BG64675B1 - Арилпиридазинони като инхибитори на биосинтезата на простагландин ендопероксид n синтетаза - Google Patents

Арилпиридазинони като инхибитори на биосинтезата на простагландин ендопероксид n синтетаза Download PDF

Info

Publication number
BG64675B1
BG64675B1 BG104241A BG10424100A BG64675B1 BG 64675 B1 BG64675 B1 BG 64675B1 BG 104241 A BG104241 A BG 104241A BG 10424100 A BG10424100 A BG 10424100A BG 64675 B1 BG64675 B1 BG 64675B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
cycloalkyl
alkyl
aryl
alkenyl
Prior art date
Application number
BG104241A
Other languages
English (en)
Other versions
BG104241A (bg
Inventor
Lawrence BLACK
Anwer Basha
Teodozyj Kolasa
Michael Kort
Huaqing Liu
Catherine MCCARTY
Meena Patel
Jeffrey RHODE
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of BG104241A publication Critical patent/BG104241A/bg
Publication of BG64675B1 publication Critical patent/BG64675B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Пиридазиноновите съединения са селективни инхибитори на циклооксигеназа (СОХ), по-специално на циклооксигеназа-2 (СОХ/2), СОХ-2 - индуцируема изоформа, която се свързва със съответното възпаление, като противоположна на конститутивната изоформа, циклооксигеназа-1 (СОХ-1), която е важен ензим в много тъкани, включително в гастроинтестиналния тракт и в бъбреците. Селективността на съединенията за СОХ-2 свежда до минимум нежелателните странични ефекти в гастроинтестиналния тракт и в бъбреците, наблюдавани в известните досега нестероидни противовъзпалителни лекарства.

Description

(54 АРИЛПИРИДАЗИНОНИ КАТО ИНХИБИТОРИ НА БИОСИНТЕЗАТА НА ПРОСТАГЛАНДИН ЕНДОПЕ РОКСИД НСИНТЕТАЗА
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови пиридазинонови съединения, полезни при лечение на заболявания, медиирани от циклооксигеназа-2. По-специално, това изобретение се отнася до метод за инхибиране на биосинтезата на простагландин, по-точно индуцирания протеин на простагландин ендопероксид Н синтетаза (PGHS-20, циклооксигеназа-2, СОХ-2).
Предшестващо състояние на техниката
Простагландините са изключително мощни субстанции, които продуцират голямо многообразие от биологични ефекти, често в границите на наномоларни до пикомоларни концентрации. Откриването на две форми простагландин ендопероксид Н синтетаза, изоензими PGHS-1 и PGHS-2, които катализират оксидирането на арахидоновата киселина, водещо до биосинтеза на простагландин, довежда до подновяване на изследването за определяне ролята на тези два изомера във физиологията и в патофизиологията. Установено е, че тези изозими имат различно генно регулиране и представляват съвсем различни начини за биосинтезиране на простагландин. Биосинтетичният път на PGHS-1 се експресира конститутивно в повечето видове клетки. Той отговаря на продуцирането на простагландини, които регулират острите случаи при съдовата хомеостаза и също така играят роля при поддържането на нормалните функции на стомаха и на бъбреците. Начинът на PGHS-2 обхваща индукционния механизъм, който се свързва с възпалителни процеси, процесите на митогенеза и на овулация.
Инхибиторите на простагландин осигуряват лечение при болка, състояния на треска и възпаление, и са полезни за терапия, например, при лечението на ревматоидни артрити и остеоартрити. Нестероидните противовъзпалителни лекарства (NSAIDs), например ибупрофен, напроксен и тенамати, инхибират и двата изозима. Инхибирането на органичния ензим PGHS-1 води до гастроинтестинални странични ефекти, включително до язви и до кръвоизливи и засилване на бъбречните проблеми с хронична терапия. Инхибиторите на индуцирания изозим PGHS-2 могат да проявят противовъзпалителна активност без страничните ефекти на инхиби торите HaPGHS-1.
От US 4 404 203 са известни производни на 6фенил-3(2Н)-пиридазинони, използвани като кардиотоници за усилване на сърдечната свиваемост.
От ЕР 0 714 895 са познати пиролови производни, полезни като противовъзпалителни средства.
Проблемът със страничните ефекти, свързани с приложението на NSAID никога не е бил разрешен изцяло преди. Изпитвани са таблетки с покритие, разтварящи се в червата, и едновременно приложение на мизопростал, производно на простагландин, при опити да се сведе до минимум токсичността в стомаха. Би било предимство да се предложат съединения, които са селективни инхибитори на индуцирания изозим PGHS-2.
Настоящото изобретение описва нови съединения, които са селективни инхибитори на PGHS-2.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение описва пиридазинонови съединения, които са селективни инхибитори на циклооксигеназа-2 (СОХ-2). Съединенията имат формула I:
в която X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR’, и N-NRbRc, като R4 е от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, хетероцикличен, хетероцикличен алкил и арилалкил; a Ra, Rb и Rc са независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, алкокси, алкоксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, цианоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилхалогеноалкил, арилхидроксиалкил, арилокси, арилоксихидроксиалкил, арилоксихалогеноалкил, арилкарбонилалкил, халогеноалкоксихидроксиалкил, хетероцикло хетероциклоалкил, хетероциклоалкокси, хетероциклоокси, -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R62
R7, -(CH,)n-CH(OH)R5, -(CH2)n-CH(ORd)R5, -(CH2)n C(NORd)R5, -(CH2)n-C(NRd)R5, -(CH2) CH(NORd)R\ (CH2)„CH(NRdR')R5, -(CHJ C^C-R7, -(CH2)n[CH(CX’3)V(CH2) CX’3, -(c^vicxwccH^cx’,, (CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-R8,4CH2)„<X’2)rn-(CH2)R\ -(с^иснхз^с^-схцчс^^чснхзлсщ^ R8, и-(CHj^-R20;
R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хетероцикло и хетероциклоалкил; R6 е алкиден, или алкенилен, или халогено-заместен алкиден халогено-заместен алкенилен; R7 и R8 се из бират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероцикло и хетероциклоалкил; R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, хетероцикло и хетероциклоалкил; Rd и R' се избират независимо от групата, състояща се от водород, водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероциклен и хетероциклен алкил; X’ е халоген; η има стойност от 0 до 10, а ш - от 0 до 5; най-малко един от R1, R2, и R3 е
X2
където X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO(NR10)-, -SO-, SeO2- PO(OR)-, и PO(NRI2R13), R’ce избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циколоалкенил, амино -NHNH2, -N=CH(NRIOR'1). диалкиламино, алкокси, тиол, алкиптиол, защитни групи и защитни групи, присъединени към X’ посредством алкиден; X2 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил и алкинил; R'°, R, R12 и R13 се избират независимо от групата, състояща се от водород, водород, алкил и циклоалкил, или R12 и R13 могат да се вземат заедно с азота, към който са прикрепени, да образуват хетероциклен пръстен, имащ от 3 до 6 атома.
Останалите две от групите от R1, R2 и R3 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкиламино, алкенилокси, алкилтио, алкилтиоалкокси, алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкоксиалкокси, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенилокси, халогеноалкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, цикпоалкенилалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкиламино, циклоалкиламино, цикоалкилокси, цикоалкилиденалкил, амино, аминокарбонил, аминоалкокси, аминокарбонилалкил, алкиламиноарилокси, диалкиламино, диалкиламиноарилокси, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, арилалкил, арилалкилтио, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилокси, хетероцикло, хетероциклоалкил, хетеоцикло(алкил) амино, хетероциклоалкокси, хетероцикилоамино, хетероциклоокси, хетеро циклотио, хидрокси, хидроксиал кил, хидроксиалкламино, хидроксиалкилтио, хидроксиалкокси, меркаптоалкокси, оксоалкокси, циано, нитро, и -Υ-R14, където Υ се избира от групата, съсToaniaceOT-O-,-S-,-C(Rl6XRl7)-,-C(O)NR2lR22,-C(O)-, -0(0)0-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR21 R22, NR2IR22, и NR”-, R’4 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, цикоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероцикло(алкил), R16, R17 и R” се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; и R21 и R22 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, цикоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикло, хетероциклоалкил, или циано; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негови пролекарства.
Подробно описание на изобретението
Всички патенти, заявки за патенти и литературни справки, цитирани в описанието, са включени тук изцяло за справка. В случай на несъвместимост, настоящето описание, включително дефинициите, е валидно.
Настоящото изобретение описва пиридазинонови съединения, които са инхибитори на циклооксигеназа (СОХ) и са селективни инхибитори на циклооксигеназа-2 (СОХ-2). СОХ-2 е индуцируема изоформа, която се свързва с възпаление, като про3 тивоположна на органичната изоформа, циклооксигеназа-1 (СОХ-1), която е важен ензим “домоуправител” в много тъкани, включително в гастроинтестиналния тракт (GI) и в бъбреците.
Съгласно един вариант за изпълнение на изобретението, съединенията съгласно настоящото изобретение имат формула I:
в която X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR3, и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил,циклоалкенилалкил, арил, хетероцикличен, хетеро цикличен алкил и арилалкил; a R, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, алкокси, алкоксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, цианоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилхалогеноалкил, арилхид роксиалкил, арилокси, арилоксихидроксиалкил, арилоксихалогеноалкил, арилкарбонилалкил, халогеноалкоксихидроксиалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, хетероциклен алкокси, хетероциклен окси, C(O)R5, -(СН2) C(O)R5, -R6-R7, -(CH2)„-CH(OH)R5, (CH2)n-CH(ORd)R5, -(CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nCiNR^R5, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdR')R5 (CH^OC-R7, -(ЩЦСЩСХХЧСН,)CX’3, -(СНДCX’2)m-(CH2)nCX’3, -(CH.XCHiCX’X-^VR’, (садсх^ис^-^.чсн.хснх-^сн.^-схк -(CH.XCHX’UCH.VR*, и -(CH^-R20, където R5 ce избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хетероциклен и хетероциклен алкил; R6 е алкилен, или алкенилен, или халогено заместен алкилен халогено-заместен алкенилен; R7 и R8 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен алкил; R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, хетероциклен и хетероциклен алкил; Rd и Re се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероциклен и хетероциклен алкил; X’ е халоген; η е от 0 до 10, a m е от 0 до 5; най-малко един otR'.R2, nR’e
където X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-(NR10)-, -SO-, SeO2-, PO(ORn)-, -PO(NRI2R13)-, R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино -NHNH,, -N=CH(NR’°R11), диалкиламино, алкокси, тиол, алкилтиол, защитни групи и защитни групи, присъединени към X’ посредством алкилен; X2 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил и алкинил; R10, R1', R12 и R13 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил и циклоалкил, или R12 и R13 могат да се вземат заедно с азота, към който са прикрепени, да образуват хетероциклен пръстен, имащ от 3 до 6 атома.
Останалите две от групите от R', R2 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от во дород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкиламино, алкенилокси, алкилтио, алкилтиоалкокси, алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкоксиалкокси, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенилокси, халогеноалкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкиламино, циклоалкиламино, циклоалкилокси, циклоалкилиденалкил, амино, аминокарбонил, аминоалкокси, аминокарбонилалкил, алкиламиноарилокси, диалкиламино, диалкиламиноарилокси, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, арилалкил, арилалкилтио, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилокси, хетероциклен, хетероциклен алкил, хетероциклен алкиламино, хетероциклен алкокси, хетероциклен ами но, хетероциклен окси, хетероциклен тио, хидрокси, хидроксиалкил, хидроксиалкиламино, хидроксиалкилтио, хидроксиалкокси, меркаптоалкокси, оксоалкокси, циано, нитро, a-Y-R14, където Y се избира от групата, съставена от -О-, -S-, -C(R16)(R17)-, -С(О)NR2'R22-, -С(О)-, -С(О)О-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR2IR22, N-R2IR22, и-NR1’-. R'4 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоапкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен(алкил); R16, R17 и R” се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; и R21 и R22 се избират независимо от гру пата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.
Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула II:
II в която Z, е група, имаща формула:
X2
в която X' се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2-, -SO(NR10)-, a R’ се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино -NHNH2, диалкиламино, алкокси, тиол, алкилтиол, защитни групи и защитни групи, присъединени към X’ посредством алкиден; R10 се избира от групата, състояща се от водород, алкил, и циклоалкил; X2 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил и алкинил; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, алкокси, алкоксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, цианоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил,циклоалкенилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилхалогеноалкил, арилхидроксиалкил, арилокси, арилоксихидроксиалкил, арилоксихалогеноалкил, арилкарбонилалкил, халогеноалкоксихидроксиалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, хетероциклен алкокси, хетероциклен окси, -C(O)R5, (CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(СН2) nCH(OH)R5, -(CH2)nCH(ORd)R5 -(CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nC(NRd)R5, (CH^CHCNOR^R5, -(CH2)nCH(NRdRc)R5, -(CHJpECR7, -(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)nCX’3, -(CH2)n(CX’2)m(CH2)„CX’3, -(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-R8, (cmjjcx’^ch.vr’^ch.vchxj^ch.x-cx’,,(СадСНХХЧСНД-Ю, и -(CH2)n-R'°, където R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хетероциклен и хетероциклен алкил; R6 е алкиден, или алкенилен, или халогено-заместен алкиден халогено-заместен алкенилен; R7 и R8 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен алкил; R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, арил, хетероциклен и хетероциклен алкил; Rd и R' се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероциклен и хетероциклен алкил; X’ е халоген; η е от 0 до 10, a m е от 0 до 5; R1 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкиламино, алкенилокси, алкилтио, алкилтиоалкокси, алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкоксиапкокси, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенилокси, халогеноалкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкиламино, циклоалкиламино, циклоалкилокси, амино, аминокарбонил, аминоалкокси, аминокарбонилалкил, алкиламиноарилокси, диалкиламино, диалкиламиноарилокси, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, арилалкил, арилалкилтио, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилокси, хетероциклен, хетероциклен алкил, хетероциклен(алкил) амино, хетероциклен алкокси, хетероциклен амино, хетероциклен окси, хетероциклен тио, хидрокси, хидроксиалкил, хидроксиалкиламино, хидроксиалкокси, меркаптоалкокси, оксоалкокси, циано, нитро, и -Υ-R14, където Y се избира от групата, състояща се от -О-, -S-, -C(R'6)(R17)-, -QOJNR^R22-, -С(О)-, С(О)О-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR2IR22-, N-R2’R22, и-NR19R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкокси-алкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен(алкил), R'6, R'7 и R1’ се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; и R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; или техни фармацевтично приемливи соли, естери или техни пролекарства.
Съгласно друг вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III:
III в която X, X1, X2, R, R1 R3 и R9 имат значенията, определени във формула I; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарсгва.
Съгласно един предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията съгласно настоящето изобретение имат формула III, където X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2- и -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;
X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR“, и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилапкил, арил, хетероциклен, хетероциклен алкил и арилалкил; a Ra, Rb Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, карбоксиалкил, цианоалкил, халогено-алкил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкенил, арилалкинил, хетероциклен, хетероциклен алкил, арилалкил, -(CH^QOIR5, -(СН2)пОСR7, ЧСНДЕСЩСХ’ jVCH^-R’ и -(CH^-R2»; където R5 се избира от групата, състояща се от алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, хетероциклен и хетероциклен алкил; R7 и R8 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, цикоалкил, арил, арилалил, халогеноалкил, хетероциклен, и хетероциклен алкил; R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, арил, хетероциклен и хетероциклен алкил; X’ е халоген; η е от 0 до 10, a m е от 0 до 5;
R1 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкенилокси, алкоксиалкил, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, амино, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламино, диалкиламино, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, арилокси, хетероциклен, хетероциклен алкил, циано, нитро, и -Υ-R14 където Y се избира от групата, състояща се от -О-, -S-, -C(RI6)(R17)-, -C(O)NR21R22, -С(О)-, -С(О)О-, NH-, -NC(O)-, -N=CR2IR22-, -N-R2'R22, и -NR19-. R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, цикоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен(алкил),
R16, R17 и R19 се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; и
R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано;
или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.
Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията съгласно настоящото изобретение имат формула III, в която
X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-,
-SeO2- и -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, цик6 лоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;
X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;
X се избира от групата, включваща О, S, NR4, Ν-OR, и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен, и арилалкил; a R, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил; R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, карбоксиалкил, цианоалкил, халогеноалкил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкенил, арилалкинил, хетероциклен, хетероциклен алкил, арилалкил, -(CH2)nC(O)R5, и -(CH2)n-R2O ; където R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, хетероциклен и хетероциклен алкил;
R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, арил, хетероциклен и хетероциклен алкил;
η има стойност от 0 до 10;
R1 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилоксиалкил, арилтиоалкил, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил,циклоалкенилалкил, амино, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламино, алкиламиноалкил, диалкиламино, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, хетероциклен, хетеро циклен(алкил), циано, нитро, и -ΥR'4, където Υ се избира от групата, състояща се от О-, -S-, -(RI6)(R17)-, -C(O)NR2IR22-, -С(О)-, -С(О)О-, NH-, -NC(O)-, и -NR1’-. R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен(алкил), a R16, R17 и R1’ се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероцикен алкил, или циано;
R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано;
или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.
Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, в която X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2- и -SO(NR10)-, a R’ се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;
X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;
X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR, и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкил-алкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен, и арилалкил; a R‘, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;
R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, карбоксиалкил, цианоалкил, халогеноалкил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкенил, арилалкинил, хетероциклен, хетероциклен алкил, арилалкил, и -(CH2)nC(O)R5;
където R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, хетероциклен и хетероциклен алкил; и η е от 0 до 10; R1 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилоксиалкил, арилтиоалкил, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, амино, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламино, алкиламиноалкил, диалкиламино, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, хетероциклен, хетероциклен(алкил), циано, нитро, и -Y-R14, където Υ се избира от групата, състояща се от -О-, -S-, -C(R16)(R17)-, -QOJWR22-, -С(О>, -С(О)О-, -NH-, -NC(O)-, и -NR19-. R'4 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен(алкил); R15, R16 R17 и R1’ се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано;
R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано;
или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.
Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2- и -SO(NR10)-, a R9 се избира от алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген; X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, N-ORa, и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкил-алкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен, и арилалкил; a R, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;
R означава алкил, халогеноалкил, арил, хетероциклен, хетероциклен алкил, и -(CH^-R20, където R20 е заместен и незаместен арил, където заместените арилови съединения са заместени с халоген; η е от 0 до 10; R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, алкенилокси, хидроксиалкокси, арилокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, и -Υ-R14 където Υ се избира от групата, състояща се στ-О-, -S-, -C(R,6XRI7>, -С(О>, -С(О)О-, -NH-, -NC(O)-, и -NR19-. R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен(алкил), R3 е водород; R16, R17 и R19 се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; и R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано;
или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.
Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X' се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2- и -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;
X2 означава водород и халоген; X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, N-OR‘, и NNRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен, и арилалкил; a R‘, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;
R се избира измежду алкил, халогеноалкил, арил, хетероциклен, хетероциклен алкил, и -(СН2)пR20, където R20 е заместен и незаместен арил, където заместените арилови съединения са заместени с халоген; η е от 0 до 10; R' се избира от групата, състояща се от алкокси, алкенилокси, хидроксиалкокси, арилокси, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен алкил; a R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.
Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X1 е -SO2-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген; X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR*, и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен, и арилалкил; а R‘, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;
R означава халогеноалкил, арил, хетероциклен, хетероциклен алкил, и -(CH2)n-R20, където R20 е заместен и незаместен арил, където заместените арилови съединения са заместени с халоген; η има стойност от 0 до 10; R1 се избира от групата, състояща се от незаместен арил, и заместен арил, с един, два, или три заместители, избрани от групата, състояща се от флуор и хлор включително, но без да се ограничава с тях, р-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлор4-флуор-фенил, и други подобни; a R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.
Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X1 е -SO2-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, и амино; X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген; X е О; R се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил; R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, арил, алкенилокси, хидроксиалкокси, халогеноалкокси, арилалкил, алкил и арилокси; a R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.
Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X1 е -SO2-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, и амино; X2 се избира от гру8 пата, състояща се от водород и флуор; R се избира измежду халогеноалкил, арил, и алкил; η е от 0 до 10; R1 се избира от групата, състояща се от изобутилокси, изопентилокси, 1-(3-метил-3-бутенил)окси, 2хидрокси-2-метил-пропилокси, З-хидрокси-З-метил3-бутилокси, неопентилокси, изопентил, арилокси, включващ 4-флуорфенокси, незаместен арил, и заместен арил, с един, два, или три заместители, избрани от групата, състояща се от флуор и хлор включваща, но без да се ограничава от, 4-флуорфенил, 4хлорфенил, 4-хлор-З-флуор-фенил, З-хлор-4-флуорфенил и други подобни; a R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи сол, и естери, или техни пролекарства.
Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, и -SO(NR10)-, a R’ е алкил; X2 се избира от групата, състояща се от водород и флуор; X е О; R се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, арил, и арилалкил; R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, арил, алкенилокси, хидроксиалкокси, алкил и арилокси; a R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.
Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X1 е -SO2-, R’ е амино; X2 се избира от групата, състояща се от водород и флуор; X е О;
R се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, арил, и арилалкил; R1 се избира от групата, състояща се от алкил, арил, алкенилокси, хидроксиалкокси, алкил и арилокси; а R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.
Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат формула III, където X1 е -SO2-, a R9 е метил; X2 се избира от групата, състояща се от водород; X е О; R се избира от групата, състояща се от 1-бутал, 3-хлор-фенил, 3,4-дифлуорфенил, 4-флуорфенил, 4-хлор-Зфлуор-фенил, и CFjCHj-; R1 се избира от групата, състояща се от арилокси, включително 4-флуорфенокси, изобутилокси, изопентилокси, 1-(3-метил-3бутенил)окси, 2-хидрокси-2-метил-пропилокси, 3хидрокси-3-метил-бутилокси, неопентилокси, изопентил, 4-флуорфенил, 4-хлорфенил, 4-хлор-З-флуор-фенил, З-хлор-4-флуор-фенил; a R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.
Съгласно друг предпочитан вариант за изпълнение на изобретението, съединенията имат фор мула III, където X1 е -SO2-, a R’ е амино; X2 се избира от групата, състояща се от водород; X е О; R се избира от групата, състояща се от 1-бутал, 3-хлор-фенил, 3,4-дифлуорфенил, 4-флуорфенил, 4-хлор-Зфлуор-фенил, 3-хлор-4-флуор-фенил,и CF3CH2-; R1 се избира от групата, състояща се от арилокси, включително 4-флуорфенокси, изобутилокси, изопентилокси, 1-(3-метил-3-бутенил)окси, 2-хидрокси-2-метил-пропилокси, З-хидрокси-З-метил-бутилокси, неопентилокси, изопентил, 4-флуор-фенил, 4-хлорфенил, 4-хлор-З-флуор-фенил, З-хлор-4-флуор-фенил; a R3 е водород; или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или техни пролекарства.
Значение на термините
Така, както се използват в настоящето описание и в приложените претенции, термините, които следват, имат точно определено значение.
Терминът “защитни групи, включващи “карбокси защитна група” и “N-защитни групи”. “Карбокси защитна група”, така, както се използва тук, се отнася до защитна естерна група на карбоксилна киселина, която се използва да блокира, или да предпазва функционалността на карбоксилната киселина, като в същото време реакциите протичат, като въвличат други функционални краища на съединението. Карбокси защитни групи са описани в Green, “Protective Groups in Synthesis” pp. 152-186 (1981), който е включен тук изцяло за справка. Освен това, карбокси защитна група може да се използва като пролекарство, като по този начин карбокси защитната група може лесно да се отцепи in vivo, например, посредством ензимна хидролиза, за да отдели биологично активните източници. Т. Higuchi and V. Stella осигуряват посредством обсъждане на схващането за пролекарство в “Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), който е включен тук изцяло за справка. Такива карбокси защитни групи са добре известни на специалистите в областта на техниката, като са били широко използвани при защитата на карбоксилни групи в областите на пеницилин и цефалоспорин, както се описва в US 3 840 556 и US 3 719 667, чиито описания са включени тук изцяло за справка. Примери за естери, използвани като пролекарства за съединения, съдържащи карбоксилни групи, могат да се намерят на страници 14-21 на “Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application”, edited by Е. B. Roche, Pergamon Press,New York (1987), който е включен тук изцяло за справка. Представителни карбокси защитни групи са С, до С8 алкил (например, етил, или третичен бутал и други подобни на тях); халогеноалкил;
алкенил; циклоалкил и техни заместени производни, като циклохексил, циклопентил и други подобни на тях; циклоалкилалкил и техни заместени производни, като циклохексилметил, циклопентилметил, и други подобни на тях; арилалкил, например, фенетил, или бензил и техни заместени производни, като алкоксибензил, или нитробензил групи и други подобни на тях; арилалкенил, например, фенилетенил и други подобни; арил и негови заместени производни, като например, 5-инданил и други подобни; диалкиламиноалкил (например, диметиламиноетил и други подобни); алканоилоксиалкилгрупи, такива като ацетоксиметил, бутирилоксиметил, валерилоксиметил, изо-бутирилоксиметил, изовалерилоксиметил, 1-(пропионилокси)-1-етил, 1-(пивалоилоксил)-1 -етил, 1 -метил-1 -(пропионилокси)-1 -етил, пивалоилоксиметил и други подобни; циклоалканоил-оксиалкил групи, такива като циклопропилкарбонилоксиметил, циклобутилкарбонилоксиметил, циклопентилкарбонилоксиметил, циклохексилкарбонилоксиметил и други подобни; ароилоксиалкил, такива като бензоилоксиметил, бензоилоксиетил и други подобни; арилалкилкарбонилоксиалкил, такива като бензилкарбонилоксиметил, 2-бензилкарбонил-оксиетил, и други подобни; алкоксикарбонилалкил, такива като метоксикарбонилметил, циклохексилоксикарбонилметил, 1 -метоксикарбонил-1 етил и други подобни; алкоксикарбонилоксиалкил групи, такива като метоксикарбонилоксиметил, tбутилоксикарбонилоксиметил, 1 -етоксикарбонилокси-1 -етил, 1 -циклохексилоксикарбонилокси-1 етил и други подобни; алкоксикарбониламиноалкил групи, такива като t-бутилоксикарбониламинометил и други подобни; алкиламинокарбониламиноапкил, такива като ацетиламинометил и други подобни; хетероцикленокарбонилоксиалкил групи, такива като 4-метилпиперазинилкарбонилоксиметил и други подобни; диалкиламинокарбонилалкил, такива като диметиламинокарбонилметил, диетиламинокарбонилметил и други подобни; (5-(нисш алкил)2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил, такива като (5-t-6yтил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и други подобни; и (5-фенил-2-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкил групи, такива като (5-фенил-2-2-оксо-1,3-диоксолен4-ил)метил и други подобни.
Терминът “N-защитна група”, или “N-защитена”, така, както се използва тук, се отнася до тези групи, които са предназначени да защитават N-краищата на аминокиселина, или пептид, или да защитават аминогрупа срещу нежелателни реакции по време на процедурите на синтезата. Използваните обикновено N-защитни групи са описани в Green, “Pro tective Groups in Synthesis”, (John Wiley & Sons, New York (1981), който е включен тук изцяло за справка. N-защитните групи съдържат ацилни групи, такива като формил, ацетил, пропионил, пивалоил, t-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, три-флуорацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофенокси-ацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил и други подобни; сулфонилни групи, такива като бензенсулфонил, р-толуенсулфонил и други подобни; карбамат образуващи групи, такива като бензилоксикарбонил, р-хлорбензилоксикарбонил, р-метокси-бензилоксикарбонил, р-нитробензилоксикарбонил, 2-нитро-бензилоксикарбонил, р-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметокси-бензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-ди-метоксибензилосикарбонилова, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1 -(р-бифенилил)-1 -метил етоксикарбонил, а,а-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензхидрилоксикарбонил, t-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, етоксикарбонил, метоксикарбонил, алилоксикарбонил, 2,2,2-трихлоретоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксиксарбонил, адамантилоксикарбонил, циклокхексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и други подобни; алкилови групи, такива като бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и други подобни; и силилни групи, такива като три-метилсилил и други подобни. Предпочитани N-защитни групи са формил, ацетил, бензоил, пивалоил, t-бутилацетил, бензил, tбутилоксикарбонил (t-Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz).
Терминът “алканоил”, така, както се използва тук, се отнася до алкилова група, съгласно даденото преди това определение, присъединена към източника на молекулярната част посредством карбонилната група. Примерите за алканоил включват ацетил, пропионил и други подобни.
Терминът “алканоиламино” така, както се използва тук, се отнася до алканоилна група, съгласно даденото преди това определение, свързана към амино група. Примерите за алканоиламино включват ацетамидо, пропиониламидо и други подобни.
Терминът “алкенил”, така, както се използва тук, се отнася до въглеводороден радикал с права или с разклонена верига, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома, и съдържащ също така най-малко една двойна връзка въглерод-въглерод. Групите алкенил включват, например, винил (етинил), алил (пропенил), бутенил, 1-метил-2-бутен-1-ил и други подобни.
Терминът “алкенилен” означава двувалентна група, производна на въглеводород с права, или е разклонена верига, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома, и съдържащ също така най-малко една двойна връзка въглерод-въглерод. Примерите за групата алкенилен включват -СН=СН-, -СН2СН=СН-, -С(СН3)=СН-, -CHjCHCHCH,-, и друга подобни.
Терминът “алкенилокси”, така, както се използва тук, се отнася до алкенилна група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством кислородна връзка (-О-). Примерите за алкенилокси включват изопропенокси, бутенилокси и други подобни.
Терминът “алкокси”, така, както се използва тук, се отнася до R41O-, където R4I е нисш алкил, съгласно даденото по-горе определение. Примерите за алкокси включват, без да се ограничават до, етокси, изобутилокси, изопентилокси, трет.-бутокси и други подобни.
Терминът “алкоксиалкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до алкокси, съгласно даденото тук определение, свързана с източника на молекулярната част посредством алкиламино, съгласно даденото тук определение.
Терминът “алкоксиалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до R^O-R^O-, където R^ е нисш алкил, съгласно даденото по-горе определение, a R^ е алкиден. Представителните примери за групите алкоксиалкокси включват метоксиметокси, етоксиметокси, t-бутоксиметокси и други подобни.
Терминът “алкоксикарбонил”, така, както се използва тук, се отнася до алкокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством карбонилна група. Примерите за алкоксикарбонил включват метоксикарбонил, етоксикарбонил, изопропоксикарбонил и други подобни.
Терминът “алкоксикарбонилалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алкоксикарбонилна група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством алкенилен. Примерите за алкоксикарбонилалкенил включват метоксикарбонилетенилен, етоксикарбонилпропенилен и други подобни.
Терминът “алкоксиалкоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алкоксиалкокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към алкилов радикал. Представителните примери за групите алкокси-алкоксиалкил включват ме токсиетоксиетил, метоксиметоксиметил и други подобни.
Терминът “алкоксиалкоксиалкенил”, така, както се използува тук, се отнася до алкоксиалкокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към алкенилов радикал. Представителните примери за групите алкоксиалкоксиалкениловите групи включват метоксиетоксиетенил, метоксиметоксиметенил и други подобни.
Терминът “алкоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алкокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към алкилов радикал. Примерите за групите алкоксиалкил включват, без да се ограничават до, метоксиметил, метоксиетил, изопропоксиметил и други подобни.
Терминът “(алкоксикарбонил)тиоалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до алкоксикарбонилна група, съгласно даденото преди това определение, свързана с тиоалкокси радикал. Примерите за (алкоксикарбонил)тиоалкокси включват метоксикарбонилтиометокси.етоксикарбонилтиометокси и други подобни.
Термините “алкил” и “нисш алкил”, така, както се използват тук, се отнасят до алкилови радикали с права, или с разклонена верига, съдържащи от 1 до 15 въглеродни атома, включващи, без да се ограничават до, метил, етил, η-пропил, изопропил, пбутил, изобутил, sec.-бутил, t-бутил, n-пентил, 1-метилбутил, 2,2-диметилбутил, 2-метилпентил, 2,2-диметилпропил, n-хексил и други подобни.
Терминът “алкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до R5INH-, където R51 е група от нисш алкил, например, етиламино, бутиламино и други подобни.
Терминът “алкиламиноалкил”, така, както се използва тук, се отнася до нисш алкилов радикал, към който е присъединена алкиламинова група.
Терминът “алкиламинокарбонил”, така, както се използва тук, се отнася до алкиламиногрупа, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством карбонилна връзка (-С(О)-). Примерите за алкиламинокарбонил включват метиламинокарбонил, етиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил и други подобни.
Терминът “алкиламинокарбонилалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алкенилов радикал, към който е присъединена алкиламинокарбонилна група.
Терминът “алкилкарбонилалкил”, така, както се използва тук, се отнася до R40C(O)-R41-, където R40 е алкилова група, a R41 е алкиленова група.
Терминът “алкилен” означава двувалентна група, производна на наситен въглеводород с права или с разклонена верига, имащ от 1 до 15 въглеродни атома, посредством отнемане на два водородни атома, напρΗΜερ-ΟΙΤ-,-ΌΗ,-υΚ-,-ΟΗίαΐ,Ι-,-υΗ,ΌΗ,ΟΗ,-,-αΐ,C(CHj)2CH2- и други подобни.
Терминът “алкилсулфонил”, така, както се използва тук, се отнася до алкилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством сулфонилна (-S(O)2-) група. Примерите за алкилсулфонил включват метилсулфонил, етилсулфонил, изопропилсулфонил и други подобни.
Терминът “алкилсулфонилалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алкилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством сулфонилалкилна (-S(O)2-R-) група. Примерите за алкилсулфонил включват метилсулфонилметил, етилсулфонилметил, изопропилсулфонилетил и други подобни.
Терминът “алкилсулфониламино”, така, както се използува тук, се отнася до алкилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством сулфониламино (-S(O)2-NH-) група. Примерите за алкилсулфониламино включват метилсулфониламино, етилсулфониламино, изопропилсулфониламино и други подобни.
Терминът “алкилсулфониларилалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алкилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством сулфонилалкилна (-S(O)2-R45Rj3-) група, където R45 е арил, a R33 е алкилен. Примерите за алкилсулфониларилалкил включват метилсулфонилфенилметил, етилсулфонилфенилметил, изопропилсулфонилфенилетил и други подобни.
Терминът “алкилтио”, така, както се използва тук, се отнася до RJ3S-, където Rj3 е алкил.
Терминът “алкилтиоалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алкилтио, съгласно даденото тук определение, свързана към източника на молекулярната част посредством алкиленова група.
Терминът “алкилтиоалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до алкилтио, съгласно даденото тук определение, свързана към източника на молекулярната част посредством алкоксилна група, съгласно даденото тук определение.
Терминът “алкинил”, така, както се използва тук, се отнася до въглеводороден радикал с права, или с разклонена верига, съдържащ от 2 до 15 въглеродни атома, и съдържащ също така най-малко една тройна връзка въглерод-въглерод. Примерите за алкинил включват -С=С-Н-, Н-С=С-СН2-, НОС-СН(СН3)- и други подобни.
Терминът “амидо”, така, както се използва тук, се отнася до R^-C/OJ-NH-, където RM е алкилова група.
Терминът “амидоалкил”, така, както се използва тук, се отнася до R^-C/OFNHR^-, където е алкил, a е алкилен.
Терминът “амино”, така, както се използва тук, се отнася до -ΝΗ2-,
Терминът “аминоалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до аминогрупа, свързана към източника на молекулярната част посредством алкоксилна група, съгласно даденото тук определение.
Терминът “аминокарбонил”, така, както се използва тук, се отнася до H2N-C(O)-.
Терминът “аминокарбонилалкил”, така, както се използва тук, се отнася до аминокарбонил, съгласно даденото тук определение, свързана към източника на молекулярната част посредством алкилен.
Терминът “аминокарбонилалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алкенилов радикал, към който е присъединена аминокарбонилна (NH2C(O)-) група.
Терминът “аминокарбонилалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до H,N-C(O)-, свързана към алкокси група, съгласно даденото преди това определение. Примерите за аминокарбонилалкокси включват аминокарбонилметокси, аминокарбонил етокси и други подобни.
Терминът “ароилоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до R32-C(O)-O-R33-, където Rj2 е арилова група, a R33 е алкиленова група. Примерите за ароилоксиалкил включват бензоилоксиметил, бензоилоксиетил и други подобни.
Терминът “арил”, така, както се използва тук, се отнася до моно-, или бициклични карбоциклени пръстенни системи, имащи един, или два ароматни пръстени включващи, без да се ограничават до, фенил, нафтил, тетрахидронафтил, инданил, инденил и други подобни. Арилните групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два, или три заместителя, независимо избрани измежду нисш алкил, халоген, халогеноалкил, халогеноалкокси, хидрокси, окси (=О), хидроксиалкил, алкенил-окси, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонил, алкокси-карбонилалкенил, (алкоксикарбонил )тиоалкокси, тиоалкокси, алкилимино (R*N=, където R* е група от нисш алкил) амино, алкиламино, алкилсулфонил, диалкил12 амино, аминокарбонил, аминокарбонилалкокси, алканоиламино, арил, арилалкил, арилалкокси, арилокси, меркапто, циано, нитро, карбокси, карбоксалдехид, карбоксамид, циклоалкил, карбоксиалкенил, карбоксиалкилсулфониламино, цианоалкокси, хетероциклен алкокси, -SO3H, хидроксиалкокси, фенил и тетразолилалкокси. В случаите на халоген, ариловата група може да има до пет халогенни заместители. Примерите за заместен арил включват 3хлорфенил, 3-флуорфенил, 4-хлорфенил, 4-флуорфенил, 3,4-дихлорфенил,3-хлор-4-флуор-фенил, 4метилсулфонилфенил, пентафлуорфенип и други подобни.
Терминът “арилалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алкенилов радикал, към който е свързана арилова група, например, фенилетенил и други подобни.
Терминът “арилалкинил”, така, както се използва тук, се отнася до алкинилов радикал, към който е свързана арилова група, например, фенилетинил и други подобни.
Терминът “арилалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до R42O-, където R42 е арилалкилова група, например, бензилокси и други подобни.
Терминът “арилалкоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до радикал на нисш алкил, към който е свързана арилалкокси група, например, бензоилоксиметил и други подобни.
Терминът “арилалкил”, така, както се използва тук, се отнася до арилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към радикал на нисш алкил, например, бензил и други подобни.
Терминът “арилалкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до арилалкилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством аминогрупа.
Терминът “арилалкилтио”, така, както се използва тук, се отнася до арилалкилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством тиолова група.
Терминът “ариламино”, така, както се използва тук, се отнася до R45NH2-, където R45 е арил.
Терминът “арилкарбонилалкил”, така, както се използва тук, се отнася до R^CXOJRjj- където R45 е арилова група, a R33 е алкиленова група.
Терминът “арилхалоалкил”, така, както се използва тук, се отнася до арилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством халоалкил, съгласно даденото тук определение. Приме рите за арилхалоалкил включват фенил-2-флуорпропил и други подобни.
Терминът “арилхидроксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до арилова група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством хидроксиалкил, съгласно даденото тук определение. Примерите за арилалидроксиалкил включват фенил2-хидроксипропил и други подобни.
Терминът “арилокси”, така, както се използва тук, се отнася до R4JO-, където R45 е арилова група, например, фенокси и други подобни.
Терминът “арилоксиалкил” се отнася до арилокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством алкилов радикал. Примерите за арилоксиалкил включват 2-феноксиетил и други подобни.
Терминът “арилоксихалоалкил”, така, както се използва тук, се отнася до арилоокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством халоалкил, съгласно даденото тук определение. Примерите за арилоксихалоалкил включват фенилокси2-флуорпропил и други подобни.
Терминът “арилоксихидроксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до арилокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством хидроксиалкил, съгласно даденото тук определение. Примерите за арилоксихидроксиалкил включват фениокси-2-хидроксипропил и други подобни.
Терминът “карбоксиалдехид”, така, както се използва тук, се отнася до формалдехиден радикал, -С(О)Н
Терминът “карбоксамид”, така, както се използва тук, се отнася до -C(O)NH2.
Терминът “карбокси”, така, както се използва тук, се отнася до радикал на карбоксилна киселина, -С(О)ОН.
Терминът “карбоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до карбокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към алкилов радикал, съгласно даденото преди това определение. Примерите за карбоксиалкил включват 2-карбоксиетил, З-карбокси-1-пропил и други подобни.
Терминът “карбоксиалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до карбокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към алкенилов радикал, съгласно даденото преди това определение. Примерите за карбоксиалкенил включ13 ват 2-карбоксиетенил, 3-карбокси-1 -етенил и други подобни.
Терминът “карбоксиалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до карбокси група, съгласно даденото преди това определение, свързана към алкокси радикал, съгласно даденото преди това определение. Примерите за карбоксиалкокси включват карбоксиметокси, карбоксиетокси и други подобни.
Терминът “циано”, така, както се използва тук, се отнася до циано (-CN) група.
Терминът “цианоалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алкилов радикал, съгласно даденото преди това определение, свързан към циано (-CN) група. Примерите за цианоалкил включват 3цианопропил, 4-цианобутил и други подобни.
Терминът “цианоалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до циано (-CN) група, свързана към източника на молекулярната част посредством алкилов радикал. Примерите за цианоалкокси включват 3-цианопропокси, 4-цианобутокси и други подобни.
Терминът “циклоалканоилоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до радикал на нисш алкил, към който е свързана циклоалканоилокси група (тоест, 1^-(3(0)-0-, където RM е циклоалкилова група).
Терминът “циклоалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алифатна пръстенна система, имаща от 3 до 10 въглеродни атома и от 1 до 3 пръстени, включващи, без да се ограничават до, циклопропил, циклопентил, циклохексил и други подобни. Циклоалкиловите групи могат да бъдат незаместени, или заместени с един, два, или три заместителя, независимо избрани измежду хидрокси, халогено, оксо (=О), алкил-имино (R*N=, където R* е група от нисш алкил), амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонил, тиоалкокси, халогеноалкил, меркапто, карбокси, карбоксалдехид, карбоксамид, циклоалкил, арил, арилалкил, -SO3H, нитро, циано и нисш алкил.
Терминът “циклоалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алифатна пръстенна система, имаща от 3 до 10 въглеродни атоми и от 1 до 3 пръстени, съдържащи най-малко една двойна връзка в пръстенната структура. Циклоалкениловите групи могат да бъдат незаместени или заместени с един, два, или три заместителя, независимо избрани измежду хидрокси, халогено, оксо (=О), алкилимино (R*N=, където R* е група от нисш алкил), амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонил, тиоалкокси, халогеноалкил, меркапто, карбокси, карбоксалдехид, карбоксамид, циклоалкил, арил, арилалкил, -SO3H, нитро, циано и нисш алкил.
Терминът “циклоалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до циклоалкилова група, свързана към радикал на нисш алкил, включваща, без да се ограничава до, циклохексилметил.
Терминът “циклоалкилалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до алкокси група, съгласно даденото преди това определение, включваща, без да се ограничава до, циклохексилметилокси.
Терминът “циклоалкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до циклоалкилова група, свързана към източника на молекулярната част посредством аминогрупа, съгласно даденото тук определение, включваща, без да се ограничава до, циклохексиламино и други подобни.
Терминът “циклоалкилалкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до циклоалкилова група, свързана към източника на молекулярната част посредством алкиламиногрупа, съгласно даденото тук определение, включваща, без да се ограничава до, циклохексилметиламино и други подобни.
Терминът “циклоалкилиденалкил”, така, както се използва тук, се отнася до циклоалкилова група, свързана към източника на молекулярната част посредством двойна връзка, с която се свързва с алкиден (=(СН)п-). Примерите включват циклопропилиденегил, циклобутилиденпропил и други подобни.
Терминът “циклоалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до циклоалкилова група, свързана към източника на молекулярната част посредством кислороден атом, включваща, без да се ограничава до, циклохексилокси и други подобни.
Терминът “циклоалкенилалкил”, така, както се използва тук, се отнася до циклоалкилова група, свързана към радикал на нисш алкил, включваща, без да се ограничава до, циклохексенилметил.
Терминът “циклоалкенилалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до алкокси група, съгласно даденото тук определение, включваща, без да се ограничава до, циклохексенилметиокси и други подобни.
Терминът “диалкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до R56R57N-, където R56 и R57 са независимо избрани измежду нисш алкил, например, диетиламино, метилпропиламино и други подобни.
Терминът “диалкиламиноарилокси”, така, както се използва тук, се отнася до диалкиламино, съгласно даденото тук определение, свързана към източника на молекулярната част посредством арилокси, съгласно даденото тук определение.
Терминът “диариламино”, така, както се използва тук, се отнася до (R^XR^N-, където R45 и Rw са независимо арил, например, дифениламино и други подобни.
Терминът “диалкиламиноалкил”, така, както се използва тук, се отнася до радикал на нисш алкил, към който е свързана диалкиламино група.
Терминът “диалкиламинокарбонил”, така, както се използва тук, се отнася до диалкиламино група, съгласно даденото преди това определение, свързана към източника на молекулярната част посредством карбонилна връзка (-С(О)-). Примерите за диалкиламинокарбонил включват диметил-аминокарбонил, диетиламинокарбонил и други подобни.
Терминът “диалкиламинокарбонилалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алкенилов радикал, към който е свързана диалкиламинокарбонилна група.
Терминът “диалкиламинокарбонилалнил”, така, както се използва тук, се отнася до RS0-C(O)R5I-, където RJ0 е диалкиламинова група, a RS| е алкиленова група.
Терминът “хало”, или “халоген”, така, както се използва тук, се отнася до I, Br, С1, или F.
Терминът “халогеноалкил”, така, както се използва тук, се отнася до алкилов радикал, съгласно даденото по-горе определение, който има най-малко един халогенен заместител, например, хлорметил, флуоретил, трифлуорметил, или пентафлуоретил, 2,3-дифлуорпентил и други подобни.
Терминът “халогеноалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алкенилов радикал, който има най-малко един халогенен заместител, например, хлорметенил, флуоретенил, трифлуорметенил, или пентафлуоретенил, 2,3-дифлуорпентенил и други подобни.
Терминът “халогеноалкенилокси”, така, както се използва тук, се отнася до халогеноалкенилова група, съгласно даденото тук определение, свързана към източника на молекулярната част посредством кислороден атом.
Терминът “халогеноалкинил”, така, както се използва тук, се отнася до алкинилов радикал, който има най-малко един халогенен заместител, например, хлорметинил, флуоретинил, трифлуорметинил, или пентафлуоретинил, 2,3-дифлуорпентинил и други подобни.
Терминът “халогеноалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до алкокси радикал, съгласно даденото по-горе определение, който носи най малко един халогенен заместител, например, 2-флуоретокси, 2,2,2-три трифлуорметокси, 2,2,3,3,3-пентафлуорпропокси и други подобни.
Терминът “халогеноалкоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до радикал на нисш алкил, към който е свързана халогеноалкокси група.
Терминът “халогеноалкоксихидроксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до халогеноалкокси група, свързана към източника на молекулярната част посредством хидроксиалкил, съгласно даденото тук определение.
Терминът “хетероциклен пръстен”, или “хетероцикличен”, или “хетероцикъл”, така, както се използва тук, се отнася до 3-, или 4-членен пръстен, съдържащ хетероатом, избран измежду кислород, азот и сяра; или 5-, 6-, или 7-членен пръстен, съдържащ един, два, или три азотни атома; един кислороден атом; един серен атом; един азотен и един серен атом; един азотен и един кислороден атом; два кислородни атома в несъседни позиции; един кислороден атом и един серен атом в несъседни позиции; или два серни атома в несъседни позиции. Примерите за хетероцикли включват, без да се ограничават до, тиофен, пирол и фуран. 5-членният пръстен има от 0 - 2 двойни връзки, а 6- и 7-членният пръстен има от 0 - 3 двойни връзки. Азотните хетероатоми могат да са в квартет. Терминът “хетероцикличен” включва също така бициклични групи, в които който и да е от горните хетероциклични пръстени е кондензиран с бензенов пръстен, или циклоалканов пръстен, или друг хетероциклен пръстен (например, индолил, дихидроиндолил, хинолил, изохинолил, тетрахидрохинолил, тетрахидроизохинолил, декахидрохинолил, декахидроизохинолил, бензофурил, дихидробензофурил, или бензотиенил и други подобни.) Хетероцикличните включват: азиридинил, азетидинил, пиролил, пиролинил, пиролидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиридил, пиперидинил, хомопиперидинил, пиразинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолил, изоксазолидинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, индолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, оксетанил, фурил, тетрахидрофуранил, тиенил, тиазолидинил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиролил, пиримидил и бензотиенил. Хетероцикличните включват също така съединения с формулата
в която X* е
-СН2-, или -О-, a Y* е [-C(R”)2-]v, където R” е водород, или С,-С4 алкил, a ν е 1,2, или 3, например
1,3-бензодаоксолил, 1,4-бензодиоксанил и други подобни. Хетероцикличните включват също така бициклични пръстени, такива като хинуклидинил и други подобни.
Хетероцикличните могат да бъдат незаместени, или заместени с един, два, или три заместителя, независимо избрани измежду хидрокси, халогено, оксо (=О), алкилимино, (RN=, където R* е група от нисш алкил), амино, алкиламино, диалкиламино, алкокси, алкоксиалкокси, алкоксикарбонил, тиоалкокси, халогеноалкил, меркапто, карбокси, карбоксалдехид, карбоксамид, циклоалкил, арил, арилалкил, -SO3H, нитро, циано и нисш алкил. Освен това, съдържащите азот хетероцикли могат да бъдат N-защитени.
Терминът “хетероциклен алкокси”, така, както се използва тук, се отнася до хетероциклена група, съгласно даденото по-горе определение, свързана към алкокси радикал, съгласно даденото по-горе определение. Примерите за хетероциклен(алкокси) включват 4-пиридилметокси, 2-пиридил-метокси и други подобни.
Терминът “хетероциклен амино”, така, както се използва тук, се отнася до хетероциклена група, съгласно даденото по-горе определение, свързана към амино, съгласно даденото по-горе определение. Примерите за хетероциклен амино включват 4пиридиламино, 2-пиридиламино и други подобни.
Терминът “хетероциклен окси”, така, както се използва тук, се отнася до хетероциклена група, съгласно даденото по-горе определение, свързана към източника на молекулярната част посредством кислород. Примерите за хетероциклен окси включват 4-пиридилокси, 2-пиридилокси и други подобни.
Терминът “хетероциклен алкил”, така, както се използва тук, се отнася до хетероциклена група, съгласно даденото по-горе определение, свързана към радикал на нисш алкил, съгласно даденото погоре определение.
Терминът “хетероциклен алкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до хетероциклена група, съгласно даденото по-горе определение, свързана към алкиламино, съгласно даденото по-горе определение.
Терминът “хетероциклен карбонилоксиал кил”, така, както се използва тук, се отнася до R46С(О)-О-И47-където R^ е хетероциклена група, a R47 е алкиленова група.
Терминът “хетероциклен тио”, така, както се използва тук, се отнася до хетероциклена група, съгласно даденото по-горе определение, свързана към източника на молекулярната част посредством тиол. Примерите за хетероциклен тио включват 4-пиридилтио, 2-пиридилтио и други подобни.
Терминът “хидрокси”, така, както се използва тук, се отнася до -ОН.
Терминът “хидроксиалкенил”, така, както се използва тук, се отнася до алкенилов радикал, който е свързан към хидрокси група. Примерите за хидроксиалкенил включват 3-хидроксипропенил, 3,4-дихидроксибутенил и други подобни.
Терминът “хидроксиалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до алкокси радикал, съгласно даденото преди това определение, към който е свързана хидрокси (-ОН) група. Примерите за хидроксиалкоси включват 3-хидроксипропокси, 4хидроксибутокси и други подобни.
Терминът “хидроксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до радикал на нисш алкил, към който е свързана хидрокси група. Примерите за хидроксиалкил включват 1-хидроксипропил, 4-хидроксибутил, 1,3-дихидроксиизопентил и други подобни.
Терминът “хидроксиалкиламино”, така, както се използва тук, се отнася до хидроксиалкилова група, свързана към източника на молекулярната част посредством амино. Примерите за хидроксиалкиламино включват 1-хидроксипропиламино, 4хидроксибутиламино, 1,3-дихидроксиизопентиламино и други подобни.
Терминът “хидроксиалкилтио”, така, както се използва тук, се отнася до хидроксиалкилова група, свързана към източника на молекулярната част посредством тио. Примерите за хидроксиалкиламино включват 1-хидроксипропилтио, 4-хидрокси-бугилтио, 1,3-дихидроксиизопентилтио и други подобни.
Терминът “меркапто”, или “тиол”, така, както се използва тук, се отнася до -SH.
Терминът “нитро”, така, както се използва тук, се отнася до -N02.
Терминът оксоалкокси се отнася до карбонилна група, присъединена към източника на молекулярната част посредством алкокси група.
Терминът “меркаптоалкокси”, или “тиоалкокси”, така както се използва тук, се отнася до R70S-, където R70 е алкокси. Примерите за тиоалкокси включват, без да се ограничават до, метилтио, етилтио и други подобни.
Терминът “тетразолил”, така, както се използва тук, се отнася до радикал с формулата
или негова тавтомерна форма.
Терминът “тетразолилалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до тетразолилов радикал, съгласно даденото по-горе определение, свързан към алкокси група, съгласно даденото по-горе определение. Примерите за тиоалкокси включват тетразолилметокси, тетразолилетокси и други подобни.
Терминът “тиоалкоксиалкокси”, така, както се използва тук, се отнася до R^S-R^O, където е нисш алкил, съгласно даденото по-горе определение, aRsl е алкилен. Представителните примери за алкоксиалкокси групи включват CH3SCH2O-, EtSCH.0-, t-BuSCH2O- и други подобни.
Терминът “тиоалкоксиалкоксиалкил”, така, както се използва тук, се отнася до тиоалкоксиалкокси група, свързана към алкилов радикал. Представителните примери за алкоксиалкоксиалкилови групи включват CHjSCHjC^OCHjCHj-, CHjSCt^OCHj- и други подобни.
Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да се използват под формата на соли, производни на неорганични и органични киселини. Тези соли включват, без да се ограничават до следните: ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспаргинат, бензоат, бензенсулфонат, бисулфат, бутират, камфорат, камфорсулфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, дидецил сулфат, етансулфонат, глюкохептаноат, глицерофосфат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, фумарат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, 2-хидрокси-етансулфонат, лакгат, малеат, метансулфонат, никотинат, 2-нафталенсулфонат, оксалат, памоат, пектинат, персулфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартарат, тиоцианат, р-толуенсулонат и ундеканоат. Също така, основните азотсъдържащи групи могат да бъдат превърнати в кватернерни с такива средства, като нисши алкилови халиди, такива като метил, етил, пропил и бутал хлорид, бромиди и йодиди; диалкилови сулфати като диметил, диетил, дибутил и диамил сулфата, халиди с дълга верига, такива като децил, лаурил, миристил и стеарил хлориди, бромиди и йодиди, аралкил халиди като бензил и фентал бромиди и други. По този начин се получават разтворими във вода, или масла, или диспергируеми, продукта.
Примерите за киселини, които могат да се използват за получаването на фармацевтично при емливи киселинни присъединителни соли включват такива неорганични киселини като солна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина, и такива органични киселини като оксалова киселина, малеинова киселина, янтьрна киселина и лимонена киселина.
Алкалните присъединителни соли могат да се получат in situ, по време на крайното изолиране и пречистване на съединенията е формула (I), или отделно, посредством взаимодействие на карбоксилна киселина с подходяща основа, такава като хидроксид, карбонат, или бикарбонат на фармацевтично приемлив метален катион, или е амоняк, или органичен първичен, вторичен, или третичен амин. Такива фармацевтично приемливи соли включват, без да се ограничават до, катиони, базирани на алкални и алкалоземни метали, такива като натриеви, литиеви, калиеви, калциеви, магнезиеви, алуминиеви соли и подобни на тях, така както и нетоксични амониеви, кватернерни амониеви и амино катиони, включващи, без да се ограничават до, тетраметиламоняк, тетраетиламоняк, метиламин, диметиламин, триметиламин, триетиламин, етиламин и други подобни. Други представителни органични амини, полезни за образуването на алкални присъединителни соли, включват диетиламин, етилендиамин, етаноламин, диетаноламин, пиперазин и други подобни.
Терминът “фармацевтично приемлив естер”, така, както се използва тук, се отнася до естери, които хидролизират in vivo и включват тези, които се разрушават лесно в човешкото тяло, като оставят изходното съединение, или негова сол. Подходящите групи естери включват, например, тези, които са производни на фармацевтично приемливи алифатни карбоксилни киселини, по-специално алканови, алкенови, циклоалканови и алкандионови киселини, при които всяка алкилова, или алкенилова част има предимно не повече от 6 въглеродни атома. Примерите за по-специфични естери включват формиата, ацетати, пропионати, буталата, акрилата и етилсукцинати.
Терминът “фармацевтично приемливо пролекарство”, така, както се използва тук, се отнася до тези пролекарства на съединенията съгласно изобретението, които са в областта на медицинско обсъждане, подходящи за използване в контакт с човешките тъкани и на по-нисшите животни, без прекадена токсичност, дразнене, алергични реакции и други подобни, съизмерими е разумно съотношение полза/риск, и ефективни за предназначеното им използване, така както и под формата на амфотер17 ни йони, когато е възможно, на съединенията съгласно изобретението. Терминът “пролекарство” се отнася до съединения, които бързо се трансформират in vivo, като осигуряват изходните съединения, имащи горната формула, например, посредством хидролизиране в кръвта. Пълно обсъждане се предлага в Т. Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, като и двете са включени тук изцяло за справка.
Както се употребява в това описание и в приложените претенции, терминът метаболитно отцепвана група означава част, която лесно се отцепва in vivo от съединенията, които ги пренасят, където посоченото съединение след разцепването остава или става фармацевтично активно. Метаболитно отцепваните групи формират клас от групи реактиви с карбоксилна група на съединенията съгласно това изобретение и са добре известни на специалистите в областта на техниката. Те включват, без да се ограничават до, групи, например, алканоил, такива като ацетил, пропионил, бутирил и други подобни; незаместен и заместен ароил, като бензоил и заместен бензоил; аркоксикарбонил, като етоксикарбонил; триалкилсилил, като триметил- и триетилсилил; моноестери, образувани с дикарбоксилни киселини, като сукцинил и други подобни; Поради леснотата, с която метаболитно отцепваните групи на съединенията съгласно това изобретение се отцепват in vivo, съединенията, носещи такива групи, действат като пролекарства на други инхибитори на биосинтезата на простагпандин. Съединенията, носещи метаболитно отцепваните групи, имат преимуществото, че могат да показват подобрена биодостъпност в резултат на повишена разтворимост и/или степен на абсорбиране в сравнение с изходното съединение, посредством наличието на метаболитно отцепвана група.
Възможно е да съществуват асиметрични центрове в съединенията съшасно изобретението. Настоящото изобретение разглежда различни стереоизомери и техни смеси. Отделни стереоизомери на съединенията съгласно изобретението са получени посредством синтези от изходни материали, съдържащи хирални центрове, или посредством получаване на смеси от енантиомерни продукти, последвано от разделяне, например, посредством конвертиране в смес от диастереомери, следващо разделяне посредством техники на прекристализиране, или хроматографиране, или посредством директно разделяне на оптически енантиомери в хирални хроматографски колони. Изходните материали със поспециална стереохимия са или достъпни чрез търговската мрежа, или се получават с помощта на методите, описани по-долу, разрешени посредством методи, които са добре известни в областта на органичната химия.
Предпочитани варианти за изпълнение на изобретението
Съединенията, полезни при практикуването на настоящото изобретение, включват, без да се ограничават до:
2-(2,2,2,-трифлуоретил)-4-(3-флуорфенил)-5[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(4-флуорфенил)-4-(3-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3-хлорфенил)-4-(3-метил-3-бутенокси)-5[4-(метил-сулфонил)фенил] -3(2Н) -пиридазинон;
2-(2,2,2,-трифлуоретил)-4-(4-хлоро-3-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-флуорфенил)-5[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-хидрокси-2-метил1-пропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(4-флуорфенил)-4-(3-хидрокси-3-метилбутокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-0-бутил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3 (2Н)-пиридазинон;
2-(1-бутил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(2,2,2,-трифлуоретил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(2,2,2,-трифлуоретил)-4-(2-метилпропокси)5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)^-(3-метилбутокси)-5[4-(амино-.сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[4(аминосулфонил)-фенил] -3 (2Н) -пиридазинон;
2-(3-хлорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3-хлорфенил)Л-(3-метилбутокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-метилпропокси)5-[4-(амино-сулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон;
2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(4-флуорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4(амино-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(4-флуорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-метилпропокси)5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5-[4(аминосулфонил) -фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(2,2 2,-трифлуоретил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(4-хлор-3-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2,4-бис(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-хидрокси-2-метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(оксопропил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-метокси-иминопропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
(К)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон;
(8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон;
(Я)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
(8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-оксо-бутокси)-5[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(4-флуорфенил)-4-(3-оксо-бутокси)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон;и
2,4-бис(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или пролекарства.
По-предпочитани съединения съгласно настоящото изобретение включват, без да се ограничават до:
2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(2,2,2,-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(2,2Д,-трифлуоретил)-4-(4-хлорфенил)-5-[4(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(4-флуорфенил)-4-(3 -метилбутокси)-5-[4(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-метилпропокси)5-[4-(амино-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон; и
2,4-бис(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
или техни фармацевтично приемливи соли, естери, или пролекарства.
Получаване на съединения съгласно настоящото изобретение
Съединенията съгласно изобретението могат да се получат посредством различни синтетични начини. Представителните технологични процеси са показани в схеми 1-3, по-долу.
Главният начин за съединенията съгласно изобретението, имащи формула III, където ариловата група на 5-позиция в пиридазиноновия пръстен е заместена със сулфонилна група, е показан на схема 1, по-долу. Дихлор-3(Н)-пиридазинонът взаимодейства с бензилхлорид и калиев карбонат в метанол. След това на2-бензил-4-хлоро-5-метокси-3(Н)пиридазинона се действа с борна киселина, като 4флуорбензенборна киселина (показана) и паладиев катализатор. Метокси групата се хидролизира с 48 % бромоводородна киселина до получаването на 5хидроксипиридазиноновото съединение. На 5-хидроксипиридазиноновото съединение се действа с трифлик анхидрид и следващо заместване върху пиридазиноновия пръстен, използвайки 4-метилтиобензенборна киселина. Това води до получаването на метилтиоетерното съединение, което взаимодейства с пероцетна киселина в оцетна киселина и ме тилен хлорид, като се получава метил сулфонатът. Бензиновата група се отнема, използвайки алуминиев бромид, или друга подходяща киселина на Лю ис. На R групата може да се помогне посредством заместване, използвайки подходящо алкилиращо средство и основа.
СХЕМА 1
К2СОз, PhCHgCI
СНзОН,
ОБр. хладник, ю h
Везазден DMF
К2СО3, RX
Друг начин за съединенията съгласно изобретението, имащи формула III, е описан на схема 2, по-долу. 4-бром-тианизолът, или друг подходящ тиоетер взаимодейства с триалкоксиборат, като триметоксиборат, или триизопропил-борат, като го конвертира до 4-метилтиобензен борна киселина. Борната киселина взаимодейства с 2-бензил-4,5-дибромо-3(2Н)-пиридазинон, използвайки тетракис(трифенил-фосфин)-паладий (0) в диметоксиетан. След това продуктът се свързва с Втора борна киселина като 4-флуорбензенборна киселина (показана е) и паладиев катализатор, за да се получи тиоетерът. Това води до метил тиоетерното съединение, което взаимодейства с мета-хлорпероксибензоена киселина (МСРВА) в метален хлорид, като се получава метил сулфон. Бензиновата група се отнема, използвайки алуминиев бромид, или друга подходяща киселина на Люис. На R групата може да се помогне посредством заместване, използвайки подходящо алкилиращо средство и основа.
СХЕМА 2
1) n-BuLi, (МеО^В, THF, -78° С
2) 10% NaOH, вода, THF, RT
K2CO3, R’X
DMF
Br pd(PPh3)4. Na2CO3
OME, EtOH, H2O
CH3S
DME, EtOH, H2O
Pd(PPh3)4, Na2CO3
Трети начин за съединенията съгласно изобретението, имащи формула III, е описан на схема 3, по-долу. (4-Тиометил-фенил)диметилтиокетен ацетал, moho-S-оксид се получава чрез взаимодействие 20 на 4-тиометилбензалдехид (Y е CH3S) с метил(метилсулфонилметил)сулфид и натриева основа. На тиокетен ацетала и метил 4-флуорфенилацетата, или подходящ естер (X е флуор) се действа със силна основа, като натриев хексаметилдисилазид в YHF, 25 като се получава бутиратният естер. Дитиоацетал кетенът се циклизира директно до незаместения пиридазинон, използвайки хидразин и сол. Пиридазинонът се оксидира с пероксиоцетна киселина, като се получава сулфонил пиридазон. Съгласно друг пореден начин, схема 3-А, на тиоацетал кетена се действа с перхлорна киселина, като се получава естералдехид като смес от диастереомери. На продуктите от оксидирането се действа с хидразин и след това се оксидират с пероксиоцетна киселина, като се получава сулфонил дихидропиридазинон. Дихидропиридазинонът може да се дехидрогенира, и да се получи пиридазинон, като му се въздейства с реактиви от рода на бром в оцетна киселина. R групата може да се присъедини посредством заместване, използвайки подходящо алкилиращо средство и основа.
