CN1167687C - 作为前列腺素胞内过氧化物h合酶生物合成抑制剂的芳基哒嗪酮 - Google Patents

作为前列腺素胞内过氧化物h合酶生物合成抑制剂的芳基哒嗪酮 Download PDF

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Abstract

本发明描述了为环加氧酶(COX)抑制剂、特别是环加氧酶-2(COX/2)选择性抑制剂的哒嗪酮化合物，COX-2为与炎症有关的可诱导同种型，与组成同种型环加氧酶-1(COX-1)相反，COX-1在包括胃肠(GI)道和肾脏在内的许多组织内为重要的“管家”酶。用于COX-2的这些化合物的选择性最大限度地减小用目前市售的非甾体抗炎药(NSAID)观察到的不想要的GI和肾副作用。

Description

作为前列腺素胞内过氧化物H合酶生物合成抑制剂的芳基哒嗪酮
本申请为1997年8月22日递交的美国专利申请序列第08/917,023号的部分继续申请，后一申请基于1997年8月22日递交的临时申请60/056,733。
技术领域
本发明包括可用于治疗环加氧酶-2介导的疾病的新的哒嗪酮化合物。更具体地讲，本发明涉及抑制前列腺素生物合成的方法，特别是抑制诱导的前列腺素胞内过氧化物H合酶(PGHS-2，环加氧酶-2，COX-2)蛋白生物合成的方法。
发明背景
前列腺素是通常在纳摩尔浓度至皮摩尔浓度范围内产生多种生物效应的极其有效的物质。人们已发现了两种形式的前列腺素胞内过氧化物H合酶，即同工酶PGHS-1和PGHS-2，它们催化导致前列腺素生物合成的花生四烯酸的氧化，这一发现已经导致描述这两种同工酶在生理学和病理学中作用的更新的研究。已经显示这些同工酶具有不同的基因调节，代表明显不同的前列腺素生物合成途径。PGHS-1途径在大多数细胞类型中组成型表达。它响应于产生调节血管内环境稳定中急性事件的前列腺素，也在维持正常的胃和肾功能方面具有作用。PGHS-2途径涉及已经与炎症、有丝分裂发生和排卵现象相联系的诱导机制。
前列腺素抑制剂提供对于疼痛、发热和炎症的治疗，在类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗中是有用的疗法。诸如布洛芬、萘普生和灭酸盐的非甾体抗炎药(NSAID)抑制这两种同工酶。组成型酶PGHS-1的抑制导致包括溃疡和出血在内的胃肠副作用和长期治疗下发生肾脏问题。诱导的酶PGHS-2的抑制可能提供抗炎活性，而无PGHS-1抑制剂的副作用。
过去，与给予NSAID有关的副作用问题从未完全解决过。已试过用肠衣片剂和与前列腺素衍生物米索前列醇共同给药来最大限度地减小胃毒性。最好是提供为诱导同工酶PGHS-2选择性抑制剂的化合物。
本发明公开了为PGHS-2的选择性抑制剂的新型化合物。
发明概述
本发明公开了为环加氧酶-2(COX-2)选择性抑制剂的哒嗪酮化合物。本发明的化合物具有式 I：
Figure C9880832200201
其中
X选自O、S、NR4、N-ORa和N-NRbRc，其中R4选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基和芳烷基；而Ra、Rb和Rc独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和芳烷基；
R选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧烷基、氰基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳基羟基烷基、芳氧基、芳氧基羟基烷基、芳氧基卤代烷基、芳基羰基烷基、卤代烷氧基羟基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、杂环基氧基、-C(O)R5、-(CH2)nC(O)R5、-R6-R7、-(CH2)nCH(OH)R5、-(CH2)nCH(ORd)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、-(CH2)nC(NRd)R5、-(CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH(NRdRe)R5、-(CH2)nC≡C-R′、-(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n(CX’2)m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-R8、-(CH2)n(CX’2)m-(CH2)nR8、-(CH2)n(CHX’)m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n(CHX’)m-(CH2)n-R8和-(CH2)n-R20，
其中R5选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、杂环基和杂环基烷基；
其中R6选自亚烷基或亚链烯基、或卤代亚烷基卤代亚链烯基；
R7和R8独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
R20选自烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂环基烷基；
Rd和Re独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
X’为卤素；
n为0至约10，而m为0至约5；
R1、R2和R3中至少一个为
Figure C9880832200211
或
其中X1选自-SO2-、-SO(NR10)-、-SO-、-SeO2-、-PO(OR11)和-PO(NR12R13)-，
R9选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、氨基、-NHNH2、-N＝CH(NR11R12)、二烷基氨基、烷氧基、硫羟基、烷基硫羟基、保护基团和通过一个亚烷基连接至X1的保护基团；
X2选自氢、卤素、烷基、链烯基和炔基；
R10、R11、R12和R13独立地选自氢、烷基和环烷基，或R12和R13可以与它们连接的氮一起形成3-6个原子的杂环；
R1、R2和R3基团中的其余两个独立地选自氢、羟基、羟基烷基、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷基氨基、链烯氧基、烷硫基、烷硫基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基、卤代烷基、卤代链烯氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基烷基氨基、环烷基氨基、环烷氧基、亚环烷基烷基、氨基、氨基羰基、氨基烷氧基、氨基羰基烷基、烷基氨基芳氧基、二烷基氨基、二烷基氨基芳氧基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、芳基、芳烷基、芳基烷硫基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基(烷基)氨基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、杂环基氧基、杂环基硫基、羟基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基烷硫基、羟基烷氧基、巯基烷氧基、氧代烷氧基、氰基、硝基和-Y-R14，其中Y选自-O-、-S-、-C(R16)(R17)-、-C(O)NR21R22-、-C(O)-、-C(O)O-、-NH-、-NC(O)-、-N＝CR21R22、N-R21R22和-NR19-，R14选自氢、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、炔基、羟基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基、氨基、氰基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基(烷基)，
R16、R17和R19独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；和
R21和R22独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
发明详述
本说明书中引用的所有专利、专利申请和文献全部通过引用结合到本文中。在不一致的情况下，以包括定义在内的本说明书为准。
本发明公开了为环加氧酶(COX)抑制剂和环加氧酶-2(COX-2)的选择性抑制剂的哒嗪酮化合物。COX-2为与炎症有关的可诱导的同工型，与组成型同工型环加氧酶-1(COX-1)相对，在包括胃肠(GI)道和肾在内的许多组织中，COX-1为重要的“管家”酶。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有式 I：
Figure C9880832200231
其中
X选自O、S、NR4、N-ORa和N-NRbRc，其中R4选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基和芳烷基；而Ra、Rb和Rc独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和芳烷基；
R选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧烷基、氰基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳基羟基烷基、芳氧基、芳氧基羟基烷基、芳氧基卤代烷基、芳基羰基烷基、卤代烷氧基羟基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、杂环基氧基、-C(O)R5、-(CH2)nC(O)R5、-R6-R7、-(CH2)nCH(OH)R5、-(CH2)nCH(ORd)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、-(CH2)nC(NRd)R5、-(CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH(NRdRe)R5、-(CH2)nC≡C-R7、-(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n(CX’2)m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-R8、-(CH2)n(CX’2)m-(CH2)nR8、-(CH2)n(CHX’)m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n(CHX’)m-(CH2)n-R8和-(CH2)n-R20，
其中R5选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、杂环基和杂环基烷基；
其中R6选自亚烷基或亚链烯基、或卤代亚烷基卤代亚链烯基；
R7和R8独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
R20选自烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂环基烷基；
Rd和Re独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
X’为卤素；
n为0至约10，而m为0至约5；
R1、R2和R3中至少一个为
或
其中X1选自-SO2-、-SO(NR10)-、-SO-、-SeO2-、-PO(OR11)和-PO(NR12R13)-，
R9选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、氨基、-NHNH2、-N＝CH(NR11R12)、二烷基氨基、烷氧基、硫羟基、烷基硫羟基、保护基团和通过一个亚烷基连接至X1的保护基团；
X2选自氢、卤素、烷基、链烯基和炔基；
R10、R11、R12和R13独立地选自氢、烷基和环烷基，或R12和R13可以与它们连接的氮一起形成3-6个原子的杂环；
R1、R2和R3基团中的其余两个独立地选自氢、羟基、羟基烷基、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷基氨基、链烯氧基、烷硫基、烷硫基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基、卤代烷基、卤代链烯氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基烷基氨基、环烷基氨基、环烷氧基、亚环烷基烷基、氨基、氨基羰基、氨基烷氧基、氨基羰基烷基、烷基氨基芳氧基、二烷基氨基、二烷基氨基芳氧基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、芳基、芳烷基、芳基烷硫基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷基氨基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、杂环基氧基、杂环基硫基、羟基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基烷硫基、羟基烷氧基、巯基烷氧基、氧代烷氧基、氰基、硝基和-Y-R14，其中Y选自-O-、-S-、-C(R16)(R17)-、-C(O)NR21R22-、-C(O)-、-C(O)O-、-NH-、-NC(O)-、-N＝CR21R22、N-R21R22和-NR19-，R14选自氢、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、炔基、羟基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基、氨基、氰基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基(烷基)，
R16、R17和R19独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；和
R21和R22独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
在另一实施方案中，本发明的化合物具有式 II：
Figure C9880832200261
其中Z为具有下式的基团：
Figure C9880832200262
或
Figure C9880832200263
其中X1选自-SO2-、-SO-、-SeO2-、-SO(NR10)-，而R9选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、氨基、-NHNH2、二烷基氨基、烷氧基、硫羟基、烷基硫羟基、保护基团和通过一个亚烷基连接至X1的保护基团；
R10选自氢、烷基和环烷基；
X2选自氢、卤素、烷基、链烯基和炔基；
R选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羧基、羧烷基、氰基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳基羟基烷基、芳氧基、芳氧基羟基烷基、芳氧基卤代烷基、芳基羰基烷基、卤代烷氧基羟基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、杂环基氧基、-C(O)R5、-(CH2)nC(O)R5、-R6-R7、-(CH2)nCH(OH)R5、-(CH2)nCH(ORd)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、-(CH2)nC(NRd)R5、-(CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH(NRdRe)R5、-(CH2)nC≡C-R7、-(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n(CX’2)m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-R8、-(CH2)n(CX’2)m-(CH2)nR8、-(CH2)n(CHX’)m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n(CHX’)m-(CH2)n-R8和-(CH2)n-R20，
其中R5选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、杂环基和杂环基烷基；
其中R6选自亚烷基或亚链烯基、或卤代亚烷基卤代亚链烯基；
R7和R8独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
R20选自烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂环基烷基；
Rd和Re独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
X’为卤素；
n为0至约10，而m为0至约5；
R1和R3独立地选自氢、羟基、羟基烷基、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷基氨基、链烯氧基、烷硫基、烷硫基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基、卤代烷基、卤代链烯氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基烷基氨基、环烷基氨基、环烷氧基、氨基、氨基羰基、氨基烷氧基、氨基羰基烷基、烷基氨基芳氧基、二烷基氨基、二烷基氨基芳氧基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、芳基、芳烷基、芳基烷硫基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基(烷基)氨基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、杂环基氧基、杂环基硫基、羟基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基烷氧基、巯基烷氧基、氧代烷氧基、氰基、硝基和-Y-R14，其中Y选自-O-、-S-、-C(R16)(R17)-、-C(O)NR21R22-、-C(O)-、-C(O)O-、-NH-、-NC(O)-、-N＝CR21R22、N-R21R22和-NR19-，R14选自氢、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、炔基、羟基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基、氨基、氰基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基(烷基)，
R16、R17和R19独立地选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；和
R21和R22独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；
或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
在另一实施方案中，本发明的化合物具有式 III：
其中X、X1、X2、R、R1、R3和R9如式I所定义；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
在一个优选实施方案中，本发明的化合物具有式III，其中X1选自-SO2-、-SO-、-SeO2-和-SO(NR10)-，而R9选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
X2选自氢和卤素；
X选自O、S、NR4、N-ORa和N-NRbRc，其中R4选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基和芳烷基；而Ra、Rb和Rc独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和芳烷基；
R选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基芳烷基、羧烷基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基炔基、杂环基、杂环基烷基、芳烷基、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC≡C-R7、-(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-R8和-(CH2)n-R20，
其中R5选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；
R7和R8独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；
R20选自烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂环基烷基；
X’为卤素；
n为0至约10，而m为0至约5；
R1和R3独立地选自氢、羟基、羟基烷基、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、烷氧基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、氰基、硝基和-Y-R14，其中Y选自-O-、-S-、-C(R16)(R17)-、-C(O)NR21R22-、-C(O)-、-C(O)O-、-NH-、-NC(O)-、-N＝CR21R22、N-R21R22和-NR19-，R14选自氢、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、炔基、羟基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基、氨基、氰基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基(烷基)，
R16、R17和R19独立地选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；和
R21和R22独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物具有式III，其中X1选自-SO2-、-SO-、-SeO2-和-SO(NR10)-，而R9选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
X2选自氢和卤素；
X选自O、S、NR4、N-ORa和N-NRbRc，其中R4选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基环烯基、芳基、杂环基和芳烷基；而Ra、Rb和Rc独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和芳烷基；
R选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基芳烷基、羧烷基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基炔基、杂环基、杂环基烷基、芳烷基、-(CH2)nC(O)R5和-(CH2)n-R20，
其中R5选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；
R20选自烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂环基烷基；
n为0至约10；
R1和R3独立地选自氢、羟基、羟基烷基、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、芳基、杂环基、杂环基(烷基)、氰基、硝基和-Y-R14，其中Y选自-O-、-S-、-C(R16)(R17)-、-C(O)NR21R22-、-C(O)-、-C(O)O-、-NH-、-NC(O)-和-NR19-，R14选自氢、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、炔基、羟基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基、氨基、氰基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基(烷基)，和
R16、R17和R19独立地选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；
R21和R22独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物具有式III，其中X1选自-SO2-、-SO-、-SeO2-和-SO(NR10)-，而R9选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
X2选自氢和卤素；
X选自O、S、NR4、N-ORa和N-NRbRc，其中R4选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基环烯基、芳基、杂环基和芳烷基；而Ra、Rb和Rc独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和芳烷基；
R选自氢、烷基、链烯基、炔基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基芳烷基、羧烷基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基炔基、杂环基、杂环基烷基、芳烷基和-(CH2)nC(O)R5，
其中R5选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、卤代烷基、杂环基和杂环基烷基；
n为0至约10；
R1和R3独立地选自氢、羟基、羟基烷基、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、芳基、杂环基、杂环基(烷基)、氰基、硝基和-Y-R14，其中Y选自-O-、-S-、-C(R16)(R17)-、-C(O)NR21R22-、-C(O)-、-C(O)O-、-NH-、-NC(O)-和-NR19-，R14选自氢、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、炔基、羟基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基、氨基、氰基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基(烷基)，
R15、R16、R17和R19独立地选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；
R21和R22独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物具有式III，其中X1选自-SO2-、-SO-、-SeO2-和-SO(NR10)-，而R9选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
X2选自氢和卤素；
X选自O、S、NR4、N-ORa和N-NRbRc，其中R4选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基环烯基、芳基、杂环基和芳烷基；而Ra、Rb和Rc独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和芳烷基；
R选自烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基和-(CH2)n-R20，其中R20为取代的或未取代的芳基，其中所述取代的芳基化合物为用卤素取代；
n为0至约10；
R1选自烷氧基、链烯氧基、羟基烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基和-Y-R14，其中Y选自-O-、-S-、-C(R16)(R17)-、-C(O)-、-C(O)O-、-NH-、-NC(O)-和-NR19-，R14选自氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、环烷基、环烯基、氨基、氰基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基；
R3为氢；
R15、R16、R17和R19独立地选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；和
R21和R22独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物具有式III，其中X1选自-SO2-、-SO-和-SO(NR10)-，而R9选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
X2选自氢和卤素；
X选自O、S、NR4、N-ORa和N-NRbRc，其中R4选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基环烯基、芳基、杂环基和芳烷基；而Ra、Rb和Rc独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和芳烷基；
R选自烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基和-(CH2)n-R20，其中R20为取代的或未取代的芳基，其中所述取代的芳基化合物为用卤素取代；
n为0至约10；
R1选自烷氧基、链烯氧基、羟基烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基；和
R3为氢；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物具有式III，其中X1为-SO2-，而R9选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
X2选自氢和卤素；
X选自O、S、NR4、N-ORa和N-NRbRc，其中R4选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、烷基环烯基、芳基、杂环基和芳烷基；而Ra、Rb和Rc独立地选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和芳烷基；
R选自卤代烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基和-(CH2)n-R20，其中R20为取代的或未取代的芳基，其中所述取代的芳基化合物为用卤素取代；
n为0至约10；
R1选自未取代的芳基和用选自氟或氯的一个、两个或三个取代基取代的芳基，包括但不限于对氯苯基、对氟苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基等；和
R3为氢；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物具有式III，其中X1为-SO2-，而R9选自烷基和氨基；
X2选自氢和卤素；
X为O；
R选自烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基和芳烷基；
R1选自烷氧基、芳基、链烯氧基、羟基烷氧基、卤代烷氧基、芳烷基、烷基和芳氧基；和
R3为氢；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物具有式III，其中X1为-SO2-，而R9选自烷基和氨基；
X2选自氢和氟；
R选自卤代烷基、芳基和烷基；
n为0至约10；
R1选自异丁氧基、异戊氧基、1-(3-甲基-3-丁烯基)氧基、2-羟基-2-甲基-丙氧基、3-羟基-3-甲基-丁氧基、新戊氧基、异戊基、芳氧基包括4-氟苯氧基、未取代的芳基和用选自氟和氯的一个、两个或三个取代基取代的芳基，包括但不限于4-氟苯基、4-氯苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基；和
R3为氢；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物具有式III，其中X1选自-SO2-和-SO(MR10)-，而R9为烷基；
X2选自氢和氟；
X为O；
R选自烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基和芳烷基；
R1选自烷氧基、芳基、链烯氧基、羟基烷氧基、烷基和芳氧基；和
R3为氢；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物具有式III，其中X1为-SO2-，而R9为氨基；
X2选自氢和氟；
X为O；
R选自烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基和芳烷基；
R1选自烷氧基、芳基、链烯氧基、羟基烷氧基、烷基和芳氧基；和
R3为氢；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物具有式III，其中X1为-SO2-，而R9为甲基；
X2选自氢；
X为O；
R选自叔丁基、3-氯苯基、3，4-二氟苯基、4-氟苯基、4-氯-3-氟-苯基和CF3CH2-；
R1选自芳氧基(包括4-氟苯氧基)、异丁氧基、异戊氧基、1-(3-甲基-3-丁烯基)氧基、2-羟基-2-甲基-丙氧基、3-羟基-3-甲基-丁氧基、新戊氧基、异戊基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基；和
R3为氢；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
在另一优选实施方案中，本发明的化合物具有式III，其中X1为-SO2-，而R9为氨基；
X2选自氢；
X为O；
R选自叔丁基、3-氯苯基、3，4-二氟苯基、4-氟苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基和CF3CH2-；
R1选自芳氧基包括(4-氟苯氧基)、异丁氧基、异戊氧基、1-(3-甲基-3-丁烯基)氧基、2-羟基-2-甲基-丙氧基、3-羟基-3-甲基-丁氧基、新戊氧基、异戊基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基；和
R3为氢；或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
术语的定义
在本说明书全文和所附权利要求书所用的以下术语具有特定的含义。
术语“保护基团”包括“羧基保护基团”和“N-保护基团”。本文所用的“羧基保护基团”是指用来封闭或保护羧酸官能度、同时进行所述化合物涉及其它官能位点的反应的羧酸保护酯基。在Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”第152-186(1981)(该文献通过引用结合到本文中)中描述了羧基保护基团。另外，羧基保护基团可以用作前体药物，藉此该羧基保护基团可以在体内例如通过酶促水解容易地切下，以释放生物活性母体。T.Higuchi和V.Stella在“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series的第14卷，American Chemical Society(1975)(该文献通过引用结合到本文中)中，提供了前体药物概念的全面讨论。这类羧基保护基团是本领域技术人员熟知的，在青霉素和头孢菌素领域中已经广泛用于保护羧基，如美国专利第3,840,556号和第3,719,667号，其公开内容通过引用结合到本文中。可用作含羧基化合物前体药物的酯的实例可以在“Bioreversible Carriers in Drug Design：Theory and Application”(E.B.Roche，Pergamon Press，New York(1987))的第14-21页中找到，该文献通过引用结合到本文中。代表性的羧基保护基团为C1-C8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)；卤代烷基；链烯基；环烷基及其取代的衍生物，诸如环己基、环戊基等；环烷基烷基及其取代的衍生物，诸如环己基甲基、环戊基甲基等；芳烷基，例如苯乙基或苄基，及其取代的衍生物，诸如烷氧基苄基或硝基苄基等；芳基链烯基，例如苯乙烯基等；芳基及其取代的衍生物，例如5-茚满基等；二烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基等)；链烷酰氧基烷基，诸如乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)-1-乙基、1-(戊酰氧基)-1-乙基、1-甲基-1-(丙酰氧基)-1-乙基、新戊酰氧基甲基、丙酰氧基甲基等；环烷酰氧基烷基，诸如环丙基羰基氧基甲基、环丁基羰基氧基甲基、环戊基羰基氧基甲基、环己基羰基氧基甲基等；芳酰氧基烷基，诸如苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等；芳烷基羰基氧基烷基，诸如苄基羰基氧基甲基、2-苄基羰基氧基乙基等；烷氧基羰基烷基，诸如甲氧基羰基甲基、环己氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-乙基等；烷氧基羰基氧基烷基，诸如甲氧基羰基氧基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-乙氧基羰基氧基-1-乙基、1-环己氧基羰基氧基-1-乙基等；烷氧基羰基氨基烷基，诸如叔丁氧基羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨基烷基，诸如甲基氨基羰基氨基甲基等；链烷酰氨基烷基，诸如乙酰氨基甲基等；杂环基羰基氧基烷基，诸如4-甲基哌嗪基羰基氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基，诸如二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基羰基甲基等；(5-(低级烷基)-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)烷基，诸如(5-叔丁基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基等；和(5-苯基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)烷基，诸如(5-苯基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基等。
本文所用的术语“N-保护基团”或“N-保护的”是指在合成步骤期间计划保护氨基酸或肽的N末端或保护氨基不进行不希望的反应的那些基团。在Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”(JohmWiley & Sons，New York(1981)，该文献通过引用结合到本文中)公开了常用的保护基团。N-保护基团包括酰基，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基，诸如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯形成基团，诸如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基、苯硫基羰基等；烷基，诸如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；和甲硅烷基，诸如三甲硅烷基等。优选的N-保护基团为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(t-Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
本文所用的术语“链烷酰基”是指通过一个羰基(-C(O)-)连接至母体分子部分的先前定义的烷基。
本文所用的术语“链烷酰氨基”是指连接至氨基的先前定义的链烷酰基。链烷酰氨基的实例包括乙酰氨基、丙酰氨基等。
本文所用的术语“链烯基”是指含有2-15个碳原子、也含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。链烯基包括例如乙烯基、烯丙基(丙烯基)、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
术语“亚链烯基”是指含有2-15个碳原子、并也含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃衍生物的二价基团。亚链烯基的实例包括-CH＝CH-、-CH2CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-、-CH2CH＝CHCH2-等。
本文所用的术语“链烯氧基”是通过一个氧(-O-)键连接至母体分子部分的先前定义的链烯基。链烯氧基的实例包括丙烯氧基、丁烯氧基等。
本文所用的术语“烷氧基”是指R41O-，其中R41为本文定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于乙氧基、异丁氧基、异戊氧基、叔丁氧基等。
本文所用的术语“烷氧基氨基氨基”是指通过一个本文所定义的烷基氨基连接至母体分子部分的本文定义的烷氧基。烷氧基烷基氨基的实例包括但不限于乙氧基甲基氨基、异丁氧基乙基氨基等。
本文所用的术语“烷氧基烷氧基”是指R80O-R81O-，其中R80为以上定义的低级烷基，而R81为亚烷基。烷氧基烷氧基的典型实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。
本文所用的术语“烷氧基羰基”是指通过一个羰基连接至母体分子部分的先前定义的烷氧基。烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
本文所用的术语“烷氧基羰基链烯基”是指通过一个亚链烯基连接至母体分子部分的先前定义的烷氧基羰基。烷氧基羰基链烯基的实例包括甲氧基羰基亚乙烯基、乙氧基羰基亚丙烯基等。
本文所用的术语“烷氧基烷氧基烷基”是指连接至一个烷基的先前定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的典型实例包括甲氧基乙氧基乙基、甲氧基甲氧基甲基等。
本文所用的术语“烷氧基烷氧基链烯基”是指连接至一个链烯基的先前定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基链烯基的典型实例包括甲氧基乙氧基乙烯基、甲氧基甲氧基次甲基等。
本文所用的术语“烷氧基烷基”是指连接至一个先前定义的烷基的先前定义的烷氧基。烷氧基烷基的典型实例包括但不限于甲氧基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基甲基等。
本文所用的术语“(烷氧基羰基)硫代烷氧基”是指连接至一个硫代烷氧基的如前所述的烷氧基羰基。(烷氧基羰基)硫代烷氧基的典型实例包括甲氧基羰基硫代甲氧基、乙氧基羰基硫代甲氧基等。
本文所用的术语“烷基”和“低级烷基”是指含有1-15个碳原子的直链或支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、正己基等。
本文所用的术语“烷基氨基”是指R51NH-，其中R51为低级烷基，例如乙基氨基、丁基氨基等。
本文所用的术语“烷基氨基烷基”是指一个烷基氨基连接的低级烷基。
本文所用的术语“烷基氨基羰基”是指通过一个羰基(-C(O)-)键连接至母体分子部分的先前定义的烷基氨基。烷基氨基羰基的实例包括甲氨基羰基、乙氨基羰基、异丙氨基羰基等。
本文所用的术语“烷基氨基羰基链烯基”是指一个烷基氨基羰基连接的一个链烯基。
本文所用的术语“烷基羰基烷基”是指R40-(C(O)-R41-，其中R40为烷基，而R41为亚烷基。
术语“亚烷基”是指具有1-15个碳原子的直链或支链烃通过去除两个氢原子衍生的二价基团，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-等。
本文所用的术语“烷基磺酰基”是指通过一个磺酰基(-S(O)2-)基团连接至母体分子部分的先前定义的烷基。烷基磺酰基的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基等。
本文所用的术语“烷基磺酰基烷基”是指通过一个磺酰烷基(-S(O)2-R-)基团连接至母体分子部分的先前定义的烷基。烷基磺酰基烷基的实例包括甲磺酰甲基、乙磺酰甲基、异丙磺酰乙基等。
本文所用的术语“烷基磺酰氨基”是指通过一个磺酰氨基(-S(O)2-NH-)基团连接至母体分子部分的先前定义的烷基。烷基磺酰氨基的实例包括甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、异丙磺酰氨基等。
本文所用的术语“烷基磺酰基芳烷基”是指通过一个磺酰烷基(-S(O)2-R45R33-)基团连接至母体分子部分的先前定义的烷基，其中R45为芳基，而R33为亚烷基。烷基磺酰基芳烷基的实例包括甲磺酰基苯甲基、乙磺酰基苯甲基、异丙磺酰基苯乙基等。
本文所用的术语“烷硫基”是指R53S-，其中其中R53为烷基。
本文所用的术语“烷硫基烷基”是指通过一个亚烷基连接至母体分子部分的本文定义的烷硫基。
本文所用的术语“烷硫基烷氧基”是指通过一个本文定义的烷氧基连接至母体分子部分的本文定义的烷硫基。
本文所用的术语“炔基”是指含有2-15个碳原子、并也含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的实例包括-C≡C-H-、H-C≡C-CH2-、H-C≡C-CH(CH3)-等。
本文所用的术语“酰氨基”是指R54-C(O)-NH-，其中R54为烷基。
本文所用的术语“酰氨基烷基”是指R34-C(O)-NHR35-，其中R34为烷基，R35为亚烷基。
本文所用的术语“氨基”是指-NH2。
本文所用的术语“氨基烷氧基”是指通过一个本文定义的烷氧基连接至母体分子部分的本文定义的氨基。
本文所用的术语“氨基羰基”是指H2N-C(O)-。
本文所用的术语“氨基羰基烷基”是指通过一个亚烷基连接至母体分子部分的上述的氨基羰基。
本文所用的术语“氨基羰基链烯基”是指一个氨基羰基(H2N-C(O)-)基团连接的一个链烯基。
本文所用的术语“氨基羰基烷氧基”是指连接至先前定义的烷氧基的H2N-C(O)-。氨基羰基烷氧基的实例包括氨基羰基甲氧基、氨基羰基乙氧基等。
本文所用的术语“芳酰氧基烷基”是指R32-C(O)-O-R33-，其中R32为芳基，而R35为亚烷基。芳酰氧基烷基的实例包括苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等。
本文所用的术语“芳基”是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。芳基可以是未取代的或用独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代的：低级烷基、卤代、卤代烷基卤代烷氧基、羟基、氧代(＝O)、羟基烷基、链烯氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基链烯基、(烷氧基羰基)硫代烷氧基、硫代烷氧基、烷基亚氨基(R*N＝，其中R*为低级烷基)、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、二烷基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷氧基、链烷酰氨基、芳基、芳烷基、芳基烷氧基、芳氧基、巯基、氰基、硝基、羧基、甲醛(carboxaldehyde)、甲酰胺(carboxamide)、环烷基、羧基链烯基、羧基烷氧基、烷基磺酰氨基、氰基烷氧基、杂环基烷氧基、-SO3H、羟基烷氧基、苯基和四唑基烷氧基。在卤代的情况下，芳基可以具有多至5个卤代取代基。取代的芳基的实例包括3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、4-甲基磺酰苯基、五氟苯基等。
本文所用的术语“芳基链烯基”是指芳基连接的链烯基，例如苯乙基等。
本文所用的术语“芳基炔基”是指芳基连接的一个炔基，例如苯基乙炔基等。
本文所用的术语“芳基烷氧基”是指R42O-，其中R42为芳烷基，例如苄氧基等。
本文所用的术语“芳基烷氧基烷基”是指芳基烷氧基连接的低级烷基，例如苄氧基甲基等。
本文所用的术语“芳烷基”是指连接至低级烷基的先前定义的芳基，例如苄基等。
本文所用的术语“芳烷基氨基”是指通过一个氨基连接至母体分子部分的先前定义的芳烷基。
本文所用的术语“芳基烷硫基”是指通过一个硫羟基连接至母体分子部分的先前定义的芳烷基。
本文所用的术语“芳基氨基”是指R42NH2-，其中R45为芳基。
本文所用的术语“芳基羰基烷基”是指R45C(O)R33-，其中R45为芳基，而R33为亚烷基。
本文所用的术语“芳基卤代烷基”是指通过一个本文定义的卤代烷基连接至母体分子部分的先前定义的芳基。芳基卤代烷基的实例包括苯基-2-氟丙基等。
本文所用的术语“芳基羟基烷基”是指通过一个本文定义的羟基烷基连接至母体分子部分的先前定义的芳基。芳基羟基烷基的实例包括苯基-2-羟基丙基等。
本文所用的术语“芳氧基”是指R45O-，其中R45为芳基，例如苯氧基等。
本文所用的术语“芳氧基烷基”是指连接至一个烷基的先前定义的芳氧基。芳氧基烷基的实例包括苯氧基甲基、2-苯氧基乙基等。
本文所用的术语“芳氧基卤代烷基”是指通过一个本文定义的卤代烷基连接至母体分子部分的先前定义的芳氧基。芳氧基卤代烷基的实例包括苯氧基-2-氟丙基等。
本文所用的术语“芳氧基羟基烷基”是指通过一个本文定义的羟基烷基连接至母体分子部分的先前定义的芳氧基。芳氧基羟基烷基的实例包括苯氧基-2-羟基丙基等。
本文所用的术语“甲醛”是指甲醛基团-C(O)H。
本文所用的术语“甲酰胺”是指-C(O)NH2。
本文所用的术语“羧基”是指羧酸基团-C(O)OH。
本文所用的术语“羧基烷基”是指连接至一个先前定义的烷基的先前定义的羧基。羧基烷基的实例包括2-羧基乙基、3-羧基-1-丙基等。
本文所用的术语“羧基链烯基”是指连接至一个先前定义的链烯基的先前定义的羧基。羧基链烯基的实例包括2-羧基乙烯基、3-羧基-1-乙烯基等。
本文所用的术语“羧基烷氧基”是指连接至一个先前定义的烷氧基的先前定义的羧基。羧基烷氧基的实例包括羧基甲氧基、羧基乙氧基等。
本文所用的术语“氰基”是指氰基(-CN)。
本文所用的术语“氰基烷基”是指一个氰基(-CN)连接的先前定义的烷基。氰基烷基的实例包括3-氰基丙基、4-氰基丁基等。
本文所用的术语“氰基烷氧基”是指通过一个烷氧基连接至母体分子部分的氰基(-CN)。氰基烷氧基的实例包括3-氰基丙氧基、4-氰基丁氧基等。
本文所用的术语“环烷酰氧基烷基”是指环烷酰氧基(即R60-C(O)-，其中R60为环烷基)的低级烷基。
本文所用的术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子和1-3个环的脂环系统，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。环烷基可以是未取代的，或用独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代的：羟基、卤代、氧代(＝O)、烷基亚氨基(R*N＝，其中R*为低级烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、硫代烷氧基、卤代烷基、巯基、羧基、甲醛、甲酰胺、环烷基、芳基、芳烷基、-SO3H、硝基、氰基和低级烷基。
本文所用的术语“环烯基”是指具有3-10个碳原子和1-3个环、在所述环结构中含有至少一个双键的脂环系统。环烯基可以是未取代的，或用独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代的：羟基、卤代、氧代(＝O)、烷基亚氨基(R*N＝，其中R*为低级烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、硫代烷氧基、卤代烷基、巯基、羧基、甲醛、甲酰胺、环烷基、芳基、芳烷基、-SO3H、硝基、氰基和低级烷基。
本文所用的术语“环烷基烷基”是指连接至一个低级烷基的环烷基，包括但不限于环己基甲基。
本文所用的术语“环烷基烷氧基”是指连接至本文定义的烷氧基的环烷基，包括但不限于环己基甲氧基。
本文所用的术语“环烷基氨基”是指通过一个本文定义的氨基连接至母体分子部分的环烷基，包括但不限于环己基氨基等。
本文所用的术语“环烷基烷基氨基”是指通过一个本文定义的烷基氨基连接至母体分子部分的环烷基，包括但不限于环己基甲基氨基等。
本文所用的术语“亚环烷基烷基”是指通过连接至亚烷基的一个双键(＝(CH2)n-)连接至母体分子部分的环烷基。实例包括亚环丙基乙基、亚环丁基丙基等。
本文所用的术语“环烷氧基”是指通过一个氧原子连接至母体分子部分的环烷基，包括但不限于环己氧基。
本文所用的术语“环烯基烷基”是指连接至低级烷基的环烯基，包括但不限于环己烯基甲基等。
本文所用的术语“环烯基烷氧基”是指连接至本文所定义的烷氧基的环烯基，包括但不限于环己烯基甲氧基等。
本文所用的术语“二烷基氨基”是指R56R57N-，其中R56和R57独立地选自低级烷基，例如二乙基氨基、甲基丙基氨基等。
本文所用的术语“二烷基氨基芳氧基”是指通过一个本文定义的芳氧基连接至母体分子部分的二烷基氨基。
本文所用的术语“二芳基氨基”是指(R45)(R46)N-，其中R45和R46为独立的芳基，例如二苯基氨基等。
本文所用的术语“二烷基氨基烷基”是指二烷基氨基连接的低级烷基。
本文所用的术语“二烷基氨基羰基”是指通过一个羰基(-C(O)-)键连接至母体分子部分的二烷基氨基。二烷基氨基羰基的实例包括二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基等。
本文所用的术语“二烷基氨基羰基链烯基”是指二烷基氨基羰基连接的链烯基。
本文所用的术语“二烷基氨基羰基烷基”是指R50-C(O)-R51-，其中R50为二烷基氨基，而R51为亚烷基。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指I、Br、Cl或F。
本文所用的术语“卤代烷基”是指上文定义的烷基，它至少具有一个卤素取代基，例如氯代甲基、氟代乙基、三氟甲基或五氟乙基、2，3-二氟戊基等。
本文所用的术语“卤代链烯基”是指具有至少一个卤素取代基的链烯基，例如氯代次甲基、氟代乙烯基、三氟次甲基或五氟乙烯基、2，3-二氟戊烯基等。
本文所用的术语“卤代链烯氧基”是指通过一个氧原子连接至母体分子部分的卤代链烯基。
本文所用的术语“卤代炔基”是指具有至少一个卤素取代基的炔基，例如；氯代次甲基、氟代乙炔基、三氟次甲基或五氟乙炔基、2，3-二氟戊炔基等。
本文所用的术语“卤代烷氧基”是指上文定义的带有至少一个卤素取代基的烷氧基，例如2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等。
本文所用的术语“卤代烷氧基烷基”是指卤代烷氧基连接的低级烷基。
本文所用的术语“卤代烷氧基羟基烷基”是指通过一个本文定义的羟基烷基连接至母体分子部分的本文定义的卤代烷氧基。
本文所用的术语“杂环环系”或“杂环基”或“杂环”是指含有一个选自氧、氮和硫的杂原子的3-或4-元环；或以下的5-、6-或7-元环：含有一个、两个或三个氮原子；一个氧原子；一个硫原子、一个氮原子和一个硫原子、一个氮原子和一个氧原子；在非相邻位置的两个氧原子；在非相邻位置的一个氧原子和一个硫原子；或在非相邻位置的两个硫原子。杂环的实例包括但不限于噻吩、吡咯和呋喃。5元环具有0-2个双键，而6元环和7元环具有0-3个双键。氮杂原子可以任选地季铵化。术语“杂环基”也包括其中上述杂环中的任一个与苯环或环烷或另一杂环(例如引哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基或苯并噻吩基)稠合的双环基。杂环基包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、oxetanyl、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、嘧啶基和苯并噻吩基。杂环基也包括
式
Figure C9880832200471
的化合物，其中X*为-CH2-或-O-，而Y*为-C(O)-或[C(R”)2-]v，其中R”为氢或C1-C4烷基，而v为1、2或3，诸如1，3-间二氧杂环戊烯基、1，4-苯并二噁烷基等。杂环基也包括诸如奎宁环基等的双环。
杂环基可以是未取代的，或用独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代的：羟基、卤代、氧代(＝O)、烷基亚氨基(R*N＝，其中R*为低级烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、硫代烷氧基、卤代烷基、巯基、羧基、甲醛、甲酰胺、环烷基、芳基、芳烷基、-SO3H、硝基、氰基和低级烷基。另外，含氮杂环可以被N-保护。
本文所用的术语“杂环基烷氧基”是指连接至上文定义的烷氧基的上文定义的杂环基。杂环基(烷氧基)的实例包括4-吡啶基甲氧基、2-吡啶基甲氧基等。
本文所用的术语“杂环基氨基”是指连接至上文定义的氨基的上文定义的杂环基。杂环基氨基的实例包括4-吡啶基氨基、2-吡啶基氨基等。
本文所用的术语“杂环基氧基”是指是通过一个氧原子连接至母体分子部分的上文定义的杂环基。杂环基氧基的实例包括4-吡啶基氧基、2-吡啶基氧基等。
本文所用的术语“杂环基烷基”是指连接至上文定义的低级烷基的上文定义的杂环基。
本文所用的术语“杂环基烷基氨基”是指连接至上文定义的烷基氨基的上文定义的杂环基。
本文所用的术语“杂环基羰基氧基烷基”是指R46-C(O)-O-R47-，其中R46为杂环基，而R47为亚烷基。
本文所用的术语“杂环基硫基”是指是指通过一个硫羟基连接至母体分子部分的上文定义的杂环基。杂环基硫基的实例包括4-吡啶硫基、2-吡啶硫基等。
本文所用的术语“羟基”是指-OH。
本文所用的术语“羟基链烯基”是指羟基连接的链烯基。羟基链烯基的实例包括3-羟基丙烯基、3，4-二羟基丁烯基等。
本文所用的术语“羟基烷氧基”是指羟基(-OH)连接的上文定义的烷氧基。羟基烷氧基的实例包括3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基等。
本文所用的术语“羟基烷基”是指羟基连接的低级烷基。羟基烷基的实例包括1-羟基丙基、4-羟基丁基、1，3-二羟基异戊基等。
本文所用的术语“羟基烷基氨基”是指通过一个氨基连接至母体分子部分的羟基烷基。羟基烷基氨基的实例包括1-羟基丙氨基、4-羟基丁氨基、1，3-二羟基异戊氨基等。
本文所用的术语“羟基烷硫基”是指通过一个硫羟基连接至母体分子部分的羟基烷基。羟基烷基氨基的实例包括1-羟基丙硫基、4-羟基丁硫基、1，3-二羟基异戊硫基等。
本文所用的术语“巯基”或“硫羟基”是指-SH。
本文所用的术语“硝基”是指-NO2。
术语氧代烷氧基是指通过一个烷氧基连接至母体分子部分的羰基。
本文所用的术语“巯基烷氧基”或“硫代烷氧基”是指R70S-，其中R70为烷氧基。硫代烷氧基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基等。
本文所用的术语“四唑基”是指式 的基团或其互变体。
本文所用的术语“四唑基烷氧基”是指连接至上文定义的烷氧基的四唑基。四唑基烷氧基的实例包括四唑基甲氧基、四唑基乙氧基等。
本文所用的术语“硫代烷氧基烷氧基”是指R80S-R81O-，其中R80为上文定义的低级烷基，而R81为亚烷基。烷氧基烷氧基的典型实例包括CH3SCH2O-、EtSCH2O-、t-BuSCH2O-等。
本文所用的术语“硫代烷氧基烷氧基烷基”是指连接至烷基的硫代烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基的典型实例包括CH3SCH2CH2OCH2CH2-、EtSCH2OCH2O-等。
本发明的化合物可以以由无机酸或有机酸衍生的盐形式使用。这些盐包括但不限于以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十一基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外，含氮碱性基团可以用诸如以下的试剂季铵化：低级烷基卤，诸如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物，诸如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯、溴和碘；芳烷基卤，如苄基和苯乙基溴；及其它试剂。由此获得水溶性或油溶性或可分散的产物。
可以用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括：有机酸，诸如盐酸、硫酸和磷酸；和有机酸，诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
在最后分离和纯化式(I)化合物期间可以现场制备碱加成盐，或通过使羧酸官能团与合适的碱(诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应分别制备碱加成盐。这类药学上可接受的盐包括但不限于：基于碱金属和碱土金属的阳离子，诸如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等的盐；以及无毒的铵、季铵和胺阳离子的阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等的盐。可用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本文所用的术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，包括易于在人体内分解留下母体化合物或其盐的那些酯。合适的酯基包括例如由药学上可接受的脂族羧酸(特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸)衍生的酯基，其中每个烷基部分或链烯基部分最好具有不超过6个的碳原子。具体酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的术语“药学上可接受的前体药物”是指那些本发明化合物的前体药物，它们是在正确的医疗判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触，而无不当的毒性、刺激、过敏反应等并具有合理的利益/风险比、且对其目的用途有效，可能时为本发明化合物的两性离子形式。术语“前体药物”是指在体内快速转化例如通过在血液中水解提供具有上式的母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的第14卷和在Edward B.Roche编辑的 Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987(这两个文献通过引用结合到本文中)中，提供了全面的讨论。
本说明书全文和所附权利要求书中所用的术语代谢上可裂解的基团，是指在体内易于从具有该基团的化合物裂解的部分，其中所述化合物在裂解后仍为或成为有药用活性的。代谢上可裂解的基团形成一类与本发明化合物的羧基反应的基团，是本领域技术人员熟知的。它们包括但不限于诸如以下的基团：链烷酰基例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等；未取代和取代的芳酰基，诸如苯甲酰基和取代的苯甲酰基；烷氧基羰基，诸如乙氧基羰基；三烷基硅烷基，诸如三甲基硅烷基和三乙基硅烷基；与二羧酸形成的一酯，诸如琥珀酰基等。因为本发明化合物的代谢上可裂解的基团易于在体内裂解，所以带有这类基团的化合物可作为其它前列腺素生物合成抑制剂的前体药物。带有所述代谢上可裂解基团的化合物的优点是：由于母体化合物凭借所述代谢上可裂解基团的存在而使得溶解度增加和/或吸收速率提高，它们可能表现出生物利用度的提高。
本发明化合物中可能存在不对称中心。本发明包括了各种立体异构体及其混合物。通过由含所述手性中心的原料开始，或通过制备对映体产物的混合物、然后例如通过转化为非对映体混合物、随后通过再结晶或层析技术分离，或通过直接在手性层柱上分离旋光对映体，可以制备本发明化合物的各个立体异构体。特定立体化学的起始化合物或者是市售的，或者可通过以下详述的方法制备，并通过有机化学领域熟知的技术进行拆分。
优选实施方案
可用于实施本发明的化合物包括(但不限于)下列化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氟苯基)-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3-氯苯基)-4-(3-甲基-3-丁烯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羟基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(叔丁基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(叔丁基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3-氯苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3-氯苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3-氯苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氟苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2，4-双(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-氧代丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲氧基-亚氨基-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氧代-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氟苯基)-4-(3-氧代-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；和
2，4-双(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮。
本发明更优选的化合物包括(但不限于)下列化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：
2-苯基-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰苯基)-3(2H)-哒嗪酮；
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3(2H)-哒嗪酮；
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；和
2，4-双(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
本发明化合物的制备
本发明化合物可以通过多种合成途径制备。以下在流程1-3概述了代表性的方法。
以下在流程1中描述了具有式III(其中哒嗪酮环上5位的芳基被一个磺酰基取代)的本发明化合物的一般途径。使二氯-3(2H)-哒嗪酮与苄基氯和碳酸钾在甲醇中反应。然后，将2-苄基-4-氯-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮用硼酸诸如4-氟苯硼酸(已显示)和钯催化剂处理。用48％的氢溴酸水解所述甲氧基，得到5-羟基哒嗪酮化合物。用三氟甲磺酸酐处理5-羟基哒嗪酮产物，然后在哒嗪酮环上用4-甲硫基苯硼酸取代。所得的甲基硫醚化合物与过乙酸的乙酸和二氯甲烷溶液反应，得到甲基砜。用溴化铝或另一种合适的Lewis酸去除苄基。可以通过用合适的烷化剂和碱取代加入R基团。
                        流程1
Figure C9880832200571
Figure C9880832200581
在以下流程2中描述了具有式III的本发明化合物的另一途径。使4-溴硫代茴香醚或另一种合适的硫醚与三烷氧基硼酸酯诸如三甲氧基硼酸酯或三异丙基硼酸酯反应，将其转化为4-(甲硫基)苯硼酸。用四(三苯基膦)-钯(O)的二甲氧基乙烷溶液，使该硼酸与2-苄基-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮反应。然后将该产物与第二硼酸诸如4-氟苯硼酸(所示的)和钯催化剂反应，得到硫醚。将所得的甲基硫醚化合物与间氯过苯甲酸(MCPBA)的二氯甲烷溶液反应，提供甲基砜。用溴化铝或另一种合适的Lewis酸去除苄基。可以通过用合适的烷化剂和碱取代加入R基团。
                          流程2
Figure C9880832200582
在以下流程3中描述了具有式III的本发明化合物的第三种途径。通过使4-硫代甲基苯甲醛(Y为CH3S)与甲基(甲基亚磺酰甲基)硫化物和氢氧化钠反应，制备(4-硫代甲基苯基)缩二甲基硫代乙烯酮((4-Thiomethylphenyl)dimethylthioketene acetal)一-S-氧化物。用强碱诸如六甲基二硅叠氮化钠的THF溶液处理所述硫代乙烯酮缩二乙醇和4-氟苯乙酸甲酯或合适的酯(X为氟)，提供丁酸酯。用肼和盐将缩二硫代乙烯酮直接环化为未取代的哒嗪酮。用过乙酸氧化哒嗪酮，提供磺酰基哒嗪酮。在一种替代的途径流程3-A中，用过氯酸处理所述缩硫代乙烯酮，提供作为非对映体混合物的酯-醛。用肼处理氧化产物，然后用过乙酸处理，得到磺酰基二氢哒嗪酮。可以通过用诸如乙酸中的溴处理，将所述二氢哒嗪酮脱氢，形成所述哒嗪酮。可以通过用合适的烷化剂和碱取代加入R基团。
                      流程3
Figure C9880832200601
                      流程3A
Figure C9880832200602
Figure C9880832200611
通过应用在包括J.Med.Chem.，1987，30，239-249和WO 96/36623(这些文献通过引用结合到本文中)在内的多种来源中公开的以及示于流程4的方法，可以完成5-羟基-2(5H)-呋喃酮的制备。
                       流程4
Figure C9880832200621
方法IV：
Figure C9880832200622
以下在流程5中描述了具有式III(其中哒嗪酮环上5位的芳基被一个磺酰基取代)的本发明化合物的一般途径。使粘卤酸诸如粘溴酸或粘氯酸与具有所需R基团的肼反应，提供二卤代哒嗪酮化合物5A。在碱例如氢化钠或氢化钾存在下，用醇处理二卤代化合物，提供醇盐5B。(如果所述烷氧基将在随后去除，则甲醇为优选的醇)。烷氧基-卤化物与甲硫基苯硼酸的反应，提供烷氧基-哒嗪酮5C。通过用Grignard试剂处理，将所述烷氧基转化为烃基，提供硫醚5D。可以用氧化剂诸如过乙酸、间氯过苯甲酸等氧化所述硫醚，形成亚磺酰化合物5G或甲基砜化合物5E。亚磺酰化合物5G的重排和水解，提供苯硫酚。然后将所述苯硫酚氧化，活化并胺化，将其转化为氨基-磺酰基化合物5H。或者，通过用重氮二羧酸酯诸如DBAD、DIAD、DEAD等和二硅氮烷阴离子诸如HMDS锂等处理甲磺酰基化合物，然后用水中的乙酸钠和羟胺-O-磺酸处理，可以将甲磺酰基化合物5E转化为氨基磺酰基化合物5H，得到氨基磺酰基化合物5H。
                       流程5
Figure C9880832200631
或者，如流程5A所示，可以将烷氧基-哒嗪酮5C氧化。第一步，用氧化剂诸如过乙酸、间氯过苯甲酸等，形成亚磺酰基化合物5G’或甲基砜化合物5E’。该亚磺酰基化合物的重排和水解提供苯硫酚。然后将苯硫酚氧化、活化并胺化，将其转化为氨基-磺酰基化合物5H’。最后，通过用重氮二羧酸酯诸如DBAD、DIAD、DEAD等和二硅氮烷阴离子诸如HMDS锂等处理甲磺酰基化合物，然后用水中的乙酸钠和羟胺-O-磺酸处理，可以将甲基磺酰化合物5E’转化为氨基磺酰化合物5H’。
                     流程5A
以下流程6描述了具有式III(其中哒嗪酮环上4位的基团为取代的烷基或链烯基)的本发明化合物的制备。用卤化剂例如NBS和过氧化物将所示的R96为烷基(例如甲基)的硫醚5E卤化，提供溴代化合物6A。使溴代化合物与醇和弱碱诸如碳酸钠或碳酸钾反应，提供4-烷基-醚6B。在碱诸如碳酸银存在下，使溴代化合物与硫代化合物反应，提供4-烷基-硫醚6C。使溴代化合物与胺和弱碱诸如碳酸钠或碳酸钾反应，提供4-烷基氨基-烷基化合物6D。
                       流程6
以上流程6描述了具有式III(其中哒嗪酮环上4位的基团可以容易地取代)的本发明化合物的一般途径。由R97为甲基的醇盐5E’开始合成。用碱诸如氢氧化钠或氢氧化钾处理所述甲氧基化合物，提供4-羟基-哒嗪酮6A。用对甲苯磺酰氯处理所述醇，提供甲苯磺酰氧基化合物6B。可以用可以经历SN2反应的化合物R92Z’容易地取代所述甲苯磺酰氧基化合物。这些化合物的实例为诸如醇、硫醇、胺或烃基阴离子的化合物。
                        流程6A
Figure C9880832200661
如本说明书全文和所附权利要求书中所用的，使用了以下缩写：ACD代表柠檬酸葡萄糖，CAP代表角叉藻聚糖诱导的气囊(air pouch)前列腺素，CIP代表大鼠角叉藻聚糖胸膜炎症模型，COX-2代表环加氧酶-2，CPE代表角叉藻聚糖诱导的大鼠爪水肿，DBAD代表二叔丁基偶氮二羧酸酯，DEAD代表偶氮二羧酸二乙酯，DIAD代表偶氮二羧酸二丙酯，DMAP代表4-(二甲基氨基)吡啶，DME代表1，2-二甲氧基乙烷，DME代表N，N-二甲基甲酰胺，DMSO代表二甲基亚砜，EDTA代表乙二胺四乙酸，EIA代表酶免疫测定，FAB代表快原子轰击，GI代表胃肠的，HMDS、锂或LiHMDS代表1，1，1，3，3，3-六甲基二硅叠氮化锂，HWPX代表人全血小板环加氧酶-1，MCPBA代表间氯过苯甲酸，NSAID代表非甾体抗炎药，PEG 400代表聚乙二醇，PGE2代表前列腺素E2，PGHS代表前列腺素胞内过氧化物H合酶，RHUCX1代表重组人环加氧酶-1，RHUCX2代表重组人环加氧酶-2，r-hu Cox1代表重组人Cox-1，TEA代表三乙胺，TFA代表三氟乙酸，而THF代表四氢呋喃，WISH代表人羊膜全细胞环加氧酶-2。以下实施例描述本发明的方法，为非限制性的。
本发明的化合物包括但不限于以下实施例：
                        实施例1
4-(甲硫基)苯硼酸
将4-溴硫代茴香醚(5.0g，0.0246mol)的无水四氢呋喃(THF)搅拌溶液在氮气氛围下冷却至-78℃。将正丁基锂(12ml.0.030mol)的2.5M己烷溶液滴加至所述冷却的溶液中。当加入完成时，将反应混合物于-78℃搅拌约45分钟。通过注射器导入硼酸三甲酯(8.5ml，0.0748)。然后让反应混合物温至室温过夜。用10％氢氧化钠水溶液(50ml)和水(33.5ml)连续处理室温的溶液，并于室温下搅拌1小时。用10％柠檬酸水溶液将反应混合物的pH降至4-5，并减压去除THF。用氯化钠使残留的水溶液饱和，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到白色固体，将其用己烷洗涤，得到所述产物，为白色固体(产量：1.5g；36％)。M.p.170℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.47(s，3H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，7.71(d，J＝8Hz，2H)，7.96(br s，2H)。
                        实施例2
2-苄基-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮
将苄基溴(0.59ml，0.005mol)加至4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮(1.27g，0.005mol)和碳酸钾(0.76g，0.0055mol)的20ml无水二甲基甲酰胺(DMF)搅拌溶液中。将溶液于室温下搅拌过夜，并分配于柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间。水层用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到米色固体，将其经柱层析纯化(硅胶，9∶1己烷/乙酸乙酯)。得到为白色固体的所述产物(产量：1.32g；76.7％)。M.p.95-96℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.31(s，2H)，7.29-7.37(m，3H)，7.41-7.47(m，2H)，7.79(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 345(M+H)+。IR(KBr)1645cm-1。
                        实施例3
2-苄基-4-溴-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
制备按照实施例1的方法制备的硼酸(0.318g，0.001889mol)、按照实施例2的方法制备的二溴哒嗪酮(0.975g，0.002834mol)和四(三苯基膦)-钯(O)(0.16g，0.0142mmol)的二甲氧基乙烷(30ml)溶液。将2M碳酸钠水溶液(2.83ml，0.005668mol)加至二甲氧基乙烷溶液中，将混合物在回流下加热。16小时后，层析(TLC)检查(9∶1己烷/乙酸乙酯)表明仍存在两种原料，加入一等份新的钯催化剂。将反应混合物再于回流下搅拌5小时，让其冷却至室温，在周末期间静置。减压去除挥发性物质，将残余物分配于水和乙酸乙酯之间。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到油状物，将其经柱层析纯化(硅胶，95∶5己烷/乙酸乙酯)。合并含所需产物的流分，并减压浓缩。将该物质再层析(95∶5己烷/乙酸乙酯)，得到0.200g米色固体。所述固体从乙醚/己烷中结晶，得到白色晶体(产量：110mg，15％)。M.p.115-118℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.53(s，3H)，5.40(s，2H)，7.30-7.42(m，7H)，7.49-7.54(m，2H)，7.65(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 387(M+H)+。
                        实施例4
2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将实施例3中制备的产物(0.100g，0.000258mol)、4-氟代苯硼酸(0.072g，0.000516mol)、四(三苯基膦)-钯(O)(0.015g，0.000013mol)和2M碳酸钠水溶液(0.64ml，0.001291mol)的30ml二甲氧基乙烷(DME)溶液回流下搅拌16小时。加入一等份新的钯催化剂和另外一份相当量的所述硼酸。将反应物保持回流24小时。减压去除挥发性物质，将残余物分配于水和乙酸乙酯之间。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液吸附至硅胶上。将硅胶/产物置于硅胶柱顶部，用93∶7己烷/乙酸乙酯洗脱产物。合并含产物的流分并减压浓缩。将该残留物经第二个柱层析(硅胶，95∶5己烷/乙酸乙酯)进一步纯化。减压浓缩含产物的流分，得到粘性油状物(产量：0.028g，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.46(s，3H)，5.39(s，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，6.99(d，J＝9Hz，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.16-7.23(m，2H)，7.30-7.40(m，3H)，7.52-7.40(m，2H)，7.86(s，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 403(M+H)+。
                        实施例5
2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
向按照实施例4的方法制备的硫化物(0.027g，0.000067mol)的冷(0℃)二氯甲烷(10ml)的搅拌溶液中，滴加间氯过苯甲酸(MPCBA)(0.039g，0.00013mol)的二氯甲烷(5ml)溶液。5分钟后，TLC(1∶1己烷/乙酸乙酯)表明已经耗尽起始硫化物。用亚硫酸钠水溶液骤冷反应物。有机层用氢氧化钠水溶液洗涤2次，用盐水洗涤1次。二氯甲烷溶液经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液。残余物经柱层析(硅胶，7∶3己烷/乙酸乙酯)纯化，得到所需的砜产物。用100％乙酸乙酯进一步洗脱，从该柱洗脱出所述亚砜。亚砜产物再经受MCPBA氧化剂处理(0.04g，1小时，0℃)并如上述处理。获得的残余物与从第一柱中洗脱出的砜混合，将混合物经柱层析纯化(硅胶，7∶3己烷/乙酸乙酯)纯化。合并含产物的流分并减压浓缩。将残余物从乙醚/己烷中结晶，得到所述产物，为白色晶体(产量：13mg，44.6％)。M.p.101-103℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，5.40(s，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.28-7.41(m，3H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.58-7.53(m，2H)，7.84(s，1H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z435(M+H)+。MS(FAB，高分辨率)计算值：m/z 435.1179(M+H)+，实测值：m/z 435.1184(M+H)+。
                        实施例6
2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮
在氮气下，向按照S.Cho等在J.Het.Chem.，1996，33，1579-1582中描述的方法制备的2-苄基-5-甲氧基-4-溴-3(2H)-哒嗪酮(2.94g；10mmol)、4-氟苯硼酸(1.54g；11mmol)和CsF(3.04g；22mmol)的25ml无水DME混合物中加入Pd(Ph3P)4(347mg 0.3mmol)。加入后，将混合物于100℃回流下加热18小时。真空浓缩混合物，将残余物分配于乙酸乙酯和水之间。乙酸酯层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将固体残余物悬浮于乙醚-己烷中并过滤，得到固体产物(产量：3.1g；约100％；＞95％纯度)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.90(s，3H)，5.36(s，2H)，7.09(t，J＝9Hz，2H)，7.31(m，3H)，7.50(m，4H)，7.91(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 311(M+H)+，328(M+NH4)+。
                        实施例7
2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-3(2H)-哒嗪酮
用48％HBr(25ml)处理按照实施例6的方法制备的产物(1.24g，4mmol)在20ml乙酸中的混合物。将混合物回流下加热约5小时至约8小时(TLC分析)。真空浓缩混合物。将产物溶于乙酸乙酯中，用10％碳酸氢盐和盐水洗涤，真空浓缩。用乙醚-己烷(2∶1)处理残余物，将固体过滤，得到几乎纯的产物(产量：1.16g；98％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.24(2H)，7.21(m，2H)，7.30(m，5H)，7.55(m，2H)，7.85(s，1H)，11.31(宽s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 296(M+H)+，314(M+NH4)+。
                        实施例8
2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基磺酰氧基)-3(2H)-哒嗪酮
在氮气下，制备按照实施例7的方法制备的产物(89mg，0.3mmol)在2.5ml无水吡啶中的溶液，并于0℃保持。将三氟甲磺酸酐(Tf2O；0.06ml；0.32mmol)滴加至该溶液中。将所得的混合物于0℃搅拌5小时，于室温下搅拌16小时。(吡啶和Tf2O应该是纯的，以得到良好的结果。有时必需加入额外量的Tf2O，以使反应完成)。然后将混合物倾至柠檬酸的冷溶液中并用乙酸乙酯萃取，获得几乎纯的产物(产量：127mg，约99％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.34(s，2H)，7.35(m，7H)，7.60(m，2H)，8.48(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 429(M+H)+，446(M+NH4)+。
                        实施例9
2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将按照实施例8的方法制备的产物(154mg，0.36mmol)、4-(甲硫基)苯硼酸(67mg，0.4mmol)、Et3N(0.11mmol；0.8mmol)和Pd(Ph3P)4(30mg，0.025mmol)在15ml甲苯中的混合物于约100℃回流下加热约45分钟。真空浓缩混合物，将残余物经柱层析纯化(己烷-乙酸乙酯3∶1)，得到标题化合物(产量：98mg，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.47(s，3H)，5.38(s，2H)，6.98(m，4H)，7.12(m，2H)，7.20(m，2H)，7.35(m，3H)，7.54(m，2H)，7.86(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 403(M+H)+，420(M+NH4)+。
                        实施例10
2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
于0℃向按照实施例9的方法制备的产物(140mg，0.348mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液中加入过乙酸(CH3COOOH；0.5ml；30％)。将混合物于0℃搅拌90分钟。然后真空去除二氯甲烷。将残余物溶于乙酸乙酯中，用10％碳酸氢钠和盐水洗涤。减压去除乙酸乙酯。将残余物经层析(硅胶，二氯甲烷-乙醚19∶1)，得到标题化合物(产量：130mg，86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.04(s，3H)，5.40(s，2H)，6.95(m，2H)，7.16(m，2H)，7.33(m，5H)，7.55(m，2H)，7.86(m，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 434(M+H)+，452(M+NH4)+。
                        实施例11
4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将按照实施例10的方法制备的产物(37mg，0.085mmol)和AlBr3(70mg，0.26mmol)在10ml甲苯中的混合物于约80℃回流下搅拌约15分钟，并冷却至0℃。用1N HCl处理冷却的混合物，并用乙酸乙酯萃取。乙酸酯层用水、盐水洗涤并真空浓缩。残余物在硅胶柱(乙酸乙酯作为洗脱剂)上纯化，得到标题化合物(产量：22mg，76％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)，7.00(t，J＝9Hz，2H)，7.20(m，2H)，7.56(d，J＝9Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，10.94(宽s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 345(M+H)+，362(M+NH4)+。
                        实施例12
2-苯基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
12A. 2-苯基-4-氯-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮
按照S.Cho等在J.Het.Chem.，1996，33，1579-1582中描述的方法，由N-苯基-二氯哒嗪酮开始，制备2-苯基-4-氯-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮。将2-苯基-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮(1g，4.1mmol)和细粉状无水碳酸钾(580mg，4.2mmol)在50ml甲醇中的混合物回流下加热5小时，并真空浓缩。将残余物分配于水和乙酸乙酯之间。乙酸酯层用水和盐水洗涤，得到2-苯基-4-氯-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮(产量：920mg，95％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.15(s，3H)，7.50(m，5H)，8.43(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 237(M+H)+，254(M+NH4)+。
12B. 2-苯基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例6的方法，将2-苯基-4-氯-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮与4-氟苯硼酸偶合，得到2-苯基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮(产量：1.1g；96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.00(s，3H)，7.10(t，J＝9Hz，2H)，7.45(m，3H)，7.60(m，4H)，8.06(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 297(M+H)+。
12C. 2-苯基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例7的方法，用48％HBr处理2-苯基-4-(4-氟苯基)-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮产物，得到2-苯基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-3(2H)-哒嗪酮(产量：957mg，92％)。MS(DCI-NH3)m/z 283(M+H)+，300(M+NH4)+。
12D. 2-苯基-4-(4-氟苯基)-5-三氟甲磺酰氧基-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例8的方法，将2-苯基-4-(4-氟苯基)-5-羟基-3(2H)-哒嗪酮产物磺酰化，得到2-苯基-4-(4-氟苯基)-5-三氟甲磺酰氧基-3(2H)-哒嗪酮(产量：1.35g，96％)。MS(DCI-NH3)m/z 415(M+H)+，432(M+NH4)+。
12E. 2-苯基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
如实施例9所述，将2-苯基-4-(4-氟苯基)-5-三氟甲磺酰氧基-3(2H)-哒嗪酮与4-(甲硫基)苯硼酸偶合，得到2-苯基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(产量：915mg，92％)，如实施例9所述立即将其用过乙酸氧化，在柱层析(硅胶，1∶1己烷-乙酸乙酯)并从乙醚/己烷中结晶后，得到标题化合物(产量：288mg，69％)。M.P.219-220℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，7.15(t，J＝9Hz，2H)，7.30(m，2H)，7.46(m，1H)，7.56(m，4H)，7.64(m，2H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.24(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 421(M+H)+，438(M+NH4)+。
                        实施例13
4-氟苯乙酸甲酯
将催化量(0.5ml)的浓硫酸加至4-氟苯乙酸(30.8g，0.20ml)的500ml甲醇溶液中。将溶液于回流下搅拌4小时。减压去除挥发性物质，得到无色油状物，将其溶于乙醚/乙酸乙酯中，用2N碳酸钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到油状物，将其在高度真空下干燥过夜(产量：33.6；95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.59(s，2H)，3.65(s，3H)，7.01(t，J＝9Hz，2H)，7.20-7.28(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 186(M+H)+。
                        实施例14
[4-(甲硫基)苯基]缩二甲基硫代乙烯酮一-S-氧化物
将甲基(甲基亚磺酰基甲基)硫化物(50g，0.40mol)和细粉状氢氧化钠(3.12g，0.078mol)的混合物于70℃搅拌4小时。然后一批加入4-(甲硫基)苯甲醛(27.4ml.0.195mol)，将反应混合物于70℃再搅拌4小时。将混合物冷却至室温，分配于10％柠檬酸水溶液和二氯甲烷中。有机层经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到棕色油状物。油状物经柱层析纯化(7∶3己烷/乙酸乙酯)，得到固体。将该固体从乙醚/己烷中结晶(产量：24.7g；72％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.53(s，3H)，2.77(s，3H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 259(M+H)+和m/z 276(M+NH4)+。
                        实施例15
2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲硫基)苯基]-4-甲硫基-4-甲基亚磺酰基-正丁酸甲 酯
将按照实施例13的方法制备的酯产物(16.24g，0.0966mol)的50ml THF溶液滴加至1.0M六甲基二硅叠氮化钠的THF(96.6ml，0.0966mol)的搅拌溶液中，在干燥氮气氛围下于0℃保持。30分钟后，将按照实例14的方法制备的缩硫代乙烯酮(ketene thioacetal)(20.8g，0.0805mol)的50ml THF溶液滴加至于0℃保持的反应混合物中。4小时后，反应混合物用10％柠檬酸水溶液酸化。水层用乙酸乙酯洗涤2次。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到棕色油状物，将其经柱层析纯化(85∶15至1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)。分离得到具有不同Rf值和NMR光谱的几种产物。这些化合物具有相同的质谱。在随后的反应中处理化合物的混合物(产量：22.4g；65％)。MS(DCI-NH3)m/z 444(M+NH4)+。
                        实施例16
2-(4-氟苯基)-3-[4-(甲硫基)苯基]-3-甲酰基-正丙酸甲酯
将按照实施例17制备的化合物的混合物(9.0g，0.021mol)溶于乙腈(80ml)中，并冷却至0℃。将过氯酸(60％；1.06g，0.006mol)加至搅拌的溶液中。于0℃搅拌反应混合物8小时，用2N碳酸氢钠水溶液骤冷。减压去除乙腈，所得的混合物水溶液用乙酸乙酯萃取。有机溶液经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到黄色油状物，将其经柱层析纯化(硅胶，7∶3己烷/乙酸乙酯)。真空浓缩来自产物混合物的具有最高Rf的非对映体的流分，使残留物从甲醇中结晶，得到标题醛-酯化合物，为白色晶体(产量：0.27g，4.0％)。M.p.＝112-113℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.49(s，3H)，2.46(s，3H)，4.39(s，2H)，7.03(t，J＝9Hz，1H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.40-7.47(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 333(M+H)+和m/z 350(M+NH4)+。真空浓缩来自产物化合物的具有较低Rf的化合物的流分，残余物鉴定为所述醛-酯的水合物(产量：2.6g，35.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.44和2.46(2s，3H)，3.56和3.48(2s，3H)，3.55和3.76(2dd，J＝6Hz，J＝6Hz，1H)，3.98和4.26(2d，J＝12Hz，1H)，5.41和5.47(2d，J＝6Hz，1H)，6.96和7.00(t，J＝9Hz，2H)，7.11-7.26(m，6H)。MS(DCI-NH3)m/z333(M+H)+和m/z 350(M+NH4)+。
Rf最低的化合物鉴定为所述水合物的一个羟基取代所述酯的甲氧基形成的羟基内酯(产量：1.1g，16.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.45(s，3H)，3.54-3.71(m，1H)，3.98-4.21(m，1H)，4.61(宽s，1H)，5.85-6.01(m，1H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.12-7.27(m，6H)。MS(DCI-NH3)m/z 336(M+NH4)+。
                        实施例17
4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
将实施例16中制备的醛-酯、水合物和羟基内酯(0.10g，3mmol)溶于100ml乙醇中。用一水合肼(0.15ml，300ml)处理该溶液，在含有分子筛的索格利特抽提器中回流下搅拌所得的溶液。18小时后，将反应混合物冷却，减压去除挥发性物质。将残余物分配于乙酸乙酯和HCl水溶液之间。水相用乙酸乙酯洗涤2次。合并的水层用乙酸乙酯洗涤2次。合并的有机萃取物用盐水洗涤2次，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，残余物经柱层析纯化(4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(产量：50mg，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.46(s，3H)，3.75(d，J＝12Hz，1H)，3.87(d，J＝12Hz，1H)，6.93-7.08(m，6H)，7.16(d，J＝9Hz，2H)，8.71(s(宽)，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 315(M+H)+和332(M+NH4)+。
                        实施例18
