KR100675028B1 - 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 ｈ 신타제 생합성 억제제로서의 아릴피리다지논, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 ｈ 신타제 생합성 억제제로서의 아릴피리다지논, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 Ｈ 신타제 생합성 억제제로서의 아릴피리다지논, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
사이클로옥시게나제-1, 사이클로옥시게나제-2, 피리다지논, 비-스테로리드성 소염제, 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 H 신타제

Description

프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 Ｈ 신타제 생합성 억제제로서의 아릴피리다지논, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법{Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors, pharmaceutical compositions comprising them and method for the preparation thereof}
본원은 1997년 8월 22일자로 출원된 가출원 제60/056,733호에 근거한, 1997년 8월 22일자로 출원된 미국 특허원 제08/917,023호의 부분 연속 출원이다.
본 발명은 사이클로옥시게나제-2 매개된 질환의 치료에 유용한 신규한 피리다지논 화합물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 프로스타글란딘 생합성, 특히 유도된 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 H 신타제(PGHS-2, 사이클로옥시게나제-2, COX-2) 단백질을 억제시키는 방법에 관한 것이다.
프로스타글란딘은, 종종 나노몰 내지 피코몰 농도 범위에서 다양한 생물학적 효과를 나타내는 매우 강력한 물질이다. 아라키돈산의 산화를 촉매하여 프로스타글란딘을 생합성하는, 두가지 형태의 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 H 신타제인 이소엔자임 PGHS-1 및 PGHS-2가 발견됨에 따라 생리학 및 병리생리학에서 이러한 두가지 이소자임의 역할을 규명하고자 하는 새로운 연구에 착수하였다. 이러한 이소자임은 상이한 유전자 조절을 갖고 명백히 상이한 프로스타글란딘 생합성 경로를 밟는 것으로 밝혀졌다. PGHS-1 경로는 대부분의 세포 유형에서 구성적(constitutive)으로 발현된다. 이는, 혈관 항상성에서 중대한 사건을 조절하고 또한 정상적인 위 및 신장 기능을 유지시키는 역할을 하는 프로스타글란딘이 생성되도록 반응한다. PGHS-2 경로는 염증, 유사분열 및 배란 현상과 관련된 유도 기전을 수반한다.
프로스타글란딘 억제제는 통증, 발열 및 염증 치료에 사용되며, 예를 들어 류마티스성 관절염 및 골관절염의 치료시 유용하다. 비스테로이드성 소염제(NSAID), 예를 들어 이부프로펜, 나프록센 및 페나메이트는 두가지 이소자임 모두를 억제시킨다. 구성적 효소인 PGHS-1가 억제되면 궤양 및 출혈을 포함한 위장 부작용이 일어나고, 장기간 치료에 따른 신장 문제가 발생한다. 유도성 이소자임인 PGHS-2의 억제제는 PGHS-1 억제제가 갖는 부작용을 나타내지 않으면서 소염 활성을 제공할 수 있다.
NSAID 투여와 관련된 부작용의 문제가 과거에는 전혀 해결된 바 없었다. 위 독성을 최소화시키고자 장용 제피 정제 및 프로스타글란딘 유도체인 미소프로스톨과의 공동-투여가 시도된 바 있었다. 유도성 이소자임, PGHS-2의 선택적 억제제인 화합물을 제공하는 것이 유리하다.
본 발명은 PGHS-2의 선택적 억제제인 신규한 화합물을 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 사이클로옥시게나제-2(COX-2)의 선택적 억제제인 피리다지논 화합물을 기술한다. 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112000003251050-pct00001
상기식에서,
X는 O, S, NR4, N-ORa 및 N-NRbRc로 이루어진 그룹(여기서, R4는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다) 중에서 선택되고,
삭제
삭제
R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알킬설포닐아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 카복시, 카복시알킬, 시아노알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알콕시, 아릴할로알킬, 아릴하이드록시알킬, 아릴옥시, 아릴옥시하이드록시알킬, 아릴옥시할로알킬, 아릴카보닐알킬, 할로알콕시하이드록시알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 헤테로사이클릭 알콕시, 헤테로사이클릭 옥시, -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)nCH(OH)R5, -(CH2)nCH(ORd)R5, -(CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nC(NRd)R5, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdRe)R5, -(CH2)nC≡C-R7, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CHX')m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CHX')m-(CH2)n-R8, 및 -(CH2)n-R20으로 이루어진 그룹(여기서, R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R6은 알킬렌 또는 알케닐렌이거나, 할로-치환된 알킬렌 또는 할로-치환된 알케닐렌이고, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R20은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X'는 할로겐이고, n은 0 내지 약 10이고, m은 0 내지 약 5이다) 중에서 선택되고,
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
R1, R2 및 R3 중 하나 이상의 그룹은
Figure 112003029444561-pct00002
또는
Figure 112003029444561-pct00003
[여기서, X1은 -SO2-, -SO(NR10)-, -SO-, -SeO2-, PO(OR11)- 및 -PO(NR12R13)-로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, -NHNH2, -N=CH(NR10R11), 디알킬아미노, 알콕시, 티오, 알킬티오, 보호 그룹, 및 알킬렌에 의해 X1에 결합된 보호 그룹중에서 선택되고, X2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 결합된 질소와 함께 3 내지 6개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다]이고,
삭제
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삭제
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R1, R2 및 R3 중 나머지 두개의 그룹은 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 알케닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬아미노, 알콕시알콕시, 아미도, 아미도알킬, 할로알킬, 할로알케닐옥시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬리덴알킬, 아미노, 아미노카보닐, 아미노알콕시, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노아릴옥시, 디알킬아미노, 디알킬아미노아릴옥시, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 디아릴아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬티오, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 헤테로사이클릭(알킬) 아미노, 헤테로사이클릭 알콕시, 헤테로사이클릭 아미노, 헤테로사이클릭 옥시, 헤테로사이클릭 티오, 하이드록시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬티오, 하이드록시알콕시, 머캅토알콕시, 옥소알콕시, 시아노, 니트로 및 -Y-R14로 이루어진 그룹[여기서, Y는 -O-, -S-, -C(R16)(R17)-, -C(O)NR21R22-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR21R22, -NR21R22 및 -NR19-로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R14는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 시아노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭(알킬)로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R16, R17 및 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된다] 중에서 선택된다.
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본 명세서에서 인용된 모든 특허, 특허원 및 문헌은 전부 참조로써 삽입된다. 불일치하는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서의 기술에 따를 것이다.
본 발명은 사이클로옥시게나제(COX) 억제제로서 사이클로옥시게나제-2(COX- 2)의 선택적 억제제인 피리다지논 화합물을 기술한다. COX-2는 염증과 관련된 유도성 이소형(isoform)으로서, 이는 위장(GI)관 및 신장을 포함한 여러 조직에 존재하는 중요한 "수호(housekeeping)" 효소인 구성적 이소형의 사이클로옥시게나제-1(COX-1)과 대조된다.
하나의 양태로서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:
화학식 I
Figure 112003029444561-pct00071
삭제
삭제
상기식에서,
X는 O, S, NR4, N-ORa 및 N-NRbRc로 이루어진 그룹(여기서, R4는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다) 중에서 선택되고,
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R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알킬설포닐아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 카복시, 카복시알킬, 시아노알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알콕시, 아릴할로알킬, 아릴하이드록시알킬, 아릴옥시, 아릴옥시하이드록시알킬, 아릴옥시할로알킬, 아릴카보닐알킬, 할로알콕시하이드록시알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 헤테로사이클릭 알콕시, 헤테로사이클릭 옥시, -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)nCH(OH)R5, -(CH2)nCH(ORd)R5, -(CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nC(NRd)R5, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdRe)R5, -(CH2)nC≡C-R7, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CHX')m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CHX')m-(CH2)n-R8 및 -(CH2)n-R20으로 이루어진 그룹(여기서, R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R6은 알킬렌 또는 알케닐렌이거나, 할로-치환된 알킬렌 또는 할로-치환된 알케닐렌이고, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R20은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X'는 할로겐이고, n은 0 내지 약 10이고, m은 0 내지 약 5이다) 중에서 선택되고,
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R1, R2 및 R3 중 하나 이상의 그룹은
Figure 112003029444561-pct00005
또는
Figure 112003029444561-pct00006
[여기서, X1은 -SO2-, -SO(NR10)-, -SO-, -SeO2-, PO(OR11)- 및 -PO(NR12R13)-로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, -NHNH2, -N=CH(NR10R11), 디알킬아미노, 알콕시, 티올, 알킬티올, 보호 그룹, 및 알킬렌에 의해 X1에 결합된 보호 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R12 및 R13은 이들이 결합된 질소와 함께 3 내지 6개의 원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다]이고,
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R1, R2 및 R3 중 나머지 두개의 그룹은 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 알케닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬아미노, 알콕시알콕시, 아미도, 아미도알킬, 할로알킬, 할로알케닐옥시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬리덴알킬, 아미노, 아미노카보닐, 아미노알콕시, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노아릴옥시, 디알킬아미노, 디알킬아미노아릴옥시, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 디아릴아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬티오, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 헤테로사이클릭(알킬) 아미노, 헤테로사이클릭 알콕시, 헤테로사이클릭 아미노, 헤테로사이클릭 옥시, 헤테로사이클릭 티오, 하이드록시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알킬티오, 하이드록시알콕시, 머캅토알콕시, 옥소알콕시, 시아노, 니트로 및 -Y-R14로 이루어진 그룹[여기서, Y는 -O-, -S-, -C(R16)(R17)-, -C(O)NR21R22-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR21R22, -NR21R22 및 -NR19-로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R14는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 시아노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭(알킬)로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R16, R17 및 R19는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된다] 중에서 선택된다.
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또다른 양태로서, 본 발명은 다음 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112000003251050-pct00007
상기식에서,
X는 위에서 정의한 바와 같고,
Z는 화학식
Figure 112003029444561-pct00008
또는
Figure 112003029444561-pct00009
[여기서, X1은 -SO2-, -SO-, -SeO2- 및 -SO(NR10)-(여기서, R10은 수소, 알킬 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다)으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R9는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, -NHNH2, 디알킬아미노, 알콕시, 티올, 알킬티올, 보호 그룹, 및 알킬렌에 의해 X1에 결합된 보호 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X2는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 그룹중에서 선택된다]이고,
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R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알킬설포닐아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 카복시, 카복시알킬, 시아노알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알콕시, 아릴할로알킬, 아릴하이드록시알킬, 아릴옥시, 아릴옥시하이드록시알킬, 아릴옥시할로알킬, 아릴카보닐알킬, 할로알콕시하이드록시알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 헤테로사이클릭 알콕시, 헤테로사이클릭 옥시, -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)nCH(OH)R5, -(CH2)nCH(ORd)R5, -(CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nC(NRd)R5, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdRe)R5, -(CH2)nCH≡C-R7, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CHX')m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CHX')m-(CH2)n-R8 및 -(CH2)n-R20으로 이루어진 그룹(여기서, R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R6은 알킬렌 또는 알케닐렌이거나, 할로-치환된 알킬렌 또는 할로-치환된 알케닐렌이고, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R20은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X'는 할로겐이고, n은 0 내지 약 10이고, m은 0 내지 약 5이다) 중에서 선택되고,
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R1 및 R3은 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 알케닐옥시, 알킬티오, 알킬티오알콕시, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시알킬아미노, 알콕시알콕시, 아미도, 아미도알킬, 할로알킬, 할로알케닐옥시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐알콕시, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알킬옥시, 아미노, 아미노카보닐, 아미노알콕시, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노아릴옥시, 디알킬아미노, 디알킬아미노아릴옥시, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 디아릴아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알킬티오, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 헤테로사이클릭(알킬) 아미노, 헤테로사이클릭 알콕시, 헤테로사이클릭 아미노, 헤테로사이클릭 옥시, 헤테로사이클릭 티오, 하이드록시, 하이드록시알킬, 하이드록시알킬아미노, 하이드록시알콕시, 머캅토알콕시, 옥소알콕시, 시아노, 니트로 및 -Y-R14로 이루어진 그룹[여기서, Y는 -O-, -S-, -C(R16)(R17)-, -C(O)NR21R22-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR21R22, -NR21R22 및 -NR19-로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R14는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 시아노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭(알킬)로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R16, R17 및 R19는 독립적으로 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된다] 중에서 선택된다.
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또다른 양태에서, 본 발명은 다음 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure 112000003251050-pct00010
상기식에서,
X, X1, X2, R, R1, R3 및 R9는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 X1이 -SO2-, -SO-, -SeO2- 및 -SO(NR10)-(여기서, R10은 화학식 II에 대해 정의한 바와 같다)으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R9가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X2가 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X가 O, S, NR4, N-ORa 및 N-NRbRc로 이루어진 그룹(여기서, R4는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다) 중에서 선택되고,
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R이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알킬설포닐아릴알킬, 카복시알킬, 시아노알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴알킬, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nC≡C-R7, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-R8 및 -(CH2)n-R20으로 이루어진 그룹(여기서, R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R20은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X'는 할로겐이고, n은 0 내지 약 10이고, m은 0 내지 약 5이다) 중에서 선택되고,
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R1 및 R3이 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알콕시알킬, 아미도, 아미도알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 디아릴아미노, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 시아노, 니트로 및 -Y-R14로 이루어진 그룹[여기서, Y는 -O-, -S-, -C(R16)(R17)-, -C(O)NR21R22-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR21R22, -NR21R22 및 -NR19-로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R14는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 시아노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭(알킬)로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R16, R17 및 R19는 독립적으로 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된다] 중에서 선택되는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
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또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 X1이 -SO2-, -SO-, -SeO2- 및 -SO(NR10)-(여기서, R10은 화학식 II에 대해 정의한 바와 같다)으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R9가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X2가 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X가 O, S, NR4, N-ORa 및 N-NRbRc로 이루어진 그룹(여기서, R4는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다) 중에서 선택되고,
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R이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알킬설포닐아릴알킬, 카복시알킬, 시아노알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴알킬, -(CH2)nC(O)R5 및 -(CH2)n-R20으로 이루어진 그룹(여기서, R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R20은 알킬, 알케닐, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, n은 0 내지 약 10이다) 중에서 선택되고,
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R1 및 R3이 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 아미도, 아미도알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 디아릴아미노, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭(알킬), 시아노, 니트로 및 -Y-R14로 이루어진 그룹[여기서, Y는 -O-, -S-, -C(R16)(R17)-, -C(O)NR21R22-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)- 및 -NR19-로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R14는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 시아노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭(알킬)로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R16, R17 및 R19는 독립적으로 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된다] 중에서 선택되는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
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또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 X1이 -SO2-, -SO-, -SeO2- 및 -SO(NR10)-(여기서, R10은 화학식 II에 대해 정의한 바와 같다)으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R9가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X2가 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X가 O, S, NR4, N-ORa 및 N-NRbRc로 이루어진 그룹(여기서, R4는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다) 중에서 선택되고,
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R이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬카보닐알킬, 알킬설포닐알킬, 알킬설포닐아릴알킬, 카복시알킬, 시아노알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴알킬 및 -(CH2)nC(O)R5로 이루어진 그룹(여기서, R5는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, n은 0 내지 약 10이다) 중에서 선택되고,
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R1 및 R3이 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시알킬, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 아미도, 아미도알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐알킬, 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 알킬아미노, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노, 디아릴아미노, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭(알킬), 시아노, 니트로 및 -Y-R14로 이루어진 그룹[여기서, Y는 -O-, -S-, -C(R16)(R17)-, -C(O)NR21R22-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)- 및 -NR19-로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R14는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 시아노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭(알킬)로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R15, R16, R17 및 R19는 독립적으로 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된다] 중에서 선택되는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
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또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 X1이 -SO2-, -SO-, -SeO2- 및 -SO(NR10)-(여기서, R10은 화학식 II에 대해 정의한 바와 같다)으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R9가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X2가 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X가 O, S, NR4, N-ORa 및 N-NRbRc로 이루어진 그룹(여기서, R4는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다) 중에서 선택되고,
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R이 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 -(CH2)n-R20으로 이루어진 그룹(여기서, R20은 비치환되거나 할로겐으로 치환된 아릴이고, n은 0 내지 약 10이다) 중에서 선택되고,
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R1이 알콕시, 알케닐옥시, 하이드록시알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 -Y-R14로 이루어진 그룹[여기서, Y는 -O-, -S-, -C(R16)(R17)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)- 및 -NR19로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R14는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 시아노, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R16, R17 및 R19는 독립적으로 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 시아노로 이루어진 그룹중에서 선택된다] 중에서 선택되고,
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R3이 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 X1이 -SO2-, -SO- 및 -SO(NR10)-(여기서, R10은 화학식 II에 대해 정의한 바와 같다)으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R9가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X2가 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X가 O, S, NR4, N-ORa 및 N-NRbRc로 이루어진 그룹(여기서, R4는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다) 중에서 선택되고,
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R이 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 -(CH2)n-R20으로 이루어진 그룹(여기서, R20은 비치환되거나 할로겐으로 치환된 아릴이고, n은 0 내지 약 10이다) 중에서 선택되고,
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R1이 알콕시, 알케닐옥시, 하이드록시알콕시, 아릴옥시, 아릴, 아릴알킬, 헤 테로사이클릭 및 헤테로사이클릭 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R3이 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 X1이 -SO2-이고,
R9가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X2가 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X가 O, S, NR4, N-ORa 및 N-NRbRc로 이루어진 그룹(여기서, R4는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알케닐, 아릴, 헤테로사이클릭 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택된다) 중에서 선택되고,
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R이 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클릭 알킬 및 -(CH2)n-R20으로 이루어진 그룹(여기서, R20은 비치환되거나 할로겐으로 치환된 아릴이고, n은 0 내지 약 10이다) 중에서 선택되고,
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R1이 비치환된 아릴; 및 불소 및 염소로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴(예: p-클로로페닐, p-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐 등; 이에 제한되지 않음)로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R3이 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 X1이 -SO2-이고,
R9가 알킬 및 아미노로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X2가 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X가 O이고,
R이 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R1이 알콕시, 아릴, 알케닐옥시, 하이드록시알콕시, 할로알콕시, 아릴알킬, 알킬 및 아릴옥시로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R3이 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 X1이 -SO2-이고,
R9가 알킬 및 아미노로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X2가 수소 및 불소로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R이 할로알킬, 아릴 및 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
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R1이 이소부틸옥시, 이소펜틸옥시, 1-(3-메틸-3-부테닐)옥시, 2-하이드록시-2-메틸-프로필옥시, 3-하이드록시-3-메틸-부틸옥시, 네오펜틸옥시, 이소펜틸, 아릴옥시(예:4-플루오로페녹시), 비치환된 아릴; 및 불소 및 염소로 이루어진 그룹중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 아릴(예: 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐 등)로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R3이 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 X1이 -SO2- 및 -SO(NR10)-로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R9가 알킬이고,
X2가 수소 및 불소로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X가 O이고,
R이 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R1이 알콕시, 아릴, 알케닐옥시, 하이드록시알콕시, 알킬 및 아릴옥시로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R3이 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 X1이 -SO2-이고,
R9가 아미노이고,
X2가 수소 및 불소로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
X가 O이고,
R이 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 아릴 및 아릴알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R1이 알콕시, 아릴, 알케닐옥시, 하이드록시알콕시, 알킬 및 아릴옥시로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R3이 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 X1이 -SO2-이고,
R9가 메틸이고,
X2가 수소이고,
X가 O이고,
R이 3급-부틸, 3-클로로페닐, 3,4-디플로오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐 및 CF3CH2-로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R1이 아릴옥시(예: 4-플루오로페녹시), 이소부틸옥시, 이소펜틸옥시, 1-(3-메틸-3-부테닐)옥시, 2-하이드록시-2-메틸-프로필옥시, 3-하이드록시-3-메틸-부틸옥시, 네오펜틸옥시, 이소펜틸, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐 및 3-클로로-4-플루오로-페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R3이 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 X1이 -SO2-이고,
R9가 아미노이고,
X2가 수소이고,
X가 O이고,
R이 3급-부틸, 3-클로로페닐, 3,4-디플로오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페놀 및 CF3CH2-로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R1이 아릴옥시(예: 4-플루오로페녹시), 이소부틸옥시, 이소펜틸옥시, 1-(3-메틸-3-부테닐)옥시, 2-하이드록시-2-메틸-프로필옥시, 3-하이드록시-3-메틸-부틸옥시, 네오펜틸옥시, 이소펜틸, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐 및 3-클로로-4-플루오로-페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
R3이 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 제공한다.
용어의 정의
본원의 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은, 하기의 용어는 특정한 의미를 지닌다.
"보호 그룹"이란 용어는 "카복시 보호 그룹" 및 "N-보호 그룹"을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "카복시 보호 그룹"은 화합물의 다른 작용성 부위와 관련된 반응이 수행되는 동안, 카복실산 작용성을 차단하거나 보호하기 위하여 사용되는 카복실산 보호 에스테르 그룹을 의미한다. 카복시 보호 그룹은 본 명세서에 참조로 인용된 문헌[참조:Greene, "Protective Groups in Organic Sythesis" pp. 152-186 (1981)]에 기술되어 있다. 또한, 카복시 보호 그룹은 프로드럭으로서 사용됨으로써, 카복시 보호 그룹은 생체내에서, 예를 들면, 효소적 가수분해에 의해 용이하게 절단되어 생물학적 활성 모체를 방출할 수 있다. 티. 히구치(T. Higuchi) 및 브이. 스텔라(V. Stella)는 본 명세서에 참조로 인용된 문헌[참조: "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)]에서 프로드럭 개념에 대한 상세한 논의를 제공하고 있다. 이러한 카복시 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있으며, 본 명세서에 참조로 인용된 미국 특허 제3,840,556호 및 제3,719,667호에 기술된 바와 같이, 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 카복시 그룹의 보호에 광범위하게 사용되어 왔다. 카복시 그룹을 포함하는 화합물을 위한 프로드럭으로서 유용한 에스테르의 예는 본 명세서에 참조로 인용된 문헌[참조: "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E.B. Roche, Pergamon Press, New York (1987), pages 14-21]에서 찾을 수 있다. 대표적인 카복시 보호 그룹은 C1 내지 C8 알킬(예: 메틸, 에틸 또는 3급 부틸 등); 할로알킬; 알케닐; 사이클로알킬 및 치환된 이의 유도체(예: 사이클로헥실, 사이클로펜틸 등); 사이클로알킬알킬 및 치환된 이의 유도체(예: 사이클로헥실메틸 및 사이클로펜틸메틸 등); 아릴알킬(예: 펜에틸 또는 벤질) 및 치환된 이의 유도체(예: 알콕시벤질 또는 니트로벤질 그룹 등); 아릴알케닐(예: 페닐에테닐 등); 아릴 및 치환된 이의 유도체(예: 5-인다닐 등); 디알킬아미노알킬(예: 디메틸아미노에틸 등); 알카노일옥시알킬 그룹(예: 아세톡시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소부티릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 1-(프로피오닐옥시)-1-에틸, 1-(피발로일옥시)-1-에틸, 1-메틸-1-(프로피오닐옥시)-1-에틸, 피발로일옥시메틸 및 프로피오닐옥시메틸 등); 사이클로알카노일옥시알킬 그룹(예: 사이클로프로필카보닐옥시메틸, 사이클로부틸카보닐옥시메틸, 사이클로펜틸카보닐옥시메틸 및 사이클로헥실카보닐옥시메틸 등); 아로일옥시알킬(예: 벤조일옥시메틸 및 벤조일옥시에틸 등); 아릴알킬카보닐옥시알킬(예: 벤질카보닐옥시메틸 및 2-벤질카보닐옥시에틸 등); 알콕시카보닐알킬(예: 메톡시카보닐메틸, 사이클로헥실옥시카보닐메틸 및 1-메톡시카보닐-1-에틸 등); 알콕시카보닐옥시알킬(예: 메톡시카보닐옥시메틸, 3급-부틸옥시카보닐옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시-1-에틸 및 1-사이클로헥실옥시카보닐옥시-1-에틸 등); 알콕시카보닐아미노알킬(예: 3급 부틸옥시카보닐아미노메틸 등); 알킬아미노카보닐아미노알킬(예: 메틸아미노카보닐아미노메틸 등); 알카노일아미노알킬(예: 아세틸아미노메틸 등); 헤테로사이클릭 카보닐옥시알킬(예: 4-메틸피페라지닐카보닐옥시메틸 등); 디알킬아미노카보닐알킬(예: 디메틸아미노카보닐메틸 및 디에틸아미노카보닐메틸 등); (5-(저급 알킬)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬[예: 5-3급-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등] 및 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)알킬[예: 5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 등]이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "N-보호 그룹" 또는 "N-보호된"은, 합성 과정 도중에 원치 않는 반응에 대하여, 아미노 그룹을 보호하거나, 또는 아미노산 또는 펩타이드의 N-말단을 보호하기 위한 그룹을 의미한다. 통상 사용되는 N-보호 그룹은 본 명세서에 참조로 인용된 문헌[참조: Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981)]에 기술되어 있다. N-보호 그룹은 아실 그룹(예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 3급 부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프탈릴, o-니트로페녹시아세틸, α-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일 및 4-니트로벤조일 등); 설포닐 그룹(예: 벤젠설포닐 및 p-톨루엔설포닐 등); 카바메이트 형성 그룹(예: 벤질옥시카보닐, p-클로로벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 2-니트로벤질옥시카보닐, p-브로모벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카보닐, 1-(p-비페닐릴)-1-메틸에톡시카보닐, α,α-디메틸-3,5-디메톡시벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 3급-부틸옥시카보닐, 디이소프로필메톡시카보닐, 이소프로필옥시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 4-니트로페녹시카보닐, 플루오레닐-9-메톡시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 아다만틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐 및 페닐티오카보닐 등); 알킬 그룹(예: 벤질, 트리페닐메틸 및 벤질옥시메틸 등) 및 실릴 그룹(예: 트리메틸실릴 등)을 포함한다. 바람직한 N-보호 그룹은 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 3급-부틸아세틸, 페닐설포닐, 벤질, 3급-부틸옥시카보닐(t-Boc) 및 벤질옥시카보닐(Cbz)이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알카노일"은 카보닐(-C(O)-) 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알카노일의 예로는 아세틸 및 프로피오닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알카노일아미노"는 아미노 그룹에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 알카노일 그룹을 의미한다. 알카노일아미노의 예로는 아세트아미도 및 프로피오닐아미도 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 탄소수가 2 내지 15이고, 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄형의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 그룹에는, 예를 들면, 비닐 (에테닐), 알릴 (프로페닐), 부테닐 및 1-메틸-2-부텐-1-일 등이 포함된다.
용어 "알케닐렌"은 탄소수가 2 내지 15이고, 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄형의 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 나타낸다. 알케닐렌의 예로는 -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH- 및 -CH2CH=CHCH2- 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐옥시"는 산소(-O-) 결합을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의한 바와 같은 알케닐 그룹을 의미한다. 알케닐옥시의 예로는 이소프로페녹시 및 부테닐옥시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 R41O-(여기서, R41은 본원에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹이다)를 의미한다. 알콕시의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 에톡시, 이소부틸옥시, 이소펜틸옥시 및 3급 부톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬아미노"는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬아미노를 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의한 바와 같은 알콕시를 의미한다. 알콕시알킬아미노의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 에톡시메틸아미노, 이소부틸옥시에틸아미노 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알콕시"는 R80O-R81O-(여기서, R80은 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬이고, R81은 알킬렌이다)를 의미한다. 알콕시알콕시 그룹의 대표적인 예로는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시 및 3급 부톡시메톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카보닐"은 카보닐 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 알콕시를 의미한다. 알콕시카보닐의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카보닐알케닐"은 알케닐렌을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 알콕시카보닐 그룹을 의미한다. 알콕시카보닐알케닐의 예로는 메톡시카보닐에테닐렌, 에톡시카보닐프로페닐렌 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알콕시알킬"은 알킬 라디칼에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 알콕시알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알콕시알킬 그 룹의 대표적인 예로는 메톡시에톡시에틸 및 메톡시메톡시메틸 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알콕시알케닐"은 알케닐 라디칼에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 알콕시알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알콕시알케닐 그룹의 대표적인 예로는 메톡시에톡시에테닐 및 메톡시메톡시메테닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬"은 앞서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알킬의 예로는 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 이소프로폭시메틸 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "(알콕시카보닐)티오알콕시"는 티오알콕시 라디칼에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 알콕시카보닐 그룹을 의미한다. (알콕시카보닐)티오알콕시의 예로는 메톡시카보닐티오메톡시 및 에톡시카보닐티오메톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬" 및 "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 15인 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼을 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2,2-디메틸프로필 및 n-헥실 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬아미노"는 R51NH-(여기서, R51은 저 급 알킬 그룹이다)를 의미하며, 예를 들면, 에틸아미노, 부틸아미노 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬아미노알킬"은 알킬아미노 그룹에 결합된 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬아미노카보닐"은 카보닐 (-C(O)-) 결합을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬아미노 그룹을 의미한다. 알킬아미노카보닐의 예로는 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐 및 이소프로필아미노카보닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬아미노카보닐알케닐"은 알킬아미노카보닐 그룹이 결합된 알케닐 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬카보닐알킬"은 R40-C(O)-R41-(여기서, R40은 알킬 그룹이고, R41은 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 두 개의 수소 원자의 제거에 의해 탄소수가 1 내지 15인 직쇄 또는 측쇄형의 포화 탄화수소로부터 유도된 이가 그룹을 의미하며, 예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH 2- 및 -CH2C(CH3)2CH2- 등이 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬설포닐"은 설포닐(-S(O)2-) 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설포닐의 예로는 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 이소프로필설포닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬설포닐알킬"은 설포닐알킬(-S(O)2-R-) 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설포닐알킬의 예로는 메틸설포닐메틸, 에틸설포닐메틸 및 이소프로필설포닐에틸 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬설포닐아미노"는 설포닐아미노(-S(O)2-NH-) 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설포닐아미노의 예로는 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노 및 이소프로필설포닐아미노 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬설포닐아릴알킬"은 설포닐알킬(-S(O)2R45R43-)(여기서, R45은 아릴이고, R33는 알킬렌이다)를 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 알킬설포닐아릴알킬의 예로는 메틸설포닐페닐메틸, 에틸설포닐페닐메틸 및 이소프로필설포닐페닐메틸 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오"는 R53S-(여기서, R53은 알킬이다)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오알킬"은 알킬렌 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬티오를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오알콕시"는 본원에서 정의한 바와 같은 알콕실 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬티오를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 탄소수가 2 내지 15이고, 또한 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄형의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐의 예로는 -C≡C-H, H-C≡C-CH2- 및 H-C≡C-CH(CH3)-등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아미도"는 R54-C(O)-NH-(여기서, R54는 알킬 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아미도알킬"은 R34-C(O)-NHR35-(여기서, R34는 알킬이고, R35는 알킬렌이다)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 -NH2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아미노알콕시"는 본원에서 정의한 바와 같은 알콕실 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 아미노 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아미노카보닐"은 H2N-C(O)-를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아미노카보닐알킬"은 알킬렌을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 아미노카보닐을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아미노카보닐알케닐"은 아미노카보닐(NH2C(O)-) 그룹이 결합된 알케닐 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아미노카보닐알콕시"는 앞서 정의한 바와 같은 알콕시 그룹에 결합된 H2N-C(O)-를 의미한다. 아미노카보닐알콕시의 예로는 아미노카보닐메톡시 및 아미노카보닐에톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아로일옥시알킬"은 R32-C(O)-O-R33-(여기서, R32는 아릴 그룹이고, R33은 알킬렌 그룹이다)을 의미한다. 아로일옥시알킬의 예로는 벤조일옥시메틸 및 벤조일옥시에틸 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 하나 또는 두 개의 방향족 환을 갖는 모노- 또는 비사이클릭 카보사이클릭 환 시스템을 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 인데닐 등이 포함된다. 아릴 그룹은 비치환되거나, 저급 알킬, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 옥소(=O), 하이드록시알킬, 알케닐옥시, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알케닐, (알콕시카보닐)티오알콕시, 티오알콕시, 알킬이미노(R*N=(여기서, R*은 저급알킬 그룹이다)), 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐알콕시, 알카노일아미노, 아릴, 아릴알킬, 아릴알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 시아노, 니트로, 카복시, 카복스알데히드, 카복스아미드, 사이클로알킬, 카복시알케닐, 카복시알콕시, 알킬설포닐아미노, 시아노알콕시, 헤테로사이클릭 알콕시, -SO3H, 하이드록시알콕시, 페닐 및 테트라졸릴알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 할로의 경우에, 알릴은 5개 이하의 할로 치환체를 갖는다. 치환된 아릴 그룹의 예에는 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 4-메틸설포닐페닐 및 펜타플루오로페닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알케닐"은 아릴 그룹이 결합된 알케닐 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 페닐에테닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알키닐"은 아릴 그룹이 결합된 알키닐 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 페닐에티닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알콕시"는 R42O-(여기서, R42는 아릴알킬 그룹이다)를 의미하며, 예를 들면, 벤질옥시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알콕시알킬"은 아릴알콕시 그룹이 결합된 저급 알킬 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 벤질옥시메틸 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알킬"은 저급 알킬 라디칼에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 의미하며, 예를 들면, 벤질 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알킬아미노"는 아미노 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 아릴알킬 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴알킬티오"는 티올 그룹을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 아릴알킬 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴아미노"는 R45NH2-(여기서, R45는 아릴이다)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴카보닐알킬"은 R45C(O)R33-(여기서, R45는 아릴 그룹이고, R33은 알킬렌 그룹이다)를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴할로알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 할로알킬을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴할로알킬의 예로는 페닐-2-플루오로프로필 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴하이드록시알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 하이드록시알킬을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 아릴하이드록시알킬의 예로는 페닐-2-하이드록시프로필 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 R45O-(여기서, R45는 아릴 그룹이다)를 의미하며, 예를 들면, 페녹시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시알킬"은 알킬 라디칼에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 아릴옥시 그룹을 의미한다. 아릴옥시알킬의 예로는 페녹시메틸 및 2-페녹시에틸 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시할로알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 할로알킬을 통하여 모 분자의 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 아릴옥시 그룹을 의미한다. 아릴옥시할로알킬의 예로는 페닐옥시-2-플루오로프로필 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시하이드록시알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 하이드록시알킬을 통하여 모 분자의 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 아릴옥시 그룹을 의미한다. 아릴옥시하이드록시알킬의 예로는 페녹시-2-하이드록시프로필 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "카복스알데히드"는 포름알데히드 라디칼, -C(O)H를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "카복스아미드"는 -C(O)NH2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "카복시"는 카복실산 라디칼, -C(O)OH를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "카복시알킬"은 앞서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 카복시 그룹을 의미한다. 카복시알킬의 예로는 2-카복시에틸, 3-카복시-1-프로필 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "카복시알케닐"은 앞서 정의한 바와 같은 알케닐 라디칼에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 카복시 그룹을 의미한다. 카복시알케닐의 예로는 2-카복시에테닐 및 3-카복시-1-에테닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "카복시알콕시"는 앞서 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 카복시 그룹을 의미한다. 카복시알콕시의 예로는 카복시메톡시 및 카복시에톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "시아노"는 시아노 (-CN) 그룹을 의미한 다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "시아노알킬"은 시아노(-CN) 그룹이 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다. 시아노알킬의 예로는 3-시아노프로필 및 4-시아노부틸 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "시아노알콕시"는 알콕시 라다칼을 통해모 분자의 잔기에 결합된, 시아노(-CN) 그룹을 의미한다. 시아노알콕시의 예로는 3-시아노프로폭시 및 4-시아노부톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알카노일옥시알킬"은 사이클로알카노일옥시 그룹[즉, R60-C(O)-O-(여기서, R60은 사이클로알킬 그룹이다)]이 결합된 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 탄소수가 3 내지 10이고, 1 내지 3개의 환을 갖는 지방족 환 시스템을 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함된다. 사이클로알킬 그룹은 비치환되거나, 하이드록시, 할로, 옥소(=O), 알킬이미노[R*N=(여기서, R*은 저급 알킬 그룹이다)], 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐, 티오알콕시, 할로알킬, 머캅토, 카복시, 카복스알데히드, 카복스아미드, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, -SO3H, 니트로, 시아노 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알케닐"은 탄소수가 3 내지 10이고, 환 구조내에 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 1 내지 3개의 환을 갖는 지방족 환 시스템을 의미한다. 사이클로알케닐 그룹은 비치환되거나, 하이드록시, 할로, 옥소(=O), 알킬이미노[R*N=(여기서, R*은 저급 알킬 그룹이다)], 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐, 티오알콕시, 할로알킬, 머캅토, 카복시, 카복스알데히드, 카복스아미드, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, -SO3H, 니트로, 시아노 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬알킬"은 저급 알킬 라디칼에 결합된 사이클로알킬 그룹을 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 사이클로헥실메틸이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬알콕시"는 본원에서 정의한 바와 같은 알콕실 그룹에 결합된 사이클로알킬 그룹을 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 사이클로헥실메톡시가 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬아미노"는 본원에서 정의한 바와 같은 아미노 그룹을 통해 모 분자의 잔기에 결합된, 사이클로알킬 그룹을 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 사이클로헥실아미노가 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬알킬아미노"는 본원에서 정의한 바와 같은 알킬아미노 그룹을 통해 모 분자의 잔기에 결합된 사이클로알킬 그룹을 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 사이클로헥실메틸아미노가 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬리덴알킬"은 알킬렌(=(CH2)n-)에 연결된 이중 결합을 통하여 모 분자의 잔기에 결합된, 사이클로알킬 그룹을 의미한다. 예로는 사이클로프로필리덴에틸, 사이클로부틸리덴프로필, 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬옥시"는 산소 원자를 통하여 모 분자의 잔기에 결합된 사이클로알킬 그룹을 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 사이클로헥실옥시가 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알케닐알킬"은 저급 알킬 라디칼에 결합된 사이클로알케닐 그룹을 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 사이클로헥세닐메틸이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알케닐알콕시"는 본원에서 정의한 바와 같은 알콕실 그룹에 결합된 사이클로알케닐 그룹을 의미하며, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 사이클로헥세닐메틸옥시가 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "디알킬아미노"는 R56R57N-(여기서, R56 및 R57은 독립적으로 저급 알킬로부터 선택된다)을 의미하며, 예를 들면, 디에틸아미노 및 메틸 프로필아미노 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "디알킬아미노아릴옥시"는 본원에서 정의한 바와 같은 아릴옥시를 통하여 모 분자의 잔기에 결합된 본원에서 정의한 바와 같은 디알킬아미노를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "디아릴아미노"는 (R45)(R46)N-(여기서, R45 및 R46은 독립적으로 아릴이다)을 의미하며, 예를 들면, 디페닐아미노 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "디알킬아미노알킬"은 디알킬아미노 그룹에 결합된 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "디알킬아미노카보닐"은 카보닐(-C(O)-) 결합을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 앞서 정의한 바와 같은 디알킬아미노 그룹을 의미한다. 디알킬아미노카보닐의 예로는 디메틸아미노카보닐 및 디에틸아미노카보닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "디알킬아미노카보닐알케닐"은 디알킬아미노카보닐 그룹이 결합된 알케닐 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "디알킬아미노카보닐알킬"은 R50-C(O)-R51-(여기서, R50은 디알킬아미노 그룹이며, R51은 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 I, Br, Cl 또는 F를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 앞서 정의한 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 클로로메틸, 플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸, 2,3-디플루오로펜틸 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "할로알케닐"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 알케닐 라디칼을 의미하며, 예를 들면 클로로메테닐, 플루오로에테닐, 트리플루오로메테닐 또는 펜타플루오로에테닐, 2,3-디플루오로펜테닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로알케닐옥시"는 산소 원자를 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의한 바와 같은 할로알케닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "할로알키닐"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 알키닐 라디칼을 의미하며, 예를 들면 클로로메티닐, 플루오로에티닐, 트리플루오로메티닐 또는 펜타플루오로에티닐, 2,3-디플루오로펜티닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 치환체를 포함하는, 앞서 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시알킬"은 할로알콕시 그룹이 결합된 저급 알킬 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "할로알콕시하이드록시알킬"은 본원에서 정의한 바와 같은 하이드록시알킬을 통하여 모 분자 잔기에 결합된, 본원에서 정의한 바와 같은 할로알콕시 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릭 환", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 헤테로 원자를 포함하는 3원환 또는 4원환이거나, 또는 하나, 둘 또는 세 개의 질소 원자; 하나의 산소 원자; 하나의 황 원자; 하나의 질소와 하나의 황 원자; 하나의 질소와 하나의 산소 원자; 인접하지 않은 위치에 존재하는 두 개의 산소 원자; 인접하지 않은 위치에 존재하는 하나의 산소와 하나의 황 원자, 또는 인접하지 않은 위치에 존재하는 두 개의 황 원자를 포함하는 5원환, 6원환 또는 7원환을 의미한다. 헤테로사이클의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 티오페넨, 피롤 및 푸란이 포함된다. 5원환은 0 내지 2개의 이중 결합을 가지며, 6원환 및 7원환은 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 질소 헤테로 원자는 임의로 사급화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릭"은 또한 상기의 헤테로사이클릭 환 중의 어느 하나가 벤젠 환 또는 사이클로알칸 환이나, 또다른 헤테로사이클릭 환(예: 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 데카하이드로퀴놀릴, 데카하이드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 디하이드로벤조푸릴 또는 벤조티에닐 등)에 융합된 비사이클릭 그룹을 포함한다. 헤테로사이클릭으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 옥세타닐, 푸릴, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피리미딜 및 벤조티에닐이 포함된다. 헤테로사이클릭은 또한 화학식
Figure 112003029444561-pct00011
의 화합물{여기서, X*는 -CH2- 또는 -O-이며, Y*는 -C(O)- 또는 [-C(R")2-]v(여기서, R"는 수소 또는 C1-C4 알킬이며, v는 1, 2 또는 3이다)이다}을 포함하며, 이의 예로는 1,3-벤조디옥솔릴 및 1,4-벤조디옥사닐 등이 있다. 헤테로사이클릭은 또한 비사이클릭 환(예: 퀴누클리디닐 등)을 포함한다.
헤테로사이클릭은 비치환되거나, 하이드록시, 할로, 옥소(=O), 알킬이미노(R*N=)(여기서, R*는 저급 알킬 그룹이다), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 알콕시알콕시, 알콕시카보닐, 티오알콕시, 할로알킬, 머캅토, 카복시, 카복스알데히드, 카복스아미드, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, -SO3H, 니트로, 시아노 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 또한, 질소 함유 헤테로사이클은 N-보호될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릭 알콕시"는 앞서 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릭(알콕시)의 예로는 4-피리딜메톡시 및 2-피리딜메톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릭 아미노"는 앞서 정의한 바와 같은 아미노에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릭 아미노의 예로는 4-피리딜아미노, 2-피리딜아미노 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릭 옥시"는 산소를 통하여 모 분자의 잔기에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릭 옥시의 예로는 4-피리딜옥시, 2-피리딜옥시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릭 알킬"은 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬 라디칼에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릭 알킬아미노"는 앞서 정의한 바와 같은 알킬아미노에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릭 카보닐옥시알킬"은 R46-C(O)-O-R47-(여기서, R46은 헤테로사이클릭 그룹이고, R47은 알킬렌 그룹이다)을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릭 티오"는 티올을 통하여 모 분자의 잔기에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릭 티오의 예로는 4-피리딜티오, 2-피리딜티오, 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시"는 -OH를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알케닐"은 하이드록시 그룹이 결합된 알케닐 라디칼을 의미한다. 하이드록시알케닐의 예로는 3-하이드록시프로페닐, 3,4-디하이드록시부테닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알콕시"는 하이드록시(-OH) 그룹이 결합된 앞서 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼을 의미한다. 하이드록시알콕시의 예로는 3-하이드록시프로폭시 및 4-하이드록시부톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 하이드록시 그룹이 결합된 저급 알킬 라디칼을 의미한다. 하이드록시알킬의 예로는 1-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 1,3-디하이드록시이소펜틸 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬아미노"는 아미노를 통하여 모 분자의 잔기에 결합된 하이드록시알킬 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬아미노의 예로는 1-하이드록시프로필아미노, 4-하이드록시부틸아미노, 1,3-디하이드록시이소펜틸아미노 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬티오"는 티올을 통하여 모 분자의 잔기에 결합된 하이드록시알킬 그룹을 의미한다. 하이드록시알킬티오의 예로는 1-하이드록시프로필티오, 4-하이드록시부틸티오, 1,3-디하이드록시이소펜틸티오 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "머캅토" 또는 "티올"은 -SH를 의미한 다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "니트로"는 -NO2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "옥소알콕시"는 알콕시 그룹을 통하여 모 분자의 잔기에 결합된 카보닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "머캅토알콕시" 또는 "티오알콕시"는 R70S-(여기서, R70은 알콕시이다)를 의미한다. 티오알콕시의 예로는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메틸티오, 에틸티오 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "테트라졸릴"은 화학식
Figure 112000003251050-pct00012
의 라디칼 또는 이의 토우토머를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "테트라졸릴알콕시"는 앞서 정의한 바와 같은 알콕시 그룹에 결합된 앞서 정의한 바와 같은 테트라졸릴 라디칼을 의미한다. 테트라졸릴알콕시의 예로는 테트라졸릴메톡시 및 테트라졸릴에톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "티오알콕시알콕시"는 R80S-R81O-(여기서, R80은 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬이며, R81은 알킬렌이다)를 의미한다. 알콕시알콕시 그룹의 대표적인 예로는 CH3SCH2O-, EtSCH2O- 및 t-BuSCH 2O- 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "티오알콕시알콕시알킬"은 알킬 라디칼에 결합된 티오알콕시알콕시 그룹을 의미한다. 알콕시알콕시알킬 그룹의 대표적인 예로는 CH3SCH2CH2OCH2CH2- 및 CH3SCH 2OCH2- 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염은 다음의 화합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소-함유 그룹은 저급알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드, 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등의 제제로 사급화될 수 있다. 이에 의해 수용성 또는 지용성, 또는 분산성 생성물이 수득된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예에 는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다.
염기성 부가 염은 화학식 I의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 동일 반응계내에서 제조될 수 있거나, 카복실산 작용기와 적합한 염기(예: 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염), 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴에 의해 별도로 제조될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 및 알칼리 토금속계 양이온(예: 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등) 및 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온(예: 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 한정되지 않음)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 염기 부가 염을 형성하는데 유용한 다른 대표적인 유기 아민에는 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하며, 이에는 인체내에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 이탈시키는 에스테르가 포함된다. 적합한 그룹의 예로는 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기의 탄소수가 유리하게는 6 이하인 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸이산으로부터 유도된 것들이 포함된다. 특정 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트가 포함된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 정당한 의학적 판단의 범위내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 수반하지 않으면서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 적절한 이익/위험 비가 균형을 이루고, 목적하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드럭 및, 경우에 따라, 본 발명의 화합물의 쯔비터 이온 형태를 의미한다. 용어 "프로드럭"은, 예를 들면 혈액내에서의 가수분해에 의해, 생체내에서 신속하게 변환되어 상기 화학식의 모 화합물을 제공하는 화합물을 의미한다. 상세한 논의가 본원에 참조로써 인용된 문헌[T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공된다.
본원의 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 사용된 바와 같은, 용어 "대사과정에서 분해될 수 있는 그룹"은 이를 포함하는 화합물로부터 생체내에서 쉽게 분해될 수 있으며, 분해 후에 약리학적 활성을 보유하거나 약리학적 활성을 갖게 되는 잔기를 의미한다. 대사과정에서 분해될 수 있는 그룹은 본 발명의 화합물의 카복실 그룹과 반응성인 부류의 그룹을 이루며, 당업자에게 공지되어 있다. 이들에는, 이로써 제한되는 것은 아니자만, 알카노일(예: 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등); 비치환되거나 치환된 아로일(예: 벤조일 및 치환된 벤조일); 알콕시카보닐(예: 에톡시카보닐); 트리알킬실릴(예: 트리메틸- 및 트리에틸실릴); 디카복실산과 형성된 모노에스테르(예: 석시닐 등)의 그룹이 포함된다. 본 발명의 화합물의 대사과정에서 분해될 수 있는 그룹이 생체내에서 용이하게 분해될 수 있기 때문에, 이러한 그룹을 포함하는 화합물은 다른 프로스타글라딘 생합성 억제제의 프로드럭으로서 작용한다. 대사과정에서 분해될 수 있는 그룹을 포함하는 화합물은, 대사과정에서 분해될 수 있는 그룹이 존재하여 모 화합물상에 증진된 용해성 및/또는 흡수 속도가 제공되어, 향상된 생체 이용률을 나타낼 수 있다.
비대칭적 중심이 본 발명의 화합물에 존재할 수 있다. 본 발명은 각종 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 본 발명의 화합물의 각각의 입체이성체는, 키랄 중심을 포함하는 출발 물질로 부터 합성하거나, 또는 에난티오머 생성물의 혼합물을 제조한 후 분리하여, 예를 들면 부분입체이성체의 혼합물로 전환시킨 다음 재결정 또는 크로마토그래피 기술로 분리하거나 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼상에서 광학적 에나티오머를 직접 분리함으로써 제조될 수 있다. 특정 입체화학물질의 출발 화합물은 시판중이거나, 또는 상세히 후술되는 바와 같은 유기화학 분야에서 익히 공지된 기술에 의해 해결된 방법에 의해 제조될 수 있다.
바람직한 양태
본 발명을 수행하는데 유용한 화합물로는 하기의 화합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-클로로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리 다지논,
2-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸-3-부테녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-하이드록시-2-메틸-1-프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3급-부틸)-4-(3-메톡시부톡시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3급-부틸)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3-클로로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2,4-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3(2H)-피리다지논,
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-옥소프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-메톡시-이미노-프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
(R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
(S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
(R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
(S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-옥소-부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-옥소-부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 및
2,4-비스(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논, 또는이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
본 발명의 보다 바람직한 화합물로는 하기의 화합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다:
2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3(2H)-피리다지논,
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3(2H)-피리다지논,
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3(2H)-피리다지논,
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 및
2,4-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3(2H)-피리다지논, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭.
삭제
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 다양한 합성 경로를 통해 제조될 수 있다. 대표적인 공정이 하기 반응식 1 내지 3에 개략화되어 있다.
피리다지논 환의 5위치의 아릴 그룹이 설포닐 그룹으로 치환되는, 화학식 III의 본 발명의 화합물에 대한 일반적인 경로가 하기 반응식 1에 기술되어 있다. 디클로로-3-(2H)-피리다지논을 메탄올중에서 벤질 클로라이드 및 탄산칼륨과 반응시킨다. 이어서, 2-벤질-4-클로로-5-메톡시-3-(2H)-피리다지논을 4-플루오로벤젠붕소산(도시)과 같은 붕소산 및 팔라듐 촉매로 처리한다. 메톡시 그룹을 48% 브롬화수소산으로 가수분해하여 5-하이드록시피리다지논 화합물을 수득한다. 5-하이드록시피리다지논 생성물을 트리플산 무수물로 처리한 후, 4-메틸티오벤젠붕소산을 사용하여 피리다지논 환상에서 치환을 수행한다. 이로써 메틸 티오에테르 화합물이 제공되며, 이를 메틸렌 클로라이드 및 아세트산중의 과아세트산과 반응시켜 메틸 설폰을 수득한다. 브롬화알루미늄 또는 또 다른 적당한 루이스산을 사용하여 벤질 그룹을 제거한다. 적당한 알킬화제 및 염기를 사용하여 치환을 통해 R 그룹을 부가할 수 있다.
Figure 112003029444561-pct00069
삭제
화학식 III의 본 발명의 화합물에 대한 또 다른 경로가 하기 반응식 2에 기술되어 있다. 4-브로모티오아니솔 또는 기타 적합한 티오에테르를 트리알콕시보레이트(예: 트리메톡시보레이트 또는 트리이소프로필보레이트)와 반응시켜 이를 4-(메틸티오)벤젠붕소산으로 전환시킨다. 당해 붕소산을 디메톡시에탄중의 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)을 사용하여 2-벤질-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논과 반응시킨다. 이어서, 생성물을 4-플루오로벤젠붕소산(도시)와 같은 붕소산 및 팔라듐 촉매와 커플링시켜 티오에테르를 수득한다. 이로써 메틸 티오에테르 화합물이 수득되며, 이를 메틸렌 클로라이드 중의 메타-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA)와 반응시켜 메틸 설폰을 수득한다. 브롬화알루미늄 또는 다른 적합한 루이스산을 사용하여 벤질 그룹을 제거한다. 적당한 알킬화제 및 염기를 사용하여 치환을 통해 R 그룹을 부가할 수 있다.
Figure 112003029444561-pct00070
화학식 III의 본 발명의 화합물에 대한 제3의 경로가 하기 반응식 3에 기술되어 있다. 4-티오메틸벤즈알데하이드(Y는 CH3S이다)를 메틸(메틸설피닐메틸)설파이드 및 수산화나트륨과 반응시켜 (4-티오메틸페닐)디메틸티오케톤 아세탈, 모노-S-옥사이드를 제조한다. 당해 티오케텐 아세탈 및 메틸 4-플루오로페닐아세탈 또는 적합한 에스테르(X는 불소이다)를 THF중에서 강염기(예: 나트륨 헥사메틸디실라지드)로 처리하여 부티레이트 에스테르를 수득한다. 하이드라진 및 염을 사용하여 디티오아세탈 케텐을 직접 비치환된 피라다지논으로 환형화시킨다. 피리다지논을 과산화아세트산으로 산화시켜 설포닐 피리다존을 수득한다. 또 다른 경로, 반응식 3A에서, 티오아세탈 케텐을 과염소산으로 처리하여 부분입체이성체의 혼합물로서의 에스테르-알데하이드를 수득한다. 당해 산화 생성물을 하이드라진으로 처리한 다음, 과산화아세트산으로 산화시켜 설포닐 디하이드로피리다지논을 수득한다. 당해 디하이드로피리다지논을 아세트산중에서 브롬과 같은 시약으로 처리하여 탈수소화시켜 피리다지논을 형성시킬 수 있다. 적당한 알킬화제 및 염기를 사용하여 치환을 통해 R 그룹을 부가시킬 수 있다.
Figure 112003029444561-pct00065
Figure 112000003251050-pct00018
Figure 112000003251050-pct00019
각종 문헌[예를 들면 본원에 참조로서 전문이 인용된, J. Med. Chem. 1987, 30, 239-249 및 WO 96/36623]에 공개된 방법을 적용하여 5-하이드록시-2(5H)-푸란온을 제조할 수 있으며, 이는 반응식 4에 도시되어 있다.
Figure 112000003251050-pct00020
방법 IV:
Figure 112000003251050-pct00021
피리다지논 환의 5위치의 아릴 그룹이 설포닐 그룹 환으로 치환되는, 화학식 III의 본 발명의 화합물에 대한 일반적인 경로가 하기 반응식 5에 기술되어 있다. 예를 들면 무코브롬산 또는 무코염소산과 같은 무코할로산을 원하는 R 그룹을 갖는 하이드라진과 반응시켜 디할로피리다지논 화합물(5A)을 수득한다. 예를 들면, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 염기의 존재하에서 디할로-화합물을 알코올로 처리하면, 알콕사이드(5B)가 수득된다(만일 알콕시 그룹이 나중에 제거되어야 한다면, 메탄올이 바람직한 알코올이다). 알콕시-할로겐화물을 메틸티오페닐 붕소산과 반응시켜 알콕시-피리다지논(5C)을 수득할 수 있다. 그리나드 시약으로 처리하여, 당해 알콕시 그룹을 하이드로카빌 그룹으로 전환시켜 티오에테르(5D)를 수득할 수 있다. 당해 티오에테르를 산화제(예: 과아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)로 산화시켜 설피닐 화합물(5G) 또는 메틸설폰 화합물(5E)을 형성시킨다. 설피닐 화합물(5G)의 재배열 및 가수분해로 티오페놀을 수득한다. 이어서, 티오페놀을 산화, 활성화, 아미노화시켜 이를 아미노-설포닐 화합물(5H)로 전환시킨다. 또한, 메틸설포닐 화합물(5E)을 디아조디카복실레이트(예: DBAD, DIAD, DEAD 등) 및 디실라잔 음이온(예: 리튬 HMDS 등)로 처리한 다음, 수중에서 나트륨 아세테이트 및 하이드록실아민-O-설폰산으로 처리하여, 메틸설포닐 화합물(5E)을 아미노설포닐 화합물(5H)로 전환시키는 방법으로 아미노설포닐 화합물(5H)을 수득할 수 있다.
Figure 112000003251050-pct00022
Figure 112000003251050-pct00023
또한, 알콕시-피리다지논(5C)을 반응식 5A에 도시된 바와 같이 산화시킬 수 있다. 제1단계는 산화제, 예를 들면 과아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등을 사용하여 설피닐 화합물(5G') 또는 메틸설폰 화합물(5E')을 형성시키는 것이다. 당해 설피닐 화합물의 재배열 및 가수분해로 티오페놀을 수득한다. 이어서, 티오페놀을 산화, 활성화, 아미노화시켜 이를 아미노-설포닐 화합물(5H')로 전환시킨다. 최종적으로, 메틸설포닐 화합물(5E')을 디아조디카복실레이트(예: DBAD, DIAD, DEAD 등) 및 디실라잔 음이온(예: 리튬 HMDS 등)으로 처리한 다음, 수중에서 나트륨 아세테이트 및 하이드록실아민-O-설폰산으로 처리하여, 메틸설포닐 화합물(5E')을 아미노설포닐 화합물(5H)로 전환시키는 방법으로 아미노설포닐 화합물(5H')을 수득할 수 있다.
Figure 112000003251050-pct00024
Figure 112000003251050-pct00025
피리다지논 환의 4위치의 그룹이 치환된 알킬 또는 알케닐 그룹인, 화학식 III의 본 발명의 화합물의 제법이 하기 반응식 6A에 기술되어 있다. 티오에테르(5E)(여기서, R96은 알킬, 예컨대 도시된 바와 같은 메틸이다)를 할로겐화제(예: NBS 및 과산화물)로 할로겐화시켜 브로모 화합물(6A)을 수득한다. 당해 브로모 화합물을 알코올 및 약염기, 예를 들면 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 반응시켜 4-알킬-에테르(6B)를 수득할 수 있다. 당해 브로모 화합물을 염기(예: 탄산은)의 존재하에서 티오 화합물과 반응시켜 4-알킬-티오에테르(6C)를 수득할 수 있다. 당해 브로모 화합물을 아민 및 약염기, 예를 들면 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 반응시켜 4-알킬-아미노-알킬 화합물(6D)을 수득할 수 있다.
Figure 112000003251050-pct00026
Figure 112000003251050-pct00027
피리다지논 환의 4위치의 그룹이 용이하게 치환될 수 있는, 화학식 III의 본 발명의 화합물에 대한 일반적인 경로가 상기 반응식 6에 기술되어 있다. 알콕사이드(5E')(여기서, R97은 메틸이다)로 부터 합성을 개시한다. 메톡시 화합물을 염기(예: 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)로 처리하여 4-하이드록시-피리다지논(6A)을 수득한다. 당해 알코올을 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 처리하여 토실옥시 화합물(6B)을 수득한다. 당해 토실옥시 화합물을, SN2 반응이 진행될 수 있는 화합물 R92Z'로 용이하게 치환시킬 수 있다. 이들 화합물의 예는 알코올, 티올, 아민 또는 하이드로카빌 음이온과 같은 화합물이다.
Figure 112000003251050-pct00028
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은, 다음의 약어가 사용될 수 있다:
ACD: 산 시트레이트 덱스트로즈, CAP: 캐러기난 유도된 공기낭 프로스타글란딘, CIP: 래트 캐러기난 늑막염 모델, COX-2: 사이클로옥시게나제-2, CPE: 캐러기난 유도된 래트의 발(paw) 부종, DBAD: 디-t-부틸 아조디카복실레이트, DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트, DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트, DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘, DME: 1,2-디메톡시에탄, DMF: N,N-디메틸포름아미드, DMSO: 디메틸설폭사이드, EDTA: 에틸렌디아민테트라아세트산, EIA: 효소 면역분석, FAB: 고속 원자 충격, GI: 위장, HMDS, 리튬 또는 Li HMDS: 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라지드, HWPX: 사람 전체 혈소판 사이클로옥시게나제-1, MCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산, NSAID: 비스테로이드성 소염제, PEG 400: 폴리에틸렌글리콜, PGE2: 프로스타글란딘 E2, PGHS: 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 H 신타제, RHUCX1: 재조합 사람 사이클로옥시게나제-1, RHUCX2: 재조합 사람 사이클로옥시게나제-2, r-hu Cox 1: 재조합 사람 Cox-1, TEA: 트리에틸아민, TFA: 트리플루오로아세트산, THF: 테트라하이드로푸란, 및 WISH: 사람 양막 전체 세포 사이클로옥시게나제-2. 하기의 실시예는, 제한 없이, 본 발명의 제조과정을 설명한다.
본 발명의 화합물로는 하기의 실시예의 화합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
4-(메틸티오)벤젠붕소산
무수 테트라하이드로푸란 (THF)중의 4-브로모티오아니솔 (5.0 g, 0.0246 mol)의 교반 용액을 질소 대기하에서 -78 ℃ 로 냉각시킨다. 헥산중의 n-부틸 리튬 (12 mL, 0.030 mol) 2.5 M 용액을 상기 냉각된 용액에 적가한다. 첨가가 완료된 경우, 반응 혼합물을 -78 ℃에서 약 45 분간 교반한다. 트리메틸보레이트 (8.5 mL, 0.0748 mol)를 주사기를 통해 도입한다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온시킨다. 당해 실온 용액을 10% 수산화나트륨 수용액 (50 mL) 및 물 (33.5 mL)로 연속적으로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산을 사용하여 약 pH = 4 내지 5로 저하시키고, THF을 감압하에 제거한다. 수성 잔사를 염화나트륨으로 포화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 헥산으로 세척하여 백색 고체의 생성물을 수득한다. (수율: 1.5 g; 36%). M.p. 170 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.96 (br s, 2H).
실시예 2
2-벤질-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논
벤질 브로마이드 (0.59 mL, 0.005 mol)을 무수 디메틸포름아미드 (DMF) 20 mL 중의 4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논 (1.27 g, 0.005 mol) 및 탄산칼륨 (0.76 g, 0.0055 mol)의 교반된 용액에 가한다. 상기 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 수성 시트르산과 에틸 아세테이트간에 분배시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 여과시킨다. 당해 여액을 감압하에 농축시켜 베이지색 고체를 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 9:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한다. 생성물이 백색 고체로서 수득된다(수율: 1.32 g, 76.7%). M.p. 95-96 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.31 (s, 2H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.79 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 345 (M+H)+. IR (KBr) 1645 cm-1.
실시예 3
2-벤질-4-브로모-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
디메톡시에탄 (30 mL) 중의, 실시예 1의 방법에 따라 제조된 붕소산 (0.318 g, 0.001889 mol), 실시예 2의 방법에 따라 제조된 디브로모피리다지논 (0.975 g, 0.002834 mol), 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (0.16 g, 0.0142 mol) 용액을 제조한다. 탄산나트륨의 2 M 수용액(2.83 mL, 0.005668 mol)을 디메톡시에탄 용액에 가하고, 혼합물을 환류하에 가열한다. 16 시간 후, 크로마토그래피 (TLC)(9:1 헥산/에틸 아세테이트)로 점검시, 두 출발 물질 모두 여전히 존재하며, 팔라듐 촉매의 신선한 분량을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 추가로 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 주말동안 방치한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트간에 분배시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 95:5 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한다. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에 농축시킨다. 이 물질을 재크로마토그래피(95:5 헥산/에틸 아세테이트)시켜 베이지색 고체 0.200 g을 수득한다. 고체를 에테르/헥산으로 부터 결정화시켜 백색 결정을 수득한다(수율: 110 mg, 15%) M.p. 115-118 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 7.30-7.42 (m, 7 H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.65 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 387 (M+H)+.
실시예 4
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
디메톡시에탄 (DME) 30 mL 중의, 실시예 3에서 제조된 생성물 (0.100 g, 0.000258 mol), 4-플루오로벤젠붕소산 (0.072 g, 0.000516 mol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) (0.015 g, 0.000013 mol), 및 2 M 수용액의 탄산나트륨 (0.64 mL, 0.001291 mol) 용액을 환류하에 16 시간 동안 교반한다. 팔라듐 촉매의 신선한 분액을 추가의 동량의 붕소산과 합한다. 반응을 환류하에 24시간동안 유지한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트간에 분배시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과시킨다. 여액을 실리카 겔상에 흡착시킨다. 실리카 겔/생성물을 실리카 겔의 칼럼의 상단에 놓고, 생성물을 93:7 헥산/에틸 아세테이트로 용출시킨다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 제2 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 95:5 헥산/에틸 아세테이트)로 추가로 정제한다. 생성물을 포함하는 분획을 감압하에 농축시켜 점성 오일을 수득한다(수율: 0.028 g, 27%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.86 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)+.
실시예 5
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
디클로로메탄 (5 mL) 중의 메타-클로로퍼옥시벤조산 (MPCBA) (0.039 g, 0.00013 mol) 용액을, 냉각(0 ℃)된 디클로로메탄 (10 mL) 중의 실시예 4의 방법에 따라 제조된 황화물 (0.027 g, 0.000067 mol)의 교반 용액에 적가한다. 5분 후, TLC (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 따르면, 출발 황화물이 소비되었음을 알수 있다. 반응을 황산나트륨 수용액으로 급냉시킨다. 유기 층을 수산화나트륨 수용액으로 2회, 염수로 1회 세척한다. 디클로로메탄 용액을 MgSO4로 건조시킨 후, 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 7:3 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 설폰 생성물을 수득한다. 100% 에틸 아세테이트로 추가로 용출시켜 칼럼으로 부터 설폭사이드를 제거한다. 설폭사이드 생성물을 MCPBA 산화제 (0.04 g, 1 시간, 0 ℃)에 재적용시킨 후, 상기한 바와 같이 후처리한다. 수득된 잔사를 제 1칼럼으로 부터의 설폰과 합하고, 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 7:3 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에테르/헥산로 부터 결정화시켜 백색 결정의 생성물을 수득한다(수율: 13 mg, 44.6%). M.p. 101-103 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.28-7.41 (m, 3H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+. MS (FAB, 고 해상도) 계산치: m/z 435.1179 (M+H)+, 실측치: m/z 435.1184 (M+H)+.
실시예 6
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-3(2H)-피리다지논
N2 하에, 무수 DME 25 mL 중의, 문헌[참조: S. Cho et al. described in J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582]의 방법에 따라 제조된 2-벤질-5-메톡시-4-브로모-3(2H)-피리다지논 (2.94 g; 10 mmol), 4-플루오로벤젠붕소산 (1.54 g; 11 mmol), 및 CsF (3.04 g; 22 mmol)의 혼합물에 Pd(Ph3P)4 (347 mg 0.3 mmol)을 가한다. 첨가 후, 혼합물을 환류하에, 100 ℃로 18 시간 동안 가열한다. 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 아세테이트 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 진공중에 농축시킨다. 고체 잔사를 에틸 에테르-헥산 중에 현탁시키고 여과시켜 고체 생성물을 수득한다(수율: 3.1 g; 약 100%; > 95% 순도). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.09 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.50 (m, 4H), 7.91 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 311 (M+H)+, 328 (M+NH4)+.
실시예 7
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-3(2H)-피리다지논
아세트산 20 mL 중의, 실시예 6의 방법에 따라 제조된 생성물 (1.24 g; 4 mmol)의 혼합물을 수성 48% HBr (25 mL)로 처리한다. 혼합물을 환류하에 약 5 내지 약 8 시간 동안 가열한다(TLC 분석). 혼합물을 진공중에 농축시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10% 중탄산염 및 염수로 세척하고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르-헥산(2:1)으로 처리하고, 고체를 여과시켜 거의 순수한 생성물을 수득한다(수율: 1.16 g; 98%) . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.24 (2H), 7.21 (m, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.55 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 11.31 (넓은 s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 296 (M+H)+, 314 (M+NH4)+.
실시예 8
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3(2H)-피리다지논
무수 피리딘 2.5 mL 중의, 실시예 7의 방법에 따라 제조된 생성물 (89 mg, 0.3 mmol) 용액을 N2 대기하에 제조하고 0 ℃에서 유지한다. 트리플산 무수물 (Tf2O; 0.06 mL; 0.32 mmol)을 상기 용액에 적가한다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 5 분간 및 실온에서 16 시간 동안 교반한다. (양호한 결과를 위해서는 피리딘 및 Tf2O는 순수해야 한다. 경우에 따라, 반응을 완료하는데 추가량의 Tf2O가 필요하다.) 이어서, 혼합물을 시트르산의 냉용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 거의 순수한 생성물을 수득한다(수율: 127 mg, 약 99%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.34 (s, 2H), 7.35 (m, 7H), 7.60 (m, 2H), 8.48 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.
실시예 9
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
톨루엔 15 mL 중의, 실시예 8의 방법에 따라 제조된 생성물 (154 mg, 0.36 mmol), 4-(메틸티오)벤젠붕소산 (67 mg, 0.4 mmol), Et3N (0.11 mmol; 0.8 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (30 mg, 0.025 mmol)의 혼합물을 환류하에, 약 100 ℃에서 약 45 분간 가열한다. 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(수율: 98 mg, 68%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.47 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.98 (m, 4H), 7.12 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.54 (m, 2H), 7.86 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)+, 420 (M+NH4)+.
실시예 10
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
0 ℃에서, CH2Cl2 10 mL중의, 실시예 9의 방법에 따라 제조된 생성물 (140 mg, 0.348 mmol)의 용액에 과아세트산 (CH3COOOH; 0.5 mL; 30%)를 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 90 분간 교반한다. 이어서, 디클로로메탄을 진공중에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 10% NaHCO3 및 염수로 세척한다. 에틸 아세테이트를 감압하에 제거한다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2-디에틸 에테르 19:1)하여 표제 화합물을 수득한다(수율: 130 mg, 86%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.04 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.55 (m, 2H), 7.86 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.
실시예 11
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
톨루엔 10 mL중의, 실시예 10의 방법에 따라 제조된 생성물 (37 mg, 0.085 mmol) 및 AlBr3 (70 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 환류하에, 약 80 ℃에서 약 15 분간 가열한 후, 0 ℃로 냉각시킨다. 냉각된 혼합물을 1N HCl로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고 진공중에 농축시킨다. 실리카 겔 칼럼(용출액: 에틸 아세테이트) 상에서 잔사를 정제하여 표제 화합물을 수득한다(수율: 22 mg, 76%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.07 (s, 3H), 7.00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 10.94 (넓은 s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 345 (M+H)+, 362 (M+NH4)+.
실시예 12
2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
12A. 2-페닐-4-클로로-5-메톡시-3(2H)-피리다지논
2-페닐-4-클로로-5-메톡시-3(2H)-피리다지논 화합물을 문헌[참조: S. Cho et al., J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582]의 방법에 따라, N-페닐디클로로피리다지논으로 부터 출발하여 제조한다. 메탄올 50 mL 중의 2-페닐-4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논 (1 g, 4.1 mmol) 및 미분된 무수 K2CO3 (580 mg, 4.2 mmol)의 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트사이에 분배시킨다. 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척하여 2-페닐-4-클로로-5-메톡시-3(2H)-피리다지논을 수득한다(수율: 920 mg, 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 (s, 3H), 7.50 (m, 5H), 8.43 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 237 (M+H)+, 254 (M+NH4)+.
12B. 2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-3(2H)-피리다지논
2-페닐-4-클로로-5-메톡시-3(2H)-피리다지논 생성물을 실시예 6의 방법에 따라 4-플루오로페닐붕소산과 커플링시켜, 2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-3(2H)-피리다지논을 수득한다(수율: 1.1 g; 96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.00 (s, 3H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.60 (m, 4H), 8.06 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 297 (M+H)+.
12C. 2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-3(2H)-피리다지논
2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-3(2H)-피리다지논 생성물을 실시예 7의 방법에 따라 48% HBr로 처리하여 2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-3(2H)-피리다지논을 수득한다(수율: 957 mg, 92%). MS (DCI-NH3) m/z 283 (M+H)+, 300 (M+NH4)+.
12D. 2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-3(2H)-피리다지논
2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-3(2H)-피리다지논 생성물을 실시예 8의 방법에 따라 설포닐화시켜, 2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-3(2H)-피리다지논을 수득한다(수율: 1.35 g; 96%) MS (DCI-NH3) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NH4)+.
12E. 2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-5-트리플루오로메탄설포닐옥시-3(2H)-피리다지논을 실시예 9에서와 같이 4-(메틸티오)페닐붕소산과 커플링시켜 2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논(수율: 915 mg, 92%)을 수득하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 헥산-에틸 아세테이트) 및 디에틸 에테르-헥산으로 부터의 결정화 후, 이를 실시예 9에서와 같이 즉시 과아세트산으로 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 288 mg, 69%). M.p. 219-220 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 7.15 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.56 (m, 4H), 7.64 (m, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 421 (M+H)+, 438 (M+NH4)+.
실시예 13
4-플루오로페닐아세트산, 메틸 에스테르
농축 황산의 촉매량 (0.5 mL)을 메탄올 500 mL중의 4-플루오로페닐아세트산 (30.8 g, 0.20 mol) 용액에 가한다. 당해 용액을 환류하에 4 시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하여 무색 오일을 수득하고, 이를 에테르/에틸 아세테이트중에 용해시키고 2 N 수성 Na2CO3, 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 밤새 고진공하에 건조시킨다(수율: 33.6 g; 95%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.59 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.01 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 186 (M+NH4)+.
실시예 14
[4-(메틸티오)페닐]디메틸티오케텐 아세탈, 모노-S-옥사이드
메틸(메틸설피닐메틸)설파이드(50 g, 0.40 mol) 및 미분된 수산화나트륨 (3.12 g, 0.078 mol)의 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반한다. 이어서, 4-(메틸티오)-벤즈알데하이드 (27.4 mL, 0.195 mol)를 1회에 가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 추가로 4 시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10% 수성 시트르산과 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 오일을 칼럼 크로마토그래피 (7:3 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 고체를 수득한다. 당해 고체를 에테르/헥산로 부터 결정화시킨다(수율: 24.7 g; 72%). M.p. 52-53 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 259 (M+H)+ 및 m/z 276 (M+NH4)+.
실시예 15
2-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸티오)페닐]-4-메틸티오-4-메틸설피닐-n-부티르산, 메틸 에스테르
THF 50 mL 중의, 실시예 13의 방법에 따라 제조된 에스테르 생성물 (16.24 g, 0.0966 mol)의 용액을 THF중의 1.0 M 나트륨 헥사메틸디실라지드 (96.6 mL, 0.0966 mol)의 교반 용액에 적가하고, 0 ℃, 무수 질소의 대기하에서 유지한다. 30 분 후, THF 50 mL 중의, 실시예 14 의 방법에 따라 제조된 케텐 티오아세탈 (20.8 g, 0.0805 mol)의 용액을 0 ℃로 유지된 반응 혼합물에 적가한다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 산성화시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시킨 후, 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (85:15 내지 1:1 디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제한다. 상이한 Rf 값 및 NMR 스펙트럼을 갖는 여러 생성물을 분리한다. 이들 화합물은 동일한 질량 스펙트럼을 갖는다. 화합물의 혼합물을 하기 반응에서 수행한다(수율: 22.4 g; 65%). MS (DCI-NH3) m/z 444 (M+NH4)+.
실시예 16
2-(4-플루오로페닐)-3-[4-(메틸티오)페닐]-3-포르밀-n-프로판산, 메틸 에스테르
실시예 17의 방법에 따라 제조된 화합물 (9.0 g, 0.021 mol)의 혼합물을 아세토니트릴 (80 mL)에 용해시키고 0 ℃로 냉각시킨다. 과염소산 (60%; 1.06 g, 0.006 mol)을 상기 교반 용액에 가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 8 시간 동안 교반하고, 2 N 수성 Na2CO3로 급냉시킨다. 아세토니트릴을 감압하에 제거하고 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 7:3 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한다. 생성물의 혼합물로 부터의 최고의 Rf 부분입체이성체를 포함하는 분획을 진공중에 농축시키고, 잔사를 메탄올로 부터 결정화시켜 표제 알데하이드-에스테르 화합물을 백색 결정으로서 수득한다(수율: 0.27 g, 4.0%). M.p.  112-113 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.03 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 333 (M+H)+ 및 m/z 350 (M+NH4)+. 생성물의 혼합물로 부터 더 낮은 Rf 화합물을 포함하는 분획을 진공중에 농축시킨 경우, 잔사는 알데하이드-에스테르의 수화물로서 동정된다(수율: 2.6 g, 35.2%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.44 & 2.46 (2 s, 3H), 3.56 & 3.48 (2 s, 3H), 3.55 & 3.76 (2 dd, J = 6 Hz, J = 6 Hz, 1H), 3.98 & 4.26 (2 d, J = 12 Hz, 1H), 5.41 & 5.47 (2 d, J = 6 Hz, 1H), 6.96 & 7.00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.11-7.26 (m, 6H). MS (DCI-NH3) m/z 333 (M+H)+ 및 m/z 350 (M+NH4)+.
최저의 Rf 화합물은 상기 수화물로 부터의 하이드록시 그룹이 에스테르로 부터의 메톡시 그룹을 대신하는 경우 형성된 하이드록시 락톤으로서 동정된다(수율: 1.1 g, 16.4%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 3H), 3.54-3.71 (m, 1H), 3.98-4.21 (m, 1H), 4.61 (넓은 s, 1H), 5.85-6.01 (m, 1H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.12-7.27 (m, 6H). MS (DCI-NH3) m/z 336 (M+NH4)+.
실시예 17
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
알데하이드-에스테르, 수화물, 및 실시예 16에서 제조된 하이드록시 락톤 (0.10 g, 3 mmol)을 에탄올 100 mL 중에 용해시킨다. 이 용액을 하이드라진 일수화물 (0.15 mL, 30 mmol)로 처리하고, 생성된 용액을 환류하에 분자 체(sieves)를 포함하는 속슬레(Soxhelet) 장치에서 교반한다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 휘발성 물질을 감압하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트와 수성 HCl사이에 분배시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 2회 세척한다. 합한 유기 추출물을 염수로 2회 추출하고, MgSO4로 건조시킨 후 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (4:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(수율: 50 mg, 53%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 3.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.93-7.08 (m, 6H), 7.16 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.71 (s(넓음), 1H). MS (DCI-NH3) m/z 315 (M+H)+ 및 m/z 332 (M+NH4)+.
실시예 18
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-4,5-디하이드로-3(2H)-피리다지논
아세트산중의 32% 과아세트산 (0.4 mL, 1.6 mmol) 용액을 디클로로메탄중의, 실시예 17의 방법에 따라 제조된 황화물 (0.050 g, 0.16 mmol)의 용액에 가하고 0 ℃에서 유지시킨다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 0 ℃에서 교반한 다음, 물로 희석시킨다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시켜 오일을 수득하고, 이는 에테르로 연마시 고형화된다(수율: 47 mg, 85%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 3.77 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.95-7.08 (m, 4H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.75 (s, 넓음, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 364 (M+NH4)+.
실시예 19
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 18의 방법에 따라 제조된 디하이드로피리다지논 생성물 (47 mg, 0.136 mmol)을 아세트산 (25 mL) 중에 용해시킨다. 브롬 (0.025 mL, 0.16 mmol)을 상기 용액에 가하고, 반응 혼합물을 95 ℃에서 20 분간 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 실리카 겔의 짧은 패드를 통하여 용출시킨다. 표제 화합물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시킨다(수율: 35 mg, 75%). M.p. 255-256 ℃ 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.07 (s, 3H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 345 (M+H)+ 및 m/z 362 (M+NH4)+.
실시예 20
2-(4-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 10 mL 중의 실시예 19의 방법에 따라 제조된 질소-비치환된 피리다지논 생성물(160 mg, 0.465 mmol), K2CO3 (193 mg, 1.4 mmol), 4-플루오로벤질-브로마이드 (0.09 mL, 0.7 mmol) 및 NaI (촉매량)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2N HCl로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하고, 염수 및 물로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 후, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (2:2:6 에틸 아세테이트/디클로로메탄/펜탄)로 정제한다. 에테르/펜탄으로 부터 결정화시켜 백색 결정을 수득한다(수율: 110 mg, 52%). M.p. 153-154 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.06 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 9.1 Hz, J = 5.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+.
실시예 21
2-(페닐프로파르길)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 페닐프로파르길 브로마이드로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 100-103 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.06 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.9 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 459 (M+H)+.
실시예 22
2-(2,4-디플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다 지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2,4-디플루오로벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 179-182 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.06 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+.
실시예 23
2-(메틸-2-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 3-클로로-2-메틸프로펜으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 140-142 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.86 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 4.94 (t, J = 1 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 399 (M+H)+.
실시예 24
2-(3-메틸-2-부테닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 4-브로모-2-메틸-2-부텐으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 169-172 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.78 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 4.86 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.47 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 413 (M+H)+.
실시예 25
2-(2-트리플루오로메틸벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 87-90 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.07 (s, 3H), 5.66 (s, 2H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz 1H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42 (t J = 7.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (d J = 7.7 Hz, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 503 (M+H)+.
실시예 26
2-(사이클로프로필메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-(브로모메틸)사이클로프로판으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 118-121 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 0.45-0.52 (m, 2H), 0.54-0.63 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 4.07 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 399 (M+H)+ 및 m/z 416 (M+NH4)+.
실시예 27
2-(2-피리딜메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-(브로모메틸)피리딘으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 182-184 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.07 (s, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.63 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+.
실시예 28
2-(4-피리딜메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 4-(브로모메틸)피리딘으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 153-156 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.07 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.90 (m, 3H), 8.63 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+.
실시예 29
2-(3-피리딜메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 3-(브로모메틸)피리딘으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 160-161 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.07 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.81 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+.
실시예 30
2-(6-플루오로퀴놀린-2-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-(클로로메틸)-6-플루오로퀴놀린으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 116-119 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.07 (s, 3H), 5.73 (s, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.35 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.90 (m, 3H), 8.12 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 504 (M+H)+.
실시예 31
2-(퀴놀린-2-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-(클로로메틸)-퀴놀린으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 97-100 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.06 (s, 3H), 5.75 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.15 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 386 (M+H)+.
실시예 32
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다진티온
톨루엔 15 mL중의, 실시예 5의 방법에 따라 제조된 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (109 mg, 0.25 mmol) 및 라웨슨(Lawesson) 시약 (202 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 환류하에서 48 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(수율: 100 mg, 88%). M.p. 88-90 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.04 (s, 3H), 6.05 (s, 2H), 6.96 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+.
실시예 33
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논
33A. 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논의 제조
CH2Cl2 (10 mL) 중의, 실시예 4의 방법에 따라 제조된 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논(450 mg, 1.12 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (15 mL) 중의 하이드록시(토실옥시)요오도벤젠 (439 mg, 1.12 mmol)의 현탁액에 적가하고, 혼합물을 청명한 용액이 수득될 때(약 1 시간)까지 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다 진공중에 용매를 제거하여 상응하는 설폭사이드를 수득한다(수율: 485 mg, 약 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.72 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.33 (m, 3H), 7.57 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 7.86 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)+, 436 (M+NH4)+.
33B. 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-(아세톡시메틸설포닐페닐)-3(2H)-피리다지논의 제조
설폭사이드를, 문헌[참조: M. De Vleeschauwer 및 J. V. Gauthier in Syn. Lett., 1997,375]에 기술된 방법을 하기와 같이 변형시켜 적용하여 설폰아미드로 변환시킨다:
Ac2O 15 ml 중의, 실시예 33A의 방법에 따라 제조된 설폭사이드 (485 mg, 1.12 mmol) 및 AcONa (1.4 g)의 현탁액을 환류하에서 2 시간 동안 교반하고 진공중에 농축시킨다. 잔사를 톨루엔으로 2회 증류시키고, CH2Cl2 25 mL중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 후, CH3CO3H (1 mL)로 처리한다. 1 시간 후, 혼합물을 포화 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척한다. 용매를 진공중에 제거한다. 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물인, 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-(아세톡시메틸설포닐페닐)-3(2H)-피리다지논을 수득한다(수율: 150 mg, 27%). MS (DCI-NH3) m/z 493 (M+H)+.
33C. 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(나트륨설피네이트)페닐]-3(2H)-피리다지논의 제조
0 ℃에서, THF 10mL 및 메탄올 5mL중의, 실시예 33B의 방법에 따라 제조된 아세톡시메틸설폰 (150 mg, 0.305 mmol)의 용액에 1 N NaOH (0.305 mL, 0.305 mmol)을 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔류하는 물을 EtOH/톨루엔 공비물질에 이어, 톨루엔 공비물질을 통해 제거한다. 잔사를 고진공하에서 48 시간 동안 건조시켜 나트륨 설피네이트를 수득한다(수율: 140 mg, 96%). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+
33D. 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(클로로설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논의 제조
CH2Cl2 (10 mL) 중의 나트륨 설피네이트(약 0.31 mmol)를 0 ℃에서, SOCl2 (0.033 mL, 0.4 mmol)로 2 시간 동안 처리한다. 혼합물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 진공중에 농축시켜 조 설포닐 클로라이드를 수득한다(수율: 145 mg, 약 100%). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)+.
33E. 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논의 제조
THF 10 mL 중의, 실시예 33D의 방법에 따라 제조된 조 클로라이드를 THF 10 mL 중의 50% NH4OH의 용액에 가하고, 0 ℃에서 유지시킨다. 혼합물을 3.5 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킬 수 있다. THF를 진공중에 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 진공중에 제거하고, 잔사를 디에틸 에테르-헥산 2:1로 처리하여 설폰아미드를 수득한다(수율: 113 mg, 84%). M.p. 188-191 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.70 (dd, J = 15 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.40 (m, 7H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+.
실시예 34
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 177-179 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.06 (s, 3H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)+ 및 m/z 444 (M+NH4) +.
실시예 35
2-(3,3-디클로로-2-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 1,1,3-트리클로로프로펜으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 150-152 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.06 (s, 3H), 4.98 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.25 (t, J = 7 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+ 및 m/z 470 (M+NH4)+.
실시예 36
2-(3-페닐-2-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 신나밀 브로마이드로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 165-167 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.06 (s, 3H), 5.01 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.48 (dt, J = 15 Hz, 7 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.25-7.44 (m, 5H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+ 및 m/z 478 (M+NH4)+.
실시예 37
2-(4-카복시펜아실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 신나밀 브로마이드로 대체하고 생성된 에스테르를 가수분해하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 239-241 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.06 (s, 3H), 5.46 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 479 (M+H)+ 및 m/z 496 (M+NH4)+.
실시예 38
2-(5-메틸티아졸-2-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-(브로모메틸)-5-메틸티아졸로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 114-116 ℃. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.64 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 356 (M+H)+.
실시예 39
2-(5-클로로티아졸-2-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-(브로모메틸)-5-클로로티아졸로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 185-186 ℃. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 2.32 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.87 (m, 3H), 8.14 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 476 (M+H)+ 및 m/z 493 (M+NH4)+.
실시예 40
2-(2,3,3,4,4,4-헥사플루오로-n-부텐-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-요오도부탄으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 알킬화 조건하에서, HF를 제거하여 불포화 생성물을 수득한다. M.p. 167-169 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.07 (s, 3H), 7.00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 24 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 507 (M+H)+ 및 m/z 524 (M+NH4)+.
실시예 41
2-(2,4-디플루오로펜아실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-클로로-2',4'-디플루오로아세토페논으로 대 체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 191-192 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 3.08 (s, 3H), 5.57 (d, J = 3 Hz, 2H), 6.94-7.07 (m, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.03-8.12 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)+ 및 m/z 516 (M+NH4)+.
실시예 42
2-(5-클로로티엔-2-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-(브로모메틸)-5-클로로티오펜으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 139-141 ℃. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3.23 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.03 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.09-7.29 (m, 5H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 3H), 8.13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 474 (M+H)+ 및 m/z 492 (M+NH4)+.
실시예 43
2-(5-메틸티엔-2-일메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-(브로모메틸)-5-메틸티오펜으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 172-175 ℃. 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3.22 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.48 (m, 3H), 7.86 (m, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+ 및 m/z 458 (M+NH4)+.
실시예 44
2-(4-디에틸아미노펜아실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-클로로-4'-디에틸아미노아세토페논으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 105-108 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.23 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.44 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.66 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87-7.94 (m, 4H), 7.90 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 534 (M+H)+ .
실시예 45
2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 115-116 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 3.06 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 525 (M+H)+ 및 m/z 542 (M+NH4)+.
실시예 46
2-(펜아실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-브로모아세토페논으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 228-230 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 3.07 (s, 3H), 5.68 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 463 (M+H)+ 및 m/z 480 (M+NH4)+.
실시예 47
2-(4-클로로펜아실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-브로모-4'-클로로아세토페논으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 186-188 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 3.07 (s, 3H), 5.63 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 497 (M+H)+ 및 m/z 514 (M+NH4)+.
실시예 48
2-(프로파르길)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 프로파르길 브로마이드로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 196-198 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 2.42 (t, J = 3 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 5.04 (d, J = 3 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 383 (M+H)+ 및 m/z 400 (M+NH4)+.
실시예 49
2-(4-시아노펜아실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-브로모-4'-시아노아세토페논으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 188-189 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 3.08 (s, 3H), 5.64 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 488 (M+H)+ .
실시예 50
2-(α-메틸-4-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 α-메틸-4-플루오로벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 162-164 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 3.06 (s, 3H), 6.40 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 9 Hz 및 6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 9 Hz 및 6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)+ 및 m/z 484 (M+NH4)+ .
실시예 51
2-펜에틸-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 (2-브로모에틸)벤젠으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 170-171 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 3.07 (s, 3H), 3.20 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.28 (t, J  = 9 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz 및 6 Hz, 2H), 7.22-37 (m, 5 H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+ 및 m/z 466 (M+NH4)+ .
실시예 52
2-벤질-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 6의 4-플루오로-벤젠붕소산을 3-클로로-4-플루오로벤젠붕소산으로 대 체하여, 실시예 6 내지 10의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 134-136 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 3.06 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.96-7.02 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 3H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+ 및 m/z 486 (M+NH4) + .
실시예 53
2-벤질-4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 6의 4-플루오로-벤젠붕소산을 4-클로로벤젠붕소산으로 대체하는 점을 제외하고는, 실시예 6 내지 10의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 157-159 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 3.05 (s, 3H), 5.40 (s, 2H), 7.11 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+ 및 m/z 468 (M+NH4)+ .
실시예 54
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 11의 방법에 따라 실시예 52에서 제조된 생성물을 N-탈벤질화시킨 후, 실시예 20의 방법에 따라 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄으로 알킬화시켜 표제 화합물을 제조한다. M.p. 165-166 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 3.07 (s, 3H), 4.89 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+ 및 m/z 478 (M+NH4)+ .
실시예 55
2-(4-트리플루오로메톡시펜아실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-브로모-4'-트리플루오로메톡시아세토페논으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 160-161 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 3.08 (s, 3H), 5.65 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 547 (M+H)+ 및 m/z 564 (M+NH4)+.

