PL198503B1 - Związki pirydazynonowe, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie - Google Patents

Związki pirydazynonowe, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL198503B1
PL198503B1 PL349256A PL34925699A PL198503B1 PL 198503 B1 PL198503 B1 PL 198503B1 PL 349256 A PL349256 A PL 349256A PL 34925699 A PL34925699 A PL 34925699A PL 198503 B1 PL198503 B1 PL 198503B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyridazinone
phenyl
methyl
hydroxy
methylsulfonyl
Prior art date
Application number
PL349256A
Other languages
English (en)
Other versions
PL349256A1 (en
Inventor
Lawrence A. Black
Anwer Basha
Teodozyj Kolasa
Michael E. Kort
Huaqing Liu
Catherine M. Mccarty
Meena V. Patel
Jeffrey J. Rohde
Michael J. Coghlan
Andrew O. Stewart
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
Priority claimed from US09/427,768 external-priority patent/US6307047B1/en
Publication of PL349256A1 publication Critical patent/PL349256A1/xx
Publication of PL198503B1 publication Critical patent/PL198503B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Zwi azek pirydazynonowy wybrany z grupy zawieraj acej: 2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-hydroksy-2-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; 2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; 2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; 2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; 2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3-(2H)-pirydazynon; 2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(2H)-pirydazynon; 2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; 2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; 2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; 2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; 2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3-(2H)-pirydazynon; 2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3-(2H)-pirydazynon; 2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; 2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; 2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3-(2H)-pirydazynon; 2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; 2-[(3-Trifluorometylo)fenylo]-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; 2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; 2-[3-(Trifluorometylo)fenylo]-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3-(2H)-pirydazynon; lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól lub ester. PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek obejmuje nowe związki pirydazynonowe, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie w leczeniu chorób związanych z cyklooksygenazą-2. Dokładniej, wynalazek dotyczy związków i kompozycji stosowanych w inhibitowaniu biosyntezy prostaglandyn, szczególnie indukowanego białka, syntetazy endopertleneku H prostaglandyny (PGHS-2, cyklooksygenaza-2, COX-2).
Prostaglandyny są bardzo silnymi substancjami, które wpływają w szerokim zakresie na rozmaite zjawiska biologiczne, często w zakresie stężeń od nanomolarnych do pikomolarnych. Odkrycie dwóch form syntetazy endopertlenekowej H prostaglandyn, izoenzymów PGHS-1 i PGHS-2, które katalizują utlenianie kwasu arachidonowego, prowadząc do biosyntezy prostaglandyn, doprowadziło do ponowienia badań w celu określenia znaczenia tych dwóch izoenzymów w fizjologii i patofizjologii. Stwierdzono, że te izoenzymy mają różną regulację genową i reprezentują zdecydowanie różne szlaki biosyntezy prostaglandyn. Szlak PGHS-1 ulega ekspresji konstytutywnej w większości komórek. Produkcja prostaglandyn na tej drodze następuje w odpowiedzi na ostre zaburzenia homeostazy naczyniowej jak również odgrywa rolę w utrzymaniu normalnych funkcji żołądka i nerek. Szlak PGHS-2 obejmuje mechanizm indukujący, który związany jest ze zjawiskami stanów zapalnych, mitogenezy i jajeczkowania.
Inhibitory prostaglandyn stosowane są w leczeniu bólów, stanów gorączkowych i zapalnych i są przydatne w leczeniu np. reumatycznych stanów zapalnych stawów i kości. Nie-steroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDs), takie jak ibuprofen, naproksen i fenamaty, hamują obydwa izoenzymy. Hamowanie enzymu konstytutywnego PGHS-1 doprowadza do występowania skutków ubocznych w układzie żołądkowo-jelitowym, włączających wrzody i krwawienia, oraz do występowania problemów z nerkami przy leczeniu przewlekłym. Inhibitory indukowanego izoenzymu PGHS-2 mogą wykazywać aktywność przeciwzapalną bez skutków ubocznych inhibitorów PGHS-1.
Problem występowania skutków ubocznych, związanych z podawaniem NSAID, nigdy nie był całkowicie rozwiązany w przeszłości. W celu zminimalizowania toksyczności leku dla żołądka, podawano tabletki powleczone warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego same lub łącznie z mizoprostolem, pochodną prostaglandyny. Korzystne byłoby wytworzenie związków, które są selektywnymi inhibitorami indukowanego izoenzymu PGHS-2. Niniejszy wynalazek ujawnia nowe związki, które są selektywnymi inhibitorami PGHS-2.
Niniejszy wynalazek ujawnia związki pirydazynonowe, które są selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2 (COX-2).
Związki według niniejszego wynalazku mogą być wybrane z grupy zawierającej:
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-hydroksy-2-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
PL 198 503 B1
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3-(2H)-pirydazynon;
2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-[(3-Trifluorometylo)fenylo]-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-[3-(Trifluorometylo)fenylo]-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być również wybrane z grupy zawierającej:
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub estry.
Szczególnym związkiem według wynalazku jest 2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, lub ester.
Innym rozwiązaniem według wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość jednego z wyżej wymienionych związków lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem do hamowania biosyntezy prostaglandyny.
Związki według wynalazku są przydatne w hamowaniu biosyntezy prostaglandyny obejmujący podawanie terapeutycznie skutecznej ilości związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru.
Związki według wynalazku są przydatne do sporządzania leków do leczenia schorzeń takich jak ból, gorączka, stany zapalne, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zrosty i rak obejmują cy podawanie terapeutycznie skutecznej iloś ci zwią zku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru.
Korzystnym przykładem wykonania wynalazku jest 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynon, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować w postaci soli pochodzących od nieorganicznych lub organicznych kwasów. Te sole obejmują, lecz nie ograniczają się do następujących: octan, adypinian, alginian, cytrynian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, kamforan, kamforsulfonian, diglukonian, cyklopentanopropionian, dodecylsiarczan, etanosulfonian, glukoheptanonian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanonian, heksanonian, fumaran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksy-etanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, nikotynian, 2-naftalenesulfonian, szczawian, pamoinian, pektynian, persiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalan, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, p-toluenosulfonian i undekanonian. Także, grupy zawierające zasadowy azot mogą być przekształcane do czwartorzędowych przy pomocy takich środków jak halogenki niższych alkili, takie jak chlorek metylu, etylu, propylu i butylu, bromki i jodki; dialkilowe siarczany takie jak siarczan dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu, długołańcuchowe halogenki takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, aryloalkilowe halogenki takie jak bromki benzylu i fenetylu i inne. Otrzymuje się w ten sposób produkty rozpuszczalne lub dyspergowalne w wodzie lub oleju.
PL 198 503 B1
Przykłady kwasów, które można stosować do wytworzenia farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych kwasów obejmują takie kwasy nieorganiczne jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy i takie organiczne kwasy jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy.
Zasadowe sole addycyjne można wytworzyć in situ podczas końcowego wydzielania i oczyszczania związków według wynalazku lub oddzielnie, przez poddanie reakcji karboksylowej grupy funkcyjnej z odpowiednią zasadą taką jak wodorotlenek, węglan, lub wodorowęglan farmaceutycznie dopuszczalnego kationu metalu, lub z amoniakiem, lub organiczną pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową aminą. Takie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują między innymi kationy na bazie metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodu, litu, potasu, wapnia, magnezu, glinu itp., jak również nietoksyczne kationy amoniowe, czwartorzędowe amoniowe i aminowe, obejmujące, lecz nie ograniczające się do takich jak amoniowy, tetrametyloamoniowy, tetraetyloamoniowy, metyloaminowy, dimetyloaminowy, trimetyloaminowy, trietyloaminowy, etyloaminowy, itp. Inne reprezentatywne organiczne aminy przydatne do wytwarzania zasadowych soli addycyjnych obejmują takie jak dietyloamina, etylenodiamina, etanoloamina, dietanoloamina, piperazyna itp.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalny ester” w stosowanym tu znaczeniu odnosi się do grupy estrowej, która hydrolizuje in vivo i łatwo odszczepia się w ludzkim ciele pozostawiając macierzysty związek lub jego sól. Odpowiednie grupy estrowe obejmują, np. pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych alifatycznych kwasów karboksylowych, szczególnie kwasów alkanowych, alkenowych, cykloalkanowych i alkanodiowych, w których każda grupa alkilowa lub alkenylowa korzystnie ma nie więcej niż 6 atomów węgla. Przykłady poszczególnych estrów obejmują mrówczany, octany, propioniany, butyrany, akrylany i etylobursztyniany.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalny prolek” w znaczeniu tu stosowanym odnosi się do grupy tych proleków związków według niniejszego wynalazku, które są, zgodnie z wiedzą medyczną, odpowiednie do zastosowania w kontakcie z tkankami ludzkimi i niższych zwierząt bez niekorzystnej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej, itp., w odpowiedniej proporcji korzyści do ryzyka i skuteczne do ich zamierzonego zastosowania, jak również dwubiegunowe formy jonowe, jeś li to możliwe, związków według wynalazku. Termin „prolek” odnosi się do grupy związków, które są szybko transformowane in vivo z wytworzeniem macierzystego związku według wynalazku, np. przez hydrolizę we krwi. Dokładne omówienie tego zagadnienia przedstawiono w T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, tom. 14 A.C.S. Symposium Series i w Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association i Pergamon Press, 1987.
W związkach według niniejszego wynalazku mogą występować centra asymetrii. Niniejszy wynalazek obejmuje różne stereoizomery i ich mieszaniny. Poszczególne stereoizomery związków według niniejszego wynalazku wytwarza się przez syntezę z substancji wyjściowych zawierających chiralne centra lub przez przygotowanie mieszanin enancjomerycznych produktów, a następnie rozdzielanie np. przez konwersję do mieszaniny diastereomerów, a następnie rozdzielanie metodą rekrystalizacji lub chromatografii lub przez bezpośrednie rozdzielanie optycznych enancjomerów na chiralnych kolumnach chromatograficznych. Wyjściowe związki o określonej stereochemii są albo dostępne w handlu lub moż na wytworzyć sposobami szczegół owo opisanymi poniż ej, w których stosuje się techniki znane w chemii organicznej.
Niniejszy wynalazek ujawnia związki pirydazynonowe, które są inhibitorami cyklooksygenazy (COX) i są selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2 (COX-2). COX-2 jest indukcyjną izoformą związaną z zapaleniem, w przeciwieństwie do konstytutywnej izoformy, cyklooksygenazy-1 (COX-1), która jest ważnym „porządkującym” enzymem w wielu tkankach, obejmujących trakt żołądkowo-jelitowy (GI) i nerki.
Poniżej opisano wytwarzanie związków według wynalazku. W niniejszym opisie zastosowano następujące skróty:
ACD dla cytrynianu dekstrozy, CAP dla prostaglandyny indukowanej przez karagenian w pęcherzyku powietrznym, COX-2 dla cyklooksygenazy-2, CPE dla wywołanego przez karagenian obrzęku łap szczura, DBAD dla di-t-butyloazodikarboksylanu, DEAD dla dietyloazodikarboksylanu, DIAD dla diizopropyloazodikarboksylanu, DMAP dla 4-(dimetyloamino)pirydyny, DME dla 1,2-dimetoksy-etanu, DMF dla N,N-dimetyloformamidu, DMSO dla sulfotlenku dimetylu, EDTA dla kwasu etylenodiaminotetraoctowego, EIA dla enzymatycznego testu immunologicznego, FAB dla bombardowania szybkimi atomami, GI dla układu żołądkowo-jelitowego, HMDS, HMDS litu lub Li, dla 1,1,1,3,3,3-heksametylodisiloazydku litu, HWPX dla cyklooksygenazy-1 z ludzkich płytek krwi, MCPBA dla kwasu
PL 198 503 B1 meta-chloroperoksybenzoesowego, NSAIDs dla nie-steroidowych leków przeciwzapalnych, PEG 400 dla glikolu polietylenowego, PGE2 dla prostaglandyny E2, PGHS dla syntetazy prostaglandynowej endopertlenek H, RHUCX1 dla rekombinacyjnej cyklooksygenazy-1 ludzkiej, RHUCK2 dla rekombinacyjnej cyklooksygenazy-2 ludzkiej, r-hu Coxl dla rekombinacyjnej Cox-1 ludzkiej, TEA dla trietyloaminy, TFA dla kwasu trifluorooctowego i THF dla tetrahydrofuranu oraz WISH dla ludzkiej cyklooksygenazy-2 owodniowej z całych komórek.