СХЕМА 3
K2CO3, RX DMF, RT
O2CH3
CH3CO3H
CH2CI2
Br2_______
AcOH, 95 °C
K2CO3, RX
DMF, RT
Получаването на 5-хидрокси-2(5)-фуранони може да се осъществи посредством прилагане на методите, публикувани в различни източници, включително:.J. Med Chem., 1987,30,239-249 и WO 1996/036623, които са включени тук изцяло за справка, и са показани на схема 4.
СХЕМА 4
Memog IV:
Главният начин за съединенията съгласно изобретението, имащи формула III, в които ариловата група на 5-позиция в пиридазиноновия пръстен е заместена със сулфонилна група пръстен, е описан на схема 5, по-долу. Мукохалогенна киселина, такава, като например мукоборна, или мукохлорна киселина, взаимодейства с хидразин, имащ желаната група R, за да се получи дихалогенопиридазиноновото съединение 5А. Като се въздейства на дихалогеносъединението с алкохол в присъствие на основа, като натриев, или калиев хидроксид, се зд получава алкоксид 5В. (Ако алкоксигрупата трябва да се отнеме по-късно, то тогава предпочитаният алкохол е метанол). Взаимодействието на алкоксихалогенатьт с метилтиофенил бората води до получаването на алкокси-пиридазинон 5D. Алкокси гру- 25 пата може да се конвертира в хидрокарбилна група, като й се действа с гринярдов реактив, при което се получава тиоетерът 5D. Тиоетерът може да се окси дира с оксидиращо средство, такова като пероцетна киселина, метахлорпероксибензоена киселина и други подобни, като се получава сулфинилното съединение 5G, или метилсулфоновото съединение 5Е. При прегрупиране и хидролиза на сулфинилното съединение 5G се получава тиофенол. След това тиофенолът се оксидира, активира се и се аминира, като се конвертира в аминосулфинилното съединение 5Н. Алтернативно, метилсулфоновото съединение 5Е може да се конвертира в аминосулфинилното съединение 5Н, като се въздейства на метилсулфоновото съединение с диазодикарбоксилат, например, DBAD, DIAD, DEAD и други подобни, и дисилазанов анион, като например литиев HMDS и други подобни, и след това му се въздейства с натриев ацетат и хидроксиламин-О-сулфонова киселина във вода, като се получава аминосулфониловото съединение 5Н.
СХЕМА 5
Алтернативно, алкокси-пиридазинонът 5С може да се оксидира, както е показано на схема 5 А. Първият етап е използването на оксидиращо средство, например пероцетна киселина, метахлорпероксибензоена киселина и други подобни, като се получава сулфинилното съединение 5G’ или метилсул- βθ фоновото съединение 5Е’. При прегрупиране и хидролиза на сулфинилното съединение се получава тиофенол. След това тиофенолът се оксидира, активира се и се аминира, като се конвертира в амино сулфинилното съединение 5Н’. Накрая, метилсулфоновото съединение може да се конвертира в аминосулфинилното съединение 5Н’, като се действа на мегилсулфоновото съединение 5Е’ с диазодикарбоксилат, какъвто е например, DBAD, DLAD, DEAD и други подобни, и дисилазанов анион, например литиев HMDS и други подобни, и след това му се въздейства с натриев ацетат и хидроксиламин-О-сулфонова киселина във вода, като се получава аминосулфониловото съединение 5Н’.
СХЕМА 5 А
[Ох]
Получаването на съединенията съгласно изобретението, имащи формула III, в които групата на 4-позиция в пиридазиноновия пръстен е заместена алкилова или алкенилова група, е описан на схема 6А, по-долу. Тиоетерът 5Е, където R96 е алкил, например, метил показан, се халогенира с халогениращо средство, например, NBS и пероксид, като се получава бройното съединение 6А. Бромното съединение може да взаимодейства с алкохол и сла ба основа, каквато е, например, натриев или калиев карбонат, като се получава4-алкил-етерът 6В. Бромното съединение може да взаимодейства с тио съединение в присъствие на основа, каквато е например, сребърен карбонат, като се получава 4-алкилтиоетерът 6С. Бромното съединение може да взаимодейства с амин и слаба основа, каквато е, например натриев или калиев карбонат, като се получава 4-алкил амино-алкил, 6D
СХЕМА 6
1. Nal
2. R94SH/0CH08a
RS3NH2 основа
Главният начин за съединенията съгласно изобретението, имащи формула III, в които групата на 4-позиция в пиридазиноновия пръстен може лесно да бъде заместена, е илюстриран на схема 6 погоре. Синтезирането започва с алкоксид, 5Е’, където R97 е метил. На метокси съединението се въздейства с основа като натриев или калиев хидроксид, като се получава 4-хидрокси-пирадизинон, 6А. На
СХЕМА 6А
Ю алкохола се действа с р-толуенсулфонил хлорид, като се получава тозилокси съединението 6В. Тозилокси съединението може лесно да бъде заместено със съединението R92/’, което може да претърпи SN2 реакция. Пример за тези съединения са такива съе15 динения, като алкохоли, тиоли, амини, или хидрокарбилни аниони.
В настоящото описание и в приложените претенции се използват следните съкращения:
ACD за кисела цитратна декстроза, CAP за индуцирана от карагенан въздушна торбичка простагиандин, CIP за карагенанов модел на плеврално 40 възпаление при плъх, СОХ-2 за циклооксигеназа-2, СРЕ за индуциран от карагенан едем на лапа при плъхове, DBAD за диЧ-бутилазодикарбоксилат, DEAD за диетил азодикарбоксилат, DIAD за дизопропил азоди-карбоксилат, ОМАРза4-(диметилами- 45 но)пиридин, DME за 1,2-диметоксиетан, DMF 3aN,Nдиметилформамид, DMSO за диметил сулфоксид, EDTA за етилендиаминтетраоцетна киселина, EIA за ензимно имуноизследване, FAB за бомбардиране с бързи атоми, GI за гастроинтестинално, HMDS, 50 литий, или Li HMDS залитай 1,1,1,3,3,3- хексаметил дисилазид, HWPX за циклооксигеназа-1 от човешки цели тромбоцити, МСРВА за мета-хлорпероксибензоена киселина, NSAID за нестероидни противовъзпалителни лекарства, PEG 400 за полиетиленгликол, PGE2 за простагландин Е2, PGHS за простагландин ендопероксид Н синтетаза, RHUCX1 за рекомбинантна човешка циклооксигеназа-1, RHUCX2 за рекомбинантна човешка циклооксигеназа-2, r-huCox 1 за рекомбинантна човешка Сох-1, TEA за триетиламин, TFA за трифлуороцетна киселина, и THF за тетрахидрофуран и WISH за циклооксигеназа-2 от човешки цели амниотични клетки. Следващите примери илюстрират метода съгласно изобретението, без да го ограничават. Съединенията съгласно настоящото изобретение включват, без да ограничават до, следните примери:
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
4-(метилтио)бензенборна киселина
Разбъркван разтвор на 4-бромтиоанизол (5,0 g, 0,0246 mol) безводен тетрахидрофуран (THF )се замразява до -78°С в азотна атмосфера. 2,5 М разтвор нап-бутил литий (1.2 ml, 0,030 mol) в хексан се прибавя на капки към изстудения разтвор. Когато прибавянето завърши напълно, реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на около 45 min. Вкарва се триметилборат (8,5 ml, 0,0748 mol) посредством спринцовка. След това реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на една нощ. На разтвора със стайна температура се въздейства последователно с 10 % воден разтвор на натриев хидроксид (50 ml) и вода(33,5 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Реакционната смес се довежда до pH = 4-5, като се използва 10 % водна лимонена киселина и THF се отстранява при понижено налягане. Водният остатък се насища с натриев хлорид и се екстрахира с етил ацетат. Органичният екстракт се суши над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава бял твърд продукт, който се промива с хексан, като се получава продуктът под формата на бяло твърдо вещество (добив: 1,5 g; 36 %). Т. т. 170°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (s, ЗН), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,96 (br s, 2H).
Пример 2.
2-бензил-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон
Бензил бромид (0,59 ml, 0,005 mol) се прибавя към разбъркван разтвор на 4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон (1,27 g, 0,005 mol) и калиев карбонат 0,76 g, 0,0055 mol) в 20 ml безводен диметилформамид (DMF). Разтворът се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура и се разделя между водна лимонена киселина и етил ацетат. Водният слой се екстрахира двукратно с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се над MgSO4 и се филтрират, филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава бежов твърд продукт, който се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 9:1 хексан/етил ацетат). Продуктът се получава под формата на бяло твърдо вещество (добив: 1,32 g; 76,7 %). Т. т. 95-96°С. Ή NMR (300 MHz, CDCy δ 5,31 (s, 2H), 7,29-7,37 (s, ЗН), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), MS(DCl-NH3)m/z345(M+H)+.IR(KBr) 1645cm1.
Пример 3
2-бензил-4-бром-5 - [4-(метилтио) фенил] 3(2Н)-пиридазинон
Приготвя се разтвор на борна киселина (0,318 g, 0,001889 mol), получен съгласно метода на пример 1, дибром-пиридазинон (0,975 g, 0,002834 mol), получен съгласно метода на пример 2, и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (0,16 g, 0,0142 mol) в диметоксиетан (30 ml). Към диметоксиетановия разтвор се прибавя 2М воден разтвор на натриев карбонат (2,83 ml, 0,005668 mol) и сместа се загрява при кипене под обратен хладник. След 26 h контролна проба се хроматографира (TLC) (9:1 хексан/етил ацетат) и показва, че и двата изходни продукта все още присъстват, и се прибавя прясно аликвотно количество от паладиев катализатор. Реакционната смес се разбърква, като се загрява при кипене под обратен хладник в продължение на още 5 h, оставя се да се охлади до стайна температура и престоява до края на седмицата. Летливите продукти се отстраняват при понижено налягане и остатъкът се разделя между вода и етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се над MgSO4 и се филтрират, филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава масло, което се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 95:5 хексан/етил ацетат). Фракциите, съдържащи желания продукт, се комбинират и се концентрират при понижено налягане. Продуктът се хроматографира повторно (силикагел, 95:5 хексан/етил ацетат), като се получават 0,200 g бежов твърд продукт. Твърдият продукт изкристализира из етер/хексан, като се получават бели кристали (добив: 110mg; 15%). Т.т. 115-118°С. ’HNMR(300MHz, CDC1,) δ 2,53 (s, ЗН), 5,40 (s, 2H), 7,30-7,42 (m, 7H), 7,497,54 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), MS (DC1-NH,) m/z 387(M+H)+. Пример 4.
2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3 (2Н)-пиридазинон
Разтвор от продукта, получен съгласно пример 3, (0,100 g, 0,000258 mol), 4-флуорбензенборна киселина (0,0,72 g, 0,000516 mol), тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (0,105 g, 0,000013 mol) и 2М воден разтвор на натриев карбонат (0,64 ml, 0,00129 mol) в 30 ml диметоксиетан (DME) се разбърква в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 16 h. Прибавя се прясна аликвотна част от паладиев катализатор заедно с допълнително еквивалентно количество борна киселина. Реакцията се поддържа в условия на нагряване при кипене под обратен хладник в продължение на 24 h. Летливите продукти се отстраняват при понижено налягане и остатъкът се разделя между вода и етил ацетат. Водният слой се екстрахира с етил ацетат. Комбинира ните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се над MgSO4 и се филтрират. Филтратът се адсорбира в силикагел. Силикагел/продуктьт се поставя на върха на колона със силикагел и продуктът се елуира с 93:7 хексан/етил ацетат. Фракциите, съдържащи желания продукт, се комбинират и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се пречиства след това във втора хроматографска колона (силикагел, 95:5 хексан/етил ацетат). Фракциите, съдържащи желания продукт, се комбинират и се концентрират при понижено налягане, като се получава вискозно масло (добив: 0,028 g; 27 %). Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 2,46 (s, ЗН), 5,39 (s, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 9 Nz, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), MS (DCl-NHj) m/z 403 (M+H)+.
Пример 5
2-Бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор от мета-хлорпероксибензоена киселина (МРСВА) (0,039 g, 0,00013 mol) в дихлорметан (5 ml) се прибавя на капки към разбъркван разтвор на сулфид (0,027 g, 0,000067 mol), получен съгласно метода на пример 4, в студен (0°) дихлорметан (10 ml). След 5 min TLC (1:1 хексан/етил ацетат) показва, че изходният сулфид не е изконсумиран. Реакцията се прекратява посредством воден натриев сулфит. Органичният слой се промива (с воден натриев хидроксид и веднъж със солна луга. Дихлорметановият разтвор се суши над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 7:3 хексан/етилацетат), като се получава желаният сулфонов продукт. Следващо елуиране със 100 % етилацетат отстранява сулфоксида от колоната. Сулфоксидният продукт се подлага повторно на действието на МСРВА оксидант 0,04 g, 1 h, 0°) и се обработва съгласно даденото по-горе описание. Полученият остатък се комбинира със сулфоновия продукт от първата колона и сместа се пречиства посредством колонна хроматография (силикакгел, 7:3 хексан/етилацетат). фракциите, съдържащи продукта, се комбинират и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът изкристализира из етер/хексан, като се получава съединението, под формата на кристали (добив: 13 mg; 44,6 %). Т. т. 101-103°С 'HNMR (300NHz, CDCL,) δ 3,05 (s, ЗН),
5.40 (s, 2Н), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,12-7,20 (m,2H), 7,28-
7.41 (m, 3H), 7,31 (d, J =9 Hz, 2H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9 HZ, 2H). MS (DCl-MHj) m/z 435 (M+H)+ MS (FAB, high, res.) изчислено: m/z 435,1179 (M+H)+, получено: m/z 435,1184 (M+H)+.
Пример 6.
2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-метокси-3(2Н)пиридазинон
Към смес от 2-бензил-5-метокси-4-бром3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно метода на S. Cho et al., описан в J. Het. Chem., 1996,33,1579-1582, (2,94 g, 10mmol),4-4myop6eH3eH6opHaKHcenHHa(l,54g, 11 mmol), и CsF (3,04 g, 22 mmol) в 25 ml безводен DME, в атмосфера от N2, се прибавя Pd(PhjP)4 (347 mg, 0,3 mmol). След прибавянето сместа се нагрява под обратен хладник при 100°С, в продължение на 18 h. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се разделя между етил ацетат и вода. Ацетатният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Твърдият остатък се суспендира в етил етер-хексан и се филтрира, като се получава твърд продукт (добив: 3,1 g; около 100%; >95 % чистота). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,90 (s, ЗН), 5,36 (s, 2H), 7,09 (t, 1= 9 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,91 (s, 1H), MS (DC1-NH3) m/z 311 (M+H)+, 328 (M+HN^
Пример 7.
2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-хидрокси3(2Н)-пиридазинон
Ha смес от продуктите, получени съгласно метода на пример 6 (1,24 g, 4 mmol), в 20 ml оцетна киселина се въздейства с водна 48 % НВт (25 ml). Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на около 5 до около 8 h TLC анализ). Сместа се концентрира във вакуум. Продуктът се разтваря в етил ацетат, промива се с 10 % бикарбонат, солна луга и се концентрира във вакуум. На остатъка се въздейства с диетилов етер-хексан (2:1) и твърдият продукт се филтрира, като се получава почти чист продукт, (добив: 1,16 g; 98 %;). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,24 (2H), 7,21 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 11,31 (широк s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 296(M+H)+ 314 (M+NH4)+
Пример 8.
2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-(трифлуорметилсулфонилокси)-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор от продуктите, получени съгласно метода на пример 7, (89 mg, 0,3 mmol) в 2,5 ml безводен пиридин, се получава в атмосфера от N2, и се поддържа при 0°С. Към разтвора се прибавя на капки triflic анхидрид (Tf2O; 0,06 ml0,032mmol). Получената смес се разбърква при 0°С в продължение на 5 min и при стайна температура, в продължение на 16 h. (Пиридинът и Tf2O трябва да са чисти, за да се получат добри резултати. Понякога е необходимо допълнително количество Tf2O, за да продължи реакцията до край.) След това сместа се излива към студен разт29 вор на лимонена киселина и се екстрахира с етил аиетат, за да се получи почти чист продукт, (добив: 127 mg; около 99%;). ‘HNMR(300MHz,DMSO-d) δ 5,34 (s, 2Н), 7,35 (m, 7Н), 7,60 (m, 2Н), 8,48 (s, 1Н). MS (DC1-NH) m/z429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.
Пример 9
2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Смес от продукта, получен съгласно метода на пример 8, (154 mg, 0,36 mmol), 4-(метилтио)бензенборна киселина (67 mg, 0,4 mmol), Et,N (0,11 mmol; 0,8 mmol), и ΡάζΡΚ,Ρ^ (30 mg, 0,025 mmol) в 15 ml толуен се нагряват под обратен хладник, при около 100°С, в продължение на около 45 min. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (хексан-етил ацетат 3:1), като се получава съединението съгласно заглавието. (добив: 98 mg; 68 %;). 'HNMR (300 MHz, CDCl) δ 2,47 (s, ЗН), 5,38 (s, 2Н), 6,98 (m, 4Н), 7,12 (m, 2Н), 720 (m, 2Н), 7,35 (ш, ЗН), 7,54 (m, 2Н), 7,86 (s, 1Н), MS (DC1MH3 m/z403 (M+H)+, 420 (M+NH/.
Пример 10.
2- бензил -4-(4-флуорфенил) -5- [4- (метилсулфонил)фенил] -3(2Н) -пиридазинон
Към разтвор от продукта, получен съгласно метода на пример 9, (140 mg, 0,348 mmol) в 10 ml СН2С12, при 0°С, се прибавя пероцетна киселина (CHjCOOH; 0,5 ml; 30 %). Сместа се разбърква при 0°С, в продължение на 90 min. След това дихлорметанът се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря в етил ацетат, промива се с 10 % NaHCO3, и солна луга. Етил ацетатьт се отстранява при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира (силикагел, СН2С12-диетилов етер 19:1), като се получава съединението съгласно заглавието (добив: 130 mg; 86 %;). Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,04 (s, ЗН), 5,40 (s, 2H),
6,95 (m, 2H), 7,16(m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,86 (m, 5H). MS (DC1-NH) m/z 434 (M+H)+, 452 (M+NH/
Пример 11.
4- (4-флуорфенил) -5- [4- (метилсулфонил)фенил] -3(2Н) -пиридазинон
Смес от продукта, получен съгласно метода на пример 10, (37 mg, 0,085 тто1)и А1Вг2 (70 mg,026mmol) в 10 ml толуен се нагрява под обратен хладник, при около 80°С, в продължение на около 15 min и се охлажда до 0°С. На изстудената смес се въздейства с IN НС1 и се екстрахира с етил ацетат. Ацетатният слой се промива с вода, със солна луга и се концентрира във вакуум. След пречистване на остатъка посредством колона със силикагел (етилацетат като елуент), се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 22 mg; 76%;). Ή NMR (300 MHz, CDCl) δ
3,07 (s, ЗН), 7,00 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,91 (d, 1=9 Hz, 2H), 10,94 (широк s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 345 (M+H)+, 62 (M+NH)
Пример 12.
2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5- [4- (метилсулфонил)фенил] -3(2Н)-пиридазинон
12А. 2-фенил-4-хлор-5-метокси-3(2Н)-пиридазинон Съединението 2-фенил-4-хлор-5-метокси3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на S. Cho etal., описан в J. Het. Chem., 1996,33,1579-1582, като се изхожда от ΙΝ-фенил-дихлорпиридазинон. Смес от 2-фенил-4,5-дихлор-3(2Н)-пиридазинон (1,0 g, 4,1 mol) и фино смлян безводен KjCOj (580mg, 4,2 mmol) в 50 ml метанол се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 5 h и се концент-рира във вакуум. Остатъкът се разделя между вода и етил ацетат. Ацетатният слой се промива с вода и със солна луга, като се получава 2-фенил-4-хлор-5-метокси3(2Н)-пиридазинон. (добив: 920 mg; 95 %;). ’HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4,15 (s, ЗН), 7,50 (m, ЗН), 8,43 (s, 1H). MS (DC1-NH) m/z 237 (M+H)+, 254 (M+NH4)+
12B. 2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-метокси3(2Н)-пиридазинон
Съединението 2-фенил-4-хлор-5-метокси3(2Н)-пиридазинон се свързва с 4-флуорфенилборна киселина, съгласно метода на пример 6, като се получава 4-(4-флуорфенил)-5-метокси-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 1,1 g; 96 %;). Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 4,00 (s, ЗН), 7,10 (ζ J =9 Hz, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,60 (m,4H), 8,06 (s, 1H).MS(DC1-NH) m/z297(M+H)+.
12C. 2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-хидрокси3(2Н)-пиридазинон
Ha съединението 2-фенил-(4-флуорфенил)-5метокси-(2Н)-пиридазинон се въздейства с 43 % НВг, съгласно метода на пример 7, като се получава 2фенил-4-(4-флуорфенил)-5-хидрокси-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 957 mg; 92 %;). MS (DC1-NH) m/z 283 (M+H)+,300(M+H)+.
12D. 2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-трифлуорметан-сулфонилокси-3(2Н)-пиридазинон
Съединението 2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5хидрокси-3(2Н)-пиридазинон се сулфонизира, съгласно метода на пример 8, като се получава 2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-трифлуорметан-сулфонилокси-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 1,35 g; 96 %;). MS (DC1-NH) m/z415 (M+H)+, 432 (M+H)+.
12Е. 2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-трифлуорметансулфонилокси-3(2Н)-пиридазинон се свързва с
4-(метилтио)фенилборна киселина, съгласно мето30 да на пример 9, като се получава 2-фенил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 915 mg; 92 %;), който веднага се оксидира с пероцетна киселина, съгласно пример 9, като се получава съединението съгласно заглавието, след колонна хроматография (силикагел, 1:1 хексан-етил ацетат) и изкристализиране из диетил етер-хексан (добив: 288 mg; 69 %;). М. р. 219-220°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 3,25 (s, ЗН), 7,15 (t, J=9 Hz, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,64 (m, 2H), 7,90 (d, J=9Hz,2H),8,24(s, lH).MS(DCl/NH3)m/z421 (M+H)+, 438(M+NH4)+.
Пример 13.
Метилов естер на 4-флуорфенилоцетна киселина
Каталитично количество (0,5 ml) концентрирана сярна киселина се прибавя към разтвор на 4флуорфенилоцетна киселина (30,8 g, 0,20 mol) в 500 ml метанол. Разтворът се разбърква в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 4 h. Летливите продукти се отстраняват при понижено налягане, като се получава безцветно масло, което се разтваря в етил етер/ацетат и се промива с 2N воден NaHCO3, солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава масло, което се суши в продължение на една нощ под висок вакуум (добив: 33,6 g, 95 %;). 'HNMR (300 MHz, CDC1J δ 3,59 (s, 2H), 3,65 (s, ЗН), 7,01 (ζ J=9 Hz, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H). MS (DCl-NHJ m/z 186 (M+NH4)+.
Пример 14.
[4-(метилтио)фенил]диметилтиокетен ацетал. моно-О-оксид
Смес от метил(метилсулфонилметилсулфид (50 g, 9,40 mol) и фино смлян натриев хидроксид (3,12 g, 0,078 mol) се разбъркват при 70°С в продължение на 4 h. След това се прибавя 4-(метилтио)бензалдехид (27,4 ml, 0,195 mol) наведнъж, и реакционната смес се разбърква при 70°С в продължение на още 4 h допълнително. Сместа се охлажда до стайна температура и се разделя между 10 % водна лимонена киселина и дихлорметан. Органичният слой се суши над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава кафяво масло. Маслото се пречиства посредством колонна хроматография (7:3 хексан/етил ацетат), като се получава твърд продукт. Твърдият продукт изкристализира из етер/хексан. (добив: 24,7 g; 72 %;). Т.т. 52-53°С. Ή NMR (300 MHz, CDC1J δ 2,33 (s, ЗН), 2,53 (s, ЗН), 2,77 (s, ЗН), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,86 (d, J=9Hz, 2H). MS (DC1-NHJ m/z259 (M+N)+ и m/z 276 (M+NH4)+.
Пример 15.
2-(4-флуорфенил)-3-[4-(метилтио)фенил]-4метилтио-4-метилсулфинил-п-маслена киселина. метилов естер
Разтвор от естера, получен съгласно метода на пример 13, (16,24 g, 0,0246 mol) в 50 ml THF се прибавя на капки към разбъркван разтвор на 1,0 М натриев хексамеггилдисилазид в THF (96,6 ml, 0,0966 mol), поддържан при 0°С, в атмосфера на сух азот. След 30 min разтворът на кетен тиоацетата, съгласно метода на пример 14 (20,8 g, 0,0805 mol) в 50 ml THF се прибавя на капки към реакционната смес, поддържана при 0°С. След 4 h реакционната смес се подкислява с 10 % водна лимонена киселина. Водният слой се промива двукратно с етил ацетат. Органичните екстракти се комбинират, промиват се със солна луга, сушат се над MgSO4 и се филтрират. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава кафяво масло, което се пречиства посредством колонна хроматография (85:15 до 1:1 дихлорметан/етил ацетат градиент). Изолират се няколко продукта, имащи различни стойности на Rf и NMR спектри. Тези съединения имат идентичен масспектьр. Сместа от съединения участва в следващите реакции. (добив: 22,4 g; 65 %). MS (DC1-NH3) m/z 444 (M+NH4)+.
Пример 16.
2-(4-флуорфенил)-3-[4-(метилтио)фенил]-3формил-п-пропанова киселина, метилов естер
Смес от съединенията, получени съгласно метода на пример 17, (9,0 g, 0,021 mol) се разтваря в ацетонитрил (80 ml) и се изстудява до 0°С. Към разбърквания разтвор се прибавя перхлорна киселина (60 %, 1,06 g, 0,006 mol). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на 8 h и реакцията се прекратява с 2 N воден Na2CO3. Ацетонитрилът се отстранява при понижено налягане и получената водна смес се екстрахира с етил ацетат. Органичният разтвор се суши над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава жълто масло, което се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 7:3 хексан/етил ацетат). Фракциите, съдържащи най-висшите Rf диастереомери от получения смесен продукт, се концентрират във вакуум и остатъкът изкристализира из метанол, като се получава алдехидестерното съединение съгласно заглавието, под формата на бели кристали, (добив: 0,27 g; 4,0 %;). Т.т. 112-113°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,49 (s, ЗН), 2,46 (s, ЗН), 4,39 (s, 2H), 7,03 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (d, J=9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H) 7,40-7,47 (m, 2H). MS (DC1-NHJ m/z 333 (M+H)+ и m/z 350 (M+NHJ*.
Фракциите, съдържащи по-нисшите Rf съединения от получения смесен продукт, се концентрират във вакуум и остатъкът се идентифицира като хидрат на алдехид-естера, (добив: 2,6 g; 35 %;). Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 2,44 & 2,46 (2 s, ЗН), 3,56 & 3,48 (2 s, ЗН), 3,55 & 3,76 (2 dd, J=6 Hz, J=6 Hz, 1H), 3,98 &4,26 (2 d, J=12 Hz, 1H), 5,41 & 5,47 (2 d, J=6 Hz, 1H),
6,96 & 7,00 (t, J=9 Hz, 2H), 7,11 -7,26 (m, 6H). MS (DC1NH3) m/z 333 (M+H)+ и m/z 350 (M+NHJ*.
Най-нисшите Rf съединения се идентифицират като хидрокси лактон, получен, когато хидрокси групата от хидрата измества метокси групата от естера(добив: 1,1 g; 16,4%;). 1HNMR(300MHz,CDCl3) 82,45 (s,3H), 3,54-3,71 (m, 1H), 3,98-4,21 (m, 1H),4,61 (nnipoKas, 1H),5,85-6,01 (m, lH),6,98(t, J = 9Hz,2H), 7,12-7,27 (m, 6H). MS (DCl-NHj) m/z 336 (M+NH4)+.
Пример 17.
4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-4,5дихидро-3(2Н)-пиридазинон
Алдехид-естерът, хидратът и хидрокси лактонът, получени съгласно пример 16, (0,10 g, 3 mmol) се разтварят в 100 ml етанол. На този разтвор се въздейства с хидразин монохидрат (0,15 ml, 3 0 mmol) и полученият разтвор се разбърква в условията на нагряване под обратен хладник в сокслетов апарат, съдържащ молекулярни филтри. След 18 h реакционната смес се охлажда и летливите продукти се отстраняват при понижено налягане. Остатъкът се разделя между етил ацетат и водна НС1. Водният слой се промива двукратно с етил ацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват двукратно със солна луга, сушат се над MgSO4 и се филтрират. Филтратът се концентрира при понижено налягане и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (4:1 хексан/етил ацетат), като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 50 mg; 53 %). Ή NMR (300 MHz, CDClj) 5 2,46 (s, 3H), 3,75 (d, J= 12 Hz, 1H), 3,87 (d, J=12 Hz, 1H), 6,93-7,08 (m, 6H), 7,16 (d, J=9 Hz, 2H), 8,71 (s (широка), 1H). MS (DC1NHj) m/z 315 (M+H)+ и m/z 332 (M+NH4)+.
Пример 18.
4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]^4,5-дихидро-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор на пероцетна киселина, 32 % в оцетна киселина (0,4 ml, 1,6 mmol) се прибавя към разбъркван разтвор на сулфид, получен съгласно метода на пример 17, (0,050 g, 0,16 mmol) в дихлорметан, и температурата му се поддържа 0°С. Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 h при 0°С, след което се разтваря във вода. Органичният слой се суши над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се по лучава масло, което се втвърдява при разпрашаване с етер, (добив: 47 mg; 85 %). Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,05 (s, ЗН), 3,77 (d, J= 12 Hz, 1H), 4,05 (d, J=12 Hz, 1H), 6,95-7,08 (m, 4H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,75 (s, широка, 1H). MS (DCl-NH,) m/z 364(M+NH4)+.
Пример 19.
4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Дихидропиридазиноновото съединение, получено съгласно метода на пример 18, (47 mg, 0,136 mmol) се разтваря в оцетна киселина (25 ml). Към разтвора се прибавя бром (0,025 ml, 0,16 mol) и реакционната смес се разбърква при 95°С в продължение на 20 min. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разделя между етил ацетат и вода. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава твърд продукт, който се елуира посредством къс пълнеж със силикагел с етил ацетат. Съединението съгласно заглавието изкристализира из етил ацетат/хексан. (добив: 35 mg; 75 %). М. р. 255-256°С. Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,07 (s, ЗН), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H), 7,6 (s, 1H),
7,91 (d,J=9Hz,2H).MS(DCl-NHj)m/z345(M+H)+Hm/ z362(M+NH4)+.
Пример 20.
2-(4-флуорбензил)-4-(4-(флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор от азот-незаместения пиридазинонов продукт, получен съгласно пример 19, (160 mg, 0,465 mmol), К2СО3 (193 mg, 1,4 mmol), 4-флуорбензилбромид (0,09 ml, 0,7 mmol) и Nal (катализатор) в 10 ml безводен Ν,Ν-диметилформамид (DMF) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. Прибавя се 2N НС1 за прекратяване на реакцията и реакционната смес се екстрахира с етил ацетат (2 х 20 ml), промива се със солна луга и вода, суши се над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (2:2:6 етил ацетат/дихлорметан/пентан). След изкристализиране из етер/пентан се получават бели кристали, (добив: 110 mg; 52%;). Т.т. 153-154°С. Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,06 (s, ЗН), 5,36 (s, 2H), 6,96 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J=8,7 Hz, 2H),7,16(dd, J=9,l Hz, J=5,4Hz,2H),7,3I (d, J=8,5Hz, 2H), 7,54 (dd, J=8,8 Hz, J=5,5 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,8 Hz, 2H). MS (DCl-NHj)m/z453 (M+H)+.
Пример 21.
2-(фенилпропаргил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с пропаргил бромид 4-флуорбензил бромида. Т.т. 100103°С. 'HNMR (0)0,,300ΜΗζ) δ 3,06(s, ЗН), 5,26 (s, 2H), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,34 (d, J=9 Hz, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H), 7,9 (s, 2H). MS (DC1-NH,) m/z 459(M+H)+.
Пример 22.
2-(2,4-дифлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2,4-дифлуорбензил бромид 4-флуорбензил бромида. М.р. 179-182°С. 'HNMR (CDClj, 300 ΜΗζ) δ 3,06 (s, ЗН), 5,45 (s, 2Н), 6,87 (m, 2Н), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NHJ m/z 471 (M+H)+.
Пример 23.
2-(метил-2-пропенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с
З-хлор-2-метилпропен 4-флуорбензил бромида. Т.т. 140-142°С. 'HNMR(CDClj,300ΜΗζ) δ 1,86(s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 4,83 (s, 2Н), 4,94 (t, J=1 Hz, 1H), 5,05 (t, J=1 Hz, 1H), 6,98 (t,J=9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 399 (M+H)+.
Пример 24.
2-(3-метил-2-бутенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Желаното съединение се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с З-хлор-2-метилпропен 4-флуорбензил бромида. Т.т. 87-90°С. Ή NMR (CDClj,300 MHz) δ 3,07 (s, ЗН), 5,66 (s, 2H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,26 (d, 1=1,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,73 (d, 1=1,1 Hz, 1H), 7,9 (s, lH),7,91(d,J=9Hz,2H).MS(DCl-NHj)m/z503(M+H)+.
Пример 26.
2-(циклопропилметил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-(бромметил)циклопропан 4-флуорбензил бромида. Т.т. 118-121°С. 'HNMR (CDClj, 300 ΜΗζ) δ 0,450,52 (m,2H), 0,54-0,63 (m,2H), l,40-152(m, lH),3,07(s, ЗН), 4,07 (d, J=7 Hz, 2H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H),
7,88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCl-NHJ m/z 399 (M+H)+ и m/z416(M+NH4)+.
Пример 27.
2-(2-пиридилметил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с
2- (бромметил)пиридин 4-флуорбензил бромида. Т.т. 182-184°С. ’HNMR(CDClj,300ΜΗζ) δ3,07 (s, ЗН), 5,56 (s, 2Н), 6,95 (m, 2Н), 1,17 (m, 2Н), 7,26 (m, 1Н), 7,35 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,90(m, 3H), 8,63 (m, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 436 (M+H)+.
Пример 28.
2-(4-пиридилметил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с
4-(бромметил)пиридин 4-флуорбензил бромида. Т.т. 153-156°С. Ή NMR (CDC13,300 ΜΗζ) δ 3,07 (s, ЗН), 5,40 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,90 (m, ЗН), 8,63 (m, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 436(M+H)+.
Пример 29.
2-(3-пиридилметил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с
3- (бромметил)пиридин 4-флуорбензил бромида. Т.т. 160-161°С. ’HNMR(CDC13,3OO ΜΗζ) δ3,07 (s, ЗН), 5,43 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,81 (m, 1H). MS (DCl-NHj m/z 436 (M+H)+.
Пример 30.
2-(6-флуорхинолин-2-илметил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-(хлорметил)-6-флуор-хинолин 4-флуорбензил бромида. Т.т. 116-119°С. Ή NMR (CDC13,3OO ΜΗζ) δ 3,07 (s, ЗН), 5,73 (s, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,58 (m, ЗН), 7,90 (m, ЗН), 8,12 (m, 2H). MS (DCl-NHJ m/z 504 (M+H)+.
Пример 31.
2-(хинолин-2-илметил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-(хлорметил)-хинолин 4-флуорбензил бромида. Т.т. 97-100°С. 'HNMR (CDClj,300 MHz) 63,06(s,3H), 5,75 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 2H),7,73(m, lH),7,82(m, lH),7,90(m,3H),8,15(m,2H). MS (DC1-NH3) m/z 386 (M+H)+.
Пример 32.
2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинтион
Смес от 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно метода на пример 5, (109 mg, 25 mmol) и реактив на Lawesson (202 mg, 0,5 mmol) в 15 ml толуен се разбърква в условията на нагряване под обратен хладник в продължение на 48 h. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се хроматографира (силикагел, етил ацетат), като се получава съединението съгласно заглавието (добив: 100 mg, 88 %). Т.т. 88-90°С. Ή NMR (300 MHz, CDCL,) δ 3,04 (s, ЗН), 6,05 (s, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,37 (m, ЗН), 7,61 (m, 2H), 7,84 (d, J=9 Hz, 2H), 8,13 (s, 2H). MS (DC1-NHJ m/z 451 (M+H)+.
Пример 33.
2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
А. Получаване на2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор от 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно метода на пример 4, (450 mg, Е^што^вСНД (10 ml) се прибавя на капки към суспензия на хидрокси(тозилокси)йодбензен (439 mg, 1,12 mmol) в CH2Clj (15 ml) и сместа се разбърква, докато се получи светъл разтвор (около 1 h). След това реакционната смес се промива с вода и се суши над MgSO4. След отстраняването на разтворителя във вакуум се получава съответният сулфоксид. (добив: 485 mg, около 100%). lHNMR(300MHz,CDCl3)62,72(s, ЗН), 5,40 (s, 2Н), 6,90 (m, 2Н), 7,15 (m, ЗН), 7,33 (m, ЗН), 7,57 (m, ЗН), 7,71 (m, 1Н), 7,86 (s, 1H). MS (DCl-NHJ m/z 419 (M+H)+, 436 (M+NH4)+.
33B. Получаване на2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-(ацетокси-метилсулфонилфенил)-3(2Н)-пиридазинон
Сулфоксидът се трансформира в сулфонамид, съгласно технологичния процес, описан от М. De Vleeschauerand J. V. Gauthier in Syn. Lett., 1997,357 със следните модификации:
Суспензия от сулфоксида, получена съгласно метода на пример ЗЗА, (485 mg, 1,12 mmol) и AcONa (1,4 g) в 15 ml Ас2О се разбърква в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 2 h и се концентрира във вакуум. Остатъкът се дестилира двукратно е толуен, разтваря се в 25 ml СН2С12, изстудява се до 0°С и му се въздейства с CHjCOjH (1 ml). След 1 h сместа се промива последователно с наситен NaHCO3 и солна луга. Разтво рителят се отстранява във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (силикагел, 1:1 хексанетил ацетат), като се получава желаният продукт, 2бензил-4-(4-флуорфенил)-5-(ацетоксиметилсулфонилфенил)-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 150 mg, 27 %). MS (DCl-NHj) m/z 493 (M+H)+.
ЗЗС. Получаване на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(натриев-сулфинат)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Към разтвор на ацетоксиметилсулфонат, получен съгласно метода на пример ЗЗВ, (150 mg, 0,305 mmol) в 10 ml THF и 5 ml метанол при 0°С, се прибавя 1N NaOH (0,305 ml, 0,305 mmol). Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 1 h. Сместа се концентрира във вакуум, остатъчната вода се отнема посредством азеотропна смес EtOH/толуен, последвано от азеотроп толуен. Остатъкът се суши във висок вакуум в продължение на 48 h, като се получава натриев сулфинат. (добив: 140 mg, 96 %). MS (DCl-NH3)m/z443 (М+Н)+.
33D. Получаване на2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(хлорсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
На натриевия сулфинат (около 0,31 mmol) в СН2С12 (10 ml) се въздейства при 0°С със SOC12 (00,033 ml, 04 mmol), в продължение на 2 h. Сместа се промива със солна луга, суши се с MgSO4 и се концентрира във вакуум, като се получава суров сулфонил хлорид, (добив: 145 mg, около 100 %). MS (DC1NH3)m/z455(M+H)+.
ЗЗЕ. Получаване на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Суровият хлорид, получен съгласно метода на пример 33D, в 10 ml THF, се прибавя към разтвор на 50 % NH4OH, в 10 ml THF, като температурата му се поддържа на 0°С. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 3,5 h. Отстранява се THF във вакуум, и продуктът се екстрахира с етил ацетат. Етил ацетатьт се отстранява във вакуум, и на остатъка се въздейства с диетил етер-хексан 2:1, като се получава сулфонамидът. (добив: 113 mg, 84%). Т.т. 188-191°С. lHNMR(300MHz,CDCl3)62,70 (dd, J=15 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (m, 7H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 436 (M+H)+.
Пример 34.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-йод-1,1,1 -трифлуоретан 4-флуорбензил бромида. Т.т. 177-179°С. lHNMR(CDCl3,300MHz)63,06(s,3H),
4.88 (q, J=9 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz,J=6Hz,2H),735(d,J=9Hz,2H),7,89(s, 1H),7,91 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 427 (М+Н)+и m/z 444 (M+NH4)+.
Пример 35.
2-(3,3-дихлор-2-пропенил)-4-(4-флуорфенил)-
5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пирвдазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 1,1,3-трихлорпропен 4-флуорбензил бромида. Т.т. 150-152°С. Ή NMR (CDC1,, 300 MHz) δ 3,06 (s, ЗН), 4,98 (d, J=7 Hz, 2H), 6,25 (t, J=7 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 453 (M+H)+ и m/z 470 (M+NH4)+.
Пример 36.
2-(3-фенил-2-пропенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с цинамил бромид 4-флуорбензил бромида. Т.т. 165167°С. 1HNMR(CDCl3,300MHz)63,06(s,3H),5,01 (d, J=7 Hz, 2Н), 6,48 (dt, J=15 Hz, J=7 Hz, 1H), 6,79 (d, J=15 Hz, 1H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,25-7,44 (m, 5H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H),
7.89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 461 (М+Н)+и m/z478(M+NH4)+.
Пример 37.
2-(4-карбоксифенацил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с метил 4-(бромметил)-бензоат 4-флуорбензил бромида, и хидролиза на получения естер. Т.т. 239-241°C. Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 3,06 (s, ЗН), 5,46 (s, 2H),
6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,63 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 479 (M+H)+ и m/z 496 (M+NH4)+.
Пример 38.
2-(5-метилтиазол-2-илметил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-(бромметил)-5-метилтиазол 4-флуорбензил бромида. Т.т. 114-116°С. lHNMR(CDCl3,300MHz)62,64 (s, ЗН), 3,23 (s, 2Н), 5,37 (s, 2Н), 7,13 (m, 2Н), 7,23 (m, 2Н), 7,40 (s, 1Н), 7,47 (d, J=8 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H). MS (DCl-NH3)m/z 356 (M+H)+.
Пример 39.
2-(5-хлортиазол-2-илметил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-(бромметил)-5-хлортиазол 4-флуорбензил бромида. Т.т. 185-186°С. ’HNMR(CDCl3,300MHz)62,32(s, ЗН), 5,50 (s, 2Н), 7,15 (m, 2Н), 7,24 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н),
7,87 (т, ЗН), 8,14 (s, 1Н). MS (DC1-NH,) m/z476 (М+Н)+ Hm/z493(M+NH4)+.
Пример 40.
2-(2,3,3,4,4,4-хексафлуор-п-бутен-1-ил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2,2,3,3,4,4,4-хептафлуоро-1 -йодбутан 4-флуорбензил бромида. В условията на алкилиране, елиминирането на HF води до получаването на ненаситен продукт. Т.т. 167-169°С. 1HNMR(CDCl3,300MHz)63,07 (s, ЗН), 7,00 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,68 (d, J=24 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m/z 507 (M+H)+ Hm/z524(M+NH4)+.
Пример 41.
2-(2,4-дифлуорфенацил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-хлор-2',4'-дифлуорацетофенон 4-флуорбензил бромида. Т.т. 191-192°С. 'HNMRCCDClj^OOMHzjeSjOS (s, ЗН), 5,57 (d, J=3 Hz, 2H), 6,94-7,07 (m, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,39 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H),
7,91 (d, J=9Hz,2H), 8,03-8,12(m, 1H). MS (DCl-NH3)m/ z 499 (M+H)+ и m/z 516 (M+NH
Пример 42.
2-(5-хлортиен-2-илметил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-(бромметил)-5-хлор-тиофен 4-флуорбензил бромида. Т.т. 139-141°С. 'HNMR(CDCl3,300MHz)63,23 (s, ЗН), 5,43 (s, 2Н), 7,03 (d, J=4 Hz, 1H), 7,09-7,29 (m, 5H), 7,47 (d, J=8 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8 Hz, 2H), 8,13 (s, lH).MS(DCl-NH3)m/z474(M+H)+Hm/z492(M+NH4)+.
Пример 43.
2-(5-метил1иен-2-илметил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-(бромметил)-5-метилтиофен 4-флуорбензил бромида. Т.т. 172-175°С. 1HNMR(CDCl3,300MHz)63,22 (s, ЗН), 5,49 (s, 2Н), 7,03 (m, 1Н), 7,14 (m, 2H), 7,23 (m, ЗН), 7,48 (m, ЗН), 7,86 (m, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 441 (M+H)+ и m/z 458 (M+NH4)+.
Пример 44.
2-(4-диетиламинофенацил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-хлор-4'-диетиламиноацетофенон4-флуорбензил бромида. Т.т. 105-108°С. 1HNMR(CDCl3,300MHz)6 1,23 (t, >7 Hz, ЗН), 3,07 (s, ЗН), 3,44 (q, J=7 Hz, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,66 (d, J=9 Hz, 2H), 6,94 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=9 Hz, J=6Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,877,94 (m, 4H), 7,90 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z534 (M+H)+.
Пример 45.
2-(2,3,4,5,6-пентафлуоробензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(мегилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2,3,4,5,6-пентафлуорбензил бромид 4-флуорбензил бромида. Т.т. 115-116°С. 'HNMR(CDCl3,300MHz)6 3,06 (s, ЗН), 5,50 (s, 2Н), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H),
7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 525 (М+Н)*иш/ z542(M+NH4)+.
Пример 46.
2-(фенацил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-бромацетофенон 4-флуорбензил бромида. Т.т. 228230°С. ’HNMR (CDClj,300 MHz) 83,07 (s, ЗН), 5,68 (s, 2H), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,53 (t, J=7 Hz, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,04 (d, J=7 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/ z463 (M+H)+Hm/z480(M+NH4)+.
Пример 47.
2-(4-хлорфенацил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-бромо-4'-хлорацетофенон 4-флуорбензил бромида. Т.т. 186-188°С. 1HNMR(CDClJ,300MHz)83,07(s, ЗН), 5,63 (s, 2Н), 6,95 (t, J=9 Hz, 2Н), 7,19 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65 (t, J=7 Hz, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,98 (d, J=7 Hz, 2H). MS (DCl-ΝΕζ) m/z497 (M+H)+ и m/ z514(M+NH4)+.
Пример 48.
2-(пропаргил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с пропаргил бромид 4-флуорбензил бромида. Т.т. 196198°С. 1HNMR(CDCl3,300MHz)82,42(t, J=3Hz, 1Н),
3,06 (s, ЗН), 5,04 (d, J=3 Hz, 2H), 6,97 (ζ J=9 Hz, 2H),
7.19 (dd, J=9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,34 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 383 (M+H)+ и m/z 400 (M+NH4)+.
Пример 49.
2-(4-цианофенацил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-бромо-4'-цианоацетофенон 4-флуорбензил бромида. Т.т. 188-189°С. 1HNMR(CDCl3,300MHz)83,08 (s, ЗН), 5,64 (s, 2Н), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, J=6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,84 (d, J=9 Hz, 2H),
7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,14 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH,) m/z 488 (M+H)+.
Пример 50.
2-(α -метил-4-флуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсупфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с ос-метил-4-флуорбензил бромид 4-флуорбензил бромида. Т.т. 162-164°С. 'HNMR (0)0,,300MHz) δ 3,06 (s, ЗН), 6,40 (t, J=9 Hz, 2H), 6,95 (ζ J=9 Hz, 2H), 7,05 (ζ J=9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=9 Hz и 6 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,53 (dd, J=9 Hz и 6 Hz, 2H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 467 (M+H)+ и m/z 400(M+NH4)+.
Пример 51.
2-фенетил-4-флуорбензил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с (2-брометил)бензен 4-флуорбензил бромида. Т.т. 170-171 °C. Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 3,07 (s, ЗН),
3.20 (t, J=9 Hz, 2H), 4,28 (t, J=9 Hz, 2H), 6,98 (ζ J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz и 6 Hz, 2H), 7,22-7,37 (m, 5H), 7,34 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z449 (M+H)+ и m/z466 (M+NH /.
Пример 52.
2-бензил-4-(3-хлоро-4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на примери 6-10, замествайки с З-хлоро-4-флуорбензенборна киселина 4-флуорбензенборната киселина в пример 6. Т.т. 134-136°С. Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 3,06 (s, ЗН), 5,41 (s, 2H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,29-7,41 (m, ЗН), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51-7,56 (m,2H), 7,85 (s, 1H),7,91 (d,J=9Hz,2H).MS (DCl-NHj) m/z 469 (M+H)+ и m/z 486 (M+NHJ+.
Пример 53.
2-бензил-4-(4-хлорфлуорфенип)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на примери 6-10, с изключение на заместване с 4-хлорбензенборна киселина 4флуорбензенборната киселина в пример 6. Т.т. 157159°С. Ή NMR (0)0,,300MHz) 63,05 (s, ЗН), 5,40(s, 2Н), 7,11 (d, J=9 Hz, 2H), 7,24 (d, J=9 Hz, 2H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,84 (s, lH),7,88(d, J=9Hz,2H).MS(DO-NH3)m/z451 (M+H)+ и m/z 468 (M+NH4)+.
Пример 54.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-хлоро-4-флуорфенил)-5-[4-(металсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава посредством N-дебензилиране на продукта, получен съгласно пример 52, съгласно метода на пример 11, и следващо алкилиране с 2-йод-1,1,1 -трифлуоретан, съгласно метода на пример 20. Т.т. 165166°С. ’HNMR(CD03,300 MHz) δ 3,07 (s, ЗН), 4,89 (q, J=9 Hz, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,94 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1NHj)m/z461 (M+H)+ и m/z 478(M+NH4)+.
Пример 55.
2-(4-трифлуорметоксифенацил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 2-бром-4'-трифлуорметоксиацетофенон 4-флуорбензил бромида. Т.т. 160-161°С. 'HNMR(CDC13,3OO MHz) δ 3,08 (s, ЗН), 5,65 (s, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H),
7,20 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,11 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1NH3) m/z 547 (M+H)+ и m/z 564 (M+NH4)+.
Пример 56.
2-(4-трифлуорметилфенацил)-4-(4-флуорфеиил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с
2- бром-4'-трифлуорметилацетофенон 4-флуорбензил бромида. Т.т. 205-206°С. 'HNMRiCDCl^OOMHz) δ 3,07 (s, ЗН), 5,66 (s, 2Н), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,80 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,15 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH0 m/z 531 (M+H)+и m/z 548 (M+NH4)+.
Пример 57.
2-[2-(бензо[Ь]тиен-3-ил)-2-оксоетил]-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с
3- хлорацетилбензо[Ь]-тофен 4-флуорбензил бромида. Т.т. 183-184°С. lHNMR(CDCl3,300MHz)53,08(s, ЗН), 5,68 (s, 2Н), 6,96 (t, J=9 Hz, 2Н), 7,21 (dd, J=9 Hz, 6
Hz, 2H), 7,39 (d, J=9 Hz, 2H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,72 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 519 (M+H)+.
Пример 58.
2-(2,2,2-трифлуоретал)-2-оксое1ил]-4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава посредством N-дебензилиране на продукта, получен съгласно пример 54, съгласно метода на пример 12, и следващо алкилиране с 2-йод-1,1,1 -трифлуоретан, съгласно метода на пример 20. Т.т. 5557°С. 'HNMRiCDClj.SOO MHz) δ 3,07 (s, ЗН), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 7,13 (d, J=9 Hz, 2H), 7,26 (d, J=9 Hz, 2H), 7,36 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 443 (M+H)+ и m/z 460 (M+NH4)+.
Пример 59.
2-(3,3 -диметил-2-оксобутил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с
1- бромпинаколон 4-флуорбензил бромида. М. р.
168- 170°С. 'HNMR(CDCl3,300MHz)6 1,31 (s,9H), 3,06 (s, ЗН), 5,21 (s, 2Н), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,35 (d, J=7 Hz, 2H), 7,86 (s, 2H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 443 (M + H)+ и m/z 460(M+NH4)+.
Пример 60.
2-(3-тиенилметил]-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с
3-(хлорметил)тиофен 4-флуорбензил бромида. Т.т.
169- 172°С. 'HNMR(CDC13,300ΜΗζ)δ 1,31 (s,9H), 3,22 (s, ЗН), 5,36 (s, 2H), 7,18 (m, 5H), 7,51 (m, 4H), 7,88 (m, 2H), 8,08 (s, lH).MS(DCl-NH3)m/z441 (М+Н)+и m/z458(M+NH4)+.
Пример 61.
2-(2-бензо[Ь]тиенилметил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с
2- (хлорметил)бензо[Ь]-тиефен 4-флуорбензил бромида. М. р. 93-96°С. Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 3,05 (s, ЗН), 5,64 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,78 (m, 2H), 7,86 (m, ЗН). MS (DC1-NH,) m/z 491 (M+H)+ и m/z 504 (M+NHJ*.
Пример 62.
2,4-бис(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Смес от 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил-3(2Н)-пиридазинон (172 mg, 0,5 mmol), получен съгласно метода на пример 10, Си на прах (32 mg), безводен KjCOj (207 mg, 1,5 mmol) и 4-флуорйодбензен (0,12 ml, 1 mmol) се получава в 20 ml пиридин. Разтворът се разбърква в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 14 h. След това сместа се охлажда до стайна температура и се разделя между вода и етил ацетат. Етил ацетатният слой се промива с 10 % лимонена киселина, вода, солна луга и се концентрира във вакуум. След разделяне посредством колонна хроматография (силикагел, СН^С^-диетилов етер 15:1), се получават 190mg суров продукт. След изкристализиране из СН^С^-диетилов етер се получава съединението съгласно заглавието. (добив: 175 mg, 79,9 %). Т.т. 168-169°С. Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 3,07 (s, ЗН), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 449 (M+H)+ и m/z 456 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за CnH16F2N2O3S. 0,25 HjO: C, 62,36; H, 3,75; N, 6,32; Намерено: C, 62,23; H, 3,55; N,6,26.
Пример 63.
4- (4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-6-метил-3(2Н)-пиридазинон
5- хидрокси-5-метил-2(5Н)-фуранонът, получен посредством описаните по-горе методи, (454 mg, 1,25 mmol), се разтваря в п-бутанол (10 ml), и му се въздейства с хидразин хидрат (0,3 ml, 6,2 mmol), и се разбърква в условия на нагряване при кипене под обратен хладник в продължение на 18 h. При охлаждане се получават бели кристали (224 mg, 50 %). М. р. 290°С (dec). 1HNMR(300MHz,d6-DMSO)5 l,99(s, ЗН), 3,10 (s, ЗН), 7,05 (t, J=9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=6 Hz, J=9 Hz, 2H), 7,48 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 13,10 (br s, 1H). MS (DCl/NHj) m/z 376 (Μ+ΝΗ0+.
Аналитично изчислено за C18H15N2FSO3 0,25 Η,Ο: C, 59,57; H, 4,30; N, 7,71; Намерено: C, 59,28; H, 4,39; N,8,39.
Пример 64.
2-(2,2,2-трифлуорфенил)-4-(4-фпуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-6-метил-3(2Н)-пиридазинон
Продуктът съгласно пример 63, (100 mg, 0,28 mmol) се разтваря в безводен DMF (3 ml), и му се въздейства с 1,1,1 -трифлуоро-2-йодетан (27,5 ml, 280 mmol) в присъствие на безводен натриев карбонат (130 mg, 1,2 mmol) при 50-60°С, в продължение на 2 h. Реакционната смес се разделя между вода и етил ацетат, като се получава желаното съединение, под формата на аморфен твърд продукт (60 mg, 48 %). Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 2,10 (s, ЗН), 3,10 (s, ЗН), 4,85 (q, J=9 Hz, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (dd, J=6 Hz, J=9 Hz, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCI/ NH3)m/z458(M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C20H16N2F4SO3: C, 54,54; Η, 3,66;N, 636; Намерено: C, 54,41; H, 3,56; Ν, 635
Пример 65.
2-бензил-4-(3,4-дихлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава, като се присъединява 3,4-дихлорфенилборна киселина с 2-бензил 4-бром-5-метокси-3(2Н)-пиридазинон(1 Het. Chem., 1996,33,1579-1582), съгласно метода на пример 6. Този продукт се конвертира в 5-хидрокси-производно, съгласно метода на пример Ί. 5-хидрокси съединението се конвертира в 5-трифлуорметилсулфонилокси-производно, съгласно метода на пример 8. Присъединяването на 4-(метилтио)борна киселина към трифлат, съгласно метода на пример 9, води до получаването на 5-[4-(метилтио)фенил]-междинно съединение, което се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава крайният продукт, (добив 780 mg, 84 %). Т.т. 161-163°С. ’HNMR(300 MHz, DMSO-dJ 63,22 (s, ЗН), 5,35 (s, 2Н), 7,08 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1Н), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,47 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,48 (d, J=3 Hz, 1H), 7,90 (d, J=3 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H). MS (DCl-NH3)m/z485 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C24HI8C112N2O3S: C, 5938; H, 3,73;N, 5,77; Намерено: C, 59,28; H, 3,92; N, 5,42.
Пример 66.
2-(2,2,2-трифлуоретил)^4-(4-п-пропилфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава, като се присъединява 4-(4-п-пропил)фенилборна киселина с 2-бензил-4-бром-5-метокси-3(2Н)-пиридазинон(1 Het. Chem., 1996,33,1579-1582),съгласно метода на пример 6. Този продукт се конвертира в 5-хидрокси-производно, съгласно метода на пример 7. Този продукт се конвертира в 5-трифлуорметилсулфонилокси-производно, съгласно метода на пример 8. Присъединяването на4-(метилтио)фенилборна киселина към трифлата, съгласно метода на пример 9, води до получаването на 5-[4-(метилтио) фенил]-междинно съединение, което се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава крайният продукт, (добив 220 mg, 70 %). Т.т. 64-66°С. Ή NMR (300 MHz, ¢00060,91 (t,J=7,5Hz,2H),2,55 (q, J=7,5 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 7,08 (s, 4H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H). MS (DC1-NH0 m/z 451 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C^H^N^S: C,
58,65;H,4,69;N,631;HaMepeHo:C,58,71;H,4,72;N,630.
Пример 67.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-хлор-3-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава, като се присъединява З-флуоро-4-хлорфенилборна киселина с 2-бензил-4-хлор-5-метокси-3(2Н)пиридазинон, съгласно метода на пример 6. Продуктът се конвертира в 5-хидрокси-производно, съгласно метода на пример 7. Това 5-хидрокси съединение се конвертира в 5-трифлуорметилсулфонилокси-производно, съгласно метода на пример 8. Присъединяването на 4-(метилтио)фенилборна киселина към трифлата, съгласно метода на пример 9, води до получаването на 5-[4-(метилтио)фенил]междинно съединение, което се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава крайният продукт, (добив 170mg, 84 %). Т. т. 174-175°С. ’HNMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, ЗН), 4,89 (q, J=9 Hz, 2H),
6,87 (dm, J=9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,30 (t, J=9 Hz, 1H), 7,39 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 461 (M+H)+.
Аналитично изчислено за CI9H13C1F4N2O3S: C, 49,52; H, 2,84;N, 6,07; Намерено: C,49,66;H, 2,70;N, 5,96.
Пример 68.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (680 mg, 1,53 mmol) в трифлуороцетен анхидрид (30 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Излишният разтворител се изпарява във вакуум и на остатъка се въздейства с деоксигениран 1N разтвор на метанол-NaOH (50 ml, 4:1) при 0°С. Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h и реакцията се спира с разреден разтвор на НС1, до кисела реакция. Образуваната бяла суспензия се концентрира във вакуум, за да се изпари метанолът. Към получената суспензия се прибавя THF, докато се получи бистър разтвор. През разтвора се пропуска бавно газ хлор, като температурата се поддържа на 0°С. След 10 min, разтворът се продухва с газ азот в продължение на няколко минути, за да изгони остатъчния хлор. Към разтвора се прибавя бавно разтвор на амониев хидроксид (30 %, от 5 до 10 ml), при 0°С (да се изконсумира всичкият начален сулфонил хлорид) и се разбърква при стайна температура в продължение на 5 min. Разтворът се разделя между два слоя вода и етил ацетат. Органичният слой се промива най-напред с вода, след това със солна луга, суши се над MgSO„ и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматографиране със силикагел (40:60 етил ацетат/ хексан), като се получава съединението съгласно заглавието (добив 500 mg, 75 %). М. р. 193-195°С. Ή
NMR (300 MHz, CDC13) 4,82 (s, 2H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 1H), 7,30 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 428 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C18H13F4N3O3S: C, 50,58; H, 3,06; N, 9,83; Намерено: C, 51,04; H, 3,26; N, 9,63.
Пример 69.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-хлорфенил)-5-[4(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
А. 2-бензил-4-хлоро-5-[4-(метилтиол)фенил]-3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 77. Продуктът се присъединява с 4-хлорфенилборна киселина, съгласно метода на пример 6. Продуктът се N-дебензилира, съгласно метода на пример 11, и се N-алкилира с 2-йод-1,1,1-трифлуоретан, съгласно метода на пример 20, като се получава sulfice съединение.
69В. 2-бензил-4-хлоро-5-[4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Сулфидът се оксидира до съответния сулфоксид с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава съответният метилсулфоксид, който се конвертира до сулфонамидния краен продукт, съгласно метода на пример 68 (добив 540mg, 70%). Т.т. 154-156°С. 1HNMR(300MHz,CDCl3) δ 4,86 (s, 2Н), 4,87 (q, J=9 Hz, 2H), 7,14 (d, J=9 Hz, 2H), 7,29 (d, J=9 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H). MS (DC1-NH0 m/z 444 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C)gH13ClF3N3O3S: C, 48,71;H,2,95;N,9,46;HaMepeHo:C,49,05;H,3,01;N,9,15.
Пример 70.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропокси)-5-[4(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Междинният метил сулфид, получен съгласно пример 83, се оксидира с един еквивалент метахлорпероксибензоена киселина, като се получава метилсулфоксидът, който се конвертира до сулфонамидния краен продукт, съгласно метода на пример 68 (добив 396 mg, 60 %). М.р. 158-160°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 1,21 (d, J=6 Hz, 6H), 4,83 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,86 (s, 2H), 5,46 (p, J=6 Hz, 1H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/ z392(M+H)+.
Аналитично изчислено за C15H]6IF3N3O4S: C, 46,03; H,4,12;N, 10,73;Намерено:С,46,08;Н,4,22;Н 10,52.
Пример 71.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-флуорфенокси)5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Междинният метил сулфид, получен съгласно пример 76, се оксидира с един еквивалент метахлорпероксибензоена киселина, като се получава
646Ί5 метилсулфоксидът, който се конвертира до сулфонамидния краен продукт, съгласно метода на пример 68 (добив 180 mg, 37 %). Т.т. 150-152°С. ’HNMR (300 MHz, CDCLj) δ 4,71 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H),
6,88 (dd, J=9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 7,00 (ζ J=9 Hz, 2H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, IH), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1NH3)m/z444(M+H)+.
Аналитично изчислено за C18H13F4N3O4S: C, 48,76; H, 2,95; N, 9,47; Намерено: C, 48,49; H, 2,8; N, 8,95.
Пример 72.
2,-4-бис(4-флуорфенил)-5-[3-флуоро-4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
72A-1.2-флуортиоанизол
На деоксигенирания разтвор на 2-флуортиофенол (10 g, 78 mmol) в безводен THF (10 ml) се въздейства с йодметан (4,9 ml, 78 mol) и калиев карбонат (10,8 g, 78 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Проба от тънкослойна хроматография (100 % хексан) показва, че реакцията не е отишла до край, така че се прибавя допълнителен еквивалент от основа и йодметан, и реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Реакцията се подкислява с 10 % водна лимонена киселина и се екстрахира с хексан (2 X125 ml). Комбинираните органични екстракти се промиват със солна луга, сушат се над MgSO4 и се филтрират. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава желаното съединение, под формата на бледожьлто масло (добив: 6,68 g; 60 %).