실시예 56
2-(4-트리플루오로메틸펜아실)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-브로모-4'-트리플루오로메틸아세토페논으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 205-206 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 3.07 (s, 3H), 5.66 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 531 (M+H)+ 및 m/z 548 (M+NH4)+.
실시예 57
2-[2-(벤조[b]티엔-3-일)-2-옥소에틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 3-클로로아세틸벤조[b]티오펜으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 183-184 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 3.08 (s, 3H), 5.68 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.72 (d, J = 7 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 519 (M+H)+.
실시예 58
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 12의 방법에 따라 실시예 54에서 제조된 생성물을 N-탈벤질화시킨 후, 실시예 20의 방법에 따라 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄으로 알킬화시켜 표제 화합물을 제조한다. M.p. 55-57 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 3.07 (s, 3H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.13 (d, J  = 9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+ 및 m/z 460 (M+NH4)+.
실시예 59
2-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 1-브로모피나콜론으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 168-170 ℃. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 1.31 (s, 9H), 3.06 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H) 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+ 및 m/z 460 (M+NH4)+.
실시예 60
2-(3-티에닐메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 3-(클로로메틸)티오펜으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 169-172 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.22 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.18 (m, 5H), 7.51 (m, 4H), 7.88 (m, 2H); 8.08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+ 및 m/z 458 (M+NH4) + .
실시예 61
2-(2-벤조[b]티에닐메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 2-(클로로메틸)벤조[b]티오펜으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 93-96 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 5.64 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.78 (m, 2H), 7.86 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 491 (M+H)+ 및 m/z 508 (M+NH4)+.
실시예 62
2,4-비스(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 10의 방법에 따라 제조된 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (172 mg, 0.5 mmol), Cu 분말 (32 mg), 무수 K2CO3 (207 mg, 1.5 mmol) 및 4-플루오로요오도벤젠 (0.12 mL, 1 mmol)의 혼합물을 피리딘 20 mL 중에서 제조한다. 용액을 환류하에서 14 시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물과 에틸 아세테이트사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층을 10% 시트르산, 물, 염수로 세척하고 진공중에 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2-디에틸 에테르 15:1)로 분리하여 조 생성물 190 mg을 수득한다. CH2Cl2-디에틸 에테르-헥산으로 부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 175 mg, 79.9%). M.p. 168-169 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.07 (s, 3H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 439 (M+H)+, 456 (M+NH4)+.
C23H16F2N2O3S·0.25H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 62.36; H, 3.75; N, 6.32.
실측치: C, 62.23; H, 3.55; N, 6.26.
실시예 63
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-3(2H)-피리다지논
상기 인용된 방법에 따라 제조된 5-하이드록시-5-메틸-2(5H)-푸라논 (454 mg, 1.25 mmol)을 n-부탄올 (10 mL) 중에 용해시키고 하이드라진 수화물 (0.3 mL, 6.2 mmol)로 처리한 후, 환류하에서 18 시간 동안 교반한다. 냉각시, 백색 결정 (224 mg, 50%)이 수득된다. M.p. 290 ℃ (분해) 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.99 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 7.05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 13.10 (br s, 1H). MS (DCI/NH3) 376 (M+NH4)+.
C18H15N2FSO3·0.25H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 59.57; H, 4.30; N, 7.71.
실측치: C, 59.28; H, 4.39; N, 8.39
실시예 64
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-6-메틸-3(2H)-피리다지논
실시예 63 (100 mg, 0.28 mmol)의 생성물을 무수 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 무수 탄산나트륨 (130 mg, 1.2 mmol)의 존재하, 50 내지 60 oC에서 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄 (27.5 mL, 280 mmol)으로 2 시간 동안 처리한다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트사이에 분배시켜 목적하는 화합물을 무정형 고체로서 수득한다(60 mg, 48%). 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.10 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 4.85 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.90 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H),. MS (DCI/NH3) 458 (M+NH4)+ C20H16N2F4SO3에 대한 원소분석
분석치: C, 54.54; H, 3.66; N, 6.36.
실측치: C, 54.41; H, 3.56; N, 6.35.
실시예 65
2-벤질-4-(3,4-디클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 6의 방법에 따라 3,4-디클로로페닐붕소산을 2-벤질-4-브로모-5-메톡시-3(2H)-피리다지논과 커플링시켜[참조: J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582] 표제 화합물을 제조한다. 이 생성물을 실시예 7의 방법에 따라 5-하이드록시-유도체로 전환시킨다. 당해 5-하이드록시 화합물을 실시예 8의 방법에 따라 5-트리플루오로-메틸설포닐옥시-유도체로 전환시킨다. 실시예 9의 방법에 따라 4-(메틸티오)페닐붕소산을 트리플레이트에 커플링시키면, 5-[4-(메틸티오)페닐]-중간체가 수득되고, 이를 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 최종 생성물을 수득한다(수율: 780 mg, 84%). M.p. 161-163 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 5H), 7.47 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 3H), 7.48 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 485 (M+H)+.
C24H18Cl2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.38; H, 3.73; N, 5.77.
실측치: C, 59.28; H, 3.92; N, 5.42.
실시예 66
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-n-프로필페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 6의 방법에 따라 4-(n-프로필)페닐붕소산을 2-벤질-4-브로모-5-메톡시-3(2H)-피리다지논과 커플링시켜[J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582] 표제 화합물을 제조한다. 이 생성물을 실시예 7의 방법에 따라 5-하이드록시-유도체로 전환시킨다. 당해 5-하이드록시 화합물을 실시예 8의 방법에 따라 5-트리플루오로메틸설포닐옥시-유도체로 전환시킨다. 실시예 9의 방법에 따라 4-(메틸티오)페닐붕소산을 트리플레이트에 커플링시키면, 5-[4-(메틸티오)페닐]-중간체가 수득되고, 이를 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 최종 생성물을 수득한다(수율: 220 mg, 70%). M.p. 64-66 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.6 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (s, 4H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+.
C22H21F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.65; H, 4.69; N, 6.21.
실측치: C, 58.71; H, 4.72; N, 6.20.
실시예 67
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 6의 방법에 따라 3-플루오로-4-클로로페닐붕소산을 2-벤질-4-클로로-5-메톡시-3(2H)-피리다지논과 커플링시켜 표제 화합물을 제조한다. 이 생성물을 실시예 7의 방법에 따라 5-하이드록시-화합물로 전환시킨다. 당해 5-하이드록시 화합물을 실시예 8의 방법에 따라 5-트리플루오로메틸설포닐옥시-유도체로 전환시킨다. 실시예 9의 방법에 따라 4-(메틸티오)페닐붕소산을 트리플레이트에 커플링시키면, 5-[4-(메틸티오)페닐]-중간체가 수득되고, 이를 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 최종 생성물을 수득한다(수율: 170 mg, 84%). M.p. 174-175 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (s, 3H), 4.89 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.87 (dm, J = 9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+.
C19H13ClF4N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 49.52; H, 2.84; N, 6.07.
실측치: C, 49.66; H, 2.70; N, 5.96.
실시예 68
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
트리플루오로아세트산 무수물 (30 mL) 중의 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논 (680 mg, 1.53 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 과량의 용매를 진공중에 증발시키고 잔사를 탈산소화된 1N 메탄올-NaOH (50 mL, 4:1) 용액으로 0 ℃에서 처리한다. 당해 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 산성이 될 때까지 묽은 HCl 용액으로 급냉시킨다. 형성된 백색 현탁액을 진공중에 농축시켜 메탄올을 증발시킨다. 투명한 용액이 수득될 때까지, THF를 생성된 현탁액에 가한다. 염소 가스를 서서히 용액속으로 버블링시키고, 0 ℃에서 유지한다. 10 분 후, 질소 가스를 몇분간 당해 용액속으로 버블링시켜 잔류 염소를 방출시킨다. 수산화암모늄 용액 (30%, 5 내지 10 mL)을 0 ℃에서 서서히 상기 용액에 가하고(모든 출발 설포닐 클로라이드가 소비되게 하기 위함) 실온에서 5 분간 교반한다. 당해 용액을 물과 에틸 아세테이트사이에 분배시킨다. 유기 층을 먼저 물로, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 진공중에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 (40:60 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다(수율: 500 mg, 75%). M.p. 193-195 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.82 (s, 2H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 428 (M+H)+.
C18H13F4N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 50.58; H, 3.06; N, 9.83.
실측치: C, 51.04; H, 3.26; N, 9.63.
실시예 69
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-클로로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
69A. 2-벤질-4-클로로-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
표제 화합물을 실시예 77의 방법에 따라 제조한다. 생성물을 실시예 6의 방법에 따라 4-클로로페닐붕소산과 커플링시킨다. 생성물을 실시예 11의 방법에 따라 N-탈벤질화시키고,실시예 20의 방법에 따라 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄으로 N-알킬화시켜 황화물 화합물을 수득한다.
69B. 2-벤질-4-클로로-5-[4-(메틸설피닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
상기 황화물을 1당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 상응하는 설폭사이드로 산화시켜 상응하는 메틸설폭사이드를 수득하고, 이를 실시예 68의 방법에 따라 설폰아미드 최종 생성물로 전환시킨다(수율: 540 mg, 70%). M.p. 154-156 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.86 (s, 2H), 4.87 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 444 (M+H)+.
C18H13ClF3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 48.71; H, 2.95; N, 9.46.
실측치: C, 49.05; H, 3.01; N, 9.15.
실시예 70
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 83에서 제조된 상기 메틸 설파이드 중간체를 1당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 메틸설폭사이드를 수득하고, 이를 실시예 68의 방법에 따라 설폰아미드 최종 생성물로 전환시킨다(수율: 396 mg, 60%). M.p. 158-160 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (d, J = 6 Hz, 6H), 4.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 5.46 (p, J = 6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 392 (M+H)+.
C15H16F3N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 46.03; H, 4.12; N, 10.73.
실측치: C, 46.08; H, 4.22; N, 10.52.
실시예 71
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 76의 메틸 설파이드 중간체를 1당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 메틸설폭사이드를 수득하고, 이를 실시예 68의 방법에 따라 설폰아미드 최종 생성물로 전환시킨다(수율: 180 mg, 37%). M.p. 150-152 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 9 Hz, 4.5 Hz, 2H), 7.0 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 444 (M+H)+.
C18H13F4N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 48.76; H, 2.95; N, 9.47.
실측치: C, 48.49; H, 2.8; N, 8.95.
실시예 72
2,4-비스-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
72A-1. 2-플루오로티오아니솔
무수 DMF (10 mL)중의 2-플루오로티오페놀 (10 g, 78 mmol)의 탈산소화된 용액을 요오도메탄 (4.9 mL, 78 mmol) 및 탄산칼륨 (10.8 g, 78 mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 박층 크로마토그래피 (100% 헥산) 샘플에 의하면, 반응이 완료되지 않았으므로, 추가로 1당량의 염기 및 요오도메탄을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물을 10% 수성 시트르산으로 산성화시키고, 헥산 (2 X 125 mL)으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시켜 목적하는 화합물을 담황색 오일로서 수득한다(수율: 6.68 g; 60%).
72A-2. 2-플루오로티오아니솔
2-플루오로티오아니솔을 제조하기 위한 또 다른 방법에서는 무수 DMF (50 mL) 중의 1,2-디플루오로벤젠 (0.79 mL, 8 mmol)의 용액으로 개시하여 나트륨 티오메톡사이드 (0.59 g, 8 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 헥산과 물 사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시켜 목적하는 화합물을 수득(1.1 g, 100%)하고, 이중 다소 함유된 Rf 값이 더 작은 물질인, 1,2-비스(메틸티오)벤젠을 100% 헥산 (0.9 g, 80%)으로 크로마토그래피하여 제거한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 6.98-7.19 (m, 3H) 2.26 (dt, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H).
72B. 4-브로모-2-플루오로티오아니솔
디클로로메탄 (20 mL) 중의 2-플루오로티오아니솔 (1.42 g, 10 mmol) 및 철 분말 (0.03 g, 0.5 mmol)의 용액을 ℃로 냉각시키고, 브롬 (0.5 mL, 10 mmol)을 적가하여 처리한다. 브롬 처리가 종료되면, 반응물을 채취하여 TLC (100% 헥산)에 적용한다. 새로운, 높은 Rf 물질이 존재하나, 반응이 완료되지 않았으므로, 또 다시 동량의 브롬을 촉매량의 염화암모늄과 함께 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 수성 황산나트륨을 반응 혼합물에 가하고, 유기 층을 분리한 후, MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 실리카 겔 패드를 통하여 여과시켜 탈색시킨 다음, 감압하에 농축시켜 투명한 무색 오일의 생성물을 수득한다(수율: 1.3 g; 60%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (s, 3H), 7.31 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H) 7.54 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H).
72C. 3-플루오로-4-(메틸티오)벤젠붕소산
무수 THF (20 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로티오아니솔 (0.5 g, 22.6 mmol)의 용액을 질소 대기하에서 -78℃로 냉각시킨다. 반응 혼합물을 헥산중의 1.6 M n-부틸리튬 (1.7 mL, 27.1 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 -40℃로 가온시켜 0.5 시간 동안 유지시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 3당량의 트리이소프로필 보레이트 (1.56 mL, 67.8 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1.5 시간 동안 교반한다. 이 시점에, 10% 수성 KOH (200 mL, 360 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 교반하면서, 빙/농축된 HCl 혼합물에 부어 백색 침전물을 수득한다. 이 고체를 진공 오븐(65 ℃, 29inHg)중에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 0.22 g; 52.4%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (s, 3H), 7.31 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 12 Hz, 1.5 Hz, 1H) 7.54 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H).
72D. 2,4-비스-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-클로로-5-메톡시-3(2H)-피리다지논[참조: J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582]을 실시예 7의 방법에 따라 5-하이드록시-동족체로 전환시킨 후, 실시예 8의 방법에 따라 5-트리플루오로메틸설포닐옥시-동족체로 전환시킨다. 이어서, 실시예 9의 방법에 따라 3-플루오로-4-(메틸티오)페닐-붕소산에 커플링시켜, 2-벤질-4-클로로-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다. 이 중간체를 실시예 6의 방법에 따라 4-플루오로페닐붕소산으로 4-위치에 커플링시킨다. 이 생성물을 실시예 11의 방법에 따라 N-탈벤질화시키고, 실시예 62의 방법에 따라 4-플루오로요오도벤젠으로 N-아릴화시킨다. 생성된 황화물을 1당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 메틸설폭사이드를 수득하고, 이를 실시예 68의 방법에 따라 설폰아미드 최종 생성물로 전환시킨다(수율: 500 mg, 75%). M.p. 222-224 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.06 (s, 2H), 7.01 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 458 (M+H)+.
C22H14F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 57.76; H, 3.08; N, 9.18.
실측치: C, 57.5; H, 3.15; N, 8.8.
실시예 73
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-플루오로-4-클로로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 67에서 제조된 메틸 설파이드 중간체를 실시예 68의 방법에 따라 1당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 메틸 설폭사이드를 수득한다. 메틸 설폭사이드를 실시예 68의 방법에 따라 설폰아미드 생성물로 전환시킨다(수율: 1.5 g, 63%). M.p. 180-183 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.09 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H), 8.37 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 480 (M+H)+.
C18H11ClF5N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 45.05; H, 2.31; N, 8.75.
실측치: C, 46.19; H, 3.02; N, 7.43.
실시예 74
2-벤질-4-(2-프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-클로로-5-메톡시-3(2H)-피리다지논 [참조: J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582]을 실시예 7의 방법에 따라 5-하이드록시-동족체로 전환시킨 다음, 실시예 8의 방법에 따라 5-트리플루오로메틸설포닐옥시-동족체로 전환시킨다. 이어서, 실시예 9의 방법에 따라 4-(메틸티오)페닐붕소산에 커플링시켜 2-벤질-4-클로로-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다. 이와 같이 제조된 4-클로로-중간체를 2-프로판올 (20 mL, 261 mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(110 mg, 0.98 mmol)로 환류하에서 45 분간 처리하여 2-벤질-4-(2-프로폭시)-5-[4-(메틸티오)펜틸]-3(2H)-피리다지논을 수득한다. 이 메틸 설파이드를 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 180 mg, 80%). M.p. 109-111 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (d, J = 6 Hz, 6H), 3.12 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 5.49 (h, J = 6 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 399 (M+H)+.
C21H22N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.29; H, 5.56; N, 7.03.
실측치: C, 63.17; H, 5.57; N, 6.95.
실시예 75
2-벤질-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-프로판올을 4-플루오로페놀로 대체하여, 실시예 74의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 180 mg, 99%). M.p. 188-190 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.12 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.86 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+.
C24H19FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.98; H, 4.25; N, 6.21.
실측치: C, 63.74; H, 4.2; N, 6.12.
실시예 76
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 75의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 180 mg, 63%). M.p. 161-164 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (s, 3H), 4.81 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 9 Hz, 4.5 Hz, 2H), 7.0 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+.
C19H14F4N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 51.58; H, 3.18; N, 6.33.
실측치: C, 51.8; H, 3.3; N, 6.22.
실시예 77
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-클로로-5-메톡시-3(2H)-피리다지논[참조: J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582]을 실시예 7의 방법에 따라 5-하이드록시-동족체로 전환시킨 다음, 실시예 8의 방법에 따라 5-트리플루오로메틸설포닐옥시-동족체로 전환시킨다. 이어서, 실시예 9의 방법에 따라 4-(메틸티오)페닐붕소산에 커플링시켜 2-벤질-4-클로로-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다. 이 중간체를 실시예 6의 방법에 따라 4-클로로페닐붕소산과 커플링시킨다. 이 생성물을 실시예 11의 방법에 따라 N-탈벤질화시키고, 실시예 20의 방법에 따라 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄으로 N-알킬화시킨다. 생성된 황화물을 실시예 5의 방법에 따라 1당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 상응하는 설폭사이드로 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 130 mg, 70%). M.p. 154-155 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.74 (s, 3H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)+.
C19H14ClF3N2O2S에 대한 원소분석
분석치: C, 53.46; H, 3.3; N, 6.56.
실측치: C, 53.58; H, 3.34; N, 6.42.
실시예 78
2-벤질-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
표제 화합물을 실시예 10의 방법에 따라 2-벤질-4-클로로-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논(실시예 77에서 중간체로서 제조됨)으로 산화시켜 제조한다(수율: 180 mg, 83%). M.p. 166-167 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.12 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 375 (M+H)+.
C18H15ClN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 57.67; H, 4.03; N, 7.47.
실측치: C, 57.43; H, 4.06; N, 7.35.
실시예 79
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-클로로-5-메톡시-3(2H)-피리다지논[참조: J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582]을 실시예 7의 방법에 따라 5-하이드록시-동족체로 전환시킨 다음, 실시예 8의 방법에 따라 5-트리플루오로메틸설포닐옥시-동족체로 전환시킨다. 이어서, 실시예 9의 방법에 따라 4-(메틸티오)페닐붕소산에 커플링시켜 2-벤질-4-클로로-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다. 이 중간체를 실시예 6의 방법에 따라 4-메틸페닐붕소산과 커플링시킨다. 이 생성물을 실시예 11의 방법에 따라 N-탈벤질화시키고, 실시예 20의 방법에 따라 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄으로 N-알킬화시킨다. 생성된 황화물을 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물로 산화시킨다(수율: 210 mg, 98%). M.p. 154-156 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.33 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 4.89 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (s, 4H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 423 (M+H)+.
C20H17F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.86; H, 4.05; N, 6.63.
실측치: C, 56.59; H, 4.11; N, 6.53.
실시예 80
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-클로로-5-메톡시-3(2H)-피리다지논[참조: J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582]을 실시예 7의 방법에 따라 5-하이드록시-동족체로 전환시킨 다음, 실시예 8의 방법에 따라 5-(트리플루오로메틸)설포닐옥시-동족체로 전환시킨다. 이어서, 실시예 9의 방법에 따라 4-(메틸티오)페닐붕소산에 커플링시켜 2-벤질-4-클로로-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다. 이 중간체를 실시예 6의 방법에 따라 4-클로로페닐붕소산과 커플링시킨다. 이 생성물을 실시예 11의 방법에 따라 N-탈벤질화시키고, 실시예 20의 방법에 따라 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄으로 N-알킬화시킨다. 생성된 황화물을 1당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 상응하는 설폭사이드로 산화시켜 메틸설폭사이드를 수득하고, 이를 실시예 68의 방법에 따라 설폰아미드 최종 생성물로 전환시킨다(수율: 500 mg, 75%). M.p. 214-215 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.82 (s, 2H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.88 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 462 (M+H)+.
C18H12F4ClN3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 46.81; H, 2.61; N, 9.09.
실측치: C, 46.79; H, 2.59; N, 8.86.
실시예 81
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3,4-디클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 65에 기술된 생성물을 실시예 11의 방법에 따라 N-탈벤질화시킨다. 4-플루오로벤질 브로마이드를 2-요오도-1,1,1-트리플루오로에탄으로 대체하여, 상기 중간체를 실시예 20의 방법에 따라 N-알킬화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 165 mg, 55%). M.p. 197-198 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (s, 3H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.91 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 477 (M+H)+. C19H13F3Cl2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 47.81; H, 2.74; N, 5.86.
실측치: C, 47.94; H, 2.87; N, 5.83.
실시예 82
2-벤질-4-(2-프로필아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논 (2 g, 6 mmol)을, 톨루엔 (40 mL)중에서 2-아미노프로판 (2 mL, 23.5 mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드 (910 mg, 6.6 mmol)와 환류하에서 18 시간 동안 반응시켜, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 92:8 헥산/에틸 아세테이트) 후, 4-(2-프로필아미노)-유도체를 수득한다. 중간체를 실시예 6의 방법에 따라 4-(메틸티오)페닐붕소산으로 5-위치에서 커플링시킨다. 당해 메틸 설파이드를 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다. (수율: 120 mg, 48%). M.p. 146-147 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.92 (d, J = 6 Hz, 6H), 3.11 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 5.59 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 399 (M+H)+.
C21H23N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.45; H, 5.83; N, 10.57.
실측치: C, 63.31; H, 5.87; N, 10.44.
실시예 83
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
83A. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논
메탄올 100 mL 중의 무코브롬산 (10 g, 38.8 mmol) 및 트리플루오로에틸 하이드라진 (물 중 70%, 4.88 mL, 38.8 mmol)의 용액을 제조하고, 환류하에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공중에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 실리카 겔 패드로 통과시켜 여과시킨 후, 진공중에 농축시킨다. 생성물을 황색 고체로서 수득한다(수율: 8.8 g, 68%) . 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.78 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 337 (M+H)+.
83B. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로폭시)-5-브로모-3(2H)-피리다지논
톨루엔 (40 mL) 중의, 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논 (2 g, 6 mmol), 이소프로필 알코올 (3 mL) 및 수소화나트륨 (오일 중에 60% 분산, 290 mg, 7.2 mmol)의 용액을 환류하에 5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층을 여과시키고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (95:5 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 녹색 오일의 생성물을 수득한다(수율: 1.22 g, 65%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 5.48 (h, J = 6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 316 (M+H)+.
83C. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로폭시)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 20 mL 중의, 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로폭시)-5-브로모-3(2H)-피리다지논 (1.2 g, 3.8 mmol), 4-(메틸티오)페닐붕소산 (704 mg, 4.19 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (220 mg, 5% mmol) 및 탄산세슘 (2.72 g, 8.3 mmol)의 용액을 5 시간 동안 환류가열시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 크로마토그래피(94:6 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한다. 생성물을 녹색 고체로서 수득한다(수율: 1.1 g, 81%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 2.55 (s, 3H), 4.83 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.28 (h, J = 6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H). MS (DCI) m/z 359 (M+H)+.
83D. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)- 피리다지논
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로폭시)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 220 mg, 100%). M.p. 152-153 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.2 (d, J = 6 Hz, 6H), 3.13 (s, 3H), 4.84 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.49 (p, J = 6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 391 (M+H)+. C16H17F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 49.22; H, 4.38; N, 7.17.
실측치: C, 49.34; H, 4.25; N, 7.01.
실시예 84
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-사이클로헥실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-프로판올을 사이클로헥산으로 대체하여, 실시예 83의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 250 mg, 52%). M.p. 129-130 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.1-1.6 (m, 8H), 1.84 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 4.83 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.21 (h, J = 4.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)+.
C19H21F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 53.01; H, 4.91; N, 6.50.
실측치: C, 52.96; H, 4.84; N, 6.45.
실시예 85
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-사이클로펜틸옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-프로판올을 사이클로펜탄올로 대체하여, 실시예 83의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 250 mg, 52%). M.p. 148-150 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.55 (m, 4H), 1.68-1.75 (m, 4H), 3.12 (s, 3H), 4.83 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.89 (h, J = 4.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 417 (M+H)+.
C18H19F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 51.91; H, 4.59; N, 6.72.
실측치: C, 52.04; H, 4.50; N, 6.65.
실시예 86
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로필아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
86A. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로필아미노)-5-브로모-3(2H)-피리다지논
2-프로판올을 2-프로필아민으로 대체하여, 실시예 83B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 70%). MS (DCI-NH3) m/z 315 (M+H)+.
86B. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로필아미노)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-이소프로폭시-5-브로모-3(2H)-피리다지논을 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로필아미노)-5-브로모-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 83C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 80%). MS (DCI-NH3) m/z 358 (M+H)+.
86C. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로필아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로필아미노)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 83C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 180 mg, 83%). M.p. 173-174 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 6H), 3.13 (s, 3H), 4.81 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 340 (M+H)+.
C16H18F3N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 49.35; H, 4.65; N, 10.79.
실측치: C, 49.29; H, 4.52; N, 10.65.
실시예 87
2-벤질-4-(4-모르폴리노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 2의 방법에 따라 제조된 2-벤질-4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논을 실시예 86의 방법에 따라 모르폴린과 반응시켜 4-모르폴리노-유도체를 수득한다. 모르폴리노 중간체를 실시예 6의 방법에 따라 4-(메틸티오)페닐붕소산으로 5-위치에서 커플링시킨다. 생성된 메틸 설파이드를 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물로 산화시킨다. (수율: 150 mg, 69%). M.p. 158-160 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.06 (t, J = 4.5 Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.69 (t, J = 4.5 Hz, 3H), 5.33 (s, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.5 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 426 (M+H)+.
C22H23N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 62.10; H, 5.44; N, 9.87.
실측치: C, 61.74; H, 5.47; N, 9.59.
실시예 88
2-(2,3,3-트리플루오로-2-프로펜-1일)]-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
88A. 1-메틸설포닐옥시-2,3,3-트리플루오로-2-프로펜
2,3,3-트리플루오로-2-프로펜-1-올을 문헌[참조: J. Org.Chem.,1989, 54, 5640-5642]에 보고된 바와 같이 제조한다. 디에틸 에테르중의 메실 클로라이드와 2,3,3-트리플루오로-2-프로펜-1-올을 반응시켜 메실레이트를 수득한다. 표준 후처리를 통해 생성물을 수득하고, 이를 정제없이 사용한다.
88B. 2-(2,3,3-트리플루오로-2-프로펜-1일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논.
실시예 9로 부터의 2-벤질-피리다지논으로 부터 출발하여 화합물을 실시예 11의 방법에 따라 탈벤질화시켜 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조한다.
에틸 아세테이트 (30 mL) 중의, 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (250 mg, 0.8 mmol), Cs2CO3 (650 mg, 2 mmol), 및 3-메틸설포닐옥시-1,1,2-트리플루오로프로펜(메실레이트, 250 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 55 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 여과시킨다. 여액을 진공중에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔상에서 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시켜 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 설파이드, 2-(2,3,3-트리플루오로-2-프로펜-1일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 녹색 오일로서 수득한다(수율: 175 mg, 53%).
88C. 2-(2,3,3-트리플루오로-2-프로펜-1일)]-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
상기에서 제조된 메틸 설파이드를 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물로 산화시킨다(수율: 125 mg, 68%). M.p. 154-156 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.07 (s, 3H), 5.1 (ddd, J = 21 Hz, 3 Hz, 1.5 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 439 (M+H)+.
C20H14F4N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 54.79; H, 3.21; N, 6.38.
실측치: C, 54.52; H, 3.15; N, 6.21.
실시예 89
2,4-비스(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논을 2,4-비스(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 68의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 118 mg, 43%). M.p. 213-216 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.4 (m, 6H), 7.7 (dd, 2H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)+, 439.44 (M+NH4)+.
C21H15FN2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 60.13; H, 3.44; N, 9.56.
실측치: C, 59.94; H, 3.37; N, 9.46.
실시예 90
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-사이클로프로필메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
90A. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논
이소프로판올을 메탄올로 대체하여, 실시예 83B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 78%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.3 (s, 3H), 4.76 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 288 (M+H)+.
90B. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로폭시)-5-브로모-3(2H)-피리다지논을 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 83C의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.82 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 331 (M+H)+.
90C. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-하이드록시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
아세트산 (40 mL)중의 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (2 g, 6.1 mmol) 및 브롬화수소산 (물중 40%, 20 mL)의 용액을 환류하에 3 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (50 mL)을 가한다. 형성된 결정을 여과시키고, 물 및 헥산중의 5% 에틸 아세테이트로 세척한 후, 건조시켜 일정한 중량을 수득한다. 생성물을 백색 고체로서 수득한다(수율: 1.75 g, 91%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54 (s, 3H), 4.82 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.73 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H). MS (DCI) m/z 317 (M+H)+.
90D. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-사이클로프로필메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
신선하게 증류된 THF중의 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-하이드록시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (150 mg, 0.47 mmol), 사이클로프로필 메탄올 (43 mL, 0.52 mmol) 및 트리페닐포스핀 (124 mg, 0.47 mmol)의 용액을 제조하고, 0 ℃에서 디에틸 아조디카복실레이트 (75 mL, 0.52 mmol)에 적가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 5 시간 동안 농축시킨 후 진공중에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 (95:5 헥산/에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 생성물을 수득한다(수율: 140 mg, 81%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.22 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 1.6 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 4.26 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.72 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 371 (M+H)+.
90E. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-사이클로프로필메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-사이클로프로필메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 130 mg, 85%). M.p. 133-135 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.22 (m, 2H), 0.5 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 4.4 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.83 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)+.
C17H17F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 50.74; H, 4.25; N, 6.96.
실측치: C, 50.56; H, 4.09; N, 6.88.
실시예 91
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-프로펜-1-옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로프로필메탄올을 2-프로펜-1-올로 대체하여, 실시예 90의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 120 mg, 77%). M.p. 121-123 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.12 (s, 3H), 4.84 (q, J = 12 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 6 Hz, 2H), 5.21 (dd, J = 13.5 Hz, 1 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 15 Hz, 1 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 389 (M+H)+.
C16H15F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 49.48; H, 3.89; N, 7.21.
실측치: C, 49.24; H, 3.77; N, 7.16.
실시예 92
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로-α-메틸벤질옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로프로필메탄올을 4-플루오로-α-메틸벤질 알코올로 대체하여, 실시예 90의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 155 mg, 76%). M.p. 133-135 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57 (d, J = 6 Hz, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.75 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 6.34 (q, J = 6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9 Hz), 7.70 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+.
C21H18F4N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 53.61; H, 3.85; N, 5.95.
실측치: C, 53.54; H, 3.73; N, 5.86.
실시예 93
2-[4-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지 논
피리딘 20 mL중의, 실시예 11로 부터의 생성물, 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (344 mg, 1.0 mmol), 4-브로모티오아니솔 (812 mg, 4.0 mmol), 및 구리 (70 mg, 1.1 mmol)의 용액을 환류하, 질소 대기하에서 18 시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 희석시킨다. 두 개의 층을 셀라이트R(CeliteR)를 통해 여과시키고 분리한다. 유기 층을 10% 수성 시트르산 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 여과시킨다. 여액을 진공중에 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 93:7 디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 포말상의 표제 화합물을 수득한다(수율: 380 mg, 81.5%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 4H), 7.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)+.
C24H19FN2O3S2·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 60.63; H, 4.21; N, 5.90.
실측치: C, 60.72; H, 3.96; N, 5.70.
실시예 94
2,5-비스[4-(메틸설포닐)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-3(2H)-피리다지논
실시예 10의 방법에 따라 실시예 93의 생성물을 산화시켜 표제 화합물을 제조한다(수율: 156 mg, 78%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.10 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 7.02 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.42 (br d, J = 9 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 8.10 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)+, 516 (M+NH4)+.
C24H19FN2O5S2·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 56.80; H, 3.94; N, 5.53.
실측치: C, 56.50; H, 3.88; N, 5.38.
실시예 95
2-(3-메틸-2-티에닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-브로모티오아니솔을 2-브로모-3-메틸티오펜으로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 190 mg, 43%). M.p. 215-217 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 6.90 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 3H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+, 458 (M+NH4)+.
C22H17FN2O3S2·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 58.80; H, 4.01; N, 6.24.
실측치: C, 58.85; H, 3.78; N, 5.99.
실시예 96
2-(2-트리플루오로메틸-5-니트로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-브로모티오아니솔을 2-브로모-5-니트로벤조트리플루오라이드로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 390 mg, 73%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 534 (M+H)+, 551 (M+NH4)+.
C24H15F4N3O5S·0.75 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 52.70; H, 3.02; N, 7.69.
실측치: C, 52.42; H, 3.04; N, 6.82.
실시예 97
2-[3-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-브로모티오아니솔을 3-브로모티오아니솔로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 355 mg, 76%). M.p. 196 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 6.99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.99 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+.
C24H19FN2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 61.80; H, 4.08; N, 6.01.
실측치: C, 61.56; H, 3.93; N, 5.86.
실시예 98
2-[3-(메틸설포닐)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 10의 방법에 따라 실시예 97의 생성물을 산화시켜 표제 화합물을 제조한다(수율: 98 mg, 65.6%). M.p. 141-142 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 7.18 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.25 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 516 (M+NH4)+.
C24H19FN2O5S2·H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 55.81; H, 4.07; N, 5.43.
실측치: C, 56.24; H, 4.29; N, 5.10.
실시예 99
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 53로 부터의 2-벤질피리다지논으로 부터 출발하여 실시예 11의 방법에 따라 탈벤질화하여 4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조한다.
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고 4-브로모티오아니솔을 1-플루오로-4-요오도벤젠로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 245 mg, 54%). M.p. 195-197 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 7.19 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+.
C23H16ClFN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.78; H, 3.52; N, 6.17.
실측치: C, 60.81; H, 3.53; N, 5.93.
실시예 100
2-(5-클로로-2-티에닐)-4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하고, 4-브로모티오아니솔을 2-브로모-5-클로로티오펜으로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 150 mg, 45%). M.p. 249-251 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 477 (M+H)+, 494 (M+NH4)+.
C21H14Cl2N2O3S2·H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 50.9; H, 3.03; N, 5.60.
실측치: C, 50.5; H, 2.79; N, 5.26.
실시예 101
2-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고 4-브로모티오아니솔을 3-요오도벤조트리플루오라이드로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 210 mg, 59.5%). M.p. 103-105 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.95 (m, 3H), 8.04 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 505 (M+H)+, 525 (M+NH4)+.
C24H16ClF3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 57.14; H, 3.17; N, 5.56.
실측치: C, 56.61; H, 3.28; N, 5.38.
실시예 102
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논(실시예 99에 기술)으로 부터 출발하고 4-브로모티오아니솔을 1-브로모-3-클로로-4-플루오로벤젠으로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 330 mg, 58.8%). M.p. 205 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.10 (s, 3H), 7.17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65 (ddd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 489 (M+H)+, 508 (M+NH4)+.
C23H15Cl2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.44; H, 3.17; N, 5.73.
실측치: C, 56.37; H, 3.19; N, 5.64.
실시예 103
2-(3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-브로모티오아니솔을 1-플루오로-3-요오도벤젠으로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 310 mg, 70.8%). M.p. 245-247 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 439 (M+H)+, 456 (M+NH4)+.
C23H16F2N2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 62.34; H, 3.67; N, 6.38.
실측치: C, 62.33; H, 3.68; N, 6.22.
실시예 104
2-[2-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-브로모티오아니솔을 2-브로모티오아니솔로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 280 mg, 60%). M.p. 206-208 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.29-7.51 (m, 4H), 7.43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+.
C24H19FN2O3S2·H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 59.50; H, 4.13; N, 5.79.
실측치: C, 59.62; H, 4.15; N, 5.52.
실시예 105
2-(5-니트로-2-티에닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-브로모티오아니솔을 2-브로모-5-니트로티오펜으로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 330 mg, 70%). M.p. 252-253 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.06 (s, 3H), 7.05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.95 (m, 3H), 8.14 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)+, 489 (M+NH4)+.
C21H14FN3O5S2·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 52.50; H, 3.02; N, 8.75.
실측치: C, 52.79; H, 3.18; N, 8.74.
실시예 106
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 4-(4-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고 4-브로모티오아니솔을 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠으로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 310 mg, 65.7%). M.p. 187-188 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (s, 3H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.
C23H15ClF2N2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 57.38; H, 3.33; N, 5.82.
실측치: C, 57.44; H, 3.38; N, 5.52.
실시예 107
2-(3-벤조티에닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-브로모티오아니솔을 3-브로모벤조티오펜으로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 185 mg, 41%). M.p. 265-267 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (s, 3H), 7.0 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.75-7.82 (m, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 477 (M+H)+, 494 (M+NH4)+.
C25H17FN2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 63.03; H, 3.57; N, 5.88.
실측치: C, 62.89; H, 3.55; N, 5.71.
실시예 108
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
108A. 4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 11의 방법에 따라 2-벤질-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 75)을 톨루엔중의 AlBr3로 처리하여 표제 화합물을 수득한다. (수율: 1.8 g, 95%).
108B. 2-(4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고 4-브로모티오아니솔을 1-플루오로-4-요오도벤젠으로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 60 mg, 53%). M.p. 83-85 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.10 (s, 3H), 6.89-7.03 (m, 4H), 7.15 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 6 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+.
실시예 109
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-브로모티오아니솔을 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠으로 대체하고, 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 4-(4-플루오로페녹시)- 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 108A)로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 185 mg, 39%). M.p. 178-180 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.11 (s, 3H), 6.89-7.04 (m, 4H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.61 (dt, J = 6 Hz, 3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.
C23H15F3N2O4S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 57.38; H, 3.33; N, 5.83.
실측치: C, 57.17; H, 3.13; N, 5.62.
실시예 110
2-(3-브로모페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-브로모티오아니솔을 1,3-디브로모벤젠으로 대체하고, 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 4-(4-플루오로페녹시)- 5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 108A)으로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 260 mg, 50.5%). M.p. 208-210 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (s, 3H), 6.89-7.04 (m, 4H), 7.34 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 517 (M+H)+, 534 (M+NH4)+.
C23H16BrFN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 53.7; H, 3.11; N, 5.45.
실측치: C, 53.46; H, 2.88; N, 5.18.
실시예 111
2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-브로모티오아니솔을 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠으로 대체하고, 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 108A)으로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 175 mg, 37%). M.p. 209-211 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.10 (s, 3H), 6.85 (tt, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 6.90-7.04 (m, 4H), 7.38 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.
C23H15F3N2O4S·H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 58.47; H, 3.18; N, 5.94.
실측치: C, 58.31; H, 3.15; N, 5.82.
실시예 112
2-(3-클로로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-브로모티오아니솔을 1-브로모-3-클로로벤젠으로 대체하고, 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 108A)으로 대체하여, 실시예 93의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 25 mg, 5.3%). M.p. 211-213 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (s, 3H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.51-7.64 (m, 3H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+.
C23H16ClFN2O4S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 57.62; H, 3.44; N, 5.85.
실측치: C, 57.62; H, 3.52; N, 5.48.
실시예 113
2-(4-니트로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 4-니트로벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 164 mg, 58.9%). M.p. 183-184 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 5.47 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 480 (M+H)+, m/z 497 (M+NH4)+.
C24H18FN3O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.12; H, 3.78; N, 8.76.
실측치: C, 59.89; H, 3.83; N, 8.61.
실시예 114
2-(4-아세톡시벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 4-(클로로메틸)페닐 아세테이트로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 220 mg, 76.9%). M.p. 172-174 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 510 (M+NH4)+.
C26H21FN2O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.40; H, 4.30; N, 5.69.
실측치: C, 63.28; H, 4.41; N, 5.39.
실시예 115
2-(4-하이드록시벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지 논
THF (20 mL)중의 2-(4-아세톡시벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (0.2 g, 4.06 mmol) (실시예 114)의 용액을, 물 (5 mL)중의 수산화리튬 일수화물 (0.05 g, 1.22 mmol)의 용액으로 처리한다. 메탄올 (2 mL)을 가하여 균질한 용액을 수득하고, 이를 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시킨 후 여과시킨다. 여액을 진공중에 농축시켜 백색 포움을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 65:35 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한다. 생성물 분획을 합하고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트/헥산로 부터 결정화시킨다(수율: 195 mg, 70%). M.p. 225-226 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 4.86 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+.
C24H19FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.99; H, 4.25; N, 6.22.
실측치: C, 63.73; H, 4.16; N, 6.11.
실시예 116
2-(3-니트로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 3-니트로벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 195 mg, 70%). M.p. 156-157 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.19 (br d, J = 7 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 1.7 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 480 (M+H)+, m/z 497 (M+NH4)+.
C24H18FN3O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.12; H, 3.78; N, 8.76.
실측치: C, 59.98; H, 3.73; N, 8.67.
실시예 117
2-(3,4,4-트리플루오로-3-부테닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 4-브로모-1,1,2-트리플루오로-1-부텐으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 38 mg, 14.5%). M.p. 131-132 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.92 (br d, J = 21.7 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 4.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+, m/z 470 (M+NH4)+.
C21H16F4N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 55.75; H, 3.56; N, 6.19.
실측치: C, 55.63; H, 3.62; N, 6.10.
실시예 118
2-(2-헥시닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 1-클로로-2-헥신으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 170 mg, 69%). M.p. 79-80 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.56 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 5.01 (t, J = 3 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 425 (M+H)+.
C23H21FN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 65.07; H, 4.98; N, 6.59.
실측치: C, 64.87; H, 4.90; N, 6.58.