P r z y k ł a d 1 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-metoksy-3(2H)-pirydazynon
Do mieszaniny 2-benzyl-5-metoksy-4-bromo-3(2H)-pirydazynonu, wytworzonego zgodnie ze sposobem (s, Cho i in. opisane w J. Het. Chem., (1996), 33, 1579-1582), (2,94 g; 10 mmol), kwas 4-fluorobenzenboronowy (1,54 g; 11 mmol) i CsF (3,04 g; 22 mmol) w 25 ml bezwodnego DME, w atmosferze azotu, dodano Pd(Ph3P)4 (347 mg 0,3 mmol). Po dodaniu, mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w 100°C, przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem i resztę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanową przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość zawieszono w mieszaninie eter etylowy-heksany i przesączono z wytworzeniem stałego produktu (wydajność: 3,1 g; około 100%; > 95% czystość).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,90 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,09 (t, J=9 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,91 (s, 1H),
MS (DCI/NH3) m/z 311 (M+H)+, 328 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 2 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-hydroksy-3(2H)-pirydazynon
Produkt z Przykładu 1 (1,24 g; 4 mmol) w 20 ml kwasu octowego potraktowano wodnym roztworem 48% HBr (25 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez około 5 do około 8 godzin (analiza TLC). Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 10% wodorowę glanem, solanką i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę potraktowano mieszaniną eter dietylowy-heksany (2:1) i ciało stałe przesączono z wytworzeniem prawie czystego produktu (wydajność: 1,16 g; 98%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,24 (2H), 7,21 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 11,31 (br s, 1H),
MS (DCI/NH3) m/z 296 (M+H)+, 314 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 3 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(trifluorometylosulfonyloksy)-3(2H)-pirydazynon
Roztwór produktu z Przykładu 2, (89 mg, 0,3 mmol) w 2,5 ml bezwodnej pirydyny w atmosferze azotu i utrzymywanego w 0°C potraktowano bezwodnikiem trifluorometanosulfonowym (Tf2O; 0,06 ml; 0,32 mmol) kroplami. Uzyskaną mieszaninę mieszano w 0°C przez 5 minut i w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. (Pirydyna i Tf2O powinny być czyste aby uzyskać dobre wyniki. Sporadycznie dodatkowa ilość Tf2O jest konieczna w celu wymuszenia zakończenia reakcji). Mieszaninę następnie wylano do zimnego roztworu kwasu cytrynowego i ekstrahowano octanem etylu z wytworzeniem prawie czystego produktu (wydajność: 127 mg, około 99%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,34 (s, 2H), 7,35 (m, 7H), 7,60 (m, 2H), 8,48 (s, 1H),
MS (DCI/NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 4 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Mieszaninę produktu z Przykładu 3 (154 mg, 0,36 mmol), kwas 4-(metylotio)benzenboronowego (67 mg, 0,4 mmol), Et3N (0,11 mmol; 0,8 mmol) i Pd(Ph3P)4 (30 mg, 0,025 mmol) w 15 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia, około 100°C przez około 45 minut. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i resztę oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (heksany-octan etylu 3:1) z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 98 mg, 68%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,47 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,98 (m, 4H), 7,12 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,86 (s, 1H),
MS (DCI/NH3) m/z 403 (M+H)+, 420 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 5
2-Benzylo-4-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Do roztworu produktu z Przykładu 4 (140 mg, 0,348 mmol), w 10 ml CH2Cl2, w 0°C dodano kwas nadoctowy (CH3COOOH; 0,5 ml; 30%). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 90 minut. Dichlorometan
PL 198 503 B1 następnie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 10% NaHCO3 i solanką. Octan etylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę poddano chromatografii (żel krzemionkowy, CH2Cl2-eter dietylowy 19:1) z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 130 mg, 86%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,04 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,86 (m, 3H),
MS (DCI/NH3) m/z 434 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 6 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-etylo-1-heksylooksy)-5-(4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Do roztworu 2-etylo-1-heksanolu (65 mg, 0,5 mmol) w THF (15 ml) w temperaturze pokojowej dodano NaH (60% zawiesina olejowa) (20 mg, 0,5 mmol) i po 10 minutach dodano 2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (193 mg, 0,5 mmol). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez następne 2 godziny. Mieszaninę zatrzymano 10% kwasem cytrynowym i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, solanką, osuszono nad MgSO4 i oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, 2:1 heksany-octan etylu) z wytworzeniem pożądanego produktu (wydajność: 140 mg, 60%). Temperatura topnienia: 120-122°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (m, 6H), 1,1 (m, 6H), 1,20 (kwintet, J=7 Hz, 2H), 1,44 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 4,30 (d, J=6 Hz, 2H), 7,37 (t, J=9 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H),
MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+;
(APCI-) m/z 507 (M+Cl)-.
Wartości obliczone dla: C25H29FN2O4SO,5 H2O: C-62,35; H-6,27; N-5,87.
Znalezione: C-62,22; H-6,14; N-6,22.
P r z y k ł a d 7 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-fluorofenoksymetylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
P r z y k ł a d 7A
2-(4-Fluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon
Kwas mukobromowy (5,0 g, 19,4 mmol) rozpuszczony w kwasie octowym (110 ml) potraktowano 4-fluorofenylo hydrazyną, HCl i heterogeniczną mieszaninę doprowadzono do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną w temperaturze łaźni 115°C przez 15 godzin. Podczas przebiegu reakcji, mieszanina stała się homogenicznym głęboko czerwonym roztworem i po oziębieniu do 23°C, wytworzyły się kryształy. Roztwór wylano do wody z lodem (1000 ml) i mieszano przez 20 minut. Żółto/brunatne kryształy odsączono, przemyto dodatkową porcją zimnej wody i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 5,8 g (86%) produktu. (J. Het. Chem., 1993, 30, 1501; Heterocycles 1985, 23, 2603).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,31-7,41 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 2H), 8,29 (s, 1H),
MS (DCI+) m/z 347 (Br79Br79 M+H)+, m/z 349 (Br79Br8, M+H)-, m/z 364 (Br79Br79 M+NH4)- i m/z 366 (Br79Br81 M+NH4)+.
P r z y k ł a d 7B
2-(4-Fluorofenylo)-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynon
23°C homogeniczny roztwór 2-(4-flu-orofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynonu (7,18 g, 20,6 mmol) wytworzony powyżej w tetrahydrofuranie (322 ml) potraktowano metanolem (0,843 ml, 20,8 mmol) i po 5 minutach NaH (0,833 g, 20,8 mmol, 60% dyspersja olejowa). Reakcja była egzotermiczna przez kilka minut i następnie kontynuowano przez 8 godzin w 23°C (uwaga: kilka reakcji dobiegło końca w tym momencie). Reakcja nie zakończyła się więc temperaturę podniesiono do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez jeszcze 4 godziny. Reakcja wciąż się nie zakończyła. Wytworzono dodatkowo 0,1 równoważnik roztworu NaOMe w oddzielnej kolbie jak powyżej z następującymi składnikami: 32 ml tetrahydrofuranu, 0,084 ml metanolu i 83 mg 60% NaH dyspersja olejowa. Ten roztwór NaOMe dodano strzykawką do mieszaniny reakcyjnej ochłodzonej do 23°C i następnie temperaturę podniesiono do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Reakcja wciąż się nie zakończyła więc wytworzono inny roztwór z 0,1 równoważnika NaOMe, dodano i doprowadzono reakcję do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, jak powyżej. Po 4 godzinach, reakcja zakończyła się. Mieszaninę ochłodzono do 23°C i rozcieńczono do 2000 ml wodą. Utworzony żółto/biały osad, który się wytworzył odsączono, dodatkową porcją wody i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 5,39 g (88%) produktu. (J. Het. Chem., 1988, 25, 1757).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,13 (s, 3H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,56-7,62 (m, 2H), 8,22 (s, 1H),
MS (APCI+) m/z 299 (79Br M+H)+ i m/z 301 (81Br M+H)+.
PL 198 503 B1
P r z y k ł a d 7C
2-(4-Fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 1 startując z 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-benzyl-4-bromo-5-metoksy-3(2H)-pirydazynonu i stosując kwas 4-(metylotio)benzenoboronowy zamiast kwasu 4-fluorobenzenboronowego (wydajność: 70 mg, 61%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,35 (dd, J=9,0, 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,65 (dd, J=9,0, 5,0 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H),
MS (APCI+) m/z 343 (M+H)+.
P r z y k ł a d 8 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-(3-Chlorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Zawiesinę 2-(3-chlorofenylo)-4-(metoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynonu (6,26 g, mmol) w 5% NaOH (54 ml), dioksanu (39,4 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia i mieszano przez 1,5 godziny. Podczas przebiegu reakcji, roztwór stał się pomarańczowy i homogeniczny. Mieszaninę ochłodzono i wylano na 1N HCl, ze stałym mieszaniem. Uzyskane białe ciało stałe przesączono i przepłukano H2O i pozostawiono do wyschnięcia przez noc. Zasadniczo suchy produkt rozpuszczono w CH2Cl2 i azeotropowano z toluenem w celu usunięcia pozostałej H2O z wytworzeniem pożądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność: 6,79 g, >100%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,03 (m, 4H), 8,24 (s, 1H),
MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+, 396 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 9 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-(3-Chlorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Do roztworu 2-(3-chlorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu o temperaturze 0°C wytworzonego w Przykł adzie 8, (6,79 g, 16 mmol) w pirydynie (160 ml) dodano p-toluenochlorek sulfonylu (3,06 g, 16 mmol). Roztwór odstawiono do ogrzania powoli do temperatury pokojowej z mieszaniem w atmosferze azotu. Po 2,5 godzinie, mieszaninę wylano na H2O ze stałym mieszaniem. Uzyskane białawe ciało stałe przesączono, przepłukano H2O i osuszono z wytworzeniem pożądanego produktu (wydajność: 6,26 g, 79%). Temperatura topnienia: 198-200°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,52-7,64 (m, 5H), 7,70 (m, 3H), 7,89 (m, 2H), 8,32 (s, 1H),
MS APCI+ 531 (M+H)+, 548 (M+H2O)-, APCI-493 (M+35)
Wartości obliczone dla: C24H19ClN2O6S2: C-54,29; H-3,61; N-5,28.
Znalezione: C-54,55; H-3,46; N-5,57.
P r z y k ł a d 10 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-metylopropoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon Do mieszanej zawiesiny 2-(3-chlorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, wytworzonego w Przykładzie 9, (0,175 g, 0,33 mmol) w THF (3,3 ml) dodano izobutanol (0,03 ml, 0,33 mmol) i NaH (0,0132 g, 0,33 mmol). Uzyskany roztwór mieszano w atmosferze azotu przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wylano na H2O i ekstrahowano octanem etylu. Połączone części organiczne osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowe ciało stałe oczyszczono stosując chromatografię rzutową (SiO2, 2:1 heksany:octan etylu) z wytworzeniem pożądanego produktu (wydajność: 0,1088 g 76%). Temperatura topnienia: 166-169°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, J=6 Hz, 6H), 1,84 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,20 (d, J=6 Hz, 2H), 7,51-7,63 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1H),
MS (DCI/NH3) m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+.
Wartości obliczone dla: C21H21ClN2O4S: C-57,07; H-5,01; N-6,33.
Znalezione: C-57,06; H-4,78; N-6,13.
P r z y k ł a d 11 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-metylobutoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon 2-(4-Fluorofenylo)-4-metoksy-5-bromo-3(2H)-pirydazynon (Przykład 7B) przekształcono do 2-(4-fluorofenylo)-4-metoksy-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu zgodnie ze sposobem według Przykładu 7C, a następnie sposobem utleniania z Przykładu 5. Związek metoksy przekształcono do 2-(4-fluorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu, przez traktowanie NaOH według Przykładu 8. Związek hydroksylowy potraktowano p-toluenochlorkiem sulfonylu według Przykładu 9, co dało 2-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-tosyloksy-3(2H)-pirydazynon.
PL 198 503 B1
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 10, startując z 2-(4-fluorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-tosyloksy-3(2H)-pirydazynonu zamiast 2-(3-chlorofenylo)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-4-tosyloksy-3(2H)-pirydazynonu stosując 3-metylo-1-butanol zamiast izobutanolu (wydajność: 0,3932 g, 94%). Temperatura topnienia: 117-120°C.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (d, J=6 Hz, 6H), 1,41-1,59 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,42 (d, J=5 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, 1H),
MS (DCI/NH3) m/z 431 (M+H)-, 448 (M+NH4)+.