72А-2.2-флуортиоанизол
Алтернативен метод за получаване на 2-флуортиоанизол започва с разтвор на 1,2-дифлуорбензен (0,79 ml, 8 mmol) в безводен DMF (50 ml), на който се въздейства с натриев тиометоксид (0,59 g, 8 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h, и се разделя между хексан и вода. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава желаното съединение, (1,1 g, 100 %), с леки примеси от 1,2-бис-(метилтио)бензен, нисши Rr продукти, които се отстраняват посредством хроматография със 100 %хексан (0,9 g, 80 %). 'HNMR (300 MHz, CDClj) 2,46 (s, ЗН), 6,98-7,19 (m, ЗН), 2,26 (dt, J=9 Hz, 3 Ηζ,ΙΗ).
72B. 4-бром-2-флуортиоанизол
Разтвор на 2-флуортиоанизол (1,42 g, 10 mmol) и желязо на прах (0,03 g, 0,5 mmol) в дихлорметан (20 ml) се изстудява и му се прибавя на капки бром (0,5 ml, 10 mmol). След като приключи действието на брома, реакцията се изпитва за TLC (100% хексан).
Установява се наличието на нови, по-висши Rf продукти, но реакцията не е отишла до край, затова се прибавя допълнителен еквивалент бром, заедно с каталитично количество алуминиев хлорид. Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя воден натриев сулфит, и органичният слой се изолира, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се филтрира през пълнеж от силикагел, за да се обезцвети, и след това се концентрира при понижено налягане, като се получава продуктът, под формата на бистро, безцветно масло (добив: 1,3 g, 60 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,48 (s, ЗН), 7,31 (t, J=9 Hz, 1 Hz, IH), 7,43 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, IH), 7,54 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, IH).
72C. 3-флуоро-4-(метилтио)бензенборна киселина
Разтвор на4-бром-2-флуортиоанизол (0,5 g, 22,6 mmol) в безводен THF (20 ml) се охлажда до 78°С в азотна атмосфера. На реакционната смес се въздейства с 1,6 М n-бутиллитий в хексан (1,7 ml, 27,1 mmol) и сместа се загрява до -40°С, като се поддържа при тази температура в продължение на 0,5 h. След това реакционната смес се охлажда до 78°С и се прибавят три еквивалента триизопропил борат (1,56 ml, 67,8 mmol). Реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 1,5 h. Тогава се прибавя 10 % водна КОН (200 ml, 360 mmol) и сместа се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. След това реакционната смес се излива в смес от лед/ концентрирана НС1 при бъркане, като се получава бяла утайка. Този твърд продукт се суши във вакуумна сушилня (65°С, 29 в Hg) в продължение на една нощ, като се получава съединението съгласно заглавието (добив: 0,22 g, 52,4 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,48 (s, ЗН), 7,31 (t, J=9 Hz, IH), 7,49 (dd, J=12Hz, 1,5Hz, IH), 7,54 (dd, J=9 Hz, 1,5Hz, IH).
72D. 2,4-бис-(4-флуорфенил)-5-[3-флуоро-4(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
2-бензил-4-хлор-5-метокси-3(2Н)-пиридазинон (J. Het. Chem., 1996,33,1579-1582), се конвертира в 5-хидрокси-аналога, съгласно метода на пример 7, и след това в 5-трифлуорметилсулфонилокси-аналога, следвайки метода на пример 8. Следващото присъединяване към 3-флуор-4-(метилтио)-фенилборна киселина, съгласно метода на пример 9, води до получаването на 2-бензил-4-хлор-5-[3-флуор-4(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. Това междинно съединение се присъединява на 4-позиция с
4-флуорфенилборна киселина, следвайки метода на пример 6. Този продукт се N-дебензилира, съгласно метода на пример 11, и се N-арилира с 4-флуорйодбензен, съгласно метода на пример 62. Полученият сулфид се оксидира с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метилсулфоксидът, който се конвертира в крайния сулфонамиден продукт, съгласно метода на пример 68 (добив 500 mg, 75 %). М. р. 222-224°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,06 (s, 2H), 7,01 (t, J=9 Hz, 2H), 7,06 (d, J=9 Hz, 2H), 7,10 (d, J=9 Hz, 2H), 7,18 (t, J=9 Hz, 2H), 7,69 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,88 (t, J=9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 458 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C22H)4F3N3O3S: C, 57,76; H, 3,08; N, 9,18; Намерено: C, 57,5; H, 3,15; N, 8,8.
Пример 73.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-флуор-4хлорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Метил сулфидното междинно съединение, получено съгласно пример 67, се оксидира с един еквивалент метахлорпероксибензоена киселина, съгласно пример 68, като се получава метил сулфоксидът. Метил сулфоксидът се конвертира в крайния сулфонамиден продукт, съгласно метода на пример 68 (добив 1,5 g, 63 %). М. р. 180-183°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 5,09 (q, J=9 Hz, 2H), 7,01 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,55 (t, J=9 Hz, 2H), 7,71 (t, J=9 Hz, 2H), 7,78 (s, 2H), 8,37 (s, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 480 (M+H)+.
Аналитично изчислено за С,^ ^IFjNjOjS: С, 45,05; Η, 2,31; Ν, 8,75; Намерено: С, 46,19; Η, 3,02; Ν, 7,43.
Пример 74.
2-бензил-4-(2-пропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
2-бензил-4-хлор-5-метокси-3(2Н)-пиридазинон (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582), се конвертира в 5-хидрокси-аналога, съгласно метода на пример 7, и след това в 5-трифлуорметилсулфонилокси-аналога, следвайки метода на пример 8. Следващото присъединяване към 4-(метилтио)фенилборна киселина, съгласно метода на пример 9, води до получаването на 2-бензил-4-хлор-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. На това 4-хлоро-междинно съединение се въздейства с 2-пропанол (120 ml, 0,030 261 mmol) и калиев t-бутоксид (110 mg, 0,98 mmol) в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 45 min, като се получава 2-бензил-4-(2-пропокси)-5[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. Този метил сулфид се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието (добив 180 mg, 80 %). Т.т. 109-111°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,18 (d, J=6 Hz, 6H), 3,12 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 5,49 (h, J=6 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,47 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,74 (d, J=9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 399 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C^H^N^S: C, 63,29; H, 5,56; N, 7,03; Намерено: C, 63,17; H, 5,57; N, 6,95.
Пример 75.
2-бензил-4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 74, замествайки с 4-флуорфенол на мястото на 2пропанол (добив 180 mg, 99 %). Т.т. 188190°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, ЗН), 5,26 (s, 2H), 6,86 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H),
6,99 (t, J=9 Hz, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,46 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,02 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C24H19FN2O4S: C, 63,98; H, 4,25; N, 5,21; Намерено: C, 63,74; H, 4,2; N, 6,12.
Пример 76.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 75, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлоро-
5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-бензил-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (добив 180 mg, 63 %). Т.т. 161-164°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, ЗН), 4,81 (q, J=9 Hz, 2H), 6,88 (dd, J=9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 7,00 (t, J=9 Hz, 2H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 443 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C19H14F4N2O4S:
C, 51,58; H, 3,18; N, 6,33; Намерено: C, 51,8;
H, 3,3; N, 6,22.
Пример 77.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-хлорфенил)-5- [4-(метилсулфонил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон 2-бензил-4-хлор-5-метокси-3(2Н)пиридазинон (J. Het. Chem., 1996, 33, 15791582) се конвертира в 5-хидрокси-аналога съгласно метода на пример 7, и след това в 5трифлуорметил-сулфонилокси-аналога, следвайки метода на пример 8. Следващото присъединяване към 4-(метилтио)фенилборна киселина съгласно метода на пример 9 води до получаването на 2-бензил-4-хлор-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. Това междинно съединение се присъединява с 4-хлорфенилборна киселина съгласно метода на пример 6. Този продукт се N-дебензилира съгласно метода на пример 11 и се N-алкилира с
2-йод-1,1,1 -трифлуоретан съгласно метода на пример 20. Полученият сулфид се оксидира до съответния сулфоксид с един еквивалент метахлорпероксибензоена киселина съгласно метода на пример 5, като се получава съединението съгласно заглавието (добив 130 mg, 70 %). Т.т. 154-155°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,74 (s, ЗН), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H),
7,14 (d, J=9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,61 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 427 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C19H14C1F3N2O2S: C, 53,46; H, 3,3; N, 6,56; Намерено: C, 53,58; H, 3,34; N, 6,42.
Пример 78.
2-бензил-4-хлор-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава, като се оксидира 2-бензил-4-хлор5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, (получен като междинно съединение съгласно пример 77) съгласно метода на пример 10 (добив 180 mg, 83 %). Т.т. 166-167°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, ЗН), 5,41 (s, 2Н),
7,37 (m, ЗН), 7,53 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H),
7,68 (d, J=9 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 375 (M+H)+.
Аналитично изчислено за ClgH15ClN2O3S: C, 57,67; H, 4,03; N, 7,47; Намерено: C, 57,43; H, 4,06; N, 7,35.
Пример 79.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-метилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
2-бензил-4-бром-5-метокси-3(2Н)-пи- ридазинон (J. Het. Chem., 1996,33, 1579-1582), се конвертира в 5-хидрокси-аналога съгласно метода на пример 7, и след това в 5-(трифлуорметил)сулфонилокси-аналога, следвайки ме5 тода на пример 8. Следващото присъединяване към 4-(метилтио)фенилборна киселина съгласно метода на пример 9 води до получаването на 2-бензил-4-бром-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. Това междинно съе10 динение се присъединява с 4-метилфенилборна киселина съгласно метода на пример 6. Този продукт се N-дебензилира съгласно метода на пример 11 и се N-алкилира с 2-йод-1,1,1трифлуоретан съгласно метода на пример 20. 15 Полученият сулфид се оксидира до съединението съгласно заглавието съгласно метода на пример 10. (добив 210 mg, 98 %). Т.т. 154156°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,33 (s, ЗН), 3,07 (s, ЗН), 4,89 (q, J=9 Hz, 2H), 7,08 (s, 20 4H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 423 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C20H|7F3N2O3S; C, 56,86; H, 4,05; N, 6,63; Намерено: C, 56,59;
H, 4,11;N, 6,53.
Пример 80.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-хлор-3флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
2-бензил-4-хлор-5-метокси-3(2Н)-пири30 дазинон (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582), се конвертира в 5-хидрокси-аналога съгласно метода на пример 7, и след това в 5-(трифлуорметил)сулфонилокси-аналога съгласно метода на пример 8. Следващото присъединява35 не към 4-(метилтио)фенилборна киселина съгласно метода на пример 9 води до получаването на 2-бензил-4-хлор-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. Това междинно съединение се присъединява с 4-хлор-З-флуорфе40 нилборна киселина съгласно метода на пример
6. Този продукт се N-дебензилира съгласно метода на пример 11 и се N-алкилира с 2-йод-
I, 1,1 -трилуоретан съгласно метода на пример
20. Полученият сулфид се оксидира до съот- ветния сулфоксид с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метилсулфоксидът, който се конвертира до крайния сулфонамиден продукт съгласно метода на пример 68 (добив 500 mg, 75 %). Т.т. 50 214-215°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,82 (s, 2Η), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,09 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H),
7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 462 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C18H12F4C1N3O3S: C, 46,81; H, 2,61; N, 9,09; Намерено: C, 46,79; H, 2,59; N, 8,86.
Пример 81.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3,4-дихлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Продуктът, описан в пример 65, се Nдебензилира съгласно метода на пример 11. Междинното съединение се N-алкилира съгласно метода на пример 20, замествайки с 2йод-1,1,1-трилуоретан, вместо с 4-флуорбензил бромид, като се получава съединението съгласно заглавието (добив 165 mg, 55 %). Т.т. 214-215°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, ЗН), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H), 6,98 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H),
7,95 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 477 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C19H13F3C12N2O3S: C, 47,81; H,2,74; N, 5,86; Намерено: C, 47,94; H, 2,87; N, 5,83.
Пример 82.
2-бензил-4-(2-пропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
2-бензил-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон (2 g, 6 mmol) взаимодейства c 2-аминопропан (2 ml, 23,5 mmol) и калиев t-бутоксид (910 mg, 6,6 mmol) в толуен в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 18 h, като след колонна хроматография (силикагел, 92:8 хексан/етил ацетат) се получава 4(2-пропиламино)-производното. Междинното съединение се свързва на 5-позиция с 4-(метилтио)фенилборна киселина съгласно метода на пример 6. Метил сулфидът се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието (добив 120 mg, 48 %). Т.т. 146-147°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,92 (d, J=6 Hz, 6H), 3,11 (m, 1H),
3,13 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,59 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,48 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,56 (d, J=9 Hz, 2H), 8,00 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 399 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C2]H23N3O3S: C, 63,45; H, 5,83; N, 10,57; Намерено: C, 63,31; H, 5,87; N, 10,44.
Пример 83.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропокси)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
83A, 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4,5-дибромо-3 (2Н)-пиридазинон
Получава се разтвор от мукобромна киселина (10 g, 38,8 mmol) и трифлуоретил хидразин (70 % във вода, 4,88 ml, 38,8 mmol) в 100 ml метанол, и се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 3 h. Реакционната смес се концентрира във вакуум и се разделя между етил ацетат и вода. Етил ацетатният слой се суши над MgSO4, филтрира се, пропуска се през колона с пълнене от силикагел и се концентрира във вакуум. Продуктът се получава под формата на жълтеникав твърд продукт (добив 8,8 g, 68 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,78 (q, J=9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 337 (M+H)+.
83B. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропокси)-5-бромо-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4,5дибромо-3(2Н)-пиридазинон (2 g, 6 mmol), изопропилов алкохол (3 ml) и натриев хидрид (60 % диспергиран в масло, 290 mg, 7,2 mmol) в толуен (40 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 5 h. Реакционната смес се разделя между етил ацетат и вода. Етил ацетатният слой се филтрира и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография (95:5 хексан/ етил ацетат), като се получава продуктът под формата на зеленикаво масло, (добив 1,22 g, 65 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,46 (d, J=7,5 Hz, 6H), 5,48 (h, J=6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 316 (M+H)+.
83C. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропокси)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2пропокси)-5-бромо-3(2Н)-пиридазинон (1,2 g,
3,8 mmol), 4-(метилтио)фенилборна киселина (704 mg, 4,19 mmol), тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (220 mg, 5% mmol) и цезиев карбонат (2,72 g, 8,3 mmol) в 20 ml етилен гликол диметилов етер, се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 5 h. Сместа се разделя между етил ацетат и вода. Етил ацетатният слой се промива с вода, солна луга, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография със силикагел (94:6 хексан/ етил ацетат). Продуктът се получава под формата на зеленикаво масло, (добив 1,1 g, 81 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,19 (d, J=7,5 Hz,
6Н), 2,55 (s, ЗН), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 5,28 (h, J=6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 7,52 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H). MS (DC1-NHJ m/z 359 (M+H)+.
83D. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропокси)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (добив 220 mg, 100 %). Т.т. 152-153°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,2 (d, J = 6 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H),
4,81 (q, J=9 Hz, 2H), 5,49 (p, J=6Hz, 1H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 391 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C]6H17F3N2O4S: C, 49,22; H, 4,38; N, 7,17; Намерено: C, 49,34; H, 4,25; N, 7,01.
Пример 84.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-циклохексилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 83, замествайки с циклохексан, вместо с 2-пропанол (добив 250 mg, 52 %). Т.т. 129-130°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,1-1,6 (m, 8Η), 1,84 (m, 2Н), 3,12 (s, ЗН), 4,83 (q, J=9 Hz, 2H), 5,21 (h, J=4,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,80 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NHJ m/z 431 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C19H2|F3N2O4S: C, 53,01; H, 4,91; N, 6,50; Намерено: C, 52,96;
H, 4,84; N, 6,45.
Пример 85.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-циклопентилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 83, замествайки с циклопентанол вместо с 2-пропанол (добив 250 mg, 52 %). Т.т. 148-150°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13) 6 1,35-1,55 (m, 4H), 1,68-
I, 75 (m, 4H), 3,12 (s, ЗН), 4,83 (q, J=9 Hz, 2H),
5,89 (h, J=4,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H) 7,83 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1NHJ m/z 417 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C|gH19F3N2O4S: C, 51,91; Η, 4,59; Ν, 6,72; Намерено: С, 52,04;
Н, 4,50; Ν, 6,65.
Пример 86.
-(2,2,2 -трифлуоретил)-4-(2-пропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
86А. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропиламино)-5-бром-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 83В, замествайки с 2-пропиламин, вместо с 2-пропанол (добив 70 %). MS (DC1-NH3) m/z 315 (Μ + Η)+.
86Β. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропиламино)-5-[4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 83С, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил )-4-(2-пропиламино)-5-бром-3(2Н)-пиридазинон, вместо с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-изопропокси-5бром-3(2Н)-пиридазинон (добив 80 %). MS (DC1-NHJ m/z 358 (М+Н)+.
86С. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил )-4-(2-пропиламино)-5 -[4-(метилтио)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон, вместо с 4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (добив 180 mg, 83 %). Т.т. 173-174°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,95 (d, J=6 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H), 4,81 (q, J=9 Hz, 2H), 5,97 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,59 (d, J=9 Hz, 2H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 340 (M + H)+.
Аналитично изчислено за Cl6HlgF3N3O4S: C, 49,35; H, 4,65; N, 10,79; Намерено: C, 49,29; H, 4,52; N, 10,65.
Пример 87.
2-бензил-4-(4-морфолино)-5-[4-(метилсулфонил )фенил] -3(2Н)-пиридазинон
2-бензил-4,5-дихлор-3(2Н)-пиридазинон, получен, следвайки метода съгласно пример 2, взаимодейства с морфолин, следвайки метода съгласно пример 86, като се получава 4-молфолино-производното. Междинното морфолино съединение се свързва на 5-позиция с 4-(метилтио)фенилборна киселина съгласно метода на пример 6. Полученият метил сулфид се оксидира до съединението съгласно заглавието съгласно метода на пример (добив 150 mg, 69 %). Т.т. 158-160°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,06 (t, J=4,5 Hz, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,69 (t, J=4,5 Hz, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 426 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C^H^N^S: C, 62,10; H, 5,44; N, 9,87; Намерено: C, 61,74; H, 5,47; N, 9,59.
Пример 88.
2-(2,3,3-трифлуор-2-пропей-1 -ил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон
88А. 1-метилсулфонилокси-2,3,3-трифлуор-2-пропен
2,3,3-трифлуор-2-пропен се получава съгласно докладваното в J. Org. Chem., 1989, 54,5640-5642. Мезилатът се получава посредством взаимодействие на 2,3,3-трифлуор-2пропен-1-ол с мезил хлорид в диетилов етер. При стандартни работни условия се получава продуктът, който се използва без да се пречиства.
88В. 2-(2,3,3-трифлуор-2-пропен-1-ил)-
4- (4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]3 (2Н)-пиридазинон
4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се получава от изходен продукт 2-бензил-пиридазинона съгласно пример 9, като се дебензилира съединението съгласно метода на пример 11.
Смес от 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (250 mg, 0,8 mmol), Cs2CO3 (650 mg, 2 mmol) и 3-метилсулфонилокси-1,1,2-трифлуорпропан (мезилат, 250 mg,
1,19 mmol) в етил ацетат (30 ml) се разбърква при 55°С в продължение на 1,5 h. Сместа се разделя между етил ацетат и вода. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография със силикагел, елуира се с 15 % етил ацетат/хексан, като се получава метил сулфида, 2-(2,3,3трифлуор-2-пропен-1 -ил)-4-(4-флуорфенил)-
5- [4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон под формата на зеленикаво масло (добив: 175 mg, 53 %).
88С. 2-(2,3,3-трифлуор-2-пропен- 1-ил)4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Метил сулфидът, получен по-горе, се ок сидира до съединението съгласно заглавието съгласно метода на пример 10 (добив 125 mg, 68 %). Т.т. 154-156°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,07 (s, ЗН), 5,1 (d,d,d, J=21 Hz, 3 Hz, 1,5 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (d,d, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,35 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/ z 439 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C20HI4F4N2O3S: C, 54,79; H, 3,21; N, 6,38; Намерено: C, 54,52; H, 3,15; N, 6,21.
Пример 89.
2,4-бис(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 68, замествайки с 2,4-бис(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (добив 118 mg, 43 %). Т.т. 213216°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,7 (d,d, 2H), 7,76 (d, J=9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 440 (M+H)+, 439,44 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21H15FN2O3S2: C, 60,13; H, 3,44; N, 9,56; Намерено: C, 59,94; H, 3,37; N, 9,46.
Пример 90.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-циклопропилметокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
90А. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-метокси5-бром-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 83В, замествайки с метанол, вместо с изопропанол (добив 78 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ
4,3 (s, ЗН), 4,76 (q, J=9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 288 (M+H)+.
90B. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-метокси5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 83С, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-метокси-5-бром-3(2Н)-пиридазинон, вместо с 2(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропокси)-5-бром3(2Н)-пиридазинон (добив 80 %), Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,54 (s, ЗН), 4,11 (s, ЗН),
4,82 (q, J=9 Hz, 2H), 7,33 (q, J=9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 331 (M+H)+.
90С. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хидрокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (2 g, 6,1 mmol) и хидробромна киселина (40 % във вода, 20 ml) в оцетна киселина (40 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 3 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавя вода (50 ml). Получените кристали се филтрират, промиват се с 5 % етил ацетат в хексан и се сушат до постоянно тегло. Продуктът се получава под формата на бяло твърдо вещество (добив: 1,75 g, 91 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,54 (s, ЗН), 4,82 (q, J=9 Hz, 2H),
7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65 (d, J=9 Hz, 2H), 7,73 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H). MS (DC1) m/z 317 (M+H)+.
90D. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-циклопропилметокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Получава се разтвор от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хидрокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон (150 mg, 0,47 mmol), циклопропил метанол (43 ml, 0,52 mmol) и трифенилфосфин (124 mg, 0,47 mmol) в прясно приготвен THF, и се прибавя на капки към диетилов азодикарбоксилат (75 ml, 0,52 mmol) при 0°С. Сместа се оставя да се загрее до стайна температура, разбърква се в продължение на 5 h и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография със силикагел (95:5 хексан/етил ацетат), като се получава продукта, под формата на безцветно масло, (добив: 140 mg, 81 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,22 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 1,6 (m, Ш), 2,53 (s, ЗН), 4,26 (d, J=7,5 Hz, 2H),
4,72 (q, J=9 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,55 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 371 (M+H)+.
90E. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-циклопропилметокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-циклопропилметокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон вместо с 4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (добив: 130 mg, 85 %). Т.т. 133-135°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,22 (m, 2Η), 0,5 (m, 2Н), 1,07 (m, 1Н), 3,12 (s, ЗН), 4,4 (d, J=9 Hz, 2H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,83 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 403 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C17H17F3N2O4S: C, 50,74; H, 4,25; N, 6,96; Намерено: C, 50,56; H, 4,09; N, 6,88.
Пример 91.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-пропен-1 окси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 90, замествайки с 2-пропен-1-ол, вместо с циклопропилметанол (добив: 120 mg, 77 %). Т.т. 121123°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, ЗН), 4,84 (q, J=9 Hz, 2H), 5,07 (d, J=6 Hz, 2H),
5,21 (d,d, J=13,5 Hz, 1 Hz, 1H), 5,27 (d,d, J=15 Hz, 1 Hz, 1H), 5,85 (m, 1H), 7,25 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 389 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C16H15F3N2O4S: C, 49,48; H, 3,89; N, 7,21; Намерено: C, 49,24; H, 3,77; N, 7,16.
Пример 92.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуоро-аметилбензилокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 90, замествайки с 4-флуоро-а-метилбензил, Вместо с циклопропилметанол (добив: 155 mg, 76 %). Т.т. 133-135°С. ‘HNMR(300MHz,CDC13) δ 1,57 (d, J=6 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,75 (q, J=7,5 Hz, 1H), 4,87 (q, J=7,5 Hz, 1H), 6,34 (q, J=7,5 Hz, 1H), 6,83 (t, J=9 Hz, 2H), 6,98 (d,d, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,59 (d, J=9 Hz), 7,70 (s, 1H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C2|H)gF4N2O4S: C, 53,61; H, 3,85; N, 5,95; Намерено: C, 53,54; H, 3,73; N, 5,86.
Пример 93.
2-[4-(метилтио)фенил]-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор от продукта съгласно пример 11, 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (344 mg, 1,0 mmol), 4-бромтиоанизол (812 mg, 4,0 mmol) и мед (70 mg, 1,1 mmol) в 20 ml пиридин се разбъркват в условия на нагряване под обратен хладник в азотна атмосфера в продълже46 ние на 18 h. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се разрежда със смес от вода и етил ацетат. Двата слоя се филтрират през Celite® и се разделят. Органичният слой се промива с 10 % водна лимонена киселина, със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 93:7 дихлорметан/етил ацетат), като се получава съединението съгласно заглавието под формата на пяна (добив: 380 mg, 81,5 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,55 (s, ЗН), 3,05 (s, ЗН), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H),
7,38 (dd, J=8 Hz, 2 Hz, 2H), 7,64 (d, J=9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, IH). MS (DC1-NH3) m/z 467 (M+H)'.
Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S2 . H2O: C, 60,63; Η, 4,21; Ν, 5,90; Намерено: С, 60,72; Η, 3,96; Ν, 5,70.
Пример 94.
2,5-бис[4-(метилсулфонил)фенил]-4-(4флуорфенил)-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава посредством оксидиране на продукта съгласно пример 93, съгласно метода на пример 10 (добив: 156 mg, 78 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,10 (s, ЗН), 3,12 (s, ЗН), 7,02 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,42 (br d, J=9 Hz, 2H),
7,94 (d,d, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,02 (d,d, J=9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,10 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/ z 499 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C24H|9FN2O5S2 . H2O: C, 56,80; Η, 3,94; Ν, 5,53; Намерено: С, 56,50; Η, 3,88; Ν, 5,38.
Пример 95.
2-(3-метил-2-тиенил)-4-(4-флуорфенил)5- [4-(метилсулфонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 2-бром-З-метилтиофен, вместо с 4-бромтиоанизол (добив: 190 mg, 43 %). Т.т. 215-217°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,21 (s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 6,90 (d, J=9 Hz, IH), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,24 (d,d, J=9 Hz, 6 Hz, 2H),
7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,94 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, IH). MS (DC1-NH3) m/z 441 (M+H)+, 458 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H17FN2O3S2 . 0,5 H2O: C, 58,80; Η, 4,01; Ν, 6,24; Намерено: С, 58,85; Η, 3,78; Ν, 5,99.
Пример 96.
2-(2-трифлуорметил-5-нитрофенил)-4(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 2-бром-5-нитробензотрифлуорид, вместо с 4-бромтиоанизол (добив: 390 mg, 73 %). Т.т. 215-217°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (s, ЗН), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,43 (d, J=9 Hz, 2H), 7,80 (d, J=9 Hz, IH), 7,96 (d, J=9 Hz, 2H), 8,02 (s, IH), 8,61 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 8,75 (d, J=3 Hz, IH). MS (DC1-NH3) m/z 534 (M+H)+, 551 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H)5F4N3O5S . 0,75 H2O: C, 52,70; Η, 3,02; Ν, 7,69; Намерено: С, 52,42; Η, 3,04; Ν, 6,82.
Пример 97.
2-[3-(метилтио)фенил]-4-(4-флуорфенил)-5 -[4-(метилсулфонил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 3-бромтиоанизол, вместо с 4бромтиоанизол (добив: 355 mg, 76 %). Т.т. 196°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,55 (s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 6,99 (t, J=9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28-7,33 (m, IH), 7,37-
7,49 (m, 2H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H), 7,58 (m, IH), 7,92 (d, J=9 Hz, IH), 7,99 (s, IH). MS (DC1-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S2: C, 61,80; H, 4,08; N, 6,01; Намерено: C, 61,56; H, 3,93; N, 5,86.
Пример 98.
2-[3-(метилсулфонил)фенил]-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава, като се оксидира съединението от пример 97, съгласно метода на пример 10 (добив: 98 mg, 65,6 %). Т.т. 141-142°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, ЗН), 335 (s, ЗН), 7,18 (t, J=9 Hz, 2H), 7,32 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,52 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83 (t, J=9 Hz, 2H), 7,95 (d, J=9 Hz, IH), 8,05 (m, IH), 8,25 (t, J=l,5 Hz, IH), 8,33 (s, IH). MS (DC1-NH3) m/z 516 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H19FN2O5S2 . H2O: C, 55,81; Η, 4,07; Ν, 5,43; Намерено: С,
56,24; Η, 4,29; Ν, 5,10.
Пример 99.
2-(4-флуорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се получава от изходен продукт 2-бензил-пиридазинон съгласно пример 53, като се дебензилира съединението съгласно метода на пример 11.
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, излизайки от изходно съединение 4-(4-хлорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 1 -флуоро-4-йодбензен, вместо с 4-бромтиоанизол. (добив: 245 mg, 54 %). Т.т. 195197°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (s, ЗН), 7,19 (m, 4Н), 7,25 (m, 2Н), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,95 (d, J=9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 455 (M+H)+ и, 472 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H16C1FN2O3S: C, 60,78; H, 3,52; N, 6,17; Намерено: C, 60,81; H, 3,53; N, 5,93.
Пример 100.
2-(5-хлор-2-тиенил)-4-(4-хлорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо с 4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 2-бром5-хлортиофен, вместо с 4-бромтиоанизол (добив: 150 mg, 45 %). М. р. 249-251 °C. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 6,92 (d, J=9 Hz, 2H), 7,18 (d, J=9 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 477 (M + H)+ и 494 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21H|4C12N2O3S2 . H2O: C, 50,9; Η, 3,03; Ν, 5,60; Намерено: С, 50,5; Η, 2,79; Ν, 5,26.
Пример 101.
2-(5-трифлуорметилфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо с 4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]
3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 3-йодбензотрифлуорид, вместо с 4-бромтиоанизол (добив: 210 mg, 59,5 %). Т.т. 103-105°С. ‘HNMR (300 MHz, CDC13) 5 3,08 (s, ЗН), 7,18 (d, J=9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,95 (m, 3H), 8,04 (s, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 505 (M+H)+ и 525 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H|6C1F3N2O3S: C, 57,14; H, 3,17; N, 5,56; Намерено: C, 56,61; H, 3,28; N, 5,38.
Пример 102.
2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (описан в пример 99), вместо с 4-(4-флуорфенил)-5-[4(мегилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон,и замествайки с 1-бром-3-хлор-4-флуорфенил, вместо с 4-бромтиоанизол (добив: 330 mg,
58,8 %). Т.т. 205°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,10 (s, ЗН), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,23-7,31 (m, 1H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2 Hz, 2H), 7,65 (ddd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 489 (M+H)+ и, 508 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за ^Η|5Ο2Ν2Θ38: С, 56,44; Η, 3,17; Ν, 5,73; Намерено: С, 56,37; Η, 3,19; Ν, 5,64.
Пример 103.
2-(3-флуорфенил)-4-(4-хлорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 1-флуор-З-йодбензен, вместо с 4-бромтиоанизол (добив: 310 mg, 70,8 %). Т.т. 245-247 °C. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (s, ЗН), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,14 (m, 1H),
7,24 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 439 (M+H)+ и, 456 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H16F2N2O3S . 0,25 H2O: C, 62,34; Η, 3,67; Ν, 6,38; Намерено: С, 62,33; Η, 3,68; Ν, 6,22.
Пример 104.
2-[2-(метилтио)фенил]-4-(4-флуорфе48 нил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 2-бромтиоанизол, вместо с 4бромтиоанизол (добив: 280 mg, 60,8 %). Т.т. 206-208°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,49 (s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,25 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,29-7,51 (m, 4H), 7,43 (d, J=9 Hz, 2H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 467 (M+H)+ и, 484 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S2 . H2O: C, 59,50; Η, 4,13; Ν, 5,79; Намерено: С, 59,62; Η, 4,15; Ν, 5,52.
Пример 105.
2-(5-нитро-2-тиенил]-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 2-бром-5-нитротиофен, вместо с 4-бромтиоанизол. (добив: 330 mg, 70 %). Т.т. 252-253°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,06 (s, ЗН), 7,05 (t, J=9 Hz, 2H), 7,25 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,71 (d, J=9 Hz, 2H), 7,95 (m, 3H), 8,14 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 472 (M + H)+ и 489 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C2IH14FN3O5S2 . 0,5 H2O: C, 52,50; Η, 3,02; Ν, 8,75; Намерено: С, 52,79; Η, 3,18; Ν, 8,74.
Пример 106.
2-(3,4-дифлуорфенил]-4-(4-хлорфенил )5 - [4-(метилсул фонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 4-(4-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 1-бром-3,4-дифлуорбензен, вместо с 4бромтиоанизол (добив: 310 mg, 65,7 %). Т.т. 187-188°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, ЗН), 7,18 (d, J=9 Hz, 2H), 7,29 (m, 3H),
7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 473 (M+H)+ и 490 (M + NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H15C1F2N2O3S . 0,5 H2O: C, 57,37; Η, 3,33; Ν, 5,82; Намерено: С, 57,44; Η, 3,38; Ν, 5,52.
Пример 107.
2-(3-бензотиенил]-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 3-бромбензотиофен, на мястото на 4-бромтиоанизол (добив: 185 mg, 41 %). Т.т. 265-167°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, ЗН), 7,0 (t, J=9 Hz, 2H), 7,27 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,44 (d, J=9 Hz, 2H), 7,75-7,82 (m, 1H), 7,87-7,94 (m, 2H),
7,94 (d, J=9 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 477 (M+H)+ и 494 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C25H17FN2O3S2: C, 63,03; H, 3,57; N, 5,88; Намерено: C, 62,89; H, 3,55; N, 5,71.
Пример 108.
2-(4-флуорфенил]-4-(4-флуорфенокси)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
108А. 4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил )фенил] -3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава, като на 2-бензил-4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 75), се действа с А1Вг3 в толуен съгласно метода на пример 11 (добив: 1,8 g, 95 %).
108В. 2-(4-флуорфенил] -4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, с изходен продукт 4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 1 -флуор-4-йодбензен, на мястото на 4-бромтиоанизол. (добив: 60 mg, 53 %). Т.т. 83-85°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,10 (s, ЗН), 6,89-7,03 (m, 4Н), 7,15 (t, J=9 Hz, 2H),
7,65 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,83 (d, J=6 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 455 (M+H)+ и, 472 (M+NH4)+.
Пример 109.
2-(3,4-дифлуорфенил]-4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 1-бром-3,4-дифлуорбензен, на мястото на 4-бромтиоанизол, и с 4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (пример 108А), на мястото на 4(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]49
3(2Н)-пиридазинон (добив: 185 mg, 39 %). Т.т. 178-180°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,11 (s, ЗН), 6,89-7,04 (m, 4Н), 7,45-7,52 (m, 1Н), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,61 (dt, J=6 Hz, 3 Hz, 1H),
7,82 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 473 (M+H)+ и, 490 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за С^Н^Р^О/. 0,5 Н2О: С, 57,38; Н, 3,33; N, 5,83; Намерено: С, 57,17; Н, 3,13; N, 5,62.
Пример 110.
2-(3 -бромфенил] -4-(4-флуорфенокси)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 1,3-дибромбензен, на мястото на 4бромтиоанизол, и с 4-(4-флуорфенокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 108А), на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (добив: 260 mg, 50,5 %). Т.т. 208210°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, ЗН), 6,89-7,04 (m, 4Н), 7,34 (t, J = 9 Hz, 2H),
7,53 (d, J=9 Hz, 2H), 7,64 (br d, J=9 Hz, 1H),
7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (t, J=1,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J=9 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 517 (M+H)+ и, 534 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C23H16BrFN2O4S: C, 53,7; H, 3,11; N, 5,45; Намерено: C, 53,46; H, 2,88; N, 5,18.
Пример 111.
2-(3,5-дифлуорфенил]-4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 1-бром-3,4-дифлуорбензен, на мястото на 4-бромтиоанизол, и с 4-(4-флуорфенокси)-5 -[4-(метилсулфонил)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон (пример 108А), на мястото на 4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (добив: 175 mg, 37 %). Т.т. 209-211°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,10 (s, ЗН), 6,85 (tt, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 6,90-7,04 (m, 4H), 7,38 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 473 (M+H)+ и, 490 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C23HI5F3N2O4S . H2O: C, 58,47; Η, 3,18; Ν, 5,94; Намерено: С, 58,31; Η, 3,15; Ν, 5,82.
Пример 112.
2-(3-хлорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 93, замествайки с 1-бром-З-хлорбензен, на мястото на 4-бромтиоанизол, и с 4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 108А), на мястото на 4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (добив: 25 mg, 5,3 %). Т.т. 211-213°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
3,30 (s, ЗН), 7,15 (d, J=9 Hz, 4H), 7,51-7,64 (m, 3H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+H)+ и 488 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C23H16C1FN2O4S . 0,5 H2O: C, 57,62; Η, 3,44; Ν, 5,85; Намерено: С, 57,62; Η, 3,52; Ν, 5,48.
Пример 113.
2-(4-нитробензил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 4-нитробензил бромид, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 164 mg,
58,9 %). Т.т. 183-184°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 5,47 (s, 2Н), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,156 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,32 (d, J=9 Hz, 2H), 7,70 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 8,22 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 480 (M+H)+ и 497 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C24H]gFN3O5S: C, 60,12; H, 3,78; N, 8,76; Намерено: C, 59,89; H, 3,83; N, 8,16.
Пример 114.
2-(4-ацетоксибензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 4-(хлорметил)фенилацетат, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 220 mg, 76,9 %). Т.т. 172-174°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,30 (s, ЗН), 3,05 (s, ЗН), 5,38 (s, 2Н), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,06 (d, J=9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J=9 Hz, 5Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,60 (d, J=9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H),
7,87 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 510 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C26H21FN2O5S:
С, 63,40; Η, 4,30; Ν, 5,69; Намерено: С, 63,28; Η, 4,41; Ν, 5,39.
Пример 115.
2-(4-хидроксибензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
На разтвор от 2-(4-ацетоксибензил)-4(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (0,2 g, 4,06 mmol) (пример 114) в THF (20 ml) се действа с разтвор на литиев хидроксид монохидрат (0,05 g, 1,22 mmol) във вода (5 ml). Прибавя се метанол (2 ml), като се получава хомогенен разтвор, който се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След това реакционната смес се подкислява с 10 % водна лимонена киселина и се екстрахира с етил ацетат. Етил ацетатният слой се суши над MgSO4 и се филтрува. Филтратът се концентрира във вакуум, като се получава бяла пяна, която се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 65:35 хексан/етил ацетат). Получените фракции се комбинират и концентрират във вакуум. Остатъкът изкристализира из етил ацетат/хексан. (добив: 195 mg, 70 %). Т.т. 225226°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 4,86 (s, 1Н), 5,33 (s, 2H), 6,80 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,95 (t, J=9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=9 Hz, 5Hz, 2H), 7,30 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C24HI9FN2O4S: C, 63,99; H, 4,25; N, 6,22; Намерено: C, 63,73; H, 4,16; N, 6,11.
Пример 116.
2-(3-нитробензил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсул фонил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 3-нитробензил бромид, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 195 mg, 70 %). Т.т. 156-157°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 5,48 (s, 2Н), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J=9 Hz, 5Hz, 2H), 7,33 (d, J=9 Hz, 2H), 7,54 (t, J=9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,90 (d, J=9 Hz, 2H), 8,19 (br d, J=7 Hz, 1H), 8,37 (t, J=l,7 Hz, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 480 (M+H)+, m/z 497 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24HlgFN3O5S: C, 60,12; H, 3,78; N, 8,76; Намерено: C, 59,98; H, 3,73; N, 8,67.
Пример 117.
2-(3,4,4-трифлуор-3-бутенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 4-бром-1,1,2-трифлуор-1-бутен, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 38 g, 14,5 %). М. р. 131-132°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,92 (br d, J=21,7 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,47 (t, J=6,6 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, 5Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,89 (d, J=8,5 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 453 (M+H)+, m/z 470 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21H16F4N2O3S: C, 55,75; H, 3,56; N, 6,19; Намерено: C, 55,63; H, 3,62; N, 6,10.
Пример 118.
2-(2-хексинил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 1-хлор-2-хексин, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 170 mg, 69 %). Т.т. 79-80°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,99 (t, J=7,5 Hz, ЗН), 1,56 (h, J=7,5 Hz, 2H), 2,21 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 5,01 (t, J=3 Hz, 2H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6Hz, 2H),
7,34 (d, J=9 Hz, 2H), 7,89 (d, J=8,5 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 425 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C23H21FN2O3S: C, 65,07; H, 4,98; N, 6,59; Намерено: C, 64,87; H, 4,90; N, 6,58.
Пример 119.
2-(3,3-дихлор-2-пропенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с 1,1,3-трихлорпропен, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 1,15 g, 68 %). Т.т. 184-185°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 4,39 (d, J=7,5 Hz, 2H), 6,43 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,14 (t, J=9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J=9 Hz, 6Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,43 (s, 2H),
7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 454 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C19H14C1F4N3O3S:
C, 50,23; H, 3,1; N, 9,24; Намерено: C, 50,28;
H, 3,29; N, 9,19.
Пример 120.
2-циклохексил-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с циклохексил бромид, на мястото на 4-флуорбензил бромид. (добив: 163 mg, 76 %). Т.т. 169-171°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 1,71 (m, 3H),
1,87 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,85 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,46 (d, J=9 Hz, 2H),
7.85 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 427 (M+H)+ и m/z 444 (M + NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H23FN2O3S . 0,5 H2O: C, 63,43; Η, 5,55; Ν, 6,43; Намерено: С, 63,25; Η, 5,28; Ν, 6,28.
Пример 121.
2-циклопентил-4-(4-флуорфенил)-5-Г4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с циклопентил бромид, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 165 g, 80 %). Т.т. 191 - 193°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 2,05 (m, 2H),
3,23 (s, ЗН), 5,36 (m, 1H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H),
7,22 (m, 2H), 7,45 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m/z 413 (M+H)+ и m/z 430 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H21FN2O3S . 0,5 H2O: C, 62,69; Η, 5,26; Ν, 6,57; Намерено: С, 62,53; Η, 4,93; Ν, 6,50.
Пример 122.
2-циклобутил-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 20, замествайки с циклобутил бромид, на мястото на 4флуорбензил бромид (добив: 270 g, 68 %). Т.т. 202-203°С. Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ
1.85 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 5,40 (квинтет, J=7 Hz, 1H), 7,11 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 399 (M+H)+ и m/z 416 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21H)9FN2O3S. 0,75 H2O: C, 61,22; Η, 5,01; Ν, 6,80; Намерено: С, 61,19; Η, 4,62; Ν, 6,73.
Пример 123.
2-(3-метил-2-бутенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[3-флуоро-4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[3-флуоро-4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно метода на пример 68 се N-дебензилира съгласно метода на пример
11. Междинното съединение се N-алкилира съгласно метода на пример 20, замествайки с 1-бром-3-метил-2-бутен, на мястото на 4-флуорбензил бромид (добив: 50 mg, 30 %). Т.т. 134-136°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13)8 1,79 (s, ЗН), 1,86 (s, ЗН), 4,78 (s, 2H), 4,85 (d, J=7,5 Hz, 2H), 5,40 (t, J=6 Hz, 1H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NH3) m/z 414 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C21H20FN3O3S: C, 61; Η, 4,87; Ν, 10,16; Намерено: С, 60,98; Н, 4,66; Ν, 9,95.
Пример 124.
2-(2,4-дифлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 123, замествайки с 2,4-дифлуорбензил бромид, на мястото на 1-бромо-3-метил-2-бутен (добив: 65 g, 24 %). Т.т. 236-238°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,78 (s, 2Η), 5,43 (s, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NH3) m/z 472 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C23HI6F3N3O3S: C, 58,59; H, 3,42; N, 8,91; Намерено: C, 58,44; H, 3,47; N, 8,72.
Пример 125.
2-(пентафлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 123, замествайки с 2,3,4,5,6-пентафлуорбензил бромид, на мястото на 1-бромо-3-метил-2-бутен (добив: 105 g, 35 %). Т.т. 201-203°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,8 (s, 2Η), 5,5 (s, 2Н),
6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 526 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C23HI3F6N3O3S:
C, 52,57; H, 2,49; N, 7,99; Намерено: C, 52,66;
H, 2,68; N, 7,8.
Пример 126.
2-(3-циклохексенил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 123, замествайки с 3-бромциклохексен, на мястото на 1-бромо-3-метил-2-бутен (добив: 30 mg, 10 %). Т.т. 206-208°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,75-1,85 (m, ЗН), 2,1-2,3 (m, ЗН), 4,8 (s, 2Н), 5,75 (m, 2Н), 6,1 (m, 1Н), 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 426 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C22H20FN3O3S: C, 62,10; H, 4,73; N, 9,87; Намерено: C, 61,27; H, 4,75; N, 9,56.
Пример 127.
2-(3,4-дифлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 123, замествайки с 3,4-дифлуорбензил бромид, на мястото на 1-бромо-3-метил-2-бутен, и реакцията протича в DMSO, вместо в DMF, за да се предотврати образуването на бипродукти (добив: 210 g, 62 %). Т.т. 253-255°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,33 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,39 (d, J=9 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 472 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C23H16F3N3O3S: C, 58,59; H, 3,42; N, 8,91; Намерено: C, 58,05; H, 3,55; N, 8,49.
Пример 128.
2-(2,3-дихидро-1Н-инден-2-ил)-4-(4фл уорфенил )-5 - [4-(метил сул фонил)-фенил ] 3(2Н)-пиридазинон
Получава се разтвор от 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон (172 mg, 0,5 mmol), получен съгласно пример 11,2-инденол (67 mg, 0,5 mmol) и Ph3P (262 mg, 1 mmol) в толуен (20 ml) и етил ацетат (5 ml), и се прибавя на капки разтвор от DIAD (0,2 ml, 1 mmol) в толуен (10 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h и се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира (силикагел, 19:1 СН2С12/етил ацетат), като се получават 200 mg от продукта (онечистен с ре дуциран DIAD). След втора колонна хроматография (хексан/етил ацетат) се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 170 mg, 74 %). Т.т. 97-100°С. Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,22 (s, ЗН), 3,32 (m, 2H), 3,44 (dd, J=9 Hz, и 15 Hz, 2H), 5,83 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,34 (m, 4H), 7,46 (d, J=9 Hz, 2H),
7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 461 (M + H)+ и m/z 478 (M+NH4)+.
Пример 129.
2-(2,3 -дихидро-1 Н-инден-2-ил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 128, замествайки с 1-инданол, на мястото на 2-инданол (добив: 110 g, 48 %). Т.т. 128-130°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,40 (m, 1H),
2.60 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,22 (s + m, 4H),
6.60 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 1H), 7,16 (m, 4H), 7,27 (m, 4H), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 461 (M+H)+ и m/z 478 (M+NH4)+.
Пример 130.
2-(4-тетрахидро-2Н-пиран-4-ил)-4-(4флуорфенил)-5 - [4-(метилсул фонил)-фенил] 3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 128, замествайки с 4-тетрахидропиранол, на мястото на 2-инданол (добив: 140 g, 65 %). Т.т. 230231°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,14 (s, ЗН), 3,46 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 7,05 (t, J=9 Hz, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H),
7,80 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). MS ((APC1) m/z 428 (M-H)' и m/z 463 (M+Cl)'. Аналитично изчислено за C22H21FN2O4S . 1,25 H2O: C, 58,59; Η, 525; Ν, 6,21; Намерено: С, 58,31; Η, 4,75; Ν, 6,05.
Пример 131.
2-(2-метилциклопентил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 128, замествайки с 2-метилциклопентанол, на мястото на 2-инданол (добив: 230 g, 86 %). Т.т. 230231°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J=7 Hz, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,89 (m, 2H),
2,10 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 5,37 (q, J=7 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 9 Hz,
2Н), 7,21 (m, 2Н), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 427 (M+H)+ и (APCI ) m/z 461 (M+Cl) .
Аналитично изчислено за C23H23FN2O3S: C, 64,77; H, 5,43; N, 6,56; Намерено: C, 64,71;
H, 5,34; N, 6,28.
Пример 132.
2-(2-адамантил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метил сулфонил )-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 128, замествайки с 2-адамантанол, на мястото на 2-инданол (добив: 75 g, 25 %). Т.т. 195-197°С. ‘Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 (m, 2H),
I, 77 (m, 2H), 1,94 (m, 6H), 2,35 (m, 4H), 3,23 (s, ЗН), 4,83 (m, 1H), 7,11 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (АРСГ) m/z 479 (M+H)+ и (APCI ) m/z 478 (M-H), m/z 513 (M-Cl)-.
Аналитично изчислено за C27H27FN2O3S. 0,25 H2O: C, 67,13; Η, 5,73; Ν, 5,79; Намерено: С, 67,06; Η, 5,76; Ν, 5,06.
Пример 133.
2-(3-метилциклопентил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 128, замествайки с 3-метилциклопентанол, на мястото на 2-инданол. (добив: 155 g, 73 %). Т.т. 169171°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (dd, 2:1, ЗН), 1,24 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 5,3 (m, 1H),
7,1 (t, J=9 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,46 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 8,12 (два s, 2:1, 1H). MS (APC1+) m/z 27 (M+H)+ и (APC1-) m/z 426 (M-H)’, m/z 461 (M + Cl)-.
Аналитично изчислено за C2?H27FN2O3S . 0,25 H2O: C, 64,09; Η, 5,49; Ν, 6,49; Намерено: С, 64,27; Η, 5,62; Ν, 6,46.
Пример 134.
2-(2-метилциклопентил)-4-(4-флуорфенил)-5 - [4-(метилсул фонил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон
Получава се разтвор от 4-(4-флуорфенил)-5 - [4-(метилсулфонил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон (206 mg, 0,6 mmol), получен съгласно метода на пример 11, 1-метил-1-циклопентанол (60 mg, 0,6 mmol), DMAP (18 mg, 0,12 mmol) и Ph3P (262 mg, 1 mmol) в толуен (30 ml) в етил ацетат (5 ml), и се прибавя на капки към разтвор от DIAD (0,2 ml, 1 mmol) в ml толуен. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира (силикагел, 19:1 СН2С12-етил ацетат), като се получават 80 mg от продукта (онечистен с редуциран DLAD). След втора колонна хроматография (хексан-етил ацетат 1:1), се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 50 mg, 19 %). Т.т. 107-110°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (s, ЗН), 1,70 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,22 (s, ЗН),
7,10 (t, J=9 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 427 (M+H)+ и (APC1-) m/z 426 (M-H)- и m/z 461 (M + Cl)-.
Пример 135.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуор-3винилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
135А. 5-бром-2-флуорстирен
Смес от метилтрифенилфосфониев бромид (2,14 g, 6 mmol) и калиев t-бутоксид (672 mg, 6 mmol) в 50 ml THF се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 30 min в атмосфера на N2, и след това се охлажда до стайна температура. Прибавя се 5бром-2-флуорбензалдехид (1,02 g, 5 mmol) и получената смес се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 2 h (дотогава, докато TLC покаже отсъствие на изходния алдехид). Реакцията се концентрира във вакуум и се разделя между вода и солна луга.
Разтворът се суши над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография (силикагел, 15:1 хексан-диетилов етер), като се получават 900 mg (90 %) 5-бром-2-флуорстирол.
135В. 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуор-3-винилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Полученото по-горе бромо-стиролово съединение, в 10 ml THF, се прибавя на капки към загрята смес от магнезиеви стружки (120 mg, 5 mmol) и няколко капки от 1,2-диброметан в THF (20 ml), при положение, че се поддържат коректно меки условия на нагряване под обратен хладник. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 30 min и се охлажда до стайна температура. Прибавя се на капки охладен до -78°С гринярдов реактив, към разтвор от 2-(3,4-диф луорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (540 mg, 1,5 mmol) в THF (20 ml). Реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 12 h. След това се прибавя наситен разтвор на NH4C1 и сместа се екстрахира с етил ацетат, като се получават 320 mg суров сулфид.
135С. 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуор-3-винилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Полученият по-горе сулфид се разтваря в СН2С12 (20 ml) и при 0°С му се действа с 30 % СН3СО3Н в СН3СО2Н (0,5 ml). След 1,5 h се прибавя 10 % NaHCO3 и сместа се екстрахира с СН2С12. Екстрактът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством хроматография (силикагел, 1:1 хексан-етил ацетат), като се получава съединението съгласно заглавието (добив: 270 mg, 37 %). Т.т. 107110°С. Ή NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,22 (s, ЗН), 5,37 (d, J=12 Hz, IH), 5,65 (d, J = 18 Hz, IH), 6,77 (dd, J=12 Hz, и 1.8 Hz, IH), 7,15 (m, 2H), 7,57 (m, 5H), 7,90 (m, 5H), 8,28 (s, IH). MS (APC1+) m/z 483 (М+НУ и (APC1-) m/z 517 (M+Cl)-.
Аналитично изчислено за C25H17F3N2O3S. 0,5 H2O: C, 61,09; Η, 3,69; Ν, 5,69; Намерено: С, 61,04; Η, 3,71; Ν, 5,34.
Пример 136.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(6-метил-3хептенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Гринярдов реактив, получен съгласно описанието в пример 135, замествайки с 2-(2бром-етил)-1,3-диоксан (586 mg, 3 mmol), на мястото на 5-бром-2-флуорстирол, се прибавя към разтвора на 2-(3,4-дифлуорфенил)-4метокси-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (720 mg, 2 mmol) в THF (30 ml) при -78°С. Сместа се оставя при стайна температура в продължение на 14 h, реакцията се спира с наситен разтвор на NH4C1 и се екстрахира с етил ацетат, като се получават 900 mg суров сулфид.
Междинното сулфидно съединение се разтваря в СН2С12 (10 ml) и му се действа при 0°С с 33 % разтвор на СН3СО3Н в СН3СО2Н (0,7 ml) в продължение на 1 h. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се разделя между наситен NaHCO3 и етил ацетат. Ацетатният слой се суши над MgSO4 и се концентри ра във вакуум, като се получават 950 mg сурово сулфонилно производно.
Сулфонилното съединение, получено погоре се разтваря в ацетон (50 ml) и му се действа с 2N НС1 (10 ml). Получената смес се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 16 h и се концентрира във вакуум. Остатъкът се екстрахира с етил ацетат, като се получават 900 mg 2-(3,4-дифлуорфенил)4-(2-формилетил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (суров алдехид, онечистен с някои нереагирали изходни диоксанови производни).
Смес от изоамилтрифенилфосфониев бромид (414 mg, 1 mmol) и калиев t-бутоксид (112 mg, 1 mmol) в толуен (25 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 30 min и след това се охлажда до стайна температура. Прибавя се суровият алдехид и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 14 h. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етил ацетат и се промива с вода, 10 % лимонена киселина, солна луга, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. След пречистване посредством колонна хроматография (силикагел, 1:1 хексан-етил ацетат) се получава съединението съгласно заглавието, под формата на масло, (добив: 1.20 g,13 %). Т.т. 230-231 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,74 (d, J=7 Hz, 6H), 1,44 (m, IH),
1,70 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 5,29 (m, 2H), 7,51 (m, IH),
7,63 (m, IH), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (m, IH), 8,02 (s, IH), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 473 (M+H)+ и (APC1-) m/z 471 (ΜΗ)’ и m/z 507 (M + Cl)’.
Аналитично изчислено за C25H26F2N2O3S: C, 63,54; H, 5,54; N, 5,92; Намерено: C, 63,74; H, 5,67; N, 5,58.
Пример 137.
2-(3,4-дифлуорпентил)-4-(циклопропилиденпропил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 136, замествайки с циклопропилтрифенилфосфониев бромид, на мястото на изоамилтрифенилфосфониев бромид (добив: 55 mg, 12 %). Т.т. 128129°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-ζζ) δ 0,81 (m, 2Η), 0,97 (m, 2Н), 2,34 (m, 2Н), 2,65 (m,
2Н), 3,32 (s, ЗН), 5,64 (m, 1Н), 7,52 (m, 1H),
7,63 (m, 1H), 7,73 (d, J=9 Hz, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 443 (M+H)+ и (APC1-) m/z 441 (ΜΗ)’, m/z 477 (M + Cl)’.
Аналитично изчислено за C23H20F2N2O3S . 0,5 H2O: C, 61,18; Η, 4,68; Ν, 6,20; Намерено: С, 61,48; Η, 4,60; Ν, 6,02.
Пример 138.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(5-метил-3 -хексенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 136, замествайки с изобутилтрифенилфосфониев бромид, на мястото на изоамилтрифенилфосфониевбромид. (добив: 170mg, 74%). ‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J=7 Hz, 6H),
2,22 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 5,12 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 459 (M+H)+ и (APC1-) m/z 457 (M-H)', m/z 493 (M + Cl)-.
Аналитично изчислено за C24H24F2N2O3S: C, 62,86; H, 5,27; N, 6,10; Намерено: C, 62,57;
H, 5,32; N, 5,81.
Пример 139.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(5-метилхексил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 135В, замествайки с 5-метилхексилмагнезиев бромид, на мястото на З-флуор-4-винилфенилмагнезиев бромид (добив: 28 mg, 10 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,77 (d, J = 7 Hz, 6H), 0,88 (m, 1H), 1,03 (m, 2H), 1,20 (m, 1H),
I, 46 (m, 5H), 3,32 (s, 3H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H), 7,82 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,11 (d, J=9 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 461 (M+H)+ и (APC1-) m/z 459 (M-H)', m/z 495 (M + Cl)'.
Пример 140.
2-(3-хлор-1 -метил-2Е-пропенил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 1,3-дихлор-1-бутен, на мястото на 3,4дифлуорбензил бромид (добив: 55 mg, 30 %). Т.т. 152-154°С. Ή NMR (300 MHz, CDC1J δ
4,71 (dt, J=15 Hz, 7,5 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 1,5
Hz, 3H), 4,8 (s, 2H), 4,99 (d, J=1 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 1 Hz, 1H), 5,85 (td, J=4 Hz, 1 Hz, 1H),
6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,87 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NHJ m/z 434 (M+H)+. Аналитично изчислено за C20H17ClFN3O3S: C, 55,36; H, 3,94; N, 9,68; Намерено: C, 54,99; H, 3,83; N, 9,34.
Пример 141.
2-(2,3,3 -трифлуор-2-пропен-1 -ил )-4-(4флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3 (2Н)-пирид азинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 1-метилсулфонилокси-2,2,3трифлуор-1-пропен (мезилат), получен съгласно пример 88, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид (добив: 10 mg, 4 %). Т.т. 173175°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,39 (s, 2H), 5,09 (ddd, J=26 Hz, 3 Hz, 1 Hz, 2H), 6,98 (t, J=9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,29 (d, J=9 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,78 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 440 (M+H)+, MS (FAB, high. res.), m/z изчислено за C|9H14F4N3O3S: 440,0692 (M+H)+; Намерено: 440,0695 (M+H)+, (0,7 ppm грешка).
Пример 142.
2-(1,1,2-трифлуор-2-пропен)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се изолира от същата реакционна смес (пример 141), която се използва за получаването на 2(2,3,3-трифлуор-2-пропен-2-ил), замествайки с 1 -метилсулфонилокси-2,2,3-трифлуор-1 пропен-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон. (Продуктът съгласно заглавието е резултат на SN2’ атака), (добив: 50 mg, 20 %). Т.т. 230-232°С. ‘HNMR (300 MHz, CDC1J δ 4,7 (s, 2Η), 5,28 (dd, J=15 Hz, 5 Hz, 2H), 5,39 (dd, J=45 Hz, 4,5 Hz, 1H),
6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H),
7,92 (s, 1H). MS (DC1-NHJ m/z 440 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C19H13F4N3O3S: C, 51,93; H, 2,98; N, 9,56; Намерено: C, 51,88; H, 3,01; N, 9,15.
Пример 143.
2-(3,3-дифлуор-2-пропен)-4-(4-флуорфенил)-5 - [4-(аминосул фонил)фенил ] -3 (2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 1,3-дибром-1,1-дифлуорпропан, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид, и използвайки 5 еквивалента калиев карбонат, (добив: 220 mg, 65 %). Т.т. 191-194°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,77 (d, J = 7,55 Hz, 2H), 4,95 (dtd, J=2 Hz, 7,5 Hz, 1 Hz, 1H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H),
7,49 (d, J=9 Hz, 2H), 78,50 (s, 2H), 7,74 (d, J=9 Hz, 2H), 8,1 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 422 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C)9H14F3N3O3S: C, 54,15; H, 3,34; N, 9,97; Намерено: C, 53,88; H, 3,42; N, 9,76.
Пример 144.
2-( а-метил-3-флуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 3-флуор-а-метилбензил хлорид, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 220 mg, 65 %). Т.т. 192-194°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,76 (d, J = 6 Hz, 3H),
6,27 (q, J = 7 Hz, 1H), 7,1 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,49 (d, J=9 Hz, 2H),
7,51 (s, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 468 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C24H19F2N3O3S: C, 61,66; H, 4,09; N, 8,98; Намерено: C, 61,36; H, 3,96; N, 8,86.
Пример 145.
2-(1 -циклохексенилметил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 1 -бромметилциклохексен, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид (добив: 70 mg, 28 %). Т.т. 192-193°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d^ δ 1,55 (m, 4H), 1,98 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 440 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C23H22FN3O3S: C, 62,85; H, 5,04; N, 9,56; Намерено: C, 62,47; H, 5,23; N, 9,14.
Пример 146.
2-(а-метил-2,3,3-трифлуорбензил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 2,3,3-трифлуор-а-метилбензил хлорид, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 70 mg, 50 %). Т.т. 192-194°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,84 (d, J=6 Hz, 3H),
4,8 (s, 2H), 6,54 (q, J=7 Hz, 1H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,86 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 504 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C24H17F4N3O3S: C, 57,25; H, 3,04; N, 8,34; Намерено: C, 56,84; H, 3,52; N, 7,91.
Пример 147.
2-(а-метил-3,5-дифлуорбензил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(амино-сулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 3,5-дифлуор-а-метил-бензил хлорид, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 80 mg 45 %). Т.т. 139-141°С Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,83 (d, J = 6 Hz, ЗН),
4,79 (s, 2H), 6,32 (q, J= 7 Hz, 1H), 6,84 (m 1H) 6,97 (t, J=9 Hz, 2H), 7,02 (dd, J= 6 Hz, 1,5'Hz, 2H), 7,18 (dd, J=9 Hz, 6Hz, 2H), 7,28 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 486 (M+H)+ .
Аналитично изчислено за C24H|gF3NO3S: C, 59,37; H, 3,73; N, 8,65; Намерено: C, 59,00; H, 3,70; N, 8,35.
Пример 148.
2-(а-метил-3,4-дифлуорбензил)-4-(4флуорфенил)-5 - [4-(амино-сул фонил)фенил ] 3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 3,4-дифлуор-а-метилбензил бромид, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 200 mg 58 %). Т.т. 214-215°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 1,82 (d, J=6 Hz, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,35 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,96 (t, J=9 Hz, 2H), 7,16 (m 4H), 7,28 (d, J=9 Hz, 2H), 7,37 (m 1H), 7,84 (d, J=9 Hz, 2H), (s, 1H), 7,9 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 486 (M+H)+ . Аналитично изчислено за C24H18F3N3O3S: C, 59,37; H, 3,73; N, 8,65; Намерено: C, 59,13; H, 3,73; N, 8,54.
Пример 149.
2-(3-флуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 3-флуорбензил бромид, на мястото на
3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 160 mg 61 %). Т. т. 220-222°С Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) 6 5,37 (s, 2H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,39 (m, 5H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H),
8,11 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 454 (M+H)+ .
Аналитично изчислено за C23H)7F2N3O3S: C, 60,92; H, 3,77; N, 9,26; Намерено: C, 61,06; H, 4,22; N, 8,88.
Пример 150.
2-(4-флуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(аминосулфонил)-фенил] -3 (2H) -пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 4-флуорбензил бромид, на мястото на
3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 85 mg 34 %). Т. т. 237-239°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,32 (s, 2H), 7,12 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 7,47 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 454 (M+H) +. Аналитично изчислено за C23H17F2N3O3S:: C, 60,92; H, 3,77; N, 9,26; Намерено: C, 60,61; H, 3,96; N, 8,74.
Пример 151.
2-(2,4,6-трифлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 2,4,6-трифлуорбензил бромид, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 255 mg, 73 %). Т. т. 201-203°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,38 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H),
7,23 (m 4H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 (z, 2H), 7,70 (d, 9 H2> 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DC1NH3)) m/z 490 (M+H) +.
Аналитично изчислено за C23H15F4N3O3S: C, 56,44; H, 3,08; M, 8,58; Намерено: C, 56,31; H, 3,09; N, 8,40.
Пример 152.
2-(2,4,5-трифлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 2,4,5-трифлуорбензил бромид, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 180 mg 49 %). Т.т. 236-238°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,35 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H),
7,23 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39 (d, 3 = 9 Hz, 2H), 7,41 (8, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,72 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1-NH3 490 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C23H15H4N3O3S: C, 56,44; H, 3,08; N, 8,58; Намерено: C, 56,38; H, 3,28; N, 8,41.
Пример 153.