실시예 119
2-(3,3-디클로로-2-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 1,1,3-트리클로로프로펜으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 1.15 g, 68%). M.p. 184-185 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+.
C19H14Cl2F4N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 50.23; H, 3.1; N, 9.24.
실측치: C, 50.28; H, 3.29; N, 9.19.
실시예 120
2-사이클로헥실-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 사이클로헥실 브로마이드로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 163 mg, 76%). M.p. 169-171 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.23 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.71 (m, 3H), 1.87 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 4.85 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)+ 및 m/z 444 (M+NH4)+.
C23H23FN2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 63.43; H, 5.55; N, 6.43.
실측치: C, 63.25; H, 5.28; N, 6.28.
실시예 121
2-사이클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 사이클로펜틸 브로마이드로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 165 g, 80%). M.p. 191-193 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.67 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 5.36 (m, 1H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 413 (M+H)+ 및 m/z 430 (M+NH4)+.
C22H21FN2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 62.69; H, 5.26; N, 6.57.
실측치: C, 62.53; H, 4.93; N, 6.50.
실시예 122
2-사이클로부틸-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 사이클로부틸 브로마이드로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 270 g, 68%). M.p. 202-203 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.85 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 5.40 (4중선, J = 7 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 399 (M+H)+ 및 m/z 416 (M+NH4)+.
C21H19FN2O3S·0.75 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 61.22; H, 5.01; N, 6.80.
실측치: C, 61.19; H, 4.62; N, 6.73.
실시예 123
2-(3-메틸-2-부테닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-4-(아미노설포닐)-페닐]- 3(2H)-피리다지논
실시예 68의 방법에 따라 제조된 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 실시예 11의 방법에 따라 N-탈벤질화시킨다. 4-플루오로벤질 브로마이드를 1-브로모-3-메틸-2-부텐으로 대체하여, 실시예 20의 방법에 따라 당해 중간체를 N-알킬화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 50 mg, 30%). M.p. 134-136 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.79 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.48 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 414 (M+H)+.
C21H20FN3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 61; H, 4.87; N, 10.16.
실측치: C, 60.98; H, 4.66; N, 9.95.
실시예 124
2-(2,4-디플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-3-메틸-2-부텐을 2,4-디플루오로벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 123의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 65 mg, 24%). M.p. 236-238 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.78 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)+.
C23H16F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.59; H, 3.42; N, 8.91.
실측치: C, 58.44; H, 3.47; N, 8.72.
실시예 125
2-(펜타플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-3-메틸-2-부텐을 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 123의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 105 mg, 35%). M.p. 201-203 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.8 (s, 2H), 5.5 (s, 2H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 526 (M+H)+.
C23H13F6N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 52.57; H, 2.49; N, 7.99.
실측치: C, 52.66; H, 2.68; N, 7.8.
실시예 126
2-(3-사이클로헥세닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-3-메틸-2-부텐을 3-브로모사이클로헥센으로 대체하여, 실시예 123의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 30 mg, 10%). M.p. 206-208 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.85 (m, 3H), 2.1-2.3 (m, 3H), 4.8 (s, 2H), 5.75 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 426 (M+H)+.
C22H20FN3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 62.10; H, 4.73; N, 9.87.
실측치: C, 61.27; H, 4.75; N, 9.56.
실시예 127
2-(3,4-디플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-3-메틸-2-부텐을 3,4-디플루오로벤질 브로마이드로 대체하고, 부산물의 형성을 방지하기 위해 DMF 대신 DMSO중에서 반응을 수행하여, 실시예 123의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 210 mg, 62%). M.p. 253-255 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.33 (s, 2H), 7.13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)+.
C23H16F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.59; H, 3.42; N, 8.91.
실측치: C, 58.05; H, 3.55; N, 8.49.
실시예 128
2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
톨루엔 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL)중의, 실시예 11의 방법에 따라 제조된 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (172 mg, 0.5 mmol), 2-인단올 (67 mg, 0.5 mmol) 및 Ph3P (262 mg, 1 mmol)의 용액을 제조하고, 톨루엔 (10 mL)중의 DIAD (0.2 mL, 1 mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 19:1 CH2Cl2-에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(환원된 DIAD로 오염) 200 mg을 수득한다. 제2의 칼럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 표제 생성물을 수득한다(수율: 170 mg, 74%). M.p. 97-100 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.22 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 9 Hz 및 15 Hz, 2H), 5.83 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.34 (m, 4H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+ 및 m/z 478 (M+NH4)+.
실시예 129
2-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-인단올을 1-인단올로 대체하여, 실시예 128의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 110 mg, 48%). M.p. 128-130 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 2.40 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.22 (s+m, 4H), 6.60 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 1H), 7.16 (m, 4H), 7.27 (m, 4H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+ 및 m/z 478 (M+NH4)+.
실시예 130
2-(4-테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-인단올을 4-테트라하이드로피란올로 대체하여, 실시예 128의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 140 g, 65%). M.p. 230-231 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.93 (m, 2H); 5.02 (m, 1H), 7.05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H). MS (APCI-) m/z 428 (M-H)- 및 m/z 463 (M+Cl)- .
C22H21FN2O4S·1.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 58.59; H, 5.25; N, 6.21.
실측치: C, 58.31; H, 4.75; N, 6.05.
실시예 131
2-(2-메틸사이클로펜틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다 지논
2-인단올을 2-메틸사이클로펜탄올로 대체하여, 실시예 128의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 230 g, 86%). M.p. 180-181 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 5.37 (q, J = 7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 427 (M+H)+ 및 (APCI-) m/z 461 (M+Cl)-.
C23H23FN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 64.77; H, 5.43; N, 6.56.
실측치: C, 64.71; H, 5.34; N, 6.28.
실시예 132
2-(2-아다만틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-인단올을 2-아다만탄올로 대체하여, 실시예 128의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 75 g, 25%).M.p. 195-197 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.94 (m, 6H), 2.35 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 4.83 (m, 1H), 7.11 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 479 (M+H)+ 및 (APCI-) m/z 478 (M-H)-, m/z 513 (M+Cl)-.
C27H27FN2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 67.13; H, 5.73; N, 5.79.
실측치: C, 67.06; H, 5.76; N, 5.06.
실시예 133
2-(3-메틸사이클로펜틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-인단올을 3-메틸사이클로펜탄올로 대체하여, 실시예 128의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 155 g, 73%). M.p. 169-171 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (dd, 2:1, 3H), 1.24 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 2.22 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 5.43 (m, 1H), 7.1 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.12 (두개의 s, 2:1, 1H). MS (APCI+) m/z 27 (M+H)+ 및 (APCI-) m/z 426 (M-H)-, m/z 461 (M+Cl)-.
C27H27FN2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 64.09; H, 5.49; N, 6.49.
실측치: C, 64.27; H, 5.62; N, 6.46.
실시예 134
2-(1-메틸사이클로펜틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
톨루엔 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL)중의 실시예 11의 방법에 따라 제조된 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (206 mg, 0.6 mmol), 1-메틸-1-사이클로펜탄올 (60 mg, 0.6 mmol), DMAP (18 mg, 0.12 mmol) 및 Ph3P (262 mg, 1 mmol)의 용액을 제조하고, 톨루엔 10 mL중의 DIAD (0.2 mL, 1 mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한 다음, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 19:1 CH2Cl2-에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(환원된 DIAD로 오염됨) 80 mg을 수득한다. 제2의 칼럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 표제 생성물을 수득한다(수율: 50 mg, 19%). M.p. 107-110 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.55 (s, 3H), 1.70 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 427 (M+H)+ 및 (APCI-) m/z 426 (M-H)-, m/z 461 (M+Cl)-.
실시예 135
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로-3-비닐페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논.
135A. 5-브로모-2-플루오로스티렌.
THF 50 mL중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.14 g, 6 mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(672 mg, 6 mmol)의 혼합물을 30 분간 N2하에서 교반한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드 (1.02 g, 5 mmol)를 가하고 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨다(TLC가 출발 알데하이드의 소멸을 보여줄 때까지). 반응물을 진공중에 농축키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 아세테이트 층을 물 및 염수로 세척한다. 용액을 MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 15:1 헥산-디에틸 에테르)로 정제하여 5-브로모-2-플루오로스티렌 900 mg (90%)을 수득한다.
135B. 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로-3-비닐페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논.
THF 10 mL중의, 상기에서 제조된 브로모-스티렌 화합물을, THF (20 mL)중의 마그네슘 터닝 (120 mg, 5 mmol) 및 몇 방울의 1,2-디브로모에탄의 가열된 혼합물에 소정의 속도로 적가하여 적당한 환류를 유지시킨다. 이어서, 혼합물을 30 분간 환류시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 그리나드 시약 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, THF (20 mL)중의 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (540 mg, 1.5 mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 12 시간 동안 가온한다. 이후, NH4Cl 포화 용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 조 황화물 320 mg을 수득한다.
135C. 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로-3-비닐페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논.
상기에서 제조된 황화물을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 CH3CO2H (0.5 mL) 중의 30% CH3CO3H로 처리한다. 1.5 시간 후, 10% NaHCO3를 가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. 당해 추출물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(수율: 270 mg, 37%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.22 (s, 3H), 5.37 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 18 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 12 Hz 및 18 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.57 (m, 5H), 7.90 (m, 3H), 8.28 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 483 (M+H)+ 및 (APCI-) m/z 517 (M+Cl)-.
C25H17F3N2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 61.09; H, 3.69; N, 5.69.
실측치: C, 61.04; H, 3.71; N, 5.34.
실시예 136
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(6-메틸-3-헵테닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
5-브로모-2-플루오로스티렌을 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산 (586 mg, 3 mmol)으로 대체하여 실시예 135에서 제조된 그리나드를, -78 ℃에서 THF (30 mL)중의 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (720 mg, 2 mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 방치시킨 후, NH4Cl 포화 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 조 황화물 900 mg을 수득한다.
중간체 황화물 생성물을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시키고, 0 ℃에서 CH3CO2H (0.7 mL)중의 33% CH3CO3H 용액으로 1 시간 동안 처리한다. 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 포화 NaHCO3과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시켜 조 설포닐 유도체 950 mg을 수득한다.
상기에서 제조된 설포닐 화합물을 아세톤 (50 mL)중에 용해시키고, 2 N HCl (10 mL)로 처리한다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 환류시키고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하여 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-포르밀에틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (조 알데하이드, 일부 반응하지 않은 출발 디옥산 유도체로 오염됨) 900 mg을 수득한다.
톨루엔 (25 mL)중의 이소아밀트리페닐포스포늄 브로마이드 (414 mg, 1 mmol) 및 칼륨 t-부톡사이드(112 mg, 1 mmol)의 혼합물을 30 분간 환류한 다음, 실온으로 냉각시킨다. 조 알데하이드를 가하고, 혼합물을 14 시간 동안 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물, 10% 시트르산 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득한다(수율: 120 mg, 13%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.44 (m, 1H), 1.70 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.54 (m, 2H); 3.30 (s, 3H), 5.29 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+ 및 (APCI-) m/z 471 (M-H)-, m/z 507 (M+Cl)-.
C25H26F2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.54; H, 5.54; N, 5.92.
실측치: C, 63.74; H, 5.67; N, 5.58.
실시예 137
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-사이클로프로필리덴프로필)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]- 3(2H)-피리다지논
이소아밀트리페닐포스포늄 브로마이드를 사이클로프로필트리페닐포스포늄 브로마이드로 대체하여, 실시예 136의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
(수율: 55 mg, 12%). M.p. 128-129 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 5.64 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 443 (M+H)+ 및 (APCI-) m/z 441 (M-H)-, m/z 477 (M+Cl)-.
C23H20F2N2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 61.18; H, 4.68; N, 6.20.
실측치: C, 61.48; H, 4.60; N, 6.02.
실시예 138
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(5-메틸-3-헥세닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소아밀트리페닐포스포늄 브로마이드를 이소부틸트리페닐포스포늄 브로마이드로 대체하여, 실시예 136의 방법에 따라 오일의 표제 화합물을 제조한다. (수율: 170 mg, 74%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.22 (m, 3H), 2.54 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 5.12 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.80 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 459 (M+H)+ 및 (APCI-) m/z 457 (M-H)-, m/z 493 (M+Cl)-.
C24H24F2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 62.86; H, 5.27; N, 6.10.
실측치: C, 62.57; H, 5.32; N, 5.81.
실시예 139
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(5-메틸헥실)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-플루오로-4-비닐페닐마그네슘 브로마이드를 5-메틸헥실마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 135B의 방법에 따라 오일로서 표제 화합물을 제조한다(수율: 28 mg, 10%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (d, J = 7 Hz, 6H), 0.88 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 1.46 (m, 5H), 3.32 (s, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 461 (M+H)+ 및 (APCI-) m/z 459 (M-H)-, m/z 495 (M+Cl)-.

