CZ2000446A3 - Arylpyridazinony jako inhibitory biosyntézy prostaglandin endoperoxid H synthasy - Google Patents

Arylpyridazinony jako inhibitory biosyntézy prostaglandin endoperoxid H synthasy Download PDF

Info

Publication number
CZ2000446A3
CZ2000446A3 CZ2000446A CZ2000446A CZ2000446A3 CZ 2000446 A3 CZ2000446 A3 CZ 2000446A3 CZ 2000446 A CZ2000446 A CZ 2000446A CZ 2000446 A CZ2000446 A CZ 2000446A CZ 2000446 A3 CZ2000446 A3 CZ 2000446A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
heterocyclic
groups
phenyl
Prior art date
Application number
CZ2000446A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300847B6 (cs
Inventor
Lawrence A. Black
Anwer Basha
Teodozyj Kolasa
Michael E. Kort
Huaqing Liu
Catherine M. Mccarty
Meena V. Patel
Jeffrey J. Rhode
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of CZ2000446A3 publication Critical patent/CZ2000446A3/cs
Publication of CZ300847B6 publication Critical patent/CZ300847B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález zahrnuje nové sloučeniny pyridazinonu, které jsou užitečné při ošetření onemocnění způsobené cyklooxygenasou-2. Podrobněji se tento vynález týká způsobu inhibice biosyntézy prostaglandinů, zvláště pak indukovanou proteinem prostaglandin endoperoxid H synthasy (PGHS-2, cyklooxygenasa-2, COX-2).
Dosavadní stav techniky
Prostaglandiny jsou silně účinné látky, které vyvolávají nejrůznější biologické efekty, často od nanomolámích do pikomolárních koncentrací. Objevení dvou forem prostaglandin endoperoxid H synthasy, izoenzymů PGHS-1 a PGHS-2, které katalyzují oxidaci arachidonové kyseliny, což vede k biosyntéze prostaglandinů, má za výsledek obnovení výzkumu k vyjasnění úlohy těchto dvou izozymů ve fyziologii a patofyziologii. Ukázalo se, že tyto izozymy mají rozdílné genové regulace a reprezentují odlišné cesty biosyntézy prostaglandinů. Cesta biosyntézy PGHS-1 se konstitutivně vyskytuje ve většině typů buněk.
To odpovídá produkování prostaglandinů, které regulují akutní případy při vaskulární homeostázi a má také úlohu při uchování žaludečních a renálních funkcí v normálním stavu. Cesta biosyntézy PGHS-2 se týká indukce mechanismů, které byly spojeny s inflamací, mitogenezí a fenomény ovulace.
Inhibitory prostaglandinů poskytují terapie pro bolesti, horečky a inflamace a slouží také jako užitečné terapie, např. při ošetření revmatické artritidy a osteoartritidy. Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), taková jako ibuprofen, naproxen a fenamaty inhibují oba dva izozymy. Inhibice konstitutivního enzymu PGHS-1 má za výsledek vedlejší účinky v gastrointestinální oblasti včetně vředů, krvácení a výskytu renálních problémů s chronickou terapií. Inhibitory indukovaného izozymu PGHS-2 mohou mít protizánětlivou aktivitu bez vedlejších účinků inhibitorů PGHS-1.
Problém vedlejších účinků spojených s aplikací NSAID nebyl v minulosti nikdy dořešen. Tablety s enterickými povlaky a společné aplikování s misoprostolem, derivátem
V 4 prostaglandinu, byly zkoušeny při pokusech k minimalizování toxického účinku v žaludku. Je jasné, že objevení sloučenin, které jsou selektivními inhibitory indukovaného izozymu PGHS2, bude velmi výhodné.
Předložený vynález uvádí nové sloučeniny, které jsou selektivními inhibitory PGHS-2.
Podstata vynálezu
Předložený vynáleu uvádí sloučeniny pyridazinonu, které jsou selektivními inhibitory cyklooxygenasy-2 (COX-2). Sloučeniny předloženého vynálezu mají obecný vzorec I:
kde substituent X je vybrán ze skupiny sestávající z O, S, NR4, N-ORa a N-NR^, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, arylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu; substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylkarbonylalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylsulfonylarylalkylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyanoalkylu, haloalkylu, haloalkenylu, haloalkynylu, hydroxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkoxy skupiny, arylhaloalkylu, arylhydroxyalkylu, aryloxy skupiny, aryloxyhydroxyalkylu, aryloxyhaloalkylu, arylkarbonylalkylu, haloalkoxyhydroxyalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, heterocyklické alkoxy skupiny, heterocyklické oxy skupiny, -C(O)R3, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)nCH(OH)R5, -(CH2)nCH(ORd)R5, -(CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nC(NRd)R5, (CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdRe)R5, -(CH2)nC=C-R7, -(CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)„• 9 • · • ·
CX'3, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)„ -CX'3, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)nR8
-(CH2)n(CHX')m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CHX')m-(CH2)n-R8 a -(CH2)n-R20, přičemž substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, halogenalkylu, halogenalkenylu, halogenalkynylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
přičemž substituent R6 je alkylen nebo alkenylen, nebo alkylen substituovaný halogenem; alkenylen substituovaný halogenem;
substituenty R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
substituent R20 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
substituenty Rd a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
substituent X'je halogen; index n je od 0 do asi 10 a index m je od 0 do asi 5; alespoň jeden ze substituentů R1 , R2 a R3 je
kde substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající se z -SO2-, -SO(NR10)-, -SO-, SeO2-, PO(ORU)- a -PO(NR12R13)-,
substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, -NHNH2, -N^H/NR^R11), dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, thiolu, alkylthiolu, chránících skupin a chránících skupin připojených na substituent X1 alkylenem;
substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, halogenu, alkylu, alkenylu a alkynylu;
substituenty R10, R11, R12 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu a cykloalkylu nebo subsituenty R ~ a R se mohou spojit dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny k získání heterocyklického kruhu, majícího od 3 do 6 atomů.