2-(2,3,4-трифлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 127, замествайки с 2,3,4-трифлуорбензил бромид, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 220 mg 63 %). Т. т. 220-222°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,40 (s, 2H), 7,13 (t, J=9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H),
7,34 (m, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 490 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C23H15F4N3O3S: C, 56,44; H, 3,08; N. 8,58; Намерено: C, 56,32; H, 3,24; N, 8,31.
Пример 154.
2-(4,4,4-трифлуор-3-метил-2Е-бутенил)4-(4-флуорфенил)-5-[4(амино-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 123, замествайки с 1-бром-3-метил-4,4,4-трифлуор2-бутен, на мястото на 1-бром-3-метил-2-бутен (добив: 160 mg 48 %). Т т. 155-157°С. ‘N NMR (300 MNz, CDC13) δ2,00 (s, ЗН), 4,8 (s, 2H), 4,96 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,33 (m, 1H)
6,99 (1, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz 2H), 7,29 (d, J=9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H) 7,97 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 468 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C21H17F4N3O3S: C, 53,96; H, 3,66; N, 8,98; Намерено: C, 53,84; H, 3,51; N, 8,77.
Пример 155.2-(4-бифенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 4-бромбифенил, на мястото на 4йод-1-флуорбензен. (добив: 0,275 , 100 %). Т. т. 249-251 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,24 (s, ЗН), 7,16 (m, 2H), 7,30 (m, 2H),
7,42 (m, 1H) 7,48-7,58 (m, 4H), 7,75 (m,
4H),7,84 (m, 2Н), 7,91 (m 2Н), 8,27 (s, 1Н). MS (DC1-NH3) m/z 497 (M + H)+ ,514 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H21FN2O3S: C, 70,15; H, 4,26; N, 5,64; Намерено: C, 69,81; H, 4,42; N, 5,41.
Пример 156.2-(4-бромфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]- 3(2H)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1,4-дибромбензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,337 , 93 %). Т. т. 249-251 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, ЗН), 7,14 (m 2H), 7,28 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,25 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 499 (M + H)+ , 518 (M+NH4) +.
Аналитично изчислено за C^H^BrFNjOjS. 0,75 H2O: C, 53,86; Η, 3,43; Ν, 5.46; .Намерено: С, 53,92; Η, 3,16; Ν, 5,34.
Пример 157.
2-(4-нитрофенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки 1 -йод-4-нитробензен, на мястото на
4- йод-1-флуорбензен. (добив: 0,45 g, 100 %). Т.т. 110-116°С , Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, ЗН), 7,17 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 8,34 (s, 1H) 8,40 (m 2H). MS (DC1-NH3) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^FNjOjS HjO: C, 59,35; H, 3,46; N, 9,03; Намерено: C, 59,02; H, 3,62; N, 8,82.
Пример 158.
2-(4-феноксифенил)-4-(4-флуорфенил)-
5- [4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 4-бромдифенилетер, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,667 g, 22 %). Т. т. 218-125°С . Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,24 (s, ЗН), 7,12 (m, 5H), 7,15-7,33 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 765 (m, 2H),
7,90 (m, 2H), 8,23 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 513 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C25H2(FN2O4S. 0,75 H2O: C, 66, 21; Η, 4,31; Ν, 5,32; Намерено: С, 65,98; Η, 4,25; Ν, 5,27.
Пример 159.
2-(4-1-бутилфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-бром-4Ч-бутилбензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. Не се наблюдава продукт. Разтворът се концентрира във вакуум. Полученият твърд продукт се разтваря в DMF (5 ml) и се прибавя Cui (13,3 mg 0,07 mmol). Разтворът се оставя в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на една нощ. След завършване на реакцията, сместа се излива в 10 % лимонена киселина и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с вода, солна луга, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Суровият твърд продукт се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2), елуира се с 5 % диетилов етер/СН2С12, като се получава желаният продукт, (добив: 0,292 g, 84 %). Т. т. 132136°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34 (s, 9H), 3,24 (s, ЗН), 7,14 (m, 2H), 7,29 (m 2H), 7,54 (m, 6H), 7,90 (m, 2H), 8,23 (s, 1H).’ MS (DC1-NH3) m/z 477 (M+H)+, 494 (M+NH4)+
Аналитично изчислено за C27H2JFN2O3S: C, 68,05; H, 5,29; N 5,88; Намерено: C, 67,94; H, 5,31; N, 5,67.
Пример 160.
2-(4-хлорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 4-бром-1-хлорбензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,254 g, 83,5 %). Т. т. 214-216°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, ЗН), 7,16 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,26 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H16C1FN2O3S: C, 60,73; H, 3,55; N, 6,16; Намерено: C, 60,45; H, 3,41; N, 6,05.
Пример 161.
2-(3-метилфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3-бромтолуен, на мястото на 4йод-1-флуорбензен. (добив: 0,262 g, 83 %). Т.
т. 213-216°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
2,39 (s, ЗН), 3,24 (s, ЗН), 7,14 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (DC1-NH0 m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S:: C, 66,35; H, 4,41; N, 6,45; Намерено: C, 66,00; H, 4,16; N, 6,23.
Пример 162.
2-(3-винилфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3-бромстирол, на мястото на 4-йод1-флуорбензен. (добив: 0,202 g, 62 %). Т. т. 182-183°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
3,25 (s, ЗН), 5,35 (d J = 12 Hz, 1H) 5,92 (d J=15 Hz, 1H) 6,82 (m, 1H) 7,15 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,50-7,60 (m, 4H),' 7,74 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,24 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+ .
Аналитично изчислено за C25H 19FN2O3S. 0,50 Н2О: С, 65,92; Н, 4,42; N, 6,14; Намерено: С, 65,86; Н, 4,40; N, 6,07.
Пример 163.
2-(2-формилфенил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 2-бромбензалдехид, на мястото на 4йод-1-флуорбензен. (добив: 0,196 g, 60 %). Т. т. 234-236°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
3,24 (s, ЗН), 7,15 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,64-7,75 (m, 2H), 7,86-7,95 (m, ЗН), 8,01 (m, 1H), 8,29 (s, 1H) 10,02 (s, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 449 (M+H)+<.
Аналитично изчислено за C24HI7FN2O3S. 0,50 H2O: C, 63,01; Η, 3,96; Ν, 612; Намерено: С, 63,04; Η, 3,82; Ν, 5,88.
Пример 164.
2-(2-нитрофенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-бром-2-нитробензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,307 g, 60 %). Т. т. 236-239° Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
3,24 (s, ЗН), 7,12-7,27 (m, 4H), 7,56 (m, 2H), 7,7-8,01 (m 5H), 8,18 (m, 1H), 8,35 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NHJ+. Аналитично изчислено за C23H|6FN3O5S.0,15
H2O: C, 58,78; Η, 3,53; Ν, 8,94; Намерено: С, 58,63; Η, 3,54; Ν, 8,88.
Пример 165.
2-(3-хлорофенил-4-(4-флуорфенил)-5[4- (метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-бром-З-хлорбензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,255 g, 77 %). Т. т. 232-235°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 3,23 (s, ЗН), 7, 14 (m 2H), 7,29 (m, 2H), 7,49-7,58 (m, 4H), 7,66 (m, 1H) 7,79 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,25 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за CjjH^CIFNjOjS: C, 60,73; H, 3,55; N, 6,16; Намерено: C, 60,40; H, 3,43; N, 5,98.
Пример 166.
2-(3-бромфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3 (2H) -пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1,3-дибромбензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,216 g, 60 %). Т. т. 210-212°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,23 (s, ЗН), 7,15 (m, 2H), 7,29 (m, 2H),
7,48-7,55 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 7,90 (m, 3H),
8,26 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 499 (M+H)+ , 519 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H|6BrFN2O3S: C, 55,32; H, 3,23; N, 5,61; Намерено: C, 55,12; H, 3,12; N, 5,51.
Пример 167.
2-(4-цианофенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 4-бромбензонитрил, на мястото на4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,349 g, 100 %). Т. т. 273-278°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, ЗН), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,88-7,96 (m, 4H), 8,04 (m, 2H), 8,31 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 445 (M+H) +.
Аналитично изчислено за C24H16FH3O3S:
C, 64,71; H, 3,62; N, 9,43; Намерено: C, 64,50;
H, 3,53; N, 9,35.
Пример 168.
2-(5-метил-2тиенил)-4-(4-флуорфенил)60
- [4-(метилсул фонил )-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 2-бром-5-метилтиофен, на мястото на4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,200 g, 62 %). Т. т. 219-224°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, ЗН), 3,23 (s, ЗН), 6,80 (m, 1H) 7,17 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,89 (m 2H), 8,33 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m/z 441 (M + H) + , 558 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H17FN2O3S2: C, 59,99; H, 3,89; N, 6,36; Намерено: C, 59,90; H, 3,91; N. 6,26.
Пример 169.
2-(3-бифенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3 (2Н)-пирид азинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3-бромбифенил, на мястото на 4йод-1-флуорбензен. (добив: 0,28 g, 78 %). Т. т. 126-134°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
3,24 (s, ЗН), 7,15 (m, 2H), 7,31 (m 2H), 7,37-
7,45 (m, 1H) 7,51 (m, 4H), 7,64 (m’ 2H), 7,68-
7,79 (m, 3H), 7,92 (m, 3H), 8,27 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 497 (M+H)+, 514 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C29H21FN2O3S: C 70,15; H, 4,26; N, 5,64; Намерено: C, 69,91; H, 4,33; N, 5,74.
Пример 170.
2-(3,5-диметилфенил)-4-(4-флуорфенил)-5 -[4-(метилсул фонил)-фенил] -3 (2Н)-пирид азинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 5-бром-т-ксилен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,152 g, 46,5 %). Т.т. 130-134°С. 'HNMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2,34 (s, 6Η), 3,23 (s, ЗН), 7,07-7,12 (m, 2Н), 7,15 (m, 1Н) 7,21-7,32 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,29 (s, 1H). MS (DC1-NH3)) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+ .
Аналитично изчислено за C25H21FN2O3S: C, 66,95; H, 4,72; N, 6,25; Намерено: C, 66,81; H, 4,57; N, 6,07.
Пример 171.
2-(2,3-дифлуорфенил)-4-(4-флуорбензил)-5 - [4-(метилсул фонил )-фенил] -3 (2Н)-пирид азинон
Получава се 4-(4-флуорфенилметил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, съгласно метода на пример 11, от изход но съединение 2-бензил-(4-флуорфенилметил)5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-(4-флуорфенилметил) -5 - [4- (метилсулфонил)фенил] -3(2Н) -пиридазинон. (добив: 0,3319 g, 83 %).
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 4-(4-флуорфенилметил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 1-бром-3,4-дифлуорбензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,085 g, 54 %). Т.т. 157-159°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (s, ЗН), 3,88 (bs, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,49-7,66 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,12 (s,lH). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+H) + , 488 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H17F3N2O3S. 0,25 H2O: C, 60,69; Η, 3,71; Ν, 5,84; Намерено: С, 6,39; Η, 3,76; Ν, 5,81.
Пример 172.
2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-флуорбензил)-5- [4-(метилсул фонил)фенил ]-3 (2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 4-(4-флуорфенилметил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-иридазинон, и замествайки с 4-бром-2-хлор-1-флуорбензен, на мястото на 4-йод-1-флуорбензен. (добив: 0,110 g, 74 %). Т. т. 153-156°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6)6 3,30 (s, ЗН), 3,89 (bs, 2H), 7,027,07 (m, 4H), 7,59 (m, 1H) 7,65-7,72 (m, 4H), 8,07 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H17C1F2N2O3S. 0,25 H2O: C, 58,65; Η, 3,58; Ν, 5,64; Намерено: С, 58,41; Η, 3,56; Ν, 5,36.
Пример 173.
2-(2-тиенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3 (2Н) -пирид азинон Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 2-бромтиофен, на мястото на 1бром-4-флуорбензен. (добив: 98 40 %). Т. т.
215-217°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
3,25 (s, ЗН), 7,18 (m, J = 9 Hz, 3H), 7,29 (m
2H), 7,42 (d, 2H), 7,75 (d, 1H) 7,93 (d, J= 9
Hz) 8,4 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 427 (M+H) + , 444 (Μ+ΝΗ4)+ . Аналитично изчислено за C21H15FN2O3S2: С, 59,14; Η, 3,54; Ν, 6,57.
Пример 174.
2-(4-трифлуорметилфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-бром-4-трифлуорметил-бензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 185 mg 64 %). Т. т. 171-173°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, ЗН), 7,18 (t, ЗН), 7,29 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (s, 4H), 8,32 (ζ, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 489 (M+H) + , 506 (M + M=NH4)).
Аналитично изчислено за C24H|6F4N2O3S: C, 59,02; H, 3,3; N, 5,74. Намерено: C, 58,75; H, 3,35; N, 5,69.
Пример 175.
2-[4-( 1 -пироил)фенил]-4-(4-флуорфенил)-5- [4- (метилсулфон ил) -фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-(4-йодфенил)пирол, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 140 mg 50 %). Т. т. 229-231°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, ЗН), 6,3 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,53 (d, J=9 Hz, 2H), 7,75 (s, 4H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H). Ms (DC1-NH3) m/z 486 (M+H)+ , 504 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C27H20FN3O3S· 0,5 H2O: C, 66,79; Η, 4,15; Ν, 8,65. Намерено: С, 65,21; Η, 4,29; Ν, 8,12.
Пример 176.
2-(5-хлор-2-тиенил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-бром-5-хлортиофен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 225 mg 93 %). Т. т. 190-192°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,38 (s, ЗН), 3,25 (s, ЗН), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,50 (D, 4H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 435 (M+H)+ , 452.
Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S: C, 66,35; H, 4,41; N, 6,45. Намерено: C, 66,15; H, 4,37; N, 6,3.
Пример 177.2-(4-метилфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил] -3(2H) пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки 1 -бром-4-метилбензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 79 mg 31 %). Т. т. 190-192°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2,38 (s, ЗН), 3,25 (s, ЗН), 7,15 (t, ЗН),
7.29 (m, 4H), 7,50 (D, 4H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DCl-NH3)m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S: C, 66,35; H, 4,41; N, 6,45. Намерено: C, 66,15; H, 4,37; N, 6,3.
Пример 178.
2- (4-флуорфенил) -4-(4- (2-етил-1-хексилокси)-5-[4- (метилсулфонил)фенил]-3 (2Н)-пирид азинон
Към разтвор на 2-етил-1-хексанол (65 mg 0,5 mmol) в THF (15 ml) при стайна температура се прибавя NaH (60 % маслена суспензия) (20 mg 0,5 mmol), и след 10 min се прибавя 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон 193 mg, 0,5 mmol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на следващите 2 h. Реакционната смес се погасява с 10 % лимонена киселина и се екстрахира с етил ацетата. Екстрактът се промива с вода, солна луга, суши се над MgO4 и се пречиства посредством хроматография (силикагел, 2:1 хексан/етил ацетат), като се получава желаният продукт, (добив: 140 mg 60 %). Т. т. 120-122°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 0,75 (m, 6H), 1,11 (m, 6H), 1,20 (квинтет, J=7 H2, 2H), 1,44 (m, 6H), 3,27 (я, ЗН),
4.30 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (t, J=9 Hz, 2H),
7,65 (m, 2H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18(s,lH ). MS (APC1+) m/z 473 (M+H)+; (APC1-) m/z 507 (M+Cl)-.
Аналитично изчислено за C2JH29FN2O4S0,5 H2O: C, 62,35; Η, 6,27; Ν, 5,87. Намерено: С, 62,22; Η, 6,14; Ν, 6,22.
Пример 179.
2-(3-тиенил)-4-(4-флуорфенил) -5- [4(метилсулфонил)фен ил] -3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3-бромтиофен, на мястото на 1бром-4-флуорбензен. (добив: 225 mg 93 %). Т. т. 200-202°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,25 (s, ЗН), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H),
7,5 (d, J=9 Hz, 2H), 7,6 (Μ, 1H) 7,66 (dd, 1H)
7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,13 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 427 (M+H) +, 444 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21H)5FN2O3S2: C, 55,07; H, 4,07; N, 6,11. - Намерено: C 54,63; H, 3,47; N, 6,01.
Пример 180.
2-(3,5-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил] -3(2H) -пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3,5-дифлуорбромбензен, на мястото на 1 -бром-4-флуорбензен. (добив: 250 mg 96 %). Т. т. 166-168°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, ЗН), 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,4 (m, 1H) 7,41 (m, 2H), 7,51 (d, J=9 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,3 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 457 (M+H)+ 474 (M+NH/ .
Аналитично изчислено за С^^/З^О^ С, 60,13; Н, 3,31; N, 6,14. Намерено: С, 60,49; Н, 3,31; N, 6,03.
Пример 181.
2-(2,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 2,4-дифлуорбромбензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 40 mg 15 %). Т. т. 245-247°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, Η), 7,15 (t, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,57 (m 2H), 7,75 (m, 1H),
7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 457 (M+H)+ , 474 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C2gH15F3N2O3S: C, 60,52; H, 3,31; H, 6,03.
Пример 182.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил] -3 (2H) пирид азинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3,4-дифлуорбромбензен, на мястото на 1 -бром-4-флуорбензен. (добив: 170 mg 70 %). Т. т. 109-110°С Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, ЗН), 7,15 (t, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,59 (m, 4H), 7,83 (m, 1H),
7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 457 (M+H)+ , 474 (M+NH/.
Аналитично изчислено за СИН15Р3^О38: С, 60,52; Н, 3,31; N, 6,14. Намерено: 60,60; Н,
3,48; N, 5,89.
Пример 183.
2-(3-фурил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки 3-бромфуран, на мястото на 1-бром4-флуорбензен. (добив: 175 mg, 73 %). Т. т. 239-242°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d^ δ
3,25 (s, ЗН), 7,09 (d, 1 Η) 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,5 (a, J = 9 Hz, 2H), 7,8 (t, 1H), 7,9 (a, J = 9 Hz, 2H), 8,3 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 411 (M+H)+, 428 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C21H1SFN2O4S. 0,5 H2O: C, 61,46; C, 61,46; H, 3,68; N, 6,83. Намерено: C, 59,91; H, 3,54; N, 6,54.
Пример 184.
2-(3-флуор-4-метоксифенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки З-флуор-4-метоксибром-бензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 230mg, 85 %). Т. т. 97-101°С Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, ЗН), 3,9 (s, ЗН), 7,16 (d, 1H) 7,29 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m/z 469 (M+H)+, 491 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24HlgF2N2O4S .0,5 H2O: C, 61,53; Η, 3,87; Ν, 5,98. Намерено: С, 61,18; Η, 4,01; Ν, 5,58.
Пример 185.
2-(2-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки 2-флуорбромбензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 195 mg, 75 %). Т. т. 96-103°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, ЗН), 7,15 (t, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (m, 5H), 7,9 (d, 1 = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (ESI) m/z 437 (M+H)+ .
Аналитично изчислено за C23H16F2N2O3S: C, 63,01; H, 3,68; N, 6,39. Намерено: C, 62,91; H, 4,06; N, 5,99.
Пример 186.
2-[4-(аминосулфонил)фенил]-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, за63 мествайки с 4-аминосулфонил-1-бром-бензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. Т. т. 213216°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-^) 53,25(s, ЗН), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,53 (s, 2H),
7,55 (s, 1H) 7,7 (dd, 2H), 7,9 (1, 4H), 7,98 (d, 2H), 8,3 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 499 (M+H+), 517 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H|gFN3O5S2. 0,5 H2O: C, 55,30; Η, 3,63; Ν, 8,41. Намерено: С, 54,4; Η, 3,79; Ν, 7,78.
Пример 187.
2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3-хлор-4-флуор-1-бром-бензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 320 mg 78 %). Т. т. 155-157°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, ЗН), 7,15 (t, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,73 (m, 1H) 7,9 (d,J = 9 Hz, 2H), 7,96 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за СИН|5С1Р2ЦО382: С, 58Ь42; Н, 3,2; N, 5,92. Намерено: С, 58,23; Н, 2,87; N, 5,70.
Пример 188.
2-(3,5-дихлорфенил)-4-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 3,5-дихлорбензен, на мястото на 1бром-4-флуорбензен. (добив: 360 mg 78 %). Т. т. 289-294°С Ή NMR (300 MHz, DMSO-Ц,) δ 3,25 (s, ЗН), s 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,51 (d,J = 9 Hz, 4H), 7,75 (t, 1H) 7,83 (d, 2H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 8,3 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m/ z 490 (M+H)+ , 507 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23HI5C12FN2O3S. 0,5 H2O: C, 56,45; Η, 3,09; Ν, 5,72. Намерено: С, 55,36; Η, 3,00; Ν, 5,50.
Пример 189.
2- (4-флуор-3-метилфенил)-4- (4-флуорфенил)-5- [4- (метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-бром-4-флуор-3-метил-бензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 275 mg, 71 %). Т. т. 168-170°С. Ή NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 2,3 (s, ЗН), δ 3,25 (s, ЗН), 7,15 (t, 2Н), 7,3 (m, ЗН), 7,56 (m, 4Н), 7,9 (d, 2Н),
8,23 (s, 2Н). MS (DCl-NHj) m/z 453 (M+H)+, 471 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H|gF2N2O3S: C, 63,71; H, 4,01; N, 6,01. Намерено: C, 63,53; H, 4,06; N, 5,92.
Пример 190.
2-(4-хлор-3-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пирид азинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 4-бром-1-хлор-2-флуор-бензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 220 mg, 80 %). Т. т. 102-110°С Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6)6 3,23 (s, ЗН), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,51 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,75-7,87 (m, 2H), 7,91 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,28 (s, 2H). MS (APC1+) m/z 473 (M+H) +
Пример 191.
2-(4-хлор-2-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, замествайки с 1-бром-4-хлор-2-флуор-бензен, на мястото на 1-бром-4-флуорбензен. (добив: 65 mg, 24 %). Т. т. 250-260°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d*) δ 3,21 (s, ЗН), 7,12-7,17 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,49-7,58 (m, ЗН), 7,68-7,78 (m 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
8,29 (s, 2H). MS (APC1+) m/z 473 (M + H? .
Аналитично изчислено 3aC23HI5ClF2N2O3S: C, 58,41; H, 3,19; M, 5,92. Намерено: C, 58,69; H, 3,45; N, 5,78.
Пример 192.
2-(1-адамантилоксикарбонил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Получава се разтвор от 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно метода на пример 11(200 mg, 0,58 mmol) в CHjClj (8 ml), и се разбърква. Прибавят се 1-адамантилфлуороформиат (172 mg, 0,87 mmol), диметиламинопиридин (14 mg 0,011 mmol) и три-етиламин (0,12 mg, 0,87 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 (50 ml) и се промива с 10 % лимонена киселина (50 ml), солна луга (50 ml), суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Полученият суров остатък се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, елуира се с 15:1 СН2С12:диетилов етер), като се получава желаното съединение, (добив: 55 mg, 18 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
1,66 (bs, 6H), 2,25 (bd, 10H), 3,21 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,24 (m 2H), 7,6 (dd, 2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H). MS (ESI) m/z 521 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C2|H|5FN2O3S2: C, 64,35; H, 5,20; N, 5,36.
Пример 193.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорбензил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
193А. 2-(2,2,2-трифлуоретил-4,5-дихлор-3 (2Н)-пиридазинон
На 2-(2,2,2-трифлуоретилхидразин (70 % разтвор във вода, 35,0 g, 0,307 mol) се действа с мукохлорна киселина (51,88 g, 0,307 mol) в етанол (300 ml) и се нагрява при 1шпене под обратен хладник в продължение на 5 h. Разтворителят се концентрира във вакуум. Получените кристали се промиват с вода и се сушат във въздух, (добив: 50 g, 67,5 %). *Н HMR (300 NHz, CDC13) δ 4,8 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H). MS (DC1-NH,) m/z 264 (M+NH4).
193B. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлор-5хидрокси-3(2Н)-пиридазинон
2-(2,2,2-трифлуоретил-4,5-дихлор3(2Н)-пиридазинон (15,0 m, 60,7 mmol) и калиев карбонат се смесват (10 g, 72,4 mmol) се смесват с вода (500 ml) и се разбъркват в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 6 h. TLC (1:1:2 CHjClj/хексан/етил ацетат) показва, че всичкият изходен продукт е изконсумиран). Реакционната смес се охлажда до стайна температура. pH на реакционната смес се регулира на около 4, със солна киселина (15 %). Продуктът се екстрахира с етил ацетат (700 ml). Органичната фаза се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира при понижено налягане. Хидрокси съединението се получава под формата на светлокафяв твърд продукт, (добив: 13,1 g, 94 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,92 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,9 (s, 1H). MS (DCl-NH3)m/z 229 (M+NH4)+
193C. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлор-5трифлуормегил- сулфонилокси)-3(2Н)-пиридазинон
В облодънна колба от 500 ml се поставя безводен Na2CO3(9,04 т, 85,32 mmol) и се прибавя безводен СН2С12 (200 ml). Реакционната смес се охлажда до 0°С в атмосфера от N2. Халогенохидрокси пиридазинонът, получен съгласно пример 193В, се разтваря в СН2С12 (100 ml), прибавя се в клобата, и се разбърква в продължение на една нощ. Реакцията бавно се загрява до стайна температура. (TLC (2:1 /хексан/етил ацетат) показва, че реакцията е протекла докрай). Реакцията се спира с Н2О. Органичната фаза, съдържаща продукта, се отделя, промива се със солна луга и се суши се над MgSO4. Полученият филтрат се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се изолира под формата на тъмен червено-кафяв остатък. След пречистване посредством колона със силикагел (30:70 етил ацетат/пентан), се получава съединението съгласно заглавието, под формата на тъмен червеникав остатък (14,3 т, 70 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ
4,92 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,9 (я, 1H). MS (DC1NH3) m/z 378 (M+NH4)+ .
193D. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлор-5[4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор на трифлат, получен съгласно пример 193С (1,56 g, 4,3 mmol), 4-(метилтио)фенилборна киселина (870 mg 5,16 mmol), тетракис(трифенилфосфин)паладий (250 mg 5 %) и триетиламин (1,44 ml, 10,32 mmol) в толуен, се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 1 h. Сместа се разделя между етил ацетат и вода. Етил ацетатният слой се промива с вода, след това със солна луга, след това се суши над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 92:8 хексан/етил ацетат), като се получава присъединителното междинно съединение, под формата на бледо зеленикавожълт твърд продукт, (добив: 500 mg 35 %). Т. т. 130-139°С. 1Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,55 (s, ЗН), 4,87 (q,, J = 9 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,82 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/g 335 (M+KH4) +.
193E. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлор-5[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с присъединеното междинно съединение, получено съгласно метода на пример 193D, на мястото на 2-бензил-4(4-флуорфе нил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 440 mg 81 %). Т. т. 221-222°С, Ή NMR (300 MHz, DMSO-dj) δ 3,33 (s, ЗН), 5,10 (q,J= 9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, IH). MS MS m/z 367 (M+H)+.
193F. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорбензил)-5-[4-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
В суха 250 ml облодънна колба се поставят магнезиеви стружки (550 mg). Прибавя се безводен етер (20 ml) В атмосфера от N2 при стайна температура, след това се прибавя флуорбензил бромид (3 ml) и се разбърква. Реакцията се нагрява при 40°С 8 продължение на 2 h. Всичкият магнезий се изконсумира, като се получава бледо кафявожълт разтвор. 2-(2,2,2трифлуоретил)-4-хлор-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинона, получен съгласно пример 193Е се разтваря в сух THF (25 ml) и се прехвърля към гринярдовия разтвор. Сместа се нагрява продължение на 3 h. TLC (2:1 хексан/етилацетат) погазва, че изходният пиридазинонов продукт е изконсумиран.) Реакцията се охлажда до стайна температура, след което се погасява с наситен разтвор на NH4C1. Продуктът се екстрахира с етил ацетат (250 ml); органичният слой се промива с наситен разтвор на NH4C1 и със солна луга. Етилацетатният разтвор се суши над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира при понижено налягане. Продуктът се изолира под формата на оранжев остатък. След пречистване посредством колона със силикагел (20:80 етил ацетат/пентан) се получава съединението, под формата на светложълт прах, (добив: 140 mg 28 %). Т. т. 221-222°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,13 (s, ЗН), 4,85 (m, 2H), 6.93 (m, 4H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (s, IH), 8,08 (d,J = 9 Hz, 2H). MS MS (DC1-NH3) m/z 441 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C,_H.,F.N,O,S.
16 4 2 3
0,5 H2O: C, 53,45; Η, 3,81; Ν, 6,23. Намерено: С, 53,45; Η, 3,81; Ν, 6,23.
Пример 194.
2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфеноксиметил)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
194А. 2-(4-флуорфенил)-4,5-дибром3(2Н)-пиридазинон На мукоборна киселина (5 g,
19,4 mmol), разтворена в оцетна киселина (110 ml) се действа с 4-флуорфенил хидразин.
НС1, и хетерогенната смес се нагрява под обратен хладник, при температура на банята 115°С В продължение на 15 h. По време на протичането на реакцията, сместа се превръща в хомогенен тъмночервен разтвор, и след охлаждане до 23°С се получава кристална утайка. Разтворът се излива в ледена вода (1000 ml) и се разбърква в продължение на 20 min. Жълто-кафявите кристали се отфилтрират, промиват се с допълнително количество студена вода и се сушат във вакуум, като се получават 5,8 g (86 %) продукт. (J. Het. Chem., 1993, 30,1501; Heterocycles 1985,23,2603). ’HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,31-7,41 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 2H), 8,29 (s, IH). MS (DC1+) m/ z 347 (Br^Br,, M+ H)+, m/z 364 (Br^Br^ M+H)+, и m/z 366 (Br79BrglM+NH4)+
194B. 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5бром-3(2Н)-пиридазинон
Ha хомогенен разтвор от полученият погоре 2-(4-флуор-фенил)-4,5-дибром-3(2Н)пиридазинон (7,18 g, 20,6 mmol) в тетрахидрофуран (322 ml) с температура 23°С, се действа с метанол (0,843 ml, 20,8 mmol), и след 5 min с NaH (0,833 g, 20,8 mmol, 60 % маслена дисперсия). В продължение на няколко минути реакцията се загрява екзотермично, и след това продължава в продължение на 8 h при 23°С. (Забележка: няколко реакции протичат до -край при тази точка). Реакцията не протича докрай, и поради това температурата се повишава до нагряване при кипене под обратен хладник в продължение на още 4 h. Реакцията все още не е протекла до край. В отделна колба се получава допълнителен разтвор 0,1 еквивалент на NaOMe, както по-горе, с количества: 32 ml тетрахидрофуран, 0,084 ml метанол и 83 mg 60 % NaH маслена дисперсия. Този разтвор на NaOMe се прибавя при непрекъснато разбъркване към реакционната смес, охладена до 23°С, и след това температурата се повишава до нагряване при кипене под обратен хладник в продължение на 4 h. Реакцията все още не е протекла до край, и поради това се получава и се прибавя друг допълнителен разтвор 0,1 еквивалент на NaOMe, и реакцията се нагрява в условия на нагряване под обратен хладник, както по-горе. След тези 4 h реакцията протича до край. Сместа се охлажда до 23°С и се разрежда до 2000 ml с вода. Получава се жълто-бяла утайка, която се отфилтрира, промива се с допълнително ко личество студена вода и се суши във вакуум, като се получават 5,39 g (88 %) продукт. (J. Het. Chem., 1988,25,1757). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,13 (s, 1H) 7,30-7,40 (m, 2H),
7,56-7,62 (m, 2H), 8,22 (s,' 1H). MS (APCI + ) m/z 299 (Br79 M+H) +, и m/z 301 (Br81 M+H) +.
194C. 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 6, като се излиза от изходно съединение 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-бром-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-бром-5-метокси3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-(метилтио)-бензенборна киселина, на мястото на 4флуорбензенборна киселина, (добив: 70 mg 61%). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, ЗН), 4,02 (s, ЗН), 7,35 (dd, J=9,0, 9,0 Hz 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz 2H), 7,65 (dd, J = 9,0, 5,0 Hz 2H), 8,14 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 343 (M+H)+
194D. 2-(4-флуорфенил)-4-метил-5-[4(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, замествайки с метил магнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 0,83 g, 87 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ
2,25 (s, ЗН), 2,55 (s, ЗН), 7,17 (dd, J = 8,8,
8,8 Hz 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz 2H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz 2H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,82 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 327 (M+H)+ .
194E. 2-(4-флуорфенил)-4-метил-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3 (2H) -пирид азинон Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-метил-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пирид-азинон. (добив: 473 mg 86 %). 1Н NMR (300 MHz, CDC13) δ
2,24 (s, ЗН), 3,14 (s, ЗН), 7,19 (dd, J = 8,8,
8,8 Hz 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz 2H), 7,63-7,69 (m 2H), 7,80 (s, 1H 8,12 (d, J = 8,4 Hz 2H). MS (APCI + ) m/z 359 (M+H) + и m/z 376 (M + NH4)+
194F. 2-(4-флуорфенил)-4-бромметил-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Към хетерогенен разтвор на 2-(4-флуорфенил)-4-метил-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон (590 mg 1,65 mmol) и тетрахлорметан (24 ml) в условия на нагряване под обратен хладник, бързо се прибавя N-бромсукцинимид (добив: 308 mg 1,73 mmol), последван от бензоил пероксид (12 mg 0,05 mmol). След 1 час реакцията е протекла само до 50 %. Прибавя се допълнително количество бензоил пероксид (12 mg 0,05 mmol), и след още 1 h се проверява за края на реакцията. Реакцията все още не е протекла докрай, и поради това се прибавя още бензоил пероксид (4 mg 0,017 mmol). След 30 min реакцията е протекла докрай. Сместа се охлажда до 23°C и се разрежда с етил ацетат. Ацетатният разтвор се промива с наситен разтвор на NaHCO3, вода, и със солна луга. Разтворът се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (флаш силикагел, етил ацетат/хексан градиент 1:1 до 4:1), като се получава продуктът, (добив: 530 mg, 74 %). 1Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,16 (s, ЗН), 4,34 (s, 2Н), 7,20 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz 2H), 7,67-
7,74 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz 2H), 7,86 (s, 1H) 8,17 (d, J = 8,7 Hz 2H). MS (APCI + ) m/z 359437 (M+H)+
194C. 2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфеноксиметил)-5 - [4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Към хомогенен разтвор на 2-(4-флуорфенил)-4-бромметил-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен по-горе, (107 mg 0,246 mmol) и 4-флуорфенол (303 mg 0,270 mmol), разтворен в ацетон (4 ml) се прибавя прахообразен К2СО3 (37,3 mg 0,270 mmol). Сместа се разбърква при 23°C в продължение на 2 h, филтрира се през Celite® и се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира (флаш силикагел, етил ацетат/хексан 3:2), като се получава продуктът, (добив: 83 mg 72 %). Т. т. 65-80°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, ЗН), 4,94 (s, 2H), 6,78-6,86 (m, ЗН), 6,91-7,00 (m, ЗН), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,93 (s, 1H) 8,08 (d, J=8,7 Hz, 2H). MS (APC1+ ) m/z 469 (M+H)+ .
Аналитично изчислено за C^H^jN^Sr C, 61,53; H, 3,87; N, 5,97. Намерено: C, 61,22; H, 3,63; N, 5,64.
Пример 195
2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенокси67 метил)-5-[4-(метил-сулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194G, замествайки с 3-флуорфенол, на мястото на 4флуорфенол. (добив: 94 mg 88%). Т. т. 142144°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, ЗН), 4,98 (s, 2Н), 6,49-6,56 (m, 1Н) 6,60-6,73 (s, 2H), 7,15-7,25 (s, 3H), 7,65-7,75 (s, 4H),
7,93 (s, 1H) 8,07 (d, J = 8,7 Hz 2H). MS (APCI + ) m/z 469 (M+H)+ .
Пример 196.
2-(4-флуорфенил)-4-феноксиметил-5-[4(метил сулфонил )фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 294G, замествайки с фенол, на мястото на 4-флуорфенол. (добив: 67 mg 93%). Т. т. 42-75°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, ЗН), 4,92 (s, 2H), 6,83-6,90 (m, 2H), 6,91-6,99 (m, 1H) 7,22-
7,30 (m, 2H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,66-7,73 (m, 2H), 7,81-7,88 (m, 2H), 8,02-8,08 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 451 (M+H)+ .
Пример 197.
2-(4-флуорфенил)-4-(1-бутилтиометил)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Ha разтвор на 2-(4-флуорфенил)-4-бромметил-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон при 0°С, получен съгласно пример 194F (92,5 mg 0,212 mmol) в ацетон (2,5 ml) се действа с Nal (35 mg 0,233 mmol), след 5 min изстудяващата баня се отстранява и реакцията се загрява до 23°С. След 30 min превръщането до 2-(4-флуорфенил)-4-йодметил-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон протича до край (тънкослойна хроматография, етил ацетат/хексан 4:1). NaBrи остатъчниятNal се филтрират през Celite®. Прибавя се допълнително ацетон (2 ml) с 2-метил-2-пропантиол (20,5 mg 0,227 mmol) и разтворът се охлажда до 0°С преди прибавянето на Ag2CO3 (63 mg 0,227 mmol). След 5 min изстудяващата баня се отстранява и реакцията се загрява до 23°С в продължение на 5 h. Реакционната смес се филтрира през Celite® и се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира (флаш силикагел, етил ацетат/хексан градиент 1:1 до 3:2), като се получава продуктът, (добив: 57 mg 60 %). 1Н NMR (300 MHz, CDCla) δ 1,34 (s, 9H), 3,14 (s, ЗН), 3,65 (s, 2H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 7,79 (s, 1H) 7,84 (d,
J = 8,7 Hz 2H), 8,13 (d, J=8,7 Hz 2H). MS (APCI + ) m/z 447 (M+H) +.
Аналитично изчислено за C^H^FNjOjSj C, 59,17; H, 5,19; N, 6,27. Намерено: C, 59,48; H, 5,36; M, 5,90.
Пример 198.
2-(4-флуорфенил)-4-(2-метилпропилтиометил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 197, замествайки с 2-метил-1-пропантиол, на мястото на 2-метил-2-пропантиол. (добив: 66 mg 70%). Т.т. 45-60°С. ‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ 0,95 (d, J = 6,6 Hz 6H), 1,67-1,82 (m, 1H)
2,62 (d, J = 6,6 Hz 2H), 3,15 (я, ЗН), 3,61 (я, 2H), 7,19 (dd, = 8,2, 8,2 Hz 2H), 7,62-7,71 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz 2H), 7,79 (s, 1H)
8,13 (d, J = 8,4 Hz 2H). MS (APCI +) m/z 447 (M+H) +.
Аналитично изчислено за C22H2JFN2O3S2: C, 59,17; H, 5,19; N, 6,27. Намерено: C, 59,35; H, 5,25; N,6,05.
Пример 199.
2-(4-флуорфенил)-4-(2-пропокси)-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно следващите последователно реакции. Мукоборна киселина и 4-флуорфенилхидразин хидрохлорид взаимодействат, като се получава 2-(4-флуорфенил)-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон, съгласно метода на пример 194А. Междинното дибромно съединение взаимодейства съгласно метода на пример 194В, замествайки с изопропанол, на мястото на метанол, който взаимодейства избирателно на 4-позиция и се получава 2-(4-флуор-фенил)-4-(2-пропокси)-5-бром-3(2Н)-пиридазинон,
5-бром-съединението се присъединява към 4-(метилтио)-фенилборна киселина, съгласно метода на пример 6, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 435 mg 53,9 %). Т. т. 135-137°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,21 (d, J = 6 Hz 2H), 2,55 (s, 3H), 5,26 (sept, J = 6 Hz 1H) 7,17 (t, J= 9 Hz 2H), 7,57 (t, J = 9 Hz 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,95 (s, 1H). MS (DC1-NHJ m/z 371 (M+H) + .
Пример 200.
2-(4-флуорфенил )-4-(2-пропокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Метил сулфидното съединение, получе68 но съгласно пример 199, се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 240 mg 92 %). Т. т. 160-1 62°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (d, J = 6 Hz 6H), 3,41 (s,
3H), 5,41 (m, 1H) 7,48 (t, J = 9 Hz 2H), 7,77 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz 2H), 8,19 (d, J = 9 Nz, 2H), 8,31 (s, 1H). MS (DC1-MH3) m/z 403 (M+H)+, 420 (M+NH4)+ .
Аналитично изчислено за C20H19FN2O4S: C, 59,70; H, 4,73; N, 6,97. Намерено: C, 59,40; H, 4,86; N,6,69.
Пример 201.
2-(3-хлорфенил)-4-(2-пропокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
2-(3-хлорфенил)-4-(2-пропокси)-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на пример 199, замествайки с 3-хлорфенилхидразин хидрохлорид, на мястото на 4-флуорфенилхидразин хидрохлорид, в първия етап. Полученият метил сулфид се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 260 mg 80 %). Т. т. 134136°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,24 (d, 3 = 6 Hz 6H), 3,13 (s, ЗН), 5,48 (sept, J = 6 Hz 1H) 7,37-7,48 (m, 2H), 7,59 (dt, J = 7 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H) 7,84 (d, J = 9 Hz 2H),
7,93 (s, 1H), 8,06 (d, J = 9 Hz 2H). MS (DC1NH3) m/z 419 (M+H) + , 436 (M+NH4) + .
Аналитично изчислено за C20Hl9ClN2O4S: C, 57,42; H, 4,55; N, 6,70. Намерено: C, 57,08; H, 4,59; N,6,44.
Пример 202.
2-(4-флуорфенил)-4-(2-пропокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Междинното метил сулфидно съединение, получено съгласно пример 199, замествайки 3-флуорфенилхидразин хидрохлорид, на мястото на 4-флуорфенилхидразин хидрохлорид, в първия етап. Полученото метил сулфидно съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 290 mg 72 %). Т. т. 110-112°С Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ 1,31 (d, J = 6 Hz 6H), 3,11 (s, 3H), 5,47 (sept, J = 6 Hz 1H), 7,09-7,18 (m, 1H), 7,41-
7,52 (m, 3H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H) 8,08 (d, J = 9 Hz 2H). MS (DC1-NN3) m/z 403 (M+H) + , 447 (M +NH4)+.
Аналитично изчислено за C,„H,nFN,O.S: C, 59,70; H, 4,73; N, 6,97. Намерено: C, 59,54;
H, 4,87; N,6,70.
Пример 203.
2-(3-бромфенил)-4-(2-пропокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Междинното метил сулфидно съединение, получено съгласно пример 199, замествайки с 3-бромфенилхидразин хидрохлорид, на мястото на 4-флуорфенилхидразин хидрохлорид. Полученото метил сулфидно съединение се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 75 mg 77,6 %). Т. т. 130132°С, Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,23 (d, J = 6 Hz 6H), 3,15 (s, 3H), 5,48 (sept, J = 6 Hz 1H) 7,38 (t, J = 9 Hz 2H), 7,55 (br d, J = 7 Hz 1H), 7,65 (br d, J = 7 Hz 1H 7,79-7,87 (m, 1H)
7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H) 8,06 (d,
J = 9 Hz 2H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M+H)+, 480 (M+NH)4.
Аналитично изчислено за C20H19BrN2O4S: C, 51,84; H, 4,10; N, 6,05. Намерено: C, 51,95; H, 4,18; N,5,74.
Пример 204.
2-(2,5-дифлуорфенил)-4-(2-пропокси)5 - [4-(метилсулфонил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон
Получава се 2-(2,5-дифлуорфенил)-4-(2пропокси)-5-[4-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно пример 199, замествайки с
2,5-дифлуорфенилхидразин хидрохлорид, на мястото на 4-флуорфенилхидразин хидрохлорид.
Полученото метил сулфидно съединение се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието. (добив: 390 mg 90 %). Т. т. 161164°С.'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,23 (d, J = 6 Hz 6H), 3,12 (s, 3H), 5,55 (sept, = 6 Hz 1H) 7,12-7,29 (m, 3H), 7,82 (d,J = 9 Hz, 2H),
7,92 (s, 1H), 8,07 (d, J = 9 Hz 2H). MS (DC1NH3) m/z 421 (M+H)+, 438 (M+NH4) + .
Аналитично изчислено за C20H)gF2N2O4S. 0,5 H2O C, 55,94; Η, 4,31; Ν, 6,53. Намерено: С, 55,86; Η, 4,19; Ν ,6,38.
Пример 205.
2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[3-флуор-4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно следващата последователност от реакции. Мукоборна киселина и 3хлор-4-флуорфенилхидразин хидрохлорид си взаимодействат, като се получава 2-(3-хлор4-флуорфенил)-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон съгласно метода на пример 194А. Междинното съединение взаимодейства избирателно на 4-та позиция с изобутанол и основа, като се получава 2-(4-флуор-фенил)-4-[ 1 -(2-метилпропокси)]-5-бром-3(2Н)-пиридазинон, съгласно метода на пример 194В. 5-бром-съединението се присъединява към 4-(метилтио)фенилборна киселина, получена съгласно пример 194С, съгласно метода на пример 6, като се получава междинното съединение метил сулфид. Сулфидното съединение се оксидира до метилсулфоновото съединение съгласно заглавието, съгласно метода на пример 10. (добив: 810 mg 83 %). Т. т. 142-144°С.· Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,90 (d, J = 6 Hz 6H), 1,95 (sept, J = 6 Hz 1H), 3,30 (s, 3H), 4,37 (d, J = 6 Hz 2H), 7,26 (1, J = 9 Hz 1H), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H 7,89 (s, 1H), 8,10 (t, J = 9 Hz 1H). MS (DC1-NH3) m/z 469 (M+H) +, 469 (M+NH4)+.
Пример 206.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[3-метил-4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон
206А. 2-Метилтиоанизол
Получава се разтвор на 2-бромтиоанизол (10,53 g, 52 mmol) в тетрахидрофуран (173 ml) и се изстудява до -78°С. По вътрешната страна на реакционния съд бавно се прибавя n-BuLi (21,8 ml, 54,5 mmol, 2,5 М разтвор в хексан). Полученият светложълт разтвор се разбърква в продължение на 30 min, преди да се прибави бавно по въртешната страна на реакционния съд метил йодид (8,10 g, 57,1 mmol), разреден с тетрахидрофуран (6 ml). Сместа се разбърква в продължение на още 30 min при 78°С. Изстудяващата баня се отстранява, и сместа се разбърква в продължение на lh. Разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя наситен воден разтвор на NH4C1. Полученият разтвор се екстрахира няколко пъти с етил ацетат, и комбинираните ацетатни слоеве се промиват със солна луга, сушат се над MgSO4, филтрират се и се концентрират във вакуум. Остатъкът се хроматографира (флаш силикагел, етил ацетат/хексан 1:19), като се получава продукът, (добив: 6,74 g 94 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,34 (s, ЗН), 2,46 (s, ЗН), 7,02-7,09 (m, 1H) 7,12-7,22 (m, 3H).
206В.4-бром-2-метилтиоанизол
Към разтвор на 2-метилтиоанизол 0,50 g,
3,57 mmol) в метилен хлорид (40 ml) при 0°С, се прибавя Fe на прах (20 mg 0,36 mmol), след което се прибавя на капки бром (0,58g,
3,54 mmol). След 30 min изходният продукт е изконсумиран (тънкослойна хроматография, хексан). Излишният бром се свързва, като се прибави разтвор на NaHSO3 и се разбърква в продължение на няколко минути. Слоят метилен хлорид се отделя, и водната фаза се екстрахира с допълнително количество метилен хлорид. Комбинираният метиленхлориден разтвор се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Полученото масло се хроматографира (флаш силикагел, етил ацетат/хексан 1:49), като се получава продуктът, (добив: 0,74 g, 96 %), Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,34 (s, ЗН), 2,45 (s ЗН), 7,0 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,27-7,33 (m, 2H)
206C. 3 -метил-4-(метилтио)бензенборна киселина
3-метил-4-(метилтио)бензенборна киселина се получава съгласно метода на пример 1, замествайки с 4-бром-2-(метилтио)анизол, на мястото на 4-бромтиоанизол. (добив: 5,3 g, 67 %). Т. т. 208-210°С Ή NMR 2,28 (s, ЗН),
2,46 (s, ЗН), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H) 7,62 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
206D. 2(3,4-дифлуорфенил)-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194А, замествайки с 3,4-дифлуорфенил хидразин.НСЕ на мястото на 4-флуорфенил хидразин.НС1. (добив: 39 g, 78 %). Т. т. 208-210°С. Ή NMR (300 MNz DMSO-d6) δ 7,45 (m, 1H) 7,61 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,30 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 382 (M+NH4+
206E. 2(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси5-бром-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194В, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4флуорфенил)-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 15 mg 88 %). Т. т. 208-2 10°С. 'HNMR (300 MHz DMS-d6) δ 4,14 (s, ЗН), 7,45 (m, 1Н) 7,60 (m, 1H), 7,74 (m, 1H 8,24 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 317 (M+H)+ и m/z 334 и (M+NH4)+.
206F. 2(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5[3-метил-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 6, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5бром-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-бром-5-меетокси-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки 3-метил-4-(метилтио)бензенборна киселина, на мястото на 4-флуор-бензенборна киселина, (добив: 2,0 g, 85 %). Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 2,39 (s, ЗН), 2,53 (8, ЗН), 4,11 (s, ЗН), 7,22-7,32 (m 2H), 7,34 (s, 1H 7,427,50 (m 2H), 7,55-7,64 (m, 1H) 7,92 (s, 1H). MS (APCI + ) m/z 375 (M+H)+
206G. 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[3-метил-4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флу орфенил)-5-[3-метил-4-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходен продукт 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[3метил-4-(метилтио)фенил]-(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-флуор-фенил магнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 330 mg 56 %).*Н NMR (300 MHz, CDC1,) δ 2,24 (s, ЗН), 2,47 (s, ЗН), 6,90-7,03 (m, 6Н), 7,49-7,54 (m, 1Н), 7,60-7,68 (m, 1H), 8,02 (s, 1H). MS (APCI + ) m/z 439 (М+НУ .
206H. 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[3-метил-4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[3-метил-4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон. (добив: 251 mg 82 %). Т. т. 80-100°С. Ή NMR (300 MHz DMSO-ίζ) δ 2,59 (s, ЗН), 3,25 (s, ЗН), 7,13-7,34 (m, 5Н), 7,45 (s, 1Н) 7,52-7,69 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81-7,90 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). MS (APCI + ) m/z 471 (M+H)+ и m/z 488 (M+NH4)+. Аналитично изчислено за C24H17F3N2O3S: C, 61,27; H, 3,64; N, 5,95. Намерено: C, 61,53; H, 3,92; N,5,67.
Пример 207.
2-(3-хлорфенил)-4-(4-флуорфеноксиметил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
207А. 2-(3-хлорфенил)-4,5-дибромЗ (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194А, замествайки с 3-хлорфенил хидразин .НС1, на мястото на 4-флуорфенил хидразин НС1. (добив: 24,8 g, 88 %)., Ή NMR (300 MHz DMSOd6) δ 7,53-7,57 (m, 3H), 7,67-7,70 (m, 1H) 8,29 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 365 (M+H) + и m/z 382(M+NH4 +)+.
207B. 2-(3-хлорфенил)-4-метокси-5бром-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194В, замествайки 2-(3-хлорфенил)-4,5-дибром-3(2Н)пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 12,4 g 95 %). Ή NMR (300 MHz DMSO-Ц.) δ 4,21 (s, ЗН), 7,58-7,62 (m, ЗН), 7,73-7,76 (m, 1H), 8,28 (s, 1H). MS (DCI-NHJ m/z 317 (M+H) + и m/z 334 (M+NH4+)+ .
207 C. 2-(3-хлорфенил)-4-метокси-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 6, като се излиза от изходен продукт 2-(3-хлорфенил)4-метокси-5-бром-3(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-бензил-4-бром-5-метокси-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-(метилтио)-бензенборна киселина, на мястото на 4-флуор-бензенборна киселина, (добив: 3,3 g, 68 %). , Ή NMR (300 MHz DMSIJ δ 2,54 (s, ЗН), 4,03 (s, ЗН), 7,40 (d, J=9 Hz 2H), 7,50-7,64 (m, 5H), 7,73-7,77 (m, 1H), 8,18 (s, 1H). MS (DC1NH3)m/z359
207D. 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[3метил-4-(метилтио)фенил]-3 (2H) -пиридазинон
2-(3-хлорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5[3-метил-4-(метил-тио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходен продукт 2-(3хлорфенил)-4-метокси-5-[3-метил-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо 2-(4флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4флуорфенил магнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 180 mg 94 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,25 (s, ЗН), 2,56 (s, ЗН), 7,28-7,54 (m, 6H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 7,82 (s, 1H). MS (АРСГ) m/z 343 (M+H) + и m/z 360 (M+ NH4)+.
207E. 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[471 (метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 125 mg 67 %). Т. т. 164-168°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ
2,23 (s, ЗН), 3,13 (s, ЗН), 7,37-7,46 (m, 2H),
7,61 (m, ЗН), 7,71-7,74 (m, 1H) 7,81 (s, 1H 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 343 (М+Н)+и m/z 360 (M+NH4)+
207F. 2-(3-хлорфенил)-4-бромметил-5[4-(метилсулонил)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон
2-(3-хлорфенил)-4-бромметил-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на пример 194F, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-метил-5-[4(метилсулфонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метил-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 90 mg 99 %). Т. т. 164-168°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,13(s, ЗН), 4,33 (s, 2H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,66 (ddd, J = 2,4, 2,4, 7,2, Hz, 1H), 7,76-7,78 (m, 1H) 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+ ) m/z 453 (M+H)+ и m/z 470 (M + NH4)+
207G. 2-(3-хлорфенил)-4-флуорфеноксиметил-5-[4-(метил-сулфонил )фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194G, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-бром-метил-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-бромметил5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 30 mg 31 %). Т. т. 50-80°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,11 (s, ЗН), 4,94 (s, 2H), 6,78-6,85 (m, 2H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,39-
7,48 (m, 2H), 7,64 (ddd, J = 7,5, 1,9, 1,9 H2, 1H), 7,71-7,77 (m, 3H), 7,93 (s, 1H) 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APCI + ) m/z 485’ (M+H)+ .
Пример 208.
2-(3-хлорфенил)-4-бензоилоксиметил-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 207, замествайки с бензоена киселина, на мястото на 4флуорфенол. (добив: 33 mg 34 %), Т. т. 5070°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,00 (s, ЗН), 5,36 (s, 2Н), 7,36-7,48 (m, 4Н), 7,52-7,59 (m,
1Н 7,75-7,78 (m, 1H) 7,83-7,88 (m, 2H), 7,89 (s, 1H) 8,02 (d J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 495 (M+H)+ .
Пример 209.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 193, замествайки с 1 -бром-4-метилпентан, на мястото на 4-флуорбензил бромид. (добив: 80 mg 19 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,81 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,3-1,6 (m, 3H), 2,52 (m, 2H),
3,14 (3H, s), 4,85 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H 8,1 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 403 (M+H) + .
Аналитично изчислено за C^H^FjNjOjS. 0,25 Н2О: C, 53,12; H, 5,32; N, 6,88. Намерено: C, 52,90; H, 5,14; N, 6,43.
Пример 210.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуор-3метилфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)-фенил]3(2Н)-пиридазинон
210А. Получаване на борна киселина:
2-флуортолуен-5-бром (6 g, 31,7 mmol) се разтваря в сух THF (50 ml) и се изстудява до -78°С в атмосфера от Nr
Прибавя се бавно n-Buli (14 ml, 2,5 Μ разтвор В THF), като се използува суха спринцовка. Сместа помътнява. Реакцията протича при разбъркване в продължение на 40 min при -78°С. При разбъркване се прибавя бавно триизопропил борат (14 ml, 95 mmol). Реакцията се оставя да се загрее до стайна температура. Бързането продължава в продължение на още 2 h. Получава се бледожълт мътен разтвор. (TLC(1:2 етил ацетат/хексан)) не показва наличие на изходния продукт. Реакцията се спира, като се прибави 10 % воден NaOH (200 ml). След разбъркване в продължение на 45 min се прибавя 10 % разтвор на лимонена киселина (300 ml), като рН~5,0. Продуктът се екстрахира с етил ацетат (500 ml). Органичната фаза се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира при понижено налягане, като се получава бял твърд продукт (добив: 4,1 g, 84 %).
210В. Присъединяване Сузуки
Борната киселина (231 mg 1,5 mmol), получена съгласно пример 210А, 2-(2,2,2трифлуоретил)-4-хлор-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (500 mg, 1,36 mmol), тетракис-(трифенилфосфин)-паладий (0) 47 mg 0,041 mmol) и CsF (413 mg 2,72 mmol) се разбъркват в условия на нагряване под обратен хладник в DME (20 ml) в атмосфера от N2 в продължение на 5 h. (TLC (1:2 етил ацетат/хексан)) показва, че изходният продукт е изконсумиран. Летливите части се отстраняват във вакуум. Остатъкът се разделя между вода и етил ацетат. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира във вакуум. Получава се бял прах, (добив: 275 mg 46 %). Т. т. 88-91 °C. Ή NMR (300 MHz, CDC13, смес от ротамери) δ 2,2, 2,25 (d, J = 1,5 Hz, ЗН), 3,05, 3,09 (2 S, ЗН), 4,78-4,92 (m, 2H), 6,61-6,68 (m, 1H) 6,82-6,98 (m, 1H
7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J =9 Hz, 2H), 7,86-7,09 (m, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 441 (M+H) +.
Аналитично изчислено за C20H16F4N2O3S0,5 H2O: C, 53,45; Η, 3,81; Μ, 6,23. Намерено: С, 53,17; Η, 3,65; Ν, 5,88.
Пример 211.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3,5-дихлорфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлор-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон (1.50 mg 0,409 mmol) (пример 193Е) се разтваря в безводен DME (8 ml) и се нагрява при кипене под обратен хладник с 3,5 диметилбензенборна киселина, в присъствие на CsF (150 mg 0,98 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)-паладий (17,38 mg 0,015 mmol) в продължение на 6 h. След като се охлади до стайна температура, реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етил ацетат (100 ml). Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се изпарява във вакуум. Съединението се пречиства през колона със силикагел, елуира се с 30 % етил ацетат в пентан, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 110 mg 58 %). 1Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (2 s, ЗН), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), (m, 2H), 6,61-6,68 (m, 1H) 6,82-
6,98 (m, Ή 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 1,5 Hz, 9 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 1,5 Hz, 1H)
7.36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H) 7,96 (d,' J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 496 (M+NH4).
Аналшично изчислено за: C^H^CIjFjNjOjS: C 47,81; H, 2,75; N, 5,87. Намерено: C, 47,77; H, 2,75; N, 5,65.
Пример 212.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-етоксифенил)-5-[4-(метилсулфонил)енил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с 3-етоксифенилборна киселина, на мястото на 3,5-диметилбензенборна киселина, (добив: 155 mg 86 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,42 (t, J=7,5 Hz, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,90 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,88 (q, J=9 Hz, 2H),
6,65 (d, J=7,7 Hz, 2H), 6,75 (t, J=l,5 Hz, 3H),
6,85 (dd, J=l,5 Hz, 9 Hz, 1H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 470 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^C^N^S: C, 55,75; H, 4,23; N, 6,19. Намерено: C, 55,62; H, 4,30; N, 5,99.
Пример 213.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-трифлуорметилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с 4-(трифлуорметил)-бензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 85 mg, 4 %).Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (s, ЗН), 4,90 (q, J=9 Hz, 2H), 7,35 (t, J=9 Hz, 2H), 7,58 (d, J=9 Hz, 2H), 7,90 (d, J= 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 494 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C20H14F6N2O3S: C, 50,40; H, 2,96; N, 5,88. Намерено: C, 50,20; H, 3,02; N, 5,70.
Пример 214.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-нитрофенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с 3-нитробензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 40 mg, 22 %).'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 4,92 (q, J=9 Hz, 2H),
7,36 (d, J=9 Hz, 2H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,15-8,21 (m, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 471 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C |9H14C12F3N3O5S.
0,5 EtOAc: C, 50,70; H, 3,64; N, 8,44. Намерено: C, 50,61; H, 3,58; N, 8,53.
646Ί5
Пример 215.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-метилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с 2-метилбензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 45 mg, 27 %).'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,05, 2,12 (2s, ЗН), 3,01 (s, ЗН), 4,75-5,05 (m, 2H), 6,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,03-7,25 (m, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 2H),
7,95 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 440 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за: C20H]7F3N2O3S: C, 55,10; H, 4,27; N, 6,42. Намерено: C, 55,17; H, 4,18; N, 6,10.
Пример 216.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-винилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с 4-винилбензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 56 mg, 32 %).'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,06, 3,08 (2s, ЗН), 4,78-4,95 (m, 2H), 5,30 (t, J=6 Hz, 1H), 5,65-5,75 (2d, J=18 Hz, 1H), 6,58-6,92 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,75-8,08 (m, 6H). MS (DC1-NH3), m/z 452 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C2IH17F3N2O3S: C, 58,06; H, 3,94; N, 6,45. Намерено: C, 57,82; H, 4,01; N, 6,09.
Пример 217.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[3-(трифлуорметил )фенил] -5 -[4-(метил сул фонил)-фенил] 3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с 3-трифлуорметилбензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 120 mg, 63 %).*Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,06, 3,08 (2s, ЗН), 4,75-4,98 (m, 2H), 7,30-7,60 (m, 6H), 7,75-8,10 (m, ЗН). MS (DC1-NH3), m/z 494 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C,„H. ,F,N,O,S: C, 50,42; H, 2,96; N, 5,88. Намерено: C, 50,38; H, 2,97; N, 5,74.
Пример 218.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-флуор-4метоксифенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се по лучава съгласно метода на пример 211, замествайки с З-флуор-4-метоксибензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 32 mg, 18 %).'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05, 3,09 (2s, ЗН), 3,85,
3,87 (2s, ЗН), 4,78-4,90 (m, 2H), 6,60-7,10 (m, ЗН), 7,30-8,15 (m, 5H). MS (DC1-NH3), m/z 474 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^F^O^. 0,5 H2O: C, 51,61; Η, 3,68; Ν, 6,01. Намерено: С, 51,52; Η, 3,65; Ν, 5,93.
Пример 219.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-флуор-4метилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с З-флуор-4-метилбензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 58 mg 33 %).‘Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,21, 2,25 (2d, J=l,5 Hz, 13H), 3,50, 3,55 (2s, 3H), 4,75-4,95 (m, 2H),
6,56-7,15 (m, 3H), 7,30-8,10 (m, 5H). MS (DC1NH3), m/z 458 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^NjOjS: 0,5 H2O: C, 53,45; Η, 3,81; Ν, 6,23. Намерено: С, 53,14; Η, 3,80; Ν, 5,97.
Пример 220.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3,5-дифлуор-
4-метоксифенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 211, замествайки с 3,5-дифлуор-4-метоксибензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,9, 3,1 (2s, ЗН), 3,92, 4,01 (2s, ЗН), 4,78-4,95 (m, 2H), 6,25-6,80 (m, 1H), 7,30-7,5 (m, 2H), 7,7-8,15 (m, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 492 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^N^S: С, 50,64; Н, 3,19; N, 5,90. Намерено: С, 50,542; Н, 3,41; N, 5,67.
Пример 221.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(1,3-дихидро1 -оксо-5 -изобензофуран)-5 - [4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
6-бромфталид (300 mg, 1,40 mmol,
Teppema et al. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 1923,
42,47) и хексаметилдикалай (326 μΐ, 1,55 mmol) се разтварят в толуен (5 ml), дегазират се с азотен поток в продължение на 5 min, въздей74 ства им се с (Ph3P)4 Pd (79 mg) и се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 1 h. Реакцията се охлажда и директно се пречиства посредством хроматография през колона с Biotage 40S, (за предпочитане с хексан-ТЕА 400:1, след това се промива с хексан), елуира се с 4:1 хексан/етил ацетат. Фракциите с продукта се комбинират и се изпаряват, като се получава междинното съединение,
6-(триметилкалай)фталид. (добив: 362 mg, 87 %).
Полученият по-горе калаен реактив (180 mg, 0,61 mmol) и 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4хлор-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 193Е, (223 mg, 0,61 mmol) се разтварят в сух толуен (10 ml), дегазират се с азотен поток в продължение на 5 min, въздейства им се с (Ph3P)4 Pd (34 mg) и се нагряват при кипене под обратен хладник в продължение на 1 ден. Реакцията се охлажда и директно се пречиства посредством хроматогафия през колона с Biotage 40S, елуира се с 4:1 хексан/етил ацетат. Фракциите с продукта се комбинират и се изпаряват, като се получава съединението съгласно заглавието, заедно с 4-(1,3-дихидро-1-оксо-6изобензофуранил)-изомер в съотношение 9:1. Следващи манипулации, целящи да отстранят и по-второстепенния изомер (ie хроматография, прекристализиране из етил ацетат-хексан) отпадат, (добив: 176 mg 62 %). Т.т. 237-239°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,07 (s, ЗН), 4,91 (q, J=8 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H, главен изомер),
5,33 (s, 2H, второстепенен изомер), 7,20 (dd, J=1 Hz, 7 Hz, 1H), 7,36 (d, J=8 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,79 (d, J=7 Hz, 1H), 7,92 (d, J=8 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 482 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21H|5F3N2O5S: C, 54,31; H, 3,26; N, 6,03. Намерено: C, 54,15; H, 3,12; N, 5,76.