실시예 140
2-(3-클로로-1-메틸-2E-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 1,3-디클로로-1-부텐으로 대체하여, 실시예 127의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 55 mg, 30%). M.p. 152-154 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.71 (dt, J = 15 Hz, 7.5 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 4.8 (s, 2H), 4.99 (d, J = 1 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 1 Hz, 1H), 5.85 (td, J = 4 Hz, 1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M+H)+.
C20H17ClFN3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 55.36; H, 3.94; N, 9.68.
실측치: C, 54.99; H, 3.83; N, 9.34.
실시예 141
2-(2,3,3-트리플루오로-2-프로펜-1일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 실시예 88에서 제조된 1-메틸설포닐옥시-2,2,3-트리플루오로-1-프로펜(메실레이트)로 대체하여, 실시예 127의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 10 mg, 4%). M.p. 173-175 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.39 (s, 2H), 5.09 (ddd, J = 26 Hz, J = 3 Hz, J = 1 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)+, MS (FAB, 고 해상도)
C19H14F4N3O3S에 대한 m/z
분석치: 440.0692 (M+H)+.
실측치: 440.0695 (M+H)+, (0.7 ppm 오차).
실시예 142
2-(1,1,2-트리플루오로-2-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(2,3,3-트리플루오로-2-프로펜-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조하기 위하여 사용되었던 것과 동일한 반응 혼합물 (실시예 141)로 부터 표제 화합물을 분리한다(표제 생성물은 SN2' 공격의 결과이다). (수율: 50 mg, 20%). M.p. 230-232 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.7 (s, 2H), 5.28 (dd, J = 15 Hz, 4.5 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 45 Hz, 4.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), . MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)+.
C19H13F4N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 51.93; H, 2.98; N, 9.56.
실측치: C, 51.88; H, 3.01; N, 9.15.
실시예 143
2-(3,3-디플루오로-2-프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 1,3-디브로모-1,1-디플루오로프로판으로 대체하고, 5당량의 탄산칼륨을 사용하여, 실시예 127의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 220 mg, 65%). M.p. 191-194 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.77 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.95 (dtd, J = 24 Hz, 7.5 Hz, 1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.1 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 422 (M+H)+.
C19H14F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 54.15; H, 3.34; N, 9.97.
실측치: C, 53.88; H, 3.42; N, 9.76.
실시예 144
2-(α-메틸-3-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 3-플루오로-α-메틸벤질 클로라이드로 대체하여, 실시예 127의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 220 mg, 65%). M.p. 192-194 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (d, 6 Hz, 3H), 6.27 (q, J = 7 Hz, 1H), 7.1 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 468 (M+H)+.
C24H19F2N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.66; H, 4.09; N, 8.98.
실측치: C, 61.36; H, 3.96; N, 8.86.
실시예 145
2-(1-사이클로헥세닐메틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 1-브로모메틸사이클로헥센으로 대체하여, 실시예 127의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 70 mg, 28%). M.p. 192-193 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.39 (s, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)+.
C23H22FN3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 62.85; H, 5.04; N, 9.56.
실측치: C, 62.47; H, 5.23; N, 9.14.
실시예 146
2-(α-메틸-2,3,4-트리플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 2,3,4-트리플루오로-α-메틸벤질 클로라이드로 대체하여, 실시예 127의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 70 mg, 50%). M.p. 192-194 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) α 1.84 (d, J = 6 Hz, 3H), 4.8 (s, 2H), 6.54 (q, J = 7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.99 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 504 (M+H)+.
C24H17F4N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 57.25; H, 3.4; N, 8.34.
실측치: C, 56.84; H, 3.52; N, 7.91.
실시예 147
2-(α-메틸-3,5-디플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 3,5-디플루오로-α-메틸벤질 클로라이드로 대체하여, 실시예 127의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 80 mg, 45%). M.p. 139-141 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.83 (d, J = 6 Hz, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.32 (q, J = 7 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 6 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 486 (M+H)+.
C24H18F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.37; H, 3.73; N, 8.65.
실측치: C, 59.00; H, 3.70; N, 8.35.
실시예 148
2-(α-메틸-3,4-디플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 3,4-디플루오로-α-메틸벤질 클로라이드로 대체하여, 실시예 127의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 200 mg, 58%). M.p. 214-215 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.82 (d, J = 6 Hz, 3H), 4.7 (s, 2H), 6.35 (q, J = 7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.16 (m, 4H), 7.28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 486 (M+H)+.
C24H18F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.37; H, 3.73; N, 8.65.
실측치: C, 59.13; H, 3.73; N, 8.54.
실시예 149
2-(3-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 3-플루오로벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 127의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 160 mg, 61%). M.p. 220-222 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.37 (s, 2H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (m, 5H), 7.39 (m, 5H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+.
C23H17F2N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.92; H, 3.77; N, 9.26.
실측치: C, 61.06; H, 4.22; N, 8.88.
실시예 150
2-(4-플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 4-플루오로벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 127의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 85 mg, 34%). M.p. 237-239 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.32 (s, 2H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.38 (m, 4H), 7.47 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+.
C23H17F2N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.92; H, 3.77; N, 9.26.
실측치: C, 60.61; H, 3.96; N, 8.74.
실시예 151
2-(2,4,6-트리플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 2,4,6-트리플루오로벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 127의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 255 mg, 73%). M.p. 201-203 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.38 (s, 2H), 7.13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.23 (m, 4H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 490 (M+H)+.
C23H15F4N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.44; H, 3.08; N, 8.58.
실측치: C, 56.31; H, 3.09; N, 8.40.
실시예 152
2-(2,4,5-트리플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 2,4,5-트리플루오로벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 127의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 180 mg, 49%). M.p. 236-238 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.35 (s, 2H), 7.13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 490 (M+H)+.
C23H15F4N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.44; H, 3.08; N, 8.58.
실측치: C, 56.38; H, 3.28; N, 8.41.
실시예 153
2-(2,3,4-트리플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 2,3,4-트리플루오로벤질 브로마이드로 대체하여, 실시예 127의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 220 mg, 63%). M.p. 218-220 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.40 (s, 2H), 7.13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.42 (s, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 490 (M+H)+.
C23H15F4N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.44; H, 3.08; N, 8.58.
실측치: C, 56.32; H, 3.24; N, 8.31.
실시예 154
2-(4,4,4-트리플루오로-3-메틸-2E-부테닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-3-메틸-2-부텐을 1-브로모-3-메틸-4,4,4-트리플루오로-2-부텐으로 대체하여, 실시예 123의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 160 mg, 48%). M.p. 155-157 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.00 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 4.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.33 (m, 1H), 6.99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 468 (M+H)+.
C21H17F4N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 53.96; H, 3.66; N, 8.98.
실측치: C, 53.84; H, 3.51; N, 8.77.
실시예 155
2-(4-비페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 4-브로모비페닐로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.275 g, 100%). M.p. 249-251 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.24 (s, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H), 7.75 (m, 4H), 7.84 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 497 (M+H)+, 514 (M+NH4)+.
C23H21FN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 70.15; H, 4.26; N, 5.64.
실측치: C, 69.81; H, 4.42; N, 5.41.
실시예 156
2-(4-브로모페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 1,4-디브로모벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방 법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.337 g, 93%). 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.24 (s, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)+, 518 (M+NH4) +. C23H16BrFN2O3S·0.75 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 53.86; H, 3.43; N, 5.46.
실측치: C, 53.92; H, 3.16; N, 5.34.
실시예 157
2-(4-니트로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 1-요오도-4-니트로벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.45 g, 100%). M.p. 110-116 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.24 (s, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.03 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.40 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH4)+.
C23H16FN3O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.35; H, 3.46; N, 9.03.
실측치: C, 59.02; H, 3.62; N, 8.82.

실시예 158
2-(4-페녹시페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 4-브로모디페닐에테르로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.667 g, 22%). M.p. 118-125 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.24 (s, 3H), 7.12 (m, 5H), 7.15-7.33 (m, 4H), 7.46 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 765 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.23 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 513 (M+H)+.
C25H21FN2O4S·0.75 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 66.21; H, 4.31; N, 5.32.
실측치: C, 65.98; H, 4.25; N, 5.27.
실시예 159
2-(4- t -부틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 1-브로모-4-t-부틸-벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 생성물이 전혀 관찰되지 않았다. 상기 용액을 진공중에 농축시킨다. 생성된 고체를 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, CuI (13.3 mg, 0.07 mmol)을 가한다. 당해 용액을 밤새 환류시킨다. 완료시, 당해 혼합물을 10% 시트르산에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후, 진공중에 농축시킨다. 조 고체를 5% 디에틸 에테르/CH2Cl2로 용출시키는 섬광 크로마토그래피 (SiO2)를 사용하여 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 0.292 g, 84%). M.p. 132-136 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.34 (s, 9H), 3.24 (s, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.54 (m, 6H), 7.90 (m, 2H), 8.23 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 477 (M+H)+, 494 (M+NH4)+.
C27H25FN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 68.05; H, 5.29; N, 5.88.
실측치: C, 67.94; H, 5.31; N, 5.67.
실시예 160
2-(4-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 4-브로모-1-클로로벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.254 g, 83.5%). M.p. 214-216 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.24 (s, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.61 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.26 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+.
C23H16ClFN2O3S 에 대한 원소분석
분석치: C, 60.73; H, 3.55; N, 6.16.
실측치: C, 60.45, H, 3.41; N, 6.05.
실시예 161
2-(3-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 3-브로모톨루엔으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.262 g, 83%). M.p. 213-216 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 2.39 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.43 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.
C24H19FN2O3S 에 대한 원소분석
분석치: C, 66.35; H, 4.41; N, 6.45.
실측치: C, 66.00, H, 4.16; N, 6.23.
실시예 162
2-(3-비닐페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 3-브로모스티렌으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.202 g, 62%). M.p. 182-183 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.25 (s, 3H), 5.35 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 15 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.74 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.24 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+.
C25H19FN2O3S·0.50 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 65.92; H, 4.42; N, 6.14.
실측치: C, 65.86; H, 4.40; N, 6.07.
실시예 163
2-(2-포르밀페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 2-브로모벤즈알데하이드로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.196 g, 60%). M.p. 234-236 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.24 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.86-7.95 (m, 3H), 8.01 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.02 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+.
C24H17FN2O4S·0.50 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 63.01; H, 3.96; N, 6.12.
실측치: 63.04; H, 3.82; N, 5.88.
실시예 164
2-(2-니트로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 1-브로모-2-니트로벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.307 g, 90.8%). M.p. 236-239 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.24 (s, 3H), 7.12-7.27 (m, 4H), 7.56 (m, 2H), 7.7-8.01 (m, 5H), 8.18 (m, 1H), 8.35 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH4)+.
C23H16FN3O5S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 58.78; H, 3.53; N, 8.94.
실측치: C, 58.63; H, 3.54; N, 8.88.
실시예 165
2-(3-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 1-브로모-3-클로로벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.255 g, 77%). M.p. 232-235 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.23 (s, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 4H), 7.66 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+.
C23H16ClFN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.73; H, 3.55; N, 6.16.
실측치: C, 60.40; H, 3.43; N, 5.98.
실시예 166
2-(3-브로모페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 1,3 디브로모벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.216 g, 60%). M.p. 210-212 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.23 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.48-7.55 (m, 3H), 7.69 (m, 2H), 7.90 (m, 3H), 8.26 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)+, 519 (M+NH4)+.
C23H16BrFN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 55.32; H, 3.23; N, 5.61.
실측치: C, 55.12; H, 3.12; N, 5.51.
실시예 167
2-(4-시아노페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 4-브로모벤조니트릴로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.  (수율: 0.349 g, 100%). M.p. 273-278 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.24 (s, 3H), 7.11-7.21 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.88-7.96 (m, 4H), 8.04 (m, 2H), 8.31 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+.
C24H16FN3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 64.71; H, 3.62; N, 9.43.
실측치: C, 64.50; H, 3.53; N, 9.35.
실시예 168
2-(5-메틸-2-티에닐))-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 2-브로모-5-메틸티오펜으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.  (수율: 0.200 g, 62%). M.p. 219-224 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 2.45 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 6.80 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.89 (m, 2H), 8.33 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+, 458 (M+NH4)+.
C22H17FN2O3S2 에 대한 원소분석
분석치: C, 59.99; H, 3.89; N, 6.36.
실측치: C, 59.90; H, 3.91; N, 6.26.
실시예 169
2-(3-비페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 3-브로모비페닐으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.  (수율: 0.28 g, 78%). M.p. 126-134 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.24 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.64 (m, 2H), 7.68-7.79 (m, 3H), 7.92 (m, 3H), 8.27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 497 (M+H)+, 514 (M+NH4)+.
C29H21FN2O3S 에 대한 원소분석
분석치: C, 70.15; H, 4.26; N, 5.64.
실측치: C, 69.91; H, 4.33; N, 5.74.
실시예 170
2-(3,5-디메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-요오도-1-플루오로벤젠을 5-브로모-m-크실렌으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.  (수율: 0.152 g, 46.5%). M.p. 130-134 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 2.34 (s, 6H), 3.23 (s, 3H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 4H), 7.52 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.29 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.
C25H21FN2O3S 에 대한 원소분석
분석치: C, 66.95; H, 4.72; N, 6.25.
실측치: C, 66.81; H, 4.57; N, 6.07.
실시예 171
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로벤질)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-벤질-4-(4-플루오로페닐메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하여, 실시예 11의 방법에 따라 4-(4-플루오로페닐메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조한다. (수율: 0.3319 g, 83%).
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 4-(4-플루오로페닐메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하고, 4-요오도-1-플루오로벤젠을 1-브로모-3,4-디플루오로벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.  (수율: 0.085 g, 54%). M.p. 157-159 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.30 (s, 3H), 3.88 (bs, 2H), 7.04 (m, 4H), 7.49-7.66 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+.
C24H17F3N2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 60.69; H, 3.71; N, 5.84.
실측치: C, 6.39; H, 3.76; N, 5.81.
실시예 172
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로벤질)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 4-(4-플루오로페닐메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하고, 4-요오도-1-플루오로벤젠을 4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.  (수율: 0.110 g, 74%). M.p. 153-156 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.30 (s, 3H), 3.89 (bs, 2H), 7.02-7.07 (m, 4H), 7.59 (m, 1H), 7.65-7.72 (m, 4H), 8.07 (m, 2H), 8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+.
C24H17ClF2N2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 58.65; H, 3.58; N, 5.64.
실측치: C, 58.41; H, 3.56; N, 5.36.
실시예 173
2-(2-티에닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 2-브로모티오펜으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 98 mg, 40%). M.p. 215-217 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 7.18 (m, J = 9 Hz, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz), 8.4 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)+, 444 (M+NH4)+.
C21H15FN2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 59.14; H, 3.54; N, 6.57.
실시예 174
2-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 1-브로모-4-트리플루오로-메틸벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 185 mg, 64%). M.p. 171-173 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 7.18 (t, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9 Hz 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.93 (s, 4H), 8.32 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 489 (M+H)+, 506 (M+NH4)+.
C24H16F4N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.02; H, 3.3; N, 5.74.
실측치: C, 58.75; H, 3.35; N, 5.69.
실시예 175
2-[4-(1-피로일)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 1-(4-요오도페닐)-피롤로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 140 mg, 50%). M.p. 229-231 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 6.3 (t, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.46 (t, 2H) 7.53 (d, J = 9 Hz 2H), 7,75 (s, 4H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 486 (M+H)+, 504 (M+NH4)+.
C27H20FN3O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 66.79; H, 4.15; N, 8.65.
실측치: C, 65.21; H, 4.29; N, 8.12.
실시예 176
2-(5-클로로-2-티에닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 1-브로모-5-클로로티오펜으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 225 mg, 93%). M.p. 190-192 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3H), d 3.25 (s, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.5 (D, 4H) 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.
C24H19FN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 66.35; H, 4.41; N, 6.45.
실측치: C, 66.15; H, 4.37; N, 6.3.
실시예 177
2-(4-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 1-브로모-4-메틸벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 79 mg, 31%). M.p. 190-192 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (s, 3H), d 3.25 (s, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.5 (D, 4H) 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.
C24H19FN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 66.35; H, 4.41; N, 6.45.
실측치: C, 66.15; H, 4.37; N, 6.3.
실시예 178
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-에틸-1-헥실옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실온의 THF (15 mL)중의 2-에틸-1-헥산올 (65 mg, 0.5 mmol)의 용액에 NaH (60% 오일 현탁액) (20 mg, 0.5 mmol)을 가하고, 10 분 후, 2-(4-플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (193 mg, 0.5 mmol)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 10% 시트르산으로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 140 mg, 60%). M.p. 120-122 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (m, 6H), 1.1 (m, 6H), 1.20 (4중선, J = 7 Hz, 2H), 1.44 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.30 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+; (APCI-) m/z 507 (M+Cl)-.
C25H29FN2O4S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 62.35; H, 6.27; N, 5.87.
실측치: C, 62.22; H, 6.14; N, 6.22.
실시예 179
2-(3-티에닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 3-브로모티오펜으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 225 mg, 93%). M.p. 200-202 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.6 (M, 1H) 7.66 (dd, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.13 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)+, 444 (M+NH4)+.
C21H15FN2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 55.07; H, 4.07; N, 6.11.
실측치: C, 54.63; H, 3.47; N, 6.01.
실시예 180
2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 3,5-디플루오로브로모벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 166-168 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), d 7.15 (t, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.3 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+.
C23H15F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.13; H, 3.31; N, 6.14.
실측치: C, 60.49; H, 3.31; N, 6.03.
실시예 181
2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 2,4-디플루오로브로모벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 40 mg, 15%). M.p. 245-247 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), d 7.15 (t, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+.
C28H15F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.52; H, 3.31; N, 6.03.
실시예 182
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 3,4-디플루오로브로모벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 170 mg, 70%). M.p. 109-110 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), d 7.15 (t, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.59 (m, 4H), 7.83 (m, 1H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+.
C23H15F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.52; H, 3.31; N, 6.14.
실측치: C, 60.60; H, 3.48; N, 5.89
실시예 183
2-(3-푸릴)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 3-브로모푸란으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 175 mg, 73%). M.p. 239-242 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.5 (d, J = 9 Hz 2H), 7.8 (t, 1H) 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.3 (s 1H), 8.58 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 411 (M+H)+, 428 (M+NH4)+.
C21H15FN2O4S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 61.46; H, 3.68; N, 6.83.
실측치: C, 59.91; H, 3.54; N, 6.54.
실시예 184
2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 3-플루오로-4-메톡시브로모벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 230 mg, 85%). M.p. 97-101 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.29 (m, 3H), 7.5 (m, 4H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.23 (s 1H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+, 491 (M+NH4)+.
C24H18F2N2O4S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 61.53; H, 3.87; N, 5.98.
실측치: C, 61.18; H, 4.01; N, 5.58.
실시예 185
2-(2-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 2-플루오로브로모벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 195 mg, 75%). M.p. 96-103 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), δ 7.15 (t, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.55 (m, 5H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H). MS (ESI) m/z 437 (M-H)+).
C23H16F2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.01; H, 3.68; N, 6.39.
실측치: C, 62.91; H, 4.06; N, 5.99.
실시예 186
2-[4-(아미노설포닐)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 4-아미노설포닐-1-브로모벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 213-216 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.53 (s, 2H) 7.55 (s, 1H), 7.7 (dd, 2H) 7.91 (t, 4H), 7.98 (d, 2H), 8.3 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)+, 517 (M+NH4)+.
C23H18FN3O5S2.0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 55.30; H, 3.63; N, 8.41.
실측치: C, 54.4; H, 3.79; N, 7.78.
실시예 187
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 3-클로로-4-플루오로-1-브로모벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 320 mg, 78%). M.p. 155-157 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), δ 7.15 (t, 2H), 7.3 (t, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.59 (t, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H) 7.96 (m, 1H), 8.27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.
C23H15ClF2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.42; H, 3.2; N, 5.92.
실측치: 58.23; H, 2.87; N, 5.70
실시예 188
2-(3,5-디클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 3,5-디클로로벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 360 mg, 78%). M.p. 289-294 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), δ 7.15 (t, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.75 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.3 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 490 (M+H)+, 507 (M+NH4)+.
C23H15Cl2FN2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 56.45; H, 3.09; N, 5.72.
실측치: C, 55.36; H, 3.00; N, 5.50.
실시예 189
2-(4-플루오로-3-메틸페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
1-브로모-4-플루오로벤젠을 1-브로모-4-플루오로-3-메틸벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 275 mg, 71%). M.p. 168-170 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.3 (s, 3H), δ 3.25 (s, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.56 (m, 4H), 7.9 (d, 2H), 8.23 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+, 471 (M+NH4)+.
C24H18F2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.71; H, 4.01; N, 6.01.
실측치: C, 63.53; H, 4.06; N, 5.92.
실시예 190
2-(4-클로로-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논:
1-브로모-4-플루오로벤젠을 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 220 mg, 80%). M.p. 102-110 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (s, 3H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.75-7.87 (m, 2H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.28 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+.
실시예 191
2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)- 피리다지논:
1-브로모-4-플루오로벤젠을 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠으로 대체하여, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 65 mg 24%). M.p. 250-260 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+.
C23H15ClF2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.41; H, 3.19; N, 5.92.
실측치: C, 58.69; H, 3.45; N, 5.78.
실시예 192
2-(1-아다만틸옥시카보닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
CH2Cl2(8ml) 중의, 실시예 11의 방법에 따라 제조된 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (200 mg, 0.58 mmol)의 용액을 제조하여 교반한다. 1-아다만틸플루오로포르메이트 (172 mg, 0.87 mmol), 디메틸아미노피리딘 (14 mg, 0.011 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 ml, 0.87 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 ml)로 희석시키고, 10% 시트르산 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 진공중에 농축시킨다. 생성된 조 잔사를 섬광 크로마토그래피 (SiO2, 15:1 CH2Cl2:디에틸 에테르로 용출시킴)를 사용하여 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 55 mg, 18%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (bs, 6H), 2.25 (bd, 10H), 3.21 (s, 3H), 7.15 (t, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.6 (dd, 2H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H). MS (ESI) m/z 521 (M-H)+.
C21H15FN2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 64.35; H, 5.20; N, 5.36.
실시예 193
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로벤질)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
193A. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논
2,2,2-트리플루오로에틸하이드라진(물 중의 70% 용액, 35.0 g, 0.307 mol)을 에탄올 (300 mL)중의 무코클로르산 (51.88 g, 0.307 mol)으로 처리하고, 5 시간 동안 환류시킨다. 당해 용매를 진공중에 농축시킨다. 수득된 결정을 물로 세척하고, 공기 건조시킨다. (수율: 50 g; 67.5%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.8 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H). MS (DCl-NH3) m/z 264 (M+NH4)+.
193B. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-하이드록시-3(2H)-피리다지논
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논 (15.0 m 60.7 mmol) 및 탄산칼륨 (10 g, 72.4 mmol.)을 물 (500 mL)과 혼합하고 6 시간 동안 환류시킨다. TLC (1:1:2 CH2Cl2/헥산/에틸 아세테이트)에 따르면, 모든 출발 물질이 소모되었음을 알 수 있다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 반응 혼합물의 pH를 염산 (15%)으로 약 4로 조정한다. 생성물을 에틸 아세테이트 (700 mL)로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 당해 하이드록시 화합물을 담갈색 고체로서 수득한다(수율: 13.1 g, 94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.92 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.9 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 229 (M+H)+.
193C. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-3(2H)-피리다지논
무수 Na2CO3 (9.04g, 85.32 mmol)를 500 mL의 환저 플라스크에 넣고, 무수 CH2Cl2 (200 mL)를 가한다. 반응 혼합물을 N2하에 0 oC로 냉각시킨다. 실시예 193B에서 제조된 할로하이드록시 피리다지논 CH2Cl2 (100 mL)중에 용해시키고, 천천히 상기 플라스크에 가하고, 밤새 교반한다. 반응물을 서서히 실온으로 가온시킨다. (TLC (2: 1 헥산/에틸 아세테이트)는 반응이 완료되었음을 가리킨다.) 반응을 H2O로 급냉시킨다. 생성물을 포함하는 유기 상을 분리하고, 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시킨다. 생성된 여액을 감압하에 농축시킨다. 조 생성물을 진한 적갈색 잔사로서 수득한다. 실리카 겔 칼럼 (30:70 에틸 아세테이트/펜탄)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 암적색 잔사로서 수득한다(14.3g, 70%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.85 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.9 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 378 (M+NH4)+.
193D. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
톨루엔 중의, 실시예 193C의 방법에 따라 제조된 트리플레이트 (1.56 g 4.3 mmol), 4-(메틸티오)페닐붕소산 (870 mg, 5.16 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (250 mg, 5% mmol) 및 트리에틸아민 (1.44 ml, 10.32 mmol)의 용액을 환류하에 1 시간 동안 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 층을 물에 이어, 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 진공중에 농축시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 92:8 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 상기 결합된 중간체를 연한 녹황색 고체로서 수득한다(수율: 500 mg, 35%). M.p. 130-139 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 4.87 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 335 (M+H)+.
193E. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 실시예 193D에서 제조된 상기 커플링된 중간체로 대체하여, 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 440 mg, 81%). M.p. 221-222 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.33 (s, 3H), 5.10 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 367 (M+H)+.
193F. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로벤질)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
마그네슘 터닝 (500 mg)을 건조시킨 250 mL의 환저 플라스크에 넣고, 무수 에테르 (20 mL)를 N2하, 실온에서 가한 다음, 플루오로벤질 브로마이드 (3 mL)를 가하고, 교반한다. 반응물을 40 oC에서 2 시간 동안 가열한다. 모든 마그네슘이 소모되어 연한 황갈색 용액이 생성된다. 실시예 193E에서 제조된 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 무수 THF (25 mL) 중에 용해시키고, 그리나드 용액으로 옮긴다. 혼합물을 3시간 동안 가열한다. TLC (2:1 헥산/에틸 아세테이트)에 따르면, 피리다지논 출발 물질이 소모되었음을 알 수 있다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 추출하고, 유기 층을 포화 NH4Cl 및 염수로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액를 MgSO4로 건조시키고 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 생성물을 오렌지색 잔사로서 수득한다. 실리카 겔 칼럼 (20:80 에틸 아세테이트/펜탄)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득한다. (수율: 140 mg, 28%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.13 (s, 3H), 4.85 (m, 2H), 6..93 (m, 4H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 2H) 7.72 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+.
C20H16F4N2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 53.45; H, 3.81; N, 6.23.
실측치: C, 53.45; H, 3.81; N, 6.23.
실시예 194
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페녹시메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리 다지논
194A. 2-(4-플루오로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논
아세트산 (110 mL)중에 용해된 무코브롬산 (5.0 g, 19.4 mmol)을 4-플루오로페닐 하이드라진· HCl으로 처리하고, 비균질한 혼합물을 115 ℃의 욕에서 15 시간 동안 환류시킨다. 반응 과정 동안에, 혼합물이 균질한 암적색 용액으로 되고, 23 ℃로 냉각시, 결정성 침전물이 형성된다. 상기 용액을 냉수 (1000 mL)에 붓고, 20 분간 교반한다. 황색/갈색 결정을 여과시켜 제거하고, 냉수로 추가로 세척하고, 진공중에 농축시켜 생성물 5.8 g (86%)을 수득한다[참조: J. Het. Chem.., 1993, 30, 1501; Heterocycles 1985, 23, 2603]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.31-7.41 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 2H), 8.29 (s, 1H). MS (DCI+) m/z 347 (Br79Br79 M+H)+, m/z 349 (Br79Br81 M+H)+, m/z 364 (Br79Br79 M+NH4)+, 및 m/z 366 (Br79Br81 M+NH4)+.
194B. 2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논
테트라하이드로푸란 (322 mL)중의, 상기에서 제조된 2-(4-플루오로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논 (7.18 g, 20.6 mmol)의 23 ℃, 균질한 용액을 메탄올 (0.843 mL, 20.8 mmol)로 처리하고, 5 분 후, NaH (0.833 g, 20.8 mmol, 60% 오일 분산액)으로 처리한다. 반응물을 수 분간 발열시킨 후, 8 시간 동안 23 ℃에서 계속한다 (주의: 이 시점에 수개의 반응이 진행되어 완료된다). 상기 반응은 완료되지 않으므로, 온도를 상승시켜 4 시간 동안 추가로 환류시킨다. 반응은 여전히 완료되지 않는다. 추가로, 0.1 당량의 NaOMe 용액을 별도의 플라스크에서 32 mL의 테트라하이드로푸란, 0.084 mL의 메탄올, 및 83 mg의 60% NaH 오일 분산액의 정량을 사용하여 상기와 같이 제조한다. 이러한 NaOMe 용액을 주사기를 통해 상기 반응 혼합물에 가하고, 23 ℃로 냉각시킨 다음, 온도를 상승시켜 4 시간 동안 환류시킨다. 반응은 여전히 완료되지 않으므로, 추가로 0.1 당량의 NaOMe 용액을 상기와 같이 제조하여, 가하고, 반응물을 환류시킨다. 4 시간 후, 반응이 완료된다. 당해 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고, 물을 사용하여 2000 mL로 희석시킨다. 형성된 황색/백색 침전물을 여과시켜 제거하고, 물로 추가로 세척하고, 진공중에 농축시켜 생성물 5.39 g (88%)을 수득한다[참조: J. Het. Chem., 1988, 25, 1757]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 (s, 3H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 299 (Br79 M+H)+ 및 m/z 301 (Br81 M+H)+.
194C. 2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-브로모-5-메톡시-3(2H)-피리다지논 대신 2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논으로부터 출발하고, 4-플루오로벤젠붕소산을 4-(메틸티오)-벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 6의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 70 mg, 61%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7.35 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 343 (M+H)+.
194D. 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 메틸 마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.83 g, 87%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 7.17 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.82 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 327 (M+H)+.
194E. 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.  (수율: 473 mg, 86%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 7.19 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 359 (M+H)+ 및 m/z 376 (M+NH4)+.
194F. 2-(4-플루오로페닐)-4-브로모메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (590 mg, 1.65 mmol) 및 사염화탄소(24 mL)의 비균질한 환류중인 용액에 신속히 N-브로모석신이미드(수율: 308 mg, 1.73 mmol)를 가한 다음, 벤조일 퍼옥사이드 (12 mg, 0.05 mmol)를 가한다. 1 시간 후, 반응이 단지 약 50% 완료된다. 추가로, 벤조일 퍼옥사이드 (12 mg, 0.05 mmol)를 가하고, 추가로 1 시간 후, 반응을 점검한다. 반응은 여전히 완료되지 않으므로, 벤조일 퍼옥사이드 (4 mg, 0.017 mmol)를 추가로 가한다. 30 분 후, 반응은 완료된다. 당해 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 아세테이트 용액을 포화 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척한다. 당해 용액을 MgSO4로 건조시키고 여과시킨 후, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (섬광 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배 1:1 내지 4:1)하여 생성물을 수득한다. (수율: 530 mg, 74%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.16 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 7.20 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.67-7.74 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 437 (M+H)+.
194G. 2-(4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페녹시메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]- 3(2H)-피리다지논
아세톤 (4 mL)중에 용해된, 상기에서 제조된 2-(4-플루오로페닐)-4-브로모메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (107 mg, 0.246 mmol) 및 4-플루오로페놀 (30.3 mg, 0.270 mmol)의 균질한 용액에 분말화된 K2CO3 (37.3 mg, 0.270 mmol)을 가한다. 혼합물을 23 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 셀라이트R의 패드를 통해 여과시킨 후, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (섬광 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 3:2)하여 생성물을 수득한다(수율: 83 mg, 72%). M.p. 65-80 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.12 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.78-6.86 (m, 2H), 6.91-7.00 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
C24H18F2N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.53; H, 3.87; N, 5.97.
실측치: C, 61.22; H, 3.63; N, 5.64.
실시예 195
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페녹시메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리 다지논
4-플루오로페놀을 3-플루오로페놀로 대체하여, 실시예 194G의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 94 mg, 88%). M.p. 142-144 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.12 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 6.49-6.56 (m, 1H), 6.60-6.73 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.65-7.75 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 469 (M+H)+.
C24H18F2N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.53; H, 3.87; N, 5.97.
실측치: C, 61.20; H, 3.92; N, 5.86.
실시예 196
2-(4-플루오로페닐)-4-페녹시메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로페놀을 페놀로 대체하여, 실시예 194G의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 67 g, 93%). M.p. 42-75 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 6.83-6.90 (m, 2H), 6.91-6.99 (m, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.81-7.88 (m, 2H), 8.02-8.08 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 451 (M+H)+.

실시예 197
2-(4-플루오로페닐)-4-( t -부틸티오메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
아세톤 (2.5 mL)중의 실시예 194F에서 제조된 2-(4-플루오로페닐)-4-브로모메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (92.5 mg, 0.212 mmol)의 0 ℃ 용액을 NaI (35 mg, 0.233 mmol)로 처리하고, 5 분 후, 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 23 ℃로 가온한다. 30 분 후, 2-(4-플루오로페닐)-4-요오도메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논의 전환이 완료된다 (박층 크로마토그래피, 에틸 아세테이트/헥산 4:1). NaBr 및 잔류 NaI를 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 추가로, 아세톤 (2 mL)을 2-메틸-2-프로판티올 (20.5 mg, 0.227 mmol)과 함께 가하고, 당해 용액을 0 ℃로 냉각시킨 후, 추가로 Ag2CO3 (63 mg, 0.227 mmol)를 가한다. 5 분 후, 냉각 욕을 제거하고, 용액을 23 ℃로 5 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (섬광 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 구배 1:1 내지 3:2)하여 생성물을 수득한다(수율: 57 mg, 60%). M.p. 50-70 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (s, 9H), 3.14 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 447 (M+H)+.
C22H23FN2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 59.17; H, 5.19; N, 6.27.
실측치: C, 59.48; H, 5.36; N, 5.90.
실시예 198
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸프로필티오메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-메틸-2-프로판티올을 2-메틸-1-프로판티올로 대체하여, 실시예 197의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 66 mg, 70%). M.p. 45-60 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.67-1.82 (m, 1H), 2.62 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 7.19 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 447 (M+H)+.
C22H23FN2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 59.17; H, 5.19; N, 6.27.
실측치: C, 59.35; H, 5.25; N, 6.05.
실시예 199
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-프로폭시)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
표제 화합물을 하기 반응 순서에 따라 제조한다. 무코브롬산 및 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 실시예 194A의 방법에 따라 반응시켜 2-(4-플루오로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논을 수득한다. 메탄올을 이소프로판올로 대체하여 실시예 194B의 방법에 따라 디브로모-중간체를 4-위치에서 선택적으로 반응되도록 반응시켜, 2-(4-플루오로페닐)-4-(2-프로폭시)-5-브로모-3(2H)-피리다지논을 수득한다.
5-브로모-화합물을 실시예 6의 방법에 따라 4-(메틸티오)페닐붕소산에 커플링시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 435 mg, 53.9%). M.p. 135-137 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21 (d, J = 6 Hz, 6H), 2.55 (s, 3H), 5.26 (7중선, J = 6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.95 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 371 (M+H)+.
실시예 200
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 199에서 제조된 메틸 설파이드 화합물을 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 240 mg, 92%). M.p. 160-162 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (d, J = 6 Hz, 6H), 3.41 (s, 3H), 5.41 (m, 1H), 7.48 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)+, 420 (M+NH4)+.
C20H19FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.70; H, 4.73; N, 6.97.
실측치: C, 59.40; H, 4.86; N, 6.69.
실시예 201
2-(3-클로로페닐)-4-(2-프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
제1단계에서, 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 199의 방법에 따라 2-(3-클로로페닐)-4-(2-프로폭시)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조한다. 생성된 메틸 설파이드를 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 260 mg, 80%). M.p. 134-136 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J = 6 Hz, 6H), 3.13 (s, 3H), 5.48 (7중선, J = 6 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 2H), 7.59 (dt, J = 7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)+, 436 (M+NH4)+.
C20H19ClN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 57.42; H, 4.55; N, 6.70.
실측치: C, 57.08; H, 4.59; N, 6.44.
실시예 202
2-(3-플루오로페닐)-4-(2-프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
제1단계에서, 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 3-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 199의 방법에 따라 메틸 설파이드 중간체를 제조한다. 생성된 메틸 설파이드를 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 290 mg, 72%). M.p. 110-112 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (d, J = 6 Hz, 6H), 3.11 (s, 3H), 5.47 (7중선, J = 6 Hz, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)+, 447 (M+NH4)+. C20H19FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.70; H, 4.73; N, 6.97.
실측치: C, 59.54; H, 4.87; N, 6.70.
실시예 203
2-(3-브로모페닐)-4-(2-프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
제1단계에서, 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 3-브로모페닐하이드라진 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 199의 방법에 따라 메틸 설파이드 중간체를 제조한다. 생성된 메틸 설파이드를 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 75 mg, 77.6%). M.p. 130-132 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.23 (d, J = 6 Hz, 6H), 3.15 (s, 3H), 5.48 (7중선, J = 6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.55 (br d, J = 7 Hz, 1H), 7.65 (br d, J = 7 Hz, 1H), 7.79-7.87 (m, 1H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)+, 480 (M+NH4)+.
C20H19BrN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 51.84; H, 4.10; N, 6.05.
실측치: C, 51.95; H, 4.18; N, 5.74.
실시예 204
2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(2-프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 2,5-디플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 199의 방법에 따라 2-(2,5-디플루오로페닐)-4-(2-프로폭시)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조한다.
생성된 메틸 설파이드를 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 390 mg, 90%). M.p. 161-164 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, J = 6 Hz, 6H), 3.12 (s, 3H), 5.55 (7중선, J = 6 Hz, 1H), 7.12-7.29 (m, 3H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 421 (M+H)+, 438 (M+NH4)+.
C20H18F2N2O4S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 55.94; H, 4.31; N, 6.53.
실측치: C, 55.86; H, 4.19; N, 6.38.
실시예 205
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
표제 화합물을 하기 반응 순서에 따라 제조한다. 무코브롬산 및 3-클로로-4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 실시예 194A의 방법에 따라 반응시켜 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논을 수득한다. 실시예 194B의 방법에 따라 당해 중간체를 이소부탄올 및 염기와 4-위치에서 선택적으로 반응시켜 2-(4-플루오로페닐)-4-[1-(2-메틸프로폭시)]-5-브로모-3(2H)-피리다지논을 수득한다. 실시예 6의 방법에 따라 5-브로모-화합물을 실시예 194C에서 제조된 3-플루오로-4-(메틸티오)페닐붕소산에 커플링시켜 중간체 메틸 설파이드를 수득한다. 실시예 10의 방법에 따라 당해 설파이드 화합물을 표제 화합물인 메틸 설폰으로 산화시킨다(수율: 810 mg, 83.8%). M.p. 142-144 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.95 (7중선, J = 6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 4.37 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.52-7.61 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.10 (t, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+.
실시예 206
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[3-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
206A. 2-메틸티오아니솔
테트라하이드로푸란 (173 mL) 중의 2-브로모티오아니솔 (10.53 g, 52 mmol)의 용액을 제조하여 -78 ℃로 냉각시킨다. n-BuLi (21.8 mL, 54.5 mmol, 헥산중 2.5 M 용액)를 반응 용기의 내벽을 따라 서서히 가한다. 생성된 담황색 용액을 30 분간 교반한 후, 테트라하이드로푸란(6 mL)으로 희석시킨 요오드화메틸 (8.10 g, 57.1 mmol)을 반응 용기의 내벽을 따라 서서히 가한다. 당해 혼합물을 추가로 30 분간 -78 ℃에서 교반한다. 냉욕을 제거하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 당해 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액을 가한다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 수회 추출하고, 합한 아세테이트 층을 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고 여과시킨 다음, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(섬광 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:19)하여 생성물을 수득한다(수율: 6.74 g, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 3H).
206B. 4-브로모-2-메틸티오아니솔.
메틸렌 클로라이드 (40 mL) 중의 2-메틸티오아니솔 (0.50 g, 3.57 mmol)의 0 ℃ 용액에 분말화된 Fe (20 mg, 0.36 mmol)를 가한 다음, 추가로 브롬 (0.58 g, 3.54 mmol)을 가한다. 30 분 후, 출발 물질이 소모된다 (박층 크로마토그래피, 헥산). NaHSO3 용액을 가하고, 수분 동안 교반하여 과잉 브롬을 급냉시킨다. 메틸렌 클로라이드 층을 분리하고, 수성 상을 추가로 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 합한 메틸렌 클로라이드 용액을 MgSO4로 건조시키고 여과시킨 후, 진공중에 농축시킨다. 생성된 오일을 크로마토그래피(섬광 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:49)하여 생성물을 수득한다(수율: 0.74 g, 96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.30 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H).
206C. 3-메틸-4-(메틸티오)-벤젠붕소산.
4-브로모티오아니솔을 4-브로모-2-(메틸티오)-아니솔로 대체하여, 실시예 1의 방법에 따라 3-메틸-4-(메틸티오)-벤젠붕소산을 제조한다(수율: 5.3 g, 67%). M.p. 208-210℃. 1H NMR 2.28 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
206D. 2-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논.
4-플루오로페닐 하이드라진·HCl을 3,4-디플루오로페닐 하이드라진·HCl로 대체하여, 실시예 194A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 39 g, 78%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.30 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 382 (M+NH4)+.
206E. 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논.
2-(4-플루오로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논을 2-(3,4-디플루오로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 194B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 15 mg, 88%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 (s, 3H), 7.45 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 8.24 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M+H)+ 및 m/z 334 (M+NH4)+.
206F. 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[3-메틸-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리 다지논.
2-벤질-4-브로모-5-메톡시-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 4-플루오로벤젠붕소산을 3-메틸-4-(메틸티오)-벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 6의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 2.0 g, 85%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 4.11 (s, 3H), 7.22-7.32 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.92 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 375 (M+H)+.
206G. 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[3-메틸-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논.
2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[3-메틸-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[3-메틸-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조한다(수율: 330 mg, 56%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 6.90-7.03 (m, 6H), 7.22-7.31 (m, 2H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 8.02 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 439 (M+H)+.
206H. 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[3-메틸-4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논.
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[3-메틸-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 251 mg, 82%) M.p. 80-100 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 7.13-7.34 (m, 5H), 7.45 (s, 1H), 7.52-7.69 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 8.27 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 471 (M+H)+ 및 m/z 488 (M+NH4)+.
C24H17F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.27; H, 3.64; N, 5.95.
실측치: C, 61.53; H, 3.92; N, 5.67.
실시예 207
2-(3-클로로페닐)-4-(4-플루오로페녹시메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
207A. 2-(3-클로로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논.
4-플루오로페닐 하이드라진·HCl을 3-클로로페닐 하이드라진·HCl로 대체하 여, 실시예 194A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 24.8 g, 88%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.53-7.57 (m, 3H), 7.67-7.70 (m, 1H), 8.29 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 365 (M+H)+ 및 m/z 382 (M+NH4 +)+.
207B. 2-(3-클로로페닐)-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논.
2-(4-플루오로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논을 2-(3-클로로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 194B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 12.4 g, 95%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.21 (s, 3H), 7.58-7.62 (m, 3H), 7.73-7.76 (m, 1H), 8.28 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M+H)+ 및 m/z 334 (M+NH4 +)+.
207C. 2-(3-클로로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논.
2-벤질-4-브로모-5-메톡시-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3-클로로페닐)-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 4-플루오로벤젠붕소산을 4-(메틸티오)-벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 6의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 3.3 g, 68%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.50-7.64 (m, 5H), 7.73-7.77 (m, 1H), 8.18 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 359 (M+H)+.
207D. 2-(3-클로로페닐)-4-메틸-5-[3-메틸-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논.
2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3-클로로페닐)-4-메톡시-5-[3-메틸-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 2-(3-클로로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[3-메틸-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조한다. (수율: 180 mg, 94%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 7.28-7.45 (m, 6H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.82 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 343 (M+H)+ 및 m/z 360 (M+NH4)+.
207E. 2-(3-클로로페닐)-4-메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3-클로로페닐)-4-메틸-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 125 mg, 67%). M.p. 164-168℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.23 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 7.37-7.46 (m, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 343 (M+H)+ 및 m/z 360 (M+NH4)+.
207F. 2-(3-클로로페닐)-4-브로모메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3-클로로페닐)-4-메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 194F의 방법에 따라 2-(3-클로로페닐)-4-브로모메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조한다(수율: 90 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 　δ 3.13 (s, 3H), 4.33 (s, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.66 (ddd, J = 2.4, 2.4, 7.2 Hz, 1H), 7.76-7.78 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 453 (M+H)+ 및 m/z 470 (M+NH4)+.
207G. 2-(3-클로로페닐)-4-(4-플루오로페녹시메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-브로모메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3-클로로페닐)-4-브로모메틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 194G의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 30 mg, 31%). M.p. 50-80 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.11 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.64 (ddd, J = 7.5, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.71-7.77 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 485 (M+H)+.

