JP2728357B2 - ベンジリデン誘導体 - Google Patents
ベンジリデン誘導体Info
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- JP2728357B2 JP2728357B2 JP5268663A JP26866393A JP2728357B2 JP 2728357 B2 JP2728357 B2 JP 2728357B2 JP 5268663 A JP5268663 A JP 5268663A JP 26866393 A JP26866393 A JP 26866393A JP 2728357 B2 JP2728357 B2 JP 2728357B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗炎症作用を有する新規
なベンジリデン誘導体に関する。
なベンジリデン誘導体に関する。
【０００２】
【従来技術と発明が解決すべき課題】従来、非ステロイ
ド系の抗炎症薬は、塩化リゾチーム等のごとく、リウマ
チの初期症状や急性炎症の改善には有効であったが、骨
破壊などの進展、慢性化したリウマチ症状の改善、ある
いは骨関節炎などの治療には有効でなく、また胃潰瘍惹
起作用が強い等の問題点があった。最近、５−リポキシ
ゲナーゼによるアラキドン酸代謝経路の代謝産物である
ロイコトリエン（ＬＴ）特にＬＴＢ4などが炎症反応の
重要なメディエーターであることが明らかになってき
た。また、サイトカインの一種であるインターロイキン
−１（ＩＬ−１）が炎症に関与していること、特に慢性
リウマチに大きく関与していることが示唆されている。
上記の背景から、ＬＴＢ4およびＩＬ−１の両者の産生
を阻害する化合物が抗炎症剤として有望と考えられてい
る。このような化合物は急性炎症のみならず慢性関節リ
ウマチ等の慢性炎症にも効果が期待できることから、従
来の非ステロイド系抗炎症剤よりも有用である。
ド系の抗炎症薬は、塩化リゾチーム等のごとく、リウマ
チの初期症状や急性炎症の改善には有効であったが、骨
破壊などの進展、慢性化したリウマチ症状の改善、ある
いは骨関節炎などの治療には有効でなく、また胃潰瘍惹
起作用が強い等の問題点があった。最近、５−リポキシ
ゲナーゼによるアラキドン酸代謝経路の代謝産物である
ロイコトリエン（ＬＴ）特にＬＴＢ4などが炎症反応の
重要なメディエーターであることが明らかになってき
た。また、サイトカインの一種であるインターロイキン
−１（ＩＬ−１）が炎症に関与していること、特に慢性
リウマチに大きく関与していることが示唆されている。
上記の背景から、ＬＴＢ4およびＩＬ−１の両者の産生
を阻害する化合物が抗炎症剤として有望と考えられてい
る。このような化合物は急性炎症のみならず慢性関節リ
ウマチ等の慢性炎症にも効果が期待できることから、従
来の非ステロイド系抗炎症剤よりも有用である。
【０００３】そのような抗炎症剤は、特開昭５８−７９
９４４号、特開昭６１−２５７９６７号、特開昭６２−
４２９７７号、特開平１−３０５０２８号、特開平２−
４７２９号、特開平２−２５６６４５号、特開平２−２
７０８６５号、特表平１−５０３７８２号などに様々な
化合物が開示されている。しかしながら、胃障害等の副
作用が少なく慢性炎症の治療に有効な化合物を得るため
には、さらに効果的にプロスタグランディンＥ2（ＰＧ
Ｅ2）、ＬＴＢ4およびＩＬ−１などの炎症メディエータ
ーの産生抑制作用を有する化合物が提供される必要があ
る。
９４４号、特開昭６１−２５７９６７号、特開昭６２−
４２９７７号、特開平１−３０５０２８号、特開平２−
４７２９号、特開平２−２５６６４５号、特開平２−２
７０８６５号、特表平１−５０３７８２号などに様々な
化合物が開示されている。しかしながら、胃障害等の副
作用が少なく慢性炎症の治療に有効な化合物を得るため
には、さらに効果的にプロスタグランディンＥ2（ＰＧ
Ｅ2）、ＬＴＢ4およびＩＬ−１などの炎症メディエータ
ーの産生抑制作用を有する化合物が提供される必要があ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らはある種のベ
ンジリデン誘導体がＰＧＥ2の産生を極めて強力に抑制
すると同時にＬＴＢ4およびＩＬ−１等のサイトカイン
の産生をも抑制することを見い出し、本発明を完成する
に至った。
ンジリデン誘導体がＰＧＥ2の産生を極めて強力に抑制
すると同時にＬＴＢ4およびＩＬ−１等のサイトカイン
の産生をも抑制することを見い出し、本発明を完成する
に至った。
【０００５】即ち本発明は、式Ｉ：
【化２】 ［式中、Ａは−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−；Ｂは、
結合を表すかまたは−ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＯ
−、−Ｏ−、あるいはＡとＢは一緒になって−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を形成していてもよい；Ｄは、 ＞Ｎ−または ＞Ｃ
Ｈ−；Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシ；Ｒ3は、水素、低級アル
キル、シクロアルキル、低級アルコキシ；アリールアル
キルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、低級アル
キルカルボニル、アリールカルボニル、置換または非置
換カルバモイル、または式： −（ＣＨ2）n−Ｒ4 （式中、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、置換または非置換
アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボ
ニルまたは低級アルキルオキシカルボニル；ｎは０〜３
の整数を表す）で示される基を表す］で示される化合物
を提供するものである。
結合を表すかまたは−ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＯ
−、−Ｏ−、あるいはＡとＢは一緒になって−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を形成していてもよい；Ｄは、 ＞Ｎ−または ＞Ｃ
Ｈ−；Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシ；Ｒ3は、水素、低級アル
キル、シクロアルキル、低級アルコキシ；アリールアル
キルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、低級アル
キルカルボニル、アリールカルボニル、置換または非置
換カルバモイル、または式： −（ＣＨ2）n−Ｒ4 （式中、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、置換または非置換
アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボ
ニルまたは低級アルキルオキシカルボニル；ｎは０〜３
の整数を表す）で示される基を表す］で示される化合物
を提供するものである。
【０００６】本発明化合物Ｉの代表的な化合物には、例
えば、含硫黄複素環部分が次の式で示される化合物が含
まれる。
えば、含硫黄複素環部分が次の式で示される化合物が含
まれる。
【化３】 （式中、Ｄは ＞Ｎ− または ＞ＣＨ− を表す。） 好ましい式Ｉの化合物は、含硫黄複素環部分が次の式で
示される化合物である。
示される化合物である。
【０００７】
【化４】 上記の式から明らかなように、化合物Ｉは（Ｅ）−およ
び（Ｚ）−型のいずれの立体構造でも存在し得る。従っ
て、特に明記しない限り、本明細書中で化合物Ｉという
時は、（Ｅ）−型および（Ｚ）−型の両立体異性体を包
含するものとする。
び（Ｚ）−型のいずれの立体構造でも存在し得る。従っ
て、特に明記しない限り、本明細書中で化合物Ｉという
時は、（Ｅ）−型および（Ｚ）−型の両立体異性体を包
含するものとする。
【０００８】以下に、本明細書中における各用語につい
て説明する。「低級アルキル」とは、Ｃ1−Ｃ8の直鎖ま
たは分岐状アルキル基を意味し、メチル、 エチル、n-
プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチ
ル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、ネオペンチ
ル、s-ペンチル、t-ペンチル、n-ヘキシル、ネオヘキシ
ル、i-ヘキシル、s-ヘキシル、t-ヘキシル、ヘプチル、
オクチルが例示される。中でもＣ1−Ｃ4の直鎖または分
岐状アルキルが好ましい。最も好ましい基は、メチルま
たはエチルである。「低級アルコキシ」とは直鎖状また
は分枝状の炭素数１−６個のアルキルオキシを意味し、
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n
-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-
ペンチルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シ、s-ペンチルオキシ、t-ペンチルオキシ、n-ヘキシル
オキシ、ネオヘキシルオキシ、i-ヘキシルオキシ、s-ヘ
キシルオキシ、t-ヘキシルオキシ等が例示される。中で
もＣ1−Ｃ3アルコキシが好ましい。最も好ましい基はメ
トシキである。「シクロアルキル」とは、炭素数３−７
個のシクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル等が例示される。中でもＣ3−Ｃ5シクロアルキルが
好ましい。
て説明する。「低級アルキル」とは、Ｃ1−Ｃ8の直鎖ま
たは分岐状アルキル基を意味し、メチル、 エチル、n-
プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、s-ブチ
ル、t-ブチル、n-ペンチル、i-ペンチル、ネオペンチ
ル、s-ペンチル、t-ペンチル、n-ヘキシル、ネオヘキシ
ル、i-ヘキシル、s-ヘキシル、t-ヘキシル、ヘプチル、
オクチルが例示される。中でもＣ1−Ｃ4の直鎖または分
岐状アルキルが好ましい。最も好ましい基は、メチルま
たはエチルである。「低級アルコキシ」とは直鎖状また
は分枝状の炭素数１−６個のアルキルオキシを意味し、
メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n
-ブトキシ、i-ブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、n-
ペンチルオキシ、i-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シ、s-ペンチルオキシ、t-ペンチルオキシ、n-ヘキシル
オキシ、ネオヘキシルオキシ、i-ヘキシルオキシ、s-ヘ
キシルオキシ、t-ヘキシルオキシ等が例示される。中で
もＣ1−Ｃ3アルコキシが好ましい。最も好ましい基はメ
トシキである。「シクロアルキル」とは、炭素数３−７
個のシクロアルキルを意味し、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル等が例示される。中でもＣ3−Ｃ5シクロアルキルが
好ましい。
【０００９】「アリール」とは非置換もしくは置換フェ
ニル、またはナフチルを意味し、前記置換基としては、
ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ基が
挙げられ、これらを１以上有していてもよい。例えば、
フェニル、４−クロルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−ニトロフェニル、３，４−ジクロルフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジニトロフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。「ア
リールアルキルオキシ」とは前記低級アルコキシ基に前
記アリール基が置換したもので、ベンジルオキシ、４−
クロルベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、
３，４−ジクロルベンジルオキシ、３，４−ジメトキシ
ベンジルオキシ、４−ニトロベンジルオキシ、２−フェ
ニルエチルオキシ、２−（４−クロルフェニル）エチル
オキシ、２−（４−メトキシフェニル）エチルオキシ、
１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ
が例示される。中でもベンジルオキシが好ましい。「ヘ
テロアリール」とは１−４個のヘテロ原子を有する基で
あって、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリルを例示することができる。本発明に
とって好ましいヘテロ環はピリジル、チアゾリル、オキ
サゾリル、イミダゾリルである。最も好ましい基はピリ
ジルである。「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素が挙げられる。「ヘテロアリールアルキルオキ
シ」とは前記アルコキシ基に前記ヘテロアリール基が置
換したもので、２−ピリジルメチルオキシ、３−ピリジ
ルメチルオキシ、４−ピリジルメチルオキシ、２−イミ
ダゾリルメチルオキシ、４−イミダゾリルメチルオキ
シ、２−チアゾリルメチルオキシ、４−チアゾリルメチ
ルオキシ等が例示される。「低級アルキルカルボニル」
とはアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレロイル、
ヘキサイル、ヘプタノイル、オクタノイル等が例示され
る。「アリールカルボニル」とはベンゾイル、４−クロ
ルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベ
ンゾイル、３，４−ジクロルベンゾイル、３，４−ジメ
トキシベンゾイル、３，４−ジニトロベンゾイル、１−
ナフトイル、２−ナフトイル等が例示される。「置換ま
たは非置換カルバモイル」という用語において、置換基
とは、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シ
クロアルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキ
ル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロ
アルキルオキシ、アリールアルキルオキシが例示され、
これらは、Ｎ原子上に任意の１以上が置換しうる。中で
も、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシが好ま
しい。例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−
メチル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−メトキシカ
ルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル、
Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル、Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−プ
ロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイルが挙げ
られる。
ニル、またはナフチルを意味し、前記置換基としては、
ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、ニトロ基が
挙げられ、これらを１以上有していてもよい。例えば、
フェニル、４−クロルフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−ニトロフェニル、３，４−ジクロルフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジニトロフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。「ア
リールアルキルオキシ」とは前記低級アルコキシ基に前
記アリール基が置換したもので、ベンジルオキシ、４−
クロルベンジルオキシ、４−メトキシベンジルオキシ、
３，４−ジクロルベンジルオキシ、３，４−ジメトキシ
ベンジルオキシ、４−ニトロベンジルオキシ、２−フェ
ニルエチルオキシ、２−（４−クロルフェニル）エチル
オキシ、２−（４−メトキシフェニル）エチルオキシ、
１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ
が例示される。中でもベンジルオキシが好ましい。「ヘ
テロアリール」とは１−４個のヘテロ原子を有する基で
あって、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキ
サゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリルを例示することができる。本発明に
とって好ましいヘテロ環はピリジル、チアゾリル、オキ
サゾリル、イミダゾリルである。最も好ましい基はピリ
ジルである。「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素が挙げられる。「ヘテロアリールアルキルオキ
シ」とは前記アルコキシ基に前記ヘテロアリール基が置
換したもので、２−ピリジルメチルオキシ、３−ピリジ
ルメチルオキシ、４−ピリジルメチルオキシ、２−イミ
ダゾリルメチルオキシ、４−イミダゾリルメチルオキ
シ、２−チアゾリルメチルオキシ、４−チアゾリルメチ
ルオキシ等が例示される。「低級アルキルカルボニル」
とはアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレロイル、
ヘキサイル、ヘプタノイル、オクタノイル等が例示され
る。「アリールカルボニル」とはベンゾイル、４−クロ
ルベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、４−ニトロベ
ンゾイル、３，４−ジクロルベンゾイル、３，４−ジメ
トキシベンゾイル、３，４−ジニトロベンゾイル、１−
ナフトイル、２−ナフトイル等が例示される。「置換ま
たは非置換カルバモイル」という用語において、置換基
とは、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シ
クロアルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキ
ル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロ
アルキルオキシ、アリールアルキルオキシが例示され、
これらは、Ｎ原子上に任意の１以上が置換しうる。中で
も、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシが好ま
しい。例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−
メチル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−メトキシカ
ルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル、
Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル、Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−プ
ロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイ
ル、Ｎ−プロピル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイルが挙げ
られる。
【００１０】「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素が挙げられる。「低級アルキルオキシカルボ
ニル」としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、te
rt−ブトキシカルボニル等が例示される。「置換アミ
ノ」とは、モノ−またはジ−置換アミノを意味し、置換
基は前記低級アルキル、アリールアルキルが挙げられ
る。
素、ヨウ素が挙げられる。「低級アルキルオキシカルボ
ニル」としてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、te
rt−ブトキシカルボニル等が例示される。「置換アミ
ノ」とは、モノ−またはジ−置換アミノを意味し、置換
基は前記低級アルキル、アリールアルキルが挙げられ
る。
【００１１】本発明の化合物は、後述する実験例に記載
のごとく、対照化合物Ｅ５１１０およびインドメタシン
に比較してインビトロで優れたＰＧＥ2、ＬＴＢ4および
ＩＬ−１産生抑制効果を示した。また、インビボで浮腫
抑制作用を有し、胃粘膜の損傷作用が低いことが示さ
れ、優れた非ステロイド系抗炎症剤である可能性が明ら
かになった。本発明のベンジリデン誘導体は新規化合物
であり、例えば、下記１の方法により製造することがで
きるが、これらは決して本発明を制限するものではな
い。
のごとく、対照化合物Ｅ５１１０およびインドメタシン
に比較してインビトロで優れたＰＧＥ2、ＬＴＢ4および
ＩＬ−１産生抑制効果を示した。また、インビボで浮腫
抑制作用を有し、胃粘膜の損傷作用が低いことが示さ
れ、優れた非ステロイド系抗炎症剤である可能性が明ら
かになった。本発明のベンジリデン誘導体は新規化合物
であり、例えば、下記１の方法により製造することがで
きるが、これらは決して本発明を制限するものではな
い。
【００１２】（１）
【化５】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記の定義
に従い、Ｒ5は水素またはヒドロキシ保護基を表す。）
に従い、Ｒ5は水素またはヒドロキシ保護基を表す。）
【００１３】上記の反応の出発物質の内、含硫黄複素環
化合物４は、例えば、下記の反応式に従って製造するこ
とができる。
化合物４は、例えば、下記の反応式に従って製造するこ
とができる。
【化６】 (式中、Ｒ3は上記の定義に従う)
【００１４】３−クロルスルホニルクロライド１’とア
ミン２とを反応させてスルホンアミド中間体３’を得
る。反応は必要に応じて塩基（Ａ）の存在下、溶媒とし
てエーテル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエ
タン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエト
キシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチ
ル、酢酸メチル等及びこれらの含水溶媒を用いて行う。
アミン(Ｒ3ＮＨ2)は塩酸塩であってもよい。必要に応じ
て使用する塩基（Ａ）としては、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
アルカリ金属塩、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ）トリエチルアミン、ジイソブチ
ルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウ
ンデセ−７−エン(ＤＢＵ)、１,４−ジアザビシクロ
[２,２,２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)等の有機塩基類が例示
される。アルカリ金属塩を使用する場合、必要に応じて
相間移動触媒を添加するのが好ましい。相間移動触媒と
してはＮ−ベンジルトリメチルアンモニウム塩、テトラ
ブチルアンモニウム塩などの４級アンモニウム塩が好ま
しい。スルホンアミド中間体３’より含硫黄複素環化合
物４’への反応は塩基（Ｂ）の存在下、上記と同様の溶
媒中で行うことができるが、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド等の無水系溶媒が望ましい。塩基
（Ｂ）としては上記の塩基の外、水素化ナトリウム、水
素化リチウムを使用することができる。
ミン２とを反応させてスルホンアミド中間体３’を得
る。反応は必要に応じて塩基（Ａ）の存在下、溶媒とし
てエーテル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエ
タン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエト
キシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチ
ル、酢酸メチル等及びこれらの含水溶媒を用いて行う。
アミン(Ｒ3ＮＨ2)は塩酸塩であってもよい。必要に応じ
て使用する塩基（Ａ）としては、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
アルカリ金属塩、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジン（ＤＭＡＰ）トリエチルアミン、ジイソブチ
ルエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウ
ンデセ−７−エン(ＤＢＵ)、１,４−ジアザビシクロ
[２,２,２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)等の有機塩基類が例示
される。アルカリ金属塩を使用する場合、必要に応じて
相間移動触媒を添加するのが好ましい。相間移動触媒と
してはＮ−ベンジルトリメチルアンモニウム塩、テトラ
ブチルアンモニウム塩などの４級アンモニウム塩が好ま
しい。スルホンアミド中間体３’より含硫黄複素環化合
物４’への反応は塩基（Ｂ）の存在下、上記と同様の溶
媒中で行うことができるが、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド等の無水系溶媒が望ましい。塩基
（Ｂ）としては上記の塩基の外、水素化ナトリウム、水
素化リチウムを使用することができる。
【００１５】別法として、化合物１’から、スルホンア
ミド中間体３’を単離することなく、一挙に含硫黄複素
環化合物４’を得ることも可能である。そのためには、
例えば化合物１’とアミン２との反応を適当な溶媒中、
２当量の塩基の存在下に行う。溶媒および塩基は上記の
例から選択されるが、塩基としては水素化ナトリウム、
溶媒としてはジメチルホルムアミドを用いることが特に
好ましい。
ミド中間体３’を単離することなく、一挙に含硫黄複素
環化合物４’を得ることも可能である。そのためには、
例えば化合物１’とアミン２との反応を適当な溶媒中、
２当量の塩基の存在下に行う。溶媒および塩基は上記の
例から選択されるが、塩基としては水素化ナトリウム、
溶媒としてはジメチルホルムアミドを用いることが特に
好ましい。
【００１６】
【化７】 あるいは、市販のγ−サルトン５’から目的の含硫黄複
素環化合物４’を得ることもできる（参考例参照）。即
ち、化合物５’とアミン(Ｒ3ＮＨ2)とを反応させ、次い
で脱水剤を作用させる。反応操作は溶媒を用いずに実施
することができるが、必要に応じて前記の溶媒中で行っ
てもよい。脱水試剤としてはオキシ塩化燐、塩化チオニ
ル、五塩化燐、五酸化燐など通常使用される試剤が利用
できるが、オキシ塩化燐が特に好ましい。
素環化合物４’を得ることもできる（参考例参照）。即
ち、化合物５’とアミン(Ｒ3ＮＨ2)とを反応させ、次い
で脱水剤を作用させる。反応操作は溶媒を用いずに実施
することができるが、必要に応じて前記の溶媒中で行っ
てもよい。脱水試剤としてはオキシ塩化燐、塩化チオニ
ル、五塩化燐、五酸化燐など通常使用される試剤が利用
できるが、オキシ塩化燐が特に好ましい。
【００１７】化合物６のＲ5は水素またはヒドロキシ保
護基を表す。ヒドロキシ保護基としてメトキシメチル、
メトキシエトキシメチル、トリメチルシリル、tert−ブ
チルジメチルシリルが挙げられる。Ｒ5はヒドロキシ保
護基、特にメトキシメチル基であることが好ましい。化
合物６と上で得た化合物４とのアルドール反応は、塩基
（Ｃ）の存在下、適当な溶媒中で行う。塩基（Ｃ）とし
てはn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−
ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムヘキ
サメチルジシラザンなどの有機リチウム塩及び水素化ナ
トリウム、tert−ブトキシカリウム等のアルカリ金属塩
基が挙げられる。特にリチウムジイソプロピルアミド又
はリチウムヘキサメチルジシラザンなどが好ましい。反
応溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、ジエトキシエタンなど
のエーテル系溶媒又はn−ヘキサン、シクロヘキサン等
の炭化水素系溶媒が挙げられる。必要に応じて金属リチ
ウムの配位子となる試剤、例えばテトラメチルエチレン
ジアミン、ヘキサメチルホスホラミドなどを共存させて
行うのが望ましい。反応温度は−８０℃〜＋５０℃で行
うが、低温側で実施する方が好ましい。
護基を表す。ヒドロキシ保護基としてメトキシメチル、
メトキシエトキシメチル、トリメチルシリル、tert−ブ
チルジメチルシリルが挙げられる。Ｒ5はヒドロキシ保
護基、特にメトキシメチル基であることが好ましい。化
合物６と上で得た化合物４とのアルドール反応は、塩基
（Ｃ）の存在下、適当な溶媒中で行う。塩基（Ｃ）とし
てはn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−
ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムヘキ
サメチルジシラザンなどの有機リチウム塩及び水素化ナ
トリウム、tert−ブトキシカリウム等のアルカリ金属塩
基が挙げられる。特にリチウムジイソプロピルアミド又
はリチウムヘキサメチルジシラザンなどが好ましい。反
応溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、ジエトキシエタンなど
のエーテル系溶媒又はn−ヘキサン、シクロヘキサン等
の炭化水素系溶媒が挙げられる。必要に応じて金属リチ
ウムの配位子となる試剤、例えばテトラメチルエチレン
ジアミン、ヘキサメチルホスホラミドなどを共存させて
行うのが望ましい。反応温度は−８０℃〜＋５０℃で行
うが、低温側で実施する方が好ましい。
【００１８】アルドール付加体７を酸の存在下、化合物
８および９に変換する。酸としては、トリフルオロ酢
酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸な
どの有機酸の外、硫酸、塩酸などの無機酸を挙げること
ができる。さらに塩化チオニル、塩化メタンスルホニ
ル、塩化アルミニウム、オキシ塩化燐、五塩化燐などの
通常の脱水試剤を使用しても良い。反応はベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、クロロホル
ム、ジクロルメタン、ジクロルエタンなどのハロゲン化
炭化水素、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
エトキシエタンなどのエーテル系溶媒中、加熱下に行う
のが望ましい。
８および９に変換する。酸としては、トリフルオロ酢
酸、p−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸な
どの有機酸の外、硫酸、塩酸などの無機酸を挙げること
ができる。さらに塩化チオニル、塩化メタンスルホニ
ル、塩化アルミニウム、オキシ塩化燐、五塩化燐などの
通常の脱水試剤を使用しても良い。反応はベンゼン、ト
ルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、クロロホル
ム、ジクロルメタン、ジクロルエタンなどのハロゲン化
炭化水素、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
エトキシエタンなどのエーテル系溶媒中、加熱下に行う
のが望ましい。
【００１９】（２）
【化８】
【００２０】上記式における塩基(Ｃ)は前記定義と同意
味である。ＹはＮ−保護基を意味し、tert−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−
メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、４−
ニトロベンジル基等が挙げられる。アルドール反応の条
件は上記（１）の場合と同様である。アルドール付加体
７より１０ａ、１０ｂへの変換に用いる脱水、脱保護試
剤としてはp−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸
の外塩化アルミニウム、四塩化チタン等が挙げられる。
反応溶媒、温度等の条件は（１）の場合と同様である。
（Ｅ），（Ｚ）混合物を脱保護し、式ＩでＤが ＞Ｎ
−、Ｒ3が水素である化合物１０ａ，１０ｂを得る。
味である。ＹはＮ−保護基を意味し、tert−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−
メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、４−
ニトロベンジル基等が挙げられる。アルドール反応の条
件は上記（１）の場合と同様である。アルドール付加体
７より１０ａ、１０ｂへの変換に用いる脱水、脱保護試
剤としてはp−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸
の外塩化アルミニウム、四塩化チタン等が挙げられる。
反応溶媒、温度等の条件は（１）の場合と同様である。
（Ｅ），（Ｚ）混合物を脱保護し、式ＩでＤが ＞Ｎ
−、Ｒ3が水素である化合物１０ａ，１０ｂを得る。
【００２１】（３）
【化９】
【００２２】この反応では、上記（２）で得た、式Ｉに
おいてＤが ＞Ｎ−、Ｒ3が水素である本発明化合物１０
に所望の置換基Ｒ3を付加し、様々な誘導体を得る。Ｒ3
−Ｘがアルキル化剤の場合、使用する塩基（Ｄ）として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属塩又はピリジ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等
の有機塩基が挙げられる。アルキル化は、水酸化ナトリ
ウム又は炭酸カリウムを用い、適当な４級アンモニウム
塩を相間移動触媒として共有させて実施するのが好まし
い。
おいてＤが ＞Ｎ−、Ｒ3が水素である本発明化合物１０
に所望の置換基Ｒ3を付加し、様々な誘導体を得る。Ｒ3
−Ｘがアルキル化剤の場合、使用する塩基（Ｄ）として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属塩又はピリジ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等
の有機塩基が挙げられる。アルキル化は、水酸化ナトリ
ウム又は炭酸カリウムを用い、適当な４級アンモニウム
塩を相間移動触媒として共有させて実施するのが好まし
い。
【００２３】Ｒ3Ｘがアシル化剤の場合、塩基（Ｄ）と
してはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基
を使用するのが好ましい。Ｒ3Ｘがカルバモイル化剤又
はアルコキシカルボニル化剤の場合、塩基（Ｄ）として
はn−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザ
ン、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム
塩基を用いるのが好ましい。ただしこれらに限定する必
要はなくピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミンなどの有機塩基又は前記のアルカリ金属塩
も同様に使用し得る。
してはピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基
を使用するのが好ましい。Ｒ3Ｘがカルバモイル化剤又
はアルコキシカルボニル化剤の場合、塩基（Ｄ）として
はn−ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラザ
ン、リチウムジイソプロピルアミドなどの有機リチウム
塩基を用いるのが好ましい。ただしこれらに限定する必
要はなくピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミンなどの有機塩基又は前記のアルカリ金属塩
も同様に使用し得る。
【００２４】（４）
【化１０】
【００２５】化合物８および９を脱ベンジル化して式Ｉ
におけるＤが ＞Ｎ−、Ｒ3が水酸基である化合物１１
ａ、１１ｂを得る。脱ベンジル化は脱保護化剤を用いて
行う。脱保護はパラジウム炭素又は酸化白金触媒存在下
での水素化又は塩化アルミニウム、四塩化チタン等のル
イス酸を用い、必要に応じてアニソール、２,６−ジ−t
ert−ブチルフェノールなどの共存下に実施することが
出来る。反応溶媒としては、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素の外、
ニトロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等も利用
し得る。上記（１）、（２）および（３）に記載の方法
は、本発明の化合物Ｉの製造に一般的に適用できるが、
後述する実施例１−３５にその具体例が示されている。
におけるＤが ＞Ｎ−、Ｒ3が水酸基である化合物１１
ａ、１１ｂを得る。脱ベンジル化は脱保護化剤を用いて
行う。脱保護はパラジウム炭素又は酸化白金触媒存在下
での水素化又は塩化アルミニウム、四塩化チタン等のル
イス酸を用い、必要に応じてアニソール、２,６−ジ−t
ert−ブチルフェノールなどの共存下に実施することが
出来る。反応溶媒としては、ジクロルメタン、クロロホ
ルム、ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素の外、
ニトロメタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等も利用
し得る。上記（１）、（２）および（３）に記載の方法
は、本発明の化合物Ｉの製造に一般的に適用できるが、
後述する実施例１−３５にその具体例が示されている。
【００２６】さらに、本発明化合物Ｉは、下記の式：
【化１１】 で示される新規化合物に、通常使用される脱水試剤、例
えばトリエチルアミンの存在下、クロル炭酸エチル等を
作用させることにより閉環させて式：
えばトリエチルアミンの存在下、クロル炭酸エチル等を
作用させることにより閉環させて式：
【化１２】 の化合物８を得ることからなる方法により製造すること
もできる。脱水試剤としては、クロルぎ酸エチル、オキ
シ塩化燐、チオニルクロライド、ＤＣＣ（ジシクロヘキ
シルカルボジイミド）等も挙げられる。この別法も、出
発物質および反応条件を適宜選択することにより、本発
明化合物Ｉの製造に一般的に適用することができる。本
発明の化合物Ｉは、抗炎症剤として経口的または非経口
的に投与することができる。経口投与による場合、本発
明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロ
ップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形
としても用い得る。非経口投与による場合、本発明化合
物は、水性または油性懸濁注射剤又は、外用剤として用
いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸
濁化剤等のいずれも用いることができ、また他の添加
剤、例えば保存剤、安定剤等を含むものであってもよ
い。本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、
体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通
常、成人に対して経口的には、１日あたり１０〜５００
mg、好ましくは、５０〜１００mg、または非経口的に
は、１日あたり１〜２５０mg、好ましくは５〜１０mgで
あり、これを１〜５回に分割して投与すればよい。以下
に実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明する
が、これらによって本発明の範囲は限定されるものでは
ない。実施例で用いられる略字は、以下に示す意味を表
わす。 ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド ＭＯＭ：メトキシメチル ｐ−ＴｓＯＨ：パラトルエンスルホン酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラザン ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ
セ−７−エン ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムハイドライド
もできる。脱水試剤としては、クロルぎ酸エチル、オキ
シ塩化燐、チオニルクロライド、ＤＣＣ（ジシクロヘキ
シルカルボジイミド）等も挙げられる。この別法も、出
発物質および反応条件を適宜選択することにより、本発
明化合物Ｉの製造に一般的に適用することができる。本
発明の化合物Ｉは、抗炎症剤として経口的または非経口
的に投与することができる。経口投与による場合、本発
明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、
カプセル剤等の固形剤；水剤；油性懸濁剤；またはシロ
ップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤のいずれかの剤形
としても用い得る。非経口投与による場合、本発明化合
物は、水性または油性懸濁注射剤又は、外用剤として用
いることができる。その調製に際しては、慣用の賦形
剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸
濁化剤等のいずれも用いることができ、また他の添加
剤、例えば保存剤、安定剤等を含むものであってもよ
い。本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、
体重、状態および疾患の種類によっても異なるが、通
常、成人に対して経口的には、１日あたり１０〜５００
mg、好ましくは、５０〜１００mg、または非経口的に
は、１日あたり１〜２５０mg、好ましくは５〜１０mgで
あり、これを１〜５回に分割して投与すればよい。以下
に実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明する
が、これらによって本発明の範囲は限定されるものでは
ない。実施例で用いられる略字は、以下に示す意味を表
わす。 ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド ＭＯＭ：メトキシメチル ｐ−ＴｓＯＨ：パラトルエンスルホン酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホラミド ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラザン ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデ
セ−７−エン ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウムハイドライド
【化１３】
【００２７】製造例１ (Ｒ3＝Ｅt)Ｎ−エチル−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキ
シド(４a) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(６.１gr,
３４.５mmol)のエーテル溶液(２５ml)中にエチルアミン
(７０％水溶液、４.４gr,６８.３mmol)を氷冷、撹拌下
に滴下し、約１５分間で滴下終了後、室温にて１時間撹
拌した。反応液を減圧下に濃縮して、残渣にベンゼン１
００mlを添加し減圧下に溶媒を留去した後、残渣にエー
テル１５０mlを加えて不溶物を濾別し、エーテルを減圧
下に留去し、粗製のＮ−エチル−３−クロルプロピルス
ルホンアミド中間体３aをmp３０−３２℃の無色結晶と
して得た。収量６.９６gr(〜１００％)。本中間体３a
(６.９６gr,３４.５mmol)のＴＨＦ溶液(５０ml)中に水
素化ナトリウム(６０％油性,１.５２gr,３８.０mmol)を
氷冷撹拌下に徐々に添加し、１５分間で添加を終了し
た。次いで、室温で３０分間撹拌を続行した。反応液に
エーテル(５０ml)を添加して不溶物を濾別後、溶媒を減
圧下に留去し、目的化合物４aを淡黄色油状物として得
た。収量４.９３gr(９６％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１８,２９７６,２８６８,１４
５２,１３０６,１２２０,１１７９,１１２９,１０１５. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２４(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz,Ｃ
Ｈ3),２.２８−２.４２(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.１０(２Ｈ,
q,Ｊ＝７.４Ｈz,ＣＨ2),３.１５(２Ｈ,t,Ｊ＝７.６Ｈz,
ＣＨ2),３.２２−３.２９(２Ｈ,m,ＣＨ2)
シド(４a) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(６.１gr,
３４.５mmol)のエーテル溶液(２５ml)中にエチルアミン
(７０％水溶液、４.４gr,６８.３mmol)を氷冷、撹拌下
に滴下し、約１５分間で滴下終了後、室温にて１時間撹
拌した。反応液を減圧下に濃縮して、残渣にベンゼン１
００mlを添加し減圧下に溶媒を留去した後、残渣にエー
テル１５０mlを加えて不溶物を濾別し、エーテルを減圧
下に留去し、粗製のＮ−エチル−３−クロルプロピルス
ルホンアミド中間体３aをmp３０−３２℃の無色結晶と
して得た。収量６.９６gr(〜１００％)。本中間体３a
(６.９６gr,３４.５mmol)のＴＨＦ溶液(５０ml)中に水
素化ナトリウム(６０％油性,１.５２gr,３８.０mmol)を
氷冷撹拌下に徐々に添加し、１５分間で添加を終了し
た。次いで、室温で３０分間撹拌を続行した。反応液に
エーテル(５０ml)を添加して不溶物を濾別後、溶媒を減
圧下に留去し、目的化合物４aを淡黄色油状物として得
た。収量４.９３gr(９６％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１８,２９７６,２８６８,１４
５２,１３０６,１２２０,１１７９,１１２９,１０１５. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２４(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz,Ｃ
Ｈ3),２.２８−２.４２(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.１０(２Ｈ,
q,Ｊ＝７.４Ｈz,ＣＨ2),３.１５(２Ｈ,t,Ｊ＝７.６Ｈz,
ＣＨ2),３.２２−３.２９(２Ｈ,m,ＣＨ2)
【００２８】製造例２ (Ｒ3＝Ｍe)Ｎ−メチル−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキ
シド(４b) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(１６.８g
r,９４.９mmol)、メチルアミン塩酸塩(１３.５gr,２０
０mmol)、炭酸カリウム(２７.６gr,２００mmol)を順次
酢酸エチル(５００ml)中に加え、この混合物中にＮ−ベ
ンジルトリメチルアンモニウムクロライド(約２００mg)
を添加して室温で２時間撹拌した後、反応液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。少量のシリカゲルを通して反応
液を濾過し、減圧濃縮し、粗製のＮ−メチル−３−クロ
ルプロピルスルホンアミド中間体３bを淡黄色油状物と
して得た。収量１２gr(７４％)
シド(４b) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(１６.８g
r,９４.９mmol)、メチルアミン塩酸塩(１３.５gr,２０
０mmol)、炭酸カリウム(２７.６gr,２００mmol)を順次
酢酸エチル(５００ml)中に加え、この混合物中にＮ−ベ
ンジルトリメチルアンモニウムクロライド(約２００mg)
を添加して室温で２時間撹拌した後、反応液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。少量のシリカゲルを通して反応
液を濾過し、減圧濃縮し、粗製のＮ−メチル−３−クロ
ルプロピルスルホンアミド中間体３bを淡黄色油状物と
して得た。収量１２gr(７４％)
【００２９】上記中間体３b(１１.７９gr,６８.６９mmo
l)のベンゼン溶液(３００ml)中にＤＢＵ(１０.７９ml,
７２.１２mＭ)を加えて室温で２４時間撹拌後、反応液
を少量のシリカゲルを通して濾過し、溶媒を減圧下に留
去し、目的化合物４bをmp３６−４０℃の無色固体とし
て得た。収量７.０gr(７５％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１６,１４５１,１３０７,１２
１８,１１８７,１１２７. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.２７−２.４２(２Ｈ,m,ＣＨ2),
２.６９(３Ｈ,s,ＣＨ3),３.１１−３.２０(２Ｈ,m,ＣＨ
2),３.２２(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2).