Пример 222.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропенил)-
5- [4-(метилсулфонил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон
Суспензия от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4хлор-5 - [4-(метилсулфонил)фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон (200 mg, 0,546 mmol), получена съгласно метода на пример 193Е, в THF (27 ml) се охлажда до -78°С. Прибавя се разтвор от изопропенилмагнезиев бромид (2,8 ml, 0,5 М в THF, Aldrich). Реакцията се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на min. Реакцията се прекратява при 0°С, като се прибавя наситен разтвор на амониев хлорид и се разделя между етил ацетат и допълнително количество разтвор на амониев хло5 рид. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира при понижено налягане, като се получава червеникавокафяв твърд продукт. Суровият продукт се разтваря в метилен 10 хлорид и се адсорбира върху силикагел (2 g).
Разтворителят се отстранява при понижено налягане, адсорбираният върху силикагел се разделя на слоеве на Ecstract-Clean Cartridge® (Alltech, опаковка: 5 g силикагел) и гилзата се 15 елуира с хексан/етил ацетат степенен градиент, състоящ се от 40 ml от следващите смеси: хексан, 8:1 хексан/ацетон, 4:1,2:1 и 1:1. Фракциите, съдържащи желания продукт, се комбинират, концентрират се и след това се пре20 чистват, като се използва HPLC (Technikrom
Kromasil 50-5sil колона, 20 mm χ 25 cm). Колоната се елуира с линеен градиент, състоящ се от 30 % етил ацетат/хексан до 100 % етил ацетат при 10 ml/min в продължение на 50 min. 25 Фракциите, съдържащи съединението съгласно заглавието, се комбинират и се концентрират при понижено налягане, като се получава бледожьлт твърд продукт, (добив: 99,3 mg, 49 %). Т.т. 192-195°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13)6 30 8,03 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d,
2H, J = 17,4 Hz), 5,23 (br s, 1H), 4,84 (m, 3H),
3,11 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). MS (DCl-NH,), m/z 373 (M+H)+, m/z 390 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C16H15F3N2O3S: 35 C, 51,61; Η, 4,06; Ν, 7,52. Намерено: С, 51,72;
Н, 4,24; Ν, 7,35.
Пример 223.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-бутен-2ил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пири40 дазинон
Продуктът се получава съгласно метода на пример 222, замествайки с 1-метил-1-пропенилмагнезиев бромид, на мястото на изопропенилмагнезиев бромид, като се получава 45 смес от геометрични изомери (съотношение ~3:1), под формата на бял твърд продукт, (добив:44,8 mg, 21 %). Т.т. 175-180°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,03 (d, J=18,0 Hz, 1,5H), 8,01 (d, J = 18,0 Hz, 0,5H), 7,29 (s, 0,75H), 50 7,28 (s, 0,25H), 7,56 (d, J=17,4 1H, 1,5H), 7,51 (d, J=17,4 Hz, 0,5H), 5,55 (m, 0.75H), 5,33 (m,
0,25H), 5,86 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,12 (s,
2,25Н), 3,11 (s, 0,75Н), 2,88 (m, 2Н), 2,85 (m, 1Н), 1,27 (m, ЗН). MS (DC1-NH3), m/z 384 (M+H)+, m/z 404 (M+NH4)+, m/z 421 (M+2NH4H)+.
Аналитично изчислено за C17H17F3N2O3S: C, 52,85; H, 4,43; N, 7,25. Намерено: C, 53,16; H, 4,68; N, 6,92.
Пример 224.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-флуорбензил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
224А. 3-флуорбензил магнезиев бромид
В изсушена в сушилна колба, съдържаща малки парчета магнезиева лента (134 mg,
5,5 mmol) се поставя 3-флуорбензил бромид (613 pg, 5 mmol), след това се прибавят на капки диброметан (10 μΐ) и диетилов етер (12 ml). Забелязва се отделяне на газ, последвано от леко обратно оттичане на етера. Реакцията се разбърква, докато спре отделянето на газ, и поголямата част от магнезия се разтвори. Полученият бледожълт разтвор от 3-флуорбензилмагнезиев бромид се използува директно като изходен продукт за следващата реакция.
224В. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-флуорбензил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Суспензия от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4хлор-5-[4-(метилсул фонил )фенил]-3(2Н)-пиридазинон (200 mg, 0,546 mmol), получена съгласно метода на пример 193Е, в THF (10 ml) се охлажда до 0°С. Прибавя се разтвор на 3флуорбензил магнезиев бромид (4,0 ml, ~ 0,42 М в диетилов етер), получен по-горе. Реакцията се разбърква при 0°С в продължение на 3 h, прекратява се, като се прибави наситен разтвор на амониев хлорид, и се разделя между етил ацетат и допълнително количество разтвор на амониев хлорид. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира при понижено налягане, като се получава жълто масло. Суровият продукт се разтваря в метилен хлорид и се адсорбира върху силикагел (2 g). Разтворителят се отстранява при понижено налягане, силикагелът с адсорбирания продукт се разделя на слоеве в устройство от типа EcstractClean Cartridge® (Alltech, опаковка: 10 g силикагел) и гилзата се елуира с хексан/етил ацетат в етап с градиент, състоящ се от по 60 ml от всеки един от следващите смеси: хексан, 8:1 хексан/ацетон, 4:1, 2:1 и 1:1. Фракциите, съ държащи желания продукт, се комбинират, концентрират се и след това се пречистват, като се използва HPLC (Technikrom Kromasil 505 sil колона, 20 mm x 25 cm). Колоната се елуира c линеен градиент, състоящ се от 30 % етил ацетат/хесан до 100 % етил ацетат при 10 ml/min в продължение на 50 min. Фракциите, съдържащи съединението съгласно заглавието, се комбинират и се концентрират при понижено налягане, като се получава бледожълт твърд продукт, (добив: 130,9 mg, 54 %). Т.т. 58-62°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,07 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,47 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,76 (br d, J=15,6 Hz, 1H), 6,68 (br d, J = 18,6 Hz, 1H), 4,86 (q, J= 17,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H),
3,12 (s, 3H). MS (DC1-NH3), m/z 441 (M+H)+, m/z 458 (M+NH4)+, m/z 475 (M+2NH4-H)+.
Аналитично изчислено за C^H^F^OjS: C, 54,54; H, 3,66; N, 6,36. Намерено: C, 54,52; H, 3,81; N, 6,17.
Пример 225.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-( 1 -цикрохексенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
225 А. 1-цикрохексенилтрифлат п-бутиллитий (2,5 М в хексан, 2,20 ml,
5,50 mmol) се прибавя към разтвор на диизопропиламин (0,77 ml, 5,50 mmol) в THF (20 ml) при -78°С. Полученият бледожълт разтвор се загрява до 0°С в продължение на 30 min, след това се охлажда до -78°С. Прибавя се циклохексанон (0,52 ml, 5,00 mmol) и след това почти безцветният разтвор се загрява до 0°С в продължение на 1 h. Прибавя се N-фенилтрифлуорметан-сулфонимид (1,79 g,
5,5 mmol) като твърд продукт. Разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 12 h. След това реакционната смес се разделя между диетилов етер и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Етерният слой се промива с вода, след това със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се пречиства посредством флаш хроматография (20:1 хексан/етил адетат), като се получава трифлатаът, под формата на бледожълто масло, (добив: 0,73 g, 64
225В. 1-циклохексенилтриметилтин
Разтвор на 1-цикрохексенилтрифлат (412 mg, 1,79 mmol), получен съгласно метода на пример 225 А, и LiCl (380 mg,
8,95 mmol) в THF (9 ml) се дезоксигенира посредством продухване със струя от N2 през разтвора. Прибавят се хексаметилдитин (339 μΐ,
1,61 mmol) и тетракис(трифенил-фосфин)паладий (0) (414 mg, 0,36 mmol) и реакцията се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 12 h. Реакцията се охлажда до стайна температура и се разделя между диетилов етер и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Етерният слой се промива с вода, след това със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се разтваря в хексан (1ml) и се пълни в устройство от типа Ecstract-Clean Cartridge® (Alltech, опаковка: 10 g силикагел), което се намокря с 10 % триетиламин в хексан. Гилзата се елуира с хексан и фракциите, съдържащи трифлата, се комбинират и се концентрират при понижено налягане, като се получава 1-циклохексенилтриметилтин, под формата на безцветно масло, (добив: 150 mg, 34 %).
225С. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-( 1 -циклохексенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Разтвор на 1-циклохексенилтриметилтин (150 mg, 0,61 mmol), получен съгласно метода на пример 225В и 2-(2,2,2-трифлуоретил)4-хлор-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (172 mg, 0,47 mmol), получен съгласно метода на пример 193Е, в безводен N-метилпиролидинон (1 ml) се дезоксигенира с азот. Прибавят се дихлорбис(трифенилфосфин)паладий(П) (6,6 mg, 0,009 mmol) и [1,1’бис(трифенилфосфино)фероцен]-дихлорпаладий(П) (7,7 mg, 0,009 mmol) и реакцията се нагрява при 80°С В продължение на 16 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разделя между диетилов етер и вода. Етерният слой се промива с две допълнителни порции вода, след това със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира при понижено налягане. Суровият продукт се разтваря в ацетон (1 ml) и се адсорбира в силикагел (1 g). Разтворителят се отстранява при понижено налягане, адсорбиралият силикагел се разслоява в устройство от типа Ecstract-Clean Cartridge® (Alltech, опаковка: 10 g силикагел), и гилзата се елуира с хексан/ацетон степенен градиент, състоящ се от следните смеси: хексан (60 ml), 8:1 хексан/ ацетон (80 ml), 4:1 хексан/ацетон (150 ml).
фракциите, съдържащи желания продукт, се комбинират, концентрират се, след това се пречистват посредством HPLC (Technikrom Kromasil 60-5 sil силициев двуокис колона, 20 mm х 25 cm). Колоната се елуира с линеен градиент, състоящ се от 30 % етил ацетат/хексан до 100 % етил ацетат при 10 ml/min в продължение на 50 min. Фракциите, съдържащи съединението съгласно заглавието, се комбинират и се концентрират при понижено налягане, като се получава бледожълта пяна, (добив: 95,0 mg, 49 %). Т.т. 75-81°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,55 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 5,51 (br s, 1H), 4,83 (br q, J=16,2 Hz, 3H), 3,11 (s, 3H),
2,18 (br, 2H), 1,96 (br, 2H), 1,70-1,50 (m, 4H). MS (DC1-NH3), m/z 413 (M+H)+, m/z 430 (M+NH4)+, m/z 447 (M+2NH4-H)+.
Аналитично изчислено за C19H19F3N2O3S: C, 55,33; H, 4,64; N, 6,79. Намерено: C, 55,53;
H, 4,71; N, 6,55.
Пример 226.
2- (2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
226А. 3-флуор-4-(метилтио)бензенборна киселина
3- флуор-4-(метилтио)бензенборна киселина се получава съгласно метода на пример
I, замествайки с 4-бром-З-флуортиоанизол, на мястото на 4-бром-тиоанизол.
226В. 2-бензил-4-метокси-5-бром-3 (2Н)-пиридазинон
2- бензил-4-метокси-5-бром-3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на пример 1, замествайки с 2-бензил-4,5-ди-бром3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(2,2,2трифлуор-етил)-4,5-дибром-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с метанол, на мястото на изопропанол.
226С. 2-бензил-4-метокси-5-[3-флуор-
4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
3- флуор-4-(метилтио)бензенборна киселина и 2-бензил-4-метокси-5-бром-3(2Н)-пиридазинон се свързват съгласно метода на пример 83С, като се получава 2-бензил-4-метокси-5-[3-флуор-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)пиридазинон, под формата на жълто оцветен твърд продукт, (добив: 4,98 g, 91 %).‘Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,76 (s, 1H), 7,47 (m, 2H),
7,39-7,21 (m, 7H), 5,34 (s, 2H), 4,13 (s, 3H),
2,51 (s, 3H). MS (DC1-NH3), m/z 357 (M+H)+, m/z 374 (M+NH4)+.
226B. 3 -метил бутилмагнезиев бромид
В колба, сушена в пещ, съдържаща малки парченца магнезиева лента (134 mg,
5,5 mmol) се прибавя диетилов етер (12 ml). Прибавя се на капки 1 -бром-3-метилбутан (600 μΐ, 5 mmol), след това се прибавя диброметан (10 μΐ). Реакцията изисква слабо нагряване под обратен хладник, преди да се наблюдава отделяне на газ. Реакцията се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h и се охлажда до стайна температура. Бледосивият разтвор на 3-метилбутилмагнезиев бромид се използва в следващата реакция.
226Е. 2-бензил-4-(3-метилбутил)-5-[3флуор-4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор на 2-бензил-4-метокси-5-[3флуор-4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон (500 mg, 1,40 mmol), получен съгласно метода на пример 226С, В THF (20 ml) се охлажда до -78°С. Прибавя се на капки 3-метилбутилмагнезиев бромид (5 ml, 1,96 mmol), получен съгласно метода на пример 226D. След приключване на реакцията, реакционната смес се поставя в ледена баня. След 2,5 h реакцията се спира, като се прибави наситен разтвор на амониев хлорид. Суровата реакционна смес се разделя между етилацетат и допълнително количество разтвор на амониев хлорид. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира при понижено налягане, като се получава жълто масло, (добив: 550 mg, 99 %).'Н NMR (300 MHz, CDClj) δ 7,67 (s, IH), 7,49 (m, 2H),
7,39-7,25 (m, 4H), 7,02 (m, 2H), 5,35 (s, 2H),
2,57-2,49 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,62-1,36 (m, 3H), 0,83 (d, 6H, J=12,0 Hz). MS (DC1-NH3), m/ z 397 (M+H)+, m/z 414 (M+NH4)+. MS (DC1NH3), m/z 397 (M+H)+, m/z 414 (M+NH4)+.
226P. 4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
2-бензил-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-
4-(метилтио)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон (550 mg, 1,39 mmol), получен съгласно метода на пример 226Е се дебензилира съгласно метода на пример 11, като се получава 4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)пиридазинон, под формата на светложълт твърд продукт, (добив: 375 mg, 88 %).'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,65 (s, IH), 7,34 (dd, IH, J=16,2, 16,2 Hz), 7,11-6,98 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,65-1,37 (m, 3H), 0,83 (d, 6H, 1=12,0 Hz). MS (DC1-NH3), m/z 307 (M+H)+, m/z 324 (M+NH4)+. MS (DC1-NH3), m/ z 307 (M+H)+, m/z 324 (M+NH4)+.
226G. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон 4-(3-метилбутил)-5-[3флуор-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (375 mg, 1,23 mmol), получен съгласно пример 226F се алкилира съгласно метода на пример 20, като се получава 2-(2,2,2-трифлуоретил )-4-(3 -метил бутил)-5 - [3 -флуор-4-(метил-тио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, под формата на прозрачно масло, (добив: 331 mg, 69 %).'Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,67 (s, IH),
7,34 (dd, IH, J=16,8, 16,8 Hz), 7,11-6,98 (m, 2H), 4,82 (dd, 2H, J = 17,4, 17,4 Hz), 2,60-
2,51 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,61-1,32 (m, 3H), 0,85 (d, 6H, J=12,0 Hz). MS (DC1-NH3), m/z 389 (M+H)+, m/z 406 (M+NH4)+. MS (DC1-NH3), m/z 389 (M+H)+, m/z 406 (M+NH4)+.
226H. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)пиридазинон (331 mg, 0,85 mmol), получен съгласно пример 226G се оксидира съгласно метода на пример 5, използвайки само един еквивалент МСРВА, като се получава 2-(2,2,2трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, под формата на почти бял твърд продукт, (добив: 240 mg, 69 %).'Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (dd, IH, J=15,0, 15,0 Hz), 7,67 (s, IH), 7,37 (dd, IH, J=17,4, 3,0 IH), 7,11 (dd, IH, J = 18,6, 3,0 Hz), 4,84 (dd, 2H, J=17,4,
17,4 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 1,60-1,35 (m, 3H), 0,57 (d, 6H, J=12,0 Hz). MS (DC1NH3), m/z 405 (M+H)+, m/z 422 (M+NH4)+. MS (DCl-NHj), m/z 405 (M+H)+, m/z 422 (M+NH4)+.
2261. 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(метилсулфинил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (240 mg, 0,594 mmol), получен съгласно пример 226Н, се конвертира в сулфонамид, съгласно метода на пример 68, като се получава съединението съгласно заглавието, под формата на бял твърд продукт. (добив:109 mg,44 %). Т.т. 153-156°С. 'HNMR (300 MHz, CDClj) δ 8,07 (dd, J= 15,0, 15,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 5,14 (br s, 2H), 4,83 (q, J=18,0 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,85 (d, J = 12,6 Hz, 6H). MS (ESI (-)), m/z 420 (M-H), m/z 422 (M+NH4)+. MS (DCl-NHj), m/z 405 (M+H)+, m/ z 422 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C|7H19F4N3O3S: C, 48,45; H, 4,54; N, 9,97. Намерено: C, 48,24; H, 4,56; N, 9,80.
Пример 227.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-бензил-5-[3флуор-4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава, като 0,1 М разтвор на бензилмагнезиев хлорид в етер (0,53 ml, 0,53 mmol) се прибави към разтвор на 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлор-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (150 mg, 0,41 mmol) в THF (20 ml), получен съгласно метода на пример 193Е, при 0°С, след това сместа се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 2 h. След третиране с вода, суровият продукт се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 65:35 хексан/етил ацетат) и изкристализира из етил ацетат/хексан, като се получава бял кристален продукт. (добив:74 mg, 43 %). Т.т. 112-114OC.‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, ЗН), 3,94 (s, 2H), 4,85 (q, J=18,0 Hz, 2H), 6,99 (dd, J=7,5, 3,0 Hz, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,48 (d, J=9 Hz, 2H), 8,06 (d, J=9, 2H). MS (DCl-NHj), m/z 423 (M+H)+.
Аналитично изчислено 3aC20H17F3N2O3S: C, 56,86; H, 4,05; N, 6,63. Намерено: C, 56,60; H, 4,13; N, 6,57.
Пример 228.
2-(4-флуорфенил)-4-циклохексил-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 194С (200 mg, 0,51 mmol), в THF (8 ml), се охлажда до -78°С, и му се въздейства с циклохексилмагнезиев хлорид, 2 М разтвор в етер (0,31 ml, 0,7 mmol). Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 2 h, и след това се загрява до стайна температура, като охлаждащата баня се отстранява. Към реакционната смес се прибавя разбърквана в продължение на 2 h при стайна температура вода (50 ml), и се екстрахира с етил ацетат (50 ml). Органич ният слой се суши над MgSO4 и с концентрира във вакуум. Полученото метил сулфидно съединение се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, елуира се с 9:1 хексан/етил ацетат), като се получава желаното съединение (добив: 128 mg, 69 %). MS (DCl-NHj), т/ ζ 395 (М+Н)+, m/z 412 (M+NH4)+.
Ha метил сулфидното съединение, получено по-горе (122 mg, 0,3 mmol) в CHjClj (10 ml) при 0°С, се действа с СН,СО3Н (0,3 ml, 1 mmol). Реакцията протича напълно за 2 h. Реакционната смес се разрежда с CHjClj и се промива с наситен разтвор на NaHCO3 и солна луга, съответно. Полученият суров остатък се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, елуира се с 1:1 хексан/етил ацетат), като се получава желаното съединение (добив: 110 mg, 93 %). Т.т. 231-233°С.'Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,1 (m, ЗН), 1,6 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 7,35 (t, ЗН), 7,65 (m, 2H), 7,73 (dd, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,1 (d, 2H). MS (DC1NH3), m/z 427 (M+H)+, m/z 444 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H23FN2O3S. 0,75 H2O: C, 64,77; Η, 5,44; Ν, 6,57. Намерено: С, 62,86; Η, 5,53; Ν, 5,78.
Пример 229.
2-(4-флуорфенил)-4-(метилфенил(-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, замествайки с р-толилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 0,90 g, 39 %). Т.т. 242-244°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, ЗН), 3,25 (s, ЗН), 7,1 (t, 4H), 7,35 (t, 2H), 7,5 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,7 (dd, 2H), 7,9 (d, J=9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 435 (M+H)+, m/z 452 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S. 0,5 H2O: C, 66,34; Η, 4,41; Ν, 6,45. Намерено: С, 64,61; Η, 4,57; Ν, 6,10.
Пример 230.
2-(4-флуорфенил)-4-бензил-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, замествайки с бензилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 179 mg, 81 %). Т.т. 180-182°С.‘Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,3 (s, ЗН), 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, ЗН), 7,35 (t, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,72 (d, 2H), 8,05 (m, ЗН). MS (DC1-NH,), m/z 435 (M+H)+, m/z 452 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H19FN2O3S. 0,5 Н2О: С, 66,34; Н, 4,41; N, 6,45. Намерено: С, 66,48; Н, 4,17; N, 6,36.
Пример 231.
2-(4-флуорфенил)-4-(фенилетинил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, замествайки с фенилацетилен, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 150 mg,
55,5 %). Т.т. 203-204°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,3 (s, ЗН), 7,4 (m, 8H), 7,7 (m, 2H), 8,16 (m, 4H), 8,35 (s, 1H). MS (DCl-NHj, m/z 435 (M+H)+, m/z 452 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C25H17FN2O3S: C, 67,56; H, 3,86; N, 6,30. Намерено: C, 67,63; H, 3,86; N, 6,30.
Пример 232.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-циклохексил-5 [4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 245 mg, 80 %). Т.т. 80-83°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,1 (m, ЗН), 1,6 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), Ί,Ί (d, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,1 (d, 2H). MS (DC1NH3), m/z 445 (M+H)+, m/z 462 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H22F2N2O3S: C, 62,15; H, 4,99; N, 6,30. Намерено: C, 62,65; H, 5,25; N, 5,97.
Пример 233.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-бензил-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-( 3,4-дифлуорфенил )-4-метокси-5 -[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с бензилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 206 mg, 66 %). Т.т. 166-168°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,3 (s, ЗН), 3,9 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,8 (d, 1H),
8,05 (d, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DCl-NHj, m/z 453 (M+H)+, m/z 470 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H]9F2N2O3S: C, 63,71; H, 4,01; N, 6,19. Намерено: C, 63,53; H, 4,33; N, 5,76.
Пример 234.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазнон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с циклохексилмагнезиев хлорид, на мястото на р-толил-магнезиев бромид. (добив: 140 mg 56 %). Т.т. 190-192°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 2H), 3,25 (s, ЗН),
7,1 (s, 4H), 7,5 (m, 4H), 7,89 (m, ЗН), 8,05 (d, 2H), 8,23 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 453 (M+H)+, m/z 470 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24F2HlgN2O3S: C, 63,71; H, 4,01; N, 6,19. Намерено: C, 63,69; H, 4,29; N, 5,96.
Пример 235.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуоро-3метилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-флуоро-З-метилбензенмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид. (добив: 180 mg, 72,5 %). Т.т. 166-168°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,15 (s, ЗН),
3,25 (s, ЗН), 7,01 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,9 (m, 3H), 8,26 (s, 2H). MS (DClNHj), m/z 471 (M+H)+, m/z 488 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24F3H]7N2O3S: C, 61,27; H, 3,64; N, 5,95. Намерено: C, 61,47; H, 3,84; N, 5,67.
Пример 236.
2-(3,4-дифлуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-4-винил-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, ка80 то се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с винил магнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 85 mg,
31,8 %). Т.т. 166-168°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,15 (s, ЗН), 3,3 (s, ЗН), 5,7 (dd, 1H), 6,4 (dd, 1H), 6,7 (dd, 1H), 7,01 (m, 2H),
7,5 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (m, 3H). MS (DC1-NH3), m/z 389 (M+H)+, m/z 406 (M+NH4)+.
Пример 237.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-тиенил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 2-тиенилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 66 mg, 28 %). Т.т. 189-191°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,3 (s, ЗН), 6,95 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,85 (m, 1H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H), 8,13 (s, 3H). MS (DC1-NH3), m/z 445 (M+H)+, m/z 462 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C2IH14F2N2O3S: C, 56,75; H, 3,17; N, 6,30. Намерено: C, 56,92; H, 3,92; N, 5,79.
Пример 238.
2-(3,4-дифлуорфенил )-4-( 1 -пропинил)5 - [4-(метилсулфонил)-фенил ]-3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с метилацетиленмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 65 mg, 24 %). Т.т. 149-150°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,1 (s, ЗН), 3,3 (s, ЗН), 7,51 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,1 (m, 4H), 8,3 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 463 (M+H)+, m/z 480 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C20H14F2N2O3S. 0,25 H2O: C, 59,94; Η, 3,52; Ν, 7,00. Намере но: С, 59,49; Η, 3,63; Ν, 6,34.
Пример 239.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-ьбутил-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с t-бутилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 60 mg, 24 %). Т.т. 158-161°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,21 (s, 9H), 3,3 (s, ЗН), 7,51 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,75 (m, 4H), 8,02 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 419 (M+H)+, m/z 436 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C2|H20F2N2O3S: C, 60,27; H, 4,82; N, 6,69. Намерено: C, 60,15; H, 5,10; N, 6,39.
Пример 240.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-циклохексил5 - [4-(метилсулфонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(2,2,2трифлуоретил)-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 193Е, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон. (добив: 120 mg, 53 %). Т.т. 215-218°С. ‘HNMR (300 MHz, CDC13)6 1,1 (tt, J=9 Hz, J=4,5 Hz, 2H), 1,25 (tt, J=9 Hz, J=4,5 Hz, 2H), 1,49 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,75 (dt, J = 12 Hz, 3 Hz, 2H), 2,21 (qd, J = 9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 2,51 (tt, J=12 Hz, 3 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 4,83 (q, J=12 Hz, 2H),
7,49 (d, J=9 Hz, 2H), 7,6 (s, 1H), 8,09 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 415 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C19H21F3N2O3S: C, 55,06; H, 5,1; N, 6,75. Намерено: C, 55,08; H, 5,10; N, 6,70.
Пример 241.
2-(3-хлорфенил)-4-(3-флуорбензил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Получава се 2-(3-хлорфенил)-4-(3-флуорбензил)-5-[4-метил-тио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]81
3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 331, и замествайки с 3-флуорбензилмагнезиев хлорид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидно съединение.
Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 180 mg 55 %). Т.т. 142-143°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,14 (s, ЗН), 3,98 (s, 2H),
6,75 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,82 (br d, J=9 Hz, 1H),
6,88 (br t, J=9 Hz, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,37-
7,47 (m, 2H), 7,54 (d, J=9 Hz, 2H), 7,63 (dt, J=9 Hz, 2 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 469 (M+H)+, m/z 486 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24HlgClF2N2O3S. 0,5 H2O: C, 60,38; Η, 3,88; Ν, 5,87. Намерено: С, 60,62; Η, 3,89; Ν, 5,82.
Пример 242.
2-(4-флуорфенил)-4-(3-флуорбензил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Получава се 2-(4-флуорфенил)-4-(3-флуорбензил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 194С, и замествайки с 3-флуор-бензилмагнезиев хлорид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидно съединение.
Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 450 mg, 66,8 %). Т.т. 176-178°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,14 (s, ЗН), 3,95 (s, 2H), 6,75 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,82 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,88 (br t, J=9 Hz, 1H), 7,14-7,23 (m, 3H),
7,54 (d, J=9 Hz, 2H), 7,67 (dd, J=9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,10 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1NH3), m/z 516 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H19F2N2O5S. H2O: C, 61,28; Η, 4,04; Ν, 5,96. Намерено: С, 61,24; Η, 4,09; Ν, 5,77.
Пример 243.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-флуорбензил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Получава се 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3флуорбензил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно метода на пример 228, ка то се излиза от изходно съединение 2-(3,4дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 206Е, и замествайки с 3-флуорбензилмагнезиев хлорид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидно съединение.
Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 390 mg, 68 %). Т.т. 161-163°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 3,14 (s, ЗН), 3,95 (s, 2Н),
6,74 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,82 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,89 (br t, J=9 Hz, 1H), 7,15-7,33 (m, 2H),
7,48-7,57 (m, 1H), 7,53 (d, J=9 Hz, 2H), 7,59-
7,67 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 471 (M+H)+, m/z 488 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24HI7F3N2O3S. 0,5 H2O: C, 60,13; Η, 3,65; Ν, 5,85. Намерено: С, 60,08; Η, 3,81; Ν, 5,54.
Пример 244.
2-(3-хлорфенил)-4-(4-флуор-3-метилфенил)-5 - [4-(метил сул фонил)-фенил ]-3 (2Н)пиридазинон
2-(3 -хлорфенил)-4-(4-флуор-3 -метилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 207В, и замествайки с 4-флуор-З-метилфенил магнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидно съединение.
Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 620mg, 57 %). Т.т. 228-230°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13)6 2,20 (s, ЗН), 3,06 (s, ЗН), 6,83-6,93 (m, 2H), 7,19 (br d, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,40 (d, J=9 Hz, 2H),
7,65 (dt, J = 7 Hz, 3 Hz, 1H), 7,68 (t, J=3 Hz, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 469 (M+H)+, m/z 486 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24HlgClFN2O3S:
C, 61,54; H, 3,85; N, 5,99. Намерено: C, 61,39;
H, 3,84; N, 5,82.
Пример 245.
2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуор-3-мегилфенил)5-[4-(мегилсупфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Получава се 2-(4-флуорфенил)-4-(4флуор-3-метилфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 194С, и замествайки с 4-флуор-3-метилфенилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидно съединение.
Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 590 mg 74,4 %). Т.т. 245-247°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13)6 2,01 (s, ЗН), 3,07 (s, ЗН), 6,87 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H)8F2N2O3S. 0,5 H2O: C, 62,47; Η, 3,90; Ν, 6,08. Намерено: С, 62,11; Η, 4,11; Ν, 5,81.
Пример 246.
2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-циклохексил-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
246А. 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4,5дибромо-3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194А, замествайки с З-хлор-4-флуорфенил хидразин. НС1, на мястото на 4-флуорфенил хидразин. НС1. (добив: 9,1 g, 9 %).Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 383 (M+H)+, m/z 400 (M+NH4)+.
246B. 2-(3 -хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-бромо-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194В, замествайки с 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4,5дибромо-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2(4-флуорфенил)-4,5 -дибромо-3 (2Н)-пиридазинон. (добив: 5,6 g, 84 %).Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,32 (s, ЗН) 7,22-7,30 (m, 1H), 7,45-
7,55 (m, 1H), 7,64-7,74 (m, 1H), 7,94 (d, J=9 Hz, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 335 (M+H)+, m/z 352 (M+NH4)+.
246C. 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 6, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлор-4флуорфенил)-4-метокси-5-бром-3(2Н)-пиридазинон, вместо 2-бензил-5-метокси-4-бром3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 3-метил4-(мутилтио)бензенборна киселина, на мястото на 4-флуорбензенборна киселина, (добив:
3,2 g, 63 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,53 (s, ЗН), 4,13 (s, ЗН), 7,25 (t, J=9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (d, J=9 Hz, 1H), 7,55-
7,64 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H),
7,93 (s, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 377 (M+H)+, m/z 394 (M+NH4)+.
246D. 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-циклохексил-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, като на метоксисулфидното съединение се действа с циклохексилмагнезиев хлорид съгласно метода на пример 228, като се получава циклохексил сулфидното съединение.
246Е. 2-(3 -хлор-4-флуорфенил)-4-циклохексил-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3 (2Н)-пиридазинон
Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 150 mg, 53 %). Т.т. 180-181°С. ‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ 1,02-1,36 (m, 2H), 1,49-
1,68 (m, 4H), 1,75 (br d, J=12 Hz, 2H), 2,28 (dq, J=12 Hz, 3 Hz, 2H), 2,57 (tt, J = 12 Hz, 3 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 7,25 (t, J = 9 Hz, 2H),
7,53 (d, J=9 Hz, 1H), 7,53-7,61 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,78 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 8,12 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 461 (M+H)+, m/z 478 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за CyH^ClFNjOjS: C, 60,01; H, 4,78; N, 6,09. Намерено: C, 59,85; H, 4,97; N, 5,79.
Пример 247.
2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-флуор-3метилфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Получава се 2-(3-хлор-4-флуорфенил)4-(4-флуор-3-метил-фенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, съгласно ме83 тода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-3-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 246D, и замествайки с 4-флуор-З-метил фенилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидното съединение.
Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 118 mg, 53,7 %). Т.т. 207-208°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,21 (br s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 6,81-6,93 (m, 2H), 7,15-7,30 (m, 2H),
7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,85 (dd, J=9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,93 (d, J=9 Hz, 2H),
7,99 (s, 1H). MS (DCl-NHj), m/z 487 (M+H)+, m/z 504 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H17C1F2N2O3S. 0,25 H2O: C, 58,75; Η, 3,52; Ν, 5,72. Намерено: С, 58,74; Η, 3,60; Ν, 5,32.
Пример 248.
2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-бензил-5-[4(метил сулфонил )фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Получава се 2-(3-хлор-4-флуорфенил)4-бензил-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 246D, и замествайки с бензилмагнезиев хлорид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидното съединение.
Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 110 mg, 38,4 %). Т.т. 164-166°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,11 (s, ЗН), 3,99 (s, 2H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,17-7,28 (m, 4H), 7,53 (d, J=9 Hz, 2H), 7,59-7,66 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,82 (dd, J=6 Hz, 3 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 473 (M+H)+, m/z 490 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H|8C1F2N2O3S: C, 61,54; H, 3,85; N, 5,99. Намерено: C, 61,40; H, 3,82; N, 5,54.
Пример 249.
2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(3-флуорбензил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон
Получава се 2-(3-хлор-4-флуорфенил)4-(3-флуорбензил)-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 246D, и замествайки с
3-флуорбензилмагнезиев хлорид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидното съединение.
Метил сулфидното съединение се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 33 mg, 15 %). Т.т. 101-103°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 3,15 (s, ЗН), 3,95 (s, 2Н), 6,73 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,81 (br d, J=9 Hz, 1H), 6,88 (br t, J=9 Hz, 1H), 7,15-7,28 (m, 2H),
7,51 (d, J=9 Hz, 2H), 7,53 (ddd, J=9 Hz, 3 Hz,
1,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=6 Hz, 3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,0910 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 487 (M+H)+, m/z 504 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H17C1F2N2O3S: C, 58,75; H, 3,52; N, 5,62. Намерено: C, 58,50; H, 3,65; N, 5,29.
Пример 250.
2-(4-флуорфенил)-4-(3-флуор-4-метилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Получава се 2-(4-флуорфенил)-4-(3флуор-4-метилфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(4-флуор-фенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 194С, и замествайки с 3-флуор-4-метилфенилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидното съединение.
Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 540 mg, 73 %). Т.т. 245-248°С. 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 2,28 (br s, ЗН), 3,05 (s, ЗН), 6,83 (dd, J=9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 9 Hz, 1H),
7,18 (t, J=9 Hz, 2H), 7,41 (d, J=9 Hz, 2H), 7,65-
7,72 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 452 (M+H)+, m/z 470 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24HlgF2N2O3S:
C, 63,86; H, 3,99; N, 6,21. Намерено: C, 63,49;
H, 4,13; N, 5,98.
Пример 251.
2-(3-хлор-4-флуорфенил )-4-(3,5-дифлуор-4-метоксифенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Получава се 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-
4-(3,5-дифлуор-4-метоксифенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3 -хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 246D, и замествайки с 3,5-дифлуор-4-метоксифенилмагнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидното съединение.
Метил сулфидното съединение се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 590 mg, 65,7 %). Т.т. 195-197°С. Ή NMR (300 MHz, CDC1J δ 3,10 (s, ЗН), 6,81 (br d, J=9 Hz, 2H), 7,27 (t, J=9 Hz, 1H), 7,43 (d, J=9 Hz, 2H), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,83 (br d, J=9 Hz, 1H), 7,98 (d, J=9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (DCl-NHJ, m/z 487 (M+H)+, m/z 504 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H16C1F3N2O3S. 0,5 H2O: C, 54,44; Η, 3,12; Ν, 5,30. Намерено: С, 54,50; Η, 3,12; Ν, 5,15.
Пример 252.
2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуор-4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Получава се 2-(3-хлор-4-флуорфенил)4-(3-метилбутил)-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2(3-хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 246D, и замествайки с 1-(3метилбутил)-магнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидното съединение.
Метил сулфидното съединение се оксидира, съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 425 mg, 54,4 %). Т.т. 102-104°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,85 (d, J=9 Hz, 6H), 1,41-1,62 (m, 1H), 2,50-2,63 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 7,22-7,38 (m, 3H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,80 (br d, J=6 Hz, 1H), 8,15 (t, J=9 Hz, 1H). MS (DCl-NHJ, m/z 467 (M+H)+, m/z 484 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^ClF^OjS:
C, 56,65; H, 4,51; N, 6,01. Намерено: C, 56,25; H, 4,49; N, 6,06.
Пример 253.
2-(4-флуорфенил)-4-(3-флуорбензил)-5[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Метил сулфидното междинно съединение съгласно пример 242 се оксидира до метил сулфида с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина съгласно метода на пример 69В, като се получава съединението съгласно заглавието.
Сулфоксидът се конвертира в сулфонамида съгласно заглавието, съгласно метода на пример 68. (добив: 120 mg, 31 %). Т.т. 199202°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (s, 2H), 6,85 (br t, J=9 Hz, 2H), 6,99 (br t, J=9 Hz, 1H), 7,26 (q, J=7 Hz, 1H), 7,35 (t, J=9 Hz, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,62-7,71 (m, 4H), 7,95 (d, J=9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1-NHJ, m/z 454 (M+H)+, 471 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H17F2N3O3S: C, 60,86; H, 3,75; N, 9,27. Намерено: C, 60,99; H, 3,76; N, 9,02.
Пример 254.
2-(3,4-дифлуорфенил )-4-(фенилетинил )-
5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 232, замествайки с фенилетилмагнезиев бромид, на мястото на хлорид, (добив: 195 mg, 61 %). Т.т. 211-213°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
7,46 (m, 5H), 7,65 (m, 2H), 8,18 (t, 4H), 8,4 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 463 (M+H)+, m/z 480 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C25H16F2N2O3S: C, 64,56; H, 3,49; N, 6,06. Намерено: C, 64,49; H, 3,68; N, 5,86.
Пример 255.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(дифлуорбензил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
На 3,4-дифлуорбензил бромид (0,1 ml, 0,8 mmol) в етер (10 ml) се действа с магнезиеви стружки (19,4 mg, 0,81 mmol) и реакционната смес се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 1 h. Реакционната смес се охлажда и се прибавя към разтвор на 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (0,25 g, 0,7 mmol) в THF (10 ml) при -78°С. Реакцион ната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. Към реакционната смес се прибавя вода (50 ml) и се екстрахира с етил ацетат (50 ml). Органичният слой се суши над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Полученият суров остатък се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, елуира се с 9:1 хексан/етил ацетат), като се получават 120 mg от желания продукт и малко от изходия продукт.
На метилтио съединението (120 mg, 0,3 mmol) получено по-горе в СН2С12 (10 ml) при 0°С, се действа с СН3СО3Н (0,3 ml, 1 mmol). Реакцията протича до край в продължение на 2 h. Реакционната смес се разрежда с СН2С12 и се промива с наситен NaHCO3 и солна луга съответно. Полученият суров остатък се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, елуира се с 1:1 хексан/етил ацетат), като се получава желаният продукт, (добив: 44 mg, 13 %). Т.т. 177-179°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,3 (s, ЗН), 3,9 (s, 2H), 6,85 (m, 1H),
7,15 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,6 (m, 7H), 8,15 (m, 3H). MS (DC1-NH3), m/z 489 (M+H)+, m/z 506 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H|6F4N2O3S. 0,25 H2O: C, 59,01; Η, 3,30; Ν, 5,74. Намерено: С, 58,16; Η, 3,56; Ν, 4,51.
Пример 256.
2-(3,4-дифлуорфенил )-4-(3 -метилбутил)-
5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 233, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 1-бромо-З-метилбутан, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 198 mg, 48 %). Т.т. 55-58°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, 6H), 1,4 (m, ЗН), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, ЗН),
7,51 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (d, J=9 Hz, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,12 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H22F2N2O3S. 0,25 H2O: C, 61,10; Η, 5,13; Ν, 6,48. Намерено: С, 61,09; Η, 5,23; Ν, 6,36.
Пример 257.
2-(3 -хлор-4-флуорфенил)-4-(3 -метил бу тил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 233, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, с 2-(3-хлор4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 1бромо-3-метилбутан, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 256 mg, 88 %). Т.т. 55-58°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, 6H), 1,4 (m, ЗН), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, ЗН), 7,62 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,12 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1NH3), m/z 449 (M+H)+, m/z 466 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H22FN2O3S. 0,25 H2O: C, 58,86; Η, 4,94; Ν, 6,24. Намерено: С, 59,23; Η, 5,12; Ν, 6,00.
Пример 258.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[3-флуоро-4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 233, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-метокси-5-[3флуоро-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 1-бромо-З-метилбутан, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид. (добив: 100 mg, 20 %). Т.т. 119-121°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, 6H), 1,4 (m, ЗН), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, ЗН), 7,51 (m, 1H),
7,8 (m, 2H), 7,7,81 (m, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 451 (M+H)+, m/z 468 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H2|F3N2O3S: C, 58,66; H, 4,7; N, 6,22.
Пример 259.
2-[(4-флуор-3-(метилтио)фенил)]-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
На разбъркван разтвор на 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (315 mg, 0,69 mmol) в DMF (10 ml) при стайна температура се действа с натриев тиометоксид (51 mg, 0,7 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на
3,15 h. Реакционната смес се излива във вода (75 ml) и се екстрахира с етил ацетат. Орга86 ничният слой се промива двукратно със солна луга, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Полученият суров остатък се пречиства, като се използува флаш хроматография (SiO2, елуира се с 15:1 СН2С12:диетилов етер), като се получава желаният продукт, (добив: 30 mg, 8 %). Т.т. 105-107°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (s, ЗН), 3,23 (s, ЗН),
3,9 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,9 (d, 2H), 8,25 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 485 (M+H)+, m/z 502 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H18F2N2O3S2: C, 59,49; H, 3,74; N, 5,78.
Пример 260.
2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(трифлуорметилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
260A. 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфинил)-фенил] -3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава, като се излиза от изходно съединение 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и се оксидира сулфида, съгласно метода на пример 69В.
260В. Бис(4-(5-(2-бензил-4-(4-флуорфенил)-3(2Н)-пиридазинон)-фенил)дисулфид:
Хетерогенен разтвор от 2-бензил-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфинил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (1,0 g, 2,39 mmol) в трифлуороцетен анхидрид (10 ml, 70,8 mmol) се разбърква енергично в условия на нагряване под обратен хладник, в продължение на 2 h, при температура на банята 40-43°С. Реакционният разтвор се охлажда до 23°С, концентрира се във вакуум, и се превръща в азеотропна смес с толуен (2 х 5-7 ml). Полученото жълто-оранжево масло се изстудява до 0°С се прибавя бавно метанол/триетиламин (1:1, 6 ml), по вътрешната стена на реакционния съд, при енергично разбъркване. Прозрачният червенооранжев разтвор се разбърква в продължение на 10 min при 0°С, изстудяващата баня се отстранява, и реакционната смес се разбърква в продължение на още 1,5 h, като се загрява до 23°С. Сместа се изстудява отново до 0°С и се прибавя бавно наситен разтвор на NH4C1 (200 ml), и след това посредством достатъчно количество водна 1 М НС1, за да се регулира pH на разтвора на 1-2. Изстудяващата баня се отстранява и разтворът се разбърква в продължение на една нощ. Сместа се екстрахира с етил ацетат. Етил ацетатният разтвор се проми ва с вода и със солна луга и се концентрира във вакуум. Полученото жълто-кафяво масло (0,89 g) е смес от преобладаващият моносулфид и от желания дисулфид. Следващо енергично разбъркване на част от уровата реакционна смес (360 mg) в бензен (100 ml) с 12 (648 mg, 2,55 mmol) при 23°С в продължение на 30 min довежда до край превръщането на моносулфида до дисулфид. (Chem. Pharm. Bull., 1992, 40, 2842). На сместа се действа с 0,1 М разтвор на Na2S2O3, за да се свърже излишъкът от 12. Разтворът се екстрахира с етил ацетат и етил ацетатният слой се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в СН2С12/хексан и се концентрира във вакуум, като се получава продукта, (добив: 347 mg, 90 %, за частично превръщане). Т.т. 105-107°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,38 (s, 4H), 6,91 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 4H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 7,11-7,20 (m, 4H), 7,28-7,39 (m, 10H), 7,54 (dd, J=6,9, 1,5 Hz, 4H), 7,83 (s, 2H).
260C. 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5 - [4(трифлуорметилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Енергично разбърквана смес от бис[4{5-[2-бензил-4-(4-флуорфенил)-3(2Н)-пиридазинон]}-фенил]-дисулфид (140 mg, 0,181 mmol), калиев трифлуорацетат (55 mg, 0,361 mmol) и сулфолан (1,5 ml) се потапя в предварително загрята маслена баня на 180°С. Маслената баня се загрява, докато температурата се повиши до 210°С, и 10 min след началото на потапянето реакционният съд бързо се отстранява от маслената баня. По време на протичането на реакцията сместа се променя от безцветна и хетерогенна, до тъмна, кървавочервена и хомогенна. След като се охлади до 23°С, сместа се разрежда с етил ацетат и се промива с водна IM НС1, с вода и със солна луга. Етил ацетатният разтвор се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (флашсиликагел, етил ацетат/хексан 1:4), като се получава продукта, (добив: 17 mg, 41 %). (Tetrahedron Lett., 1996, 37, 9057). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,41 (s, 2H), 6,94 (dd, J=8,2, 8,2 Hz, 2H), 7,11-7,20 (m, 4H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,52-7,61 (m, 4H), 7,86 (s, 1H). MS (APC1+), m/z 457 (M+H)+, m/z 474 (M+NH4)+.
260О.2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4(трифлуорметил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор от 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-
5-[4-(трифлуор-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (100 mg, 0,219 mmol), 3-хлорпероксибензоена киселина (380 mg, 1,3 mmol, 5786 %) и метилен хлорид (5 ml) се довеждат до нагряване при кипене под обратен хладник при температура на банята 55°С. След 1,75 h, 3,5 h, 5 h и 6 h реакцията все още не е отишла до край, и се прибавя допълнително 3-хлорпероксибензоена киселина (380 mg, 1,3 mmol, 5786 %) на всяко от тези времена. След като реакцията протече докрай, след 7,75 h, сместа се охлажда до 23°С и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разрежда с етил ацетат и се разклаща внимателно с разтвор на NaHSO3, трикратно, в продължение на няколко минути, за да се свърже излишната 3-хлорпероксибензоена киселина. Етил ацетатният разтвор се промива последователно с наситен разтвор на Na2CO3 (Зх), с вода и със солна луга и се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (флашсиликагел, етил ацетат/метилен хлорид/хексан 1:2:7), като се получава продукта, (добив: 93 mg, 87 %). (J. Med. Chem., 1990, 33, 2569). Т.т. 80-115°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,36 (s, 2H), 7,11 (dd, J=9,0,9,0 Hz, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,29-7,46 (m, 5H), 7,66 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (APC1+), m/z 489 (M+H)+, и m/z 506 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H16F4N2O3S: C, 59,02; H, 3,30; N, 5,74. Намерено: C, 59,30; H, 3,48; N, 5,59.
Пример 261.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пирид азинон
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлоро-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пирид азинон (150 mg, 0,41 mmol), получен съгласно пример 193 Е и неопентилов алкохол (43 mg, 0,49 mmol) се разтварят в DME (2 ml) и се прибавя NaH (25 mg, 0,62 mmol, 60 % в минерално масло) при разклащане и се оставя в продължение на една нощ. Реакционната смес се потушава внимателно с наситен разтвор на NH4C1, разрежда се с етил ацетат и се екстрахира с 1 N НС1, двукратно, след това с вода, 3-кратно, и след това се суши над MgSO4. След филтриране на изсушения продукт и концентрирането му във вакуум, остатъкът се пречиства пос редством хроматография със силикагел (Biotage 40S), елуира се с 2:1 хексанетил ацетат. Фракциите с продукта се комбинират и се изпаряват, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 137 mg, 76 %). (J. Med. Chem., 1990, 33, 2569). Т.т. 145-146°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (s, 9H),
3,28 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 5,02 (q, J=9,0 Hz, 2H), 7,88 (d, J=8 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H),
8,13 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 419 (M+H)+, m/z 436 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за ClgH21F3N2O4S: C, 51,67; H, 5,06; N, 6,69. Намерено: C, 51,47; H, 5,12; N, 6,48.
Пример 262.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-метоксифенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 4-метоксифенол на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 130 mg, 54 %). Т.т. 194-195°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
2,24 (s, ЗН), 3,26 (s, ЗН), 5,00 (q, J=9,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J=8 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8 Hz, 2H),
7,37 (d, J=8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,33 (s, 1H). MS (ESI), m/z 439 (M-H)-.
Аналитично изчислено за CI9H17F3N2O4S: C, 54,79; H, 3,91; N, 6,39. Намерено: C, 55,04; H, 4,00; N,6,11.
Пример 263.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-флуоро-5трифлуорметилфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пирид азинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 2-флуоро-5-трифлуорметилфенол на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 155 mg, 89 %). Т.т. 133-135°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, ЗН), 5,03 (q, J=9 Hz, 2H), 7,10-7,53 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 2H), 7,92 (d, J=8 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 528 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C20H13F7N2O4S: C, 47,66; H, 3,09; N, 5,05. Намерено: C, 47,68; H, 2,95; N, 5,16.
Пример 264.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-цианофенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 4-цианофенол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 109 mg, 71 %). Т.т. 179-181°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
3,26 (s, ЗН), 5,02 (q, J=9 Hz, 2H), 7,25 (d, J=9 Hz, 2H), 7,81 (d, J=9 Hz, 2H), 786 (d, J=8 Hz, 2H), 8,03 (d, J=8 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 467 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C20H14F3N3O4S: C, 53,45; H, 3,14; N, 9,35. Намерено: C, 53,19; H, 3,01; N, 9,09.
Пример 265.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-пиридилокси)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 3-хидроксипиридин, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 120 mg, 69 %). Т.т. 191-193°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,26 (s, ЗН), 5,01 (q, J=9 Hz, 2H), 7,36 (dd, J=3 Hz, 8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=1 Hz, 3 Hz, 8 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H),
8,31 (dd, J=1 Hz, 5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,38 (d, J = 3 Hz, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 426 (M+H)+, m/z 443 (M+NH/.
Аналитично изчислено за ClgH14F3N3O4S: C, 50,82; H, 3,32; N, 9,88. Намерено: C, 50,95; H, 3,57; N, 9,71.
Пример 266.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-п-пропилфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пирид азинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 4-(п-пропил)фенол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 147 mg, 77 %). Т.т. 152-153°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,87 (t, J=7 Hz, 3H), 1,54 (h, J=7 Hz, 2H),
3,25 (s, 3H), 5,00 (q, J=9 Hz, 2H), 6,88 (d, J=9 Hz, 2H), 7,09 (d, J=9 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,02 (d, J=8 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 484 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C22H21F3N2O4S: C, 56,33; H, 4,54; N, 6,01. Намерено: C, 56,23; H, 4,75; N, 5,79.
Пример 267.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[4-(метилсулфонил)фенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пирид азинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, за мествайки с 4-(метилсулфонил)фенол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 115 mg, 56 %). Т.т. 212-213°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,21 (s, ЗН), 3,27 (s, ЗН), 5,03 (q, J=9 Hz, 2H), 7,31 (d, J=9 Hz, 2H), 7,83-
7,89 (m, 4H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 520 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C2(jH]7F}N2O6S2: C, 47,81; H, 3,41; N, 5,58. Намерено: C, 47,92; H, 3,18; N, 5,52.
Пример 268.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[4-фенилфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пирид азинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 4-фенилфенол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 105 mg, 51 %). Т.т. 163-165°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
3,26 (s, ЗН), 5,02 (q, J=9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (br t, J=7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,57-7,63 (m, 4H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 518 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C2JH19F3N2O4S: C, 60,00; H, 3,83; N, 5,60. Намерено: C, 60,18; H, 3,66; N, 5,52.
Пример 269.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[2-(метилтио)етокси]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 2-(метилтио)етанол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 105 mg, 61 %). Т.т. 103-105°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,01 (s, ЗН), 2,72 (t, J=7 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,03 (q, J=9 Hz, 2H), 7,91 (d, J=8 Hz, 2H), 8,04 (d, J=8 Hz, 2H),
8,15 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 423 (M+H)+, m/z 440 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C|6H|7F3N2O4S: C, 45,49; H, 4,06; N, 6,33. Намерено: C, 45,83; H, 4,11; N, 6,42.
Пример 270.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(фенилметокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с бензилов алкохол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 137 mg, 76 %).
Т.т. 121-123°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, ЗН), 5,06 (q, J=9 1H, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,27-7,81 (m, 3H), 7,76 (d, J=8 Hz, 2H), 7,98 (d, J=8 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 456 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C20H17F3N2O4S: C, 54,79; H, 3,91; N, 6,39. Намерено: C, 55,10; H, 3,91; N, 6,13.
Пример 271.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-фурилметокси)-5-[4-(метил сулфонил )фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 2-(хидроксиметил)фуран, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 101 mg, 58 %). Т.т. 113-115°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, ЗН), 5,07 (q, J=9 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,41 (dd, J=2 Hz, 3 Hz, 1H), 6,45 (d, J=4 Hz, 1H), 7,62 (d, J=2 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8 Hz, 2H), 7,97 (d, J=8 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H). MS (DC1NH3), m/z 446 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C18H15F3N2O5S: C, 50,66; H, 3,80; N, 6,21. Намерено: C, 51,02; H, 3,71; N, 6,23.
Пример 272.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[2-(3,4-диметоксифенил)етокси)]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 2-(3,4-диметоксифенил)-етанол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 118 mg, 56 %). Т.т. 133-134°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,82 (t, J=7 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H),
3,63 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,68 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,01 (q, J=9 Hz, 2H), 6,61 (dd, J=2 Hz, 8 Hz, 1H), 6,74 (d, J=2 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8 Hz, 1H),
7,74 (d, J=8 Hz, 2H), 7,93 (d, J=8 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1-NH3), m/z 530 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H23F3N2O6S: C, 53,90; H, 4,52; N, 5,47. Намерено: C, 53,87; H, 4,48; N, 5,45.
Пример 273.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[2-(4-морфолино)етокси)]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 4-(2-хидроксиетил)-морфолин, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 111 mg, 59 %). Т.т. 147-148°С. Ή NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 2,23 (m, 4H), 2,46 (t, J=5 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 4,60 (t, J=5 Hz, 2H), 5,02 (q, J=8 Hz, 2H), 7,96 (d, J=8 Hz, 2H), 8,03 (d, J=8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 462 (M + H)+.
Аналитично изчислено за C^H^FjNjOjS: C, 49,45; H, 4,81; N, 9,11. Намерено: C, 49,59; H, 4,80; N, 8,88.
Пример 274.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[2-( 1 -пиперидинил)етокси)]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 1-(2-хидроксиетил)-пиперидин на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 103 mg, 55 %). Т.т. 117-118°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (br s, 6H), 2,20 (br s, 4H),
2,41 (t, J=4 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,60 (t, J=5 Hz, 2H), 5,02 (q, J=9 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,03 (d, H=8 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 460 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C^H^FjNjO^S: C, 52,28; H, 5,26; N, 9,15. Намерено: C, 52,22; H, 5,08; N, 8,94.
Пример 275.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[4-(карбоксамидо)фетокси)]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 4-хидроксибензамид на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 50 mg, 26 %). Т.т. >250°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
3,26 (s, ЗН), 5,02 (q, J=8 Hz, 2H), 7,08 (d, J=9 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,88 (d, J=8 Hz, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,03 (d, J=8 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 468 (M+H)+, 485 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за CMH|6F3N3O5S: C, 51,39; H, 3,45; N, 8,99. Намерено: C, 51,31; H, 3,28; N, 8,77.
Пример 276.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-( 1 -инданилокси)]-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 1-инданол на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 84 mg, 44 %). Т.т. 113114°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,072,14 (m, 1H), 2,22-2,35 (m, 1H), 2,73 (dd, J=5
Hz, 7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 5,00-5,22 (m, 2H),
6,48 (dd, J=2 Hz, 6 Hz, 1H), 7,12-7,24 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,44 (d, J=8 Hz, 2H), 7,87 (d, J=8 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H). MS (DC1-NH0 m/ z 482 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за: C^H^jN^S: C, 57,19; H, 4,48; N, 5,80. Намерено: C, 57,36; H, 4,30; N, 5,78.
Пример 277.
2-(2,2,2 -трифлуоретил )-4- [4-(ацетамидо)фенокси)]-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 4-ацетамидофенол на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 45 mg, 23 %). Т.т. 215-216°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,02 (s, ЗН), 3,26 (s, ЗН), 5,02 (q, J=8 Hz, 2H), 6,61-6,65 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 2H), 7,34 (br s, 1H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,36 (s, 1H), 9,97 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 499 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21H|gF3N3O5S: C, 52,39; H, 3,77; N, 8,73. Намерено: C, 52,57; H, 4,02; N, 8,37.
Пример 278.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-метилпропокси)-5 - [4-(метилсулфонил)фенил]-3 (2H)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 2-метилпропанол на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 111 mg, 50 %). Т.т. 108-110°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,77 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,52 (sept, J = 6,4 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 4,17 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,02 (q, J=9 Hz, 2H), 7,88 (d, J=9 Hz, 2H), 8,04 (d, J=9 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). MS (DC1-NH0 m/ z 405 (M+H)+, 422 (M+NH4)+. Аналитично изчислено за C17H19F3N2O4S: C, 50,49; H, 4,74; N, 6,93. Намерено: C, 50,69; H, 4,89; N, 6,75.
Пример 279.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(1 -метил циклопропилметокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 1-метилциклопропанметанол на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 360 mg, 75,5 %). Т.т. 98-99°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,35 (dt, J=40 Hz, 5 Hz, 4H), 0,91 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,82 (q, J=8,5
Hz, 2H), 7,80 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,06 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH0 m/z 417 (M+H)+, 434 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за ClgH19F3N2O4S: C, 51,92; H, 4,60; N, 6,73. Намерено: C, 51,87; H, 4,72; N, 6,69.
Пример 280.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3,3 -диметилбутокси)-5 - [4-метилсулфонил)фенил] -3 (2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 3,3-диметил-1-бутанол, на мястото на неопентилов алкохол, (добив: 270 mg,
67,4 %). Т.т. 83-85°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,88 (s, 9H), 1,56 (t, J=8 Hz, 2H), 4,60 (t, J=8 Hz, 2H), 4,83 (q, J=8,5 Hz, 2H),
7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DC1-NH0 m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C19H23F3N2O4S: C, 52,77; H, 5,36; N, 6,48. Намерено: C, 52,95; H, 5,29; N, 6,35.
Пример 281.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-хлорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Смес от 2-бензил-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон (187 mg, 0,5 mmol), получен съгласно пример 78, р-хлорфенол (129 mg, 0,5 mmol) и NaH (60 % маслена суспензия) (40 mg, 1 mmol) в THF 125 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник при 50°С в продължение на 3 h, и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между вода и етил ацетат. Ацетатният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира (силикагел, 1:1 хексанетил ацетат), като се получава 2-бензил-4-(4хлорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]3(2Н)-пиридазинон. (добив: 200 mg, 82 %).
Горното производно се разтваря в толуен (25 ml) и му се действа с А1Вг3 (400 mg, 1,5 mmol) в продължение на 20 min при 80°С. Сместа се охлажда до стайна температура и се излива в ледена смес от 10 % лимонена киселина-етил ацетат. Органичният слой се отделя, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум, като се получава сурово дебензилирано производно. Съединението веднага се разтваря в пиридин (50 ml) и му се действа с 3,4 дифлуорбромбензен (0,17 ml, 1,5 mmol), Cu (20 mg) и K2CO3 (100 mg, 1,5 mmol) в условия на нагряване под обратен хладник , в продължение на 16 h. След като сместа се концентрира във вакуум, остатъкът се разтваря в етил ацетат и се промива с вода, с 10 % лимонена киселина и със солна луга. След пречистване посредством колонна хроматография силикагел, 1:1 хексан-етил ацетат) се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 73 mg, 30 %). Т. т. 192-194°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d*) δ 3,22 (s, ЗН), 7,13 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H). MS (APC1+ ) m/z 488 (M+H)+ и (APC1-) m/z 523 (M+Cl)-.
Пример 282.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-бромфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 281, замествайки с р-бромфенол на мястото на р-хлорфенол. (добив: 54 mg, 20 %). Т.т. 196-199°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d*) δ 3,25 (s, ЗН), 7,09 (d, J=9 Hz, 2H), 7,47 (d, J=9 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,89 (d, J=9 Hz, 2H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H), 8,41 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 533 (M+H)+ и (APC1-) m/z 569 (M+Cl)'.
Пример 283.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(циклофенилтио)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Към разтвор на NaH (26 mg, 1,1 mmol) в ацетон (30 ml) в азотна атмосфера, се прибавя на капки, със спринцовка, циклофенил меркаптан (120 ml, 1,1 mmol). Полученият разтвор се продухва с азот в продължение на 20 min, след което се прибавя наведнъж 2-(трифлуоретил)4-хлоро-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон, получен съгласно пример 193 Е, (200 mg, 0,52 mmol). Сместа се разбърква допълнително в продължение на още 20 min, докато цялото количество 4-бром пиридин се свърже. Разтворът се анализира посредством TLC (1:1, етил ацетат-Хекс). Внимателно се прибавя вода (5 ml) и реакцията се разделя между етил ацетат (125 ml) и наситен солен разтвор (50 ml). Органичният слой се промива с наситен солен разтвор (50 ml), суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. След про веждане на хроматография със силикагел 20 % етил ацетат-80 % хексан) се получава бледожълт твърд продукт, (добив: 202 mg, 83 %). Т.т. 149-151 °C. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ
1,40-1,34 (m, 2H), 1,62-1,54 (m,4H), 1,93-1,88 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,40-4,35 (m, 1H), 4,85 (q, J=8,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,4 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 432 (M+H)+, (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C|gH|9F3N2O3S: C, 49,99; H, 4,43; N, 6,48. Намерено: C, 50,15; H, 4,39; N, 6,45.
Пример 284.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-( 1H-1,2,4-триазол-3-илтио)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с 1Н-1,2,4-триазол-3-тиол, на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 164 mg, 93 %). Т.т. 197-200°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,14 (s, ЗН), 4,84 (q, J=8,l Hz, 2H),
7,41 (s, 1H), 7,68 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,00 (d, J=7,l Hz, 2H), 8,05 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 431 (M+H)+, (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C15H12F3N2O3S: C, 41,76; H, 2,80; N, 16,23. Намерено: C, 41,68; H, 2,85; N, 15,99.
Пример 285.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-фенилметилтио-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с бензил меркаптан на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 141 mg, 76 %). Т.т. 108-111°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13)6 3,01 (s, ЗН), 4,38 (s, 2H), 4,87 (q, J = Hz, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,22-7,20 (m, 5H), 7,59 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,5 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/ z 454 (M+H)+, (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за CMH17F3N2O3S, 0,75 EtOAc: C, 53,06; H, 4,45; N, 5,38. Намерено: C, 53,55; H, 4,16; N, 5,84.
Пример 286.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенилтио)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с 4-флуорфенил меркаптан, на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 184 mg, 73,5 %). Т.т. 182-185°C. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (s, 3H), 4,82 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 6,87-6,81 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H),
7,48 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,68 (s, IH), 7,93 (d, J=8,5 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 458 (M+H)+, (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за CI9H|4F4N2O3S2: C, 49,78; H, 3,08; N,6,11. Намерено: C, 49,89;
H, 3,18; N, 5,86.
Пример 287.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(циклохексилтио)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с циклохексил меркаптан на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 189 mg, 78 %). Т.т. 165-167°С. Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,28-1,17 (m,5H), 1,64-1,56 (m, ЗН),
I, 82-1,79 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,08-4,05 (m, IH), 4,86 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,67 (s, IH), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DCl/NHj) m/z 446 (M+H)+, (M + NH4)+.
Аналитично изчислено за C19H2iF3N20jS2: C, 51,11; Η, 4,74; Ν, 6,27. Намерено: С, 51,39; Н, 4,72; Ν, 5,91.