실시예 208
2-(3-클로로페닐)-4-(벤조일옥시메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로페놀을 벤조산으로 대체하여, 실시예 207의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 33 mg, 34%). M.p. 50-70 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.00 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.52-7.59 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 3H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 495 (M+H)+.
실시예 209
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-플루오로벤질 브로마이드를 1-브로모-4-메틸펜탄으로 대체하여, 실시예 193의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 80 mg, 19%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 1.3-1.6 (m, 3H), 2.52 (m, 2H), 3.14 (3 H, s) 4.85 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H) 7.67 (s, 1H), 8.1 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3), m/z 403 (M+H)+.
C18H21F3N2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 53.12; H, 5.32; N, 6.88.
실측치: C, 52.90; H, 5.14; N, 6.43.
실시예 210
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
210A. 붕소산의 제조:
2-플루오로톨루엔-5-브로모 (6 g, 31.7 mmol)를 무수 THF (50 mL) 중에 용해시키고, N2하에 -78℃로 냉각시킨다. n-BuLi (14 mL, THF 중의 2.5M 용액)을 건조한 주사기를 사용하여 서서히 가한다. 혼탁함이 나타난다. 반응물을 40분간 -78 ℃에서 교반한다. 트리이소프로필 보레이트 (22 mL, 95 mmol)를 교반하면서 천천히 가한다. 반응물을 실온으로 가온시킨다. 추가로 2 시간 동안 계속하여 교반한다. 담황색의, 혼탁한 용액이 생성된다. (TLC (1:2 에틸 아세테이트 /헥산)에 따르면 출발 물질이 소멸되었음을 알 수 있다. 반응물을 10% 수성 NaOH(200 mL)를 가하여 급냉시킨다. 45 분간 교반 한 후, 약 pH 5.0일때 까지 10% 시트르산 용액 (300 mL)을 가한다. 생성물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출한다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시켜 회백색 고체를 수득한다(수율: 4.1 g, 84%).
210B. 스쯔키 커플링(Suzuki Coupling):
실시예 210A에서 제조된 붕소산 (231 mg, 1.5 mmol), 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (500 mg, 1.36 mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (47 mg, 0.041 mmol), 및 CsF (413 mg, 2.72 mmol)을 N2하, DME (20 mL)중에서 환류하 5 시간 동안 교반한다. TLC (1:1 헥산/에틸 아세테이트)에 따르면, 모든 출발 물질이 소모되었음을 알 수 있다. 휘발성 물질을 진공중에 제거한다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨다. 여액을 진공중에 농축시킨다. 회백색 분말이 수득된다. (수율: 275 mg, 46%). M.p. 88-91 ℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, 로타머의 혼합물) δ 2.2, 2.25 (2d, J = 1.5 Hz, 3H) 3.05, 3.09 (2 s, 3H) 4.78-4.92 (m, 2H) 6.61-6.8 (m, 1H) 6.82-6.98 (m, 1H) 7.35 (d, J = 9 Hz, 1H) 7.78 (d, J = 9 Hz, 1H) 7.86-8.09 (m, 4H). MS (DCI-NH3), m/z 441 (M+H)+.
C20H16F4N2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 53.45; H, 3.81; N, 6.23.
실측치: C, 53.17; H, 3.65; N, 5.88.
실시예 211
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3,5-디클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)- 피리다지논
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (150 mg, 0.409 mmol) (실시예 193E)을 무수 DME (8 mL)중에 용해시키고, CsF (150 mg, 0.98 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (17.38 mg, 0.015 mmol)의 존재하에서, 3,5-디메틸벤젠붕소산과 함께 6 시간 동안 가열 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 당해 화합물을 실리카 겔 칼럼 상에서, 펜탄 중의 30% 에틸 아세테이트로 용출시켜 정제하여, 표제 화합물을 수득한다(수율: 110 mg, 58%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 1.5 Hz, 9 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 496 (M+NH4)+.
C19H13CI2F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 47.81; H, 2.75; N, 5.87.
실측치: C, 47.77; H, 2.75; N, 5.65
실시예 212
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-에톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리 다지논
3,5-디메틸벤젠붕소산을 3-에톡시페닐붕소산으로 대체하여, 실시예 211의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 155 mg, 86%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.90 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.5 Hz, 9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 470 (M+NH4)+.
C21H19Cl2F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 55.75; H, 4.23; N, 6.19.
실측치: C, 55.62; H, 4.30; N, 5.99
실시예 213
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디메틸벤젠붕소산을 4-(트리플루오로메틸)벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 211의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 85 mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 4.90 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 9 Hz, 4H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 494 (M+NH4)+.
C20H14F6N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 50.42; H, 2.96; N, 5.88.
실측치: C, 50.20; H, 3.02; N, 5.70
실시예 214
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-니트로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디메틸벤젠붕소산을 3-니트로벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 211의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 40 mg, 22%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 4.92 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.45-7.60 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.15-8.21 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+NH4)+.
C19H14Cl2F3N3O5S·0.5 EtOAc에 대한 원소분석
분석치: C, 50.70; H, 3.64; N, 8.44.
실측치: C, 50.61; H, 3.58; N, 8.53

실시예 215
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디메틸벤젠붕소산을 2-메틸벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 211의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 45 mg, 27%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.05, 2.12 (2s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.75-5.05 (m, 2H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.03-7.25 (m, 3H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+NH4)+.
C20H17F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 55.10; H, 4.27; N, 6.42.
실측치: C, 55.17; H, 4.18; N, 6.10
실시예 216
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-비닐페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디메틸벤젠붕소산을 4-비닐벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 211의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 56 mg, 32%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.06, 3.08 (2s, 3H), 4.78-4.95 (m, 2H), 5.30 (t, J = 6 Hz, 1H), 5.65, 5.75(2d, J = 18 Hz, 1H), 6.58-6.92 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H), 7.75-8.08 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 452 (M+NH4)+.
C21H17F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.06; H, 3.94; N, 6.45.
실측치: C, 57.82; H, 4.01; N, 6.09
실시예 217
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디메틸벤젠붕소산을 3-트리플루오로메틸벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 211의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 120 mg, 63%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.03, 3.08 (2s, 3H), 4.75-4.98 (m, 2H), 7.30-7.60 (m, 6H), 7.75-8.10 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 494 (M+NH4)+.
C20H14F6N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 50.42; H, 2.96; N, 5.88.
실측치: C, 50.38; H, 2.97; N, 5.74

실시예 218
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디메틸벤젠붕소산을 3-플루오로-4-메톡시벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 211의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 32 mg, 18%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05, 3.09 (2s, 3H), 3.85, 3.87 (2s, 3H), 4.78-4.90 (m, 2H), 6.60-7.10 (m, 3H), 7.30-8.15 (m, 5H). MS (DCI-NH3) m/z 474 (M+NH4)+.
C20H16F4N2O4S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 51.61; H, 3.68; N, 6.01.
실측치: C, 51.52; H, 3.65; N, 5.93
실시예 219
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디메틸벤젠붕소산을 3-플루오로-4-메틸벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 211의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 58 mg, 33%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21, 2.25 (2d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.50, 3.55 (2s, 3H), 4.75-4.95 (m, 2H), 6.56-7.15 (m, 3H), 7.30-8.10 (m, 5H). MS (DCI-NH3) m/z 458 (M+NH4)+.
C20H16F4N2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 53.45; H, 3.81; N, 6.23.
실측치: C, 53.14; H, 3.80; N, 5.97
실시예 220
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디메틸벤젠붕소산을 3,5-디플루오로-4-메톡시벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 211의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.9, 3.1 (2s, 3H), 3.92, 4.01 (2s, 3H), 4.78-4.95 (m, 2H), 6.25-6.80 (m, 1H), 7.30-7.5 (m, 2H), 7.7-8.15 (m, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 492 (M+NH4)+.
C20H15F5N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 50.64; H, 3.19; N, 5.90.
실측치: C, 50.542; H, 3.41; N, 5.67
실시예 221
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(1,3-디하이드로-1-옥소-5-이소벤조푸란일)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
6-브로모프탈라이드(300 mg, 1.40 mmol)[참조: Teppema et al Recl. Trav. Chim. Pays-Bays ,1923, 42, 47] 및 헥사메틸디틴(326㎕, 1.55 mmol)을 톨루엔 (5 mL)중에 용해시키고, 질소 스트림으로 5 분간 탈기시키고, (Ph3P)4Pd (79 mg)로 처리한 후, 환류하에서 1 시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 바이오티지(Biotage) 40S 칼럼 (헥산-TEA 400:1로 예비처리한 다음, 헥산으로 수세함) 상에서 4:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시켜, 직접 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 중간체, 6-(트리메틸틴)프탈라이드를 수득한다(수율: 362 mg, 87%).
상기에서 제조된 주석 시약 (180 mg, 0.61 mmol) 및 실시예 193E에서 제조된 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (223 mg, 0.61 mmol)을 무수 톨루엔 (10 mL) 중에 용해시키고, 질소 스트림으로 5 분간 탈기시키고, (Ph3P)4Pd (34 mg)로 처리한 후, 환류하에서 1일간 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 바이오티지 40S 칼럼상에서 4:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시켜, 직접 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 9:1의 비율로 표제 화합물과 4-(1,3-디하이드로-1-옥소-6-이소벤조푸란일)-이성체를 수득한다. 부수 이성체를 제거하기 위한 추가적인 작업(즉, 크로마토그래피, 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정)은 실패했다(수율: 176 mg, 62%). M.p. 237-239 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.07 (s, 3H), 4.91 (q, J = 8 Hz, 2H), 5.30 (s, 2 H, 주요 이성체), 5.33 (s, 2 H, 부수 이성체), 7.20 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 482 (M+NH4)+.
C21H15F3N2O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 54.31; H, 3.26; N, 6.03.
실측치: C, 54.15; H, 3.12; N, 5.76.
실시예 222
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
THF (27 mL)중의, 실시예 193E의 방법에 따라 제조된 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (200 mg, 0.546 mmol)의 현탁액을 -78 ℃로 냉각시킨다. 이소프로페닐-마그네슘 브로마이드[2.8 mL, THF중 0.5 M, 알드리히(Aldrich)]의 용액을 가한다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 30 분간 교반한다. 포화 염화암모늄 용액을 가하여, 반응물을 0 ℃에서 급냉시키고, 에틸 아세테이트와 추가적 염화암모늄 용액사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시켜, 적갈색 고체를 수득한다. 조 물질을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 실리카 겔 (2 g)상에 흡착시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 흡착된 실리카 겔을 익스트랙트-클린 카트리지(Extract-Clean CartridgeR)[알테크(Alltech), 충전: 5 g 실리카 겔]로 층상화하고, 40 mL의 혼합물(헥산, 8:1 헥산/아세톤, 4:1, 2:1, 및 1:1)로 이루어진 헥산/아세톤 단계 구배로 상기 카트리지를 용출시킨다 . 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 농축시킨 후, 추가로 HPLC[테크니크롬 크로마실(Technikrom Kromasil) 60-5sil 칼럼, 20 mm x 25 cm]를 사용하여 정제한다. 당해 칼럼을, 30% 에틸 아세테이트/헥산 내지 100% 에틸 아세테이트로 이루어진 선상 구배로 50 분간 10 mL/min로 용출시킨다. 표제 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에 농축시켜 담황색 고체를 수득한다(수율: 99.3 mg, 49%). M.p. 192-195 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, 2H, J = 17.4 Hz), 5.23 (br s, 1H), 4.84 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 373 (M+H)+, m/z 390 (M+NH4)+.
C16H15F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 51.61; H, 4.06; N, 7.52.
실측치: C, 51.72; H, 4.24; N, 7.35.
실시예 223
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-부텐-2-일)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소프로페닐마그네슘 브로마이드를 1-메틸-1-프로페닐마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 222의 방법에 따라 생성물을 제조하여 기하 이성체의 혼합물(~3:1 비)을 회백색 고체로서 수득한다(수율: 44.8 mg, 21%). M.p. 175-180 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 18.0 Hz, 1.5H), 8.01 (d, J = 18.0 Hz, 0.5H), 7.29 (s, 0.75H), 7.28 (s, 0.25H), 7.56 (d, J = 17.4 Hz, 1.5H), 7.51 (d, J = 17.4 Hz, 0.5H), 5.55 (m, 0.75H), 5.33 (m, 0.25H), 5.86 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 2.25H), 3.11 (s, 0.75H), 2.88 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 1.27 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 387 (M+H)+, m/z 404 (M+NH4)+, m/z 421 (M+2NH4-H)+.
C17H17F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 52.85; H, 4.43; N, 7.25.
실측치: C, 53.16; H, 4.68; N, 6.92.
실시예 224
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-플루오로벤질)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
224A. 3-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드.
3-플루오로벤질 브로마이드 (613 ㎕, 5 mmol)에 이어, 디브로모에탄 (10 ㎕)을, 작은 조각의 마그네슘 리본(134 mg, 5.5 mmol) 및 디에틸 에테르 (12 mL)를 포함하는 오븐-건조된 플라스크에 적가한다. 가스 방출을 관측한 후, 당해 에테르를 부드럽게 환류시킨다. 가스 방출이 중단되고 대부분의 마그네슘이 용해될때 까지 반응물을 교반한다. 생성된 3-플루오로벤질마그네슘 브로마이드의 담황색 용액을 다음 반응에서 직접 사용한다.
224B. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-플루오로벤질)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논.
THF (10 mL)중의 실시예 193E의 방법에 따라 제조된 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (200 mg, 0.546 mmol)의 현탁액을 0 ℃로 냉각시킨다. 상기에서 제조된 3-플루오로벤질 마그네슘 브로마이드 (4.0 mL, 디에틸 에테르중 ~0.42 M)의 용액을 가한다. 반응물을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액을 가하여 급냉시킨 후, 에틸 아세테이트와 추가적 염화암모늄 용액사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 조 물질을 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 실리카 겔 (2 g)상에 흡착시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 흡착된 생성물을 포함하는 실리카 겔을 익스트랙트-클린 카트리지(알테크, 충전: 10 g 실리카 겔)로 층상화하고, 60 mL의 각각의 다음 혼합물(헥산, 8:1 헥산/아세톤, 4:1, 2:1, 및 1:1)로 이루어진 헥산/아세톤 단계 구배로 상기 카트리지를 용출시킨다 . 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 농축시킨 후, 추가로 HPLC (테크니크롬 크로마실 60-5sil 칼럼, 20 mm x 25 cm)를 사용하여 정제한다. 당해 칼럼을, 30% 에틸 아세테이트/헥산 내지 100% 에틸 아세테이트로 이루어진 선상 구배로 50 분간 10 mL/min로 용출시킨다. 표제 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에 농축시켜 담황색 고체를 수득한다(수율: 130.9 mg, 54%). M.p. 58-62 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.76 (br d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.68 (br d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.12 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+, m/z 458 (M+NH4)+, m/z 475 (M+2NH4-H)+.
C20H16F4N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 54.54; H, 3.66; N, 6.36.
실측치: C, 54.52; H, 3.81; N, 6.17.
실시예 225
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(1-사이클로헥세닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
225A. 1-사이클로헥세닐트리플레이트.
n-부틸리튬 (헥산중 2.5M, 2.20 mL, 5.50 mmol)을 -78 ℃에서 THF (20 mL)중의 디이소프로필아민 (0.77 mL, 5.50 mmol)의 용액에 가한다. 생성된 담황색 용액을 0 ℃로 30 분간 가온한 다음, -78 ℃로 냉각시킨다. 사이클로헥산온 (0.52 mL, 5.0 mmol)을 가하고, 거의 무색의 상기 용액을 0 ℃로 1 시간 동안 가온한다. N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드 (1.79 g, 5.5 mmol)를 고체로서 가한다. 당해 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 포화 중탄산나트륨 용액사이에 분배시킨다. 에테르 층을 물에 이어, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후,감압하에 농축시킨다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (20:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 트리플레이트를 담황색 오일로서 수득한다(수율: 0.73 g, 64%).
225B. 1-사이클로헥세닐트리메틸틴.
THF (9 mL)중의, 실시예 225A의 방법에 따라 제조된 1-사이클로헥세닐트리플레이트 (412 mg, 1.79 mmol) 및 LiCl (380 mg, 8.95 mmol)의 용액을, 당해 용액을 통해 N2 스트림을 버블링시켜 탈산소시킨다. 헥사메틸디틴 (339 ㎕, 1.61 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (414 mg, 0.36 mmol)을 가하고, 반응물을 환류하에 12 시간 동안 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르와 포화 중탄산나트륨 용액사이에 분배시킨다. 에테르 층을 물에 이어, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 조 물질을 헥산(1 mL) 중에 용해시키고, 이미 헥산중 10% 트리에틸아민으로 습윤시킨 익스트랙트-클린 카트리지(알테크, 충전: 10 g 실리카 겔)상에 로딩시킨다. 상기 카트리지를 헥산으로 용출시키고, 트리플레이트를 포함하는 분획을 합한 후, 감압하에 농축시켜 1-사이클로헥세닐트리메틸틴을 투명한 오일로서 수득한다(수율: 150 mg, 34%).
225C. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(1-사이클로헥세닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐] -3(2H)-피리다지논.
무수 N-메틸피롤리디논 (1 mL)중의, 실시예 225B의 방법에 따라 제조된 1-사이클로헥세닐트리메틸틴 (150 mg, 0.61 mmol) 및 실시예 193E의 방법에 따라 제조된 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (172 mg, 0.47 mmol)의 용액을 질소로 탈산소시킨다. 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (6.6 mg, 0.009 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (7.7 mg, 0.009 mmol)을 가하고, 반응물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르와 물사이에 분배시킨다. 당해 에테르를 물에 이어, 염수로 두 번에 걸쳐서 세척하고, 황산나트륨로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 조 물질을 아세톤중에 용해시키고, 실리카 겔 (1 g)상에 흡착시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 흡착된 실리카 겔을 익스트랙트-클린 카트리지(알테크, 충전: 10 g 실리카 겔)로 층상화한 후, 혼합물(헥산(60ml), 8:1 헥산/아세톤(80ml), 4:1 헥산/아세톤(150ml))로 이루어진 헥산/아세톤 단계 구배로 상기 카트리지를 용출시킨다 . 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 농축시킨 후, 추가로 HPLC(테크니크롬 크로마실 60-5 sil 실리카 칼럼, 20 mm x 25 cm)를 사용하여 정제한다. 당해 칼럼을, 30% 에틸 아세테이트/헥산 내지 100% 에틸 아세테이트로 이루어진 선상 구배로 50 분간 10 mL/min로 용출시킨다. 표제 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜 담황색 포말을 수득한다(수율: 95.0 mg, 49%). M.p. 75-81 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.55 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 5.51 (br s, 1H), 4.83 (br q, J = 16.2 Hz, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.18 (br, 2H), 1.96 (br, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 413 (M+H)+, m/z 430 (M+NH4)+, m/z 447 (M+2NH4-H)+.
C19H19F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 55.33; H, 4.64; N, 6.79.
실측치: C, 55.53; H, 4.71; N, 6.55.
실시예 226
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
226A. 3-플루오로-4-(메틸티오)벤젠붕소산.
4-브로모티오아니솔을 4-브로모-3-플루오로티오아니솔로 대체하여, 실시예 1의 방법에 따라 3-플루오로-4-(메틸티오)벤젠붕소산을 제조한다.
226B. 2-벤질-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논 대신 2-벤질-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 이소프로판올을 메탄올로 대체하여, 실시예 83B의 방법에 따라 2-벤질-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논을 제조한다.
226C. 2-벤질-4-메톡시-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-플루오로-4-(메틸티오)벤젠붕소산과 2-벤질-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논을 실시예 83C의 방법에 따라 결합시켜 황색 고체의 2-벤질-4-메톡시-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다(수율: 4.98 g, 91%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.39-7.21 (m, 7H), 5.34 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 357 (M+H)+, m/z 374 (M+NH4)+.
226D. 3-메틸부틸마그네슘 브로마이드
작은 조각의 마그네슘 리본(134 mg, 5.5 mmol)을 포함하는 오븐-건조된 플라스크에 디에틸 에테르 (12 mL)를 충전시킨다. 1-브로모-3-메틸부탄 (600 ㎕, 5 mmol)을 적가한 후, 디브로모에탄 (10 ㎕)을 적가한다. 반응물을 부드러운 환류하에 가열하면, 가스 방출이 관측된다. 반응물을 3 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시킨다. 3-메틸부틸마그네슘 브로마이드의 연회색 용액을 다음 반응에서 사용한다.
226E. 2-벤질-4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
THF (20 mL)중의, 실시예 226C의 방법에 따라 제조된 2-벤질-4-메톡시-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (500 mg, 1.40 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각시킨다. 실시예 226D에서 제조된 3-메틸부틸마그네슘 브로마이드 (5 mL, 1.96 mmol)를 적가한다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 냉욕에 넣는다. 2.5 시간 후, 포화 염화암모늄 용액을 가하여 반응물을 급냉시킨다. 조 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 추가적 염화암모늄 용액사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시킨 후, 감압하에 농축시켜 황색 오일을 수득한다(수율: 550 mg, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 2.57-2.49 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.62-1.36 (m, 3H), 0.83 (d, 6H, J = 12.0 Hz). MS (DCI-NH3) m/z 397 (M+H)+, m/z 414 (M+NH4)+. MS (DCI-NH3) m/z 397 (M+H)+, m/z 414 (M+NH4)+.
226F. 4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논.
실시예 226E에서 제조된 2-벤질-4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (550 mg, 1.39 mmol)을 실시예 11의 방법에 따라 탈벤질화시켜, 담황색 고체의 4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다(수율: 375 mg, 88%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.65 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H, J = 16.2, 16.2 Hz), 7.11-6.98 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.65-1.37 (m, 3H), 0.83 (d, 6H, J = 12.0 Hz). MS (DCI-NH3) m/z 307 (M+H)+, m/z 324 (M+NH4)+ MS (DCI-NH3) m/z 307 (M+H)+, m/z 324 (M+NH4)+.
226G. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논.
실시예 226F에서 제조된 4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (375 mg, 1.23 mmol)을 실시예 20의 방법에 따라 알킬화시켜, 청명한 오일의 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다(수율: 331 mg, 69%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.34 (dd, 1H, J = 16.8, 16.8 Hz), 7.11-6.98 (m, 2H), 4.82 (dd, 2H, J = 17.4, 17.4 Hz), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.61-1.32 (m, 3H), 0.85 (d, 6H, J = 12.0 Hz). MS (DCI-NH3) m/z 389 (M+H)+, m/z 406 (M+NH4)+. MS (DCI-NH3) m/z 389 (M+H)+, m/z 406 (M+NH4)+.
226H. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(메틸설피닐) -페닐]-3(2H)-피리다지논.
실시예 226G에서 제조된 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (331 mg, 0.85 mmol)을, 단지 1당량의 MCPBA을 사용하여 실시예 5의 방법에 따라 산화시켜, 회백색 고체로서 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(메틸설피닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다(수율: 240 mg, 69%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, 1H, J = 15.0, 15.0 Hz), 7.67 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 17.4, 3.0 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 18.6, 3.0 Hz), 4.84 (dd, 2H, J = 17.4, 17.4 Hz), 2.91 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 1.60-1.35 (m, 3H), 0.57 (d, 6H, J = 12.0 Hz). MS (DCI-NH3) m/z 405 (M+H)+, m/z 422 (M+NH4)+. MS (DCI-NH3) m/z 405 (M+H)+, m/z 422 (M+NH4)+.
226I. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 226H에서 제조된 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(메틸설피닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논 (240 mg, 0.594 mmol)을 실시예 68의 방법에 따라 설폰아미드로 전환시켜, 백색 고체의 표제 화합물을 수득한다(수율: 109 mg, 44%). M.p. 153-156 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J = 15.0, 15.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 5.14 (br s, 2H), 4.83 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 0.85 (d, J = 12.6 Hz, 6H). MS (ESI (-)) m/z 420 (M-H)-.
C17H19F4N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 48.45; H, 4.54; N, 9.97.
실측치: C, 48.24; H, 4.56; N, 9.80.

실시예 227
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-벤질-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
에테르 (0.53 mL, 0.53 mmol) 중의 1.0 M 벤질마그네슘 클로라이드를, 0 ℃에서, 실시예 193E의 방법에 따라 제조된 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (150 mg, 0.41 mmol)의 THF (20 mL) 용액에 가한 후, 당해 혼합물을 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켜, 표제 화합물을 제조한다. 수성 후처리 후, 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 65:35 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 부터 결정화시켜 백색의, 결정성 생성물을 수득한다(수율: 74 mg, 43%). M.p. 112-114 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.12 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.85 (q, J = 12 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 7.5 Hz, 3 Hz, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 423 (M+H)+.
C20H17F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.86; H, 4.05; N, 6.63.
실측치: C, 56.60; H, 4.13; N, 6.57.
실시예 228
2-(4-플루오로페닐)-4-사이클로헥실-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
THF (8 ml)중의 실시예 194C에서 제조된 2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논의 용액 (200 mg, 0.51 mmol)을 -78 ℃로 냉각시키고, 에테르 중의 사이클로헥실마그네슘 클로라이드 2 M 용액 (0.31 ml, 0.7 mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 냉욕을 제거하여 실온으로 가온한다. 실온에서 2 시간 동안 물을 교반하고, 물 (50 ml)을 반응 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 생성된 메틸 설파이드 화합물을 섬광 크로마토그래피 (SiO2, 9:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 128 mg, 69%). MS (DCI-NH3) m/z 395 (M+H)+, 412 (M+NH4)+.
0 ℃에서, CH2Cl2 (10 ml) 중의, 상기에서 제조된 메틸 설파이드 화합물 (122 mg, 0.3 mmol)을 CH3CO3H (0.3 ml, 1 mmol)로 처리한다. 반응은 2 시간 경과시 완료한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 각각 세척한다. 생성된 조 잔사를 섬광 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 110 mg, 93%). M.p. 231-233 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (m, 3H), 1.6 (m, 6H), 2.15 (m, 2H), 7.35 (t, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.73 (dd, 2H) 7.93 (s, 1H), 8.1 (d, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)+, 444 (M+NH4)+.
C23H23FN2O3S·0.75 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 64.77; H, 5.44; N, 6.57.
실측치: C, 62.86; H, 5.53; N, 5.78.
실시예 229
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 p-톨릴마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 90 mg, 39%). M.p. 242-244 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (s, 3H), d 3.25 (s, 3H), 7.1 (t, 4H), 7.35 (t, 2H), 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.7 (dd, 2H) 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.
C24H19FN2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 66.34; H, 4.41; N, 6.45.
실측치: C, 64.61; H, 4.57; N, 6.10.

실시예 230
2-(4-플루오로페닐)-4-벤질-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 벤질마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 179 mg, 81%). M.p. 180-182 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.3 (s, 3H), 7.0 (d, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.35 (t, 2H), 7.65 (m, 2H)7.72 (d, 2H) 8.05 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.
C24H19FN2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 66.34; H, 4.41; N, 6.45.
실측치: C, 66.48; H, 4.17; N, 6.36.
실시예 231
2-(4-플루오로페닐)-4-(페닐에티닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 페닐아세틸렌 마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 150 mg, 55.5%). M.p. 203-204 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.3 (s, 3H), 7.4 (m, 8H), 7.7 (m, 2H), 8.16 (m, 4H) ; 8.35 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.
C25H17FN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 67.56; H, 3.86; N, 6.30.
실측치: C, 67.63; H, 3.86; N, 6.30.
실시예 232
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-사이클로헥실-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 245 mg, 80%). M.p. 80-83 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.1 (m, 3H), 1.6 (m, 6H), 2.15 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.1 (d, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+.
C23H22F2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 62.15; H, 4.99; N, 6.30.
실측치: C, 62.65; H, 5.25; N, 5.97.

실시예 233
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-벤질-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 벤질마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 206 mg, 66%). M.p. 166-168 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.3 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+.
C24H19F2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.71; H, 4.01; N, 6.19. 실측치: C, 63.53; H, 4.33; N, 5.76.
실시예 234
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 p-톨릴마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 140 mg, 56%) . M.p. 190-192 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (s, 2H), d 3.25 (s, 3H), 7.1 (s, 4H), 7.5 (m, 4H), 7.89 (m, 3H), 8.05 (d, 2H), 8.23 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+.
C24F2H18N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.71; H, 4.01; N, 6.19.
실측치: C, 63.69; H, 4.29; N, 5.96.
실시예 235
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 4-플루오로-3-메틸벤젠마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 180 mg, 72.5%) . M.p. 166-168 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.15 (s, 3H), d 3.25 (s, 3H), 7.01 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.9 (m, 3H), 8.26 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+.
C24F3H17N2O3S에 대한 원소분석:
분석치: C, 61.27; H, 3.64; N, 5,95.
실측치: C, 61.47; H, 3.84; N, 5.67.
실시예 236
2-(3,4-디플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-비닐-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 비닐 마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 85 mg, 31.8%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (s, 3H), d 3.3 (s, 3H), 5.7 (dd, 1H), 6.4 (dd, 1H), 6.7 (dd, 1H) 7.01 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.8 (m, 3H), 8.1 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 389 (M+H)+, 406 (M+NH4)+.
실시예 237
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-티에닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 2-티에닐마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 66 mg, 28%). M.p. 189-191 ℃ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.3 (s, 3H), 6.95 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 5H), 7.85 (m, 1H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+.
C21H14F2N2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 56.75; H, 3.17; N, 6.30.
실측치: C, 56.92, H, 3.92, N, 5.79.
실시예 238
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(1-프로피닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 메틸아세틸렌마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 65 mg, 24%) . M.p. 149-150 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.1 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.1 (m, 4H) ; 8.3 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 463M+H)+, 480 (M+NH4)+.
C20H14F2N2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 59.94; H, 3.52; N, 7.00. 실측치: C, 59.49; H, 3.63; N, 6.34.
실시예 239
2-(3,4-디플루오로페닐)-4- t -부틸-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 t-부틸마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 60 mg, 24%). M.p. 158-161 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21, (s, 9H), 3.3 (s, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.75 (m, 4H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)+, 436 (M+NH4)+.
C21H20F2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.27; H, 4.82; N, 6.69.
실측치: C, 60.15; H, 5.10; N, 6.39
실시예 240
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-사이클로헥실-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 실시예 193E에서 제조된 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 120 mg, 53%). M.p. 215-218 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.1 (tt, J = 9 Hz, J = 4.5 Hz, 2H), 1.25 (tt, J = 9 Hz, 4.5 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12 Hz, 1H), 1.75 (dt, J = 12 Hz, 3 Hz, 2H), 2.21 (qd, J = 9 Hz, 4.5 Hz, 2H), 2.51 (tt, J = 12 Hz, 3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 4.83 (q, J = 12 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.6 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 415 (M+H)+.
C19H21F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 55.06; H, 5.1; N, 6.75.
실측치: C, 55.08; H, 5.10; N, 6.70.
실시예 241
2-(3-클로로페닐)-4-(3-플루오로벤질)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 331에서 제조된 2-(3-클로로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 3-플루오로벤질마그네슘 클로라이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 2-(3-클로로페닐)-4-(3-플루오로벤질)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조하여, 메틸 설파이드 화합물을 수득한다.
상기 메틸 설파이드 화합물을 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 180 mg, 55%). M.p. 142-143 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.14 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.75 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (br t, J = 9 Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.63 (dt, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+.
C24H18ClF2N2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 60.38; H, 3.88; N, 5.87.
실측치: C, 60.62; H, 3.89; N, 5.82.
실시예 242
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로벤질)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 194C에서 제조된 2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 3-플루오로벤질마그네슘 클로라이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 2-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로벤질)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조하여, 메틸 설파이드 화합물을 수득한다.
상기 메틸 설파이드 화합물을 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 450 mg, 66.8%). M.p. 176-178 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.14 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.75 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (br t, J = 9 Hz, 1H), 7.14-7.23 (m, 3H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 516 (M+NH4)+.
C24H19F2N2O5S·H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 61.28; H, 4.04; N, 5.96.
실측치: C, 61.24; H, 4.09; N, 5.77.
실시예 243
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로벤질)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다 지논
실시예 206E에서 제조된 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 3-플루오로벤질마그네슘 클로라이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로벤질)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조하여, 메틸 설파이드 화합물을 수득한다.
상기 메틸 설파이드 화합물을 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 390 mg, 68%). M.p. 161-163 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.14 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.74 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.82 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.89 (br t, J = 9 Hz, 1H), 7.15-7.33 (m, 2H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.59-7.67 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+.
C24H17F3N2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 60.13; H, 3.65; N, 5.85.
실측치: C, 60.08; H, 3.81; N, 5.54.
실시예 244
2-(3-클로로페닐)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리 다지논
실시예 207B에서 제조된 2-(3-클로로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 4-플루오로-3-메틸페닐마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 2-(3-클로로페닐)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조하여, 메틸 설파이드 화합물을 수득한다.
상기 메틸 설파이드 화합물을 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 620 mg, 57%). M.p. 228-230 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 6.83-6.93 (m, 2H), 7.19 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65 (dt, J = 7 Hz, 3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+.
C24H18ClFN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.54; H, 3.85; N, 5.99.
실측치: C, 61.39; H, 3.84; N, 5.82.
실시예 245
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피 리다지논
실시예 194C에서 제조된 2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 4-플루오로-3-메틸페닐마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 2-(4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조하여, 메틸 설파이드 화합물을 수득한다.
상기 메틸 설파이드 화합물을 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다. (수율: 590 mg, 74.4%). M.p. 245-247 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 6.87 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+.
C24H18F2N2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 62.47; H, 3.90; N, 6.08.
실측치: C, 62.11; H, 4.11; N, 5.81.
실시예 246
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-사이클로헥실-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리 다지논.
246A. 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논.
4-플루오로페닐 하이드라진·HCl를 3-클로로-4-플루오로페닐 하이드라진·HCl로 대체하여, 실시예 194A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 9.1 g, 9%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.22 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 383 (M+H)+, 400 (M+NH4)+
246B. 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논.
2-(4-플루오로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논을 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 194B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 5.6 g, 84%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 4.32 (s, 3H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.64-7.74 (m, 1H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 335 (M+H)+, 352 (M+NH4)+.
246C. 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논.
2-벤질-5-메톡시-4-브로모-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 4-플루오로벤젠붕소산 대신 3-메틸-4-(메틸티오)-벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 6의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 3.2 g, 63%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 7.25 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.93 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 377 (M+H)+, 394 (M+NH4)+.
246D. 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-사이클로헥실-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 실시예 228의 방법에 따라 메톡시 설파이드 화합물을 사이클로헥실마그네슘 클로라이드로 처리하여 표제 화합물을 제조하여, 사이클로헥실 설파이드 화합물을 수득한다.
246E. 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-사이클로헥실-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논.
상기 메틸 설파이드 화합물을 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 150 mg, 53%). M.p. 180-181 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.36 (m, 2H), 1.49-1.68 (m, 4H), 1.75 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.28 (dq, J = 12 Hz, 3 Hz, 2H), 2.57 (tt, J = 12 Hz, 3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 7.25 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.53-7.61 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+, 478 (M+NH4)+.
C23H22ClFN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.01; H, 4.78; N, 6.09.
실측치: C, 59.85; H, 4.97; N, 5.79.
실시예 247
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 246D에서 제조된 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 4-플루오로-3-메틸페닐마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조하여, 메틸 설파이드 화합물을 수득한다.
상기 메틸 설파이드 화합물을 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다. (수율: 118 mg, 53.7%). M.p. 207-208 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (br s, 3H), 3.08 (s, 3H), 6.81-6.93 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+.
C24H17ClF2N2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 58.75; H, 3.52; N, 5.72.
실측치: C, 58.74; H, 3.60; N, 5.32.
실시예 248
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-벤질-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 246D에서 제조된 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 벤질마그네슘 클로라이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-벤질-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조하여, 메틸 설파이드 화합물을 수득한다.
상기 메틸 설파이드 화합물을 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 110 mg, 38.4%). M.p. 164-166 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.11 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.17-7.28 (m, 4H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 6 Hz, 3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.
C24H18ClFN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.54; H, 3.85; N, 5.99.
실측치: C, 61.40; H, 3.82; N, 5.54.
실시예 249
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로벤질)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 246D에서 제조된 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 3-플루오로벤질-마그네슘 클로라이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로벤질)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조하여, 메틸 설파이드 화합물을 수득한다.
상기 메틸 설파이드 화합물을 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 33 mg, 15%). M.p. 101-103 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.15 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.73 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.81 (br d, J = 9 Hz, 1H), 6.88 (br t, J = 9 Hz, 1H), 7.15-7.28 (m, 2H), 7.51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.53 (ddd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6 Hz, 3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+.
C24H17ClF2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.75; H, 3.52; N, 5.62.
실측치: C, 58.50; H, 3.65; N, 5.29.
실시예 250
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 194C에서 제조된 2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 3-플루오로-4-메틸페닐마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 2-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조하여, 메틸 설파이드 화합물을 수득한다.
상기 메틸 설파이드 화합물을 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다. (수율: 540 mg, 73%). M.p. 245-248 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (br s, 3H), 3.05 (s, 3H), 6.83 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 452 (M+H)+, 470 (M+NH4)+.
C24H18F2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.86; H, 3.99; N, 6.21.
실측치: C, 63.49; H, 4.13; N, 5.98.
실시예 251
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 246D에서 제조된 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 3,5-디플루오로-4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조하여, 메틸 설파이드 화합물을 수득한다.
상기 메틸 설파이드 화합물을 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 590 mg, 65.7%). M.p. 195-197 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.10 (s, 3H), 4.12 (s, 3H), 6.81 (br d, J = 9 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.83 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+.
C24H16ClF3N2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 54.44; H, 3.12; N, 5.30.
실측치: C, 54.50; H, 3.12; N, 5.15.
실시예 252
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 246D에서 제조된 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 1-(3-메틸부틸)-마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조하여, 메틸 설파이드 화합물을 수득한다.
상기 메틸 설파이드 화합물을 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 425 mg, 54.4%). M.p. 102-104 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85 (d, J = 9 Hz, 6H), 1.41-1.62 (m, 1H), 2.50-2.63 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7.57-7.64 (m, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.80 (br d, J = 6 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 9 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+.
C22H21ClF2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.65; H, 4.51; N, 6.01.
실측치: C, 56.25; H, 4.49; N, 6.06.
실시예 253
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로벤질)-5-[4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 242로 부터의 메틸 설파이드 중간체를 실시예 69B의 방법에 따라 1 당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 메틸 설폭사이드로 산화시켜 설피닐 화합물을 수득한다.
상기 설폭사이드를 실시예 68의 방법에 따라 표제 설폰아미드로 전환시킨다 (수율: 120 mg, 31%). M.p. 199-202 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (s, 2H), 6.85 (br t, J = 9 Hz, 2H), 6.99 (br t, J = 9 Hz, 1H), 7.26 (q, J = 7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.62-7.71 (m, 4H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+, 471 (M+NH4)+.
C23H17F2N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.86; H, 3.75; N, 9.27.
실측치: C, 60.99; H, 3.76; N, 9.02.
실시예 254
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(페닐에티닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
클로라이드를 페닐에티닐마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 232의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 195 mg, 61%). M.p. 211-213 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (m, 5H), 7.65 (m, 2H), 8.18 (t, 4H) ; 8.4 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 463M+H)+, 480 (M+NH4)+.
C25H16F2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 64.56; H, 3.49; N, 6.06.
실측치: C, 64.49; H, 3.68; N, 5.86.

실시예 255
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로벤질)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
에테르 (10 ml)중의 3,4-디플루오로벤질 브로마이드 (0.1 ml, 0.8 mmol)를 마그네슘 터닝 (19.4 mg, 0.81 mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, -78 ℃에서, THF (10 ml)중의 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (0.25 g, 0.7 mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 물 (50 ml)을 당해 반응 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 생성된 조 잔사를 섬광 크로마토그래피 (SiO2, 9:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 목적하는 생성물 120 mg 및 약간의 출발 물질을 수득한다.
CH2Cl2 (10 ml)중의, 상기로 부터의 메틸티오 화합물 (120 mg, 0.3 mmol)을 0 ℃에서, CH3CO3H (0.3 ml, 1 mmol)으로 처리한다. 반응은 2 시간 경과시 완료한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 로 희석시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 각각 세척한다. 생성된 조 잔사를 섬광 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시킴)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 44 mg, 13%). M.p. 177-179 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.3 (s, 3H), 3.9 (s, 2H), 6.85 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.6 (m, 7H), 8.15 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 489 (M+H)+, 506 (M+NH4)+.
C24H16F4N2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 59.01; H, 3.30; N, 5.74.
실측치: C, 58.16; H, 3.56; N, 4.51.
실시예 256
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 1-브로모-3-메틸부탄으로 대체하여, 실시예 233의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 198 mg, 48%). M.p. 55-58 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, 6H), 1.4, (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (m, 1H) 8.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+.
C22H22F2N2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 61.10; H, 5.13; N, 6.48.
실측치: C, 61.09; H, 5.23; N, 6.36.
실시예 257
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 1-브로모-3-메틸부탄으로 대체하여, 실시예 233의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 256 mg, 88%). M.p. 55-58 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, 6H), 1.4, (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.
C22H22FN2O3SCl·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 58.86; H, 4.94; N, 6.24 .
실측치: C, 59.23; H, 5.12; N, 6.00.
실시예 258
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 1-브로모-3-메틸부탄으로 대체하여, 실시예 233의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 100 mg, 20%) . M.p. 119-121 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, 6H), 1.4, (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.81 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.
C22H21F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.66; H, 4.7; N, 6.22.
실시예 259
2-[4-플루오로-3-(메틸티오)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]- 3(2H)-피리다지논
실온에서, DMF (10 ml)중의 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (315 mg, 0.69 mmol)의 교반된 용액을 나트륨 티오메톡사이드 (51 mg, 0.7 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 3.15 시간 동안 교반한다. 반응물을 물 (75 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 생성된 조 잔사를 섬광 크로마토그래피 (SiO2, 15:1 CH2Cl2:디에틸 에테르로 용출시킴)를 사용하여 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 30 mg, 8%) . M.p. 105-107 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), d 7.15 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.55 (m, 5H), 7.9 (d, 2H), 8.25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 485 (M+H)+, 502 (M+NH4)+.
C24H18F2N2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 59.49; H, 3.74; N, 5.78.
실시예 260
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지 논:
260A. 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하여, 실시예 69B의 방법에 따라 당해 설파이드를 산화시켜 표제 화합물을 제조한다.
260B. 비스(4-(5-(2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-3(2H)-피리다지논)-페닐)디설파이드:
트리플루오로아세트산 무수물 (10 mL, 70.8 mmol)중의 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (1.0 g, 2.39 mmol)의 비균질한 용액을 환류하에서, 40 내지 43 ℃의 욕 온도로 2 시간 동안 신속히 교반한다. 반응 용액을 23 ℃로 냉각시키고, 진공중에 농축시키고, 톨루엔 (2 x 5-7 mL)과 함께 공비시킨다. 생성된 황색/오렌지색 오일을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올/트리에틸아민 (1:1, 6 mL)을 신속히 교반하면서, 반응 용기의 내벽을 따라 서서히 가한다. 밝은 붉은-오렌지색 용액을 10 분간 0 ℃에서 교반하고, 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 23 ℃로 가온시키면서 추가로 1.5 시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액 (200 mL)을 서서히 가한 다음, 충분한 수성 1 M HCl을 가하여 용액을 pH 1 내지 2로 조정한다. 냉욕을 제거하고, 용액을 밤새 교반한다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염수로 세척하고, 진공중에 농축시킨다. 생성된 황색/갈색 오일 (0.89 g)은 모노설파이드 및 목적하는 디설파이드가 우세한 혼합물이다. 이어서, 벤젠 (100 mL)중의 상기 조 반응 혼합물 (360 mg)을 I2 (648 mg, 2.55 mmol)와 함께, 23 ℃에서 30 분간 신속히 교반하면, 모노설파이드에서 디설파이드로의 전환이 완료된다[참조: Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 2842]. 당해 혼합물을 0.1 M Na2S2O3 용액으로 처리하여 과잉 I2를 소모시킨다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 후, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 CH2Cl2/헥산 중에 용해시키고, 진공중에 농축시켜 생성물을 수득한다(수율: 347 mg, 부분적 전환 90% ). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.38 (s, 4H), 6.91 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 4H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.11-7.20 (m, 4H), 7.28-7.39 (m, 10H), 7.54 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 4H), 7.83 (s, 2H).
260C. 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논:
비스[4-{5-[2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-3(2H)-피리다지논]}-페닐]-디설파이드 (140 mg, 0.181 mmol), 칼륨 트리플루오로아세테이트 (55 mg, 0.361 mmol), 및 설폴란 (1.5 mL)의 신속히 교반한 혼합물을 180 ℃의 예비가열된 오일 욕에 침지시킨다. 당해 오일 욕을 가열하여 온도를 210 ℃로 상승시키고, 처음 침지 시점으로 부터 10 분 후, 반응 플라스크를 신속히 오일 욕으로 부터 제거한다. 반응 과정 동안, 당해 혼합물은 무색의 비균질한 혼합물로 부터 암적색의 균질한 혼합물로 변한다. 23 ℃로 냉각시킨 후, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 1 M HCl, 물 및 염수로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 후, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (섬광 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:4)하여 생성물을 수득한다(수율: 17 mg, 41%)[참조: Tetrahedron Lett.., 1996, 37, 9057]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 5.41 (s, 2H), 6.94 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 2H), 7.11-7.20 (m, 4H), 7.31-7.42 (m, 3H), 7.52-7.61 (m, 4H), 7.86 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 457 (M+H)+ 및 m/z 474 (M+NH4)+.
260D. 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논:
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(트리플루오로메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (100 mg, 0.219 mmol), 3-클로로퍼옥시벤조산 (380 mg, 1.3 mmol, 57-86%) 및 메틸렌 클로라이드 (5 mL)의 용액을 55 ℃의 욕 온도에서 환류시킨다. 1.75 시간, 3.5 시간, 5 시간 및 6 시간 후, 반응이 완료되지 않으므로, 추가로 3-클로로퍼옥시벤조산 (380 mg, 1.3 mmol, 57-86%)을 각각의 시점에 가한다. 7.75 시간 후 반응이 완료되면, 혼합물을 23 ℃로 냉각시키고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaHSO3 용액으로 조심스럽게 수 분간 3회 진탕시켜 과잉 3-클로로퍼옥시벤조산을 소모시킨다. 이어서, 에틸 아세테이트 용액을 포화 Na2CO3 용액 (3x), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과시킨 후, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피(섬광 실리카 겔, 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드/헥산 1:2:7)하여 생성물을 수득한다[참조: J. Med. Chem., 1990, 33, 2569](수율: 93 mg, 87%). M.p. 80-115 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.36 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 9.0, 9.0 Hz, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.29-7.46 (m, 5H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 489 (M+H)+ 및 m/z 506 (M+NH4)+.
C24H16F4N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.02; H, 3.30; N, 5.74.
실측치: C, 59.30; H, 3.48; N, 5.59.
실시예 261
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 193E에서 제조된 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (150 mg, 0.41 mmol), 및 네오펜틸 알코올 (43 mg, 0.49 mmol)을 DMF (2 mL)중에 용해시키고, NaH (25 mg, 0.62 mmol, 광유중 60%)를 진탕기키면서 가하고, 밤새 방치시킨다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl로 2회, 이어서 물로 3회 추출한 후, MgSO4로 건조시킨다. 건조제를 여과시키고, 진공중에서 여액을 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔(바이오티지 40S) 상에서 2:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 137 mg, 76%). M.p. 145-146 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (s, 9H), 3.28 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 5.02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)+, 436 (M+NH4)+.
C18H21F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 51.67; H, 5.06; N, 6.69.
실측치: C, 51.47; H, 5.12; N, 6.48.
실시예 262
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-메톡시페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 4-메톡시페놀로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 130 mg, 54%). M.p. 194-195 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 5.00 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H). MS (ESI-) m/z 439 (M-H)-.
C19H17F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 54.79; H, 3.91; N, 6.39.
실측치: C, 55.04; H, 4.00; N, 6.11.
실시예 263
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페놀로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 155 mg, 89%). M.p. 133-135 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 5.03 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.10-7.53 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 528 (M+NH4)+.
C20H13F7N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 47.66; H, 3.09; N, 5.05.
실측치: C, 47.68; H, 2.95; N, 5.16.
실시예 264
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-시아노페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 4-시아노페놀로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 109 mg, 71%). M.p. 179-181 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 5.02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+NH4)+.
C20H14F3N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 53.45; H, 3.14; N, 9.35.
실측치: C, 53.19; H, 3.01; N, 9.09.
실시예 265
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-피리딜옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 3-하이드록시피리딘으로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 120 mg, 69%). M.p. 191-193 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 5.01 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 1 Hz, 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 1 Hz, 5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.38 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 426 (M+H)+, 443 (M+NH4)+.
C18H14F3N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 50.82; H, 3.32; N, 9.88. 실측치: C, 50.95; H, 3.57; N, 9.71.
실시예 266
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-n-프로필페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 4-(n-프로필)페놀로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 147 mg, 77%). M.p. 152-153 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.54 (h, J = 7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 5.00 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 484 (M+H)+.
C22H21F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.33; H, 4.54; N, 6.01.
실측치: C, 56.23; H, 4.75; N, 5.79.
실시예 267
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-[4-(메틸설포닐)페녹시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 4-(메틸설포닐)페놀로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 115 mg, 56%). M.p. 212-213 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 5.03 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83-7.89 (m, 4H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 520 (M+NH4)+.
C20H17F3N2O6S2에 대한 원소분석
분석치: C, 47.81; H, 3.41; N, 5.58.
실측치: C, 47.92; H, 3.18; N, 5.52.
실시예 268
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-페닐페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리 다지논
네오펜틸 알코올을 4-페닐페놀로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 105 mg, 51%). M.p. 163-165 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 5.02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.33 (br t, J = 7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.57-7.63 (m, 4H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 518 (M+NH4)+.
C25H19F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.00; H, 3.83; N, 5.60.
실측치: C, 60.18; H, 3.66; N, 5.52.
실시예 269
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-[2-(메틸티오)에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 2-(메틸티오)에탄올로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 105 mg, 61%). M.p. 103-105 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 (s, 3H), 2.72 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 4.59 (t, J = 7 Hz, 2H), 5.03 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 423 (M+H)+, 440 (M+NH4) +.
C16H17F3N2O4S2에 대한 원소분석
분석치: C, 45.49; H, 4.06; N, 6.33.
실측치: C, 45.83; H, 4.11; N, 6.42.
실시예 270
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(페닐메톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 벤질 알코올로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 137 mg, 76%). M.p. 121-123 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 5.06 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.27-7.81 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 456 (M+H)+.
C20H17F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 54,79; H, 3.91; N, 6.39.
실측치: C, 55.10; H, 3.91; N, 6.13.

실시예 271
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-푸릴메톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 2-(하이드록시메틸)푸란으로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 101 mg, 58%). M.p. 113-115 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.28 (s, 3H), 5.07 (q, J = 9 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 6.41 (dd, J = 2 Hz, 3 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 446 (M+NH4)+.
C18H15F3N2O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 50.66; H, 3.80; N, 6.21.
실측치: C, 51.02; H, 3.71; N, 6.23.
실시예 272
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-[2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시)]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 2-(3,4-디메톡시페닐)에탄올로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 118 mg, 56%). M.p. 133-134 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.68 (t, J = 7 Hz, 2H), 5.01 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 530 (M+NH4)+.
C23H23F3N2O6S에 대한 원소분석
분석치: C, 53.90; H, 4.52; N, 5.47.
실측치: C, 53.87; H, 4.48; N, 5.45.
실시예 273
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-[2-(4-모르폴리노)에톡시)]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린으로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 111 mg, 59%). M.p. 147-148 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (m, 4H), 2.46 (t, J = 5 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 4.60 (t, J = 5 Hz, 2H), 5.02 (q, J = 8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 462 (M+H)+.
C19H22F3N3O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 49.45; H, 4.81; N, 9.11.
실측치: C, 49.59; H, 4.80; N, 8.88.
실시예 274
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-[2-(1-피페리디닐)에톡시)]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 1-(2-하이드록시에틸)피페리딘으로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 103 mg, 55%). M.p. 117-118 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (br s, 6H), 2.20 (br s, 4H), 2.41 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.60 (t, J = 5 Hz, 2H), 5.02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 460 (M+H)+.
C20H24F3N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 52.28; H, 5.26; N, 9.15.
실측치: C, 52.22; H, 5.08; N, 8.94.
실시예 275
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-[4-(카복스아미도)페녹시)]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 4-하이드록시벤즈아미도로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 50 mg, 26%). M.p. > 250 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 5.02 (q, J = 8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 468 (M+H)+, 485 (M+NH4)+.
C20H16F3N3O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 51.39; H, 3.45; N, 8.99.
실측치: C, 51.31; H, 3.28; N, 8.77.
실시예 276
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(1-인단일옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리 다지논
네오펜틸 알코올을 1-인단올로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 84 mg, 44%). M.p. 113-114 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.07-2.14 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 5 Hz, 7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 5.00-5.22 (m, 2H), 6.48 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz, 1H), 7.12-7.24 (m, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 482 (M+NH4)+.
C22H19F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 57.19; H, 4.48; N, 5.80.
실측치: C, 57.36; H, 4.30; N, 5.78.
실시예 277
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-[4-(아세트아미도)페녹시)]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 4-아세트아미도페놀로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 45 mg, 23%). M.p. 215-216 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 5.02 (q, J = 8 Hz, 2H), 6.61-6.65 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.34 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 9.97 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+NH4)+.
C21H18F3N3O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 52.39; H, 3.77; N, 8.73.
실측치: C, 52.57; H, 4.02; N, 8.37.
실시예 278
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 2-메틸프로판올로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 111 mg, 50%). M.p. 108-110 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.52 (7중선, J = 6.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.17 (d, J = 6 Hz, 2H), 5.02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 405 (M+H)+, 422 (M+NH4)+.
C17H19F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 50.49; H, 4.74; N, 6.93.
실측치: C, 50.69; H, 4.89; N, 6.75.