Wartości obliczone dla: C22H23FN2O4S: C-61,38; H-5,39; N-6,51.
Znalezione: C-61,42; H-5,30; N-6,40.
P r z y k ł a d 12 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 6, stosując 3-metylo-1,3-butandiol zamiast 2-etylo-1-heksanolu (wydajność: 110 mg, 61%). Temperatura topnienia: 133-134°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (s, 6H), 1,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,32 (s, 1H), 4,53 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 447 (M+H)+; (APCI-) m/z 481 (M+Cl)-;
Wartości obliczone dla: C22H23FN2O5S-0,25 H2O: C-58,59; H-5,25; N-6,21.
Znalezione: C-58,42; H-5,00; N-6,02.
P r z y k ł a d 13 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 6, stosując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynon zamiast 2-(4-fluorofenylo)-4-tosyloksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu i stosując 2-metylo-1,2-propanodiol zamiast 2-etylo-1-heksanolu (wydajność: 55 mg, 31%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 451 (M+H)-; (APCI-) m/z 485 (M+Cl)-;
Wartości obliczone dla: C21H2OF2N2O5S: C-55,99; H-4,47; N-6,21.
Znalezione: C-56,00; H-4,48; N-5,87.
P r z y k ł a d 14 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Do roztworu 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (Przykład 13) (139 mg, 0,309 mmol) i di-t-butylazodikarboksylanu (71,2 mg, 0,309 mmol) w THF (25 ml) w -78°C dodano kroplami 1M roztwór NaHMDS (0,93 ml, 0,928 mmol) w THF. Po dodaniu mieszaninę reakcyjną mieszano kolejne 45 minut w -78°C (lub aż do momentu gdy TLC wykazało zniknięcie substancji wyjściowej) i następnie potraktowano 1N NaOH (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez następne 18 godzin. Trihydrat octanu sodu (758 mg, 5,57 mmol) dodano, a następnie dodano kwas hydroksyloamino-O-sulfonowy (630 mg, 5,57 mmol) i H2O (50 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez następne 18 godzin i następnie ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt przemyto wodą, solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę oczyszczono przez chromatografię (żel krzemionkowy, 1:1 heksany-EtOAc) z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 25 mg; 18%). Temperatura topnienia: 65-69°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,0 (s, 6H), 4,2 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,95 (s, 4H), 8,21 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/z 451 (M+H)+, 467 (M+NH4)+.
P r z y k ł a d 15 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y) (S)-2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
PL 198 503 B1
P r z y k ł a d 15A (R) -3-t-Butoksy-2-metylo-1-propanol
Roztwór (S)-(+)-metylo-3-hydroksy-2-metylopropionianu (1,18 g, 10 mmol) w octanie t-butylu (30 ml) potraktowano 70% HClO4 (0,1 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej w dokładnie zamkniętej kolbie przez 24 godziny. Mieszaninę następnie wylano na nasycony roztwór NaHCO3 i ekstrahowano eterem etylowym. Eter usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i resztę rozpuszczono w THF (50 ml). Do uzyskanego roztworu dodano NaBH4 (925 mg, 25 mmol) i w 55°C kroplami metanol (10 ml). Reakcję kontynuowano w 55°C przez 1 godzinę, następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, zakwaszono 10% kwasem cytrynowym do pH 5 i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą, solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę poddano chromatografii (żel krzemionkowy, 2:1 heksan-octan etylu) z wytworzeniem (R)-3-t-butoksy-2-metylo-1-propanolu (wydajność: 1 g, 68%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 2,03 (m, 1H), 3,30 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 4,5 Hz, 12 Hz, 1H), 3,70 (m, 2H);
MS (DCI/NH3) m/z 164 (M+NH4)-.
P r z y k ł a d 15B (S) -2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-(4-metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Do roztworu 2-(3,4-difluorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo-3(2H)-pirydazynonu (378 mg, 1 mmol), Ph3P (524 mg, 2 mmol) i Przykładu 15A (146 mg, 1 mmol) w THF (25 ml) w temperaturze pokojowej dodano kroplami roztwór DIAD (0,4 ml, 2 mmol) w THF (5 ml). Mieszaninę następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę przepuszczono przez wkładkę z żelu krzemionkowego (heksan-octan etylu jako eluent) z wytworzeniem 550 mg zgrubnie oczyszczonego (S)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynonu, wciąż zanieczyszczonego zredukowanym DIAD.
MS (APCI+) m/z 507 (M+H)-; (APCI-) m/z 541 (M+Cl)-.
P r z y k ł a d 15C (S)-2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Mieszaninę według Przykładu 15B (100 mg, ~0,2 mmol) w TFA (5 ml) pozostawiono w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Mieszaninę następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, resztę zobojętniono nasyconym roztworem NaHCO3 i ekstrahowano octanem etylu. Oczyszczanie na kolumnie (żel krzemionkowy, 1:2 heksany-EtOAc) dało piankowy produkt (wydajność: 51 mg, 56%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (sekstet, J = 7 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,29 (dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 4,48 (br s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 451 (M+H)+; (APCI-) m/z 485 (M+Cl)-;
Wartości obliczone dla: C21H2OF2N2O5S: C-55,99; H-4,47; N-6,21.
Znalezione: C-55,65; H-4,65; N-5,92.
P r z y k ł a d 16 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y) (R) -2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono sposobem opisanym w Przykładzie 15, stosując (R)-(-)-metylo-3-hydroksy-2-metylopropionian zamiast (S)-(+)-metylo-3-hydroksy-2-metylopropionianu (wydajność: 65 mg, 61%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (sekstet, J = 7 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,29 (dd, J = 6 Hz i 12 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 451 (M+H)+; (APCI-), m/z 485 (M+Cl)-.
Wartości obliczone dla: C21H2OF2N2O5S: C-55,99; H-4,47; N-6,21.
Znalezione: C-55,62; H-4,52; N-6,06.
P r z y k ł a d 17 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y) (S) -2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Do roztworu (S)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (Przykład 15B, 450 mg, 0,9 mmol) i DBAD (207 mg, 0,9 mmol) w THF (25 ml) w -78°C dodano kroplami 1M roztwór LiHMDS (3 ml, 3 mmol) i uzyskaną mieszaninę mieszano w -78°C
PL 198 503 B1 przez 2 godziny. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i 1N NaOH (5 ml, 5 mmol) dodano. Po 12 godzinach w temperaturze otoczenia, dodano trihydrat octanu sodu (2,76 g, 20 mmol) i wodę (10 ml), a następnie kwas hydroksylamino-O-sulfonowy (2 g, 15 mmol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Produkt ekstrahowano octanem etylu i oczyszczono metodą chromatografii (żel krzemionkowy, 1:2 heksany-EtOAc) z wytworzeniem surowego związku pośredniego (wydajność: 160 mg, 35%).
MS (APCI+) m/z 508 (M+H)-; (APCI-) m/z 542 (M+Cl)-.
TFA (5 ml) dodano do powyższego związku pośredniego i uzyskany roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. TFA usunię to pod zmniejszonym ciś nieniem, nastę pnie resztę zobojętniono nasyconym NaHCO3 i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną osuszono nad MgSO4 następnie przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i resztę oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (żel krzemionkowy, 1:2 heksan-octan etylu) z wytworzeniem tytułowego związku (wydajność: 50 mg, 33%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (sekstet, J = 7 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 452 (M+H)+; (APCI-) m/z 486 (M+Cl)-.
P r z y k ł a d 18 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y) (R)-2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Pożądany materiał wytworzono według procedury według Przykładu 17 stosując (R)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynon zamiast (S)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynonu (wydajność: 30 mg, 20%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (sekstet, J = 7 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 6 Hz, 12 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 6 Hz i 12 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H);
MS (APCI+) m/z 452 (M+H)+; (APCI-) m/z 486 (M+Cl)-.
Wartości obliczone dla: C20H19F2N3O5S: C-53,21; H-4,24; N-9,30.
Znalezione: C-53,45; H-5,53; N-9,50.
P r z y k ł a d 19 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 6, stosując 2-metylo-1,4-butandiol zamiast 2-etylo-1-heksanolu i wydzielając regioizomeryczne produkty przez wielokrotne powtórzenie preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, eluując mieszaniną 4:1 octan etylu/heksany (wydajność: 65 mg, 19%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,87 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 1,48-1,87 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 6,3, 13,5 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 6,3, 13,5 Hz, 1H), 4,48-4,63 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,79 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,07 (d, J = 10,5 Hz, 2H);
MS (APCI+) m/z 447 (M+H)+.
P r z y k ł a d 20
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-hydroksy-2-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 6, stosując 2-metylo-1,4-butandiol zamiast 2-etylo-1-heksanolu i wydzielając regioizomeryczne produkty przez wielokrotne powtórzenie preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, eluując mieszaniną 4:1 octan etylu/heksany (wydajność: 43 mg, 12%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,87 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 1,33-1,46 (m, 1H), 1,50-1,67 (m,2H), 1,93-2,04 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,54-3,72 (m, 2H), 4,29 (dd, J = 6,0, 9,3 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 6,0, 9,3 Hz, 1H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,79 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,07 (d, J = 10,5 Hz, 2H);
MS (APCI+) m/z 447 (M+H)-.
P r z y k ł a d 21
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynon (Przykład 12) zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (wydajność: 600 mg, 60%). Temperatura topnienia: 163-164°C;
PL 198 503 B1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (s, 6H), 1,73 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,65 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/z 448 (M+H)+.
Wartości obliczone dla: C21H22FN3O5S: C-56,36; H-4,95; N-9,39.
Znalezione: C-55,96; H-4,89; N-9,09.
P r z y k ł a d 22 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
P r z y k ł a d 22A
3,4-Difluorofenylohydrazyna
Mieszaną mieszaninę 3,4-difluoroaniliny (12,9 g, 0,1 mol) w stężonym kwasie chlorowodorowym (60 ml) ochłodzono do -10°C przy pomocy łaźni lód/metanol. Roztwór azotynu sodu (6,9 g, 0,1 mol) w wodzie (30 ml) dodano z szybkością, która utrzymywała temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 10°C. Po wymieszaniu przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i roztwór chlorku cyny(II) (56,88 g, 0,3 mol) w stężonym kwasie chlorowodorowym (50 ml) dodano kroplami z intensywnym mieszaniem. Dodatkowy stężony kwas chlorowodorowy (150 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono zbierając osad chlorowodorku tytułowego związku. Ten osad rozpuszczono w wodzie (75 ml) i uzyskany roztwór zalkalizowano 50% wodnym wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Organiczne ekstrakty osuszono (Na2SO4) i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytuł owego zwią zku poś redniego w postaci brunatnego oleju (8,11 g, 57,4%).
P r z y k ł a d 22B
2-(3,4-Difluorofenylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek pośredni wytworzono sposobem według Przykładu 7A, stosując 3,4-difluorofenylohydrazynę (Przykład 22A) zamiast chlorowodorku 4-fluorofenylohydrazyny.
P r z y k ł a d 22C
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-bromo-3(2H)-pirydazynon
Dibromowy związek pośredni z Przykładu 22B poddano reakcji według procedury opisanej w Przykładzie 7B, stosując 3-metylo-1,3-butandiol zamiast metanolu, w celu przeprowadzenia selektywnej reakcji w 4-pozycji i dostarczenia tytułowego związku pośredniego.
P r z y k ł a d 22D
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Produkt z Przykładu 22C (12,79 g, 32,86 mmol) sprzężono do kwasu 4-(metylo-tio)fenyloboronowego (6,07 g, 36,15 mmol) z K2CO3 (10 g, 72,3 mmol) i PdCl2(PPh3)2 (1,15 g, 1,64 mmol) w etanolu (200 ml) w 60-65°C przez 40-70 minut z wytworzeniem tytuł owego zwią zku pośredniego (wydajność: 9,16 g, 64,5%).
P r z y k ł a d 22E
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Siarczek z Przykładu 22D utleniono do tytułowego związku sposobem według Przykładu 5 (wydajność: 7,46 g, 76%). Temperatura topnienia: 131-133°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (s, 6H), 1,73 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), 4,54 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H);
MS (DCI-NH3) m/e 465 (M+H)+.
Wartości obliczone dla: C22H22F2N2O5S: C-56,88; H-4,77; N-6,03.
Znalezione: C-56,92; H-4,88; N-5,94.