4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4，5-二氢-3(2H)-哒嗪酮
向按照实施例17的方法制备的硫化物(0.050g，0.16mmol)搅拌溶液中，加入32％过乙酸的乙酸溶液(0.4ml，1.6mmol)，并于0℃保持。将反应混合物于0℃搅拌5小时，然后用水稀释。有机层经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到油状物，将其用乙醚研磨时固化(产量：47mg，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.77(d，J＝12Hz，1H)，4.05(d，J＝12Hz，1H)，6.95-7.08(m，4H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.75(s，宽，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 364(M+NH4)+。
                        实施例19
4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将按照实施例18的方法制备的二氢哒嗪酮产物(47mg，0.136mmol)溶液乙酸(25ml)中。将溴(0.025ml，0.16mmol)加至该溶液，将反应混合物于95℃搅拌20分钟。减压浓缩反应混合物。将残余物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到固体，将其通过硅胶短柱用乙酸乙酯洗脱。从乙酸乙酯/己烷中结晶出标题化合物(产量：35mg，75％)。M.p.255-256℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.16-7.23(m，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 345(M+H)+和362(M+NH4)+。
                        实施例20
2-(4-氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将实施例19中制备的氮未取代的哒嗪酮产物(160mg，0.465mmol)、碳酸钾(193mg，1.4mmol)、4-氟苄基-溴(0.09ml，0.7mmol)和NaI(催化量)在10ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液于室温下搅拌18小时。反应混合物用2N HCl骤冷，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，用盐水和水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经柱层析纯化(2∶2∶6乙酸乙酯/二氯甲烷/戊烷)。从乙醚/戊烷中结晶，得到白色晶体(产量：110mg，52％)。M.p.153-154℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，2H)，5.36(s，2H)，6.96(t，J＝8.4Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，7.16(dd，J＝9.1Hz，J＝5.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.8Hz，5.5Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 453(M+H)+。
                        实施例21
2-(苯基炔丙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用苯基炔丙基溴取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.100-103℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，5.26(s，2H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.20(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.31(m，3H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)，7.9(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 459(M+H)+。
                        实施例22
2-(2，4-二氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用2，4-二氟苄基溴取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.179-182℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，5.45(s，2H)，6.87(m，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.17(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.86(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 471(M+H)+。
                        实施例23
2-(甲基-2-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用3-氯-2-甲基丙烯取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.140-142℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.86(s，3H)，3.08(s，3H)，4.83(s，2H)，4.94(t，J＝1Hz，1H)，5.05(t，J＝1Hz，1H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.21(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.89(s，1H)7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 399(M+H)+。
                        实施例24
2-(3-甲基-2-丁烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例20的方法，用4-溴-2-甲基-2-丁烯取代4-氟苄基溴，制备所需化合物。M.p.169-172℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.78(s，3H)，1.85(s，3H)，3.06(s，3H)，4.86(d，J＝7.5Hz，2H)，5.47(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 413(M+H)+
                        实施例25
2-(2-三氟甲基苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例20的方法，用2-(三氟甲基)苄基溴取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.87-90℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.07(s，3H)，5.66(s，2H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.21(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.42(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d J＝7.7Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 503(M+H)+。
                        实施例26
2-(环丙基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用2-(溴甲基)环丙烷取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.118-121℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.45-0.52(m，2H)，0.54-0.63(m，2H)，1.40-1.52(m，1H)，3.07(s，3H)，4.07(d，J＝7Hz，2H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 399(M+H)+和416(M+NH4)+。
                        实施例27
2-(2-吡啶基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用2-(溴甲基)吡啶取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.182-184℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.07(s，3H)，5.56(s，2H)，6.95(m 2H)，7.17(m，2H)，7.26(m，1H)，7.35(m，2H)，7.46(m，1H)，7.71(m，1H)，7.90(m，3H)，8.63(m 1H)。MS(DCI-NH3)m/z 436(M+H)+。
                        实施例28
2-(4-吡啶基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用4-(溴甲基)吡啶取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.153-156℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.07(s，3H)，5.40(s，2H)，6.97(m 2H)，7.17(m，2H)，7.34(m，2H)，7.42(m，2H)，7.90(m，3H)，8.63(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 436(M+H)+。
                        实施例29
2-(3-吡啶基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用3-(溴甲基)吡啶取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.160-161℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.07(s，3H)，5.43(s，2H)，6.97(m，2H)，7.15(m，2H)，7.34(m，4H)，7.35(m，2H)，7.87(m，2H)，7.97(s，1H)，8.60(m，1H)，8.81(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 436(M+H)+。
                        实施例30
2-(6-氟喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例20的方法，用2-(氯甲基)-6-氟喹啉取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.116-119℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.07(s，3H)，5.73(s，2H)，6.96(m 2H)，7.18(m，2H)，7.34(m，4H)，7.35(m，2H)，7.46(m，2H)，7.58(m，3H)，7.90(m，3H)，8.12(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 504(M+H)+。
                        实施例31
2-(喹啉-2-基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用2-(氟甲基)-喹啉取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.97-100℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，5.75(s，2H)，6.95(m 2H)，7.19(m，2H)，7.35(m，2H)，7.55(m，2H)，7.73(m，1H)，7.82(m，1H)，7.90(m，3H)，8.15(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 386(M+H)+。
                        实施例32
2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪硫酮 (pyridazinethione)
将按照实施例5的方法制备的2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(109mg，0.25mmol)和Lawesson试剂(202mg，0.5mmol)在15ml甲苯中的混合物回流下搅拌48小时。真空浓缩混合物，残余物经层析分离(硅胶，乙酸乙酯)，得到标题化合物(产量：100mg，88％)。M.p.88-90℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.04(s，3H)，6.05(s，2H)，6.96(m，2H)，7.08(m，2H)，7.26(m，2H)，7.37(m，3H)，7.61(m，2H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，8.13(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 451(M+H)+。
                        实施例33
2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
33A. 2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮的制 备
将按照实施例4的方法制备的2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(450mg，1.12mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液滴加至羟基(甲苯磺酰氧基)碘代苯(439mg，1.12mmol)的二氯甲烷(15ml)悬浮液中，将混合物搅拌至获得澄清的溶液(约1小时)。然后反应混合物用水洗涤并用硫酸镁干燥。真空去除溶剂，得到相应的亚砜(产量：485mg，约100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.72(s，3H)，5.40(s，2H)，6.90(m，2H)，7.15(m，3H)，7.33(m，3H)，7.57(m，3H)，7.71(m，1H)，7.86(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 419(M+H)+和436(M+NH4)+。
33B. 2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-(乙酰氧基甲基磺酰基苯基)-3(2H)-哒嗪 酮的制备
按照M.De Vleeschauwer和J.V.Gauthier在Syn.Lett.，1997，375中所述，作以下修改，将所述亚砜转化为磺酰胺：
将按照实施例33A的方法制备的亚砜(485mg，1.12mmol)和AcONa(1.4g)在15ml Ac2O中的悬浮液回流下搅拌2小时，并真空浓缩。残余物用甲苯蒸馏两次，溶于25ml二氯甲烷中，冷却至0℃，用CH3CO3H(1ml)处理。1小时后，混合物用饱和碳酸氢钠和盐水连续洗涤。真空去除溶剂。残余物经层析分离(硅胶，1∶1己烷-乙酸乙酯)，得到所需产物2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-(乙酰氧基甲基磺酰基苯基)-3(2H)-哒嗪酮(产量：150mg，27％)。MS(DCI-NH3)m/z 493(M+H)+。
33C. 2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(亚磺酸钠)苯基]-3(2H)-哒嗪酮的制备
于0℃向按照实施例33B的方法制备的乙酰氧基甲基砜(150mg，0.305mmol)在10ml THF和5ml甲醇溶液中，加入1N NaOH(0.305ml，0.305mmol)。将混合物于0℃搅拌1小时。真空浓缩混合物，通过乙醇/甲苯共沸、然后甲苯共沸去除残留的水。残余物在高度真空下干燥48小时，得到所述亚磺酸钠(产量：140mg，96％)。MS(DCI-NH3)m/z 443(M+H)+。
33D. 2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氯磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮的制备
将所述亚磺酸钠(约0.31mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液于0℃用SOCl2(0.033ml，0.4mmol)处理2小时。混合物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗制磺酰氯(产量：145mg，约100％)。MS(DCI-NH3)m/z 455(M+H)+。
33D. 2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮的制 备
将按照实施例33D的方法制备的粗制氯化物的10ml THF溶液加至50％氢氧化铵的10ml THF溶液中，于0℃保持。让混合物在3.5小时内温至室温。真空去除THF，产物用乙酸乙酯萃取。真空去除乙酸乙酯，残余物用乙醚-己烷2∶1处理，得到所述磺酰胺(产量：113mg，84％)。M.p.188-191℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.70(dd，J＝15Hz，2H)，5.36(s，2H)，7.13(t，J＝9Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.40(m，7H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 436(M+H)+。
                        实施例34
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用2-碘-1，1，1-三氟乙烷取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.177-179℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 427(M+H)+和m/z 444(M+NH4)+。
                        实施例35
2-(3，3-二氯-2-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例20的方法，用1，1，3-三氯丙烷取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.150-152℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，4.98(d，J＝7Hz，2H)，6.25(t，J＝7Hz，1H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 453(M+H)+和m/z 470(M+NH4)+。
                        实施例36
2-(3-苯基-2-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例20的方法，用肉桂酰溴取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.165-167℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，5.01(d，J＝7Hz，2H)，6.48(dt，J＝15Hz，7Hz，1H)，6.79(t，J＝15Hz，2H)，，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.25-7.44(m，5H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 461(M+H)+和m/z 478(M+NH4)+。
                        实施例37
2-(4-羧基苯甲酰甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例20的方法，用4-(溴甲基)苯甲酸甲酯取代4-氟苄基溴并水解所得的酯，制备标题化合物。M.p.239-241℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(s，3H)，5.46(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.17(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.63(d，J＝9Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 479(M+H)+和m/z 496(M+NH4)+。
                        实施例38
2-(5-甲基噻唑-2-基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例20的方法，用2-(溴甲基)-5-甲基噻唑取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.114-116℃。1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.64(s，3H)，3.23(s，2H)，5.37(s，2H)，7.13(m，2H)，7.23(m，2H)，7.40(s，1H)，7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，8.10(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 356(M+H)+。
                        实施例39
2-(5-氯噻唑-2-基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例20的方法，用2-(溴甲基)-5-氯噻唑取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.185-186℃。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ2.32(s，3H)，5.50(s，2H)，7.15(m，2H)，7.24(m，2H)，7.47(m，2H)，7.87(m，3H)，8.14(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 476(M+H)+和m/z 493(M+NH4)+。
                        实施例40
2-(2，3，3，4，4，4-六氟-正丁烯-1-基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-碘代丁烷取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。在烷基化条件下，消除HF，得到所述不饱和产物。M.p.167-169℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.07(s，3H)，7.00(t，J＝9Hz，2H)，7.17(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.68(d，J＝24Hz，1H)，7.93(d，J＝9Hz，2H)，8.01(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 507(M+H)+和m/z 524(M+NH4)+。
                        实施例41
2-(2，4-二氟苯甲酰甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例20的方法，用2-氯-2’，4’-二氟乙酰苯取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.191-192℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.08(s，3H)，5.57(d，J＝3Hz，2H)，6.94-7.07(m，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.39(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.03-8.12(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 499(M+H)+和m/z 516(M+NH4)+。
                        实施例42
2-(5-氯噻吩-2-基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例20的方法，用2-(溴甲基)-5-氯噻吩取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.139-141℃。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.23(s，3H)，5.43(s，2H)，7.03d，J＝4Hz，1H)，7.09-7.29(m，5H)，7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝8Hz，3H)，8.13(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 474(M+H)+和m/z 492(M+NH4)+。
                        实施例43
2-(5-甲基噻吩-2-基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例20的方法，用2-(溴甲基)-5-甲基噻吩取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.172-175℃。1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ3.22(s，3H)，5.49(s，2H)，7.03(m，1H)，7.14(m，2H)，7.23(m，3H)，7.48(m，3H)，7.86(m，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 441(M+H)+和m/z 458(M+NH4)+。
                        实施例44
2-(4-二乙基氨基苯甲酰甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用2-氯-4’-二乙基氨基乙酰苯取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.105-108℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.23(t，J＝7Hz，3H)，3.07(s，3H)，3.44(q，J＝7Hz，2H)，5.61(s，2H)，6.66(d，J＝9Hz，2H)，6.94(t，J＝9Hz，2H)，7.21(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.87-7.94(m，4H)，7.90(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 534(M+H)+。
                        实施例45
2-(2，3，4，5，6-五氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例20的方法，用2，3，4，5，6-五氟苄基溴取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.115-116℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)3.06(s，3H)，5.50(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.17(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 525(M+H)+和m/z 542(M+NH4)+。
                        实施例46
2-(苯甲酰甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用2-溴乙酰苯取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.228-230℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)3.07(s，3H)，5.68(s，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.20(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.53(t，J＝7Hz，2H)，7.65(t，J＝7Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.04(d，J＝7Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 463(M+H)+和m/z 480(M+NH4)+。
                        实施例47
2-(4-氯苯甲酰甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例20的方法，用2-溴-4’-氯乙酰苯取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.186-188℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)3.07(s，3H)，5.63(s，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.51(d，J＝9Hz，2H)，7.65(t，J＝7Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.98(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 497(M+H)+和m/z 514(M+NH4)+。
                        实施例48
2-(炔丙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用炔丙基溴取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.196-198℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)2.42(t，J＝3Hz，1H)，3.06(s，3H)，5.04(d，J＝3Hz，2H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 383(M+H)+和m/z 400(M+NH4)+。
                        实施例49
2-(4-氰基苯甲酰甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例20的方法，用2-溴-4’-氰基乙酰苯取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.188-189℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)3.08(s，3H)，5.64(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.93(s，H)，8.14(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 488(M+H)+。
                        实施例50
2-(α-甲基-4-氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例20的方法，用α-甲基-4-氟苄基溴取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.162-164℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)3.06(s，3H)，6.40(t，J＝9Hz，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.05(t，J＝9Hz，2H)，7.15(dd，J＝9Hz和6Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.53(dd，J＝9Hz和6Hz，2H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)，7.88(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z467(M+H)+和m/z 484(M+NH4)+。
                        实施例51
2-苯乙基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用(2-溴乙基)苯取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.170-171℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)3.07(s，3H)，3.20(t，J＝9Hz，2H)，4.28(t，J＝9Hz，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz和6Hz，2H)，7.22-37(m，5H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 449(M+H)+和m/z466(M+NH4)+。
                        实施例52
2-苄基-4-(3-氯-4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例6-10所述的方法，用3-氯-4-氟苯硼酸取代实施例6中的4-氟苯硼酸，制备标题化合物。M.p.134-136℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)3.06(s，3H)，5.41(s，2H)，6.96-7.02(m，2H)，7.29-7.41(m，3H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.51-7.56(m，2H)，7.85(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 469(M+H)+和m/z 486(M+NH4)+。
                        实施例53
2-苄基-4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例6-10所述的方法，只是用4-氯苯硼酸取代实施例6中的4-氟苯硼酸，制备标题化合物。M.p.157-159℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)3.05(s，3H)，5.40(s，2H)，7.11(d，J＝9Hz，2H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)，7.28-7.40(m，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.51-7.57(m，2H)，7.84(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 451(M+H)+和m/z 468(M+NH4)+。
                        实施例54
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
通过将按照实施例11的方法在实施例52中制备的产物N-去苄基化，然后按照实施例20的方法用2-碘-1，1，1-三氟乙烷烷基化，制备标题化合物。M.p.165-166℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)3.07(s，3H)，4.89(q，J＝9Hz，2H)，7.00-7.06(m，2H)，7.31-7.35(m，1H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 461(M+H)+和m/z 478(M+NH4)+。
                        实施例55
2-(4-三氟甲氧基苯甲酰甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用2-溴-4’-三氟甲氧基乙酰苯取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.160-161℃。1HNMR(CDCl3，300MHz)3.08(s，3H)，5.65(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.20(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.11(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 547(M+H)+和m/z 564(M+NH4)+。
                        实施例56
2-(4-三氟甲基苯甲酰甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用2-溴-4’-三氟甲基乙酰苯取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.205-206℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)3.07(s，3H)，5.66(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.20(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.80(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.15(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 531(M+H)+和m/z 548(M+NH4)+。
                        实施例57
2-[2-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-氧代乙基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基) 苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用3-氟乙酰基苯并[b]噻吩取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.183-184℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)3.08(s，3H)，5.68(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.21(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.42-7.54(m，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝7Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.53(s，1H)，8.72(d，J＝7Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 519(M+H)+。
                        实施例58
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
通过将按照实施例12的方法在实施例54中制备的产物N-去苄基化，然后按照实施例20的方法用2-碘-1，1，1-三氟乙烷烷基化，制备标题化合物。M.p.55-57℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)3.07(s，3H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，7.13(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 443(M+H)+和m/z 460(M+NH4)+。
                        实施例59
2-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用1-溴频哪酮取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.168-170℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)1.31(s，9H)，3.06(s，3H)，5.21(s，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.17(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.35(d，J＝7Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 443(M+H)+和m/z 460(M+NH4)+。
                        实施例60
2-(3-噻吩基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用3-(氯甲基)噻吩取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.169-172℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.22(s，3H)，5.36(s，2H)，7.18(m，5H)，7.51(m，4H)，7.88(m，2H)，8.08(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 441(M+H)+和m/z 458(M+NH4)+。
                        实施例61
2-(2-苯并[b]噻吩基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例20的方法，用2-(氯甲基)苯并[b]噻吩取代4-氟苄基溴，制备标题化合物。M.p.93-96℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，5.64(s，2H)，6.97(m，2H)，7.18(m，2H)，7.33(m 5H)，7.78(m，2H)，7.86(m，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 491(M+H)+和m/z 508(M+NH4)+。
                        实施例62
2，4-双(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
在20ml吡啶中制备按照实施例10的方法制备的(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(172mg，0.5mmol)、Cu粉(32mg)、无水碳酸钾(207mg，1.5mmol)和4-氟碘苯(0.12ml，1mmol)的混合物。将溶液回流下搅拌14小时。然后将混合物冷却至室温，分配于水和乙酸乙酯之间。乙酸乙酯层用10％柠檬酸、水和盐水洗涤并真空浓缩。经柱层析分离(硅胶，二氯甲烷-乙醚15∶1)，得到190mg粗制产物。从二氯甲烷-乙醚-己烷中结晶，得到标题化合物(产量：175mg，79.9％)。M.p.168-169℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.20(m，4H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.69(m，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，7.98(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 439(M+H)+，456(M+NH4)+。C23H16F2N2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，62.36；H，3.75；N，6.32。实测值：C，62.23；H，3.55；N，6.26。
                        实施例63
4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将通过以上引用的方法制备的5-羟基-5-甲基-2(5H)-呋喃酮(454mg，1.25mmol)溶于正丁醇(10ml)中，用水合肼(0.3ml，6.2mmol)处理，并回流下搅拌18小时。冷却后，获得白色晶体(224mg，50％)。M.p.290℃(分解)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.99(s，3H)，3.10(s，3H)，7.05(t，J＝9Hz，2H)，7.15(dd，J＝6Hz，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，13.10(br s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 376(M+NH4)+。C18H15N2FSO30.25 H2O的分析计算值：C，59.57；H，4.30；N，7.71。实测值：C，59.28；H，4.39；N，8.39。
                        实施例64
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-甲基- 3(2H)-哒嗪酮
将实施例63的产物(100mg，0.28mmol)溶于无水DMF(3ml)中，在无水碳酸钠(130mg，1.2mmol)存在下、于50-60℃用1，1，1-三氟-2-碘乙烷(27.5ml，280mmol)处理2小时。将反应混合物分配于水和乙酸乙酯之间，得到所需化合物，为无定形固体(60mg，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.10(s，3H)，3.10(s，3H)，4.85(q，J＝9Hz，2H)，6.90(m，2H)，7.10(dd，J＝6Hz，J＝9Hz，2H)，7.25(m，2H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 458(M+NH4)+。C20H16N2F4SO3的分析计算值：C，54.54；H，3.66；N，6.36。实测值：C，54.41；H，3.56；N，6.35。
                        实施例65
2-苄基-4-(3，4-二氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例6的方法，通过将3，4-二氯苯硼酸与2-苄基-4-溴-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮(J.Het.Chem.，1996，33，1579-1582)偶合，制备标题化合物。按照实施例7的方法，将该产物转化为5-羟基-衍生物。按照实施例8的方法，将5-羟基化合物转化为5-三氟甲基磺酰氧基-衍生物。按照实施例9的方法，将4-(甲硫基)苯硼酸偶合至三氟甲磺酸酯，得到5-[4-(甲硫基)苯基]-中间体，将其按照实施例10的方法氧化，得到所述终产物(产量：780mg，84％)。M.p.161-163℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，3H)，5.35(s，2H)，7.08(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.32-7.44(m，5H)，7.47(dd，J＝9Hz，3Hz，3H)，7.48(d，J＝3Hz，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.13(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 485(M+H)+。C24H18Cl2N2O3S的分析计算值：C，59.38；H，3.73；N，5.77。实测值：C，59.28；H，3.92；N，5.42。
                        实施例66
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-正丙基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例6的方法，通过将4-(正丙基)苯硼酸与2-苄基-4-溴-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮(J.Het.Chem.，1996，33，1579-1582)偶合，制备标题化合物。按照实施例7的方法，将该产物转化为5-羟基-衍生物。按照实施例8的方法，将该产物转化为5-三氟甲基磺酰氧基-衍生物。按照实施例9的方法，将4-(甲硫基)苯硼酸偶合至三氟甲磺酸酯，得到5-[4-(甲硫基)苯基]-中间体，将其按照实施例10的方法氧化，得到所述终产物(产量：220mg，70％)。M.p.64-66℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91(t，J＝7.5Hz，3H)，1.6(h，J＝7.5Hz，2H)，2.55(q，J＝7.5Hz，2H)，3.05(s，3H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，7.08(s，4H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，7.87(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 451(M+H)+。C22H21F3N2O3S的分析计算值：C，58.65；H，4.69；N，6.21。实测值：C，58.71；H，4.72；N，6.20。
                        实施例67
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例6的方法，通过将3-氟-4-氯苯硼酸与2-苄基-4-氯-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮偶合，制备标题化合物。按照实施例7的方法，将该产物转化为5-羟基-化合物。按照实施例8的方法，将该5-羟基化合物转化为5-三氟甲基磺酰氧基-衍生物。按照实施例9的方法，将4-(甲硫基)苯硼酸偶合至三氟甲磺酸酯，得到5-[4-(甲硫基)苯基]-中间体，将其按照实施例10的方法氧化，得到所述终产物(产量：170mg，84％)。M.p.174-175℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，4.89(q，J＝9Hz，3H)，6.87(dm，J＝9Hz，1H)，7.09(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.30(t，J＝9Hz，1H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.95(d，J＝9 Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 461(M+H)+。C19H13ClF4N2O3S的分析计算值：C，49.52；H，2.84；N，6.07。实测值：C，49.66；H，2.70；N，5.96。
                        实施例68
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(680mg，1.53mmol)的三氟乙酸酐(30ml)溶液于室温下搅拌1小时。真空蒸发过量的溶剂，残余物用去氧的1N甲醇-NaOH溶液(50ml，4∶1)于0℃处理。将该溶液于室温下搅拌2小时，用稀HCl溶液骤冷直至酸性。将形成的白色悬浮液真空浓缩，以蒸发甲醇。将THF加至所得的悬浮液中，直至获得澄清的溶液。将氯气缓慢地通入该溶液中，于0℃保持。10分钟后，将氮气通入该溶液中数分钟，以取代残留的氯。将氢氧化铵溶液(30％，5-10ml)于0℃缓慢加至该溶液(以耗尽所有的起始磺酰氯)，并于室温下搅拌5分钟。将该溶液分配于水和乙酸乙酯之间。有机层首先用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液。残余物经硅胶层析纯化(40∶60乙酸乙酯/己烷，得到标题化合物(产量：500mg，75％)。M.p.193-195℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.82(s，2H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.30(d，J＝9Hz，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，7.90(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 428(M+H)+。C18H13F4N3O3S的分析计算值：C，50.58；H，3.06；N，9.83。实测值：C，51.04；H，3.26；N，9.63。
                        实施例69
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
69A. 2-苄基-4-氯-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例77的方法制备标题化合物。按照实施例6的方法，将该产物与4-氯苯硼酸偶合。按照实施例11的方法，将产物去苄基化，并按照实施例20的方法用2-碘-1，1，1-三氟乙烷进行N-烷基化，得到硫化物(sulfice)化合物。
69B. 2-苄基-4-氯-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
用一份相当量间氯过苯甲酸将所述硫化物氧化为相应的亚砜，得到相应的甲基亚砜，然后按照实施例68的方法，将其转化为磺酰胺终产物(产量：540mg，70％)。M.p.154-156℃。1H NMR(300MHzCDCl3)δ4.86(s，2H)，4.87(q，J＝9Hz，2H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.29(d，J＝9Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)，8.00(s1H)。MS(DCI-NH3)m/z 444(M+H)+。C18H13ClF3N3O3S的分析计算值：C，48.71；H，2.95；N，9.46。实测值：C，49.05；H，3.01；N，9.15。
                        实施例70
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
用一份相当量间氯过苯甲酸氧化在实施例83中制备的甲基硫化物中间体，得到甲基亚砜，然后按照实施例68的方法，将其转化为磺酰胺终产物(产量：396mg，60％)。M.p.158-160℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，J＝6Hz，6H)，4.83(q，J＝7.5Hz，2H)，4.86(s，2H)，5.46(p，J＝6Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，7.82(s；1H)，8.03(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 392(M+H)+。C15H16F3N3O4S的分析计算值：C，46.03；H，4.12；N，10.73。实测值：C，46.08；H，4.22；N，10.52。
                        实施例71
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
用一份相当量间氯过苯甲酸氧化在实施例76中制备的甲基硫化物中间体，得到甲基亚砜，然后按照实施例68的方法，将其转化为磺酰胺终产物(产量：180mg，37％)。M.p.150-152℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.71(q，J＝7.5Hz，2H)，4.72(s，2H)，6.88(dd，J＝9Hz，4.5Hz，2H)，7.0(t，J＝9Hz，2H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，7.98(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 444(M+H)+。C18H13F4N3O4S的分析计算值：C，48.76；H，2.95；N，9.47。实测值：C，48.49；H，2.8；N，8.95。
                        实施例72
2，4-双(4-氟苯基)-5-[3-氟-4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
72A-1.  2-氟硫代茴香醚
将2-氟苯硫酚(10g，78mmol)在无水DMF(10ml)中的去氧溶液用碘甲烷(4.9ml，78mmol)和碳酸钾(10.8g，78mmol)处理。将反应混合物于室温下搅拌1小时。薄层层析(100％己烷)样品显示反应尚未完成，因此再加入1份相当量的碱和碘甲烷，将反应混合物于室温下搅拌过夜。用10％柠檬酸水溶液酸化反应物，并用己烷(2×125ml)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到所需化合物，为淡黄色油状物(产量：6.68g；60％)。
72A-2.  2-氟硫代茴香醚
制备2-氟硫代茴香醚的一个替代方法是首先用硫代甲醇钠(0.59g，8mmol)处理1，2-二氟苯(0.79ml，8mmol)的无水DMF(50ml)溶液。将反应混合物于室温下搅拌6小时，分配于己烷和水之间。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到所需化合物(1.1g，100％)，所需化合物略微污染了1，2-双(甲硫基)苯，这是一种Rf较低的物质，经层析用100％己烷洗脱将其去除(0.9g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.46(s，3H)，6.98-7.19(m，3H)，2.26(dt，J＝9Hz，3Hz，1H)。
72B   4-溴-2-氟硫代茴香醚
将2-氟硫代茴香醚(1.42g，10mmol)和铁粉(0.03g，0.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液冷却至0℃，滴加溴(0.5ml，10mmol)进行处理。溴处理完成时，从反应物中取样进行TLC(100％己烷)。存在一种Rf较高的物质，但反应尚未完成，因此，加入一份相当量的溴以及催化量的氯化铝。将反应混合物于室温下搅拌过夜。将亚硫酸钠水溶液加至反应混合物，分离有机层，经硫酸镁干燥并过滤。滤液通过硅胶垫过滤，以除去颜色，然后减压浓缩，获得所述产物，为澄清的无色油状物(产量：1.3g；60％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.48(s，3H)，7.31(t，J＝9Hz，1H)，7.43(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.54(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)。
72C   3-氟-4-(甲硫基)苯硼酸
在氮气氛围下，将4-溴-2-氟硫代茴香醚(0.5g，22.6mmol)的干燥THF(20ml)溶液冷却至-78℃。用1.6M正丁基锂的己烷溶液(1.7ml，27.1mmol)处理反应混合物，将混合物温至-40℃，然后将其保持0.5小时。然后将反应混合物冷却至-78℃，加入3份相当量的硼酸三异丙酯(1.56ml，67.8mmol)。将反应混合物温至室温并搅拌1.5小时。此时，加入10％KOH水溶液(200ml，360mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。然后将反应混合物在搅拌下倾至冰/浓盐酸混合物中，得到白色沉淀。将该固体在真空烘箱(65℃，29in Hg)中干燥过夜，得到标题化合物(产量：0.22g；52.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.48(s，3H)，7.31(t，J＝9Hz，1H)，7.49(dd，J＝12Hz，1.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝9Hz，1.5Hz，1H)。
72D. 2.4-双(4-氟苯基)-5-[3-氟-4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例7的方法，将2-苄基-4-氯-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮(J.Het.Chem.，1996，33，1579-1582)转化为5-羟基-类似物，然后按照实施例8的方法，将其转化为5-三氟甲基磺酰氧基-类似物。随后，按照实施例9的方法，将其偶合至3-氟-4-(甲硫基)苯硼酸，得到2-苄基-4-氯-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮。按照实施例6的方法，将该中间体在4位与4-氟苯硼酸偶合。按照实施例11的方法，将该产物N-去苄基化，并按照实施例62的方法用4-氟碘苯N-芳基化。所得的硫化物用一份相当量的间氯过苯甲酸氧化，得到甲基亚砜，按照实施例68的方法将其转化为磺酰胺终产物(产量：500mg，75％)。M.P.222-224℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ506(s，2H)，7.01(t，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.18(t，J＝9Hz，2H)，7.69(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.88(t，J＝9Hz，1H)，7.95(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 458(M+H)+。C22H14F3N3O3S的分析计算值：C，57.76；H，3.08；N，9.18。实测值：C，57.5；H，3.15；N，8.8。
                        实施例73
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟-4-氯苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例68的方法，将实施例67中制备的甲基硫化物中间体用一份相当量的间氯过苯甲酸氧化，得到所述甲基亚砜。按照实施例68的方法，将所述甲基亚砜转化为磺酰胺终产物(产量：1.5g，63％)。M.p.180-183℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.09(q，J＝9Hz，2H)，7.01(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.15(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.39(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.47(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.55(t，J＝9Hz，1H)，7.71(t，J＝9Hz，1H)，7.78(s，2H)，8.37(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z480(M+H)+。C18H11ClF5N3O3S的分析计算值：C，45.05；H，2.31；N，8.75。实测值：C，46.19；H，3.02；N，7.43。
                        实施例74
2-苄基-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例7的方法，将2-苄基-4-氯-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮(J.Het.Chem.，1996，33，1579-1582)转化为5-羟基-类似物，然后按照实施例8的方法，将其转化为5-三氟甲基磺酰氧基-类似物。随后，按照实施例9的方法，将其偶合至4-(甲硫基)苯硼酸，得到2-苄基-4氯-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮。将由此制备的4-氯-中间体用2-丙醇(20m1，261mmol)和叔丁醇钾(110mg，0.98mmol)回流下处理45分钟，得到2-苄基-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲硫基)戊基]-3(2H)-哒嗪酮。按照实施例10的方法，将该甲基硫化物氧化，得到标题化合物(产量：180mg，80％)。M.p.109-111℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.18(d，J＝6Hz，6H)，3.12(s，3H)，5.36(s，2H)，5.49(h，J＝6Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.47(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，7.79(s，1H)，8.03(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 399(M+H)+。C21H22N2O4S的分析计算值：C，63.29；H，5.56；N，7.03。实测值：C，63.17；H，5.57；N，6.95。
                        实施例75
2-苄基-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例74的方法，用4-氟苯酚取代2-丙醇，制备标题化合物(产量：180mg，99％)。M.p.188-190℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，3H)，5.26(s，2H)，6.86(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，6.99(t，J＝9Hz，2H)，7.34(m，3H)，7.46(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.02(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 415(M+H)+。C24H19FN2O4S的分析计算值：C，63.98；H，4.25；N，6.21。实测值：C，63.74；H，4.2；N，6.12。
                        实施例76
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例75的方法，用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：180mg，63％)。M.p.161-164℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，4.81(q，J＝9Hz，2H)，6.88(dd，J＝9Hz，4.5Hz，2H)，7.0(t，J＝9Hz，2H)，7.78(d，J＝9Hz，2H)，7.79(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 443(M+H)+。C19H14F4N2O4S的分析计算值：C，51.58；H，3.18；N，6.33。实测值：C，51.8；H，3.3；N，6.22。
                        实施例77
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例7的方法，将2-苄基-4-氯-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮(J.Het.Chem.，1996，33，1579-1582)转化为5-羟基-类似物，然后按照实施例8的方法，将其转化为5-三氟甲基磺酰氧基-类似物。随后，按照实施例9的方法，将其偶合至4-(甲硫基)苯硼酸，得到2-苄基-4-氯-5-[4-(甲硫基)苯基]-哒嗪酮。按照实施例6的方法，将该中间体与4-氯苯硼酸偶合。按照实施例11的方法将该产物N-去苄基化，按照实施例20的方法，用2-碘-1，1，1-三氟乙烷将其N-烷基化。按照实施例5的方法，用一份相当量的间氯过苯甲酸将所得的硫化物氧化为相应的亚砜，得到标题化合物(产量：130mg，70％)。M.p.154-155℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.74(s，3H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝9Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.61(d，J＝9Hz，2H)，7.82(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 427(M+H)+。C19H14ClF3N2O2S的分析计算值：C，53.46；H，3.3；N，6.56。实测值：C，53.58；H，3.34；N，6.42。
                        实施例78
2-苄基-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例10的方法，将2-苄基-4-氯-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(在实施例77中制备的中间体)，制备标题化合物(产量：180mg，83％)。M.p.166-167℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，3H)，5.41(s，2H)，7.37(m，3H)，7.53(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.68(d，J＝9Hz，2H)，7.74(s，1H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 375(M+H)+。C18H15ClN2O3S的分析计算值：C，57.67；H，4.03；N，7.47。实测值：C，57.43；H，4.06；N，7.35。
                        实施例79
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例7的方法，将2-苄基-4-溴-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮(J.Het.Chem.，1996，33，1579-1582)转化为5-羟基-类似物，然后按照实施例8的方法，将其转化为5-(三氟甲基)磺酰氧基-类似物。随后，按照实施例9的方法，将其偶合至4-(甲硫基)苯硼酸，得到2-苄基-4-溴-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮。按照实施例6的方法，将该中间体与4-甲基苯硼酸偶合。按照实施例11的方法将该产物N-去苄基化，按照实施例20的方法，用2-碘-1，1，1-三氟乙烷将其N-烷基化。按照实施例10的方法，将所得的硫化物氧化为标题化合物(产量：210mg，98％)。M.p.154-156℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.33(s，3H)，3.07(s，3H)，4.89(q，J＝9Hz，2H)，7.08(s，4H)，7.37(d，J＝9 Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 423(M+H)+。C20H17F3N2O3S的分析计算值：C，56.86；H，4.05；N，6.63。实测值：C，56.59；H，4.11；H，6.53。
                        实施例80
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氯-3-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例7的方法，将2-苄基-4-氯-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮(J.Het.Chem.，1996，33，1579-1582)转化为5-羟基-类似物，然后按照实施例8的方法，将其转化为5-(三氟甲基)磺酰氧基-类似物。随后，按照实施例9的方法，将其偶合至4-(甲硫基)苯硼酸，得到2-苄基-4-氯-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮。按照实施例6的方法，将该中间体与4-氯-3-氟苯硼酸偶合。按照实施例11的方法将该产物N-去苄基化，按照实施例20的方法，用2-碘-1，1，1-三氟乙烷将其N-烷基化。用一份相当量的间氯过苯甲酸将所得的硫化物氧化为相应的亚砜，得到甲基亚砜，按照实施例68的方法，将其转化为磺酰胺终产物(产量：500mg，75％)。M.p.214-215℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.82(s，2H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，6.88(m，1H)，7.09(d，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，1H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.90(s，1H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 462(M+H)+。C18H12F4ClN3O3S的分析计算值：C，46.81；H，2.61；N，9.09。实测值：C，46.79；H，2.59；N，8.86。
                        实施例81
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，4-二氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例11的方法，将实施例65中所述的产物N-去苄基化。按照实施例20的方法，用2-碘-1，1，1-三氟乙烷将所述中间体N-烷基化，得到标题化合物(产量：165mg，55％)。M.p.197-198℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，6.98(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.37(d，J＝9Hz，4H)，7.91(s，1H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 477(M+H)+。C19H13F3Cl2N2O3S的分析计算值：C，47.81；H，2.74；N，5.86。实测值：C，47.94；H，2.87；N，5.83。
                        实施例82
2-苄基-4-(2-丙氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
使2-苄基-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮(2g，6mmol)与2-氨基丙烷(2ml，23.5mmol)和叔丁醇钾(910mg，6.6mmol)的甲苯(40ml)溶液回流下反应18小时，柱层析(硅胶，92∶8己烷/乙酸乙酯)后得到4-(2-丙氨基)-衍生物。按照实施例6的方法，将该中间体在5位与4-(甲硫基)苯硼酸偶合。根据实施例10的方法，将该甲基硫化物氧化，得到标题化合物(产量：120mg，48％)。M.p.146-147℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(d，J＝6Hz，6H)，3.11(m，1H)，3.13(s，3H)，5.34(s，2H)，5.59(m，1H)，7.33(m，3H)，7.42(s，1H)，7.48(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.56(d，J＝9 Hz，2H)，8.00(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 399(M+H)+。C21H23N3O3S的分析计算值：C，63.45；H，5.83；N，10.57。实测值：C，63.31；H，5.87；N，10.44。
                        实施例83
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
83A. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮
制备粘溴酸(10g，38.8mmol)和三氟乙基肼(70％的水溶液，4.88ml，38.8.mmol)在100ml甲醇中的溶液，将其回流下加热3小时。真空浓缩反应混合物，并分配于乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层经硫酸镁干燥，过滤，通过硅胶垫并真空浓缩。得到所述产物，为微黄色固体(产量：8.8g，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.78(q，J＝9Hz，2H)，7.87(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 337(M+H)+。
83B. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-溴-3(2H)-哒嗪酮
将2-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮(2g，6mmol)、异丙醇(3ml)和氢化钠(在油中的60％分散体，290mg，7.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液回流下加热5小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将乙酸乙酯层过滤并真空浓缩。残余物经层析纯化(95∶5己烷/乙酸乙酯)，得到所述产物，为略呈绿色的油状物(产量：1.22g，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(d，J＝7.5Hz，6H)，5.48(h，J＝6Hz，1H)，7.87(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 316(M+H)+。
83C. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
将2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-溴-3(2H)-哒嗪酮(1.2g，3.8mmol)、4-(甲硫基)苯硼酸(704mg，4.19mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(220mg，5％mmol)和碳酸铯(2.72g，8.3mmol)在20 ml乙二醇二甲醚的溶液加热至回流5小时。使混合物分配于乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶层析纯化(94∶6己烷/乙酸乙酯)。得到所述产物，为略呈绿色固体(产量：1.1g，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19(d，J＝7.5Hz，6H)，2.55(s，3H)，4.83(q，J＝9Hz，2H)，5.28(h，J＝6Hz，1H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.85(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 359(M+H)+。
83D. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例10的方法，用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：220mg，100％)。M.p.152-153℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.2(d，J＝6Hz，6H)，3.13(s，3H)，4.84(q，J＝9Hz，2H)，5.49(p，J＝6Hz，1H)，7.78(d，J＝9Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 391(M+H)+。C16H17F3N2O4S的分析计算值：C，49.22；H，4.38；N，7.17。实测值：C，49.34；H，4.25；N，7.01。
                        实施例84
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-环己氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例83的方法，用环己醇取代2-丙醇，制备标题化合物(产量：250mg，52％)。M.p.129-130℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1-1.6(m，8H)，1.84(m，2H)，3.12(s，3H)，4.83(q，J＝9Hz，2H)，5.21(h，J＝4.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.80(d，J＝9Hz，2H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 431(M+H)+。C19H21F3N2O4S的分析计算值：C，53.01；H，4.91；N，6.50。实测值：C，52.96；H，4.84；N，6.45。
                        实施例85
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-环戊氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例83的方法，用环戊醇取代2-丙醇，制备标题化合物(产量：250mg，52％)。M.p.148-150℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35-1.55(m，4H)，1.68-1.75(m，4H)，3.12(s，3H)，4.83(q，J＝9Hz，2H)，5.89(h，J＝4.5Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 417(M+H)+。C18H19F3N2O4S的分析计算值：C，51.91；H，4.59；N，6.72。实测值：C，52.04；H，4.50；N，6.65。
                        实施例86
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
86A. 2-(2.2.2-三氟乙基)-4-(2-丙氨基)-5-溴-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例83B的方法，用2-丙胺取代2-丙醇，制备标题化合物(产率：70％)。MS(DCI-NH3)m/z 315(M+H)+。
86B. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例83C的方法，用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氨基)-5-溴-3(2H)-哒嗪酮取代2-(2，2，2-三氟乙基)-4-异丙氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产率：80％)。MS(DCI-NH3)m/z 358(M+H)+。
86C. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例10的方法，用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：180mg，83％)。M.p.173-174℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6Hz，6H)，3.13(s，3H)，4.81(q，J＝9Hz，2H)，5.97(s，1H)，7.45(s，1H)，7.59(d，J＝9Hz，2H)，8.03(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 340(M+H)+。C16H18F3N3O4S的分析计算值：C，49.35；H，4.65；N，10.79。实测值：C，49.29；H，4.52；N，10.65。
                        实施例87
2-苄基-4-(4-吗啉代)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例86的方法，使按照实施例2的方法制备的2-苄基-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮与吗啉反应，得到4-吗啉代-衍生物。按照实施例6的方法，将所述吗啉代中间体于5位与4-(甲硫基)苯硼酸偶合。按照实施例10的方法，将所得的甲基硫化物氧化为标题化合物(产量：150mg，69％)。M.p.158-160℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06(t，J＝4.5Hz，3H)，3.12(s，3H)，3.69(t，J＝4.5Hz，3H)，5.33(s，2H)，7.35(m，3H)，7.5(m，4H)，7.58(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 426(M+H)+。C22H23N3O4S的分析计算值：C，62.10；H，5.44；N，9.87。实测值：C，61.74；H，5.47；N，9.59。
                        实施例88
2-(2，3，3-三氟-2-丙烯-1-基)]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
88A. 1-甲基磺酰氧基-2，3，3-三氟-2-丙烯
如J.Org.Chem.，1989，54，5640-5642中所报道的，制备2，3，3-三氟-2-丙烯-1-醇。通过使2，3，3-三氟-2-丙烯-1-醇与甲磺酰氯在乙醚中反应，获得甲磺酸酯。经标准处理得到所述产物，该产物无需纯化而使用。
88B. 2-(2，3，3-三氟-2-丙烯-1-基)]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
由得自实施例9的2-苄基-哒嗪酮开始，制备4-(4-氟苯基)-5- [4-(甲 硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，按照实施例11的方法将该化合物去苄基化。
将4-(4-氟苯基)-5- [4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(250mg，0.8mmol)、Cs2CO3(650mg，2mmol)和3-甲基磺酰氧基-1，1，2-三氟丙烯(甲磺酸酯，250mg，1.19mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的混合物于55℃搅拌1.5小时。将混合物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层采用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液。残余物经硅胶柱层析纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到甲基硫化合物2-(2，3，3-三氟-2-丙烯-1-基)]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，为略呈绿色油状物(产量：175mg，53％)。
88C. 2-(2，3，3-三氟-2-丙烯-1-基)]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例10的方法，将所述甲基硫化物氧化为标题化合物(产量：125mg，68％)。M.P.154-156℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)，5.1(ddd，J＝21Hz，3Hz，1.5Hz，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 439(M+H)+。C20H14F4N2O3S的分析计算值：C，54.79；H，3.21；N，6.38。实测值：C，54.52；H，3.15；N，6.21。
                        实施例89
2，4-双(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例68的方法，用2，4-双(4-氟苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：118mg，43％)。M.p.213-216℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.15(t，2H)，7.27(m，2H)，7.4(m，6H)，7.7(dd，2H)，7.76(d，J＝9Hz，2H)，8.2(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 440(M+H)+，439.44(M+NH4)+。C21H15FN2O3S2的分析计算值：C，60.13；H，3.44；N，9.56。实测值：C，59.94；H，3.37；N，9.46。
                        实施例90
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-环丙基甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
90A. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例83B的方法，用甲醇取代异丙醇，制备标题化合物(产率：78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.3(s，3H)，4.76(q，J＝9Hz，2H)，7.85(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 288(M+H)+。
90B. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例83C的方法，用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮取代2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙氧基)-5-溴-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产率：80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.54(s，3H)，4.11(s，3H)，4.82(q，J＝9Hz，2H)，7.33(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.84(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 331(M+H)+。
90C. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-羟基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将2-(2，2，2-三氟乙基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(2g，6.1mmol)和氢溴酸(40％水溶液，20ml)的乙酸(40ml)溶液回流下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(50ml)。将形成的晶体过滤，用水和5％乙酸乙酯的己烷溶液洗涤，干燥至恒重。获得所述产物，为白色固体(产量：1.75g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.54(s，3H)，4.82(q，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.65(d，J＝9Hz，2H)，7.73(br s，1H)，8.00(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 317(M+H)+。
90D. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-环丙基甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
制备2-(2，2，2-三氟乙基)-4-羟基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(150mg，0.47mmol)、环丙基甲醇(43ml，0.52mmol)和三苯基膦(124mg，0.47mmol)在新蒸馏的THF中的溶液，将其于0℃滴加至偶氮二甲酸二乙酯(75ml，.0.52mmol)中。将混合物温至室温，搅拌5小时并真空浓缩。残余物经硅胶层析纯化(95∶5己烷/乙酸乙酯)，得到所述产物，为无色油状物(产量：140mg，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.22(m，2H)，0.48(m，2H)，1.6(m，1H)，2.53(s，3H)，4.26(d，J＝7.5Hz，2H)，4.72(q，J＝9Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.87(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 371(M+H)+。
90E. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-环丙基甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例10的方法，用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-环丙基甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：130mg，85％)。M.p.133-135℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.22(m，2H)，0.5(m，2H)，1.07(m，1H)，3.12(s，3H)，4.4(d，J＝9Hz，2H)，4.83(q，J＝9Hz，2H)，7.79(s，1H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z403(M+H)+。C17H17F3N2O4S的分析计算值：C，50.74；H，4.25；N，6.96。实测值：C，50.56；H，4.09；N，6.88。
                        实施例91
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-丙烯-1-氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例90的方法，用21丙烯-1-醇取代环丙基甲醇，制备标题化合物(产量：120mg，77％)。M.p.121-123℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，3H)，4.84(q，J＝12Hz，2H)，5.07(d，J＝6Hz，2H)，5.21(dd，J＝13.5Hz，1Hz，1H)，5.27(dd，J＝15Hz，1Hz，1H)，5.85(m，1H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 389(M+H)+。C16H15F3N2O4S的分析计算值：C，49.48；H，3.89；N，7.21。实测值：C，49.24；H，3.77；N，7.16。