Zbývající dvě ze skupin substituentů R1, R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylamino skupiny, alkenyloxy skupiny, alkylthio skupiny, alkylthioalkoxy skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxyalkylamino skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, amido skupiny, amidoalkylu, halogenalkylu, halogenalkenyloxy skupiny, halogenalkoxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylalkoxy skupiny, cykloalkylalkoxy skupiny, cykloalkylalkylamino skupiny, cykloalkylamino skupiny, cykloalkyloxy skupiny, cykloalkylidenalkylu, amino skupiny, aminokarbonylu, aminoalkoxy skupiny, aminokarbonylalkylu, alkylaminoaryloxy skupiny, dialkylamino skupiny, dialkylaminoaryloxy skupiny, arylamino skupiny, arylalkylamino skupiny, diarylamino skupiny, arylu, arylalkylu, arylalkylthio skupiny, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkoxy skupiny, aryloxy skupiny, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, heterocyklické(alkyl)amino skupiny, heterocyklické alkoxy skupiny, heterocyklické amino skupiny, heterocyklické oxy skupiny, heterocyklické thio skupiny, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, hydroxyalkylamino skupiny, hydroxyalkylthio skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, merkaptoalkoxy skupiny, oxoalkoxy skupiny, kyano skupiny, nitro skupiny a -Y-R14, přičemž substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající se z -0-, -S-, -C(R16) (R17)-, C(O)NR21R22-, -C(0)-, -C(0)0-, -NH-, -NC(0)-, -N=C R21R22, N-R21R22 a -NR19-.
• ·
Β Β substiuent R14 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, halogenu, alkylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, kyano skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického(alkylu), substituenty R16, R17 a R19jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny; a
99 substituenty R aR jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
Všechny patenty, patentové přihlášky a citované odkazy na literaturu ve specifikacích jsou zde uvedeny ve své celistvosti jako odkaz. V případech, kdy se vyskytnou rozporuplnosti, bude předložený materiál včetně definicí směrodatný.
Předložený vynález uvádí sloučeniny pyridazinonu, které jsou inhibitory cyklooxygenasy (COX) ajsou také selektivními inhibitory cyklooxygenasy-2 (COX-2). C0X2 je indukovatelná izoforma spojená s inflamací jako opozice proti konstitutivní izoformě cyklooxygenasy-1 (COX-1), která je důležitý „udržující“ enzym v mnoha tkáních, včetně gastrointestinálního traktu (GI) a ledvin.
V rámci prvního provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorec (I);
(I) • · · · kde substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z O, S, NR4, N-ORa a N-NRbRc, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, arylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu; substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkyl karbony lalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylsulfonylarylalkylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyanoalkylu, halogenalkylu, halogenalkenylu, halogenalkynylu, hydroxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkoxy skupiny, arylhalogenalkylu, arylhydroxyalkylu, aryloxy skupiny, aryloxyhydroxyalkylu, aryloxyhalogenalkylu, arylkarbonylalkylu, halogenalkoxyhydroxyalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, heterocyklické alkoxy skupiny, heterocyklické oxy skupiny, -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)nCH(OH)R5, -(CH2)nCH(ORd)R5, (CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nC(NRd)R5, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdRe)R5, (CH2)nC=C-R7, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)n -CX'3, (CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)nR8, -(CH2)n(CHX’)m-(CH2)n-CX’3, (CH2)n(CHX')m-(CH2)n-R8 a -(CH2)n-R20, přičemž substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, halogenalkylu, halogenalkenylu, halogenalkynylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
přičemž substituent R6 je alkylen nebo alkenylen, nebo alkylen substituovaný halogenem; alkenylen substituovaný halogenem;
8 substituenty R aR jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
substituent R20 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, halogenalkylu, cykloaíkylu, cykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
substituenty Rd a Re jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, cykloaíkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
substituent X'je halogen; index n je od 0 do asi 10 a index m je od 0 do asi 5; alespoň jeden ze substituentů R1, R2 a R3 je
kde substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající se z -SO2-, -SO(NR10)-, -SO-, SeO2-, POCOR11)- a -PO(NR12R13)-, substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloaíkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, -NHNH2, -N=CH(NR10R”), dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, thiolu, alkylthiolu, chránících skupin a chránících skupin připojených na substituent X1 alkylenem;
substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, halogenu, alkylu, alkenylu a alkynylu;
substituenty R10, R11, R12 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z
17 vodíku, alkylu a cykloaíkylu nebo subsituenty R a R se mohou spojit dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny k získání heterocyklického kruhu majícího od 3 do 6 atomů.
Zbývající dvě ze skupin substituentů R1, R2 a R3jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylamino skupiny, alkenyloxy skupiny, alkylthio skupiny, alkylthioalkoxy • · • ·
skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxyaikylamino skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, amido skupiny, amidoalkylu, halogenalkylu, halogenalkenyloxy skupiny, halogenalkoxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylalkoxy skupiny, cykloalkylalkoxy skupiny, cykloalkylalkylamino skupiny, cykloalkylamino skupiny, cykloalkyloxy skupiny, cykloalkylidenalkylu, amino skupiny, aminokarbonylu, aminoalkoxy skupiny, aminokarbonylalkylu, alkylaminoaryloxy skupiny, dialkylamino skupiny, dialkylaminoaryloxy skupiny, arylamino skupiny, arylalkylamino skupiny, diarylamino skupiny, arylu, arylalkylu, arylalkylthio skupiny, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkoxy skupiny, aryloxy skupiny, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, heterocyklické(alkyl)amino skupiny, heterocyklické alkoxy skupiny, heterocyklické amino skupiny, heterocyklické oxy skupiny, heterocyklické thio skupiny, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, hydroxyalkylamino skupiny, hydroxyalkylthio skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, merkaptoalkoxy skupiny, oxoalkoxy skupiny, kyano skupiny, nitro skupiny a -Y-R14, přičemž substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající se z -0-, -S-, -C(R16) (R17)-, C(O)NR21R22-, -C(0)-, -C(0)0-, -NH-, -NC(0)-, -N=CR21R22, N-R21R22 a -NR19-.