Пример 288.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-хлор-4флуорфенилтио)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с З-хлор-4-флуортиофенол на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 190 mg, 65 %). Т.т. 142-145°С. Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,18 (s, ЗН), 4,85 (q, J=8,4 Hz, 2H),
6,96 (ov. t, J=8,5 Hz, IH), 7,14-7,10 (m, IH),
7,18 (dd, J=2,l Hz, 6,5 Hz, IH), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s, IH), 7,96 (d, J=8,0 Hz, 2H). MS (Cl) m/z 493 (M + 1)+, (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C l9H,3C1F4N2O3S2. 0,25 C6H6.H2O: C, 47,36; Η, 2,92; Ν, 5,41. Намерено: С, 47,88; Η, 2,95; Ν, 5,24.
Пример 289.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2,2,2-трифлуоретилтио)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с 2,2,2-трифлуорегил меркаптан на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 175 mg, 66 %). Т.т. 155-158°С. Ή NMR (300 MHz,
CDClj) δ 3,14 (s, ЗН), 3,98 (q, J=9,8 Hz, 2H),
4,86 (q, J=8,l Hz, 2H), 7,58 (d, J=8,4 Hz, 2H),
7,75 (s, 1), 8,10 (d, J=8,4 Hz, 2H). MS (DC1NH3) m/z 446 (M + H)+, (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C15H12F6N2O3S2: C, 40,36; H, 2,71; N, 6,28. Намерено: C, 40,50; H, 2,72; N, 6,01.
Пример 290.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(третичен-бутилтио)-5 - [4-(метилсул фонил)фенил ] -3 (2H)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с третичен-бутил меркаптан на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 212 mg, 85 %). Т.т. 186-189°С. Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,25 (s, 9H), 3,13 (s, ЗН), 4,87 (q, J=8,l Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,67 (s, IH), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 420 (M+H)+, (M+Na)+.
Аналитично изчислено за C|7H19F3N2O3S2: C, 48,56; H, 4,55; N, 6,66. Намерено: C, 50,15;
H, 4,39; N, 6,45.
Пример 291.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-ацетамидофенилтио)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с 4-ацетамидотиофенол на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 100 mg, 37 %). Т.т. 191-193°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ
2,16 (s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 4,83 (q, J=8,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J=8,l Hz, 2H), 7,58 (s, IH), 7,78 (d, J=8,l Hz, 2H). MS (Cl) m/z 497 (M+H)+, (M+Na)+.
Аналитично изчислено за C21HlgF3N3O4S2 . 0,25 H2O, C6H6: С, 52,83; Н, 4,06; N, 7,70. Намерено: С, 52,97; Н, 3,85; N, 7,65.
Пример 292.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-пропилтио)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с изопропил меркаптан на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 180 mg, 81 %). Т.т. 165-167°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ
I, 17 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H), 4,33 (p, J = 6,8 Hz, IH), 4,86 (q, J=8,5 Hz, 2H), 6,59 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,68 (s, IH), 8,07 (d, J=8,l Hz,
2Н). MS (DC1-NH3) m/z 406 (M+H)+, (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C|6H17F3N2O4S2, 0,75 H2O: C, 45,76; Η, 4,4; Η, 6,67. Намерено: С, 45,91; Η, 3,98; Ν, 6,46.
Пример 293.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-метилпроп1-илтио)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 283, замествайки с 2-метил-1 -пропил меркаптан на мястото на циклопентил меркаптан. (добив: 100 mg, 83 %). Т.т. 135-138°С. Ή NMR (300 MHz, CDClj δ 0,87 (d, J=6,4 Hz, 6H), 1,67-1,60 (m, 1H), 3,00 (d, J=6,7 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 4,84 (q, J=8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 420 (M+H)+, (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C17H19F3N2O3S2: C, 48,56; H, 4,55; N, 6,66. Намерено: C, 47,86; H, 4,57; N, 6,51.
Пример 294.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-амино-5-[4(метил сулфонил )фенил]-3(2Н)-пиридазинон
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлор-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 193Е, (500 mg, 1,36 mmol) се разтваря в DMF (10 ml) и му се действа с NaN3 (100 mg, 1,5 mmol). След 2 h при стайна температура реакционната смес се разрежда с етил ацетат и се промива с вода 4-кратно, и се суши над MgSO4. След филтриране на изсушения продукт и концентриране на филтрата във вакуум, остатъкът се пречиства посредством хроматографиране със силикагел (Biotage 408), елуиран с 2:1 хексан-етил ацетат. Фракциите, съдържащи продукта, се комбинират и се изпаряват, като се получава междинното азидо съединение, 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-азидо-5[4-(метилтио)фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон. (добив: 481 mg, 95 %).
Полученото по-горе 4-азидо-съединение (39 mg, 0,105 mmol) се разтваря в THF (3 ml) и МеОН (3 ml) и се подлага на действието на излишък на NaBH4. След 15 min реакцията се спира с наситен разтвор на NH4C1, продуктът се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива с вода, 3-кратно, и се суши над MgSO4. След филтриране на сухия продукт и изпаряване на разтворителя се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 26 mg, 71 %). Т.т. > 260°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3,26 (s, ЗН), 4,93 (q, J=9 Hz, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,02 (d, J=8 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 346 (MH).
Аналитично изчислено за C13H12F3N3O3S: C, 44,96; H, 3,48; N, 12,10. Намерено: C, 44,59; H, 3,52; N, 11,93.
Пример 295.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метоксипропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Разтвор на 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4хлор-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (200 mg, 0,546 mmol), получен съгласно пример 193Е, и 3-метоксипропиламин (145 mg, 1,64 mmol) в пиридин (4 ml) се нагрява при 100°С в продължение на 16 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, смесва се със силилагел (2g) и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Адсорбиралият силикагел се разслоява над Extract-Clean Cartridge11 (Alltech, pdcking: 10 g силилагел) и гилзата се елуира с хексан/ацетон степенен градиент, състоящ се от 60 ml от всяка от следните смеси: хексан, 8:1 хексан/ ацетон, 4:1,2:1 и 1:1. Фракциите, съдържащи желания продукт, се комбинират, концентрират се и след това се пречистват посредством HPLC (ВЕТХ) (Technikrom Kromasil 60-5 sil silica column, 20 mm x 25 cm). Колоната ce елуира c линеен градиент, състоящ се от 30 % етил ацетат/хексан до 100 % етил ацетат при 10 ml/min в продължение на 50 min. Фракциите, съдържащи продукта, се комбинират и се концентрират при понижено налягане, като се получава продукт под формата на почти бели кристали, (добив: 215 mg, 95 %). Т.т. 1 ΙΟΙ 13°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,55 (d, 2H, J = 18,0 Hz), 7,48 (s, 1H), 6,57 (br t, 1H, J = 9,0 Hz), 4,81 (q, J = 17,4 Hz, 2H), 3,33 (t, J=12,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,76 (dt, J = 12,0 Hz, 12,0 Hz, 2H), 1,65 (tt, J=12,0 Hz, 12,0 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 420 (M+H)+, m/z 437 [M+NH4]+.
Аналитично изчислено за C|7H20FJN3O4S: C, 48,68; H, 4,81; N, 10,02. Намерено: C, 48,74; H, 4,69; N, 9,84.
Пример 296.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(циклопентиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с циклопентиламин, на мястото на 3-метокси-пропиламин, като се получават кафяви кристали, (добив: 195 mg, 86 %). Т.т. 134-139°С. Ή NMR (300 MHz, CDClj) δ 8,03 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,12 (br d, J=16,8 Hz, 1H), 4,79 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,33 (br m, 1H), 3,12 (s, 3H), 1,64-1,23 (br m, 8H). MS (DCl-NHj) m/z 416 (M+H)+, m/z 433 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за ClgH20F3N3O3S: C, 52,04; H, 4,85; N, 10,11. Намерено: C, 52,40; H, 4,93; N, 10,03.
Пример 297.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(циклобутиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с циклобутиламин, на мястото на 3-метокси-пропиламин, като се получава почти бял твърд продукт, (добив: 206 mg, 94 %). Т.т. 169-172°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,03 (d, J=17,4 Hz, 2H),
7,54 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,28 (br d, J=16,2 Hz, 1H), 4,81 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 1,79 (m, 4H), 1,64 (m, 1H), 1,39 (m, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 402 (M+H)+, m/z 419 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C|7HlgF3N3O3S . 0,25 CH3COCH3: C, 51,25; Η, 4,72; Ν, 10,10. Намерено: С, 51,38; Η, 4,68; Ν, 10,25.
Пример 298.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3,4-диметоксифенетиламино)-5 - [4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с 3,4-диметоксифенетиламин, на мястото на 3-метоксипропиламин, като се получава мръсно бял твърд продукт, (добив: 206 mg, 94 %). Т.т. 163165°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,75 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,50 (m, 2H),
6,16 (br d, J=ll,4 Hz, 1H), 4,79 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,91 (dt, J=12,6 Hz, 12,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J=13,8 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 529 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H24F3N3O5S: C, 54,01; H, 4,73; N, 8,21. Намерено: C, 54,30; H, 4,69; N, 8,16.
Пример 299.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(циклохексиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с циклохексиламин, на мястото на 3-метокси-пропиламин, като се получава мръсно бял твърд продукт, (добив: 103 mg, 42 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,04 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,06 (br d, J=16,28,6Hz, 1H), 4,81 (q, J=18,0Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,70 (m, 1H), 1,66-1,48 (m, 4H), 1,42 (m, 1H), 1,07 (m, 3H), 0,76 (m, 2H). MS (DC1NH3) m/z 430 (M+H)+, m/z 447 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C)9H22F3N3O3S: C, 53,14; H, 5,16; N, 9,78. Намерено: C, 52,86;
H, 5,06; N, 9,52.
Пример 300.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[2-( 1 -пиперидинил)етиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с циклопентиламин, на мястото на 3-метокси-пропиламин, като се получава мръсно бял твърд продукт, (добив: 210 mg, 84 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 6,91 (br 1H), 4,82 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,64 (br 12H), 2,32 (br 4H), 1,58 (br 6H), 1,42 (br 2H). MS (DC1-NH3) m/z 459 (M+H)+. Аналитично изчислено за C19H22F3NjOjS: C, 52,39; H, 5,50; N, 12,22. Намерено: C, 52,64; H, 5,59; N, 12,00.
Пример 301.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-тетрахидроФУРфУРиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с тетрахидрофурфуриламин, на мястото на 3-метоксипропиламин, като се получава мръсно бял твърд продукт, (добив: 150 mg, 64 %). Т.т. 128129°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,03 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 6,48 (br t, J=9,0 Hz, 1H), 4,81 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,84 (m, 3H),
I, 34 (m, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 432 (M+H)+, m/z 449 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за ClgH20F3N3O3S: С, 50,11; Н, 4,67; N, 9,74. Намерено: С, 50,25; Н, 4,68; N, 9,68.
Пример 302.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(циклопропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с циклопропилметиламин, на мястото на 3-метоксипропиламин, като се получава мръснобял твърд продукт. (добив: 130 mg, 59 %). Т.т. 145-146°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,01 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H),
6,20 (br 1H), 4,82 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,45 (br d, J=13,2 Hz, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,10 (m, 2H). MS (DC1/NH3) m/z 402 (M+H)+, m/z 419 (M + NH4)+.
Аналитично изчислено за C17HlgF3N3O3S: C, 50,87; H, 4,52; N, 10,47. Намерено: C, 51,00; H, 4,52; N, 10,44.
Пример 303.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2,3-дихидро1Н-инден-иламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с 1-инданиламин, на мястото на 3-метокси-пропиламин, като се получава мръснобял твърд продукт, (добив: 82 mg, 32 %). Т.т. 155-158°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,04 (d, J=18,0 Hz, 2H),
7,68 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,27-7,14 (m, 4H), 6,30 (br d, J=18,0, 1H), 4,81 (q, J=18,0 Hz, 2H), 4,57 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,89 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,68 (m, 1H). MS (ESI(-) m/z 462 (M-H).
Аналитично изчислено за C22H20F3N3O3S: C, 57,01; H, 4,35; N, 9,07. Намерено: C, 57,30; H, 4,45; N, 8,86.
Пример 304.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(1-пиперидинил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с пиперидин, на мястото на 3-метоксипропиламин, като се получава мръсно бял твърд продукт, (добив: 180 mg, 79 %). Т.т. 160-161°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,04 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 18,0 Hz, 2H),
4,80 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,96 (m,
4H), 1,65-1,52 (m, 6H). MS (DC1-NH3) m/z 416 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C]gH20F3N3O3S . H2O: C, 52,04; Η, 4,85; Ν, 10,11. Намерено: С, 52,21; Η, 5,02; Ν, 9,75.
Пример 305.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-хидроксипропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с 3-хидроксипропиламин, на мястото на 3-метоксипропиламин, като се получава бял твърд продукт, (добив: 109,6 mg, 50 %). Т.т. 152-154°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,48 (br, 1H), 4,79 (q, J=17,4 Hz, 2H), 3,63 (t, J=12,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,81 (dt, J=12,0 Hz, 12,0 Hz, 2H), 1,65 (tt, J = 12,0 Hz, 12,0 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 406 (M+H)+, m/z 423 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C16HlgF3N3O4S: C, 47,41; H, 4,48; N, 10,37. Намерено: C, 47,53; H, 4,33; N, 10,27.
Пример 306.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-(1Н-имидазол-1-ил)пропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с (3-аминопропил)имидазол, на мястото на 3-метоксипропиламин. Реакционната смес се концентрира до сухо и остатъкът се пречиства посредством RP-HPLC (колона от типа Rainin Dynamax С-18, големина на порите 60 А, 21,4 mm i.d.). Колоната се елуира с линеен градиент, съставен от 20 % ацетонитрил (съдържащ 0,1 % TFA)/80 % вода (съдържаща 0,1 % TFA) до 100 % ацетонитрил (съдържащ 0,1 % TFA) при 15 ml/min в продължение на 70 min. Пикът, съответстващ на съединението съгласно заглавието, се събира и се лиофилизира, като се получава жълто-кафява хигроскопична пяна, (добив: 70,2 mg, 28 %). Т.т. 152154°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (br s, 1H), 7,97 (d, J=16,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J=16,2 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (d, J=15,0 Hz, 2H), 6,99 (br t, 1H, J = 13,2 Hz), 4,97 (dt, J = 18,0 Hz, 18,0 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 1,81 (tt, J=13,2 Hz, 13,2 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 456 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C19H20F3N5O3S . 1,4 CF3COOH: С, 42,57; Н, 3,51; N, 11,39. Намерено: С, 42,78; Н, 3,58; N, 11,24.
Пример 307.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2Я-хидроксипропиламино)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с (R)-(-)-2пропиламин, на мястото на 3-метоксипропиламин, като се получава мръснобял твърд продукт. (добив: 109,6 mg, 50 %). Т.т. 140-142°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,04 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H),
6,42 (br, 1H), 4,79 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,02 (d, J=12,0 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 406 (M+H)+, m/z 423 (M+NHJ’.
Аналитично изчислено за C16H18F3N3O4S: C, 47,41; H, 4,48; N, 10,37. Намерено: C, 47,56; H, 4,41; N, 10,25.
Пример 308.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-цианоетиламино)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 295, замествайки с 1-цианоетиламин, на мястото на 3-метоксипропиламин, като се получава мръснобял твърд продукт, (добив: 27 mg, 12 %). Т.т. 172-174°С. ’HNMR (300 MHz, CDC13) δ 8,09 (d, J = 18,0 Hz, 2H),
7,63 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,08 (br t, 1H), 4,87 (q, >18,0 Hz, 2H), 3,17 (dt, J =
13,2 Hz, 13,2 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,39 (t, >13,2 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 418 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C16H15F3N4O3S: C, 48,00; H, 3,78; N, 13,99. Намерено: C, 48,28; H, 3,77; N, 13,80.
Пример 309.
2-(2,2,2 -трифлуоретил)-4~(4-цианоанилино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Суспензия от 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (300 mg, 0,820 mmol), получено съгласно метода на пример 193Е, 4-аминобензонитрил (290 mg, 2,46 mmol) и сребърен оксид (760 mg, 3,28 mmol) в пиридин (1,5 ml) се разбърква при 80°С в продължение на 24 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, адсорбира се върху силилагел (2 g) и разтворителят се отстранява при пониже но налягане. Адсорбиралият силикагел се разслоява в устройство от типа Extract-Clean Cartridge1* (Alltech, packing: 10 g силикагел) и гилзата се елуира с хексан/ацетон степенен градиент, съдържащ по 60 ml от всяка от следващите смеси: хексан, 8:1 хексан/ацетон, 4:1, 2:1 и 1:1. Фракциите, съдържащи желания продукт, се комбинират, концентрират се и след това се пречистват посредством HPLC (ВЕТХ) (Technikrom Kromasil 60-5sil silica column, 20 mm x 25 cm). Колоната се елуира c линеен градиент, състоящ се от 30 % етил ацетат/хексан до 100 % етил ацетат при 10 ml/min в продължение на 50 min. Фракциите, съдържащи продукта, се комбинират и се концентрират при понижено налягане, като се получава съединението, под формата на жълто-кафяв твърд продукт, (добив: 149,9 mg, 41 %). Т.т. > 230°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (d, >17,4 Hz, 2H), 7,43 (d, >16,8 Hz, 2H), 7,32 (d, >18,0 Hz, 2H), 6,78 (d, >18,0 Hz, 2H), 5,06 (q, >18,0 Hz, 2H),
3,13 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,02 (d, J = 12,0 Hz, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 466 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C20H15F3N4O3S: C, 53,57; H, 3,37; N, 12,49. Намерено: C, 53,47; H, 3,49; N, 12,35.
Пример 310.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-[3-метокси-5(трифлуорметил)анилино]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 309, замествайки с 3-метокси5-(трифлуорметил)анилин, на мястото на 4аминобензонитрил, като се получава кафявочервен твърд продукт, (добив: 226,5 mg, 80 %). Т.т. 206-208°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ
7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,71 (d, >18,0 Hz, 2H), 7,28 (d, >17,4 Hz, 2H), 6,61 (br s, 1H),
6,46 (br s, 1H), 6,31 (br s, 1H), 4,90 (q, >17,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,94 (s, 3H). MS (DC1NH3) m/z 539 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21H|7F6N3O4S: C, 48,37; H, 3,29; N, 8,06. Намерено: C, 48,60; H, 3,33; N, 7,94.
Пример 311.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-анилино-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 309, замествайки с анилин, на мястото на 4-аминобензонитрил, като се получава кафяво-червен твърд продукт, (добив:
mg, 53 %). Т.т. 154-156°C. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,89 (br s, 1H), 7,72 (s, 1H),
7,62 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,96-7,82 (m, 3H), 6,61 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 4,90 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 424 (M+H)+, m/z 441 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C19H16F3N3O3S: C, 53,90; H, 3,81; N, 9,92. Намерено: C, 53,87; H, 3,73; N, 9,89.
Пример 312.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2,5-диметоксифениламино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 309, замествайки с 2,5-диметоксианилин, на мястото на 4-аминобензонитрил, като се получава кафяво-червен твърд продукт, (добив: 140 mg, 53 %). Т.т. 95-96°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,78 (br s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J=18,0 Hz, 2H), 6,54 (d, J=18,0 Hz, 2H), 6,38 (dd, J=6 Hz, 18,0 Hz, 1H), 4,89 (q, J=18,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 484 (M+H)+, m/z 501 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21H20F3N3O5S: C, 52,17; H, 4,17; N, 8,69. Намерено: C, 52,47; H, 4,17; N, 8,43.
Пример 313.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-флуоранилино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 309, замествайки с 3-флуоранилин, на мястото на 4-аминобензонитрил, като се получава кафяво-червен твърд продукт, (добив: 151,3 mg, 42 %). Т.т. 156-158°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,18 (s, 1H), 7,62 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J=17,4 Hz, 2H), 6,88 (dd, J=15,0 Hz, 15,0 Hz, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 5,04 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 442 (M+H)+ , m/z 459 (M+NH4)+, m/z 476 (M+2NH4-H)+.
Аналитично изчислено за CI9H)5F4N3O3S . 0,5 CH3COCH3: C, 52,33; Η, 3,85; Ν, 8,93. Намерено: С, 52,51; Η, 3,58; Ν, 8,81.
Пример 314.
2-(2,2,2-трифлуоретил )-4-(2,4-дифлуоранилино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 309, замествайки с 2,4-дифлуоранилин, на мястото на 4-аминобензонитрил, като се получава кафяво-червен твърд продукт. (добив: 63,1 mg, 17 %). Т.т. 170-175°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,00 (s, 1H),
7,80 (s, 1H), 7,57 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,05 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 460 (M+H)+, m/z 477 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C19H14FsN3O3S: C, 49,68; H, 3,07; N, 9,15. Намерено: C, 50,00; H, 2,95; N, 9,10.
Пример 315.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2,3,5-трифлуоранилино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 309, замествайки с 2,3,5-трифлуоранилин, на мястото на 4-аминобензонитрил, като се получава бледоморав твърд продукт. (добив: 85,3 mg, 22 %). Т.т. 190-194°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,27 (s, 1H),
7,90 (s, 1H), 7,70 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J=17,4 Hz, 2H), 7,03 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,06 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 495 (M + H)+.
Аналитично изчислено за C19H13F6N3O3S: C, 47,80; H, 2,74; N, 8,80. Намерено: C, 47,51; H, 2,55; N, 8,63.
Пример 316.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуоранилино)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението се получава съгласно метода на пример 309, замествайки с 4-флуоранилин, на мястото на 4-аминобензонитрил, като се получава кафяво-червеникав твърд продукт. (добив: 15,8 mg, 4 %). Т.т. 158-160°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,80 (br s, 1H),
7,69 (s, 1H), 7,65 (d, J=18,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J=18,0 Hz, 2H), 6,63 (d, J=3,6 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H), 4,89 (q, J=17,4 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 459 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C19H)5F4N3O3S . 1,25 H2O: C, 49,19; Η, 3,80; Ν, 9,05. Намерено: С, 59,57; Η, 3,53; Ν, 8,70.
Пример 317.
2-бензил-4-(3-тиенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
2-бензил-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 78 (150 mg, 0,4 mmol), тиофен-
3-борна киселина (66,5 mg, 0,52 mmol), CsF (145,8 mg, 0,96 mmol) и тетракис-(трифенил98 фосфин)-паладий (0) (13,9 mg, 0,012 mmol) в DME (25 ml) се разбъркват в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 6 h. TLC (1 СН2С12: 1 хексан : 1,5 етилацетат) показва, че всичките изходни продукти са употребени. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се разделя между вода и етил ацетат. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се пречиства посредством колона със силикагел (0,5 : 2,5 : 0,5 СН2С12: хексан : етил ацетат). Получава се жълт прахообразен продукт, (добив: 50 mg, 31 %). Т.т. 158-160°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, ЗН), 5,41 (s, 2H), 6,72 (dd, J=1,5 Hz, 9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=3 Hz, 3 Hz, 1H), 7,3-7,45 (m, 5H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,92 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 423 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C22H|8N2O3S . 0,5 H2O: C, 6,23; Η, 4,43; Ν, 6,49. Намерено: С, 61,29; Η, 4,40; Ν, 6,16.
Пример 318.
2-бензил-4-(2-бензофуранил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 317, замествайки с 2-бензофуранборна киселина 3тиофенборна киселина, (добив: 46 mg, 25 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,13 (s, ЗН), 5,5 (s, 2H), 6,85-6,92 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H),
7,3-7,42 (m, 3H), 7,45-7,7 (m, 5H), 7,79 (s, 1H), 8,0 (d, J=9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 457 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C,.H,nN,O.S .
20 2 4
Н2О: C, 65,80; Η, 4,67; Ν, 5,90. Намерено: С, 65,44; Η, 4,42; Ν, 6,14.
Пример 319.
2-бензил-4-(21,3-дихидро-1 -оксо-5-изобензофуранил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 221, замествайки с 2-бензил-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 78, на мястото на 2-(2,2,2трифлуоретил)-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 112 mg, 44 %). Т.т. >250°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,20 (s, ЗН), 5,34 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,30-7,44 (m, 6H), 7,48 (d, J=8 Hz, 2H),
7,57 (s, 1H), 7,73 (d, J=8 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^NjOjS: C, 65,46; H, 4,33; N, 5,87. Намерено: C, 65,56; H, 4,48; N, 5,75.
Пример 320.
2-бензил-4-(5-хлоро-2-тиенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 317, замествайки с 4-хлоро-2-тиофенборна киселина, на мястото на 3-трифлуортиофенборна киселина. (добив: 21 mg, 17 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,15 (s, ЗН), 5,45 (s, 2H), 6,51 (d, J=4,5 Hz, 1H), 6,7 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,3-
7,4 (m, 3H), 7,5 = 7,6 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,05 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 457 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за ClgH15ClN2O3S: C, 57,68; H, 4,03; N, 7,47. Намерено: C, 57,61; H, 3,84; N, 7,14.
Пример 321.
2-бензил-4-(3-нитрофенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 317, замествайки с 3-нитробензенборна киселина, на мястото на 3-тиофенборна киселина, (добив: 20 mg, 11 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,0 (s, ЗН), 5,93 (s, 2H), 7,6-7,8 (m, 9H), 7,8 (t, J=4,5 Hz, 3H), 8,04 (s, 1H), 8,15 (m, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 462 (M + H)+.
Аналитично изчислено за C24H19N3O5S . 0,75 H2O: C, 60,68; Η, 4,35; Ν, 8,84. Намерено: С, 60,99; Η, 3,97; Ν, 8,35.
Пример 322.
2-бензил-4-(4-винилфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 317, замествайки с 4-винилбензенборна киселина, на мястото на 3-тиофенборна киселина, (добив: 40 mg, 23 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 5,28 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 5,74 (d, J = 18 Hz, 1H), 6,65 (d, J=1.2 Hz, 18 Hz, 1H), 7,1-7,6 (m, 11H), 7,83 (d, J = 3 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 443 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C^H^NjOjS: C,
70,57; H, 5,01; N, 6,33. Намерено: C, 70,34; H,
4,67; N, 5,97.
Пример 323.
2-бензил-4-(4-трифлуорметилфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 317, замествайки с 4-(трифлуорметил)-бензенборна киселина, на мястото на 3-тиофенборна киселина. (добив: 101 mg, 52 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) 8 3,05 (s, ЗН), 5,42 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,55-7,6 (m, 3H), 7,85 (s, 2H), 7,9 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 485 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C25H19F3N2O3S . 0,25 H2O: C, 61,41; Η, 4,01; Ν, 5,72. Намерено: С, 61,26; Η, 4,01; Ν, 5,35.
Пример 324.
2-бензил-4-(2-метоксифенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 317, замествайки с 2-метоксибензенборна киселина, на мястото на 3-тиофенборна киселина, (добив: 75 mg, 42 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,01 (s, ЗН), 3,5 (s, ЗН), 5,40 (dd, J=12 Hz, 18 Hz, 2H), 6,76 (d, J=9 Hz, 1H), 6,85-6,95 (m, 1H), 7,09 (dd, J=l,5 Hz, 9 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 6H), 7,55 (dd, J=l,5 Hz, 9Hz, 2H), 7,82 (d, J=9 Hz, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 447 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C2JH20N2O4S . 0,5 H2O: C, 65,91; Η, 5,08; Ν, 6,14. Намерено: С, 65,86; Η, 5,08; Ν, 5,58.
Пример 325.
2-бензил-4-(3,4-диметилфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
2-бензил-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (150 mg, 0,4 mmol), получен съгласно пример 78 се разтваря в DME (10 ml) и се нагрява при кипене под обратен хладник с 3,4-диметилбензенборна киселина, в присъствие на CsF (146 mg, 0,96 mmol) и тетракис(трифенилфосфин)паладий (0) (14 mg, 0,012 mmol) в продължение на 6 h. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етил ацетат (100 ml). Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се изпарява във вакуум. Съединението се пречиства през колона със силикагел, елуира на с 30 % етил ацетат в пентан, като се получава желаното съединение, (добив: 100 mg, 56 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,15, 2,20 (2s, ЗН), 2,25, 2,30 (2s, ЗН), 3,05, 3,08 (2s, ЗН),
5,35, 5,40 (2s, 2H), 6,60-7,1 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,42-7,60 (m, 2H), 7,70-8,02 (m, 4H). MS (DC1-NH3) m/z 445 (M+H)+. Аналитично изчислено за C26H24N2O3S . H2O: C, 67,51; Η, 5,66; Ν, 6,05. Намерено: С, 67,45; Η, 5,56; Ν, 5,85.
Пример 326.
2-бензил-4-(3-флуоро-4-метоксифенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 325, замествайки с З-флуоро-4-метоксибензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 35 mg, 19 %). ‘HNMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 3,85 (s, ЗН), 5,3, 5,4 (2s, 2Н), 6,75-7,03 (m, ЗН), 7,3-7,40 (m, 5Н), 7,4-7,55 (dd, J=l,5 Hz; 7,5 Hz, 2H), 7,8-7,95 (m, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C2JH2|N2O4S. 0,25 H2O: C, 64,02; Η, 4,62; Ν, 5,97. Намерено: С, 63,93; Η, 4,54; Ν, 5,43.
Пример 327.
2-бензил-4-[3-(2-метоксипиридил)]-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 325, замествайки с 2-метокси-З-пиридилборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина, (добив: 35 mg, 19 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 3,58 (s, ЗН), 5,4 (dd, J=15 Hz, 18 Hz, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,28-
7,40 (m, 5H), 7,5-7,6 (dd, J = 1,5 Hz; 7,5 Hz, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, J=18 Hz, 2H), 8,15 (br s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 448 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C^H^jN^S: C, 64,42; H, 4,73; N, 9,39. Намерено: C, 64,17; H, 5,11; N, 9,04.
Пример 328.
2-бензил-4-(3 -етоксифенил)-5 -[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 325, замествайки с 3-етоксибензенборна киселина, на мястото на 3,4-диметилбензенборна киселина. (добив: 115 mg, 67 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,31 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H),
3,89 (q, J=7,5 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,65 (d, J=9 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 6,8 (dd, J = 1,5 Hz, 9 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 9 Hz, 1H),
100
7,3-7,4 (m, 5H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,85 (d, J=9 Hz, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 461 (M + H)+.
Аналитично изчислено за C26H24N2O4S . 0,5 H2O: C, 66,50; Η, 5,36; Ν, 5,96. Намерено: С, 66,39; Η, 5,02; Ν, 5,77.
Пример 329.
2-бензил-4-(4-флуорбензил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
329А. 2-бензил-4,5-дибромо-3(2Н)-пирид азинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194А, замествайки с бензил хидразин хидрохлорид, на мястото на 4-флуорфенил хидразин хидрохлорид. (добив: 7,86 mg, 60 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,27 (s, 2H), 7,26-7,41 (m, 5H), 8,19 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 345 (M + H)+, 362 (M+H)+.
329B. 2-бензил-5-бромо-4-метокси3 (2Н)-пирид азинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода, описан в пример 194В, замествайки с 2-бензил-4,5-дибромо3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4,5-дибромо-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 2,877 mg, 85 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,14 (s, ЗН), 5,23 (s, 2H), 7,26-
7,38 (m, 5H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 295 (M+H)+, 312 (M+NH4)+.
329C. 2-бензил-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода, описан в пример 6, замествайки с 2-бензил-4-метокси-5-бромо3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-
4-метокси-5-бромо-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 3,705 g). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
2,52 (s, ЗН), 3,99 (s, ЗН), 5,28 (s, 2H), 7,26-
7,41 (m, 7H), 7,55 (m, 2H), 8,0, (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 339 (M+H)+, 356 (M+NH4)+.
329D. 2-бензил-4-(4-флуорбензил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 233, замествайки с 4-флуорбензил магнезиев хлорид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, а2-бензил-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон се замества, на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон.
329С. 2-бензил-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пирид азинон
Сулфидното съединение от пример 329D) се оксидира до метил сулфонилното съединение съгласно метода на пример 10. Т.т. 186-189°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
3,27 (s, ЗН), 3,83 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,947,05 (m, 4H), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,67 (m, 2H),
7,94 (s, 1H), 8,03 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C2JH21FN2O3S: C, 66,95; H, 4,72; N, 6,25. Намерено: C, 66,68; H, 4,75; N, 6,14.
Пример 330.
2-(третичен-бутил)-4-(3-метилбутокси)-
5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
ЗЗОА. 2-(третичен-бутил)-4,5-дихлоро3(2Н)-пиридазинон
Разтвор от мукохлорна киселина (33,8 g, 200 mmol) и третичен-бутилхидразин хидрохлорид (24,9 g, 200 mmol) в метанол (400 ml) се разбърква в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на една нощ. Метанолът се отстранява под вакуум и остатъкът се разделя между етер и вода. Органичният слой се суши над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 100 % хексан). Фракциите, съдържащи продукта, се събират заедно и съединението съгласно заглавието изкристализира из етер/хексан. (добив 10,0 g, 22,6 %). Т.т. 63-64°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,65 (s, 9H), 7,73 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 221 (M + H)+, 238 (M + NH4)+.
ЗЗОВ. 2-(третичен-бутил)-4-(3-метилбутокси)-5-хлоро-3(2Н)-пиридазинон
Ha разбъркван при стайна температура разтвор от 3-метил-1-бутанол (0,5 ml, 4,52 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) се действа с 60 % маслена суспензия на натриев хидрид (0,24 g, 5,88 mmol). След 5 min отделянето на газ водород затихва, и тогава се прибавя дихлоро-междинното съединение съгласно пример ЗЗОА (1,0 g, 4,5 2mmol), и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 20 h. Реакцията се потушава с 10 % воден разтвор на лимонена киселина и се екстрахира с етил ацетат. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 100 % хек
101 сан). Съединението съгласно заглавието се получава под формата на бледожълто масло, (добив 0,7 g, 56,7 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,63 (s, 9H), 1,64 (q, J=6 Hz, 2H), 1,85 (нонет, J=6 Hz, 1H), 4,49 (t, J=6 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 273 (M+H)+, 290 (M+NH4)+.
ЗЗОС. 2-(третичен-бутил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор от междинното съединение съгласно пример ЗЗОВ (700 mg, 2,57 mmol), 4(метилтио)бензинборна киселина (560 mg, 3,34 mmol), цезиев карбонат (2,17 g, 6,67 mmol) и тетракис-(трифенилфосфин)паладий (0) (210 mg, 0,18 mmol) в диметоксиетан (40 ml) се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h. След това нагревателят се отстранява, и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 64 h. Реакционната смес се филтрира и филтратът се концентрира във вакуум, като се получава кафяво масло. Това масло се пречиства двукратно посредством колонна хроматография (силикагел, 97:3 хексан/етил ацетат, след това 96:4 хексан/етил ацетат), като се получава полутвърд продукт, (добив 270 mg, 29,2 %). Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,81 (d, J=6 Hz, 6H), 1,49 (q, J=6 Hz, 2H), 1,63 (нонет, J = 6 Hz, 1H), 1,69 (s, 9H),
2,52 (s, 3H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 361 (M+H)+.
330D. 2-(третичен-бутил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4-(метил сулфонил )фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(третичен-бутил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 188 mg,
63,9 %). Т.т. 138-139°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,81 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,48 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,48-1,68 (m, 1H), 1,69 (s, 9H), 3,10 (s, 3H), 4,38 (t, J=6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,03 (d, J=9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 393 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C20H2gN2O4S: C, 61,20; H, 7,19; N, 7,14. Намерено: C, 61,13; H, 7,23; N, 6,89.
Пример 331.
2-(3-хлорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-метокси-5-[4(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 207С), на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5 -[4-(метилтио)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон. (добив 3,31 g, 96 %). Т.т. 112-124°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (m, ЗН), 4,10 (m, ЗН), 7,52-7,65 (m, ЗН), 7,75 (m, 1H),
7,90 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 391 (M+H)+, 408 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C18H15C1N2O4S . 0,25 H2O: C, 54,68; Η, 3,95; Ν, 7,08. Намерено: С, 54,59; Η, 3,65; Ν, 6,98.
Пример 332.
2-(3 -хлорфенил )-4-хидрокси-5 - [4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Суспензия от 2-(3-хлорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (6,26 g, 16 mmol) в 5 % NaOH (54 ml) диоксан (39,4 ml) се нагрява при кипене под обратен хладник и се разбърква в продължение на 1,5 h. С напредване на реакцията разтворът става оранжев и хомогенен. Сместа се охлажда и се излива в IN НС1, при непрекъснато разбъркване. Полученият бял твърд продукт се филтрира и се промива с Н2О и се оставя да се суши в продължение на една нощ. Сухият продукт се извлича в СН2С12 и се превръща в азеотропна смес с толуен, за да се отстрани всякаква остатъчна Н2О, като се получава желаното съединение, под формата на бял твърд продукт, (добив 6,79 g, > 100 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, ЗН), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,03 (m, 4H), 8,24 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 377 (M+H)+, 396 (M+NH4)+.
Пример 333.
2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
При 0°С, към разтвор на 2-(3-хлорфенил)-4-хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 332, (6,79 g, 16 mmol) в пиридин (160 ml) се прибавя р-толуенсулфонил хлорид (3,06 g, 16 mmol). Разтворът се оставя да се загрее бавно до стайна температура при разбъркване в азотна атмосфера. След 2,5 h сместа се излива в Н2О при непрекъснато разбъркване. Полученият мръснобял твърд продукт се филтрира, промива се с Н2О и се суши, като се по
102 лучава желаното съединение, (добив 6,26 g, 79 %). Т.т. 198-200°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, ЗН), 3,28 (s, ЗН), 7,20 (m, 2H), 7,52-7,64 (Μ, 5Η), 7,70 (m, ЗН), 7,89 (m, 2H), 8,32 (s, 1H). MS APC1+ 531 (M+H)+, 548 (M+H2O)+, APCI 493 (M+35) .
Аналитично изчислено за C24H19C1N2O6S2: C, 54,29; H, 3,61; N, 5,28. Намерено: C, 54,55; H, 3,46; N, 5,57.
Пример 334.
2-(3-хлорфенил)-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Разтвор на 2-(3-хлорфенил)-4-хидрокси-5 - [4-(метилсулфонил )фенил] -3 (2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 332, в РОС13 се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 3 h в азотна атмосфера. Сместа се охлажда до стайна температура и се излива върху лед при непрекъснато разбъркване. Полученият бял твърд продукт се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните органични слоеве се промиват с Н2О, сушат се над MgSO4 и се концентрират до твърд продукт. Суровият продукт се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, елуира се с 1:1 етил ацетат/ хексан), като се получава желаното съединение. (добив 0,151 g, 29 %). Т.т. 203-204°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,29-3,36 (ЗН, блокиран от Н2О), 7,60 (т, ЗН), 7,76 (т, 1Н),
7,92 (т, 2Н), 8,14 (т, 2Н), 8,25 (s, 1Н). MS (DC1-NH3) m/z 395 (М+Н)+, 412 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C|7H12C12N2O3S: С, 51,66; Н, 3,06; N, 7,09. Намерено: С, 51,67; Н, 3,03; N, 6,93.
Пример 335.
2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Към разбърквана суспензия от 2-(3хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получена съгласно пример 333 (0,175 g, 0,33 mmol) в THF (3,3 ml) се прибавя изобутанол (0,03 ml, 0,33 mmol) и NaOH (0,132 g, 0,33 mmol). Полученият разтвор се разбърква в азотна атмосфера в продължение на 1 h. Реакционната смес се излива в Н2О и се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните органични слоеве се сушат над MgSO4 и се концентрират във вакуум. Суровият твърд продукт се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, 2:1 хексан/етил ацетат), като се получава желаното съедине ние. (добив 0,1088 g, 76 %). Т.т. 166-169°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, J=6 Hz, 6H), 1,84 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,20 (d, J = 6 Hz, 6H), 7,51-7,63 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21H21C1N2O4S: C, 57,07; H, 5,01; N, 6,33. Намерено: C, 57,06; H, 4,78; N, 6,13.
Пример 336.
2-(3-хлорфенил)-4-0-бутокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с t-бутанол на мястото на изобутанол. (добив 0,093 g, 66 %). Т.т. 232-235°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9H),
3,30 (s, ЗН), 7,52-7,64 (m, ЗН), 7,74 (m, 1H),
7,92 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C21H2IC1N2O4S: C, 58,26; H, 4,89; N, 6,47. Намерено: C, 58,21;
H, 4,88; N, 6,28.
Пример 337.
2-(3-хлорфенил)-4-(циклохексилокси)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с циклохексанол на мястото на изобутанол. (добив 0,139 g, 92 %). полутвърдо; Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,09-1,50 (m, 6H),
I, 57 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 3,13 (s, ЗН), 5,19 (m, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,07 (m, 2H). MS APCI- 458 (M)’, 493 (M + 35)'.
Аналитично изчислено за C23H23C1N2O4S . 0,25 H2O: C, 59,60; Η, 5,11; Ν, 6,04. Намерено: С, 59,48; Η, 4,86; Ν, 5,88.
Пример 338.
2-(3-хлорфенил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с неопентилов алкохол на мястото на изобутанол. (добив 0,109 g, 74 %). Т.т. 151153°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (s, 9H), 3,29 (s, ЗН), 4,10 (s, 2H), 7,52-7,64 (m, ЗН), 7,76 (m, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 447 (M + H)+, 464 (M+NH/.
103
Аналитично изчислено за C22H23C1N2O4S: С, 59,12; Н, 5,19; N, 6,27. Намерено: С, 59,40; Н, 5,31; N, 5,99.
Пример 339.
2-(3-хлорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5[4-(метилсулфонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с З-метил-1-бутанол на мястото на изобутанол. (добив 0,229 g, 80,5 %). Т.т. 134135°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,42-1,64 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,43 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,52-7,65 (m, 3H),
7,76 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H23C1N2O4S: C, 59,12; H, 5,19; N, 6,27. Намерено: C, 58,91; H, 5,12; N, 6,01.
Пример 340.
2-(3-хлорфенил)-4-(3-октин-1 -илокси)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с З-октин-1-ол на мястото на изобутанол. (добив 0,128 g, 77 %). Масло. ‘Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,88 (m, ЗН), 1,25-1,44 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 4,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,92 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 485 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C25H25C1N2O4S: C, 61,94; H, 5,20; N, 5,78. Намерено: C, 61,82; H, 4,99; N, 5,57.
Пример 341.
2-(3-хлорфенил)-4-[2-(диметиламино)етокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с Н,Н-(диметил)етамин на мястото на изобутанол. (добив 0,111 g, 75 %). Т.т. 1 ΙΟΙ 13°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (bs, 6H), 2,68 (bs, 6H), 4,68 (t, J = 5 Hz, 2H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,68 (m, 1H),
7,89 (m, 2H), 8,07 (m, 2H). MS (DC1-NHJ m/z 448 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C21H22C1N3O4S . 0,50 H2O: C, 55,19; Η, 5,07; Ν, 9,19. Намерено: С, 55,24; Η, 4,97; Ν, 9,07.
Пример 342.
2-(3 -хлорфенил)-4- [2-метил-1-(1 -метилетил)пропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2,4-диметил-З-пентанол на мястото на изобутанол. (добив 0,075 g, 48 %). Полутвърдо. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (m, 12H), 1,78-1,92 (m, J=6 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 5,40 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,17 (m, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 475 (M + H)+, 492 (M + NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H27C1N2O4S (0,75 H2O): C, 59,00; Η, 5,88; Ν, 5,78. Намерено: С, 58,83; Η, 5,74; Ν, 5,52.
Пример 343.
2-(3 -хлорфенил)-4-(фенокси)-5 -[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с фенол на мястото на изобутанол. (добив0,053 g, 35 %). Т.т. 205-207°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, ЗН), 7,08 (m, ЗН), 7,31 (m, 2Н), 7,50-7,64 (m, ЗН), 7,73 (m, 1Н), 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,40 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H|7C1N2O4S: C, 60,99; H, 3,78; N, 6,19. Намерено: C, 60,79; H, 3,65; N, 5,87.
Пример 344.
2-(3-хлорфенил)-4-[3-(диметиламино)фенил]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 3-(диметиламино)фенол на мястото на изобутанол. (добив 0,057 g, 60 %). Т.т. 191-193°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,85 (s, 6H), 3,27 (s, ЗН), 6,36 (m, ЗН), 7,05 (m, 1H), 7,51-7,63 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,39 (s, 1H). MS APC1+ 495 (M + H)+, APCI 495 (M)', 590 (M+35)-.
Аналитично изчислено за C2jH22ClN3O4S: C, 60,54; H, 4,47; N, 8,47. Намерено: C, 60,04; H, 4,49; N, 8,26.
Пример 345.
2-(3-хлорфенил)-4-(4-метоксифенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се
104 получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 4-метоксифенол на мястото на изобутанол. (добив 0,080 g, 69 %). Т.т. 182184°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,27 (s, ЗН), 3,70 (s, ЗН), 6,84 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,56 (m, ЗН), 7,72 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 8,38 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 483 (M+H)+, 500 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H19C1N2O5S: C, 59,64; H, 3,97; N, 5,80. Намерено: C, 59,86; H, 3,94; N, 5,62.
Пример 346.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон. (добив 150 mg, 61 %). Т.т. 116117°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, 6H), 1,84 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 4,2 (d, 2H),
7,54 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DClNHj) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21F2H20N2O4S: C, 58,06; H, 4,64; N, 6,45.
Пример 347.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-метил-1 -бутокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 346, замествайки с З-метил-1-бутанол на мястото на изобутанол. (добив 63 mg, 23 %). Т.т. 121123°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, 6H), 1,48 (m, ЗН), 3,3 (s, ЗН), 4,43 (t, 2H),
7,54 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 2H), 8,07 (d, J=9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 449 (M + H)+, 466 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H22F2N2O4S: C, 58,92; H, 4,94; N, 6,25. Намерено, C, 59,22; H, 4,97; N, 6,07.
Пример 348.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5-[3-флуоро-4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 346, ка то се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-тозил окси-5 -[3 -флуоро-4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(3-дифлуорфенил)-4-тозилокси5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-флуорфенол, на мястото на изобутанол. Т.т. 168-170°С. *Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,39 (s, ЗН), 7,15 (d, 4H), 7,51 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,75 (m, 3H),
7,97 (t, 1H), 8,4 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 491 (M+H)+, 508 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H14F4N2O4S: C, 56,33; H, 2,88; N, 5,71. Намерено, C, 56,07; H, 2,94; N, 5,33.
Пример 349.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 346, замествайки с неопентилов алкохол на мястото на изобутанол. (добив: 1,18 g, 94 %). Т.т. 126128°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (s, 9H), 3,3 (s, ЗН), 4,1 (s, 2H), 7,51 (m, 1H),
7,6 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,91 (d, J=9 Hz, 1H), 8,07 (d, J=9 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H). MS (DClNHj) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H22F2N2O4S: C, 58,92; H, 4,94; N, 6,25. Намерено, C, 59,03; H, 5,03; N, 6,18.
Пример 350.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-[2-(изопропокси)етокси]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 346, замествайки с 2-(изопропокси)етанол на мястото на изобутанол. (добив: 432 mg, 72 %). Т.т. 105-107°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (d, 6H), 3,3 (s, ЗН), 3,43 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,01 (m, 4H), 8,2 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M+H)+, 482 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H22F2N2O5S: C, 56,89; H, 4,77; N, 6,03. Намерено, C, 57,03; H, 4,65; N, 5,83.
Пример 351.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-метилпентилокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 346, за105 мествайки с З-метилпентил-1-ол на мястото на изобутанол. (добив: 400 mg, 80 %). Т.т. 100102°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (m, 6H), 1,05 (m, 1H), 1,28 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 3,3 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/ z 463 (M+H)+, 480 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H24F2N2O4S: C, 59,73; H, 5,23; N, 6,06. Намерено, C, 59,78; H, 5,31; N, 6,00.
Пример 352.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метил-3 -пентен-1-илокси)-5-[4-метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 346, замествайки с 4-метил-3-пентен-1-ол, на мястото на изобутанол. (добив: 405 mg. 67,8 %). Т.т. 8890°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (m, 6H), 2,27 (m, 2H), 3,3 (s, ЗН), 4,43 (t, 2H),
4,95 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+, 478 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H22F2N2O4S: C, 59,99; H, 4,82; N, 6,08. Намерено, C, 59,88; H, 4,76; N, 5,84.
Пример 353.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-[3-(метокси)бутокси] -5 - [4-метилсул фонил)фенил] -3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 346, замествайки с З-метоксибутил-1-ол, на мястото на изобутанол. (добив: 350 mg, 68 %). Т.т. 99101°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, ЗН), 1,7 (m, 2H), 3,05 (s, ЗН), 3,2 (m, 2H), 3,3 (s, ЗН), 4,45 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M + H)+, 482 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H22F2N2O5S: C, 56,89; H, 4,77; N, 6,03. Намерено, C, 56,60; H, 4,83; N, 5,96.
Пример 354.
2-(3 -хлорфенил)-4-(Л-метилбензиламино)-5-[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Към енергично разбърквана при 0°С смес от N-метилбензил амин (67,5 mg, 0,56 mmol) и тетрахидрофуран (3,7 ml) бавно се прибавя капки разтвор на n-BuLi (0,235 ml, 0,59 mmol, 2,5
М в хексан). Реакционната смес се разбърква в продължение на 10 min при 0°С, и в продължение на 1 h при 23°С. Разтворът се изстудява до -78°С и бавно се прибавя по вътрешната стена на реакционния съд разтвор на тетрахидрофуранов разтвор (10-15 ml) на 2(3-хлорфенил)-4-метокси-5-[4-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (200 mg, 0,56 mmol). Тази реакционна смес се разбърква в продължение на една нощ, бавно се загрява до 23°С, като изстудяващата баня се отстранява. Реакцията се потушава с вода и се разрежда с голям излишък от етил ацетат. Слоевете се разделят и етил ацетатният слой се промива с допълнително количество вода и със солна луга, суши се над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (флаш силикагел, етил ацетат/хексан 1:9), като се получава 2-(3-хлорфенил)-4-(№метил бензил амино)-5-[4-метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 145 mg, 58 %).
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-(Л-метилбензиламино)-5-[4-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-метилтио)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 143 mg, 95 %). Т.т. 60-85°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,46 (s, ЗН), 3,09 (s, ЗН), 4,63 (s, 2H), (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,32-7,48 (m, 5H), 7,60 (ddd, J = 7,2, 1,8, 1,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 1,8, 1,8 Hz, 1H), (m, 1H),
7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 480(M+H)+.
Пример 355.
2-(4-флуорфенил)-4-( 1 -пиперидинил)5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Към леко хетерогенен разтвор на пиперидин (99,7 mg, 1,17 mmol) и толуен (8 ml), изстуден до -78°С бавно се прибавя на капки разтвор на n-BuLi (0,235 ml, 0,59 mmol, 2,5 М в хексан). След разбъркване при -78°С в продължение на 10 min изстудяващата баня се отстранява и сместа се разбърква допълнително в продължение на 1 h при 23°С. 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинонът (400 mg, 1,17 mmol) се разтваря на части в толуен (3 х 6-7 аликвотни ml) с нагряване и охлаждане до 0°С, преди да
106 се прехвърли посредством спринцовка към разтвор на литиев амид (изстуден до -78°С). Прехвърлянето се осъществява бавно, по вътрешната стена на реакционния съд. Тази реакционна смес се разбърква в продължение на една нощ, бавно се загрява до 23°С, като изстудяващата баня се отстранява. Реакцията се потушава с вода и се разрежда с голям излишък от етил ацетат. Слоевете се разделят и етил ацетатният слой се промива с допълнително количество вода и със солна луга, суши се над MgSO4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (флаш силикагел, етил ацетат/хексан 1:2), като се получава 400 mg (95 %) 2-(3-флуорфенил)-5-[4-метилтио)-фенил]-4-пиперидино3(2Н)-пиридазинон (добив: 145 mg, 58 %).
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 10, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-5-[4-метилтио)фенил]-4-пиперидино-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5[4-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 165 mg, 98 %). Т.т. 80-100°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,59 (br s, 6H), 2,59 (br s, 4H), 3,14 (s, 3H), 7,19 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (АРСГ) m/z 428 (M+H)+. Разпратено в СН2С12/ с6н14Аналитично изчислено за C22H22FN3O3S . 0,25 С6Н14: С, 62,85; Н, 5,72; N, 9,35. Намерено, С, 62,46; Н, 5,77; N, 9,13.
Пример 356.
2-(4-флуорфенил )-4-( 1 -пиролидинил)-5[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 355, замествайки с пиролидин, на мястото на пиперидин. (добив: 107 mg, 82 %). Т.т. 192-195°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,71-1,80 (m, 4H), 3,13 (s, ЗН), 3,40-3,49 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H), 7,47-7,60 (m, 5H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (АРСГ) m/z 414 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C21H20FN3O3S: C, 61,00; H, 4,87; N, 10,16. Намерено, C, 60,95; H, 4,94; N, 10,07.
Пример 357.
2-(3-хлорфенил)-4-(4-метилфенилтио)5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Към разбърквана суспензия на 2-(3 хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 333, (0,0802 g, 0,15 mmol) в EtOH (1,5 ml) се прибавя тиокрезол (0,019 g, 0,15 mmol) и К2СО3 (0,0203 g, 0,15 mmol). Суспензията се загрява до 50°С, като се разбърква непрекъснато, в продължение на 2,5 h. Сместа се излива в Н2О при непрекъснато разбъркване. Получената утайка се филтрира, промива се с Н2О и се изсушава, като се получава желаното съединение, (добив: 0,060 g, 83 %). Т.т. 178-178°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2,19 (s, ЗН), 3,23 (s, ЗН), 6,95 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,52-7,66 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,08 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 483 (M+H)+, 500 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H19C1N2O3S2 . 0,75 H2O: C, 58,05; Η, 4,16; Ν, 5,64. Намерено, С, 57,99; Η, 3,69; Ν, 5,76.
Пример 358.
2-(3-хлорфенил)-4-(2-пиридилтио)-5-[4метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 357, замествайки с 2-меркаптопиридин, на мястото на тиокрезол. (добив: 0,061 g, 39 %). Т.т. 1 ΙΟΙ 14°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, ЗН), 7,16 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,51-7,71 (m, 5H), 7,81 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,34 (m, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 470 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C^H^CINjOjSj . 0,50 H2O: C, 55,16; Η, 3,57; Ν, 8,77. Намерено, С, 54,88; Η, 3,19; Ν, 8,59.
Пример 359.
2-(3-хлорфенил)-4-(4-фенилметилтио)5-[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Към разбърквана суспензия на 2-(3хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 333, (0,175 g, 0,33 mmol) в THF (3,3 ml) се прибавя бензил меркаптан (0,04 ml, 0,33 mmol) и TEA (0,064 ml, 0,33 mmol). Полученият разтвор се разбърква при стайна температура в азотна атмосфера в продължение на 1 h. Сместа се излива в Н2О и се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните слоеве, съдържащи органичното вещество, се сушат над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Полученият суров продукт се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, 2:1 хексан/етил
107 ацетат), като се получава желаното съединение. (добив: 0,136 g, 85 %). Т.т. 142-145°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (s, ЗН), 4,36 (s, 2H), 7,17 (m, IH), 7,21-7,33 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 3H), 7,74 (m, IH), 8,01 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 483 (M+H)+, 500 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H19C1N2O3S2: C, 59,68; H, 3,96; N, 8,80. Намерено, C, 59,40; H, 4,11; N, 5,71.
Пример 360.
2-(3-хлорфенил)-4-(2-фурилметилтио)-5[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 359, замествайки с фурилмеркаптан, на мястото на бензил меркаптан. (добив: 0,162 g, 100 %). Т.т. 140-149°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
3,31 (s, ЗН), 4,46 (s, 2H), 6,20 (m, IH), 7,50-
7,67 (m, 6H), 7,77 (m, IH), 8,03 (m, 2H), 8,08 (s, IH). MS (DC1-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H17C1N2O4S2: C, 55,87; H, 3,62; N, 5,92. Намерено, C, 55,84; H, 3,61; N, 5,82.
Пример 361.
2-( 3-хлор фенил )-4-[2-(метил пропиляно] -5 - [4-метилсул фонил )-фенил]-3 (2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 359, замествайки с 2-метил-1-пропантиол, на мястото на бензил меркаптан. (добив: 0,134 g, 91 %). Масло. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,61 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,54-1,69 (m, IH), 2,91 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,74 (m, IH), 7,79 (m, 2H), 8,04 (m, 3H). MS (DC1NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C2)H2)C1N2O3S2 (0,50 H2O): C, 55,07; Η, 4,84; N,6,11. Намерено, С, 54,70; Н, 4,64; Ν, 5,85.
Пример 362.
2-(3-хлорфенил)-4-(циклопентил)-5-[4метилсул фонил )фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Към разтвор на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 333, (0,175 g, 0,33 mmol) в THF (3,3 ml) и изстуден при -78°С, се прибавя циклопентил магнезиев хлорид (0,17 ml, 1,0 М в диетилов етер). Полученият разтвор се разбърква в азотна атмосфера по-малко от 1 h, като се загрява до стай на температура. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етил ацетат. Комбинираните слоеве, съдържащи органичното вещество, се сушат над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Полученият суров продукт се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2,2:1 етил ацетат/хексан), като се получава желаното съединение, (добив: 0,1328 g, 94 %). Т.т. 155-157°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,50 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,90 (m, J = 8 Hz, IH), 3,26-3,37 (ЗН, блокирано от H2O), 7,49-7,63 (m, ЗН), 7,71 (m, ЗН), 7,97 (s, IH), 8,10 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^CINjOjS: C, 61,60; H, 4,93; N, 6,53. Намерено, C, 61,48; H, 4,81; N, 6,22.
Пример 363.
2-(3 -хлорфенил )-4-(3 -метилпропил)-5 [4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с изобутил магнезиев хлорид на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид. (добив: 0,132 g, 96 %). Масло. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,77 (d, J = 6 Hz, 6H), 2,08 (m, IH), 2,54 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,36-7,46 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (m, IH), 7,73 (m, 2H), 8,11 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 417 (M+H)+, 434 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^ClNjOjS . 0,50 H2O: C, 59,21; Η, 5,20; Ν, 6,57. Намерено, С, 59,27; Η, 5,40; Ν, 6,12.
Пример 364.
2-(3-хлорфенил)-4-(циклохексилметил)-5-[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с циклохексил-метил магнезиев хлорид, на мястото на циклопентил магнезиев хлорид, (добив: 0,0579 g, 38 %). Масло. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,66 (m, 2H), 1,03 (m, ЗН), 1,50 (m, 6H), 1,61 (m, IH), 2,08 (m, IH), 2,46 (m, IH), 3,27-3,42 (3H, блокирано от H2O), 7,50-7,66 (m, ЗН), 7,75 (m, ЗН), 7,99 (s, IH), 8,10 (m, 2H). MS (DC1NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^HjjClNjOjS:
C, 6,08; H, 5,51; N, 6,13. Намерено, C, 63,08;
H, 5,47; N, 6,04.
108
Пример 365.
2-(3-хлорфенил)-4-(2-циклохексилетил)-5-[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с циклохексилетил магнезиев хлорид, на мястото на циклопентил магнезиев хлорид, (добив: 0,165 g, 94 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (m, ЗН), 0,99-1,21 (m, 5H), 1,31-1,62 (m, 8H), 2,42-2,56 (1H, блокирано от DMSO), 3,25-3,34 (2H, блокирано от H2O), 7,48-7,65 (m, ЗН), 7,48-7,65 (m, ЗН),
7,76 (m, ЗН), 8,01 (s, 1Н), 8,10 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C25H27C1N2O3S: C, 63,75; H, 5,78; N, 5,95. Намерено, C, 63,48; H, 5,70; N, 5,67.
Пример 366.
2-(3 -хлорфенил)-4-(3 -метилбутил)-5- [4метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с 3-метилбутил магнезиев хлорид, на мястото на циклопентилмагнезиев хлорид, (добив: 0,0211 g, 16 %). Т. т. 60-65°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J=7 Hz, 6H), 1,32-1,52 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 7,50-
7,65 (m, 3H), 7,77 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 8,11 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H23C1N2O3S 0,25.H2O): C, 59,34; H, 5,52; N, 6,01. Намерено, C, 59,02; H, 5,24; N, 5,65.
Пример 367.
2-(3-хлорфенил)-4-бензил-5-[4-метилсулфонил)фенил]-3-(2Н)-пирид азинон
Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с бензил магнезиев хлорид на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид. Т. т. 174-177 (добив: 25,9 g, 57%). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (s, ЗН), 3,91 (bs, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,51-7,64 (m, 3H),7,72 (m, 3H), 8,07 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H|9C1N2O3S: C, 59,34; H, 5,52; N, 6,01. Намерено, C, 59,02; H, 5,24; N, 5,65.
Пример 368.
2-(3-хлорфенил)-4-циклохексил-5-[4метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с циклохексилмагнезиев хлорид, на мястото на циклопентилмагнезиев хлорид. (добив: 0,099 g, 68 %). Т. т. 85-90°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,01-1,30 (m, ЗН),
1,48-1,69 (m, ЗН), 1,75 (m, 2H), 2,28 (m, 2H),
2,57 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,50-7,62 (m, 3H), 7,68 (m, 2H), 8,11 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H23C1N2O3S (1,25 H2O): C, 59,34; Η, 5,52; Ν, 6,01. Намерено, С, 59,02; Η, 5,24; Ν, 5,65.
Пример 369.
2-(3-хлорфенил)-4-(4-флуорбензил)-5[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 228, замествайки с 4-флуорбензил магнезиев хлорид, на мястото на циклопентил магнезиев хлорид, (добив: 0,1895 g, 41 %). Т.т. 183185°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,253,36 (ЗН, блокирано от Н2О), 3,89 (bs, 2Н), 6,97-7,09 (m, 4Н), 7,50-7,64 (т, ЗН), 7,71 (т, ЗН), 8,06 (т, 2Н), 8,11 (s, 1Н). MS (DC1-NH3) m/z 469 (М+Н)+, 468 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H18C1N2O3S: С, 61,47; Н, 3,87; N, 5,97. Намерено, С, 61,23; Н, 3,84; N, 5,77.
Пример 370.
2-(3-хлорфенил)-4-(4-метилфенил)-5-[4метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с р-толилмагнезиев бромид, на мястото на циклопентилмагнезиев хлорид, (добив: 65 mg,40,9 %). Т.т. 222-224°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, ЗН), 3,25 (s, ЗН), 7,12 (t, 4Н), 7,6 (m, 5Н), 7,79 (t, 1Н), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H19ClN2O3S.0,25 H2O: C, 63,92; H, 4,25; N, 6,21. Намерено, C, 62,99; H, 4,28; N, 5,85.
Пример 371.
2-(3,4-дифлуорфенил )-4-(3 -флуоро-4метилфенил)-5-[4-метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3 -флуоро-4метилфенил)-5-[4-метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на
109 пример 362, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-тозилокси-5-[4метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с З-флуоро-4-метилфенил-магнезиев бромид на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, като се получава метил сулфидното съединение.
Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 265 mg, 85,4 %). Т.т. 204-206°С. Ή NMR (300 MHz, CDC1) δ 2,25 (br s, ЗН), 3,08 (s, ЗН), 6,83 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,23-7,33 (m, 1H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,49-7,56 (m, 1H), 7,61-7,69 (m, 1H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H17F3N2O3S: C, 61,28; H, 3,62; N, 5,96. Намерено, C, 61,07; H, 3,95; N, 5,56.
Пример 372.
2-(3-хлорфенил)-4-(фенетил)-5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието, масло, се получава съгласно метода на пример 228, като се излиза от изходно съединение 2-(3хлорфенил)-4-метокси-5-[4-метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-метилтио)фенил]-3(2Н)пиридазинон, и заместващи с фенетил магнезиев хлорид на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, и след това оксидирайки полученото съединение съгласно метода на пример 10. (добив: 0,100 g, 39 %). Т.т. 142-145°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,80 (m, 4Η), 3,30 (s ЗН), 7,01 (m, 2Н), 7,21 (m, ЗН), 7,51-7,60 (m, 4Н), 7,63 (m, 1Н), 7,78 (m, 1H), 8,03 (m, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M+H)+, 482 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C2JH2|C1N2O3S: C, 64,58; H, 4,55; N, 6,02. Намерено, C, 64,24; H, 4,50; N, 5,90.
Пример 373.
2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5[3 -флуоро-4-(метилсулфонил)фенил] -3 (2H)пиридазинон
73А. 2-(3 -хлорфенил)-4-(2 -метилпропокси)-5-бромо-3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 194В, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлорфенил)-4,5-дибромо-3(2Н)-пиридазинон (пример
207А), вместо от 2-(4-флуорфенил)-4,5-дибромо-3(2Н)-пиридазинон, и заместващи с 2метил-1 -пропанол.
373В. 2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[3-флуоро-4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 6, като се излиза от изходно съединение 2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-бромо-3(2Н)пиридазинон вместо от 2-бензил-4-бромо-5метокси-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 3 -флуоро-4-(метилтио)бензенборна киселина (пример 72С), на мястото на 4-флуоробензенборна киселина.
373С. 2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[3-флуоро-4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Метил сулфидното съединение се оксидира съгласно метода на пример 10, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 0,73 g, 100%). Т.т. 180-183°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,82 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,30-3,39 (ЗН, блокирано от Н2О), 4,25 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,57 (m, ЗН), 7,75 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,23 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21H20ClFN2O4S: C, 55,94; H, 4,47; N, 6,21. Намерено, C, 55,73; H, 4,58; N, 6,01.