                        实施例92
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟-α-甲基苄氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例90的方法，用4-氟-α-甲基苯甲醇取代环丙基甲醇，制备标题化合物(产量：155mg，76％)。M.p.133-135℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57(d，J＝6Hz，3H)，3.13(s，3H)，4.75(q，J＝7.5Hz，1H)，4.87(q，J＝7.5Hz，1H)，6.34(q，J＝6Hz，1H)，6.83(t，J＝9Hz，2H)，6.98(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.59(d，J＝9Hz)，7.70(s，1H))，8.03(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 471(M+H)+。C21H18F4N2O4S的分析计算值：C，53.61；H，3.85；N，5.95。实测值：C，53.54；H，3.73；N，5.86。
                        实施例93
2-[4-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟-苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
在氮气氛围下，将实施例11的产物4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(344mg，1.0mmol)、4-溴硫代茴香醚(812mg，4.0mmol)和铜(70mg，1.1mmol)在20ml吡啶中的溶液于回流下搅拌18小时。冷却至室温后，用水和乙酸乙酯的混合物稀释反应混合物。这两层通过Celite_过滤并分离。有机层采用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，残留物经柱层析纯化(硅胶，93∶7二氯甲烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物泡沫状物(产量：380mg，81.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，3.05(s，3H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.22(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(dd，J＝8Hz，2Hz，4H)，7.64(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.98(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 467(M+H)+。C24H19FN2O3S2·0.5 H2O的分析计算值：C，60.63；H，4.21；N，5.90。实测值：C，60.72；H，3.96；N，5.70。
                        实施例94
2，5-双[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(4-氟苯基)-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例10的方法，通过氧化实施例93的产物，制备标题化合物(产量：156mg，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.10(s，3H)，3.12(s，3H)，7.02(m，2H)，7.24(m，2H)，7.42(br d，J＝9Hz，2H)，7.94(dd，J＝9Hz，2Hz，2H)，8.02(dd，J＝9Hz，2Hz，2H)，8.10(m，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 499(M+H)+，516(M+NH4)+。C24H19FN2O5S2·0.5H2O的分析计算值：C，56.80；H，3.94；N，5.53。实测值：C，56.50；H，3.88；N，5.38。
                        实施例95
2-(3-甲基-2-噻吩基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例93的方法，用2-溴-3-甲基噻吩取代4-溴硫代茴香醚，制备标题化合物(产量：190mg，43％)。M.p.215-217℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.21(s，3H)，3.08(s，3H)，6.90(d，J＝9Hz，1H)，6.98(dd，J＝9Hz，2H)，7.24(dd，J＝9Hz，6Hz，3H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，7.98(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 441(M+H)+，458(M+NH4)+。C22H17FN2O3S2·0.5 H2O的分析计算值：C，58.80；H，4.01；N，6.24。实测值：C，58.85；N，3.78；N，5.99。
                        实施例96
2-(2-三氟甲基-5-硝基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例93的方法，用2-溴-5-硝基三氟甲苯取代4-溴硫代茴香醚，制备标题化合物(产量：390mg，73％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.21(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.80(d，J＝9Hz，1H)，7.96(d，J＝9Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.61(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，8.75(d，J＝3Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 534(M+H)+，551(M+NH4)+。C24H15F4N3O5S·0.75 H2O的分析计算值：C，52.70；H，3.02；H，7.69。实测值：C，52.42；H，3.04；N，6.82。
                        实施例97
2-[3-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例93的方法，用3-溴硫代茴香醚取代4-溴硫代茴香醚，制备标题化合物(产量：355mg，76％)。M.p.196℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，3.08(s，3H)，6.99(t，J＝9Hz，2H)，7.23(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.28-7.33(m，1H)，7.37-7.49(m，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.58(m，1H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，7.99(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 467(M+H)+，484(M+NH4)+。C24H19FN2O3S2的分析计算值：C，61.80；H，4.08；N，6.01。实测值：C，61.56；H，3.93；N，5.86。
                        实施例98
2-[3-(甲基磺酰基]苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例10的方法，通过氧化实施例97的产物，制备标题化合物(产量：98mg，65.6％)。M.p.141-142℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，3.35(s，3H)，7.18(t，J＝9Hz，2H)，7.32(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.83(t，J＝9Hz，1H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.05(m，1H)，8.25(t，J＝1.5Hz，1H)，8.33(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 516(M+NH4)+。C24H19FN2O5S2·H2O的分析计算值：C，55.81；H，4.07；N，5.43。实测值：C，56.24；H，4.29；N，5.10。
                        实施例99
2-(4-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
由实施例53的2-苄基哒嗪酮开始，制备4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，按照实施例11的方法，将该化合物去苄基化。
按照实施例93的方法，用4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用1-氟-4-碘苯取代4-溴硫代茴香醚，制备标题化合物(产量：245mg，54％)。M.p.195-197℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H)，7.19(m，4H)，7.25(m，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.70(m，2H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.01(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 455(M+H)+，472(M+NH4)+。C23H16ClFN2O3S的分析计算值：C，60.78；H，3.52；N，6.17。实测值：C，60.81；H，3.53；N，5.93。
                        实施例100
2-(5-氯-2-噻吩基)-4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例93的方法，用4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用2-溴-5-氯噻吩取代4-溴硫代茴香醚，制备标题化合物(产量：150mg，45％)。M.p.249-251℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，6.92(d，J＝9Hz，1H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.58(d，J＝6Hz，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2Hz，2H)，8.04(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 477(M+H)+，494(M+NH4)+。C21H14Cl2N2O3S2·H2O的分析计算值：C，50.9；H，3.03；N，5.60。实测值：C，50.5；H，2.79；N，5.26。
                        实施例101
2-(3-三氟甲基苯基)-4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例93的方法，用4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用3-碘三氟甲苯取代4-溴硫代茴香醚，制备标题化合物(产量：210mg，59.5％)。M.p.103-105℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.65(m，2H)，7.95(m，3H)，8.04(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 505(M+H)+，525(M+NH4)+。C24H16ClF3N2O3S的分析计算值：C，57.14；H，3.17；H，5.56。实测值：C，56.61；H，3.28；N，5.38。
                        实施例102
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例93的方法，用4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例99中所述)取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用1-溴-3-氯-4-氟苯取代4-溴硫代茴香醚，制备标题化合物(产量：330mg，58.8％)。M.p.205℃。1H NMR(300M[Hz，CDCl3)δ3.10(s，3H)，7.17(d，J＝9Hz，2H)，7.23-7.31(m，1H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.65(ddd，J＝9Hz，3Hz，1.5Hz，1H)，7.85(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.93(d，J＝9Hz，2H)，8.01(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 489(M+H)+，508(M+NH4)+。C23H15Cl2N2O3S的分析计算值：C，56.44；H，3.17；N，5.73。实测值：C，56.37；H，3.19；N，5.64。
                        实施例103
2-(3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例93的方法，用1-氟-3-碘苯取代4-溴硫代茴香醚，制备标题化合物(产量：310mg，70.8％)。M.p.245-247℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.14(m，1H)，7.24(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.40(m，2H)，7.52(m，3H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.01(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 439(M+H)+，456(M+NH4)+。C23H16F2N2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，62.34；H，3.67；N，6.38。实测值：C，62.33；H，3.68；N，6.22。
                        实施例104
2-[2-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例93的方法，用2-溴硫代茴香醚取代4-溴硫代茴香醚，制备标题化合物(产量：280mg，60％)。M.p.206-208℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.49(s，3H)，3.08(s，3H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.25(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.29-7.51(m，4H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.92(d，J＝9Hz，3H)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z467(M+H)+，484(M+NH4)+。C24H19FN2O3S2·H2O的分析计算值：C，59.50；H，4.13；N，5.79。实测值：C，59.62；H，4.15；N，5.52。
                        实施例105
2-(5-硝基-2-噻吩基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例93的方法，用2-溴-5-硝基噻吩取代4-溴硫代茴香醚，制备标题化合物(产量：330mg，70％)。M.p.252-253℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06(s，3H)，7.05(t，J＝9Hz，2H)，7.25(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.71(d，J＝6Hz，1H)，7.95(m，3H)8.14(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 472(M+H)+，489(M+NH4)+。C21H14FN3O5S2·0.5 H2O的分析计算值：C，52.50；H，3.02；N，8.75。实测值：C，52.79；H，3.18；N，8.74。
                        实施例106
2-(2，3-二氟苯基)-4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例93的方法，用4-(4-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用1-溴-3，4-二氟苯取代4-溴硫代茴香醚，制备标题化合物(产量：310mg，65.7％)。M.p.187-188℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，7.18(d，J＝9Hz，2H)，7.29(m，3H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.65(m，1H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.01(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 473(M+H)+，490(M+NH4)+。C23H15ClF2N2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，57.38；H，3.33；N，5.82。实测值：C，57.44；H，3.38；N，5.52。
                        实施例107
2-(3-苯并噻吩基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例93的方法，用3-溴苯并噻吩取代4-溴硫代茴香醚，制备标题化合物(产量：185mg，41％)。M.p.265-267℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，7.0(t，J＝9Hz，2H)，7.27(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.39-7.47(m，2H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.75-7.82(m，1H)，7.87-7.94(m，2H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，8.05(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 477(M+H)+，494(M+NH4)+。C25H17FN2O3S2的分析计算值：C，63.03；H，3.57；N，5.88。实测值：C，62.89；H，3.55；N，5.71。
                        实施例108
2-(4-氟苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
108A. 4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例11的方法，用AlBr3的甲苯溶液处理2-苄基-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：1.8g，95％)。
108B. 2-(4-氟苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例93的方法，由4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，用1-氟-4-碘苯取代4-溴硫代茴香醚，制备标题化合物(产量：60mg，53％)。M.p.83-85℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.10(s，3H)，6.89-7.03(m，4H)，7.15(t，J＝9Hz，2H)，7.65(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.83(d，J＝6Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.08(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 455(M+H)+，472(M+NH4)+。
                        实施例109
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例93的方法，用1-溴-3，4-二氟苯取代4-溴硫代茴香醚，并用4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例108A)取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：185mg，39％)。M.p.178-180℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.11(s，3H)，6.89-7.04(m，4H)，7.45-7.52(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.61(dt，J＝6Hz，3Hz，1H)，7.82(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.08(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 473(M+H)+，490(M+NH4)+。C23H15F3N2O4S·0.5 H2O的分析计算值：C，57.38；H，3.33；N，5.83。实测值：C，57.17；H，3.13；N，5.62。
                        实施例110
2-(3-溴苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例93的方法，用1，3-二溴苯取代4-溴硫代茴香醚，并用4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例108A)取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：260mg，50.5％)。M.p.208-210℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，6.89-7.04(m，4H)，7.34(t，J＝9Hz，1H)，7.53(br d，J＝9Hz，1H)，7.64(br d，J＝9Hz，1H)，7.82(d，J＝9Hz，2H)，7.87(t，J＝1.5Hz，1H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.09(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 517(M+H)+，534(M+NH4)+。C23H16BrFN2O4S的分析计算值：C，53.7；H，3.11；N，5.45。实测值：C，53.46；H，2.88；N，5.18。
                        实施例111
2-(3，5-二氟苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例93的方法，用1-溴-3，4-二氟苯取代4-溴硫代茴香醚，并用4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例108A)取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：175mg，37％)。M.p.209-211℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.10(s，3H)，6.85(tt，J＝9Hz，3Hz，1H)，6.90-7.04(m，4H)，7.38(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.81(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.10(s，1H)。MS(DCI-Nh3)m/z 473(M+H)+，490(M+NH4)+。C23H15F3N2O4S·H2O的分析计算值：C，58.47；H，3.18；N，5.94。实测值：C，58.31；H，3.15；N，5.82。
                        实施例112
2-(3-氯苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例93的方法，用1-溴-3-氯苯取代4-溴硫代茴香醚，并用4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例108A)取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：25mg，5.3％)。M.p.211-213℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.30(s，3H)，7.15(d，J＝9Hz，4H)，7.51-7.64(m，3H)，7.71-7.75(m，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)，8.41(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 471(M+H)+，488(M+NH4)+。C23H16ClFN2O4S·0.5 H2O的分析计算值：C，57.62；H，3.44；H，5.85。实测值：C，57.62；H，3.52；N，5.48。
                        实施例113
2-(4-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用4-硝基苄基溴取代4-氟苄基溴，制备标题化合物(产量：164mg，58.9％)。M.p.183-184℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，5.47(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.16(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，8.22(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z480(M+H)+，497(M+NH4)+。C24H18FN3O5S的分析计算值：C，60.12；H，3.78；N，8.76。实测值：C，59.89；H，3.83；N，8.61。
                        实施例114
2-(4-乙酰氧基苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例20的方法，用乙酸4-(氯甲基)苯酯取代4-氟苄基溴，制备标题化合物(产量：220mg，76.9％)。M.p.172-174℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，3.05(s，3H)，5.38(s，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J＝9Hz，2H)，7.16(dd，J＝9Hz，5Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.60(d，J＝9Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 510(M+NH4)+。C26H21FN2O5S的分析计算值：C，63.40；H，4.30；N，5.69。实测值：C，63.28；H，4.41；N，5.39。
                        实施例115
2-(4-羟基苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将2-(4-乙酰氧基苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(0.2g，4.06mmol)(实施例114)的THF(20ml)溶液用氢氧化锂一水合物(0.05g，1.22mmol)的水(5ml)溶液处理。加入甲醇(2ml)，得到均匀的溶液，将其于室温下搅拌过夜。然后，反应混合物用10％柠檬酸水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到白色泡沫状物，将其经柱层析纯化(硅胶，65∶35己烷/乙酸乙酯)。将产物流分合并并真空浓缩。残余物从乙酸乙酯/己烷中结晶(产量：195mg，70％)。M.p.225-226℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，4.86(s，1H)，5.33(s，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.15(dd，J＝9Hz，5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 451(M+H)+。C24H19FN2O4S的分析计算值：C，63.99；H，4.25；N，6.22。实测值：C，63.73；H，4.16；N，6.11。
                        实施例116
2-(3-硝基苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用3-硝基苄基溴取代4-氟苄基溴，制备标题化合物(产量：195mg，70％)。M.p.156-157℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，5.48(s，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.16(dd，J＝9Hz，5Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(t，J＝7Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，8.19(br d，J＝7Hz，1H)，8.37(t，J＝1.7Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 480(M+H)+，497(M+NH4)+。C24H18FN3O5S的分析计算值：C，60.12；H，3.78；N，8.76。实测值：C，59.98；H，3.73；N，8.67。
                        实施例117
2-(3，4，4-三氟-3-丁烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例20的方法，用4-溴-1，1，2-三氟-1-丁烯取代4-氟苄基溴，制备标题化合物(产量：38mg，14.5％)。M.p.131-132℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.92(br d，J＝21.7Hz，2H)，3.06(s，3H)，4.47(t，J＝6.6Hz，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.17(dd，J＝9Hz，5Hz，2H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 453(M+H)+，470(M+NH4)+。C21H16F4N2O3S的分析计算值：C，55.75；H，3.56；H，6.19。实测值：C，55.63；H，3.62；N，6.10。
                        实施例118
2-(2-己炔基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用1-氯-2-己炔取代4-氟苄基溴，制备标题化合物(产量：170mg，69％)。M.p.79-80℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，1.56(h，J＝7.5Hz，2H)，2.21(m，2H)，3.06(s，3H)，5.01(t，J＝3Hz，2H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 425(M+H)+。C23H21FN2O3S的分析计算值：C，65.07；H，4.98；N，6.59。实测值：C，64.87；H，4.90；N，6.58。
                        实施例119
2-(3，3-二氯-2-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例20的方法，用1，1，3-三氯丙烯取代4-氟苄基溴，制备标题化合物(产量：1.15g，68％)。M.p.184-185℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.39(d，J＝7.5Hz，2H)，6.43(t，J＝7.5Hz，1H)，7.14(t，J＝9Hz，2H)，7.23(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.43(s，2H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z454(M+H)+。C19H14Cl2F4N3O3S的分析计算值：C，50.23；H，3.1；N，9.24。实测值：C，50.28；H，3.29；N，9.19。
                        实施例120
2-环己基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用环己基溴取代4-氟苄基溴，制备标题化合物(产量：163mg，76％)。M.p.169-171℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.23(m，1H)，1.41(m，2H)，1.71(m，3H)，1.87(m，4H)，3.23(s，3H)，4.85(m，1H)，7.11(m，2H)，7.22(m，2H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 427(M+H)+和444(M+NH4)+。C23H23FN2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，63.43；H，5.55；N，6.43。实测值：C，63.25；H，5.28；N，6.28。
                        实施例121
2-环戊基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用环戊基溴取代4-氟苄基溴，制备标题化合物(产量：165g，80％)。M.p.191-193℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.67(m，2H)，1.85(m，4H)，2.05(m，2H)，3.23(s，3H)，5.36(m，1H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，8.13(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 413(M+H)+和430(M+NH4)+。C22H21FN2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，62.69；H，5.26；N，6.57。实测值：C，62.53；H，4.93；N，6.50。
                        实施例122
2-环丁基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，用环丁基溴取代4-氟苄基溴，制备标题化合物(产量：270g，68％)。M.p.202-203℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.85(m，2H)，2.32(m，2H)，2.50(m，2H)，5.40(五重峰，J＝7Hz，1H)，7.11(t，J＝9Hz，2H)，7.21(m，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，8.16(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 399(M+H)+和416(M+NH4)+。C21H19FN2O3S·0.75 H2O的分析计算值：C，61.22；H，5.01；N，6.80。实测值：C，61.19；H，4.62；N，6.73。
                        实施例123
2-(3-甲基-2-丁烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[3-氟-4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例11的方法，将按照实施例68的方法制备的2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[3-氟-4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮去苄基化。按照实施例20的方法，用1-溴-3-甲基-2-丁烯取代4-氟苄基溴使该中间体N-烷基化，得到标题化合物(产量：50mg，30％)。M.p.134-136℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79(s，3H)，1.86(s，3H)，4.78(s，2H)，4.85(d，J＝7.5Hz，2H)，5.48(t，J＝6Hz，1H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 414(M+H)+。C21H20FN3O3S的分析计算值：C，61；H，4.87；N，10.16。实测值：C，60.98；H，4.66；N，9.95。
                        实施例124
2-(2，4-二氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例123的方法，用2，4-二氟苄基溴取代1-溴-3-甲基-2-丁烯，制备标题化合物(产量：65mg，24％)。M.p.236-238℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.78(s，2H)，5.43(s，2H)，6.88(m，2H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.85(s，1H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z472(M+H)+。C23H16F3N3O3S的分析计算值：C，58.59；H 3.42；N，8.91。实测值：C，58.44；H，3.47；N，8.72。
                        实施例125
2-(五氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例123的方法，用2，3，4，5，6-五氟苄基溴取代1-溴-3-甲基-2-丁烯，制备标题化合物(产量：105mg，35％)。M.p.201-203℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.8(s，2H)，5.5(s，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 526(M+H)+。C23H13F6N3O3S的分析计算值：C，52.57；H，2.49；N，7.99。实测值：C，52.66；H，2.68；N，7.8。
                        实施例126
2-(3-环己烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例123的方法，用3-溴环己烯取代1-溴-3-甲基-2-丁烯，制备标题化合物(产量：30mg，10％)。M.p.206-208℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75-1.85(m，3H)，2.1-2.3(m，3H)，4.8(s，2H)，5.75(m，2H)，6.1(m，1H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.20(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，7.90(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 426(M+H)+。C22H20FN3O3S的分析计算值：C，62.10；H，4.73；N，9.87。实测值：C，61.27；H，4.75；N，9.56。
                        实施例127
2-(3，4-二氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例123的方法，用3，4-二氟苄基溴取代1-溴-3-甲基-2-丁烯，并且在DMSO中进行反应，而不是在DMF中进行反应，以预防形成副产物，制备标题化合物(产量：210mg，62％)。M.p.253-255℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.33(s，2H)，7.13(t，J＝9Hz，2H)，7.22(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.42(s，2H)，7.47(m，2H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，8.12(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 472(M+H)+。C23H16F3N3O3S的分析计算值：C，58.59；H，3.42；N，8.91。实测值：C，58.05；H，3.55；N，8.49。
                        实施例128
2-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
制备在实施例11中制备的4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(172mg，0.5mmol)、2-茚满醇(67mg，0.5mmol)和Ph3P(262mg，1mmol)在甲苯(20ml)和乙酸乙酯(5ml)中的溶液，并滴加DIAD(0.2ml，1mmol)的甲苯(10ml)溶液。将混合物于室温下搅拌6小时并真空浓缩。残余物经层析分离(硅胶，19∶1二氯甲烷-乙酸乙酯)，得到200mg产物(含有还原的DIAD)。第二次柱层析(己烷-乙酸乙酯1∶1)，得到标题产物(产量：170mg，74％)。M.p.97-100℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.22(s，3H)，3.32(m，2H)，3.44(dd，J＝9Hz和15Hz，1H)，5.83(m，1H)，7.25(m，4H)，7.34(m，4H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，8.06(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 461(M+H)+和478(M+NH4)+。
                        实施例129
2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例128的方法，用1-茚满醇取代2-茚满醇，制备标题产物(产量：110mg，48％)。M.p.128-130℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.40(m，1H)，2.60(m，1H)，3.00(m，1H)，3.22(s+m，4H)，6.60(dd，J＝9Hz，6Hz，1H)，7.16(m，4H)，7.27(m，4H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，8.02(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 461(M+H)+和478(M+NH4)+。
                        实施例130
2-(4-四氢-2H-吡喃-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例128的方法，用4-四氢吡喃醇取代2-茚满醇，制备标题产物(产量：140g，65％)。M.p.230-231℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.75(m，2H)，1.93(m，2H)，3.14(s，3H)，3.46(m，2H)，3.93(m，2H)，5.02(m，1H)，7.05(t，J＝9Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.80(d，J＝9Hz，2H)，8.08(s，1H)。MS(APCI-)m/z 428(M-H)-和463(M+Cl)-。C22H21FN2O4S·1.25 H2O的分析计算值：C，58.59；H，5.25；N，6.21。实测值：C，58.31；H，4.75；N，6.05。
                        实施例131
2-(2-甲基环戊基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例128的方法，用2-甲基环戊醇取代2-茚满醇，制备标题产物(产量：230g，86％)。M.p.180-181℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，J＝7Hz，3H)，1.60(m，2H)，1.89(m，2H)，2.10(m，1H)，2.21(m，1H)，2.40(m，1H)，3.23(s，3H)，5.37(q，J＝7Hz，1H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，7.21(m，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(APCI+)m/z 427(M+H)+和(APCI-)461(M+Cl)-。C23H23FN2O3S的分析计算值：C，64.77；H，5.43；N，6.56。实测值：C，64.71；H，5.34；N，6.28。
                        实施例132
2-(2-金刚烷基(adamantyl))-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例128的方法，用2-金刚烷醇取代2-茚满醇，制备标题产物(产量：75g，25％)。M.p.195-197℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.60(m，2H)，1.77(m，2H)，1.94(m，6H)，2.35(m，4H)，3.23(s，3H)，4.83(m，1H)，7.11(t，J＝9Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(APCI+)m/z 479(M+H)+和(APCI-)m/z 478(M-H)-，m/z 513(M+Cl)-。C27H27FN2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，67.13；H，5.73；N，5.79。实测值：C，67.06；H，5.76；N，5.06。
                        实施例133
2-(3-甲基环戊基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例128的方法，用3-甲基环戊醇取代2-茚满醇，制备标题产物(产量：155g，73％)。M.p.169-171℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05(dd，2∶1，3H)，1.24(m，1H)，1.63(m，1H)，2.00(m，3H)，2.22(m，2H)，3.23(s，3H)，5.43(m，1H)，7.1(t，J＝9Hz，2H)，7.21(m，2H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，8.12(2个s，2∶1，1H)。MS(APCI+)m/z 27(M+H)+和(APCI-)m/z 426(M-H)-，m/z 461(M+Cl)-。C27H27FN2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，64.09；H，5.49；N，6.49。实测值：C，64.27；H，5.62；N，6.46。
                        实施例134
2-(1-甲基环戊基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
制备按照实施例11的方法制备的4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(206mg，0.6mmol)、1-甲基-1-环戊醇(60mg，0.6mmol)、DMAP(18mg，0.12mmol)和Ph3P(262mg，1mmol)在甲苯(30ml)和乙酸乙酯(5ml)中的溶液，并将其滴加至DIAD(0.2ml，1mmol)的10ml甲苯溶液中。将混合物于室温下搅拌6小时，然后真空浓缩。残余物经层析纯化(硅胶，19∶1二氯甲烷-乙酸乙酯)，得到80mg产物(污染有还原的DIAD)。经第二柱层析(己烷-乙酸乙酯1∶1)，得到标题产物(产量：50mg，19％)。M.p.107-110℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.55(s，3H)，1.70(m，4H)，2.08(m，2H)，2.32(m，2H)，3.22(s，3H)，7.10(t，J＝9Hz，2H)，7.20(m，2H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，8.03(s，1H)。MS(APCI+)m/z 427(M+H)+和(APCI-)m/z426(M-H)-，m/z 461(M+Cl)-。
                        实施例135
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟-3-乙烯基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
135A. 5-溴-2-氟苯乙烯
在氮气下，将甲基三苯基溴化鏻(2.14g，6mmol)和叔丁醇钾(672mg，6mmol)在50ml THF中的混合物回流30分钟，然后将其冷却至室温。加入5-溴-2-氟苯甲醛(1.02g，5mmol)，将所得的混合物回流2小时(直至TLC显示起始醛消失)。将反应物真空浓缩，并分配于水和乙酸乙酯之间。乙酸酯层用水和盐水洗涤。溶液经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经层析纯化(硅胶，15∶1己烷-乙醚)，得到900mg(90％)5-溴-2-氟苯乙烯。
135B. 2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟-3-乙烯基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
将10ml THF中的以上制备的溴苯乙烯混合物滴加至加热的镁屑(120mg，5mmol)和数滴1，2-二溴乙烷的THF(20ml)溶液，其滴加速率使得可维持温和的回流。将混合物再回流30分钟，并冷却至室温。将该Grignard试剂溶液冷却至-78℃，滴加至2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(540mg，1.5mmol)的THF(20ml)溶液中。使该反应混合物温热至室温12小时。此后，加入饱和氯化铵溶液，混合物用乙酸乙酯萃取，得到320mg粗制硫化物。
135C. 2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟-3-乙烯基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
将以上制备的硫化物溶于二氯甲烷(20ml)中，并于0℃用30％CH3CO3H(0.5ml)处理。1.5小时后，加入10％碳酸氢钠，混合物用二氯甲烷萃取。真空浓缩萃取物，残余物经层析分离(硅胶，1∶1己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(产量：270mg，37％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.22(s，3H)，5.37(d，J＝12Hz，1H)，5.65(d，J＝18Hz，1H)，6.77(dd，J＝12Hz和18Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.57(m，5H)，7.90(m，3H)，8.28(s，1H)。MS(APCI+)m/z 483(M+H)+和(APCI-)m/z 517(M+Cl)-。C25H17F3N2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，61.09；H，3.69；N，5.69。实测值：C，61.04；H，3.71；N，5.34。
                        实施例136
2-(3，4-二氟苯基)-4-(6-甲基-3-庚烯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
用2-(2-溴-乙基)-1，3-二噁烷(586mg，3mmol)取代5-溴-2-氟苯乙烯，将如实施例135中制备的Grignard于-78℃加至2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(720mg，2mmol)的THF(30ml)溶液中。将混合物置于室温下14小时，用饱和氯化铵溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取，得到900mg粗制硫化物。
将所述中间硫化物产物溶于二氯甲烷(10ml)中，于0℃用33％CH3CO3H的CH3CO2H(0.7ml)溶液处理1小时。真空浓缩混合物，将残余物分配于饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯之间。乙酸酯层经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到950mg粗制磺酰基衍生物。
将以上制备的磺酰基化合物溶于丙酮(50ml)中，用2N HCl(10ml)处理。将所得的混合物回流16小时并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取，得到900mg 2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲酰基乙基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(粗制醛，污染有一些未反应的起始二噁烷衍生物。
将异戊基三苯基溴化鏻(414mg，1mmol)和叔丁醇钾(112mg，1mmol)在甲苯(25ml)中的混合物回流30小时，然后冷却至室温。加入所述粗制醛，然后将混合物回流14小时。然后将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水、10％柠檬酸和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经柱层析纯化(硅胶，1∶1己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物油状物(产量：120mg，13％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.74(d，J＝7Hz，6H)，1.44(m，1H)，1.70(t，J＝7Hz，2H)，2.22(m，2H)，2.54(m，2H)，3.30(s，3H)，5.29(m，2H)，7.51(m，1H)，7.63(m，1H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，7.82(m，1H)，8.02(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 473(M+H)+和(APCI-)m/z 471(M-H)-，m/z 507(M+Cl)-。C25H26F2N2O3S的分析计算值：C，63.54；H，5.54；N，5.92。实测值：C，63.74；H，5.67；N，5.58。
                        实施例137
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-亚环丙基丙基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例136的方法，用环丙基三苯基溴化鏻取代异戊基三苯基溴化鏻，制备标题化合物(产量：55mg，12％)。M.p.128-129℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.81(m，2H)，0.97(m，2H)，2.34(m，2H)，2.65(m，2H)，3.32(s，3H)，5.64(m，1H)，7.52(m，1H)，7.73(m，1H)，7.63(d，J＝9Hz，2H)，7.81(m，1H)，8.02(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 443(M+H)+和(APCI-)m/z 441(M-H)-，m/z 477(M+Cl)-。C23H20F2N2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，61.18；H，4.68；N，6.20。实测值：C，61.48；H，4.60；N，6.02。
                        实施例138
2-(3，4-二氟苯基)-4-(5-甲基-3-己烯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例136的方法，用异丁基三苯基溴化鏻取代异戊基三苯基溴化鏻，制备为油状物的标题化合物(产量：170mg，74％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，J＝7Hz，6H)，2.22(m，3H)，2.54(m，2H)，3.32(s，3H)，5.12(m，2H)，7.52(m，1H)，7.60(m，1H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，7.80(m，1H)，8.02(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 459(M+H)+和(APCI-)m/z 457(M-H)-，m/z 493(M+Cl)-。C24H24F2N2O3S的分析计算值：C，62.86；H，5.27；N，6.10。实测值：C，62.57；H，5.32；N，5.81。
                        实施例139
2-(3，4-二氟苯基)-4-(5-甲基己基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例135B的方法，用5-甲基己基溴化镁取代3-氟-4-乙烯基苯基溴化镁，制备为油状物的标题化合物(产量：28mg，10％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.77(d，J＝7Hz，6H)，0.88(m，1H)，1.03(m，2H)，1.20(m，1H)，1.46(m，5H)，3.32(s，3H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.82(m，1H)，8.02(s，1H)，8.11(d，J＝9Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 461(M+H)+和(APCI-)m/z 459(M-H)-，m/z 495(M+Cl)-。
                        实施例140
2-(3-氯-1-甲基-2E-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例127的方法，用1，3-二氯-1-丁烯取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：55mg，30％)。M.P.152-154℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.71(dt，J＝15Hz，7.5Hz，2H)，2.28(d，J＝1.5Hz，3H)，3H)，4.8(s，2H)，4.99(d，J＝1Hz，1H)，5.02(d，J＝1Hz，1H)，5.85(td，J＝4Hz，1Hz，1H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 434(M+H)+。C20H17ClFN3O3S的分析计算值：C，55.36；H，3.94；N，9.68。实测值：C，54.99；H，3.83；N，9.34。
                        实施例141
2-(2，3，3-三氟-2-丙烯-1-基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例127的方法，用实施例88中制备的1-甲基磺酰氧基-2，3，3-三氟-1-丙烯(甲磺酸酯)取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：10mg，4％)。M.p.173-175℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.39(s，2H)，5.09(ddd，J＝26Hz，J＝3Hz，J＝1Hz，2H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.29(d，J＝9Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.78(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 440(M+H)+，MS(FAB，高分辨率)m/z C19H14F4N3O3S的分析计算值：440.0692(M+H)+。实测值：440.0695(M+H)+，(0.7ppm误差)。
                        实施例142
2-(1，1，2-三氟-2-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
从用来制备2-(2，3，3-三氟-2-丙烯-1-基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮的相同的反应混合物(实施例141)中，分离标题化合物(该标题化合物为SN2’攻击的结果)(产量：50mg，20％)。M.p.230-232℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.7(s，2H)，5.28(dd，J＝15Hz，4.5Hz，1H)，5.39(dd，J＝45Hz，4.5Hz，1H)，6.98(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，7.92(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 440(M+H)+。C19H13F4N3O3S的分析计算值：C，51.93；H，2.98；N，9.56。实测值：C，51.88；H，3.01；N，9.15。
                        实施例143
2-(3，3-二氟-2-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例127的方法，用1，3-二溴-1，1-二氟丙烷取代3，4-二氟苄基溴，并使用5份相当量的碳酸钾，制备标题化合物(产量：220mg，65％)。M.p.191-194℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.77(d，J＝7.5Hz，2H)，4.95(dtd，J＝24Hz，7.5Hz，1Hz，1H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，7.23(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.50(s，2H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，8.1(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 422(M+H)+。C19H14F3N3O3S的分析计算值：C，54.15；H，3.34；N，9.97。实测值：C，53.88；H，3.42；N，9.76。
                        实施例144
2-(α-甲基-3-氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例127的方法，用3-氟-α-甲基苄基氯取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：220mg，65％)。M.p.192-194℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.76(d，6Hz，3H)，6.27(q，J＝7Hz，1H)，7.1(t，J＝9Hz，2H)，7.22(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.51(s，2H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，8.18(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 468(M+H)+。C24H19F2N3O3S的分析计算值：C，61.66；H，4.09；N，8.98。实测值：C，61.36；H，3.96；N，8.86。
                        实施例145
2-(1-环己烯基甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例127的方法，用1-溴甲基环己烯取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：70mg，28％)。M.p.192-193℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55(m，4H)，1.98(m，4H)，4.64(s，2H)，5.53(s，1H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，7.22(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.39(s，2H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，8.07(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 440(M+H)+。C23H22FN3O3S的分析计算值：C，62.85；H，5.04；N，9.56。实测值：C，62.47；H，5.23；N，9.14。
                        实施例146
2-(α-甲基-2，3，4-三氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例127的方法，用2，3，4-三氟-α-甲基苄基氯取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：70mg，50％)。M.p.192-194℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.84(d，J＝6Hz，3H)，4.8(s，2H)，6.54(q，J＝7Hz，1H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，6.99(m，1H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.2(m 1H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，7.88(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 504(M+H)+。C24H17F4N3O3S的分析计算值：C，57.25；H，3.4；N，8.34。实测值：C，56.84；H，3.52；N，7.91。
                        实施例147
2-(α-甲基-3，5-二氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例127的方法，用3，5-二氟-α-甲基苄基氯取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：80mg，45％)。M.p.139-141℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.83(d，J＝6Hz，3H)，4.79(s，2H)，6.32(q，J＝7Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.02(dd，J＝6Hz，1.5Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 486(M+H)+。C24H18F3N3O3S的分析计算值：C，59.37；H，3.73；N，8.65。实测值：C，59.00；H，3.70；N，8.35。
                        实施例148
2(α-甲基-3，4-二氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例127的方法，用3，4-二氟-α-甲基苄基氯取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：200mg，58％)。M.p.214-215℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.82(d，J＝6Hz，3H)，4.7(s，2H)，6.35(q，J＝7Hz，1H)，6.96(t，J＝9Hz，2H)，7.16(m，4H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.37(m，1H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.90(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 486(M+H)+。C24H18F3N3O3S的分析计算值：C，59.37；H，3.73；N，8.65。实测值：C，59.13；H，3.73；N，8.54。
                        实施例149
2-(3-氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例127的方法，用3-氟苄基溴取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：160mg，61％)。M.p.220-222℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.37(s，2H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，7.22(m，5H)，7.39(m，5H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 454(M+H)+。C23H17F2N3O3S的分析计算值：C，60.92；H，3.77；N，9.26。实测值：C，61.06；H，4.22；N，8.88。
                        实施例150
2-(4-氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例127的方法，用4-氟苄基溴取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：85mg，34％)。M.p.237-239℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.32(s，2H)，7.12(t，J＝9Hz，2H)，7.22(m，4H)，7.38(m，4H)，7.47(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，8.10(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 454(M+H)+。C23H17F2N3O3S的分析计算值：C，60.92；H，3.77；N，9.26。实测值：C，60.61；H，3.96；N，8.74。
                        实施例151
2-(2，4，6-三氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例127的方法，用2，4，6-三氟苄基溴取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：255mg，73％)。M.p.201-203℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.38(s，2H)，7.13(t，J＝9Hz，2H)，7.23(m，4H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.42(s，2H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，8.08(s，1 H)。MS(DCI-NH3)m/z 490(M+H)+。C23H15F4N3O3S的分析计算值：C，56.44；H，3.08；N，8.58。实测值：C，56.31；H，3.09；N，8.40。
                        实施例152
2-(2，4，5-三氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例127的方法，用2，4，5-三氟苄基溴取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：180mg，49％)。M.p.236-238℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.35(s，2H)，7.13(t，J＝9Hz，2H)，7.23(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7139(d，J＝9Hz，2H)，7.41(s，2H)，7.6(m，2H)，7.72(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 490(M+H)+。C23H15F4N3O3S的分析计算值：C，56.44；H，3.08；N，8.58。实测值：C，56.38；H，3.28；N，8.41。
                        实施例153
2-(2，3，4-三氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例127的方法，用2，3，4-三氟苄基溴取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：220mg，63％)。M.p.218-220℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.40(s，2H)，7.13(t，J＝9Hz，2H)，7.22(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.34(m，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，7.42(s，2H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，8.12(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 490(M+H)+。C23H15F4N3O3S的分析计算值：C，56.44；H，3.08；N，8.58。实测值：C，56.32；H，3.24；N，8.31。
                        实施例154
2-(4，4，4-三氟-3-甲基-2E-丁烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例123的方法，用1-溴-3-甲基-4，4，4-三氟-2-丁烯取代1-溴-3-甲基-2-丁烯，制备标题化合物(产量：160mg，48％)。M.p.155-157℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.00(s，3H)，4.8(s，2H)，4.96(d，J＝7.5Hz，2H)，6.33(m，1H)，6.99(t，J＝9Hz，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.29(d，J＝9Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.97(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 468(M+H)+。C21H17F4N3O3S的分析计算值：C，53.96；H，3.66；N，8.98。实测值：C，53.84；H，3.51；N，8.77。
                        实施例155
2-(4-联苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用4-溴联苯取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.275g，100％)。M.p.249-251℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.16(m，2H)，7.30(m，2H)，7.42(m，1H)，7.48-7.58(m，4H)，7.75(m，4H)，7.84(m，2H)，7.91(m，2H)，8.27(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 497(M+H)+，514(M+NH4)+。C23H21FN2O3S的分析计算值：C，70.15；H，4.26；N，5.64。实测值：C，69.81；H，4.42；N，5.41。
                        实施例156
2-(4-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用1，4-二溴苯取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.337g，93％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.14(m，2H)，7.28(m，2H)，7.64(m，2H)，7.75(m，2H)，7.90(m，2H)，8.25(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 499(M+H)+，518(M+NH4)+。C23H16BrFN2O3S·0.75 H2O的分析计算值：C，53.86；H，3.43；N，5.46。实测值：C，53.92；H，3.16；N，5.34。
                        实施例157
2-(4-硝基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用1-碘-4-硝基苯取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.45g，100％)。M.p.110-116℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.17(m，2H)，7.32(m，2H)，7.53(m，2H)，7.91(m，2H)，8.03(m，2H)，8.34(s，1H)，8.40(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 466(M+H)+，483(M+NH4)+。C23H16FN3O5S的分析计算值：C，59.35；H，3.46；N，9.03。实测值：C，59.02；H，3.62；N，8.82。
                        实施例158
2-(4-苯氧基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用4-溴二苯基醚取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.667g，22％)。M..p.118-125℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.12(m，5H)，7.15-7.33(m，4H)，7.46(m，2H)，7.52(m，2H)，765(m，2H)，7.90(m，2H)，8.23(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 513(M+H)+。C25H16FN2O4S·0.75 H2O的分析计算值：C，66.21；H，4.31；N，5.32。实测值：C，65.98；H，4.25；N，5.27。
                        实施例159
2-(4-叔丁基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用1-溴-4-叔丁基苯取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物。没有观察到产物。将溶液真空浓缩。将所得的固体溶于DMF(5ml)中，加入CuI(13.3mg，0.07mmol)。让溶液回流过夜。完成时，将混合物倾至10％柠檬酸溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗制固体采用快速层析(SiO2)纯化，用5％乙醚/二氯甲烷洗脱，得到所需产物(产量：0.292g，84％)。M.p.132-136℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(s，9H)，3.24(s，3H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.54(m，6H)，7.90(m，2H)，8.23(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 477(M+H)+，494(M+NH4)+。C27H25FN2O3S的分析计算值：C，68.05；H，5.29；N，5.88。实测值：C，67.94；H，5.31；N.5.67。
                        实施例160
2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用4-溴-1-氯苯取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.254g，83.5％)。M.p.214-216℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.16(m，2H)，7.29(m，2H)，7.52(m，2H)，7.61(m，2H)，7.71(m，2H)，7.91(m，2H)，8.26(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 455(M+H)+，472(M+NH4)+。C23H16ClFN2O3S的分析计算值：C，60.73；H，3.55；N，6.16。实测值：C，60.45；H，3.41；N，6.05。
                        实施例161
2-(3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用3-溴甲苯取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.262g，83％)。M.p.213-216℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.39(s，3H)，3.24(s，3H)，7.14(m，2H)，7.28(m，3H)，7.43(m，3H)，7.53(m，2H)，7.80(m，2H)，8.22(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z435(M+H)+，452(M+NH4)+。C24H19FN2O3S的分析计算值：C，66.35；H，4.41；N，6.45。实测值：C，66.00；H，4.16；N，6.23。
                        实施例162
2-(3-乙烯基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用3-溴苯乙烯取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.202g，62％)。M.p.182-183℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，5.35(d，J＝12Hz，1H)，5.92(d，J＝15Hz，1H)，6.82(m，1H)，7.15(m，2H)，7.30(m，2H)，7.50-7.60(m，4H)，7.74(m，2H)，7.91(m，2H)，8.24(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 447(M+H)+，464(M+NH4)+。C25H19FN2O3S·0.50 H2O的分析计算值：C，65.92；H，4.42；N，6.14。实测值：C，65.86；H，4.40；N，6.07。
                        实施例163
2-(2-甲酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用2-溴苯甲醛取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.196g，60％)。M.p.234-236℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.15(m，2H)，7.27(m，2H)，7.54(m，2H)，7.64-7.75(m，2H)，7.86-7.95(m，3H)，8.01(m，1H)，8.29(s，1H)，10.02(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 449(M+H)+。C24H17FN2O4S·0.50 H2O的分析计算值：C，63.01；H，3.96；N，6.12。实测值：C，63.04；H，3.82；N，5.88。
                        实施例164
2-(2-硝基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用1-溴-2-硝基苯取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.307g，90.8％)。M.p.236-239℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.12-7.27(m，4H)，7.56(m，2H)，7.7-8.01(m，5H)，8.18(m，1H)，8.35(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 466(M+H)+，483(M+NH4)+。C23H16FN3O5S·0.25 H2O的分析计算值：C，58.78；H，3.53；N，8.94。实测值：C，58.63；H，3.54；N，8.88。
                        实施例165
2-(3-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用1-溴-3-氯苯取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.255g，77％)。M.p.232-235℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.49-7.58(m，4H)，7.66(m，1H)，7.79(m，1H)，7.90(m，2H)，8.25(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 455(M+H)+，472(M+NH4)+。C23H16ClFN2O3S的分析计算值：C，60.73；H，3.55；N，6.16。实测值：C，60.40；H，3.43；N，5.98。
                        实施例166
2-(3-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用1，3-二溴苯取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.216g，60％)。M.p.210-212℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，7.15(m，2H)，7.29(m，2H)，7.48-7.55(m，3H)，7.69(m，2H)，7.90(m，3H)，8.26(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 499(M+H)+，519(M+NH4)+。C23H16BrFN2O3S的分析计算值：C，55.32；H，3.23；N，5.61。实测值：C，55.12；H，3.12；N，5.51。
                        实施例167
2-(4-氰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用4-溴苯甲腈取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.349g，100％)。M.p.273-278℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.11-7.21(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)，7.52(m，2H)，7.88-7.96(m，4H)，8.04(m，2H)，8.31(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 445(M+H)+。C24H16FN3O3S的分析计算值：C，64.71；H，3.62；N，9.43。实测值：C，64.50；H，3.53；N，9.35。
                        实施例168
2-(5-甲基-2-噻吩基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例62的方法，用2-溴-5-甲基噻吩取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.200g，62％)。M.p.219-224℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.45(s，3H)，3.23(s，3H)，6.80(m，1H)，7.17(m，2H)，7.29(m，2H)，7.52(m，2H)，7.89(m，2H)，8.33(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 441(M+H)+，458(M+NH4)+。C22H17FN2O3S2的分析计算值：C，59.99；H，3.89；N，6.36。实测值：C，59.90；H，3.91；N，6.26。
                        实施例169
2-(3-联苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用3-溴联苯取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.28g，78％)。M.p.126-134℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，7.15(m，2H)，7.31(m，2H)，7.37-7.45(m，1H)，7.51(m，4H)，7.64(m，2H)，7.68-7.79(m，3H)，7.92(m，3H)，8.27(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 497(M+H)+，514(M+NH4)+。C29H21FN2O3S的分析计算值：C，70.15；H，4.26；N，5.64。实测值：C，69.91；H，4.33；N，5.74。
                        实施例170
2-(3，5-二甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例62的方法，用5-溴-间二甲苯取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.152g，46.5％)。M.p.130-134℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.34(s，6H)，3.23(s，3H)，7.07-7.12(m，2H)，7.15(m，1H)，7.21-7.32(m，4H)，7.52(m，2H)，7.90(m，2H)，8.29(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 449(M+H)+，466(M+NH4)+。C25H21FN2O3S的分析计算值：C，66.95；H，4.72；N，6.25。实测值：C，66.81；H，4.57；N，6.07。
                        实施例171
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例11的方法，用2-苄基-4-(4-氟苯基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，制备4-(4-氟苯基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(产量：0.3319g，83％)。
按照实施例62的方法，用4-(4-氟苯基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用1-溴-3，4-二氟苯取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.085g，54％)。M.p.157-159℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.30(s，3H)，3.88(bs，2H)，7.04(m，4H)，7.49-7.66(m，2H)，7.70(m，2H)，7.81(m，1H)，8.12(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 471(M+H)+，488(M+NH4)+。C24H17F3N2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，60.69；H，3.71；N，5.84。实测值：C，6.39；H，3.76；N，5.81。
                        实施例172
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用4-(4-氟苯基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用4-溴-2-氯-1-氟苯取代4-碘-1-氟苯，制备标题化合物(产量：0.110g，74％)。M.p.153-156℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.30(s，3H)，3.89(bs，2H)，7.02-7.07(m，4H)，7.59(m，1H)，7.65-7.72(m，4H)，8.07(m，2H)，8.12(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 487(M+H)+，504(M+NH4)+。C24H17ClF2N2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，58.65；H，3.58；N，5.64。实测值：C，58.41；H，3.56；N，5.36。
                        实施例173
2-(2-噻吩基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用2-溴噻吩取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：98mg，40％)。M.p.215-217℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，7.18(m，J＝9Hz，3H)，7.29(m，2H)，7.42(d，2H)，7.75(d，1H)，7.93(d，J＝9Hz)，8.4(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z427(M+H)+，444(M+NH4)+。C21H15FN2O3S2的分析计算值：C，59.14；H，3.54；N，6.57。