substiuent R14 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, halogenu, alkylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, kyano skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického(alkylu), substituenty R16, R17 a R19jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny; a substituenty R21 a R22 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
• · • ·
V rámci dalšího provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorec (II):
kde Xi je vybrán ze skupiny sestávající se z -SO2-, -SO-, -SeO2-, SO(NR10)-, a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, -NHNH2, dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, thiolu, alkylthiolu, chránících skupin a chránících skupin připojených na substituent X1 alkylenem;
substituent R10 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu a cykloalkylu;
substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, halogenu, alkylu, alkenylu a alkynylu;
substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylkarbonylalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylsulfonylarylálkylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkýlu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyanoalkylu, halogenalkylu, halogenalkenylu, halogenalkynylu, hydroxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkoxy skupiny, arylhalogenalkylu, arylhydroxyalkylu, aryloxy skupiny, aryloxyhydroxyalkylu, aryloxyhalogenalkylu, arylkarbonylalkylu, halogenalkoxyhydroxyalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, heterocyklické alkoxy skupiny, heterocyklické oxy skupiny, -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)nCH(OH)R5, -(CH2)nCH(ORd)R5, (CH2)11C(NORd)R5, -(CH2)nC(NRd)R5, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdRe)R5, • · (CH2)nOC-R7, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CX’2)m-(CH2)n -CX’3, (CH2)n[CH(CX’3)]m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)nR8, -(CH2)n(CHX')m-(CH2)n-CX'3, (CH2)n(CHX'),n-(CH2)n-R8 a -(CH2)n-R20, přičemž substituent R' je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, halogenalkylu, halogenalkenylu, halogenalkynylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
přičemž substituent R6 je alkylen nebo alkenylen, nebo alkylen substituovaný halogenem; alkenylen substituovaný halogenem;
substituenty R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
A substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
substituenty Rd a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
substituent X'je halogen; index n je od 0 do asi 10 a index m je od 0 do asi 5;
Substituenty R1 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylamino skupiny, alkenyloxy skupiny, alkylthio skupiny, alkylthioalkoxy skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxyalkylamino skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, amido skupiny, amidoalkylu, halogenalkylu, halogenalkenyloxy skupiny, halogenalkoxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylalkoxy skupiny, cykloalkylalkoxy skupiny, cykloalkylalkylamino skupiny, cykloalkylamino skupiny, cykloalkyloxy skupiny, amino skupiny, aminokarbonylu, aminoalkoxy skupiny, • 9 ·· 99 99 ··
9999 9999 ·
9 99 9 · 9 9 ·
9999 999 99 9
9 999 9999
9999 9999 99 999· 99 99 aminokarbonylalkylu, alkylaminoaryloxy skupiny, dialkylamino skupiny, dialkylaminoaryloxy skupiny, arylamino skupiny, arylalkylamino skupiny, diarylamino skupiny, arylu, arylalkylu, arylalkylthio skupiny, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkoxy, aryloxy skupiny, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, heterocyklické(alkyl)amino skupiny, heterocyklické alkoxy skupiny, heterocyklické amino skupiny, heterocyklické oxy skupiny, heterocyklické thio skupiny, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, hydroxyalkylamino skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, merkaptoalkoxy skupiny, oxoalkoxy skupiny, kyano skupiny, nitro skupiny a -Y-R14, přičemž substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající se z -0-, -S-, -C(Rió) (R17)-, -C(O)NR21R22-, -C(O)-, -C(0)0-, NH-, -NC(0)-, -N=CR21R22, N-R21R22 a -NR19-.
substiuent R14 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, halogenu, alkylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, kyano skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického(alkylu), substituenty R16, R17 a R19jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny; a substituenty R21 a R22 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
V dalším provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorce (III):
• 4
4« 44 44 44
44 4 4 44 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
44444444 44 4444
(III) kde substituenty X, X1, X2, R, R1, R3 a R9 jsou definovány výše ve vzorci (I); nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
V rámci výhodného provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorec (III), přičemž substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající se z -SO2-, -SO-, -SeO2-, SO(NR10)- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, alkylamino skupiny nebo dialkylamino skupiny;
substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku a halogenu;
substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z O, S, NR4, N-ORa a N-NRbRc, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, arylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a R° jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu;
substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylkarbonylalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylsulfonylarylalkylu, karboxyalkylu, kyanoalkylu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkenylu, arylalkynylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, -(CH2)nC(O)R5, (CH2)nOC-R7, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-R8 a -(CH2)n-R20;
přičemž substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, halogenalkylu, halogenalkynylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
·· ·· ·· »· • · · · • v · • · · · · · · · · ··· ···· ·* ···· ·· ·· substituenty R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
substituent R20 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
substituent X'je halogen; index n je od 0 do asi 10 a index m je od 0 do asi 5;
Substituenty R1 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkenyloxy skupiny, alkoxyalkylu, amido skupiny, amikarbonylu, amikarbonylalkylu, alkylamino, dialkylamino, arylamino, arylakylamino, diarylamino, aryl, aryloxy skupiny, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, kyano skupiny, nitro skupiny a -Y-R14, přičemž substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající se z -0-, -S-, -C(R16) (R17)-, -C(O)NR21R22-, -C(O)-, -C(O)O-, NH-, -NC(O)-, -N=CR21R22, N-R21R22 a -NR19-.