P r z y k ł a d 23
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo)-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynon (Przykład 22) zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (wydajność: 300 mg, 50%). Temperatura topnienia: 181-181°C;
PL 198 503 B1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (s, 6H), 1,72 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,53 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,63 (ddd, J =9 Hz, J = 9 Hz, J = 1,5 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/z 466 (M+H)+.
Wartości obliczone dla: C21H21F2N2O5S: C-54,12; H-4,66; N-8,81.
Znalezione: C-54,19; H-4,55; N-9,03.
P r z y k ł a d 24
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując
3-chloro-4-fluorofenylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny (wydajność: 200 mg, 89%). Temperatura topnienia: 108-110°C;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,24 (s, 6H), 1,89 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,34 (s, 1H), 3,12 (s, 3H), 4,57 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,25 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,78 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H);
MS (DCI/NH3) m/z 481 (M+H)-;
Wartości obliczone dla: C22H22FClN2O5S: C-54,94; H-4,61; N-5,82.
Znalezione: C-54,87; H-4,65; N-5,72.
P r z y k ł a d 25
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (Przykład 24) zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (wydajność: 160 mg, 45%). Temperatura topnienia: 59-62°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (s, 6H), 1,73 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,32 (s, 1H), 4,54 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,60 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 (m, 1H), 8,22 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/z 482 (M+H)+.
Wartości obliczone dla: C21H21FClN3O5S: C-52,33; H-4,39; N-8,71.
Znalezione: C-52,30; H-5,03; N-8,10.
P r z y k ł a d 26
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując
3- chlorofenylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny (wydajność: 200 mg, 89%).
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 4,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,56 (s, 1H), 1,86 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,20 (s, 6H),
MS (DCI/NH3) m/z 462(M+H)-.
P r z y k ł a d 27
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(3-chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (Przykład 26) zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,51 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,70 (br s, 1H), 1,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,20 (s, 6H);
MS (DCI/NH3) m/z 463 (M+H)+.
P r z y k ł a d 28
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując
4- fluorofenylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny i stosując 2-metylo-1,2-propanodiol (wytworzony przez redukcję LAH metylo-2-hydroksyizomaślanu) zamiast 3-metylo-1,3-butandiolu. Temperatura topnienia: 152-154°C,
PL 198 503 B1 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,10 (d, 2H, J = 18 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,83 (d, 2H, J = 18 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 18 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 18 Hz), 4,18 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,19 (s, 6H),
MS (DCI/NH3) m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+,
Analiza dla C21H21FN2O5S,
Wartości obliczone: C-58,32; H-4,89; N-6,48.
Znalezione: C-58,42; H-5,05; N-6,43.
P r z y k ł a d 29
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(4-fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynon (Przykład 28) zamiast 2-(3,4-difluoro-fenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu. Temperatura topnienia: 155-158°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 7,92 (s, 4H), 7,67 (d, 1H, J = 18 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 18 Hz), 7,49 (s, 2H), 7,38 (d, 1H, J = 18 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 18 Hz), 4,54 (s, 1H), 4,19 (s, 2H), 1,00 (s, 6H),
MS (ESI+): m/z 434 (M+H)+, 456 (M+Na)+, 889 (2M+Na)+;
Analiza dla C20H2OFN3O5S,
Wartości obliczone: C-55,42; H-4,65; N-9,69.
Znalezione: C-55,64; H-4,85; N-9,53.
P r z y k ł a d 30
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując 3-chloro-4-fluorofenylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny i stosując 2-metylo-1,2-propanodiol (wytworzony przez redukcję LAH metylo-2-hydroksyizomaślanu) zamiast 3-metylo-1,3-butandiolu. Temperatura topnienia: 122-124°C, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,98 (s, 6H), 3,29 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,56 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 7,17 Hz), 7,67 (ddd, 1H, J = 2,4, 7 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 2,7 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 8 Hz), 8,22 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/z 465 (M-H)-;
Wartości obliczone dla: C21H2OClFN2O5S: C-54,02; H-4,32; N-6,00.
Znalezione: C-54,06; H-4,57; N-5,95.
P r z y k ł a d 31
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (Przykład 30) zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynonu. Temperatura topnienia: 176-178°C, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,00 (s, 6H), 4,19 (s, 2H), 4,54 (s, 1H), 7,49 (s, 2H), 7,62 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,66 (ddd, 1H, J = 2,5, 9 Hz), 7,92 (s, 4,5H), 7,94 (d, 0,5H, J = 2 Hz), 8,20 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/z 468 (M+H)+; 1 Cl, 490 (M+Na)-; 1 Cl;
Wartości obliczone dla: C20H19ClFN2O5S: C-51,34; H-4,09; N-8,98.
Znalezione: C-51,33; H-4,23; N-8,76.
P r z y k ł a d 32
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując 3-chlorofenylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny i stosując 2-metylo-1,2-propanodiol (wytworzony przez redukcję LAH metylo-2-hydroksyizomaślanu) zamiast 3-metylo-1,3-butandiolu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,15 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 1,21 (s, 6H);
MS (DCI/NH3) m/z 449 (M+H)+;
Wartości obliczone dla: C21H21ClN2O5S: C-56,18; H-4,72; N-6,24.
Znalezione: C-56,08; H-4,67; N-6,23.
PL 198 503 B1
P r z y k ł a d 33
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo)-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(3-chlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynon (Przykład 32) zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (s, 1H), 7,93 (m, 4H), 7,75 (m, 1H), 7,61-7,48 (m, 5H),
4,53 (s, 2H), 4,20 (s, 3H), 1,00 (s, 6H);
MS (ESI-) m/z 448 (M-H)-;
Wartości obliczone dla: C20H2OClN3O5S: C-53,39; H-4,48; N-9,34.
Znalezione: C-53,11; H-4,82; N-9,24.
P r z y k ł a d 34
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 471, stosując 2,2,2-trifluoroetylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny i stosując 2-metylo-1,2-propanodiol (wytworzony przez redukcję LAH metylo-2-hydroksyizomaślanu) zamiast 3-metylo-1,3-butandiolu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,18 (s, 6H), 2,62 (br s, 1H), 3,15 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,85 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H);
MS (DCI/NH3) m/z 421 (M+1)-;
Wartości obliczone dla: C17H19F3N2O5S: C-48,57; H-4,56; N-6,66.
Znalezione: C-48,72; H-4,78; N-6,56.
P r z y k ł a d 35
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono przez następującą sekwencję reakcji. Kwas mukobromowy i chlorowodorek 2,2,2-trifluoroetylohydrazyny poddano reakcji z wytworzeniem 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynonu zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 7A. Dibromowy związek pośredni poddano reakcji według procedury opisanej w Przykładzie 7B, stosując 2-metylo-1,2-propanodiol zamiast metanolu, w celu przeprowadzenia selektywnej reakcji w 4-pozycji i dostarczenia 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-bromo-3(2H)-pirydazynonu. Ten 5-bromo-związek sprzężono do kwasu 4-[2-(tetrahydropiranylo)tio]fenyloboronowego (wytworzony z THP-zabezpieczonego
4-bromotiofenolu i boranu triizopropylu) z K2CO3 i PdCl2(PPh3)2 w etanolu w 60-65°C przez 40-70 minut z wytworzeniem 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-[2-(tetrahydropiranylo)tio]fenyl]-3(2H)-pirydazynonu. Ten związek pośredni - THP-siarczek następnie przekształcono do tytułowego związku przez traktowanie N-chloro-sukcynimidem (3,5 równoważniki) w 0°C w THF/H2O przez 15 minut do godziny, a nast ę pnie dodanie nadmiaru wodorotlenku amonu w 0°C i mieszanie w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Obróbka wodna i oczyszczanie przez chromatografię kolumnową (80:20 pentan/octan etylu) dostarczyło tytułowy związek.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,18 (s, 6H), 2,65 (br s, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,85 (q, J = 9 Hz, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H);
MS (DCI/NH3) m/z 422 (M+H)-;
Wartości obliczone dla: C16H18F3N3O5S: C-45,60; H-4,30; N-9,97.
Znalezione: C-45,86; H-4,63; N-9,81.
P r z y k ł a d 36
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 34, stosując glikol neopentylu zamiast 2-metylo-1,2-propanodiolu.
P r z y k ł a d 37
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 35, stosując glikol neopentylu zamiast 2-metylo-1,2-propanodiolu.
PL 198 503 B1
P r z y k ł a d 38
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (Przykład 46) zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 39
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując 2-metylo-1,4-butandiol zamiast 3-metylo-1,3-butandiolu, następnie wydzielając regioizomeryczne produkty przez wielokrotne powtórzenie preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej.
P r z y k ł a d 40
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując 3-chloro-4-fluorofenylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny i stosując 2-metylo-1,4-butandiol zamiast 3-metylo-1,3-butandiolu, następnie wydzielając regioizomeryczne produkty przez wielokrotne powtórzenie preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej.
P r z y k ł a d 41
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując 3-chlorofenylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny i stosując 2-metylo-1,4-butandiol zamiast 3-metylo-1,3-butandiolu, następnie wydzielając regioizomeryczne produkty przez wielokrotne powtórzenie preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej.
P r z y k ł a d 42
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(4-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(4-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (Przykład 39) zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 43
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon (Przykład 40) zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 44
2-(3-Chlorofenylo)-4-(4-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(3-chlorofenylo)-4-(4-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynon (Przykład 41) zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 45 (S)-2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 17, stosując (S)-2-(4-fluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast (S)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
PL 198 503 B1
P r z y k ł a d 46 (R)-2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 18, stosując (R)-2-(4-fluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast (R)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 47 (S)-2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 15, stosując 2-(3-chloro-4-fiuorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast 2-(3,4-difIuorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 48 (S)-2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 17, stosując (S)-2-(3-chloro-4-fIuorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast (S)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 49 (R)-2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 16, stosując 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 50 (R)-2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 17, stosując (R)-2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast (S)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 51 (S)-2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 15, stosując 2-(3-chlorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 52 (S)-2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 17, stosując (S)-2-(3-chlorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynon zamiast (S)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 53 (R)-2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 16, stosując 2-(3-chlorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
PL 198 503 B1
P r z y k ł a d 54 (R)-2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 17, stosując (R)-2-(3-chlorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast (S)-2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-t-butoksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 55 (S)-2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 15, stosując 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 56 (S)-2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 35, stosując (R)-3-t-butoksy-2-metylo-1-propanol (Przykład 15A) zamiast 2-metylo-1,2-propanodiolu. Po sprzęganiu Suzuki z kwasem 4-[2-(tetrahydropiranylo)tio]fenyloboronowym, uzyskany związek pośredni traktuje się NCS i NH4OH według Przykładu 35. Ten sulfonamidowy produkt następnie traktuje się TFA (według Przykładu 15C) w celu rozszczepienia eteru t-butylowego i dostarczenia tytułowego związku.
P r z y k ł a d 57 (R)-2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 16, stosując 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-hydroksy-5-[4-(metylosulfonylo) fenylo-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 58 (R)-2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 56, stosując (S)-3-t-butoksy-2-metylo-1-propanol zamiast (R)-3-t-butoksy-2-metylo-1-propanolu.
P r z y k ł a d 59
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22 stosując 4-fluorofenylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny i stosując glikol neopentylu zamiast
3-metylo-1,3-butandiolu.
P r z y k ł a d 60
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 61
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując glikol neopentylu zamiast 3-metylo-1,3-butandiolu (wydajność: 300 mg, 71%). Temperatura topnienia: 161-162°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,72 (s, 6H), 3,05 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,19 (s, 2H),
4,54 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (dd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 9 Hz, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/z 465 (M+H)+;
PL 198 503 B1
Wartości obliczone dla: C22H22F2N2O5S: C-56,88; H-4,77; N-6,03.
Znalezione: C-56,84; H-4,83; N-5,99.
P r z y k ł a d 62
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 63
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując 3-chloro-4-fluorofenylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny i stosując glikol neopentylu zamiast 3-metylo-1,3-butandiolu.
P r z y k ł a d 64
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(amino-sulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 65
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując 3-chlorofenylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny i stosując glikol neopentylu zamiast
3-metylo-1,3-butandiolu.
P r z y k ł a d 66
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek można wytworzyć zgodnie ze sposobem według Przykładu 14, stosując 2-(3-chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynonu.