                        实施例174
2-(4-三氟甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例62的方法，用1-溴-4-三氟甲基苯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：185mg，64％)。M.p.171-173℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，7.18(t，2H)，7.29(m，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.93(s，4H)，8.32(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 489(M+H)+，506(M+NH4)+。C24H16F4N2O3S的分析计算值：C，59.02；H，3.3；N，5.74。实测值：C，58.75；H，3.35；N，5.69。
                        实施例175
2-[4-(1-吡咯基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例62的方法，用1-(4-碘苯基)吡咯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：140mg，50％)。M.p.229-231℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，6.3(t，2H)，7.18(t，2H)，7.29(m，2H)，7.46(t，2H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.75(s，4H)，7.91(t，J＝9Hz，2H)，8.27(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 486(M+H)+，504(M+NH4)+。C27H20FN3O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，66.79；H，4.15；N，8.65。实测值：C，65.21；H，4.29；N，8.12。
                        实施例176
2-(5-氯-2-噻吩基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用1-溴-5-氯噻吩取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：225mg，93％)。M.p.190-192℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.38(s，3H)，3.25(s，3H)，7.15(t，2H)，7.29(m，4H)，7.5(D，4H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z435(M+H)+，452(M+NH4)+。C24H19FN2O3S的分析计算值：C，66.35；H，4.41；N，6.45。实测值：C，66.15；H，4.37；N，6.3。
                        实施例177
2-(4-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用1-溴-4-甲基苯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：79mg，31％)。M.p.190-192℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.38(s，3H)，δ3.25(s，3H)，7.15(t，2H)，7.29(m，4H)，7.5(D，4H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z435(M+H)+，452(M+NH4)+。C24H19FN2O3S的分析计算值：C，66.35；H，4.41；N，6.45。实测值：C，66.15；H，4.37；N，6.3。
                        实施例178
2-(4-氟苯基)-4-(2-乙基-1-己氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
于室温下，向2-乙基-1-己醇(65mg，0.5mmol)的THF(15ml)溶液中加入NaH(60％油悬浮液)(20mg.0.5mmol)，10分钟后，加入2-(4-氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(193mg，0.5mmol)。将所得的混合物于室温下再搅拌2小时。混合物用10％柠檬酸骤冷，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并经层析纯化(硅胶，2∶1己烷-乙酸乙酯)，得到所需产物(产量：140mg，60％)。M.p.120-122℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(m，6H)，1.1(m，6H)，1.20(五重峰，J＝7Hz，2H)，1.44(m，1H)，3.27(s，3H)，4.30(d，J＝6Hz，2H)，7.37(t，J＝9Hz，2H)，7.65(m，2H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)，8.18(s，1H)。MS(APCI+)m/z 473(M+H)+；(APCI-)m/z 507(M+Cl)-。C25H29FN2O4S·0.5 H2O的分析计算值：C，62.35；H，6.27；N，5.87。实测值：C，62.22；H，6.14；N，6.22。
                    实施例179
2-(3-噻吩基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用3-溴噻吩取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：225mg，93％)。M.p.200-202℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，7.15(t，2H)，7.29(m，2H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.6(M，1H)，7.66(dd，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.13(dd，1H)，8.25(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 427(M+H)+，444(M+NH4)+。C21H15FN2O3S2的分析计算值：C，55.07；H，4.07；N，6.11。实测值：C，54.63；H，3.47；N，6.01。
                    实施例180
2-(3，5-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用3，5-二氟溴代苯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：250mg，96％)。M.p.166-168℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，δ7.15(t，2H)，7.27(m，2H)，7.4(m，1H)，7.41(m，2H)，7.51(d，J＝9Hz，4H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.3(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 457(M+H)+，474(M+NH4)+。C23H15F3N2O3S的分析计算值：C，60.13；H，3.31；N，6.14。实测值：C，60.49；H，3.31；N，6.03。
                    实施例181
2-(2，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用2，4-二氟溴代苯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：40mg，15％)。M.p.245-247℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，δ7.15(t，2H)，7.3(t，2H)，7.54(m，2H)，7.57(m，2H)，7.75(m，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.27(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 457(M+H)+，474(M+NH4)+。C28H15F3N2O3S的分析计算值：C，60.52；H，3.31；N，6.03。
                    实施例182
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用3，4-二氟溴代苯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：170mg，70％)。M.p.109-110℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，δ7.15(t，2H)，7.3(t，2H)，7.25(m，2H)，7.59(m，4H)，7.83(m，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.27(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 457(M+H)+，474(M+NH4)+。C23H15F3N3O3S的分析计算值：C，60.52；H，3.31；N，6.14。实测值：C，60.60；H，3.48；N，5.89。
                    实施例183
2-(3-呋喃基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用3-溴呋喃取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：175mg，73％)。M.p.239-242℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，7.09(d，1H)，7.15(t，2H)，7.29(m，2H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.8(t，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.3(s，1H)，8.58(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 411(M+H)+，428(M+NH4)+。C21H15FN2O4S·0.5 H2O的分析计算值：C，61.46；H，3.68；N，6.83。实测值：C，59.91；H，3.54；N，6.54。
                    实施例184
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例62的方法，用3-氟-4-甲氧基溴苯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：230mg，85％)。M.p.97-101℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，3.9(s，3H)，7.16(d，1H)，7.29(m，3H)，7.5(m，4H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.23(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 469(M+H)+，491(M+NH4)+。C24H18F2N2O4S·0.5 H2O的分析计算值：C，61.53；H，3.87；N，5.98。实测值：C，61.18；H，4.01；N，5.58。
                    实施例185
2-(2-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用2-氟溴苯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：195mg，75％)。M.p.96-103℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，δ7.15(t，2H)，7.3(m，3H)，7.55(m，5H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.27(s，1H)。MS(ESI)m/z 437(M-H)+。C23H16F2N2O3S的分析计算值：C，63.01；H，3.68；N，6.39。实测值：C，62.19；H，4.06；N，5.99。
                    实施例186
2-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例62的方法，用4-氨基磺酰基-1-溴苯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物。M.p.213-216℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，7.15(t，2H)，7.29(m，2H)，7.53(s，2H)，7.55(s，1H)，7.7(dd，2H)，7.91(t，4H)，7.98(d，2H)，8.3(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z499(M+H)+，517(M+NH4)+。C23H18FN3O5S2·0.5 H2O的分析计算值：C，55.30；H，3.63；N，8.41。实测值：C，54.4；H，3.79；N，7.78。
                    实施例187
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用3-氯-4-氟-1-溴苯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：320mg，78％)。M.p.155-157℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，δ7.15(t，2H)，7.3(t，2H)，7.25(m，2H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.59(t，1H)，7.73(m，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，7.96(m，1H)，8.27(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 473(M+H)+，490(M+NH4)+。C23H15ClF2N2O3S的分析计算值：C，58.42；H，3.2；N，5.92。实测值：C，58.23；H，2.87；N，5.70。
                    实施例188
2-(3，5-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用3，5-二氯溴代苯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：360mg，78％)。M.p.289-294℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，δ7.15(t，2H)，7.27(m，2H)，7.51(d，J＝9Hz，4H)，7.75(t，1H)，7.83(d，2H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.3(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 490(M+H)+，507(M+NH4)+。C23H15Cl2FN2O3S·0.5H2O的分析计算值：C，56.45；H，3.09；N，5.72。实测值：C，55.36；H，3.00；N，5.50。
                    实施例189
2-(4-氟-3-甲基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例62的方法，用1-溴-4-氟-3-甲基苯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：275mg，71％)。M.p.168-170℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.3(s，3H)，δ3.25(s，3H)，7.15(t，2H)，7.3(m，3H)，7.56(m，4H)，7.9(d，2H)，8.23(s，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 453(M+H)+，471(M+NH4)+。C24H18F2N2O3S的分析计算值：C，63.71；H，4.01；N，6.01。实测值：C，63.53；H，4.06；N，5.92。
                    实施例190
2-(4-氯-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，用4-溴-1-氯-2-氟苯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：220mg，80％)。M.p.102-110℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，7.11-7.19(m，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.51(d，J＝5.6Hz，2H)，7.58-7.64(m，1H)，7.75-7.87(m，2H)，7.91(d，J＝5.6Hz，2H)，8.28(s，1H)。MS(APCI+)m/z 473(M+H)+。
                    实施例191
2-(4-氯-2-氟基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例62的方法，用1-溴-4-氯-2-氟苯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：65mg，24％)。M.p.250-260℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.21(s，3H)，7.12-7.19(m，2H)，7.25-7.32(m，2H)，7.49-7.58(m，3H)，7.68-7.78(m，2H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，8.29(s，1H)。MS(APCI+)m/z 473(M+H)+。C23H15ClF2N2O3S的分析计算值：C，58.41；H，3.19；N，5.92。实测值：C，58.69；N，3.45；N，5.78。
                    实施例192
2-(1-金刚烷氧羰基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
制备按照实施例11的方法制备的4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(200mg，0.58mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液并将其搅拌。加入1-金刚烷基氟代甲酸酯(172mg，0.87mmol)、二甲基氨基吡啶(14mg，0.011mmol)和三乙胺(0.12ml.0.87mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释，用10％柠檬酸(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。所得的粗制残余物用快速层析(SiO2，用15∶1二氯甲烷∶乙醚洗脱)纯化，得到所需产物(产量：55mg，18％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.66(bs，6H)，2.25(bd，10H)，3.21(s，3H)，7.15(t，2H)，7.24(m，2H)，7.6(dd，2H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，8.15(s，1H)。MS(ESI)m/z 521(M-H)+，C21H15FN2O3S2分析计算值：C，64.35；H，5.20；N，5,36。
                    实施例193
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
193A. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮
用粘氯酸(51.88g，0.307mol)的乙醇(300ml)溶液处理2，2，2-三氟乙基肼(70％的水溶液，35.0g，0.307mol)，将其回流5小时。真空浓缩溶剂。获得的晶体用水洗涤并风干(产量：50g，67.5％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)d 4.8(q，J＝9Hz，2H)，7.85(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z264(M+NH4)+。
193B.  2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-羟基-3(2H)-哒嗪酮
将2-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮(15.0m 60.7mmol)和碳酸钾(10g，72.4mmol)与水(500ml)混合，并回流下搅拌6小时。TLC(1∶1∶2二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)显示所有原料耗尽。将反应混合物冷却至室温。用盐酸(15％)将反应混合物的pH调至约4。产物用乙酸乙酯(700ml)萃取。有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁洗涤并过滤。减压浓缩滤液。获得所述羟基化合物为淡棕色固体(产量：13.1g，94％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.92(q，J＝9Hz，2H)，7.9(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 229(M+NH4)+。
193C. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-(三氟甲基磺酰氧基)-3(2H)-哒嗪酮
将无水碳酸钠(9.04m，85.32mmol)置于500ml圆底烧瓶中，加入无水二氯甲烷(200ml)。将反应混合物于氮气下冷却至0℃。将实施例193B中制备的卤代羟基哒嗪酮溶于二氯甲烷(100ml)中，将其缓慢地加至烧瓶中并搅拌过夜。将反应物缓慢地温至室温。(TLC(2∶1己烷/乙酸乙酯)显示反应完成)。反应物用水骤冷。分离含所述产物的有机相，用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。减压浓缩所得滤液。分离出所述粗制产物，为深红棕色残余物。用硅胶柱(30∶70乙酸乙酯/戊烷)纯化，得到标题化合物暗红色残余物(14.3m，70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.85(q，J＝9Hz，2H)，7.9(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 378(M+H)+。
193D. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将实施例193C中制备的三氟甲磺酸酯(1.56g，4.3mmol)、4-(甲硫基)苯硼酸(870mg，5.16mmol)、四(三苯基膦)-钯(O)(250mg，5％mmol)和三乙胺(1.44ml，10.32mmol)在甲苯中的溶液回流下加热1小时。将混合物分配于乙酸乙酯和水之间。乙酸乙酯层用水洗涤，然后用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液。残余物经柱层析纯化(硅胶，92∶8己烷/乙酸乙酯)，得到偶合的中间体浅略呈黄绿色固体(产量：500mg，35％)。M.p.130-139℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.55(s，3H)，4.87(q，J＝9Hz，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.82(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 335(M+H)+。
193E. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例10的方法，用实施例193D中制备的偶合的中间体取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：440mg，81％)。M.p.221-222℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.33(s，3H)，5.10(q，J＝9Hz，2H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.12(d，J＝9Hz，2H)，8.20(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 367(M+H)+。
193F. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
将镁屑(500mg)置于干燥的250ml圆底烧瓶中。于室温氮气下，加入无水乙醚(20ml)，然后加入氟苄基溴(3ml)并搅拌。将反应物于40℃加热2小时。所有的镁耗尽，得到浅略呈黄棕色溶液。将实施例193E中制备的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮溶于干燥的THF(25ml)中，并转移至Grignard溶液中。将混合物加热3小时。TLC(2∶1己烷/乙酸乙酯)显示哒嗪酮原料耗尽。)将反应物冷却至室温，用饱和氯化铵溶液骤冷。所述产物用乙酸乙酯(250ml)萃取，有机层采用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。乙酸乙酯溶液经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液。分离出所述产物，为橙色残余物。用硅胶柱(20∶80乙酸乙酯/戊烷)纯化，得到标题化合物，为淡黄色粉末(产量：140mg，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.13(s，3H)，4.85(m，2H)，6.93(m，4H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.72(s，1H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 441(M+H)+。C20H16F4N2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，53.45；H，3.81；N，6.23。实测值：C，53.45；H，3,81；N，6.23。
                    实施例194
2-(4-氟苯基)-4-(4-氯苯氧基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
194A. 2-(4-氟苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮
将溶于乙酸(110ml)中的粘溴酸(5.0g，19.4mol)用4-氟苯肼·HCl处理，将多相的混合物于115℃的浴温度回流15小时。在反应期间，混合物变为均匀的深红色溶液，冷却至23℃时，形成晶状沉淀。将溶液倾至冰水(1000ml)中并搅拌20分钟。将黄/棕色晶体滤出，用额外的冷水洗涤并真空干燥，得到5.8g(86％)产物。(J.Het.Chem.，1993，30，1501；Heterocycles 1985，23，2603)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.31-7.41(m，2H)，7.57-7.64(m，2H)，8.29(s，1H)。MS(DCI+)m/z 347(Br79Br79 M+H)+，m/z 349(Br79Br81 M+H)+，m.z 364(Br79Br79 M+NH4)+，和m/z 366(Br79Br81，M+NH4)+。
194B. 2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮
将以上制备的2-(4-氟苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮(7.18g，20.6mmol)在四氢呋喃(322ml)中的23℃均质溶液用甲醇(0.843ml，20.8mmol)处理，5分钟后用NaH(0.833g，20.8mmol，60％油悬浮液)处理。该反应放热数分钟，然后于23℃继续反应8小时(注意：此时已经完成了数个反应)。反应尚未完成，因此将温度升至回流再进行4小时。反应仍未完成。如上所述在另外的烧瓶中，用以下量的物质再制备0.1份相当量的NaOMe溶液：32ml四氢呋喃、0.084ml甲醇和83mg 60％NaH油悬浮液。通过注射器将该NaOMe溶液加至冷却至23℃的反应混合物中，然后将温度升至回流4小时。反应仍未完成，因此，如上所述再制备0.1份相当量的NaOMe溶液，将其加入，使反应物回流。4小时后，反应完成。将混合物冷却至23℃并用水稀释至2000ml。将形成的黄/白色沉淀滤出，用额外的水洗涤并真空浓缩，得到5.39g(88％)产物。(J.Het.Chem.，1988，25，1757)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.13(s，3H)，7.30-7.40(m，2H)，7.56-7.62(m，2H)，8.22(s，1H)。MS(APCI+)m/z 299(Br79 M+H)+和m/z 301(Br81M+H)+。
194C. 2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例6的方法，用2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮取代2苄基-4-溴-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮，并用4-(甲硫基)-苯硼酸取代4-氟苯硼酸，制备标题化合物(产量：70mg，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.54(s，3H)，4.02(s，3H)，7.35(dd，J＝9.0，9.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H，7.65(dd，J＝9.0，5.0Hz，2H)，8.14(s，1H)。MS(APCI+)m/z 343(M+H)+。
194D. 2-(4-氟苯基)-4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用甲基溴化镁取代环己基氯化镁，制备标题化合物(产量：0.83g，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，2.55(s，3H)，7.17(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61-7.68(m，2H).7.82(s，1H)。MS(APCI+)m/z 327(M+H)+。
194E. 2-(4-氟苯基)-4-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例10的方法，用2-(4-氟苯基)-4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：473mg，86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，3.14(s，3H)，7.19(d，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.69(m，2H)，7.80(s，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 359(M+H)+和m/z 376(M+NH4)+。
194F. 2-(4-氟苯基)-4-溴甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
向2-(4-氟苯基)-4-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(590mg，1.65mmol)和四氯化碳(24ml)的均质回流溶液中快速加入N-溴琥珀酰亚胺(产量：308mg，1.73mmol)，然后加入过氧化苯甲酰(12mg，0.05mmol)。1小时后，该反应仅完成近50％。加入额外的过氧化苯甲酰(12mg，0.05mmol)，再1小时后检查反应。反应仍未完成，因此再加入过氧化苯甲酰(4mg，0.017mmol)。30分钟后，反应完成。将混合物冷却至23℃，用乙酸乙酯稀释。乙酸酯溶液用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。该溶液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经层析纯化(快速硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度1∶1至4∶1)，得到所述产物(产量：530mg，74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.16(s，3H)，4.34(s，2H)，7.20(d，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.67-7.74(m，2H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 437(M+H)+。
194G. 2-(4-氟苯基)-4-(4-氟苯氧基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
向以上制备的溶于丙酮(4ml)中的2-(4-氟苯基)-4-溴甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(107mg，0.246mmol)和4-氟苯酚(30.3mg，0.270mmol)溶液中加入粉状碳酸钾(37.3mg，0.270mmol)。将混合物于23℃搅拌2小时，通过Celite_垫过滤并真空浓缩。残余物经层析纯化(快速硅胶，乙酸乙酯/己烷3∶2)，得到所述产物(产量：83mg，72％)。M.p.65-80℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，3H)，4.94(s，2H)，6.78-6.86(m，2H)，6.91-7.00(m，2H)，7.15-7.24(m，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 469(M+H)+。C24H18F2N2O4S的分析计算值：C，61.53；H，3.87；N，5.97。实测值：C，61.22；H，3.63；N，5.64。
                    实施例195
2-(4-氟苯基)-4-(3-氟苯氯基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例194G的方法，用3-氟苯酚取代4-氟苯酚，制备标题化合物(产量：94mg，88％)。M.p.142-144℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，3H)，4.98(s，2H)，6.49-6.56(m，1H)，6.60-6.73(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，7.65-7.75(m，4H)，7.93(s，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 469(M+H)+。C24H18F2N2O4S的分析计算值：C，61.53；H，3.87；N，5.97。实测值：C，61.20；H，3.92；N，5.86。
                    实施例196
2-(4-氟苯基)-4-苯氧基甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例294G的方法，用苯酚取代4-氟苯酚，制备标题化合物(产量：67g，93％)。M.p.42-75℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，4.92(s，2H)，6.83-6.90(m，2H)，6.91-6.99(m，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.35-7.44(m，2H)，7.66-7.73(m，2H)，7.81-7.88(m，2H)，8.02-8.08(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(APCI+)m/z 451(M+H)+。
                    实施例197
2-(4-氟苯基)-4-(叔丁硫基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
用NaI(35mg，0.233mmol)处理实施例194F中制备的2-(4-氟苯基)-4-溴甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(92.5mg，0.212mmol)在丙酮(2.5ml)中的0℃溶液，5分钟后，去除冷却浴，将反应物温至23℃。30分钟后，完成向2-(4-氟苯基)-4-碘甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(薄层层析，乙酸乙酯/己烷4∶1)的转化。通过Celite_垫滤出NaBr和残留的NaI。加入额外的丙酮(2ml)和2-甲基-2-丙硫醇(20.5mg，0.227mmol)，将溶液冷却至0℃，然后加入碳酸银(63mg，0.227mmol)。5分钟后，去除冷却浴，将溶液温至23℃5小时。通过Celite_过滤反应混合物并真空浓缩。残余物经层析分离(快速硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度1∶1至3∶2)，得到所述产物(产量：57mg，60％)。M.p.50-70℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(s，9H)，3.14(s，3H)，3.65(s，2H)，7.13-7.21(m，2H)，7.63-7.70(m，2H)，7.79(s，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，8.13(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z447(M+H)+。C22H23FN2O3S2的分析计算值：C，59.17；H，5.19；N，6.27。实测值：C，59.48；H，5.36；N，5.90。
                    实施例198
2-(4-氟苯基)-4-(甲基丙硫基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例197的方法，用2-甲基-1-丙硫醇取代2-甲醇-2-丙硫醇，制备标题化合物(产量：66mg，70％)。M.p.45-60℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6.6Hz，2H)，1.67-1.82(m，1H)，2.62(d，J＝6.6Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.61(s，2H)，7.19(dd，J＝8.2，8.2Hz，2H)，7.62-7.71(m，2H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(s，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 447(M+H)+。C22H23FN2O3S2的分析计算值：C，59.17；H，5.19；N，6.27。实测值：C，59.35；H，5.25；N，6.05。
                    实施例199
2-(4-氟苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
通过以下反应顺序制备标题化合物。按照实施例194A的方法，使粘溴酸和4-氟苯肼反应，得到2-(4-氟苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮。按照实施例194B中所述的方法，用异丙醇取代甲醇，使所述二溴-中间体反应，选择性地于4位反应，得到2-(4-氟苯基)-4-(2-丙氧基)-5-溴-3(2H)-哒嗪酮。
按照实施例6的方法，将所述5-溴化合物偶合至4-(甲硫基)苯硼酸，得到标题化合物(产量：435mg，53.9％)。M.p.135-137℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(d，J＝6Hz，6H)，2.55(s，3H)，5.26(七重峰，J＝6Hz，1H)，7.17(t，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.57(d，J＝9Hz，2H)，7.58-7.66(m，2H)，7.95(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 371(M+H)+。
                    实施例200
2-(4-氟苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例10的方法，将实施例199中制备的甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：240mg，92％)。M.p.160-162℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(d，J＝6Hz，6H)，3.41(s，3H)，5.41(m，1H)，7.48(t，J＝9Hz，2H)，7.77(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)，8.19(d，J＝9Hz，2H)，8.31(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 403(M+H)+，420(M+NH4)+。C20H19FN2O4S的分析计算值：C，59.70；H，4.73；N，6.97。实测值：C，59.40；H，4.86；N，6.69。
                    实施例201
2-(3-氯苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例199的方法，在第一步中，用3-氯苯肼盐酸盐取代4-氟苯肼盐酸盐，制备2-(3-氯苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮。按照实施例10的方法，将所得甲基硫化物氧化，得到标题化合物(产量：260mg，80％)。M.p.134-136℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(d，J＝6Hz，6H)，3.13(s，3H)，5.48(七重峰，J＝6Hz，1H)，7.37-7.48(m，2H)，7.59(dt，J＝7Hz，1.5Hz，1H)，7.70(br s，1H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 419(M+H)+，436(M+NH4)+。C20H19ClN2O4S的分析计算值：C，57.42；H，4.55；N，6.70。实测值：C，57.08；H，4.59；N，6.44。
                    实施例202
2-(3-氟苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例199的方法，在第一步中，用3-氟苯肼盐酸盐取代4-氟苯肼盐酸盐，制备所述甲基硫化物中间体。按照实施例10的方法，将所得甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：290mg，72％)。M.p.110-112℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(d，J＝6Hz，6H)，3.11(s，3H)，5.47(七重峰，J＝6Hz，1H)，7.09-7.18(m，1H)，7.41-7.52(m，3H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，7.93(s，1H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 403(M+H)+，447(M+NH4)+。C20H19FN2O4S的分析计算值：C，59.70；H，4.73；N，6.97。实测值：C，59.54；H，4.87；N，6.70。
                    实施例203
2-(3-溴苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
用3-溴苯肼盐酸盐取代4-氟苯肼盐酸盐，按照实施例199的方法，制备所述甲基硫化物中间体。按照实施例10的方法，将所得甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：75mg，77.6％)。M.p.130-132℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(d，J＝6Hz，6H)，3.15(s，3H)，5.48(七重峰，J＝6Hz，1H)，7.38(t，J＝9Hz，1H)，7.55(br d，J＝7Hz，1H)，7.65(br d，J＝7Hz，1H)，7.79-7.87(m，1H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 465(M+H)+，480(M+NH4)+。C20H19BrN2O4S的分析计算值：C，51.84；H，4.10；N，6.05。实测值：C，51.95；H，4.18；N，5.74。
                    实施例204
2-(2，5-二氟苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
用2，5-二氟苯肼盐酸盐取代4-氟苯肼盐酸盐，按照实施例199的方法，制备2-(2，5-二氟苯基)-4-(2-丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮。
按照实施例10的方法，将所得甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：390mg，90％)。M.p.161-164℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(d，J＝6Hz，6H)，3.12(s，3H)，5.55(七重峰，J＝6Hz，1H)，7.12-7.29(m，3H)，7.82(d，J＝9Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 421(M+H)+，438(M+NH4)+。C20H18F2N2O4S·0.5 H2O的分析计算值：C，55.94；H，4.31；N，6.53。实测值：C，55.86；H，4.19；N，6.38。
                    实施例205
2-(3-氯-4-氟苯基-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
通过以下反应顺序制备标题化合物。按照实施例194A的方法，使粘溴酸和3-氯4-氟苯肼盐酸盐反应，得到2-(3-氯-4-氟苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮。按照实施例194B中所述的方法，使所述中间体于4位选择性地与异丁醇和碱反应，得到2-(4-氟苯基)-4-[1-(2-甲基丙氧基)]-5-溴-3(2H)-哒嗪酮。按照实施例6的方法，将所述5-溴化合物偶合至实施例194C制备的3-氟-4-(甲硫基)苯硼酸，产生中间体甲基硫化物。按照实施例10的方法，将所述硫化物化合物氧化为目标砜(产量：810mg，83.8％)。M.p.142-144℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(d，J＝6Hz，6H)，1.95(七重峰，J＝6Hz，1H)，3.30(s，3H)，4.37(d，J＝6Hz，2H)，7.26(t，J＝9Hz，1H)，7.52-7.61(m，3H)，7.75(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.10(t，J＝9Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 469(M+H)+，486(M+NH4)+。
                    实施例206
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[3-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
206A. 2-甲基硫代茴香醚
制备2-溴硫代茴香醚(10.53g，52mmol)在四氢呋喃(173ml)中的溶液，并冷却至-78℃。缓慢地沿反应容器的内壁加入正丁基锂(21.8ml，54.5mmol，2.5M己烷中的溶液)。将所得的淡黄色溶液搅拌30分钟，然后沿反应容器内壁缓慢加入用四氢呋喃(6ml)稀释的甲基碘(8.10g，57.1mmol)。再将混合物于-78℃搅拌30分钟。去除冷却浴，将混合物搅拌1小时。将溶液冷却至0℃，加入饱和氯化铵水溶液。所得的溶液用乙酸乙酯萃取数次，合并的乙酸酯层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经层析分离(快速硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶19)，得到所述产物(产量：6.74g，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.34(s，3H)，2.46(s，3H)，7.02-7.09(m，1H)，7.12-7.22(m，3H)。
206B. 4-溴-2-甲基硫代茴香醚
向2-溴硫代茴香醚(0.50g，3.57mmol)在二氯甲烷(40ml)中的0℃溶液中加入粉状Fe(20mg，0.36mmol)，然后滴加溴(0.58g，3.54mmol)。30分钟后，原料已耗尽(薄层层析，己烷)。加入NaHSO3溶液将过量的溴骤冷并搅拌数分钟。分离二氯甲烷层，水相用额外的二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷溶液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得的油状物经层析分离(快速硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶49)，得到所述产物(产量：0.74g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.30(s，3H)，2.45(s，3H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)。
206C. 3-甲基-4-(甲硫基)苯硼酸
按照实施例1的方法，用4-溴-2-(甲硫基)茴香醚取代4-溴硫代茴香醚，制备3-甲基-4-(甲硫基)苯硼酸(产量：5.3g，67％)。M.p.208-210。1H NMR 2.28(s，3H)，2.46(s，3H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)。
206D. 2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例194A的方法，用3，4-二氟苯肼盐酸盐取代4-氟苯肼盐酸盐，制备标题化合物(产量：39g，78％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45(m，1H)，7.61(m，1H)，7.75(m，1H)，8.30(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 3 82(M+NH4)+。
206E. 2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例194B的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：15mg，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.14(s，3H)，7.45(m，1H)，7.60(m，1H)，7.74(m，1H)，8.24(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z317(M+H)+，334(M+NH4)+。
206F. 2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例6的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-溴-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮，并用3-甲基-4-(甲硫基)苯硼酸取代4-氟苯硼酸，制备标题化合物(产量：2.0g，85％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.39(s，3H)，2.53(s，3H)，4.11(s，3H)，7.22-7.32(m，2H)，7.34(s，1H)，7.42-7.50(m，2H)，755-7.64(m，1H)，7.92(s，1H)。MS(APCI+)m/z 375(M+H)+。
206G. 2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用4-氟苯基溴化镁取代环己基氯化镁，制备2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(产量：330mg，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，2.47(s，3H)，6.90-7.03(m，6H)，7.22-7.31(m，2H)，7.49-7.54(m，1H)，7.60-7.68(m，1H)，8.02(s，1H)。MS(APCI+)m/z 439(M+H)+。
206H. 2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[3-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例10的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：251mg，82％)。M.p.80-100℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，3.25(s，3H)，7.13-7.34(m，5H)，7.45(s，1H)，7.52-7.69(m，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81-7.90(m，1H)，8.27(s，1H)。MS(APCI+)m/z 471(M+H)+和m/z 488(M+NH4)+。C24H17F3N2O3S的分析计算值：C，61.27；H，3.64；N，5.95。实测值：C，61.53；H，3.92；N，5.67。
                    实施例207
2-(3-氯苯基)-4-(4-氟苯氧基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
207A. 2-(3-氯苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例194A的方法，用3-氯苯肼盐酸盐取代4-氟苯肼盐酸盐，制备标题化合物(产量：24.8g，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.57(m，3H)，7.67-7.70(m，1H)，8.29(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 365(M+H)+和m/z 382(M+NH4)+。
207B. 2-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例194B的方法，用2-(3-氯苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：12.4g，95％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.21(s，3H)，7.58-7.62(m，3H)，7.73-7.76(m，1H)，8.28(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 317(M+H)+和m/z 334(M+NH4)+。
207C. 2-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例6的方法，用2-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-溴-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮，并且用4-(甲硫基)-苯硼酸取代4-氟苯硼酸，制备标题化合物(产量：3.3g，68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.54(s，3H)，4.03(s，3H)，7.40(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50-7.64(m，5H)，7.73-7.77(m，1H)，8.18(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 359(M+H)+。
207D. 2-(3-氯苯基)-4-甲基-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用2-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并且用4-氟苯基溴化镁取代环己基氯化镁，制备2-(3-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[3-甲基-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(产量：180mg，94％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.25(s，3H)，2.56(s，3H)，7.28-7.45(m，6H)，7.58-7.63(m，1H)，7.71-7.74(m，1H)，7.82(s，1H)。MS(APCI+)m/z 343(M+H)+和m/z 360(M+NH4)+。
207E. 2-(3-氯苯基)-4-甲基-5-[4-(甲基磺酰基苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例10的方法，用2-(3-氯苯基)-4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：125mg，67％)。M.P.164-168℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.23(s，3H)，3.13(s，3H)，7.37-7.46(m，2H)，7.61(m，3H)，7.71-7.74(m，1H)，7.81(s，1H)，8.13(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 343(M+H)+和m/z 360(M+NH4)+。
207F. 2-(3-氯苯基)-4-溴甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例194F的方法，用2-(3-氯苯基)-4-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备2-(3-氯苯基)-4-溴甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(产量：90mg，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.13(s，3H)，4.33(s，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.66(ddd，J＝2.4，2.4，7.2Hz，1H)，7.76-7.78(m，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.86(s，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 453(M+H)+和m/z 470(M+NH4)+。
207G. 2-(3-氯苯基)-4-(4-氟苯氧基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例194G的方法，用2-(3-氯苯基)-4-溴甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-溴甲基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：30mg，31％)。M.p.50-80℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.11(s，3H)，4.94(s，2H)，6.78-6.85(m，2H)，6.91-6.99(m，2H)，7.39-7.48(m，2H)，7.64(ddd，J＝7.5，1.9，1.9Hz，1H)，7.71-7.77(m，3H)，7.93(s，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 485(M+H)+。
                    实施例208
2-(3-氯苯基)-4-(苯甲酰氧基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例207的方法，用苯甲酸取代4-氟苯酚，制备标题化合物(产量：33mg，34％)。M.p.50-70℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.00(s，3H)，5.36(s，2H)，7.36-7.48(m，4H)，7.52-7.59(m，1H)，7.61-7.68(m，3H)，7.75-7.78(m，1H)，7.83-7.88(m，2H)，7.89(s，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 495(M+H)+。
                    实施例209
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例193的方法，用1-溴-4-甲基戊烷取代4-氟苄基溴，制备标题化合物(产量：80mg，19％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81(d，J＝7.5Hz，6H)，1.3-1.6(m，3H)，2.52(m，2H)，3.14(3H，s)，4.85(q，J＝9Hz，2H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.1(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 403(M+H)+。C18H21F3N2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，53.12；H，5.32；N，6.88。实测值：C，52.90；H，5.14；N，6.43。
                    实施例210
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
210A. 硼酸的制备：
将2-氟甲苯-5-溴(6g，31.7mmol)溶于干燥的THF(50ml)中，并在氮气下冷却至-78℃。用干燥的注射器缓慢加入正丁基锂(14ml，2.5M的THF溶液)。出现浑浊。将反应物于-78℃搅拌40分钟。在搅拌下缓慢加入硼酸三异丙酯(22ml，95mmol)。让反应物温至室温。再继续搅拌2小时。形成淡黄色浑浊溶液。(TLC(1∶2乙酸乙酯/己烷))显示原料消失。加入10％NaOH水溶液(200ml)将反应物骤冷。搅拌45分钟后，加入10％柠檬酸溶液(300ml)至pH约为5.0。产物用乙酸乙酯(500ml)萃取。有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到白色固体(产量：4.1g，84％)。
210B. Suzuki偶合：
在氮气下，将实施例210A中制备的硼酸(231mg，1.5mmol)、2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(500mg，1.36mmol)、四-(三苯基膦)-钯(O)(47mg，0.041mmol)和CsF(413mg，2.72mmol)在DMF(20ml)中回流下搅拌5小时。TLC(1∶1己烷/乙酸乙酯)显示所有原料耗尽。真空去除挥发物。使残余物分配于水和乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液。获得灰白色粉末(产量：275mg，46％)。M.p.88-91℃。1H NMR(300MHz，CDCl3，旋转异构体混合物)δ2.2，2.25(2d，J＝1.5Hz，3H)，3.05，3.09(2s，3H)，4.78-4.92(m，2H)，6.61-6.8(m，1H)，6.82-6.98(m，1H)，7.35(d，J＝9Hz，1H)，7.78(d，J＝9Hz，1H)，7.86-8.09(m，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 441(M+H)+。C20H16F4N2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，53.45；H，3.81；N，6.23。实测值：C，53.17；H，3.65；N，5.88。
                    实施例211
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，5-二氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
将2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(150mg，0.409mmol)(实施例193E)溶于无水DME(8ml)中，在CsF(150mg，0.98mmol)和四(三苯基膦)-钯(O)(17.38mg，0.015mmol)存在下，与3，5-二甲基苯硼酸一起加热至回流。冷却至室温后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。化合物在硅胶柱上层析，用30％乙酸乙酯的戊烷溶液洗脱，得到标题化合物(产量：110mg，58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，7.06(d，J＝1.5Hz，9Hz，2H)，7.31(t，J＝1.5Hz，1H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.96(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 496(M+NH4)+。C19H13Cl2F3N2O3S的分析计算值：C，47.81；H，2.75；N，5.87。实测值：C，47.77；H，2.75；N，5.65。
                    实施例212
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-乙氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例211的方法，用3-乙氧基苯硼酸取代3，5-二甲基苯硼酸，制备标题化合物(产量：155mg，86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(t，J＝7.5Hz，3H)，3.06(s，3H)，3.90(q，J＝7.5Hz，2H)，4.88(q，J＝9Hz，2H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H)，6.75(t，J＝1.5Hz，1H)，6.85(dd，J＝1.5Hz，9Hz，1H)，7.15(t，J＝9Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，7.90(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 470(M+NH4)+。C21H19Cl2F3N2O4S的分析计算值：C，55.75；H，4.23；N，6.19。实测值：C，55.62；H，4.30；N，5.99。
                    实施例213
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-三氟甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例211的方法，用4-(三氟甲基)苯硼酸取代3，4-二甲基苯硼酸，制备标题化合物(产量：85mg，44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H)，4.90(q，J＝9Hz，2H)，7.35(t，J＝9Hz，4H)，7.58(d，J＝9Hz，2H)，7.90(d，J＝9Hz，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 494(M+NH4)+。C20H14F6N2O3S的分析计算值：C，50.42；H，2.96；N，5.88。实测值：C，50.20；H，3.02；N，5.70。
                    实施例214
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-硝基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例211的方法，用3-硝基苯硼酸取代3，4-二甲基苯硼酸，制备标题化合物(产量：40mg，22％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，4.92(q，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，4H)，7.45-7.60(m，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.95(s，1H)，8.05(m，1H)，8.15-8.21(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 471(M+NH4)+。C19H14Cl2F3N3O5S·0.5EtOAc的分析计算值：C，50.70；H，3.64；N，8.44。实测值：C，50.61；H，3.58；N，8.53。
                    实施例215
2-(2，2，2-三氟乙基)4-(2-甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例211的方法，用2-甲基苯硼酸取代3，4-二甲基苯硼酸，制备标题化合物(产量：45mg，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.05，2.12(2s，3H)，3.01(s，3H)，4.75-5.05(m，2H)，6.88(d，J＝9Hz，1H)，7.03-7.25(m，3H)，7.31(d，J＝9Hz，4H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，7.95(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 440(M+NH4)+。C20H17F3N2O3S的分析计算值：C，55.10；H，4.27；N，6.42。实测值：C，55.17；H，4.18N，6.10。
                    实施例216
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-乙烯基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例211的方法，用4-乙烯基苯硼酸取代3，4-二甲基苯硼酸，制备标题化合物(产量：56mg，32％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.06，3.08(2s，3H)，4.78.4.95(m，2H)，5.30(t，J＝6Hz，1H)，5.65，5.75(2d，J＝18Hz，1H)，6.58-6.92(m，1H)，7.1-7.4(m，6H)，7.75-8.08(m，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 452(M+NH4)+。C21H17F3N2O3S的分析计算值：C，58.06；H，3.94；N，6.45。实测值：C，57.82；H，4.01；N，6.09。
                    实施例217
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例211的方法，用3-三氟甲基苯硼酸取代3，4-二甲基苯硼酸，制备标题化合物(产量：120mg，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.03，3.08(2s，3H)，4.75-4.98(m，2H)，7.30-7.60(m，6H)，7.75-8.10(m，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 494(M+NH4)+。C20H14F6N2O3S的分析计算值：C，50.42；H，2.96；N，5.88。实测值：C，50.38；H，2.97；N，5.74。
                    实施例218
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例211的方法，用3-氟-4-甲氧基苯硼酸取代3，4-二甲基苯硼酸，制备标题化合物(产量：32mg，18％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05，3.09(2s，3H)，3.85，3.87(2s，3H)，4.78-4.90(m，2H)，6.60-7.10(m，3H)，7.30-8.15(m，5H)。MS(DCI-NH3)m/z 474(M+NH4)+。C20H16F4N2O4S·0.5 H2O的分析计算值：C，51.61；H，3.68；N，6.01。实测值：C，51.52；H，3.65；N，5.93。
                    实施例219
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例211的方法，用3-氟-4-甲基苯硼酸取代3，4-二甲基苯硼酸，制备标题化合物(产量：58mg，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.21，2.25(2d，J＝1.5Hz，3H)，3.50，3.55(2s，3H)，4.75-4.95(m，2H)，6.56-7.15(m，3H)，7.30-8.10(m，5H)。MS(DCI-NH3)m/z 458(M+NH4)+。C20H16F4N2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，53.45；H，3.81；N，6.23。实测值：C，53.14；H，3.80；N，5.97。
                    实施例220
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例211的方法，用3，5-二氟-4-甲氧基苯硼酸取代3，4-二甲基苯硼酸，制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.9，3.1(2s，3H)，3.92，4.01(2s，3H)，4.78-4.95(m，2H)，6.25-6.80(m，1H)，7.30-7.5(m，2H)，7.7-8.15(m，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 492(M+NH4)+。C20H15F5N2O4S的分析计算值：C，50.64；H，3.19；N，5.90。实测值：C，50.542；H，3，41；N，5.67。
                    实施例221
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基)-5-[4-(甲基磺 酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将6-溴(2-苯并[c]呋喃酮)(300mg，1.40mmol，Teppema等Recl.Trav.Chim.Pays-Bays，1923，42，47)和六甲基二锡(326μl，1.55mmol)溶于甲苯(5ml)中，用氮气流脱气5分钟，用(Ph3P)4Pd(79mg)处理，并回流下加热1小时。将反应物冷却，直接在Biotage 40S柱(用己烷-TEA 400∶1预处理，然后用己烷冲洗)上层析纯化，用4∶1己烷-乙酸乙酯洗脱。将产物流分混合并蒸发，得到中间体6-(三甲基锡)(2-苯并[c]呋喃酮)(产量：362mg，87％)。
将以上制备的锡试剂(180mg，0.61mmol)和实施例193E中制备的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(223mg，0.61mmol)溶于干燥的甲苯(10ml)中，用氮气流脱气5分钟，用(Ph3P)4Pd(34mg)处理，并回流下加热1天。将反应物冷却，直接在Biotage 40S柱上层析纯化，用4∶1己烷-乙酸乙酯洗脱。将产物流分合并并蒸发，得到9∶1比例的标题化合物和4-(1，3-二氢-1-氧代-6异苯并呋喃基)-异构体。以试图去除次要的异构体的进一步操作(即层析，从乙酸乙酯/己烷中再结晶)失败(产量：176mg，62％)。M.p.237-239℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)，4.91(q，J＝8Hz，2H)，5.30(s，2H，主要异构体)，5.33(s，2H，次要异构体)，7.20(dd，J＝1H，7Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.79(d，J＝7Hz，1H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，7.96(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 482(M+NH4)+。C21H15F3N2O5S的分析计算值：C，54.31；H，3.26；N，6.03。实测值：C，54.15；H，3.12；N，5.76。
                    实施例222
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙烯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将按照实施例193E的方法制备的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(200mg，0.546mmol)在THF(27ml)中的悬浮液冷却至-78℃。加入异丙烯基溴化镁(2.8ml，0.5M THF溶液，Aldrich)溶液。将反应物温至室温，并搅拌30分钟。通过加入饱和氯化铵溶液于0℃骤冷反应物，并将反应物分配于乙酸乙酯和另外的氯化铵溶液之间。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到略呈红色的褐色固体。将所述粗制物质溶于二氯甲烷中，并吸附于硅胶(2g)上。减压去除溶剂，将吸附的硅胶铺在Extract-CleanCartridge_(Alltech，装柱：5g硅胶)上，用己烷/丙酮阶式梯度(step)洗脱该柱，所述阶式梯度由40ml以下混合物组成：己烷、8∶1己烷/丙酮、4∶1、2∶1和1∶1。将含所需产物的流分合并、浓缩，并用HPLC(Technikrom Kromasil 60-5sil柱，20mm×25cm)进一步纯化。该柱用由30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的线性梯度以10ml/min洗脱50分钟。将含标题产物的流分合并并减压浓缩，得到淡黄色固体(产量：99.3mg，49％)。M.p.192-195℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝17.4Hz，2H)，7.76(s，1H)，755(d，2H，J＝17.4Hz)，5.23(br s，1H)，4.84(m，3H)，3.11(s，3H)，1.98(s，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 373(M+H)+，m/z 390(M+NH4)+。C16H15F3N2O3S的分析计算值：C，51.61；H，4.06；N，7.52。实测值：C，51.72；H，4.24；N，7.35。
                    实施例223
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丁烯-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例222的方法，用1-甲基-1-丙烯基溴化镁取代异丙烯基溴化镁，制备所述产物，得到几何异构体的混合物(约3∶1的比率)，为灰白色固体(产量：44.8mg，21％)。M.p.175-180℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝18.0Hz，1.5H)，8.01(d，J＝18.0Hz，0.5H)，7.29(s，0.75H)，7.28(s，0.25H)，7.56(d，J＝17.4Hz，1.5H)，7.51(d，J＝17.4Hz，0.5H)，5.55(m，0.75H)，5.33(m，0.25H)，5.86(q，J＝17.4Hz，2H)，3.12(s，2.25H)，3.11(s，0.75H)，2.88(m，2H)，2.85(m，1H)，1.27(m，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 387(M+H)+，m/z 404(M+NH4)+，m/z 421(M+2NH4-H)+。C17H17F3N2O3S的分析计算值：C，52.85；H，4.43；N，7.25。实测值：C，53.16；H，4.68；N，6.92。
                    实施例224
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
224A. 3-氟苄基溴化镁
将3-氟苄基溴(613μl，5mmol)和二溴乙烷(10μl)顺序滴加至烘箱干燥的烧瓶中，烧瓶中含有小片镁条(134mg，5.5mmol)和乙醚(12ml)。注意到放出气体，然后温和回流所述醚。将反应物搅拌至气体放出停止，并且大多数镁条溶解。在下一步反应中直接使用所得的3-氟苄基溴化镁淡黄色溶液。
224B. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
将按照实施例193E的方法制备的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(200mg，0.546mmol)在THF(10ml)中的悬浮液冷却至0℃。加入以上制备的3-氟苄基溴化镁(4.0ml，约0.42M乙醚溶液)。将反应物于0℃搅拌3小时，通过加入饱和氯化铵溶液将其骤冷，将其分配于乙酸乙酯和另外的氯化铵溶液之间。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到黄色油状物。将所述粗制物质溶于二氯甲烷中，并吸附于硅胶(2g)上。减压去除溶剂，将吸附的硅胶铺在Extract-Clean Cartridge_(Alltech，装柱：10g硅胶)上，用己烷/丙酮阶式梯度洗脱该柱，所述阶式梯度由60ml以下混合物组成：己烷、8∶1己烷/丙酮、4∶1、2∶1和1∶1。将含所需产物的流分合并、浓缩，并用HPLC(Technikrom Kromasil 60-5 sil二氧化硅柱，20mm×25cm)进一步纯化。该柱用由30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的线性梯度以10ml/min洗脱50分钟。将含标题产物的流分合并并减压浓缩，得到淡黄色固体(产量：130.9mg，54％)。M.p.58-62℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝18.0Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.47(d，J＝17.4Hz，2H)，7.18(m，1H)，6.88(m，1H)，6.76(br d，J＝15.6Hz，1H)，6.68(br d，J＝18.6Hz，1H)，4.86(q，J＝17.4Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.12(s，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 441(M+H)+，m/z 458(M+NH4)+，m/z 475(M+2NH4-H)+。C20H16F4N2O3S的分析计算值：C，54.54；H，3.66；N，6.36。实测值：C，54.52；H，3,81；N，6.17。
                    实施例225
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-环己烯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
225A. 三氟甲磺酸1-环己烯酯
将正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.20ml，5.50mmol)于-78℃加至二异丙胺(0.77ml，5.50mmol)的THF(20ml)溶液中。将所得的淡黄色溶液温至0℃30分钟，然后冷却至-78℃。加入环己酮(0.52ml，5.0mmol)，将几乎无色的溶液温至0℃1小时。加入固体N-苯基三氟甲磺酰亚胺(1.79g，5.5mmol)。将溶液于室温下搅拌12小时。然后将反应混合物分配于乙醚和饱和碳酸氢钠溶液之间。乙醚层用水和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗制物质经快速层析纯化(20∶1己烷/乙酸乙酯)，得到所述三氟甲磺酸酯淡黄色油状物(产量：0.73g，64％)。
225B. 1-环己烯基三甲基锡
通过使氮气通过溶液，将按照实施例225A的方法制备的1-三氟甲磺酸1-环己烯酯(412mg，1.79mmol)和LiCl(390mg，8.95mmol)的THF(9ml)溶液去氧。加入六甲基二锡(339μl.1.61mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(414mg，0.36mmol)，将反应物于回流下加热12小时。将反应物冷却至室温，将其分配于乙醚和饱和碳酸氢钠溶液之间。乙醚层用水和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所述粗制物质溶于己烷(1ml)中，上样至已经用10％三乙胺的己烷溶液润湿的Extract-Clean Cartridge_(Alltech，装柱：10g硅胶)上。用己烷洗脱该柱，将含所述三氟甲磺酸酯的流分合并、减压浓缩，得到1-环己烯基三甲基锡透明油状物(产量：150mg，34％)。
225C. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-环己烯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
将按照实施例225B的方法制备的1-环己烯基三甲基锡(150mg，0.61mmol)和按照实施例193E的方法制备的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(172mg，0.47mmol)在无水N-甲基吡咯烷酮(1ml)中的溶液用氮气去氧。加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(6.6mg，0.009mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(7.7mg，0.009mmol)，将反应物于80℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，并分配于乙醚和水之间。乙醚用另外两份水和盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所述粗制物质溶于丙酮中，并吸附于硅胶(1g)上。减压去除溶剂，将吸附的硅胶铺在Extract-CleanCartridge_(Alltech，装柱：10g硅胶)上，用己烷/丙酮阶式梯度洗脱该柱，所述阶式梯度由以下混合物组成：己烷(60ml)、8∶1己烷/丙酮(80ml)、4∶1己烷/丙酮(150ml)。将含所需产物的流分合并、浓缩，并用HPLC(Technikrom Kromasil 60-5 sil二氧化硅柱，20mm×25cm)进一步纯化。该柱用由30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的线性梯度以10ml/min洗脱50分钟。将含标题产物的流分合并并减压浓缩，得到淡黄色泡沫状物(产量：95.0mg，49％)。M.p.75-81℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝17.4Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.55(d，J＝17.4Hz，2H)，5.51(br s，1H)，4.83(br q，J＝16.2Hz，3H)，3.11(s，3H)，2.18(br，2H)，1.96br，2H)，1.70-1.50(m，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 413(M+H)+，m/z 430(M+NH4)+，m/z 447(M+2NH4-H)+。C19H19F3N2O3S的分析计算值：C，55.33；H，4.64；N，6.79。实测值：C，55.53；N，4.71；N，6.55。
                    实施例226
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(氨基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
226A. 3-氟-4-(甲硫基)苯硼酸
按照实施例1的方法，用4-溴-3-氟硫代茴香醚取代4-溴硫代茴香醚，制备3-氟-4-(甲硫基)苯硼酸。
226B. 2-苄基-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例83B的方法，用2-苄基-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮取代2-(2，2，2-三氟乙基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮，并用甲醇取代异丙醇，制备2-苄基-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮。
226C. 2-苄基-4-甲氧基-5-[4-(3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例83C的方法，将3-氟-4-(甲硫基)苯硼酸和2-苄基-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮偶合，得到2-苄基-4-甲氧基-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮黄色固体(产量：4.98g，91％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.47(m，2H)，7.39-7.21(m，7H)，5.34(s，2H)，4.13(s，3H)，2.51(s，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 357(M+H)+，m/z374(M+NH4)+。
226D. 3-甲基丁基溴化镁
向含小片镁条(134mg，5.5mmol)的烘箱干燥的烧瓶中加入乙醚(12ml)。滴加1-溴-3-甲基丁烷(600μl，5mmol)，然后滴加二溴乙烷(10μl)。反应需要于温和回流下加热，然后观察到气体放出。将反应物回流3小时，并冷却至室温。在下一步反应中使用3-甲基丁基溴化镁的浅灰色溶液。
226E. 2-苄基-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将按照实施例226C的方法制备的2-苄基-4-甲氧基-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(500mg，1.40mmol)在THF(20ml)中的溶液冷却至-78℃。滴加在实施例226D中制备的3-甲基丁基溴化镁(5ml，1.96mmol)。加入完成时，将反应混合物置于冰浴中。2.5小时后，通过加入饱和氯化铵溶液将反应物骤冷。将粗制反应混合物分配于乙酸乙酯和另外的氯化铵溶液之间。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到黄色油状物(产量：550mg，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.49(m，2H)，7.39-7.25(m，4H)，7.02(m，2H)，5.35(s，2H)，2.57-2.49(m，2H)，2.52(s，3H)，1.62-1.36(m，3H)，0.83(d，6H，J＝12.0Hz)。MS(DCI-NH3)m/z 397(M+H)+，m/z 414(M+NH4)+，MS(DCI-NH3)m/z 397(M+H)+，m/z 414(M+NH4)+。
226F.4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例11的方法，将按照实施例226E的方法制备的2-苄基-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(550mg，1.39mmol)去苄基化，得到4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，为淡黄色固体(产量：375mg，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.34(dd，1H，J＝16.2，16.2Hz)，7.11-6.98(m，2H)，2.60-2.50(m，2H)，2.54(s，3H)，1.65-1.37(m，3H)，0.83(d，6H，J＝12.0Hz)。MS(DCI-NH3)m/z 307(M+H)+，m/z 324(M+NH4)+，MS(DCI-NH3)m/z 307(M+H)+，m/z 324(M+NH4)+。
226G. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例20的方法，将按照实施例226F的方法制备的4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(375mg，1.23mmol)烷基化，得到2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，为澄清油状物(产量：331mg，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.34(dd，1H，J＝16.8，16.8Hz)，7.11-6.98(m，2H)，4.82(dd，2H，J＝17.4，17.4Hz)，2.60-2.51(m，2H)，2.53(s，3H)，1.61-1.32(m，3H)，0.85(d，6H，J＝12.0Hz)。MS(DCI-NH3)m/z 389(M+H)+，m/z 406(M+NH4)+。MS(DCI-NH3)m/z 389(M+H)+，m/z 406(M+NH4)+。
226H. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例5的方法，仅用一份相当量的MCPBA，将在实施例226G中制备的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(331mg，0.85mmol)氧化，得到2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，为灰白色固体(产量：240mg，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(dd，1H，J＝15.0，15.0Hz)，7.67(s，1H)，7.37(dd，1H，J＝17.4，3.0Hz)，7.11(dd，1H，J＝18.6，3.0Hz)，4.84(dd，2H，J＝17.4，17.4Hz)，2.91(s，3H)，2.53(m，2H)，1.60-1.35(m，3H)，0.57(d，6H，J＝12.0Hz)。MS(DCI-NH3)m/z 405(M+H)+，m/z 422(M+NH4)+。MS(DCI-NH3)m/z405(M+H)+，m/z 422(M+NH4)+。