substiuent R14 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, halogenu, alkylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, kyano skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického(alkylu), substituenty R16, R17 a R19jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny; a substituenty R21 a R22 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · *··· • ··· ····· • ···· ·»···· • · · · · · · · · ···· ···· *· ··*« ··
V rámci dalšího provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorec (III), přičemž substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající se z -SO2-, -SO-, -SeO2-, SO(NR10)- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, alkylamino skupiny nebo dialkylamino skupiny;
substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku a halogenu;
substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z O, S, NR4, N-ORa a N-NRbRc, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, alkylcykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a RG jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu;
substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylkarbonylalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylsulfonylarylalkylu, karboxyalkylu, kyanoalkylu, halogenalkylu, hydroxyal kýlu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkenylu, arylalkynylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, arylalkylu, (CH2)nC(O)R5 a -(CH2)n-R20;
přičemž substituent R3 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, halogenalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
substituent R20 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
index n je od 0 do asi 10;
substituenty R1 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, aryloxyalkylu, arylthioalkylu, amido skupiny, amidoalkylu, ·· ·· • 9 9 9
44 • · · 9 · 4 • 4 ·
4 4
4444
49
4 9 9
9 4 4
4 4 9 4
4 4 4
44 halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, arnino skupiny, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, alkylamino skupiny, alkylaminoalkylu, dialkylamino skupiny, arylamino skupiny, arylalkylamino skupiny, diarylamino skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, heterocyklické(alkyl) skupiny, kyano skupiny, nitro skupiny a Y-R14, přičemž substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající se z -O-, -S-, -C(R16) (R17)-, C(O)NR21R22-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)- a -NR19-.
substiuent R14 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, halogenu, alkylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, kyano skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického(alkylu) a substituenty R16, R17 a R19jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocykl ického alkylu nebo kyano skupiny; a substituenty R21 a R22 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
V rámci dalšího výhodného provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorec (III), přičemž substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající se z -SO2-, -SO-, -SeO2-, -SO(NR10)- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, alkylamino skupiny nebo dialkylamino skupiny;
substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku a halogenu;
substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z O, S, NR4, N-ORa a N-NRbRc, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloalkylu,
·· »· • 9 9 · * · 9
9 9
9 9 ·· ·*·· *· ·· • 99 9 » · · « • 9 9 9
9 9 9
99 cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, alkylcykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu;
substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkyl karbony laiky lu, alkylsulfonylalkylu, alkylsulfonylarylalkylu, karboxyalkylu, kyanoalkylu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkenylu, arylalkynylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, arylalkylu, a (CH2)„C(O)R5;
přičemž substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, halogenalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu; a index n je od 0 do asi 10;
substituenty R1 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, aryloxyalkylu, arylthioalkylu, amido skupiny, amidoalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, amino skupiny, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, alkylamino skupiny, alkylaminoalkylu, dialkylamino skupiny, arylamino skupiny, aiylalkylamino skupiny, diarylamino skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, heterocyklické(alkyl) skupiny, kyano skupiny, nitro skupiny a Y-R14, přičemž substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající se z -0-, -S-, -C(R16) (R17)-, C(O)NR21R22-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)- a -NR19-.
substiuent R14 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, halogenu, alkylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, kyano skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického(alkylu);
• · • · • · ···· ···· · · · · • ··· · · · · · • ···· ······ • · ··· ···· ···· ···· ·· ···· ·· ·· 17 substituenty R15, R16, R17 a R19jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
substituenty R21 a R22 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
V rámci dalšího výhodného provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorec (III), přičemž substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající se z -SO2-, -SO-, -SeO2-, SO(NR10)- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, alkylamino skupiny nebo dialkylamino skupiny;
substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku a halogenu;
substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z O, S, NR4, N-ORa a N-NRbRc, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, alkylcykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu;
substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, halogenalkylu, arylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a -(CH2)n-R20, přičemž substituent R20 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, kde substituované sloučeniny arylu jsou substituovány halogenem;
index n je od 0 do asi 10;
• · • · • · • · · · · · · · · • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ···· ···· ·· ···· 1 substituent R1 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z alkoxy skupiny, alkenyloxy skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, aryloxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a -Y-R14, přičemž substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající se z -0-, -S-, -C(R16) (R17)-, -C(0)-, -C(0)0-, -NH-, -NC(0)- a -NR19-.