Пример 374.
2-(3-хлорфенил)-4-(бензилокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Към разбъркван разтвор на 2-(3-хлорфенил)-4-хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 332) (100 g, 0,28 mmol) в DMF (2,8 ml) се прибавя бензил хлорид (0,32 ml, 0,28 mmol). Полученият разтвор се разбърква, като се загрява до 60°С в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява под вакуум и полученият остатък се разделя между етил ацетат и 10 % лимонена киселина. След екстрахиране с етил ацетат комбинираните екстракти, съдържащи органичното вещество се сушат над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством флаш хроматография (SiO2, 1:1 етил ацетат/хексан), като се получава желаното съединение, (добив: 0,096 g, 76 %). Т.т. 110-113°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,39 (s, ЗН), 5,48 (s, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,59-7,71 (m, ЗН), 7,76 (m, ЗН), 8,00
110 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H19C1N2O4S: C, 61,73; H, 4,10; N, 6,00. Намерено, C, 62 ,00; H, 4,18; N, 5,93.
Пример 375.
2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутокси)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
2-(4-флуорфенил)-4-метокси)-5-бромо3(2Н)-пиридазинон (пример 194В) се конвертира в 2-(4-флуорфенил)-4-(метокси)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, съгласно метода на пример 194°С, и следващо оксидиране съгласно метода на пример 10. Метокси съединението се конвертира в 2-(3хлорфенил)-4-хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, като се действа с NaOH съгласно метода на пример 332. На хидрокси съединението се действа с р-толуенсулфонил хлорид съгласно метода на пример 333, като се получава 2-(4-флуорфенил)5-[4-(метилсулфонил)фенил]-4-тозилокси3 (2Н)-пиридазинон.
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, като се излиза от изходно съединение 2-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-4-тозилокси-3(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-(3хлорфенил)-5 - [4-(метилсулфонил)-фенил] -4тозилокси-3(2Н)-пиридазинон, замествайки с
3-метил-1-бутанол, на мястото на изобутанол. (добив: 0,3932 g, 94 %). Т.т. 117-120°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,41-1,59 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,42 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,65 (m, 2H),
7,90 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H23FN2O4S: C, 61,38; H, 5,39; N, 6,51. Намерено, C, 61,42; H, 5,30; N, 6,40.
Пример 376.
2-(4-флуорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-4-тозилокси-3(2Н)-пиридазинон (получен като междинно съединение съгласно пример 375), на мястото на 2-(3-хлорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-4-този локси-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,486 g, 100 %). Т. т. 121-128°С. 'HNMR (300 MHz, DMSOd6) δ 0,78 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,84 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H),
7,66 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,19 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 417 (M+H)+, 434 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21H2|FH2O4S. 0,50 H2O: C, 59,28; Η, 5,21; Ν, 6,58. Намерено, С, 59,49; Η, 4,97; Ν, 6,34.
Пример 377.
2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорбензил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 62, като се излиза от изходно съединение 4-(4-флуорфенилметил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон, като му се действува с 1йодо-4-флуорбензен. (добив: 0,0881 g, 78 %). Т.т. 175-177°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,27-3,36 (ЗН, блокирано от Н2О), 3,88 (bs, 2Н), 6,98-7,09 (m, 4Н), 7,34 (т, 2Н), 7,65 (т, 2Н), 7,71 (т, 2Н), 8,06 (т, ЗН). MS (DC1-NH3) m/z 453 (М+Н)+, 470 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24HIgFN2O3S: С, 63,71; Н, 4,01; N, 6,19. Намерено, С, 63,61;
H, 4,26; N, 6,03.
Пример 378.
2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, замествайки с 3-метилбутил магнезиев бромид, на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив: 0,325 g, 69 %). Т.т. 151-154°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J = 7 Nz, 6H),
I, 32-1,51 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 7,37 (m, 2H),
7,66 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,10 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H23FN2O3S. 0,50 H2O: C, 62,39; Η, 5,71; Ν, 6,61. Намерено, С, 62,04; Η, 5,78; Ν, 6,46.
Пример 379.
2-(тетрахидро-2Н-пирано-2-ил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Към разтвор на 4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, получен съгласно пример 11 (172 mg, 0,5 mmol) и р-толуенсулфонова киселина хидрат
111 (19 mg, 0,1 mmol) в диоксан (10 ml) се прибавя 2,3-дихидропиран (2 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h. След това сместа се излива в наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етил ацетат. Етил ацетатьт се концентрира под вакуум и остатъкът се хроматографира (силикагел, 1:1 хексан-етил ацетат), като се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 0,25 mg, 11 %).Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 2,17 (m, 1H),
3,23 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H),
7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H),
8,12 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 429 (M+H)·.
Пример 380.
2-(3-(4-флуорфенил)фенил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 4, като се излиза от изходно съединение 2-(3-бромфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 166), вместо от 2-бензил-4-бромо-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с цезиев флуорид, на мястото на натриев карбонат. (добив: 0,62 g, 62 %). Т.т. 222-225°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, ЗН), 7,16 (m, ЗН), 7,36 (m, ЗН), 7,53 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,73-7,81 (m, ЗН), 7,93 (m, ЗН), 8,27 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C29H20F2N2O3S. 0,25 H2O: C, 67,10; Η, 3,98; Ν, 5,35. Намерено, С, 66,93; Η, 3,99; Ν, 5,17.
Пример 381.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[3-флуоро-4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[3-флуоро-4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон се получава съгласно метода на пример 261, замествайки с 2-(2,2,2трифлуоретил)-4-хлоро-5-[3-флуоро-4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хлоро-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон.
Метил сулфидното съединение се оксидира с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метил сулфоксида. Сулфоксидът се конвертира до съе динението съгласно заглавието съгласно метода на пример 68. (добив: 196 mg, 28 %). Т. т. 144-145°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,86 (s, 9H), 4,23 (s, 2H), 4,82 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,48 (br s, 1H),
7.79 (s, 1H), 8,03 (t, J = 8 Hz, 1H). MS (DC1NH3) m/z 438 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C17H19F3N3O4S: C, 46,68; H, 4,38; N, 9,61. Намерено, C, 46,76;
H, 4,30; N, 9,52.
Пример 382.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-метилпропокси)-5-[3-флуоро-4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 68, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-метил пропокси)-5 - [4-(метилсул фонил)фенил] 3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(2,2,2трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 260 mg, 26 %). Т. т. 163-164°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 6H),
I, 91 (септет, J = 6,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,11 (br s, 2H), 7,43-7,52 (m, 2H),
7.80 (s, 1H), 8,02 (t, J = 8 Hz, 1H). MS (DC1NH3) m/z 424 (M+H)+, m/z 441 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C16HJ7F4N3O4S: C, 45,39; H, 4,05; N, 9,92. Намерено, C, 59,89; H, 3,83; N, 8,61.
Пример 383.
2-бензил-4-(4-флуорбензил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-бензил-4-(4-флуор-фенилметил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,5723 g, 34 %). Т. т. 120-123°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (bs, 2H), 5,30 (bs, 2H), 6,95-7,06 (m, 4H), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,48 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,95 (s, Η). MS (DC1-NH3) m/z 450 (M+H)+, 467 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H20FN3O3S: C, 64,13; H, 4,48; N, 9,35. Намерено, C, 63,76; H, 4,71; N, 9,02.
Пример 384.
2-бензил-4-(4-флуорбензил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Към разтвор на 2-бензил-4-(4-флуор112 бензил )-5 - [4-(метилсулфонил )фенил] -3 (2Н)пиридазинон (130 mg, 0,3 mmol) и диЧ-бутилазодикарбоксилат (DBAD) (69 mg, 0,3 mmol) в THF (30 ml) при -78°С се прибавя на капки 1 N разтвор на литий 1,1,1,3,3,3-хексаметилдисилазид (0,9 ml, 0,9 mmol) в THF. След прибавянето реакционната смес се разбърква допълнително още 45 min при -78°С (или докато TLC покаже, че изходният продукт е изчерпан). Реакцията се потушава посредством наситен разтвор на NH4C1 и се екстрахира с етил ацетат. Ацетатният екстрат се суши над MgSO4 и се концентрира във вакуум, като се получават 220 mg сурово присъединително съединение.
Полученото по-горе присъединително съединение се разтваря в THF (30 ml) и му се действа при стайна температура с 1 N NaOH (3 ml), в продължение на 5 h
Прибавя се натриев ацетат (NaOAc.3 Н2О, 1,38 g, 10 mmol) и след това се прибавя хидроксиламин-О-сулфонова киселина (1,13 g, 10 mmol) и Н2О (30 ml). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h и след това се екстрахира с етил ацетат. Екстратът се промива с вода, със солна луга, суши се над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография (силикагел, 1:1 хексанетил ацетат), като се получава желаното съединение. (добив: 70 mg, 54 %). Т. т. 185189°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,33 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (m, 7H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 436 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C23H13FN3O3S. 75 H2O: C, 61,65; Η, 4,28; Ν, 9,04. Намерено, С, 61,67; Η, 4,61; Ν, 8,66.
Пример 385.
2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Продуктът, получен съгласно пример 108, се конвертира в сулфонамидното съединение съгласно заглавието съгласно метода на пример 384, (добив: 65 mg, 28,8 %). Т.т. 227229°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,08-
7,17 (m, 4H), 7,36 (t, J = 3 Hz, 2H), 7,47 (br s, 2H), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C24H|5F2N3O4S:
C, 58,02; H, 3,30; N, 9,24. Намерено, C, 57,84; H, 3,34; N, 9,01.
Пример 386.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-флуоро-4метилфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Продуктът, получен съгласно пример 371, се конвертира в сулфонамидното съединение съгласно заглавието съгласно метода на пример 384, (добив: 45 mg 28 %). Т.т. 198200°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,87 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,13 (dt, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 (br s, 2H), 7,52-7,69 (m, 2H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82-7,89 (m, 1H), 8,25 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 472 (M+H)+, 489 (M+H)+.
Пример 387.
2-(4-флуорфенил)-4-(3-флуор-4-метилфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Продуктът, получен съгласно пример 250, се конвертира в сулфонамидното съединение съгласно заглавието съгласно метода на пример 384, (добив: 185 т& 46 %). Т.т. 187188°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (br s, ЗН), 6,87 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,16 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,46 (br s, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67-7,73 (m, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 454 (M+H)+, 471 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C23H|?F2N3S. 0,25 H2O: C, 60,36; Η, 3,87; Ν, 9,19. Намерено, С, 60,30; Η, 4,26; Ν, 8,83.
Пример 388.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5 - [4 -(амино сулфонил)-фенил ]-3 (2Н)пиридазинон
Продуктът, получен съгласно пример 109, се конвертира в сулфонамидното съединение съгласно заглавието, според метода на пример 384, (добив: 110 mg, 45,7 %). Т.т. 224226°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,86 (br s, 2H), 6,89-7,03 (m, 4H), 7,19-7,30 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,56-7,66 (m, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 474 (M+H)+, 491 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C22H14F3N3O4S.
0,25 H2O: C, 56,32; Η, 2,93; Ν, 8,80. Намерено, С, 55,26; Η, 3,11; Ν, 8,58.
113
Пример 389.
2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-флуор-3метилфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон
Продуктът, получен съгласно пример 247, се конвертира в сулфонамидното съединение съгласно заглавието, според метода на пример 384, (добив: 230 mg, 38 %). Т.т. 243245°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,17 (br s, ЗН), 6,94-7,09 (m, 2H), 7,25 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,41-7,48 (m, 4H), 7,60 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 6 Hz, 3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C23H|6C1F2N3O3S: C, 56,67; H, 3,29; N, 8,63. Намерено, C, 56,81; H, 3,35; N, 8,95.
Пример 390.
2-(4-флуорфенил)-4-(4-флуор-3-метилфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Метил сулфонилният продукт, получен съгласно пример 245, се конвертира в сулфонамидното съединение съгласно заглавието, според метода на пример 384, (добив: 78 mg,
28,3 %). Т.т. 202-204°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,22 (s, ЗН), 4,86 (s, 2H), 6,83-6,91 (m, 2H), 7,14-7,25 (m, 2H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,0 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 454 (M+H)+, 454 (M+N)+, (M+H)+.
Аналитично изчислено за C23H17F2N3O3S. 0,25 H2O: C, 60,36; Η, 3,77; Ν, 9,19. Намерено, С, 60,24; Η, 3,93; Ν, 9,25.
Пример 391.
2-(3-хлорфенил)-4-(4-флуор-3-метилфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Ь)-пиридазинон
Метил сулфонилният продукт, получен съгласно пример 244, се конвертира в сулфонамидното съединение съгласно заглавието според метода на пример 384, (добив: 125 mg, 39%). Т.т. 187-188°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,21 (s, ЗН), 4,71 (s, 2H), 6,85-6,92 (m, 2H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,32-7,47 (m, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,64 (dt, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,77 (br s,lH), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 470 (M+H)+, 487 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C23H17ClFN3O3S.0,25 H2O: C, 58,32; H, 3,65; N, 8,88. Намерено, C, 58,27; H, 3,91; N, 8,62.
Пример 392.
2-(3-хлорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[4(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 366) на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,0756 g, 16 %). Т.т. 167-170°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, J = 6 Hz, 6H),
1,47 (5H, блокирано от хексан), 7,51-7,65 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,60 (bs, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 432 (M+H)+, 449 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^ClNjOjS (0,25 H2O): C, 57,79; H, 5,19; N, 9,62. Намерено, C, 57,78; H, 5,02; N, 9,40.
Пример 393.
2-(3-хлорфенил)-4-(фенетил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-(фенетил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 372) на мястото на 2-бензил-4(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,075 g, 17 %). полутвърдо; Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2,80 (m, 4H), 3,29-3,42 (ЗН, блокирано от Н2О), 6,96 (m, 2Н), 7,14-7,28 (m, ЗН), 7,46-
7,68 (m, 7Н), 7,78 (m, 1Н), 7,92 (m, 2H), 8,01 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^CINjOjS. 0,25 H2O: C, 61,27; Η, 4,39; Ν, 8,93. Намерено, С, 61,18; Η, 4,68; Ν, 8,58.
Пример 394.
2-(3-хлорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-(метилбутокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 339) на мястото на 2-бензил-
4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,575 g, 18 %). 137-139°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,49 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 4,42 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,44-7,65 (m,
114
5Н), 7,76 (m, 1Н), 7,84 (m, 2H), 7,94 (m, 2H),
8.20 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 448 (M+H)+, 465 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C21H22C1N3O4S: C, 56,31; H, 4,95; N, 9,48. Намерено, C, 56,02; H, 4,82; N, 9,3.1.
Пример 395.
2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-
5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (пример 335) на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,0458 g, 25 %). 80-85°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 0,80 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,74-1,92 (m, 3H),
4.20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,49-7,64 (m, 5H), 7,76 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 434 (M+H)+, 451 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C20H20ClN3O4S: C, 55,36; H, 4,65; N, 9,68. Намерено, C, 55,12; H, 4,58; N, 9,42.
Пример 396.
2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 378) на мястото на 2-бензил4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,090 g, 21 %). 180-183°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,49 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,62-7,73 (m, 4H), 7,98 (m, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 416 (M+H)+, 433 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C21H22FN3O3S: C, 60,71; H, 5,34; N, 10,11. Намерено, C, 60,37; H, 5,36; N, 9,84.
Пример 397.
2-(4-флуорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пирид азинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-(2-метилпро покси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (пример 376), на мястото на 2бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,024 g, 6 %). 132-136°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 0,79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,83 (m, 1H), 4,19 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,50 (m, 2H),
7,66 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 418 (M+H)+, 435 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C20H20FN3O4S: C, 57,54; H, 4,83; N, 10,07. Намерено, C, 57,26; H, 5,00; N, 9,78.
Пример 398.
2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутокси)5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 375) на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 0,051 g, 18 %). Жълто масло. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 (d, J = 5 Hz, 6H), 1,47 (m, 3H), 4,42 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,60 (bs, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 432 (M+H)+, 449 (M+NH/.
Аналитично изчислено за C21H22FN3O4S: C, 58,46; H, 5,14; N, 9,74. Намерено, C, 58,16; H, 5,21; N, 9,57.
Пример 399.
2-(1-бутил)-4-(3-метил-1 -бутокси)-5-[4(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пирид азинон
2-(t-6ynm)-4-(3-метил-1 -бутокси)-5-[4(метилсулфонил)-фенил] -3 (2Н)-пирид азинон, получен съгласно пример ЗЗОС, се оксидира с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина до съответния метил сулфоксид. Сулфоксидът се конвертира до сулфонамидното съединение съгласно заглавието, според метода на пример 68. (добив: 1,25 g, 54 %). 153155°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,82 (d, J = 6 1H, 2H), 1,48 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,49-1,69 (m, 1H), 1,70 (s, 9H), 4,37 (t, J = 6 Hz, 2H),
4,32 (s, 2H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,01 (d, J = 6 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 494 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C19H27N3O4S: C,
57,99; H, 6,91; N, 10,67. Намерено, C, 58,11;
H, 6,71; N, 10,58.
115
Пример 400.
2-(3,4-дифлуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил] -4-(4-флуорфенил)-3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (пример 182), на мястото на 2-бензил4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 950 mg, 54 %). 177-.181°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-06) δ 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,45 (bs, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (m, 1H), 8,27 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 458 (M+H)+, 475 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H14F3N3O3S: C, 57,77; H, 3,08; N, 9,19. Намерено, C, 57,22; H, 3,28; N, 8,99.
Пример 401.
2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон. (добив: 380 mg, 47 %). 208210°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,45 (bs, 2H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (m, 1H),
7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,94 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 474 (M+H)+, 491 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22HI4F2C12N3O3S. 0,5 H2O: C, 55,76; Η, 2,98; Ν, 8,87. Намерено, С, 56,05; Η, 3,42; Ν, 8,65.
Пример 402.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуор-3-метилфенил)-5-[4-(амино-сулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на технологичната схема на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуор-3-метилфенил)-5-[4(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 105 mg, 27 %). 243-245°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,2 (s, ЗН), 7,01 (m, 2H),
7.25 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,47 (bs, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,7 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (m, 1H),
8.26 (s, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 472 (M+H)+, 489 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C24H17F3N2O3S. 0,5 H2O: C, 58,59; Η, 3,42; Ν, 8,91. Намерено, С, 57; Η, 4,23; Ν, 8,89.
Пример 403.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-бензил-4(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 35 mg, 42 %). 169-171°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, 6H), 1,84 (m, 1H), 4,2 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,91 (d, 2H), 8,21 (s, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 436 (M+H)+, 453 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^FjNjC^S. 0,25 H2O: C, 55,17; H, 4,40; N, 9,65. Намерено, C, 54,19; H, 4,25; N, 9,35.
Пример 404.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[4-(аминосулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-метилбутил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4флуорфенил)-5 - [4-(метилсулфонил)-фенил] 3(2Н)-пиридазинон. (добив: 58 mg, 52 %). 171173°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, 6H), 1,4 (m, ЗН), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, ЗН), 7,51 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,05 (s, 1H) 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 434 (M+H)+, 451 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21H21F2N3O3S. 0,25 H2O: C, 58,19; Η, 4,88; Ν, 9,69. Намерено, С, 57,69; Η, 5,01; Ν, 9,18.
Пример 405.
2-(3 -хлор-4-флуорфенил )-4-(3 -метилбутил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, за116 мествайки с 2-(3-хлор-4-флуорфенил)-4-(3метилбутил)-5 - [4-(метилсулфонил)фенил] 3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 102 mg 61,8 %). 154-156°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, 6H), 1,4 (m, ЗН), 2,48 (m, 2H), 7,54 (s, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,05 (m, 2H). MS (DC1-NHJ m/z 450 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^FN^SCl. 0,25 H2O: C, 58,86; Η, 4,94; Ν, 6,24. Намерено, С, 59,23; Η, 5,12; Ν, 6,00.
Пример 406.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 310 mg, 38 %). 173-175°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,8 (s, 9H), 3,3 (s, ЗН), 4,1 (s, 2H), 7,51 (m, ЗН),
7,6 (m, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,95 (d, J == 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H).MS (DC1-NHJ m/z 450 (M+H)+, 467 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C2)H2IF2N3O4S: C, 56,12; H, 4,71; N, 9,35. Намерено, C, 55,83; H, 4,73; N, 9,08.
Пример 407.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5-[3-флуор-4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 400, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-флуорфенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 125 mg, 31 %). 224-226°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (d, 4H), 7,51 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (m, 4H), 7,9 (t, 1H), 8,4 (s, 1H). MS (DC1-NHJ m/z 492 (M+H)+, 509 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H|3F4N3O4S: C, 53,77; H, 2,67; N, 8,55. Намерено, C, 53,33; H, 2,84; N, 8,22.
Пример 408.
2-(3,3-дифлуор-2-пропенил)-4-(4-флу орфенокси)-5-[3-флуор-4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Междинното съединение 2-бензил-4-(4флуорфенил)-5-[3-флуор-4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, получено съгласно метода на пример 72, се оксидира с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метил сулфоксида, който се конвертира в сулфонамида съгласно метода на пример 68. Сулфонамидното съединение ceNдебензилира съгласно метода на пример 11 и се N-алкилира съгласно метода на пример 127, замествайки с 1,3-дибром-1,1-дифлуорпропан, на мястото на 3,4-дифлуорбензил бромид, и използвайки 4 еквивалента калиев карбонат, като се получава съединението съгласно заглавието. (добив: 120 mg, 27 %). Т. т. 180183°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,71 (dt, J = 15 Hz, 7,5 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H),
7,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H). MS (DC1-NHJ m/z 440 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C19H13F4N3O3S: C, 51,93; H, 2,98; N, 9,56. Намерено, C, 51,71; H, 3,15; N, 9,28.
Пример 409.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-[2-(2-пропокси)етокси]-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-[2-(2пропокси)етокси] -5- [4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив: 110 mg, 34 %). 54-56°С. Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 1,0 (d, 6H), 3,43 (m, 1H), 3,54 (m, 2H),
4,63 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,95 (m, 4H), 8,2 (s, 1H). MS (DC1-NHJ m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH„)+.
Аналитично изчислено за C21H21F2N3O5S: C, 54,19; H, 4,55; N, 9,03. Намерено, C, 54,29; H, 4,67; N, 8,95.
Пример 410.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метил-3пентенилокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метил-3-пентенилокси)-5-[4-(метилсулфонил)фе
117 нил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. 70-73°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,5 (d, 6H), 2,27 (m, 2H), 4,43 (t, 2H), 4,5 (m, 1H), 7,5 (m, 2H),
7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,92 (d, J = 2 Hz, 2H),
8,2 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 462 (M+H)+, 479 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H2)F2N3O4S: C, 57,26; H, 4,59; N,9,11. Намерено, C, 56,96; H, 4,70; N, 9,01.
Пример 411.
2-(3-хлорфенил)-4-(3-флуорфенокси)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 3-флуорфенол на мястото на изобутанол. (добив 0,34 g, 22 %). 178-180°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,27 (s, ЗН), 6,88-7,00 (m, 2H), 7,1.0 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,74 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,43 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 488 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C23H16C1FN2O4S. 0,25 H2O: C, 58,10; Η, 3,49; Ν, 5,89. Намерено, С, 58,04; Η, 3,59; Ν, 5,80.
Пример 412.
2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5[3-флуор-4-аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(3-хлорфенил)-4-(2-метилпропокси)-5-[3-флуор-4-метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-бензил-4(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон. (добив 0,019 g, 10 %). 157159°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,86 (m, 1H), 4,24 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,91 (m, 1H), 8,23 (s, 1H).
Аналитично изчислено за C2|H19C1FN3O4S: C, 53,16; H, 4,24; N, 9,30. Намерено, C, 53,02; H, 4,43; N, 9,10.
Пример 413.
2-(3-хлорфенил)-4-(4-метилпентилокси)5-[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 4-метил-1 -пентанол, на мястото на изобутанол. (добив 0,137 g, 90 %). 139-140°С. Ή
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,74 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,03 (m, 2H), 1,39 (m, 1H), 1,54 (m, 2H),
3,29 (s, 3H), 4,40 (t, J = 5 Hz, 2H), 7,51-7,60 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 461 (M+H)+, 478 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^ClNjC^S: C, 59,95; H, 5,97; N, 6,08. Намерено, C, 59,62;
H, 5,63; N, 5,86.
Пример 414.
2-(4-флуорфенил)-4-(4-метилпентилокси)-5-[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, излизайки от изходно съединение 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси)-5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 4метил-1-пентанол, на мястото на изобутанол. (добив 0,128 g, 85 %). 123-125°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,74 (d, J = 6 Hz, 6H),
I, 03 (m, 2H), 1,39 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,39 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H),
7,66 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 445 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C23H2JFN2O4S: C, 62,14; H, 5,67; N, 6,30. Намерено, C, 62,28; H, 5,59; N, 6,25.
Пример 415.
2-(4-флуорфенил)-4-хидрокси-5-[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 332, замествайкии с 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5[4-метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-метокси)-5[4-метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 2,022 g, 97 %). 123-125°С. 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, ЗН), 7,38 (m, 2Н), 7,70 (m, 2Н), 8,03 (m, 4Н), 8,22 (s, 1Н). MS (APC1-+1MS) 361 (M+H)+, (-Q1MS) 359 (M+H)'.
Пример 416.
2-(4-флуорфенил)-4-циклопропилметокси-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридази
118 нон на мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с циклопропилметанол, вместо с изобутанол. (добив 0,117 g, 83 %). 166-167°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,22 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 1,10 (m, 1 Η), 3,31 (s, ЗН), 4,30 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H),
7,66 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H25C1N2O4S: C, 60,86; H, 4,62; N, 6,76. Намерено, C, 60,76; H, 4,72; N, 6,61.
Пример 417.
2-(4-флуорфенил)-4-(2-циклопропил-1 етокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 2-циклопропан етанол, вместо с изобутанол. (добив 0,1472 g, 100 %). 111-117°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,01 (m, 2H), 0,31 (m, 2H), 0,60 (m, 1H), 1,49 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,48 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,17 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H24FN2O4S: C, 61,67; H, 4,94; N, 6,54. Намерено, C, 61,59; H, 5,02; N, 6,45.
Пример 418.
2-(3-хлорфенил)-4-циклопропанметокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с циклопропанметанол на мястото на изобутанол. (добив 0,0917 g, 64 %). 158161°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,22 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 1,13 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 4,31 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,23 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21H19C1N2O4S. 0,25 H2O: C, 57,92; Η, 4,51; Ν, 6,43. Намерено, С, 57,86; Η, 4,35; Ν, 6,27.
Пример 419.
2-(3-хлорфенил)-4-(2-циклопропан-1етокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-циклопропан етанол на мястото на изобутанол. (добив 0,114 g, 78 %). 124128°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,00 (m, 2H), 0,32 (m, 2H), 0,61 (m, 1H), 1,49 (q, J = 6 1H, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 2H),
7,58 (m, 3H), 7,76 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H2IC1N2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,30. Намерено, C, 58,92;
H, 4,94; N, 6,15.
Пример 420.
2-(4-флуорфенил)-4-(4-метилпентил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 4-метилпентан-1-магнезиев бромид на мястото на циклопропил магнезиев хлорид, (добив 0,165 g, 99 %). 112115°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,32-
I, 53 (m, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 8,10 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H25FN2O3S: C, 64,47; H, 5,88; N, 6,54. Намерено, C, 64,44;
H, 5,90; N, 6,49.
Пример 421.
2-(3-хлорфенил)-4-(4-метилпентил)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 362, замествайки с 4-метилпентан-1-магнезиев бромид на мястото на циклопропил магнезиев хлорид, (добив 165 mg, 98 %). Масло. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (d, J = 6 Hz, 6H),
I, 07 (m, 2H), 1,33-1,55 (m, 3H), 2,45 (m, 2H),
3,32 (s, 3H), 7,51-7,65 (m, 4H), 7,76 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,11 (m, 2H). MS (DC1-NH,) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+.
119
Аналитично изчислено за C23H25C1N2O3S: С, 62,06; Н, 5,66; N, 6,30. Намерено, С, 61,86; Н, 5,64; N, 6,18.
Пример 422.
2-(4-флуорфенил)-4-(3-метил-2-бутенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинонна мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинони замествайки с 3-метил-2-бутен-1-ол, на мястото на изобутанол. (добив 0,1284 g, 88 %). Т. т. 128-132°С. ‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,58 (s, ЗН), 1,67 (s, ЗН), 3,30 (s, ЗН), 4,95 (d, J = 7 Hz, 6H), 5,31 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,65 (m, 2H) 7,89 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H21FN2O4S: C, 61,67; H, 4,94; N, 6,54. Намерено, C, 61,41; H, 4,95; N, 6,54.
Пример 423.
2-(3-хлорфенил)-4-(3-метил-2-бутенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 3-метил-2-бутен-1-ол, на мястото на изобутанол. (добив 0,119 g, 81 %). Т.т. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,58 (s, ЗН), 1,67 (s, ЗН), 3,31 (s, ЗН), 4,96 (m, 2H), 5,32 (m, 1H),
7,58 (m, 3H), 7,75 (m, 1H) 7,89 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (APC1+1MS) 445 (M+H)+, (APC1Q1MS) 479 (M+35).
Аналитично изчислено за C22H21C1N2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,30. Намерено, C, 59,14; H, 4,66; N, 6,16.
Пример 424.
2-(4-флуорфенил)-4-(4-метил-3-пентенилокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-метил-2-пинтен-1-ол, на мястото на изобутанол. (добив 0,1165 g, 77 %). Т.т. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,46 (s, ЗН),
1,56 (s, ЗН), 2,26 (m, 2H), 3,31 (s, ЗН), 4,43 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,96 (m, 1H), 7,37 (m, 2H),
7,65 (m, 2H) 7,91 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 443 (M+H)+, 460 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H23FN2O4S: C, 62,43; H, 5,24; N, 6,33. Намерено, C, 62,32; H, 5,30; N, 6,25.
Пример 425.
2-(4-флуорфенил)-4-(3-метил-3-бутенокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(3-хлорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с З-метил-З-бутен-1ол, на мястото на изобутанол. (добив 0,1327 g, 91 %). Т.т. 109-111 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (s, ЗН), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,56 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,63 (bs, 1H), 4,68 (bs, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,66 (m, 2H) 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,19 (s, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C22H21FN2O4S: C, 61,67; H, 4,94; N, 6,54. Намерено, C, 61,50; H, 5,00; N, 6,55.
Пример 426.
2-(3-хлорфенил)-4-(4-метил-3-пентенилокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, замествайки с 4-метил-3-пентен-1-ол, на мястото на изобутанол. (добив 0,1149 g, 76 %). Т.т. 110-111 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,47 (s, ЗН), 1,55 (s, ЗН), 2,27 (m, 2H),
3,30 (s, ЗН), 4,44 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,96 (m, 1H), 7,52-7,64 (m, 3H) 7,75 (m, 1H), 7,91 (M, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 459 (M+H)+, 476 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H23C1N2O4S: C, 60,19; H, 5,05; N, 6,10. Намерено, C, 60,06; H, 4,90; N, 5,96.
Пример 427.
2-(3-хлорфенил)-4-(3-метил-3-бутенокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 335, за120 мествайки с З-метил-З-бутен-1-ол, на мястото на изобутанол. (добив 0,1159 g, 79 %). Т.т. 1ΙΟΙ 12°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (s, ЗН), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H),
4,57 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,63 (bs, IH), 4,68 (bs, IH), 7,51-7,64 (m, 3H) 7,76 (m, IH), 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,21 (s, IH). MS (DC1-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH„)+.
Аналитично изчислено за C22H2|C1N2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,30. Намерено, C, 59,27; H, 4,68; N, 6,18.
Пример 428.
2-(4-флуорфенил)-4-( 1,5 -хексадиенил-
3-окси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, замествайки с 1,5-хексадиен-З-ол, на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 0,150 g, 85 %). Т. т. 104-105°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
2,42 (m, 2H), 3,30 (s, ЗН), 5,00 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 5,64 (m, 2H), 7,36 (t, J = 9 Hz, 2H),
7,64 (m, 2H) 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (s, IH). MS (АРСГ) m/z 441 (M+H)+, (APCI ) m/z 475 (M+Cl)-.
Аналитично изчислено за C23H21FN2O4S: C, 62,71; H, 4,80; N, 6,35. Намерено, C, 62,96; H, 4,93; N, 5,85.
Пример 429.
2-(4-флуорфенил)-4-(5-метил-2-хексилокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, замествайки с 5-метил-2-хексанол, на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 150 mg, 82 %). Т. т. 102-103°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,04 (m, 2H), 1,14 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,40 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 5,12 (m, IH), 7,36 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H)
7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H),
8,19 (s, IH). MS (АРСГ) m/z 459 (M+H)+, (APCI ) m/z 493 (M+Cl)’.
Аналитично изчислено за C24H27FN2O4S: C, 62,86; H, 5,93; N, 6,10. Намерено, C, 62,83; H, 5,99; N, 6,07.
Пример 430.
2-(4-флуорфенил)-4-(2-етил-1 -бутокси)5 -[4-(метил сул фонил)-фенил ] -3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, за мествайки с 2-етил-1-бутанол на мястото на 2етил-1-хексанол. (добив 140 mg, 80 %). Т.т. 107-108°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,20 (квинтет, J = 7 Hz, 6H), 1,40 (m, IH), 3,29 (s, 3H), 4,29 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H)
7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H),
8,19 (s, IH). MS (АРСГ) m/z 445 (M+H)+, (APCI) m/z 479 (M+Cl).
Аналитично изчислено за C23H2JFN2O4S: C, 62,14; H, 5,66; N, 6,30. Намерено, C, 62,05; H, 5,86; N, 6,30.
Пример 432.
2-(4-флуорфенил)-4-(2-тиоизопропил)5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, замествайки с 2-(изопропилтио)етанол на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 138 mg, 74 %). Т.т. 137-139°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,77 (t, J = 9 Hz, 2H),
2,88 (квинтет, J = 7 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H) 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, IH). MS (APC1+) m/z 463 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C22H23FN2O4S2: C, 57,12; H, 5,01; N, 6,05. Намерено, C, 56,82; H, 4,91; N, 5,99.
Пример 433.
2-(4-флуорфенил )-4-(3 -метилтио-1 -хексилокси)-5- [4-(метилсулфонил)фенил] -3 (2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, замествайки с 3-(метилтио)-1-хексанол на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 155 mg, 79 %). Т.т. 90-92°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,82 (m, IH), 2,38 (m, IH), 3,29 (s, 3H),
4,55 (m, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, IH). MS (АРСГ) m/z 491 (M+H)+, (APCI ) m/z 525 (M+Cl)-.
Аналитично изчислено за C24H27FN2O4S2: C, 58,75; H, 5,54; N, 5,70. Намерено, C, 58,66; H, 5,54; N, 5,66.
Пример 434.
2-(4-флуорфенил)-4-(2-метил-4-пентенил-1 -окси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
121
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, замествайки с 2-метил-4-пентен-1-ол на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 135 mg, 76 %). Т.т. 106-107°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,00 (m, 1H),
3.29 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H),
7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H),
8,18 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 443 (M+H)+, (APCI ) m/z 477 (M+Cl)-.
Аналитично изчислено за C23H23FN2O4S: C, 62,42; H, 5,23; N, 6,33. Намерено, C, 62,13; H, 5,12; N, 6,22.
Пример 435.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3 -трифлуорметил-1 -бутоксси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Към разтвор на 2-(3,4-дифлуорфенил)-
4-4-хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (189 mg, 0,5 mmol), Ph3P (262 mg, 1 mmol) и трифлуорметил-1-бутанол (66 mg, 0,5 mmol) в THF (25 ml) се прибавя на капки разтвор на DIAD (0,2 ml, 1 mmol) в THF (5 ml) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 8 h. Сместа се концентрира във вакуум и остатъкът се подлага на хроматографиране (силикагел, 1:1 хексанетил ацетат), като се получава желаното съединение, (добив 180 mg, 71 %). Т.т. 126-128°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,97 (m, 1H),
2.30 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,46 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (АРСГ) m/z 503 (M+H)+, (APCI ) m/z 537 (M+Cl)-.
Аналитично изчислено за C22H19F5N2O4S: C, 52,59; H, 3,81; N, 5,57. Намерено, C, 52,70; H, 3,73; N, 5,63.
Пример 436.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-етокси-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-(4флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с ентанол на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 25 mg, 12 %). Т.т. 121-123°С. 'HNMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,20 (s, 3H), 4,51 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 407 (M+H)+, (APCI ) m/z 441 (M+Cl)-.
Аналитично изчислено за CI9H|6F2O4S. 0,25 H2O: C, 55,53; Η, 4,04; Ν, 6,81. Намерено, С,55,58; Η, 4,21; Ν, 6,61.
Пример 437.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метил-1 пентилокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4дифлуорфенил)-4-тозилокси-5 - [4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-метил-1-пентанол на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 120 mg, 52 %). Т.т. 98-99°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,02 (m, 2H), 1,29 (m, 1H),
1,54 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H),
7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (d, 1H). MS (АРСГ) m/z 463 (M+H)+, (APCI ) m/z 497 (M+Cl).
Аналитично изчислено за СИН24Р2Н2О48: С, 59,72; Н, 5,23; N, 6,05. Намерено, С,59,57;
H, 5,28; N, 6,01.
Пример 438.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метил-2пентилокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4дифлуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон вместо от 2-(4-флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 4-метил-2-пентанол на мястото на 2етил-1-хексанол. (добив 115 mg, 50 %). Т.т. 132-133°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7 Hz, 3H),
I, 10 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 5,31 (m, 1H),
7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (АРСГ) m/z 463 (M+H)+, (APCI ) m/z 497 (M+Cl)-.
122
Аналитично изчислено за C23H24F2O4S: С, 9,72; Н, 5,23; N, 6,05. Намерено, С,59,44; Н, 5,26; N, 5,99.
Пример 439.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-циклопентил-1-етокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон вместо от 2-(4флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 2-циклопентил-1-етанол, на мястото на 2етил-1-хексанол. (добив 115 mg, 60 %). Т.т. 100-101 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,57 (m, 7H), 3,30 (s, ЗН), 4,42 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 475 (M+H)+, (APC1) m/z 509 (M+Cl)-.
Аналитично изчислено за C24H24F2N2O4S. 0,25 H2O: C, 60,17; Η, 5,15; Ν, 5,84. Намерено, С,60,12; Η, 5,14; Ν, 5,76.
Пример 440.
2-(3,4-дифлуорфенил )-4-(2-циклопент2-енил-1-етокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон вместо от 2-(4флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 2-циклопент-2-енил-1-етанол на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 95 mg, 48 %). Т.т. 126-127°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
1,30 (m, 2H), 1,57 (секстет, J = 7 Hz, 1H), 1,69 (секстет, J = 7 Hz, 1H), 1,87 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 5,60 (m, 1H),
5,68 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 473 (M+H)+, (APC1) m/z 507 (M+Cl)-.
Аналитично изчислено за C24H22F2N2O4S:
C, 61,00; H, 4,69; N, 5,92. Намерено, C, 60,76;
H, 4,65; N, 5,80.
Пример 441.
2-(2-хидрокси-2-фенилетил)-4-(4-флу- орфенил-1 -етокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Смес от съединението съгласно пример 46, 2-фенацил-4-(4-флуорфенил-1 -етокси)-5[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (700 mg, 1,5 mmol) и натриев борохидрат (69 mg, 1,8 mmol) в етанол (200 ml) се разбърква при 40°С в продължение на 2 h. След това реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се разделя между етил ацетат и 2 N водна солна киселина. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира във вакуум, като се получава бледожълт твърд продукт, който изкристализира из етил ацетат/ хексан, като се получава съединението съгласно заглавието под формата на бели кристали. (добив 540 mg, 78 %). Т.т. 205-207° С. 1Н NMK (300 МН2, СОС1з) δ 3,07 (s, ЗН), 3,75 (br s, 1Н), 4,63-4,47 (m, 2H), 5,33 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C25H21FN2O4S: C, 64,64; H, 4,55; N, 6,03. Намерено, C, 64,34; H, 4,66; N, 5,93.
Пример 442.
2-(2-метокси-2-фенилетил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Смес от съединението съгласно пример
441,2-(2-хидрокси-2-фенилетил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (210 mg, 0,45 mmol), йодметан (12 μΐ, 0,90 mmol) и 80 % маслена дисперсия на натриев хидрид (18 mg, 0,59 mmol) в безводен DMF (16 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. Реакционната смес се разделя между етил ацетат и 2 N водна солна киселина. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира, филтратът се концентрира във вакуум, като се получава бледожълто масло, което се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 70:30 хексан/етил ацетат). Фракциите, съдържащи съединението се комбинират, концентрират се във вакуум и остатъкът се разпрашава с хексан, като се получава съединението съгласно заглавието, (добив 75 mg, 34,7 %). Т.т. 135-137°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,07 (s, ЗН), 3,26 (s, ЗН),
123
4,33-4,52 (m, 2H), 4,91 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,31-7,50 (m, 7H), 7,87 (s, 1H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 479 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C26H23FN2O4S: C, 65,25; H, 4,84; N, 5,85. Намерено, C, 64,98; H, 4,83; N, 5,81.
Пример 443.
2-(2-метоксиимино-2-фенилетил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
Смес от съединението съгласно пример
46,2-фенацил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (220 mg, 0,476 mmol), метоксиламин хидрохлорид (318 mg, 3,8 mmol) и натриев ацетат (518 mg, 3,8 mmol) в метанол (100 ml) се разбърква в условия на нагряване под обратен хладник в продължение на 48 h. Реакционната смес се концентрира във вакуум и остатъкът се разделя между етил ацетат и наситен воден разтвор на амониев хлорид. Органичният слой се промива със солна луга, суши се над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум, като се получава кафяво масло, което се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 70:30 хексан/етил ацетат). Фракциите, съдържащи съединението, се комбинират и се концентрират във вакуум. Остатъкът изкристализира из метанол/вода, като се получава съединението съгласно заглавието, под формата на смес от Е и Z оксими. (добив 82 mg, 35 %). Т.т. 95-99°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,03 (s, ЗН), 4,07 (s, ЗН), 5,57 (s, 2H), 6,94 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H),
7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,60-
7,67 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 492 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C26H22FN3O4S: C, 63,53; H, 4,51; N, 8,54. Намерено, C, 63,40; H, 4,51; N, 8,31.
Пример 444.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(4-метилпентил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 255, замествайки с 1 -бром-4-метилпентан, на мястото на
3,4-дифлуорбензил бромид. (добив 145 mg, 58 %). Т.т. 111-113°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, 6H), 1,09 (m, 2H), 1,4 (m, ЗН), 2,48 (m, 2H), 3,4 (s, ЗН), 7,61 (m, 2H), 7,75 (d, 2H),
7,81 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,1 (d, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C23H24F2N2O3S: C, 61,87; H, 5,42; N, 6,27. Намерено, C, 61,76; H, 5,55; N, 6,11.
Пример 445.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3 -метил-1 -бутокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 384, замествайки с 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-метил- 1 -бутокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (пример 347), на мястото на 2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 248 mg, 42 %). Т.т. 149-151°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,8 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 450 (M+H)+, 467 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^FjNjO^S: C, 56,12; H, 4,71; N, 9,35. Намерено, C, 56,12; H, 4,67; N, 9,15.
Пример 446.
2-(2,2,2-трифлуоретил )-4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пирид азинон
Междинното съединение 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хидрокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, получено съгласно пример 90С, взаимодейства с 2,2-диметилпропанол, като се получава 2-(2,2,2-трифлуоретил)4-(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно метода от пример 90D. Съединението се оксидира с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метил сулфоксид. Сулфоксидът се конвертира в съединението съгласно заглавието съгласно метода от пример 68, замествайки 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4(2,2-диметилпропокси)-5-[4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5[4-(метилсулфинил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 125 mg, 53 %). Т.т. 123-124°С. *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,82 (s, 9H), 4,18 (s, 2H), 4,82 (q, J = 9 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H),
7,70 (d = 9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 420 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C)7H20F3N3O4S:
124
С, 48,68; Η, 4,80; Ν, 10,01. Намерено, С, 48,76; Η, 4,77; Ν, 9,94.
Пример 447.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3 -метилбутокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 83, замествайки с З-метил-1-бутанол, на мястото на изопропанол. (добив 65 mg, 85 %). Т.т. 111113°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,84 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,51 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 4,54 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 419 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C|gH21F3N2O4S: C, 51,66; H, 5,05; N, 6,69. Намерено, C, 51,91; H, 5,06; N, 6,56.
Пример 448.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Междинното съединение 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хидрокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, получено съгласно пример 90С, взаимодейства с 3-метил-1-бутанол, като се получава 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3метилбутокси)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)пиридазинон съгласно метода на пример 90D. Съединението се оксидира с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метил сулфоксид. Сулфоксидът се конвертира в съединението съгласно заглавието, съгласно метода от пример 68, замествайки 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(3-метилбутокси)-5[4-(метил-сулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфинил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 65 mg, 50 %). 123-124°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,84 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,52 (q, J = 9 Hz, 2H), 1,60 (h, J = 7,5 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 420 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C,7Hj0F3N3O4S.·
C, 48,68; H, 4,80; N, 10,01. Намерено, C, 48,86;
H, 4,83; N, 9,92.
Пример 449.
2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Междинното съединение 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-хидрокси-5-[4-(метилтио)фенил]3(2Н)-пиридазинон, получено съгласно пример 90С, взаимодейства с 2-метил-1-пропанол, като се получава 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2метилпропокси)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)пиридазинон съгласно метода на пример 90D. Съединението се оксидира с един еквивалент мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метил сулфоксид. Сулфоксидът се конвертира в съединението съгласно заглавието съгласно метода на пример 68, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)пиридазинон на мястото на 2-(2,2,2-трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфинил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 120 mg, 40 %). Т.т. 170-172°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,83 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,9 (m,lH),
4,3 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 406 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C16HlgF3N3O4S: C, 47,4; H, 4,47; N, 10,36. Намерено, C, 47,48; H, 4,36; N, 10,25.
Пример 450.
2-(2,3,3 -трифлуорпропенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
Съединението съгласно пример 4,2-бензил-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтпио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон се дебензилира посредством метода на пример 11, като се получава 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. Междинното съединение се смесва с 1 eq. 1-метил-сулфонилокси-2,3,3-трифлуор-2-пропан, (пример 88А) в етил ацетат, и след това се прибавя 1 eq. цезиев карбонат. Реакционната смес се загрява до 50°С в продължение на 5 h. След обработване с вода и следващо хроматографиране се получава 2-(2,3,3-трифлуорпропенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (650 mg, 63 %). Продуктът се оксидира с 1 eq. мета-хлорпероксибензоена киселина, като се получава метил сулфоксидът, който се конвертира в съединението съгласно заглавието съгласно метода от пример 68, замествайки с 2-(2,2,2-трифлуорпропенил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-(метилсулфинил)фенил]3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2-(2,2,2125 трифлуоретил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфинил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 65 mg, 35 %). Т.т. 190-193°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,07 (s, 2H), 5,10 (dt, J = 21 Hz, 3 Hz, 2H), 7,05 (m, 24H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,87 (t, J = 7,5 Hz, 1H). MS (DCl-NHj) m/z 456 (M+H)+ 456 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C|9H)2F5N3O3S: C, 49,89; H, 2,64; N, 9,18. Намерено, C, 49,89; H, 2,73; N, 9,03.
Пример 451.
2-(4-флуорфенил)-4-(3-хидрокси-3-метил-1 -бутокси)-5 - [4-(метилсул финил)фенил ] 3 (2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, замествайки с З-метил-1,3-бутандиол на мястото на 2-етил-1-хексанол. (добив 110 mg, 61 %). Т.т.133-134°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (s, 6H), 1,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,32 (s, 1H), 4,53 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H). MS (АРСГ) m/z 447 (M+H)+, (APCI ) m/z 481 (M+Cl)’.
Аналитично изчислено за C22H23FN2O5S. 0,25 H2O: C, 58,59; Η, 5,25; Ν, 6,21. Намерено, С, 58,42; Η, 5,00; Ν, 6,02.
Пример 452.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-хидрокси-2метил-1 -пропокси)-5-[4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, като се излиза от изходно съединение 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, вместо от 2-(4флуорфенил)-4-тозилокси-5-[4-(метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 2-метил-1,2-пропандиол, на мястото на 2етил-1-хексанол. (добив 55 mg, 31 %). Т.т. 133134°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (s, 6H), 3,30 (s, ЗН), 4,20 (s, 2H), 4,54 (s, 1H),
7,52 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H). MS (АРСГ) m/z 451 (M+H)+, (APCI ) m/z 485 (M+Cl) .
Аналитично изчислено за C21H20F2N2O5S:
C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21. Намерено, C, 56,00;
H, 4,48; N, 5,87.
Пример 453.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-метокси-5-[4- (метилсулфинил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се изолира от реакционната смес на пример 233, като продукт от оксидирането на нереагиралия изходен продукт, (добив 22 mg, 8 %). Т.т. 113-115°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ
3,30 (s, ЗН), 4,1 (s, ЗН), 7,53 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,2 (s, 2H). MS (DC1NH3) m/z 393 (M+H)+, 410 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за ClgH14F2N2O4S: C, 55,10; H, 3,60; N, 7,14.
Пример 454.
2-(2,3,4,5,6-пентафлуорбензил)-4-(4флуорфенил)-5-[4-[(диметил-амино)метилен]аминосулфонилфенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се изолира от реакционната смес на пример 233, като продукт, получен при взаимодействието с разтворителя, Ν,Ν-диметилформамид. (добив 53 mg, 16 %). Т.т. 194-196°С. 'HNMR(300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, ЗН), 3,17 (s, ЗН), 5,49 (s, 2Н), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 581 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C26H|gF6N4O3S: C, 53,79; H, 3,12; N, 9,65. Намерено, C, 53,50; H, 3,24; N, 5,56.
Пример 455.
2-(2,4-дифлуорбензил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-[(диметиламино)-метилен]аминосулфонилфенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се изолира от реакционната смес съгласно пример 124, като продукт, получен при взаимодействието с разтворителя, Ν,Ν-диметилформамид. (добив 55 mg, 18 %). 193-195°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,03 (s, ЗН), 3,16 (s, ЗН), 5,43 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,13 (s, 1H). MS (DC1NH3) m/z 527 (M+H)+.
Аналитично изчислено за C^H^FjNPjS: С, 59,30; Η, 4,02; Ν, 10,64. Намерено, С, 59,08; Η, 3,97; Ν, 10,48.
Пример 456.
2-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилселенонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
446А. 4-бромселеноанизол
Прясно натрошени магнезиеви стърго126 тини (6,1 g, 0,25 то!) се суспендират при енергично разбъркване в разтвор на диетилов етер (360 ml) и 1,4-дибромбензен (10 g, 0,04 mol). Разтворът се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 30 min, без иницииране. Прибавят се няколко кристалчета йод, които инициират реакцията до самостоятелно поддържане на условията на нагряване под обратен хладник. Условията на нагряване под обратен хладник се поддържат, като бавно се прибавя остатъкът от 1,4-дибромбензен (49 g, 0,21 mol). Реакцията се нагрява при кипене под обратен хладник допълнително в продължение на още 2 h, след като прибавянето на 1,4-дибромбензена е приключило. Когато почти всичките магнезиеви стружки са изконсумирани, жълто-сивият хетерогенен разтвор се охлажда до 23°С и се прибавя селений (19 g, 0,24 то!) на малки порции посредством шпатула, така че да се поддържа слабо кипене при нагряване под обратен хладник. Селеният, който се събира отстрани на колбата, се промива, като се прибавя допълнителен диетилов етер. След като приключи прибавянето, разтворът се разбърква в продължение на 20 min при 23°С и след това се охлажда до 0°С. Към реакционната смес се прибавя бавно на капки разтвор на метил йодид (35,5 g, 0,025 mol) в диетилов етер (20 ml). След като приключи прибавянето, охлаждащата баня се отстранява и разтворът се разбърква в продължение на 3 h при 23°С. Реакционният разтвор се излива бавно в ледена вода/1 М НС1 и след това двуфазовият разтвор се филтрира през филтър със стъклена вата. Етерният слой се отделя, а водната фаза се екстрахира двукратно с диетилов етер. Комбинираните етерни екстракти се сушат над MgSO4, филтрират се и се концентрират във вакуум, като се получава полувискозно оранжево масло. След престояване в продължение на една нощ при -20°С се образуват големи жълти игли. Остатъчното масло се изтегля посредством пипета, като се получават 17 g (27 %) кристален продукт. (J. Org. Chem., 1983, 48, 4169). Ή NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 2,46 (s, 3H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 248 (Se76 M+H)+, m/z 250 (Se78 (M+H)+, m/z 252 (Seso M+H)+ и m/z 254 (Se76g2 M+H)+.
446B. 2,4-бис-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилселено)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 228, замествайки с 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5[4-(метилселено)фенил]-3(2Н)-пиридазинон [получен съгласно метода на пример 194С, замествайки с 4-(метил-селено)бензенборна киселина, (получена съгласно метода на пример 1, замествайки с 4-бромселеноанизол, на мястото на 4-бромтиоанизол), на мястото на 4-(метилтио)бензенборна киселина] на мястото на 2-(4-флуорфенил)-4-метокси-5-[4-(метилтио)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, и замествайки с 4-флуорфенил магнезиев бромид на мястото на циклохексилмагнезиев хлорид, (добив 44 mg, 69 %).Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,37 (s, ЗН), 6,98 (dd, J = 8,8 Hz, 8,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 8,7 Hz, 8,7 Hz, 2H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 8,00 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 455 (M+H)+.
446C. 2,4-бис-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилселенонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Ha разбърквав разтвор от 2,4-(4-флуорфенил)-4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилселено)фенил]-3(2Н)-пиридазинон (40 mg, 88,1 mmol) в метилен хлорид (2 ml) се действа с 3хлорпероксибензоена киселина (100 mg, 342 mmol, 57-86 %) при 23°С. Два часа след това изглежда, че реакцията е протекла до малко повече от 50 %. Прибавя се допълнително 3хлорпероксибензоена киселина (80 mg, 274 mmol, 57-86 %). През следващите 16 h при разбъркване при 23 °C реакцията протича до край. Разтворът се разрежда с етил ацетат и Внимателно се разклаща с разтвор на NaHSO3 (двукратно), няколко минути, за да се свърже излишната 3-хлорпероксибензоена киселина. Етил ацетатният разтвор последователно се промива с наситен разтвор на Na2CO3 (двукратно), с вода и със солна луга, суши се над Mg5O4, филтрира се и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (флаш силила гел, ацетон/метилен хлорид/хексан 2:2:1), като се получава съединението, (добив 40 mg, 93 %). (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 569). Т.т. 110-150°C. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,372 (s, 3H), 6,91 (dd, J = 8,7 Hz, 8,7 Hz, 2H), 7,14-7,27 (m, 4H),
7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65-7,3173 (m, 2H),
7,97 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 487 (M+H)+ и m/z 504 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C^H^FjNjOjSe.
0,5 H2O: C, 55,88; H, 3,46; N, 5,66. Намерено,
127
С, 55,60; Η, 3,61; Ν, 5,29.
Пример 457.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно описанието на пример 62, замествайки с 4-(3-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5 - [4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки 3,4дифлуорбромбензен, на мястото на 1-бром-4флуорбензен. (добив 185 mg, 46,5 %). Т.т. 182185°С. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, ЗН), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H),
7,32 (m, 1H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,3 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+.
Пример 458.
2-(4-флуорфенил)-4-(3-флуорфенил)-5[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно описанието на пример 62, замествайки с 4-(3-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 4-(4-флуорфенил)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 135 mg, 34 %). Т.т. 199-201 °C. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, ЗН), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H),
8,27 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 439 (M+H)+, 456 (M+NH4)+.
Пример 459.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-хидрокси-2метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2-хидрокси-2метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (пример 454) се конвертира в сулфонам идното съединение съгласно заглавието, съгласно метода на пример 384.
Пример 460.
2-(3,4-дифлуорфенил )-4-(2-оксо-1 -пропокси)-5-[4-(метил-сулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон
На разтвор от 2-(3,4-дифлуорфенил)-4хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)пиридазинон (378 mg, 1 mmol), Ph3P (524 mg, 2 mmol) и ацетол (74 mg, 1 mmol) в THF (25 ml) при стайна температура се действа на капки с разтвор на DIAD (0,4 ml, 2 mmol) В THF (5 ml). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h и се концентрира във вакуум. Остатъкът се подлага на хроматографиране (силикагел, 1:1 хексан-етил ацетат), от което се получава желаното съединение. (добив 205 mg, 48 %). Т. т. 169170°С. Ή HMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2,08 (s, ЗН), 3,30 (s, ЗН), 5,30 (s, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,62 (q, J = 10 Hz, 1H), 7,75 (m, 1H),
7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H),
8,21 (s, 1H). MS (APCI + ) m/z 435 (M+H) + , (APC1-) m/z 469 (M+Cl) .
Аналитично изчислено за CMH16F2N2O5S· 0,75 H2O: C, 53,62; Η, 3,93; Ν, 6,25. Намерено, С, 53,26; Η, 3,61; Ν, 6,08.
Пример 461.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-[2-(метоксиимино)пропокси]-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
На смес от 2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(2оксо-1-пропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно пример 460 (150 mg, 0,3 mmol) в Н2О (10 ml) се действува с метоксиламин хидрохлорид (84 mg, 1 mmol) и натриев ацетат трихидрат (138 mg, 1 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h. Реакционната смес се екстрахира с етил ацетат и се пречиства посредством колонна хроматография (силикагел, 1:1 хексан/-етил ацетат), при което се получава съединението съгласно заглавието. (добив 20 mg, 15 %). Т. т. 143-145°С. Ή HMR(300 MHz, DMSO-d^ δ 1,63 (s, ЗН), 3,30 (s, ЗН), 3,74 (8, ЗН), 4,93 (s, 2Н), 7,54 (m, 1Н), 7,65 (q, J = 10 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H),
7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9Hz, 2H),
8,24 (s, 1H). MS (APCI + ) m/z 464 (M+H) + ; (APC1-) m/z 498 (M+Cl)-.
Аналитично изчислено за CjjH^jNjOjS: C, 54,42; H, 4,13; N, 9,06. Намерено, C, 54,33; H, 3,93; N, 8,92.
Пример 462.
(S)-2-(3,4-дифлуорфенил )-4-(3 -хидрокси-2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
462А. (R)-3-t-6yTOKCH-2-Menui-1 -пропанол
На разтвор от (Б)-(+)-метил Зхидрокси2-метил-пропионат (1,18 g, 10 mmol) в t-бутил ацетат (30 ml) се действа със 70 % НС1О4
128 (0,1 ml), и реакционната смес се оставя при стайна температура в плътно затворена колба в продължение на 24 h. Сместа се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с диетилов етер. Етерът се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в THF (50 ml). Към получения разтвор се прибавя натриев борохидрид (925 mg, 25 mmol) и при 55°С се прибавя на капки метанол (10 ml). Реакцията се поддържа при 55°С в продължение на 1 h, след това се охлажда до стайна температура, подкислява се с 10 % лимонена киселина до pH 5 и се екстрахира с етил ацетат. Ацетатният екстракт се промива с вода, със солна луга, суши над MgSO4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се хроматографира (силикагел, 2:1 хексан-етил ацетат), като при това се получава (Я)-Зч-бутокси-2-метил- 1-пропанол. (добив 1 g, 68 %). Т. т. 143-145°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 2,03 (m, 1H), 3,30 ft, J = 12 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 12 Hz, 4,5 Hz, 21H), 3,70 (m, 2H). MS (DC1-MH3) m/z 164 (M+NH4)+.
462B. (8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-Ь бутокси-2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пирид азинон
Към разтвор на 2-(3,4-дифлуорфенил)4-хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]3(2Н)-пиридазинон (378 mg, 1 mmol), Ph3P (524 mg, 2 mmol) и горният алкохол, (R)-3-tбутокси-2-метил-1-пропанол (146 mg, 1 mmol) в THF (25 ml) при стайна температура, се прибавя на капки разтвор на DIAD (0,4 ml, 2 mmol) в THF (5 ml). След това сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 6 h и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пропуска през силикагел (хексан-етил ацетат като елуент), от което се получават 550 mg грубо пречистен (8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(31-бутокси-2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, все още онечистен с редуциран DIAD. MS (APCI + ) п/ z 507 (M+H) + ; (АРС1-) m/z 541 (М+С1)-.
462С. (8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3хидрокси2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Смес от горния продукт (100 mg, ~ 0,2 mmol) В THF (5 ml) се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h и след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се неутрализира с наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етил ацетат. Пречистване пос редством колонна хроматография (силикагел, 1:2 хексанетил ацетат) води до получаването на съединението съгласно заглавието, (добив 51 mg, 56 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (cenmem, J = 7 Hz, 1H), 3,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,29 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1H), 4,48 (br s, 31H), 7,52 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (APC1+ ) m/z 451 (M+H)+; (APC1-) m/z 485 (M+Cl)’
Аналитично изчислено за C21H20F2NO5S: C, 55,99; H, 4,47; M, 6,21. Намерено, C, 55,65; H, 4,65; N, 5,92.
Пример 463.
(N)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3 -хидрокси-2-метилпропокси)-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-пирид азинон
Желаното съединение се получава съгласно метода на пример 462, като се излиза от изходно съединение (К)-(-)-метил 3-хидрокси-
2- метилпропионат, на мястото на (8)-(-)-метил
3- хидрокси-2-метилпропионат. (добив 65 mg, 61 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d^ δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (cenmem, J = 7 Hz, 1H),
3,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,29 (dd, J = 6 Hz и 12 Hz, 1H), 4,49 (t, J= 6Hz, 1H),
7,52 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 451 (M+H)+; (APC1-) m/z 485 (M+Cl)
Аналитично изчислено за C21H20F2N2O5S: C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21. Намерено, C, 55,62; H, 4,52; N, 6,06.
Пример 464.
(8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2-метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Към разтвор на (8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2-метилпропокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон съгласно пример 462 (450 mg, ~0,9 mmol) и DBAD) (207 mg, 0,9 mmol) в THF (25 ml) при -78°С се прибавя на капки 1 М разтвор на литий бис(триметилсилил)амид в THF (3 ml, 3 mmol). Получената смес се разбърква при 78°С в продължение на 2 h. Сместа се загрява до стайна температура и се прибавя 1N NaOH (5 ml, 5 mmol). След 12 h, при стайна температура се прибавят натриев ацетат трихидрат (2,76 g, 20 mmol) и Н2О (10 ml), а след това се прибавя хидроксиламин-О-сулфонова кисели
129 на (2 g, 15 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 5 h. Продуктът се екстрахира с етил ацетат и се пречиства посредством хроматография (силилагел, 1:2 хексан-етил ацетат), като при това се получава желаното междинно съединение, (добив: 160 mg, 35 %). MS (АРС1+) m/z 508 (M+H) + ; (APC1-) m/z 542 (M + Cl)-.
Към полученото по-горе междинно съединение се прибавя THF (5 ml) и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. THF се отстранява във вакуум и остатъкът се неутрализира с наситен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етил ацетат. Органичният екстракт се суши над MgSO4 и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум и остатъкът се подлага на хроматографиране (силила гел, 1:2 хексан-етил ацетат), като при това се получава съединението съгласно заглавието, (добив: 50 mg, 33 %). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (d, J = 7 Hz, 3H),
1,81 (секстет, J = 7 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 12 Hz и 6 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 12 Hz и 6 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 452 (M+H)+; (APC1-) m/z 486 (M+Cl)-.
Пример 465.
(К)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси2-метилпропокси)-5-[4-(аминосулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 464, като се излиза от изходно съединение (R)-2-(3,4дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2-метилпропокси)-5 - [4-(метилсул фонил)фенил ]-3 (2Н)-пиридазинон, на мястото на (8)-2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3-хидрокси-2-метилпропокси)-5-[4(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон. (добив 30 mg, 20 %). 1Н NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5 0,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (cekcmem, J = 7 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 6 Hz, 2H),
4,28 (dd, J = 6 Hz и 12 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 6 Hz и 12 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 452 (M+H)+ ; (APC1-) m/z 486 (M+Cl)-.
Аналитично изчислено за C20H|9F2N3O5S: C, 53,21; H, 4,24; N, 9,30. Намерено, C, 53,45; H, 5,53; N, 9,50.
Пример 466.
2-(4-флуорфенил)-4-(4-хидрокси-3-мети лбутокси)- 5 - [4-(метил-сулфонил)фени л] 3(2Н)-пиридазинон.
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 178, замествайки с 2-метил-1,4-бутандиол, на мястото на 2-етил- 1-хексанол и разделяйки региоизомерният продукт посредством препаративна TLC, като се използва силикагел с етил ацетат:хексан (4:1). *Н NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,87 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 1,48-1,87 (m, 1H),
3,13 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 6,13 Hz и 13,5 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 6,3 Hz и 13,5 Hz, 1H), 4,48-
4,63 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,79 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,07 (d, J - 10,5 Hz, 2H). MS (APC1+ ) m/z 447 (M+H)+.