226I. 2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例68的方法，将在实施例226H中制备的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(240mg，0.594mmol)转化为磺酰胺，得到标题化合物白色固体(产量：109mg，44％)。M.p.153-156℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(dd，1H，J＝15.0，15.0Hz)，7.74(s，1H)，7.27-7.19(m，2H)，5.14(br s，2H，4.83(q，J＝18.0Hz，2H)，2.52(m，2H)，1.55(m，1H)，1.41(m，2H)，0.85(d，J＝12.6Hz，6H)。MS(ESI(-))m/z 420(M-H)-。C17H19F4N3O3S的分析计算值：C，48.45；H，4.54；N，9.97。实测值：C，48.24；H，4.56；N，9.80。
                    实施例227
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-苄基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
通过于0℃将1.0M苄基氯化镁的乙醚溶液(0.53ml，0.53mmol)加至按照实例193E的方法制备的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(150mg，0.41mmol)的THF(20ml)溶液中、然后在2小时内让混合物温至室温，制备标题化合物。经水溶液处理后，将粗制的物质经柱层析纯化(硅胶，65∶35己烷/乙酸乙酯)，从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到白色的结晶产物(产量：74mg，43％)。M.p.112-114℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.12(s，3H)，3.94(s，2H)，4.85(q，J＝12Hz，2H)，6.99(dd，J＝7.5Hz，3Hz，2H)，7.2(m，3H)，7.48(d，J＝9Hz，2H)，7.72(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 423(M+H)+。C20H17F3N2O3S的分析计算值：C，56.86；H，4.05；N，6.63。实测值：C，56.60；H，4.13；N，6.57。
                    实施例228
2-(4-氟苯基)-4-环己基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将实施例194C中制备的2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(200mg，0.51mmol)的THF(8ml)溶液冷却至-78℃，用2M环己基氯化镁的乙醚溶液(0.31ml，0.7mmol)处理。将反应混合物于-78℃搅拌2小时，然后通过去除冷却浴温至室温。于室温下搅拌2小时，将水(50ml)加至反应混合物中，用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。所得的甲基硫化物化合物经快速层析纯化(SiO2，用9∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到所需产物(产量：128mg，69％)。MS(DCI-NH3)m/z 395(M+H)+，412(M+NH4)+。
将以上制备的甲基硫化物化合物(122mg，0.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液于0℃用CH3CO3H(0.3ml，1mmol)处理。反应在2小时内完成。反应混合物用二氯甲烷稀释，分别用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。所得的粗制残余物经快速层析纯化(SiO2，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到所需产物(产量：110mg，93％)。M.p.231-233℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.1(m，3H)，1.6(m，6H)，2.15(m，2H)，7.35(t，2H)，7.65(m，2H)，7.73(dd，2H)，7.93(s，1H)，8.1(d，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 427(M+H)+，444(M+NH4)+。C23H23FN2O3S·0.75 H2O的分析计算值：C，64.77；H，5.44；N，6.57。实测值：C，62.86；H，5.53；N，5.78。
                    实施例229
2-(4-氟苯基)-4-(甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用对甲苯基溴化镁取代环己基氯化镁，制备标题化合物(产量：90mg，39％)。M.p.242-244℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，2H)，δ3.25(s，3H)，7.1(t，4H)，7.35(t，2H)，7.5(d，J＝9Hz，2H)，7.7(dd，2H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.2(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 435(M+H)+，452(M+NH4)+。C24H19FN2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，66.34；H，4.41；N，6.45。实测值：C，64.61；H，4.57；N，6.10。
                    实施例230
2-(4-氟苯基)-4-苄基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用苄基溴化镁取代环己基氯化镁，制备标题化合物(产量：179mg，81％)。M.p.180-182℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，7.0(d，2H)，7.2(m，3H)，7.35(t，2H)，7.65(m，2H)，7.72(d，2H)，8.05(m，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 435(M+H)+，452(M+NH4)+。C24H19FN2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，66.34；H，4.41；N，6.45。实测值：C，64.48；H，4.17；N，6.36。
                    实施例231
2-(4-氟苯基)-4-(苯基乙炔基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用苯基乙炔溴化镁取代环己基氯化镁，制备标题化合物(产量：150mg，55.5％)。 M.p.203-204℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，7.4(d，8H)，7.7(m，2H)，8.16(m，4H)，8.35(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 435(M+H)+，452(M+NH4)+。C25H17FN2O3S的分析计算值：C，67.56；H，3.86；N，6.30。实测值：C，67.63；N，3.86；N，6.30。
                    实施例232
2-(3，4-二氟苯基)-4-环己基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，制备标题化合物(产量：245mg，80％)。M.p.80-83℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.1(m，3H)，1.6(m，6H)，2.15(m，2H)，7.5(m，1H)，7.6(m，2H)，7.7(d，2H)，7.78(m，2H)，7.93(s，1H)，8.1(d，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 445(M+H)+，462(M+NH4)+。C23H22F2N2O3S的分析计算值：C，62.15；H，4.99；N，6.30。实测值：C，62.65；H，5.25；N，5.97。
                    实施例233
2-(3，4-二氟苯基)-4-苄基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用苄基溴化镁取代环己基氯化镁，制备标题化合物(产量：206mg，66％)。M.p.166-168℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，3.9(s，2H)，7.0(d，2H)，7.2(m，3H)，7.6(m，2H)，7.72(d，2H)，7.8(d，1H)，8.05(d，2H)，8.12(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 453(M+H)+，470(M+NH4)+。C24H19F2N2O3S的分析计算值：C，63.71；H，4.01；N，6.19。实测值：C，63.53；H，4.33；N，5.76。
                    实施例234
2-(3，4-二氟苯基)-4-(甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用环己基氯化镁取代对甲苯基溴化镁，制备标题化合物(产量：140mg，56％)。M.p.190-192℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.28(s，2H)，δ3.25(s，3H)，7.1(s，4H)，7.5(m，4H)，7.89(m，3H)，8.05(d，2H)，8.23(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z453(M+H)+，470(M+NH4)+。C24F2H18N2O3S的分析计算值：C，63.71；H，4.01；N，6.19。实测值：C，63.69；H，4.29；N，5.96。
                    实施例235
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例228的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用4-氟-3-甲基苯溴化镁取代环己基氯化镁，制备标题化合物(产量：180mg，72.5％)。M.p.166-168℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，δ3.25(s，3H)，7.01(m，H)，7.25(d，1H)，7.6(m，4H)，7.9(m，3H)，8.26(s，2H)。MS(DCI-NH3)m/z471(M+H)+，488(M+NH4)+。C24F3H17N2O3S的分析计算值：C，61.27；H，3.64；N，5.95。实测值：C，61.47；H，3,84；N，5.67。
                    实施例236
2-(3，4-二氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-乙烯基-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用乙烯基溴化镁取代环己基氯化镁，制备标题化合物(产量：85mg，31.8％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，δ3.3(s，3H)，5.7(dd，1H)，6.4(dd，1H)，6.7(dd，1H)，7.01(m，2H)，7.5(m，1H)，7.65(m，1H)，7.8(m，3H)，8.1(s，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 389(M+H)+，406(M+NH4)+。
                    实施例237
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-噻吩基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用2-噻吩基溴化镁取代环己基氯化镁，制备标题化合物(产量：66mg，28％)。M.p.189-191℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，6.95(m，2H)，7.55(m，1H)，7.7(m，5H)，7.85(m，1H)，8.03(d，J＝9Hz，2H)，8.13(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z445(M+H)+，462(M+NH4)+。C21H14F2N2O3S2的分析计算值：C，56.75；H，3.17；N，6.30。实测值：C，56.92，H，3.92，N，5.79。
                    实施例238
2-(3，4-二氟苯基)-4-(1-丙炔基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用甲基乙炔溴化镁取代环己基氯化镁，制备标题化合物(产量：65mg，24％)。M.p.149-150℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.1(s，3H)，3.3(s，3H)，7.51(m，1H)，7.65(m，1H)，7.8(m，1H)，8.1(m，4H)，8.3(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 463(M+H)+，480(M+NH4)+。C20H14F2N2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，59.94；H，3.52；N，7.00。实测值：C，59.49；H，3.63；N，6.34。
                    实施例239
2-(3，4-二氟苯基)-4-叔丁基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用叔丁基溴化镁取代环己基氯化镁，制备标题化合物(产量：60mg，24％)。M.p.158-161℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(s，9H)，3.3(s，3H)，7.51(m，1H)，7.45(m，1H)，7.75(m，4H)，8.02(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 419(M+H)+，436(M+NH4)+。C21H20F2N2O3S的分析计算值：C，60.27 H，4.82；N，6.69。实测值：C，60.15；H，5.10；N，6.39。
                    实施例240
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-环己基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用实施例193E中制备的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，制备标题化合物(产量：120mg，53％)。M.p.215-218℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.1(tt，J＝9Hz，J＝4.5Hz，2H)，1.25(tt，J＝9Hz，4.5Hz，1H)，1.49(d，J＝12Hz，2H)，1.63(d，J＝12Hz，1H)，1.75(dt，J＝12Hz，3Hz，2H)，2.21(qd，J＝9Hz，4.5Hz，2H)，2.51(tt，J＝12Hz，3Hz，1H)，3.17(s，3H)，4.83(q，J＝12Hz，2H)，7.49(d，J＝9Hz，2H)，7.6(s，1H)，8.09(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 415(M+H)+。C19H21F3N2O3S的分析计算值：C，55.06；H，5.1；N，6.75。实测值：C，55.08；H，5.10；H，6.70。
                    实施例241
2-(3-氯苯基)-4-(3-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，由实施例331中制备的2-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用3-氟苄基氯化镁取代环己基氯化镁，制备2-(3-氯苯基)-4-(3-氟苄基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，得到所述甲基硫化物化合物。
按照实施例10的方法，将所述甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：180mg，55％)。M.p.142-143℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.14(s，3H)，3.98(s，2H)，6.75(br d，J＝9Hz，1H)，6.82(br d，J＝9Hz，1H)，6.88(br t，J＝9Hz，1H)，7.15-7.23(m，1H)，7.37-7.47(m，2H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.63(dt，J＝9Hz，2Hz，1H)，7.75(t，J＝2Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z469(M+H)+，486(M+NH4)+ C24H18ClF2N2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，60.38；H，3.88；N，5.87。实测值：C，60.62；H，3.89；N，5.82。
                    实施例242
2-(4-氟苯基)-4-(3-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，由实施例194C中制备的2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用3-氟苄基氯化镁取代环己基氯化镁，制备2-(4-氟苯基)-4-(3-氟苄基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，得到所述甲基硫化物化合物。
按照实施例10的方法，将所述甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：450mg，66.8％)。M.p.176-178℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.14(s，3H)，3.95(s，2H)，6.75(br d，J＝9Hz，1H)，6.82(br d，J＝9Hz，1H)，6.88(br t，J＝9Hz，1H)，7.14-7.23(m，3H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.67(dt，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.81(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 516(M+NH4)+。C24H19F2N2O5S·H2O的分析计算值：C，61.28；H，4.04；N，5.96。实测值：C，61.24；H，4.09；N，5.77。
                    实施例243
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用实施例206E中制备的2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，用3-氟苄基氯化镁取代环己基氯化镁，制备2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟苄基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，得到所述甲基硫化物化合物。
按照实例10的方法，将所述甲基硫化物化合物氧化，制备标题化合物(产量：390mg，68％)。M.p.161-163℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.14(s，3H)，3.95(s，2H)，6.74(br d，J＝9Hz，1H)，6.82(br d，J＝9Hz，1H)，6.89(br t，J＝9Hz，1H)，7.15-7.33(m，2H)，7.48-7.57(m，1H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.59-7.67(m，1H)，7.83(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 471(M+H)+，488(M+NH4)+。C24H17F3N2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，60.13；H，3.65；N，5.85。实测值：C，60.08；H，3.81；N，5.54。
                    实施例244
2-(3-氯苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例228的方法，由实施例207B中制备的2-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用4-氟-3-甲基苯基溴化镁取代环己基氯化镁，制备2-(3-氯苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，得到所述甲基硫化物化合物。
按照实施例10的方法，将所述甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：620mg，57％)。M.p.228-230℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，3.06(s，3H)，6.83-6.93(m，2H)，7.19(br d，J＝9Hz，1H)，7.37-7.47(m，2H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.65(dt，J＝7Hz，3Hz，1H)，7.68(t，J＝3Hz，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.98(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 469(M+H)+，486(M+NH4)+。C24H18ClFN2O3S的分析计算值：C，61.54；H，3，85；N，5.99。实测值：C，61.39；H，3.84；N，5.82。
                    实施例245
2-(4-氟苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例228的方法，由实施例194C中制备的2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用4-氟-3-甲基苯基溴化镁取代环己基氯化镁，制备2-(4-氟苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，得到所述甲基硫化物化合物。
按照实施例10的方法，将所述甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：590mg，74.4％)。M.p.245-247℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.01(s，3H)，3.07(s，3H)，6.87(m，2H)，7.21(m，3H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.68(m，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，7.97(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 453(M+H)+，470(M+NH4)+。C24H18F2N2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，62.47；H，3.90；N，6.08。实测值：C，62.11；H，4.11；N，5.81。
                    实施例246
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-环己基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
246A. 2-(3-氯-4-氟苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例194A的方法，用3-氯-4-氟苯肼·HCl取代4-氟苯肼·HCl，制备标题化合物(产量：9.1g，9％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)7.22(d，J＝9Hz，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.73(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.94(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 383(M+H)+，400(M+NH4)+。
246B. 2-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例194B的方法，用2-(3-氯-4-氟苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：5.6g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)4.32(s，3H)，7.22-7.30(m，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.64-7.74(m，1H)，7.94(d，J＝9Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 335(M+H)+，352(M+NH4)+。
246C. 2-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例6的方法，用2-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-5-甲氧基-4-溴-3(2H)-哒嗪酮开始，并用3-甲基-4-(甲硫基)苯硼酸取代4-氟苯硼酸，制备标题化合物(产量：3.2g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.53(s，3H)，4.13(s，3H)，7.25(t，J＝9Hz，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.78(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.93(s，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 377(M+H)+，394(M+NH4)+。
246D. 2-(3-氯-4-氟苯基)-4-环己基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用2-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，用环己基氯化镁处理所述甲氧基-硫化物化合物，制备标题化合物，得到所述环己基硫化物化合物。
246F. 2-(3-氯-4-氟苯基)-4-环己基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例10的方法，将所述甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：150mg，53％)。M.p.180-181℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02-1.36(m，2H)，1.49-1.68(m，4H)，1.75(br d，J＝12Hz，2H)，2.28(dq，J＝12Hz，3Hz，2H)，2.57(tt，J＝12Hz，3Hz，1H)，3.17(s，3H)，7.25(t，J＝9Hz，1H)，7.53(d，J＝9Hz，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.69(s，1H)，7.78(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，8.12(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 461(M+H)+，478(M+NH4)+。C23H22ClFN2O3S的分析计算值：C，60.01；H，4.78；N，6.09。实测值：C，59.85；H，4.97；N，5.79。
                    实施例247
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例228的方法，由按照实施例246D制备的2-(3-氟-4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用4-氟-3-甲基苯基溴化镁取代环己基氯化镁，制备2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，得到所述甲基硫化物化合物。
按照实施例10的方法，将所述甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：118mg，53.7％)。M.p.207-208℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.21(br s，3H)，3.08(s，3H)，6.81-6.93(m，2H)，7.15-7.30(m，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.60-7.68(m，1H)，7.85(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.93(d，J＝9Hz，2H)，7.99(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 487(M+H)+，504(M+NH4)+。C24H17ClF2N2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，58.75；H，3，52；N，5.72。实测值：C，58.74；H，3.60；N，5.32。
                    实施例248
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-苄基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，由实施例246D中制备的2-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用苄基氯化镁取代环己基氯化镁，制备2-(3-氯-4-氟苯基)-4-苄基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，得到所述甲基硫化物化合物。
按照实施例10的方法，将所述甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：110mg，38.4％)。M.p.164-165℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.11(s，3H)，3.99(s，2H)，7.01-7.06(m，2H)，7.17-7.28(m，4H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.59-7.66(m，1H)，7.81(s，1H)，7.82(dd，J＝6Hz，3Hz，1H)，8.09(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 473(M+H)+，490(M+NH4)+。C24H18ClFN2O3S的分析计算值：C，61.54；H，3.85；N，5.99。实测值：C，61.40；H，3.82；N，5.54。
                    实施例249
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，由实施例246D中制备的2-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用3-氟苄基氯化镁取代环己基氯化镁，制备2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3-氟苄基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，得到所述甲基硫化物化合物。
按照实施例10的方法，将所述甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：33mg，15％)。M.p.101-103℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.15(s，3H)，3.95(s，2H)，6.73(br d，J＝9Hz，1H)，6.81(br d，J＝9Hz，1H)，6.88(br t，J＝9Hz，1H)，7.15-7.28(m，2H)，7.51(d，J＝9Hz，2H)，7.53(ddd，J＝9Hz，3Hz，1.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝6Hz，3Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.10(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 487(M+H)+，504(M+NH4)+。C24H17ClF2N2O3S的分析计算值：C，58.75；H，3.52.N.5.62。实测值：C，58.50；H，3.65；N，5.29。
                    实施例250
2-(4-氟苯基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例228的方法，由实施例194C中制备的2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用3-氟-4-甲基-苯基溴化镁取代环己基氯化镁，制备2-(4-氟苯基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，得到所述甲基硫化物化合物。
按照实施例10的方法，将所述甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：540mg，73％)。M.p.245-248℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.22(br s，3H)，3.05(s，3H)，6.83(dd，J＝9Hz，1.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝9Hz，1.5Hz，1H).7.06(t，J＝9Hz，1H)7.18(t，J 9Hz，2H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，7.95(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 452(M+H)+，470(M+NH4)+。C24H18F2N2O3S的分析计算值：C，63.86；H，3.99；N，6.21。实测值：C，63.49；H，4.13；N，5.98。
                    实施例251
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，由实施例246D中制备的2-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用3，5-二氟-4-甲氧基苯基溴化镁取代环己基氯化镁，制备2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，得到所述甲基硫化物化合物。
按照实施例10的方法，将所述甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：590mg，65.7％)。M.p.195-197℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.10(s，3H)，4.12(s，3H)，6.81(br d，J＝9Hz，2H)，7.27(t，J＝9Hz，2H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.60-7.67(m，1H)，7.83(br d，J＝9Hz，1H)，7.98(d，J＝9Hz，2H)，7.98(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 487(M+H)+，504(M+NH4)+。C24H16ClF3N2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，54.44；H，3.12；N，5.30。实测值：C，54.50；H，3.12；N，5.15。
                    实施例252
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例228的方法，由实施例246D中制备的2-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用1-(3-甲基丁基)溴化镁取代环己基氯化镁，制备2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，得到所述甲基硫化物化合物。
按照实施例10的方法，将所述甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：425mg，54.4％)。M.p.102-104℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝9Hz，6H)，1.41-1.62(m，1H)，2.50-2.63(m，2H)，3.30(s，3H)，7.22-7.38(m，3H)，7.57-7.64(m，1H)，7.72(br s，1H)，7.80(br d，J＝6Hz，1H)，8.15(t，J＝9Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 467(M+H)+，484(M+NH4)+。C22H21ClF2N2O3S的分析计算值：C，56.65；H，4.51；N，6.01。实测值：C，56.25；H，4.49；N，6.06。
                    实施例253
2-(4-氟苯基)-4-(3-氟苄基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例69B的方法，用一份相当量的间氯过苯甲酸将来自实施例242的甲基硫化物中间体氧化为所述甲基亚砜，得到所述亚磺酰基化合物。
按照实施例68的方法，将所述亚砜转化为标题磺酰胺(产量：120mg，31％)。M.p.199-202℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.92(s，2H)，6.85(br t，J＝9Hz，2H)，6.99(br t，J＝9Hz，1H)，7.26(q，J＝7Hz，1H)，7.35(t，J＝9Hz，2H)，7.50(s，2H)，7.62-7.71(m，4H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 454(M+H)+，471(M+NH4)+。C23H17F2N3O3S的分析计算值：C，60.86；H，3.75；N，9.27。实测值：C，60.99；H，3.76；N，9.02。
                    实施例254
2-(3，4-二氟苯基)-4-(苯基乙炔基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例232的方法，用苯基乙炔基溴化镁取代氯化物，制备标题化合物(产量：195mg，61％)。M.p.211-213℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46(m，5H)，7.65(m，2H)，8.18(t，4H)，8.4(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 463M+H)+，480(M+NH4)+。C25H16F2N2O3S的分析计算值：C，64.56；H，3.49；N，6.06。实测值：C，64.49；H，3.68；N，5.86。
                    实施例255
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3，4-二氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
用镁屑(19.4mg，0.81mmol)处理乙醚(10ml)中的3，4-二氟苄基溴(0.1ml，0.8mmol)，将反应混合物回流1小时。将反应混合物冷却，并于-78℃加至2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(0.25g，0.7mmol)的THF(10ml)溶液中。于室温下将反应混合物搅拌18小时。将水(50ml)加至反应混合物中，用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。所得的粗制残余物经快速层析纯化(SiO2，用9∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到120mg所需产物和一些原料。
于0℃，用CH3CO3H(0.3ml，1mmol)处理二氯甲烷(10ml)中的上述甲硫基化合物(120mg，0.3mmol)。反应在2小时内完成。用二氯甲烷稀释反应混合物，分别用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。所得的粗制残余物经快速层析纯化(SiO2，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到所需产物(产量：44mg，13％)。M.p.177-179℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，3.9(s，2H)，6.85(m，1H)，7.15(m，1H)，7.25(m，2H)，7.6(m，7H)，8.15(m，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 489(M+H)+，506(M+NH4)+。C24H16F4N2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，59.01；H，3.30；N，5.74。实测值：C，58.16；H，3.56；N，4.51。
                    实施例256
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例233的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用1-溴-3-甲基丁烷取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：198mg，48％)。M.p.55-58℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，6H)，1.4，(m，3H)，2.48(m，2H)，3.3(s，3H)，7.51(m，1H)，7.65(m，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.81(m，1H)，8.05(s，1H)，8.12(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 433(M+H)+，450(M+NH4)+。C22H22F2N2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，61.10；H，5.13；N，6.48。实测值：C，61.09；H，5.23；N，6.36。
                    实施例257
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例233的方法，由2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用1-溴-3-甲基丁烷取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：256mg，88％)。M.p.55-58℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，6H)，1.4，(m，3H)，2.48(m，2H)，3.3(s，3H)，7.62(m，2H)，7.75(d，2H)，7.93(dd，1H)，8.05(s，1H)，8.12(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 449(M+H)+，466(M+NH4)+。C22H22FN2O3SCl·0.25 H2O的分析计算值：C，58.86；H，4.94；N，6.24。实测值：C，59.23；H，5.12；N，6.00。
                    实施例258
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例233的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用1-溴-3-甲基丁烷取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：100mg，20％)。M.p.119-121℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，6H)，1.4，(m，3H)，2.48(m，2H)，3.4(s，3H)，7.51(m，1H)，7.8(m，2H)，7.81(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z451(M+H)+，468(M+NH4)+。C22H21F3N2O3S的分析计算值：C，58.66；H，4.7；N，6.22。
                    实施例259
2-[4-氟-3-(甲硫基)苯基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
于室温下，用硫代甲醇钠(51mg，0.7mmol)处理2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(315mg，0.69mmol)的DMF(10ml)的搅拌溶液。将反应混合物于室温下搅拌3.15小时。将反应物倾至水(75ml)中，将其萃取至乙酸乙酯中。有机层用盐水洗涤2次，经硫酸镁干燥并真空浓缩。所得的粗制残余物用快速层析纯化(SiO2，用15∶1二氯甲烷.乙醚洗脱)，得到所需产物(产量：30mg，8％)。M.p.105-107℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.55(s，3H)，3.23(s，3H)，δ7.15(m，2H)，7.3(m，2H)，7.55(m，5H)，7.9(d，2H)，8.25(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 485(M+H)+，502(M+NH4)+。C24H18F2N2O3S2的分析计算值：C，59.49；H，3.74；N，5.78。
                    实施例260
2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮：
260A. 2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
由2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并按照实施例69B中的步骤将所述硫化物氧化，制备标题化合物。
260B. 双(4-(5-(2-苄基-4-(4-氟苯基)-3(2H)-哒嗪酮)苯基)二硫化物
将2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(1.0g，2.39mmol)在三氟乙酸酐(10ml，70.8mmol)中的多相溶液回流下快速搅拌2小时，其浴温度为40-43℃。将反应溶液冷却至23℃，真空浓缩并与甲苯(2×5-7ml)共沸。将所得的黄/橙色油状物冷却至0℃，在快速搅拌下，沿反应容器的内壁缓慢加入甲醇/三乙胺(1∶1，6ml)。将亮红色-橙色溶液于0℃搅拌10分钟，去除冷却浴，将反应混合物再搅拌1.5小时，同时将其温至23℃。将混合物冷却回0℃，缓慢加入饱和氯化铵溶液(200ml)，然后加入足够的1M HCl水溶液将溶液调至pH 1-2。去除冷却浴，将溶液搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用水和盐水洗涤，真空浓缩。所得的黄色/棕色油状物(0.89g)主要为所述一硫化物和所需二硫化物的混合物。随后于23℃快速搅拌苯(100ml)中的一部分所述粗制反应混合物(360mg)和I2(648mg，2.55mmol)30分钟，完成一硫化物向二硫化物的转化。(Chem.Pharm.Bull.，1992，40，2842)。用0.1M Na2S2O3溶液处理混合物，以消耗过量的碘。该溶液用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷/己烷中并真空浓缩，得到所述产物(产量：347mg，90％部分转化)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.38(s，4H)，6.91(dd，J＝8.8，8.8Hz，4H)，7.02(d，J＝8.7Hz，4H)，7.11-7.20(m，4H)，7.28-7.39(m，10H)，7.54(dd，J＝6.9，1.5Hz，4H)，7.83(s，2H)。
260C. 2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(三氟甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮：
将双[4-{5-[2-苄基-4-(4-氟苯基)-3(2H)-哒嗪酮]}苯基]-二硫化物(140mg，0.181mmol)、三氟乙酸钾(55mg，0.361mmol)和四氢噻吩砜(1.5ml)的快速搅拌混合物浸入180℃的预加热的油浴中。将油浴加热以将温度升至210℃，从首次浸入10分钟后，从油浴中迅速取出反应烧瓶。在反应期间，混合物由无色多相变为深血红色均相。冷却至23℃后，混合物用乙酸乙酯萃取，用1M HCl、水和盐水洗涤。乙酸乙酯溶液经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经层析分离(快速硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶4)，得到所述产物(产量：17mg，41％)。(Tetrahedron Lett..，1996，37，9057)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.41(s，2H)，6.94(dd，J＝8.2，8.2Hz，2H)，7.11-7.20(m，4H)，7.31-7.42(m，3H)，7.52-7.61(m，4H)，7.86(s，1H)。MS(APCI+)m/z 457(M+H)+和m/z 474(M+NH4)+。
260D. 2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮：
使2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(三氟甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(100mg，0.219mmol)、3-氯过苯甲酸(380mg，1.3mmol，57-86％)和二氯甲烷(5ml)的溶液于55℃的浴温度回流。1.75小时、3.5小时、5小时和6小时后，反应尚未完成，每次加入额外的3-氯过苯甲酸(380mg，1.3mmol，57-86％)。7.75小时后反应完成，将混合物冷却至23℃并真空浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，小心地与亚硫酸氢钠溶液一起振摇数分钟，3次，以消耗过量的3-氯过苯甲酸。随后用饱和碳酸钠溶液(3×)、水和盐水洗涤乙酸乙酯溶液，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经层析分离(快速硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷1∶2∶7)，得到产物(产量：93mg，87％)。(J.Med.Chem.，1990，33，2569)。M.p.80-115℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.36(s，2H)，7.11(dd，J＝9.0，9.0Hz，2H)，7.18-7.26(m，2H)，7.29-7.46(m，5H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，8.10(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18(s，1H)。MS(APCI+)m/z 489(M+H)+和m/z 506(M+NH4)+。C24H16F4N2O3S的分析计算值：C，59.02；H，3.30；N，5.74。实测值：C，59.30；H，3.48；N，5.59。
                    实施例261
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
将按照实施例193E的方法制备的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(150mg，0.41mmol)和新戊醇(43mg，0.49mmol)溶于DMF(2ml)中，在振摇下加入NaH(25mg，0.62mmol，60％矿物油溶液)，静置过夜。用饱和氯化铵溶液将反应混合物小心地骤冷，用乙酸乙酯稀释，用1N HCl萃取两次，然后用水萃取3次，经硫酸镁干燥。过滤干燥剂并真空浓缩滤液后，残余物经硅胶(Biotage40S)层析纯化，用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脱。将产物流分合并并蒸发，得到标题化合物(产量：137mg，76％)。M.p.145-146℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76(s，9H)，3.28(s，3H)，4.06(s，2H)，5.02(q，J＝9Hz，2H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)，8.13(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 419(M+H)+，436(M+NH4)+。C18H21F3N2O4S的分析计算值：C，51.67；H，5.06；N，6.69。实测值：C，51.47；H，5.12；N，6.48。
                    实施例262
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例261的方法，用4-甲氧基苯酚取代新戊醇，制备标题化合物(产量：130mg，54％)。M.p.194-195℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，3.26(s，3H)，5.00(q，J＝9Hz，2H)，6.88(d，J＝8Hz，2H)，7.09(d，J＝8Hz，2H)，7.37(d，J＝8Hz，2H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.33(s，1H)。MS(ESI-)m/z 439(M-H)-。C19H17F3N2O4S的分析计算值：C，54.79；H，3.91；N，6.39。实测值：C，55.04；H，4.00；N，6.11。
                    实施例263
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-氟-5-三氟甲基苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例261的方法，用2-氟-5-三氟甲基苯酚取代新戊醇，制备标题化合物(产量：155mg，89％)。M.p.133-135℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，5.03(q，J＝9Hz，2H)，7.10-7.53(m，2H)，7.72(dd，J＝1Hz，7Hz 1H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，8.07(d，J＝8Hz，2H，8.38(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 528(M+NH4)+。C20H13F7N2O4S的分析计算值：C，47.66；H，3.09；N，5.05。实测值：C，47.68；H，2.95；N，5.16。
                    实施例264
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氰基苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例261的方法，用4-氰基苯酚取代新戊醇，制备标题化合物(产量：109mg，71％)。M.p.179-181℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，5.02(q，J＝9Hz，2H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.81(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝8Hz，2H)，8.03(d，J＝8HZ，2H)，8.37(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 467(M+NH4)+。C20H14F3N3O4S的分析计算值：C，53.45；H，3.14；N，9.35。实测值：C，53.19；H，3.01；N，9.09。
                    实施例265
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-吡啶氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例261的方法，用3-羟基吡啶取代新戊醇，制备标题化合物(产量：120mg，69％)。M.p.191-193℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，5.01(q，J＝9Hz，2H)，7.36(dd，J＝3Hz，8Hz，1H)，7.55(ddd，J＝1Hz，3Hz，8Hz，1H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)，8.31(dd，J＝1Hz，5Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.38(d，J＝3Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 426(M+H)+，443(M+NH4)+。C18H14F3N3O4S的分析计算值：C，50.82；H，3.32；N，9.88。实测值：C，50.95；H，3.57；N，9.71。
                    实施例266
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-正丙基苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例261的方法，用4-(正丙基)苯酚取代新戊醇，制备标题化合物(产量：147mg，77％)。M.p.152-153℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7Hz，3H)，1.54(h，J＝7Hz，2H)，3.25(s，3H)，5.00(q，J＝9Hz，2H)，6.88(d，J＝9Hz，2H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，8.02(d，J＝8Hz，2H)，8.32(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 484(M+H)+。C22H21F3N2O4S的分析计算值：C，56.33；H，4.54；N，6.01。实测值：C，56.23；H，4.75；N，5.79。
                    实施例267
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[(4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例261的方法，用4-(甲基磺酰基)苯酚取代新戊醇，制备标题化合物(产量：115mg，56％)。M.p.212-213℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.21(s，3H)，3.27(s，3H)，5.03(q，J＝9Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H)，7.83-7.89(m，4H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)，8.40(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 520(M+NH4)+。C20H17F3N2O6S2的分析计算值：C，47.81；H，3.41；N，5.58。实测值：C，47.92；H，3.18；N，5.52。
                    实施例268
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-苯基苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例261的方法，用4-苯基苯酚取代新戊醇，制备标题化合物(产量：105mg，51％)。M.p.163-165℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，5.02(q，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.33(br t，J＝7Hz，1H)，7.44(t，J＝7Hz，2H)，7.57-7.63(m，4H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)，8.37(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z518(M+NH4)+。C25H19F3N2O4S的分析计算值：C，60.00；H，3.83；N，5.60。实测值：C，60.18；H，3.66；N，5.52。
                    实施例269
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(甲硫基)乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例261的方法，用2-(甲硫基)乙醇取代新戊醇，制备标题化合物(产量：105mg，61％)。M.p.103-105℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.01(s，3H)，2.72(t，J＝7Hz，2H)，3.29(s，3H)，4.59(t，J＝7Hz，2H)，5.03(q，J＝9Hz，2H)，7.91(d，J＝8Hz，2H)，8.04(d，J＝8Hz，2H)，8.15(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 423(M+H)+，440(M+NH4)+。C16H17F3N2O4S2的分析计算值：C，45.49；H，4.06；N，6.33。实测值：C，45.83：H，4.11；N，6.42。
                    实施例270
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(苯基甲氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例261的方法，用苯甲醇酚取代新戊醇，制备标题化合物(产量：137mg，76％)。M.p.121-123℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，5.06(q，J＝9Hz，2H)，5.48(s，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.27-7.81(m，3H)，7.76(d，J＝8Hz，2H)，7.98(d，J＝8Hz，2H)，8.12(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 456(M+H)+。C20H17F3N2O4S的分析计算值：C，54.79；H，3.91；N，6.39。实测值：C，55.10；H，3.91；N，6.13。
                    实施例271
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-呋喃基甲氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例261的方法，用2-(羟甲基)呋喃取代新戊醇，制备标题化合物(产量：101mg，58％)。M.p.113-115℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.28(s，3H)，5.07(q，J＝9Hz，2H)，5.52(s，2H)，6.41(dd，J＝2Hz，3Hz，1H)，6.45(d，J＝4Hz，1H)，7.62(d，J＝2Hz，1H)，7.69(d，J＝8Hz，2H)，7.97(d，J＝8Hz，2H)，8.13(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 446(M+NH4)+。C18H15F3N2O5S的分析计算值：C，50.66；H，3.80；N，6.21。实测值：C，51.02；H，3.71；N，6.23。
                    实施例272
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基) 苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例261的方法，用2-(3，4-二甲氧基苯基)乙醇取代新戊醇，制备标题化合物(产量：118mg，56％)。M.p.133-134℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.82(t，J＝7Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.63(s，3H)，3.70(s，3H)，4.68(t，J＝7Hz，2H)，5.01(q，J＝9Hz，2H)，6.61(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，6.74(d，J＝2Hz，1H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，7.74(d，J＝8Hz，2H)，7.93(d，J＝8Hz，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z530(M+NH4)+。C23H23F3N2O6S的分析计算值：C，53.90；H，4.52；N，5.47。实测值：C，53.87；H，4.48；N，5.45。
                    实施例273
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(4-吗啉代)乙氧基)]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例261的方法，用4-(2-羟乙基)吗啉取代新戊醇，制备标题化合物(产量：111mg，59％)。M.p.147-148℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.23(m，4H)，2.46(t，J＝5Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.40(m，4H)，4.60(t，J＝5Hz，2H)，5.02(q，J＝8Hz，2H)，7.96(d，J＝8Hz，2H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.17(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 462(M+H)+。C19H22F3N3O5S的分析计算值：C，49.45；H，4.81；N，9.11。实测值：C，49.59；H，4.80；N，8.88。
                    实施例274
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例261的方法，用1-(2-羟乙基)哌啶取代新戊醇，制备标题化合物(产量：103mg，55％)。M.p.117-118℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(br s，6H)，2.20(br s，4H)，2.41(t，J＝4Hz，2H)，3.28(s，3H)，4.60(t，J＝5Hz，2H)，5.02(q，J＝9Hz，2H)，7.97(d，J＝8Hz，2H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.15(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 460(M+H)+。C20H24F3N3O4S的分析计算值：C，52.28；H，5.26；N，9.15。实测值：C，52.22；H，5.08；N，8.94。
                    实施例275
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[4-(甲酰氨基)苯氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例261的方法，用4-羟基苯甲酰胺取代新戊醇，制备标题化合物(产量：50mg，26％)。M.p.＞250℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，5.02(q，J＝8Hz，2H)，7.08(d，J＝9Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.82(d，J＝9Hz，2H)，7.88(d，J＝8Hz，2H)，7.92(s，1H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.47(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 468(M+H)+，485(M+NH4)+。C20H16F3N3O5S的分析计算值：C，51.39；H，3.45；N，8.99。实测值：C，51.31；H，3.28；N，8.77。
                    实施例276
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-茚满氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例261的方法，用1-茚满醇取代新戊醇，制备标题化合物(产量：84mg，44％)。M.p.113-114℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.07-2.14(m，1H)，2.22-2.35(m，1H)，2.73(dd，J＝5Hz，7Hz，2H)，3.24(s，3H)，5.00-5.22(m，2H)，6.48(dd，J＝2Hz，6Hz，1H)，7.12-7.24(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝8 Hz，2H)，8.09(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 482(M+NH4)+。C22H19F3N2O4S的分析计算值：C，57.19；H，4.48；N，5.80。实测值：C，57.36；N，4.30；N，5.78。
                    实施例277
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(乙酰氨基)苯氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例261的方法，用4-乙酰氨基苯酚取代新戊醇，制备标题化合物(产量：45mg，23％)。M.p.215-216℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，3.26(s，3H)，5.02(q，J＝8Hz，2H)，6.61-6.65(m，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.34(br s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，8.03(d，J＝8Hz，2H)，8.36(s，1H)，9.97(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 499(M+NH4)+。C21H18F3N3O5S的分析计算值：C，52.39；H，3.77；N，8.73。实测值：C，52.57；N，4.02；N，8.37。
                    实施例278
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例261的方法，用2-甲基丙醇取代新戊醇，制备标题化合物(产量：111mg，50％)。M.p.108-110℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.77(d，J＝6.4Hz，6H)，1.52(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，3.28(s，3H)，4.17(d，J＝6Hz，2H)，5.02(q，J＝9Hz，2H)，7.88(d，J＝9Hz，2H)，8.04(d，J＝9Hz，2H)，8.14(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 405(M+H)+，422(M+NH4)+。C17H19F3N2O4S的分析计算值：C，50.49；H，4.74；N，6.93。实测值：C，50.69；H，4.89；N，6.75。
                    实施例279
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-甲基环丙基甲氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例261的方法，用1-甲基环丙基甲醇取代新戊醇，制备标题化合物(产量：360mg，75.5％)。M.p.98-99℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.35(dt，J＝40Hz，5Hz，4H)，0.91(s，3H)，3.11(s，3H)，4.32(s，2H)，4.82(q，J＝8.5Hz，2H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 417(M+H)+，434(M+NH4)+。C18H19F3N2O4S的分析计算值：C，51.92；H，4.60；H，6.73。实测值：C，51.87；H，4.72；N，6.69。
                    实施例280
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，3-二甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例26 1的方法，用3，3-二甲基-1-丁醇取代新戊醇，制备标题化合物(产量：270mg，67.4％)。M.p.83-85℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(s，9H)，1.56(t，J＝8Hz，2H)，4.60(t，J＝8Hz，2H)，4.83(q，J＝8.5Hz，2H)，7.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(s，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 433(M+H)+，450(M+NH4)+。C19H23F3N2O4S的分析计算值：C，52.77；H，5.36；N，6.48。实测值：C，52.95；H，5.29；N，6.35。
                    实施例281
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氯苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
将实施例78中制备的2-苄基-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(187mg，0.5mmol)、对氯苯酚(129mg，0.5mmol)和NaH(60％油悬浮液)(40mg，1mmol)在THF(25ml)中的混合物于50℃回流3小时，然后真空浓缩。将残余物分配于水和乙酸乙酯之间。乙酸酯层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经层析纯化(硅胶，1∶1己烷-乙酸乙酯)，得到2-苄基-4-(4-氯苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(产量：200mg，82％)。
将以上衍生物溶于甲苯(25ml)中，用AlBr3(400mg，1.5mmol)于80℃处理20分钟。将混合物冷却至室温，倾至冰-10％柠檬酸-乙酸乙酯中。分离有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗制去苄基衍生物。将该化合物立即溶于吡啶(50ml)中，用3，4-二氟溴苯(0.17ml，1.5mmol)、Cu(20mg)和碳酸钾(100mg，1.5mmol)回流下处理16小时。将混合物真空浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水、10％柠檬酸和盐水洗涤。经柱层析纯化(硅胶，1∶1己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(产量：73mg，30％)。M.p.192-194℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.22(s，3H)，7.13(m，2H)，7.35(m，2H)，7.50(m，1H)，7.60(m，1H)，7.75(m，1H)，7.87(d，J＝9Hz，2H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)，8.41(s，1H)。MS(APCI+)m/z 488(M+H)+和(APCI-)m/z 523(M+Cl)-。
                    实施例282
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-溴苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例281的方法，用对溴苯酚取代对氯苯酚，制备标题化合物(产量：54mg，20％)。M.p.196-199℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.25(s，3H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.78(m，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)，8.05(d，J＝9Hz，2H).8.41(s，1H)。MS(APCI+)m/z 533(M+H)+和(APCI-)m/z 569(M+Cl)-。
                    实施例283
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(环戊硫基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
于氮气下，通过注射器向NaH(26mg，1.1mmol)的乙腈(3.0ml)溶液中滴加环戊硫醇(120μl，1.1mmol)。所得的溶液用氮气冲洗20分钟，此后一次性加入实施例193E中制备的2-(三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(200mg，0.52mmol)。然后将溶液再搅拌20分钟，此时所有的4-溴哒嗪酮耗尽。经TLC(1∶1，乙酸乙酯-己烷)分析该溶液。。小心地加入水(5ml)，将反应物分配于乙酸乙酯(125ml)和饱和盐水(50ml)之间。有机层用饱和盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶层析(20％乙酸乙酯-80％己烷)，得到淡黄色固体(产量：202mg，83.1％)。M.p.149-151℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.40-1.34(m，2H)，1.62-1.54(m，4H)，1.93-1.88(m，2H)，3.13(s，3H)，4.40-4.35(m，1H)，4.85(q，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(s，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 432(M+H)+，(M+NH4)+。C18H19F3N2O3S2的分析计算值：C，49.99；H，4.43；N，6.48。实测值：C，50.15；H，4.39；N，6.45。
                    实施例284
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例283的方法，用1H-1，2，4-三唑-3-硫醇取代环戊硫醇，制备标题化合物(产量：164mg，93％)。M.p.197-200℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.14(s，3H)，4.84(q，J＝8.1Hz，2H).7.41(s，1H)，7.68(d，J＝6.8Hz，2H)，7.83(s，1H)，8.00(d，J＝7.1Hz，2H)，8.05(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 431(M+H)+，(M+NH4)+。C15H12F3N2O3S2的分析计算值：C，41.76；H，2.80；N，16.23。实测值：C，41.68；H，2.85；N，15.99。
                    实施例285
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-苯基甲硫基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例283的方法，用苯甲硫醇取代环戊硫醇，制备标题化合物(产量：141mg，76％)。M.p.108-111℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.01(s，3H)，4.38(s，2H)，4.87(q，J＝Hz，2H)，7.10-7.06(m，2H)，7.22-7.20(m，5H)，7.59(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 454(M+H)+，(M+NH4)+。C20H17F3N2O3S2，0.75 EtOAc的分析计算值：C，53.06；H，4.45；N，5.38。实测值：C，53.55；H，4.16；N，5.84。
                    实施例286
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苯硫基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例283的方法，用4-氟苯基甲硫醇取代环戊硫醇，制备标题化合物(产量：184mg，73.5％)。M.p.182-185℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.08(s，3H)，4.82(q，J＝8.5Hz，2H)，6.87-6.81(m，2H)，7.19-7.11(m，2H)，7.48(d，J＝9.0Hz，2H).7.68(s，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 458(M+H)+，(M+NH4)+。C19H14F4N2O3S2的分析计算值：C，49.78；H，3.08；N，6.11。实测值：C，49.89；H，3.18；N，5.86。
                    实施例287
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(环己硫基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例283的方法，用环己硫醇取代环戊硫醇，制备标题化合物(产量：189mg，78％)。M.p.165-167℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.28-1.17(m，5H)，1.64-1.56(m，3H)，1.82-1.79(m，2H)，3.13(s，3H)，4.08-4.05(m，1H)，4.86(q，J＝8.5Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67(s，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 446(M+H)+，(M+NH4)+。C19H21F3N2O3S2的分析计算值：C，51.11；H，4.74；N，6.27。实测值：C，51.39；H，4.72；N，5.91。
                    实施例288
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氯-4-氟苯硫基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例283的方法，用3-氯-4-氟苯硫酚取代环戊硫醇，制备标题化合物(产量：190mg，65％)。M.p.142-145℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.18(s，3H)，4.85(q，J＝8.4Hz，2H)，6.96(ov.t，J＝8.5Hz，1H)，7.14-7.10(m，1H)，7.18(dd，J＝2.1，6.5Hz，1H，)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H)。MS(CI)m/z 493(M+1)+，(M+NH4)+。C19H13ClF4N2O3S2·0.25 C6H6·H2O的分析计算值：C，47.36；H，2.92；N，5.41。实测值：C，47.88；H，2.95；N，5.24。
                    实施例289
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2，2-三氟乙硫基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例283的方法，用2，2，2-三氟乙硫醇取代环戊硫醇，制备标题化合物(产量：175mg，66％)。M.p.155-158℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.14(s，3H)，3.98(q，J＝9.8Hz，2H)，4.86(q，J＝8.1Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 446(M+H)+，(M+NH4)+。C15H12F6N2O3S2的分析计算值：C，40.36；H，2.71；N，6.28。实测值：C，40.50；H，2.72；N，6.01。
                    实施例290
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(叔丁硫基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例283的方法，用叔丁硫醇取代环戊硫醇，制备标题化合物(产量：212mg，85％)。M.p.186-189℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.25(s，9H)，3.13(s，3H)，4.87(q，J＝8.1Hz，2H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H).7.67(s，1H)，8.05(d，J＝8.1Hz，2H)。MS(ESI)m/z 420(M+H)+，(M+Na)+。C17H19F3N2O3S2的分析计算值：C，48.56；H，4.55；N，6.66。实测值：C，50.15；H，4.39；N，6.45。
                    实施例291
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-乙酰氨基苯硫基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例283的方法，用4-乙酰氨基苯硫酚取代环戊硫醇，制备标题化合物(产量：100mg，37％)。M.p.191-193℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，3.08(s，3H)，4.83(q，J＝8.2Hz，2H)，7.00(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)。MS(Cl)m/z 497(M+H)+，(M+NH4)+。C21H18F3N3O4S2·0.25 H2O，0.25 C6H6的分析计算值：C，52.83；H，4.06；N，7.70。实测值：C，52.97；H，3.85；N，7.65。
                    实施例292
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-丙硫基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例283的方法，用异丙硫醇取代环戊硫醇，制备标题化合物(产量：180mg，81％)。M.p.165-167℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.17(d，J＝6.8Hz，6H)，3.13(s，3H)，4.33(p，J＝6.8Hz，1H)，4.86(q，J＝8.5Hz，2H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(s，1H)，8.07(d，J＝8.1Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 406(M+H)+，(M+NH4)+。C16H17F3N2O4S2，0.75 H2O的分析计算值：C，45.76；H，4.4；N，6.67。实测值：C，45.91；H，3.98；N，6.46。
                    实施例293
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙-1-基硫基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例283的方法，用2-甲基-1-丙硫醇取代环戊硫醇，制备标题化合物(产量：100mg，83％)。M.p.135-138℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(d，J＝6.4Hz，6H)，1.67-1.60(m，1H)，3.00(d，J＝6.7Hz，2H)，3.14(s，3H)，4.84(q，J＝8.5Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H).7.67(s，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 420(M+H)+，(M+NH4)+。C17H19F3N2O3S2的分析计算值：C，48.56；H，4.55；N，6.66。实测值：C，47.86；N，4.57；N，6.51。
                    实施例294
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氨基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将按照实施例193E制备的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(500mg，1.36mmol)溶于DMF(10ml)中，用NaN3(100mg，1.5mmol)处理。于室温下2小时后，反应物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤4次，经硫酸镁干燥。过滤干燥剂并真空浓缩滤液后，将残余物经硅胶(Biotage 40S)层析纯化，用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脱。将产物流分合并并蒸发，得到叠氮基中间体2-(2，2，2-三氟乙基)-4-叠氮基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(产量：481mg，95％)。
将以上4-叠氮基化合物(39mg，0.105mmol)溶于THF(3ml)和MeOH(2ml)中，用过量的NaBH4处理。15分钟后，反应物用饱和氯化铵溶液骤冷，将产物萃取入乙酸乙酯中。有机层用水洗涤3次并经硫酸镁干燥。过滤干燥剂并蒸发溶剂后，得到标题化合物(产量：26mg，71％)。M.p.＞260℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H)，4.93(q，J＝9Hz，2H)，6.71(s，2H)，7.72(s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，2H)，8.02(d，J＝8Hz，2H)。MS(ESI-)m/z 346(M-H)-。C13H12F3N3O3S的分析计算值：C，44.96；H，3.48；N，12.10。实测值：C，44.59；H，3.52；N，11.93。
                    实施例295
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲氧基丙氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
将按照实施例193E的方法制备的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(200mg，0.546mmol)和3-甲氧基丙胺(145mg，1.64mmol)的吡啶(4ml)溶液于100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，与硅胶(2g)混合，并减压去除溶剂。将吸附的硅胶铺在Extract-Clean Cartridge_(Alltech，装柱：10g硅胶)上，用己烷/丙酮阶式梯度洗脱该柱，所述阶式梯度由以下混合物各60ml组成：己烷、8∶1己烷/丙酮、4∶1、2∶1和1∶1。将含所需产物的流分合并、浓缩，并用HPLC(Technikrom Kromasil 60-5 sil二氧化硅柱，20mm×25cm)进一步纯化。该柱用由30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的线性梯度以10ml/min洗脱50分钟。将含产物的流分合并并减压浓缩，得到所述产物，为灰白色晶体(产量：215mg，95％)。M.p.110-113℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝18.0Hz，2H)，7.55(d，2H，J＝18.0Hz)，7.48(s，1H)，6.57(br t，1H，J＝9.0Hz)，4.81(q，J＝17.4Hz，2H)，3.33(t，J＝12.0Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.12(s，3H)，2.76(dt，J＝12.0，12.0Hz，2H)，1.65(tt，J＝12.0，12.0Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 420(M+H)+，m/z 437[M+NH4]+。C17H20F3N3O4S的分析计算值：C，48.68；H，4.81；N，10.02。实测值：C，48.74；N，4.69；N，9.84。
                    实施例296