P r z y k ł a d 67
N-[[4-[2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonyl]acetamid
Mieszaninę 2-(4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenyl]3(2H)-pirydazynonu (Przykład 21, 1 równoważnik), bezwodnika octowego (3 równoważniki), 4-(dimetyloamino)pirydyny (0,3 równoważnika) i trietyloaminy (1,2 równoważniki) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką następnie osuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku.
P r z y k ł a d 68
N-[[4-[2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonylo]acetamid, sól sodowa
Do zawiesiny N-[[4-[2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonylo]acetamidu (Przykład 67, 1 równoważnik) w absolutnym etanolu dodano roztwór wodorotlenku sodu (1 równoważnik) w absolutnym etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę osuszono pod wysoką próżnią z wytworzeniem tytułowego związku.
PL 198 503 B1
P r z y k ł a d 69
N-[[4-[2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonylo]acetamid
Mieszaninę 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (Przykład 14, 1 równoważnik), bezwodnika octowego (3 równoważniki),
4-(dimetyloamino)pirydyny (0,3 równoważnika) i trietyloaminy (1,2 równoważnika) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką następnie osuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku.
P r z y k ł a d 70
N-[[4-[2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonylo]acetamid, sól sodowa
Do zawiesiny N-[[4-[2-(3,4-difluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonylo]acetamidu (Przykład 69, 1 równoważnik) w absolutnym etanolu dodano roztwór wodorotlenku sodu (1 równoważnik) w absolutnym etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę osuszono pod wysoką próżnią z wytworzeniem tytułowego związku.
P r z y k ł a d 71
N-[[4-[2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonylo]acetamid
Mieszaninę 2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (Przykład 31, 1 równoważnik), bezwodnika octowego (3 równoważniki),
4-(dimetyloamino)pirydyny (0,3 równoważnika) i trietyloaminy (1,2 równoważnika) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką następnie osuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku.
P r z y k ł a d 72
N-[[4-[2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-ylo]fenylo]sulfonylo]acetamid, sól sodowa
Do zawiesiny N-[[4-[2-(3-chloro-4-fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-ylo]fenylo]sulfonylo] acetamidu (Przykład 71, 1 równoważnik) w absolutnym etanolu dodano roztwór wodorotlenku sodu (1 równoważnik) w absolutnym etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę osuszono pod wysoką próżnią z wytworzeniem tytułowego związku.
P r z y k ł a d 73
N-[[4-[2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-ylo]fenylo]sulfonylo]acetamid
Mieszaninę 2-(3-chlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (Przykład 33, 1 równoważnik), bezwodnika octowego (3 równoważniki), 4-(dimetyloamino)pirydyny (0,3 równoważnika) i trietyloaminy (1,2 równoważnika) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, następnie osuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku.
P r z y k ł a d 74
N-[[4-[2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonylo]acetamid, sól sodowa
Do zawiesiny N-[[4-[2-(3-chlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonylo]acetamidu (Przykład 73, 1 równoważnik) w absolutnym etanolu dodano roztwór wodorotlenku sodu (1 równoważnik) w absolutnym etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę osuszono pod wysoką próżnią z wytworzeniem tytułowego związku.
P r z y k ł a d 75
N-[[4-[2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonylo]acetamid
Mieszaninę 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (Przykład 35, 1 równoważnik), bezwodnika octowego (3 równoważniki),
PL 198 503 B1
4-(dimetyloamino)pirydyny (0,3 równoważnika) i trietyloaminy (1,2 równoważnika) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką następnie osuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku.
P r z y k ł a d 76
N-[[4-[2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonylo]acetamid, sól sodowa
Do zawiesiny N-[[4-[2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonylo]acetamidu (Przykład 75, 1 równoważnik) w absolutnym etanolu dodano roztwór wodorotlenku sodu (1 równoważnik) w absolutnym etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę osuszono pod wysoką próżnią z wytworzeniem tytułowego związku.
P r z y k ł a d 77
N-[[4-[2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonylo]acetamid
Mieszaninę 2-(2,2,2-trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (Przykład 37, 1 równoważnik), bezwodnika octowego (3 równoważniki), 4-(dimetyloamino)pirydyny (0,3 równoważnika) i trietyloaminy (1,2 równoważnika) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką następnie osuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem tytułowego związku.
P r z y k ł a d 78
N-[[4-[2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonylo]acetamid, sól sodowa
Do zawiesiny N-[[4-[2-(2,2,2-trifiuoroetylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-2H-pirydazyn-3-on-5-yl]fenylo]sulfonylo]acetamidu (Przykład 77, 1 równoważnik) w absolutnym etanolu dodano roztwór wodorotlenku sodu (1 równoważnik) w absolutnym etanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę osuszono pod wysoką próżnią z wytworzeniem tytułowego związku.
P r z y k ł a d 79
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując 2,2,2-trifluoroetylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,25 (s, 6H), 1,88 (t, 2H, J = 9 Hz), 2,35 (br s, 1H), 3,15 (s, 3H),
4,55 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 4,85 (q, 2H, J = 9 Hz), 7,75 (d, 2H J = 9 Hz), 7,65 (s, 1H), 8,05 (d, 2H J = 9 Hz);
MS (DCI/NH3) m/z 435 (M+H)+;
Wartości obliczone dla: C18H21F3N2O5S: C-49,77; H-4,87; N-6,45.
Znalezione: C-49,71; H-4,90; N-6,45.
P r z y k ł a d 80
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 35, stosując 3-metylo-1,3-butandiol zamiast 2-metylo-1,2-propanodiolu.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,85 (t, 2H, J = 6 Hz), 2,78 (s, 6H), 4,55 (t, 2H, J = 6 Hz), 4,85 (q, 2H, J = 9 Hz), 5,3 (s, 2H), 7,68 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,85 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 9Hz), 8,45 (br s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/z 436 (M+H)+;
Wartości obliczone dla: C17H2OF3N3O5S: C-46,89; H-4,62; N-9,65.
Znalezione: C-47,18; H-4,93; N-9,86.
P r z y k ł a d 81
2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując 3,4-dichlorofenylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny.
Temperatura topnienia: 118-120°C;
PL 198 503 B1 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,25 (s, 6H), 1,92 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,07 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9 Hz, 2H);
MS (DCI/NH3) m/z 497 (M+H)+,
Wartości obliczone dla: C22H22Cl2N2O5S: C-53,12; H-4,45; N-5,63.
Znalezione: C-52,80; H-4,53; N-5,35.
P r z y k ł a d 82
2-[(3-Trifluorometylo)fenyl]-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując 3-(trifluorometylo)fenylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny i stosując 2-metylo-1,2-propanodiol (wytworzony przez redukcję LAH metylo-2-hydroksyizomaślanu) zamiast 3-metylo-1,3-butandiolu (wydajność: 200 mg, 75%). Temperatura topnienia: 143-144°C;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,20 (s, 6H), 3,13 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9 Hz, 2H);
MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+;
Wartości obliczone dla: C22H21F3N2O5S, 0,5C4H10O2: C-54,75; H-4,79; N-5,32.
Znalezione: C-55,15; H-4,77; N-5,09.
P r z y k ł a d 83
2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono według sekwencji reakcji opisanej w Przykładzie 22, stosując 3,4-dichlorofenylohydrazynę zamiast 3,4-difluorofenylohydrazyny i stosując 2-metylo-1,2-propanodiol (wytworzony przez redukcję LAH metylo-2-hydroksyizomaślanu) zamiast 3-metylo-1,3-butandiolu (wydajność: 1,7 g, 75%). Temperatura topnienia: 108-110°C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (s, 6H), 3,38 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,52 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 9 Hz, J = 3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H);
MS (DCI/NH3) m/z 483 (M+H)+;
Wartości obliczone dla: C21H2OCl2N2O5S: C-52,18; H-4,17; N-5,79.
Znalezione: C-52,41; H-4,22; N-5,53.
P r z y k ł a d 84 (p r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y)
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(1-butoksy)-5-[4-(metylosulfo-nylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
P r z y k ł a d 84A
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(1-butoksy)-5-chloro-3(2H)-pirydazynon
Do mieszanego roztworu o temperaturze pokojowej n-butanolu (0,81 g, 10,93 mmol, 1,1 równoważnik) w THF (20 ml) powoli dodano 1,0 M bis(trimetylosilil)amidu sodu w THF (12 ml, 12 mmol, 1,2 równoważnik). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny, następnie przeniesiono ją do roztworu 2-(3,4-difluorofenylo)-4,5-dichloro-3(2H)-pirydazynonu (2,88 g, 10,4 mmol, 1,0 równoważnik) w THF (80 ml). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej z wytworzeniem tytułowego związku (2,5 g, 79,4%).
P r z y k ł a d 84B
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(1-butoksy)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Zawiesinę octanu palladu(II) (9,0 mg, 0,04 mmol), trifenylofosfiny (21,0 mg, 0,08 mmol) i izopropanolu (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Do tej mieszaniny dodano 2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(1-butoksy)-5-chloro-3(2H)-pirydazynon (Przykład 84A, 0,63 g, 2 mmol), kwas 4-(metylotio)benzenoboronowy (0,403 mg, 2,4 mmol) i izopropanol (4 ml). Roztwór K3PO4 (0,66 g, 3 mmol) w wodzie (1 ml) także dodano i uzyskaną mieszaninę reakcyjną odtleniono przez przepuszczenie przez nią azotu przez 2 minuty. Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano w atmosferze azotu przez 15 godzin w 70°C. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wodę (15 ml) dodano z wytworzeniem osadu. Osad zebrano przez filtrację i przepłukano wodą następnie heksanem z wytworzeniem po osuszeniu tytułowego związku (0,77 g, 95%).
P r z y k ł a d 84C
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenyl]-3(2H)-pirydazynon
Do roztworu 2-(3,4-difluorofenylo)-4-(1-butoksy)-5-[4-(metylotio)fenylo]-3(2H)-pirydazynonu (Przykład 84B, 0,6 g, 1,5 mmol) w acetonie (10 ml) w -20°C powoli dodano w ciągu 5 minut 32% roztwór
PL 198 503 B1 kwasu nadoctowego w kwasie octowym (3,75 mmol). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej po czym dodano wodę (30 ml). Mieszanie kontynuowano przez 0,5 godziny, następnie osad zebrano przez filtrację i przemyto wodą z wytworzeniem tytułowego związku (0,61 g, 94%). Temperatura topnienia: 129-132°C;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,20-1,36 (m, 2H), 1,54-1,68 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 4,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,25-7,34 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,05-8,10 (m, 2H);
MS (DCI/NH3) m/z 435 (M+H)-,
Wartości obliczone dla: C21H2OF2N2O4S: C-58,06; H-4,64; N-6,44.
Znalezione: C-57,82; H-4,53; N-6,31.
P r z y k ł a d 85
2-[3-(Trifluorometylo)fenylo]-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon
Tytułowy związek wytworzono zgodnie ze sposobem według Przykładu 84 stosując 3-metylo-1,3-butandiol zamiast n-butanolu i stosując 2-[3-(trifluorometylo)fenylo]-4,5-dibromo-3(2H)-pirydazynon zamiast 2-(3,4-difluorofenylo)-4,5-dichloro-3(2H)-pirydazynonu z wytworzeniem tytułowego związku (1,2 g, 75%). Temperatura topnienia: 90-93°C;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,14 (s, 6H), 1,90 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 4,58 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,60-7,70 (m, 2H), 7,79-7,84 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,88-7,98 (m, 2H), 8,06-8,12 (m, 2H);
MS (DCI/NH3) m/z 514 (M+H)+;
Wartości obliczone dla: C23H23F3N2O5S: C-55,64; H-4,67; N-5,64.
Znalezione: C-56,01; H-4,83; N-5,06.
Oznaczanie inhibitujących właściwości prostaglandyn oraz przygotowanie i podawanie związku prowadzono w poniżej opisany sposób.
Do podawania doustnego, w dniu zastosowania związki testowe zawieszano w 100% glikolu polietylenowym (PEG 400) stosując homogenizator napędzany motorkiem, zaopatrzony w tłuczek pokryty teflonem (TRI-R Instrument, Jamaica, NY).
W celu porównania ś rednich odpowiedzi grup leczonych stosowano analizę wariancji. Wartoś ci procentowe inhibicji określano przez porównanie średnich wartości leczenia indywidualnego ze średnimi wartościami grupy kontrolnej. Do określenia wartości IC50/ED50 stosowano liniową regresję w odpowiednich testach.