l)のベンゼン溶液(３００ml)中にＤＢＵ(１０.７９ml,
７２.１２mＭ)を加えて室温で２４時間撹拌後、反応液
を少量のシリカゲルを通して濾過し、溶媒を減圧下に留
去し、目的化合物４bをmp３６−４０℃の無色固体とし
て得た。収量７.０gr(７５％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１６,１４５１,１３０７,１２
１８,１１８７,１１２７. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.２７−２.４２(２Ｈ,m,ＣＨ2),
２.６９(３Ｈ,s,ＣＨ3),３.１１−３.２０(２Ｈ,m,ＣＨ
2),３.２２(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2).
【００３０】製造例３ (Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2)Ｎ−イソブチル−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジ
オキシド(４c) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(７.０８g
r,４０mmol)、イソブチルアミン(７.３gr,１００mmo
l)、炭酸水素ナトリウム(３.３６gr,４０mmol)を順次酢
酸エチル(２００ml)及び水(２０ml)の混液中に加え、更
にＮ−ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド(約
１００mg)を添加して室温で３時間撹拌し、以後製造例
２と同様の方法で反応液を処理して粗製のＮ−イソブチ
ル−３−クロルプロピルスルホンアミド中間体３cをmp
６８−６９℃の無色結晶として得た。収量８.１９gr(９
６％)。この中間体３c(４.２７gr,２０mmol)のベンゼン
溶液(６０ml)中にＤＢＵ(３.３ml,２２mmol)を加え、製
造例２と同様の方法で反応液を処理して目的化合物４c
を無色油状物として得た。収量３.３７gr(９５％)。 ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１６,２９５６,１４６５,１３
０４,１２２６,１１３１,１０２４ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９５(６Ｈ,d,Ｊ＝６.６Ｈz,(Ｃ
Ｈ3)2),１.７５−１.９６(１Ｈ,m,ＣＨ),２.２７−２.
４２(２Ｈ,m,ＣＨ2),２.８０(２Ｈ,d,Ｊ＝７.４Ｈz,Ｃ
Ｈ2),３.１０−３.１９(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.２４(２Ｈ,
t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2).
オキシド(４c) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(７.０８g
r,４０mmol)、イソブチルアミン(７.３gr,１００mmo
l)、炭酸水素ナトリウム(３.３６gr,４０mmol)を順次酢
酸エチル(２００ml)及び水(２０ml)の混液中に加え、更
にＮ−ベンジルトリメチルアンモニウムクロライド(約
１００mg)を添加して室温で３時間撹拌し、以後製造例
２と同様の方法で反応液を処理して粗製のＮ−イソブチ
ル−３−クロルプロピルスルホンアミド中間体３cをmp
６８−６９℃の無色結晶として得た。収量８.１９gr(９
６％)。この中間体３c(４.２７gr,２０mmol)のベンゼン
溶液(６０ml)中にＤＢＵ(３.３ml,２２mmol)を加え、製
造例２と同様の方法で反応液を処理して目的化合物４c
を無色油状物として得た。収量３.３７gr(９５％)。 ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１６,２９５６,１４６５,１３
０４,１２２６,１１３１,１０２４ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９５(６Ｈ,d,Ｊ＝６.６Ｈz,(Ｃ
Ｈ3)2),１.７５−１.９６(１Ｈ,m,ＣＨ),２.２７−２.
４２(２Ｈ,m,ＣＨ2),２.８０(２Ｈ,d,Ｊ＝７.４Ｈz,Ｃ
Ｈ2),３.１０−３.１９(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.２４(２Ｈ,
t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2).
【００３１】製造例４ (Ｒ3＝シクロプロピル)Ｎ−シクロプロピル−１,２−イソチアゾリジン−１,１
−ジオキシド(４d) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(７.０８g
r,４０mmol)、シクロプロピルアミン(６.０gr,１０５mm
ol)及び炭酸水素ナトリウム(３.７gr,４４ｍｍｏｌ）を
エーテル（２００ml)及び水(１０ml)の混液中で製造例
３と同様の方法により処理し、粗製のＮ−シクロプロピ
ル−３−クロルプロピルスルホンアミド中間体３dをmp
４８−４９.５℃の結晶として得た。収量８.０gr(〜１
００％)
−ジオキシド(４d) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(７.０８g
r,４０mmol)、シクロプロピルアミン(６.０gr,１０５mm
ol)及び炭酸水素ナトリウム(３.７gr,４４ｍｍｏｌ）を
エーテル（２００ml)及び水(１０ml)の混液中で製造例
３と同様の方法により処理し、粗製のＮ−シクロプロピ
ル−３−クロルプロピルスルホンアミド中間体３dをmp
４８−４９.５℃の結晶として得た。収量８.０gr(〜１
００％)
【００３２】上記中間体３d(１.９８gr,１０mmol)及び
ＤＢＵ(１.６５ml,１１mmol)をベンゼン(３０ml)中で製
造例２と同様の方法で反応させて目的化合物４dを淡黄
色油状物として得た。収量１.４０gr(８７％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１６,１３０９,１２２１,１１
４０,１０２６. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)cm-1:０.６０−０.８５(４Ｈ,m,シク
ロプロピル),２.２０−２.４０(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.１５
−３.２５(３Ｈ,m,ＣＨ2＋ＣＨ),３.３２(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.６Ｈz,ＣＨ2).
ＤＢＵ(１.６５ml,１１mmol)をベンゼン(３０ml)中で製
造例２と同様の方法で反応させて目的化合物４dを淡黄
色油状物として得た。収量１.４０gr(８７％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１６,１３０９,１２２１,１１
４０,１０２６. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)cm-1:０.６０−０.８５(４Ｈ,m,シク
ロプロピル),２.２０−２.４０(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.１５
−３.２５(３Ｈ,m,ＣＨ2＋ＣＨ),３.３２(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.６Ｈz,ＣＨ2).
【００３３】製造例５ (Ｒ3＝−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)Ｎ−n−プロピル−１,２−イソチアゾリジン−１,１−
ジオキシド(４e) ３−クロルプロピルクロライド１(７.０８gr,４０mmo
l)、n−プロピルアミン(５.９０gr,１００mmol)、炭酸
カリウム(５.５２gr,４０mmol)及び少量のＮ−ベンジル
トリメチルアンモニウムクロライド(約１００mg)をエー
テル(２００ml)及び水(２０ml)の混液中にて室温で３時
間撹拌後、製造例２と同様の方法で処理して粗製のＮ−
n−プロピル−３−クロルプロピルスルホンアミド中間
体３eをmp４７.５−４８℃の結晶として得た。収量８.
０gr(〜１００％)。この中間体３e(２.０gr,１０mmol)
及びＤＢＵ(１.６５ml,１１mmol)をベンゼン(３０ml)
中、製造例２と同様の方法で反応させて目的化合物４e
を淡黄色〜無色油状物として得た。収量１.４１gr(８６
％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１８,２９６２,２８６８,１３
０４,１２２４,１１３０,１０１９ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９６(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz,Ｃ
Ｈ3),１.５２−１.７２(２Ｈ,m,ＣＨ2),２.２８−２.４
２(２Ｈ,m,ＣＨ2),２.９４−３.０４(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.１０−３.２０(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.２５(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.７Ｈz,ＣＨ２）
ジオキシド(４e) ３−クロルプロピルクロライド１(７.０８gr,４０mmo
l)、n−プロピルアミン(５.９０gr,１００mmol)、炭酸
カリウム(５.５２gr,４０mmol)及び少量のＮ−ベンジル
トリメチルアンモニウムクロライド(約１００mg)をエー
テル(２００ml)及び水(２０ml)の混液中にて室温で３時
間撹拌後、製造例２と同様の方法で処理して粗製のＮ−
n−プロピル−３−クロルプロピルスルホンアミド中間
体３eをmp４７.５−４８℃の結晶として得た。収量８.
０gr(〜１００％)。この中間体３e(２.０gr,１０mmol)
及びＤＢＵ(１.６５ml,１１mmol)をベンゼン(３０ml)
中、製造例２と同様の方法で反応させて目的化合物４e
を淡黄色〜無色油状物として得た。収量１.４１gr(８６
％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１８,２９６２,２８６８,１３
０４,１２２４,１１３０,１０１９ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９６(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz,Ｃ
Ｈ3),１.５２−１.７２(２Ｈ,m,ＣＨ2),２.２８−２.４
２(２Ｈ,m,ＣＨ2),２.９４−３.０４(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.１０−３.２０(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.２５(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.７Ｈz,ＣＨ２）
【００３４】製造例６ （Ｒ3＝ＯＣＨ3)Ｎ−メトキシ−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオ
キシド(４f) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(７.０８g
r,４０mmol)、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩
(３.６７gr,４０mmol)、炭酸カリウム(５.８０gr,４２m
mol)を製造例５と同様の方法で反応させ、粗製のＮ−メ
トキシ−３−クロルプロピルスルホンアミド中間体３f
を無色〜淡黄色油状物として得た。収量７.０２gr(９４
％)。この中間体３f(６.２５gr,３３.３mmol)と水素化
ナトリウム(６０％油性,１.４７gr,３６.７mmol)とを製
造例１の方法と同様の方法で反応させて目的化合物４f
を無色油状物として得た。収量３.７０g(７３％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０２２,１３５５,１２４９,１２
２２,１１６５,１１３８,１０３５,１０１１. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.３７−２.５０(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.２０−３.１４(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.５０(２Ｈ,t,Ｊ＝
７.０Ｈz,ＣＨ2),３.８１(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)．
キシド(４f) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(７.０８g
r,４０mmol)、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩
(３.６７gr,４０mmol)、炭酸カリウム(５.８０gr,４２m
mol)を製造例５と同様の方法で反応させ、粗製のＮ−メ
トキシ−３−クロルプロピルスルホンアミド中間体３f
を無色〜淡黄色油状物として得た。収量７.０２gr(９４
％)。この中間体３f(６.２５gr,３３.３mmol)と水素化
ナトリウム(６０％油性,１.４７gr,３６.７mmol)とを製
造例１の方法と同様の方法で反応させて目的化合物４f
を無色油状物として得た。収量３.７０g(７３％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０２２,１３５５,１２４９,１２
２２,１１６５,１１３８,１０３５,１０１１. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.３７−２.５０(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.２０−３.１４(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.５０(２Ｈ,t,Ｊ＝
７.０Ｈz,ＣＨ2),３.８１(３Ｈ,s,ＯＣＨ3)．
【００３５】製造例７ (Ｒ3＝ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5)Ｎ−ベンジルオキシ−１,２−イソチアゾリジン−１,１
−ジオキシド(４g) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(３０.２８
gr,０.１７mol)、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸
塩２７.３g(０.１７mol)、炭酸カリウム(５０gr,０.３
６mol)及び硫酸テトラブチルアンモニウム(約５００mg)
をエーテル(１l)及び水(１００ml)の混液中にて室温下
２４時間反応させた後、反応液を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し酢酸エチル−n−ヘキサン(１:４)混液より
溶出する画分より粗製のＮ−ベンジルオキシ−３−クロ
ルプロピルスルホンアミド中間体３gを淡黄色油状物と
して得た。収量１８.４gr(４１％)
−ジオキシド(４g) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(３０.２８
gr,０.１７mol)、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸
塩２７.３g(０.１７mol)、炭酸カリウム(５０gr,０.３
６mol)及び硫酸テトラブチルアンモニウム(約５００mg)
をエーテル(１l)及び水(１００ml)の混液中にて室温下
２４時間反応させた後、反応液を酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し酢酸エチル−n−ヘキサン(１:４)混液より
溶出する画分より粗製のＮ−ベンジルオキシ−３−クロ
ルプロピルスルホンアミド中間体３gを淡黄色油状物と
して得た。収量１８.４gr(４１％)
【００３６】上記中間体３g(１８.４gr,６９.９mmol)の
ＴＨＦ溶液(１５０ml)中に水素化ナトリウム(６０％油
性,２.９４gr,７３.４mmol)を加え、製造例１と同様の
方法で反応させた後、生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し酢酸エチル−n−ヘキサン(１:５)混
液より溶出する画分から目的化合物４gをmp５２−５４
℃の無色結晶として得た。収量１０.７５gr(６８％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０２２,２９５６,１４５３,１３
５４,１１６５,１１４０,１０８１,１０００ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.３０−２.４８(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.０４−３.１４(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.４５(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.９Ｈz,ＣＨ2),５.００(２Ｈ,s,ＯＣＨ2),７.３０−
７.４５(５Ｈ,m,Ｃ6Ｈ5).
ＴＨＦ溶液(１５０ml)中に水素化ナトリウム(６０％油
性,２.９４gr,７３.４mmol)を加え、製造例１と同様の
方法で反応させた後、生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し酢酸エチル−n−ヘキサン(１:５)混
液より溶出する画分から目的化合物４gをmp５２−５４
℃の無色結晶として得た。収量１０.７５gr(６８％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０２２,２９５６,１４５３,１３
５４,１１６５,１１４０,１０８１,１０００ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.３０−２.４８(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.０４−３.１４(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.４５(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.９Ｈz,ＣＨ2),５.００(２Ｈ,s,ＯＣＨ2),７.３０−
７.４５(５Ｈ,m,Ｃ6Ｈ5).
【００３７】製造例８ （Ｒ3＝４−メトキシベンジ
ル）Ｎ−(４−メトキシベンジル−１,２−イソチアゾリジン
−１,１−ジオキシド(４h) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(１７.７g
r,０.１mol)、p−メトキシベンジルアミン(１５.０gr,
０.１１mol)及び炭酸水素ナトリウム(８.４gr,０.１mo
l)を酢酸エチル(４００ml)及び水(４０ml)の混液中に
て、製造例３と同様の方法で反応させ、粗製のＮ−(４
−メトキシベンジル)−３−クロルプロピルスルホンア
ミド中間体３hをmp７８℃−８０℃の無色結晶として得
た。収量１９.１gr(６９％) 上記中間体３h(１１.１１gr,４０mmol)と、ＤＢＵ(６.
６ml,４０mmol)とをベンゼン(１５０ml)中で反応させ、
製造例２と同様に処理して目的化合物４hをmp４８℃−
５１℃の結晶として得た。収量８.８９gr(９２％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１６,１６１２,１５１１,１３
０４,１２４５,１１３６,１０３４ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)cm-1:２.２０−２.３８(２Ｈ,m,Ｃ
Ｈ2),３.０９(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2),３.１４−
３.２４(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.８１(３Ｈ,s,ＯＣＨ3),４.
１２(２Ｈ,s,ＣＨ2),６.８４−６.９４(２Ｈ,m,ＣＨ2),
７.２２−７.３２(４Ｈ,m,４×aromatic−Ｈ)
ル）Ｎ−(４−メトキシベンジル−１,２−イソチアゾリジン
−１,１−ジオキシド(４h) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(１７.７g
r,０.１mol)、p−メトキシベンジルアミン(１５.０gr,
０.１１mol)及び炭酸水素ナトリウム(８.４gr,０.１mo
l)を酢酸エチル(４００ml)及び水(４０ml)の混液中に
て、製造例３と同様の方法で反応させ、粗製のＮ−(４
−メトキシベンジル)−３−クロルプロピルスルホンア
ミド中間体３hをmp７８℃−８０℃の無色結晶として得
た。収量１９.１gr(６９％) 上記中間体３h(１１.１１gr,４０mmol)と、ＤＢＵ(６.
６ml,４０mmol)とをベンゼン(１５０ml)中で反応させ、
製造例２と同様に処理して目的化合物４hをmp４８℃−
５１℃の結晶として得た。収量８.８９gr(９２％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１６,１６１２,１５１１,１３
０４,１２４５,１１３６,１０３４ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)cm-1:２.２０−２.３８(２Ｈ,m,Ｃ
Ｈ2),３.０９(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2),３.１４−
３.２４(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.８１(３Ｈ,s,ＯＣＨ3),４.
１２(２Ｈ,s,ＣＨ2),６.８４−６.９４(２Ｈ,m,ＣＨ2),
７.２２−７.３２(４Ｈ,m,４×aromatic−Ｈ)
【００３８】製造例９ （Ｒ3＝３，４−ジメトキシベンジル）Ｎ−(３,４−ジメトキシベンジル)−１,２−イソチアゾ
リジン−１,１−ジオキシド(４i) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(８.８５g
r,５０mmol)、３,４−ジメトキシベンジルアミン(９.０
ml,６０mmol)及び炭酸カリウム(４.１４gr,３０mmol)を
製造例２の方法と同様に反応させて粗製のＮ−(３,４−
ジメトキシベンジル)−３−クロルプロピルスルホンア
ミド中間体３iを得た。収量１４.５gr(９４％)。本中間
体３iより製造例１の方法に従い目的化合物４iを得た。
収率６９％ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１８,１５１６,１３０７,１２
６２,１２２５,１１５５,１１３８,１０２７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.２２−２.３８(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.１１(２Ｈ,t,Ｊ＝６.７Ｈz,ＣＨ2),３.１６−３.２
５(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.８８(３Ｈ,s,ＯＣＨ3),３.８９
(３Ｈ,s,ＯＣＨ3),４.１２(２Ｈ,s,ＣＨ2),６.７９−
６.９１(３Ｈ,m,３×aromatic−Ｈ)
リジン−１,１−ジオキシド(４i) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(８.８５g
r,５０mmol)、３,４−ジメトキシベンジルアミン(９.０
ml,６０mmol)及び炭酸カリウム(４.１４gr,３０mmol)を
製造例２の方法と同様に反応させて粗製のＮ−(３,４−
ジメトキシベンジル)−３−クロルプロピルスルホンア
ミド中間体３iを得た。収量１４.５gr(９４％)。本中間
体３iより製造例１の方法に従い目的化合物４iを得た。
収率６９％ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０１８,１５１６,１３０７,１２
６２,１２２５,１１５５,１１３８,１０２７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.２２−２.３８(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.１１(２Ｈ,t,Ｊ＝６.７Ｈz,ＣＨ2),３.１６−３.２
５(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.８８(３Ｈ,s,ＯＣＨ3),３.８９
(３Ｈ,s,ＯＣＨ3),４.１２(２Ｈ,s,ＣＨ2),６.７９−
６.９１(３Ｈ,m,３×aromatic−Ｈ)
【００３９】製造例１０ (Ｒ3＝Ｃ6Ｈ5)Ｎ−フェニル−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオ
キシド(４j) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(１.４５６
gr,８.２３mmol)をアニリン(０.５ml,８.２３mmol)のピ
リジン溶液(５ml)中に−２０℃〜−３０℃に冷却下に滴
下し、約５分間で滴下終了後、反応液を室温で更に４５
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−n−ヘキ
サン(１:２)混液より溶出する画分からＮ−フェニル−
３−クロルプロピルスルホンアミド中間体３jを黄色油
状物として得た。収量１.６８３g(８８％)。この中間体
３jより製造例１の方法に従い目的化合物４jを淡黄色固
体として得た。収率５７％ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０２０,１５９８,１４９５,１３
１５,１１３９. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.４６−２.６０(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.３４−３.４２(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.７８(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.６Ｈz,ＣＨ2),７.１０−７.４０(５Ｈ,m,Ｃ
6Ｈ５）．
キシド(４j) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(１.４５６
gr,８.２３mmol)をアニリン(０.５ml,８.２３mmol)のピ
リジン溶液(５ml)中に−２０℃〜−３０℃に冷却下に滴
下し、約５分間で滴下終了後、反応液を室温で更に４５
分間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−n−ヘキ
サン(１:２)混液より溶出する画分からＮ−フェニル−
３−クロルプロピルスルホンアミド中間体３jを黄色油
状物として得た。収量１.６８３g(８８％)。この中間体
３jより製造例１の方法に従い目的化合物４jを淡黄色固
体として得た。収率５７％ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０２０,１５９８,１４９５,１３
１５,１１３９. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.４６−２.６０(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.３４−３.４２(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.７８(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.６Ｈz,ＣＨ2),７.１０−７.４０(５Ｈ,m,Ｃ
6Ｈ５）．
【００４０】製造例１１（Ｒ３＝４−クロロフェニル）Ｎ−(４−クロルフェニル)−１,２−イソチアゾリジン
−１,１−ジオキシド(４k) 製造例１０と同様の方法により３−クロルプロピルスル
ホニルクロライドと４−クロルアニリンとをピリジン中
で反応させてＮ−(４−クロルフェニル)−３−クロルプ
ロピルスルホンアミド中間体３kを得た。収率９３％。
次いでこの中間体３kを製造例２と同様の方法によりＤ
ＢＵと処理して目的化合物４kをmp１１０.５−１１１.
５℃の無色結晶として得た。収率６８％ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３０１０,２９６０,１５９５,１４９
３,１３００,１２６７,１１３１. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.４７−２.６１(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.３５−３.４３(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.７６(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.４Ｈz,ＣＨ2),７.１６−７.３６(４Ｈ,m,４×aromat
ic−Ｈ)
−１,１−ジオキシド(４k) 製造例１０と同様の方法により３−クロルプロピルスル
ホニルクロライドと４−クロルアニリンとをピリジン中
で反応させてＮ−(４−クロルフェニル)−３−クロルプ
ロピルスルホンアミド中間体３kを得た。収率９３％。
次いでこの中間体３kを製造例２と同様の方法によりＤ
ＢＵと処理して目的化合物４kをmp１１０.５−１１１.