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(环戊基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例295的方法，用环戊胺取代3-甲氧基丙胺，制备所述产物，得到棕色晶体(产量：195mg，86％)。M.p.134-139℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝18.0Hz，2H)，7.56(d，J＝18.0Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.12(br d，J＝16.8Hz，1H)，4.79(q，J＝17.4Hz，2H)，3.33(br m，1H)，3.12(s，3H)，1.64-1.23(br m，8H)。MS(DCI-NH3)m/z416(M+H)+，m/z 433(M+NH4)+。C18H20F3N3O3S的分析计算值：C，52.04；H，4.85；N，10.11。实测值：C，52.40；N，4.93；N，10.03。
                实施例297
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(环丁基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例295的方法，用环丁戊胺取代3-甲氧基丙胺，制备所述产物，得到灰白色固体(产量：206mg，94％)。M.p.169-172℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝17.4Hz，2H)，7.54(d，J＝17.4Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.28(br d，J＝16.2Hz，1H)，4.81(q，J＝17.4Hz，2H)，3.42(m，1H)，3.13(s，3H)，1.79(m，4H)，1.64(m，1H)，1.39(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 402(M+H)+，m/z 419(M+NH4)+。C17H18F3N3O3S·0.25 CH3COCH3的分析计算值：C，51.25；H，4.72；N，10.10。实测值：C，51.38；N，4.68；N，10.25。
                    实施例298
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3，4-二甲氧基苯乙氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例295的方法，用3，4-二甲氧基苯乙胺取代3-甲氧基丙胺，制备所述产物，得到灰白色固体(产量：206mg，94％)。M.p.163-165℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝18.0Hz，2H)，7.52(d，J＝18.0Hz，2H)，7.45(s，1H)，6.75(d，J＝16.2Hz，1H)，6.50(m，2H)，6.16(br d，J＝11.4Hz，1H)，4.79(q，J＝17.4Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，3.11(s，3H)，2.91(dt，J＝12.6，12.6Hz，2H)，2.60(t，J＝13.8Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 529(M+NH4)+。C23H24F3N3O5S的分析计算值：C，54.01；H，4.73；N，8.21。实测值：C，54.30；H，4.69；N，8.16。
                    实施例299
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(环己氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例295的方法，用环己胺取代3-甲氧基丙胺，制备所述产物，得到灰白色固体(产量：103mg，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝18.0Hz，2H)，7.58(d，J＝18.0Hz，2H)，7.44(s，1H)，6.06(br d，J＝18.6Hz，1H)，4.81(q，J＝18.0Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.70(m，1H)，1.66-1.48(m，4H)，1.42(m，1H)，1.07(m，3H)，0.76(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 430(M+H)+，m/z 447(M+NH4)+。C19H22F3N3O3S的分析计算值：C，53.14；H，5.16；N，9.78。实测值：C，52.86；H，5.06；N，9.52。
                    实施例300
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[2-(1-哌啶基)乙氨基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例295的方法，用环戊胺取代3-甲氧基丙胺，制备所述产物，得到灰白色固体(产量：210mg，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝18.0Hz，2H)，7.56(d，J＝18.0Hz，2H)，7.49(s，1H)，6.91(br，1H)，4.82(q，J＝18.0Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.64(br，2H)，2.32(br，4H)，1.58(br，6H)，1.42(br，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 459(M+H)+。C19H22F3N3O3S的分析计算值：C，52.39；H，5.50；N，12.22。实测值：C，52.64；H，5.59；N，12.00。
                    实施例301
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-氢糠基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例295的方法，用氢糠基胺取代3-甲氧基丙胺，制备所述产物，得到灰白色固体(产量：150mg，64％)。M.p.128-129℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝18.0Hz，2H)，7.56(d，J＝18.0Hz，2H)，7.47(s，1H)，6.48(brt，J＝9.0Hz，1H)，4.81(q，J＝18.0Hz，2H)，3.84(m，2H)，3.72(m，1H)，3.12(s，3H)，2.83(m，1H)，2.64(m，1H)，1.84(m，3H)，1.34(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 432(M+H)+，m/z 449(M+NH4)+。C18H20F3N3O3S的分析计算值：C，50.11；H，4.67；N，9.74。实测值：C，50.25；H，4.68；N，9.68。
                    实施例302
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(环丙氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例295的方法，用环丙基甲胺取代3-甲氧基丙胺，制备所述产物，得到灰白色固体(产量：130mg，59％)。M.p.145-146℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝18.0Hz，2H)，7.53(d，J＝18.0Hz，2H)，7.48(s，1H)，6.20(br，1H)，4.82(q，J＝18.0Hz，2H)，3.12(s，3H)，2.45(br d，J＝13.2Hz，2H)，0.88(m，1H)，0.51(m，2H)，0.10(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 402(M+H)+，m/z 419(M+NH4)+。C17H18F3N3O3S的分析计算值：C，50.87；H，4.52；N，10.47。实测值：C，51.00；H，4.52；N，10.44。
                    实施例303
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3-二氢-1H-茚-1-基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例295的方法，用1-茚满基胺取代3-甲氧基丙胺，制备所述产物，得到灰白色固体(产量：82mg，32％)。M.p.155-158℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝18.0Hz，2H)，7.68(d，J＝18.0Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.27-7.14(m，4H)，6.30(br d，J＝18.0Hz，1H)，4.81(q，J＝18.0Hz，2H)，4.57(m，1H)，3.09(s，3H)，2.89(m，1H)，2.60(m，1H)，1.85(m，1H)，1.68(m，1H)。MS(ESI(-))m/z 462(M-H)-。C22H20F3N3O3S的分析计算值：C，57.01；H，4.35；N，9.07。实测值：C，57.30；H，4.45；N，8.86。
                    实施例304
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(1-哌啶基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例295的方法，用哌啶取代3-甲氧基丙胺，制备所述产物，得到灰白色固体(产量：180mg，79％)。M.p.160-161℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝18.0Hz，2H)，7.58(s，1H)，7.46(d，J＝18.0Hz，2H)，4.80(q，J＝18.0Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.96(m，4H)，1.65-1.52(m，6H)。MS(DCI-NH3)m/z 416(M+H)+。C18H20F3N3O3S·H2O的分析计算值：C，52.04；H，4.85；N，10.11。实测值：C，52.21；H，5.02；N，9.75。
                    实施例305
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-羟基丙氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例295的方法，用3-羟基丙胺取代3-甲氧基丙胺，制备所述产物，得到白色固体(产量：109.6mg，50％)。M.p.152-154℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝18.0Hz，2H)，7.56(d，J＝18.0Hz，2H)，7.48(s，1H)，6.48(br，1H)，4.79(q，J＝17.4Hz，2H)，3.63(t，J＝12.0Hz，2H)，3.12(s，3H)，2.81(dt，J＝12.0，12.0Hz，2H)，1.65(tt，J＝12.0，12.0Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 406(M+H)+，m/z 423(M+NH4)+。C16H18F3N3O4S的分析计算值：C，47.41；H，4.48；N，10.37。实测值：C，47.53；H，4.33；N，10.27。
                    实施例306
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氨基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例295的方法，用(3-氨基丙基)咪唑取代3-甲氧基丙胺，制备所述产物。将反应混合物浓缩至干，用RP-HPLC(Rainin DynamaxC-18柱，60_孔径，21.4mm i.d.)纯化残余物。该柱用20％乙腈(含0.1％TFA)/80％水(含0.1％TFA)至100％乙腈(含1％TFA)的线性梯度以15ml/min洗脱70分钟。收集对应于标题产物的峰并将其冻干，得到褐色吸湿泡沫状物(产量：70.2mg，28％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.95(br s，1H)，7.97(d，J＝16.8Hz，2H)，7.66(d，J＝16.2Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.58(d，J＝15.0Hz，2H)，6.99(br t，1H，J＝13.2Hz)，4.97(dt，J＝18.0，18.0Hz，2H)，3.97(t，J＝13.2Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.69(m，2H)，1.81(tt，J＝13.2，13.2Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 456(M+H)+。C19H20F3N5O3S·1.4 CF3COOH的分析计算值：C，42.57；H，3.51；N，11.39。实测值：C，42.78；H，3.58；N，11.24。
                    实施例307
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2R-羟基丙氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例295的方法，用(R)-(-)-2-丙醇胺取代3-甲氧基丙胺，制备所述产物，得到灰白色固体(产量：109.6mg，50％)。M.p.＝140-142℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝18.0Hz，2H)，7.56(d，J＝18.0Hz，2H)，7.49(s，1H)，6.42(br，1H)，4.79(m，2H)，3.80(m，1H)，3.12(s，3H)，2.68(m，2H)，1.02(d，J＝12.0Hz，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 406(M+H)+，m/z 423(M+NH4)+。C16H18F3N3O4S的分析计算值：C，47.41；H，4.48；N，10.37。实测值：C，47.56；H，4.41；N，10.25。
                    实施例308
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-氰基乙氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例295的方法，用1-氰基乙胺取代3-甲氧基丙胺，制备所述产物，得到灰白色固体(产量：27mg，12％)。M.p.172-174℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝18.0Hz，2H)，7.63(d，J＝18.0Hz，2H)，7.51(s，1H)，6.08(br t，1H)，4.87(q，J＝18.0Hz，2H)，3.17(dt，J＝13.2，13.2Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.39(t，J＝13.2Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 418(M+NH4)+。C16H15F3N4O3S的分析计算值：C，48.00；H，3.78；N，13.99。实测值：C，48.28；H，3.77；N，13.80。
                    实施例309
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氰基苯胺基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
将按照实施例193E的方法制备的2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(300mg，0.820mmol)、4-氨基苯甲腈(290mg，2.46mmol)和氧化银(760mg，3.28mmol)在吡啶中的悬浮液于80℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，吸附至硅胶(2g)上，并减压去除溶剂。将吸附的硅胶铺在Extract-Clean Cartridge_(Alltech，装柱：10g硅胶)上，用己烷/丙酮阶式梯度洗脱该柱，所述阶式梯度由以下混合物各60ml组成：己烷、8∶1己烷/丙酮、4∶1、2∶1和1∶1。将含所需产物的流分合并、浓缩，并用HPLC(TechnikromKromasil 60-5 sil二氧化硅柱，20mm×25cm)进一步纯化。该柱用30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的线性梯度以10ml/min洗脱50分钟。将含产物的流分合并并减压浓缩，得到所述产物，为褐色固体(产量：149.9mg，41％)。M.p.＞230℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.49(s，1H)，8.00(s，1H)，7.69(d，J＝17.4Hz，2H)，7.43(d，J＝16.8Hz，2H)，7.32(d，J＝18.0Hz，2H)，6.78(d，J＝18.0Hz，2H)，5.06(q，J＝18.0Hz，2H)，3.13(s，3H)，2.68(m，2H)，1.02(d，J＝12.0Hz，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 466(M+NH4)+。C20H15F3N4O3S的分析计算值：C，53.57；H，3.37；N，12.49。实测值：C，53.47；H，3.49；N，12.35。
                    实施例310
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺基]-5-[4-(甲基磺酰基) 苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例309的方法，用3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺取代4-氨基苯甲腈，制备所述产物，得到棕色固体(产量：226.5mg，80％)。M.p.206-208℃。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.77(s，1H)，7.71(d，J＝18.0Hz，2H)，7.28(d，J＝17.4Hz，2H)，6.61(br s，1H)，6.46(br s，1H)，6.31(br s，1H)，4.90(q，J＝17.4Hz，2H)，3.72(s，3H)，2.94(s，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 539(M+NH4)+。C21H17F6N3O4S的分析计算值：C，48.37；H，3.29；N，8.06。实测值：C，48.60；H，3.33；H，7.94。
                    实施例311
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-苯胺基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例309的方法，用苯胺取代4-氨基苯甲腈，制备所述产物，得到褐色固体(产量：90mg，53％)。M.p.154-156℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(br s，1H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J＝18.0Hz，2H)，7.19(d，J＝18.0Hz，2H)，7.96-7.82(m，3H)，6.61(d，J＝14.4Hz，2H)，4.90(q，J＝18.0Hz，2H)，2.94(s，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 424(M+H)+，m/z 441(M+NH4)+。C19H16F3N3O3S的分析计算值：C，53.90；H，3.81；N，9.92。实测值：C，53.87；H，3.73；N.9.89。
                    实施例312
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，5-二甲氧基苯氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例309的方法，用2，5-二甲氧基苯胺取代4-氨基苯甲腈，制备所述产物，得到褐色固体(产量：140mg，53％)。M.p.95-96℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(br s，1H)，7.72(s，1H)，7.63(d，J＝18.0Hz，2H)，7.18(d，J＝18.0Hz，2H)，6.54(d，J＝18.0Hz，1H)，6.38(dd，J＝6.0，18.0Hz，1H)，4.89(q，J＝18.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.47(s，3H)，2.96(s，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 484(M+H)+，m/z 501(M+NH4)+。C21H20F3N3O5S的分析计算值：C，52.17；H，4.17；N，8.69。实测值：C，52.47；H，4.17；N，8.43。
                    实施例313
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-氟苯胺基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例309的方法，用3-氟苯胺取代4-氨基苯甲腈，制备所述产物，得到褐色固体(产量：151.3mg，42％)。M.p.156-158℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，7.91(s，1H)，7.62(d，J＝17.4Hz，2H)，7.36(d，J＝17.4Hz，2H)，6.88(dd，J＝15.0，15.0Hz，1H)，6.56(m，1H)，6.49(m，2H)，5.04(q，J＝18.0Hz，2H)，3.08(s，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 442(M+H)+，m/z 459(M+NH4)+，m/z 476(M+2NH4-H)+。C19H15F4N3O3S·0.5 CH3COCH3的分析计算值：C，52.33；H，3.85；N，8.93。实测值：C，52.51；H，3.58；N，8.81。
                    实施例314
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，4-二氟苯胺基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例309的方法，用2，4-二氟苯胺取代4-氨基苯甲腈，制备所述产物，得到褐色固体(产量：63.1mg，17％)。M.p.170-175℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.00(s，1H)，7.80(s，1H)，7.57(d，J＝17.4Hz，2H)，7.26(d，J＝17.4Hz，2H)，7.05(m，1H)，6.75(m，2H)，5.05(q，J＝18.0Hz，2H)，3.09(s，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 460(M+H)+，m/z 477(M+NH4)+。C19H14F5N3O3S的分析计算值：C，49.68；H，3.07；N，9.15。实测值：C，50.00；H，2.95；N，9.10。
                    实施例315
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，3，5-三氟苯胺基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例309的方法，用2，3，5-三氟苯胺取代4-氨基苯甲腈，制备所述产物，得到淡紫色固体(产量：85.3mg，22％)。M.p.190-194℃。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.27(s，1H)，7.90(s，1H)，7.70(d，J＝17.4Hz，2H)，7.39(d，J＝17.4Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.76(m，1H)，5.06(q，J＝18.0Hz，2H)，3.14(s，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 495(M+NH4)+。C19H13F6N3O3S的分析计算值：C，47.80；H，2.74；N，8.80。实测值：C，47.51；H，2.55；N，8.63。
                    实施例316
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苯胺基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例309的方法，用4-氟苯胺取代4-氨基苯甲腈，制备所述产物，得到褐色固体(产量：15.8mg，4％)。M.p.158-160℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(br s，1H)，7.69(s，1H)，7.65(d，J＝18.0Hz，2H)，7.18(d，J＝18.0Hz，2H)，6.63(d，J＝3.6Hz，2H)，6.61(s，2H)，4.89(q，J＝17.4Hz，2H)，2.96(s，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 459(M+NH4)+。C19H15F4N3O3S·1.25 H2O的分析计算值：C，49.19；H，3.80；N，9.05。实测值：C，59.57；H，3.53；N，8.70。
                    实施例317
2-苄基-4-(3-噻吩基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将实施例78中制备的2-苄基-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(150mg，0.4mmol)、噻吩-3-硼酸(66.5mg，0.52mmol)、CsF(145.8mg，0.96mmol)和四(三苯基膦)-钯(O)(13.9mg，0.012mmol)的DME(25ml)溶液回流下搅拌6小时。TLC(1二氯甲烷∶1己烷∶1.5乙酸乙酯)表明所有原料耗尽。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物分配于水和乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液。残余物用硅胶柱纯化(0.5∶2.5∶0.5二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)。获得黄色粉末(产量：50mg，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.09(s，3H)，5.41(s，2H)，6.72(dd，J＝1.5Hz，9Hz，1H)，7.13(dd，J＝3Hz，3Hz，1H)，7.3-7.45(m，5H)，7.5-7.6(m，3H)，7.78(s，1H)，7.92(d，9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 423(M+H)+。C22H18N2O3S2·0.5H2O的分析计算值：C，6.23；H，4.43；N，6.49。实测值：C，61.29；H，4.40；N，6.16。
                    实施例318
2-苄基-4-(2-苯并呋喃基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例317的方法，用2-苯并呋喃硼酸取代3-噻吩硼酸，制备标题化合物(产量：46mg，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.13(s，3H)，5.5(s，2H，)，6.85-6.92(m，1H)，7.15-7.25(m，3H)，7.3-7.42(m，3H)，7.45-7.7(m，5H)，7.79(s，1H)，8.0(d，J＝9Hz，2H)，8.08(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 457(M+H)+。C26H20N2O4S·H2O的分析计算值：C，65.80；H，4.67；N，5.90。实测值：C，65.44；H，4.42；N，6.14。
                    实施例319
2-苄基-4-(1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例221的方法，用实施例78中制备的2-苄基-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：112mg，44％)。M.p.＞250℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(s，3H)，5.34(s，2H)，5.36(s，2H)，7.30-7.44(m，6H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，8.17(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 473(M+H)+，490(M+H)+。C26H20N2O5S的分析计算值：C，65.46；H，4.33；N，5.87。实测值：C，65.56；H，4.48；N，5.75。
                    实施例320
2-苄基-4-(5-氯-2-噻吩基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例317的方法，用4-氯-2-噻吩硼酸取代3-噻吩硼酸，制备标题化合物(产量：21mg，17％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.15(s，3H)，5.45(s，2H)，6.51(d，J＝4.5Hz，1H)，6.7(d，J＝4.5Hz，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.5-7.6(m，4H)，7.6(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 457(M+H)+。C18H15ClN2O3S的分析计算值：C，57.68；H，4.03；N，7.47。实测值：C，57.61；H，3.84；N，7.14。
                    实施例321
2-苄基-4-(3-硝基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例317的方法，用3-硝基苯硼酸取代3-噻吩硼酸，制备标题化合物(产量：20mg，11％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.0(s，3H)，5.93(s，2H)，7.6-7.8(m，9H)，7.8(t，J＝4.5Hz，3H)，8.04(s，1H)，8.15(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 462(M+H)+。C24H19N3O5S·0.75H2O的分析计算值：C，60.68；H，4.35；N，8.84。实测值：C，60.99；H，3.97；N，8.35。
                    实施例322
2-苄基-4-(4-乙烯基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例317的方法，用4-乙烯基苯硼酸取代3-噻吩硼酸，制备标题化合物(产量：40mg，23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，5.28(d，J＝12Hz，1H)，5.41(s，2H)，5.74(d，J＝18Hz，1H)，6.65(dd，J＝12Hz，18Hz，1H)，7.1-7.6(m，11H)，7.83(d，J＝3Hz，2H)，7.85(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 443(M+H)+。C26H22N2O3S的分析计算值：C，70.57；H，5.01；N，6.33。实测值：C，70.34；H，4.67；N.5.97。
                    实施例323
2-苄基-4-(4-三氟甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例317的方法，用4-(三氟甲基)苯硼酸取代3-噻吩硼酸，制备标题化合物(产量：101mg，52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，5.42(s，2H)，7.3-7.5(m，8H)，7.55-7.6(m，3H)，7.85(s，2H)，7.9(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 485(M+H)+。C25H19F3N2O3S·0.25H2O的分析计算值：C，61.40；H，4.01；N，5.72。实测值：C，61.26；H，4.01；N，5.35。
                    实施例324
2-苄基-4-(2-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例317的方法，用2-甲氧基苯硼酸取代3-噻吩硼酸，制备标题化合物(产量：75mg，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.01(s，3H)，3.5(s，3H)，5.40(dd，J＝12Hz，18Hz，2H)，6.76(d，J＝9Hz，1H)，6.85-6.95(m，1H)，7.09(dd，J＝1.5Hz，9Hz，1H)，7.26-7.41(m，6H)，7.55(dd，J＝1.5Hz，9Hz，2H)，7.82(d，J＝9Hz，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 447(M+H)+。C25H22N2O4S·0.5 H2O的分析计算值：C，65.91；H，5.08；N，6.14。实测值：C，65.86；H，5.08；N，5.58。
                    实施例325
2-苄基-4-(3，4-二甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将实施例78中制备的2-苄基-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(150mg，0.4mmol)溶于无水DME(10ml)中，并在CsF(146mg，0.96mmol)和四(三苯基膦)-钯(O)(14mg，0.012mmol)存在下与3，4-二甲基苯硼酸一起加热至回流6小时。将反应混合物冷却至室温后，该反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(100ml)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空蒸发。该化合物在硅胶柱上纯化，用30％乙酸乙酯的戊烷溶液洗脱，获得所需化合物(产量：100mg，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.15，2.20(2s，3H)，2.25，2.30(2s，3H)，3.05，3.08(2s，3H)，5.35，5.40(2s，2H)，6.60-7.1(m，3H)，7.30-7.40(m，4H)，7.42-7.60(m，2H)，7.70-8.02(m，4H)。MS(DCI-NH3)m/z 445(M+H)+。C26H24N2O3S·H2O的分析计算值：C，67.51；H，5.66；N，6.05。实测值：C，67.45；H，5.56；N，5.85。
                    实施例326
2-苄基-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例325的方法，用3-氟-4-甲氧基苯硼酸取代3，4-二甲基苯硼酸，制备标题化合物(产量：35mg，19％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.85(s，3H)，5.3，5.4(2s，2H)，6.75-7.03(m，3H)，7.3-7.40(m，5H)，7.4-7.55(dd，J＝1.5Hz，7.5Hz，2H)，7.8-7.95(m，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 465(M+H)+。C25H21N2O4S·0.25 H2O的分析计算值：C，64.02；H，4.62；N，5.97。实测值：C，63.93；H，4.54；N，5.43。
                    实施例327
2-苄基-4-[3-(2-甲氧基吡啶基)]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例325的方法，用2-甲氧基-3-吡啶基硼酸取代3，4-二甲基苯硼酸，制备标题化合物(产量：35mg，19％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.58(s，3H)，5.4(dd，J＝15Hz，18Hz；2H)，6.88(m，1H)，7.28-7.40(m，5H)，7.5-7.6(dd，J＝1.5Hz；7.5Hz，3H)，7.82(s，1H)，7.85(d，J＝18Hz，2H)，8.15(br s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 448(M+H)+。C24H21N3O4S的分析计算值：C，64.42；H，4.73；N，9.39。实测值：C，64.17；H，5.11；N，9.04。
                    实施例328
2-苄基-4-(3-乙氧基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例325的方法，用3-乙氧基苯硼酸取代3，4-二甲基苯硼酸，制备标题化合物(产量：115mg，67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，3.05(s，3H)，3.89(q，J＝7.5Hz，2H)，5.14(s，2H)，6.65(d，J＝9Hz，1H)，6.72(t，J＝1.5Hz，1H)，6.8(dd，J＝1.5Hz，9Hz，1H)，7.15(t，J＝9Hz，1H)，7.3-7.4(m，5H)，7.5-7.6(m，2H)，7.85(d，J＝9Hz，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 461(M+H)+。C26H24N2O4S·0.5 H2O的分析计算值：C，66.50；H，5.36；N，5.96。实测值：C，66.39；H，5.02；N，5.77。
                    实施例329
2-苄基-4-(4-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
329A. 2-苄基-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例194A的方法，用苄肼盐酸盐取代4-氟苯肼盐酸盐，制备标题化合物(产量：7.86g，60％)。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ5.27(s，2H).7.26-7.41(m，5H)，8.19(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 345(M+H)+，3 62(M+NH4)+。
329B. 2-苄基-5-溴-4-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例194B中描述的方法，用2-苄基-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：2.877g，85％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.14(s，3H)，5.23(s，2H)，7.26-7.38(m，5H)，8.11(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 295(M+H)+，312(M+NH4)+。
329C. 2-苄基-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例6中描述的方法，用2-苄基-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：3.705g)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.52(s，3H)，3.99(s，3H)，5.28(s，2H)，7.26-7.41(m，7H)，7.55(m，2H)，8.02(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 339(M+H)+，356(M+NH4)+。
329D. 2-苄基-4-(4-氟苄基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例233的方法，用4-氟苄基氯化镁取代环己基溴化镁，并用2-苄基-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物。
329C. 2-苄基-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例10的方法，将所述硫化物化合物(实施例329D)氧化为所述甲基磺酰基化合物。M.p.186-189℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.27(s，3H)，3.83(s，2H)，5.31(s，2H)，6.94-7.05(m，4H)，7.27-7.40(m，5H)，7.67(m，2H)，7.94(s，1H)，8.03(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 449(M+H)+，466(M+H)+。C25H21FN2O3S的分析计算值：C，66.95；H，4.72；N，6.25。实测值：C，66.68；H，4.75；N，6.14。
                    实施例330
2-(叔丁基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
330A. 2-(叔丁基)-4，5-二氯-3(2H)-哒嗪酮
将粘氯酸(33.8g，200mmol)和叔丁肼盐酸盐(24.9g，200mmol)的甲醇(400ml)溶液回流下搅拌过夜。真空去除甲醇，将残余物分配于乙醚和水之间。有机层经硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，残余物经柱层析纯化(硅胶，100％己烷)。合并含产物的流分，从乙醚/己烷中结晶标题化合物(产量：10.0g，22.6％)。M.p.63-64℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65(s，9H)，7.73(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 221(M+H)+，238(M+NH4)+。
330B. 2-(叔丁基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-氯-3(2H)-哒嗪酮
用60％氢化钠(0.24g，5.88mmol)的油悬浮液处理于室温下搅拌的3-甲基-1-丁醇(0.5ml，4.52mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液。5分钟后，氢气的放出平息，因此加入实施例330A的二氯中间体(1.0g，4.52mmol)，反应混合物于室温下搅拌20小时。用10％柠檬酸水溶液骤冷反应物，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。真空浓缩滤液，残余物经柱层析纯化(硅胶，100％己烷)。获得标题化合物，为淡黄色油状物(产量：0.7g，56.7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6Hz，6H)，1.63(s，9H)，1.64(q，J＝6Hz，2H)，1.85(九重峰，J＝6Hz，1H)，4.49(t，J＝6Hz，2H)，7.64(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z273(M+H)+，290(M+NH4)+。
330C. 2-(叔丁基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将实施例330B的中间体(700mg，2.57mmol)、4-(甲硫基)苯硼酸(560mg，3.34mmol)、碳酸铯(2.17g，6.67mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(210mg，0.18mmol)的二甲氧基乙烷(40ml)溶液回流下加热5小时。然后移去热源，将反应混合物于室温下搅拌64小时。将反应混合物过滤，真空浓缩滤液，得到棕色油状物。该油状物经柱层析纯化2次(硅胶，97∶3己烷/乙酸乙酯，然后96∶4己烷/乙酸乙酯)，得到半固体产物(产量：270mg，29.2％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81(d，J＝6Hz，6H)，1.49(q，J＝6Hz，2H)，1.63(九重峰，J＝6Hz，1H)，1.69(s，9H)，2.52(s，3H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.50(d，J＝9Hz，2H)，7.73(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 361(M+H)+。
330D. 2-(叔丁基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例10的方法，用2-(叔丁基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：188mg，63.9％)。M.p.138-139℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.81(d，J＝6Hz，2H)，1.48(q，J＝6Hz，2H)，1.48-1.68(m，1H)，1.69(s，9H)，3.10(s，3H)，4.38(t，J＝6Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，8.03(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 393(M+H)+。C20H28N2O4S的分析计算值：C，61.20；H，7.19；N，7.14。实测值：C，61.13；H，7.23；N，6.89。
                    实施例331
2-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例10的方法，用2-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例207C)取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：3.31g，96％)。M.p.112-114℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.31(m，3H)，4.10(m，3H)，7.52-7.65(m，3H)，7.75(m，1H)，7.90(m，2H)，8.07(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 391(M+H)+，408(M+NH4)+。C18H15ClN2O4S·0.25 H2O的分析计算值：C，54.68；H，3.95；N，7.08。实测值：C，54.59；N，3.65；N，6.98。
                    实施例332
2-(3-氯苯基)-4-羟基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将2-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(6.26g，16mmol)在5％NaOH(54ml)的二噁烷(39.4ml)溶液中的悬浮液回流下加热1.5小时。反应进行后，溶液变为橙色且均相。在恒定搅拌下将混合物冷却并倾至1N HCl中。滤出所得的白色固体，并用水冲洗，让其干燥过夜。将大部分干燥的产物吸收于二氯甲烷中，与甲苯共沸，以去除残留的水，得到所需产物，为白色固体(产量：6.79g，＞100％)。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ2.27(s，3H)，7.51-7.62(m，2H)，7.68(m，1H)，7.79(m，1H)，8.03(m，4H)，8.24(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 377(M+H)+，396(M+NH4)+。
                    实施例333
2-(3-氯苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
向实施例332中制备的2-(3-氯苯基)-4-羟基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(6.79g，16mmol)的0℃吡啶(160ml)溶液中加入对甲苯磺酰氯(3.06g，16mmol)。在氮气、搅拌下将溶液静置缓慢地温至室温。2.5小时后，在恒定搅拌下将该混合物倾至水中。滤出所得的灰白色固体，用水洗涤并干燥，得到所需产物(产量：6.26g，79％)。M.p.198-200℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ2.35(s，3H)，3.28(s，3H)，7.20(m，2H)，7.52-7.64(m，5H)，7.70(m，3H)，7.89(m，2H)，8.32(s，1H)。MS APCI+531(M+H)+，548(M+H2O)+，APCI-493(M+35)-。C24H19ClN2O6S2的分析计算值：C，54.29；H，3.61；N，5.28。实测值：C，54.55；H，3.46；N，5.57。
                    实施例334
2-(3-氯苯基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
在氮气、搅拌下，将实施例332中制备的2-(3-氯苯基)-4-羟基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮的POCl3溶液加热至回流3小时。将混合物冷却至室温，并在恒定旋转下倾至冰中。所产生的白色固体用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩为固体。粗制产物用快速层析纯化(SiO2，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到所需产物(产量：0.151g，29％)。M.p.203-204℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.29-3.36(3H，被水干扰)，7.60(m，3H)，7.76(m，1H)，7.92(m，2H)，8.14(m，2H)，8.25(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 395(M+H)+，412(M+NH4)+。C17H12Cl2N2O3S的分析计算值：C，51.66；H，3.06；N，7.09。实测值：C，51.67；H，3.03；N，6.93。
                    实施例335
2-(3-氯苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
向实施例333中制备的2-(3-氯苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(0.175g，0.33mmol)在THF(3.3ml)中的搅拌悬浮液中加入异丁醇(0.03ml，0.33mmol)和NaH(0.0132g，0.33mmol)。在氮气下搅拌所得的溶液1小时。将反应物倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗制固体用快速层析纯化(SiO2，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到所需产物(产量：0.1088g，76％)。M.p.166-169℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.78(d J＝6Hz，6H)，1.84(m，1H)，3.29(s，3H)4.20(d，J＝6Hz，2H)，7.51-7.63(m，3H)，7.76(m，1H)，7.92(m，2H)，8.07(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 433(M+H)+，450(M+NH4)+。C21H21ClN2O4S的分析计算值：C，57.07；H，5.01；N，6.33。实测值：C，57.06；H，4.78；N，6.13。
                    实施例336
2-(3-氯苯基)-4-(叔丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例335的方法，用叔丁醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.093g，66％)。M.p.232-235℃。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ1.18(s，9H)，3.30(s，3H)，7.52-7.64(m，3H)，7.74(m，1H)，7.92(m，2H)，8.08(m，2H)，8.20(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 433(M+H)+，450(M+NH4)+。C21H21ClN2O4S的分析计算值：C，58.26；H，4.89 N，6.47。实测值：C，58.21；N，4.88；N，6.28。
                    实施例337
2-(3-氯苯基)-4-(环己氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例335的方法，用环己醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.139g，92％)。半固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.09-1.50(m，6H)，1.57(m，2H)，1.88(m，2H)，3.13(s，3H)，5.19(m，1H)，7.38-7.48(m，2H)，7.59(m，1H)，7.70(m，1H)，7.83(m，2H)，7.92(s，1H)，8.07(m，2H)。MS APCI+459(M+H)+，476(M+H2O)+，APCI-458(M)-，493(M+35)-。C23H23ClN2O4S·0.25 H2O的分析计算值：C，59.60；H，5.11；N，6.04。实测值：C，59.48；H，4.86；N，5.88。
                    实施例338
2-(3-氯苯基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例335的方法，用新戊醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.109g，74％)。M.p.151-153℃。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ0.78(s，9H)，3.29(s，3H)，4.10(s，2H)，7.52-7.64(m，3H)，7.76(m，1H)，7.92(m，2H)，8.07(m，2H)，8.20(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 447(M+H)+，464(M+NH4)+。C22H23ClN2O4S的分析计算值：C，59.12；H，5.19；N，6.27。实测值：C，59.40；H，5.31；N，5.99。
                    实施例339
2-(3-氯苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例335的方法，用3-甲基-1-丁醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.229g，80.5％)。M.p.134-135℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.79(d，J＝6Hz，6H)，1.42-1.64(m，3H)，3.30(s，3H)，4.43(t，J＝6Hz，2H)，7.52-7.65(m，3H)，7.76(m，1H)，7.90(m，2H)，8.07(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 447(M+H)+，464(M+NH4)+。C22H23ClN2O4S的分析计算值：C，59.12；H，5.19；N，6.27。实测值：C，58.91；H，5.12；N，6.01。
                    实施例340
2-(3-氯苯基)-4-(3-辛炔-1-基氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例335的方法，用3-辛炔-1-醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.128g，77％)。油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.88(m，3H)，1.25-1.44(m，4H)，2.05(m，2H)，2.52(m，2H)，4.68(t，J＝6Hz，2H)，7.43(m，2H)，7.59(m，1H)，7.70(m，1H)，7.86(m，2H)，7.92(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 485(M+H)+。C25H25ClN2O4S的分析计算值：C，61.94；H，5.20；N，5.78。实测值：C，61.82；H，4.99；N，5.57。
                    实施例341
2-(3-氯苯基)-4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例335的方法，用N，N-(二甲基)乙醇胺取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.111g，75％)。M.p.110-113℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ2.29(bs，6H)，2.68(bs，2H)，4.68(t，J＝5Hz，2H)，7.38-7.48(m，2H)，7.57(m，1H)，7.68(m，1H)，7.89(m，2H)，8.07(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 448(M+H)+。C21H22ClN3O4S·0.50 H2O的分析计算值：C，55.19；H，5.07；N，9.19。实测值：C，55.24；H，4.97；N，9.07。
                    实施例342
2-(3-氯苯基)-4-[2-甲基-1-(1-甲基乙基)丙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例335的方法，用2，4-二甲基-3-戊醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.075g，48％)。半固体；1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.79(m，12H)，1.78-1.92(m，J＝6Hz，2H)，3.29(s，3H)，5.40(t，J＝6Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.72(m，1H)，7.91(m，2H)，8.07(m，2H)，8.17(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 475(M+H)+，492(M+NH4)+。C24H27ClN2O4S(0.75 H2O)的分析计算值：C，59.00；H，5.88；N，5.78。实测值：C，58.83；N，5.74；N，5.52。
                    实施例343
2-(3-氯苯基)-4-(苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例335的方法，用苯酚取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.053g，35％)。M.p.205-207℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.28(s，3H)，7.08(m，3H)，7.31(m，2H)，7.50-7.64(m，3H)，7.73(m，1H)，7.90(m，2H)，8.05(m，2H)，8.40(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 453(M+H)+，470(M+NH4)+。C23H17ClN2O4S的分析计算值：C，60.99；H，3.78；N，6.19。实测值：C，60.79；H，3.65；N，5.87。
                    实施例344
2-(3-氯苯基)-4-[3-(二甲基氨基)苯基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例335的方法，用3-(二甲基氨基)苯酚取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.057g，60％)。M.p.191-193℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ2.85(s，6H)，3.27(s，3H)，6.36(m，3H)，7.05(m，1H)，7.51-7.63(m，3H)，7.72(m，1H)，7.90(m，2H)，8.05(m，2H)，8.39(s，1H)。MS APCI+495(M+H)+，APCI-495(M)-，590(M+35)-。C25H22ClN3O4S的分析计算值：C，60.54；H，4.47；N，8.47。实测值：C，60.04；N，4.49；N，8.26。
                    实施例345
2-(3-氯苯基)-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例335的方法，用4-甲氧基苯酚取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.080g，69％)。M.p.182-184℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.27(s，3H)，3.70(s，3H)，6.84(m，2H)，7.00(m，2H)，7.56(m，3H)，7.72(m，1H)，7.90(m，2H)，8.04(m，2H)，8.38(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 483(M+H)+，500(M+NH4)+。C24H19ClN2O5S的分析计算值：C，59.64；H，3.97；N，5.80。实测值：C，59.86；H，3.94；N，5.62。
                    实施例346
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例335的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3-氯苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：150mg，61％)。M.p.116-117℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78(d，6H)，1.84(m，1H)，3.3(s，3H)，4.2(d，2H)，7.54(m，1H)，7.6(m，1H)，7.82(m，1H)，7.91(d，2H)，8.07(d，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 435(M+H)+，452(M+NH4)+。C21F2H20N2O4S的分析计算值：C，58.06；H，4.64；N，6.45。
                    实施例347
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例346的方法，用3-甲基-1-丁醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：63mg，23％)。M.p.121-123℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78(d，6H)，1.48(m，3H)，3.3(s，3H)，4.43(t，2H)，7.54(m，1H)，7.6(m，1H)，7.82(m，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.2(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 449(M+H)+，466(M+NH4)+。C22H22F2N2O4S的分析计算值：C，58.92；H，4.94；N，6.25。实测值：C，59.22；H，4.97；N，6.07。
                    实施例348
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例346的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3-二氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用4-氟苯酚取代异丁醇，制备标题化合物。M.p.168-170℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.39(s，3H)，7.15(d，4H)，7.51(m，1H)，7.6(m，1H)，7.75(m，3H)，7.97(t，1H)，8.4(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 491(M+H)+，508(M+NH4)+。C23H14F4N2O4S的分析计算值：C，56.33；H，2.88；N，5.71。实测值：C，56.07；H，2.94；N，5.33。
                    实施例349
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例346的方法，用新戊醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：1.18g，94％)。M.p.126-128℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78(s，9H)，3.3(s，3H)，4.1(s，2H)，7.51(m，1H)，7.6(m，1H)，7.82(m，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 449(M+H)+，466(M+NH4)+。C22H22F4N2O4S的分析计算值：C，58.92；N，4.94；N，6.25。实测值：C，59.03；H，5.03；N，6.18。
                    实施例350
2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(异丙氧基)乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例346的方法，用2-(异丙氧基)乙醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：432mg，72％)。M.p.105-107℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.95(d，6H)，3.3(s，3H)，3.43(m，1H)，3.54(m，2H)，4.63(m，2H)，7.54(m，1H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H).8.01(m，4H)，8.2(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 465(M+H)+，482(M+NH4)+。C22H22F2N2O5S的分析计算值：C，56.89；N，4.77；N，6.03。实测值：C，57.03；H，4.65；N，5.83。
                    实施例351
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基戊氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例346的方法，用3-甲基戊基-1-醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：400mg，80％)。M.p.100-102℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(m，6H)，1.05(m，1H)，1.28(m，3H)，1.6(m，1H)，3.3(s，3H)，4.45(m，2H)，7.5(m，1H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)，8.2(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 463(M+H)+，480(M+NH4)+。C23H24F2N2O4S的分析计算值：C，59.73；H，5.23；N，6.06。实测值：C，59.78；H，5.31；N，6.00。
                    实施例352
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯-1-基氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例346的方法，用4-甲基-3-戊烯-1-醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：405mg，67.8％)。 M.p.88-90℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.5(d，6H)，2.27(m，2H)，3.3(s，3H)，4.43(t，2H)，4.95(m，1H)，7.5(m，1H).7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，7.9(d，2H)，8.06(d，2H)，8.2(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 461(M+H)+，478(M+NH4)+。C23H22F2N2O4S的分析计算值：C，59.99；H，4.82；N，6.08。实测值：C，59.88；H，4.76；N，5.84。
                    实施例353
2-(3，4-二氟苯基)-4-[3-(甲氧基)丁氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例346的方法，用3-甲氧基丁基-1-醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：350mg，68％)。M.p.99-101℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，3H)，1.7(m，2H)，3.05(s，3H)，3.2(m，1H)，3.3(s，3H)，4.45(m，2H)，7.54(m，1H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.01(d，J＝9Hz，2H)，8.2(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 465(M+H)+，482(M+NH4)+。C22H22F2N2O5S的分析计算值：C，56.89；H，4.77；N，6.03。实测值：C，56.60；H，4.83；N，5.96。
                    实施例354
2-(3-氯苯基)-4-(N-甲基苄基氨基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
向N-甲基苄胺(67.5mg，0.56mmol)和四氢呋喃(3.7ml)的0℃快速搅拌的混合物中滴加正丁基锂溶液(0.235ml，0.59mmol，2.5M己烷溶液)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，于23℃搅拌1小时。将溶液冷却至-78℃，缓慢地沿反应容器内壁加入2-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(200mg，0.56mmol)。将反应混合物搅拌过夜，缓慢地温至23℃，同时进行冷却浴蒸发。反应物用水骤冷，用大量过量的乙酸乙酯稀释。分离各层，乙酸乙酯层再用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经层析分离(快速硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶9)，得到2-(3-氯苯基)-4-(N-甲基苄基氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(产量：145mg，58％)。
按照实施例10的方法，用2-(3-氯苯基)-4-(N-甲基苄基氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：143mg，95％)。M.p.60-85℃。1H NMR(300MHz，CDCl2)δ2.46(s，3H)，3.09(s，3H)，4.63(s，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.32-7.48(m，5H)，7.60(ddd，J＝7.2，1.8，1.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.70(dd，J＝1.8，1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 480(M+H)+。
                    实施例355
2-(4-氟苯基)-4-(1-哌啶基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
向哌啶(99.7mg，1.17mmol)和甲苯(8ml)冷却至-78℃的略微不均匀的溶液中滴加正丁基锂溶液(0.235ml，0.59mmol，2.5M己烷溶液)。于-78℃搅拌10分钟后，移去冷却浴，将混合物再于23℃搅拌1小时。用空气加热枪(heat gun)将2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(400mg，1.17mmol)分次溶于甲苯(3×6-7ml等份)，并冷却至0℃，然后通过注射器转移至氨化锂溶液(冷却至-78℃)。沿反应容器内壁缓慢加入。将反应混合物搅拌过夜，缓慢温至23℃，同时进行冷却浴蒸发。反应物用水骤冷，用大量过量的乙酸乙酯稀释。分离各层，乙酸乙酯层再用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经层析分离(快速硅胶，乙酸乙酯/己烷1∶2)，得到440mg(95％)的2-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-4-哌啶子基-3(2H)-哒嗪酮。
按照实施例10的方法，用2-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-4-哌啶子基-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：165mg，98％)。M.p.80-100℃。1H NMR(300MHz，CDCl2)δ1.59(br s，6H)，2.59(br s，4H)，3.14(s，3H)，7.17(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝8.7Hz，2H)，7.55-7.62(m，2H)，7.68(s，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 428(M+H)+。从CH2Cl2/C6H14中析出粉末。C22H22FN3O3S·0.25 C6H14的分析计算值：C，62.85；H，5.72；N，9.35。实测值：C，62.46；H，5.77；N，9.13。
                    实施例356
2-(4-氟苯基)-4-(1-吡咯烷基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例355的方法，用吡咯烷取代哌啶，制备标题化合物(产量：107mg，82％)。M.p.192-195℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.71-1.80(m，4H)，3.13(s，3H)，3.40-3.49(m，4H)，7.16(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.47-7.60(m，5H)，7.99(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z414(M+H)+。C21H20FN3O3S的分析计算值：C，61.00；H，4.87；N，10.16。实测值：C，60.95；H，4.94；N，10.07。
                    实施例357
2-(3-氯苯基)-4-(4-甲基苯硫基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
向实施例333中制备的2-(3-氯苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(0.0802g，0.15mmol)的EtOH(1.5ml)搅拌悬浮液中加入甲苯硫酚(0.019g，0.15mmol)和碳酸钾(0.0203g，0.15mmol)。将悬浮液在搅拌下加热至50℃2.5小时。在恒定搅拌下将混合物倾至水中。过滤所得的沉淀，用水冲洗并干燥，得到所需产物(产量：0.060g，83％)。M.p.178-178℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ2.19(s，3H)，3.23(s，3H)，6.95(m，2H)，7.08(m，2H)，7.52-7.66(m，3H)，7.72(m，1H)，7.88(m，2H)，8.08(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 483(M+H)+，500(M+NH4)+。C24H19ClN2O3S2·0.75 H2O的分析计算值：C，58.05；H，4.16；N，5.64。实测值：C，57.99；H，3.69；N，5.76。
                    实施例358
2-(3-氯苯基)-4-(2-吡啶硫基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例357的方法，用2-巯基吡啶取代甲苯硫酚，制备标题化合物(产量：0.061g，39％)。M.p.110-114℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.28(s，3H)，7.16(m，1H)，7.37(m，1H).7.51-7.71(m，5H)，7.81(m，2H)，8.03(m，2H)，8.27(s，1H)，8.34(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 470(M+H)+。C22H16ClN3O3S2·0.50 H2O的分析计算值：C，55.16；H，3.57；N，8.77。实测值：C，54.88；H，3.19；N，8.59。
                    实施例359
2-(3-氯苯基)-4-(苯基甲硫基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
向实施例333中制备的2-(3-氯苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(0.175g，0.33mmol)的THF(3.3ml)搅拌悬浮液中加入苄硫醇(0.04ml，0.33mmol)和TEA(0.046ml，0.33mmol)。将所得溶液于室温、氮气下搅拌1小时。将混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物经硫酸镁干燥并真空浓缩。所得的粗制产物经快速层析分离(SiO2，2∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到所需产物(产量：0.136g，85％)。M.p.142-145℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.31(s，3H)，4.36(s，2H)，7.17(m，2H)，7.21-7.33(m，3H)，7.51(m，2H)，7.57-7.64(m，3H)，7.74(m，1H)，8.01(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 483(M+H)+，500(M+NH4)+。C24H19ClN2O3S2的分析计算值：C，59.68；H，3.96；N，5.80。实测值：C，59.40；H，4.11；N，5.71。
                    实施例360
2-(3-氯苯基)-4-(2-呋喃基甲硫基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例359的方法，用糠硫醇取代苄硫醇，制备标题化合物(产量：0.162g，100％)。M.p.140-149℃。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ3.31(s，3H)，4.46(s，2H)，6.20(m，1H)，6.37(m 1H)，7.50-7.67(m，6H)，7.77(m，1H)，8.03(m，2H)，8.08(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 473(M+H)+，490(M+NH4)+。C22H17ClN2O4S2的分析计算值：C，55.87；，3.62；N，5.92。实测值：C，55.84；H，3.61；N，5.82。
                    实施例361
2-(3-氯苯基)-4-[2-(甲基丙基)硫基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例359的方法，用2-甲基-1-丙硫醇取代苄硫醇，制备标题化合物(产量：0.134g，91％)。油状物。1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ0.61(d，J＝6z，6H)，1.54-1.69(m，1H)，2.91(d，J＝6Hz，2H)，3.33(s，3H)，7.52-7.64(m，3H)，7.74(m，1H)，7.79(m，2H)，8.04(m，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 449(M+H)+，466(M+NH4)+。C21H21ClN2O3S2(0.50H2O)的分析计算值：C，55.07；H，4.84；N，6.11。实测值：C，54.70；H，4.64；N，5.85。
                    实施例362
2-(3-氯苯基)-4-(环戊基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
向实施例333中制备的2-(3-氯苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(0.175g，0.33mmol)的THF(3.3ml)的-78℃搅拌溶液中加入环戊基氯化镁(0.17ml，1.0M乙醚溶液)。将所得溶液在氮气下搅拌不足1小时，同时温至室温。将混合物倾至水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机物经硫酸镁干燥并真空浓缩。所得的粗制产物用快速层析纯化(SiO2，2∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到所需产物(产量：0.1328g，94％)。M.p.155-157℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ1.50(m，2H)，1.66(m，2H)，1.79(m，2H)，2.09(m，2H)，2.90(m，J＝8Hz，1H)，3.26-3.37(3H，被水干扰)，7.49-7.63(m，3H)，7.71(m，3H)，7.97(s，1H)，8.10(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 429(M+H)+，446(M+NH4)+。C22H21ClN2O3S的分析计算值：C，61.60；H，4.93；N，6.53。实测值：C，61.48；H，4.81；N，6.22。
                    实施例363
2-(3-氯苯基)-4-(3-甲基丙基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例362的方法，用异丁基氯化镁取代环己基氯化镁，制备为油状物的标题化合物(产量：0.132g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.77(d，J＝6Hz，6H)，2.08(m，1H)，2.54(d，J＝7Hz，2H)，7.36-7.46(m，2H)，7.56(m，2H)，7.62(m，1H)，7.73(m，2H)，8.11(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 417(M+H)+，434(M+NH4)+。C21H21ClN2O3S·0.50 H2O的分析计算值：C，59.21；H，5.20；N，6.57。实测值：C，59.27；H，5.40；H，6.12。
                    实施例364
2-(3-氯苯基)-4-(环己基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例362的方法，用环己基甲基溴化镁取代环戊基氯化镁，制备为油状物的标题化合物(产量：0.0579g，38％)。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.66(m，2H)，1.03(m3H)，1.50(m，6H)，1.61(m，1H)，2.46(m，1H)，3.27-3.42(3H，被水干扰)，7.50-7.66(m，3H)，7.75(m，3H)，7.99(s，1H)，8.10(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 457(M+H)+，474(M+NH4)+。C24H25ClN2O3S的分析计算值：C，63.08；H，5.51；N，6.13。实测值：C，63.08；H，5.47；N，6.04。
                    实施例365
2-(3-氯苯基)-4-(2-环己基乙基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例362的方法，用环己基乙基溴化镁取代环戊基氯化镁，制备标题化合物(产量：0.165g，94％)。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.76(m，3H)，0.99-1.21(m，5H)，1.31-1.62(m，8H)，2.42-2.56(1H，被DMSO干扰)，3.25-3.34(2H，被水干扰)，7.48-7.65(m，3H)，7.48-7.65(m，3H)，7.76(m，3H)，8.01(s，1H)，8.10(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 471(M+H)+，488(M+NH4)+。C25H27ClN2O3S的分析计算值：C，63.75；H，5.78；N，5.95。实测值：C，63.48；H，5.70；N，5.67。
                    实施例366
2-(3-氯苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例362的方法，用3-甲基丁基溴化镁取代环己基氯化镁，制备标题化合物(产量：0.0221g，16％)。M.p.60-65℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.75(d，J＝7Hz，6H)，1.32-1.52(m，3H)，3.31(s，3H)，7.50-7.65(m，3H)，7.77(m，3H)，8.03(s，1H)，8.11(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 431(M+H)+，448(M+NH4)+。C22H23ClN2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，60.68；H，5.43；N，6.43。实测值：C，60.29；H，5.60；N，6.17。
                    实施例367
2-(3-氯苯基)-4-苄基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例362的方法，用苄基氯化镁取代环己基氯化镁，制备标题化合物。M.p.174-177℃(产量：25.9g，57％)。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.30(s，3H)，3.91(bs，2H)，7.02(m，2H)，7.12-7.25(m，3H)，7.51-7.64(m，3H)，7.72(m，3H)，8.07(m，2H)，8.12(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 451(M+H)+，468(M+NH4)+。C24H19ClN2O3S的分析计算值：C，63.92；H，4.25；N，6.21。实测值：C，63.69；H，4.28；N，6.02。
                    实施例368
2-(3-氯苯基)-4-环己基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例362的方法，用环己基氯化镁取代环戊基氯化镁，制备标题化合物(产量：0.099g，68％)。M.p.85-90℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01-1.30(m，3H)，1.48-1.69(m，3H)，1.75(m，2H)，2.28(m，2H)，2.57(m，1H)，3.16(s，3H)，7.35-7.46(m，2H)，7.50-7.62(m，3H)，7.68(m，2H)，8.11(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 443(M+H)+，460(M+NH4)+。C23H23ClN2O3S(1.25 H2O)的分析计算值：C，59.34；H，5.52；N，6.01。实测值：C，59.02；H，5.24；N，5.65。
                    实施例369
2-(3-氯苯基)-4-(4-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用4-氟苄基氯化镁取代环戊基氯化镁，制备标题化合物(产量：0.1895g，41％)。M.p.183-185℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.25-3.36(3H，被水干扰)，3.89(bs，2H)，6.97-7.09(m，4H)，7.50-7.64(m，3H)，7.71(m，3H)，8.06(m，2H)，8.11(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 469(M+H)+，486(M+NH4)+。C24H18ClFN2O3S的分析计算值：C，61.47；H，3.87；N，5.97。实测值：C，61.23；H，3.84；N，5.77。
                    实施例370
2-(3-氯苯基)-4-(4-甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例362的方法，用对-甲苯基溴化镁取代环戊基氯化镁，制备标题化合物(产量：65mg，40.9％)。M.p.222-224℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ2.28(s，3H)，3.25(s，3H)，7.12(t，4H)，7.6(m，5H)，7.79(t，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z451(M+H)+，468(M+NH4)+。C24H19ClN2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，63.92；H，4.25；N，6.21。实测值：C，62.99；H，4.28；N，5.85。
                    实施例371
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例362的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并用3-氟-4-甲基苯基溴化镁取代环己基氯化镁，得到所述甲基硫化物化合物，制备2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮。
按照实施例10的方法，将所述甲基硫化物氧化，得到标题化合物(产量：265mg，85.4％)。M.p.204-206℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.25(br s，3H)，3.08(s，3H)，6.83(dd，J＝9Hz，1.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝9Hz，1.5Hz，1H)，7.08(t，J＝9Hz，1H)，7.23-7.33(m，1H)，7.41(d，J＝9Hz，2H)，7.49-7.56(m，1H)，7.61-7.69(m，1H)，7.93(d，J＝9Hz，2H)，7.99(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 471(M+H)+，488(M+NH4)+。C24H17F3N2O3S的分析计算值：C，61.28；H，3.62；N，5.96。实测值：C，61.07；H，3.95；N，5.56。
                    实施例372
2-(3-氯苯基)-4-(苯乙基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用2-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用苯乙基氯化镁取代环己基氯化镁，然后用实施例10的方法将其氧化，制备标题化合物(产量：0.100g，39％)。M.p.142-145℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ2.80(m，4H)，3.30(s，3H)，7.01(m，2H)，7.21(m，3H)，7.51-7.60(m，4H)，7.63(m，1H)，7.78(m，1H)，8.03(m，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 465(M+H)+，482(M+NH4)+。C25H21ClN2O3S的分析计算值：C，64.58；H，4.55；N，6.02。实测值：C，64.24；H，4.50；N，5.90。
                    实施例373
2-(3-氯苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
373A. 2-(3-氯苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-溴-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例194B的方法，用2-(3-氯苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮(实施例207A)取代2-(4-氟苯基)-4，5-二溴-3(2H)-哒嗪酮，并用2-甲基-1-丙醇取代甲醇，制备标题化合物。
373B. 2-(3-氯苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例6的方法，用2-(3-氯苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-溴-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-溴-5-甲氧基-3(2H)-哒嗪酮，并用3-氟-4-(甲硫基)苯硼酸(实施例72C)取代4-氟苯硼酸，制备标题化合物。