Oznaczanie prostaglandyn przy użyciu EIA prowadzono następująco. Odczynniki EIA do oznaczania prostaglandyn zakupiono od firmy Perseptive Diagnostics, (Cambridge, MA). Poziom prostaglandyny E2 (PGE2) w płynach po przemywaniu określano po wysuszeniu próbki w atmosferze azotu i jej powtórnym rozpuszczeniu w buforze testowym. Poziom PGE2 w testach enzymatycznych lub pożywkach hodowlanych do hodowli komórek mierzono wobec standardów przygotowanych w tych samych warunkach. Testy immunologiczne przeprowadzono zgodnie z zaleceniami producenta. Reakcję EIA przeprowadzano na płytkach mikromiareczkowych o 96 studzienkach (Nunc Roskilde, Denmark) i mierzono gęstość optyczną stosując czytnik płytek mikromiareczkowych (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, CA).
Enzymatyczny test na inhibicję biosyntezy prostaglandyn in vitro dla rekombinacyjnych PGHS-1 i PGHS-2 czł owieka wykonywano nastę pująco. Inhibicję biosyntezy prostaglandyn in vitro oszacowano stosując testy enzymatyczne z rekombinacyjnymi Cox-1 (r-hu Cox-1) i Cox-2 (r-hu Cox-2) człowieka. Reprezentatywne związki rozpuszczano w DMSO (3,3% objętościowo) i inkubowano z mikrosomami rekombinacyjnych PGHS-1 lub PGHS-2 człowieka, poddanych ekspresji w systemie komórkowym bakulowirusa/Sf9 (Gierse, J. K., Hauser, S. D., Creely, D. P., Koboldt, C., Rangwala, S., H., Isakson, P. C., and Seibert, K. Expression and selective inhibition of the constituitive and inducible forms of cyclooxygenase, Biochem J. 1995, 305: 479.), razem z fenolem kofaktorów (2 mM) i hematyną (1 μΜ) przez 60 minut przed dodaniem 10 μM kwasu arachidonowego. Reakcję prowadzono przez 2,5 minuty w temperaturze pokojowej i hamowano ją przez dodanie HCl i zobojętniano przy pomocy NaOH. Wytwarzanie PGE2 w obecności i nieobecności leku określano przy pomocy reakcji EIA. Reakcję EIA prowadzono na 96 płytkach mikromiareczkowych o 96 studzienkach (Nunc Roskilde, Denmark) i mierzono gęstość optyczną stosując czytnik płytek mikromiareczkowych (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, CA). Odczynniki EIA do oznaczania prostaglandyn zakupiono od firmy Perseptive Diagnostics, (Cambridge, MA). Poziom PGE2 mierzono wobec standardów przygotowanych w tych samych warunkach. Testy immunologiczne przeprowadzono zgodnie z zaleceniami producenta. Dane ilustrujące
PL 198 503 B1 hamowanie biosyntezy prostaglandyn in vitro przez związki według wynalazku przedstawiono w Tabeli 1. Związki są opisane numerem przykładu. Kolumna 2 podaje procent hamowania Cox-1 dla danego poziomu dawki mikromolarnej, a kolumna 3 podaje procent hamowania Cox-2 dla danego poziomu dawki mikromolarnej. Wartości hamowania Cox-1 i Cox-2 podane w nawiasach odpowiadają wartościom IC50.
T a b e l a 1
Nr Przykładu RHUCX 1% ham. przy dawce ^M) RHUCX 2% ham. przy dawce (μ M)
11 46 @ 100 31 @ 10 (0,18)
12 10 @ 100 (0,470)
26 0 @ 100 (0,71)
27 (3,68) (0,49)
29 33 @100 (0,81)
77 (3,4) (0,72)
Wytwarzanie PGE2 w komórkach WISH po indukcji przez IL-1 β prowadzono w następujący sposób. Ludzkie komórki owodniowe WISH hodowano do 80% zlewania się na płytkach o 48 studzienkach. Po usunięciu pożywki wzrostowej i dwukrotnym przepłukaniu zrównoważonym roztworem soli według Geya, do komórek dodawano pożywkę bezsurowicową Neuman-Tytell (GIBCO, Grand Island, NY), zawierającą 5 ng IL-1 pYml (UBI, Lake Plkwas, NY) w obecności lub nieobecności związku testowego w DMSO (0,01% objętościowo). Po 18-godzinnej inkubacji, umożliwiającej maksymalną indukcję PGHS-2, pożywkę usuwano i oznaczano zawartość PGE2 stosując reakcję EIA jak opisano powyżej.
Dane, ilustrujące hamowanie biosyntezy prostaglandyn in vitro przez związki według wynalazku, przedstawiono w Tabeli 2. Wartości uzyskane dla komórek WISH odpowiadają procentowi hamowania dla danego poziomu dawki mikromolarnej podczas gdy wartości podane w nawiasach odpowiadają wartościom IC50.
Test na ludzką cyklooksygenazę-1 (HWCX) z całych płytek krwi. Krew pobraną od zdrowych ochotników zbierano do probówek, zawierających ACD (cytrynian dekstrozy) jako antykoagulant. Krew odwirowywano przy 175 x g aby przygotować osocze wzbogacone w płytki krwi. Osocze wzbogacone w płytki krwi odwirowano następnie przy 100 x g w celu osadzenia białych komórek krwi, płytki krwi pozostają w supernatancie. Supernatant nawarstwiano na podkład 0,7 ml 10% albuminy z surowicy bydlęcej w roztworze Tyrodes (Gibco; Grand Island, NY) i odwirowano przy 1000 x g. Uzyskany supernatant usuwano, a do pozostałego osadu płytek krwi dodano 11 ml roztworu Tyrodes. Jednakową objętość płytek krwi - 120 μl - nakładano na płytki o 96 studzienkach. Dodawano związki doświadczalne i inkubowano przez 10 minut. Pod koniec tego okresu inkubacji dodawano jonofor wapnia A23187 do stężenia końcowego 8,8 μM i prowadzono inkubację przez następnych dziesięć minut. Reakcję zatrzymywano przez dodanie zimnego 6 mM EDTA, mieszaninę inkubacyjną wirowano przy 220 x g i analizowano zawartość tromboksanu w supernatantach, stosując dostępny w handlu zestaw firmy Cayman Chemical (Ann Arbor, MI).
T a b e l a 2
Nr Przykładów HWPX % ham. przy dawce ^M) Wish % ham. przy dawce ^M)
11 (2,04) (0,089)
12 (22,4) (0,15)
26 50 @ 100 (0,44)
22 (0,32) (0,04)
29 (0,5) (0,108)
77 (3,5) (0,054)
PL 198 503 B1
Obrzęk łap, wywołany przez karagenian (CPE) u szczurów. Obrzęk tylnych łap wywoływano u samców szczurów jak opisano w Winter i in., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 111, 544. Krótko, samcom szczurów Sprague-Dawley o wadze pomiędzy 170 i 190 g podawano doustnie związki testowe 1 godzinę przed podpodeszwową iniekcją 0,1 ml 1% karagenianu sodu (lambda karagenian, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) w prawą łapę tylną. Bezpośrednio po iniekcji karagenianu mierzono objętość (ml) prawej łapy stosując pletyzmograf Buxco (Buxco Electronics, Inc., Troy, NY) w celu ustalenia wartości odniesienia dla pomiarów objętości. Trzy godziny po iniekcji karagenianu mierzono powtórnie prawe łapy i obliczano wartości obrzęku łap dla każdego szczura przez odjęcie wartości uzyskanej przy pomiarze w czasie zero od wartości uzyskanej przy pomiarze w czasie trzy godziny. Dane przedstawiono jako średni procent hamowania +/- SEM. Istotność statystyczną wyników analizowano za pomocą testu wielokrotnych porównań Dunnetta, przy czym p< 0,05 przyjęto za statystycznie istotne.
Dane, ilustrujące hamowanie biosyntezy prostaglandyn in vivo przez związki według wynalazku, przedstawiono w Tabeli 3. Wartości podane są jako procent hamowania przy 10 miligramach na kilogram masy ciała.
Model biosyntezy prostaglandyn, indukowanej przez karagenian w pęcherzyku powietrznym (CAP)
Pęcherzyki powietrzne powstają na grzbietach samców szczurów Sprague Dawley w wyniku wstrzykiwania 20 ml sterylnego powietrza w dniu 0. Trzy dni później pęcherzyk napełniano powtórnie, wstrzykując dodatkowe 10 ml sterylnego powietrza. Na dzień 7 wstrzykiwano do pęcherzyka powietrznego 1 ml roztworu soli, zawierający 0,2% lambda karagenianu (Sigma Chemiczn Co.), w celu wywołania reakcji zapalnej, charakteryzującej się uwalnianiem prostaglandyn. Związki testowe podawano 30 minut przed podaniem karagenianu w dawkach 0,1 do 10 mg/kg. Cztery godzin po iniekcji karagenianu pęcherzyki przemywano i oznaczano poziom prostaglandyn za pomocą enzymatycznego testu immunologicznego stosując zestawy dostępne w handlu. Procent hamowania obliczano przez porównanie odpowiedzi u zwierząt, którym podano rozczynnik ze zwierzętami, którym podano związek. Wartości hamowania Cox-2 podane w nawiasach odpowiadają wartości ED50.
Dane, ilustrujące hamowanie biosyntezy prostaglandyn in vivo przez związki według wynalazku, przedstawiono w Tabeli 3. Wartości podane są jako procent hamowania przy 10 miligramach na kilogram masy ciała dla testów CPE oraz przy 3 miligramach na kilogram masy ciała dla testu CAP.
T a b e l a 3
Nr Przykładu CPE % Inhib. @10 mpk CAP % Inhib. @3 mpk
11 47 77,5 ED50 = 0,57
12 ED30 = 0,82 80,5 ED50 = 0,7
26 33 ED50 = 1,4
22 41 ED50 = 0,9
29 26 75
77 40 ED50 = 1,4
Testy ludzkiej pełnej krwi
Cyklooksygenaza-1
Krew, poddaną antykoagulacji przy pomocy heparyny, inkubowano z lekami, rozpuszczonymi w DMSO. Próbki inkubowano w temperaturze 37 stopni Celsjusza przez 4,5 godzin, a nastę pnie dodawano jonofor wapnia do stężenia końcowego 30 μΜ i mieszaninę inkubowano przez 30 minut. Reakcję zatrzymywano przez dodanie EGTA i zimnego metanolu (stężenie końcowe 50%). Po 18 godzinach w temperaturze -70 stopni Celsjusza, płytki odwirowywano i oznaczano TXB2 w supernatantach.
Cyklooksygenaza-2
Krew, poddaną antykoagulacji przy pomocy heparyny, inkubowano z lekami, rozpuszczonymi w DMSO. Próbki inkubowano w temperaturze 37 stopni Celsjusza przez 15 minut. Następnie dodawano 5 μg/ml lipopolisacharydów z E. coli (LPS) i próbki inkubowano przez 5 godzin. Reakcję zatrzymywano przez dodanie EGTA i zimnego metanolu (stężenie końcowe 50%). Po 18 godzinach w temperaturze -70 stopni Celsjusza, płytki odwirowywano i oznaczano TXB w supernatantach.
PL 198 503 B1
Przykład 12- Cox-1 z ludzkiej krwi IC50 = 29,12 mikromola
Przykład 12- Cox-2 z ludzkiej krwi IC50 = 0,47 mikromola
Przykład 12- Cox-1 z ludzkiej krwi = 55,5% przy 30 mikromola
Przykład 12- Cox-2 z ludzkiej krwi = 85% przy 0,03 mikromola
Stwierdzono, że hamowanie Cox-2 przez 4-hydroksyalkoksy-3(2H)-pirydazynon i jego aktywność in vivo są zaskakująco dobre. Ponadto, w porównaniu z 4-alkoksyl-3(2H)-pirydazynonami, związki hydroksyalkoksy typowo posiadają lepszy doustny profil farmakokinetyczny, włączający lepszy okres półtrwania w osoczu, maxima stężenia w osoczu i powierzchnię pod krzywą. Na przykład, Przykład 11 podaje stężenie mikromolowe w osoczu na 14 dzień (na bazie dawki 10 mg/kg) 0,0, podczas gdy Przykład 12 podaje poziom 3,43 mikromola. Ponadto, okres półtrwania u szczura IV (3 mg/kg) w Przykł adzie 11 wynosi 2,9, podczas gdy w Przykł adzie 12 wynosi on 5,2. Wartość AUC (mikromol/godzinę) w Przykładzie 11 wynosi 1,8, podczas gdy w Przykładzie 12 wynosi ona 69.