실시예 279
(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(1-메틸사이클로프로필메톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 1-메틸사이클로프로판메탄올로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 360 mg, 75.5%). M.p. 98-99 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35 (dt, J = 40 Hz, 5 Hz, 4H), 0.91 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.82 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 417 (M+H)+, m/z 434 (M+NH4)+.
C18H19F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 51.92; H, 4.60; N, 6.73.
실측치: C, 51.87; H, 4.72; N, 6.69.
실시예 280
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3,3-디메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
네오펜틸 알코올을 3,3-디메틸-1-부탄올로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 270 mg, 67.4%). M.p. 83-85 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (s, 9H), 1.56 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.83 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 433 (M+H)+, m/z 450 (M+NH4)+ .
C19H23F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 52.77; H, 5.36; N, 6.48.
실측치: C, 52.95; H, 5.29; N, 6.35.
실시예 281
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-클로로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
THF (25 mL)중의, 실시예 78에서 제조된 2-벤질-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (187 mg, 0.5 mmol), p-클로로페놀 (129 mg, 0.5 mmol) 및 NaH (60% 오일 현탁액) (40 mg, 1 mmol)의 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 환류시킨 후, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트사이에 분배시킨다. 아세테이트 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 헥산-에틸 아세테이트)하여 2-벤질-4-(4-클로로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다. (수율: 200 mg, 82%).
상기 유도체를 톨루엔 (25 mL)중에 용해시키고, AlBr3 (400 mg, 1.5 mmol)로 20 분간 80 ℃에서 처리한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉-10% 시트르산-에틸 아세테이트에 붓는다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시켜, 조 데스벤질 유도체를 수득한다. 이 화합물을 즉시 피리딘 (50 mL)중에 용해시키고, 3,4-디플루오로브로모벤젠 (0.17 mL, 1.5 mmol), Cu (20 mg) 및 K2CO3 (100 mg, 1.5 mmol)로 환류하에 16 시간 동안 처리한다. 혼합물을 진공중에 농축시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물, 10% 시트르산 및 염수로 세척한다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(수율: 73 mg, 30%). M.p. 192-194 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (s, 3H), 7.13 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 488 (M+H)+ 및 (APCI-) m/z 523 (M+Cl)-.
실시예 282
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-브로모페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논.
p-클로로페놀을 p-브로모페놀로 대체하여, 실시예 281의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 54 mg, 20%). M.p. 196-199 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3H), 7.09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.41 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 533 (M+H)+ 및 (APCI-) m/z 569 (M+Cl)-.
실시예 283
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(사이클로펜틸티오)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
질소하에서, 아세토니트릴 (3.0 mL)중의 NaH (26 mg, 1.1 mmol)의 용액에 사이클로펜틸 머캅탄 (120 ㎕, 1.1 mmol)을 주사기를 통해 적가한다. 생성된 용액을 질소로 20 분간 플러싱하고; 이 후, 실시예 193E에서 제조된 2-(트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (200 mg, 0.52 mmol)을 한번에 가한다. 당해 용액을 추가로 20 분간 교반하면, 이 때에, 모든 4-브로모 피리다지논이 소모된다. 당해 용액을 TLC (1:1, 에틸 아세테이트-Hex)로 분석한다. 물 (5 mL)을 조심스럽게 가하고, 반응물을 에틸 아세테이트 (125 mL)와 포화 염수 (50 mL)사이에 분배시킨다. 유기 층을 포화 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피 (20% 에틸 아세테이트-80% 헥산)로 담황색 고체를 수득한다(수율: 202 mg, 83.1%). M.p. 149-151 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.34 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 4H), 1.93-1.88 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.85 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 432 (M+H)+, (M+NH4)+.
C18H19F3N2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 49.99; H, 4.43; N, 6.48.
실측치: C, 50.15; H, 4.39; N, 6.45.
실시예 284
(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논.
사이클로펜틸 머캅탄을 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올로 대체하여, 실시예 283의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 164 mg, 93%). M.p. 197-200 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.14 (s, 3H), 4.84 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)+, (M+NH4)+.
C15H12F3N2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 41.76; H, 2.80 ; N, 16.23.
실측치: C, 41.68; H, 2.85; N, 15.99.
실시예 285
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-페닐메틸티오-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논.
사이클로펜틸 머캅탄을 벤질 머캅탄으로 대체하여, 실시예 283의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 141 mg, 76%). M.p. 108-111 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.01 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 4.87 (q, J = Hz, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.22-7.20 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+, (M+NH4)+.
C20H17F3N2O3S2·0.75 EtOAc에 대한 원소분석
분석치: C, 53.06; H, 4.45 ; N, 5.38.
실측치: C, 53.55; H, 4.16; N, 5.84.
실시예 286
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐티오)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]- 3(2H)-피리다지논
사이클로펜틸 머캅탄을 4-플루오로페닐메틸 머캅탄으로 대체하여, 실시예 283의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 184 mg, 73.5%). M.p. 182-185 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3H), 4.82 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87-6.81 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 458 (M+H)+, (M+NH4)+.
C19H14F4N2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 49.78; H, 3.08 ; N, 6.11.
실측치: C, 49.89 ; H, 3.18 ; N, 5.86
실시예 287
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(사이클로헥실티오)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로펜틸 머캅탄을 사이클로헥실 머캅탄으로 대체하여, 실시예 283의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 189 mg, 78%). M.p. 165-167 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.17 (m, 5H), 1.64-1.56 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 4.08-4.05 (m, 1H), 4.86 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 446 (M+H)+, (M+NH4)+.
C19H21F3N2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 51.11; H, 4.74 ; N, 6.27.
실측치: C, 51.39 ; H, 4.72 ; N, 5.91.
실시예 288
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐티오)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로펜틸 머캅탄을 3-클로로-4-플루오로티오페놀로 대체하여, 실시예 283의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 190 mg, 65%). M.p. 142-145 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.18 (s, 3H), 4.85 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (ov. t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 2.1, 6.5 Hz, 1H,), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H). MS (CI) m/z 493 (M+1)+, (M+NH4)+.
C19H13ClF4N2O3S2·0.25 C6H6·H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 47.36 ; H, 2.92; N, 5.41.
실측치: C, 47.88 ; H, 2.95; N, 5.24.
실시예 289
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2,2,2-트리플루오로에틸티오)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논.
사이클로펜틸 머캅탄을 2,2,2-트리플루오로에틸 머캅탄으로 대체하여, 실시예 283의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 175 mg, 66%). M.p. 155-158 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.14 (s, 3H), 3.98 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 4.86 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 446 (M+H)+, (M+NH4)+.
C15H12F6N2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 40.36 ; H, 2.71; N, 6.28.
실측치: C, 40.50; H, 2.72; N, 6.01.
실시예 290
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3급 - 부틸티오)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논.
사이클로펜틸 머캅탄을 3급-부틸 머캅탄으로 대체하여, 실시예 283의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 212 mg, 85%). M.p. 186-189 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (s, 9H), 3.13 (s, 3H), 4.87 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 420 (M+H)+, (M+Na)+.
C17H19F3N2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 48.56 ; H, 4.55; N, 6.66.
실측치: C, 50.15; H, 4.39; N, 6.45.
실시예 291
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-아세트아미도페닐티오)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논.
사이클로펜틸 머캅탄을 4-아세트아미도티오페놀로 대체하여, 실시예 283의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 100 mg, 37%). M.p. 191-193 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.83 (q, J = 8.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H). MS (CI) m/z 497 (M+H)+, (M+NH4)+.
C21H18F3N3O4S2·0.25H2O·0.25 C6H6에 대한 원소분석
분석치: C, 52.83; H, 4.06; N, 7.70.
실측치: C, 52.97; H, 3.85; N, 7.65.
실시예 292
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-프로필티오)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논.
사이클로펜틸 머캅탄을 이소프로필 머캅탄으로 대체하여, 실시예 283의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 180 mg, 81%). M.p. 165-167 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.13 (s, 3H), 4.33 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 406 (M+H)+, (M+NH4)+.
C16H17F3N2O3S2·0.75H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 45.76 ; H, 4.4; N, 6.67.
실측치: C, 45.91; H, 3.98; N, 6.46.
실시예 293
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-메틸프로프-1-일티오)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논.
사이클로펜틸 머캅탄을 2-메틸-1-프로필 머캅탄으로 대체하여, 실시예 283의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 100 mg, 83%). M.p. 135-138 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.87 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.67-1.60 (m, 1H), 3.00 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 4.84 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 420 (M+H)+, (M+NH4)+.
C17H19F3N2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 48.56 ; H, 4.55; N, 6.66.
실측치: C, 47.86; H, 4.57; N, 6.51.
실시예 294
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-아미노-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 193E에 따라 제조된 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (500 mg, 1.36 mmol)을 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, NaN3 (100 mg, 1.5 mmol)로 처리한다. 실온에서 2 시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 4회 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 건조제를 여과시키고, 여액을 진공중에 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔(바이오티지 40S)상에서 2:1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그래피한다. 생성물 분획을 합하고, 증발시켜 아지도 중간체, 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-아지도-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다. (수율: 481 mg, 95%).
상기 4-아지도-화합물 (39 mg, 0.105 mmol)을 THF (3 mL) 및 MeOH (2 mL)중에 용해시키고, 과량의 NaBH4로 처리한다. 15 분 후, 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 급냉시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 물로 3회 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 건조제를 여과시키고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 26 mg, 71%). M.p. > 260 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 (s, 3H), 4.93 (q, J = 9 Hz, 2H), 6.71 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 346 (M-H)-.
C13H12F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 44.96; H, 3.48; N, 12.10.
실측치: C, 44.59; H, 3.52; N, 11.93.
실시예 295
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-메톡시프로필아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
피리딘 (4 mL)중의, 실시예 193E의 방법에 따라 제조된 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (200 mg, 0.546 mmol), 및 3-메톡시프로필아민 (145 mg, 1.64 mmol)의 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (2 g)과 혼합하고, 용매를 감압하에 제거한다. 흡착된 실리카 겔을 익스트랙트-클린 카트리지(알테크, 충전: 10 g 실리카 겔)로 층상화한 후, 60 mL의 다음의 각각의 혼합물(헥산, 8:1 헥산/아세톤, 4:1, 2:1, 및 1:1)로 이루어진 헥산/아세톤 단계 구배로 상기 카트리지를 용출시킨다 . 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 농축시킨 후, 추가로 HPLC(테크니크롬 크로마실 60-5 sil 실리카 칼럼, 20 mm x 25 cm)를 사용하여 정제한다. 당해 칼럼을, 30% 에틸 아세테이트/헥산 내지 100% 에틸 아세테이트로 이루어진 선상 구배로 50 분간 10 mL/min로 용출시킨다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜 회백색 결정의 생성물을 수득한다. (수율: 215 mg, 95%). M.p. 110-113 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.55 (d, 2H, J = 18.0 Hz), 7.48 (s, 1H), 6.57 (br t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.81 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.76 (dt, J = 12.0, 12.0 Hz, 2H), 1.65 (tt, J = 12.0, 12.0, Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 420 (M+H)+, m/z 437 [M+NH4]+.
C17H20F3N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 48.68; H, 4.81; N, 10.02.
실측치: C, 48.74; H, 4.69; N, 9.84.
실시예 296
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(사이클로펜틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-메톡시프로필아민을 사이클로펜틸아민으로 대체하여, 실시예 295의 방법에 따라 생성물을 제조하여 갈색 결정을 수득한다(수율: 195 mg, 86%). M.p. 134-139 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.12 (br d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.33 (br m, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.64-1.23 (br m, 8H). MS (DCI-NH3) m/z 416 (M+H)+, m/z 433 (M+NH4)+.
C18H20F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 52.04; H, 4.85; N, 10.11.
실측치: C, 52.40; H, 4.93; N, 10.03.
실시예 297
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(사이클로부틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]- 3(2H)-피리다지논
3-메톡시프로필아민을 사이클로부틸아민으로 대체하여, 실시예 295의 방법에 따라 생성물을 제조하여 회백색 고체를 수득한다. (수율: 206 mg, 94%). M.p. 169-172 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.28 (br d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.39 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 402 (M+H)+, m/z 419 (M+NH4)+.
C17H18F3N3O3S·0.25 CH3COCH3에 대한 원소분석
분석치: C, 51.25; H, 4.72; N, 10.10;
실측치: C, 51.38; H, 4.68; N, 10.25.
실시예 298
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-메톡시프로필아민을 3,4-디메톡시펜에틸아민으로 대체하여, 실시예 295의 방법에 따라 생성물을 제조하여 회백색 고체를 수득한다. (수율: 206 mg, 94%). M.p. 163-165 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.75 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.50 (m, 2H), 6.16 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.91 (dt, J = 12.6, 12.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 13.8 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 529 (M+NH4)+.
C23H24F3N3O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 54.01; H, 4.73; N, 8.21.
실측치: C, 54.30; H, 4.69; N, 8.16.
실시예 299
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(사이클로헥실아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-메톡시프로필아민을 사이클로헥실아민으로 대체하여, 실시예 295의 방법에 따라 생성물을 제조하여 회색 고체를 수득한다. (수율: 103 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.06 (br d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 1.66-1.48 (m, 4H), 1.42 (m, 1H), 1.07 (m, 3H), 0.76 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 430 (M+H)+, m/z 447 (M+NH4)+.
C19H22F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 53.14; H, 5.16; N, 9.78.
실측치: C, 52.86; H, 5.06; N, 9.52.
실시예 300
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-[2-(1-피페리디닐)에틸아미노]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-메톡시프로필아민을 사이클로펜틸아민으로 대체하여, 실시예 295의 방법에 따라 생성물을 제조하여 회백색 고체를 수득한다(수율: 210 mg, 84%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.91 (br, 1H), 4.82 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.64 (br, 2H), 2.32 (br, 4H), 1.58 (br, 6H), 1.42 (br, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 459 (M+H)+.
C19H22F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 52.39; H, 5.50; N, 12.22.
실측치: C, 52.64; H, 5.59; N, 12.00.
실시예 301
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-테트라하이드로푸르푸릴아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-메톡시프로필아민을 테트라하이드로푸르푸릴아민으로 대체하여, 실시예 295의 방법에 따라 생성물을 제조하여 회색 고체를 수득한다(수율: 150 mg, 64%). M.p. 128-129 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.48 (br t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 1.34 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 432 (M+H)+, m/z 449 (M+NH4)+.
C18H20F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 50.11; H, 4.67; N, 9.74.
실측치: C, 50.25; H, 4.68; N, 9.68.
실시예 302
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(사이클로프로필아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-메톡시프로필아민을 사이클로프로필메틸아민으로 대체하여, 실시예 295의 방법에 따라 생성물을 제조하여 회백색 고체를 수득한다(수율: 130 mg, 59%). M.p. 145-146 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.20 (br, 1H), 4.82 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.45 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.51 (m, 2H), 0.10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 402 (M+H)+, m/z 419 (M+NH4)+.
C17H18F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 50.87; H, 4.52; N, 10.47.
실측치: C, 51.00; H, 4.52; N, 10.44.
실시예 303
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-메톡시프로필아민을 1-인단일아민으로 대체하여, 실시예 295의 방법에 따라 생성물을 제조하여 회백색 고체를 수득한다(수율: 82 mg, 32%). M.p. 155-158 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.27-7.14 (m, 4H), 6.30 (br d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 4.57 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.68 (m, 1H). MS (ESI (-) m/z 462 (M-H)-.
C22H20F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 57.01; H, 4.35; N, 9.07.
실측치: C, 57.30; H, 4.45; N, 8.86.
실시예 304
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(1-피페리디닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-메톡시프로필아민을 피페리딘으로 대체하여, 실시예 295의 방법에 따라 생성물을 제조하여 회백색 고체를 수득한다(수율: 180 mg, 79%). M.p. 160-161 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 4.80 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.96 (m, 4H), 1.65-1.52 (m, 6H). MS (DCI-NH3) m/z 416 (M+H)+.
C18H20F3N3O3S·H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 52.04; H, 4.85; N, 10.11.
실측치: C, 52.21; H, 5.02; N, 9.75.
실시예 305
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-하이드록시프로필아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-메톡시프로필아민을 3-하이드록시프로필아민으로 대체하여, 실시예 295의 방법에 따라 생성물을 제조하여 백색 고체를 수득한다(수율: 109.6 mg, 50%). M.p. 152-154 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.48 (br, 1H), 4.79 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.81 (dt, J = 12.0, 12.0 Hz, 2H), 1.65 (tt, J = 12.0, 12.0 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 406 (M+H)+, m/z 423 (M+NH4)+.
C16H18F3N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 47.41; H, 4.48; N, 10.37.
실측치: C, 47.53; H, 4.33; N, 10.27.
실시예 306
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필아미노]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-메톡시프로필아민을(3-아미노프로필)이미다졸로 대체하여, 실시예 295의 방법에 따라 생성물을 제조한다. 반응 혼합물을 농축 건조하고, 잔사를 RP-HPLC[레이닌 다이나맥스(Rainin Dynamax) C-18 칼럼, 60 Å 공극 크기, 내부 직경 21.4mm]를 사용하여 정제한다. 당해 칼럼을, 20% 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)/80% 물 (0.1% TFA 함유) 내지 100% 아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)로 이루어진 선상 구배로 70분간 15 mL/min로 용출시킨다. 표제 생성물에 상응하는 피크를 수집하고, 동결건조하여, 갈색의 흡습성 포말을 수득한다. (수율: 70.2 mg, 28%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.95 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 6.99 (br t, 1H, J = 13.2 Hz), 4.97 (dt, J = 18.0, 18.0 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 1.81 (tt, J = 13.2, 13.2 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 456 (M+H)+.
C19H20F3N5O3S·1.4 CF3COOH에 대한 원소분석
분석치: C, 42.57; H, 3.51; N, 11.39.
실측치: C, 42.78; H, 3.58; N, 11.24.
실시예 307
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2R-하이드록실프로필아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-메톡시프로필아민을 (R)-(-)-2-프로판올아민으로 대체하여, 실시예 295의 방법에 따라 생성물을 제조하여 회백색 고체를 수득한다(수율: 109.6 mg, 50%). M.p . = 140-142 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 6.42 (br, 1H), 4.79 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.02 (d, J = 12.0 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 406 (M+H)+, m/z 423 (M+NH4)+.
C16H18F3N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 47.41; H, 4.48; N, 10.37.
실측치: C, 47.56; H, 4.41; N, 10.25.
실시예 308
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-시아노에틸아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-메톡시프로필아민을 1-시아노에틸아민으로 대체하여, 실시예 295의 방법에 따라 생성물을 제조하여 회백색 고체를 수득한다(수율: 27 mg, 12%). M.p. 172-174 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 6.08 (br t, 1H), 4.87 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.17 (dt, J = 13.2, 13.2 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.39 (t, J = 13.2 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 418 (M+NH4)+.
C16H15F3N4O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 48.00; H, 3.78; N, 13.99.
실측치: C, 48.28; H, 3.77; N, 13.80.
실시예 309
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-시아노아닐리노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
피리딘 (1.5 mL)중의, 실시예 193E의 방법에 따라 제조된 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (300 mg, 0.820 mmol), 4-아미노벤조니트릴 (290 mg, 2.46 mmol), 및 산화은 (760 mg, 3.28 mmol)의 현탁액을 80 ℃에서 24 시간 동안 교반한다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 (2 g)에 흡착시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 흡착된 실리카 겔을 익스트랙트-클린 카트리지(알테크, 충전: 10 g 실리카 겔)로 층상화한 후, 60 mL의 다음의 각각의 혼합물(헥산, 8:1 헥산/아세톤, 4:1, 2:1, 및 1:1)로 이루어진 헥산/아세톤 단계 구배로 상기 카트리지를 용출시킨다 . 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 농축시킨 후, 추가로 HPLC(테크니크롬 크로마실 60-5 sil 칼럼, 20 mm x 25 cm)를 사용하여 정제한다. 당해 칼럼을, 30% 에틸 아세테이트/헥산 내지 100% 에틸 아세테이트로 이루어진 선상 구배로 50 분간 10 mL/min로 용출시킨다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 감압하에 농축시켜 황갈색 고체의 생성물을 수득한다(수율: 149.9 mg, 41%). M.p.>230 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 5.06 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.68 (m, 2H), 1.02 (d, J = 12.0 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 466 (M+NH4)+.
C20H15F3N4O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 53.57; H, 3.37; N, 12.49.
실측치: C, 53.47; H, 3.49; N, 12.35.
실시예 310
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐리노]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-아미노벤조니트릴을 3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)아닐린으로 대체하여, 실시예 309의 방법에 따라 생성물을 제조하여 갈색 고체를 수득한다. (수율: 226.5 mg, 80%). M.p. 206-208 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 6.61 (br s, 1H), 6.46 (br s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.90 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.94 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 539 (M+NH4)+.
C21H17F6N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 48.37; H, 3.29; N, 8.06.
실측치: C, 48.60; H, 3.33; N, 7.94.
실시예 311
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-아닐리노-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-아미노벤조니트릴을 아닐린으로 대체하여, 실시예 309의 방법에 따라 생성물을 제조하여 황갈색 고체를 수득한다. (수율: 90 mg, 53%). M.p. 154-156 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.96-7.82 (m, 3H), 6.61 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 4.90 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 424 (M+H)+, m/z 441 (M+NH4)+.
C19H16F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 53.90; H, 3.81; N, 9.92.
실측치: C, 53.87; H, 3.73; N, 9.89.
실시예 312
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2,5-디메톡시페닐아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-아미노벤조니트릴을 2,5-디메톡시아닐린으로 대체하여, 실시예 309의 방법에 따라 생성물을 제조하여 황갈색 고체를 수득한다. (수율: 140 mg, 53%). M.p. 95-96 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 6.0, 18.0 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.96 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 484 (M+H)+, m/z 501 (M+NH4)+.
C21H20F3N3O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 52.17; H, 4.17; N, 8.69.
실측치: C, 52.47; H, 4.17; N, 8.43.
실시예 313
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-플루오로아닐리노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-아미노벤조니트릴을 3-플루오로아닐린으로 대체하여, 실시예 309의 방법에 따라 생성물을 제조하여 황갈색 고체를 수득한다(수율: 151.3 mg, 42%). M.p. 156-158 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.18 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 15.0, 15.0 Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.49 (m, 2H), 5.04 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 442 (M+H)+, m/z 459 (M+NH4)+, m/z 476 (M+2NH4-H)+.
C19H15F4N3O3S·0.5 CH3COCH3에 대한 원소분석
분석치: C, 52.33; H, 3.85; N, 8.93.
실측치: C, 52.51; H, 3.58; N, 8.81.
실시예 314
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2,4-디플루오로아닐리노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-아미노벤조니트릴을 2,4-디플루오로아닐린으로 대체하여, 실시예 309의 방법에 따라 생성물을 제조하여 황갈색 고체를 수득한다(수율: 63.1 mg, 17%). M.p. 170-175 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.00 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 5.05 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 460 (M+H)+, m/z 477 (M+NH4)+.
C19H14F5N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 49.68; H, 3.07; N, 9.15;
실측치: C, 50.00; H, 2.95; N, 9.10.
실시예 315
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2,3,5-트리플루오로아닐리노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-아미노벤조니트릴을 2,3,5-트리플루오로아닐린으로 대체하여, 실시예 309의 방법에 따라 생성물을 제조하여 연한 자주색 고체를 수득한다. (수율: 85.3 mg, 22%). M.p. 190-194 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.27 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.06 (q, J = 18.0 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H). MS (DCI-NH-3) m/z 495 (M+NH4)+.
C19H13F6N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 47.80; H, 2.74; N, 8.80.
실측치: C, 47.51; H, 2.55; N, 8.63.
실시예 316
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로아닐리노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-아미노벤조니트릴을 4-플루오로아닐린으로 대체하여, 실시예 309의 방법에 따라 생성물을 제조하여 황갈색 고체를 수득한다(수율: 15.8 mg, 4%). M.p. 158-160 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.61 (s, 2H), 4.89 (q, J = 17.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 459 (M+NH4)+.
C19H15F4N3O3S·1.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 49.19; H, 3.80; N, 9.05.
실측치: C, 59.57; H, 3.53; N, 8.70.
실시예 317
2-벤질-4-(3-티에닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
DME (25 mL)중의, 실시예 78에서 제조된 2-벤질-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (150 mg, 0.4 mmol), 티오펜-3-붕소산 (66.5 mg, 0.52 mmol), CsF (145.8 mg, 0.96 mmol), 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (13.9 mg, 0.012 mmol)을 환류하에 6 시간 동안 교반한다. TLC (1CH2Cl2:1 헥산:1.5 에틸 아세테이트)에 따르면, 모든 출발 물질이 소모되었음을 알 수 있다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축시킨다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨다. 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 (0.5:2.5:0.5 CH2Cl2/헥산/에틸 아세테이트)을 사용하여 정제한다. 황색 분말이 수득된다. (수율: 50 mg, 31%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.09 (s, 3H), 5.41 (s, 2H), 6.72 (dd, J = 1.5 Hz, 9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 3 Hz, 3 Hz, 1H), 7.3-7.45 (m, 5H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.92 (d, 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 423 (M+H)+.
C22 H18N2O3S2·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 6.23; H, 4.43; N, 6.49.
실측치: C, 61.29; H, 4.40; N, 6.16.
실시예 318
2-벤질-4-(2-벤조푸란일)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-티오펜붕소산을 2-벤조푸란붕소산으로 대체하여, 실시예 317의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 46 mg, 25%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.13 (s, 3H), 5.5 (s, 2 H,), 6.85-6.92 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.3-7.42 (m, 3H), 7.45-7.7 (m, 5H), 7.79 (s, 1H) 8.0 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H). MS (DCI-NH3), m/z 457 (M+H)+.
C26H20N2O4S·H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 65.80; H, 4.67; N, 5.90.
실측치: C, 65.44; H, 4.42; N, 6.14.
실시예 319
2-벤질-4-(1,3-디하이드로-1-옥소-5-이소벤조푸란일)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 실시예 78에서 제조된 2-벤질-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 221의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 112 mg, 44%). M.p. > 250 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.30-7.44 (m, 6H), 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.
C26H20N2O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 65.46; H, 4.33; N, 5.87.
실측치: C, 65.56; H, 4.48; N, 5.75.
실시예 320
2-벤질-4-(5-클로로-2-티에닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-티오펜붕소산을 4-클로로-2-티오펜붕소산으로 대체하여, 실시예 317의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 21 mg, 17%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.15 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 6.51 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.7 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.3-7.4 (m, 3H), 7.5 = 7.6 (m, 4H), 7.6 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3), m/z 457 (M+H)+.
C18H15ClN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 57.68; H, 4.03; N, 7.47.
실측치: C, 57.61; H, 3.84; N, 7.14.
실시예 321
2-벤질-4-(3-니트로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-티오펜붕소산을 3-니트로벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 317의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 20 mg, 11%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.0 (s, 3H), 5.93 (s, 2H), 7.6-7.8 (m, 9H), 7.8 (t, J = 4.5 Hz, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.15 (m, 1H). MS (DCI-NH3), m/z 462 (M+H)+.
C24H19N3O5S·0.75 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 60.68; H, 4.35; N, 8.84.
실측치: C, 60.99; H, 3.97; N, 8.35.
실시예 322
2-벤질-4-(4-비닐페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-티오펜붕소산을 4-비닐벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 317의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 40 mg, 23%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 5.28 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.74 (d, J = 18 Hz, 1H) 6.65 (dd , J = 12 Hz, 18 Hz, 1H), 7.1-7.6 (m, 11H) 7.83 (d, J = 3 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H). MS (DCI-NH3), m/z 443 (M+H)+.
C26 H22N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 70.57; H, 5.01; N, 6.33.
실측치: C, 70.34; H, 4.67; N, 5.97.
실시예 323
2-벤질-4-(4-트리플루오르메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-티오펜붕소산을 4-(트리플루오로메틸)벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 317의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 101 mg, 52%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 8H), 7.55-7.6 m, 3H), 7.85 (s, 2H), 7.9 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 485 (M+H)+.
C25H19F3N2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 61.40; H, 4.01; N, 5.72.
실측치: C, 61.26; H, 4.01; N, 5.35.
실시예 324
2-벤질-4-(2-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3-티오펜붕소산을 2-메톡시벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 317의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 75 mg, 42%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.01 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 5.40 (dd, J = 12 Hz, 18 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 1.5 Hz, 9 Hz, 1H), 7.26-7.41 (m, 6H), 7.55 (dd, J = 1.5 Hz, 9 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)+.
C25H22N2O4S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 65.91; H, 5.08; N, 6.14.
실측치: C, 65.86; H, 5.08; N, 5.58.
실시예 325
2-벤질-4-(3,4-디메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 78에서 제조된 2-벤질-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (150 mg, 0.4 mmol)을 무수 DME (10 mL)중에 용해시키고, CsF (146 mg, 0.96 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (14 mg, 0.012 mmol)의 존재하에서, 6 시간 동안 3,4-디메틸벤젠붕소산과 함께 가열 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공중에 증발시킨다. 상기 화합물을 실리카 겔 칼럼상에서, 펜탄중 30% 에틸 아세테이트로 용출시켜 정제하여, 목적하는 화합물을 수득한다(수율: 100 mg, 56%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15, 2.20 (2s, 3H), 2.25, 2.30 (2s, 3H), 3.05, 3.08 (2s, 3H), 5.35, 5.40 (2s, 2H), 6.60-7.1 (m, 3H), 7.30-7.40 (m, 4H), 7.42-7.60 (m, 2H), 7.70-8, 02 (m, 4H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+.
C26H24N2O3S·H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 67.51; H, 5.66; N, 6.05.
실측치: C, 67.45;H, 5.56; N, 5.85.
실시예 326
2-벤질-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디메틸벤젠붕소산을 3-플루오로-4-메톡시벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 325의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 35 mg, 19%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.3, 5.4 (2s, 2H), 6.75-7.03 (m, 3H), 7.3-7.40 (m, 5H), 7.4-7.55 (dd, J = 1.5 Hz; 7.5 Hz, 2H), 7.8-7.95 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)+.
C25H21N2O4S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 64.02; H, 4.62; N, 5.97.
실측치: C, 63.93; H, 4.54; N, 5.43
실시예 327
2-벤질-4-[3-(2-메톡시피리딜)]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디메틸벤젠붕소산을 2-메톡시-3-피리딜붕소산으로 대체하여, 실시예 325의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 35 mg, 19%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 5.4 (dd, J = 15 Hz, 18 Hz; 2H), 6.88 (m, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.5-7.6 (dd, J = 1.5 Hz; 7.5 Hz, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.85 (d, J = 18 Hz, 2H), 8.15 (br s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 448 (M+H)+.
C24H21N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 64.42; H, 4.73; N, 9.39.
실측치: C, 64.17; H, 5.11; N, 9.04
실시예 328
2-벤질-4-(3-에톡시페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디메틸벤젠붕소산을 3-에톡시벤젠붕소산으로 대체하여, 실시예 325의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 115 mg, 67%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.89 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.8 (dd, J = 1.5 Hz, 9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+.
C26H24N2O4S·0.5H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 66.50; H, 5.36; N, 5.96.
실측치: C, 66.39; H, 5.02; N, 5.77
실시예 329
2-벤질-4-(4-플루오로벤질)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-(2H)-피리다지논
329A. 2-벤질-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논
4-플루오로페닐 하이드라진 하이드로클로라이드를 벤질 하이드라진 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 194A의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 7.86 g, 60%). 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 5.27 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H), 8.19 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 345 (M+H)+, 362 (M+H)+.
329B. 2-벤질-5-브로모-4-메톡시-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논을 2-벤질-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 194B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 2.877 g; 85%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 8.11 (s, 1H). MS (DCl-NH3) m/z 295 (M+H)+, 312 (M+NH4)+.
329C. 2-벤질-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논을 2-벤질-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 6의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 3.705 g). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 7H), 7.55 (m, 2H), 8.02 (s, 1H). MS (DCl-NH3) m/z 339 (M+H)+, 356 (M+NH4)+.
329D. 2-벤질-4-(4-플루오로벤질-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로헥실-마그네슘 클로라이드를 4-플루오로벤질 마그네슘 클로라이드로 대체하고, 2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-벤질-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 233의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
329C. 2-벤질-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
설파이드 화합물 (실시예 329D)을 실시예 10의 방법에 따라 메틸 설포닐 화합물로 산화시킨다. M.p. 186-189 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.27 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.94-7.05 (m, 4H), 7.27-7.40 (m, 5H), 7.67 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.03 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.
C25H21FN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 66.95; H, 4.72; N, 6.25.
실측치: C, 66.68; H, 4.75; N, 6.14.
실시예 330
2-(3급-부틸)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
330A. 2-(3급-부틸)-4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논
메탄올 (400 mL)중의 무코클로르산 (33.8 g, 200 mmol) 및 3급-부틸-하이드라진 하이드로클로라이드 (24.9 g, 200 mmol)의 용액을 환류하에 밤새 교반한다. 메탄올을 진공중에 제거하고, 잔사를 에테르와 물사이에 분배시킨다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨다. 여액을 진공중에 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 헥산)로 정제한다. 생성물-함유 분획을 합하고, 표제 화합물을 에테르/헥산로 부터 결정화시킨다(수율: 10.0 g, 22.6%). M.p. 63-64 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65 (s, 9H), 7.73 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 221 (M+H)+, 238 (M+NH4)+.
330B. 2-(3급 - 부틸)-4-(3-메틸부톡시)-5-클로로-3(2H)-피리다지논
테트라하이드로푸란 (10 mL)중의 3-메틸-1-부탄올 (0.5 mL, 4.52 mmol)의 교반된, 실온 용액을 수소화나트륨 (0.24 g, 5.88 mmol)의 60% 오일 현탁액으로 처리한다. 5 분 후, 수소 가스 방출이 중단되면, 실시예 330A로 부터의 디클로로-중간체 (1.0 g, 4.52 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 반응물을 10% 수성 시트르산으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨다. 여액을 진공중에 농축시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 100% 헥산)로 정제한다. 표제 화합물이 담황색 오일로서 수득된다(수율: 0.7 g, 56.7%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.63 (s, 9H), 1.64 (q, J = 6 Hz, 2H), 1.85 (nonet, J = 6 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 273 (M+H)+, 290 (M+NH4)+.
330C. 2-(3급 - 부틸)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논
디메톡시에탄 (40 mL)중의, 실시예 330B로 부터의 중간체 (700 mg, 2.57 mmol), 4-(메틸티오)벤젠붕소산 (560 mg, 3.34 mmol), 탄산세슘 (2.17 g, 6.67 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (210 mg, 0.18 mmol)의 용액을 환류하에 5 시간 동안 가열한다. 이어서, 열원을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 64 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공중에 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 이 오일을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 97:3 헥산/에틸 아세테이트에 이어, 96:4 헥산/에틸 아세테이트)로 2회 정제하여 반-고체 생성물을 수득한다(수율: 270 mg, 29.2%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.49 (q, J = 6 Hz, 2H), 1.63 (nonet, J = 6 Hz, 1H), 1.69 (s, 9H), 2.52 (s, 3H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H). MS (DCI) m/z 361 (M+H)+.
330D. 2-(3급 - 부틸)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3급-부틸)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 188 mg, 63.9%). M.p. 138-139℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.81 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 6 Hz, 2H), 1.48-1.68 (m, 1H), 1.69 (s, 9H), 3.10 (s, 3H), 4.38 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 393 (M+H)+.
C20H28N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.20; H, 7.19; N, 7.14.
실측치: C, 61.13; H, 7.23; N, 6.89.
실시예 331
2-(3-클로로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3-클로로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 207C)으로 대체하여, 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
(수율: 3.31 g, 96%). M.p. 112-114 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.31 (m, 3H), 4.10 (m, 3H), 7.52-7.65 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 391 (M+H)+, 408 (M+NH4)+.
C18H15ClN2O4S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 54.68; H, 3.95; N, 7.08.
실측치: C, 54.59; H, 3.65; N, 6.98.
실시예 332
2-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
5% NaOH (54 mL) 및 디옥산 (39.4 mL)중의 2-(3-클로로페닐)-4-(메톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (6.26 g, 16 mmol)의 현탁액을 환류하에 가열하고, 1.5 시간 동안 교반한다. 반응이 진행됨에 따라, 상기 용액이 균질한 오렌지색 용액으로 된다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 일정하게 교반하면서 1N HCl에 붓는다. 생성된 백색 고체를 여과시키고, H2O로 수세하고, 밤새 방치하여 건조시킨다. 거의 건조된 생성물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 톨루엔과 공비시켜 잔존하는 모든 H2O를 제거하여 백색 고체의 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 6.79 g, >100%). 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 2.27 (s, 3H), 7.51-7.62 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.03 (m, 4H), 8.24 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 377 (M+H)+, 396 (M+NH4)+.
실시예 333
2-(3-클로로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 332에서 제조된 피리딘 (160 mL)중의 2-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (6.79 g, 16 mmol)의 0 ℃ 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (3.06 g, 16 mmol)를 가한다. 당해 용액을, 질소하에 교반하면서 방치하여 실온으로 서서히 가온시킨다. 2.5 시간 후, 당해 혼합물을 일정하게 교반하면서 H2O에 붓는다. 생성된 회색 고체를 여과시키고, H2O로 수세한 후, 건조하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 6.26 g, 79%). M.p. 198-200 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 2.35 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 7.20 (m, 2H), 7.52-7.64 (M, 5H), 7.70 (m, 3H), 7.89 (m, 2H), 8.32 (s, 1H). MS APCI+ 531 (M+H)+, 548 (M+H2O)+, APCI-493 (M+35)-.
C24H19ClN2O6S2에 대한 원소분석
분석치: C, 54.29; H, 3.61; N, 5.28.
실측치: C, 54.55; H, 3.46; N, 5.57.
실시예 334
2-(3-클로로페닐)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
POCl3중의, 실시예 332에서 제조된 2-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논의 용액을, 질소하 교반하면서, 3 시간 동안 가열 환류시킨다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 일정하게 교반하면서 얼음에 붓는다. 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켜 고체를 수득한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 에틸 아세테이트/헥산로 용출시킴)를 사용하여 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 0.151 g, 29%). M.p. 203-204 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.29-3.36 (3H, H2O에 의해 방해), 7.60 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.14 (m, 2H), 8.25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 395 (M+H)+, 412 (M+NH4)+.
C17H12Cl2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 51.66; H, 3.06; N, 7.09.
실측치: C, 51.67; H, 3.03; N, 6.93.
실시예 335
2-(3-클로로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
THF (3.3 mL)중의, 실시예 333에서 제조된 2-(3-클로로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (0.175 g, 0.33 mmol)의 교반된 현탁액에 이소부탄올 (0.03 mL, 0.33 mmol) 및 NaH (0.0132 g, 0.33 mmol)를 가한다. 생성된 용액을 질소하에 1 시간 동안 교반한다. 당해 반응물을 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 조 고체를 섬광 크로마토그래피 (SiO2, 2:1 헥산:에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 0.1088 g 76%). M.p. 166-169 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.78 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.84 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+.
C21H21ClN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 57.07; H, 5.01; N, 6.33.
실측치: C, 57.06; H, 4.78; N, 6.13.
실시예 336
2-(3-클로로페닐)-4-( t -부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 t-부탄올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.093 g, 66%). M.p. 232-235 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.18 (s, 9H), 3.30 (s, 3H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+. C21H21ClN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.26; H, 4.89; N, 6.47.
실측치: C, 58.21; H, 4.88; N, 6.28.
실시예 337
2-(3-클로로페닐)-4-(사이클로헥실옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다 지논
이소부탄올을 사이클로헥산올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.139 g, 92%). 반-고체; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.09-1.50 (m, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 5.19 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.07 (m, 2H). MS APCI+ 459 (M+H)+, 476 (M+H2O)+, APCI-458 (M)-, 493 (M+35)-.
C23H23ClN2O4S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 59.60; H, 5.11; N, 6.04.
실측치: C, 59.48; H, 4.86; N, 5.88.
실시예 338
2-(3-클로로페닐)-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 네오펜틸 알코올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.109 g, 74%). M.p. 151-153 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.78 (s, 9H), 3.29 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+.
C22H23ClN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.12; H, 5.19; N, 6.27.
실측치: C, 59.40; H, 5.31; N, 5.99.
실시예 339
2-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 3-메틸-1-부탄올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.229 g, 80.5%). M.p. 134-135 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.42-1.64 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.43 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.52-7.65 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+.
C22H23ClN2O4S에 대한 원소분석
분석치: c, 59.12; H, 5.19; N, 6.27.
실측치: C, 58.91; H, 5.12; N, 6.01.
실시예 340
2-(3-클로로페닐)-4-(3-옥틴-1-일옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 3-옥틴-1-올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.128 g, 77%). 오일. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.88 (m, 3H), 1.25-1.44 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 4.68 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.92 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 485 (M+H)+.
C25H25ClN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.94; H, 5.20; N, 5.78.
실측치: C, 61.82; H, 4.99; N, 5.57.
실시예 341
2-(3-클로로페닐)-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 N,N-(디메틸)에탄올아민으로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.111 g, 75%). M.p. 110-113 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 2.29 (bs, 6H), 2.68 (bs, 2H), 4.68 (t, J = 5 Hz, 2H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.07 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 448 (M+H)+.
C21H22ClN3O4S·0.50 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 55.19; H, 5.07; N, 9.19.
실측치: C, 55.24; H, 4.97; N, 9.07.
실시예 342
2-(3-클로로페닐)-4-[2-메틸-1-(1-메틸에틸)프로폭시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 2,4-디메틸-3-펜탄올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.075 g, 48%). 반-고체; 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.79 (m, 12H), 1.78-1.92 (m, J = 6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 5.40 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.17 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 475 (M+H)+, 492 (M+NH4)+.
C24H27ClN2O4S (0.75 H20)에 대한 원소분석
분석치: C, 59.00; H, 5.88; N, 5.78.
실측치: C, 58.83; H, 5.74; N, 5.52.
실시예 343
2-(3-클로로페닐)-4-(페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 페놀로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.053 g, 35%). M.p. 205-207 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.28 (s, 3H), 7.08 (m, 3H), 7.31 (m 2H), 7.50-7.64 (m, 3H), 7.73 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.40 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+.
C23H17ClN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.99; H, 3.78; N, 6.19.
실측치: C, 60.79; H, 3.65; N, 5.87.
실시예 344
2-(3-클로로페닐)-4-[3-(디메틸아미노)페닐]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 3-(디메틸아미노)페놀로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.057 g, 60%). M.p. 191-193; 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 2.85 (s, 6H), 3.27 (s, 3H), 6.36 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 7.51-7.63 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.39 (s, 1H). MS APCI+ 495 (M+H)+, APCI-, 495 (M)-, 590 (M+35)-.
C25H22ClN3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.54; H, 4.47; N, 8.47.
실측치: C, 60.04; H, 4.49; N, 8.26.
실시예 345
2-(3-클로로페닐)-4-(4-메톡시페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 4-메톡시페놀로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.080 g, 69%). M.p. 182-184 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.27 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.84 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 8.38 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 483 (M+H)+, 500 (M+NH4)+.
C24H19ClN2O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.64; H, 3.97; N, 5.80.
실측치: C, 59.86; H, 3.94; N, 5.62.
실시예 346
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3-클로로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 150 mg, 61%) . M.p. 116-117 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (d, 6H), 1.84, (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 4.2 (d, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.91 (d, 2H), 8.07 (d, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.
C21F2H20N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.06; H, 4.64; N, 6.45.
실시예 347
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 3-메틸-1-부탄올로 대체하여, 실시예 346의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 63 mg, 23%). M.p. 121-123 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (d, 6H), 1.48, (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 4.43 (t, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.
C22H22F2N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.92; H, 4.94; N, 6.25.
실측치:, C, 59.22; H, 4.97; N, 6.07.
실시예 348
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3-디플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 이소부탄올을 4-플루오로페놀로 대체하여, 실시예 346의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 168-170 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.39 (s, 3H), 7.15 (d, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.6 (m, 1H) 7.75 (m, 3H), 7.97 (t, 1H); 8.4 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 491 (M+H)+, 508 (M+NH4)+.
C23H14F4N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.33; H, 2.88; N, 5.71.
실측치:, C, 56.07; H, 2.94; N, 5.33.
실시예 349
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 네오펜틸 알코올로 대체하여, 실시예 346의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 1.18 g, 94%). M.p. 126-128 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (s, 9H), 3.3 (s, 3H), 4.1 (s, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.
C22H22F2N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.92; H, 4.94; N, 6.25.
실측치: C, 59.03; H, 5.03; N, 6.18.
실시예 350
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[2-(이소프로폭시)에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 2-(이소프로폭시)에탄올로 대체하여, 실시예 346의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 432 mg, 72%). M.p. 105-107 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 (d, 6H), 3.3 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.01 (m, 4H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)+, 482 (M+NH4)+.
C22H22F2N2O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.89; H, 4.77; N, 6.03.
실측치: C, 57.03; H, 4.65; N, 5.83.
실시예 351
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-메틸펜틸옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 3-메틸펜틸-1-올로 대체하여, 실시예 346의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 400 mg, 80%). M.p. 100-102 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (m, 6H), 1.05 (m, 1H), 1.28 (m, 3H) 1.6 (m, 1H), 3.3 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H) 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 463 (M+H)+, 480 (M+NH4)+.
C23H24F2N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.73; H, 5.23; N, 6.06.
실측치:, C, 59.78; H, 5.31; N, 6.00.
실시예 352
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-메틸-3-펜텐-1-일옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-5-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 4-메틸-3-펜텐-1-올로 대체하여, 실시예 346의 방법에 따라 표 제 화합물을 제조한다. (수율: 405 mg, 67.8%). M.p. 88-90 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.5 (d, 6H), 2.27 (m, 2H) 3.3 (s, 3H), 4.43 (t, 2H), 4.95 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+, 478 (M+NH4)+.
C23H22F2N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.99; H, 4.82; N, 6.08.
실측치: C, 59.88; H, 4.76; N, 5.84.
실시예 353
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[3-(메톡시)부톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 3-메톡시부틸-1-올로 대체하여, 실시예 346의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 350 mg, 68%) . M.p. 99-101 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (d, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.2 (m, 1H) 3.3 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H) 8.01 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)+, 482 (M+NH4)+.
C22H22F2N2O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.89; H, 4.77; N, 6.03.
실측치: C, 56.60; H, 4.83; N, 5.96.
실시예 354
2-(3-클로로페닐)-4-( N -메틸벤질아미노)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논:
N-메틸벤질아민 (67.5 mg, 0.56 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (3.7 mL)의 신속히 교반된 0 ℃ 혼합물에 n-BuLi 용액 (0.235 mL, 0.59 mmol, 헥산중 2.5 M)을 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분간 및 23 ℃에서 1 시간 동안 교반한다. 당해 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, 2-(3-클로로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (200 mg, 0.56 mmol)의 테트라하이드로푸란 (10 내지 15 mL) 용액을 반응 용기의 내벽을 따라 서서히 가한다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반하면서, 23 ℃로 서서히 가온하여 냉욕이 증발되도록 한다. 당해 반응물을 물로 급냉시키고, 과량의 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 당해 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 추가적 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (섬광 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:9)하여 2-(3-클로로페닐)-4-(N-메틸 벤질아미노)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다(수율: 145 mg, 58%).
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3-클로로페닐)-4-(N-메틸벤질아미노)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 143 mg, 95%). M.p. 60-85 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 4.63 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.32-7.48 (m, 5H), 7.60 (ddd, J = 7.2, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 480 (M+H)+.
실시예 355
2-(4-플루오로페닐)-4-(1-피페리디닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
-78 ℃로 냉각된, 피페리딘 (99.7 mg, 1.17 mmol) 및 톨루엔 (8 mL)의 다소 비균질한 용액에 n-BuLi 용액 (0.235 mL, 0.59 mmol, 헥산중 2.5 M)을 서서히 적가한다. -78 ℃에서,10 분간 교반한 후, 냉욕을 제거하고, 당해 혼합물을 추가로 1 시간 동안 23 ℃에서 교반한다. 2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (400 mg, 1.17 mmol)을 가열 건(gun)으로 여러 분획으로 나누어 톨루엔 (3 x 6-7 mL 분액)중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 주사기를 통해 리튬 아미드 용액 (-78 ℃로 냉각시킴)으로 옮긴다. 반응 용기의 내벽을 따라 서서히 가한다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반하면서, 23 ℃로 서서히 가온하여 냉욕이 증발되도록 한다. 당해 반응물을 물로 급냉시키고, 과량의 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 당해 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 추가적 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (섬광 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1:2)하여 2-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-4-피페리디노-3(2H)-피리다지논 440 mg(95%)을 수득한다.
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-4-피페리디노-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 10의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 165 mg, 98%). M.p. 80-100 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59 (br s, 6H), 2.59 (br s, 4H), 3.14 (s, 3H), 7.17 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 428 (M+H)+. CH2Cl2/C6H14중 분말 생성.
C22H22FN3O3S·0.25C6H14에 대한 원소분석
분석치: C, 62.85; H, 5.72; N, 9.35.
실측치: C, 62.46; H, 5.77; N, 9.13.
실시예 356
2-(4-플루오로페닐)-4-(1-피롤리디닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
피페리딘을 피롤리딘으로 대체하여, 실시예 355의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 107 mg, 82%). M.p. 192-195 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.80 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.40-3.49 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.47-7.60 (m, 5H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 414 (M+H)+.
C21H20FN3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.00; H, 4.87; N, 10.16.
실측치: C, 60.95; H, 4.94; N, 10.07.
실시예 357
2-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸페닐티오)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
EtOH (1.5 mL)중의, 실시예 333에서 제조된 2-(3-클로로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (0.0802 g, 0.15 mmol)의 교반된 현탁액에 티오크레졸 (0.019 g, 0.15 mmol) 및 K2CO3 (0.0203 g, 0.15 mmol)을 가한다. 당해 현탁액을 2.5 시간 동안 교반하면서, 50 ℃로 가열한다. 당해 혼합물을 일정하게 교반하면서 H2O에 붓는다. 생성된 침전물을 여과시키고, H2O로 수세한 후, 건조하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 0.060 g, 83%). M.p. 178-178 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 2.19 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 6.95 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.52-7.66 (m, 3H), 7.72 (m, 1H), 7.88 (m, 2H), 8.08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 483 (M+H)+, 500 (M+NH4)+.
C24H19ClN2O3S2·0.75 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 58.05; H, 4.16; N, 5.64.
실측치: C, 57.99; H, 3.69; N, 5.76.
실시예 358
2-(3-클로로페닐)-4-(2-피리딜티오)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
티오크레졸을 2-머캅토피리딘으로 대체하여, 실시예 357의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.061 g, 39%). M.p. 110-114 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.28 (s, 3H), 7.16 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.51-7.71 (m, 5H), 7.81 (m, 2H), 8.03 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.34 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 470 (M+H)+.
C22H16ClN3O3S2·0.50 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 55.16; H, 3.57; N, 8.77.
실측치: C, 54.88; H, 3.19; N, 8.59.