５℃の無色結晶として得た。収率６８％ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３０１０,２９６０,１５９５,１４９
３,１３００,１２６７,１１３１. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.４７−２.６１(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.３５−３.４３(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.７６(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.４Ｈz,ＣＨ2),７.１６−７.３６(４Ｈ,m,４×aromat
ic−Ｈ)
【００４１】製造例１２ （Ｒ3＝２−ピリジル）Ｎ−(２−ピリジル)−１,２−イソチアゾリジン−１,１
−ジオキシド(４l) 製造例１０と同様の方法により３−クロルプロピルスル
ホニルクロライドと２−アミノピリジンを反応させてＮ
−(２−ピリジル)−３−クロルプロピルスルホンアミド
中間体３lを淡黄色固体として得た。収率５４％。次い
でこの中間体３l(２.１３８gr,９.１１mol)のＤＭＦ溶
液(３０ml)に、氷冷下、水素化ナトリウム(６０％油性,
４０１mg,１０mmol)を加え、８５℃にて３０分間撹拌
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−n−ヘキサン
(１:１)混液にて溶出する画分から目的化合物４lを黄色
固体として得た。収量１.８０６g(１００％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０２２,１５９２,１４７３,１４
３４,１１３９. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.４７−２.６０(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.４３(２Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz,ＣＨ2),４.０５(２Ｈ,t,
Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),６.８８−７.０２(１Ｈ,m,ＣＨ),
７.２６−７.３５(１Ｈ,m,ＣＨ),７.５８−７.７０(１
Ｈ,m,ＣＨ),８.33(１Ｈ,d,Ｊ＝４.４Ｈz,ＣＨ)
−ジオキシド(４l) 製造例１０と同様の方法により３−クロルプロピルスル
ホニルクロライドと２−アミノピリジンを反応させてＮ
−(２−ピリジル)−３−クロルプロピルスルホンアミド
中間体３lを淡黄色固体として得た。収率５４％。次い
でこの中間体３l(２.１３８gr,９.１１mol)のＤＭＦ溶
液(３０ml)に、氷冷下、水素化ナトリウム(６０％油性,
４０１mg,１０mmol)を加え、８５℃にて３０分間撹拌
後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−n−ヘキサン
(１:１)混液にて溶出する画分から目的化合物４lを黄色
固体として得た。収量１.８０６g(１００％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０２２,１５９２,１４７３,１４
３４,１１３９. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.４７−２.６０(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.４３(２Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz,ＣＨ2),４.０５(２Ｈ,t,
Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),６.８８−７.０２(１Ｈ,m,ＣＨ),
７.２６−７.３５(１Ｈ,m,ＣＨ),７.５８−７.７０(１
Ｈ,m,ＣＨ),８.33(１Ｈ,d,Ｊ＝４.４Ｈz,ＣＨ)
【００４２】製造例１３ （Ｒ3＝３−ピリジル）Ｎ−(３−ピリジル)−１,２−イソチアゾリジン−１,１
−ジオキシド(４m) 製造例１０と同様の方法により３−クロルプロピルスル
ホニルクロライド１(７.２８g,４１.１mmol)と３−アミ
ノピリジン(４.６gr,４９.３mmol)をピリジン(１５ml)
中で反応させて粗製のＮ−(３−ピリジル)−３−クロル
プロピルスルホンアミド３m中間体を無色固体として得
た。収量４.５０g(４６％)
−ジオキシド(４m) 製造例１０と同様の方法により３−クロルプロピルスル
ホニルクロライド１(７.２８g,４１.１mmol)と３−アミ
ノピリジン(４.６gr,４９.３mmol)をピリジン(１５ml)
中で反応させて粗製のＮ−(３−ピリジル)−３−クロル
プロピルスルホンアミド３m中間体を無色固体として得
た。収量４.５０g(４６％)
【００４３】この中間体３m(２３２mg,０.９８８mmol)
をＤＭＦ(５ml)中で水素化ナトリウム(６０％油性,４
３.５mg,１.０９mmol)により製造例１２と同様の方法で
処理し目的化合物４mを無色固体として得た。収量１９
０mg(９７％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０２２,２９６０,１５９０,１４
８４,１４２８,１３１９,１１４２. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.５３−２.６７(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.３８−３.４５(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.８３(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.６Ｈz,ＣＨ2),７.２８−７.３６(１Ｈ,m,ＣＨ),７.
７３−７.７９(１Ｈ,m,ＣＨ),８.４１(１Ｈ,d,Ｊ＝４.
６Ｈz,ＣＨ),８.４６(１Ｈ,d,Ｊ＝２.４Ｈz,ＣＨ)
をＤＭＦ(５ml)中で水素化ナトリウム(６０％油性,４
３.５mg,１.０９mmol)により製造例１２と同様の方法で
処理し目的化合物４mを無色固体として得た。収量１９
０mg(９７％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０２２,２９６０,１５９０,１４
８４,１４２８,１３１９,１１４２. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.５３−２.６７(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.３８−３.４５(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.８３(２Ｈ,t,Ｊ＝
６.６Ｈz,ＣＨ2),７.２８−７.３６(１Ｈ,m,ＣＨ),７.
７３−７.７９(１Ｈ,m,ＣＨ),８.４１(１Ｈ,d,Ｊ＝４.
６Ｈz,ＣＨ),８.４６(１Ｈ,d,Ｊ＝２.４Ｈz,ＣＨ)
【００４４】製造例１４ （Ｒ3＝４−ピリジル）Ｎ−(４−ピリジル)−１,２−イソチアゾリジン−１,１
−ジオキシド(４n) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(３ml,２
４.７mmol)と４−アミノピリジン(２.３２g,２４.７mmo
l)のＤＭＦ溶液(２５ml)に氷冷、撹拌下、水素化ナトリ
ウム(６０％油性,２.１７g,５４.３mmol)を約５分間で
徐々に添加した。次いで、５０℃で３０分間撹拌を続行
した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノー
ル(１０:１)混液にて溶出する画分から目的化合物４nを
黄色固体として得た。収量１.２９４gr(２７％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０２４,２９５６,１５９７,１５
０４,１３２０,１１４３ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.５３−２.６７(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.４３(２Ｈ,t,Ｊ＝７.６Ｈz,ＣＨ2),３.８１(２Ｈ,t,
Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),７.０８(２Ｈ,d,Ｊ＝５.４Ｈz,Ｃ
Ｈ),８.４９(２Ｈ,d,Ｊ＝５.４Ｈz,ＣＨ)
−ジオキシド(４n) ３−クロルプロピルスルホニルクロライド１(３ml,２
４.７mmol)と４−アミノピリジン(２.３２g,２４.７mmo
l)のＤＭＦ溶液(２５ml)に氷冷、撹拌下、水素化ナトリ
ウム(６０％油性,２.１７g,５４.３mmol)を約５分間で
徐々に添加した。次いで、５０℃で３０分間撹拌を続行
した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノー
ル(１０:１)混液にて溶出する画分から目的化合物４nを
黄色固体として得た。収量１.２９４gr(２７％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３０２４,２９５６,１５９７,１５
０４,１３２０,１１４３ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:２.５３−２.６７(２Ｈ,m,ＣＨ2),
３.４３(２Ｈ,t,Ｊ＝７.６Ｈz,ＣＨ2),３.８１(２Ｈ,t,
Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),７.０８(２Ｈ,d,Ｊ＝５.４Ｈz,Ｃ
Ｈ),８.４９(２Ｈ,d,Ｊ＝５.４Ｈz,ＣＨ)
【００４５】
【化１４】 実施例１ （Ｒ3＝Ｅt)(Ｅ)−２−エチル−５−(３,５−ジ−tert−ブチル−４
−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン
−１,１−ジオキサイド(８a)及びその(Ｚ)−異性体(９
a) 氷溶中、ジイソプロピルアミン(１５.５ml,１１０.６mm
ol)にn−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(１.６Ｍ,６
９.５ml,１１１mmol)を２０分間で撹拌下に滴下し、滴
下終了後に更に１５分間撹拌する。反応液を−７８℃に
冷却し、ＴＨＦ１００mlを加え、Ｎ−エチル−１,２−
イソチアゾリジン−１,１−ジオキサイド４a(１５gr,１
００.５mmol)、３,５−ジ−tert−ブチル−４−メトキ
シメトキシベンズアルデヒド６ａ(２５g,９０.５mmol)
及びＨＭＰＡ(３０ml)のＴＨＦ溶液(７０ml)を撹拌下に
１５分間で滴下した後、同温度下で３０分間撹拌を続行
した。反応液を室温まで昇温させた後、冷２Ｎ−ＨＣl
(１００ml)中に投入し、酢酸エチル(２５０ml)で２回抽
出し、酢酸エチル層を希炭酸水素ナトリウム水溶液(３
００ml)、次いで飽和食塩水(３００ml)で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサ
ン−酢酸エチル(４:１〜１:１)で溶出して精製し、アル
ドール付加体７aを無色固体として得た。収量２１.３gr
(５５％)。この付加体７a(８.５gr,１９.９mmol)のトル
エン溶液(１５０ml)にp−トルエンスルホン酸水和物
(２.４９gr,１３mmol)を添加して３０分間加熱還流した
後、反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液(１５０ml)中
に投入して酢酸エチル(１５０ml)で２回抽出し、有機層
を水(１５０ml)、次いで飽和食塩水(１５０ml)で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、n−ヘキサン−酢酸エチル(３:１)で溶出する画分よ
り順次目的化合物９a及び８aを得た。収量８a:２.５９g
r(３６％);９a:３７６mg(７％)。
−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン
−１,１−ジオキサイド(８a)及びその(Ｚ)−異性体(９
a) 氷溶中、ジイソプロピルアミン(１５.５ml,１１０.６mm
ol)にn−ブチルリチウムのn−ヘキサン溶液(１.６Ｍ,６
９.５ml,１１１mmol)を２０分間で撹拌下に滴下し、滴
下終了後に更に１５分間撹拌する。反応液を−７８℃に
冷却し、ＴＨＦ１００mlを加え、Ｎ−エチル−１,２−
イソチアゾリジン−１,１−ジオキサイド４a(１５gr,１
００.５mmol)、３,５−ジ−tert−ブチル−４−メトキ
シメトキシベンズアルデヒド６ａ(２５g,９０.５mmol)
及びＨＭＰＡ(３０ml)のＴＨＦ溶液(７０ml)を撹拌下に
１５分間で滴下した後、同温度下で３０分間撹拌を続行
した。反応液を室温まで昇温させた後、冷２Ｎ−ＨＣl
(１００ml)中に投入し、酢酸エチル(２５０ml)で２回抽
出し、酢酸エチル層を希炭酸水素ナトリウム水溶液(３
００ml)、次いで飽和食塩水(３００ml)で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサ
ン−酢酸エチル(４:１〜１:１)で溶出して精製し、アル
ドール付加体７aを無色固体として得た。収量２１.３gr
(５５％)。この付加体７a(８.５gr,１９.９mmol)のトル
エン溶液(１５０ml)にp−トルエンスルホン酸水和物
(２.４９gr,１３mmol)を添加して３０分間加熱還流した
後、反応液を希炭酸水素ナトリウム水溶液(１５０ml)中
に投入して酢酸エチル(１５０ml)で２回抽出し、有機層
を水(１５０ml)、次いで飽和食塩水(１５０ml)で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留
去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、n−ヘキサン−酢酸エチル(３:１)で溶出する画分よ
り順次目的化合物９a及び８aを得た。収量８a:２.５９g
r(３６％);９a:３７６mg(７％)。
【００４６】８a：mp１３５−１３７℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３６１０,３４４０,２９７０,２８８
０,１６４５,１５９７,１４３０,１２９０,１１７３,１
１５１,１１３９. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz,Ｃ
Ｈ3),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.０７−３.１９
(４Ｈ,m,ＣＨ2),３.２８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２Ｈz,ＣＨ2),
５.５０(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２４−７.２６(３Ｈ,m,２×a
romatic−Ｈ,ＣＨ). 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.５５;Ｎ,３.８３;Ｓ,８.
７７ 実測値：Ｃ,６５.６５;Ｈ,８.４３;Ｎ,３.８５;Ｓ,８.
７８
０,１６４５,１５９７,１４３０,１２９０,１１７３,１
１５１,１１３９. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz,Ｃ
Ｈ3),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.０７−３.１９
(４Ｈ,m,ＣＨ2),３.２８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２Ｈz,ＣＨ2),
５.５０(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２４−７.２６(３Ｈ,m,２×a
romatic−Ｈ,ＣＨ). 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.５５;Ｎ,３.８３;Ｓ,８.
７７ 実測値：Ｃ,６５.６５;Ｈ,８.４３;Ｎ,３.８５;Ｓ,８.
７８
【００４７】９a:mp１３７−１３８℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３５６０,２９７５,１６３７,１６０
０,１４３１,１２８９,１２７５,１１６８,１１５０,１
１１１ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２６(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz,Ｃ
Ｈ3),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.００(２Ｈ,dt,
Ｊ＝２.０,６.０Ｈz,,ＣＨ2),３.１５(２Ｈ,q,Ｊ＝７.
２Ｈz,ＣＨ2),３.２５(２Ｈ,t,Ｊ＝６.０Ｈz,ＣＨ2),
５.４７(１Ｈ,s,ＯＨ),６.７３(１Ｈ,t,Ｊ＝２.０Ｈz,
ＣＨ),７.５２(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ). 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.５５;Ｎ,３.８３;Ｓ,８.
７７ 実測値：Ｃ,６５.６８;Ｈ,８.４３;Ｎ,３.６１;Ｓ,８.
６６
０,１４３１,１２８９,１２７５,１１６８,１１５０,１
１１１ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２６(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz,Ｃ
Ｈ3),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.００(２Ｈ,dt,
Ｊ＝２.０,６.０Ｈz,,ＣＨ2),３.１５(２Ｈ,q,Ｊ＝７.
２Ｈz,ＣＨ2),３.２５(２Ｈ,t,Ｊ＝６.０Ｈz,ＣＨ2),
５.４７(１Ｈ,s,ＯＨ),６.７３(１Ｈ,t,Ｊ＝２.０Ｈz,
ＣＨ),７.５２(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ). 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６５.７１;Ｈ,８.５５;Ｎ,３.８３;Ｓ,８.
７７ 実測値：Ｃ,６５.６８;Ｈ,８.４３;Ｎ,３.６１;Ｓ,８.
６６
【００４８】実施例２ （Ｒ3＝ＣＨ3)(Ｅ)−２−メチル−５−(３,５−ジ−tert−ブチル−４
−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン
−１,１−ジオシド(８b)及びその(Ｚ)−異性体(９b) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(３.３４gr,
１２mmol)及びＮ−メチル−１,２−イソチアゾリジン−
１,１−ジオキシド４b(１.３５gr,１０mmol)とのアルド
ール反応により付加体７bを得た。収量１.６５gr(４０
％)。この付加体７b(１.６０gr,３.８７mmol)のトルエ
ン溶液(３０ml)にp−トルエンスルホン酸水和物(１６０
mg)を添加して３０分間加熱還流した。反応生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサ
ン−酢酸エチル(３:７)混液より溶出する画分から目的
化合物８b及び９bを得た。収量８b:５８０mg(４３％);
９b:２００mg(１５％)
−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン
−１,１−ジオシド(８b)及びその(Ｚ)−異性体(９b) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(３.３４gr,
１２mmol)及びＮ−メチル−１,２−イソチアゾリジン−
１,１−ジオキシド４b(１.３５gr,１０mmol)とのアルド
ール反応により付加体７bを得た。収量１.６５gr(４０
％)。この付加体７b(１.６０gr,３.８７mmol)のトルエ
ン溶液(３０ml)にp−トルエンスルホン酸水和物(１６０
mg)を添加して３０分間加熱還流した。反応生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサ
ン−酢酸エチル(３:７)混液より溶出する画分から目的
化合物８b及び９bを得た。収量８b:５８０mg(４３％);
９b:２００mg(１５％)
【００４９】８b:mp１６８−１７０℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５６,１４３５,１２
９２,１２１８,１１４９. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),２.
７６(３Ｈ,s,ＮＣＨ3),３.０７−３.１８(２Ｈ,m,Ｃ
Ｈ2),３.２０−３.３２(２Ｈ,m,ＣＨ2),５.５１(１Ｈ,
s,ＯＨ),７.２３−７.２９(３Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ,
ＣＨ). 元素分析値(Ｃ19Ｈ29ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６４.９２;Ｈ,８.３２;Ｎ,３.９８;Ｓ,９.
１２ 実測値：Ｃ,６４.６２;Ｈ,８.３１;Ｎ,３.９５;Ｓ,９.
１４ ９b:mp１５２−１６３℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２２,２９５６,１４３３,１２
９３,１２４１,１１６０,１０１０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),２.
７５(３Ｈ,s,ＮＣＨ3),２.９５−３.０５(２Ｈ,m,Ｃ
Ｈ2),３.１６−３.２６(２Ｈ,m,ＣＨ2),５.４９(１Ｈ,
s,ＯＨ).６.７５(１Ｈ,t,Ｊ＝２.２Ｈz,ＣＨ),７.５８
(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ19Ｈ29ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６４.９２;Ｈ,８.３２;Ｎ,３.９８;Ｓ,９.
１２ 実測値：Ｃ,６４.６１;Ｈ,８.２９;Ｎ,３.９５;Ｓ,９.
０７
９２,１２１８,１１４９. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),２.
７６(３Ｈ,s,ＮＣＨ3),３.０７−３.１８(２Ｈ,m,Ｃ
Ｈ2),３.２０−３.３２(２Ｈ,m,ＣＨ2),５.５１(１Ｈ,
s,ＯＨ),７.２３−７.２９(３Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ,
ＣＨ). 元素分析値(Ｃ19Ｈ29ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６４.９２;Ｈ,８.３２;Ｎ,３.９８;Ｓ,９.
１２ 実測値：Ｃ,６４.６２;Ｈ,８.３１;Ｎ,３.９５;Ｓ,９.
１４ ９b:mp１５２−１６３℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２２,２９５６,１４３３,１２
９３,１２４１,１１６０,１０１０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),２.
７５(３Ｈ,s,ＮＣＨ3),２.９５−３.０５(２Ｈ,m,Ｃ
Ｈ2),３.１６−３.２６(２Ｈ,m,ＣＨ2),５.４９(１Ｈ,
s,ＯＨ).６.７５(１Ｈ,t,Ｊ＝２.２Ｈz,ＣＨ),７.５８
(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ19Ｈ29ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６４.９２;Ｈ,８.３２;Ｎ,３.９８;Ｓ,９.
１２ 実測値：Ｃ,６４.６１;Ｈ,８.２９;Ｎ,３.９５;Ｓ,９.
０７
【００５０】実施例３ （Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2)(Ｅ)−２−イソブチル−５−(３,５−ジ−tert−ブチル
−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリ
ジン−１,１−ジオキシド(８c) 実施例１と同様の方法に従い化合物６ａ(２.７８gr,１
０mmol)及びＮ−イソブチル−１,２−イソチアゾリジン
−１,１−ジオキシド４c(１.９５gr,１１mmol)とのアル
ドール反応により付加体６cを得た。収量３.６７gr(８
１％)この付加体７c(３.６０gr,７.９mmol)を実施例１
と同様の方法によりp−トルエンスルホン酸水和物(３６
０mg)とトルエン(５０ml)中で処理した。生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン
−酢酸エチル(１:３)混液にて溶出する画分から目的化
合物８cを得た。収量１.３０gr(４２％)、mp１６７−１
７０℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５６,１６４６,１４
３５,１２８９,１２４０,１１４８,１０８１ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９７(６Ｈ,d,Ｊ＝６.４Ｈz,(Ｃ
Ｈ3)2),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),１.８１−２.０
２(１Ｈ,m,ＣＨ),２.８７(２Ｈ,d,Ｊ＝７.４Ｈz,Ｃ
Ｈ2),３.０６−３.１８(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.２２−３.３
３(２Ｈ,m,ＣＨ2),５.５０(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２３−７.
２７(３Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ,ＣＨ) 元素分析値(Ｃ22Ｈ35ＮＯ3Ｓ） 計算値：Ｃ，６７.１４;Ｈ,８.９６;Ｎ,３.５６;Ｓ,８.
１５ 実測値：Ｃ,６６.８５;Ｈ,８.９９;Ｎ,３.５８;Ｓ,８.
１１
−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリ
ジン−１,１−ジオキシド(８c) 実施例１と同様の方法に従い化合物６ａ(２.７８gr,１
０mmol)及びＮ−イソブチル−１,２−イソチアゾリジン
−１,１−ジオキシド４c(１.９５gr,１１mmol)とのアル
ドール反応により付加体６cを得た。収量３.６７gr(８
１％)この付加体７c(３.６０gr,７.９mmol)を実施例１
と同様の方法によりp−トルエンスルホン酸水和物(３６
０mg)とトルエン(５０ml)中で処理した。生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン
−酢酸エチル(１:３)混液にて溶出する画分から目的化
合物８cを得た。収量１.３０gr(４２％)、mp１６７−１
７０℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５６,１６４６,１４
３５,１２８９,１２４０,１１４８,１０８１ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９７(６Ｈ,d,Ｊ＝６.４Ｈz,(Ｃ
Ｈ3)2),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),１.８１−２.０
２(１Ｈ,m,ＣＨ),２.８７(２Ｈ,d,Ｊ＝７.４Ｈz,Ｃ
Ｈ2),３.０６−３.１８(２Ｈ,m,ＣＨ2),３.２２−３.３
３(２Ｈ,m,ＣＨ2),５.５０(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２３−７.
２７(３Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ,ＣＨ) 元素分析値(Ｃ22Ｈ35ＮＯ3Ｓ） 計算値：Ｃ，６７.１４;Ｈ,８.９６;Ｎ,３.５６;Ｓ,８.
１５ 実測値：Ｃ,６６.８５;Ｈ,８.９９;Ｎ,３.５８;Ｓ,８.
１１
【００５１】実施例４ （Ｒ3＝シクロプロピル)(Ｅ)−２−シクロプロピル−５−(３,５−ジ−tert−ブ
チル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチア
ゾリジン−１,１−ジオキシド(８d) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(２.６７gr,
９.６mmol)及びＮ−シクロプロピル−１,２−イソチア
ゾリジン−１,１−ジオキシド４d(１.２９gr,８.０mmo
l)とのアルドール反応により、付加体７dを得た。収量
３.０９gr(８８％)。この付加体７d(３.０g,７mmol)を
トルエン(５０ml)中p−トルエンスルホン酸水和物(３０
０mg)と共に処理した。実施例３と同様の方法で反応生
成物を精製し、目的化合物８dを得た。収量１.０３gr
(４０％)。mp２０２−２０４℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５６,１４３４,１２
９７,１２３７,１１４５ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.６８−０.９０(４Ｈ,m,２×Ｃ
Ｈ2),１.４４(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),２.２８−２.４０
(１Ｈ,m,ＣＨ),３.０８(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.７Ｈz,
ＣＨ2),３.３６(２Ｈ,t,Ｊ＝６.７Ｈz,ＣＨ2),５.５１
(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２０−７.２５(３Ｈ,m,２×aromatic
−Ｈ,ＣＨ), 元素分析値(Ｃ21Ｈ31ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６６.８１;Ｈ,８.２８;Ｎ,３.７１;Ｓ,８.
４９ 実測値：Ｃ,６６.６７;Ｈ,８.２９;Ｎ,３.７１;Ｓ,８.
３８
チル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチア
ゾリジン−１,１−ジオキシド(８d) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(２.６７gr,
９.６mmol)及びＮ−シクロプロピル−１,２−イソチア
ゾリジン−１,１−ジオキシド４d(１.２９gr,８.０mmo
l)とのアルドール反応により、付加体７dを得た。収量
３.０９gr(８８％)。この付加体７d(３.０g,７mmol)を
トルエン(５０ml)中p−トルエンスルホン酸水和物(３０
０mg)と共に処理した。実施例３と同様の方法で反応生
成物を精製し、目的化合物８dを得た。収量１.０３gr
(４０％)。mp２０２−２０４℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５６,１４３４,１２
９７,１２３７,１１４５ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.６８−０.９０(４Ｈ,m,２×Ｃ
Ｈ2),１.４４(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),２.２８−２.４０
(１Ｈ,m,ＣＨ),３.０８(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.７Ｈz,
ＣＨ2),３.３６(２Ｈ,t,Ｊ＝６.７Ｈz,ＣＨ2),５.５１
(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２０−７.２５(３Ｈ,m,２×aromatic
−Ｈ,ＣＨ), 元素分析値(Ｃ21Ｈ31ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６６.８１;Ｈ,８.２８;Ｎ,３.７１;Ｓ,８.
４９ 実測値：Ｃ,６６.６７;Ｈ,８.２９;Ｎ,３.７１;Ｓ,８.
３８
【００５２】実施例５ （Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)(Ｅ)−２−n−プロピル−５−(３,５−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾ
リジン−１,１−ジオキシド(８e)及びその(Ｚ)−異性体
(９e) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(２.７８gr,
１０mmol)及びＮ−n−プロピル−１,２−イソチアゾリ
ジン−１,１−ジオキシド４e(１.３５gr,８.２７mmol)
とのアルドール反応により付加体７eを得た。収量１.５
gr(４１％)。この付加体７eを実施例１と同様の方法に
従い、p−トルエンスルホン酸水和物(４００mg)と処理
した。反応生成物をシリガゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(１:４)混液にて溶
出する画分より目的化合物８e及び９eを得た。収量８e:
８１０mg(２６％);９e:１２０mg(３.８％)
ル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾ
リジン−１,１−ジオキシド(８e)及びその(Ｚ)−異性体
(９e) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(２.７８gr,
１０mmol)及びＮ−n−プロピル−１,２−イソチアゾリ
ジン−１,１−ジオキシド４e(１.３５gr,８.２７mmol)
とのアルドール反応により付加体７eを得た。収量１.５
gr(４１％)。この付加体７eを実施例１と同様の方法に
従い、p−トルエンスルホン酸水和物(４００mg)と処理
した。反応生成物をシリガゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(１:４)混液にて溶
出する画分より目的化合物８e及び９eを得た。収量８e:
８１０mg(２６％);９e:１２０mg(３.８％)
【００５３】８e:mp１８１−１８３℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６１６,２９５４,１４３５,１２
８９,１１４６ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)cm-1:０.９８(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz,
ＣＨ3),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),１.５７−１.７
８(２Ｈ,m,ＣＨ2),２.９８−３.２０(４Ｈ,m,２×Ｃ
Ｈ2),３.２２−３.３４(２Ｈ,m,ＣＨ2),５.５０(１Ｈ,
s,ＯＨ),７.２３−７.２７(３Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ,
ＣＨ) 元素分析値(Ｃ21Ｈ33ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６６.４５;Ｈ,８.７６;Ｎ,３.６９;Ｓ,８.
４５ 実測値：Ｃ,６６.２５;Ｈ,８.７４;Ｎ,３.７０;Ｓ,８.
３３ ９e:mp１２３−１２４.５℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２２,２９５８,１４３３,１２
８９,１１６４ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９６(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz,Ｃ
Ｈ3),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),１.５５−１.７２
(２Ｈ,m,ＣＨ2),２.９５−３.０８(４Ｈ,m,２×ＣＨ2),
３.２０−３.２９(２Ｈ,m,ＣＨ2),５.４７(１Ｈ,s,Ｏ
Ｈ),６.７４(１Ｈ,t,Ｊ＝２.１Ｈz,ＣＨ),７.５７(２
Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ).
８９,１１４６ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)cm-1:０.９８(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz,
ＣＨ3),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),１.５７−１.７
８(２Ｈ,m,ＣＨ2),２.９８−３.２０(４Ｈ,m,２×Ｃ
Ｈ2),３.２２−３.３４(２Ｈ,m,ＣＨ2),５.５０(１Ｈ,
s,ＯＨ),７.２３−７.２７(３Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ,
ＣＨ) 元素分析値(Ｃ21Ｈ33ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６６.４５;Ｈ,８.７６;Ｎ,３.６９;Ｓ,８.
４５ 実測値：Ｃ,６６.２５;Ｈ,８.７４;Ｎ,３.７０;Ｓ,８.
３３ ９e:mp１２３−１２４.５℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２２,２９５８,１４３３,１２
８９,１１６４ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０.９６(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz,Ｃ
Ｈ3),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),１.５５−１.７２
(２Ｈ,m,ＣＨ2),２.９５−３.０８(４Ｈ,m,２×ＣＨ2),
３.２０−３.２９(２Ｈ,m,ＣＨ2),５.４７(１Ｈ,s,Ｏ
Ｈ),６.７４(１Ｈ,t,Ｊ＝２.１Ｈz,ＣＨ),７.５７(２
Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ).
【００５４】実施例６ （Ｒ3＝ＯＣＨ3)(Ｅ)−２−メトキシ−５−(３,５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジ
ン−１,１−ジオキシド(８f)及びその(Ｚ)−異性体(９
f) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(５.５６gr,
２０mmol)及びＮ−メトキシ−１,２−イソチアゾリジン
−１,１−ジオキシド４f(３.３２gr,２２mmol)とのアル
ドール反応により、付加体７fを得た。収量６.８９gr
(８０％)。この付加体７f(６.８９gr,１６mmol)を実施
例１と同様の方法に従いトルエン(１００ml)中、p−ト
ルエンスルホン酸水和物(１gr)と処理した。反応生成物
をシリガゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘ
キサン−酢酸エチル(６:１)混液より溶出する画分より
目的化合物８f及び９fを得た。収量８f:２.４０gr(４１
％);９f:５００mg(８.５％) ８f:mp１６６−１６８℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６１６,２９５２,１６３９,１４
３６,１３４０,１２４０,１１５８,１００２. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１１(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.８,７.０Ｈz,ＣＨ2),３.６６(２
Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz,ＣＨ2),３.８１(３Ｈ,s,ＯＣＨ3),５.
５５(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２５−７.３５(３Ｈ,m,３×arom
atic−Ｈ,ＣＨ) 元素分析値(Ｃ19Ｈ29ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ,６２.１０;Ｈ,７.９５;Ｎ,３.８１;Ｓ,８.
７２ 実測値：Ｃ,６１.９０;Ｈ,７.８８;Ｎ,３.９１;Ｓ,８.
６７ ９f;mp１７３−１７６℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６１６,２９５０,１４３１,１３
４１,１２４０,１１５５,１０１０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１２(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.２,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.６１(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2),３.６１(３Ｈ,s,ＯＣＨ3),
５.４９(１Ｈ,s,ＯＨ),７.０１(１Ｈ,t,Ｊ＝２.２Ｈz,
ＣＨ),７.４９(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ19Ｈ29ＮＯ4Ｓ×０.４Ｈ2Ｏ) 計算値：Ｃ,６０.９０;Ｈ,８.０２;Ｎ,３.７４;Ｓ,８.