Przewiduje się, że związki 4-hydroksyalkoksylowe, wpływając przeciwzapalnie, będą korzystniejsze od macierzystych związków alkoksylowych przy dawkowaniu raz dziennie do osiągnięcia przewidywalnych poziomów działania w szerokim zakresie dawek.
Niniejszy wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne, które zawierają związki według niniejszego wynalazku skomponowane z jednym lub wieloma nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają terapeutycznie skuteczną ilość związku według niniejszego wynalazku, skomponowaną z jednym lub wieloma farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Stosowany tu termin „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” oznacza nietoksyczne, obojętne ciało stałe, ciało półstałe lub też płynny wypełniacz, rozcieńczalnik, materiał obudowujący lub preparat pomocniczy dowolnego typu. Pewnymi przykładami materiałów, które mogą służyć jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki są cukry, takie jak laktoza, glukoza i sacharoza; skrobie, takie jak skrobia kukurydziana i skrobia ziemniaczana; celuloza i jej pochodne, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, etyloceluloza i octan celulozy; sproszkowany tragakant; słód; żelatyna; talk; rozczynniki, takie jak masło kakaowe i woski czopkowe; oleje, takie jak olej arachidowy, olej bawełniany; olej szafranu barwierskiego; olej sezamowy; oliwa z oliwek; olej kukurydziany i olej sojowy; glikole, takie jak glikol propylenowy; estry, takie jak oleinian etylu i laurynian etyl; agar; środki buforujące, takie jak wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu; kwas alginowy; woda pozbawiona pirogenów; izotoniczny roztwór soli; roztwór Ringera; alkohol etylowy i roztwory buforu fosforanowego, jak również inne, nietoksyczne kompatybilne lubrikanty, takie jak laurylosiarczan sodu i stearynian magnezu, jak również środki barwiące, środki uwalniające, środki opłaszczające, słodzące, smakowe i środki zapachowe, środki konserwujące i antyutleniające mogą także występować w kompozycji, zgodnie ze sposobami i ocenami dobrze znanymi fachowcom w dziedzinie. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać ludziom i innym zwierzętom doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, podpotylicznie, dopochwowo, dootrzewnowo, miejscowo (jako proszki, maści lub krople), policzkowo lub w postaci rozpylacza doustnego lub donosowego.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być potencjalnie przydatne w leczeniu kilku chorób lub stanów chorobowych, takich jak choroby zapalne, miesiączkowanie bolesne, astma, przedwczesne bóle porodowe, zrosty, a w szczególności miedniczne zrosty, osteoporoza i usztywnienie kręgosłupa. Current Drugs Ltd, ID Patent Fast Alert, AG16, May 9, 1997.
Związki według niniejszego wynalazku mogą także być potencjalnie przydatne w leczeniu nowotworów, w szczególności, nowotworu okrężnicy. Proc. Natl. Acad. Sci., 94, str. 3336-3340, 1997.
Związki według niniejszego wynalazku mogą być przydatne przez dostarczenie kompozycji farmaceutycznej do hamowania biosyntezy prostaglandyn, zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, estrów lub ich proleków oraz farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika.
Ponadto, związki według niniejszego wynalazku mogą być przydatne przez dostarczenie sposobu hamowania biosyntezy prostaglandyn, obejmujący podawanie ssakowi w potrzebie takiego leczenia, terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub jego proleku.
Ponadto, związki według niniejszego wynalazku mogą być przydatne przez dostarczenie sposobu leczenia bóli, gorączki, stanów zapalnych, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, zrostów i nowotworów, obejmują cego podawanie ssakowi w potrzebie takiego leczenia terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze I.
PL 198 503 B1
Płynne postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, mikroemulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Oprócz związków aktywnych, płynne postacie dawkowania mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki, powszechnie stosowane w dziedzinie, takie jak np. woda lub inne rozpuszczalniki, środki roztwarzające i emulgatory, takie jak alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglan etylowy, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylowy, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, dimetyloformamid, oleje (takie jak np. olej bawełniany, arachidowy, kukurydziany, kiełkowy, olikowy, rycynowy, olej sezamowy, itp.), glicerol, alkohol tetrahydrofurfurylowy, glikole poli-etylenowe i estry kwasów tłuszczowych i sorbitolu oraz ich mieszaniny. Oprócz obojętnych rozcieńczalników, kompozycje doustne mogą także obejmować środki wspomagające, takie jak środki zwilżające, środki emulgujące i zawieszające, środki słodzące, smakowe i zapachowe.
Kompozycje do iniekcji, takie jak np. sterylne zawiesiny wodne lub oleiste, można komponować według znanych sposobów, stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające oraz środki zawieszające. Sterylne kompozycje do iniekcji mogą być także sterylnymi roztworami, zawiesinami lub emulsjami w nietoksycznym, pozajelitowo dopuszczalnym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, takim jak np. roztwór w 1,3-butandiolu. Do dopuszczalnych rozczynników i rozpuszczalników, które można stosować, należą woda, roztwór Ringera, izotoniczny roztwór chlorku sodu, itp. Ponadto stosuje się zazwyczaj sterylne, ustalone oleje jako rozpuszczalniki lub środki zawieszające. Do tego celu można stosować dowolny, obojętny olej ustalony, włączając syntetyczne mono- lub diglycerydy. W wytwarzaniu kompozycji do iniekcji stosuje się ponadto kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy.
Kompozycje do iniekcji można sterylizować w dowolny sposób znany w dziedzinie, taki jak np. przy pomocy filtracji przez filtry zatrzymujące bakterie lub przez włączenie środków sterylizujących w postaci sterylnych kompozycji stałych, które rozpuszcza się lub dysperguje przed użyciem w sterylnej wodzie lub innym sterylnym środku do iniekcji.
W celu przedłu ż enia działania leku, podanego przez iniekcję podskórną lub domięśniową pożądane jest często spowolnienie jego absorpcji. Można to osiągnąć przez zastosowanie płynnej zawiesiny krystalicznego lub bezpostaciowego materiału o słabej rozpuszczalności w wodzie. Szybkość absorpcji leku zależy wtedy od szybkości jego rozpuszczania, która, z kolei, może zależeć od rozmiarów kryształów i ich formy krystalicznej. Alternatywnie, opóźnienie absorpcji leku podanego pozajelitowo można osiągnąć przez rozpuszczenie lub zawieszenie leku w rozczynniku olejowym. Formy depotowe do iniekcji wytwarza się przez tworzenie matryc leku, obudowanych polimerami podlegającymi biologicznej degradacji, takimi jak polilaktyd-poliglikolid. Zależnie od proporcji leku do polimeru i od własności poszczególnych zastosowanych polimerów, można kontrolować szybkość uwalniania leku. Przykłady innych polimerów, podlegających biologicznej degradacji, obejmują poli(ortoestry) i poli(bezwodniki). Kompozycje depotowe do iniekcji wytworzą się także przez uwięzienie leku w liposomach lub mikroemulsjach, które są kompatybilne z tkankami ciała.
Kompozycje do podawania doodbytniczego lub dopochwowego są korzystnie czopkami, które można wytworzyć przez zmieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi rozczynnikami lub nośnikami, takimi jak masło kakaowe, glikol polietylenowy lub wosk czopkowy, które są ciałami stałymi w temperaturze otoczenia, ale ulegają upłynnieniu w temperaturze ciała i dzięki temu topią się w odbycie lub pochwie, uwalniając związek aktywny.
Stałe postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowania związek aktywny zmieszany jest zazwyczaj z co najmniej jednym, obojętnym, farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem lub nośnikiem, takim jak np. cytrynian sodu lub difosforan wapnia i/lub a) wypełniacze lub obciążacze, takie jak np. skrobie, laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol i kwas krzemowy, b) spoiwa, takie jak np. karboksymetyloceluloza, alginiany, żelatyna, pirolidynon poliwinylu, sacharoza i guma arabska, c) substancje utrzymujące wilgotność, takie jak np. glicerol, d) środki spulchniające, takie jak np. agar-agar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub tapiokowa, kwas alginowy, pewne krzemiany i węglan sodu, e) środki zwalniające roztwór, takie jak np. parafina, f) przyspieszacze absorpcji, takie jak. np. czwartorzędowe związki aminowe, g) środki zwilżające, takie jak np. alkohol cetylowy i monostearynian glicerolu, h) pochłaniacze, takie jak np. kaolin i glinka bentonitowa, i) lubrikanty, takie jak np. talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stałe glikole polietylenowe, laurylosiarczan sodu i ich mieszaniny. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postać dawkowania może także zawierać środki buforujące.
Stałe kompozycje podobnego typu można także stosować jako wypełniacze kapsułek żelatynowych o wypełnieniu miękkim i twardym, stosując rozczynniki takie jak np. laktoza lub cukier mleczny, jak również wielocząsteczkowe glikole polietylenowe itp.
PL 198 503 B1
Związki aktywne w formie obudowanej także mogą zawierać jedną lub więcej zaróbek wymienionych powyżej. Stałe postacie dawkowania, takie jak tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki, można wytwarzać z powłoką lub łuską, taką jak powłoka jelitowa, powłoka kontrolująca uwalnianie i inne powłoki, dobrze znane w dziedzinie kompozycji farmaceutycznych. W takiej stałej postaci dawkowania, do związku aktywnego można domieszać co najmniej jeden obojętny rozcieńczalnik, taki jak np. sacharoza, laktoza lub skrobia. Takie postacie dawkowania mogą także zawierać, jak zazwyczaj się praktykuje, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. lubrikanty tabletkowe i inne tabletkowe środki pomocnicze, takie jak np. stearynian magnezu i mikrokrystaliczna celuloza. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, postacie dawkowania mogą także zawierać środki buforujące.
Ewentualnie mogą one też zawierać środki zmętniające lub mieć taką kompozycję, że aktywny składnik(i) uwalnia się tylko lub preferencyjnie w pewnych częściach przewodu pokarmowego, ewentualnie z opóźnieniem. Przykłady kompozycji obudowujących, które można stosować, obejmują substancje polimeryczne i woski.
Postacie dawkowania do podawania miejscowego lub przezskórnego związku według wynalazku obejmują maści, pasty, kremy, płyny kosmetyczne, żele, proszki, roztwory, rozpylacze, środki do inhalacji lub łatki. Aktywny składnik miesza się w warunkach sterylnych z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i dowolnymi potrzebnymi środkami konserwującymi lub buforującymi zgodnie z wymaganiami. Kompozycje oftalmologiczne, krople douszne, maści oczne, proszki i roztwory wchodzą także w zakres wynalazku.
Maści, pasty, kremy i żele mogą zawierać, oprócz związku aktywnego według wynalazku, rozczynniki takie jak np. tłuszcze zwierzęce i roślinne, oleje, woski, parafiny, skrobie, tragakant, pochodne celulozy, glikole polietylenowe, krzemiany, glinki bentonitowe, kwas krzemowy, talk i tlenek cynku lub ich mieszaniny.
Proszki i rozpylacze mogą zawierać, obok związków według wynalazku, rozczynniki, takie jak np. laktoza, talk, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemiany wapnia i proszek poliamidowy lub mieszaniny tych substancji. Rozpylacze mogą zawierać zwyczajowe propelenty, takie jak chlorofluorowęglowodory.
Łatki przezskórne mają dodatkowo zaletę kontrolowanego dostarczania związku do ciała. Takie postacie dawkowania można wytworzyć przez rozpuszczenie lub zawieszenie związku w odpowiednim środku. W celu zwiększenia przepływu związku przez skórę można również stosować przyspieszacze absorpcji. Szybkość można kontrolować za pośrednictwem wbudowanej błony, kontrolującej szybkość lub przez zdyspergowanie związku w macierzy polimerowej lub w żelu.
Zgodnie ze sposobami leczenia przy stosowaniu związków według niniejszego wynalazku, pacjentowi, takiemu jak człowiek lub ssak, podaje się terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku w takich ilościach i przez taki okres czasu, jakie są konieczne do osiągnięcia pożądanych skutków. Przez „terapeutycznie skuteczną ilość” związku według wynalazku rozumie się ilość związku, wystarczającą do osiągnięcia pożądanej ulgi przy rozsądnym stosunku zysk/ryzyko, co odnosi się do każdego sposobu leczenia. Całkowita dawka dzienna związków i kompozycji według niniejszego wynalazku pozostawiona jest, jednakże, do decyzji lekarza i jego zdrowego rozsądku. Poziom terapeutycznie skutecznej dawki dla dowolnego poszczególnego pacjenta zależy od rozmaitych czynników, obejmujących leczone zaburzenie i stan zaawansowania tego zaburzenia; aktywność specyficznego związku stosowanego; specyficzną kompozycję stosowaną; wiek, masę ciała, ogólny stan zdrowia, płeć i dietę pacjenta; czas podawania, sposób podawania i szybkość wydalania specyficznego związku stosowanego; czas trwania leczenia; leki stosowane w połączeniu lub w tym samym czasie ze specyficznym związkiem stosowanym; oraz tym podobne czynniki dobrze znane w dziedzinie lecznictwa.