substiuent R14 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, kyano skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
substituent R3 je vodík;
substituenty R15, R16, R17 a R19jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
substituenty R21 a R22 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
V rámci dalšího výhodného provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorec (III), přičemž substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající se z -SO2-, -S0-, -SO(NR10)- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, alkylamino skupiny nebo dialkylamino skupiny;
substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku a halogenu;
substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z O, S, NR4, N-0Ra a N-NRllRc, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, alkylcykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a • · arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu;
substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, halogenalkylu, arylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a -(CH2)n-R20, přičemž substituent R20 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, kde substituované sloučeniny arylu jsou substituovány halogenem;
index n je od 0 do asi 10;
substituent R1 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z alkoxy skupiny, alkenyloxy skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, aryloxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a substituent R3 je vodík;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
V rámci dalšího výhodného provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorec (III), přičemž substituent X1 je -SO2- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, alkylamino skupiny nebo dialkylamino skupiny;
substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku a halogenu;
substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z O, S, NR4, N-ORa a N-NRbRc, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, alkylcykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu;
• · • · • φ • φ • · · · · · k · · · Φ · · · ΦΦΦΦ • ΦΦΦ ΦΦΦΦΦ • ΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ »ΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z halogenalkylu, arylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a -(CH2)n-R20, přičemž substituent R20 je substituovaný a nesubstituovaný aryl, kde substituované sloučeniny arylu jsou substituovány halogenem;
index n je od 0 do asi 10;
substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z nesubstituovaného arylu a substituovaného arylu jedním, dvěma nebo třema substituenty vybranými ze skupiny sest ávající se z fluoru a chloru včetně, ale není to limitováno, p-chlorfenylu, p-fluorfenylu,
3,4-dichIorfenylu, 3-chlor-4-fluorfenylu, apod.; a substituent R3 je vodík;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
V rámci dalšího výhodného provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorec (III), přičemž substituent X1 je -SO2- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu a amino skupiny;
substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku a halogenu;
substituent X je O;
substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, arylu a arylalkylu;
substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkoxy skupiny, arylu, alkenyloxy skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, halogenalkoxy skupiny, arylalkylu, alkylu a aryloxy skupiny; a • A substituent R3 je vodík;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
V rámci dalšího výhodného provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorec (III), přičemž substituent X1 je -SO2- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající se zemino skupiny;
substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku a fluoru;
substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z halogenalkylu, arylu a alkylu;
index n je od 0 do asi 10;
substituent R1 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z isobutyloxy skupiny, isopentyloxy skupiny, l-(3-methyl-3-butenyl)oxy skupiny, 2-hydroxy-2-methyl-propyloxy skupiny, 3-hydroxy-3-methyl-butyloxy skupiny, neopentyloxy skupiny, isopentylu, aryloxy skupiny včetně 4-fluorfenoxy skupiny, nesubstituovaného arylu a substituovaného arylu jedním, dvěma nebo třema substituenty vybranými ze skupiny sestávající se z fluoru a chloru včetně, 4-fIuorfenylu, 4-chlorfenylu, 4-chlor-3-fluor-fenylu, 3-chlor-4-fluor-fenylu, apod.; a substituent R3 je vodík;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
V rámci dalšího výhodného provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorec (III), přičemž substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající se z -SO2- a -SO(NR10)- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu;
substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku a fluoru;
• · ··· · · · · ···· ···· ·· ···· ·· ·· substituent X je O;
substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, arylu a alkylu;
substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkoxy skupiny, arylu, alkenyloxy skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, alkylu a aryloxy skupiny; a substituent R3 je vodík;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
V rámci dalšího výhodného provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorec (III), přičemž substituent X1 je -SO2- a substituent R9 je amino skupina;
substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku a fluoru;
substituent X je O;
substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, arylu a arylalkylu;
substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkoxy skupiny, arylu, alkenyloxy skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, alkylu a aryloxy skupiny; a substituent R3 je vodík;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
V rámci dalšího výhodného provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorec (III), přičemž substituent X1 je -SO2- a substituent R9 je methyl;
substituent X je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku;
·· 4 · 44 ·· ·· ·· • 444 4 4 4 4 · · · · • 4 4 4 ····· • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • · 4 4 4 4444
4444 4444 44 4444 44 44 substituent X je O;
substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z t-butylu, 3-chlorfenylu, 3,4difluorfenylu, 4-fIuorfenylu, 4-chlor-3-fluor-fenylu a CF3CH2-;
substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z aryloxy skupiny včetně 4fluorfenoxy skupiny, isobutyluoxy skupiny, isopentyloxy skupiny, l-(3-methyl-3-butenyl)oxy skupiny, 2-hydroxy-2-methyl-propyloxy skupiny, 3-hydroxy-3-methyl-butyloxy skupiny, neopentyloxy skupiny, isopentylu, 4-fluorfenylu, 4-chlorfenylu, 4-chlor-3-fluor-fenylu, 3chlor-4-fluor-fenylu; a substituent R3 je vodík;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
V rámci dalšího výhodného provedení mají sloučeniny předloženého vynálezu obecný vzorec (III), přičemž substituent X1 je -SO2- a substituent R9 je amino skupina;
substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku;
substituent Xje O;
substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z t-butylu, 3-chlorfenylu, 3,4difluorfenylu, 4-fluorfenylu, 4-chlor-3-fluor-fenylu, 3-chlor-4-fluor-fenyl a CF3CH2r ♦ · ·· • · · · • · · • · · • · · · · · substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající se z aryloxy skupiny včetně 4fluorfenoxy skupiny, isobutyluoxy skupiny, isopentyloxy skupiny, l-(3-methyl-3-butenyl)oxy skupiny, 2-hydroxy-2-methyl-propyloxy skupiny, 3-hydroxy-3-methyl-butyloxy skupiny, neopentyloxy skupiny, isopentylu, 4-fluorfenylu, 4-chiorfenylu, 4-chlor-3-fluor-fenylu, 3chlor-4-fluor-fenylu; a substituent R3 je vodík;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
Definice termínů
Následující termíny, používané v těchto specifikacích a přiložených patentových nárocích, jsou definovány takto:
Termín „chránící skupiny“ zahrnuje „chránící skupiny pro karboxy skupinu“ a „Nchránící skupiny “. Termín „chránící skupina pro pozici karboxy skupiny“, jak je používán zde, se vztahuje na esterovou skupinu, která chrání karboxylovou kyselinu, používanou k blokování či chránění karboxylové skupiny, zatímco samotná reakce se týká pouze ostatních funkčních skupin sloučeniny. Chrániči skupiny na pozici karboxy skupiny jsou uveřejněny v Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, 152-186 (1981), zde uvedeno jako odkaz. Navíc chránící skupina na pozici karboxy skupiny může být používána jako prekurzor léku, čím chránící skupina na pozici karboxy skupiny může být snadno štěpena in vivo, například enzymatickou hydrolýzou, k uvolnění biologicky aktivní mateřské látky. T. Higuchi a V. Stella poskytují úplný pohled na problematiku prekurzorů léčiv v knize „Pro-drugs as Novel Delivery Systems“, Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), zde uvedeno jako odkaz. Takovéto chrániči skupiny na pozici karboxy skupiny jsou velmi dobře známy odborné veřejnosti, jelikož byly hojně používány při chránění karboxylových skupin v oblastech penicilinu a cefalosporinu jak je uvedeno v patentové přihlášce U S. číslo 3,840,556 a 3,719,667, zde je uvedeno jako odkaz. Příklady esterů prospěšných jako prekurzory léků pro sloučeniny obsahující karboxylové skupiny mohou být nalezeny na stranách 14-21 knihy „Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and • 9
9·
9 9 9
9
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 99
Application“, vydané u E.B.Roche, Pergamon Press, New York (1987), zde je uvedeno jako odkaz. Reprezentativní chránící skupiny na pozici karboxy skupiny jsou CrC8alkyl (např. methyl, ethyl nebo terciární butyl apod.); halogenalkyl; alkenyl; cykloalkylalkyl a jejich substituované deriváty, takové jako cyklohexyl, cyklopentyl apod.; cykloalkyl ajejich substituované deriváty, takové jako cyklohexylmethyl, cyklopentylmethyl apod.; arylalkyl např. fenethyl nebo benzyl ajejich substituované deriváty, takové jako alkoxybenzyl nebo nitrobenzylové skupiny apod.; arylalkenyl např. fenylethenyl apod.; aryl ajejich substituované deriváty např. 5-indanyl apod.; dialkylaminoalkyl (např., dimethylaminoethyl apod.); alkanoyloxyalkylové skupiny, takové jako acetoxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, l-(propionyloxy)-l-ethyl, 1(pivaloyloxyl)-1 -ethyl, 1 -methyl-1 -(propionyloxy)-1 -ethyl, pivaloyloxymethyl, propionyloxymethyl apod.; cykloalkanoyloxyalkylové skupiny, takové jako cyklopropylkarbonyloxymethyl, cyklobutylkarbonyloxymethyl, cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl apod.; aroyloxyalkyl, takový jako benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl apod.; arylalkylkarbonyloxyalkyl, takový jako benzylkarbonyloxymethyl, 2-benzylkarbonyloxyethyI apod.; alkoxykarbonylalkyl takový jako methoxykarbonylmethyl, cyklohexyloxykarbonylmethyl, 1-methoxykarbonyl-l-ethyl, apod.; alkoxykarbonyloxyalkyl takový jako methoxykarbonyloxymethyl, tbutyloxykarbonyloxymethyl, 1 -ethoxykarbonyloxy-1 -ethyl,
1-cyklohexyloxykarbonyloxy-1 -ethyl apod.; alkoxykarbonylaminoalkyl, takový jako tbutyloxykarbonylaminomethyl apod.; alkylaminokarbonylaminoalkyl, takový jako methylaminokarbonylaminomethyl apod.; alkanoylaminoalkyl, takový jako acetylaminomethyl apod.; heterocyklickýkarbonyloxyalkyl, takový jako 4methylpiperazinylkarbonyloxymethyl apod.; dialkylaminokarbonylalkyl, takový jako dimethylaminokarbonylmethyl, diethylaminokarbonylmethyl apod.; (5-(nižší alkyl)-2-oxol,3-dioxo!en-4-yl)alkyl, takový jako (5-t-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl apod.; a (5fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)alkyl, takové jako (5-fenyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methyl apod.
Termín „N-chránicí skupina“ nebo „N-chráněná“, jak je používán zde, se vztahuje na ty skupiny, které mají chránit N-konec aminokyseliny nebo peptidu nebo chránit amino skupinu proti nežádoucím reakcím během postupů při syntéze. Běžně používané N-chránicí skupiny jsou uveřejněny v knize Greene Protective Groups In Organic Synthesis, (John
99 • 9 9 9
9
99 • · · 9
9 9 • · 9
9 9
9999
99 • 9 9 9
9 9 9
9 Λ 9 • 9 9 9
99
Wiley & Sons, New York (1981 )), zde je uvedeno jako odkaz. N-chránicí skupiny zahrnují acylové skupiny takové jako formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2-chloracetyl, 2-bromacetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, fthalyl, o-nitrofenoxyacetyl, a-chlorbutyryl, benzoyl, 4-chlorbenzoyl, 4-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyl, apod.; sulfonylové skupiny, takové jako benzensulfonyl, p-toluensulfonyl apod.; skupiny formující karbamát, takové jako benzyloxykarbonyl, p-chlorbenzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, pnitrobenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, p-brombenzyloxykarbonyl, 3,4dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2,4dimethoxybenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 2-nitro-4,5dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxykarbonyl, l-(p-bifenylyl)-lmethylethoxykarbonyl, a,a-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyI, benzhydryloxykarbonyl, t-butyloxykarbonyl, diisopropylmethoxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 2,2,2trichlorethoxykarbonyl, fenoxykarbonyl, 4-nitrofenoxykarbonyl, fluorenyl-9methoxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, adamantyloxykarbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, fenylthíokarbonyl apod.; alkylové skupiny, takové jako benzyl, trifenylmethyl, benzyloxymethyl apod.; a silylové skupiny, takové jako trimethylsilyl apod.. Výhodné Nchránicí skupiny jsou formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, t-butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, tbutyloxykarbonyl (/-Boc) a benzyloxykarbonyl (Cbz).
Termín „alkanoyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou (-C(O)-) skupinu. Příklady alkanoylu zahrnují acetyl, propionyl apod.
Termín „alkanoylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkanoylovou skupinu připojenou na amino skupinu. Příklady alkanoylamino skupiny zahrnují acetamido, propionylamido apod.
Termín „alkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahujících 2-15 atomů uhlíku a také alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Alkenylové skupiny zahrnují např. vinyl(ethenyl), allyl(propenyl), butenyl, l-methyl-2-buten-l-yl apod.