５６ 実測値：Ｃ,６１.０８;Ｈ,７.７６;Ｎ,３.７５;Ｓ,８.
６１
４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジ
ン−１,１−ジオキシド(８f)及びその(Ｚ)−異性体(９
f) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(５.５６gr,
２０mmol)及びＮ−メトキシ−１,２−イソチアゾリジン
−１,１−ジオキシド４f(３.３２gr,２２mmol)とのアル
ドール反応により、付加体７fを得た。収量６.８９gr
(８０％)。この付加体７f(６.８９gr,１６mmol)を実施
例１と同様の方法に従いトルエン(１００ml)中、p−ト
ルエンスルホン酸水和物(１gr)と処理した。反応生成物
をシリガゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘ
キサン−酢酸エチル(６:１)混液より溶出する画分より
目的化合物８f及び９fを得た。収量８f:２.４０gr(４１
％);９f:５００mg(８.５％) ８f:mp１６６−１６８℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６１６,２９５２,１６３９,１４
３６,１３４０,１２４０,１１５８,１００２. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１１(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.８,７.０Ｈz,ＣＨ2),３.６６(２
Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz,ＣＨ2),３.８１(３Ｈ,s,ＯＣＨ3),５.
５５(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２５−７.３５(３Ｈ,m,３×arom
atic−Ｈ,ＣＨ) 元素分析値(Ｃ19Ｈ29ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ,６２.１０;Ｈ,７.９５;Ｎ,３.８１;Ｓ,８.
７２ 実測値：Ｃ,６１.９０;Ｈ,７.８８;Ｎ,３.９１;Ｓ,８.
６７ ９f;mp１７３−１７６℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６１６,２９５０,１４３１,１３
４１,１２４０,１１５５,１０１０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１２(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.２,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.６１(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2),３.６１(３Ｈ,s,ＯＣＨ3),
５.４９(１Ｈ,s,ＯＨ),７.０１(１Ｈ,t,Ｊ＝２.２Ｈz,
ＣＨ),７.４９(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ19Ｈ29ＮＯ4Ｓ×０.４Ｈ2Ｏ) 計算値：Ｃ,６０.９０;Ｈ,８.０２;Ｎ,３.７４;Ｓ,８.
５６ 実測値：Ｃ,６１.０８;Ｈ,７.７６;Ｎ,３.７５;Ｓ,８.
６１
【００５５】実施例７ （Ｒ3＝ＯＣＨ2Ｃ6Ｈ5)(Ｅ)−２−ベンジルオキシ−５−(３,５−ジ−tert−ブ
チル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチア
ゾリジン−１,１−ジオキシド(８g) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(１５gr,５４
mmol)及びＮ−ベンジルオキシ−１,２−イソチアゾリジ
ン−１,１−ジオキシド４g(１０.２３gr,４５mmol)との
アルドール反応により付加体７gを得た。収量１５.５１
gr(６８％)。この付加体７g(１０.２１gr,２０.２mmol)
を実施例１と同様の方法に従いp−トルエンスルホン酸
(１gr)とトルエン(１５０ml)中で処理した。反応生成物
を少量のシリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下に濃
縮して目的化合物８gを得た。収量５.３２gr(５９％)mp
１３４−１３５℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５６,１６３９,１４
３６,１３３９,１２４１,１１５９ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４４(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
０９(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.５８(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2),５.０２(２Ｈ,s,ＯＣＨ2),
５.５３(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２５−７.４５(８Ｈ,m,７×a
romatic−Ｈ,ＣＨ). 元素分析値(Ｃ25Ｈ33ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ,６７.６９;Ｈ,７.５０;Ｎ,３.１６;Ｓ,７.
２３ 実測値：Ｃ,６７.５２;Ｈ,７.５９;Ｎ,３.１８;Ｓ,７.
１６
チル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチア
ゾリジン−１,１−ジオキシド(８g) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(１５gr,５４
mmol)及びＮ−ベンジルオキシ−１,２−イソチアゾリジ
ン−１,１−ジオキシド４g(１０.２３gr,４５mmol)との
アルドール反応により付加体７gを得た。収量１５.５１
gr(６８％)。この付加体７g(１０.２１gr,２０.２mmol)
を実施例１と同様の方法に従いp−トルエンスルホン酸
(１gr)とトルエン(１５０ml)中で処理した。反応生成物
を少量のシリカゲルを通して濾過し、濾液を減圧下に濃
縮して目的化合物８gを得た。収量５.３２gr(５９％)mp
１３４−１３５℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５６,１６３９,１４
３６,１３３９,１２４１,１１５９ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４４(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
０９(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.５８(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2),５.０２(２Ｈ,s,ＯＣＨ2),
５.５３(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２５−７.４５(８Ｈ,m,７×a
romatic−Ｈ,ＣＨ). 元素分析値(Ｃ25Ｈ33ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ,６７.６９;Ｈ,７.５０;Ｎ,３.１６;Ｓ,７.
２３ 実測値：Ｃ,６７.５２;Ｈ,７.５９;Ｎ,３.１８;Ｓ,７.
１６
【００５６】実施例８ （Ｒ3＝４−メトキシベンジ
ル）(Ｅ)−２−(４−メトキシベンジル)−５−(３,５−ジ−
tert−ブチル)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン
−１,１−ジオキシド(８h)及びその(Ｚ)−異性体(９h) 実施例１と同様の方法に従い化合物６ａ(９gr,３２mmo
l)とＮ−(４−メトキシベンジル)−１,２−イソチアゾ
リジン−１,１−ジオキシド４h(７.２４gr,３０mmol)と
のアルドール反応により付加体７hを得た。収量１３.１
６gr(８４％)。この付加体６h(１２.６gr,２４.２mmol)
をトルエン(１５０ml)中、p−トルエンスルホン酸水和
物(１.３gr)と実施例１と同様の方法により処理し、目
的化合物８h及び９hの混合物を得た。収量８.８３gr。
ル）(Ｅ)−２−(４−メトキシベンジル)−５−(３,５−ジ−
tert−ブチル)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン
−１,１−ジオキシド(８h)及びその(Ｚ)−異性体(９h) 実施例１と同様の方法に従い化合物６ａ(９gr,３２mmo
l)とＮ−(４−メトキシベンジル)−１,２−イソチアゾ
リジン−１,１−ジオキシド４h(７.２４gr,３０mmol)と
のアルドール反応により付加体７hを得た。収量１３.１
６gr(８４％)。この付加体６h(１２.６gr,２４.２mmol)
をトルエン(１５０ml)中、p−トルエンスルホン酸水和
物(１.３gr)と実施例１と同様の方法により処理し、目
的化合物８h及び９hの混合物を得た。収量８.８３gr。
【００５７】実施例９ （Ｒ3＝３，４−ジメトキシベ
ンジル）(Ｅ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−(３,５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−
１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(8i)及び
その(Ｚ)−異性体(９i) 実施例１と同様の方法に従い化合物６ａ(５.６gr,２０m
mol)及びＮ−(３,４−ジメトキシ)ベンジル−１,２−イ
ソチアゾリジン−１,１−ジオキシド４i(５.８５g,２
１.６mmol)とのアルドール反応を行い、付加体７iを得
た。収量９.２５g(７８％)。この付加体７i(４gr,７.３
mmol)より実施例１と同様の方法に従い脱水、脱保護反
応を行い目的化合物８i及び９iの混合物を得た。収量
２.５gr。
ンジル）(Ｅ)−２−(３,４−ジメトキシベンジル)−５−(３,５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−
１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(8i)及び
その(Ｚ)−異性体(９i) 実施例１と同様の方法に従い化合物６ａ(５.６gr,２０m
mol)及びＮ−(３,４−ジメトキシ)ベンジル−１,２−イ
ソチアゾリジン−１,１−ジオキシド４i(５.８５g,２
１.６mmol)とのアルドール反応を行い、付加体７iを得
た。収量９.２５g(７８％)。この付加体７i(４gr,７.３
mmol)より実施例１と同様の方法に従い脱水、脱保護反
応を行い目的化合物８i及び９iの混合物を得た。収量
２.５gr。
【００５８】実施例１０ （Ｒ3＝Ｃ6Ｈ5)(Ｅ)−２−フェニル−５−(３,５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジ
ン−１,１−ジオキシド(８j)及びその(Ｚ)−異性体(９
j) 実施例１と同様の方法で化合物６ａ(２.４７gr,８.８８
mmol)及びＮ−フェニル−１,２−イソチアゾリジン−
１,１−ジオキシド４j(２.１９gr,１１.１０mmol)との
アルドール反応を行い、付加体７jを得た。収量３.１８
４gr(７５％)。この付加体７j(３.１８４g,６.６９mmo
l)をトルエン(１００ml)中、p−トルエンスルホン酸水
和物(７５０mg)と処理し目的化合物８j及び９jを得た。
収量８j:６６７mg(２４％);９j:１１０mg(４％)
４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジ
ン−１,１−ジオキシド(８j)及びその(Ｚ)−異性体(９
j) 実施例１と同様の方法で化合物６ａ(２.４７gr,８.８８
mmol)及びＮ−フェニル−１,２−イソチアゾリジン−
１,１−ジオキシド４j(２.１９gr,１１.１０mmol)との
アルドール反応を行い、付加体７jを得た。収量３.１８
４gr(７５％)。この付加体７j(３.１８４g,６.６９mmo
l)をトルエン(１００ml)中、p−トルエンスルホン酸水
和物(７５０mg)と処理し目的化合物８j及び９jを得た。
収量８j:６６７mg(２４％);９j:１１０mg(４％)
【００５９】８j:mp１９５−１９６℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３５６０,３５２０,２９６０,１６３
６,１５９３,１４９２,１４３０,１２９５,１２６８,１
１０５,１０９２ ＩＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４７(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.３
１(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.６Ｈz,ＣＨ2),３.８０(２Ｈ,
t,Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),５.５４(１Ｈ,s,ＯＨ),７.１７
−７.２６(２Ｈ,m,aromatic−Ｈ，ＣＨ),７.２９(２Ｈ,
s,２×aromatic−Ｈ),７.３８−７.４２(４Ｈ,m,４×ar
omatic−Ｈ). 元素分析値(Ｃ24Ｈ31ＮＯ3Ｓ×０.１Ｈ2Ｏ) 計算値：Ｃ,６９.３９;Ｈ,７.６１;Ｎ,３.３７;Ｓ,７.
７２ 実測値：Ｃ,６９.２７;Ｈ,７.６０;Ｎ,３.３９;Ｓ,７.
６１ ９j:mp１７２−１７４℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３５４０,２９６０,１６２９,１５９
８,１５０３,１４３５,１３０５,１２５５,１１４０,１
１１８ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４４(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１７(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.０,６.２Ｈz,ＣＨ2),３.７７(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.２Ｈz,ＣＨ2),５.４９(１Ｈ,s,ＯＨ),６.
８４(１Ｈ,t,Ｊ＝２.０Ｈz,ＣＨ),７.１８−７.４０(５
Ｈ,m,５×aromatic−Ｈ),７.５９(２Ｈ,s,２×aromatic
−Ｈ). 元素分析値(Ｃ24Ｈ31ＮＯ3Ｓ×０.１Ｈ2Ｏ) 計算値：Ｃ,６９.３９;Ｈ,７.６１;Ｎ,３.３７;Ｓ,７.
７２ 実測値：Ｃ,６９.２８;Ｈ,７.５６;Ｎ,３.３９;Ｓ,７.
６９
６,１５９３,１４９２,１４３０,１２９５,１２６８,１
１０５,１０９２ ＩＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４７(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.３
１(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.６Ｈz,ＣＨ2),３.８０(２Ｈ,
t,Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),５.５４(１Ｈ,s,ＯＨ),７.１７
−７.２６(２Ｈ,m,aromatic−Ｈ，ＣＨ),７.２９(２Ｈ,
s,２×aromatic−Ｈ),７.３８−７.４２(４Ｈ,m,４×ar
omatic−Ｈ). 元素分析値(Ｃ24Ｈ31ＮＯ3Ｓ×０.１Ｈ2Ｏ) 計算値：Ｃ,６９.３９;Ｈ,７.６１;Ｎ,３.３７;Ｓ,７.
７２ 実測値：Ｃ,６９.２７;Ｈ,７.６０;Ｎ,３.３９;Ｓ,７.
６１ ９j:mp１７２−１７４℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３５４０,２９６０,１６２９,１５９
８,１５０３,１４３５,１３０５,１２５５,１１４０,１
１１８ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４４(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１７(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.０,６.２Ｈz,ＣＨ2),３.７７(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.２Ｈz,ＣＨ2),５.４９(１Ｈ,s,ＯＨ),６.
８４(１Ｈ,t,Ｊ＝２.０Ｈz,ＣＨ),７.１８−７.４０(５
Ｈ,m,５×aromatic−Ｈ),７.５９(２Ｈ,s,２×aromatic
−Ｈ). 元素分析値(Ｃ24Ｈ31ＮＯ3Ｓ×０.１Ｈ2Ｏ) 計算値：Ｃ,６９.３９;Ｈ,７.６１;Ｎ,３.３７;Ｓ,７.
７２ 実測値：Ｃ,６９.２８;Ｈ,７.５６;Ｎ,３.３９;Ｓ,７.
６９
【００６０】実施例１１ （Ｒ3＝４−クロロフェニ
ル）(Ｅ)−２−(４−クロルフェニル)−５−(３,５−ジ−te
rt−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イ
ソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(８k)及びその(Ｚ)
−異性体(９k) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(２.２５gr,
８.０９mmol)及びＮ−(４−クロルフェニル)−１,２−
イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド４k(２.３４gr,
１０.１mmol)とのアルドール反応を行い付加体７kを得
た。収量２.５４gr(６２％)。この付加体７k(２.５３g
r,４.９６mmol)をトルエン(７０ml)中、p−トルエンス
ルホン酸水和物(２５０mg)と処理し目的化合物８k及び
９kを得た。収量８k:８５９mg(３９％);９k:２６３mg
(１２％)
ル）(Ｅ)−２−(４−クロルフェニル)−５−(３,５−ジ−te
rt−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イ
ソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(８k)及びその(Ｚ)
−異性体(９k) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(２.２５gr,
８.０９mmol)及びＮ−(４−クロルフェニル)−１,２−
イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド４k(２.３４gr,
１０.１mmol)とのアルドール反応を行い付加体７kを得
た。収量２.５４gr(６２％)。この付加体７k(２.５３g
r,４.９６mmol)をトルエン(７０ml)中、p−トルエンス
ルホン酸水和物(２５０mg)と処理し目的化合物８k及び
９kを得た。収量８k:８５９mg(３９％);９k:２６３mg
(１２％)
【００６１】８k:mp２４５−２４６℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３５６０,２９６０,１６４４,１５９
２,１４９１,１４３０,１２８０,１１０５,１０９０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４６(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
３０(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.６Ｈz,ＣＨ2),３.７６(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),５.５５(１Ｈ,s,ＯＨ),７.
２８(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ),７.２６−７.４０(５
Ｈ,m,４×aromatic−Ｈ,ＣＨ). 元素分析値(Ｃ24Ｈ30ＮＯ3ＳＣｌ） 計算値：Ｃ，６４.３４;Ｈ,６.７５;Ｎ,３.１３;Ｓ,７.
１６;Ｃl,７.９１ 実測値：Ｃ,６４.５９;Ｈ,６.７８;Ｎ,３.２８;Ｓ,７.
１７;Ｃl,７.８７ ９k:mp２０７−２０９℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３５４０,２９５５,１６３５,１５９
５,１４９４,１４３２,１３００,１２７０,１１３０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４４(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１７(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.０,６.４Ｈz,ＣＨ2),３.７３(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.４Ｈz,ＣＨ2),５.５１(１Ｈ,s,ＯＨ),６.
８６(１Ｈ,t,Ｊ＝２.０Ｈz,ＣＨ),７.３４(４Ｈ,s,４×
aromatic−Ｈ),７.５７(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ). 元素分析値(Ｃ24Ｈ30ＮＯ3ＳＣl) 計算値：Ｃ,６４.３４;Ｈ,６.７５;Ｎ,３.１３;Ｓ,７.
１６;Ｃl,７.９１ 実測値：Ｃ,６４.１４;Ｈ,６.８０;Ｎ,３.２３;Ｓ,７.
０６,Ｃl,７.９５
２,１４９１,１４３０,１２８０,１１０５,１０９０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４６(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
３０(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.６Ｈz,ＣＨ2),３.７６(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),５.５５(１Ｈ,s,ＯＨ),７.
２８(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ),７.２６−７.４０(５
Ｈ,m,４×aromatic−Ｈ,ＣＨ). 元素分析値(Ｃ24Ｈ30ＮＯ3ＳＣｌ） 計算値：Ｃ，６４.３４;Ｈ,６.７５;Ｎ,３.１３;Ｓ,７.
１６;Ｃl,７.９１ 実測値：Ｃ,６４.５９;Ｈ,６.７８;Ｎ,３.２８;Ｓ,７.
１７;Ｃl,７.８７ ９k:mp２０７−２０９℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３５４０,２９５５,１６３５,１５９
５,１４９４,１４３２,１３００,１２７０,１１３０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４４(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１７(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.０,６.４Ｈz,ＣＨ2),３.７３(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.４Ｈz,ＣＨ2),５.５１(１Ｈ,s,ＯＨ),６.
８６(１Ｈ,t,Ｊ＝２.０Ｈz,ＣＨ),７.３４(４Ｈ,s,４×
aromatic−Ｈ),７.５７(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ). 元素分析値(Ｃ24Ｈ30ＮＯ3ＳＣl) 計算値：Ｃ,６４.３４;Ｈ,６.７５;Ｎ,３.１３;Ｓ,７.
１６;Ｃl,７.９１ 実測値：Ｃ,６４.１４;Ｈ,６.８０;Ｎ,３.２３;Ｓ,７.
０６,Ｃl,７.９５
【００６２】実施例１２ （Ｒ3＝２−ピリジル）(Ｅ)−２−(２−ピリジル)−５−(３,５−ジ−tert−ブ
チル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチア
ゾリジン−１,１−ジオキシド(８l)及びその(Ｚ)−異性
体(９l) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(２０８mg,
０.７５mmol)及びＮ−(２−ピリジル)−１,２−イソチ
アゾリジン−１,１−ジオキシド４l(１４９mg,０.７５m
mol)とのアルドール反応により付加体７lを得た。収量
２３３mg(６５％)。この付加体７l(２３１mg,０.４８５
mmol)をトルエン(５ml)中でp−トルエンスルホン酸水和
物(６０mg)と処理し、目的化合物８l及び９lを得た。収
量８l:９６mg(４８％);９l:１９mg(９％)
チル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチア
ゾリジン−１,１−ジオキシド(８l)及びその(Ｚ)−異性
体(９l) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(２０８mg,
０.７５mmol)及びＮ−(２−ピリジル)−１,２−イソチ
アゾリジン−１,１−ジオキシド４l(１４９mg,０.７５m
mol)とのアルドール反応により付加体７lを得た。収量
２３３mg(６５％)。この付加体７l(２３１mg,０.４８５
mmol)をトルエン(５ml)中でp−トルエンスルホン酸水和
物(６０mg)と処理し、目的化合物８l及び９lを得た。収
量８l:９６mg(４８％);９l:１９mg(９％)
【００６３】８l:mp１７７−１７９℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３５７０,２９６０,１６４６,１６０
０,１５８７,１４７２,１４３１,１３００,１１０５,１
０８５ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４７(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
３１(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.４,６.８Ｈz,ＣＨ2),４.０８(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2),５.５５(１Ｈ,s,ＯＨ),６.
９９−７.０５(１Ｈ,m,ＣＨ),７.２８(２Ｈ,s,２×arom
atic−Ｈ),７.３８(１Ｈ,t,Ｊ＝２.４Ｈz,Ｐｙ−Ｈ),
７.５５−７.７４(２Ｈ,m,２×Ｐｙ−Ｈ),８.３３−８.
３６(１Ｈ,m,Ｐｙ).. 元素分析値(Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６６.６３;Ｈ,７.２９;Ｎ,６.７６;Ｓ,７.
７３ 実測値：Ｃ,６６.３１;Ｈ,７.３０;Ｎ,６.７２;Ｓ,７.
６６ ９l:mp１９８−１９９℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３５５０,２９６０,１６２６,１５９
４,１５７０,１４７０,１４２９,１３１２,１３０２,１
２７２,１１４０,１１１５. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４６(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１６(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.０,６.６Ｈz,ＣＨ2),４.０６(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),５.５１(１Ｈ,s,ＯＨ),６.
８７(１Ｈ,t,Ｊ＝２.０Ｈz,ＣＨ),６.９６−７.０４(１
Ｈ,m,Ｐy−Ｈ),７.５８(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ),７.
５４−７.７３(２Ｈ,m,２×Ｐy−Ｈ),８.３２−８.３７
(１Ｈ,m,Ｐy−Ｈ). 元素分析値(Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６６.６３;Ｈ,７.２９;Ｎ,６.７６;Ｓ,７.
７３ 実測値：Ｃ,６６.４０;Ｈ,７.２３;Ｎ,６.７１;Ｓ,７.
５３
０,１５８７,１４７２,１４３１,１３００,１１０５,１
０８５ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４７(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
３１(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.４,６.８Ｈz,ＣＨ2),４.０８(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2),５.５５(１Ｈ,s,ＯＨ),６.
９９−７.０５(１Ｈ,m,ＣＨ),７.２８(２Ｈ,s,２×arom
atic−Ｈ),７.３８(１Ｈ,t,Ｊ＝２.４Ｈz,Ｐｙ−Ｈ),
７.５５−７.７４(２Ｈ,m,２×Ｐｙ−Ｈ),８.３３−８.
３６(１Ｈ,m,Ｐｙ).. 元素分析値(Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６６.６３;Ｈ,７.２９;Ｎ,６.７６;Ｓ,７.
７３ 実測値：Ｃ,６６.３１;Ｈ,７.３０;Ｎ,６.７２;Ｓ,７.
６６ ９l:mp１９８−１９９℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３５５０,２９６０,１６２６,１５９
４,１５７０,１４７０,１４２９,１３１２,１３０２,１
２７２,１１４０,１１１５. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４６(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１６(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.０,６.６Ｈz,ＣＨ2),４.０６(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),５.５１(１Ｈ,s,ＯＨ),６.
８７(１Ｈ,t,Ｊ＝２.０Ｈz,ＣＨ),６.９６−７.０４(１
Ｈ,m,Ｐy−Ｈ),７.５８(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ),７.
５４−７.７３(２Ｈ,m,２×Ｐy−Ｈ),８.３２−８.３７
(１Ｈ,m,Ｐy−Ｈ). 元素分析値(Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６６.６３;Ｈ,７.２９;Ｎ,６.７６;Ｓ,７.
７３ 実測値：Ｃ,６６.４０;Ｈ,７.２３;Ｎ,６.７１;Ｓ,７.
５３
【００６４】実施例１３ （Ｒ3＝３−ピリジル）(Ｅ)−２−(３−ピリジル)−５−(３,５−ジ−tert−ブ
チル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチア
ゾリジン−１,１−ジオキシド(８m) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(１.４７４g
r,５.３０mmol)及びＮ−(３−ピリジル)−１,２−イソ
チアゾリジン−１,１−ジオキシド４m(１.０５１gr,５.
３０mmol)とのアルドール反応により付加体７mを得た。
収量１.５２２gr(６０％)。この付加体７m(１.５２２g
r,３.１９mmol)をトルエン(４０ml)中p−トルエンスル
ホン酸水和物(４００mg)と処理して目的化合物８mを得
た。収量３５８mg(２７％)mp２０７−２０９℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３６２５,３０４０,２９６０,１６４
０,１５９０,１４８０,1431,１３０５,１１５２ ＩＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４７(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.３
６(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.４,６.４Ｈz,ＣＨ2),３.８４(２Ｈ,
t,Ｊ＝６.４Ｈz,ＣＨ2),５.５９(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２９
(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ),７.２９−７.４０(２Ｈ,m,
ＣＨ,Ｐy−Ｈ),７.８４−７.９３(１Ｈ,m,Ｐy−Ｈ),８.
３７−８.６４(２Ｈ,m,２×Ｐy−Ｈ). 元素分析値(Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６６.６３;Ｈ,７.２９;Ｎ,６.７６;Ｓ,７.
７３ 実測値：Ｃ,６６.３１;Ｈ,７.２７;Ｎ,６.６９;Ｓ,７.
４７
チル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチア
ゾリジン−１,１−ジオキシド(８m) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａ(１.４７４g
r,５.３０mmol)及びＮ−(３−ピリジル)−１,２−イソ
チアゾリジン−１,１−ジオキシド４m(１.０５１gr,５.
３０mmol)とのアルドール反応により付加体７mを得た。
収量１.５２２gr(６０％)。この付加体７m(１.５２２g
r,３.１９mmol)をトルエン(４０ml)中p−トルエンスル
ホン酸水和物(４００mg)と処理して目的化合物８mを得
た。収量３５８mg(２７％)mp２０７−２０９℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３６２５,３０４０,２９６０,１６４
０,１５９０,１４８０,1431,１３０５,１１５２ ＩＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４７(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.３
６(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.４,６.４Ｈz,ＣＨ2),３.８４(２Ｈ,
t,Ｊ＝６.４Ｈz,ＣＨ2),５.５９(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２９
(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ),７.２９−７.４０(２Ｈ,m,
ＣＨ,Ｐy−Ｈ),７.８４−７.９３(１Ｈ,m,Ｐy−Ｈ),８.
３７−８.６４(２Ｈ,m,２×Ｐy−Ｈ). 元素分析値(Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６６.６３;Ｈ,７.２９;Ｎ,６.７６;Ｓ,７.
７３ 実測値：Ｃ,６６.３１;Ｈ,７.２７;Ｎ,６.６９;Ｓ,７.
４７
【００６５】実施例１４ （Ｒ3＝４−ピリジル）(Ｅ)−２−(４−ピリジル)−５−(３,５−ジ−tert−ブ
チル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチア
ゾリジン−１,１−ジオキシド(８n) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６(２.５９gr,９.
３６mmol)及びＮ−(４−ピリジル)−１,２−イソチアゾ
リジン−１,１−ジオキシド４n(２.０５gr,１０.４mmo
l)とのアルドール反応により付加体７nを得た。収量２.
７２１gr(６１％)。この付加体７n(１.６５gr,３.４６m
mol)をトルエン(８０ml)中p−トルエンスルホン酸水和
物(４３３mg)で処理し目的化合物８nを得た。収量６５
８mg(４６％)mp２１３−２１４.５℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３４００,２９５５,１６４３,１５９
１,１５０２,１４３７,１３１６,１１５３ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４７(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
３７(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.２,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.８２(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2),５.６１(１Ｈ,s,ＯＨ),７.
２１−７.２５(４Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ，２×Ｐy−
Ｈ),７.４２(１Ｈ,t,Ｊ＝２.２Ｈz,ＣＨ),８.５０−８.
５８(２Ｈ,m,２×Ｐy−Ｈ) 元素分析値(Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６６.６３;Ｈ,７.２９;Ｎ,６.７６;Ｓ,７.
７３ 実測値：Ｃ,６６.４６;Ｈ,７.１８;Ｎ,６.６６;Ｓ,７.
４９
チル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチア
ゾリジン−１,１−ジオキシド(８n) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６(２.５９gr,９.
３６mmol)及びＮ−(４−ピリジル)−１,２−イソチアゾ
リジン−１,１−ジオキシド４n(２.０５gr,１０.４mmo
l)とのアルドール反応により付加体７nを得た。収量２.
７２１gr(６１％)。この付加体７n(１.６５gr,３.４６m
mol)をトルエン(８０ml)中p−トルエンスルホン酸水和
物(４３３mg)で処理し目的化合物８nを得た。収量６５
８mg(４６％)mp２１３−２１４.５℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３４００,２９５５,１６４３,１５９
１,１５０２,１４３７,１３１６,１１５３ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４７(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
３７(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.２,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.８２(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2),５.６１(１Ｈ,s,ＯＨ),７.
２１−７.２５(４Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ，２×Ｐy−
Ｈ),７.４２(１Ｈ,t,Ｊ＝２.２Ｈz,ＣＨ),８.５０−８.
５８(２Ｈ,m,２×Ｐy−Ｈ) 元素分析値(Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６６.６３;Ｈ,７.２９;Ｎ,６.７６;Ｓ,７.
７３ 実測値：Ｃ,６６.４６;Ｈ,７.１８;Ｎ,６.６６;Ｓ,７.
４９
【００６６】
【化１５】
【００６７】実施例１５ （Ｒ3＝Ｈ）(Ｙ＝ＣＯ2Ｃ(Ｃ
Ｈ3)3)(Ｅ)−５−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン−１,１−
ジオキシド(１０a) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａとＮ−(tert
−ブトキシカルボニル)−１,２−イソチアゾリジン−
１,１−ジオキシド４o(反応式１の方法に従って３−ク
ロルプロピルスルホニルクロライド及びtert−ブチルカ
ルバメートを出発原料として調製した)とのアルドール
反応で得た粗製の付加物７oのトルエン溶液にp−トルエ
ンスルホン酸水和物を加え、４５分間加熱還流した。次
いで反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しn−ヘキサン−酢酸エチル(２:１)混液より溶出す
る画分から目的化合物１０aを得た。収率８.５％mp２３
３−２３４℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６１８,２９５２,１４３５,１３
６６,１３１１,１２４０,１１５５,１０７０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１８(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.４２−
３.６０(２Ｈ,m,ＣＨ2),４.０５−４.２５(１Ｈ,broad,
ＮＨ),５.５２(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２２−７.２７(３Ｈ,
m,２×aromatic−Ｈ,ＣＨ) 元素分析値(Ｃ18Ｈ27ＮＯ3Ｓ×０.３５Ｈ2Ｏ) 計算値：Ｃ,６２.８９;Ｈ,８.１２;Ｎ,４.０７;Ｓ,９.