373C. 2-(3-氯苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例10的方法，将所述甲基硫化物化合物氧化，得到标题化合物(产量：0.73g，100％)。M.p.180-183℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.82(d，J＝6Hz，2H)，3.30-3.39(3H，被H2O干扰)，4.25(d，J＝6Hz，2H)，7.57(m，3H)，7.75(m，1H)，7.85(m，1H)，8.00(m，1H)，8.23(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 451(M+H)+，468(M+NH4)+。C21H20ClFN2O4S的分析计算值：C，55.94；H，4.47；N，6.21。实测值：C，55.73；H，4.58；N，6.01。
                    实施例374
2-(3-氯苯基)-4-(苄氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
向2-(3-氯苯基)-4-羟基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例332)(0.100g，0.28mmol)在DMF(2.8ml)中的搅拌溶液加入苄基氯(0.32ml，0.28mmol)。在加热至60℃下，将所得溶液搅拌过夜。真空去除溶剂，将所得的残余物分配于乙酸乙酯和10％柠檬酸之间。用乙酸乙酯萃取后，合并的有机物经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗制产物用快速层析纯化(SiO2，1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到所需产物(产量：0.096g，76％)。M.p.110-113℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.39(s，3H)，5.48(s，2H)，7.29(m，4H)，7.59-7.71(m，3H)，7.76(m，3H)，8.00(m，2H)，8.21(s，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 467(M+H)+，484(M+NH4)+。C24H19ClN2O4S的分析计算值：C，61.73；H，4.10；N，6.00。实测值：C，62.00；H，4.18；N，5.93。
                    实施例375
2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例194C的方法，将2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-溴-3(2H)-哒嗪酮(实施例194B)转化为2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，接着按照实施例10的方法氧化。按照实施例332的方法，通过用NaOH处理，将所述甲氧基化合物转化为2-(3-氯苯基)-4-羟基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮。根据实施例333的方法用对-甲苯磺酰氯处理所述羟基化合物，得到2-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲苯磺酰氧基-3(2H)-哒嗪酮。
按照实施例335的方法，用2-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲苯磺酰氧基-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲苯磺酰氧基-3(2H)-哒嗪酮，并用3-甲基-1-丁醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.3932g，94％)。M.p.117-120℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.79(d，J＝6Hz，6H)，1.41-1.59(m，3H)，3.30(s，3H)，4.42(d，J＝5Hz，2H)，7.36(m，2H)，7.65(m，2H)，7.90(m，2H)，8.06(m，2H)，8.18(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 431(M+H)+，448(M+NH4)+。C22H23FN2O4S的分析计算值：C，61.38；H，5.39；N，6.51。实测值：C，61.42；H，5.30；N，6.40。
                    实施例376
2-(4-氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例335的方法，用2-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲苯磺酰氧基-3(2H)-哒嗪酮(作为实施例375的中间体制备)取代2-(3-氯苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲苯磺酰氧基-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：0.486g，100％)。M.p.121-128℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.78(d，J＝7Hz，6H)，1.84(m，1H)3.30(s，3H)，4.20(d，J＝6Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.66(m，2H)，7.92(m，2H)，8.07(m，2H)，8.19(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 417(M+H)+，434(M+NH4)+。C21H21FN2O4S·0.50 H2O的分析计算值：C，59.28；H，5.21；N，6.58。实测值：C，59.49；H，4.97；N，6.34。
                    实施例377
2-(4-氟苯基)-4-(4-氟苄基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例62的方法，由4-(4-氟苯基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮开始，并与1-碘-4-氟苯反应，制备标题化合物(产量：0.0881g，78％)。M.p.175-177℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.27-3.36(3H，被H2O干扰)，3.88(bs，2H)，6.98-7.09(m，4H)，7.34(m，2H)，7.65(m，2H)，7.71(m，2H)，8.06(m，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 453(M+H)+，470(M+NH4)+。C24H18F2N2O3S的分析计算值：C，63.71；H，4.01；N，6.19。实测值：C，63.61；H，4.26；N，6.03。
                    实施例378
2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，用3-甲基丁基溴化镁取代环己基氯化镁，制备标题化合物(产量：0.325g，69％)。M.p.151-154℃。1HNMR(300MHz，DMSO d6)δ0.75(d，J＝7Hz，6H)，1.32-1.51(m，3H)，3.31(s，3H)，7.37(m，2H)，7.66(m，2H)，7.77(m，2H)，8.00(s，1H)，8.10(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 415(M+H)+，432(M+NH4)+。C22H23FN2O3S·0.50 H2O的分析计算值：C，62.39；H，5.71；N，6.61。实测值：C，62.04；H，5.78；N，6.46。
                    实施例379
2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
向按照实施例11制备的4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(172mg，0.5mmol)和对-甲苯磺酸水合物(19mg，0.1mmol)的二噁烷(10ml)溶液中加入2，3-二氢吡喃(2ml)。将混合物于室温下搅拌6小时。然后将混合物倾至饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。真空浓缩乙酸乙酯，残余物经层析分离(硅胶，1∶1己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(产量：25mg，11％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.54(m，2H)，1.74(m，2H)，2.00(m，1H)，2.17(m，1H)，3.23(s，1H)，3.62(m，1H)，4.00(m，1H)，5.98(m，1H)，7.13(7，J＝9Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.86(d，J＝9Hz，2H)，8.12(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 429(M+H)+。
                    实施例380
2-(3-(4-氟苯基)苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例4的方法，用2-(3-溴苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例166)取代2-苄基-4-溴-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用氟化铯取代碳酸钠，制备标题化合物(产量：0.62g，62％)。M.p.222-225℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.24(s，3H)，7.16(m，2H)，7.36(m，3H)，7.53(m，2H)，7.64(m，2H)，7.73-7.81(m，3H)，7.93(m，3H)，8.27(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 515(M+H)+，532(M+NH4)+。C29H20F2N2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，67.10；H，3.98；N，5.35。实测值：C，66.93；H，3.99；N，5.17。
                    实施例381
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[3-氟-4-(氨基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例261的方法，用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(2，2，2-三氟乙基)-4-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮。
用1份相当量的间氯过苯甲酸氧化所述甲基硫化物，得到所述甲基亚砜。按照实施例68的方法，将所述亚砜转化为标题化合物(产量：196mg，28％)。M.p.144-145℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(s，9H)，4.23(s，2H)，4.82(q，J＝8Hz，2H)，5.10(s，2H)，7.46(s，1H)，7.48(br s，1H)，7.79(s，1H)，8.03(t，J＝8Hz，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 438(M+H)+。C17H19F3N3O4S的分析计算值：C，46.68；H，4.38；N，9.61。实测值：C，46.76；H，4.30；N，9.52。
                    实施例382
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟-4-(氨基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例68的方法，用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：260mg，26％)。M.p.163-164℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86(d，J＝6.6Hz，6H)，1.91(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，4.34(d，J＝6.6Hz，2H)，5.11(br s，2H)，7.43-7.52(m，2H)，7.80(s，1H)，8.02(t，J＝8Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 424(M+H)+，441(M+NH4)+。C16H17F4N3O4S的分析计算值：C，45.39；H，4.05；N，9.92。实测值：C，59.89；H，3.83；N，8.61。
                    实施例383
2-苄基-4-(4-氟苄基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，用2-苄基-4-(4-氟苯基甲基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：0.5723g，34％)。M.p.120-123℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.83(bs，2H)，5.30(bs，2H)，6.95-7.06(m，4H)，7.28-7.40(m，5H)，7.47(m，2H)，7.60(m，2H)，7.91(m，2H)，7.95(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 450(M+H)+，467(M+NH4)+。C24H20FN3O3S的分析计算值：C，64.13；H，4.48；N，9.35。实测值：C，63.76；N，4.71；N，9.02。
                    实施例384
2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
向2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(130mg，0.3mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(DBAD)(69mg，0.3mmol)在THF(30ml)中的-78℃溶液中滴加1N 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮化(silazide)锂(0.9ml，0.9mmol)的THF溶液。加入后，将反应物于-78℃再搅拌45分钟(或直至TLC显示原料消失)。反应物用饱和氯化铵水溶液骤冷，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取物经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到220mg粗制加成物。
将上述加成物溶于THF(30ml)中，于室温下用1N NaOH(3ml)处理5小时。加入乙酸钠(NaOAc·3H2O，1.38g，10mmol)，然后加入羟胺-O-磺酸(1.13g，10mmol)和水(30ml)。所得混合物于室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经层析纯化(硅胶，1∶1己烷-乙酸乙酯)，得到所需产物(产量：70mg，54％)。M.p.185-189℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ5.33(s，2H)，7.11(m，2H)，7.22(m，2H)，7.40(m，7H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，8.10(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 436(M+H)+。C23H18FN3O3S·0.75 H2O的分析计算值：C，61.65；H，4.26；N，9.04。实测值：C，61.67；H，4.61；N，8.66。
                    实施例385
2-(4-氟苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，将实施例108的产物转化为标题磺酰胺(产量：65mg，28.8％)。M.p.227-229℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.08-7.17(m，4H)，7.36(t，J＝3Hz，2H)，7.47(br s，2H)，7.61-7.69(m，2H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)，7.93(d，J＝9Hz，2H)，8.40(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 469(M+H)+，486(M+NH4)+。C24H15F2N3O4S的分析计算值：C，58.02；H，3.30；N，9.24。实测值：C，57.84；H，3.34；N，9.01。
                    实施例386
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例384的方法，将实施例371的产物转化为标题磺酰胺(产量：45mg，28％)。M.p.198-200℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.87(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.13(dt，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.19(t，J＝7Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.47(br s，2H)，7.52-7.69(m，2H)，7.79(d，J＝9Hz，2H)，7.82-7.89(m，1H)，8.25(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 472(M+H)+，489(M+NH4)+。
                    实施例387
2-(4-氟苯基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例384的方法，将实施例250的产物转化为标题磺酰胺(产量：185mg，46％)。M.p.187-188℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.22(br s，3H)，6.87(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.16(q，J＝9Hz，2H)，7.38(t，J＝9Hz，2H)，7.46(br s，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.67-7.73(m，2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 454(M+H)+，471(M+NH4)+。C23H17F2N3O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，60.36；H，3.87；N，9.19。实测值：C，60.30；H，4.26；N，8.83。
                    实施例388
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例384的方法，将实施例109的产物转化为标题磺酰胺(产量：110mg，45.7％)。M.p.224-226℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.86(br s，2H)，6.89-7.03(m，4H)，7.19-7.30(m，1H)，7.45-7.52(m，1H)，7.56-7.66(m，1H)，7.79(d，J＝9Hz，2H)，8.04(d，J＝9Hz，1H)，8.08(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 474(M+H)+，491(M+NH4)+。C22H14F3N3O4S·0.25 H2O的分析计算值：C，55.32；H，2.93；N，8.80。实测值：C，55.26；H，3.11；N，8.58。
                    实施例389
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例384的方法，将实施例247的产物转化为标题磺酰胺(产量：230mg，38％)。M.p.243-245℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.17(br s，3H)，6.94-7.09(m，2H)，7.25(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.41-7.48(m，4H)，7.60(t，J＝9Hz，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，7.95(dd，J＝6Hz，3Hz，1H)，8.25(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 469(M+H)+，486(M+NH4)+。C23H16ClF2N3O3S的分析计算值：C，56.67；H，3.29；N，8.63。实测值：C，56.81；H，3.35；N，8.95。
                    实施例390
2-(4-氟苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例384的方法，将实施例245的甲基砜产物转化为标题磺酰胺(产量：78mg，28.3％)。M.p.202-204℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，4.86(s，2H)，6.83-6.91(m，2H)，7.14-7.25(m，3H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，7.65-7.72(m，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.0(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 454(M+H)+，471(M+NH4)+。C23H17F2N3O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，60.36；N，3.77；N，9.19。实测值：C，60.24；H，3.93；N，9.25。
                    实施例391
2-(3-氯苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例384的方法，将实施例224的甲基砜产物转化为标题磺酰胺(产量：125mg，39％)。M.p.187-188℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.21(s，3H)，4.71(s，2H)，6.85-6.92(m，2H)，7.21(d，J＝9Hz，1H)，7.32-7.47(m，2H)，7.37(d，J＝9Hz，2H)，7.64(dt，J＝7Hz，3Hz，1H)，7.77(br s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 470(M+H)+，487(M+NH4)+。C23H17ClFN3O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，58.32；1H，3.65；N，8.88。实测值：C，58.27；H，3.91；N，8.62。
                    实施例392
2-(3-氯苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(3-氯苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例366)取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：0.0756g，16％)。M.p.167-170℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.78(d，J＝6Hz，6H)，1.47(5H，被己烷干扰)，7.51-7.65(m，4H)，7.68(m，2H)，7.75(m，1H)，7.98(m，2H)，8.03(s，1H)，8.60(bs，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 432(M+H)+，449(M+NH4)+。C21H22ClN3O3S(0.25H2O)的分析计算值：C，57.79；H，5.19；N，9.62。实测值：C，57.78；H，5.02；N，9.40。
                    实施例393
2-(3-氯苯基)-4-(苯乙基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(3-氯苯基)-4-(苯乙基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例372)取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：0.075g，17％)。半固体。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ2.80(m，4H)，3.29-3.42(3H，被水干扰)，6.96(m，2H)，7.14-7.28(m，3H)，7.46-7.68(m，7H)，7.78(m，1H)，7.92(m，2H)，8.01(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 466(M+H)+，483(M+NH4)+。C24H20ClN2O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，61.27；H，4.39；N，8.93。实测值：C，61.18；H，4.68；N，8.58。
                    实施例394
2-(3-氯苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(3-氯苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例339)取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：0.575g，18％)。M.p.137-139℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.81(d，J＝7Hz，6H)，1.49(m，2H)，1.57(m，1H)，4.42(t，J＝7Hz，2H)，7.44-7.65(m，5H)，7.76(m，1H)，7.84(m，2H)，7.94(m，2H)，8.20(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 448(M+H)+，465(M+NH4)+。C21H22ClN3O4S的分析计算值：C，56.31；H，4.95；N，9.38。实测值：C，56.02；H，4.82；N，9.31。
                    实施例395
2(3-氯苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(3-氯苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例335)取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：0.0458g，25％)。M.p.80-85℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.80(d，J＝6Hz，6H)，1.74-1.92(m，3H)，4.20(d，J＝6Hz，2H)，7.49-7.64(m，5H)，7.76(m，1H)，7.85(m，2H)，7.95(m，2H)，8.21(m，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 434(M+H)+，451(M+NH4)+。C20H20ClN3O4S的分析计算值：C，55.36；H，4.65；N，9.68。实测值：C，55.12；H，4.58；N，9.42。
                    实施例396
2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例378)取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：0.090g，21％)。M.p.180-183℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.78(d，J＝6Hz，6H)，1.49(m，5H)，7.36(m，2H)，7.53(m，2H)，7.62-7.73(m，4H)，7.98(m，3H)。MS(DCI-NH3)m/z 416(M+H)+，433(M+NH4)+。C21H22FN3O3S的分析计算值：C，60.71；H，5.34；N，10.11。实测值：C，60.37；H，5.36；N，9.84。
                    实施例397
2-(4-氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(4-氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例376)取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：0.024g，6％)。M.p.132-136℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.79(d，J＝6Hz，6H)，1.83(m，1H)，4.19(d，J＝6Hz，2H)，7.36(m，2H)，7.50(m，2H)，7.66(m，2H)，7.84(m，2H)，7.95(m，2H)，8.18(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 418(M+H)+，435(M+NH4)+。C20H20FN3O4S的分析计算值：C，57.54；H，4.83；N，10.07。实测值：C，57.26；N，5.00；N，9.78。
                    实施例398
2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例375)取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：0.051g，18％)。黄色油状物。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.80(d，J＝5Hz，6H)，1.47(m，3H)，4.42(t，J＝6Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.50(m，1H)，7.65(m，2H)，7.83(m，2H)，7.93(m，2H)，8.18(s，1H)，8.60(bs，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 432(M+H)+，449(M+NH4)+。C21H22FN3O4S的分析计算值：C，58.46；H，5.14；N，9.74。实测值：C，58.16；H，5.21；N，9.57。
                    实施例399
2-(叔丁基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
用1份相当量的间氯过苯甲酸将实施例330C中制备的2-(叔丁基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮氧化为相应的甲基亚砜。按照实施例68的方法，将所述亚砜转化标题磺酰胺(产量：1.25g，54％)。M.p.153-155℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(d，J＝6Hz，2H)，1.48(q，J＝6Hz，2H)，1.49-1.69(m，1H)，1.70(s，9H)，4.37(t，J＝6Hz，2H)，4.32(s，2H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，7.72(s，1H)，8.01(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 394(M+H)+。C19H27N3O4S的分析计算值：C，57.99；H，6.91；N，10.67。实测值：C，58.11；H，6.71；N，10.58。
                    实施例400
2-(3，4-二氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-4-(4-氟苯基)-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例182)取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：950mg，54％)。M.p.177-181℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.15(t，2H)，7.29(m，2H)，7.43(s，1H)，7.45(bs，2H)，7.59(m，2H)，7.76(d，J＝9Hz，2H)，7.85(m，1H)，8.27(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 458(M+H)+，475(M+NH4)+。C22H14F3N3O3S的分析计算值：C，57.77；H，3.08；N，9.19。实测值：C，57.22；H，3.28；N，8.99。
                    实施例401
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：380mg，47％)。M.p.208-210℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.15(t，2H)，7.27(m，2H)，7.43(s，1H)，7.45(bs，2H)，7.51(d，J＝9Hz，4H)，7.6(t，1H)，7.7(m，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.94(dd，1H)，8.25(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 474(M+H)+，491(M+NH4)+。C22H14F2Cl2N3O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，55.76；H，2.98；N，8.87。实测值：C，56.05；H，3.42；N，8.65。
                    实施例402
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：105mg，27％)。M.p.243-245℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.2(s，3H)，7.01(m，2H)，7.25(m，1H)，7.45(s，1H)，7.47(bs，2H)，7.6(m，2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，7.85(m，1H)，8.26(s，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 472(M+H)+，489(M+NH4)+。C24H17F3N2O3S·0.5 H2O的分析计算值：C，58.59；H，3.42；N，8.91。实测值：C，57；H，4.23；N，8.89。
                    实施例403
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：35mg，42％)。M.p.169-171℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78(d，6H)，1.84(m，1H)，4.2(d，2H)，7.54(m，3H)，7.6(m，1H)，7.82(m，3H)，7.91(d，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 436(M+H)+，453(M+NH4)+。C20H19F2N3O4S·0.25 H2O的分析计算值：C，55.17；H，4.40；N，9.65。实测值：C，54.19；H，4.25；N，9.35。
                    实施例404
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例384的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：58mg，52％)。M.p.171-173℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，6H)，1.4，(m，3H)，2.48(m，2H)，3.3(s，3H)，7.51(m，1H)，7.65(m，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.81(m，1H)，8.05(s，1H)，8.12(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 434(M+H)+，451(M+NH4)+。C21H21F2N3O3S·0.25 H2O的分析计算值：C，58.19；H，4.88；N，9.69。实测值：C，57.69；N，5.01；N，9.18。
                    实施例405
2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例384的方法，用2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(3-甲基丁基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：102mg，61.8％)。M.p.154-156℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，6H)，1.4(m，3H)，2.48(m，2H)，7.54(s，2H)，7.6(m，1H)，7.69(m，2H)，7.93(dd，1H)，8.05(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 450(M+H)+，468(M+NH4)+。C22H22FN2O3SCl·0.25 H2O的分析计算值：C，58.86；H，4.94；N，6.24。实测值：C，59.23；H，5.12；N，6.00。
                    实施例406
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：310mg，38％)。M.p.173-175℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.8(s，9H)，3.3(s，3H)，4.1(s，2H)，7.51(m，3H)，7.6(m，1H)，7.85(m，3H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 450(M+H)+，467(M+NH4)+。C21H21F2N3O4S的分析计算值：C，56.12；H，4.71；N，9.35。实测值：C，55.83；，4.73；N，9.08。
                    实施例407
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[3-氟-4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例400的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：125mg，31％)。M.p.224-226℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.15(d，4H)，7.51(m，1H)，7.6(m，2H)，7.75(m，4H)，7.9(t，1H)；8.4(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 492(M+H)+，509(M+NH4)+。C22H13F4N3O4S的分析计算值：C，53.77；H，2.67；N，8.55。实测值：C，53.33；H，2.84；N，8.22。
                    实施例408
2-(3，3-二氟-2-丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[3-氟-4-(氨基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
用1份相当量的间氯过苯甲酸氧化按照实施例72的方法制备的中间体2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[3-氟-4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，得到甲基亚砜，按照实施例68的方法，将其转化为磺酰胺。按照实施例11的方法，将所述磺酰胺物质去苄基化，按照实施例127的方法N-烷基化，并用1，3-二溴-1，1-二氟丙烷取代3，4-二氟苄基溴且用4份相当量的碳酸钾，得到标题化合物(产量：120mg，27％)。M.p.180-183℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.71(dt，J＝15Hz，7.5Hz，2H)，4.75(d，J＝7.5Hz，2H)，5.06(s，2H)，7.02(m，2H)，7.19(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.87(t，J＝7.5Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 440(M+H)+。C19H13F4N3O3S的分析计算值：C，51.93；H，2.98；N，9.56。实测值：C，51.71；H，3.15；N，9.28。
                    实施例409
2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(2-丙氧基)乙氧基]-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(2-丙氧基)乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：110mg，34％)。M.p.54-56℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.0(d，6H)，3.43(m，1H)，3.54(m，2H)，4.63(m，2H)，7.5(m，3H)，7.6(m，1H)，7.8(m，1H)，7.95(m，4H)，8.2(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 466(M+H)+，483(M+NH4)+。C21H21F2N3O5S的分析计算值：C，54.19；H，4.55；N，9.03。实测值：C，54.29；H，4.67；N，8.95。
                    实施例410
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物。M.p.70-73℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.5(d，6H)，2.27(m，2H)，4.43(t，2H)，4.5(m，1H)，7.5(m，2H)，7.6(m，1H)，7.8(m，2H)，7.92(d，J＝2H，2H)，8.2(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 462(M+H)+，479(M+NH4)+。C22H21F2N3O4S的分析计算值：C，57.26；H，4.59；N，9.11。实测值：C，56.96；H，4.70；N，9.01。
                    实施例411
2-(3-氯苯基)-4-(3-氟苯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例335的方法，用3-氟苯酚取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.034g，22％)。M.p.178-180℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.27(s，3H)，6.88-7.00(m，2H)，7.10(m，1H)，7.36(m，1H)，7.59(m，3H)，7.74(m，1H)，7.90(m，2H)，8.06(m，2H)，8.43(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 488(M+H)+。C23H16ClFN2O4S·0.25 H2O的分析计算值：C，58.10；H，3.49；N，5.89。实测值：C，58.04；H，3.59；N，5.80。
                    实施例412
2-(3-氯苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟-4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例384的方法，用2-(3-氯苯基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：0.019g，10％)。M.p.157-159℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.81(d，J＝6Hz，6H)，1.86(m，1H)，4.24(d，J＝6Hz，2H)，7.75(m，3H)，7.66(m，1H)，7.73(m，2H)，7.83m，2H)，7.91(m，1H)，8.23(s，1H)。C21H19ClFN3O4S的分析计算值：C，53.16；H，4.24；N，9.30。实测值：C，53.02；H，4.43；N，9.10。
                    实施例413
2-(3-氯苯基)-4-(4-甲基戊氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例335的方法，用4-甲基-1-戊醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.137g，90％)。M.p.139-140℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.74(d，J＝6Hz，6H)，1.03(m，2H)，1.39(m，1H)，1.54(m，2H)，3.29(s，3H)，4.40(t，J＝5Hz，2H)，7.51-7.60(m，3H)，7.75(m，1H)，7.90(m，2H)，8.07(m，2H)，8.20(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 461(M+H)+，478(M+NH4)+。C23H25ClN2O4S的分析计算值：C，59.95；H，5.97；N，6.08。实测值：C，59.62；H，5.63；N，5.86。
                    实施例414
2-(4-氟苯基)-4-(4-甲基戊氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例335的方法，用2-(4-氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3-氯苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用4-甲基-1-戊醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.128g，85％)。M.p.123-125℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.74(d，J＝6Hz，6H)，1.03(m，2H)，1.39(m，1H)，1.54(m，2H)，3.28(s，3H)，4.39(t，J＝6Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.66(m，2H)，7.91(m，2H)，8.07(m，2H)，8.18(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 445(M+H)+。C23H25FN2O4S的分析计算值：C，62.14；H，5.67；N，6.30。实测值：C，62.28；H，5.59；N，6.25。
                    实施例415
2-(4-氟苯基)-4-羟基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例332的方法，用2-(4-氟苯基)-4-甲氧基5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3-氯苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：2.022g，97％)。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ3.28(s，3H)，7.38(m，2H)，7.70(m，2H)，8.03(m，4H)，8.22(s，1H)。MS(APCI-+Q1MS)361(M+H)+，(-Q1MS)359(M-H)-。
                    实施例416
2-(4-氟苯基)-4-环丙基甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例335的方法，用2-(4-氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3-氯苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用环丙基甲醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.117g，83％)。M.p.166-167℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.22(m，2H)，0.46(m，2H)，1.10(m，1H)，3.31(s，3H)，4.30(d，J＝7Hz，2H)，7.36(m，2H)，7.66(m，2H)，7.96(m，2H)，8.07(m，2H)，8.20(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 415(M+H)+，432(M+NH4)+。C23H25ClN2O4S的分析计算值：C，60.86；H，4.62；N，6.76。实测值：C，60.76；，4.72；N，6.61。
                    实施例417
2-(4-氟苯基)-4-(2-环丙基-1-乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例335的方法，用2-(4-氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3-氯苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用2-环丙烷乙醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.1472g，100％)。M.p.111-117℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ-0.01(m，2H)，0.31(m，2H)，0.60(m，1H)，1.49(q，J＝6Hz，2H)，3.29(s，3H)，4.48(t，J＝6Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.65(m，2H)，7.91(m，2H)，8.06(m，2H)，8.17(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z429(M+H)+，446(M+NH4)+。C22H21FN2O4S的分析计算值：C，61.67；H，4.94；N，6.54。实测值：C，61.59；H，5.02；N，6.45。
                    实施例418
2-(3-氯苯基)-4-环丙烷甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例335的方法，用环丙烷甲醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.0917g，64％)。M.p.158-161℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.22(m，2H)，0.46(m，2H)，1.13(m，1H)，3.31(s，3H)，4.31(d，J＝7Hz，2H)，7.57(m，3H)7.75(m，1H)，7.96(m，2H)，8.08(m，2H)，8.23(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 431(M+H)+，448(M+NH4)+。C21H19ClN2O4S·0.25 H2O的分析计算值：C，57.92；H，4.51；N，6.43。实测值：C，57.86；H，4.35；N，6.27。
                    实施例419
2-(3-氯苯基)-4-(2-环丙烷-1-乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例335的方法，用2-环丙烷乙醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.114g，78％)。M.p.124-128℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.00(m，2H)，0.32(m，2H)，0.61(m，1H)，1.49(q，J＝6Hz，2H)，3.30(s，3H)，4.50(t，J＝6Hz，2H)，7.58(m，3H)，7.76(m，1H)，7.91(m，2H)，8.07(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 445(M+H)+，462(M+NH4)+。C22H21ClN2O4S的分析计算值：C，59.39；H，4.76；N，6.30。实测值：C，58.92；H，4.94；N，6.15
                    实施例420
2-(4-氟苯基)-4-(4-甲基戊基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例362的方法，用2-(4-氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3-氯苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用4-甲基戊烷-1-溴化镁取代环丙基氯化镁，制备标题化合物(产量：0.165g，99％)。M.p.112-115℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.75(d，J＝7Hz，6H，1.07(q，J＝7Hz，2H)，1.32-1.53(m，3H)，2.45(t，2H)，3.31(s，3H)，7.37(m，2H)，7.66(m，2)，7.76(m，2H)，8.00(s，1H)，8.10(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 429(M+H)+，446(M+NH4)+。C23H25FN2O3S的分析计算值：C，64.47；H，5.88；N，6.54。实测值：C，64.44；H，5.90；N，6.49。
                    实施例421
2-(3-氯苯基)-4-(4-甲基戊基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例362的方法，用4-甲基戊烷-1-溴化镁取代环丙基氯化镁，制备标题化合物(产量：165mg，98％)。油状物。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ0.76(d，J＝6Hz，6H)，1.07(m，2H)，1.33-1.55(m，3H)，2.45(m，2H)，3.32(s，3H)，7.51-7.65(m，4H)，7.76(m，2H)，8.03(s，1H)，8.11(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 445(M+H)+，462(M+NH4)+。C23H25ClN2O3S的分析计算值：C，62.06；H，5.66；N，6.30。实测值：C，61.86；H，5.64；N，6.18。
                    实施例422
2-(4-氟苯基)-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例335的方法，用2-(4-氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3-氯苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用3-甲基-2-丁烯-1-醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.1284g，88％)。M.p.128-132℃。1HNMR(300MHz，DMSO d6)δ1.58(s，3H)，1.67(s，3H)，3.30(s，3H)，4.95(d，J＝7Hz，2H)，5.31(m，1H)，7.38(m，2H)，7.65(m，2H)，7.89(m，2H)，8.06(m，2H)，8.18(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 429(M+H)+，446(M+NH4)+。C22H21FN2O4S的分析计算值：C，61.67；H，4.94；N，6.54。实测值：C，61.41；H，4.95；N，6.47。
                    实施例423
2-(3-氯苯基)-4-(3-甲基-2-丁烯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例335的方法，用3-甲基-2-丁烯-1-醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.119g，81％)。M.p.113-115℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ1.58(s，3H)，1.67(s，3H)，3.31(s，3H)，4.96(m，2H)，5.32(m，1H)，7.58(m，3H)，7.75(m，1H)，7.89(m，2H)，8.07(m，2H)。MS(APCI+Q1MS)445(M+H)+，(APCI-Q1MS)479(M+35)-。C22H21ClN2O4S的分析计算值：C，59.39；H，4.76；N，6.30。实测值：C，59.14；H，4.66；N，6.16。
                    实施例424
2-(4-氟苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例335的方法，用2-(4-氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3-氯苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用4-甲基-2-戊烯-1-醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.1165g，77％)。M.p.111-114℃。1HNMR(300MHz，DMSO d6)δ1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，2.26(m，2H)，3.30(s，1H)，4.43(t，J＝7Hz，2H)，4.96(m，1H)，7.37(m，2H)，7.65(m，2H)，7.91(m，2H)，8.06(m，2H)，8.18(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 443(M+H)+，460(M+NH4)+。C23H23FN2O4S的分析计算值：C，62.43；H，5.24；N，6.33。实测值：C，62.32；H，5.30；N，6.25。
                    实施例425
2-(4-氯苯基)-4-(3-甲基-3-丁烯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例335的方法，用2-(4-氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3-氯苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用3-甲基-3-丁烯-1-醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.1327g，91％)。M.p.109-111℃。1HNMR(300MHz，DMSO d6)δ1.61(s，3H)，2.32(t，J＝7Hz，2H)，3.30(s，3H)，4.56(t，J＝7Hz，2H)，4.63(bs，1H)，4.68(bs，1H)，7.37(m，2H)，7.66m，2H)，7.90(m，2H)，8.05(m，2H)，8.19(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 429(M+H)+，446(M+NH4)+。C22H21FN2O4S的分析计算值：C，61.67；H，4.94；N，6.54。实测值：C，61.50；H，5.00；N，6.45。
                    实施例426
2-(3-氯苯基)-4-(4-甲基-3-戊烯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例335的方法，用4-甲基-3-戊烯-1-醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.1149g，76％)。M.p.110-111℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ1.47(s，3H)，1.55(s，3H)，2.27(m，2H)，3.30(s，3H)，4.44(t，J＝6Hz，2H)，4.96(m，1H)，7.52-7.64(m，3H)，7.75(m，1H)，7.91(M，2H)，8.06(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 459(M+H)+，476(M+NH4)+。C23H23ClN2O4S的分析计算值：C，60.19；H，5.05；N，6.10。实测值：C，60.06；H，4.90；N，5.96。
                    实施例427
2-(3-氯苯基)-4-(3-甲基-3-丁烯氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例335的方法，用3-甲基-3-丁烯-1-醇取代异丁醇，制备标题化合物(产量：0.1159g，79％)。M.p.110-112℃。1H NMR(300MHz，DMSO d6)δ1.62(s，3H)，2.32(t，J＝7Hz，2H)，3.30(s，3H)，4.57(t，J＝6Hz，2H)，4.63(bs，1H)，4.68(bs，1H)，7.51-7.64(m，3H)，7.76(m，1H)，7.90(m，2H)，8.05(m，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 445(M+H)+，462(M+NH4)+。C22H21ClN2O4S的分析计算值：C，59.39；H，4.76；N，6.30。实测值：C，59.27；H，4.68；N，6.18。
                    实施例428
2-(4-氟苯基)-4-(1，5-己二烯基-3-氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例178的方法，用1，5-己二烯-3-醇取代2-乙基-1-己醇，制备标题化合物(产量：150mg，85％)。M.p.104-105℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.42(m，2H)，3.30(s，3H)，5.00(m，2H)，5.17(m，2H)，5.64(m，2H)，7.36(t，J＝9Hz，2H)，7.64(m，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)，8.19(s，1H)。MS(APCI+)m/z 441(M+H)+；(APCI-)m/z 475(M+Cl)-。C23H21FN2O4S的分析计算值：C，62.71；H，4.80；N，6.35。实测值：C，62.96；H，4.93；N，5.85。
                    实施例429
2-(4-氟苯基)-4-(5-甲基-2-己氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例178的方法，用5-甲基-2-己醇取代2-乙基-1-己醇，制备标题化合物(产量：150mg，82％)。M.p.102-103℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.73(d，J＝7Hz，6H)，1.04(m，2H)，1.14(d，J＝7Hz，3H)，1.40(m，3H)，3.29(s，3H)，5.12(m，1H)，7.36(t，J＝9Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.19(s，1H)。MS(APCI+)m/z 459(M+H)+；(APCI-)m/z 493(M+Cl)-。C24H27FN2O4S的分析计算值：C，62.86；H，5.93；N，6.10。实测值：C，62.83；H，5.99；N，6.07。
                    实施例430
2-(4-氟苯基)-4-(2-乙基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
按照实施例178的方法，用2-乙基-1-丁醇取代2-乙基-1-己醇，制备标题化合物(产量：140mg，80％)。M.p.107-108℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7Hz，6H)，1.20(七重峰，J＝7Hz，4H)，1.40(m，1H)，3.29(s，3H)，4.29(d，J＝7Hz，2H)，7.37(t，J＝9Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.19(s，1H)。MS(APCI+)m/z 445(M+H)+；(APCI-)m/z 479(M+Cl)-。C23H25FN2O4S的分析计算值：C，62.14；H，5.66；N，6.30。实测值：C，62.05；H，5.86；N，6.30。
                    实施例432
2-(4-氟苯基)-4-(2-硫代异丙基-1-乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例178的方法，用2-(异丙硫基)乙醇取代2-乙基-1-己醇，制备标题化合物(产量：138mg，74％)。M.p.137-139℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13(d，J＝7Hz，6H)，2.77(t，J＝7Hz，2H)，2.88(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.29(s，3H)，4.58(t，J＝7Hz，2H)，7.37(t，J＝9Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)，8.18(s，1H)。MS(APCI+)m/z 463(M+H)+。C22H23FN2O4S2的分析计算值：C，57.12；H，5.01；N，6.05。实测值：C，56.82；N，4.91；N，5.99。
                    实施例433
2-(4-氟苯基)-4-(3-甲硫基-1-己氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例178的方法，用3-(甲硫基)-1-己醇取代2-乙基-1-己醇，制备标题化合物(产量：155mg，79％)。M.p.90-92℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78(t，J＝7Hz，3H)，1.30(m，4H)，1.76(m，2H)，2.82(s，3H)，2.38(m，1H)，3.29(s，3H)，4.55(m，2H)，7.37(t，J＝9Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)，8.18(s，1H)。MS(APCI+)m/z 491(M+H)+；(APCI-)m/z 525(M+Cl)-。C24H27FN2O4S2的分析计算值：C，58.75；H，5.54；N，5.70。实测值：C，58.66；H，5.54；N，5.66。
                    实施例434
2-(4-氟苯基)-4-(2-甲基-4-戊烯基-1-氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例178的方法，用2-甲基-4-戊烯-1-醇取代2-乙基-1-己醇，制备标题化合物(产量：135mg，76％)。M.p.106-107℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76(d，J＝7Hz，3H)，1.78(m，2H)，2.00(m，1H)，3.29(s，3H)，4.25(m，2H)，4.90(m，2H)，5.67(m，1H)，7.37(t，J＝9Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.06(d，J＝9Hz，2H)，8.18(s，1H)。MS(APCI+)m/z 443(M+H)+；(APCI-)m/z 477(M+Cl)-。C23H23FN2O4S的分析计算值：C，62.42；H，5.23；N，6.33。实测值：C，62.13；H，5.12；N，6.22。
                    实施例435
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-三氟甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
向2-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(189mg，0.5mmol)、Ph3P(262mg，1mmol)和3-三氟甲基-1-丁醇(66mg，0.5mmol)的THF(25ml)溶液中滴加DIAD(0.2ml，1mmol)的THF(5ml)溶液，将所得混合物于室温下搅拌8小时。将混合物真空浓缩，残余物经层析分离(硅胶，1∶1己烷-乙酸乙酯)，得到所需产物(产量：180mg，71％)。M.p.126-128℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(d，J＝7Hz，3H)，1.55(m，1H)，1.97(m，1H)，2.30(m，1H)，3.29(s，3H)，4.46(m，2H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(m，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(APCI+)m/z 503(M+H)+；(APCI-)m/z 537(M+Cl)-。C22H19F5N2O4S的分析计算值：C，52.59；H，3.81；N，5.57。实测值：C，52.70；H，3.73；N，5.63。
                    实施例436
2-(3，4-二氟苯基)-4-乙氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例178的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用乙醇取代2-乙基-1-己醇，制备标题化合物(产量：25mg，12％)。M.p.121-123℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7Hz，3H)，3.30(s，3H)，4.51(q，J＝7Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(m，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(APCI+)m/z 407(M+H)+；(APCI-)m/z 441(M+Cl)-。C19H16F2N2O4S·0.25 H2O的分析计算值：C，55.53；H，4.04；N，6.81。实测值：C，55.58；H，4.21；N，6.61。
                    实施例437
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-1-戊氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例178的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用4-甲基-1-戊醇取代2-乙基-1-己醇，制备标题化合物(产量：120mg，52％)。M.p.98-99℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.73(d，J＝7Hz，6H)，1.02(m，2H)，1.29(m，1H)，1.54(m，2H)，3.30(s，3H)，4.40(t，J＝7Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(m，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(APCI+)m/z 463(M+H)+；(APCI-)m/z 497(M+Cl)-。C23H24F2N2O4S的分析计算值：C，59.72；H，5.23；N，6.05。实测值：C，59.57；H，5.28；N，6.01。
                    实施例438
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基-2-戊氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例178的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用4-甲基-2-戊醇取代2-乙基-1-己醇，制备标题化合物(产量：115mg，50％)。M.p.132-133℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.80(d，J＝7Hz，3H)，0.87(d，J＝7Hz，3H)，1.10(d，J＝7Hz，3H)，1.26(m，1H)，1.50(m，1H)，1.63(m，1H)，3.30(s，3H)，5.31(m，1H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(m，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(APCI+)m/z463(M+H)+；(APCI-)m/z 497(M+Cl)-。C23H24F2N2O4S的分析计算值：C，59.72；H，5.23；N，6.05。实测值：C，59.44；H，5.26；N，5.99。
                    实施例439
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-环戊基-1-乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例178的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用2-环戊基-1-乙醇取代2-乙基-1-己醇，制备标题化合物(产量：115mg，60％)。M.p.100-101℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00(m，2H)，1.38(m，2H)，1.57(m，7H)，3.30(s，3H)，4.42(t，J＝7Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(m，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(APCI+)m/z 475(M+H)+；(APCI-)m/z 509(M+Cl)-。C24H24F2N2O4S·0.25 H2O的分析计算值：C，60.17；H，5.15；N，5.84。实测值：C，60.12；H，5.14；N，5.76。
                    实施例440
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-环戊-2-烯基-1-乙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例178的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用2-环戊-2-烯基-1-乙醇取代2-乙基-1-己醇，制备标题化合物(产量：95mg，48％)。M.p.126-127℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(m，1H)，1.57(六重峰，J＝7Hz，1H)，1.69(六重峰，J＝7Hz，1H)，1.87(m，2H)，2.57(m，1H)，3.30(s，3H)，4.45(m，2H)，5.60(m，1H)，5.68(m，1H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(m，1H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.08(d，J＝9Hz，2H)，8.22(s，1H)。MS(APCI+)m/z 473(M+H)+；(APCI-)m/z 507(M+Cl)-。C24H22F2N2O4S的分析计算值：C，61.00；H，4.69；N，5.92。实测值：C，60.76；H，4.65；N，5.80。
                    实施例441
2-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H3-哒 嗪酮
将实施例46的产物2-(苯甲酰甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(700mg，1.5mmol)和硼氢化钠(69mg，1.8mmol)在乙醇(200ml)中的混合物于40℃搅拌2小时。然后真空浓缩反应混合物，将残余物分配于乙酸乙酯和2N盐酸水溶液之间。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到淡黄色固体，将其从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物，为白色晶体(产量：540mg，78％)。M.p.205-207℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)，3.75(br s，1H)，4.63-4.47(m，2H)，5.33(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，7.00(t，J＝9Hz，2H)，7.20(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.30-7.45(m，5H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 465(M+H)+。C25H21FN2O4S的分析计算值：C，64.64；H，4.55；N，6.03。实测值：C，64.34；H，4.66；N，5.93。
                    实施例442
2-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
将实施例441的产物2-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(210mg，0.45mmol)、碘甲烷(56μl，0.90mmol)和80％氢化钠(18mg，0.59mmol)油分散体在无水DMF(16ml)中的混合物于室温搅拌18小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和2N盐酸水溶液之间。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到黄色油状物，将其经柱层析纯化(硅胶，70∶30己烷/乙酸乙酯)。将含产物的流分合并并真空浓缩，将残余物用己烷研磨，得到标题化合物(产量：75mg，34.7％)。M.p.135-137℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.07(s，3H)，3.26(s，3H)，4.33-4.52(m，2H)，4.91(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，6.99(t，J＝9Hz，2H)，7.20(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.31-7.50(m，7H)，7.87(s，1H)，7.89(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 479(M+H)+。C26H23FN2O4S的分析计算值：C，65.25；H，4.84；N，5.85。实测值：C，64.98；H，4.83；N，5.81。
                    实施例443
2-(2-甲氧基亚氨基-2-苯基乙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
将实施例46的产物2-(苯甲酰甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(220mg，0.476mmol)、甲氧胺盐酸盐(318mg，3.8mmoL)和乙酸钠(518mg，3.8mmol)在甲醇(100ml)中的混合物回流下搅拌48小时。真空浓缩反应混合物，将残余物分配于乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到棕色油状物，将其经柱层析纯化(硅胶，70∶30己烷/乙酸乙酯)。将含产物的流分合并并真空浓缩。将残余物从甲醇/水中结晶，得到标题化合物，为E和Z肟的混合物(产量：82mg，35％)。M.p.95-99℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.03(s，3H)，4.07(s，3H)，5.57(s，2H)，6.94(t，J＝9Hz，2H)，7.07(dd，J＝9Hz，3Hz，2H)，7.24(d，J＝9Hz，2H)，7.31-7.37(m，3H)，7.60-7.67(m，2H)，7.74(s，1H)，7.83(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 492(M+H)+。C26H22FN3O4S的分析计算值：C，63.53；H，4.51；N，8.54。实测值：C，63.40；H，4.51；N，8.31。
                    实施例444
2-(3，4-二氟苯基)-4-(4-甲基戊基)-5-[3-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例255的方法，用1-溴-4-甲基戊烷取代3，4-二氟苄基溴，制备标题化合物(产量：145mg，58％)。M.p.111-113℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，6H)，1.09(m，2H)，1.4(m，3H)，2.48(m，2H)，3.4(s，3H)，7.61(m，2H)，7.75(d，2H)，7.81(m，1H)，8.02(s，1H)，8.1(d，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 447(M+H)+，464(M+NH4)+。C23H24F2N2O3S的分析计算值：C，61.87；H，5.42；N，6.27。实测值：C，61.76；H，5.55；N，6.11。
                    实施例445
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例384所述，用2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例347)取代2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：248mg，42％)。M.p.149-151℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.8(d，J＝6Hz，6H)，1.48(m，2H)，1.54(m，1H)，4.4(t，2H)，7.51(m，3H)，7.6(m，1H)，7.85(m，3H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.21(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 450(M+H)+，467(M+NH4)+。C21H21F2N3O4S的分析计算值：C，56.12；H，4.71；N，9.35。实测值：C，56.12；H，4.67；N，9.15。
                    实施例446
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例90D的方法，使实施例90C中制备的中间体2-(2，2，2-三氟乙基)-4-羟基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮与2，2-二甲基-丙醇反应，得到2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮。将该产物用1份相当量的间氯过苯甲酸氧化，得到所述甲基亚砜。按照实施例68的方法，用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2，2-二甲基丙氧基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，将所述亚砜转化为标题化合物(产量：125mg，53％)。M.p.123-124℃。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(s，9H)，4.18(s，2H)，4.82(q，J＝9Hz，2H)，4.84(s，2H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，7.81(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 420(M+H)+。C17H20F3N3O4S的分析计算值：C，48.68；H，4.80；N，10.01。实测值：C，48.76；H，4.77；N，9.94。
                    实施例447
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例83的方法，用3-甲基-1-丁醇取代异丙醇，制备标题化合物(产量：65mg，85％)。M.p.111-113℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84(d，J＝6Hz，6H)，1.51(m，2H)，1.63(m，1H)，3.11(s，3H)，4.54(t，J＝6Hz，2H)，4.83(q，J＝9Hz，2H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 419(M+H)+。C18H21F3N2O4S的分析计算值：C，51.66；H，5.05；N，6.69。实测值：C，51.91；H，5.06；N，6.56。
                    实施例448
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例90D的方法，将实施例90C中制备的中间体2-(2，2，2-三氟乙基)-4-羟基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮与3-甲基-1-丁醇反应，得到2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮。该产物用1份相当量的间氯过苯甲酸氧化，得到所述甲基亚砜。按照实施例68的方法，用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，将所述亚砜转化为标题化合物(产量：65mg，50％)。M.p.123-124℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84(d，J＝6Hz，6H)，1.52(q，J＝6Hz，2H)，1.60(h，J＝7.5Hz，1H)，4.52(t，J＝6Hz，2H)，4.83(q，J＝9Hz，2H)，4.90(s，2H)，7.69(d，J＝9Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.04(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 420(M+H)+。C17H20F3N3O4S的分析计算值：C，48.68；H，4.80；N，10.01。实测值：C，48.86；H，4.83；N，9.92。
                    实施例449
2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例90D的方法，将实施例90C中制备的中间体2-(2，2，2-三氟乙基)-4-羟基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮与2-甲基-1-丙醇反应，得到2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮。该产物用1份相当量的间氯过苯甲酸氧化，得到所述甲基亚砜。按照实施例68的方法，用2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(2，2，2-三氟乙基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，将所述亚砜转化为标题化合物(产量：120mg，40％)。M.p.170-172℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.83(d，J＝6Hz，6H)，1.9(m，1H)，4.3(m，2H)，4.82(s，2H)，4.88(m，2H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，7.79(s，1H)，8.03(d，J＝9Hz，2H)；MS(DCI-NH3)m/z 406(M+H)+。C16H18F3N3O4S的分析计算值：C，47.4；H，4.47；N，10.36。实测值：C，47.48；H，4.36；N.10.25。
                    实施例450
2-(2，3，3-三氟丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪 酮
用实施例11的方法，将实施例4的产物2-苄基-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮去苄基化，得到4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮。将该中间体与1份相当量的1-甲基磺酰基氧基-2，3，3-三氟-2-丙烯(实施例88A)的乙酸乙酯液混合，然后与1份相当量的碳酸铯混合。将反应混合物加热至50℃5小时。经水处理，然后经层析分离后，得到2-(2，3，3-三氟丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(650mg，63％)。该产物用1份相当量的间氯过苯甲酸氧化，得到所述甲基亚砜，按照实施例68的方法，用2-(2，3，3-三氟丙烯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(2，2，2-三氟乙基)4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，将所述甲基亚砜转化为标题化合物(产量：65mg，35％)。M.p.190-193℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.07(s，2H)，5.10(dt，J＝21Hz，J＝3Hz，2H)，7.05(m，4H)，7.19(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.87(t，J＝7.5Hz，1H)。MS(ESI-NH3)m/z 456(M-H)+。C19H12F5N3O3S的分析计算值：C，49.89；H，2.64；N，9.18。实测值：C，49.89；H，2.73；N，9.03。
                    实施例451
2-(4-氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基-1-丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例178的方法，用3-甲基-1，3-丁二醇取代2-乙基-1-己醇，制备标题化合物(产量：110mg，61％)。M.p.133-134℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(s，6H)，1.72(t，J＝7Hz，2H)，3.29(s，3H)，4.32(s，1H)，4.53(t，J＝7Hz，2H)，7.37(t，J＝9Hz，2H)，7.66(m，2H)，7.90(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.19(s，1H)。MS(APCI+)m/z 447(M+H)+；(APCI-)m/z 481(M+Cl)-。C22H23FN2O4S·0.25 H2O的分析计算值：C，58.59；H，5.25；N，6.21。实测值：C，58.42；H，5.00；N，6.02。
                    实施例452
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羟基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例178的方法，用2-(3，4-二氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(4-氟苯基)-4-甲苯磺酰氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用2-甲基-1，2-丙二醇取代2-乙基-1-己醇，制备标题化合物(产量：55mg，31％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(s，6H)，3.30(s，3H)，4.20(s，2H)，4.54(s，1H)，7.52(m，1H)，7.62(m，1H)，7.81(m，1H)，7.98(d，J＝9Hz，2H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)，8.21(s，1H)。MS(APCI+)m/z 451(M+H)+；(APCI-)m/z485(M+Cl)-。C21H20F2N2O5S的分析计算值：C，55.99；H，4.47；N，6.21。实测值：C，56.00；H，4.48；N，5.87。
                    实施例453
2-(3，4-二氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
从实施例233的反应混合物中，分离作为未反应原料氧化产物的标题化合物(产量：22mg，8％)。M.p.113-115℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.3(s，3H)，4.1(s，3H)，7.53(m，1H)，7.63(m，1H)，7.8(m，1H)，8.15(d，2H)，8.2(s，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 393(M+H)+，410(M+NH4)+。C18H14F2N2O4S的分析计算值：C，55.10；H，3.60；N，7.14。
                    实施例454
2-(2，3，4，5，6-五氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-[(二甲基氨基)-亚甲基]氨基磺 酰基苯基]-3(2H)-哒嗪酮