실시예 359
2-(3-클로로페닐)-4-(페닐메틸티오)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
THF (3.3 mL)중의, 실시예 333에서 제조된 2-(3-클로로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (0.175 g, 0.33 mmol)의 교반된 현탁액에 벤질 머캅탄 (0.04 mL, 0.33 mmol) 및 TEA (0.046 mL, 0.33 mmol)을 가한다. 생성된 용액을 질소하, 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 H2O에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (SiO2, 2:1 헥산:에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 0.136 g 85%). M.p. 142-145 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.31 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 8.01 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 483 (M+H)+, 500 (M+NH4)+.
C24H19ClN2O3S2에 대한 원소분석
분석치: C, 59.68; H, 3.96; N, 5.80.
실측치: C, 59.40; H, 4.11; N, 5.71.
실시예 360
2-(3-클로로페닐)-4-(2-푸릴메틸티오)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
벤질 머캅탄을 푸르푸릴 머캅탄으로 대체하여, 실시예 359의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.162 g, 100%). M.p. 140-149 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.31 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 6.37 (m, 1H), 7.50-7.67 (m, 6H), 7.77 (m, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.
C22H17ClN2O4S2에 대한 원소분석
분석치: C, 55.87; H, 3.62; N, 5.92.
실측치: C, 55.84; H, 3.61; N, 5.82.
실시예 361
2-(3-클로로페닐)-4-[2-(메틸프로필)티오]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
벤질 머캅탄을 2-메틸-1-프로판티올로 대체하여, 실시예 359의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.134 g, 91%). 오일. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.61 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.54-1.69 (m, 1H), 2.91 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 8.04 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.
C21H21ClN2O3S2 (0.50 H20)에 대한 원소분석
분석치: C, 55.07; H, 4.84; N, 6.11.
실측치: C, 54.70; H, 4.64; N, 5.85.
실시예 362
2-(3-클로로페닐)-4-(사이클로펜틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
THF (3.3 mL)중의, 실시예 333에서 제조된 2-(3-클로로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (0.175 g, 0.33 mmol)의 -78 ℃ 용액에 사이클로펜틸 마그네슘 클로라이드 (0.17 mL, 디에틸 에테르중 1.0 M)를 가한다. 생성된 용액을, 실온으로 가온하면서, 질소하에서 1시간 미만 동안 교반한다. 당해 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 생성된 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (SiO2, 2:1 에틸 아세테이트:헥산)을 사용하여 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 0.1328 g, 94%). M.p. 155-157 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.50 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 2.90 (m, J = 8 Hz, 1H), 3.26-3.37 (3H, H2O에 의해 방해), 7.49-7.63 (m, 3H), 7.71 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.
C22H21ClN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.60; H, 4.93; N, 6.53.
실측치: C, 61.48; H, 4.81; N, 6.22.
실시예 363
2-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸프로필)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 이소부틸 마그네슘 클로라이드로 대체하여, 실시예 362의 방법에 따라 오일인 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.132 g, 96%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.77 (d, J = 6 Hz, 6H), 2.08 (m, 1H), 2.54 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 8.11 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 417 (M+H)+ , 434 (M+NH4)+.
C21H21ClN2O3S·0.50 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 59.21; H, 5.20; N, 6.57.
실측치: C, 59.27; H, 5.40; N, 6.12.
실시예 364
2-(3-클로로페닐)-4-(사이클로헥실메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로펜틸 마그네슘 클로라이드를 사이클로헥실메틸 마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 362의 방법에 따라 오일의 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.0579 g, 38%). 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.66 (m, 2H), 1.03 (m, 3H), 1.50 (m, 6H), 1.61 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.27-3.42 (3H, H2O에 의해 방해), 7.50-7.66 (m, 3H), 7.75 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+.
C24H25ClN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.08; H, 5.51; N, 6.13.
실측치: C, 63.08; H, 5.47; N, 6.04.
실시예 365
2-(3-클로로페닐)-4-(2-사이클로헥실에틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로펜틸 마그네슘 클로라이드를 사이클로헥실에틸 마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 362의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.165 g, 94%). 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.76 (m, 3H), 0.99-1.21 (m, 5H), 1.31-1.62 (m, 8H), 2.42-2.56 (1H, DMSO에 의해 방해), 3.25-3.34 (2H, H2O에 의해 방해), 7.48-7.65 (m, 3H), 7.48-7.65 (m, 3H), 7.76 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+.
C25H27ClN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.75; H, 5.78; N, 5.95.
실측치: C, 63.48; H, 5.70; N, 5.67.
실시예 366
2-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 3-메틸부틸 마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 362의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.0221 g, 16%). M.p. 60-65 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.75 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.32-1.52 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 7.50-7.65 (m, 3H), 7.77 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+.
C22H23ClN2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 60.68; H, 5.43; H, 6.43.
실측치: C, 60.29; H, 5.60; N, 6.17.
실시예 367
2-(3-클로로페닐)-4-벤질-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 벤질 마그네슘 클로라이드로 대체하여, 실시예 362의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 174-177 ℃ (수율: 25.9 g, 57%). 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.30 (s, 3H), 3.91 (bs, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.51-7.64 (m, 3H), 7.72 (m, 3H), 8.07 (m, 2H), 8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.
C24H19ClN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.92; H, 4.25; N, 6.21.
실측치: C, 63.69; H, 4.28; N, 6.02.
실시예 368
2-(3-클로로페닐)-4-사이클로헥실-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로펜틸마그네슘 클로라이드를 사이클로헥실마그네슘 클로라이드로 대체하여, 실시예 362의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.099 g, 68%). M.p. 85-90 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.01-1.30 (m, 3H), 1.48-1.69 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.50-7.62 (m, 3H), 7.68 (m, 2H), 8.11 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+, 460 (M+NH4)+.
C23H23ClN2O3S (1.25 H20)에 대한 원소분석
분석치: C, 59.34; H, 5.52; N, 6.01.
실측치: C, 59.02; H, 5.24; N, 5.65.
실시예 369
2-(3-클로로페닐)-4-(4-플루오로벤질)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로펜틸마그네슘 클로라이드를 4-플루오로벤질 마그네슘 클로라이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.1895 g, 41%). M.p. 183-185 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.25-3.36 (3H, H2O에 의해 방해), 3.89 (bs, 2H), 6.97-7.09 (m, 4H), 7.50-7.64 (m, 3H), 7.71 (m, 3H), 8.06 (m, 2H), 8.11 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+.
C24H18ClFN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.47; H, 3.87; N, 5.97.
실측치: C, 61.23; H, 3.84; N, 5.77.
실시예 370
2-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로펜틸마그네슘 클로라이드를 p-톨릴마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 362의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 65 mg, 40.9%). M.p. 222-224 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 7.12 (t, 4H), 7.6 (m, 5H), 7.79 (t, 1H) 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.
C24H19ClN2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 63.92; H, 4.25; N, 6.21.
실측치: C, 62.99; H, 4.28; N, 5.85.
실시예 371
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 3-플루오로-4-메틸페닐마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 362의 방법에 따라 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조하여 메틸 설파이드 화합물을 수득한다.
상기 메틸 설파이드를 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다. (수율: 265 mg, 85.4%). M.p. 204-206 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.25 (br s, 3H), 3.08 (s, 3H), 6.83 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 1H), 7.41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.49-7.56 (m, 1H), 7.61-7.69 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+.
C24H17F3N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.28; H, 3.62; N, 5.96.
실측치: C, 61.07; H, 3.95; N, 5.56.
실시예 372
2-(3-클로로페닐)-4-(펜에틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3-클로로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 펜에틸 마그네슘 클로라이드로 대체한 다음, 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.100 g, 39%). M.p. 142-145 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 2.80 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 7.01 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.51-7.60 (m, 4H), 7.63 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.03 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)+, 482 (M+NH4)+.
C25H21ClN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 64.58; H, 4.55; N, 6.02.
실측치: C, 64.24; H, 4.50; N, 5.90.
실시예 373
2-(3-클로로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
373A. 2-(3-클로로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-브로모-3(2H)-피리다지논.
2-(4-플루오로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3- 클로로페닐)-4,5-디브로모-3(2H)-피리다지논 (실시예 207A)으로 부터 출발하고, 메탄올을 2-메틸-1-프로판올로 대체하여, 실시예 194B의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
373B. 2-(3-클로로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]- 3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-브로모-5-메톡시-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3-클로로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-브로모-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 4-플루오로벤젠붕소산을 3-플루오로-4-(메틸티오)벤젠붕소산 (실시예 72C)로 대체하여, 실시예 6의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
373C. 2-(3-클로로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
상기 메틸 설파이드 화합물 실시예 10의 방법에 따라 산화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 0.73 g, 100%). M.p. 180-183 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.82 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.30-3.39 (3H, H20에 의해 방해) 4.25 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.23 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.
C21H20ClFN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 55.94; H, 4.47; N, 6.21.
실측치: C, 55.73; H, 4.58; N, 6.01.
실시예 374
2-(3-클로로페닐)-4-(벤질옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
DMF (2.8 mL)중의 2-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 332) (0.100 g, 0.28 mmol)의 교반된 용액에 벤질 클로라이드 (0.32 mL, 0.28 mmol)를 가한다. 생성된 용액을 60 ℃로 밤새 가열하면서 교반한다. 당해 용매를 진공중에 제거하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트와 10% 시트르산사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 합한 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 (SiO2, 1:1 에틸 아세테이트:헥산)를 사용하여 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 0.096 g, 76%). M.p. 110-113 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.39 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.59-7.71 (m, 3H), 7.76 (m, 3H), 8.00 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+.
C24H19ClN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.73; H, 4.10; N, 6.00.
실측치: C, 62.00; H, 4.18; N, 5.93.
실시예 375
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-브로모-3(2H)-피리다지논 (실시예 194B)를 실시예 194C의 방법에 따라 2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 전환시킨 다음, 실시예 10의 방법에 따라 산화시킨다. 당해 메톡시 화합물을 실시예 332의 방법에 따라 NaOH로 처리하여, 2-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논로 전환시킨다. 당해 하이드록시 화합물을 실시예 333의 방법에 따라 p-톨루엔설포닐 클로라이드으로 처리하여, 2-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-토실옥시-3(2H)-피리다지논을 수득한다.
2-(3-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-토실옥시-3(2H)-피리다지논 대신 2-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-토실옥시-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 이소부탄올을 3-메틸-1-부탄올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.3932 g, 94%). M.p. 117-120 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.41-1.59 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.42 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+.
C22H23FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.38; H, 5.39; N, 6.51.
실측치: C, 61.42; H, 5.30; N, 6.40.
실시예 376
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3-클로로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-토실옥시-3(2H)-피리다지논을 2-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-4-토실옥시-3(2H)-피리다지논 (실시예 375에서 중간체로서 제조됨)로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.486 g, 100%). M.p. 121-128 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.78 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.84 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 4.20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.19 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 417 (M+H)+, 434 (M+NH4)+.
C21H21FN2O4S·0.50 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 59.28; H, 5.21; N, 6.58.
실측치: C, 59.49; H, 4.97; N, 6.34.
실시예 377
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로벤질)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-(4-플루오로페닐메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 1-요오도-4-플루오로벤젠과 반응시켜, 실시예 62의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.0881 g, 78%). M.p. 175-177 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.27-3.36 (3H, H2O에 의해 방해), 3.88 (bs, 2H), 6.98-7.09 (m, 4H), 7.34 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 8.06 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+.
C24H18F2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.71; H, 4.01; N, 6.19.
실측치: C, 63.61; H, 4.26; N, 6.03.
실시예 378
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로헥실마그네슘 클로라이드를 3-메틸부틸 마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.325 g, 69%). M.p. 151-154 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.75 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.32-1.51 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NH4) +. C22H23FN2O3S·0.50 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 62.39; H, 5.71; N, 6.61.
실측치: C, 62.04; H, 5.78; N, 6.46.
실시예 379
2-(테트라하이드로-2H-피라노-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
디옥산 (10 mL)중의, 실시예 11에 따라 제조된 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (172 mg, 0.5 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 수화물 (19 mg, 0.1 mmol)의 용액에 2,3-디하이드로피란 (2 mL)을 가한다. 당해 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 이어서, 당해 혼합물을 포화 NaHCO3의 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 진공중에 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 헥산-에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득한다(수율: 25 mg, 11%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.54 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 7.13 (7, J = 9 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)+.
실시예 380
2-(3-(4-플루오로페닐)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-브로모-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3-브로모페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 166)으로 부터 출발하고, 탄산나트륨을 불화세슘으로 대체하여, 실시예 4의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.62g, 62%). M.p. 222-225 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.24 (s, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.73-7.81 (m, 3H), 7.93 (m, 3H), 8.27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 515 (M+H)+, 532 (M+NH4)+.
C29H20F2N2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 67.10; H, 3.98; N, 5.35.
실측치: C, 66.93; H, 3.99; N, 5.17.
실시예 381
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-[3-플루오로-4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다 지논을 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-클로로-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 261의 방법에 따라 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 제조한다.
상기 메틸 설파이드를 1당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 메틸 설폭사이드를 수득한다. 당해 설폭사이드를 실시예 68의 방법에 따라 표제 화합물로 전환시킨다(수율: 196 mg, 28%). M.p. 144-145 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (s, 9H), 4.23 (s, 2H), 4.82 (q, J = 8 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (t, J = 8 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 438 (M+H)+.
C17H19F3N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 46.68; H, 4.38; N, 9.61.
실측치: C, 46.76; H, 4.30; N, 9.52.
실시예 382
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[3-플루오로-4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)- 페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설피닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 68의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 260 mg, 26%). M.p. 163-164 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.91 (septet, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.11 (br s, 2H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 8.02 (t, J = 8 Hz, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 424 (M+H)+, m/z 441 (M+NH4)+.
C16H17F4N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 45.39; H, 4.05; N, 9.92.
실측치: C, 59.89; H, 3.83; N, 8.61.
실시예 383
2-벤질-4-(4-플루오로벤질)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-벤질-4-(4-플루오로페닐메틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.5723 g, 34%). M.p. 120-123 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.83 (bs, 2H), 5.30 (bs, 2H), 6.95-7.06 (m, 4H), 7.28-7.40 (m, 5H), 7.48 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.95 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 450 (M+H)+, 467 (M+NH4)+.
C24H20FN3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 64.13; H, 4.48; N, 9.35.
실측치: C, 63.76; H, 4.71; N, 9.02.
실시예 384
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
-78 ℃에서, THF (30 mL)중의 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (130 mg, 0.3 mmol) 및 디-t-부틸아조디카복실레이트 (DBAD) (69 mg, 0.3 mmol)의 용액에 THF중의 리튬 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라지드 (0.9 mL, 0.9 mmol)의 1 N 용액을 적가한다. 첨가 후, 반응물을 추가로 -78 ℃에서 45 분간(또는 TLC에 의해 출발 물질의 소멸이 나타날때 까지) 교반한다. 반응물을 NH4Cl의 포화 용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 아세테이트 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시켜 조 부가물 220 mg을 수득한다.
상기 부가물을 THF (30 ML)중에 용해시키고, 실온에서 1 N NaOH (3 mL)로 5 시간 동안 처리한다. 나트륨 아세테이트 (NaOAc·3 H2O, 1.38 g, 10 mmol)를 가하고, 이어서 하이드록실아민-O-설폰산 (1.13 g, 10 mmol) 및 H2O (30 mL)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 당해 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 70 mg, 54%). M.p. 185-189 ℃. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5.33 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.40 (m, 7H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+.
C23H18FN3O3S·0.75 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 61.65; H, 4.26; N, 9.04.
실측치: C, 61.67; H, 4.61; N, 8.66.
실시예 385
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 108로 부터의 생성물을 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물인 설폰아미드로 전환시킨다. (수율: 65 mg, 28.8%). M.p. 227-229 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.08-7.17 (m, 4H), 7.36 (t, J = 3 Hz, 2H), 7.47 (br s, 2H), 7.61-7.69 (m, 2H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+.
C24H15F2N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.02; H, 3.30; N, 9.24.
실측치: C, 57.84; H, 3.34; N, 9.01.
실시예 386
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 371로 부터의 생성물을 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물인 설폰아미드로 전환시킨다. (수율: 45 mg, 28%). M.p. 198-200 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.47 (br s, 2H), 7.52-7.69 (m, 2H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82-7.89 (m, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)+, 489 (M+NH4)+.
실시예 387
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 250으로 부터의 생성물을 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물인 설폰아미드로 전환시킨다. (수율: 185 mg, 46%). M.p. 187-188 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (br s, 3H), 6.87 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.16 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.46 (br s, 2H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+, 471 (M+NH4)+.
C23H17F2N3O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 60.36; H, 3.87; N, 9.19.
실측치: C, 60.30; H, 4.26; N, 8.83.
실시예 388
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 109로 부터의 생성물을 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물인 설폰아미드로 전환시킨다(수율: 110 mg, 45.7%). M.p. 224-226 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.86 (br s, 2H), 6.89-7.03 (m, 4H), 7.19-7.30 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.56-7.66 (m, 1H), 7.79 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 474 (M+H)+, 491 (M+NH4)+.
C22H14F3N3O4S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 55.32; H, 2.93; N, 8.80.
실측치: C, 55.26; H, 3.11; N, 8.58.
실시예 389
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 247로 부터의 생성물을 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물인 설폰아미드로 전환시킨다(?B>?/B>율: 230 mg, 38%). M.p. 243-245 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (br s, 3H), 6.94-7.09 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 4H), 7.60 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.68-7.75 (m, 1H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (dd, J = 6 Hz, 3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+.
C23H16ClF2N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.67; H, 3.29; N, 8.63.
실측치: C, 56.81; H, 3.35; N, 8.95.
실시예 390
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 245의 메틸 설폰 생성물을 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물인 설폰아미드로 전환시킨다. (수율: 78 mg, 28.3%). M.p. 202-204 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.83-6.91 (m, 2H), 7.14-7.25 (m, 3H), 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.0 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+, 471 (M+NH4)+.
C23H17F2N3O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 60.36; H, 3.77; N, 9.19.
실측치: C, 60.24; H, 3.93; N, 9.25.
실시예 391
2-(3-클로로페닐)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 244의 메틸 설폰 생성물을 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물인 설폰아미드로 전환시킨다. (수율: 125 mg, 39%). M.p. 187-188 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.85-6.92 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.64 (dt, J = 7 Hz, 3 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 470 (M+H)+, 487 (M+NH4)+.
C23H17ClFN3O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 58.32; H, 3.65; N, 8.88.
실측치: C, 58.27; H, 3.91; N, 8.62.
실시예 392
2-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 366)으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.0756 g, 16%). M.p. 167-170 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.78 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.47 (5H, 헥산에 의해 방해), 7.51-7.65 (m, 4H), 7.68 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.98 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.60 (bs, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 432 (M+H)+, 449 (M+NH4)+.
C21H22ClN3O3S (0.25 H20)에 대한 원소분석
분석치: C, 57.79; H, 5.19; N, 9.62.
실측치: C, 57.78; H, 5.02; N, 9.40.
실시예 393
2-(3-클로로페닐)-4-(펜에틸)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3-클로로페닐)-4-(펜에틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 372)으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.075 g, 17%). 반-고체; 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 2.80 (m, 4H), 3.29-3.42 (3H, H2O에 의해 방해), 6.96 (m, 2H), 7.14-7.28 (m, 3H), 7.46-7.68 (m, 7H), 7.78 (m, 1H), 7.92 (m, 2H), 8.01 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH4)+.
C24H20ClN2O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 61.27; H, 4.39; N, 8.93.
실측치: C, 61.18; H, 4.68; N, 8.58.
실시예 394
2-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 339)으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.575 g, 18%). M.p. 137-139 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.81 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.49 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 4.42 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.44-7.65 (m, 5H), 7.76 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 448 (M+H)+, 465 (M+NH4)+.
C21H22ClN3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.31; H, 4.95; N, 9.38.
실측치: C, 56.02; H, 4.82; N, 9.31.
실시예 395
2-(3-클로로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3-클로로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 335)으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. ( 수율: 0.0458 g, 25%). M.p. 80-85 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.80 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.74-1.92 (m, 3H), 4.20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.49-7.64 (m, 5H), 7.76 (m, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.21 (m, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M+H)+, 451 (M+NH4)+.
C20H20ClN3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 55.36; H, 4.65; N, 9.68.
실측치: C, 55.12; H, 4.58; N, 9.42.
실시예 396
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 378)으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (0.090 g 21%). M.p. 180-183 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.78 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.49 (m, 5H), 7.36 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.62-7.73 (m, 4H), 7.98 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 416 (M+H)+, 433 (M+NH4)+.
C21H22FN3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.71; H, 5.34; N, 10.11.
실측치: C, 60.37, H, 5.36, N, 9.84.
실시예 397
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 376)으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.024 g, 6%). M.p. 132-136 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.83 (m, 1H), 4.19 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 418 (M+H)+, 435 (M+NH4)+.
C20H20FN3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 57.54; H, 4.83; N, 10.07.
실측치: C, 57.26; H, 5.00; N, 9.78.
실시예 398
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 375)으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.051 g, 18%). 황색 오일. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.80 (d, J = 5 Hz, 6H), 1.47 (m, 3H), 4.42 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.60 (bs, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 432 (M+H)+, 449 (M+NH4)+.
C21H22FN3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.46; H, 5.14; N, 9.74.
실측치: C, 58.16; H, 5.21; N, 9.57.
실시예 399
2-( t -부틸)-4-(3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 330C에서 제조된 2-(t-부틸)-4-(3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 1당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 상응하는 메틸 설폭사이드로 산화시킨다. 당해 설폭사이드를 실시예 68의 방법에 의해 표제 화합물인 설폰아미드로 전환시킨다(수율: 1.25 g, 54%). M.p. 153-155℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 6 Hz, 2H), 1.49-1.69 (m, 1H), 1.70 (s, 9H), 4.37 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 394 (M+H)+.
C19H27N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 57.99; H, 6.91; N, 10.67.
실측치: C, 58.11; H, 6.71; N, 10.58.
실시예 400
2-(3,4-디플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-4-(4-플루오로페닐)-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 182)으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 950 mg, 54%). M.p. 177-181 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (bs, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.27 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 458 (M+H)+, 475 (M+NH4)+.
C22H14F3N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 57.77; H, 3.08; N, 9.19.
실측치:, C, 57.22; H, 3.28; N, 8.99.
실시예 401
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 380 mg, 47%). M.p. 208-210 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (bs, 2H) 7.51 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.6 (t, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.94 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 474 (M+H)+, 491 (M+NH4)+.
C22H14F2Cl2N3O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 55.76; H, 2.98; N, 8.87.
실측치: C, 56.05; H, 3.42; N, 8.65.
실시예 402
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로-3-메틸페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 105 mg, 27%). M.p. 243-245 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.2 (s, 3H), 7.01 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.47 (bs, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.26 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)+, 489 (M+NH4)+.
C24H17F3N2O3S·0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 58.59; H, 3.42; N, 8.91.
실측치: C, 57; H, 4.23; N, 8.89.
실시예 403
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 35 mg, 42%). M.p. 169-171 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (d, 6H), 1.84, (m, 1H), 4.2 (d, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.91 (d, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+, 453 (M+NH4)+.
C20H19F2N3O4S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 55.17; H, 4.40; N, 9.65.
실측치: C, 54.19; H, 4.25; N, 9.35
실시예 404
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 58 mg, 52%). M.p. 171-173 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, 6H), 1.4, (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (m, 1H) 8.05 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M+H)+, 451 (M+NH4)+.
C21H21F2N3O3S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 58.19; H, 4.88; N, 9.69.
실측치: C, 57.69; H, 5.01; N, 9.18.
실시예 405
2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 102 mg, 61.8%). M.p. 154-156 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, 6H), 1.4, (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 7.54 (s, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.93 (dd, 1H), 8.05 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 450 (M+H)+, 468 (M+NH4)+. C22H22FN2O3SCl·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 58.86; H, 4.94; N, 6.24.
실측치: C, 59.23; H, 5.12; N, 6.00.
실시예 406
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 310 mg, 38%). M.p. 173-175 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.8 (s, 9H), 3.3 (s, 3H), 4.1 (s, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 450 (M+H)+, 467 (M+NH4)+. C21H21F2N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.12; H, 4.71; N, 9.35.
실측치:, C, 55.83; H, 4.73; N, 9.08.
실시예 407
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[3-플루오로-4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 400의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 125 mg, 31%). M.p. 224-226 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (d, 4H), 7.51 (m, 1H), 7.6 (m, 2H) 7.75 (m, 4H), 7.9 (t, 1H); 8.4 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 492 (M+H)+, 509 (M+NH4)+.
C22H13F4N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 53.77; H, 2.67; N, 8.55.
실측치:,; C, 53.33; H, 2.84; N, 8.22
실시예 408
2-(3,3-디플루오로-2-프로페닐)]-4-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 72의 방법에 따라 제조된 중간체, 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[3-플루오로-4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 1당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 메틸 설폭사이드를 수득하고, 이를 실시예 68의 방법에 따라 설폰아미드로 전환시킨다. 3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 1,3-디브로모-1,1-디플루오로프로판으로 대체하고, 4당량의 탄산칼륨을 사용하여, 당해 설폰아미드 물질을 실시예 11의 방법에 따라 N-탈벤질화하고, 실시예 127의 방법에 따라 N-알킬화시켜 표제 화합물을 수득한다(수율: 120 mg, 27%). M.p. 180-183 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.71 (dt, J = 15 Hz, 7.5 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)+.
C19H13F4N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 51.93; H, 2.98; N, 9.56.
실측치: C, 51.71; H, 3.15; N, 9.28.
실시예 409
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[2-(2-프로폭시)에톡시]-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[2-(2-프로폭시)에톡시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 110 mg, 34%). M.p. 54-56 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.0 (d, 6H), 3.43 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.95 (m, 4H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH4)+.
C21H21F2N3O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 54.19; H, 4.55; N, 9.03.
실측치: C, 54.29; H, 4.67; N, 8.95.
실시예 410
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-메틸-3-펜테닐옥시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-메틸-3-펜테닐옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. M.p. 70-73 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.5 (d, 6H), 2.27 (m, 2H) 4.43 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2 H, 2H), 8.2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 462 (M+H)+, 479 (M+NH4)+.
C22H21F2N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 57.26; H, 4.59; N, 9.11.
실측치: C, 56.96; H, 4.70; N, 9.01.
실시예 411
2-(3-클로로페닐)-4-(3-플루오로페녹시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 3-플루오로페놀으로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.034 g, 22%). M.p. 178-180 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.27 (s, 3H), 6.88-7.00 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.43 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 488 (M+H)+.
C23H16ClFN2O4S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 58.10; H, 3.49; N, 5.89.
실측치: C, 58.04; H, 3.59; N, 5.80.
실시예 412
2-(3-클로로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[3-플루오로-4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3-클로로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)- 피리다지논으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.019 g, 10%). M.p. 157-159 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.81 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.86 (m, 1H), 4.24 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.91 (m, 1H), 8.23 (s, 1H).
C21H19ClFN3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 53.16; H, 4.24; N, 9.30.
실측치: C, 53.02; H, 4.43; N, 9.10.
실시예 413
2-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸펜틸옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 4-메틸-1-펜탄올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.137 g, 90%). M.p. 139-140 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.74 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.03 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 4.40 (t, J = 5 Hz, 2H), 7.51-7.60 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+, 478 (M+NH4)+.
C23H25ClN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.95; H, 5.97; N, 6.08.
실측치: C, 59.62; H, 5.63; N, 5.86.
실시예 414
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸펜틸옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3-클로로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(4-플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 이소부탄올을 4-메틸-1-펜탄올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.128 g, 85%). M.p. 123-125 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.74 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.03 (m, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 4.39 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+.
C23H25FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 62.14; H, 5.67; N, 6.30.
실측치: C, 62.28; H, 5.59; N, 6.25.
실시예 415
2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3-클로로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여, 실시예 332의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 2.022 g, 97%). 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3.28 (s, 3H), 7.38 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 8.03 (m, 4H), 8.22 (s, 1H). MS (APCI-+Q1MS) 361 (M+H)+, (-Q1MS) 359 (M-H)-.
실시예 416
2-(4-플루오로페닐)-4-사이클로프로필메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3-클로로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(4-플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하고, 이소부탄올을 사이클로프로필메탄올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.117 g, 83%). M.p. 166-167 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.22 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 4.30 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NH4)+.
C23H25ClN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.86; H, 4.62; N, 6.76.
실측치: C, 60.76; H, 4.72; N, 6.61.
실시예 417
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-사이클로프로필-1-에톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3-클로로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(4-플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하고, 이소부탄올을 2-사이클로프로판 에탄올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.1472 g, 100%). M.p. 111-117 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ -0.01 (m, 2H), 0.31 (m, 2H), 0.60 (m, 1H), 1.49 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 4.48 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.17 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.
C22H21FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.67; H, 4.94; N, 6.54.
실측치: C, 61.59; H, 5.02; N, 6.45.
실시예 418
2-(3-클로로페닐)-4-사이클로프로판메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 사이클로프로판 메탄올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.0917 g, 64%). M.p. 158-161 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.22 (m, 2H), 0.46 (m, 2H), 1.13 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 4.31 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 8.23 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+.
C21H19ClN2O4S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 57.92; H, 4.51; N, 6.43.
실측치: C, 57.86; H, 4.35; N, 6.27.
실시예 419
2-(3-클로로페닐)-4-(2-사이클로프로판-1-에톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 2-사이클로프로판 에탄올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.114 g, 78%). M.p. 124-128 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.00 (m, 2H), 0.32 (m, 2H), 0.61 (m, 1H), 1.49 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.50 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+.
C22H21ClN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.39; H, 4.76; N, 6.30.
실측치: C, 58.92; H, 4.94; N, 6.15.
실시예 420
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸펜틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3-클로로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(4-플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하고, 사이클로프로필 마그네슘 클로라이드를 4-메틸펜탄-1-마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 362의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.165 g, 99%). M.p. 112-115 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.75 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.07 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.32-1.53 (m, 3H), 2.45 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.76 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.10 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)+. 446 (M+NH4)+.
C23H25FN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 64.47; H, 5.88; N, 6.54.
실측치: C, 64.44; H, 5.90; N, 6.49.
실시예 421
2-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸펜틸)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
사이클로프로필 마그네슘 클로라이드를 4-메틸펜탄-1-마그네슘 브로마이드로 대체하여, 실시예 362의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 165 mg, 98%). 오일. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 0.76 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.07 (m, 2H), 1.33-1.55 (m, 3H), 2.45 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 7.51-7.65 (m, 4H), 7.76 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+.
C23H25ClN2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 62.06; H, 5.66; N, 6.30.
실측치: C, 61.86; H, 5.64; N, 6.18.
실시예 422
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸-2-부텐옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3-클로로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(4-플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하고, 이소부탄올을 3-메틸-2-부텐-1-올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.1284 g, 88%). M.p. 128-132 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.58 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.95 (d, J = 7 Hz, 2H), 5.31 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.
C22H21FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.67; H, 4.94; N, 6.54.
실측치: C, 61.41; H, 4.95; N, 6.47.
실시예 423
2-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸-2-부텐옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 3-메틸-2-부텐-1-올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.119 g, 81%). M.p. 113-115 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.58 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.96 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.89 (m, 2H), 8.07 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (APCI+Q1MS) 445 (M+H)+, (APCI-Q1MS) 479 (M+35)-.
C22H21ClN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.39; H, 4.76; N, 6.30.
실측치: C, 59.14; H, 4.66; N, 6.16.
실시예 424
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-메틸-3-펜테닐옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3-클로로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(4-플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하고, 이소부탄올을 4-메틸-2-펜텐-1-올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.1165 g, 77%). M.p. 111-114 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.46 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 2.26 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 4.43 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.96 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+, 460 (M+NH4) +.
C23H23FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 62.43; H, 5.24; N, 6.33.
실측치: C, 62.32; H, 5.30; N, 6.25.
실시예 425
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸-3-부텐옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3-클로로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(4-플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하고, 이소부탄올을 3-메틸-3-부텐-1-올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.1327 g, 91%). M.p. 109-111 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.61 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.56 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.63 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.19 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.
C22H21FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.67; H, 4.94; N, 6.54.
실측치: C, 61.50; H, 5.00; N, 6.45.
실시예 426
2-(3-클로로페닐)-4-(4-메틸-3-펜테닐옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 4-메틸-3-펜텐-1-올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 0.1149 g, 76%). M.p. 110-111 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.47 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.44 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.96 (m, 1H), 7.52-7.64 (m, 3H), 7.75 (m, 1H), 7.91 (M, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 459 (M+H)+, 476 (M+NH4)+.
C23H23ClN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 60.19; H, 5.05; N, 6.10.
실측치: C, 60.06; H, 4.90; N, 5.96.
실시예 427
2-(3-클로로페닐)-4-(3-메틸-3-부텐옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소부탄올을 3-메틸-3-부텐-1-올로 대체하여, 실시예 335의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 0.1159 g, 79%). M.p. 110-112 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 1.62 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.57 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.63 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 7.51-7.64 (m, 3H), 7.76 (m, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+.
C22H21ClN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.39; H, 4.76; N, 6.30.
실측치: C, 59.27; H, 4.68; N, 6.18.
실시예 428
2-(4-플루오로페닐)-4-(1,5-헥사디에닐-3-옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-에틸-1-헥산올을 1,5-헥사디엔-3-올로 대체하여, 실시예 178의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 150 mg, 85%). M.p. 104-105 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 5.00 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 5,64 (m, 2H), 7.36 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 441 (M+H)+; (APCI-) m/z 475 (M+Cl)-.
C23H21FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 62.71; H, 4.80; N, 6.35.
실측치: C, 62.96; H, 4.93; N, 5.85.
실시예 429
2-(4-플루오로페닐)-4-(5-메틸-2-헥실옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-에틸-1-헥산올을 5-메틸-2-헥산올로 대체하여, 실시예 178의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 150 mg, 82%). M.p. 102-103 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.04 (m, 2H), 1.14 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.40 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 5.12 (m, 1H), 7.36 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 459 (M+H)+; (APCI-) m/z 493 (M+Cl)-.
C24H27FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 62.86; H, 5.93; N, 6.10.
실측치: C, 62.83; H, 5.99; N, 6.07.
실시예 430
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-에틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-에틸-1-헥산올을 2-에틸-1-부탄올로 대체하여, 실시예 178의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 140 mg, 80%). M.p. 107-108 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.20 (4중선, J = 7 Hz, 4H), 1.40 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.29 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 445 (M+H)+; (APCI-) m/z 479 (M+Cl)-.
C23H25FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 62.14; H, 5.66; N, 6.30.
실측치: C, 62.05; H, 5.86; N, 6.30.
실시예 432
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-티오이소프로필-1-에톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]- 3(2H)-피리다지논
2-에틸-1-헥산올을 2-(이소프로필티오)에탄올로 대체하여, 실시예 178의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 138 mg, 74%). M.p. 137-139 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (d, J = 7 Hz, 6H), 2.77 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.88 (4중선, J = 7 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.58 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 463 (M+H)+.
C22H23FN2O4S2에 대한 원소분석
분석치: C, 57.12; H, 5.01; N, 6.05.
실측치: C, 56.82; H, 4.91; N, 5.99.
실시예 433
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸티오-1-헥실옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-에틸-1-헥산올을 3-(메틸티오)-1-헥산올로 대체하여, 실시예 178의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 155 mg, 79%). M.p. 90-92 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.30 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.55 (m, 2H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 491 (M+H)+; (APCI-) m/z 525 (M+Cl)-.
C24H27FN2O4S2에 대한 원소분석
분석치: C, 58.75; H, 5.54; N, 5.70.
실측치: C, 58.66; H, 5.54; N, 5.66.
실시예 434
2-(4-플루오로페닐)-4-(2-메틸-4-펜테닐-1-옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-에틸-1-헥산올을 2-메틸-4-펜텐-1-올로 대체하여, 실시예 178의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 135 mg, 76%). M.p. 106-107 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.78 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 443 (M+H)+; (APCI-) m/z 477 (M+Cl)-.
C23H23FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 62.42; H, 5.23; N, 6.33.
실측치: C, 62.13; H, 5.12; N, 6.22.
실시예 435
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-트리플루오로메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
THF (25 mL)중의 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피다지논 (189mg, 0.5 mmol), Ph3P (262 mg, 1 mmol) 및 3-트리플루오로메틸-1-부탄올 (66 mg, 0.5 mmol)의 용액에 THF (5 mL)중의 DIAD (0.2 mL, 1 mmol)의 용액을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 헥산-에틸 아세테이트)하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 180 mg 71%). M.p. 126-128 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 4.46 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 503 (M+H)+; (APCI-) m/z 537 (M+Cl)-.
C22H19F5N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 52.59; H, 3.81; N, 5.57.
실측치: C, 52.70; H, 3.73; N, 5.63.
실시예 436
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-에톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 2-에틸-1-헥산올을 에탄올로 대체하여, 실시예 178의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 25 mg, 12%). M.p. 121-123 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.51 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 407 (M+H)+; (APCI-) m/z 441 (M+Cl)-.
C19H16F2N2O4S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 55.53; H, 4.04; N, 6.81.
실측치: C, 55.58; H, 4.21; N, 6.61.
실시예 437
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-메틸-1-펜틸옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 2-에틸-1-헥산올을 4-메틸-1-펜탄올로 대체하여, 실시예 178의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 120 mg, 52%). M.p. 98-99 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.02 (m, 2H), 1.29 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.40 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 463 (M+H)+; (APCI-) m/z 497 (M+Cl)-.
C23H24F2N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.72; H, 5.23; N, 6.05.
실측치: C, 59.57; H, 5.28; N, 6.01.
실시예 438
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-메틸-2-펜틸옥시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 2-에틸-1-헥산올을 4-메틸-2-펜탄올로 대체하여, 실시예 178의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 115 mg, 50%). M.p. 132-133 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 (d, J = 7 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 5.31 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 463 (M+H)+; (APCI-) m/z 497 (M+Cl)-.
C23H24F2N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.72; H, 5.23; N, 6.05.
실측치: C, 59.44; H, 5.26; N, 5.99.
실시예 439
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-사이클로펜틸-1-에톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 2-에틸-1-헥산올을 2-사이클로펜틸-1-에탄올로 대체하여, 실시예 178의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 115 mg, 60%). M.p. 100-101 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.57 (m, 7H), 3.30 (s, 3H), 4.42 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 475 (M+H)+; (APCI-) m/z 509 (M+Cl)-.
C24H24F2N2O4S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 60.17; H, 5.15; N, 5.84.
실측치: C, 60.12; H, 5.14; N, 5.76.
실시예 440
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-사이클로펜트-2-에닐-1-에톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 2-에틸-1-헥산올을 2-사이클로펜트-2-에닐-1-에탄올로 대체하여, 실시예 178의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 95 mg, 48%). M.p. 126-127 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (m, 1H), 1.57 (6중선, J = 7 Hz, 1H), 1.69 (6중선, J = 7 Hz, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 4.45 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 473 (M+H)+; (APCI-) m/z 507 (M+Cl)-.
C24H22F2N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.00; H, 4.69; N, 5.92.
실측치: C, 60.76; H, 4.65; N, 5.80.
실시예 441
2-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
에탄올 (200 mL)중의, 실시예 46로 부터의 생성물, 2-펜아실-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (700 mg, 1.5 mmol) 및 붕수소화나트륨(69 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공중에 농축시고, 잔사를 에틸 아세테이트와 2 N 수성 염산사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨다. 여액을 진공중에 농축시 담황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로 부터 결정화시켜 백색 결정의 표제 화합물을 수득한다. (수율: 540 mg, 78%). M.p. 205-207 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.07 (s, 3H), 3.75 (br s, 1H), 4.63-4.47 (m, 2H), 5.33 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)+.
C25H21FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 64.64; H, 4.55; N, 6.03.
실측치: C, 64.34; H, 4.66; N, 5.93.
실시예 442
2-(2-메톡시-2-페닐에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
무수 DMF (16 mL)중의, 실시예 441로 부터의 생성물, 2-(2-하이드록시-2-페닐-에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (210 mg, 0.45 mmol), 요오도메탄 (56 ㎕, 0.90 mmol), 및 수소화나트륨 (18 mg, 0.59 mmol)의 80% 오일 분산액의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 2 N 수성 염산사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨다. 여액을 진공중에 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 70:30 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 진공중에 농축시킨 다음, 잔사를 헥산으로 연마하여 표제 화합물을 수득한다(수율: 75 mg, 34.7%). M.p. 135-137 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.07 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 4.33-4.52 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.31-7.50 (m, 7H), 7.87 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 479 (M+H)+.
C26H23FN2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 65.25; H, 4.84; N, 5.85.
실측치: C, 64.98; H, 4.83; N, 5.81.
실시예 443
2-(2-메톡시이미노-2-페닐에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
메탄올 (100 mL)중의, 실시예 46으로 부터의 생성물, 2-펜아실-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (220 mg, 0.476 mmol), 메톡실아민 하이드로클로라이드 (318 mg, 3.8 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (518 mg, 3.8 mmol)의 혼합물을 환류하에 48 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공중에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 포화 수성 염화암모늄사이에 분배시킨다. 유기 층을 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨다. 여액을 진공중에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 70:30 헥산/에틸 아세테이트)로 정제한다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 메탄올/물로 부터 결정화시켜 표제 화합물을 E 및 Z 옥심의 혼합물로서 수득한다(수율: 82 mg, 35%). M.p. 95-99 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.03 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.94 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.60-7.67 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 492 (M+H)+.
C26H22FN3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 63.53; H, 4.51; N, 8.54.
실측치: C, 63.40; H, 4.51; N, 8.31.
실시예 444
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-메틸펜틸)-5-[3-플루오로-4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
3,4-디플루오로벤질 브로마이드를 1-브로모-4-메틸펜탄으로 대체하여, 실시예 255의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 145 mg, 58%). M.p. 111-113 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, 6H), 1.09 (m, 2H), 1.4 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 7.61 (m, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.81 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.1 (d, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+. C23H24F2N2O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 61.87; H, 5.42; N, 6.27.
실측치: C, 61.76; H, 5.55; N, 6.11.
실시예 445
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 347)으로 대체하여, 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 248 mg, 42%). M.p. 149-151 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.8 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.54 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 450 (M+H)+, 467 (M+NH4)+.
C21H21F2N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.12; H, 4.71; N, 9.35.
실측치:, C, 56.12; H, 4.67; N, 9.15.
실시예 446
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 90C에서 제조된 중간체, 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-하이드록시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 실시예 90D의 방법에 따라 2,2-디메틸-프로판올과 반응시켜 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다. 당해 생성물을 1 당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 메틸 설폭사이드를 수득한다. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2,2-디메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설피닐)페닐]-3(2H)-피리다지논로 대체하여 실시예 68의 방법에 따라 상기 설폭사이드를 표제 화합물로 전환시킨다(수율: 125 mg, 53%). M.p. 123-124 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.82 (s, 9H), 4.18 (s, 2H), 4.82 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 420 (M+H)+.
C17H20F3N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 48.68; H, 4.80; N, 10.01.
실측치: C, 48.76; H, 4.77; N, 9.94.
실시예 447
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
이소프로판올을 3-메틸-1-부탄올로 대체하여, 실시예 83의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 65 mg, 85%). M.p. 111-113 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 4.54 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.83 (q, J = 9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H); MS (DCI-NH3) m/z 419 (M+H)+.
C18H21F3N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 51.66; H, 5.05; N, 6.69.
실측치: C, 51.91; H, 5.06; N, 6.56.
실시예 448
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 90C에서 제조된 중간체, 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-하이드록시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 실시예 90D의 방법에 따라 3-메틸-1-부탄올과 반응시켜 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다. 생성물을 1당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 메틸 설폭사이드를 수득한다. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설피닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여 실시예 68의 방법에 따라 상기 설폭사이드를 표제 화합물로 전환시킨다(수율: 65 mg, 50%). M.p. 123-124 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.84 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.52 (q, J = 6 Hz, 2H), 1.60 (h, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.83 (q, J = 9 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 420 (M+H)+.
C17H20F3N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 48.68; H, 4.80; N, 10.01.
실측치: C, 48.86; H, 4.83; N, 9.92.
실시예 449
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 90C에서 제조된 중간체, 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-하이드록시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 실시예 90D의 방법에 따라 2-메틸-1-프로판올과 반응시켜 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다. 생성물을 1당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 메틸 설폭사이드를 수득한다. 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)-페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설피닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여 실시예 68의 방법에 따라 상기 설폭사이드를 표제 화합물로 전환시킨다(수율: 120 mg, 40%). M.p. 170-172 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.9 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.88 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H); MS (DCI-NH3) m/z 406 (M+H)+.
C16H18F3N3O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 47.4; H, 4.47; N, 10.36.
실측치: C, 47.48; H, 4.36; N, 10.25.
실시예 450
2-(2,3,3-트리플루오로프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 4의 생성물, 2-벤질-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 실시예 11의 방법에 따라 N-탈벤질화시켜 4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 수득한다. 당해 중간체를 1당량의 1-메틸설포닐-옥시-2,3,3-트리플루오로-2-프로펜 (실시예 88A)과 혼합한 후, 1당량의 탄산세슘과 혼합한다. 반응 혼합물을 50 ℃로 5 시간 동안 가열한다. 수성 후처리에 이어, 크로마토그래피하여 2-(2,3,3-트리플루오로프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논 (650 mg, 63%)을 수득한다. 생성물을 1당량의 메타-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 메틸 설폭사이드를 수득하고, 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(2,3,3-트리플루오로프로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설피닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여 실시예 68의 방법에 따라 이를 표제 화합물로 전환시킨다(수율: 65 mg, 35%). M.p. 190-193℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.07 (s, 2H), 5.10 (dt, J = 21 Hz, J = 3 Hz, 2H), 7.05 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H). MS (ESI-NH3) m/z 456 (M-H)+.
C19H12F5N3O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 49.89; H, 2.64; N, 9.18.
실측치: C, 49.89; H, 2.73; N, 9.03.
실시예 451
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-에틸-1-헥산올을 3-메틸-1,3-부탄디올으로 대체하여 실시예 178의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 110 mg, 61%), M.p. 133-134 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (s, 6H), 1.72 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.53 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 447 (M+H)+; (APCI-) m/z 481 (M+Cl)-.
C22H23FN2O5S·0.25 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 58.59; H, 5.25; N, 6.21.
실측치: C, 58.42; H, 5.00; N, 6.02.
실시예 452
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-하이드록시-2-메틸-1-프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-토실옥시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 2-에틸-1-헥산올을 2-메틸-1,2-프로판디올로 대체하여 실시예 178의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 55 mg, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 451 (M+H)+; (APCI-) m/z 485 (M+Cl)-.
C21H20F2N2O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 55.99; H, 4.47; N, 6.21.
실측치: C, 56.00; H, 4.48; N, 5.87.
실시예 453
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
표제 화합물을 미반응 출발 물질의 산화 산물로서 실시예 233의 반응 혼합물로 부터 분리한다(수율: 22 mg, 8%). M.p. 113-115 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.3 (s, 3H), 4.1 (s, 3H), 7.53 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.2 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 393 (M+H)+, 410 (M+NH4)+.
C18H14F2N2O4S에 대한 원소분석
분석치: C, 55.10; H, 3.60; N, 7.14.
실시예 454
2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-[(디메틸아미노)-메틸렌]아미노설포닐페닐]-3(2H)-피리다지논
표제 화합물을 용매, N,N-디메틸포름아미드와의 반응으로 부터 생성된 생성물로서 실시예 125의 반응 혼합물로 부터 분리한다(수율: 53 mg, 16%). M.p. 194-196 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 581 (M+H)+.
C26H18F6N4O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 53.79; H, 3.12; N, 9.65.
실측치: C, 53.50; H, 3.24; N, 9.56.
실시예 455
2-(2,4-디플루오로벤질)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-[(디메틸아미노)메틸렌]-아미노설포닐페닐]-3(2H)-피리다지논
표제 화합물을 용매, N,N-디메틸포름아미드와의 반응으로 부터 생성된 생성물로서 실시예 124의 반응 혼합물로 부터 분리한다(수율: 55 mg, 18%). M.p. 193-195 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.03 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 527 (M+H)+.
C26H21F3N4O3S에 대한 원소분석
분석치: C, 59.30; H, 4.02; N, 10.64.
실측치: C, 59.08; H, 3.97; N, 10.48.
실시예 456
2-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸셀레노닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
446A. 4-브로모셀레노아니솔
새로이 분쇄된 마그네슘 터닝 (6.1 g, 0.25 mol)을 디에틸 에테르 (360 mL) 및 1,4-디브로모벤젠 (10 g, 0.04 mol)의 용액에서 격렬히 교반하여 현탁시킨다. 당해 용액을 반응을 개시하지 않은 상태로 30 분간 환류시킨다. 수개의 요오드 결정을 가하여, 반응을 개시시켜 환류를 자동 유지시킨다. 1,4-디브로모벤젠 (49 g, 0.21 mol)의 잔류물을 서서히 가하는 동안, 환류를 유지한다. 1,4-디브로모벤젠의 첨가가 완료된 후, 당해 반응물을 추가로 2 시간 동안 환류시킨다. 마그네슘 터닝의 거의 전부가 소모된 경우, 비균질한 황색/회색의 용액을 23 ℃로 냉각시키고, 셀레늄 (19 g, 0.24 mol)을 스파튤라를 이용하여 소량으로 나누어 가하여, 완만한 환류를 유지시킨다. 플라스크의 측면에 점착된 셀레늄을 추가의 디에틸 에테르로 세척한다. 첨가 후, 당해 용액을 20 분간 23 ℃에서 교반한 다음, 0 ℃로 냉각시킨다. 요오드화메틸 (35.5 g, 0.25 mol)의 디에틸 에테르 (20 mL) 용액을 상기 반응 혼합물에 서서히 적가한다. 첨가 완료시, 냉욕을 제거하고, 당해 용액을 3 시간 동안 23 ℃에서 교반한다. 반응 용액을 냉수/1 M HCl에 서서히 부은 다음, 2상의 용액을 유리솜 플러그를 통해 여과시킨다. 에테르성 층을 분리하고, 수성 상을 디에틸 에테르로 2회 이상 추출한다. 합한 에테르성 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공중에 농축시켜 반-점성의 오렌지색 오일을 수득한다. 밤새, -20 ℃에서 정치시킨 경우, 커다란 황색 침상물이 형성된다. 잔류 오일을 피펫으로 추출하여 결정성 생성물 17 g (27%)을 수득한다[J. Org. Chem., 1983, 48, 4169]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 248 (Se76 M+H)+, m/z 250 (Se78 M+H)+, m/z 252 (Se80 M+H)+, 및 m/z 254 (Se82 M+H)+.
446B. 2,4-비스(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸셀레노)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸티오)페닐]-3(2H)-피리다지논을 2-(4-플루오로페닐)-4-메톡시-5-[4-(메틸셀레노)페닐]-3(2H)-피리다지논[4-(메틸티오)벤젠붕소산을 4-(메틸셀레노)벤젠붕소산(4-브로모티오아니솔을 4-브로모셀레노아니솔으로 대체하여 실시예 1의 방법에 따라 제조됨)으로 대체하여 실시예 194C의 방법에 따라 제조됨]으로 대체하고, 사이클로헥실마그네슘 클로라이드을 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드로 대체하여 실시예 228의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 44 mg, 69%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 3H), 6.98 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65-7.72 (m, 2H), 8.00 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 455 (M+H)+.
446C. 2,4-비스(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸셀레노닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
메틸렌 클로라이드 (2 mL)중의 2,4-비스(4-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸셀레노)페닐]-3(2H)-피리다지논 (40 mg, 88.1 mmol)의 교반된 용액을 23 ℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산 (100 mg, 342 mmol, 57-86%)으로 처리한다. 2 시간 후, 반응이 50%을 약간 넘게 완료된 것으로 보인다. 추가로, 3-클로로퍼옥시벤조산 (80 mg, 274 mmol, 57-86%)을 가한다. 이어서, 16 시간 동안 23 ℃에서 교반하여 반응을 완료되도록 한다. 당해 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 조심스럽게 NaHSO3 용액으로 수 분간 진탕(2회)시켜 과량의 3-클로로퍼옥시벤조산을 소모시킨다. 이어서, 에틸 아세테이트 용액을 포화 Na2CO3 용액(2회), 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (섬광 실리카 겔, 아세톤/메틸렌 클로라이드/헥산 2:2:1)하여 생성물을 수득한다[J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 569](수율: 40 mg, 93%). M.p. 110-150 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.32 (s, 3H), 6.91 (dd, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.14-7.27 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 487 (M+H)+ 및 m/z 504 (M+NH4)+.
C23H16F2N2O3Se.0.5 H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 55.88; H, 3.46; N, 5.66.
실측치: C, 55.60; H, 3.61; N, 5.29.
실시예 457
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 4-(3-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 1-브로모-4-플루오로-벤젠을 3,4-디플루오로브로모벤젠으로 대체하여 실시예 62의 방법에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다(수율: 185 mg, 46.5%). M.p. 182-185 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.23 (s, 3 H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.6 (m, 2H), 7.85 (m, 1 H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.3 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+.
실시예 458
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
4-(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논을 4-(3-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 대체하여 실시예 62의 방법에 기술된 바와 같이 표제 화합물을 제조한다(수율: 135 mg, 34%). M.p. 199-201 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (s, 3H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.71 (m, 2H), 7.91(d, J = 9 Hz, 2 H), 8.27 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 439 (M+H)+, 456 (M+NH4)+.
실시예 459
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)-페 닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (실시예 452)을 실시예 384의 방법에 따라 표제 화합물인 설폰아미드로 전환시킨다.
실시예 460
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-옥소-1-프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논
실온에서, THF (25 mL)중의 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (378 mg, 1 mmol), Ph3P (524 mg, 2 mmol) 및 아세톨 (74 mg, 1 mmol)의 용액에 THF (5 mL)중의 DIAD (0.4 mL, 2 mmol)의 용액을 적가한다. 당해 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 헥산-에틸 아세테이트)하여 목적하는 생성물을 수득한다(수율: 205 mg, 48%). M.p. 169-170 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.08 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.62 (q, J = 10 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 435 (M+H)+, (APCI-) m/z 469 (M+Cl)-.
C20H16F2N2O5S·0.75H2O에 대한 원소분석
분석치: C, 53.62; H, 3.93; N, 6.25.
실측치: C, 53.26; H, 3.61; N, 6.08.
실시예 461
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-[2-(메톡시이미노)프로폭시]-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)피리다지논
H2O (10 mL) 및 디옥산 (20 mL)중의, 실시예 460로 부터의 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-옥소-1-프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (150 mg, 0.3 mmol)의 혼합물을 메톡실아민 하이드로클로라이드 (84 mg, 1 mmol) 및 나트륨 아세테이트 삼수화물 (138 mg, 1 mmol)로 처리한다. 당해 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(수율: 20 mg, 15%). M.p. 143-145 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.65 (q, J = 10 Hz, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 464 (M+H)+; (APCI-) m/z 498 (M+Cl)-.
C21H19F2N3O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 54.42; H, 4.13; N, 9.06.
실측치: C, 54.33; H, 3.93; N, 8.92.
실시예 462
(S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
462A (R)-3- t -부톡시-2-메틸-1-프로판올
t-부틸 아세테이트 (30 mL)중의 (S)-(+)-메틸 3-하이드록시-2-메틸프로피오네이트 (1.18 g, 10 mmol)의 용액을 70% HClO4 (0.1 mL)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온의 완전히 밀봉된 플라스크내에서 24 시간 동안 방치시킨다. 당해 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액에 붓고, 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르를 진공중에 제거하고, 잔사를 THF (50 mL)중에 용해시킨다. 생성된 용액에 붕수소화나트륨(925 mg, 25 mmol)을 가하고, 55 ℃에서 메탄올 (10 mL)을 적가한다. 반응을 55 ℃에서 1 시간 동안 지속한 후, 실온으로 냉각시키고, 10% 시트르산으로 pH 5로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 아세테이트 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:1 헥산-에틸 아세테이트)하여 (R)-3-t-부톡시-2-메틸-1-프로판올을 수득한다(수율: 1 g, 68%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 2.03 (m, 1H), 3.30 (t, J = 12 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 12 Hz, 4.5 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 164 (M+NH4)+.
462B (S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3- t -부톡시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설폰일)페닐]-3(2H)-피리다지논
실온에서, THF (25 mL)중의 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (378 mg, 1 mmol), Ph3P (524 mg, 2 mmol) 및 상기 알코올, (R)-3-t-부톡시-2-메틸-1-프로판올 (146 mg, 1 mmol)의 용액에 THF (5 mL)중의 DIAD (0.4 mL, 2 mmol)의 용액을 적가한다. 이어서, 당해 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 패드 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트)에 통과시켜 대충 정제된 (S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-t-부톡시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸-설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논(이는 여전히 환원된 DIAD로 오염됨) 550 mg을 수득한다. MS (APCI+) m/z 507 (M+H)+; (APCI-) m/z 541 (M+Cl)-.
462C (S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
TFA (5 mL)중의 상기 생성물 (100 mg, ~0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 진공중에 농축시킨다. 잔사를 포화 NaHCO3로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:2 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다(수율: 51 mg, 56%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.81 (7중선, J = 7 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.29 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1H), 4.48 (br s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 451 (M+H)+; (APCI-) m/z 485 (M+Cl)-.
C21H20F2N2O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 55.99; H, 4.47; N, 6.21.
실측치: C, 55.65; H, 4.65; N, 5.92.
실시예 463
(R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]피리다지논
(S)-(-)-메틸 3-하이드록시-2-메틸-프로피오네이트 대신 (R)-(-)-메틸 3-하이드록시-2-메틸-프로피오네이트로 부터 출발하여, 실시예 462의 방법에 따라 목적하는 물질을 제조한다. (수율: 65 mg, 61%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.81 (7중선, J = 7 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 4.29 (dd, J = 6 Hz 및 12 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 6 Hz 및 12 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 451 (M+H)+; (APCI-) m/z 485 (M+Cl)-.
C21H20F2N2O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 55.99; H, 4.47; N, 6.21.
실측치: C, 55.62; H, 4.52; N, 6.06.
실시예 464
(S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
-78 ℃에서, THF (25 mL)중의, 실시예 462로 부터의 (S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 (450 mg, ~0.9 mmol) 및 DBAD (207 mg, 0.9 mmol)의 용액에 THF (3 mL, 3 mmol)중의 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 적가한다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 실온으로 가온하고, 1N NaOH(5 mL, 5 mmol)을 가한다. 12 시간 후, 실온에서, 나트륨 아세테이트 삼수화물 (2.76 g, 20 mmol) 및 H2O (10 mL)에 이어, 하이드록실아민-O-설폰산 (2 g, 15 mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:2 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 목적하는 중간체를 수득한다(수율: 160 mg, 35%). MS (APCI+) m/z 508 (M+H)+; (APCI-) m/z 542 (M+Cl)-.
TFA (5 mL)를 상기 중간체에 가하고, 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. TFA를 진공중에 제거하고, 잔사를 포화 NaHCO3로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시킨다. 여액을 진공중에 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:2 헥산-에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득한다. (수율: 50 mg, 33%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.81 (sextet, J = 7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 452 (M+H)+; (APCI-) m/z 486 (M+Cl)-.
실시예 465
(R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
(S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 (R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하여 실시예 464의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 30 mg, 20%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.81 (sextet (J = 7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 6 Hz 및 12 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 6 Hz 및 12 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 452 (M+H)+; (APCI-) m/z 486 (M+Cl)-.
C20H19F2N3O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 53.21; H, 4.24; N, 9.30.
실측치: C, 53.45; H, 5.53; N, 9.50.
실시예 466
2-(4-플루오로페닐)-4-(4-하이드록시-3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논.
2-에틸-1-헥산올을 2-메틸-1,4-부탄디올로 대체하고, 에틸 아세테이트:헥산 (4/1)와 실리카 겔을 사용하는 조제 TLC로 레지오 이성체 생성물을 분리하여, 실시예 178의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.87 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.48-1.87 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 6.3, 13.5 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 6.3, 13.5 Hz, 1H), 4.48-4.63 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.79 (d, J=10.5 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.07 (d, J = 10.5 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 447 (M+H)+.
실시예 467
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-옥소부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
아세톨을 4-하이드록시-2-부탄온으로 대체하여, 실시예 460의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. (수율: 95.0 mg, 21%). M.p. 134-135 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.06 (s, 3H), 2.81 (t, J = 9 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 4.75 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H) . MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.
C21H18F2N2O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 56.25; H, 4.02; N, 6.25.
실측치: C, 55.97; H, 4.17; N, 6.11.