３８ 実測値：Ｃ,６３.１０;Ｈ,７.９０;Ｎ,４.１７;Ｓ,９.
１１
Ｈ3)3)(Ｅ)−５−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン−１,１−
ジオキシド(１０a) 実施例１と同様の方法に従い、化合物６ａとＮ−(tert
−ブトキシカルボニル)−１,２−イソチアゾリジン−
１,１−ジオキシド４o(反応式１の方法に従って３−ク
ロルプロピルスルホニルクロライド及びtert−ブチルカ
ルバメートを出発原料として調製した)とのアルドール
反応で得た粗製の付加物７oのトルエン溶液にp−トルエ
ンスルホン酸水和物を加え、４５分間加熱還流した。次
いで反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しn−ヘキサン−酢酸エチル(２:１)混液より溶出す
る画分から目的化合物１０aを得た。収率８.５％mp２３
３−２３４℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６１８,２９５２,１４３５,１３
６６,１３１１,１２４０,１１５５,１０７０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１８(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.４２−
３.６０(２Ｈ,m,ＣＨ2),４.０５−４.２５(１Ｈ,broad,
ＮＨ),５.５２(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２２−７.２７(３Ｈ,
m,２×aromatic−Ｈ,ＣＨ) 元素分析値(Ｃ18Ｈ27ＮＯ3Ｓ×０.３５Ｈ2Ｏ) 計算値：Ｃ,６２.８９;Ｈ,８.１２;Ｎ,４.０７;Ｓ,９.
３８ 実測値：Ｃ,６３.１０;Ｈ,７.９０;Ｎ,４.１７;Ｓ,９.
１１
【００６８】実施例１６ （Ｒ3＝Ｈ）（Ｙ＝４−メト
キシベンジル）(Ｚ)−５−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン−１,１−
ジオキシド(１０ｂ) 実施例８の方法で得たアルドール反応の付加体７h(１
３.１６gr,２５.３mmol)のトルエン溶液(１５０ml)にp
−トルエンスルホン酸水和物(１.３gr)を添加して３０
分間加熱還流した後、反応液を少量のシリカゲルを通し
て濾過し、溶媒を減圧留去して粗製の(Ｅ)−及び(Ｚ)−
２−(４−メトキシベンジル)−５−(３,５−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチ
アゾリジン−１,１−ジオキシド８h及び９hの混合物
(８.８３gr)を得た。この混合物の塩化メチレン溶液(１
５０ml)中に四塩化チタン４.１mlを添加して０℃で３０
分間撹拌した。反応生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付しn−ヘキサン−酢酸エチル(１:１)混液
より溶出する画分から１０a及び１０ｂを得た。収量１
０a:３.３５g(４１％);１０b:１２０mg(１.５％)。１０
aは実施例１５で得た標品と一致した。１０ｂ:mp１６１
−１６４℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５４,１４３２,１３
７１,１３１２,１２４１,１１５７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１１(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.１,６.７Ｈz,ＣＨ2),３.３９−
３.５１(２Ｈ,m,ＣＨ2),４.２６−４.４０(１Ｈ,broad,
ＮＨ),５.４９(１Ｈ,s,ＯＨ),６.８０(１Ｈ,t,Ｊ＝２.
１Ｈz,ＣＨ),７.５５(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ). 元素分析値(Ｃ18Ｈ27ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６３.７２;Ｈ,８.０８;Ｎ,４.１３;Ｓ,９.
４５ 実測値：Ｃ,６３.６４;Ｈ,８.１４;Ｎ,４.０６;Ｓ,９.
３６
キシベンジル）(Ｚ)−５−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン−１,１−
ジオキシド(１０ｂ) 実施例８の方法で得たアルドール反応の付加体７h(１
３.１６gr,２５.３mmol)のトルエン溶液(１５０ml)にp
−トルエンスルホン酸水和物(１.３gr)を添加して３０
分間加熱還流した後、反応液を少量のシリカゲルを通し
て濾過し、溶媒を減圧留去して粗製の(Ｅ)−及び(Ｚ)−
２−(４−メトキシベンジル)−５−(３,５−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチ
アゾリジン−１,１−ジオキシド８h及び９hの混合物
(８.８３gr)を得た。この混合物の塩化メチレン溶液(１
５０ml)中に四塩化チタン４.１mlを添加して０℃で３０
分間撹拌した。反応生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付しn−ヘキサン−酢酸エチル(１:１)混液
より溶出する画分から１０a及び１０ｂを得た。収量１
０a:３.３５g(４１％);１０b:１２０mg(１.５％)。１０
aは実施例１５で得た標品と一致した。１０ｂ:mp１６１
−１６４℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５４,１４３２,１３
７１,１３１２,１２４１,１１５７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１１(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.１,６.７Ｈz,ＣＨ2),３.３９−
３.５１(２Ｈ,m,ＣＨ2),４.２６−４.４０(１Ｈ,broad,
ＮＨ),５.４９(１Ｈ,s,ＯＨ),６.８０(１Ｈ,t,Ｊ＝２.
１Ｈz,ＣＨ),７.５５(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ). 元素分析値(Ｃ18Ｈ27ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ,６３.７２;Ｈ,８.０８;Ｎ,４.１３;Ｓ,９.
４５ 実測値：Ｃ,６３.６４;Ｈ,８.１４;Ｎ,４.０６;Ｓ,９.
３６
【００６９】実施例１７ （Ｒ3＝Ｈ）（Ｙ＝３,４−ジ
メトキシベンジル） 実施例９で得たアルドール反応付加体７i(４.０gr,７.
３mmol)のキシレン溶液(５０ml)に２,６−ジ−tert−ブ
チルフェノール、アニソール及びp−トルエンスルホン
酸水和物を各当モル量加えて４５分間加熱還流後、反応
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し１
０a及び１０ｂを得た。収量１０a:５８０mg(２４％);１
０ｂ:８５mg(３.５％)。１０ａ及び１０ｂは実施例１５
及び１６で得た標品と一致した。
メトキシベンジル） 実施例９で得たアルドール反応付加体７i(４.０gr,７.
３mmol)のキシレン溶液(５０ml)に２,６−ジ−tert−ブ
チルフェノール、アニソール及びp−トルエンスルホン
酸水和物を各当モル量加えて４５分間加熱還流後、反応
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し１
０a及び１０ｂを得た。収量１０a:５８０mg(２４％);１
０ｂ:８５mg(３.５％)。１０ａ及び１０ｂは実施例１５
及び１６で得た標品と一致した。
【００７０】
【化１６】
【００７１】実施例１８ （Ｒ3＝ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5)(Ｅ)−２−エトキシカルボニルメチル−５−(３,５−ジ
−tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２
−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(８p) (Ｅ)−５−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン−１,１−
ジオキシド１０ａ(５００mg,１.４８mmol)、ヨード酢酸
エチル(２４０μl,２mmol)、２Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液(１.５ml,３mmol)及び少量の塩化Ｎ−ベンジルトリ
メチルアンモニウムをクロロホルム(２０ml)及び水(１
０ml)の混合液中に順次添加して室温で２４時間撹拌し
た。反応液を常法により処理して得られる生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し目的化合物
８pを得た。収量３００mg(４９％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５６,１７４７,１４
３５,１２９８,１２２９,１１６０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz,Ｃ
Ｈ3),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.１９(２Ｈ,dt,
Ｊ＝２.６,６.６Ｈz,ＣＨ2),３.５１(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６
Ｈz,ＣＨ2),３.８７(２Ｈ,s,ＣＨ2ＣＯ),４.２３(２Ｈ,
q,Ｊ＝７.２Ｈz,ＣＨ2),５.５２(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２２
−７.３０(３Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ,ＣＨ)
−tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２
−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(８p) (Ｅ)−５−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキ
シ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン−１,１−
ジオキシド１０ａ(５００mg,１.４８mmol)、ヨード酢酸
エチル(２４０μl,２mmol)、２Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液(１.５ml,３mmol)及び少量の塩化Ｎ−ベンジルトリ
メチルアンモニウムをクロロホルム(２０ml)及び水(１
０ml)の混合液中に順次添加して室温で２４時間撹拌し
た。反応液を常法により処理して得られる生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し目的化合物
８pを得た。収量３００mg(４９％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５６,１７４７,１４
３５,１２９８,１２２９,１１６０ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.２９(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz,Ｃ
Ｈ3),１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.１９(２Ｈ,dt,
Ｊ＝２.６,６.６Ｈz,ＣＨ2),３.５１(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６
Ｈz,ＣＨ2),３.８７(２Ｈ,s,ＣＨ2ＣＯ),４.２３(２Ｈ,
q,Ｊ＝７.２Ｈz,ＣＨ2),５.５２(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２２
−７.３０(３Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ,ＣＨ)
【００７２】実施例１９ （Ｒ3＝ＣＨ2ＣＯＯＨ)(Ｅ)−２−カルボキシメチル−５−(３,５−ジ−tert−
ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチ
アゾリジン−１,１−ジオキシド(８q) 実施例１８と同様の方法により得た化合物８p(６１０m
g,１.４４mmol)及び２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(１.
５ml)をＴＨＦ(１０ml)及びメタノール(４ml)の混液中
に加え、０℃で３０分間撹拌後、反応液に酢酸エチル
(５０ml)を加えて１Ｎ−塩酸水溶液(２０ml)次いで飽和
食塩水(２０ml)で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、目的化合物８qを得た。収量４
４５mg(７８％)、mp１７５−１７８℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５４,１７３５,１４
３５,１２９７,１２４０,１１４９ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
２０(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.６Ｈz,ＣＨ2),３.５１(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),３.９５(２Ｈ,s,ＣＨ2Ｃ
Ｏ),５.５４(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２５(２Ｈ,s,２×aromat
ic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ20Ｈ29ＮＯ5Ｓ) 計算値：Ｃ,６０.４６;Ｈ,７.４１;Ｎ,３.５３;Ｓ,８.
０７ 実測値：Ｃ,６０.３４;Ｈ,７.４０;Ｎ,３.５６;Ｓ,８.
０４
ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチ
アゾリジン−１,１−ジオキシド(８q) 実施例１８と同様の方法により得た化合物８p(６１０m
g,１.４４mmol)及び２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(１.
５ml)をＴＨＦ(１０ml)及びメタノール(４ml)の混液中
に加え、０℃で３０分間撹拌後、反応液に酢酸エチル
(５０ml)を加えて１Ｎ−塩酸水溶液(２０ml)次いで飽和
食塩水(２０ml)で洗滌し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、目的化合物８qを得た。収量４
４５mg(７８％)、mp１７５−１７８℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５４,１７３５,１４
３５,１２９７,１２４０,１１４９ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
２０(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.６Ｈz,ＣＨ2),３.５１(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),３.９５(２Ｈ,s,ＣＨ2Ｃ
Ｏ),５.５４(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２５(２Ｈ,s,２×aromat
ic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ20Ｈ29ＮＯ5Ｓ) 計算値：Ｃ,６０.４６;Ｈ,７.４１;Ｎ,３.５３;Ｓ,８.
０７ 実測値：Ｃ,６０.３４;Ｈ,７.４０;Ｎ,３.５６;Ｓ,８.
０４
【００７３】実施例２０ （Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)(Ｅ)−２−(２−ヒドロキシエチル)−５−(３,５−ジ−
tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−
イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(８r) 化合物１０a(６７５mg,２mmol)、２−ヨードエタノール
(６２４μl,８mmol)、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
(２ml)及び少量の塩化Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニ
ウムを塩化メチレン(２０ml)及び水(１０ml)の混液中に
加えて３日間加熱還流した。反応液を常法により処理し
た後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(７:３)混液より溶出す
る画分より目的化合物８rを得た。収量１９０mg(２５
％)、mp１５６−１５７℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５０,１４３４,１２
９０,１２４０,１１５１,１０６６. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１６(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.４,６.５Ｈz,ＣＨ2),３.３０(２
Ｈ,m,ＣＨ2),３.４１(２Ｈ,t,Ｊ＝６.５Ｈz,ＣＨ2),３.
８７(２Ｈ,t,Ｊ＝５.２Ｈz),５.５３(１Ｈ,s,ＯＨ),７.
２３−７.２９(３Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ,ＣＨ). 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ,６２.９６;Ｈ,８.１９;Ｎ,３.６７;Ｓ,８.
４０ 実測値：Ｃ,６２.７２;Ｈ,８.２７;Ｎ,３.６９;Ｓ,８.
２１
tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−
イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(８r) 化合物１０a(６７５mg,２mmol)、２−ヨードエタノール
(６２４μl,８mmol)、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
(２ml)及び少量の塩化Ｎ−ベンジルトリメチルアンモニ
ウムを塩化メチレン(２０ml)及び水(１０ml)の混液中に
加えて３日間加熱還流した。反応液を常法により処理し
た後、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(７:３)混液より溶出す
る画分より目的化合物８rを得た。収量１９０mg(２５
％)、mp１５６−１５７℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５０,１４３４,１２
９０,１２４０,１１５１,１０６６. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１６(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.４,６.５Ｈz,ＣＨ2),３.３０(２
Ｈ,m,ＣＨ2),３.４１(２Ｈ,t,Ｊ＝６.５Ｈz,ＣＨ2),３.
８７(２Ｈ,t,Ｊ＝５.２Ｈz),５.５３(１Ｈ,s,ＯＨ),７.
２３−７.２９(３Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ,ＣＨ). 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ,６２.９６;Ｈ,８.１９;Ｎ,３.６７;Ｓ,８.
４０ 実測値：Ｃ,６２.７２;Ｈ,８.２７;Ｎ,３.６９;Ｓ,８.
２１
【００７４】実施例２１ （Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)
2)(Ｅ)−２−(２−ジメチルアミノ)エチル−５−(３,５−
ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,
２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(８s) 化合物１０a(８４３mg,２.５mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチル−
２−ブロモエチルアミン(７５０mg,５mmol)、２Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液(３ml,６mmol)及び少量の塩化Ｎ
−ベンジルトリメチルアンモニウムをクロロホルム(３
０ml)及び水(１０ml)の混液に加え、氷冷下２時間撹拌
した後、クロロホルム層を水洗(２０ml×２）し無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを減圧留去し目
的化合物を結晶状残渣として得た。収量９５０ｍｇ（９
３％)、mp１６０−１６５℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５６,１４３５,１２
９０,１１４８. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),２.
２９(６Ｈ,s,Ｎ(ＣＨ3)2),２.６０(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈ
z,ＣＨ2),３.１２(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.２,６.６Ｈz,Ｃ
Ｈ2),３.２０(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),３.３８(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),５.５１(１Ｈ,s,ＯＨ),７.
２１−７.２８(３Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ,ＣＨ). 元素分析値(Ｃ22Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ×０.２ＣＨ2Ｃl2) 計算値：Ｃ,６２.６５;Ｈ,８.６２;Ｎ,６.５８;Ｓ,７.
５３;Ｃl,３.３３ 実測値：Ｃ,６２.３２;Ｈ,８.６０;Ｎ,６.７１;Ｓ,７.
５６;Ｃl,３.２４
2)(Ｅ)−２−(２−ジメチルアミノ)エチル−５−(３,５−
ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,
２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(８s) 化合物１０a(８４３mg,２.５mmol)、Ｎ,Ｎ−ジメチル−
２−ブロモエチルアミン(７５０mg,５mmol)、２Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液(３ml,６mmol)及び少量の塩化Ｎ
−ベンジルトリメチルアンモニウムをクロロホルム(３
０ml)及び水(１０ml)の混液に加え、氷冷下２時間撹拌
した後、クロロホルム層を水洗(２０ml×２）し無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを減圧留去し目
的化合物を結晶状残渣として得た。収量９５０ｍｇ（９
３％)、mp１６０−１６５℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５６,１４３５,１２
９０,１１４８. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),２.
２９(６Ｈ,s,Ｎ(ＣＨ3)2),２.６０(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈ
z,ＣＨ2),３.１２(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.２,６.６Ｈz,Ｃ
Ｈ2),３.２０(２Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),３.３８(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.６Ｈz,ＣＨ2),５.５１(１Ｈ,s,ＯＨ),７.
２１−７.２８(３Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ,ＣＨ). 元素分析値(Ｃ22Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓ×０.２ＣＨ2Ｃl2) 計算値：Ｃ,６２.６５;Ｈ,８.６２;Ｎ,６.５８;Ｓ,７.
５３;Ｃl,３.３３ 実測値：Ｃ,６２.３２;Ｈ,８.６０;Ｎ,６.７１;Ｓ,７.
５６;Ｃl,３.２４
【００７５】実施例２２ （Ｒ3＝ＣＯＣＨ3)(Ｅ)−２−アセチル−５−(３,５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジ
ン−１,１−ジオキシド(８t) 化合物１０a(５８５mg,１.７４mmol)のピリジン溶液(１
０ml)に少量の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加
え、氷冷下に無水酢酸６mlを滴下した後、反応液を室温
で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を酢
酸エチルに溶かし少量のシリカゲルに通して濾過し、溶
媒を減圧濃縮して目的化合物を結晶性残渣として得た。
収量３６０mg(５５％)、mp１７７−１７９℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６１８,２９５８,１６９５,１４
３５,１３７９,１２９７,１１５３,１１１７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４６(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),２.
５３(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ3),３.２０(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.２,
７.０Ｈz,ＣＨ2),３.８６(２Ｈ,t,Ｊ＝７.０Ｈz,Ｃ
Ｈ2),５.６０(１Ｈ,s,ＯＨ),７.５２(２Ｈ,s,２×aroma
tic−Ｈ),７.３９(１Ｈ,t,Ｊ＝２.２Ｈz,ＣＨ). 元素分析値(Ｃ20Ｈ29ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ,６３.３０;Ｈ,７.７０;Ｎ,３.６９;Ｓ,８.
４５ 実測値：Ｃ,６３.２７;Ｈ,７.８３;Ｎ,３.６４;Ｓ,８.
２２
４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジ
ン−１,１−ジオキシド(８t) 化合物１０a(５８５mg,１.７４mmol)のピリジン溶液(１
０ml)に少量の４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加
え、氷冷下に無水酢酸６mlを滴下した後、反応液を室温
で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣を酢
酸エチルに溶かし少量のシリカゲルに通して濾過し、溶
媒を減圧濃縮して目的化合物を結晶性残渣として得た。
収量３６０mg(５５％)、mp１７７−１７９℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６１８,２９５８,１６９５,１４
３５,１３７９,１２９７,１１５３,１１１７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４６(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),２.
５３(３Ｈ,s,ＣＯＣＨ3),３.２０(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.２,
７.０Ｈz,ＣＨ2),３.８６(２Ｈ,t,Ｊ＝７.０Ｈz,Ｃ
Ｈ2),５.６０(１Ｈ,s,ＯＨ),７.５２(２Ｈ,s,２×aroma
tic−Ｈ),７.３９(１Ｈ,t,Ｊ＝２.２Ｈz,ＣＨ). 元素分析値(Ｃ20Ｈ29ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ,６３.３０;Ｈ,７.７０;Ｎ,３.６９;Ｓ,８.
４５ 実測値：Ｃ,６３.２７;Ｈ,７.８３;Ｎ,３.６４;Ｓ,８.
２２
【００７６】実施例２３ （Ｒ3＝Ｎ−メチル−Ｎ−メ
トキシ)(Ｅ)−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ)カルバモイル−
５−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベン
ジリデン−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシ
ド(８u) 化合物１０a(４５０mg,１.３３mmol)及びＮ−メチル−
Ｎ−メトキシ−Ｏ−フェニルカルバメート(３００mg,
１.６６mmol)をＴＨＦ(１０ml)及びＨＭＰＡ(１０ml)の
混液に溶かし、−４０℃に冷却撹拌下、リチウムヘキサ
メチルジシラザン(ＬiＨＭＤＳ)のＴＨＦ溶液(１Ｍ,３.
２ml)を滴下した後、反応液を室温まで昇温させた。反
応液を１Ｎ塩酸水溶液(２０ml)に投入し酢酸エチル(３
０ml)で抽出し、酢酸エチル層を水(３０ml)及び飽和食
塩水(３０ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(７:３)混
液で溶出する画分から目的化合物８uを得た。収量２３
０mg(４１％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５８,１６７３,１４
３５,１３８８,１３３０,１２４０,１２０７,１１５５,
１０９２. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
２１(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.２,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.３１(３
Ｈ,s,ＮＣＨ3),３.７８(３Ｈ,s,ＯＣＨ3),３.８９(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz),５.５４(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２３(２
Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ),７.３１(１Ｈ,t,Ｊ＝２.２Ｈ
z,ＣＨ)
トキシ)(Ｅ)−２−(Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ)カルバモイル−
５−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベン
ジリデン−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシ
ド(８u) 化合物１０a(４５０mg,１.３３mmol)及びＮ−メチル−
Ｎ−メトキシ−Ｏ−フェニルカルバメート(３００mg,
１.６６mmol)をＴＨＦ(１０ml)及びＨＭＰＡ(１０ml)の
混液に溶かし、−４０℃に冷却撹拌下、リチウムヘキサ
メチルジシラザン(ＬiＨＭＤＳ)のＴＨＦ溶液(１Ｍ,３.
２ml)を滴下した後、反応液を室温まで昇温させた。反
応液を１Ｎ塩酸水溶液(２０ml)に投入し酢酸エチル(３
０ml)で抽出し、酢酸エチル層を水(３０ml)及び飽和食
塩水(３０ml)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(７:３)混
液で溶出する画分から目的化合物８uを得た。収量２３
０mg(４１％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２０,２９５８,１６７３,１４
３５,１３８８,１３３０,１２４０,１２０７,１１５５,
１０９２. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
２１(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.２,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.３１(３
Ｈ,s,ＮＣＨ3),３.７８(３Ｈ,s,ＯＣＨ3),３.８９(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz),５.５４(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２３(２
Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ),７.３１(１Ｈ,t,Ｊ＝２.２Ｈ
z,ＣＨ)
【００７７】実施例２４ （Ｒ3＝Ｎ−ベンジルオキシ
−Ｎ−メトキシメチル)(Ｅ)−２−(Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシメチル)
カルバモイル−５−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒ
ドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン−
１,１−ジオキシド(８v) 化合物１０a(４２４mg,１.２６mmol)、及びＮ−ベンジ
ルオキシ−Ｎ−メトキシメチル−Ｏ−フェニルカルバメ
ート(７２２mg,２.５２mmol)を実施例２３と同様の方法
でＴＨＦ(９０ml)及びＨＭＰＡ(３０ml)の混液中にてＬ
iＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(１Ｍ,４.０ml)と処理し、反応
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付しn−ヘキ
サン−酢酸エチル(３:１)混液にて溶出する画分より目
的化合物８vを得た。収量６００mg(９０％) ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１８(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.０,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.４５(３
Ｈ,s,ＯＣＨ3),３.７９(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2),
４.９４(２Ｈ,s,ＯＣＨ2),５.０２(２Ｈ,s,ＯＣＨ2),
５.５４(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２２(２Ｈ,s,２×aromatic−
Ｈ),７.３０(１Ｈ,t,Ｊ＝２.０Ｈz,ＣＨ),７.３０−７.
５５(５Ｈ,m,５×aromatic−Ｈ).
−Ｎ−メトキシメチル)(Ｅ)−２−(Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−メトキシメチル)
カルバモイル−５−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒ
ドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン−
１,１−ジオキシド(８v) 化合物１０a(４２４mg,１.２６mmol)、及びＮ−ベンジ
ルオキシ−Ｎ−メトキシメチル−Ｏ−フェニルカルバメ
ート(７２２mg,２.５２mmol)を実施例２３と同様の方法
でＴＨＦ(９０ml)及びＨＭＰＡ(３０ml)の混液中にてＬ
iＨＭＤＳのＴＨＦ溶液(１Ｍ,４.０ml)と処理し、反応
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付しn−ヘキ
サン−酢酸エチル(３:１)混液にて溶出する画分より目
的化合物８vを得た。収量６００mg(９０％) ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１８(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.０,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.４５(３
Ｈ,s,ＯＣＨ3),３.７９(２Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2),
４.９４(２Ｈ,s,ＯＣＨ2),５.０２(２Ｈ,s,ＯＣＨ2),
５.５４(１Ｈ,s,ＯＨ),７.２２(２Ｈ,s,２×aromatic−
Ｈ),７.３０(１Ｈ,t,Ｊ＝２.０Ｈz,ＣＨ),７.３０−７.
５５(５Ｈ,m,５×aromatic−Ｈ).
【００７８】実施例２５ （Ｒ3＝ＣＯＮＨＯＨ)(Ｅ)−２−(ヒドロキシカルバモイル)−５−(３,５−ジ
−tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２
−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(８w) 実施例２４で得た化合物８v(６００mg,１.１３mmol)の
塩化メチレン溶液(８ml)中に氷冷下、四塩化チタン(５
００μl,４.５６mmol)を加え、１.５時間撹拌した。反
応液に２Ｎ−塩酸水溶液(１０ml)を加えて室温で３０分
間撹拌後、反応液を塩化メチレン(２０ml)で抽出し、有
機層を飽和食塩水(２０ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付しn−ヘキサン−酢酸エチ
ル(１:１)混液にて溶出する画分より目的化合物８wを得
た。収量１５０mg(３３％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６１８,２９５６,１７０７,１４
３４,１３２０,１１５１,１１００. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
２３(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.２,７.０Ｈz,ＣＨ2),３.９４(２
Ｈ,t,Ｊ＝７.０Ｈz,ＣＨ2),５.６１(１Ｈ,s,ＯＨ),６.
８５−６.９５(１Ｈ,broad,ＯＨ),７.２４(２Ｈ,s,２×
aromatic−Ｈ),７.３０(１Ｈ,t,Ｊ＝２.２Ｈz,ＣＨ),
８.６１(１Ｈ,s,ＮＨ）．
−tert−ブチル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２
−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシド(８w) 実施例２４で得た化合物８v(６００mg,１.１３mmol)の
塩化メチレン溶液(８ml)中に氷冷下、四塩化チタン(５
００μl,４.５６mmol)を加え、１.５時間撹拌した。反
応液に２Ｎ−塩酸水溶液(１０ml)を加えて室温で３０分
間撹拌後、反応液を塩化メチレン(２０ml)で抽出し、有
機層を飽和食塩水(２０ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付しn−ヘキサン−酢酸エチ
ル(１:１)混液にて溶出する画分より目的化合物８wを得
た。収量１５０mg(３３％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６１８,２９５６,１７０７,１４
３４,１３２０,１１５１,１１００. ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
２３(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.２,７.０Ｈz,ＣＨ2),３.９４(２
Ｈ,t,Ｊ＝７.０Ｈz,ＣＨ2),５.６１(１Ｈ,s,ＯＨ),６.
８５−６.９５(１Ｈ,broad,ＯＨ),７.２４(２Ｈ,s,２×
aromatic−Ｈ),７.３０(１Ｈ,t,Ｊ＝２.２Ｈz,ＣＨ),
８.６１(１Ｈ,s,ＮＨ）．
【００７９】
【化１７】
【００８０】実施例２６ （Ｅ)−２−ヒドロキシ−５−(３,５−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾ
リジン−１,１−ジオキシド(１１a)及びその(Ｚ)−異性
体(１１b) 実施例１と同様の方法に従って化合物６ａとＮ−ベンジ
ルオキシ−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシ
ドとのアルドール反応を行い、次いでアルドール反応付
加体をp−トルエンスルホン酸水和物と処理して得た粗
製の２−ベンジルオキシ−５−(３,５−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾ
リジン−１,１−ジオキシド(４.４４g,１０mmol)の塩化
メチレン溶液(８０ml)中に氷冷撹拌下、四塩化チタン
(４.４ml,４０mmol)を滴下後、同温度で２時間撹拌を続
行した。反応液に１Ｎ−塩酸水溶液(５０ml)を加え、塩
化メチレン層を分取し、水(５０ml)及び飽和食塩水(５
０ml)で順次洗滌し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(３:１)混液に
て溶出する画分より目的化合物１１b及び１１aを順次得
た。
ル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾ
リジン−１,１−ジオキシド(１１a)及びその(Ｚ)−異性
体(１１b) 実施例１と同様の方法に従って化合物６ａとＮ−ベンジ
ルオキシ−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジオキシ
ドとのアルドール反応を行い、次いでアルドール反応付
加体をp−トルエンスルホン酸水和物と処理して得た粗
製の２−ベンジルオキシ−５−(３,５−ジ−tert−ブチ
ル−４−ヒドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾ
リジン−１,１−ジオキシド(４.４４g,１０mmol)の塩化
メチレン溶液(８０ml)中に氷冷撹拌下、四塩化チタン
(４.４ml,４０mmol)を滴下後、同温度で２時間撹拌を続
行した。反応液に１Ｎ−塩酸水溶液(５０ml)を加え、塩
化メチレン層を分取し、水(５０ml)及び飽和食塩水(５
０ml)で順次洗滌し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、n−ヘキサン−酢酸エチル(３:１)混液に
て溶出する画分より目的化合物１１b及び１１aを順次得
た。
【００８１】収量１１a:１.６gr(４５％);１１b:１７８
mg(５％) １１a:mp１７７−１８２℃(d) ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３５６０,３４３０,１４２５,１３３
０,１２４０,１１５５,１１３０,１１１５ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１８(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.８９(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2),５.５６(１Ｈ,s,ＯＨ),６.
１８−６.３０(１Ｈ,broad,ＯＨ),７.２６−７.３５(３
Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ,ＣＨ) 元素分析値(Ｃ18Ｈ27ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ,６１.１６;Ｈ,７.７０;Ｎ,３.９６;Ｓ,９.
０７ 実測値：Ｃ,６０.８６;Ｈ,７.６８;Ｎ,３.９３;Ｓ,８.
９０ １１b:mp１９０−１９８℃(d) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２２,３５４０,３０２０,２９
５４,１６３２,１４３１,１３４０,１２４１,１１５７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１７(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.２,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.６２(２
Ｈ,m,ＣＨ2),５.５１(１Ｈ,s,ＯＨ),６.２２(１Ｈ,s,Ｏ
Ｈ)７.０４(１Ｈ,t,Ｊ＝２.２Ｈz,ＣＨ),７.４９(２Ｈ,
s,２×aromatic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ18Ｈ27ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ,６０.１６;Ｈ,７.７０;Ｎ,３.９６;Ｓ,９.