Termín „alkenylen“ označuje divalentní skupinu získanou z rozvětveného nebo nerozvětveného řetězce uhlovodíkových radikálů obsahuj ícíh 2-15 atomů uhlíku a také «« 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99 obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Příklady alkenylenu zahrnují CH-CH-, -CH2CH=CH-,-C(CH3)=CH-,-CH2CH=CHCH2-, apod.
Termín „alkenyloxy “Jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkenylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes kyslíkovou (-O-) vazbu. Příklady alkenyloxy skupiny zahrnují isopropenoxy, butenyloxy, apod.
Termín „alkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R41-O-, přičemž substituent R41 je výše definovaná nižší alkylová skupina. Příklady alkoxy skupiny zahrnují, ale nejsou limitovány, ethoxy skupinu, isobutyloxy skupinu, isopentyloxy skupinu, tert-butoxy skupinu, apod.
Termín „alkoxyalkylamino “Jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou alkylamino skupinu. Příklady alkoxyalkylamino skupiny zahrnují, ale nejsou limitovány, ethoxymethylamino skupinu, isobutyloxyethylamino skupinu, apod.
Termín „alkoxyalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R80O-RXiO-, přičemž substituent R80 je výše definovaný nižší alkyl a substituent R8 Je alkylen. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxy skupin zahrnují methoxymethoxy, ethoxymethoxy, t-butoxymethoxy, apod.
Termín „alkoxykarbonyl“Jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou skupinu. Příklady alkoxykarbonylových skupin zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, apod.
Termín „alkoxykarbonylalkenyl“ Jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxylkarbonylovou skupinu připojenou na alkenylový radikál. Příklady alkoxykarbonylalkenylu zahrnují methoxykarbonylethenylen, ethoxykarbonylpropenylen, apod.
Termín „alkoxyalkoxyalkyl“,jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxyalkoxy skupinu připojenou na alkylový radikál. Příklady alkoxyalkoxyalkylu zahrnují methoxyethoxyethyl, methoxymethoxymethyl, apod.
Termín „alkoxyalkoxyalkenyl“,jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxyalkoxy skupinu připojenou na alkenylový radikál. Příklady alkoxyalkoxyalkenylu zahrnují methoxyethoxyethenyl, methoxymethoxymethenyl, apod.
• · • ·
• · · • ·
Termín „alkoxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxy skupinu připojenou na výše definovaný alkylový radikál. Příklady alkoxyalkylových skupin zahrnují, ale nejsou limitovány, methoxymethyl, methoxyethyl, isopropoxymethyl apod.
Termín „(alkoxykarbonyl)thioalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxykarbonylovou skupinu připojenou na thioalkoxy radikál. Příklady (alkoxykarbonyl)thioalkoxy skupiny zahrnují methoxykarbonylthiomethoxy, ethoxykarbonylthiomethoxy, apod.
Termín „alkyl“ a „nižší alkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec alkylových radikálů obsahujících 1-15 atomů uhlíku včetně, ale není to limitováno, methylu, ethylu, n-propylu, iso-propylu, n-butylu, iso-butylu, sec-butylu, t-butylu, n-pentylu, 1 -methylbutylu, 2,2-dimethylbutylu, 2-methylpentylu, 2,2-dimethylpropylu, nhexylu, apod.
Termín „alkylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na R5]NH, přičemž substituent R51 je nižší alkylová skupina např. ethylamino skupina, butylamino skupina, apod.
Termín „alkylaminoalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojena alkylamino skupina.
Termín „alkylaminokarbonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylamino skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou (-C(O)-) vazbu. Příklady alkylaminokarbonylu zahrnují methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, apod.
Termín „alkylaminokarbonylalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkenyl radikál, ke kterému je připojena alkylaminokarbonylová skupina.
Termín „alkylkarbonylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R40-C(O)-R41-, přičemž substituent R40 je alkylová skupina a substituent Rn je alkylenová skupina.
Termín „alkylen“ označuje divalentní skupinu získanou z rozvětveného nebo nerozvětveného řetězce nasyceného uhlovodíku, který má 1-15 atomů uhlíku, odstraněním dvou atomů vodíku např. -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-,-CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2apod.
Termín „alkylsulfonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes sulfonylovou skupinu (-S(O)2-). Příklady alkylsulfonylu zahrnují methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, apod.
• · • · · • · · • · ··· ···· ···· ···· ·· ···· ·· ··
Termín „alkylsulfonylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes sulfonylalkylovou skupinu (S(O)2-R-). Příklady alkylsulfonylalkylu zahrnují methylsulfonylmethyl, ethylsulfonylmethyl, isopropylsulfonylethyl, apod.
Termín „alkylsulfonylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes sulfonylaminovou (-S(O)2NH-)skupinu. Příklady alkylsulfonylamino skupiny zahrnují methylsulfonylamino skupinu, ethylsulfonylamino skupinu, isopropylsulfonylamino skupinu, apod.
Termín „alkylsulfonylarylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes sulfonylalkylovou skupinu (S(O2)-R45R33), přičemž substituent R45 je aryl a substituent R33 je alkylen. Příklady alkylsulfonylarylalkylu zahrnují methylsulfonylfenylmethyl, ethylsulfonylfenylmethyl, isopropylsulfonylfenylethyl, apod.
Termín „alkylthio“, jak je používán zde, se vztahuje na R53S-, přičemž substituent R53 je alkyl.
Termín „alkylthioalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylthio skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes alkylenovou skupinu.
Termín „alkylthioalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylthio skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou alkoxylovou skupinu.
Termín „alkynyl“, jak je používán zde, se vztahuje na rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahující 2-15 atomů uhlíku a také alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Příklady alkynylu zahrnují -C=C-H, H-C=C-CH2-, H-OCCH(CH3)-, apod.