실시예 468
2-(4-플루오로페닐)-4-(3-옥소부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논
2-(3,4-디플루오로페닐)-4-하이드록시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 대신 2-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 부터 출발하고, 아세톨을 4-하이드록시-2-부탄온으로 대체하여, 실시예 460의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다(수율: 85.0 mg, 20%). M.p. 133-136 ℃. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.04 (s, 3H), 2.80 (t, J = 9 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 4.76 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H) . MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+.
C21H19FN2O5S에 대한 원소분석
분석치: C, 58.60; H, 4.42; N, 6.52.
실측치: C, 58.87; H, 4.55; N, 6.51.
프로스타글란딘 억제 측정
화합물 제조 및 투여
경구 투여를 위해 시험 화합물을 사용일에 테플론(Teflon)-피복된 막자가 구비된 모터-장착 균질화기[트리-R 인스투먼트(TRI-R Instument)(Jamaica, NY)]로 100% 폴리에틸렌글리콜(PEG 400)에 현탁시킨다.
처리군의 평균 반응을 비교하기 위해, 편차 분석을 적용한다. % 억제값은, 각각의 처리군 평균값을 대조군 평균값과 비교하여 측정한다. 선형 회귀는 적합한 분석으로 IC50/ED50를 평가하는데 이용된다.
프로스타글란딘의 EIA 측정
프로스타글란딘 측정을 위한 EIA 시약은 미국 매사추세츠주 캠브릿지 소재의 퍼스펙티브 다이아그노스틱스(Perseptive Diagnostics)로부터 구입한다. 세척액중 프로스타글란딘 E2(PGE2) 수준은, 샘플을 질소하에 건조시키고 분석 완충액으로 재구성한 후 측정한다. 효소 검정물 또는 세포 배양 배지중 PGE2 수준은 동일한 조건하에서 제조된 표준물과 비교하여 측정된다. 면역검정은 제조자에 의해 권장되는 바와 같이 수행한다. EIA는 96-웰 미세역가 평판[덴마크 소재의 눈크 로스킬데(Nunc Roskilde)]에서 수행하고, 흡광도는 미세평판 판독기[Vmax, 미국 캘리포니아주 멘로 파크 소재의 몰레큘러 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corp.)]를 사용하여 측정한다.
재조합 사람 PGHS-1 및 PGHS-2 효소 검정
시험관내 프로스타글란딘 생합성 억제는 재조합 사람 Cox-1(r-hu Cox-1) 및 Cox-2(r-hu Cox-2) 효소 검정을 이용하여 평가한다. DMSO(3.3% v/v) 중에 용해된 대표적 화합물을, 10μM 아라키돈산을 첨가하기 전에 60분 동안, 보조인자인 페놀(2ml) 및 헤마틴(1μM)과 함께 배큘로바이러스/Sf9 세포 시스템[참조: Gierse, J. K. Hauser, S. D., Creely, D. P., Koboldt, C., Rangwala, S., H., Isakson, P. C., and Seibert, K. Expression and selective inhibition of the constitutive and inducible forms of cyclooxygenase, Biochem J. 1995, 305: 479]에서 발현된 재조합 사람 PGHS-1 또는 PGHS-2로부터의 마이크로좀과 예비항온처리한다. 이 반응을 실온에서 2.5분 동안 수행한 후, HCl로 급냉시키고 NaOH로 중화시킨다. 약물 존재 또는 부재하에서의 PGE2 생성을 EIA 분석으로 측정한다. EIA는 96-웰 미세역가 평판[눈크 로스킬데]에서 수행하고, 흡광도는 미세평판 판독기(Vmax, 몰레큘러 디바이시즈 코포레이션)를 사용하여 측정한다. 프로스타글란딘 측정을 위한 EIA 시약은 퍼스펙티브 다이아그노스틱스로부터 구입한다. PGE2 수준은 동일한 조건하에서 제조된 표준물과 비교하여 측정한다. 면역검정은 제조자에 의해 권장된 바와 같이 수행한다.
본 발명의 화합물에 의한 시험관내 프로스타글란딘 생합성 억제를 설명하는 데이타가 표 1에 나타나 있다. 화합물은 실시예 번호로 표시하였다. 두번째 열은 특정 μM 투여량 수준에서의 Cox-1 억제율(%)을 나타내고, 세번째 열은 특정 nM 투여량 수준에서의 Cox-2 억제율(%)을 나타낸다. 괄호안에 있는 Cox-2 억제값은 IC50값을 나타낸다.
Figure 112003029444561-pct00066
Figure 112000003251050-pct00030
Figure 112000003251050-pct00031
Figure 112000003251050-pct00032
Figure 112000003251050-pct00033
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WISH 세포에서 IL-1β 유도된 PGE 2 생성
사람 양막 WISH 세포를 48-웰 평판에서 80% 컨플루언스(confluence)를 이루도록 증식시킨다. 성장 배지를 제거시키고, Gey의 균형 염 용액으로 2회 세척한 후, 5ng IL-1β/ml[미국 뉴욕주 레이크 플라시드 소재의 UBI]를, 뉴먼-타이텔(Neuman-Tytell) 혈청-비함유 배지[미국 뉴욕주 그랜드 아일런드 소재의 GIBCO] 중에서 DMSO(0.01% v/v)중 시험 화합물의 존재 또는 부재하에 상기 세포에 가한다. PGHS-2의 최대 유도를 위한 18시간의 항온처리 후, 조건-조절된 배지를 제거시키고, 상기한 바와 같이 EIA 분석에 의해 PGE2 함량을 검정한다.
단구 U937[미국 매릴랜드주 로크빌 소재의 ATCC] 세포를 WISH 세포에서와 유사한 양식으로 증식시킨다. 항온처리한 후, 조건-조절된 배지를 제거시키고, 상기한 바와 같이 EIA 분석에 의해 Cox-1 함량을 검정한다.
본 발명의 화합물에 의한 시험관내 프로스타글란딘 생합성 억제를 설명하는 데이타가 표 2에 나타나 있다. U937값은 특정 μM 투여량 수준에서의 Cox-1 억제율(%)을 나타내고, 괄호안의 값은 IC50값을 나타낸다. WISH 세포값은 특정 μM 투여량 수준에서의 억제율(%)을 나타내고, 괄호안에 있는 값은 IC50값을 나타낸다.
사람 전체 혈소판 사이클로옥시게나제-1 검정(HWCX)
정상적인 건강한 지원자로부터의 혈액을 항응고제로서 ACD(Acid citrate Dextrose)를 함유하는 튜브에 수집한다. 이 혈액을 175xg에서 원심분리시켜 혈소판 농축 혈장을 제조한다. 혈소판 농축 혈장을 100xg에서 원심분리시켜 백혈구를 펠렛화하고, 상등액중에 혈소판을 잔류시킨다. 상등액을 Tyrodes 용액[GIBCO] 중 10% 소 혈청 알부민 0.7ml의 쿠션에 적층시킨 후, 1000xg에서 원심분리시킨다. 원심분리로부터 생성된 상등액을 제거시킨 후, Tyrodes 용액 11ml을 혈소판의 잔류 펠렛에 가한다. 혈소판을 96-웰 평판에 120μl씩 분배한다. 실험 화합물을 가하고 10분 동안 예비항온 처리한다. 예비항온 처리 기간의 말엽에 칼슘 이오노포(ionophore) A23187을 8.8μM의 최종 농도로 가하고, 10분 동안 항온처리한다. 이 반응을 냉각된 6mM EDTA를 가해 정지시키고, 항온처리 혼합물을 220xg에서 원심분리하고, 상등액을 [미국 미시건주 앤 아버 소재의 케이먼 케미컬(Cayman Chemical)]로부터의 시판 키트를 사용하여 트롬복산에 대해 분석한다.
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래트에서 캐러기난(carrageenan) 유도된 발 부종 (CPE)
문헌[참조: Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 111, 544]에 기술된 바와 같이 숫컷 래트에서 뒷발 부종을 유도한다. 간단히 설명하면, 체중이 170 내지 190g인 숫컷 스프라그-도울리(Sprague-Dawley) 래트에 시험 화합물을 경구 투여한지 1시간 후 1% 나트륨 캐러기난[람다 캐러기난(lambda carrageenan), 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미컬 캄파니(Sigma Chemical Co.)] 0.1ml를 우측 뒷발에 발바닥 내로 주사한다. 벅스코(Buxco) 혈량계[미국 뉴욕주 트로이 소재의 벅스코 일렉트로닉스 인코포레이티드(Buxco Electronics, Inc.)]를 사용한 기준선 용적 측정을 위해 캐러기난 주사직 후 우측 발의 용적(ml)을 측정한다. 캐러기난을 주사한지 3시간 후, 우측 발을 재측정하고, 3시간째의 판독치로부터 0시간째의 판독치를 감하여 각각의 래트에 대한 발 부종을 계산한다. 데이타는 평균 억제율(%) ± SEM으로 나타낸다. 결과에 대한 통계학적 유의성은, 0.05미만의 p가 통계학적으로 유의한 것으로 간주되는 던넷 다중 비교 시험(Dunnetts multi comparison)에 의해 분석한다.
래트 캐러기난 흉막 염증(CIP) 모델
문헌[참조: Vinegar et al., Fed. Proc. 1976, 35, 2447-2456]의 방법에 따라 아드레날렉토마이즈된(adrenalectomized) 숫컷 스프라그-도울리 래트에 흉막 염증을 유도한다. 실험 화합물을 경구 투여한지 30분 후에 2% 람다 캐러기난[시그마 케미컬 캄파니]을 흉막내 주사한다. 4시간 후, 래트를 안락사시키고, 흉막강을 빙냉 염수로 세척한다. 세척액을 빙냉시킨 2배 용적의 메탄올에 가하여(최종 메탄올 농도 66%) 세포를 용해시키고, 단백질을 침전시킨다. 에이코사노이드를 상기한 바와 같이 EIA로 측정한다.
본 발명의 화합물에 의한 프로스타글란딘 생합성의 생체내 억제를 나타내는 데이타가 표 3에 나타나 있다. 보고된 값은 체중 kg당 10mg에서의 억제율(%)이다.
캐러기난 유도된 공기낭(air pouch) 프로스타글란딘 생합성 모델(CAP)
숫컷 스프라그 도울리 래트의 등에 멸균 공기 20ml을 주사하여 공기낭을 형성시킨다(0일). 3일 후, 추가의 멸균 공기 10ml로 공기낭을 다시 부풀린다. 7일째, 0.2% 람다 캐러기난(시그마 케미컬 캄파니)을 함유하는 염수 1ml을 공기낭에 주사하여 프로스타글란딘 방출로 특징화되는 염증 반응을 유도한다. 시험 화합물은 캐러기난을 주사하기 30분 전에 0.1 내지 10mg/kg의 용량으로 투여된다. 캐러기난을 주사한지 4시간 후, 공기낭을 세척하고 프로스타글란딘의 수준을 시판 키트를 사용하여 효소 면역-검정으로 측정한다. 억제율(%)은 비히클을 투여한 래트에서의 반응을 시험 화합물을 투여한 래트에서의 반응과 비교하여 계산한다. 괄호안에 있는 Cox-2 억제값은 ED50값을 나타낸다.
본 발명의 화합물에 의한 생체내 프로스타글란딘 생합성 억제를 나타내는 데이타가 표 3에 나타나 있다. 보고된 값은 CIP 및 CPE 시험에 대해서는 체중 kg당 10mg에서의 억제율(%)이고 CAP 시험에 대해서는 체중 kg당 3mg에서의 억제율(%)이다.
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약제학적 조성물
또한 본 발명은 하나 이상의 무독성의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 명세서에 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체"는 무독성의 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 임의 유형의 제형화 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 예에는, 슈가(예: 락토즈, 글루코즈 및 슈크로즈); 전분(예: 옥수수 전분 및 감자 전분); 셀룰로즈 또는 이의 유도체(예: 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트); 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제(예: 코코아 버터 및 좌약 왁스); 오일(예: 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유); 글리콜(예: 프로필렌 글리콜); 에스테르(예: 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트); 한천; 완충제(예: 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄); 알긴산; 발열물-비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 및 인산염 완충액 뿐만 아니라 기타 무독성 혼화성 윤활제(예: 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트)가 있으며, 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 향미제, 방향제, 보존제 및 항산화제도 당 분야의 사람에게 널리 알려진 공정 및 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 지망막하조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연고 또는 점적제로서), 또는 구강내 투여되거나 경구 또는 비내 스프레이로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 몇가지 질환 또는 병적 상태(예: 염증 질환, 월경 곤란, 천식, 조산, 유착증 및 특히 골반 유착증, 골다공증 및 강직성 척추염)의 치료에 잠재적으로 유용할 수 있다[참조: Current Drugs Ltd. ID Patent Fast Alert, AG16, May 9, 1997].
본 발명의 화합물은 암 및 특히 결장암의 치료에 잠재적으로 유용할 수 있다[참조: Proc. Natl. Acad. Sci., 94, pp. 3336-3340, 1997].
본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 프로스타글란딘 생합성을 억제시키기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 유용함을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 프로스타글란딘 생합성을 억제시키기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 유용함을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 프로스타글란딘 생합성을 억제시키기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 유용함을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 프로스타글란딘 생합성 억제 가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하여 프로스타글란딘 생합성을 억제시키는 방법을 제공하는 유용함을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 프로스타글란딘 생합성 억제가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하여 프로스타글란딘 생합성을 억제시키는 방법을 제공하는 유용함을 나타낼 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 프로스타글란딘 생합성 억제가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하여 프로스타글란딘 생합성을 억제시키는 방법을 제공하는 유용함을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 통증, 발열, 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 유착증 및 암의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하여 통증, 발열, 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 유착증 및 암을 치료하는 방법을 제공하는 유용함을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 통증, 발열, 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 유착증 및 암의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하여 통증, 발열, 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 유착증 및 암을 치료하는 방법을 제공하는 유용함을 나타낼 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 치료학적 유효량의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드럭을 통증, 발열, 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 유착증 및 암의 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하여 통증, 발열, 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 유착증 및 암을 치료하는 방법을 제공하는 유용함을 나타낼 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서제를 포함한다. 액체 투여형은, 활성 화합물이외에, 당 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(예: 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 참깨유 등), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 경구 조성물은 불활성 희석제 이외에 또한 보조제, 예를 들어 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제를 함유할 수 있다.
주사제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균 주사제는 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석액 또는 용매중의 멸균 주사 용액제, 현탁제 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올중의 용액제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매중에는 물, 링거 용액, 등장성 염화나트륨 용액 등이 있다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적상, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 모든 블랜드 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사 제형은 당 분야에 공지된 모든 방법, 예를 들어 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해 멸균시키거나 사용전에 멸균수 또는 멸균 주사 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태에 멸균제를 혼입하여 멸균시킬 수 있다.
약물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주입으로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용성이 낮은 결정 또는 비결정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 약물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 다르고 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라질 수 있다. 또한, 비경구 투여되는 약물 형태의 지연 흡수는, 약물을 오일 비히클중에 용해시키거나 현탁시켜 수행할 수 있다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 약물을 생분해가능한 중합체(예: 폴리락타이드-폴리글리콜라이드)에 미세캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조할 수 있다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해가능한 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 형태의 주사가능한 제형은 약물을 체조직과 혼화성인 리포좀 또는 미세에멀젼에 포획시켜 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은, 본 발명의 화합물을 실온에서는 고체이나 체온에서는 액체로서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-염증성 부형제 또는 담체(예: 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스)와 함께 혼합하여 제조될 수 있는 좌제가 바람직하다.
경구 투여용 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태중, 활성 화합물은 통상 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 슈크로즈 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 전분, 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예를 들어 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들어 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 함유할 수 있다.
또한, 유사 유형의 고체 조성물은, 락토즈 또는 우유 슈가와 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제에 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 미세캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여형은 장용 제피, 방출 조절 제피 및 약제학적 제형화 기술 분야에서 널리 공지된 기타 제피와 같은 제피 및 쉘을 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어 슈크로즈, 락토즈 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 통상적으로 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제(예: 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로즈)를 함유할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 또한 완충제를 함유할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 단지 또는 우선적으로 장관의 특정 부위에서 임의의 지연 방식으로 활성 성분을 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 삽입 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여형은 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 산제, 용액제, 분무제, 흡입제 또는 패치제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 요구될 수 있는 임의의 방부제 또는 완충제와 함께 혼합된다. 안과 제형물, 귀 점적제, 안연고제, 산제 및 용액제가 또한 본 발명에 포함되는 것으로 고려된다
연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는, 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
산제 및 분무제는, 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어 락토즈, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 추가로 통상의 추진제(예: 클로로플루오로탄화수소)를 함유할 수 있다.
경피 패치제는 신체에 대한 화합물의 전달을 조절하는 추가의 잇점을 갖는다. 이러한 투여형은 화합물을 적합한 매질에 용해시키거나 분배시켜 제조할 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키는데 사용될 수 있다. 이 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 조절할 수 있다.
본 발명의 치료 방법에 따라, 사람 또는 포유동물과 같은 환자에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 목적하는 결과를 달성하기에 필요한 양 및 시간으로 투여함으로써 상기 환자를 치료할 수 있다. 본 발명의 화합물의 "치료학적 유효량"은, 의학적 치료에 적용가능한 적합한 이익/위험 비율로, 목적하는 완화 수준을 제공하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 적당한 의학적 판단의 범위내에서 주치 의사에 의해 결정될 것이다. 특정 환자에 대한 특정 치료학적 유효량의 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성도; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별 및 식이법; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 처리 지속 기간; 사용되는 특정 화합물과 배합되거나 동시 사용되는 약물; 및 의약 기술 분야에서 널리 공지된 기타 요소들을 포함하여 다양한 요소에 따라 달라질 수 있다.
사람 또는 기타 포유동물에게 한번에 투여되거나 분할하여 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은, 1일당, 예를 들어 경구 투여의 경우 0.001 내지 약 1000mg/kg 체중, 또는 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100mg/kg 체중이고, 비경구 투여의 경우 0.01 내지 약 10mg/kg 체중일 수 있다. 단일 투여 조성물은 상기와 같은 양 또는 1일 투여량을 구성하는 이의 분할량(submultiple)을 포함할 수 있다.
단일 투여형을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여되는 특정 방식에 따를 것이다.
본 발명의 화합물의 합성에 필요한 시약은 다양한 시판원으로부터 용이하게 구입가능하다[미국 위스콘신주 밀워키 소재의 알드리히 케미컬 캄파니(Aldrich Chemical Co.); 시그마 케미컬 캄파니; 미국 뉴욕주 론콘코마 소재의 플루카 케미컬 코포레이션(Fluka Chemical Corp.); 미국 매사추세츠주 워드 힐 소재의 알파 에어사(Alfa Aesar); 미국 뉴욕주 로체스터 소재의 이스트만 케미컬 캄파니(Eastman Chemical Company); 미국 뉴 햄프셔주 윈드햄 소재의 랭커스타 신쎄시즈 인코포레이티드(Lancaster Synthesis Inc.); 미국 뉴 저지주 뉴 브런즈윅 소재의 스펙트럼 케미컬 매뉴팩춰링 코포레이션(Specturm Chemical Manufacturing Corp.)(얀씬 케미컬(Janssen Chemical)); 미국 커넥티컷주 워터베리 소재의 플라츠 앤드 보이어(Pfaltz and Bauer)]. 시판되지 않는 화합물은 화학 문헌에 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

Claims (36)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 또는 에틸석시네이트.
    화학식 III
    Figure 112006013410931-pct00072
    상기식에서,
    X는 O이고,
    R은 C1-C8-알킬, C2-C9-알케닐, C2-C9-알키닐, C1-C8-알킬카보닐-C1-C8-알킬, 할로겐-C1-C8-알킬, 할로겐-C2-C9-알케닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알케닐, C3-C7-사이클로알케닐-C1-C6-알킬, 페닐, 페닐-C1-C6-알킬, 페닐-C1-C6-알카노일, 페닐-C2-C7-알키닐, 페닐-C2-C7-알케닐(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알콕시, C2-C7-알케닐, 포르밀, CN, NO2, CF3, OH, C1-C6-알카노일옥시, C1-C6-알콕시이미노, 디-C1-C6-알킬아미노, OCF3, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시 및 피롤릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬, 헤테로사이클릴옥시-C1-C6-알킬(여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 할로겐, C1-C6-알킬 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜, 퀴놀릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택된다), 디하이드로인데닐, 아다만틸 또는 아다만틸옥시카보닐이고,
    X1은 -SO2- 및 -SO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R9는 C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 아미노 또는 -N=CH(NR10R11)(여기서, R10 및 R11은 C1-C6-알킬이다)이고,
    X2는 수소, 할로겐 또는 C1-C6-알킬이고,
    R1은 C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬아미노, C2-C8-알케닐옥시, C2-C8-알키닐옥시, C2-C8-알케닐, C1-C8-알킬, C2-C8-알키닐옥시, C2-C8-알키닐, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알케닐, C3-C7-사이클로알콕시, C3-C7-사이클로알콕시-C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C6-알콕시, C3-C7-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알킬티오-C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알킬티오, C3-C7-사이클로알킬아미노, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알콕시, 할로-C1-C6-알킬티오, C1-C8-알킬티오, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬아미노, 하이드록시-C1-C6-알킬아미노, 시아노-C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알콕시, 하이드록시-C1-C6-알콕시, C1-C6-알카노일-C1-C6-알콕시, 페닐-C1-C6-알킬아미노, 페닐, 페닐아미노, 페닐-C1-C6-알킬, 페녹시, 페녹시-C1-C6-알킬, 페닐-C2-C7-알키닐, 페닐-C1-C6-알콕시, 페닐티오, 페닐-C1-C6-알킬티오 또는 벤조일옥시-C1-C6-알킬(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C7-알케닐, CN, CF3, NO2, C1-C6-알킬설포닐, 디-C1-C6-알킬아미노, 페닐, 카바모일 및 C1-C6-알카노일아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬아미노, 헤테로사이클릴티오, 헤테로사이클릴옥시, 헤테로사이클릴-C1-C6-알콕시(여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 옥소, 하이드록시, 할로겐 및 C1-C6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 모르폴리닐, 피리딜, 티에닐, 디하이드로이소벤조푸라닐, 푸릴, 피페리디닐, 트리아졸릴, 벤조푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸르푸릴 및 이미다졸릴로부터 선택된다), 디하이드로인데닐아미노 또는 인다닐옥시이고,
    R3은 H 또는 C1-C6-알킬이다.
  4. 삭제
  5. 제3항에 있어서,
    X1은 -SO2- 및 -SO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R9는 C1-C6-알킬이고,
    X2는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X는 O이고,
    R은 C1-C8-알킬, C2-C9-알케닐, C2-C9-알키닐, C1-C8-알킬카보닐-C1-C8-알킬, C1-C6-알킬설포닐페닐-C1-C6-알킬, 할로-C1-C8-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C6-알킬, 페닐, 페닐-C2-C7-알케닐, 페닐-C2-C7-알키닐(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알콕시, C2-C7-알케닐, 포르밀, CN, NO2, CF3, OH, C1-C6-알카노일옥시, C1-C6-알콕시이미노, 디-C1-C8-알킬아미노, OCF3, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시 및 피롤릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬 및 페닐-C1-C6-알킬(여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 할로겐, C1-C6-알킬 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜, 퀴놀릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C1-C8-알콕시, 페녹시-C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C3-C7-사이클로알케닐, 페닐아미노, 페닐-C1-C6-알킬아미노, 페닐(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C7-알케닐, CN, CF3, NO2, C1-C6-알킬설포닐, 디-C1-C6-알킬아미노, 페닐, 카바모일 및 C1-C6-알카노일아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다) 및 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 옥소, 하이드록시, 할로겐 및 C1-C6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 모르폴리닐, 피리딜, 티에닐, 디하이드록시이소벤조푸라닐, 푸릴, 피페리디닐, 트리아졸릴, 벤조푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸르루릴 및 이미다졸릴로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 또는 에틸석시네이트.
  6. 삭제
  7. 제3항에 있어서,
    X1은 -SO2- 및 -SO-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R9는 C1-C6-알킬이고,
    X2는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X는 O이고,
    R은 C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 페닐(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알콕시, C2-C7-알케닐, 포르밀, CN, NO2, CF3, OH, C1-C6-알카노일옥시, C1-C6-알콕시이미노, 디-C1-C8-알킬아미노, OCF3, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시 및 피롤릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬(여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 할로겐, C1-C6-알킬 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜, 퀴놀릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 C1-C8-알콕시, 하이드록시-C1-C6-알콕시, 페녹시, 페닐, 페닐-C1-C6-알킬(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C7-알케닐, CN, CF3, NO2, C1-C6-알킬설포닐, 디-C1-C6-알킬아미노, 페닐, 카바모일 및 C1-C6-알카노일아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다) 및 헤테로사이클릴(여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 옥소, 하이드록시, 할로겐 및 C1-C6-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 모르폴리닐, 피리딜, 티에닐, 디하이드록시이소벤조푸라닐, 푸릴, 피페리디닐, 트리아졸릴, 벤조푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸르루릴 및 이미다졸릴로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 또는 에틸석시네이트.
  8. 삭제
  9. 제3항에 있어서,
    X1은 -SO2-이고,
    R9는 C1-C6-알킬이고,
    X2는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X는 O이고,
    R은 할로-C1-C8-알킬, 페닐(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알콕시, C2-C7-알케닐, 포르밀, CN, NO2, CF3, OH, C1-C6-알카노일옥시, C1-C6-알콕시이미노, 디-C1-C8-알킬아미노, OCF3, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시 및 피롤릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다), 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬(여기서, 헤테로사이클릴 그룹은 할로겐, C1-C6-알킬 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은, 피리딜, 퀴놀릴, 티아졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 치환되지 않은 페닐이거나, 불소 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고,
    R3은 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 또는 에틸석시네이트.
  10. 제3항에 있어서,
    X1은 -SO2-이고,
    R9는 C1-C6-알킬 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X2는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X는 O이고,
    R은 C1-C8-알킬, C2-C9-알케닐, C2-C9-알키닐, 할로-C1-C8-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C6-알킬(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알콕시, C2-C7-알케닐, 포르밀, CN, NO2, CF3, OH, C1-C6-알카노일옥시, C1-C6-알콕시이미노, 디-C1-C8-알킬아미노, OCF3, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시 및 피롤릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 하이드록시-C1-C6-알콕시, 페녹시, 페닐 및 페닐-C1-C6-알킬(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C7-알케닐, CN, CF3, NO2, C1-C6-알킬설포닐, 디-C1-C6-알킬아미노, 페닐, 카바모일 및 C1-C6-알카노일아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 또는 에틸석시네이트.
  11. 제3항에 있어서,
    X1은 -SO2-이고,
    R9는 C1-C6-알킬 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X2는 수소 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R은 할로-C1-C8-알킬, 페닐 및 C1-C8-알킬(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알콕시, C2-C7-알케닐, 포르밀, CN, NO2, CF3, OH, C1-C6-알카노일옥시, C1-C6-알콕시이미노, 디-C1-C8-알킬아미노, OCF3, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시 및 피롤릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 1-(3-메틸-3-부테닐)옥시, 이소펜틸, 페녹시, 치환되지 않은 페닐, 및 불소 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 또는 에틸석시네이트.
  12. 제3항에 있어서,
    X1은 -SO2-이고,
    R9는 C1-C6-알킬이고,
    X2는 수소 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X는 O이고,
    R은 C1-C8-알킬, C2-C9-알케닐, C2-C9-알키닐, 할로-C1-C8-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C6-알킬(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알콕시, C2-C7-알케닐, 포르밀, CN, NO2, CF3, OH, C1-C6-알카노일옥시, C1-C6-알콕시이미노, 디-C1-C8-알킬아미노, OCF3, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시 및 피롤릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 C1-C8-알콕시, 하이드록시-C1-C6-알콕시, C1-C8-알킬, 페녹시 및 페닐(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C7-알케닐, CN, CF3, NO2, C1-C6-알킬설포닐, 디-C1-C6-알킬아미노, 페닐, 카바모일 및 C1-C6-알카노일아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 또는 에틸석시네이트.
  13. 제3항에 있어서,
    X1은 -SO2-이고,
    R9는 아미노이고,
    X2는 수소 및 불소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    X는 O이고,
    R은 C1-C8-알킬, C2-C9-알케닐, C2-C9-알키닐, 할로-C1-C8-알킬, 페닐 및 페닐-C1-C6-알킬(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설포닐, C1-C6-알콕시, C2-C7-알케닐, 포르밀, CN, NO2, CF3, OH, C1-C6-알카노일옥시, C1-C6-알콕시이미노, 디-C1-C8-알킬아미노, OCF3, 아미노설포닐, 페닐, 페녹시 및 피롤릴로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 C1-C8-알콕시, 하이드록시-C1-C6-알콕시, C1-C8-알킬, 페녹시 및 페닐(여기서, 페닐 그룹은 치환되지 않거나, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C2-C7-알케닐, CN, CF3, NO2, C1-C6-알킬설포닐, 디-C1-C6-알킬아미노, 페닐, 카바모일 및 C1-C6-알카노일아미노로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 또는 에틸석시네이트.
  14. 제3항에 있어서,
    X1은 -SO2-이고,
    R9는 메틸이고,
    X2는 수소이고,
    X는 O이고,
    R은 3급-부틸, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐 및 CF3CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 페녹시, 1-(3-메틸-3-부테닐)옥시, 이소펜틸, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐 및 4-플루오로페녹시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 또는 에틸석시네이트.
  15. 제3항에 있어서,
    X1은 -SO2-이고,
    R9는 아미노이고,
    X2는 수소이고,
    X는 O이고,
    R은 3급-부틸, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐 및 CF3CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 페녹시, 1-(3-메틸-3-부테닐)옥시, 이소펜틸, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-클로로-3-플루오로-페닐 및 4-플루오로페녹시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3은 수소인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 또는 에틸석시네이트.
  16. 제3항에 있어서, 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-클로로페닐)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
    2-(4-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
    (R)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
    (S)-2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
    2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-옥소-부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
    2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-하이드록시-3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
    2-(4-플루오로페닐)-4-(3-옥소-부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 및
    2,4-비스(4-플루오로페닐)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 또는 에틸석시네이트.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 치료학적 유효량의 제3항의 화학식 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 통증, 발열, 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 암 치료용 약제학적 조성물.
  27. R이 수소인 화학식 III의 화합물을 화학식 R99-Q의 알킬화제[여기서, Q는 이탈 그룹이고, R99는 메틸, 에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 사이클로프로필메틸, 3-(2-메틸)-프로페닐, 4-(2-메틸)부트-2-에닐, 1,1-디클로로프로펜-3-일, 2,2-디메틸-3-옥소-4-부틸, 2,3,3,4,4,4-헥사플루오로-n-부텐-1-일, 프로파르길, 페닐프로파르길, 페닐, 펜에틸, 1-페닐프로펜-3-일, 벤질, α-메틸-4-플루오로벤질, 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질, 4-트리플루오로메톡시펜아실, 4-플루오로벤질, 4-플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로펜아실, 4-트리플루오로메틸펜아실, 펜아실, 4-카복시펜아실, 4-클로로펜아실, 4-시아노펜아실, 4-디에틸아미노펜아실, 3-티에닐메틸, 5-메틸티엔-2-일메틸, 5-클로로티엔-2-일메틸, 2-벤조[b]티에닐메틸, 3-벤조티엔아실, 5-클로로티아졸-2-일메틸, 5-메틸티아졸-2-일메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 퀴놀린-2-일메틸 및 플루오로퀴놀린-2-일메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된다]와 반응시키는 단계를 포함하여, 제3항의 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 또는 에틸석시네이트를 제조하는 방법.
    화학식 III
    Figure 112006013410931-pct00073
    상기식에서,
    X, X1, X2, R, R1, R3 및 R9은 제3항에서 정의한 바와 같다.
  28. 삭제
  29. 제27항에 있어서, Q는 이탈 그룹이고, R99는 메틸, 에틸, 1,1,1-트리플루오로에틸, 사이클로프로필메틸, 3-(2-메틸)-프로페닐, 4-(2-메틸)부트-2-에닐, 1,1-디클로로프로펜-3-일, 2,3,3,4,4,4-헥사플루오로-n-부텐-1-일, 프로파르길, 페닐프로파르길, 페닐, 펜에틸, 1-페닐프로펜-3-일, 벤질, α-메틸-4-플루오로벤질, 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질, 4-트리플루오로메톡시펜아실, 4-플루오로벤질, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로펜아실, 4-트리플루오로메틸펜아실, 펜아실, 4-카복시펜아실, 4-클로로펜아실, 4-시아노펜아실, 4-디에틸아미노펜아실, 3-티에닐메틸, 5-메틸티엔-2-일메틸, 5-클로로티엔-2-일메틸, 2-벤조[b]티에닐메틸 및 3-벤조티엔아실로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
  30. 제29항에 있어서, Q는 이탈 그룹이고, R99는 1,1,1-트리플루오로에틸, 3-(2-메틸)-프로페닐, 4-(2-메틸)부트-2-에닐, 1,1-디클로로프로펜-3-일, 2,3,3,4,4,4-헥사플루오로-n-부텐-1-일, 프로파르길, 페닐프로파르길, 페닐, 벤질, α-메틸-4-플루오로벤질, 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로벤질, 3-티에닐메틸, 5-메틸티엔-2-일메틸, 5-클로로티엔-2-일메틸 및 2-벤조[b]티에닐메틸로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
  31. 제30항에 있어서, Q는 이탈 그룹이고, R99는 1,1,1-트리플루오로에틸, 페닐, 벤질, α-메틸-4-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 4-플루오로페닐 및 2,4-디플루오로벤질로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
  32. 제31항에 있어서, Q는 이탈 그룹이고, R99는 1,1,1-트리플루오로에틸, 벤질 및 4-플루오로페닐로 이루어진 그룹중에서 선택되는 방법.
  33. a) 화학식 IV의 화합물을 친핵제와 반응시켜 X 그룹을 치환시키는 단계,
    b) 그룹 -OR98을 이탈 그룹으로 전환시키는 단계 및
    c) 생성된 화합물을 또 다른 친핵제와 반응시켜 4,5-치환된 피리다지논을 수득하는 단계를 포함하여, 4,5-치환된 피리다지논을 레지오-선택적(regioselective)으로 제조하는 방법.
    Figure 112006013410931-pct00074
    상기식에서,
    R98은 알킬 그룹이거나, 하나 또는 두 개의 방향족 환을 갖는 모노- 또는 비사이클릭 카보사이클릭 환 그룹이고,
    X는 이탈 그룹이다.
  34. 제33항에 있어서, 벤질 그룹을 루이스산을 사용하여 제거하는 방법.
  35. 화학식 V의 화합물을 화학식 RNHNH2의 하이드라진으로 처리하여 화학식 III의 피리다지논을 제공하는 단계를 포함하여, 4,5-치환된 피리다지논 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 또는 에틸석시네이트를 레지오-선택적으로 제조하는 방법.
    Figure 112006013410931-pct00075
    화학식 III
    Figure 112006013410931-pct00076
    상기식에서
    X, X1, X2, R, R1, R3 및 R9는 제3항에서 정의한 바와 같다.
  36. 제3항에 있어서, 2-페닐-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3(2H)-피리다지논,
    2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3(2H)-피리다지논,
    2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3(2H)-피리다지논,
    2-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸부톡시)-5-[4-(메틸설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논,
    2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(2-메틸프로폭시)-5-[4-(아미노설포닐)페닐]-3(2H)-피리다지논 및
    2,4-비스(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸설포닐페닐)-3(2H)-피리다지논으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 또는 에틸석시네이트.
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