０７ 実測値：Ｃ,６０.６７;Ｈ,７.５８;Ｎ,３.９６;Ｓ,８.
８７
mg(５％) １１a:mp１７７−１８２℃(d) ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３５６０,３４３０,１４２５,１３３
０,１２４０,１１５５,１１３０,１１１５ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１８(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.６,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.８９(２
Ｈ,t,Ｊ＝６.８Ｈz,ＣＨ2),５.５６(１Ｈ,s,ＯＨ),６.
１８−６.３０(１Ｈ,broad,ＯＨ),７.２６−７.３５(３
Ｈ,m,２×aromatic−Ｈ,ＣＨ) 元素分析値(Ｃ18Ｈ27ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ,６１.１６;Ｈ,７.７０;Ｎ,３.９６;Ｓ,９.
０７ 実測値：Ｃ,６０.８６;Ｈ,７.６８;Ｎ,３.９３;Ｓ,８.
９０ １１b:mp１９０−１９８℃(d) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２２,３５４０,３０２０,２９
５４,１６３２,１４３１,１３４０,１２４１,１１５７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１.４５(１８Ｈ,s,２×Ｂuｔ),３.
１７(２Ｈ,dt,Ｊ＝２.２,６.８Ｈz,ＣＨ2),３.６２(２
Ｈ,m,ＣＨ2),５.５１(１Ｈ,s,ＯＨ),６.２２(１Ｈ,s,Ｏ
Ｈ)７.０４(１Ｈ,t,Ｊ＝２.２Ｈz,ＣＨ),７.４９(２Ｈ,
s,２×aromatic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ18Ｈ27ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ,６０.１６;Ｈ,７.７０;Ｎ,３.９６;Ｓ,９.
０７ 実測値：Ｃ,６０.６７;Ｈ,７.５８;Ｎ,３.９６;Ｓ,８.
８７
【００８２】実施例２７ (Ｅ)−２−イソプロピル−５−(３, ５−ジ−tert−ブ
チル−４−ハイドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチ
アゾリジン−１，１−ジオキサイド(８ｘ）
チル−４−ハイドロキシ)ベンジリデン−１,２−イソチ
アゾリジン−１，１−ジオキサイド(８ｘ）
【化１８】 実施例１の方法に準じて、Ｎ−イソプロピル−１，２−
イソチアゾリジン−１，１−ジオキサイド ４ｐ（３．
６５ gr,２２．４ mmol）及び ３, ５−ジ−tert−ブチ
ル−４−メトキシメトキシベンズアルデヒド（６ａ）
（５.２８ gr, １９.０ mmol）とのアルドール反応によ
り付加体（７ｐ）を白色粉末として得た。収量 ６.２７
gr（７４.７ ％）。本アルドール付加体 ７ｐ（６.２
７ gr）をトルエン（１２０ ml）に溶かし、ｐ−トルエ
ンスルフォン酸水和物（６００ mg）を添加して ３０分
間加熱還流し、反応液を冷却後、水(100 ml)で２回洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。結晶性残査をメタノールより再結晶し、目的化合物
を無色柱状晶として得た。 収量 ２.１６ gr（３０
％）。 ８ｘ：ｍｐ １４８−１５０ ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３５５０，２９６０，１６４
５，１６００，１４３２，１２７３，１１７３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，２×ＣＨ３），１．４５（１８Ｈ，ｓ，２
×Ｂｕt），３．０７〜３．１４（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ２），３．２９〜３．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），
３．９４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，ＣＨ），５．４８（１Ｈ，
ｓ，ＯＨ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｃ
Ｈ），７．２３（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ） 元素分析値(Ｃ21Ｈ33ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ，６６．４５；Ｈ，８．７６；Ｎ，３．６
９；Ｓ，８．４５ 実測値：Ｃ，６６．３７；Ｈ，９．０１；Ｎ，３．６
７；Ｓ，８．２８
イソチアゾリジン−１，１−ジオキサイド ４ｐ（３．
６５ gr,２２．４ mmol）及び ３, ５−ジ−tert−ブチ
ル−４−メトキシメトキシベンズアルデヒド（６ａ）
（５.２８ gr, １９.０ mmol）とのアルドール反応によ
り付加体（７ｐ）を白色粉末として得た。収量 ６.２７
gr（７４.７ ％）。本アルドール付加体 ７ｐ（６.２
７ gr）をトルエン（１２０ ml）に溶かし、ｐ−トルエ
ンスルフォン酸水和物（６００ mg）を添加して ３０分
間加熱還流し、反応液を冷却後、水(100 ml)で２回洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。結晶性残査をメタノールより再結晶し、目的化合物
を無色柱状晶として得た。 収量 ２.１６ gr（３０
％）。 ８ｘ：ｍｐ １４８−１５０ ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３５５０，２９６０，１６４
５，１６００，１４３２，１２７３，１１７３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，２×ＣＨ３），１．４５（１８Ｈ，ｓ，２
×Ｂｕt），３．０７〜３．１４（２Ｈ，ｍ，Ｃ
Ｈ２），３．２９〜３．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２），
３．９４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，ＣＨ），５．４８（１Ｈ，
ｓ，ＯＨ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｃ
Ｈ），７．２３（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ） 元素分析値(Ｃ21Ｈ33ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ，６６．４５；Ｈ，８．７６；Ｎ，３．６
９；Ｓ，８．４５ 実測値：Ｃ，６６．３７；Ｈ，９．０１；Ｎ，３．６
７；Ｓ，８．２８
【００８３】実施例２８ (Ｅ)−２−エチル−５−(３, ５−ジメチル−４−ハイ
ドロキシ)ベンジリデン−１, ２−イソチアゾリジン−
１，１−ジオキサイド(８ｙ）
ドロキシ)ベンジリデン−１, ２−イソチアゾリジン−
１，１−ジオキサイド(８ｙ）
【化１９】 実施例１の方法に準じて、Ｎ−エチル−１，２−イソチ
アゾリジン−１，１−ジオキサイド ４ａ（２.５gr,１
６.８ mmoml）及び３，５−ジメチル−４−メトキシメ
トキシベンズアルデヒド（６ｂ）（２.９２gr, １５ mm
ol）とのアルドール反応により付加体（７ｑ）を白色粉
末として得た。収量 ４.０１gr（７７.８％）。本アル
ドール付加体７ｑ（３.７５gr, １０.９ mmol）をトル
エン（１００ ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルフォン
酸水和物（２００ mg）を添加して３０分間加熱還流
し、反応液を 冷却後、水（１００ ｍｌ）で２回洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。結
晶性残査をメタノールより再結晶し、目的化合物を無色
柱状晶として得た。収量 １.６３ gr（５３ ％）。 ８ｙ：ｍｐ１６７−１６８ ℃ ＩＲ（Nujol）ｃｍ-1：３３９９，１６４１，１５９
３，１４８９，１４６１，１２７２，１２１７，１１７
０，１１４５，１１２８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，ＣＨ３），２．２６（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ
３），３．０５〜３．３６（６Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２，Ｎ
ＣＨ２），５．００（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＯＨ），７．
０４（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝２．８Ｈｚ，ＣＨ) 元素分析値(Ｃ14Ｈ19ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ，５９．７６；Ｈ，６．８１；Ｎ，４．９
８；Ｓ，１１．３９ 実測値：Ｃ，５９．５６；Ｈ，６．８５；Ｎ，４．９
９；Ｓ，１１．３８
アゾリジン−１，１−ジオキサイド ４ａ（２.５gr,１
６.８ mmoml）及び３，５−ジメチル−４−メトキシメ
トキシベンズアルデヒド（６ｂ）（２.９２gr, １５ mm
ol）とのアルドール反応により付加体（７ｑ）を白色粉
末として得た。収量 ４.０１gr（７７.８％）。本アル
ドール付加体７ｑ（３.７５gr, １０.９ mmol）をトル
エン（１００ ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルフォン
酸水和物（２００ mg）を添加して３０分間加熱還流
し、反応液を 冷却後、水（１００ ｍｌ）で２回洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。結
晶性残査をメタノールより再結晶し、目的化合物を無色
柱状晶として得た。収量 １.６３ gr（５３ ％）。 ８ｙ：ｍｐ１６７−１６８ ℃ ＩＲ（Nujol）ｃｍ-1：３３９９，１６４１，１５９
３，１４８９，１４６１，１２７２，１２１７，１１７
０，１１４５，１１２８ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，ＣＨ３），２．２６（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ
３），３．０５〜３．３６（６Ｈ，ｍ，２×ＣＨ２，Ｎ
ＣＨ２），５．００（１Ｈ，ｂｒｏａｄ，ＯＨ），７．
０４（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝２．８Ｈｚ，ＣＨ) 元素分析値(Ｃ14Ｈ19ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ，５９．７６；Ｈ，６．８１；Ｎ，４．９
８；Ｓ，１１．３９ 実測値：Ｃ，５９．５６；Ｈ，６．８５；Ｎ，４．９
９；Ｓ，１１．３８
【００８４】実施例２９ (Ｅ)−２−エチル−５−(３, ５−ジイソプロピル−４
−ハイドロキシ)ベンジリデン−１，２−イソチアゾリ
ジン−１，１−ジオキサイド(８ｚ）
−ハイドロキシ)ベンジリデン−１，２−イソチアゾリ
ジン−１，１−ジオキサイド(８ｚ）
【化２０】 実施例１と同様の方法を用い、Ｎ−エチル−１，２−イ
ソチアゾリジン−１，１−ジオキサイド４ａ（４．９ g
r, ３２.８ mmol）及び３,５−ジイソプロピル−４−メ
トキシメトキシベンズアルデヒド（６ｃ）（７.５１ g
r, ３０ mmol）とのアルドール反応により付加体（７
ｒ）を白色粉末として得た。収量 ６.０７gr（５０.６
％）。本アルドール付加体７ｒ（５.０gr,２０ mmol）
をトルエン（１００ ml）に溶かし、ｐ−トルエンスル
フォン酸水和物（２００ mg）を添加して３０分間加熱
還流し、反応液を冷却後、水（１００ ml）で２回洗浄
して、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
して、結晶性残査を得、メタノールより再結晶して目的
化合物８ｚを無色柱状晶として得た。収量３.２４ gr
（４８ ％）。 ８ｚ：ｍｐ１６７−１６８ ℃ ＩＲ（Ｎujol）ｃｍ-1：３４１３，１６４４，１６０
０，１４７２，１２７６，１１９４，１１５３，１１１
５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １.２７（１２Ｈ, d, Ｊ＝
６.６ Ｈｚ, ２×ＣＨ（ＣＨ3）2）, ３.０６ 〜 ３.３
６（８Ｈ, ｍ, ３×ＣＨ2，２ × ＣＨ）, ５.１３（１
Ｈ, s, ＣＨ), ７.１２（２Ｈ, s, Ａr−Ｈ）, ７.２４
（１Ｈ, t, Ｊ＝２.８ Ｈz, ＣＨ） 元素分析値（Ｃ18Ｈ27ＮＯ3Ｓ） 計算値：Ｃ，６４．０６；Ｈ，８．０７；Ｎ，４．１
５；Ｓ，９．５０ 実測値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，８．０２；Ｎ，４．１
１；Ｓ，９．４６
ソチアゾリジン−１，１−ジオキサイド４ａ（４．９ g
r, ３２.８ mmol）及び３,５−ジイソプロピル−４−メ
トキシメトキシベンズアルデヒド（６ｃ）（７.５１ g
r, ３０ mmol）とのアルドール反応により付加体（７
ｒ）を白色粉末として得た。収量 ６.０７gr（５０.６
％）。本アルドール付加体７ｒ（５.０gr,２０ mmol）
をトルエン（１００ ml）に溶かし、ｐ−トルエンスル
フォン酸水和物（２００ mg）を添加して３０分間加熱
還流し、反応液を冷却後、水（１００ ml）で２回洗浄
して、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去
して、結晶性残査を得、メタノールより再結晶して目的
化合物８ｚを無色柱状晶として得た。収量３.２４ gr
（４８ ％）。 ８ｚ：ｍｐ１６７−１６８ ℃ ＩＲ（Ｎujol）ｃｍ-1：３４１３，１６４４，１６０
０，１４７２，１２７６，１１９４，１１５３，１１１
５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ： １.２７（１２Ｈ, d, Ｊ＝
６.６ Ｈｚ, ２×ＣＨ（ＣＨ3）2）, ３.０６ 〜 ３.３
６（８Ｈ, ｍ, ３×ＣＨ2，２ × ＣＨ）, ５.１３（１
Ｈ, s, ＣＨ), ７.１２（２Ｈ, s, Ａr−Ｈ）, ７.２４
（１Ｈ, t, Ｊ＝２.８ Ｈz, ＣＨ） 元素分析値（Ｃ18Ｈ27ＮＯ3Ｓ） 計算値：Ｃ，６４．０６；Ｈ，８．０７；Ｎ，４．１
５；Ｓ，９．５０ 実測値：Ｃ，６４．０３；Ｈ，８．０２；Ｎ，４．１
１；Ｓ，９．４６
【００８５】実施例３０ (Ｅ)−２−エチル−５−(３, ５−ジメトキシ−４−ハ
イドロキシ)ベンジリデン−１, ２−イソチアゾリジン
−１，１−ジオキサイド(８Ｉａ）
イドロキシ)ベンジリデン−１, ２−イソチアゾリジン
−１，１−ジオキサイド(８Ｉａ）
【化２１】 実施例１と同様の方法によりＮ−エチル−１，２−イソ
チアゾリジン−１，１−ジオキサイド４ａ（５．２２ g
r, ３５ mmol）及び ３, ５−ジメトキシ−４−メトキ
シメトキシベンズアルデヒド（６ｄ）（６.７７ gr, ３
０ mmol）とのアルドール反応により付加体 ７ｓを白色
粉末として得た。収量 ８.４２ gr（７４.８ ％）。本
アルドール付加体７ｓ（４.２８ gr, １１.４ mmol）を
トルエン（１００ ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルフ
ォン酸水和物（２００ mg）を添加して３０分間加熱還
流し、反応液を冷却後、水（１００ ｍｌ）で２回洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し
て、結晶性残査をメタノールより再結晶して目的化合物
８Ｉａを無色針状晶として得た。収量 １.６４ gr（４
６％）。 ８Ｉａ：ｍｐ１６４−１６６ ℃ ＩＲ（Ｎujol）ｃｍ-1：３４３４，１６４３，１６０
７，１５９３，１５１７，１４５４，１３２１，１２７
３，１２５１，１２１９，１１７２，１１４９，１１０
９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.３０（３Ｈ, t, Ｊ＝７.４
Ｈｚ, ＣＨ3）, ３.１０〜３.３７（６Ｈ, m, ３ ×
ＣＨ2）, ３.９２（６Ｈ, s, ２ × ＯＣＨ3）,５.７６
（１Ｈ, s, ＯＨ）, ６.６５（２Ｈ, s, Ａr−Ｈ）,
７.２０（１Ｈ, t,Ｊ＝２.８ Ｈz, ＣＨ） 元素分析値(Ｃ14Ｈ19ＮＯ5Ｓ) 計算値：Ｃ，５３．６６；Ｈ，６．１１；Ｎ，４．４
７；Ｓ，１０．２３ 実測値：Ｃ，５３．４５；Ｈ，６．０６；Ｎ，４．４
４；Ｓ，１０．３３
チアゾリジン−１，１−ジオキサイド４ａ（５．２２ g
r, ３５ mmol）及び ３, ５−ジメトキシ−４−メトキ
シメトキシベンズアルデヒド（６ｄ）（６.７７ gr, ３
０ mmol）とのアルドール反応により付加体 ７ｓを白色
粉末として得た。収量 ８.４２ gr（７４.８ ％）。本
アルドール付加体７ｓ（４.２８ gr, １１.４ mmol）を
トルエン（１００ ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルフ
ォン酸水和物（２００ mg）を添加して３０分間加熱還
流し、反応液を冷却後、水（１００ ｍｌ）で２回洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し
て、結晶性残査をメタノールより再結晶して目的化合物
８Ｉａを無色針状晶として得た。収量 １.６４ gr（４
６％）。 ８Ｉａ：ｍｐ１６４−１６６ ℃ ＩＲ（Ｎujol）ｃｍ-1：３４３４，１６４３，１６０
７，１５９３，１５１７，１４５４，１３２１，１２７
３，１２５１，１２１９，１１７２，１１４９，１１０
９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.３０（３Ｈ, t, Ｊ＝７.４
Ｈｚ, ＣＨ3）, ３.１０〜３.３７（６Ｈ, m, ３ ×
ＣＨ2）, ３.９２（６Ｈ, s, ２ × ＯＣＨ3）,５.７６
（１Ｈ, s, ＯＨ）, ６.６５（２Ｈ, s, Ａr−Ｈ）,
７.２０（１Ｈ, t,Ｊ＝２.８ Ｈz, ＣＨ） 元素分析値(Ｃ14Ｈ19ＮＯ5Ｓ) 計算値：Ｃ，５３．６６；Ｈ，６．１１；Ｎ，４．４
７；Ｓ，１０．２３ 実測値：Ｃ，５３．４５；Ｈ，６．０６；Ｎ，４．４
４；Ｓ，１０．３３
【００８６】実施例３１ (Ｅ)−２−エチル−５−(３−メトキシ−４−ハイドロ
キシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン−１，１
−ジオキサイド(８Ｉｂ）
キシ)ベンジリデン−１,２−イソチアゾリジン−１，１
−ジオキサイド(８Ｉｂ）
【化２２】 実施例１と同様の方法によりＮ−エチル−１，２−イソ
チアゾリジン−１，１−ジオキサイド４ａ（５．００ g
r, ３３.５ mmol）及び ３−メトキシ−４−メトキシメ
トキシベンズアルデヒド（６ｅ）（５.８８ gr, ３０ m
mol）とのアルドール反応により付加体７ｔを白色粉末
として得た。収量 ４.３５ gr（４２ ％）。本アルドー
ル付加体７ｔ（４.３０ gr, １２.４ mmol）をトルエン
（１００ｍｌ）に溶かし、ｐ−トルエンスルフォン酸水
和物（２００ ｍｇ）を添加して３０分間加熱還流後、
反応液を水（２００ ｍｌ）で２回洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥して、減圧濃縮する。 残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル（２:１）にて溶出する画分を単離、塩化メチ
レン：ジイソプロピルエーテル混液より再結晶して目的
化合物を無色柱状晶として得た。収量 ２.７ gr（３１.
８ ％）。 ８Ｉｂ：ｍｐ１４６−１４８ ℃ ＩＲ（Ｎujol）ｃｍ-1：３４０４，２９２４，１６４
６，１６１１，１５９４，１５１６，１４６２，１２７
０，１１４９，１１３０ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.２９（３Ｈ, t, Ｊ＝７.４
Ｈｚ, ＣＨ3）, ３.０８〜 ３.１８（２Ｈ, m, Ｃ
Ｈ2）, ３．１７（２Ｈ, q,Ｊ＝７.４ Ｈz, ２ × ＣＨ
2）, ３.２６ 〜 ３.３４（２Ｈ, m, ＣＨ2）, ３.９２
（３Ｈ, s, ＯＣＨ3）５.８８（１Ｈ, s, ＯＨ），６.
８６ 〜 ７.０２（３Ｈ, m, Ａr−Ｈ）, ７.２１（１
Ｈ, t, Ｊ＝２.８ Ｈｚ, ＣＨ) 元素分析値(Ｃ13Ｈ17ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ，５５．１１；Ｈ，６．０５；Ｎ，４．９
４；Ｓ，１１．３２ 実測値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，６．１１；Ｎ，４．９
９；Ｓ，１１．２３
チアゾリジン−１，１−ジオキサイド４ａ（５．００ g
r, ３３.５ mmol）及び ３−メトキシ−４−メトキシメ
トキシベンズアルデヒド（６ｅ）（５.８８ gr, ３０ m
mol）とのアルドール反応により付加体７ｔを白色粉末
として得た。収量 ４.３５ gr（４２ ％）。本アルドー
ル付加体７ｔ（４.３０ gr, １２.４ mmol）をトルエン
（１００ｍｌ）に溶かし、ｐ−トルエンスルフォン酸水
和物（２００ ｍｇ）を添加して３０分間加熱還流後、
反応液を水（２００ ｍｌ）で２回洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥して、減圧濃縮する。 残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル（２:１）にて溶出する画分を単離、塩化メチ
レン：ジイソプロピルエーテル混液より再結晶して目的
化合物を無色柱状晶として得た。収量 ２.７ gr（３１.
８ ％）。 ８Ｉｂ：ｍｐ１４６−１４８ ℃ ＩＲ（Ｎujol）ｃｍ-1：３４０４，２９２４，１６４
６，１６１１，１５９４，１５１６，１４６２，１２７
０，１１４９，１１３０ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.２９（３Ｈ, t, Ｊ＝７.４
Ｈｚ, ＣＨ3）, ３.０８〜 ３.１８（２Ｈ, m, Ｃ
Ｈ2）, ３．１７（２Ｈ, q,Ｊ＝７.４ Ｈz, ２ × ＣＨ
2）, ３.２６ 〜 ３.３４（２Ｈ, m, ＣＨ2）, ３.９２
（３Ｈ, s, ＯＣＨ3）５.８８（１Ｈ, s, ＯＨ），６.
８６ 〜 ７.０２（３Ｈ, m, Ａr−Ｈ）, ７.２１（１
Ｈ, t, Ｊ＝２.８ Ｈｚ, ＣＨ) 元素分析値(Ｃ13Ｈ17ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ，５５．１１；Ｈ，６．０５；Ｎ，４．９
４；Ｓ，１１．３２ 実測値：Ｃ，５４．７５；Ｈ，６．１１；Ｎ，４．９
９；Ｓ，１１．２３
【００８７】実施例３２ (Ｅ)−２−エチル−５−(４−ハイドロキシ)ベンジリデ
ン−１, ２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキサイド
(８Ｉｃ）
ン−１, ２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキサイド
(８Ｉｃ）
【化２３】 実施例１と同様の方法によりＮ−エチル−１，２−イソ
チアゾリジン−１，１−ジオキサイド４ａ（３．２８
ｇｒ， ２２ mmol）及び ４−メトキシメトキシベンズ
アルデヒド(６ｆ)（３.３２ gr,２０ mmol）とのアルド
ール反応により付加体７ｕを白色粉末として得た。収量
４.１０gr（６５ ％）。本アルドール付加体７ｕ（４.
００ gr, １２.７ mmol）をトルエン（１００ ml）に溶
かし、ｐ−トルエンスルフォン酸水和物（２００ mg）
を添加して３０分間加熱還流後、反応液を水（２００
ｍｌ）で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減
圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−に付し、n-ヘキサン：酢酸エチル（３:２）にて溶
出する画分を単離，塩化メチレン：ジイソプロピルエ−
テル混液より再結晶して目的化合物を無色柱状晶として
得た。収量１.０ gr（３１.１ ％） ８Ｉｃ：ｍｐ１３５−１３８ ℃ ＩＲ（Ｎujol）ｃｍ-1：３３４６，２９１４，１６４
６，１６０５，１５８４，１５１３，１４５３，１３７
６，１２８２，１２２３，１１３６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.２９（３Ｈ, t, Ｊ＝７.２
Ｈz, ＣＨ3）, ３.０４〜 ３.１２（２Ｈ, m, Ｃ
Ｈ2）, ３.１７（２Ｈ, q, Ｊ＝７.２ Ｈz, ＣＨ2）,
３.２７ 〜 ３.３３（２Ｈ, ｍ, ＣＨ2）, ５.５９（１
Ｈ, s, ＯＨ）, ６.８５ 〜 ６.９０（２Ｈ, m, Ａr−
Ｈ）, ７.１９（１Ｈ, t, Ｊ＝２.８ Ｈz, ＣＨ）, ７.
２４ 〜 ７.３０（４Ｈ, m, Ａr−Ｈ） 元素分析値(Ｃ12Ｈ15ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ，５６．９０；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．５
３；Ｓ，１２．６６ 実測値：Ｃ，５６．７４；Ｈ，５．９８；Ｎ，５．５
２；Ｓ，１２．４１
チアゾリジン−１，１−ジオキサイド４ａ（３．２８
ｇｒ， ２２ mmol）及び ４−メトキシメトキシベンズ
アルデヒド(６ｆ)（３.３２ gr,２０ mmol）とのアルド
ール反応により付加体７ｕを白色粉末として得た。収量
４.１０gr（６５ ％）。本アルドール付加体７ｕ（４.
００ gr, １２.７ mmol）をトルエン（１００ ml）に溶
かし、ｐ−トルエンスルフォン酸水和物（２００ mg）
を添加して３０分間加熱還流後、反応液を水（２００
ｍｌ）で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減
圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ−に付し、n-ヘキサン：酢酸エチル（３:２）にて溶
出する画分を単離，塩化メチレン：ジイソプロピルエ−
テル混液より再結晶して目的化合物を無色柱状晶として
得た。収量１.０ gr（３１.１ ％） ８Ｉｃ：ｍｐ１３５−１３８ ℃ ＩＲ（Ｎujol）ｃｍ-1：３３４６，２９１４，１６４
６，１６０５，１５８４，１５１３，１４５３，１３７
６，１２８２，１２２３，１１３６ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.２９（３Ｈ, t, Ｊ＝７.２
Ｈz, ＣＨ3）, ３.０４〜 ３.１２（２Ｈ, m, Ｃ
Ｈ2）, ３.１７（２Ｈ, q, Ｊ＝７.２ Ｈz, ＣＨ2）,
３.２７ 〜 ３.３３（２Ｈ, ｍ, ＣＨ2）, ５.５９（１
Ｈ, s, ＯＨ）, ６.８５ 〜 ６.９０（２Ｈ, m, Ａr−
Ｈ）, ７.１９（１Ｈ, t, Ｊ＝２.８ Ｈz, ＣＨ）, ７.
２４ 〜 ７.３０（４Ｈ, m, Ａr−Ｈ） 元素分析値(Ｃ12Ｈ15ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ，５６．９０；Ｈ，５．９７；Ｎ，５．５
３；Ｓ，１２．６６ 実測値：Ｃ，５６．７４；Ｈ，５．９８；Ｎ，５．５
２；Ｓ，１２．４１
【００８８】実施例３３ (Ｅ)−２−(３, ５−ジ−tert-ブチル−４−ハイドロキ
シ)ベンジリデンスルホラン(８Ｉｄ）
シ)ベンジリデンスルホラン(８Ｉｄ）
【化２４】 実施例１と同様の方法によりスルホラン４ｑ（２．４
ｇr, ２０ mmol）及び３，５−ジ−tert−ブチル−４−
メトキシメトキシベンズアルデヒド６ａ（５.５７gr,
２０ mmol）とのアルドール反応 により付加体７ｖを白
色粉末として得た。収量５.５８gr（７０ ％）。本アル
ドール付加体７ｖ（４.００ gr, １０.０ mmol）をトル
エン（１００ ml）に溶かし、p-トルエンスルフォン酸
水和物（２００mg）を添加して３０分間加熱還流後、反
応液を水（２００ ml）で２回洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
コロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
（３:１）にて溶出する画分を補集、減圧濃縮し、ｎ−
ヘキサン：エ−テル混液より再結晶し、目的化合物を無
色柱状晶として得た。収量 １.３４６ gr（４０ ％）。 ８Ｉｄ：ｍｐ１５２−１５４ ℃ ＩＲ（Nujol）ｃｍ-1：３６０８，２９１４，１６３
８，１５９７，１４６１，１３７６，１２８５，１２１
４，１１３３ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.４５（１８Ｈ, s, ２×Ｂｕ
t），２.３１（２Ｈ, q,Ｊ＝７ Ｈｚ，ＣＨ2），３.０
０ 〜 ３.０７（４Ｈ,m, ２ × ＣＨ2）, ５.５１（１
Ｈ, s, ＯＨ）, ７.２２（１Ｈ, t, Ｊ＝２.６Ｈz, Ｃ
Ｈ），７.２６（２Ｈ, s, Ａｒ−Ｈ） 元素分析値(Ｃ19Ｈ28Ｏ3Ｓ) 計算値：Ｃ，６７．８２；Ｈ，８．３８；Ｓ，９．５３ 実測値：Ｃ，６７．９０；Ｈ，８．３８；Ｓ，９．３４
ｇr, ２０ mmol）及び３，５−ジ−tert−ブチル−４−
メトキシメトキシベンズアルデヒド６ａ（５.５７gr,
２０ mmol）とのアルドール反応 により付加体７ｖを白
色粉末として得た。収量５.５８gr（７０ ％）。本アル
ドール付加体７ｖ（４.００ gr, １０.０ mmol）をトル
エン（１００ ml）に溶かし、p-トルエンスルフォン酸
水和物（２００mg）を添加して３０分間加熱還流後、反
応液を水（２００ ml）で２回洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
コロマトグラフィ−に付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
（３:１）にて溶出する画分を補集、減圧濃縮し、ｎ−
ヘキサン：エ−テル混液より再結晶し、目的化合物を無
色柱状晶として得た。収量 １.３４６ gr（４０ ％）。 ８Ｉｄ：ｍｐ１５２−１５４ ℃ ＩＲ（Nujol）ｃｍ-1：３６０８，２９１４，１６３
８，１５９７，１４６１，１３７６，１２８５，１２１
４，１１３３ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.４５（１８Ｈ, s, ２×Ｂｕ
t），２.３１（２Ｈ, q,Ｊ＝７ Ｈｚ，ＣＨ2），３.０
０ 〜 ３.０７（４Ｈ,m, ２ × ＣＨ2）, ５.５１（１
Ｈ, s, ＯＨ）, ７.２２（１Ｈ, t, Ｊ＝２.６Ｈz, Ｃ
Ｈ），７.２６（２Ｈ, s, Ａｒ−Ｈ） 元素分析値(Ｃ19Ｈ28Ｏ3Ｓ) 計算値：Ｃ，６７．８２；Ｈ，８．３８；Ｓ，９．５３ 実測値：Ｃ，６７．９０；Ｈ，８．３８；Ｓ，９．３４
【００８９】実施例３４ (Ｅ)−６−(３，５−ジ−tert−ブチル−４−ハイドロ
キシ)ベンジリデン−２−メチル−４，５−ジヒドロ−
６Ｈ−１，３，２−チアオキサジン−１，１−ジオキサ
イド(８Ｉｅ）
キシ)ベンジリデン−２−メチル−４，５−ジヒドロ−
６Ｈ−１，３，２−チアオキサジン−１，１−ジオキサ
イド(８Ｉｅ）
【化２５】 実施例１と同様の方法によりＮ−メチル−１，３，２−
チアオキサジン−１，１−ジオキサイド４ｒ（５７５
ｍｇ， ３.８０ mmol）及び ３，５−ジ−tert−ブチ
ル−４−メトキシメトキシベンズアルデヒド６ａ（８４
６ mg, ３.０４ mmol）とのアルドール反応により付加
体７ｗを白色粉末として得た。収量 １.４５８gr。本ア
ルドール付加体７ｗ（１.４５８ gr）をトルエン（５０
ml）に溶解し，ｐ−トルエンスルフォン酸水和物（１
５０ mg）を添加して３０分間加熱還流後，反応生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し，ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル（６:１）混液にて溶出する画分よ
り目的化合物を無色結晶として得た。収量５１１ mg（４
３ ％）。 ８Ｉｅ：ｍｐ２１５−２１６．５ ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-１：３５９９，３４３８，２９６
０，１６３７，１５９９，１４３７，１３２６，１２９
８，１１５３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４４（１８Ｈ，ｓ, ２ ×
Ｂｕt）, ３.００（３Ｈ, s, ＣＨ3）, ３.２６ 〜 ３.