Całkowita dawka dzienna związków według wynalazku podawana człowiekowi lub innemu ssakowi w postaci dawki pojedynczej lub podzielonej może wynosić, np. od 0,001 do około 1000 mg/kg masy ciała dziennie lub korzystniej od około 0,1 do około 100 mg/kg masy ciała do podawania doustnego lub 0,01 do około 10 mg/kg do podawania pozajelitowego dziennie. Takie ilości lub ich pod-ilości może zawierać pojedyncza dawka kompozycji dla osiągnięcia dawki dziennej.
Ilość składnika aktywnego, którą łączy się z materiałami nośnikowymi aby otrzymać pojedynczą postać dawkowania, zmienia się zależnie od leczonego pacjenta i sposobu podawania.
Odczynniki wymagane do syntezy związków według wynalazku są łatwo dostępne w handlu u licznych firm, takich jak Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO. USA); i Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, New York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham.
PL 198 503 B1
NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ
08901); Pfaltz i Bauer (Waterbury, CT. 06708). Związki, które nie są dostępne w handlu, można wytworzyć stosując sposoby znane z literatury chemicznej.

Claims (7)

1. Związek pirydazynonowy wybrany z grupy zawierającej:
2-(4-Fluorofenylo)-4-(4-hydroksy-2-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(4-Fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chlorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(4-Fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chloro-4-fluorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3-Chlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-2,2-dimetylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3-(2H)-pirydazynon;
2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-[(3-Trifluorometylo)fenylo]-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-[3-(Trifluorometylo)fenylo]-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester.
2. Związek pirydazynonowy wybrany z grupy zawierającej:
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(2-hydroksy-2-metylo-1-propoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon;
2-(2,2,2-Trifluoroetylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(aminosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon; lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester.
PL 198 503 B1
3. Związek pirydazynonowy który stanowi 2-(3,4-Difluorofenylo)-4-(3-hydroksy-3-metylo-1-butoksy)-5-[4-(metylosulfonylo)fenylo]-3(2H)-pirydazynon, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub ester.
4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie skuteczną ilość związku pirydazynonowego określonego w zastrz. 1-3 wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
5. Związek pirydazynonowy zdefiniowany w zastrz. 1-3 do zastosowania jako środek terapeutyczny.
6. Zastosowanie związku pirydazynonowego zdefiniowanego w zastrz. 1-3 do wytwarzania leku do hamowania biosyntezy prostaglandyny u ssaka w potrzebie takiego leczenia.
7. Zastosowanie związku pirydazynonowego określonego w jednym z zastrz. 1-3 do wytwarzania leku do leczenia bólu, gorączki, zapalenia, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kości i stawów, zrostów i raka.
PL349256A 1998-10-27 1999-10-27 Związki pirydazynonowe, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie PL198503B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17960598A 1998-10-27 1998-10-27
US26187299A 1999-03-03 1999-03-03
US29849099A 1999-04-23 1999-04-23
US09/427,768 US6307047B1 (en) 1997-08-22 1999-10-27 Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
PCT/US1999/025234 WO2000024719A1 (en) 1998-10-27 1999-10-27 Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL349256A1 PL349256A1 (en) 2002-07-01
PL198503B1 true PL198503B1 (pl) 2008-06-30

Family

ID=27497355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL349256A PL198503B1 (pl) 1998-10-27 1999-10-27 Związki pirydazynonowe, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1124804B1 (pl)
JP (1) JP2003512292A (pl)
KR (1) KR100666838B1 (pl)
CN (1) CN1279026C (pl)
AT (1) ATE302759T1 (pl)
BG (1) BG65261B1 (pl)
BR (1) BR9914858A (pl)
CA (1) CA2347982A1 (pl)
CZ (1) CZ300570B6 (pl)
DE (1) DE69926903T2 (pl)
DK (1) DK1124804T3 (pl)
ES (1) ES2249919T3 (pl)
HK (1) HK1041876B (pl)
HU (1) HUP0105248A3 (pl)
NO (1) NO318623B1 (pl)
PL (1) PL198503B1 (pl)
SK (1) SK286806B6 (pl)
TR (1) TR200101765T2 (pl)
WO (1) WO2000024719A1 (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100626605B1 (ko) 1997-11-19 2006-09-22 코와 가부시키가이샤 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약
TWI241295B (en) 1998-03-02 2005-10-11 Kowa Co Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
JP2000247959A (ja) 1999-02-26 2000-09-12 Kowa Co ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬
CO5261556A1 (es) 1999-12-08 2003-03-31 Pharmacia Corp Composiciones inhibidoras de ciclooxigenasa-2 que tiene rapido acceso de efecto terapeutico
US6664256B1 (en) 2000-07-10 2003-12-16 Kowa Co., Ltd. Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same
US6716829B2 (en) 2000-07-27 2004-04-06 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor combination therapy to prevent or treat inflammation-related cardiovascular disorders
AR030741A1 (es) 2000-09-15 2003-09-03 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-5-heptenoico y - heptinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
AR031129A1 (es) 2000-09-15 2003-09-10 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-4-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
US7012098B2 (en) 2001-03-23 2006-03-14 Pharmacia Corporation Inhibitors of inducible nitric oxide synthase for chemoprevention and treatment of cancers
DE10129320A1 (de) 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
ES2334990T3 (es) 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
CN1759103A (zh) 2003-03-18 2006-04-12 兴和株式会社 水溶性苯基哒嗪衍生物及含有该衍生物的医药品
ATE342722T1 (de) 2003-05-07 2006-11-15 Osteologix As Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
EP1916240A1 (en) * 2006-10-25 2008-04-30 Syngeta Participations AG Pyridazine derivatives
UA94979C2 (uk) 2006-12-22 2011-06-25 Рекордати Айеленд Лимитед КОМБІНОВАНА ТЕРАПІЯ ПОРУШЕНЬ НИЖНІХ СЕЧОВИВІДНИХ ШЛЯХІВ ЛІГАНДАМИ α2δ І НПЗП
DE102007008840A1 (de) * 2007-02-23 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Neue polymorphe Form von 2-(4-Fluorophenyl)-4-3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-methylsulfonyl)phenyl]-3(2H)-pyridazinon (FHMP)
DE102007008839A1 (de) * 2007-02-23 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Hydroxy-3-methyl-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-arylpyridazin-3(2H)-onen
DE102007008843A1 (de) 2007-02-23 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihalogen-2-aryl-2H-pyridazin-3-onen
DE102007020690A1 (de) 2007-05-03 2008-11-06 Bayer Healthcare Ag Neue amorphe Form von 2-(4-Fluorophenyl)-4-3-hydroxy-3-mehtyl-1-butoxy)-6[4-methylsulfonyl)phenyl]-3(2H)-pyridazinon (FHMP)
DE102007020689A1 (de) 2007-05-03 2008-11-06 Bayer Healthcare Ag Neue polymorphe Form von 2-(4-Fluorophenyl)-4-3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy-5-[4-methylsulfonyl)phenyl]3/2H)-pyridazinon (FHMP)
DE102007025717A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
GB0716414D0 (en) * 2007-08-22 2007-10-03 Syngenta Participations Ag Novel insecticides
WO2009036132A1 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole n-oxides
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
JP2012131708A (ja) * 2009-04-28 2012-07-12 Nissan Chem Ind Ltd ４位置換ピリダジノン化合物及びｐ２ｘ７受容体阻害剤
FR2969606B1 (fr) * 2010-12-22 2013-01-11 Pf Medicament Derives de diarylpyridazinones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
US11583516B2 (en) 2016-09-07 2023-02-21 Trustees Of Tufts College Dash inhibitors, and uses related thereto
CN107334767B (zh) * 2017-06-08 2019-03-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种哒嗪酮类化合物在肿瘤治疗中的应用
WO2021124344A1 (en) * 2019-12-18 2021-06-24 Abida Pyridazine derivatives and their use as cyclooxygenase-2 inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238490A (en) * 1979-02-12 1980-12-09 Diamond Shamrock Corporation Antihypertensive pyridazin(2H)-3-ones
WO1982000402A1 (en) * 1980-08-07 1982-02-18 Shamrock Corp Diamond Herbicidal and plant growth regulant diphenylpyridazinones
US5622948A (en) * 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents
EP0833664A1 (en) * 1995-06-12 1998-04-08 G.D. SEARLE &amp; CO. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b 4? receptor antagonist for the treatment of inflammations
ES2224366T3 (es) * 1997-03-14 2005-03-01 MERCK FROSST CANADA &amp; CO. Piridazinonas como inhibidores de ciclooxigenasa-2.
CN1167687C (zh) * 1997-08-22 2004-09-22 艾博特公司 作为前列腺素胞内过氧化物h合酶生物合成抑制剂的芳基哒嗪酮
ATE319691T1 (de) * 1997-08-22 2006-03-15 Abbott Lab Prostaglandin endoperoxyde h synthase biosynthese inhibitoren
WO1999010331A1 (en) * 1997-08-22 1999-03-04 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0105248A2 (hu) 2002-07-29
ATE302759T1 (de) 2005-09-15
ES2249919T3 (es) 2006-04-01
CN1342149A (zh) 2002-03-27
CN1279026C (zh) 2006-10-11
CZ20011481A3 (cs) 2001-09-12
NO318623B1 (no) 2005-04-18
SK5542001A3 (en) 2001-12-03
DE69926903D1 (en) 2005-09-29
BR9914858A (pt) 2002-02-05
EP1124804B1 (en) 2005-08-24
BG105523A (en) 2001-12-29
HUP0105248A3 (en) 2002-09-30
NO20012061D0 (no) 2001-04-26
HK1041876A1 (en) 2002-07-26
SK286806B6 (sk) 2009-05-07
NO20012061L (no) 2001-06-27
KR20010081101A (ko) 2001-08-27
TR200101765T2 (tr) 2002-02-21
DE69926903T2 (de) 2006-07-13
BG65261B1 (bg) 2007-10-31
EP1124804A1 (en) 2001-08-22
PL349256A1 (en) 2002-07-01
CZ300570B6 (cs) 2009-06-17
DK1124804T3 (da) 2005-12-12
HK1041876B (en) 2006-06-23
KR100666838B1 (ko) 2007-01-11
WO2000024719A1 (en) 2000-05-04
JP2003512292A (ja) 2003-04-02
CA2347982A1 (en) 2000-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198503B1 (pl) Związki pirydazynonowe, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie
US7115591B2 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CA2828337C (en) Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents
SK282639B6 (sk) (Metylsulfonyl)fenyl-2-(5H)-furanónové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US6136831A (en) Pyrazole derivatives and COX inhibitors containing them
US6034089A (en) Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors
KR20070114123A (ko) 염증 치료에 유용한 인돌
KR20050042062A (ko) 아미노피리미딘 및 피리딘
MXPA05005742A (es) Derivados de pirazol utiles como inhibidores de cox-i.
MXPA02002111A (es) Compuestos de sulfonilfenilpirazol utiles como inhibidores de cox-2.
JP2001523272A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼのリバースヒドロキサメート阻害剤
JPWO1998046594A1 (ja) ピラゾール誘導体およびそれを含有するｃｏｘ阻害剤
KR100511884B1 (ko) 트리아졸 유도체
KR100659283B1 (ko) 새로운 헤테로시클릭 화합물, 그들의 제조 방법, 그들을 함유하는 약학적 조성물 및 그들의 의약에서의 사용
KR100467668B1 (ko) 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US5418230A (en) Benzylidene derivatives
JP2002212179A (ja) 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
JP2728357B2 (ja) ベンジリデン誘導体
CZ300847B6 (cs) Arylpyridazinony jako inhibitory biosyntézy prostaglandin endoperoxid H synthasy, jejich použití a farmaceutická kompozice s jejich obsahem
KR20040044614A (ko) 1,2,4-트리아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
NZ614205B2 (en) Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents
AU2015215883A1 (en) Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20101027