从实施例125中的反应混合物中，分离作为与溶剂N，N-二甲基甲酰胺反应所得产物的标题化合物(产量：53mg，16％)。M.p.194-196℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.05(s，3H)，3.17(s，3H)，5.49(s，2H)，6.97(t，J＝9Hz，2H)，7.18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.20(d，J＝9Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.82(d，J＝9Hz，2H)，8.14(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 581(M+H)+。C26H18F6N4O3S的分析计算值：C，53.79；H，3.12；N，9.65。实测值：C，53.50；H，3.24；N，9.56。
                    实施例455
2-(2，4-二氟苄基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-[(二甲基氨基)亚甲基]-氨基磺酰基 苯基]-3(2H)-哒嗪酮
从实施例124中的反应混合物中，分离作为与溶剂N，N-二甲基甲酰胺反应所得产物的标题化合物(产量：55mg，18％)。M.p.193-195℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.03(s，3H)，3.16(s，3H)，5.43(s，2H)，6.88(m，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7，18(dd，J＝9Hz，6Hz，2H)，7.20(d，J＝9Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.81(d，J＝9Hz，2H)，7.84(s，1H)，8.13(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 527(M+H)+。C26H21F3N4O3S的分析计算值：C，59.30；H，4.02；N，10.64。实测值：C，59.08；H，3.97；N，10.48。
                    实施例456
2-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基硒酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
446A. 4-溴硒基(seleno)茴香醚
在剧烈搅拌下，将新压碎的镁屑(6.1g，0.25mol)悬浮于乙醚(360ml)和1，4-二溴苯(10g，0.04mol)的溶液中。使溶液回流30分钟，未引发反应。加入数粒碘晶体，将引发反应物至自持回流。当缓慢加入剩余1，4-二溴苯(49g，0.21mol)时，维持回流。完成1，4-二溴苯的加入后，将反应物再回流2小时。当几乎所有镁屑耗尽时，将黄色/灰色多相溶液冷却至23℃，通过刮勺以小份加入硒(19g，0.24mol)，以维持温和回流。用额外的乙醚洗涤粘着于烧瓶壁的硒。加入后，将溶液于23℃搅拌20分钟，然后冷却至0℃。将甲基碘(35.5g，0.25mol)的乙醚(20ml)溶液缓慢滴加至该反应混合物中。完成加入时，移去冷却浴，将溶液于23℃搅拌3小时。将反应溶液缓慢倾至冰水/1M HCl，然后将该双相溶液通过玻璃棉塞过滤。分离醚层，水相用乙醚再萃取2次。合并的醚萃取物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到半粘性橙色油状物。于-20℃静置过夜时，形成大量黄色针状物。通过移液管吸出残留的油状物，得到17g(27％)晶状产物。(J.Org.Chem.，1983，48，4169)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.46(s，3H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 248(Se76M+H)+，m/z250(Se78M+H)+，m/z 252(Se80M+H)+和m/z 254(Se82M+H)+。
446B. 2，4-双(4-氟苯基)-5-[4-(甲基硒基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例228的方法，使用2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲基硒基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮[按照实施例194C的方法制备，用4-(甲基硒基)苯硼酸(按照实施例1的方法制备，用4-溴硒基茴香醚取代4-溴硫代茴香醚)取代4-(甲硫基)苯硼酸]取代2-(4-氟苯基)-4-甲氧基-5-[4-(甲硫基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用4-氟苯基溴化镁取代环己基氯化镁，制备标题化合物(产量：44mg，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.37(s，3H)，6.98(dd，J＝8.8，8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.23-7.31(m，2H)，7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65-7.72(m，2H)，8.00(s，1H)。MS(APCI+)m/z 455(M+H)+。
446C. 2，4-双(4-氟苯基)-5-[4-(甲基硒酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
于23℃，用3-氯过苯甲酸(100mg，342mmol，57-86％)处理2，4-双(4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基硒基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(40mg，88.1mmol)在二氯甲烷(2ml)中的搅拌溶液。2小时后，反应物看来仅完成略微超过50％。再加入3-氯过苯甲酸(80mg，274mmol，57-86％)。反应在于23℃再搅拌16小时内完成。溶液用乙酸乙酯稀释，并与NaHSO3溶液一起小心地振摇数分钟(两次)，以消耗过量的3-氯过苯甲酸。随后乙酸乙酯溶液用饱和碳酸钠溶液(两次)、水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经层析分离(快速硅胶，丙酮/二氯甲烷/己烷2∶2∶1)，得到所述产物(产量：40mg，93％)。(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1985，569)。M.p.110-150℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.32(s，3H)，6.91(dd，J＝8.7，8.7Hz，2H)，7.14-7.27(m，4H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65-7.73(m，2H)，7.97(s，1H).8.00(d，J＝8.4Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 487(M+H)+和m/z 504(M+NH4)+。C23H16F2N2O3Se·0.5 H2O的分析计算值：C，55.88；H，3.46；N，5.66。实测值：C，55.60；H，3.61；N，5.29。
                    实施例457
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
如实施例62中所述，用4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用3，4-二氟溴苯取代1-溴-4-氟苯，制备标题化合物(产量：185mg，46.5％)。M.p.182-185℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.23(s，3H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，7.18(m 2H)，7.32(m，1H)，7.52(d，J＝9Hz，2H)，7.6(m，2H)，7.85(m，1H)，7.9(d，J＝9Hz，2H)，8.3(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 457(M+H)+，474(M+NH4)+。
                    实施例458
2-(4-氟苯基)-4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
如实施例62中所述，用4-(3-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：135mg，34％)。M.p.199-201℃。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.24(s，3H)，6.98(d，J＝9Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.32(m，1H)，7.39(t，1H)，7.54(d，J＝9Hz，2 H)，7.71(m，2H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.27(s，1H)。MS(DCI-NH3)m/z 439(M+H)+，456(M+NH4)+。
                    实施例459
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]- 3(2H)-哒嗪酮
按照实施例384的方法，将2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(实施例452)转化为标题磺酰胺。
                    实施例460
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-氧代-1-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
于室温下，滴加DIAD(0.4ml，1mmol)的THF(5ml)溶液处理2-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(378mg，1mmol)、Ph3P(524mg，2mmol)和丙酮醇(74mg，1mmol)在THF(25ml)中的溶液。将该混合物于室温下搅拌6小时，并真空浓缩。残余物经层析分离(硅胶，1∶1己烷-乙酸乙酯)，得到所述产物(产量：205mg，48％)。M.p.169-170℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，3.30(s，3H)，5.30(s，2H)，7.48(m，1H)，7.62(q，J＝10Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.94(d，J＝9Hz，2H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)，8.21(s，1H)。MS(APCI+)m/z 435(M+H)+，(APCI-)m/z 469(M+Cl)-。C20H16F2N2O5S·0.75 H2O的分析计算值：C，53.62；H，3.93；N.6.25。实测值：C，53.26；H，3.61；N，6.08。
                    实施例461
2-(3，4-二氟苯基)-4-[2-(甲氧基亚氨基)丙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
用甲氧基胺盐酸盐(84mg，1mmol)和乙酸钠三水合物(138mg，1mmol)处理实施例460的2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-氧代-1-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(150mg，0.3mmol)在水(10ml)和二噁烷(20ml)中的混合物。将混合物于室温下搅拌6小时。该反应混合物用乙酸乙酯萃取，并经柱层析纯化(硅胶，1∶1己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(产量：20mg，15％)。M.p.143-145℃。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.63(s，3H)，3.30(s，3H)，3.74(s，3H)，4.93(s，2H)，7.54(m，1H)，7.65(q，J＝10Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.92(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2)，8.24(s，1H)。MS(APCI+)m/z 464(M+H)+；(APCI-)m/z 498(M+Cl)-。C21H19F2N3O5S的分析计算值：C，54.42；H，4.13N，9.06。实测值：C，54.33；H，393；N，8.92。
                    实施例462
(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
462A (R)-3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙醇
用70％HClO4(0.1ml)处理3-羟基-2-甲基丙酸(S)-(+)-甲酯(1.18g，10mmol)在乙酸叔丁酯(30ml)中的溶液，将反应混合物于室温下在密封的烧瓶中静置24小时。将混合物倾至饱和碳酸氢钠溶液中，用乙醚萃取。真空去除乙醚，将残余物溶于THF(50ml)中。向所得溶液中加入硼氢化钠(925mg，25mmol)，并于55℃滴加甲醇(10ml)。将反应物于55℃继续进行1小时，然后冷却至室温，用10％柠檬酸酸化至pH5，并用乙酸乙酯萃取。乙酸酯萃取物用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经层析分离(硅胶，2∶1己烷-乙酸乙酯)，得到(R)-3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙醇(产量：1g，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(d，J＝7Hz，3H)，1.20(s，9H)，2.03(m，1H)，3.30(t，J＝12Hz，1H)，3.53(dd，J＝12Hz，4.5Hz，1H)，3.70(m，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 164(M+NH4)+。
462B (S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基 磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
于室温下，向2-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(378mg，1mmol)、Ph3P(524mg，2mmol)和上述醇(R)-3-叔丁氧基-2-甲基-1-丙醇(146mg，1mmol)在THF(25ml)中的溶液中滴加DIAD(0.4ml，2mmol)的THF(5ml)溶液。然后将混合物于室温下搅拌6小时并真空浓缩。使残余物通过硅胶垫(己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到550mg大致纯化的(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-叔丁氧基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，该物质仍污染有少量的DIAD。MS(APCI+)m/z 507(M+H)+；(APCI-)m/z 541(M+Cl)-。
462C (S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰 基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
将上述产物(100mg，～0.2mmol)在TFA(5ml)中的混合物于室温下搅拌24小时，然后真空浓缩。残余物用饱和碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取。经柱层析纯化(硅胶，1∶2己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(产量：51mg，56％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，J＝7Hz，3H)，1.81(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.21(d，J＝6Hz，2H)，3.30(s，3H)，4.29(dd，J＝12Hz，6Hz，1H)，4.40(dd，J＝12Hz，6Hz，1H)，4.48(br s，1H)，7.52(m，1H)，7.61(m，1H)，7.80(m，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.20(s，1H)。MS(APCI+)m/z 451(M+H)+；(APCI-)m/z 485(M+Cl)-。C21H20F2N2O5S的分析计算值：C，55.99；H，4.47；N，6.21。实测值：C，55.65；H，4.65；N，5.92。
                    实施例463
(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例462的方法，由3-羟基-2-甲基丙酸(R)-(-)-甲酯取代3-羟基-2-甲基丙酸(s)-(-)-甲酯开始，制备所需物质(产量：65mg，61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75(d，J＝7Hz，3H)，1.81(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.21(t，J＝6Hz，2H)，3.30(s，3H)，4.29(dd，J＝6Hz和12Hz，1H)，4.40(dd，J＝6Hz和12Hz，1H)，4.49(t，J＝6Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.61(m，1H)，7.80(m，1H)，7.91(d，J＝9Hz，2H)，8.07(d，J＝9Hz，2H)，8.20(s，1H)。MS(APCI+)m/z 451(M+H)+；(APCI-)m/z 485(M+Cl)-。C21H20F2N2O5S的分析计算值：C，55.99；H，4.47；N，6.21。实测值：C，55.62；H，4.52；N，6.06。
                    实施例464
(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
于-78℃向来自实施例462的(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮(450mg，～0.9mmol)和DBAD(207mg，0.9mmol)的THF(25ml)溶液中滴加1M双(三甲基硅烷基)氨化锂的THF(3ml，3mmol)溶液。将所得混合物于-78℃搅拌2小时。将混合物温至室温，加入1N NaOH(5ml，5mmol)。12小时后，于室温下加入乙酸钠三水合物(2.76g，20mmol)和水(10ml)，然后加入羟胺-O-磺酸(2g，15mmol)，将混合物于室温下搅拌5小时。产物用乙酸乙酯萃取并经层析纯化(硅胶，1∶2己烷-乙酸乙酯)，得到所需中间体(产量：160mg，35％)。MS(APCI+)m/z 508(M+H)+；(APCI-)m/z 542(M+Cl)-。
将TFA(5ml)加至上述中间体，将所得溶液于室温下搅拌24小时。真空去除TFA，残余物用饱和碳酸氢钠中和并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物经硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩，残余物经层析分离(硅胶，1∶2己烷-乙酸乙酯)，得到标题化合物(产量：50mg，33％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76(d，J＝7Hz，3H)，1.81(六重峰，J＝7Hz，1H)，3.22(t，J＝6Hz，2H)，4.28(dd，J＝12Hz，6Hz，1H)，4.40(dd，J＝12Hz，6Hz，1H)，4.50(t，J＝6Hz，1H)，7.51(m，3H)，7.61(m，1H)，7.80(m，1H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.20(s，1H)。MS(APCI+)m/z 452(M+H)+；(APCI-)m/z 486(M+Cl)-。
                    实施例465
(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯 基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例464的方法，用(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，制备标题化合物(产量：30mg，20％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76(d，J＝7Hz，3H)，1.81(六重峰(J＝7Hz，1H)，3.22(d，J＝6Hz，2H)，4.28(dd，J＝6Hz和12Hz，1H)，4.40(dd，J＝6Hz和12Hz，1H)，4.50(t，J＝6Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.61(m，1H)，7.80(m，1H)，7.84(d，J＝9Hz，2H)，7.95(d，J＝9Hz，2H)，8.20(s，1H)。MS(APCI+)m/z 452(M+H)+；(APCI-)m/z 486(M+Cl)-。C20H19F2N3O5S的分析计算值：C，53.21；H，4.24；N，9.30。实测值：C，53.45；HJ，5.53；N，9.50。
                    实施例466
2-(4-氟苯基)-4-(4-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)- 哒嗪酮
按照实施例178的方法，用2-甲基-1，4-丁二醇取代2-乙基-1-己醇，并经制备性硅胶TLC，用乙酸乙酯∶己烷(4/1)洗脱，分离所述区域异构产物，来制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(d，J＝8.1Hz，3H)，1.48-1.87(m，4H)，3.13(s，3H)，3.41(dd，J＝6.3，13.5Hz，1H)，3.46(dd，J＝6.3，13.5Hz，1H)，4.48-4.63(m，2H)，7.15-7.24(m，2H)，7.58-7.66(m，2H)，7.79(d，J＝10.5Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.07(d，J＝10.5Hz，2H)。MS(APCI+)m/z 447(M+H)+。
                    实施例467
2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-氧代丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒 嗪酮
按照实施例460的方法，用4-羟基-2-丁酮取代丙酮醇，制备标题化合物(产量：95.0mg，21％)。M.p.134-135℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.06(s，3H)，2.81(t，J＝9Hz，2H)，3.13(s，3H)，4.75(t，J＝9Hz，2H)，7.30(m，1H)，7.45(m，1H)，7.58(m，1H)，7.73(d，J＝9Hz，2H)，7.89(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 449(M+H)+，466(M+NH4)+。C21H18F2N2O5S的分析计算值：C，56.25；H，4.02；N，6.25。实测值：C，55.97；H，4.17；N，6.11。
                    实施例468
2-(4-氟苯基)-4-(3-氧代丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮
按照实施例460的方法，用2-(4-氟苯基)-4-羟基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮取代2-(3，4-二氟苯基)-4-羟基-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮，并用4-羟基-2-丁酮取代丙酮醇，制备标题化合物(产量：85.0mg，20％)。M.p.133-136℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.04(s，3H)，2.80(t，J＝9Hz，2H)，3.13(s，3H)，4.76(t，J＝9Hz，2H)，7.20(t，J＝9Hz，2H)，7.55(m，2H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，2H)。MS(DCI-NH3)m/z 431(M+H)+，448(M+NH4)+。C21H19FN2O5S的分析计算值：C，58.60；H，4.42；N，6.52。实测值：C，58.87；H，4.55；N，6.51。
前列腺素抑制测定
化合物制备和给药
口服给药时，在使用当天，用配有涂有Teflon的研棒的电动匀浆器(TRI-R Instrument，Jamaica，NY)，将受试化合物悬浮于100％聚乙二醇(PEG 400)中。
为了比较处理组的平均反应，应用方差分析。通过比较各个处理的平均值与对照组的平均值，确定抑制百分率值。在合适的测定中，用线性回归评估IC50的抑制百分率/ED50的抑制百分率。
前列腺素的EIA测定
用于前列腺素测定的EIA试剂购自Perseptive Diagnostics(Cambridge，MA)。将样品在氮气下干燥并用测定缓冲液复制后，测定灌洗液中前列腺素E2(PGE2)水平。相对于相同环境中制备的标准品，测定酶测定或细胞培养基中的PGE2水平。按生产商的建议进行免疫测定。在96孔微量滴定板(Nunc Roskilde，丹麦)中进行EIA，用小平板读板仪(Vmax，Molecular Devices Corp.，Menlo Park，CA)测定光密度。
重组人PGHS-1和PGHS-2酶测定
用重组人Cox-1(r-hu Cox-1)和Cox-2(r-hu Cox-2)酶测定评估前列腺素体外生物合成的抑制。将溶于DMSO(3.3％v/v)的代表性化合物与杆状病毒/Sf9细胞系统表达的重组人PGHS-1或PGHS-2中获得的微粒体(Gierse，J.K.，Hauser，S.D.，Creely，D.P.，Koboldt，C.，Rangwala，S.，H.，Isakson，P.C.和Seibert，K. 组成形式和诱导形式的环加氧酶的表 达和选择性抑制，Biochem J.1995，305：479.)以及辅因子苯酚(2mM)和高铁血红素(1μM)一起预孵育60分钟，然后加入10μM花生四烯酸。让反应于室温下进行2.5分钟，然后用HCl骤冷并用NaOH中和。通过EIA分析，测定存在和缺乏所述药物的情况下的PGE2产生。在96孔微量滴定板(Nunc Roskilde，丹麦)中进行EIA，用小平板读板仪(Vmax，Molecular Devices Corp.，Menlo Park，CA)测定光密度。用于前列腺素测定的EIA试剂购自Perseptive Diagnostics(Cambridge，MA)。相对于相同环境中制备的标准品，测定PGE2水平。按生产商的建议进行免疫测定。
表1显示的数据说明本发明化合物对前列腺素体外生物合成的抑制。所述化合物由实施例号命名。第2栏显示Cox-1在微摩尔剂量水平的抑制百分率，而第3栏显示Cox-2在纳摩尔剂量水平的抑制百分率。括号内COx-2抑制的数值表示IC50值。
参见附表
               表1
实施例号 RHUCX1于下述剂量下的抑制％(μM) RHUCX2于下述剂量下的抑制％(μM)
    10   2@100   (0.014)
    12   0@100   97@1077@19@0.1
    20   10@100   86@0.19@0.01
    21   19@100   (0.92)
    22   25@100   91@0.0335@0.01
    23   0@100   68@0.127@0.01
    24   60@1000@10   99@161@0.145@0.01
    25   1@100   93@166@0.1
    26   10@100   91@144@0.144@0.01
    32   20@100   96@183@0.1
    34   16@100   (0.92)
    35   34@100     (0.017)
    36   21@10     (0.57)
    39   0@100     (0.44)
    40   76@1069@1     97@189@0.1
    41   13@100     49@117@0.1
    42   0@100     99@192@0.1
    43   8@100     100@196@0.1
    45   5@100     85@163@0.1
    48   0@100     73@12@0.1
    50   23@100     99@159@0.1
    52   32@10     99@183@0.1
    53   10@100     95@177@0.1
    54   0@100     95@158@0.1
    58   0@100     (0.95)
    60   7@100   100@1,000
    62   6@100   (0.624)
    64   68@1   34@136@0.1
    65   13@100   98@165@0.1
    68   32@100   (0.297)
    69   2@100   88@129@0.130@0.01
    72   0@100   65@118@0.1
    73   9@100   (1.34)
    74   11@100   86@175@0.1
    77   35@100   82@1039@1
    80   41@1037@1   (0.064)
    81   6@100   97@144@0.1
    84   49@109@1   87@0.3
    88   0@100   97@1,00035@0.1
    89   62@1040@10   (0.35)
    97   35@100   (0.332)
    100   62@1065@1   100@1061@0.1
    105   85@1   98@152@0.1
    106   19@200   (0.135)
    107   88@1050@1   86@136@0.1
    108   0@100   (0.279)
    109   6@100   (0.147)
    110   5@100   93@150@0.1
    111   13@100   (0.052)
    112   5@100   (0.136)
    118   31@100   72@0.117@0.01
    119   (0.178)   (0.027)
    120   15@100   97@145@0.1
    121   0@100   (0.005)
    122   1@100   (0.285)
    124   26@100   (0.044)
    127   50@1030@1   74@151@0.1
    128   14@100   (0.477)
    132   93@1   88@143@0.1
    133   23@100   (0.358)
    134   54@10035@10   (0.053)
    140   (3.06)   (0.022)
    141   55@10062@10   99@195@0.1
    142   80@1053@1   96@145@0.132@0.01
    143   62@10043@10   (0.076)
    144   (0.058)   88@178@0.165@0.01
    145   (0.238)   86@0.156@0.01
    146   82@1053@1   100@173@0.1
    147   (0.067)   100@164@0.10@0.03
    149   45@1040@1   (0.003)
    150   56@10039@10   100@0.1
    153   54@10035@10   (0.062)
    154   (0.126)   (0.018)
    165   0@100   (1.08)
    166   3@100   (0.199)
    168   0@100   85@193@0.1
    171   0@100   82@1074@161@0.1
    178   6@100   92@1,00034@10
    180   8@100   78@148@0.1
    182   (5.01)   (0.07)
    183   25@100   97@151@0.1
    187   2@100   (0.094)
    188   18@100   (0.526)
    190   (1.88)   (0.134)
    194   35@100   90@1073@172@0.1
    198   10@100   68@123@0.1
    207   97@181@0.1
    209   0@100   79@155@0.140@0.01
    213   0@100   (0.812)
    219   20@100   90@175@0.1
    220   51@10038@1   96@190@0.1
    226   0@100   (1.09)
    228   7@100   (0.209)
    230   4@100   (0.215)
    231   7@100   90@168@0.1
    232   23@100   (0.024)
    234   0@100   (0.328)
    235   22@100   (0.21)
    237   54@1044@1   89@0.1
    240   14@100   (0.297)
    241   0@100   (0.028)
    245   9@100   (1.38)
    246   0@100   (0.054)
    247   72@1055@1   99@1071@151@0.1
    248   13@100   (0.08)
    249   6@100   98@168@0.143@0.01
    252   0@100   87@0.126@0.01
    253   77@10029@10   (0.272)
    254   7@100   84@148@0.1
    256   0@100   (0.134)
    257   0@100   (0.04)
    260   8@100   2@10
    261   0@200   (0.161)
    262   15@100   (0.432)
    263   1@100   85@1076@153@0.1
    265   8@100   53@1048@133@0.1
    272   0@100   70@155@0.1
    273   16@100   54@1042@1
    278   36@100   96@191@0.1
    279   0@100   60@131@0.1
    281   7@100   71@152@0.147@0.01
    283   0@100   90@1071@154@0.1
    287   0@100   93@1079@125@0.1
    314   7@100   51@104@1
    318   23@100   97@177@0.1
    321   4@100   (0.192)
    322   39@10054@10   (0.058)
    323   1@100   (0.365)
    325   (0.199)
    330   15@100   85@172@0.035@0.01
    335   5@100   (0.001)
    338   0@100   100@183@0.1
    339   2@100   (0.088)
    344   16@100   (0.897)
    345   0@100   (0.242)
    346   14@100   94@176@0.148@0.01
    347   11@100   (0.075)
    349   0@100   (0.086)
    351   3@100   91@163@0.142@0.01
    352   0@100   (0.154)
    353   6@100   (0.826)
    354   0@100   45@1045@136@0.1
    355   0@100   79@1066@146@0.1
    358   30@100   (2.45)
    361   3@100   (0.011)
    362   1@100   84@1049@1
    364   0@100   86@10@0.1
    366   0@100   (0.03)
    367   0@100   (0.077)
    368   13@100   96@165@0.1
    369   0@100   70@148@0.1
    370   8@100   (0.048)
    371   8@100   (0.166)
    372   0@100   94@1088@159@0.1
    374   2@100   (0.02)
    375   46@10031@10   (0.18)
    376   12@100   (0.027)
    381   0@100   (0.188)
    384   82@10049@10   99@178@0.1
    386   58@10047@1   83@163@0.158@0.01
    387   57@1060@1   76@165@0.156@0.01
    388   74@1036@1   (0.049)
    390   88@1045@1   99@1072@160@0.1
    392   56@10035@10   82@0.165@0.01
    393   15@100   85@158@0.1
    394   86@10038@10   94@164@0.120@0.01
    395  91@10035@10   93@177@0.134@0.01
    396  22@100   (0.059)
    397  25@100   93@158@0.139@0.01
    398  26@100   (0.202)
    400  27@100   (0.142)
    401  (0.753)   96@162@0.148@0.01
    402  89@1   (0.221)
    403  (150.76)   92@164@0.136@0.01
    404  77@10047@10   92@0.157@0.01
    405  90@10061@10   (0.198)
    406  23@100   100@164@0.118@0.01
    407  32@100   (0.17)
    408  0@100   (0.279)
    410   48@1001@10   67@0.03547@0.017
    411   96@1081@1   (0.009)
    412   31@100   (0.002)
    413   0@100   (0.11)
    414   0@100   87@176@0.1
    418   33@100   85@152@0.153@0.025
    419   12@100   (0.1)
    420   29@100   (0.323)
    421   (0.269)   92@181@0.138@0.01
    422   53@10082@1076@1   52@137@0.1
    423   0@100   87@168@0.136@0.01
    424   7@100   75@158@0.133@0.01
    425   12@100   69@0.131@0.01
    426   1@100   (0.057)
    434   0@100   (0.081)
    437   16@100   (0.124)
    438   0@100   (0.127)
    440   20@100   84@159@0.122@0.01
    442   55@100   90@0.156@0.01
    443   35@100   86@0.174@0.01
    444   0@100   83@162@0.114@10
    445   (56.62)   (0.069)
    446   0@200   (0.373)
    447   0@100   90@157@0.135@0.01
    449   5@200   (0.129)
    450   29@100   87@140@0.122@0.01
    451   10@100   43@122@0.1
452 14@100 15@1
WISH细胞中IL-1β诱导的PGE2的产生
使人羊膜WISH细胞在48孔板中生长至80％汇合。去除生长培养基并用Gey氏平衡盐溶液洗涤2次后，将5ng IL-1β/ml(UBI，LakePlacid，NY)加至含有或不含有受试化合物DMSO溶液(0.01％v/v)的Neuman-Tytell无血清培养基(GIBCO，Grand Island，NY)中的细胞中。孵育18小时以使其进行最大限度诱导PGHS-2后，去除条件培养基，如上所述通过EIA分析，分析PGE2含量。
使单核细胞U937(ATCC，Rockville，MD)细胞以与WISH细胞相似的方式生长。孵育后，去除条件培养基，如上所述通过EIA分析，分析Cox-1含量。
表2显示的数据说明本发明化合物对前列腺素体外生物合成的抑制。U937值表示Cox-1在特定微摩尔剂量水平下的抑制百分率，而括号内值表示IC50值。WISH细胞值表示特定微摩尔剂量水平下的抑制百分率，而括号内的值表示IC50值。
人全血小板环加氧酶-1测定(HWCX)
将来自正常健康的志愿者的血液收集到含有作为抗凝剂的ACD(acid citrate dextrose)的试管中。将该血液以175×g离心，以制备富含血小板的血浆。然后将富含血小板的血浆以100×g离心，以沉淀白细胞，在上清液中留下血小板。将上清液铺在0.7ml 10％牛血清白蛋白的Tyrodes溶液(Gibco；Grand Island，NY)垫层上，然后以1000×g离心。然后去除从该离心得到的上清液，将Tyrodes溶液加至剩余的血小板沉淀中。然后将血小板以120μl的等份加至96孔板中。加入实验化合物，让其预孵育10分钟。该预孵育结束时，将钙粒子载体A23187加至终浓度为8.8μM，继续孵育10分钟。加入冷的6mMEDTA终止反应，将孵育混合物以220×g离心，然后用市售CaymanChemical(Ann Arbor，MI)试剂盒分析上清液中的血栓烷。
参见附表
                       表2
实施例号   U937于下述剂量下的抑制％(μM)     HWPX于下述剂量下的抑制％(μM)   Wish于下述剂量下的抑制％(μM)
    10     (4.1)     (0.014)
    20     33@1     (0.001)
    24     (0.19)     (0.007)
    43     86@109@1     (0.008)
    53     78@108@1     90@0.144@0.01
    65     (0.02)
    69     (1.14)     (0.02)
    72     (25)     (0.072)
    75     84@100@3     (0.001)
    77     (8.8)     (0.126)
    85     (0.47)
    86     52@147@0.01
    89     (3.8)     (2.1)     (0.05)
    100     (0.13)     (0.02)
    102     (0.05)
    105     62@1     (0.018)
    106     (17.5)     (0.03)
    108     (8)     (0.097)
    109     (2.693)     (0.018)
    119     (0.076)     (0.001)
    120     74@358@1   (0.025)
    121   (0.041)
    123     90@129@.1   (0.001)
    126   (0.05)
    129   (0.04)
    132   100@0.136@0.01
    140     (0.773)   (0.01)
    141     56@0.3   (0.004)
    142     (7.53)   (0.088)
    143   (0.007)
    145     72@130@.3   (0.009)
    146     84@1046@3   (0.044)
    147     84@0.3   (0.029)
    148     51@0.3   (0.042)
    149     89@1034@3   (0.03)
    152   (0.029)
    153     (2.95)   (0.046)
    154     81@.348@.1   100@0.169@0.01
    160     (7.2)   (0.03)
    162   (0.034)
    165     (1.9)   (0.030)
    166     (9.4)   (0.02)
    168     47@1   (0.009)
    171   90@156@0.1
    187     (12.6)   (0.015)
    189   31@100     (0.041)
    190   (9.96)     (0.03)
    191     (0.06)
    194   (28.09)     (0.069)
    198     (0.184)
    203     77@123@0.1
    207     (0.068)
    228   (19.6)     (0.086)
    241     (0.0474)
    243     (0.03)
    244   (3.67)     (0.019)
    245     (0.046)
    246     (0.02)
    247   (7.76)     (0.02)
    248   82@3017@10     (0.005)
    252     (0.044)
    256   (4.7)     (0.028)
    261   (34)     (0.099)
    271     52@115@0.1
    278     (0.07)
    279     (0.391)
    287     (0.16)
    317     (0.027)
    320   29@3     78@.115@.01
    321     50@0.01
    322     (0.026)
    323     57@0.01
    324     (0.047)
    325     (2.3)     (0.04)
    326     (0.05)
    330     (16.7)     (0.005)
    335     (0.023)
    338     (14.93)     (0.004)
    339     (0.393)     (0.026)
    343     (0.191)     (0.016)
    344     (0.1)
    345     (0.03)
    349     34@100     (0.041)
    352     (5.5)     (6.048)
    358     69@10@0.1
    366     (1.615)     (0.002)
    367     50@18@.3     (0.018)
    368     (13.7)     64@0.0333@0.01
    370     (8.4)     (0.02)
    374     (0.03)
    381     31@3091@100     (0.075)
    385     (2.18)     (0.023)
    388     0@.3     (0.032)
    392     (1.95)     (0.02)
    394     (0.019)
    396     (12.7)     (0.02)
    397     (13.8)     (0.04)
    399     82@0.139@0.03
    400     (0.3)     (0.026)
    401     (0.32)     (0.017)
    403   (0.902)   (0.018)
    404   (0.337)   96@0.158@0.01
    406   (1.61)   (0.026)
    408   (0.029)
    410   (0.053)
    414   54@146@0.1
    418   (14.25)   (0.25)
    430   34@1089@100   (0.054)
    442   (0.42)
    445   100@10022@10   (0.025)
    446   (24.4)   (0.02)
    449   (40)   (0.089)
    450   (0.05)
    451   (25.6)   (0.15)
    452   56@11@0.1
大鼠中角叉藻聚糖诱导的爪水肿(CPE)
如Winter等Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，1962，111，544中所述，在雄性大鼠中诱导后爪水肿。简而言之，给重170-190g的雄性Sprague-Dawley大鼠口服受试化合物1小时后，将0.1ml 1％角叉藻聚糖钠(λ角叉藻聚糖，Sigma Chemical Co.，St Louis，MO)足底注射入右后爪。注射角叉藻聚糖后，立即用Buxco体积描记仪(Buxco Electronics，Inc.，Troy，NY)测量右爪体积(ml)，作为测量基线体积。注射角叉藻聚糖后3小时，再次测量右爪，通过由3小时读数中减去零时的读数，计算每只大鼠的爪水肿。数据以平均抑制百分率+/-SEM报道。通过Dunnetts多次比较检验(multiple comparison test)，分析结果的统计学显著性，当p＜0.05时被认为具有统计学显著性。
大鼠角叉藻聚糖胸膜炎症(CIP)模型
按照Vinegar等Fed.Proc.1976，35，2447-2456的方法，在切除肾上腺的Sprague-Dawley雄性大鼠中诱导胸膜炎症。给动物口服实验混合物，30分钟后胸膜内注射2％λ角叉藻聚糖(Sigma Chemical Co.，St.Louis MO)。4小时后，将动物安乐死，用冰冷的盐水灌洗胸膜腔。然后将灌洗液加至2倍体积的冰冷甲醇中(甲醇的终浓度为66％)，以裂解细胞并沉淀蛋白质。如上所述通过EIA测定类花生酸。
表3显示的数据说明本发明化合物对前列腺素体内生物合成的抑制。数值以每公斤体重10毫克下的抑制百分率报道。
角叉藻聚糖诱导的气囊前列腺素生物合成模型(CAP)
通过于第0天注射20ml无菌空气在雄性Sprague-Dawley大鼠的背中形成气囊。3天后，再用10ml无菌空气再膨胀该囊。第7天，将含有0.2％λ角叉藻聚糖(Sigma Chemical Co.)的1ml盐水注射入该囊中，以诱导其特征为释放前列腺素的炎症反应。在给予角叉藻聚糖之前30分钟，给予0.1-10mg/kg受试化合物。注射角叉藻聚糖后4小时，灌洗该囊，并用市售试剂盒通过酶免疫测定测定前列腺素的水平。通过将接受了载体的动物中的反应与接受了化合物的动物中的反应进行比较，计算抑制百分率。括号内Cox-2抑制的数值表示ED50值。
表3显示的数据说明本发明化合物对前列腺素体内生物合成的抑制。CIP和CPE试验的数值以每公斤体重10毫克下的抑制百分率报道，CAP试验的数值以每公斤体重3毫克下的抑制百分率报道。
参见附表
                      表3
实施例号     CIP抑制％@10mpk     CPE抑制％@10mpk     CAP抑制％@3mpk
    10     44
    12     42     25
    34     36     31
54 31 30
    58     42     14     67
    62     57     21
    66     59     7     0
    67   40@3mpk
    68     64     40.3
    69     61     45.5ED30＝5.4     87
    72
    73     46     29
    74     46.5     18     34
    77     51     21
    80     60     28.5     91
    89     68.3ED50＝3.4     45.5     94
    106     47
    109     13     71
    112     21     42.5
    119     82     27     76
    120     5     11
    121     19     8
    123     23
    143     59
    153     51
    160     56     35
    166     40     59
    168     0     6
    180     34.5
    182     59     27     98
    185     59     20     53
    187     51     28     30
    190     60     28     71
    205     54
    226     21     40.5
    243     7
    245     47
    246     48
    248     49
    256     47
    257     60
    261     28     79
    330     4.5
    335     45
    339     43     90.5ED50＝0.58
    346     49.5
    347     27     66.5
    349     63
   351/64     0
    352     89ED50＝5.0
    353/63     0
    361     65
    366     63ED50＝1.5
    367     48
    375     47     91ED50＝0.30
    376     17     77.5
    378     59
    384/33     51     15     51
    385     65
    388     28     80
    390     60
    391     61
    392     60
    394     70
    395     71
    396     23     85
    397     70
    400     65     41     95
    403     43     68.5ED50＝0.35
    405     53
    406     23     66.5
    407     61
    419     48
    427     78
    445     15     73
    446     44     92ED50＝0.5
    449     23     76ED50＝1.8
    450     86
    451     80.5ED50＝1
    452     71
药用组合物
本发明也提供药用组合物，该药用组合物包含与一种或多种无毒药学上可接受的载体一起配制的本发明的化合物。本发明的药用组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明的化合物。本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指无毒、惰性的固体、半固体或液体的填充剂、稀释剂、包囊物质或任何类型的制剂辅助剂。可以用作药学上可接受的载体的物质的某些实例是糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和豆油；二元醇；诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；Ringer氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒的相容的润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，根据本领域技术人员熟知的方法和判断，该组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。可以经口、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、颊或作为口或鼻喷雾剂，将本发明的药用组合物给予人类和其它动物。
本发明的化合物可以潜在地用于治疗几种疾病或疾病状态，诸如炎症性疾病、痛经、哮喘、早产、粘连特别是盆内粘连、骨质疏松和关节强硬性脊椎炎。Current Drugs Ltd，ID Patent Fast Alert，AG16，1997年5月9日。
本发明的化合物也可以潜在地用于治疗癌症，特别是结肠癌。Proc.Natl.Acad.Sci.，94，第3336-3340页，1997。
本发明的化合物也可以通过提供药用组合物使用，以抑制前列腺素的生物合成，所述药用组合物包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物和一种药学上可接受的载体。
本发明的化合物也可以通过提供抑制前列腺素生物合成的药用组合物而使用，所述药用组合物包含治疗有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物和一种药学上可接受的载体。
本发明的化合物也可以通过提供抑制前列腺素生物合成的药用组合物使用，所述药用组合物包含治疗有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物和一种药学上可接受的载体。
另外，本发明的化合物也可以通过提供抑制前列腺素生物合成的方法而使用，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
本发明的化合物也可以通过提供抑制前列腺素生物合成的方法而使用，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
本发明的化合物也可以通过提供抑制前列腺素生物合成的方法而使用，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物。
另外，本发明的化合物也可以通过提供治疗疼痛、发热、炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、粘连和癌症的方法而使用，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式I化合物。
另外，本发明的化合物也可以通过提供治疗疼痛、发热、炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、粘连和癌症的方法而使用，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式II化合物。
另外，本发明的化合物也可以通过提供治疗疼痛、发热、炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、粘连和癌症的方法而使用，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物治疗有效量的式III化合物。
用于口服的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除所述活性化合物外，液体剂型还包含本领域常用的惰性稀释剂，诸如水或其它溶剂；加溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(诸如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻子油、芝麻油等)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除惰性溶剂外，口服组合物也可以包含辅助剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
可以按照已知技术，采用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，配制例如无菌注射水溶液或油性悬浮剂的注射制剂。所述无菌注射制剂也可以是无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中(例如1，3-丁二醇中)的无菌注射液、悬浮剂或乳剂。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、Ringer氏溶液、等渗氯化钠溶液等。此外，无菌固定油常常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的一或二甘油酯。另外，诸如油酸的脂肪酸可用于制备注射制剂。
注射制剂可以通过本领域已知的方法灭菌，灭菌方法诸如通过截留细菌的滤膜过滤，或向无菌固体组合物形式中掺入灭菌剂，所述无菌固体组合物在使用前可以溶于或分散于无菌水或其它无菌注射介质中。
为了延长药物的效应，通常需要减慢皮下或肌内注射的药物的吸收。可以利用水溶性差的晶状或非晶形物质的液体悬浮液来完成这一点。则药物的吸收速率取决于其溶解速率，其溶解速率又可能取决于晶体的大小和晶型。或者，通过将药物溶于或悬浮于油载体中，完成胃肠外给予药物的延迟吸收。通过形成在诸如聚丙交酯和聚乙交酯的生物可降解聚合物中的包微囊基质，制备注射贮存形式。根据药物与聚合物之比和所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚酐。通过将药物捕获在可以与机体组织相容的脂质体或微乳剂中，也可制备贮存注射制剂。
用于直肠或阴道给药的组合物最好是栓剂，可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合，制备栓剂，所述栓剂于室温下为固体、但于体温下为液体因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，所述活性化合物通常与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(诸如柠檬酸钠或磷酸氢二钙)和/或以下物质混合：a)填充剂或膨胀剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)致湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收加速剂，诸如季铵化合物，g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸附剂，诸如白陶土和膨润土粘土，以及)润滑剂，诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的化合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以用作软或硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊采用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
相似类型的固体组合物也可以用作软或硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊采用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。
所述活性化合物也可以为具有上述一种或多种赋形剂的微胶囊形式。可以用诸如肠衣、释放控制性包衣物和药用制剂领域熟知的其它包衣物的包衣和壳，制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，所述活性化合物可以与至少一种诸如蔗糖、乳糖或淀粉的惰性稀释剂混合。正如通常的实践一样，这类剂型可以包含惰性稀释剂以外的其它的物质，例如制片润滑剂和其它制片肋剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有不透明剂，也可以具有仅在或优先在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放所述活性组分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将所述活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体以及需要的任何防腐剂或需要的缓冲剂混合。眼用制剂、耳滴剂、眼膏、散剂和溶液也设想属于本发明的范围。
除本发明活性化合物外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂还可以含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或它们的混合物。
除含有本发明化合物外，散剂和喷雾剂也可以含有赋形剂，诸如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可以含有常规的抛射剂，诸如氯氟烃。
经皮贴剂具有提供将化合物控制传递至机体的额外的优点。可以通过将所述化合物溶于或分散于合适介质中，制备这种剂型。吸收增强剂也可以用以增加该化合物经皮肤的通量。或者提供速率控制膜，或者将该化合物分散于聚合物基质或凝胶中，控制该速率。
按照本发明的治疗方法，通过给予诸如人类或哺乳动物的患者治疗有效量的本发明化合物，治疗所述患者，其中给药量和时间是达到所需结果所必需的。本发明化合物的“治疗有效量”是指以适用于任何医学治疗的合理的益处/风险比提供所需缓解的该化合物足够的量。然而应该理解，将由主治医师在可靠的医学判断范围内决定本发明化合物和组合物总的日用量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括待治疗的疾病和该疾病的严重程度；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；该患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗持续的时间；与所用的具体化合物联用或同时使用的药物以及医学领域熟知的因素。
以单次剂量或分剂量给予人类或其它哺乳动物本发明化合物的总的日剂量可以为以下量，例如对于口服给药为每日0.001至约1000mg/kg体重，或更优选为约0.1至100mg/kg体重，或对于胃肠外给药为每日0.01至约10mg/kg。单剂量组合物可以含有这种量或构成该日剂量的多个亚剂量。
可以与所述载体物质联用以产生单剂型的活性组分的量将根据所治疗宿主和具体给药途径而变化。
合成本发明化合物所需的试剂或容易地得自多种市售来源，如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI，USA)；Sigma Chemical Co.(St.Louis，MO，USA)；和Fluka Chemical Corp.(Ronkonkoma，NY，USA)；Alfa Aesar(Ward Hill，MA 01835-9953)；Eastman Chemical Company(Rochester，New York 14652-3512)；Lancaster Synthesis Inc.(Windham，NH 03087-9977)；Spectrum Chemical Manufacturing Corp.(JanssenChemical)(New Brunswick，NJ 08901)；Pfaltz and Bauer(Waterbury，CT.06708)。不能从市场获得的化合物可以采用化学文献中的已知方法制备。

Claims (30)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：
其中
X是O；
R选自烷基、链烯基、炔基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基卤代烷基、芳基羟基烷基、芳基羰基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、-C(O)R5、-(CH2)nC(O)R5、-R6-R7、-(CH2)nCH(OH)R5、-(CH2)nCH(ORd)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、-(CH2)nC(NRd)R5、-(CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH(NRdRe)R5、-(CH2)nC≡C-R7、-(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n(CX’2)m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-R8、-(CH2)n(CX’2)m-(CH2)nR8、-(CH2)n(CHX’)m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n(CHX’)m-(CH2)n-R8或-(CH2)n-R20；
其中R5选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基；
其中R6选自亚烷基或亚链烯基、或卤代亚烷基卤代亚链烯基；
R7和R8独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基；
R20选自烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂环基烷基；
Rd和Re独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
X’为卤素；
n为0至10，而m为0至5；R2为
其中X1选自-SO2-、-SO-或-SeO2-；
R9选自烷基、氨基、或-N＝CH(NR10R11)；
X2为氢；
R10和R11独立地选自氢、烷基或环烷基；
至少R1或R3之一选自羟基烷基、羟基烷氧基、巯基烷氧基、羟基烷硫基或羟基烷基氨基，其中另一个基团选自氢、羟基、羟基烷基、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷基氨基、链烯氧基、烷硫基、烷硫基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基、卤代烷基、卤代链烯氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基烷基氨基、环烷基氨基、环烷氧基、亚环烷基烷基、氨基、氨基羰基、氨基烷氧基、氨基羰基烷基、烷基氨基芳氧基、二烷基氨基、二烷基氨基芳氧基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、芳基、芳烷基、芳基烷硫基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、杂环基氧基、杂环基硫基、羟基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基烷氧基、羟基烷硫基、巯基烷氧基、氧代烷氧基、氰基、硝基或-Y-R14，其中Y选自-O-、-S-、-C(R16)(R17)-、-C(O)NR21R22、-C(O)-、-NH-、-N-R21R22-或-NR19-，而R14则选自氢、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、炔基、羟基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基、氨基、氰基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基(烷基)；
R16、R17和R19独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；和
R21和R22独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基，
在上述基团中：
烷基或含有烷基的基团中的烷基含有1-15个碳原子；
链烯基或炔基，或含有链烯基或炔基的基团中的链烯基或炔基含有2-15个碳原子；
环烷基或环烯基，或含有环烷基、亚环烷基或环烯基的基团中的环烷基、亚环烷基或环烯基含有3-10个碳原子；
芳基或含有芳基的基团中的芳基是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统；
卤素是指I、Br、Cl或F，而卤代是指被I、Br、Cl或F取代；
杂环基是指含有选自氧、氮或硫的3-7元环。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中该化合物是以下式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物
式中X的定义如权利要求1中所述，
Z为具有下式的基团：
其中X1选自-SO2-、-SO-和-SeO2-，而R9选自烷基或氨基；
X2为氢；
R选自烷基、链烯基、炔基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基卤代烷基、芳基羟基烷基、芳基羰基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、-C(O)R5、-(CH2)nC(O)R5、-R6-R7、-(CH2)nCH(OH)R5、-(CH2)nCH(ORd)R5、-(CH2)nC(NORd)R5、-(CH2)nC(NRd)R5、-(CH2)nCH(NORd)R5、-(CH2)nCH(NRdRe)R5、-(CH2)nC≡C-R7、-(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n(CX’2)m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-R8、-(CH2)n-(CX’2)m-(CH2)nR8、-(CH2)n(CHX’)m-(CH2)n-CX’3、-(CH2)n(CHX’)m-(CH2)n-R8或-(CH2)n-R20；
其中R5选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基、卤代链烯基、卤代炔基；
其中R6选自亚烷基或亚链烯基、或卤代亚烷基卤代亚链烯基；
R7和R8独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳烷基；
R20选自烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂环基烷基；
Rd和Re独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
X’为卤素；
n为0至10，而m为0至5；
R1选自：羟基烷基、羟基烷硫基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基或巯基烷氧基；
R3选自氢、羟基、羟基烷基、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷基氨基、链烯氧基、烷硫基、烷硫基烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氨基、烷氧基烷氧基、酰氨基、酰氨基烷基、卤代烷基、卤代链烯氧基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基烷基氨基、环烷基氨基、环烷氧基、氨基、氨基羰基、氨基烷氧基、氨基羰基烷基、烷基氨基芳氧基、二烷基氨基、二烷基氨基芳氧基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、芳基、芳烷基、芳基烷硫基、芳基链烯基、芳基炔基、芳基烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、杂环基氨基、杂环基氧基、杂环基硫基、羟基、羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基烷氧基、巯基烷氧基、氧代烷氧基、氰基、硝基或-Y-R14，其中Y选自-O-、-S-、-C(R16)(R17)-、-C(O)NR21R22、-C(O)-、-NH-、-N-R21R22-或-NR19-，而R14则选自氢、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、炔基、羟基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基、氨基、氰基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基(烷基)；
R16、R17和R19独立地选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；和
R21和R22独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基，
在上述基团中：
烷基或含有烷基的基团中的烷基含有1-15个碳原子；
链烯基或炔基，或含有链烯基或炔基的基团中的链烯基或炔基含有2-15个碳原子；
环烷基或环烯基，或含有环烷基或环烯基的基团中的环烷基或环烯基含有3-10个碳原子；
芳基或含有芳基的基团中的芳基是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统；
卤素是指I、Br、Cl或F，而卤代是指被I、Br、C1或F取代；
杂环基是指含有选自氧、氮或硫的3-7元环。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中X1选自-SO2-、-SO-或-SeO2-，而R9选自烷基或氨基；
X2为氢；
R选自烷基、链烯基、炔基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基芳烷基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基炔基、杂环基、杂环基烷基、芳基烷基、-(CH2)nC(O)R5、-(CH2)nC≡C-R7、-(CH2)n[CH(CX’3)]m(CH2)n-R8或-(CH2)n-R20；
其中R5选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基；
R7和R8独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、卤代烷基；
R20选自烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂环基烷基；
X’为卤素；
n为0至10，而m为0至5；
R1选自：羟基烷基、羟基烷基氨基、羟基烷氧基、羟基烷硫基或巯基烷氧基；
R3选自氢、羟基、羟基烷基、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、烷氧基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环基烷基、氰基、硝基或-Y-R14，其中Y选自-O-、-S-、-C(R16)(R17)-、-C(O)NR21R22、-C(O)-、-NH-、-N-R21R22-或-NR19-，而R14则选自氢、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、炔基、羟基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基、氨基、氰基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基(烷基)；
R16、R17和R19独立地选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；和
R21和R22独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基。
在上述基团中：
烷基或含有烷基的基团中的烷基含有1-15个碳原子；
链烯基或炔基，或含有链烯基或炔基的基团中的链烯基或炔基含有2-15个碳原子；
环烷基、或环烯基，或含有环烷基、环烯基的基团中的环烷基或环烯基含有3-10个碳原子；
芳基或含有芳基的基团中的芳基是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统；
卤素是指I、Br、Cl或F，而卤代是指被I、Br、Cl或F取代；
杂环基是指含有选自氧、氮或硫的3-7元环。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中X1选自-SO2-、-SO-或-SeO2-，而R9选自烷基或氨基；
X2为氢；
R选自烷基、链烯基、炔基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基芳烷基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基炔基、杂环基、杂环基烷基、芳烷基、-(CH2)nC(O)R5和-(CH2)n-R20；
其中R5选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基；
R20选自烷基、链烯基、卤代烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环基和杂环基烷基；
n为0至10；
R1选自：羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷硫基和巯基烷氧基；
R3选自氢、羟基、羟基烷基、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、芳基、杂环基、杂环基(烷基)、氰基、硝基或-Y-R14，其中Y选自-O-、-S-、-C(R16)(R17)-、-C(O)NR21R22-、-C(O)-、-NH-或-NR19-，而R14则选自氢、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、炔基、羟基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基、氨基、氰基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基(烷基)，和
R16、R17和R19独立地选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；
R21和R22独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基。
在上述基团中：
烷基或含有烷基的基团中的烷基含有1-15个碳原子；
链烯基或炔基，或含有链烯基或炔基的基团中的链烯基或炔基含有2-15个碳原子；
环烷基或环烯基，或含有环烷基或环烯基的基团中的环烷基或环烯基含有3-10个碳原子；
芳基或含有芳基的基团中的芳基是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统；
卤素是指I、Br、Cl或F，而卤代是指被I、Br、Cl或F取代；
杂环基是指含有选自氧、氮或硫的3-7元环。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中X1选自-SO2-、-SO-或-SeO2-，而R9选自烷基或氨基；
X2为氢；
R选自烷基、链烯基、炔基、烷基羰基烷基、烷基磺酰基烷基、烷基磺酰基芳烷基、氰基烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基链烯基、芳基炔基、杂环基、杂环基烷基、芳烷基或-(CH2)nC(O)R5；
其中R5选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代烷基；
n为0至10；
R1选自：羟基烷基、羟基烷硫基、羟基烷基氨基、羟基烷氧基或巯基烷氧基；
R3选自氢、羟基、卤素、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、芳氧基烷基、芳硫基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、二芳基氨基、芳基、杂环基、杂环基(烷基)、氰基、硝基或-Y-R14，其中Y选自-O-、-S-、-C(R16)(R17)-、-C(O)NR21R22、-C(O)-、-NH-或-NR19-，而R14则选自氢、卤素、烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、炔基、羟基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烯基、氨基、氰基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基(烷基)；
R16、R17和R19独立地选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；
R21和R22独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基。
在上述基团中：
烷基或含有烷基的基团中的烷基含有1-15个碳原子；
链烯基或炔基，或含有链烯基或炔基的基团中的链烯基或炔基含有2-15个碳原子；
环烷基或环烯基，或含有环烷基或环烯基的基团中的环烷基烯基含有3-10个碳原子；
芳基或含有芳基的基团中的芳基是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统；
卤素是指I、Br、Cl或F，而卤代是指被I、Br、Cl或F取代；
杂环基是指含有选自氧、氮或硫的3-7元环。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中X1选自-SO2-、-SO-或-SeO2-，而R9选自烷基或氨基；
X2为氢；
R选自烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基或-(CH2)n-R20，其中R20为取代的或未取代的芳基，其中所述取代的芳基化合物为用卤素取代；
n为0至10；
R1选自：羟基烷基、羟基烷氧基、羟基烷基氨基、羟基烷硫基或巯基烷氧基；
R3为氢；
R16、R17和R19独立地选自烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基；和
R21和R22独立地选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基或氰基。
在上述基团中：
烷基或含有烷基的基团中的烷基含有1-15个碳原子；
链烯基或炔基，或含有链烯基或炔基的基团中的链烯基或炔基含有2-15个碳原子；
环烷基或环烯基，或含有环烷基或环烯基的基团中的环烷基或环烯基含有3-10个碳原子；
芳基或含有芳基的基团中的芳基是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统；
卤素是指I、Br、Cl或F，而卤代是指被I、Br、C1或F取代；
杂环基是指含有选自氧、氮或硫的3-7元环。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中X1选自-SO2-和-SO-，而R9选自烷基或氨基；
X2为氢；
R选自烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基和-(CH2)n-R20，其中R20为取代的或未取代的芳基，其中所述取代的芳基化合物为用卤素取代；
n为0至10；
R1为羟基烷基氧基；和
R3为氢。
在上述基团中：
烷基或含有烷基的基团中的烷基含有1-15个碳原子；
链烯基或炔基含有2-15个碳原子；
环烷基或环烯基含有3-10个碳原子；
芳基是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统；
卤素是指I、Br、Cl或F，而卤代是指被I、Br、Cl或F取代；
杂环基是指含有选自氧、氮或硫的3-7元环。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中X1为-SO2-，而R9选自烷基或氨基；
X2为氢；
R选自烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基或-(CH2)n-R20，其中R20为取代的或未取代的芳基，其中所述取代的芳基化合物为用卤素取代；
n为0至10；
R1为羟基烷氧基；和
R3为氢，
在上述基团中：
烷基或含有烷基的基团中的烷基含有1-15个碳原子；
链烯基或炔基含有2-15个碳原子；
环烷基或环烯基含有3-10个碳原子；
芳基或含有芳基的基团中的芳基是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统；
卤素是指I、Br、Cl或F，而卤代是指被I、Br、Cl或F取代；
杂环基是指含有选自氧、氮或硫的3-7元环。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中X1为-SO2-，而R9选自烷基或氨基；
X2为氢；
R选自烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基或芳基烷基；
R1为羟基烷基氧基；和
R3为氢，
在上述基团中：
烷基或含有烷基的基团中的烷基含有1-15个碳原子；
链烯基或炔基含有2-15个碳原子；
芳基或含有芳基的基团中的芳基是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统；
卤素是指I、Br、Cl或F，而卤代是指被I、Br、Cl或F取代；
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中X1为-SO2-，而R9选自C1-C15烷基或氨基；
X2为氢；
R选自被选自I、Br、Cl或F取代的卤代C1-C15烷基、具有一个或两个芳环的单环或双环系统的芳基或C1-C15烷基；
R1选自2-羟基-2-甲基-丙氧基或3-羟基-3-甲基-丁氧基；和
R3为氢。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中X1为-SO2-，而R9为烷基；
X2为氢；
R选自烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基或芳烷基；
R1为羟基烷氧基；和
R3为氢，
在上述基团中：
烷基或含有烷基的基团中的烷基含有1-15个碳原子；
链烯基或炔基含有2-15个碳原子；
芳基或含有芳基的基团中的芳基是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统；
卤代是指被I、Br、Cl或F取代。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中X1为-SO2-，而R9为氨基；
X2选自氢和氟；
R选自烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、芳基或芳基烷基；
R1为羟基烷氧基；和
R3为氢，
在上述基团中：
烷基或含有烷基的基团中的烷基含有1-15个碳原子；
链烯基或炔基含有2-15个碳原子；
芳基或含有芳基的基团中的芳基是指具有一个或两个芳环的单环或双环碳环系统；
卤代是指被I、Br、Cl或F取代。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中X1为-SO2-，而R9为甲基；
X2为氢；
R选自叔丁基、3-氯苯基、3，4-二氟苯基、4-氟苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基和CF3CH2-；
R1选自2-羟基-2-甲基-丙氧基、3-羟基-3-甲基-丁氧基；和
R3为氢。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物，其中X1为-SO2-，而R9为氨基；
X2选自氢；
R选自叔丁基、3-氯苯基、3，4-二氟苯基、4-氟苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基和CF3CH2-；
R1选自2-羟基-2-甲基-丙氧基和3-羟基-3-甲基-丁氧基；和
R3为氢。
15.权利要求1的化合物，选自下列化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物：
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羟基-2-甲基-1-丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(4-氟苯基)-4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
2-(3，4-二氟苯基)-4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
(R)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
(S)-2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-5-[4-(氨基磺酰基)苯基]-3(2H)-哒嗪酮；
16.用于抑制前列腺素生物合成的药用组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物和一种药学上可接受的载体。
17.用于抑制前列腺素生物合成的药用组合物，包含治疗有效量的权利要求2的化合物和一种药学上可接受的载体。
18.权利要求1的化合物的应用，其中将该化合物用于制备用作抑制哺乳动物前列腺素生物合成的药物。
19.权利要求2的化合物的应用，其中将该化合物用于制备用作抑制哺乳动物前列腺素生物合成的药物。
20.权利要求1的化合物的应用，其中将该化合物用于制备用作治疗疼痛、发热、炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、粘连和癌症的药物。
21.权利要求2的化合物的应用，其中将该化合物用于制备用作治疗疼痛、发热、炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、粘连和癌症的药物。
22.制备权利要求1的具有下式的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物的方法，
其中X、X1、X2、R、R1、R3和R9如权利要求1定义；
包括使具有式III、其中R为氢的化合物与烷化剂反应的步骤。
23.按照权利要求22的方法，其中所述烷化剂具有式R99-Q，其中Q为离去基团，而R99选自甲基、乙基、1，1，1-三氟乙基、环丙基甲基、3-(2-甲基)-丙烯基、4-(2-甲基)丁-2-烯基、1，1-二氯丙烯-3-基、2，2，-二甲基-3-氧代-4-丁基、2，3，3，4，4，4-六氟-正丁烯-1-基、炔丙基、苯基炔丙基、苯基、苯乙基、1-苯基丙烯-3-基、苄基、α-甲基4-氟苄基、2，3，4，5，6-五氟苄基、4-三氟甲氧基苯甲酰甲基、4-氟苄基、4-氟苯基、2-三氟甲基苄基、2，4-二氟苄基、2，4-二氟苯甲酰甲基、4-三氟甲基苯甲酰甲基、苯甲酰甲基、4-羧基苯甲酰甲基、4-氯苯甲酰甲基、4-氰基苯甲酰甲基、4-二乙氨基苯甲酰甲基、3-噻吩基甲基、5-甲基噻吩-2-基甲基、5-氯噻吩-2-基甲基、2-苯并[b]噻吩基甲基、3-苯并噻吩甲酰甲基(thienacyl)、5-氯噻唑-2-基甲基、5-甲基噻唑-2-基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、喹啉-2-基甲基和氟代喹啉-2-基甲基。
24.按照权利要求22的方法，其中所述烷化剂具有式R99-Q，其中Q为离去基团，而R99选自甲基、乙基、1，1，1-三氟乙基、环丙基甲基、3-(2-甲基)-丙烯基、4-(2-甲基)丁-2-烯基、1，1-二氯丙烯-3-基、2，3，3，4，4，4-六氟-正丁烯-1-基、炔丙基、苯基炔丙基、苯基、苯乙基、1-苯基丙烯-3-基、苄基、α-甲基-4-氟苄基、2，3，4，5，6-五氟苄基、4-三氟甲氧基苯甲酰甲基、4-氟苄基、4-氟苯基、2，4-二氟苄基、2，4-二氟苯甲酰甲基、4-三氟甲基苯甲酰甲基、苯甲酰甲基、4-羧基苯甲酰甲基、4-氯苯甲酰甲基、4-氰基苯甲酰甲基、4-二乙氨基苯甲酰甲基、3-噻吩基甲基、5-甲基噻吩-2-基甲基、5-氯噻吩-2-基甲基、2-苯并[b]噻吩基甲基和3-苯并噻吩甲酰甲基。
25.按照权利要求22的方法，其中所述烷化剂具有式R99-Q，其中Q为离去基团，而R99选自1，1，1-三氟乙基、3-(2-甲基)-丙烯基、4-(2-甲基)丁-2-烯基、1，1-二氯丙烯-3-基、2，3，3，4，4，4-六氟-正丁烯-1-基、炔丙基、苯基炔丙基、苯基、苄基、α-甲基-4-氟苄基、2，3，4，5，6-五氟苄基、4-氟苄基、4-氟苯基、2，4-二氟苄基、3-噻吩基甲基、5-甲基噻吩-2-基甲基、5-氯噻吩-2-基甲基和2-苯并[b]噻吩基甲基。
26.按照权利要求22的方法，其中所述烷化剂具有式R99-Q，其中Q为离去基团，而R99选自1，1，1-三氟乙基、苯基、苄基、α-甲基-4-氟苄基、4-氟苄基、4-氟苯基和2，4-二氟苄基。
27.按照权利要求22的方法，其中所述烷化剂具有式R99-Q，其中Q为离去基团，而R99选自1，1，1-三氟乙基、苄基和4-氟苯基。
28.区域选择性地制备4，5-取代的哒嗪酮或其药学上可接受的盐、酯或前体药物的方法，包括以下步骤：
a)使具有下式的化合物
Figure C988083220018C1
其中R98为烷基或芳基，而X为离去基团，
与亲核试剂反应，以取代X基团；
b)将-OR98转化为离去基团；和
c)使所述化合物与第二种亲核试剂反应，以提供4，5-取代的哒嗪酮。
29.按照权利要求28的方法，其中将该化合物的-CH2Ph基团用Lewis酸去除。
30.区域选择性地制备4，5-取代的哒嗪酮或其药学上可接受的盐、酯或其前体药物的方法，包括使具有下式的化合物
Figure C988083220018C2
用具有式RNHNH2的肼进行肼解，然后再进烷基化，以提供具有下式的哒嗪酮：
其中X、X1、X2、R、R1、R3和R9如权利要求1定义。
R、R1、R3和R9如权利要求1定义。
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