Пример 467.
2-(3,4-дифлуорфенил)-4-(3 -оксобутокси)-5-[4-(метилсулфонил)-фенил]-3(2Н)-пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 460, замествайки с 4-хидрокси-2-бутанон, на мястото на ацетол. (добив: 95,0 mg, 21 %). Т. т. 134135°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,06 (s, ЗН), 2,81 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,75 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,45 (m, 1H),
7,58 (m, 1H), 7,73 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 449 (M+H)+ , 466 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C21HlgF2N2O5S: C, 56,25; H, 4,02; H, 6,25. Намерено, C, 55,97; H, 4,17; N, 6,11.
Пример 468.
2-(4-флуорфенил)-4-(3 -оксобутокси)-5 [4-(метилсулфонил)-фенил] -3(2Н) -пиридазинон
Съединението съгласно заглавието се получава съгласно метода на пример 460, като се излиза от изходно съединение 2-(4-флуорфенил)-4-хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон, на мястото на 2(3,4-дифлуорфенил)-4-хидрокси-5-[4-(метилсулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон и замествайки с 4-хидркси-2-бутанон, на мястото на ацетол. (добив: 85,0 mg, 20 %). Т. т. 133136°С. Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,04 (s, ЗН), 2,80 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,76 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H),
130
8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-MH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+.
Аналитично изчислено за C2|H19FH2O5S: C, 58,60; H, 4,42; N. 6,52, Намерено, C, 58,87; H, 4,55; H, 6,51.
Определяне на инхибиране на простагландини получаване на съединения и приложение
Когато са предназначени за орално приложение, изпитваните съединения се суспендират в деня на използването в 100 % полиетиленгликол (PEG 400) с механичен хомогенизатор, снабден с чук, покрит с тефлон (TRIR Instrument, Jamaiva NY).
За да може да се сравнят средните отговори на групите, на които се прилага лечение, се прилага анализ на разсейването. Процентните стойности на инхибиране се определят, като се сравняват индивидуалните средни стойности при лечение спрямо средната стойност на контролната група. Използва се линейна регресия, за да се оцени IC5O’s/ED5Os в подходящо изследване.
EIA определяне на простагландини
Реагентите EIA за определяне на простагландини са закупени от Perseptive Diagnostics, (Cambridge, МА). Нивата на простагландин Е2 (PGE2) в промивните течности се определят, след като пробите се изсушат в азотна атмосфера и се възстановят с анализен буфер. Нивата на PGE2 в ензимните анализи, или в клетъчната културална среда се измерват спрямо стандарти, приготвени в същата среда. Имуноизследванията се провеждат съгласно указанията на производителя. EIA се провежда в микротитърни плочки с 96 ямки (Nunc Roskilde, Danmark), а оптичната плътност се измерва, като се използва четящо устройство за микроплочи (Vmax, Molecular Devices corp., Menlo Park, CA).
Изследване на рекомбинантни човешки ензими RGHS-1 и PGHS-2
Инхибирането на биосинтезата на простагландин in vitro се оценява посредством из следване на човешки ензими Сох-1 (r-hu Cox
1) и Сох-2 (r-hu Cox 2). Представителните съединения, разтворени в DMSO (3,3 % обем/ обем), се инкубират предварително с микрозоми от рекомбинантна човешка PGHS-1, или PGHS-2, експресирана в baculovirus/Sf9 клетъчна система (Gierse, J. К., Hauser, S.D., Creely, D. Р., Koboldt, С., Rangwala, S., Η., Isakson, P. C., and Seibert, K. Експресиране и селективно инхибиране на конститутивни и индуцируеми форми на циклооксигеназа, Biochem. J. 1995, 305: 479), заедно с кофакторите фенол (2 тМ) и хематин (1 μΜ) в продължение на 60 min преди прибавянето на 10 μΜ арахидонова киселина. Изчаква се реакцията да протече в продължение на 2,5 min при стайна температура, преди да се прекъсне реакцията с НС1 и да се неутрализира с NaOH. Получаването на PGE2 в присъствието и при отсъствието на лекарство се определя посредством EIA изследване. EIA се провежда в микротитърни плочки с 96 ямки (Nunc Roskilde, Danmark), а оптичната плътност се измерва, като се използва четящо устройство за микроплоча (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, СА). Средствата EIA за определяне на простагландини са закупени от Perseptive Diagnostics, (Cambridge МА).Нивата на PGE2 се измерват спрямо стандарти, приготвени в същата среда. Имуноизследванията се провеждат съгласно указанията на производителя.
Данните, илюстриращи инхибирането на биосинтезата на простагландини in vitro посредством съединения съгласно настоящото изобретение са показани на таблица 1. Съединенията са обозначени посредством номера на примера. Колона 2 показва Сох-1 процентно инхибиране при по-специалното микромоларно ниво на дозата, а колона 3 показва Сох-1 процентно инхибиране при по-специалното наномоларно ниво на дозата. Стойностите за Сох-2 инхибиране, които са поставени в скоби, показват ICS0 стойности.
Виж приложената таблица 1.
131
ТАБЛИЦА 1
1 пример номер RHUCX1 % инх. при 1 доза (μΜ) ) RHLCX2 % инх. при доза (μΜ)
10 2@ 100 (0.014)
12 0@ 100 97 @ 10 77 @ 1 . 9 @0.1
20 10 @ 100 86 @ 0.1 9 @0.01
21 19 @ 100 (0.92)
22 25 @100 91 @ 0.03 35 @ 0.01
23 0@ 100 68 @ 0.1 27 @ 0.01
24 60 @ 100 0@ 10 99 @ 1 61 @0.1 45 @ 0.01
25’ 1 @ 100 93 @1 66 @0.1
26 10 @ 100 91 @1 44 @ 0.1 44 @ 0.01
* 32 20 @ 100 96 @ 1 ' 83 @0.1
34 16 @ 100 (0.92)
132
35 34 @100 (0.017)
36 21 @ 10 (0.57)
39 0@100 (0.44)
40 76 @ 10 69 @ 1 97 @1 89 @ 0.1
41 13 @ 100 49 @ 1 17 @0.1
42 0@ 100 99 @ 1 92 @ 0.1
43 8@ 100 100 @ 1 96 @ 0.1
45 5 @100 85 @1 63 @ 0.1
48 0@ 100 73 @1 2 @0.1
50 23 @ 100 99 @ 1 59 @ 0.1
52 32 @ 10 99 @ 1 83 @ 0.1
53 10 @ 100 99 @ 1 77 @ 0.1
54 0@ 100 95 @ 1 58 @0.1
58 0@ 100 (0*95)
133
60 Ί @ 100 100 @ 1,000
62 6@ 100 (0.624)
64 68 @ 1 34@ 1 36@ 0.1
65 13 @ 100 98 @ 1 65 @ 0.1
68 32 @100 (0.297)
69 2 @100 88 @ 1 29 @ 0.1 30 @ 0.01
72 0@ 100 65 @ 1 18 @0.1
73 9@ 100 (1.34)
74 11 @ 100 86 @ 1 75 @0.1
77 35 @ 100 82 @ 10 39 @ 1
80 41 @ 10 37 @ 1 (0.064)
81 6 @100 97 @1 44 @ 0.1
84 49 @ 10 9@ 1 87 @ 0.3
134
88 0@ 100 97 @ 1,000 35 @0.1
89 62 @30 40 @ 10 (0.35)
97 35 @ 100 (0.332)
100 62 @ 10 65 @ 1 100 @ 10 61 @ 0.1
105 85 @ 1 98 @ 1 52 @ 0.1
106 19 @ 200 (0.135)
107 88 @ 10 50 @ 1 86 @ 1 36 @ 0.1
108 0@100 (0.279)
109 6@ 100 (0.147)
110 5@ 100 93 @ 1 50 @ 0.1
111 13 @ 100 (0.052)
112 5@ 100 (0.136)
118 31 @ 100 72 @ 0.1 17 @0.01
119 (0.178) (0.027)
120 15 @ 100 97 @ 1 45 @ 0.1
121 0@100 (0.005)
135
122 1 @100 (0.285)
124 26 @ 100 (0.044)
127 50 @ 10 30 @ 1 74 @ 1 51 @0.1
128 14 @ 100 (0.477)
132 93 @ 1 88 @ 1 43 @0.1
133 23 @ 100 (0.358)
134 54 @ 100 35 @ 10 (0.053)
140 (3.06) (0.022)
141 55 @ 100 62 @ 10 99 @ 1 95 @0.1
142 80 @ 10 53 @ 1 96 @ 1 45 @ 0.1 32 @ 0.01
143 62 @ 100 43 @ 10 (0.076)
144 (0.058) 88 @1 78 @ 0.1 65 @ 0.01
145 (0.238) 86 @ 0.1 56 @ 0.01
146 82 @ 10 53 @ 1 100 @ 1 73 @0.1
136
147 (0.067) 100 © 1 64 @0.1 0 @ 0.03
149 45 @ 10 40 © 1 (0.003)
150 56 © 100 39 @ 10 100 @0.1
153 54 @ 100 35 @ 10 (0.062)
154 (0.126) (0.018)
165 0@ 100 (1.08)
166 3 @ 100 (0.199)
168 0@ 100 85 @ 1 93 @0.1
171 0@ 100 82 @ 10 74 @1 61 @0.1
178 6 © 100 92 @ 1,000 34 @ 10
180 8 @ 100 78 @ 1 48 @ 0.1
182 (5.01) (0.07)
183 25 @ 100 97 @ 1 51 @0.1
187 2 @ 100 (0.094) I
137
188 18 @ 100 (0.526)
190 (1.88) (0.134)
194 35 @ 100 90 @ 10 73 @ 1 72 @ 0.1
198 10 @ 100 68@ 1 23 @ 0.1
207 97 @1 81 @0.1
209 0@100 79 @1 55 @ 0.1 40 @ 0.01
213 0 @ 100 (0.812)
219 20 @100 90 @ 1 75 @ 0.1
220 51 @ 100 38 @ 1 96 @ 1 90 @ 0.1
226 0@100 (1.09)
228 7@ 100 (0.209)
230 4 @100 (0.215)
231 7@ 100 90 @ 1 68 @ 0.1
232 23 @ 100 (0.024)
234 0 @ 100 (0.328)
138
235 22 @ 100 . .(0.21)
237 54 @ 10 44 @ 1 89 @0.1
240 14 @ 100 (0.297)
241 0@100 (0.028)
245 9 @100 (1.38)
246 0@100 (0.054)
247 72 @ 10 55 @ 1 99 @ 10 71 @ 1 51 @ 0.1
248 13 @ 100 (0.08)
249 6@ 100 98 @ 1 68 @ 0.1 43 @ 0.01
252 0@ 100 87 @ 0.1 26 @ 0.01
253 77 @ 100 29 @ 10 (0.272)
254 7 @100 84 @ 1 48 @0.1
256 0@ 100 (0.134)
257 0@ 100 (0.04)
260 8@ 100 2@ 10
261 0 @ 200 (0.161)
139
262 15 @ 100 (0.432)
263 1 @ 100 85 @ 10 76 @ 1 53 @ 0.1
265 8 @100 53 @ 10 48 @ 1 33 @0.1
272 0@100 70 @1 55 @0.1
273 16 @ 100 54 @ 10 42 @ 1
278 36 @ 100 96 @1 91 @0.1
279 0@ 100 60 @ 1 31 @ 0.1
281 7 @ 100 71 @ 1 52 @ 0.1 47 @ 0.01
283 0@ 100 90 @ 10 71 @ 1 54 @ 0.1
287 0 @ 100 93 @ 10 79 @ 1 25 @ 0.1
314 7@ 100 51 @ 10 4@ 1
140
318 23 @ 100 97 @1 77 @0.1
321 4@ 100 (0.192)
322 39 @ 100 54 @ 10 (0.058)
323 1 @ 100 (0.365)
325 (0.199)
330 15 @ 100 85 @ 1 72 @ 0.03 5 @ 0.01
335 5@100 (0.001)
338 0@100 100 @1 83 @0.1
339 2@ 100 (0.088)
344 16 @ 100 (0.897)
345 0@ 100 (0.242)
346 14 @ 100 94 @ 1 76 @ 0.1 48 @ 0.01
347 11 @ 100 (0.075)
349 0@ 100 (0.086)
351 3 @ 100 91 @ 1 63 @0.1 42 @ 0.01
141
352 0@100 (0.154)
353 6@ 100 (0.826)
354 0 @ 100 45 @ 10 45 @ 1 36 @0.1
355 0 @ 100 79 @ 10 66 @ 1 46 @ 0.1
358 30 @ 100 (2.45)
361 3@ 100 (0.011)
362 1 @ 100 84 @ 10 49 @ 1
364 0 @ 100 86 @ 1 0@0.1
366 0@ 100 (0.03)
367 0 @ 100 (0.077)
368 13 @ 100 96 @ 1 65 @ 0.1
369 0@ 100 70 @ 1 48 @ 0.1
370 8@ 100 (0.048)
371 8@ 100 (0.166)
372 0 @ 100 94 @ 10 88 @ 1 59 @0.1
142
374 2 @100 (0.02)
375 46 @ 100 31 @ 10 (0-18)
376 12 @ 100 (0.027)
381 0@ 100 (0.188)
384 82 @ 100 49 @ 10 99 @ 1 78 @0.1
386 58 @100 47 @1 83 @1 63 @ 0.1 58 @ 0.01
387 57 @ 10 60 @ 1 76 @ 1 65 @ 0.1 56 @ 0.01
388 74 @ 10 36 @ 1 (0.049)
390 88 @ 10 45 @ 1 99 @ 10 72 @ 1 60 @ 0.1
392 56 @ 100 35 @ 10 82 @ 0.1 65 @ 0.01
393 15 @ 100 85 @ 1 58 @0.1
394 86 @ 100 38 @ 10 94 @ 1 64 @0.1 20 @ 0.01
143
395 91 @ 100 35 @ 10 93 @1 77 @ 0.1 34 @ 0.01
396 22 @ 100 (0.059)
397 25 @ 100 93 @ 1 58 @ 0.1 39 @ 0.01
398 26 @ 100 (0.202)
400 27 @ 100 (0.142)
401 (0.753) 96 @1 62 @ 0.1 48 @ 0.01
402 89 @1 (0.221)
403 (150.76) 92 @1 64 @ 0.1 36 @ 0.01
404 77 @ 100 47 @10 92 @ 0.1 57 @ 0.01
405 90 @ 100 61 @ 10 (0.198)
406 23 @ 100 100 @ 1 64 @ 0.1 18 @0.01
407 32 @ 100 (0.17)
408 0@100
144
410 48 @ 100 1 @ 10 67 @ 0.035 47 @0.017
411 96(3) 10 81 @1 (0.009)
412 31 @ 100 (0.002)
413 0@ 100 (0.11)
414 0@100 87 @1 76 @ 0.1
418 33 @ 100 85 @ 1 52 @ 0.1 53 @ 0.025
419 12 @ 100 (0.1)
420 29 @ 100 (0.323)
421 (0.269) 92 @1 81 @0.1 38 @ 0.01
422 53 @ 100 82 @ 10 76 @ 1 52 @ 1 37 @ 0.1
423 0@ 100 87 @ 1 68 @ 0.1 36 @ 0.01
424 7 @ 100 75 @ 1 58 @ 0.1 33 @ 0.01
425 12 @ 100 69 @ 0.1 31 @ 0.01
145
426 1 @ 100 (0.057)
434 0@ 100 (0.081)
437 16 @ 100 (0.124)
438 0@100 (0.127)
440 20 @ 100 84 @1 59 @ 0.1 22 @ 0.01
442 55 @ 100 90 @0.1 56 @ 0.01
443 35 @ 100 86 @ 0.1 74 @ 0.01
444 0@100 83 @1 62 @0.1 14 @ 10
445 (56.62) (0.069)
446 0 @ 200 (0.373)
447 0@100 90 @1 57 @0.1 35 @ 0.01
449 5 @200 (0.129)
450 29 @ 100 87 @ 1 40 @ 0.1 22 @ 0.01
. 451 10 @ 100 43 @ 1 22 @ 0.1
452 14 @ 100 15 @ 1
146
Получаване на Ι1-1β индуцирана PGE2 в wish клетки
Човешки амниотични WISH клетки се култивират до 80 % сливане в 48-ямкви плочки. След отстраняване на растителната среда и след две промивания с Gey’s Balanced Salt Soluth, към клетките се прибавят 5 ng IL-1 β/ml (UBI, Lake Placid, NY) със или без изследвано съединение в DMSO (0,01 % обем/обем) в безсерумна среда на Neuman-Tytell (GIBCO, Grand Island, NY,). Следва инкубиране в продължение на 18 h, за да се предостани възможност за максимално индуциране на PGHS-2, кондиционираната среда се отстранява и се изследва за съдържание на PGE, посредством EIA изследване съгласно даденото по-горе описание.
Моноцитни клетки U937 (АТСС, Rockville, MD) се култивират по същия начин в клетки WISH. След инкубиране средата се отстранява и се изследва за съдържание на Сох-1 посредством EIA изследване съгласно даденото по-горе описание.
Данните, илюстриращи инхибирането на биосинтезата на простагландини посредством съединения съгласно настоящото изобретение, са показани на таблица 2. Стойностите U937 показват Сох-1 процентното инхибиране при нивото на по-специалната микромоларна доза, докато стойностите в скоби показват стойности 1С50. Стойностите за клетки WISH показват процентното инхибиране при нивото на по-специалната микромоларна доза, докато стойностите в скоби показват стойности 1С50.
Изследване на циклооксигеназа-1 от човешки цели тромбоцити (HWCX)
Кръв от доброволци с нормално здраве се събира в епруветки, съдържащи ACD (кисела цитратна декстроза) като анти коагулант. Тази кръв се центрофугира при 175 х g, за получаването на плазма, богата на тромбоцити. След това богатата на тромбоцити плазма се центрофугира при 100 х g до гранулиране на белите кръвни клетки, като тромбоцитите остават в супернатантата. Супернатантата се разслоява върху буфер 0,7 ml 10 % говежди серумен албумин в разтвор на Tyrodes (Gibco; Grand, NY) и след това се центрофугира при 1000 х g. Супернатантата, получената от това центрофугиране, след това се отстранява и към оставащите гранули от тромбоцити се прибавя 11 ml разтвор на Tyrodes. След тона от пелетите се отмерват аликвотни части от по 120 μΐ в плочка с 96 ямки. Прибавят се експерименталните съединения и се оставят за предварително инкубиране в продължение на 10 min. След завършване на този период на предварително инкубиране се прибавя калциев йонофор А23187 до крайна концентрация 8,8 μΜ и инкубирането продължава 10 min. Реакцията се спира, като се прибавят в mM EDTA, инкубационната смес се центрофугира при 220 х g и супернатантите след това се анализират за тромбоксан, като се използва търговски кит (набор) от Cayman Chemical (Ann Arbor, Ml).
Виж приложената таблица 2.
147
ТАБЛИЦА2
пример номер U937 < % инх. при | i доза(цМ) HWPX % инх. при доза (μΜ) Wish < % UHX. npUjf I доза(цМ) ')
10 (4.1) (0.014)
20 33 @ 1 (0.001)
24 (0.19) (0.007)
.43 • 86 @10 9@1 (0.008)
53 78 @10 8@1 90 @ 0.1 44 @ 0.01
65 (0.02)
69 (1.14) (0.02)
72 ' (25) (0.072)
75 84 @10 0@3 (0.001)
77 (8.8) (0.126)
85 (0.47)
86 52 @1 47 @ 0.01
. 89 (3:8) (2.1) (0.05f
100 (0.13) (0.02)
102 (0.05)
105 62 @ 1 (0.018)
106 (17.5) (0.03)
108 (8) (0.097)
109 • (2.693) (0.018)
119 (0.076) (0.001)
148
120 74 @3 58 @ 1 (0.025)
121 (0.041)
123 90 @ 1 29 @.1 (0.001)
126 (0.05)
129 (0.04)
132 Ϊ00 @ 0.1 36 @ 0.01
140 (0.773) (0.01)
141 56 @0.3 (0.004)
142 (7.53) (0.088)
143 (0.007)
145 72 @1 зо@.з (0.009)
146 84 @10 46 @ 3 (0.044)
147 84 @ 0.3 (0.029)
148 51 @ 0.3 (0.042)
149 89 @10 34@3 (0.03)
152 (0.029)
153 (2.95) (0.046)
154 81 @.3 48 @.1 100 @0.1 69 @ 0.01
160 (7-2) (0.03)
162 (0.034)
165 (1.9) (0.030)
166 (9.4) (0.02)
168 47 @1 (0.009)
171 90 @ 1 56 @ 0.1
187 (12.6) (0.015)
149
189 31 @ 100 (0.041)
190 (9.96) (0.03)
191 (0.06)
194 (28.09) (0.069)
198 (0.184)
203 77@ 1 23 @0.1
207 (0.068)
228 (19.6) (0.086)
241 (0.0474)
243 (0.03)
244 (3.67) (0.019)
245 (0.046)
246 (0.02)
247 (7.76) (0.02)
248 82 @30 17@ 10 (0.005)
252 (0.044)
256 (4.7) (0.028)
261 (34) (0.099)
271 52 @ 1 15 @0.1
278 (0.07)
279 (0.391)
287 (0.16)
317 (0.027)
320 29 @3 78 @.1 15 @.01
321 50 @ 0.01
322 (0.026)
323 57 @ 0.01
324 (0.047)
150
325 (2.3) (0.04)
326 (0.05)
330 (16.7) (0.005)
335 (0.023)
338 (14.93) (0.004)
339 (0.393) (0.026)
343 (0.191) (0.016)
344 (0.1)
345 (0.03)
349 34 @100 (0.041)
352 (5.5) (6.048)
358 69 @1 0@0.1
366 (1.615) (0.002)
367 50 @1 8 @ .3 (0.018)
368 (13.7) 64 @ 0.03 33 @ 0.01
370 (8.4) (0.02)
374 (0.03)
381 31 @30 91 @ 100 (0.075)
385 (2.18) (0.023)
388 о@.з (0.032)
392 (1.95) (0.02)
394 (0.019)
396 (12.7) (0.02)
397 (13.8) (0.04)
399 82 @ 0.1 39 @ 0.03
400 (0.3) (0.026)
401 (0.32) (0.017)
151
403 (0.902) (0.018)
404 (0.337) 96 @0.1 58 @ 0.01
406 (161) (0.026)
408 (0.029)
410 (0.053)
414 54 @ 1 46 @0.1
418 (14.25) (0.25)
430 34 @ 10 89 @ 100 (0.054)
442 (0.42)
445 100 @ 100 22 @1 0 (0.025)
446 (24.4) (0.02)
449 (40) (0.089)
450 (0.05)
451 (25.6) (0.15)
452 56 @ 1 1 @0.1
Индуциран от карагинан оток на лапата (СРЕ) при плъхове
Индуцира се оток на задната лапа при мъжки плъхове, съгласно описаното от Winter etal., Proc. Soc Exp. Boil. Med., 1962, 111, 544. Накратко, на мъжки плъхове Sprague-Dawley, тежащи между 170 и 190 g, се прилагат тестови съединения орално, 1 h преди субплантарно (подстъпално) инвестиране на 0,1 ml 1 % натриев карагинан (ламбда карагинан, Sigma Chemical Com, ST Louis, МО) в дясната задна лапа. Веднага след инжектирането на карагинан се измерва обемът (ml) на дясната лапа за основна линия на измервания на обема, като се използва плетизмограф от типа Вихсо (Вихсо Electronics, Ins., Troy, MY), 3 h след инжектирането на карагинан десните лапи се измерват отново, и се изчислява отокът на ла35 пата за всеки плъх, изваждайки нулевото време, отчитайки от третия час на отчитане. Данните се нанасят като средно процентно инхибиране +/- SEM. Статистическото значение на резултатите се анализира посредством тест на мултиплено сравнение по Dunnets, където р< 0,05 се смята за статистически значимо.
Модел на предизвикано от карагинан плеврално възпаление при плъхове (CIP)
Индуцира се плеврално възпаление при мъжки плъхове Sprague-Dawley с отстранена надбъбречна жлеза съгласно метода на Vinegar et al., Fed. Proc. 1976, 35, 2447-2456. Ha животните се дава доза с експериментални съединения 30 min преди интраплевралното инжектиране на 2 % ламбада карагинан (Sigma Chemical Co., St Louis, MO). 4 h по-късно животните се умъртвяват и плевралните кухини
152 се промиват с леден физиологичен разтвор. След това промивните флуиди се прибавят към два обема ледено студен метанол (крайна концентрация на метанола 66 %), за да се лизират клетките, и да се утаи протеинът. Ейкозаноидите се определят посредством EIA съгласно даденото по-горе описание.
Данните, илюстриращи инхибирането на биосинтезата на простагландини in vitro посредством съединения съгласно настоящото изобретение, са показани на таблица 3. Показаните стойности са процентно инхибиране при 10 gg/kg телесно тегло.
Модел на индуцирана посредством карагинан биосинтеза на простагландин във въздушен джоб (CAP)
Въздушни джобове се образуват по гърбовете на мъжки плъхове Sprague-Dawley, посредством инжектиране на 20 ml стерилен въздух на нулев ден. Три дни по-късно джобовете се надуват отново с допълнително количество от 10 ml стерилен въздух. На 7-ия ден в джоба се инжектира 1 ml физиологичен разтвор, съдържащ 0,2 % ламбда карагинан (Sigma Chemical Co.), за да индуцира възпалителната реакция, която се характеризира посредством отделянето на простагландини. Експерименталните съединения се дозират от 0,1 до 10 mg/kg 30 min преди карагинана, 4 h след инжектирането на карагинан джобовете се промиват и нивата на простагландини се определят посредством ензимно имуноизследване, използвайки достъпни чрез търговската мрежа набори (китове). Процентните инхибирания се изчисляват, като се сравнява отговорът в животното, което е получило носител, с това, което е получило съединение. Стойностите за Сох-2 инхибиране, които са в скоби, показват ED^ стойности.
Данните, илюстриращи инхибирането на биосинтезата на простагландини in vitro посредством съединения съгласно настоящото изобретение са показани на таблица 3. Показаните стойности са процентно инхибиране при 10 gg/kg телесно тегло за CIP и СРЕ тестове, и при 3 gg/kg телесно тегло за CAP изследване.
Виж приложената таблица 3.
153
ТАБЛИЦА3
ί пример номер 1 С1Р % инх. 1 @10 mpk ( СРЕ % инх. 10трк: CAP % инх. @ 3 трк
10 44
12 42 25
34 36 31
54 31 30
58 42 14 67
- 62 57 21
66 59 7 . . 0 . ,
67 40 @ Зтрк
68 64 40.3
69 61 45.5 ED30 = 5.4 87
72
73 46 29
74 46.5 18 34
77 51 21
80 60 28.5 91
89 68.3 ED50 = 3.4 45.5 94
106 47 τ
109 13 * 71 *
112 21 42.5
119 82 27 76
120 5 11
121 19 8
123 23
143 59
153 51
154
160 56 35
166 40 59
168 0 6
180 34.5
182 59 27 98
185 59 20 53
187 51 28 30
190 60 28 71
205 54
226 21 40.5
243 7
245 47
246 48
248 49
256 47
257 60
261 28 79
330 4.5
335 45
339 43 90.5 ED50 = 0.58
346 49.5
347 27 66.5
349 63
351/64 0
352 89 ED50 = 5.0
353/63 0
361 65
366 63 ED50 -1.5
367 48
155
375 47 91 ED50 ж 0.30
376 17 77.5
378 59
384/33 51 15 51
385 65
388 28 80
390 60
391 61
392 60
394 70
395 71
396 23 85
397 70
400 65 41 95
403 43 68.5 ED50 « 0.35
405 53
406 23 66.5
407 61
419 48
427 78
445 15 73
446 44 92 ED50 = 0.5
449 23 76 ED50 = 1-8
450 86
451 80.5 ED50 β 1
452 71
156
Фармацевтични състави
Настоящото изобретение също така осигурява фармацевтични състави, които съдържат съединения съгласно настоящото изобретение, оформени като лекарствени средства заедно с един или с няколко не-токсични фармацевтично приемливи носители. Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение съдържат терапевтично ефективно количество от съединение съгласно настоящото изобретение, оформено като лекарствено средство заедно с един или с няколко нетоксични фармацевтично приемливи носители. Така, както се използва тук, терминът “фармацевтично приемлив носител” означава нетоксичен, помощен инертен твърд, полутвърд, или течен пълнител, разредител, капсулиран продукт, или лекарствено средство от какъвто и да е вид. Някои примери за продукти, които могат да служат като фармацевтично приемливи носители, са захари, такива като лактоза, глюкоза и захароза; нишестета, такива като нишесте от зърнени храни, и картофено нишесте; целулоза и нейните производни, такива като карбоксиметил целулоза, етил целулоза и целулозен ацетат; прахообразен трагант; слад; желатин; талк; инертни пълнители, такива като какаово масло и супозиторийни восъци; масла, такива като фъстъчено масло, масло от семената на памука; кардамово масло; сусамово масло; маслинено масло; царевично масло и соево масло; гликоли; такива като пропилен гликол; естери, такива като етил олеат и етил лаурат; агар; буфериращи средства, такива като магнезиев хидроксид и алуминиев хидроксид; алгинова киселина; безпирогенна вода; изотоничен физиологичен разтвор; рингеров разтвор; етилов алкохол и фосфатни буферни разтвори, така както и други не-токсични съвместими смазочни вещества, такива като натриев лаурил сулфат и магнезиев стеарат, така както и оцветители, отделящи средства, покриващи средства, подсладители, средства за подобряване на вкуса и ароматизиращи средства, консерванти и антиоксиданти също така могат да се включат в състава, съгласно методите и преценките, добре известни на специалистите в областта на техниката. Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат върху човек и върху животни орално, ректално, парентерално, интрацистернално, интравагинално, интраперитонеално, локално (под фор мата на пудри, помади, или капки), буквално, или под формата на орален, или назален спрей, фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат да бъдат потенциално полезни при лечението на някои болести, или страдания, такива като възпалителни заболявания, дисменорея, астма, преждевременно раждане, сраствания, и по-специално сраствания в областта на таза, остеопороза, и анкилозни спондилози. Current Drugs Ltd, ID Patent Fast Alert, AG16, May 9, 1997.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат също така потенциално полезни при лечението на ракови заболявания, и по-специално при лечението на рак на дебелото черво. Proc. Natl. Acad. Sci., 94, pp. 3336-3340, 1997.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват фармацевтични състави за инхибиране на биосинтезирането на простагландини, съдържайки терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или пролекарство, и фармацевтично приемлив носител.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват фармацевтични състави за инхибиране на биосинтезирането на простагландини, съдържайки терапевтично ефективно количество от съединение с формула II, или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или пролекарство, и фармацевтично приемлив носител.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват фармацевтични състави за инхибиране на биосинтезирането на простагландини, съдържайки терапевтично ефективно количество от съединение с формула III, или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или пролекарство, и фармацевтично приемлив носител.
В допълнение, съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват метод за инхибиране на биосинтезирането на простагландини, който се състои в прилагането върху бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, или негова фармацевтично приемлива
157 сол, естер, или пролекарство.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват метод за инхибиране на биосинтезирането на простагландини, който се състои в прилагането върху бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула II, или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или пролекарство.
Съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват метод за инхибиране на биосинтезирането на простагландини, който се състои в прилагането върху бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула III, или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или лекарство.
Освен това, съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват метод за лечение на болка, температура, възпаление, ревматоиден артрит, остеоартрит, сраствания, и карцином, който се състои в прилагането върху бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I.
Освен това, съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват метод за лечение на болка, температура, възпаление, ревматоиден артрит, остеоартрит, сраствания, и карцином, който се състои в прилагането върху бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула II.
Освен това съединенията съгласно настоящото изобретение могат да бъдат полезни с това, че осигуряват метод за лечение на болка, температура, възпаление, ревматоиден артрит, остеоартрит, сраствания, и карцином, който се състои в прилагането върху бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула III.
Течни лекарствени форми за дозиране, предназначени за орално приложение, включват фармацевтично приемливи емулсии, микроемулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсири. Освен това, към активните съединения, течните лекарствени форми за дозира не могат да съдържат инертни разредители, широко използвани в областта на техниката, такива като например, вода, или други разтворители, разтварящи средства и емулгиращи средства, такива като етилов алкохол, изопропилов алкохол, етил карбонат, етил ацетат, бензилов алкохол, бензил бензоат, пропилей гликол, 1,3-бутилен гликол, диметилформамид, масла (такива като например, масло от семената на памука, фъстъчено масло, царевично масло, масло от зародиши, маслинено масло, рициново масло, сусамово масло и други подобни), глицерол, тетрахидрофурфурил алкохол, полиетилен гликоли и естери на сорбитан с мастни киселини, и техни смеси. Освен инертни разредители, фармацевтичните състави за орално приложение могат също така да включват подпомагащи действието средства, такива като омокрящи средства, емулгиращи средства и суспендиращи средства, подсладители, средства за подобряване на вкуса и ароматизиращи средства.
Фармацевтичните състави, предназначени за инжектиране, такива като, например, стерилна вода за инжектиране, или маслени суспензии, могат да се получат под формата на лекарствени средства съгласно известните в областта на техниката методи, използващи подходящи диспергиращи, или омокрящи средства, и суспендиращи средства. Стерилните фармацевтични състави, предназначени за инжектиране, могат също така да бъдат стерилни разтвори, суспензии, или емулсии за инвестиране в нетоксичен приемлив за парентерално приложение разредител, или разтворител, като, например, разтвор в 1,3-бутандиол. Измежду приемливите носители и разтворители, които могат да се използват, са вода, рингеров разтвор, изотоничен разтвор на натриев хлорид, и други подобни. Освен това, стерилни, фиксирани масла се използват конвенционално като разтворители, или като суспендираща среда. За тази цел каквото и да е леко фиксирано масло може да се използва, включително синтетични моно-, или диглицериди. Освен това, мастни киселини, такива като олеинова киселина, се използват при получаването на фармацевтични състави, предназначени за инжектиране.
Фармацевтичните състави, предназначени за инжектиране могат да се стерилизират посредством който и да е метод, известен в
158 областта на техниката, като например, посредством филтриране през задържащ бактериите филтър, или посредством инкорпориране на стерилизиращи средства във формата на стерилните твърди състави, които могат да бъдат разтворени, или диспергирани в стерилна вода, или в друга стерилна среда за инжектиране, преди използването им.
С цел да се удължи ефектът на лекарството, често е желателно да се забави абсорбирането на лекарството от подкожното, или от интрамускулното инжектиране. Това може да се осъществи посредством използването на течна суспензия, или на кристален, или аморфен продукт със слаба разтворимост във вода. В този случай степента на абсорбиране на лекарството зависи от неговата степен на разтваряне, която, на свой ред, може да зависи от големината на кристалите и от формата на кристалите. Алтернативно, забавянето на адсорбирането на парентерално приложената лекарствена форма се осъществява посредством разтваряне, или суспендиране на лекарството в маслен носител. Лекарствените форми за инжектиране с деподействие се получават, като се формират в лекарствена форма микрокапсулирани матрици на лекарството в биоразграждащи се полимери, такива като полилактид-полигликолид. В зависимост от съотношението на лекарството към полимера, и от природата на специалния полимер, който се използва, степента на отделяне на лекарството може да се контролира. Примерите за други биоразграждащи се полимери включват поли(ортоестери) и поли(анхидриди). Лекарствени форми за инжектиране със забавено отделяне се получават също така посредством включване на лекарството в липозоми, или микроемусии, които са съвместими с тъканите на тялото.
Фармацевтичните състави, предназначени за ректално, или за вагинално приложение, са за предпочитане супозитории, които могат да се получат посредством смесване на съединенията съгласно настоящото изобретение с подходящи недразнещи пълнители, или носители, такива като какаово масло, полиетилен гликол, или супозитории восъци, които са твърди при обикновена температура, но са течни при телесна температура и по този начин се стопяват в ректума, или във вагиналната кухина, и отделят активното съединение.
Твърдите форми за дозиране, предназ начени за орално приложение, включват капсули, таблетки, пилюли, прахове и гранули. В такива твърди форми за дозиране активното съединение обикновено се смесва най-малко с един инертен, фармацевтично приемлив пълнител, или носител, такива като, например, натриев цитрат, или двукалциев фосфат и/или
a) пълнители, или инертни вещества, такива като, например, нишестета, лактоза, захароза, глюкоза, манитол и силициева киселина,
b) слепващи вещества, такива като, например, карбоксиметилцелулоза, алгинати, желатин, поливинил-пиролидинон, захароза и акация,
c) овлажняващи средства, такива като, например, глицерол, d) дезинтегриращи средства, такива като, например, агар-агар, калциев карбонат, картофено нишесте или нишесте от тапиока, алгинова киселина, някои иликати и натриев карбонат, е) средства, забавящи разтварянето, такива като, например, парафин, f) средства, ускоряващи абсорбирането, такива като, например, кватернерни амониеви съединения, g) омокрящи средства, такива като, например, цетилов алкохол и глицерол моностеарат, h) абсорбенти, такива като, например, каолин и бентонитово лепило, и) смазващи средства, такива като, например, талк, калциев стеарат, магнезиев стеарат, твърд полиетилен гликол, натриев лаурил сулфат, и техни смеси. Когато се касае за капсули, таблетки и пилюли, формата за еднократно дозиране може също така да съдържа буфериращи средства.
Твърди състави от подобен вид могат също така да се използват като пълнители в меки и твърдо напълнени желатинови капсули, използвайки такива инертни пълнители, каквито са например, лактоза, или млечна захар, така както и полиетилен гликоли с високо молекулно тегло и подобни на тях.
Активните съединения могат също така да бъдат в микрокапсулирана форма с един, или с повече инертни пълнители, както се посочва по-горе. Твърдите форми за дозиране, като таблетки, дражета, капсули, пилюли и гранули могат да се получат с покрития и черупки, като например покрития, разтварящи се в червата, контролиращи отделянето, и други добре познати в областта на фармацевтичната техника. В такива твърди форми за еднократно дозиране активното съединение може да бъде смесено най-малко с един инертен разредител, като например, захароза, лакто
159 за, или нишесте. Такива форми за дозиране могат също така да съдържат, каквато е обикновената практика, допълнителни субстанции, различни от инертните разредители, например, улесняващи оформянето на таблетки смазващи средства, или други улесняващи оформянето на таблетки средства, като например, магнезиев стеарат и микрокристална целулоза. В случаите, когато се касае за капсули, таблетки и пилюли, формите за дозиране могат също така да съдържат буфериращи средства. Те могат по избор да съдържат създаващи непрозрачност средства и могат също така да бъдат такива състави, които да отделят активната(ните) съставна(и) част(и) само, или за предпочитане, в някоя определена част на храносмилателния тракт, по избор, със забавено отделяне. Примерите за внедрените състави, които могат да се използват, включват полимерни субстанции и восъци.
Формите за дозиране за локално, или за трансдермално приложение на съединение съгласно настоящото изобретение включват мехлеми, унгвенти, кремове, лосиони, гелове, пудри, разтвори, спрейове, инхалатори и пластири. Активното съединение се размесва в стерилни условия с фармацевтично приемлив носител и някои необходими консерванти, или буфери, ако това се изисква. Офталмологични лекарствени форми, капки за очи, мехлеми за очи, пудри и разтвори също се разглеждат като влизащи в обхвата на настоящото изобретение.
Мехлемите, унгвентите, кремовете и теловете могат да съдържат, допълнително към активното съединение съгласно настоящото изобретение, инертни пълнители, такива като, например, животински и растителни мазнини, масла, восъци, парафини, нишесте, трагант, целулоза, полиетилен гликол, силикони, бентонити, силициева киселина, талк и цинков оксид, или техни смеси.
Пудрите и спрейовете могат да съдържат, допълнително към активното съединение съгласно настоящото изобретение, инертни пълнители, такива като, например, лактоза, талк, силициева киселина, алуминиев хидроксид, калциеви силикати и полиамидна пудра, или смеси от тези субстанции. Спрейовете могат да съдържат, допълнително обичайните пропеленти, такива като хлорфлуорвъглеводороди.
Трансдермалните пластири имат допълнителното предимство, че осигуряват контролирано доставяне на съединение за тялото. Такива форми за дозиране могат да се получат посредством разтваряне, или посредством разливане на съединението в подходяща среда. Могат също така да се използват средства, улесняващи абсорбирането, за да се увеличи проникването на съединението през кожата. Скоростта може да се контролира или като се осигури контролираща скоростта мембрана, или като се диспергира съединението в полимерен матрикс, или гел.
Съгласно методите за лечение съгласно настоящото изобретение, пациентът, който може да е човек или животно, се лекува с терапевтично ефективно количество от съединение съгласно настоящото изобретение, в количество и време, достатъчни да се постигне желаният резултат. Под “терапевтично ефективно количество” от съединение съгласно настоящото изобретение се разбира достатъчно количество от съединението, за да се осигури желаната помощ, при разумно съотношение полза/ риск, приложимо за всяко медицинско лечение. Общата дневна доза на съединенията и съставите съгласно настоящото изобретение трябва да се определя от лекуващия лекар. Специфичното ниво на терапевтично ефективната доза за всеки отделен пациент зависи от множество фактори, включващи заболяването, което трябва да се лекува, и колко тежко е заболяването; активността на специфичното съединение, което се използва; специфичният състав, който се използва; възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола и диетата на пациента; времето за приложение, начина на приложение, и скоростта на изхвърляне на специфичното съединение, което се използва; продължителността на лечението; лекарства, използвани в комбинация, или съвпадащи със специфичното съединение, което се използва; и други подобни фактори, добре известни в медицинската техника.
Общата дневна доза на съединенията съгласно настоящото изобретение, приложена върху човек, или върху друг бозайник, в единична доза, или разделена на отделни дози, може да бъде в количества, например, от 0,001 до около 1000 mg/kg телесно тегло дневно, или повече се предпочита от около 0,1 до около 100 mg/xg телесно тегло при орално приложе160 ние, или 0,01 до около 10 mg/xg телесно тегло при парентерално приложение дневно. Съставите за единично дозиране могат да съдържат такива количества, или техни кратни, за постигане на дневната доза.
Количеството на активната съставна част, което може да се комбинира с носители, за получаване на единична форма на дозиране варира, в зависимост от обекта на лечение и от специфичния начин на приложение.
Реактивите, необходими за синтезирането на съединенията съгласно настоящото изобретение, са лесно достъпни от голям брой търговски източници, такива като Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); u Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, New York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz and Bauer (Watwrbury, CT 06708). Съединенията, които не са достъпни посредством търговската мрежа, могат да се получат, като се използват методи, известни от химическата литература.

Claims (16)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение с формула I:
    в която X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR*, и N-NRbRc, като R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил,циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, хетероцикъл, хетероциклоалкил и арилалкил; a R, Rb и Rc се избират независимо един от друг от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил и арилакил;
    R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, алкокси, алкоксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, цианоалкил,халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, арил, арилалкил,арилалкенил,арилалкинил,арилалкокси, арилхалогеноалкил, арилхидроксиалкил, арилокси, арилоксихидроксиалкил, арилоксихалогеноалкил, арилкарбонилалкил, халогеноалокси-хидроксиалкил, хетероцикъл, хетероциклоалкил, хетероциклоалкокси, хетероциклоокси, -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)n- CH(OH)R5, -(CH2)n-CH(ORd)R5, -(CH2)nC(NORd)Rs,-(CH2)n-C(NRd)Rs, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdRe)R5, -(СН2)С=С-^,-(СН2)„[СН(СХ’3)]т-(СН2)СХ’3, -(CH2)„ (CX’2)m-(CH2) CX’3, -(CH2)n[CH(CX’3)lm(CH2),-R\ -(CH2)n (CX’2)m-CH2)n-R‘,
    ЧСЦ^СНХХЧСЦ^Х^ЧСЦНСНХО^СЦ)^8. H-iCH^-R^,
    R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеналкил, халогеналкенил, халогеноалкинил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;
    R6 е алкилен, или алкенилен, или халогенозаместен алкилен халогенозаместен алкенилен;
    R7 и R* се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил,халогеналкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;
    R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил,арил,хетероцикло и хетероциклоалкил;
    Rd u Re се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероцикло и хетероцикло-алкил;
    X’ е халоген;
    η има стойност от 0 до 10, а т- от 0 до 5; най-малко един от R1, R2, и R3 е като X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO(NR10)-, -SO-, SeO2-,
    PO(OR)-, и -PO(NRI2R13)-,
    R’ce избира от групата, състояща се от
    161 алкил,алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино -NHNHj, -N=CH(NR10R’'), диалкиламино, алкокси, тиол, алкилтиол, защитни групи и защитни групи, присъединени към X’ посредством алкилен;
    X2 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил и алкинил;
    R'°, R'1, R12 и R13 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил и цикоалкил, или R12 и R13 могат да се вземат заедно с азота, към който те са прикрепени, да образуват хетероциклен пръстен, имащ от 3 до 6 атома, останалите два от групите от R', R2 и R3 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкиламино, алкенилокси, алкилтио, алкилтиоалкокси,алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкоаксиалкокси, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенилокси, халогеноалкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкиламино, циклоалкиламино, циклоалкилокси, циклоалкилиденалкил, амино, аминокарбонил, аминоалкокси, аминокарбонилалкил, алкиламиноарилокси, диалкиламино, диалкиламиноарилокси, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, арилалкил, арилалкилтио, арилалкинил, арилалкинил, арилалкокси, арилокси, хетероцикъл, хетероциклоалкил, хетероцикло(алкил)амино, хетероциклоалкокси, хетероциклоамино, хетероциклоокси, хетероциклотио хидрокси, хидроксиалкил, хидроксиалкиламино, хидроксиалкокси, хидроксиалкилтио, меркаптоалкокси оксоалкокси, циано, нитро, при условие, че R3 не означава хетероциклоалкил и Υ-R14, като Y се избира от групата, състояща се от -0-, -S-, -C(R,6)(R17)- -C(O)NR21R22-, -С(О)-, -С(О)О-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR‘R22, N-R21 R22, и -NR19, a R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил,алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил,арилалкил,хетероцикло (алкил),
    R16, R17 и R19 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикло, хетероциклоалкил, или циано; и
    R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикло, хетероциклоалкил, или циано;
    или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.
  2. 2. Съединение, имащо формулата II
    II в която Z е група с формула:
    като X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2-, -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино -NHNHj, диалкиламино, алкокси, тиол, алкилтиол, защитни групи и защитни групи, присъединени към X’ посредством алкилен;
    R10 се избира от група, състояща се от водород, алкил и циклоалкил;
    X2 се избира от група, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил и алкинил;
    R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил, алкокси, алкоксиалкил, карбокси, карбоксиалкил, цианоалкил,халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил,циклоалкенилалкил, арил, арилалкил,арилалкенил, арилалкинил,арилалкокси арилхалогеноалкил, арилхидроксиалкил, арилокси, арилоксихидроксиалкил, арилоксихалогеноалкил, арилкарбонилалкил,халогеноалокси-хидроксиалкил, хетероцикъл, хетероциклоалкил, хетероциклоалкокси, хетероциклоокси, -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)„-CH(OH)R5, -(CH2)„-CH(ORd)R5,
    -(CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)n-C(NRd)R5,
    162
    -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdR')Rs, -(CH2)nC=C-R7,-(CH2)n[CH(CX’n3)]m-(CH2)CX’3> -R); (CX’2)m.(CH2) CX’3, -(СВДСН(СХ’3)]го(CH2)„-R\ -(CH2)„- (CX’2)m-(CH2)n-R8,
    -(CH2)n(CHX’)m-(CH2)n-CX’3> -(CH2)„-(CHX’V (CH2)n.R\ и -(CH2)„-R20,
    R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкинил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, халогеноалкенил, халогеноалкинил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;;
    R6 е алкилен или алкенилен, или халогенозаместен алкилен халогенозаместен алкенилен;
    R7 и R8 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;
    R20ce избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, арил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;
    Rd и Re се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;
    X’ е халоген;
    η има стойност от 0 до 10, ат-от 0 до 5;
    R1 и R3 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкинил, алкенил, алкиламино, алкенилокси, алкилтио, алкилтиоалкокси, алкокси, алкоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкоксиалкокси, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, халогеноалкенилокси, халогеноалкокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, циклоалкенилалкокси, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкиламино, циклоалкиламино, циклоалкилокси, амино, аминокарбонил, аминоалкокси, аминокарбонилалкил, алкиламиноарилокси, диалкиламино, диалкиламиноарилокси, ариламино, арилалкиламино, диариламино,арил, арилалкил,арилалкилтио, арилалкенил, арилалкинил, арилалкокси, арилокси, хетероцикъл, хетероциклоалкил, хетероцикло(алкил)амино, хетероциклоалкокси, хетероциклоамино, хетероциклоокси, хетероциклотио, хидрокси, хидроксиалкил, хидроксиалкиламино, хидроксиалкокси, меркаптоалкокси, оксоалкокси, циано, нитро, при условие, че Rj не означава хетероциклоалкил и -Y-R'4 като Y се избира от групата, състояща се от -0-, -S-, -C(RI6)(R17)-, -C(O)NR21R22-, -С(0)-, -С(0)0-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR2IR22-, N-R21 R22, и -NR19-, a R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил,хетероцикъл;
    R16, R17 и R19 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил,хетероцикъл, хетероциклоалкил, или циано; и
    R21 и R22 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикло, хетероциклоалкил, или циано; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.
  3. 3. Съединение с формула III:
    III в която X, X1, X2, R, R1, R3 и R9 имат значенията съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, естер или негово пролекарство.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 се избира от групата, състояща се от -S02-, -SO-, -SeO2и -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;
    X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;
    X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR*, и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, арил, хетероцикъл, хетероциклоалкил и арилалкил; a R\ Rb и Rc се избират независимо от групата, със
    163 тояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;
    R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфонилариалкил, карбоксиалкил, цианоалкил, халогеноалкил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил,арил,арилалкенил,арилалкинил, хетероцикъл, хетероциклоалкил; арилалкил, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nOC-R7, -(CH2)n[CH(CX’j)]m(CH2)n-R8, и -(CH2)n-R20;
    R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоакил, циклоалкенил, арил, арилалкил,халогеноалкил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;
    R7 и R8 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;
    R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;
    X’ е халоген;
    η има стойност от 0 до около 10, m е от 0 до 5;
    R1 и R3 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкенилокси, алкоксиалкил, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилакил, амино, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламино, диалкиламино, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, арилокси, хетероцикъл, хетероциклоалкил, циано, нитро, при условие, че R, не означава хетероциклоалкил и -Y-R14, като Y се избира от групата, състояща се от -0-, -S-, -C(R16)(R17)-, -C(O)NR2IR22- -С(О)-, -С(О)О-, -NH-, -NC(O)-, -N=C R2‘R22, N-R21R22, и -NR19-, a R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероцикло(алкил), и R16, R17 и R19 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикъл, хетеро циклоалкил, или циано; и
    R21 и R22 се избират независимо един от друг от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикъл, хетероциклоалкил, или циано; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2- и -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;
    X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;
    X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, N-OR*h N-NRbRc, като R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероцикъл и арилалкил; a R‘, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;
    R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил,алкилкарбонилалкил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил,карбоксилакил, цианоалкил, халогеноалкил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил,арил,арилалкенил,арилалкинил, хетероцикъл, хетероциклоалкил, арилалкил, -(CH2)nC(O)R5 и -(CH2)n-R20;
    като R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил,арил,арилалкил,халогеноакил, хетероцикъл,хетероциклоалкил;
    R20 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;
    η има стойност от 0 до 10;
    R1 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилоксиалкил, арилтиоалкил, амидо, амидоалкил, халогеноалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, амино, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламино, алкиламиноалкил, диалкиламино, ариламино, арилалкиламино, диариламино,
    164 арил, хетероцикъл, хетероцикло(алкил),циано, нитро, при условие, че Rj не означава хетероциклоалкил и -Υ-R14, като Y се избира от групата, състояща се от -0-, -S-, -C(RI6)(R17)-, -C(O)NR21R22, -С(0)-, -С(0)0-, -NH-, -NC(O)и -NR19-, a R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил и хетероцикло (алкил) и
    R16 R17 и R19 се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил,алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; и
    R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано;
    или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 се избира от групата, състояща се от -S02-, -SO-, -SeO2- и -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;
    X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;
    X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR“ и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероцикъл и арилалкил; a R*, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;
    R се избира от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, алкилкарбонилакил, алкилсулфонилалкил, алкилсулфониларилалкил,карбоксиалкил, цианоалкил,халогено-алкил, хидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкиалкил, арил, арилалкенил, арилалкнил, хетероцикъл,хетероциклоалкил,арилалкил и -(CH2)nC(O)R5;
    R5 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, арилалкил, халогеноалкил, хетероцикъл и хетероциклоалкил;и η има стойност от 0 до 10;
    R1 и R3 се избират независимо от групата, състояща се от водород, хидрокси, хидроксиалкил, халоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, арилоксиалкил, арилтиоалкил, амидо, амидоалкил, халогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенил, циклоалкенилалкил, амино, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламино,алкиламиноалкил, диалкиламино, ариламино, арилалкиламино, диариламино, арил, хетероцикъл, хетероцикло(алкил), циано, нитро, при условие, че R3 не означава хетероциклоалкил и - Υ-R14, като Υ се избира от групата, състояща се от -О-, -S-, -C(R16) (R17)-, -C(O)NR21R22-, -С(О)-, -С(О)О-, NH-, -NC(O)-h -NR19-, a R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил,алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил и хетероцикло(алкил);
    R16, R17 и R19 се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикъл,хетероциклоалкил, или циано;
    R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероцикъл, хетероциклоалкил, или циано; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 се избира от групата, състояща се от -SO2-, -SO-, -SeO2- и -SO(NR10)-, a R’ се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;
    X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;
    X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR* и N-NRbRc, където R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен и арилалкил; a R·, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;
    R се избира от групата, състояща се от
    165 алкил, халогеноалкил, арил, хетероциклен, хетероциклен алкил и -(CH^-R20, като R20 е заместен и незаместен арил, където заместените арилови съединения са заместени с халоген;
    η има стойност от 0 до 10;
    R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, алкенилокси, хидроксиалкокси, арилокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил и -Y-R14, като Υ се избира от групата, състояща се от -0-, -S-, -C(RI6)(R17)-, С(О)-, -С(О)О-, -NH-, -NC(O)- и -NR19-, a R14 се избира от групата, състояща се от водород, халоген, алкил, алкенил, алкинил, хидрокси, циклоалкил, циклоалкенил, амино, циано, арил, арилалкил, хетероциклен, и хетероциклен(алкил),
    R3 е водород;
    R15, R16, R17 и R19 се избират независимо от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; и
    R21 и R22 се избират независимо от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, арил, арилалкил, хетероциклен, хетероциклен алкил, или циано; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 се избира от групата, състояща се от - SO2-, -SO-и -SO(NR10)-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;
    X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;
    X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, Ν-OR“ и N-NRbRc, като R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен и арилалкил; a Ra, Rb и Rc се избират независимо от групата, състояща се от алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;
    R се избира от групата, състояща се от алкил, халогено-алкил, арил, хетероциклен, хетероциклен алкил, и -(СЦ^-Я20, където R20 е заместен и незаместен арил, където заместените арилови съединения са заместени с халоген;
    η има стойност от 0 до 10;
    R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, алкенилокси, хидроксиалкокси, арилокси, арил, арилалкил,хетероциклен и хетероциклен алкил и
    R3 е водород; или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 е -SO2-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил,циклоалкил, циклоалкенил, амино, алкиламино, или диалкиламино;
    X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;
    X се избира от групата, състояща се от О, S, NR4, N-OR*h N-NRbRc, като R4 се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкенил, арил, хетероциклен и арилалкил; a Ra, Rb и R9 се избират независимо от групата, състояща се от циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, и арилалкил;
    R се избира от групата, състояща се от халогеноалкил, арил, хетероциклен, хетероциклен алкил, и -(CH2)n -R20, като R20 е заместен и незаместен арил, където заместените арилови съединения са заместени с халоген;
    η има стойност от 0 до 10;
    R1 се избира от групата, състояща се от незаместен арил, и заместен арил с един, два, или три заместителя, избрани от групата, състояща се от флуор и хлор, включваща, но без да се ограничава от, р-хлорфенил, р-флуорфенил, 3,4-дихлор-фенил, З-хлор-4-флуор-фенил и други подобни; и
    R3 е водород;
    или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 е -SO2-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил и амино;
    X2 се избира от групата, състояща се от водород и халоген;
    X е О;
    R се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, арил и арилалкил;
    R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, арил, алкенилокси, хидроксиалкоюи,
    166 халогеноалкокси, арилалкил, алкил и арилокси, и
    R3 е водород;
    или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 е -SO2-, a R9 се избира от групата, състояща се от алкил и амино;
    X2 се избира от групата, състояща се от водород и флуор;
    R се избира от групата, състояща се от халогеноалкил, арил и алкил;
    η има стойност от 0 до 10;
    R1 се избира от групата, състояща се от изобутилокси, изопентилокси, 1-(3-метил-3-бутенил)окси, 2-хидрокси-2-метил-пропилокси,
    З-хидрокси-З-метил-бутилокси, неопентилокси, изопентил, арилокси, включващ 4-флуорфенокси, незаместен арил, и арил, заместен с един, два, или три заместителя, избрани от групата, състояща се от флуор и хлор, включваща 4-флуор-фенил, 4-хлорфенил, З-хлор-4флуор-фенил-4-хлор-З-флуор-фенил; а
    R3 е водород;
    или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 се избира от групата, състояща се от -SO2- и -SO(NR10)-, а R9 е алкил ;
    X2 се избира от групата, състояща се от водород и флуор;
    X е О;
    R се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, арил и арилалкил;
    R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, арил, алкенилокси, хидроксиалкокси,алкил и арилокси;
    R3 е водород;
    или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 е -SO2-, a R9 е амино;
    X2 се избира от групата, състояща се от водород и флуор;
    X е О;
    R се избира от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, халогеноалкил, арил и арилалкил;
    R1 се избира от групата, състояща се от алкокси, арил, алкенилокси, хидроксиалкокси, алкил и арилокси; а
    R3 е водород;
    или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.
  14. 14. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 е -SO2-, a R9 е метил;
    X2 се избира от групата, състояща се от водород;
    ХеО;
    R се избира от групата, състояща се от t-бутил, 3-хлор-фенил, 3,4-дифлуорфенил, 4флуорфенил, 4-хлор-З-флуор-фенил, 3-хлор-
    4-флуор-фенил, и CF3CH2-;
    R' се избира от групата, състояща се от арилокси, изобутилокси,изопентилокси,1-(3метил-3-бутенил)окси, 2-хидрокси-2-метилпропилокси, З-хидрокси-З-метил-бутилокси, неопентилокси, изопентил, 4-флуорфенил, 4хлорфенил, 4-хлор-З-флуор-фенил, 4-флуорфенокси; а
    R3 е водород;
    или негова фармацевтично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.
  15. 15. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че X1 е -SO2-, а R9e амино;
    X2 се избира от групата, състояща се от водород;
    ХеО;
    R' се избира от групата, състояща се от t-бутил, 3-хлор-фенил, 3,4-дифлуорфенил, 4флуорфенил, 4-хлор-З-флуор-фенил, 3-хлор4-флуор-фенил, и СРзСЦ- ;
    R1 се избира от групата, състояща се от арилокси, изо-бутилокси, изопентилокси, 1(З-метил-З-бутенил)окси, 2-хидрокси-2-метил-пропилокси, З-хидрокси-З-метил-бутилокси, неопентилокси, изопентил, 4-флуорфенил, 4-хлорфенил, 4-хлор-З-флуор-фенил, 4флуорфенокси; а
    R3 е водород;
    или негова фармацентично приемлива сол, естер, или негово пролекарство.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че се избира от групата, състояща се от:
    2-(2,2,2,-трифлуоретил)-4-(3-хлорфенил)-5-[4-(амино-сулфонил)фенил]-3(2Н)-пиридазинон;
    167
BG104241A 1997-08-22 2000-03-15 Арилпиридазинони като инхибитори на биосинтезата на простагландин ендопероксид n синтетаза BG64675B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91702397A 1997-08-22 1997-08-22
US12957098A 1998-08-05 1998-08-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG104241A BG104241A (bg) 2000-10-31
BG64675B1 true BG64675B1 (bg) 2005-11-30

Family

ID=26827711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104241A BG64675B1 (bg) 1997-08-22 2000-03-15 Арилпиридазинони като инхибитори на биосинтезата на простагландин ендопероксид n синтетаза

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JP2003516925A (bg)
KR (1) KR100675028B1 (bg)
CN (1) CN1167687C (bg)
AR (1) AR015422A1 (bg)
AU (1) AU741317B2 (bg)
BG (1) BG64675B1 (bg)
CZ (1) CZ300847B6 (bg)
HU (1) HUP0400909A3 (bg)
IL (1) IL133552A (bg)
NO (1) NO315423B1 (bg)
NZ (1) NZ501808A (bg)
PL (1) PL194175B1 (bg)
SK (1) SK286972B6 (bg)
TR (1) TR200000478T2 (bg)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1279026C (zh) * 1998-10-27 2006-10-11 艾博特公司 前列腺素内过氧化物h合酶生物合成抑制剂
FR2969606B1 (fr) * 2010-12-22 2013-01-11 Pf Medicament Derives de diarylpyridazinones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
CN107334767B (zh) * 2017-06-08 2019-03-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种哒嗪酮类化合物在肿瘤治疗中的应用
JP7147444B2 (ja) * 2018-10-03 2022-10-05 株式会社島津製作所 試料注入装置および試料注入システム
CN114560814B (zh) * 2022-03-02 2023-10-20 天津理工大学 一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404203A (en) * 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
EP0714895A1 (en) * 1994-12-01 1996-06-05 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrole derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238490A (en) * 1979-02-12 1980-12-09 Diamond Shamrock Corporation Antihypertensive pyridazin(2H)-3-ones
WO1982000402A1 (en) * 1980-08-07 1982-02-18 Shamrock Corp Diamond Herbicidal and plant growth regulant diphenylpyridazinones
WO1988009675A1 (en) * 1987-06-05 1988-12-15 Medicis Corporation Inhibition of arachidonic acid metabolism
IL115889A0 (en) * 1994-11-14 1996-01-31 Rohm & Haas Pyridazinones and their use as fungicides
WO1996041645A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
WO1998041511A1 (en) * 1997-03-14 1998-09-24 Merck Frosst Canada & Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404203A (en) * 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
EP0714895A1 (en) * 1994-12-01 1996-06-05 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003516925A (ja) 2003-05-20
KR100675028B1 (ko) 2007-01-29
PL355418A1 (en) 2004-04-19
PL194175B1 (pl) 2007-05-31
AU741317B2 (en) 2001-11-29
TR200000478T2 (tr) 2002-04-22
CZ300847B6 (cs) 2009-08-26
IL133552A0 (en) 2001-04-30
AR015422A1 (es) 2001-05-02
NO315423B1 (no) 2003-09-01
NZ501808A (en) 2002-12-20
NO20000863D0 (no) 2000-02-22
NO20000863L (no) 2000-02-22
CN1167687C (zh) 2004-09-22
IL133552A (en) 2005-12-18
CZ2000446A3 (cs) 2000-05-17
KR20010023196A (ko) 2001-03-26
SK286972B6 (sk) 2009-08-06
HUP0400909A3 (en) 2004-10-28
CN1277605A (zh) 2000-12-20
SK2312000A3 (en) 2001-02-12
AU8697698A (en) 1999-03-16
BG104241A (bg) 2000-10-31
HUP0400909A2 (hu) 2004-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6307047B1 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CA2299300C (en) Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase bisoynthesis inhibitors
KR100666838B1 (ko) 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 ｈ 신타제 생합성 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU2008206441B2 (en) N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
JP5216341B2 (ja) 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
AU2005280487A1 (en) Modulators of nuclear receptors
CA2305413A1 (en) Aryl furan derivatives as pde iv inhibitors
SG177892A1 (en) Pyrazole derivatives as 11-beta-hsd1 inhibitors
CA2168154A1 (en) Substituted biphenyl sulfonamide endothelin antagonists
CA2340230C (en) Pyridazinone derivatives having cell adhesion inhibiting activity
KR100675028B1 (ko) 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 ｈ 신타제 생합성 억제제로서의 아릴피리다지논, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CA2305414A1 (en) Aryl thiophene derivatives as pde iv inhibitors
BG107908A (bg) Инхибитори на фарнезилтрансфераза
AU773237B2 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CA2578858A1 (en) Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
MXPA01004247A (en) Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
JP2000119257A (ja) ピリダジノン誘導体