３２（２Ｈ, m, ＣＨ2）,４.１２ 〜 ４.１７（２Ｈ,
m, ＣＨ2）, ５.４９（１Ｈ, s, ＯＨ）, ７.１５（２
Ｈ, s, Ａr−Ｈ）,７.５５（１Ｈ, broad, ＣＨ） 元素分析値(Ｃ19Ｈ29ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，７．９５；Ｎ，３．８
１；Ｓ，８．７２ 実測値：Ｃ，６２．０３；Ｈ，７．９１；Ｎ，３．９
２；Ｓ，８．５１
チアオキサジン−１，１−ジオキサイド４ｒ（５７５
ｍｇ， ３.８０ mmol）及び ３，５−ジ−tert−ブチ
ル−４−メトキシメトキシベンズアルデヒド６ａ（８４
６ mg, ３.０４ mmol）とのアルドール反応により付加
体７ｗを白色粉末として得た。収量 １.４５８gr。本ア
ルドール付加体７ｗ（１.４５８ gr）をトルエン（５０
ml）に溶解し，ｐ−トルエンスルフォン酸水和物（１
５０ mg）を添加して３０分間加熱還流後，反応生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し，ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル（６:１）混液にて溶出する画分よ
り目的化合物を無色結晶として得た。収量５１１ mg（４
３ ％）。 ８Ｉｅ：ｍｐ２１５−２１６．５ ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-１：３５９９，３４３８，２９６
０，１６３７，１５９９，１４３７，１３２６，１２９
８，１１５３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４４（１８Ｈ，ｓ, ２ ×
Ｂｕt）, ３.００（３Ｈ, s, ＣＨ3）, ３.２６ 〜 ３.
３２（２Ｈ, m, ＣＨ2）,４.１２ 〜 ４.１７（２Ｈ,
m, ＣＨ2）, ５.４９（１Ｈ, s, ＯＨ）, ７.１５（２
Ｈ, s, Ａr−Ｈ）,７.５５（１Ｈ, broad, ＣＨ） 元素分析値(Ｃ19Ｈ29ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ，６２．１０；Ｈ，７．９５；Ｎ，３．８
１；Ｓ，８．７２ 実測値：Ｃ，６２．０３；Ｈ，７．９１；Ｎ，３．９
２；Ｓ，８．５１
【００９０】実施例３５ (Ｅ)−６−(３，５−ジ−tert−ブチル−４−ハイドロ
キシ)ベンジリデン−２−メトキシ−３，４，５，６−
テトラハイドロ−１，２−サイアジン−１，１−ジオキ
サイド(８Ｉｆ)
キシ)ベンジリデン−２−メトキシ−３，４，５，６−
テトラハイドロ−１，２−サイアジン−１，１−ジオキ
サイド(８Ｉｆ)
【化２６】 実施例１と同様の方法によりＮ−メトキシ−３，４，
５，６−テトラハイドロ−１，２−サイアジン−１，１
−ジオキサイド４ｓ（２.７３ gr, １６.５ mmol）及び
３，５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシメトキシベ
ンズアルデヒド６ａ（５.０ gr,１８ mmol）とのアルド
ール反応により付加体７ｘを得た。収量７．３gr。本ア
ルドール付加体７ｘ（２.１ gr, ４.７３ mmol）のトル
エン溶液（１００ ml）にｐ−トルエンスルフォン酸水
和物（２００ mg）を添加して３０分間加熱還流、反応
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、
n-ヘキサン：酢酸エチル(４:１)混液にて溶出する画分
より目的化合物を褐色の粉末として得た。収量７５０ m
g（４２ ％）。 ＩＲ（ＣＨＣl3）ｃｍ-1：３６１８，２９５０，１６３
０，１４３５，１３４０，１２３８，１１６１ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.４５（１８Ｈ, s, ２ × Ｂ
ｕt）, １.８０ 〜 １.９５（２Ｈ, m, ＣＨ2）, ３.０
４（２Ｈ, t, Ｊ＝６.０，Ｈz, ＣＨ2）, ３.７７ 〜
３.８３（２Ｈ, m, ＣＨ2）， ３.８０（３Ｈ, s, ＯＣ
Ｈ3）, ５.４６（１Ｈ, s, ＯＨ）, ７.２０（２Ｈ, s,
Ａr−Ｈ）, ７.４６（１Ｈ, s, ＣＨ）
５，６−テトラハイドロ−１，２−サイアジン−１，１
−ジオキサイド４ｓ（２.７３ gr, １６.５ mmol）及び
３，５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシメトキシベ
ンズアルデヒド６ａ（５.０ gr,１８ mmol）とのアルド
ール反応により付加体７ｘを得た。収量７．３gr。本ア
ルドール付加体７ｘ（２.１ gr, ４.７３ mmol）のトル
エン溶液（１００ ml）にｐ−トルエンスルフォン酸水
和物（２００ mg）を添加して３０分間加熱還流、反応
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、
n-ヘキサン：酢酸エチル(４:１)混液にて溶出する画分
より目的化合物を褐色の粉末として得た。収量７５０ m
g（４２ ％）。 ＩＲ（ＣＨＣl3）ｃｍ-1：３６１８，２９５０，１６３
０，１４３５，１３４０，１２３８，１１６１ ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：１.４５（１８Ｈ, s, ２ × Ｂ
ｕt）, １.８０ 〜 １.９５（２Ｈ, m, ＣＨ2）, ３.０
４（２Ｈ, t, Ｊ＝６.０，Ｈz, ＣＨ2）, ３.７７ 〜
３.８３（２Ｈ, m, ＣＨ2）， ３.８０（３Ｈ, s, ＯＣ
Ｈ3）, ５.４６（１Ｈ, s, ＯＨ）, ７.２０（２Ｈ, s,
Ａr−Ｈ）, ７.４６（１Ｈ, s, ＣＨ）
【００９１】実施例３６ (Ｅ)−５−(３，５−ジ−tert−ブチル−４−ハイドロ
キシ)ベンジリデン−２−エチル−１，２−イソチアゾ
リジン−３−オン−１，１−ジオキサイド(８Ｉｇ) （１） (３,５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシメト
キシベンゾイル)−Ｎ−エチル−Ｎ−ジフェニルメチル
メタンスルフォンアミド(１４）
キシ)ベンジリデン−２−エチル−１，２−イソチアゾ
リジン−３−オン−１，１−ジオキサイド(８Ｉｇ) （１） (３,５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシメト
キシベンゾイル)−Ｎ−エチル−Ｎ−ジフェニルメチル
メタンスルフォンアミド(１４）
【化２７】
【００９２】Ｎ−エチル−Ｎ−ジフェニルメチルメタン
スルフォンアミド（１２)は常法により、メタンスルフ
ォニルクロライドをトリエチルアミン存在下にジフェニ
ルメチルアミンと反応させ、続いて、炭酸カリウム存在
下に、ヨウ化エチルを作用させることにより合成した。
３,５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシメトキシ−Ｎ
−メチル−Ｎ−メトキシベンズアミド(１３)は、３,５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸を常法に
より、酸クロライドとし、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミンと反応させ、フェノール性水酸基をメトキシメ
チル化することにより合成した。該化合物(１２)(１
６．８２g,５８mmol)のＴＨＦ溶液(２００ml)を、−５
０℃以下に冷却し、リチウムビストリメチルシリルアミ
ドのＴＨＦ溶液(１．０Ｍ)(６４ml,６４mmol)をゆっく
りと滴加し、−５０℃で３０分撹拌する。次に化合物
(１３)(１７．７g,５２．２mmol)のＴＨＦ溶液(１００m
l)を同条件下にゆっくりと滴加し、ＴＨＦ(３０ml)で洗
い込み、反応系を、室温まで昇温させた後、飽和塩化ア
ンモニア水(５００ml)を加え、酢酸エチル(４００ml)で
抽出する。分離した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液(５００ml)、飽和食塩水(５００ml)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘ
キサン−酢酸エチル(９:１〜７:１)で溶出して精製し、
１４を無色油状物として得た。収量２７．２g(９２％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:２９６０,１６７３,１３３９,１１
８８ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０．８３(３Ｈ,t,Ｊ＝７．０Ｈz,
ＣＨ3),１．４５(１８Ｈ,s,２×tＢu),３．５６(２Ｈ,
q,Ｊ＝７．０Ｈz,ＣＨ2),３．６５(３Ｈ,s,ＣＨ3),４．
３７(２Ｈ,s,ＣＨ2),６．４２(１Ｈ,s,ＣＨ),７．３１
〜７．３８(１０Ｈ,m,１０×aromatic−Ｈ),７．８９
(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ)
スルフォンアミド（１２)は常法により、メタンスルフ
ォニルクロライドをトリエチルアミン存在下にジフェニ
ルメチルアミンと反応させ、続いて、炭酸カリウム存在
下に、ヨウ化エチルを作用させることにより合成した。
３,５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシメトキシ−Ｎ
−メチル−Ｎ−メトキシベンズアミド(１３)は、３,５
−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸を常法に
より、酸クロライドとし、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミンと反応させ、フェノール性水酸基をメトキシメ
チル化することにより合成した。該化合物(１２)(１
６．８２g,５８mmol)のＴＨＦ溶液(２００ml)を、−５
０℃以下に冷却し、リチウムビストリメチルシリルアミ
ドのＴＨＦ溶液(１．０Ｍ)(６４ml,６４mmol)をゆっく
りと滴加し、−５０℃で３０分撹拌する。次に化合物
(１３)(１７．７g,５２．２mmol)のＴＨＦ溶液(１００m
l)を同条件下にゆっくりと滴加し、ＴＨＦ(３０ml)で洗
い込み、反応系を、室温まで昇温させた後、飽和塩化ア
ンモニア水(５００ml)を加え、酢酸エチル(４００ml)で
抽出する。分離した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液(５００ml)、飽和食塩水(５００ml)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘ
キサン−酢酸エチル(９:１〜７:１)で溶出して精製し、
１４を無色油状物として得た。収量２７．２g(９２％) ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:２９６０,１６７３,１３３９,１１
８８ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０．８３(３Ｈ,t,Ｊ＝７．０Ｈz,
ＣＨ3),１．４５(１８Ｈ,s,２×tＢu),３．５６(２Ｈ,
q,Ｊ＝７．０Ｈz,ＣＨ2),３．６５(３Ｈ,s,ＣＨ3),４．
３７(２Ｈ,s,ＣＨ2),６．４２(１Ｈ,s,ＣＨ),７．３１
〜７．３８(１０Ｈ,m,１０×aromatic−Ｈ),７．８９
(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ)
【００９３】（２） tert−ブチル ３−(３,５−ジ−
tert−ブチル−４−メトキシメトキシベンゾイル)−３
−(Ｎ−エチル−Ｎ−ジフェニルメチルスルファモイル)
プロピオネート(１５)
tert−ブチル−４−メトキシメトキシベンゾイル)−３
−(Ｎ−エチル−Ｎ−ジフェニルメチルスルファモイル)
プロピオネート(１５)
【化２８】 (３,５−ジ−tert−ブチル−４−メトキシメトキシベン
ゾイル)−Ｎ−エチル−Ｎ−ジフェニルメチルメタンス
ルフォンアミド(１４)(２７．０g,４７．７mmol)、tert
−ブチルブロモアセテート(９．２５ml,５７．３mmol)
および炭酸カリウム(９．８９g,７１．６mmol)の、ＤＭ
Ｆ(３００ml)懸濁液を１８時間室温で撹拌し、反応液に
水を６００ml加え、酢酸エチル(８００ml)で抽出する。
有機層を分離し、水(３００ml)、飽和食塩水(５００ml)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去すると、淡黄色固体が得られた。これをn−ヘキサ
ンでよく洗浄し、減圧濃縮すると、１５が無色粉末とし
て得られた。収量２６．７５g(８２％)。mp．１０４〜
１０５℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３４３５,１７３５,１６７７,１３４
０,１１６４,１１４７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０．７７(３Ｈ,t,Ｊ＝７．０Ｈz,
ＣＨ3),１．２１(９Ｈ,s,tＢu),１．４４(１８Ｈ,s,２
×tＢu),２．８３(１Ｈ,dd,Ｊ＝３．２,１６．８Ｈz,Ｃ
Ｈ2×１／２),３．２９〜３．５１(３Ｈ,m,ＣＨ2＋ＣＨ
2×１／２),３．６５(３Ｈ,s,ＣＨ3),４．９０(２Ｈ,s,
ＣＨ2),５．２８(１Ｈ,dd,Ｊ＝３．２,１０．４Ｈz,Ｃ
Ｈ),６．３９(１Ｈ,s,ＣＨ),７．３１〜７．３４(１０
Ｈ,m,１０×aromatic−Ｈ),７．９６(２Ｈ,s,２×aroma
tic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ39Ｈ53ＮＯ7Ｓ) 計算値 Ｃ,６８．９０;Ｈ,７．８６;Ｎ,２．０６;Ｓ,
４．７２ 実測値 Ｃ,６８．８０;Ｈ,７．９３;Ｎ,２．１６;Ｓ,
４．５５
ゾイル)−Ｎ−エチル−Ｎ−ジフェニルメチルメタンス
ルフォンアミド(１４)(２７．０g,４７．７mmol)、tert
−ブチルブロモアセテート(９．２５ml,５７．３mmol)
および炭酸カリウム(９．８９g,７１．６mmol)の、ＤＭ
Ｆ(３００ml)懸濁液を１８時間室温で撹拌し、反応液に
水を６００ml加え、酢酸エチル(８００ml)で抽出する。
有機層を分離し、水(３００ml)、飽和食塩水(５００ml)
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去すると、淡黄色固体が得られた。これをn−ヘキサ
ンでよく洗浄し、減圧濃縮すると、１５が無色粉末とし
て得られた。収量２６．７５g(８２％)。mp．１０４〜
１０５℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３４３５,１７３５,１６７７,１３４
０,１１６４,１１４７ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０．７７(３Ｈ,t,Ｊ＝７．０Ｈz,
ＣＨ3),１．２１(９Ｈ,s,tＢu),１．４４(１８Ｈ,s,２
×tＢu),２．８３(１Ｈ,dd,Ｊ＝３．２,１６．８Ｈz,Ｃ
Ｈ2×１／２),３．２９〜３．５１(３Ｈ,m,ＣＨ2＋ＣＨ
2×１／２),３．６５(３Ｈ,s,ＣＨ3),４．９０(２Ｈ,s,
ＣＨ2),５．２８(１Ｈ,dd,Ｊ＝３．２,１０．４Ｈz,Ｃ
Ｈ),６．３９(１Ｈ,s,ＣＨ),７．３１〜７．３４(１０
Ｈ,m,１０×aromatic−Ｈ),７．９６(２Ｈ,s,２×aroma
tic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ39Ｈ53ＮＯ7Ｓ) 計算値 Ｃ,６８．９０;Ｈ,７．８６;Ｎ,２．０６;Ｓ,
４．７２ 実測値 Ｃ,６８．８０;Ｈ,７．９３;Ｎ,２．１６;Ｓ,
４．５５
【００９４】（３） tert−ブチル ４−(３,５−ジ−
tert−ブチル−４−メトキシメトキシフェニル)−４−
ヒドロキシ−３−(Ｎ−エチル−Ｎ−ジフェニルメチル
スルファモイル)ブチレート(１６）
tert−ブチル−４−メトキシメトキシフェニル)−４−
ヒドロキシ−３−(Ｎ−エチル−Ｎ−ジフェニルメチル
スルファモイル)ブチレート(１６）
【化２９】 ｔｅｒｔ−ブチル ３−(３,５−ジ−tert−ブチル−４
−メトキシメトキシベンゾイル)−３−(Ｎ−エチル−Ｎ
−ジフェニルメチルスルファモイル)プロピオネート(１
５)(２２．６g,３３．２mmol)のＭeＯＨ(１８０ml)およ
びＣＨ2Ｃl2(１８０ml)の溶液に、氷冷下に水素化ホウ
素ナトリウム(１．８９g,４９．９mmol)を少しずつ加
え、室温まで昇温後、４５分撹拌する。反応液にアセト
ンを５ml加え、さらに、飽和塩化アンモニア水溶液を４
００ml加え、塩化メチレン(４００ml)で抽出する。有機
層を分離し、水(４００ml)、飽和食塩水(４００ml)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
すると、うすいピンク色の固体が得られ、n−ヘキサン
でよく洗浄して１６を無色粉末として得た。収量２１．
８g(９６％) ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３４９９,２９７０,１７３７,１６０
０,１３１９,１１５１ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０．８４(３Ｈ,t,Ｊ＝７．０Ｈz,
ＣＨ3),１．２１(９Ｈ,s,tＢu),１．４１(１８Ｈ,s,２
×tＢu),２．２２(１Ｈ,dd,Ｊ＝６．６,１７．６Ｈz,Ｃ
Ｈ2×１／２),２．４８(１Ｈ,dd,Ｊ＝４．２,１７．６
Ｈz,ＣＨ2×１／２),３．３７〜３．５８(２Ｈ,m,Ｃ
Ｈ2),３．６２(３Ｈ,s,ＣＨ3),３．９２〜４．０７(１
Ｈ,m,ＣＨ),４．１４(１Ｈ,d,Ｊ＝２．２Ｈz,ＯＨ),
４．８６(２Ｈ,s,ＣＨ2),４．９７(１Ｈ,dd,Ｊ＝２．
２,９．２Ｈz,ＣＨ),６．４７(１Ｈ,s,ＣＨ),７．１９
(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ),７．３２〜７．３４(１０
Ｈ,m,１０×aromatic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ39Ｈ55ＮＯ7Ｓ・０．７Ｈ2Ｏ) 計算値 Ｃ,６７．４４;Ｈ,８．１８;Ｎ,２．０２;Ｓ,
４．６２ 実測値 Ｃ,６７．５０;Ｈ,８．０６;Ｎ,２．１５;Ｓ,
４．５１
−メトキシメトキシベンゾイル)−３−(Ｎ−エチル−Ｎ
−ジフェニルメチルスルファモイル)プロピオネート(１
５)(２２．６g,３３．２mmol)のＭeＯＨ(１８０ml)およ
びＣＨ2Ｃl2(１８０ml)の溶液に、氷冷下に水素化ホウ
素ナトリウム(１．８９g,４９．９mmol)を少しずつ加
え、室温まで昇温後、４５分撹拌する。反応液にアセト
ンを５ml加え、さらに、飽和塩化アンモニア水溶液を４
００ml加え、塩化メチレン(４００ml)で抽出する。有機
層を分離し、水(４００ml)、飽和食塩水(４００ml)で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
すると、うすいピンク色の固体が得られ、n−ヘキサン
でよく洗浄して１６を無色粉末として得た。収量２１．
８g(９６％) ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３４９９,２９７０,１７３７,１６０
０,１３１９,１１５１ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:０．８４(３Ｈ,t,Ｊ＝７．０Ｈz,
ＣＨ3),１．２１(９Ｈ,s,tＢu),１．４１(１８Ｈ,s,２
×tＢu),２．２２(１Ｈ,dd,Ｊ＝６．６,１７．６Ｈz,Ｃ
Ｈ2×１／２),２．４８(１Ｈ,dd,Ｊ＝４．２,１７．６
Ｈz,ＣＨ2×１／２),３．３７〜３．５８(２Ｈ,m,Ｃ
Ｈ2),３．６２(３Ｈ,s,ＣＨ3),３．９２〜４．０７(１
Ｈ,m,ＣＨ),４．１４(１Ｈ,d,Ｊ＝２．２Ｈz,ＯＨ),
４．８６(２Ｈ,s,ＣＨ2),４．９７(１Ｈ,dd,Ｊ＝２．
２,９．２Ｈz,ＣＨ),６．４７(１Ｈ,s,ＣＨ),７．１９
(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ),７．３２〜７．３４(１０
Ｈ,m,１０×aromatic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ39Ｈ55ＮＯ7Ｓ・０．７Ｈ2Ｏ) 計算値 Ｃ,６７．４４;Ｈ,８．１８;Ｎ,２．０２;Ｓ,
４．６２ 実測値 Ｃ,６７．５０;Ｈ,８．０６;Ｎ,２．１５;Ｓ,
４．５１
【００９５】（４） tertブチル ４−(３,５−ジ−te
rt−ブチル−４−メトキシメトキシフェニル)−４−ヒ
ドロキシ−３−(Ｎ−エチルスルファモイル)ブチレート
(１７)
rt−ブチル−４−メトキシメトキシフェニル)−４−ヒ
ドロキシ−３−(Ｎ−エチルスルファモイル)ブチレート
(１７)
【化３０】 tert−ブチル ４−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−メ
トキシメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−３−(Ｎ−
エチル−Ｎ−ジフェニルメチルスルファモイル)ブチレ
ート(１６)(２０．８g,３０．５mmol)および水酸化パラ
ジウム−炭素(３．０５g)のＴＨＦ(１００ml)のメタノ
ール(２００ml)懸濁液を、水素雰囲気下、室温で５時間
撹拌する。触媒をセライト濾過で除き、濾液を濃縮し、
残渣をエーテル−n−ヘキサンで再結晶を行うことによ
り、１７を得た。収量１３．６９g(８７％)mp．９６−
９７℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３４４１,３２９８,２９６６,１７３
６,１６３５,１３６７,１１５２ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１．１５(３Ｈ,t,Ｊ＝７．４Ｈz,
ＣＨ3),１．３６(９Ｈ,s,tＢu),１．４４(１８Ｈ,s,２
×tＢu),２．３１(１Ｈ,dd,Ｊ＝５．６,１７．６Ｈz,Ｃ
Ｈ2×１／２),２．８０(１Ｈ,dd,Ｊ＝６．６,１７．６
Ｈz,ＣＨ2×１／２),３．００〜３．２７(２Ｈ,m,Ｃ
Ｈ2),３．４０(１Ｈ,d,Ｊ＝４．８Ｈz,ＯＨ),３．６４
(３Ｈ,s,ＣＨ3),３．９７(１Ｈ,ddd,Ｊ＝５．６,６．
６,８．２Ｈz,ＣＨ),４．１９〜４．２５(１Ｈ,m,Ｎ
Ｈ),４．８９(２Ｈ,s,ＣＨ2),４．９５(１Ｈ,dd,Ｊ＝
４．８,８．２Ｈz,ＣＨ),７．２７(２Ｈ,s,２×aromati
c−Ｈ) 元素分析値(Ｃ26Ｈ45ＮＯ7Ｓ) 計算値 Ｃ,６０．５６;Ｈ,８．８０;Ｎ,２．７２;Ｓ,
６．２２ 実測値 Ｃ,６０．３７;Ｈ,８．７２;Ｎ,２．６９;Ｓ,
６．１７
トキシメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−３−(Ｎ−
エチル−Ｎ−ジフェニルメチルスルファモイル)ブチレ
ート(１６)(２０．８g,３０．５mmol)および水酸化パラ
ジウム−炭素(３．０５g)のＴＨＦ(１００ml)のメタノ
ール(２００ml)懸濁液を、水素雰囲気下、室温で５時間
撹拌する。触媒をセライト濾過で除き、濾液を濃縮し、
残渣をエーテル−n−ヘキサンで再結晶を行うことによ
り、１７を得た。収量１３．６９g(８７％)mp．９６−
９７℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３４４１,３２９８,２９６６,１７３
６,１６３５,１３６７,１１５２ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１．１５(３Ｈ,t,Ｊ＝７．４Ｈz,
ＣＨ3),１．３６(９Ｈ,s,tＢu),１．４４(１８Ｈ,s,２
×tＢu),２．３１(１Ｈ,dd,Ｊ＝５．６,１７．６Ｈz,Ｃ
Ｈ2×１／２),２．８０(１Ｈ,dd,Ｊ＝６．６,１７．６
Ｈz,ＣＨ2×１／２),３．００〜３．２７(２Ｈ,m,Ｃ
Ｈ2),３．４０(１Ｈ,d,Ｊ＝４．８Ｈz,ＯＨ),３．６４
(３Ｈ,s,ＣＨ3),３．９７(１Ｈ,ddd,Ｊ＝５．６,６．
６,８．２Ｈz,ＣＨ),４．１９〜４．２５(１Ｈ,m,Ｎ
Ｈ),４．８９(２Ｈ,s,ＣＨ2),４．９５(１Ｈ,dd,Ｊ＝
４．８,８．２Ｈz,ＣＨ),７．２７(２Ｈ,s,２×aromati
c−Ｈ) 元素分析値(Ｃ26Ｈ45ＮＯ7Ｓ) 計算値 Ｃ,６０．５６;Ｈ,８．８０;Ｎ,２．７２;Ｓ,
６．２２ 実測値 Ｃ,６０．３７;Ｈ,８．７２;Ｎ,２．６９;Ｓ,
６．１７
【００９６】（５） ５−(３,５−ジ−tert−ブチル−
４−ヒドロキシフェニル)−４−(Ｎ−エチルスルファモ
イル)−γ−ブチロラクトン(１８)
４−ヒドロキシフェニル)−４−(Ｎ−エチルスルファモ
イル)−γ−ブチロラクトン(１８)
【化３１】 tert−ブチル ４−(３,５−ジ−tert−ブチル−４−メ
トキシメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−３−(Ｎ−
エチルスルファモイル)ブチレート(１７)(１．１０g,
２．１３mmol)のクロロホルム溶液(３０ml)に、氷冷下
にヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）(０．９１ml,
６．３９mmol)を一挙に加え、同温で３０分撹拌する。
反応液に、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液(７０ml)を加
え、塩化メチレン(６０ml)で２回抽出する。合わせた有
機層を飽和食塩水(７０ml)で２回洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸
エチル(３:１)で溶出して精製し、１８を無色固体とし
て得た。収量４８１mg(５７％) mp．１２９−１３１℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２６,３３７４,３２８８,２９
６０,１７８５,１４３６,１３３１ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１．０８(３Ｈ,t,Ｊ＝７．２Ｈz,
ＣＨ3),１．４４(１８Ｈ,s,２×tＢu),２．９０〜３．
２２(２Ｈ,m,ＣＨ2),３．０７(２Ｈ,d,Ｊ＝７．６Ｈz,
ＣＨ2),３．９４(１Ｈ,dt,Ｊ＝５．０,７．６Ｈz,Ｃ
Ｈ),４．２５(１Ｈ,broad t,Ｊ＝６．０Ｈz,ＮＨ),５．
３８(１Ｈ,s,ＯＨ),５．７２(１Ｈ,d,Ｊ＝５．０Ｈz,Ｃ
Ｈ),７．１２(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ5Ｓ) 計算値 Ｃ,６０．４３;Ｈ,７．８６;Ｎ,３．５２;Ｓ,
８．０７ 実測値 Ｃ,６０．３２;Ｈ,７．８４;Ｎ,３．５５;Ｓ,
７．８５
トキシメトキシフェニル)−４−ヒドロキシ−３−(Ｎ−
エチルスルファモイル)ブチレート(１７)(１．１０g,
２．１３mmol)のクロロホルム溶液(３０ml)に、氷冷下
にヨードトリメチルシラン（ＴＭＳＩ）(０．９１ml,
６．３９mmol)を一挙に加え、同温で３０分撹拌する。
反応液に、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液(７０ml)を加
え、塩化メチレン(６０ml)で２回抽出する。合わせた有
機層を飽和食塩水(７０ml)で２回洗浄し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、n−ヘキサン−酢酸
エチル(３:１)で溶出して精製し、１８を無色固体とし
て得た。収量４８１mg(５７％) mp．１２９−１３１℃ ＩＲ(ＣＨＣl3)cm-1:３６２６,３３７４,３２８８,２９
６０,１７８５,１４３６,１３３１ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ:１．０８(３Ｈ,t,Ｊ＝７．２Ｈz,
ＣＨ3),１．４４(１８Ｈ,s,２×tＢu),２．９０〜３．
２２(２Ｈ,m,ＣＨ2),３．０７(２Ｈ,d,Ｊ＝７．６Ｈz,
ＣＨ2),３．９４(１Ｈ,dt,Ｊ＝５．０,７．６Ｈz,Ｃ
Ｈ),４．２５(１Ｈ,broad t,Ｊ＝６．０Ｈz,ＮＨ),５．
３８(１Ｈ,s,ＯＨ),５．７２(１Ｈ,d,Ｊ＝５．０Ｈz,Ｃ
Ｈ),７．１２(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ) 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ5Ｓ) 計算値 Ｃ,６０．４３;Ｈ,７．８６;Ｎ,３．５２;Ｓ,
８．０７ 実測値 Ｃ,６０．３２;Ｈ,７．８４;Ｎ,３．５５;Ｓ,
７．８５
【００９７】（６） (Ｅ)−４−(３,５−ジ−tert−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル)−３−(Ｎ−エチルスル
ファモイル)−３−ブテン酸（１９）
チル−４−ヒドロキシフェニル)−３−(Ｎ−エチルスル
ファモイル)−３−ブテン酸（１９）
【化３２】 ５−(３,５−ジ−tert−４−ヒドロキシフェニル)−４
−(Ｎ−エチルスルファモイル)−γ−ブチロラクトン
(１８)(１．５１６g,３．８１mmol)のベンゼン溶液(５
０ml)にＤＢＵ(１．１４mmol,７．６２mmol)を加え、同
条件下で３０分撹拌する。反応液に１Ｎ−ＨＣl(６０m
l)を加え、酢酸エチル(７０ml)で抽出する。有機層を分
離し、水(６０ml)、飽和食塩水(６０ml)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると、１
９が無色固体として得られた。収量１．５２g(quant) mp．１６９−１７２℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３６０４,３２６７,２９５８,１７１
９,１６３１,１５９６,１４３０,１３２６,１１５８ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ:１．１５(３Ｈ,t,Ｊ＝７．４Ｈz,
ＣＨ3),１．４３(１８Ｈ,s,２×tＢu),２．９９(２Ｈ,
q,Ｊ＝７．４Ｈz,ＣＨ2),３．６３(２Ｈ,s,ＣＨ2),７．
２９(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ),７．５８(１Ｈ,s,Ｃ
Ｈ) 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ5Ｓ) 計算値 Ｃ,６０．４３;Ｈ,７．８６;Ｎ,３．５２;Ｓ,
８．０７ 実測値 Ｃ,６０．３６;Ｈ,７．９５;Ｎ,３．５４;Ｓ,
７．８７
−(Ｎ−エチルスルファモイル)−γ−ブチロラクトン
(１８)(１．５１６g,３．８１mmol)のベンゼン溶液(５
０ml)にＤＢＵ(１．１４mmol,７．６２mmol)を加え、同
条件下で３０分撹拌する。反応液に１Ｎ−ＨＣl(６０m
l)を加え、酢酸エチル(７０ml)で抽出する。有機層を分
離し、水(６０ml)、飽和食塩水(６０ml)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去すると、１
９が無色固体として得られた。収量１．５２g(quant) mp．１６９−１７２℃ ＩＲ(ＫＢr)cm-1:３６０４,３２６７,２９５８,１７１
９,１６３１,１５９６,１４３０,１３２６,１１５８ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)δ:１．１５(３Ｈ,t,Ｊ＝７．４Ｈz,
ＣＨ3),１．４３(１８Ｈ,s,２×tＢu),２．９９(２Ｈ,
q,Ｊ＝７．４Ｈz,ＣＨ2),３．６３(２Ｈ,s,ＣＨ2),７．
２９(２Ｈ,s,２×aromatic−Ｈ),７．５８(１Ｈ,s,Ｃ
Ｈ) 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ5Ｓ) 計算値 Ｃ,６０．４３;Ｈ,７．８６;Ｎ,３．５２;Ｓ,
８．０７ 実測値 Ｃ,６０．３６;Ｈ,７．９５;Ｎ,３．５４;Ｓ,
７．８７
【００９８】（７） (Ｅ)−５−(３，５−ジ−tert−
ブチル−４−ハイドロキシ)ベンジリデン−２−エチル
−１，２−イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオ
キサイド(８Ｉｇ)
ブチル−４−ハイドロキシ)ベンジリデン−２−エチル
−１，２−イソチアゾリジン−３−オン−１，１−ジオ
キサイド(８Ｉｇ)
【化３３】 (Ｅ)−Ｎ−エチルアミノスルホニル−４−(３，５−ジ
−tert−ブチル−４−ハイドロキシ)フェニル−３−ブ
テン酸 １９（１．５２gr，３．８１mmol）及びトリエ
チルアミン（０.７３７ ml, １.５ 当量）の塩化メチレ
ン溶液（６０ ｍｌ）中に、氷水冷却撹拌下クロル炭酸
エチル（０.４３７ ｍｌ, １．２ 当量）を滴下し、５
０分間撹拌する。反応液に水（６０ml）を加え、塩化メ
チレン（５０ ｍl）で抽出し、有機層を飽和食塩水
（７０ ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去して得られる粗結晶をエーテル
で洗浄して目的化合物を無色柱状晶として得た。収量
１．３０ gr（８９.９ ％）。 ８Ｉｇ：ｍｐ１８８−１９０ ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３５５９，２９６０，１７１
５，１６４１，１５９８，１４３４，１３１７，１１５
９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.３８（３Ｈ, t, ＣＨ3）,
１.４６（１８Ｈ， s,2 × Ｂｕt）, ３.７４（２Ｈ,
q, Ｊ＝７.２ Ｈz, ＣＨ2）,３.８０（２Ｈ, d, Ｊ＝
２.４ Ｈz, ＣＨ2）, ５.６４（１Ｈ, s, ＯＨ）, ７.
