14 que se seleccionan, de manera independiente, del grupo que consiste en C, CH, N, NR10, O y S; y R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo.
Cualquiera de los métodos también puede utilizar cualquiera de los compuestos de W-hidroxilsulfonamida específicos detalladas en las Tablas 1-4. Los métodos pueden, además, emplear cualquiera de los compuestos detallados en la Tabla 5. Pueden utilizarse en los métodos compuestos que donan nitroxilo pero no donan niveles significativos de nitroxilo, pero requerirán generalmente una dosificación más elevada para producir el mismo efecto fisiológico en comparación con los compuestos que donan niveles significativos de nitroxilo.
Tabla 1
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Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000038_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
- R1 es H;
- R2 es H, aralquilo o heterociclilo;
- m y n son independientemente un número entero de 0 a 1;
- x es un número entero de 0 a 4;
- y es un número entero de 0 a 3;
- A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman en conjunto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo A;
- B es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman en conjunto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo B;
- Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C, CH2 , CH, N, NR10, O y S, siempre que
(1) los anillos A y B formen en conjunto naftaleno, x sea un número entero de 1 a 3 o y sea un número entero 2 o 3 o R8 sea distinto de Cl, o
(2) al menos uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 sea N, NR10, O u S;
- cada R8 y R9 se selecciona independientemente de halo, alquilsulfonilo, W-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, NH2 , OH, C(O)OH, C(O)Oalquilo, NHC(O)alquilC(O)OH, C(O)NH2 , NHC(O)alquilC(O)alquilo, NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2 , OalquilC(O)Oalquilo, NHC(O)alquilo, C(=N-OH)NH2 , cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo;
- R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo;
conforme a la condición de que el compuesto de Fórmula (II) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo no sea uno de los siguientes compuestos X1, X2, X3 y X4:
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde A y B forman un benzofurano.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 2, en donde x e y son 0.
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde cada R8 y R9 se selecciona independientemente de Cl, F, I, Br, SO2 CH3 , SO2 NHOH, CF3 , CH3 , NO2 , CN, OCH3 , OCF3 , f-Bu, O-Pr, 4-nitrofeniloxi, SCH(CH3)2, S(O)CH(CH3)2, morfolino, W-metil-piperazino, piperidino, ciclohexiloxi, ciclopentilsulfanilo, fenilsulfanilo y fenilsulfinilo.
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R2 es H, bencilo o tetrahidropiran-2-ilo y, preferiblemente, R2 es H.
6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (II) es:
Figure imgf000039_0002
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde dicho compuesto es un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000040_0001
en donde:
- R1 es H;
- R2 es H, aralquilo o heterociclilo;
- m y n son independientemente un número entero de 0 a 1;
- x es un número entero de 0 a 4;
- y es un número entero de 0 a 3;
- A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman en conjunto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo A;
- B es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman en conjunto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo B;
- Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C, CH2 , CH, N, NR10, O y S, siempre que
(1) los anillos A y B formen en conjunto naftaleno, x sea un número entero de 1 a 3 o y sea un número entero 2 o 3 o R8 sea distinto de Cl, o
(2) al menos uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 sea N, NR10, O u S;
- cada R8 y R9 se selecciona independientemente de halo, alquilsulfonilo, W-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, NH2 , OH, C(O)OH, C(O)Oalquilo, NHC(O)alquilC(O)OH, C(O)NH2 , NHC(O)alquilC(O)alquilo, NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2 , OalquilC(O)Oalquilo, NHC(O)alquilo, C(=N-OH)NH2 , cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo; y
- R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo.
8. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de modulación in vivo de los niveles de nitroxilo, tratamiento de una enfermedad o afección cardiovascular, tratamiento de una insuficiencia cardíaca o tratamiento de una insuficiencia cardíaca aguda descompensada, en donde el compuesto es un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000040_0002
en donde:
- R 1 es H;
- R2 es H, aralquilo o heterociclilo;
- m y n son independientemente un número entero de 0 a 1;
- x es un número entero de 0 a 4;
- y es un número entero de 0 a 3;
- A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman en conjunto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo A;
- B es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman en conjunto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo B;
- Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C, CH2 , CH, N, NR10, O y S, siempre que
(1) los anillos A y B formen en conjunto naftaleno, x sea un número entero de 1 a 3 o y sea un número entero 2 o 3 o R8 sea distinto de Cl, o
(2) al menos uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 sea N, NR10, O u S;
- cada R8 y R9 se selecciona independientemente de halo, alquilsulfonilo, W-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, NH2 , OH, C(O)OH, C(O)Oalquilo, NHC(O)alquilC(O)OH, C(O)NH2 , NHC(O)alquilC(O)alquilo, NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2 , OalquilC(O)Oalquilo, NHC(O)alquilo, C(=N-OH)NH2 , cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo; y
- R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo.
9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento, prevención, retardo de la aparición de o retardo del desarrollo de la insuficiencia cardíaca, método que comprende administrar a un individuo que lo necesite el compuesto o la sal, en donde el compuesto es un compuesto de Formula (II):
Figure imgf000041_0001
en donde:
- R1 es H;
- R2 es H, aralquilo o heterociclilo;
- m y n son independientemente un número entero de 0 a 1;
- x es un número entero de 0 a 4;
- y es un número entero de 0 a 3;
- A es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q1, Q2, Q3 y Q4, que se toman en conjunto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo A;
- B es un anillo de cicloalquilo, heterocicloalquilo, aromático o heteroaromático que contiene las fracciones anulares Q5, Q6, Q7 y Q8, que se toman en conjunto con los carbonos en las posiciones a y a' para formar el anillo B;
- Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en C, CH2 , CH, N, NR10, O y S, siempre que
(1) los anillos A y B formen en conjunto naftaleno, x sea un número entero de 1 a 3 o y sea un número entero 2 o 3 o R8 sea distinto de Cl, o
(2) al menos uno de Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, Q7 y Q8 sea N, NR10, O u S;
- cada R8 y R9 se selecciona independientemente de halo, alquilsulfonilo, W-hidroxilsulfonamidilo, perhaloalquilo, nitro, ciano, alcoxi, perhaloalcoxi, alquilo, ariloxi sustituido, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, NH2 , OH, C(O)OH, C(O)Oalquilo, NHC(O)alquilC(O)OH, C(O)NH2 , NHC(O)alquilC(O)alquilo, NHC(O)alquenilC(O)OH, NHC(O)NH2 , OalquilC(O)Oalquilo, NHC(O)alquilo, C(=N OH)NH2 , cicloalcoxi, cicloalquilsulfanilo, arilsulfanilo y arilsulfinilo; y
- R10 es H, alquilo, acilo o sulfonilo.
10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la insuficiencia cardíaca es insuficiencia cardíaca aguda descompensada.
11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable es tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
12. Uso de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica para su uso en un método, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde dicho compuesto o sal farmacéuticamente aceptable y dicho método son tal como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11.
A ná lis is de es acio de cabeza del óx ido n itroso
Figure imgf000043_0001
FSG. 1
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