２３（２Ｈ, s, Ａr−Ｈ）, ７.４５（１Ｈ, t, Ｊ＝
２.４ Ｈz,ＣＨ） 元素分析値(Ｃ20Ｈ29ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，７．７０；Ｎ，３．６
９；Ｓ，８．４５ 実測値：Ｃ，６３．０７；Ｈ，７．７１；Ｎ，３．７
２；Ｓ，８．３０
−tert−ブチル−４−ハイドロキシ)フェニル−３−ブ
テン酸 １９（１．５２gr，３．８１mmol）及びトリエ
チルアミン（０.７３７ ml, １.５ 当量）の塩化メチレ
ン溶液（６０ ｍｌ）中に、氷水冷却撹拌下クロル炭酸
エチル（０.４３７ ｍｌ, １．２ 当量）を滴下し、５
０分間撹拌する。反応液に水（６０ml）を加え、塩化メ
チレン（５０ ｍl）で抽出し、有機層を飽和食塩水
（７０ ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去して得られる粗結晶をエーテル
で洗浄して目的化合物を無色柱状晶として得た。収量
１．３０ gr（８９.９ ％）。 ８Ｉｇ：ｍｐ１８８−１９０ ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３５５９，２９６０，１７１
５，１６４１，１５９８，１４３４，１３１７，１１５
９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.３８（３Ｈ, t, ＣＨ3）,
１.４６（１８Ｈ， s,2 × Ｂｕt）, ３.７４（２Ｈ,
q, Ｊ＝７.２ Ｈz, ＣＨ2）,３.８０（２Ｈ, d, Ｊ＝
２.４ Ｈz, ＣＨ2）, ５.６４（１Ｈ, s, ＯＨ）, ７.
２３（２Ｈ, s, Ａr−Ｈ）, ７.４５（１Ｈ, t, Ｊ＝
２.４ Ｈz,ＣＨ） 元素分析値(Ｃ20Ｈ29ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ，６３．３０；Ｈ，７．７０；Ｎ，３．６
９；Ｓ，８．４５ 実測値：Ｃ，６３．０７；Ｈ，７．７１；Ｎ，３．７
２；Ｓ，８．３０
【００９９】実施例３７ (Ｅ)−５−(３，５−ジ−tert−ブチル−４−ハイドロ
キシ)ベンジリデン−２−エチル−３−ハイドロキシ−
１，２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキサイド８Ｉ
ｈ
キシ)ベンジリデン−２−エチル−３−ハイドロキシ−
１，２−イソチアゾリジン−１，１−ジオキサイド８Ｉ
ｈ
【化３４】 化合物８Ｉｇ（８７０ mg, ２.２９ mmol）の塩化メチ
レン溶液（３０ ml）中に、−４０ ℃以下に冷却撹拌
下、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ＤＩＢＡ
Ｌ)溶液（１.０ Ｍ ヘキサン; ４.２２ ml）を滴下し、
約５分後に反応液中に飽和塩化アンモニウム水溶液（３
０ ml）を加えて生成するスラリ−をセライト濾過し、
濾液に飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍｌ）を加え
て酢酸エチル（１００ ｍｌ）で抽出 する。有機層を飽
和食塩水（１００ ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥，溶媒を減圧下に留去して得られる粗結晶を ｎ
−ヘキサン：エーテル混液より再結晶して目的化合物を
無色柱状晶として得た。収量７６２ mg（８７.２
％）。 ８Ｉｈ：ｍｐ １３８−１４１ ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３６１０，３４２７，２９６
８，１６５３，１５９５，１４３２，１２６１，１２１
４，１１４７ ＮＭＲ（d6−acetone）δ：１.２７（３Ｈ, t, Ｊ＝７.
０ Ｈz, ＣＨ3）, １.４８（１８Ｈ, s, ２ × Ｂ
ｕt）, ３.０１ 〜 ３.１２(１Ｈ, m, ＣＨ）, ３.２７
（２Ｈ, q, Ｊ＝７.０ Ｈz, ＣＨ2）, ３.５７（１Ｈ,
m, ＣＨ）, ５.２１〜 ５.２４（１Ｈ, m, ＣＨ（Ｏ
Ｈ）），５.３５（１Ｈ, broad, ＯＨ）， ７.１８（１
Ｈ, t, Ｊ＝２.４ Ｈz, ＣＨ）, ７.３７（２Ｈ, s, Ａ
r−Ｈ） 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ，６２．９６；Ｈ，８．１９；Ｎ，３．６
７；Ｓ，８．４０ 実測値：Ｃ，６３．０５；Ｈ，８．２６；Ｎ，３．６
７；Ｓ，８．３３
レン溶液（３０ ml）中に、−４０ ℃以下に冷却撹拌
下、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ＤＩＢＡ
Ｌ)溶液（１.０ Ｍ ヘキサン; ４.２２ ml）を滴下し、
約５分後に反応液中に飽和塩化アンモニウム水溶液（３
０ ml）を加えて生成するスラリ−をセライト濾過し、
濾液に飽和塩化アンモニウム水溶液（７０ｍｌ）を加え
て酢酸エチル（１００ ｍｌ）で抽出 する。有機層を飽
和食塩水（１００ ml）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥，溶媒を減圧下に留去して得られる粗結晶を ｎ
−ヘキサン：エーテル混液より再結晶して目的化合物を
無色柱状晶として得た。収量７６２ mg（８７.２
％）。 ８Ｉｈ：ｍｐ １３８−１４１ ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３６１０，３４２７，２９６
８，１６５３，１５９５，１４３２，１２６１，１２１
４，１１４７ ＮＭＲ（d6−acetone）δ：１.２７（３Ｈ, t, Ｊ＝７.
０ Ｈz, ＣＨ3）, １.４８（１８Ｈ, s, ２ × Ｂ
ｕt）, ３.０１ 〜 ３.１２(１Ｈ, m, ＣＨ）, ３.２７
（２Ｈ, q, Ｊ＝７.０ Ｈz, ＣＨ2）, ３.５７（１Ｈ,
m, ＣＨ）, ５.２１〜 ５.２４（１Ｈ, m, ＣＨ（Ｏ
Ｈ）），５.３５（１Ｈ, broad, ＯＨ）， ７.１８（１
Ｈ, t, Ｊ＝２.４ Ｈz, ＣＨ）, ７.３７（２Ｈ, s, Ａ
r−Ｈ） 元素分析値(Ｃ20Ｈ31ＮＯ4Ｓ) 計算値：Ｃ，６２．９６；Ｈ，８．１９；Ｎ，３．６
７；Ｓ，８．４０ 実測値：Ｃ，６３．０５；Ｈ，８．２６；Ｎ，３．６
７；Ｓ，８．３３
【０１００】実施例３８ (Ｅ)−５−(３，５−ジ−tert−ブチル−４−ハイドロ
キシ)ベンジリデン−２−エチル−ジハイドロ−５Ｈ−
１，２−イソチアゾール−１，１−ジオキサイド(８Ｉ
ｉ）
キシ)ベンジリデン−２−エチル−ジハイドロ−５Ｈ−
１，２−イソチアゾール−１，１−ジオキサイド(８Ｉ
ｉ）
【化３５】 化合物８Ｉｈ（３４２ ｍｇ， ０.８９６ mmol）のＴ
ＨＦ溶液（３０ ml）中に２Ｎ−塩酸(１滴)を添加し、
室温下、３時間撹拌する。反応液に飽和重曹水溶液（３
５ ml）を加え、酢酸エチル（３０ ｍｌ）で抽出し、有
機層を飽和食塩水（３５ ml）で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる粗結晶
をｎ−ヘキサン：エーテル混液より再結晶して目的化合
物を橙色柱状晶として得た。収量２９６ mg（９０.８
％）。 ８Ｉｉ：ｍｐ １３５−１３７ ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３６０８，３４７２，２９６
１，１５９３，１５６０，１４３５，１３９２，１３０
０，１２１２，１１５３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４０（３Ｈ, t, Ｊ＝７.２
Ｈｚ, ＣＨ3）, １.４３（１８Ｈ, s, ２ × Ｂｕt）,
３.５２（２Ｈ, q, Ｊ＝７.２Ｈz, ＣＨ2）,５.５０
（１Ｈ, s, ＯＨ）, ６.２２（１Ｈ, dd, Ｊ＝０.８,
６.２ Ｈｚ, ＣＨ）,６.５４（１Ｈ, dd, Ｊ＝１.８,
６.２ Ｈz,ＣＨ）, ６.８４（１Ｈ, broad,ＣＨ）, ７.
３０（２Ｈ, s, Ａr−Ｈ） 元素分析値(Ｃ20Ｈ29ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ，６６．０８；Ｈ，８．０４；Ｎ，３．８
５；Ｓ，８．８２ 実測値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，８．０８；Ｎ，３．８
２；Ｓ，８．６８
ＨＦ溶液（３０ ml）中に２Ｎ−塩酸(１滴)を添加し、
室温下、３時間撹拌する。反応液に飽和重曹水溶液（３
５ ml）を加え、酢酸エチル（３０ ｍｌ）で抽出し、有
機層を飽和食塩水（３５ ml）で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる粗結晶
をｎ−ヘキサン：エーテル混液より再結晶して目的化合
物を橙色柱状晶として得た。収量２９６ mg（９０.８
％）。 ８Ｉｉ：ｍｐ １３５−１３７ ℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３６０８，３４７２，２９６
１，１５９３，１５６０，１４３５，１３９２，１３０
０，１２１２，１１５３ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４０（３Ｈ, t, Ｊ＝７.２
Ｈｚ, ＣＨ3）, １.４３（１８Ｈ, s, ２ × Ｂｕt）,
３.５２（２Ｈ, q, Ｊ＝７.２Ｈz, ＣＨ2）,５.５０
（１Ｈ, s, ＯＨ）, ６.２２（１Ｈ, dd, Ｊ＝０.８,
６.２ Ｈｚ, ＣＨ）,６.５４（１Ｈ, dd, Ｊ＝１.８,
６.２ Ｈz,ＣＨ）, ６.８４（１Ｈ, broad,ＣＨ）, ７.
３０（２Ｈ, s, Ａr−Ｈ） 元素分析値(Ｃ20Ｈ29ＮＯ3Ｓ) 計算値：Ｃ，６６．０８；Ｈ，８．０４；Ｎ，３．８
５；Ｓ，８．８２ 実測値：Ｃ，６６．５３；Ｈ，８．０８；Ｎ，３．８
２；Ｓ，８．６８
【０１０１】
【化３６】 参考例１ （Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3)Ｎ−n−プロピル−１,２−イソチアゾリジン−１,１−
ジオキシド(４e) γ−スルトン(１２.２gr,０.１mol)中に氷冷撹拌下にn
−プロピルアミン(５.９gr,０.１mol)を加えた。反応進
行に伴い内容物は固化した。本固体生成物にオキシ塩化
燐(１０ml)を加え、２時間加熱還流後、残留オキシ塩化
燐を減圧下に留去し、残渣にエーテル(１００ml)を加え
不溶物を濾別しエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し目的化合物４eを無色油状物と
して得た。この生成物は製造例５で得た標品と一致し
た。収量１５.２gr(９３％)
ジオキシド(４e) γ−スルトン(１２.２gr,０.１mol)中に氷冷撹拌下にn
−プロピルアミン(５.９gr,０.１mol)を加えた。反応進
行に伴い内容物は固化した。本固体生成物にオキシ塩化
燐(１０ml)を加え、２時間加熱還流後、残留オキシ塩化
燐を減圧下に留去し、残渣にエーテル(１００ml)を加え
不溶物を濾別しエーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し目的化合物４eを無色油状物と
して得た。この生成物は製造例５で得た標品と一致し
た。収量１５.２gr(９３％)
【０１０２】参考例２ （Ｒ3＝ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2)Ｎ−イソブチル−１,２−イソチアゾリジン−１,１−ジ
オキシド(４c) 参考例１と同様の方法によりγ−スルトン(１２.２gr,
０.１mol)、イソブチルアミン(７.３gr,０.１mol)及び
オキシ塩化燐(１０ml)を反応させ目的化合物４cを得
た。この生成物は製造例３で得た標品と一致した。収量
１５.９gr(９０％)
オキシド(４c) 参考例１と同様の方法によりγ−スルトン(１２.２gr,
０.１mol)、イソブチルアミン(７.３gr,０.１mol)及び
オキシ塩化燐(１０ml)を反応させ目的化合物４cを得
た。この生成物は製造例３で得た標品と一致した。収量
１５.９gr(９０％)
【０１０３】上記実施例で製造した本発明化合物Ｉの抗
炎症剤としての有用性をインビボおよびインビトロで試
験した。なお、以下の試験例における対照化合物の内、
Ｅ−５１１０はＮ−メトキシ−３−（３，５−ジーｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリド
ン（特開昭６１−２５７９６７公報記載）である。試験例１ ラット滑膜細胞におけるＰＧＥ2産生阻害作
用 ＬＥＷ／Ｃｒｊ系雄性ラット（体重３００−３５０ｇ）
の滑膜組織を採取し、一定の条件下で実験に必要な細胞
数まで継代培養した。培養された滑膜細胞を４ｘ１０3
／１６０μl／wellに調整して９６穴プレートに入れ、
７２時間ＣＯ2インキュベータ内で培養した。その後、
種々の濃度の被検薬２０μlとヒトＩＬ−１β２０μl
（終濃度３０Ｕ／ml）を同時に加え１５時間ＣＯ2イン
キュベータ内で反応させ、その上清をＰＧＥ2測定まで
−８０℃で保存した。ＰＧＥ2の測定は、保存試料を融
解後、125Ｉ−ＰＧＥ2を用いたＲＩＡにより実施した。
結果を表１に示す。
炎症剤としての有用性をインビボおよびインビトロで試
験した。なお、以下の試験例における対照化合物の内、
Ｅ−５１１０はＮ−メトキシ−３−（３，５−ジーｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）−２−ピロリド
ン（特開昭６１−２５７９６７公報記載）である。試験例１ ラット滑膜細胞におけるＰＧＥ2産生阻害作
用 ＬＥＷ／Ｃｒｊ系雄性ラット（体重３００−３５０ｇ）
の滑膜組織を採取し、一定の条件下で実験に必要な細胞
数まで継代培養した。培養された滑膜細胞を４ｘ１０3
／１６０μl／wellに調整して９６穴プレートに入れ、
７２時間ＣＯ2インキュベータ内で培養した。その後、
種々の濃度の被検薬２０μlとヒトＩＬ−１β２０μl
（終濃度３０Ｕ／ml）を同時に加え１５時間ＣＯ2イン
キュベータ内で反応させ、その上清をＰＧＥ2測定まで
−８０℃で保存した。ＰＧＥ2の測定は、保存試料を融
解後、125Ｉ−ＰＧＥ2を用いたＲＩＡにより実施した。
結果を表１に示す。
【０１０４】試験例２ ラット腹腔細胞におけるＬＴＢ
4産生阻害作用 Ｊｃｉ−ＳＤ系雄性ラット（体重３００−３５０ｇ）の
腹腔内に０.１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及び２
５Ｕ／mlヘパリンを含むHanks'溶液１０mlを注入した
後、腹水を採取し、４℃、１５００ｒｐｍで５分間遠心
した。細胞画分（沈澱物）を０.１％ＢＳＡ含有Hanks'
液にて懸濁し、１ｘ１０6細胞／mlに調整した。調整し
た８００μl（８ｘ１０5細胞）の腹腔細胞をポリプロピ
レン製チューブに移し、３７℃で１０分間インキュベー
トした後、種々の濃度の被検薬１００μlを加え、さら
に１０分間インキュベートした。次いで、Ｃａ−イオノ
ホアＡ23187 １００μl（終濃度１μＭ）を加えて１５
分間反応後、氷冷により反応を停止させ、４℃、３００
０rpmｘ５分の遠心後、上清を採取し、測定まで−８０
℃で保存した。ＬＴＢ4の測定は、保存試料を融解後、3
Ｈ−ＬＴＢ4を用い、ＲＩＡで実施した。結果を表１に
示す。
4産生阻害作用 Ｊｃｉ−ＳＤ系雄性ラット（体重３００−３５０ｇ）の
腹腔内に０.１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及び２
５Ｕ／mlヘパリンを含むHanks'溶液１０mlを注入した
後、腹水を採取し、４℃、１５００ｒｐｍで５分間遠心
した。細胞画分（沈澱物）を０.１％ＢＳＡ含有Hanks'
液にて懸濁し、１ｘ１０6細胞／mlに調整した。調整し
た８００μl（８ｘ１０5細胞）の腹腔細胞をポリプロピ
レン製チューブに移し、３７℃で１０分間インキュベー
トした後、種々の濃度の被検薬１００μlを加え、さら
に１０分間インキュベートした。次いで、Ｃａ−イオノ
ホアＡ23187 １００μl（終濃度１μＭ）を加えて１５
分間反応後、氷冷により反応を停止させ、４℃、３００
０rpmｘ５分の遠心後、上清を採取し、測定まで−８０
℃で保存した。ＬＴＢ4の測定は、保存試料を融解後、3
Ｈ−ＬＴＢ4を用い、ＲＩＡで実施した。結果を表１に
示す。
【０１０５】試験例３ ＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ
刺激下のＩＬ−１産生阻害作用 ＴＨＰ−１細胞をＲＰＭＩ１６４０に分散させ、２４穴
プレートに１穴宛、細胞浮遊液８００μl（５ｘ１０6細
胞／ml）、種々の濃度の被検薬１００μl，ＬＰＳ１０
０μl（終濃度１０μｇ／ml）を入れて反応を開始し
た。３７℃で２４時間放置した後、上清を回収し、３０
００rpmｘ１０分の遠心後、上清を採取した。ＩＬ−１
の測定は、その上清を125Ｉ−ＩＬ−１βを用い、ＲＩ
Ａで実施した。結果を表１に示す。
刺激下のＩＬ−１産生阻害作用 ＴＨＰ−１細胞をＲＰＭＩ１６４０に分散させ、２４穴
プレートに１穴宛、細胞浮遊液８００μl（５ｘ１０6細
胞／ml）、種々の濃度の被検薬１００μl，ＬＰＳ１０
０μl（終濃度１０μｇ／ml）を入れて反応を開始し
た。３７℃で２４時間放置した後、上清を回収し、３０
００rpmｘ１０分の遠心後、上清を採取した。ＩＬ−１
の測定は、その上清を125Ｉ−ＩＬ−１βを用い、ＲＩ
Ａで実施した。結果を表１に示す。
【０１０６】
【表１】
【０１０７】試験例４ ラットカラゲニン足浮腫抑制作
用 ウインター(Winter)らの方法（Winter，C.A． Proc.So
c.Exp.Biol.Med., 第１１１巻、５４頁、１９６２年）
を改良して行った。即ち、ＬＥＷ／Ｃｒｊ系雄性ラット
（６週令、体重１４０−１７０ｇ）を実験前日より２４
時間絶食し、１群７−８匹として使用した。薬物の経口
投与から１時間後に１％λ−カラゲニン（PICININ-A, Z
ushikagaku）溶液０.１mlを右後肢足蹠皮下に注射して
浮腫を惹起させた。カラゲニン注射前および注射後１時
間毎に５時間後まで、右後肢の足容積を水置換法による
容積計で求めた。ビイクル投与群に対する薬物投与群の
抑制率を算出し、Dunnett-t検定で有効性を判定した。
薬物の抗浮腫作用は、カラゲニン投与から３時間または
４時間後の抑制率から回帰分析法によりＥＤ50（mg/K
g）を求めた。結果を表２に示す。
用 ウインター(Winter)らの方法（Winter，C.A． Proc.So
c.Exp.Biol.Med., 第１１１巻、５４頁、１９６２年）
を改良して行った。即ち、ＬＥＷ／Ｃｒｊ系雄性ラット
（６週令、体重１４０−１７０ｇ）を実験前日より２４
時間絶食し、１群７−８匹として使用した。薬物の経口
投与から１時間後に１％λ−カラゲニン（PICININ-A, Z
ushikagaku）溶液０.１mlを右後肢足蹠皮下に注射して
浮腫を惹起させた。カラゲニン注射前および注射後１時
間毎に５時間後まで、右後肢の足容積を水置換法による
容積計で求めた。ビイクル投与群に対する薬物投与群の
抑制率を算出し、Dunnett-t検定で有効性を判定した。
薬物の抗浮腫作用は、カラゲニン投与から３時間または
４時間後の抑制率から回帰分析法によりＥＤ50（mg/K
g）を求めた。結果を表２に示す。
【０１０８】試験例５ ラット胃粘膜傷害形成阻害作用 ＬＥＷ／Ｃｒｊ系雄性ラット（６週令、体重１４０−１
６０ｇ）を１群６匹として用いた。実験前日から２４時
間絶食したラットに薬物を経口投与し、６時間後、エー
テル麻酔下に放血致死させた。胃を摘出し、生理食塩水
約６mlを封入した後、約１５分間１％ホルマリン液に浸
漬した。胃の大湾沿いに切開し、胃粘膜の障害状態を実
態顕微鏡下で観察して胃障害の発症匹数および出血斑の
長さを測定した。障害程度は各投与群の出血斑の長さの
累積値をLesion Index（mm）として示した。また、薬物
の作用強弱は各薬物の投与量に対応する発症例数からプ
ロビット法によりＵＤ50（mg/Kg）を算出して表示し
た。結果を表２に示す。
６０ｇ）を１群６匹として用いた。実験前日から２４時
間絶食したラットに薬物を経口投与し、６時間後、エー
テル麻酔下に放血致死させた。胃を摘出し、生理食塩水
約６mlを封入した後、約１５分間１％ホルマリン液に浸
漬した。胃の大湾沿いに切開し、胃粘膜の障害状態を実
態顕微鏡下で観察して胃障害の発症匹数および出血斑の
長さを測定した。障害程度は各投与群の出血斑の長さの
累積値をLesion Index（mm）として示した。また、薬物
の作用強弱は各薬物の投与量に対応する発症例数からプ
ロビット法によりＵＤ50（mg/Kg）を算出して表示し
た。結果を表２に示す。
【０１０９】
【表２】
【０１１０】製剤例１ １）顆粒剤 化合物８ａ ２０mg 乳糖 ２５０mg コ−ン・スタ−チ １１５mg ヒドロキシプロピルセルロ−ズ １１５mg 前記各原料を常法により湿式法で顆粒剤とする。
【発明の効果】ＰＧＥ2、ＬＴβ4およびＩＬ−１等の産
生抑制活性を有し、抗炎症作用が期待される。
生抑制活性を有し、抗炎症作用が期待される。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/535 31/535 31/54 31/54 Ｃ０７Ｄ 275/02 Ｃ０７Ｄ 275/02 279/02 279/02 291/04 291/04 291/06 291/06 327/04 327/04 327/06 327/06 333/48 333/48 335/02 335/02 409/04 ３３３ 409/04 ３３３ ３３５ ３３５ 417/06 ２１３ 417/06 ２１３
Claims (5)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ａは−ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2−；Ｂは、
結合を表すかまたは−ＣＨ2−、−ＣＨＯＨ−、−ＣＯ
−、−Ｏ−、あるいはＡとＢは一緒になって−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−を形成していてもよい；Ｄは、 ＞Ｎ−または ＞
ＣＨ−；Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して水素、低級
アルキルまたは低級アルコキシ；Ｒ3は、水素、低級ア
ルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ；アリールア
ルキルオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、低級ア
ルキルカルボニル、アリールカルボニル、置換または非
置換カルバモイル、または式： −（ＣＨ2）n−Ｒ4 （式中、Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、置換または非置換
アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシカルボ
ニルまたは低級アルキルオキシカルボニル；ｎは０〜３
の整数を表す）で示される基を表す］で示される化合
物。 - 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2がｔ−ブチルである請求項
１の化合物。 - 【請求項３】Ａが−ＣＨ2−、Ｂが−ＣＨ2−、Ｄが ＞
Ｎ−である請求項１または２の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ3が低級アルキルまたはシクロアルキ
ルである請求項１、２または３の化合物。 - 【請求項５】 請求項１の化合物を有効成分として含有
する抗炎症剤。
Priority Applications (1)
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Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28997292 | 1992-10-28 | ||
| JP4-289972 | 1992-10-28 | ||
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|---|---|
| JPH06211819A JPH06211819A (ja) | 1994-08-02 |
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-
1993
- 1993-10-27 JP JP5268663A patent/JP2728357B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| JPH06211819A (ja) | 1994-08-02 |
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