Termín „amido“, jak je používán zde, se vztahuje na R54-C(O)-NH-, přičemž substituent R54 je alkyl.
Termín „amidoalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R34-C(O)-NHR35-, přičemž substituent R34 je alkyl a substituent R35 alkylen.
Termín „amino“, jak je používán zde, se vztahuje na H2N-.
Termín „aminoalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na amino skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes alkoxylovou skupinu.
Termín „aminokarbonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na H2N-C(O)-.
• ·
Termín „aminokarbonylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše uvedenou aminokarbonylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes alkylen.
Tennín „aminokarbonylalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkenylový radikál, ke kterému je připojena aminokarbonylová (H2NC(O)-) skupina.
Termín „aminokarbonylalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na H2N-C(O)připojený na výše definovanou alkoxy skupinu. Příklady aminokarbonylalkoxy skupiny zahrnují aminokarbonylmethoxy skupinu, aminokarbonylethoxy skupinu, apod.
Termín „aroyloxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R32-C(O)-O-R33-, přičemž substituent R32 je arylová skupina a substituent R33 je alkylenová skupina. Příklady aroyloxyalkylu zahrnují benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl, apod.
Termín „aryl“, jak je používán zde, se vztahuje na systém monocyklického nebo bicyklického karbocyklického kruhu majícího jeden nebo dva aromatické kruhy včetně, ale není to limitováno, fenylu, naftylu, tetrahydronaftylu, indanylu, indenylu, apod. Arylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu, halogenu, halogenalkylu, halogenalkoxy skupiny, hydroxy skupiny, oxo (=0), hydroxyalkylu, alkenyloxy skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkenylu, (alkoxykarójmyl)thioalkoxy skupiny,thioalkoxy skupiny, alkylimino (R*N= přičemž R* je skupina nižšího alkylu), amino skupiny, alkylamino skupiny, alkylsulfonylu, dialkylamino skupiny, aminokarbonylu, aminokarbonylalkoxy skupiny, alkanoylamino skupiny, arylu, arylalkylu, arylalkoxy skupiny, aryloxy skupiny, merkapto skupiny, kyano skupiny, nitro skupiny, karboxaldehydu, karboxy skupiny, karboxamidu, cykloalkylu, karboxyalkenylu, karboxyalkoxy skupiny, alkylsulfonylamino skupiny, kyanoalkoxy skupiny,heterocyklické alkoxy skupiny, -SO3H, hydroxyalkoxy skupiny, fenylu a tetrazolylalkoxy skupiny. V případě halogenu, arylu mohou mít 5 halogenových substituentů. Příklady substituovaných arylů zahrnují 3-chlorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl,
3,4-dichlorfenyl, 3-chlor-4-fluor-fenyl, 4-methylsulfonylfenyl, pentafluorfenyl, apod.
Termínarylalkenyl,jak je používán zde, se vztahuje na alkenylový radikál, ke kterému je připojena arylová skupina např. fenylethenyl apod.
Termínarylalkynyl jak je používán zde, se vztahuje na alkynylový radikál, ke kterému je připojena arylová skupina např. fenylethynyl apod.
• · ·
Termín arylalkoxy jak je používán zde, se vztahuje na 1<42θ-, přičemž substituent R42 je arylalkylová skupina např. benzyloxy skupina, apod.
Termínarylalkoxyalkyljak je používán zde,se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojena arylalkoxy skupina např. benzyloxymethyl apod.
Termínarylalkyljak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou arylovou skupinu připojenou na nižší alkylový radikál např. benzyl apod.
Termínarylalkylamino,jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou arylalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes amino skupinu.
Termínarylalkylthio jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou arylalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes skupinu thiolu.
Termínarylamino jak je používán zde, se vztahuje na R45NH2-, přičemž substituent R45jearyl.
Termínarylkarbonylalkyl jak je používán zde, se vztahuje na R45C(O)R33-, přičemž substituent R45 je arylová skupina a substituent R33 je alkylenová skupina.
Termínarylhalogenalkyl jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou arylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovaný halogenalkyl. Příklady arylhalogenalkylu zahrnují fenyl-2-fluorpropyl, apod.
Termínarylhydroxyalkyl jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou arylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovaný hydroxyalkyl. Příklady hydroxyalkylu zahrnují fenyl-2-hydroxypropyl, apod.
Termínaryloxy,jak je používán zde, se vztahuje na R4sO-, přičemž substituent R45 je arylová skupina např. fenoxy skupina, apod.
Termínaryloxyalkyl jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou aryloxy skupinu připojenou na alkylový radikál. Příklady aryloxyalkylu zahrnují fenoxymethyl, 2fenoxyethyl, apod.
Termínaryloxyhalogenalkyl jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou aryloxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovaný halogenalkyl. Příklady aryloxyhalogenalkylu zahrnují fenyloxy-2-fluorpropyl, apod..
Termínaryloxyhydroxyalkyljak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou aryloxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovaný hydroxyalkyl. Příklady aryloxyhydroxyalkylu zahrnují fenoxy-2-hydroxypropyl, apod.
• · * · · ···· • r · · · ·»···· • · ··· · · · · «······· · · ···· ·· ··
Termínkarboxaldehyd jak je používán zde, se vztahuje na fonnaldehydový radikál, C(O)H.
Termínkarboxamid jak je používán zde, se vztahuje na NH2-C(O)-.
Termínkarboxy,jak je používán zde, se vztahuje na radikál karboxylové kyseliny, C(O)OH.
Termínkarboxyalkyl,jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou karboxy skupinu připojenou na výše definovaný alkylový radikál. Příklady karboxyalkylu zahrnují 2karboxyethyl, 3-karboxy-l-propyl, apod.
Termínkarboxyalkenyl,jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou karboxy skupinu připojenou na výše definovaný alkenylový radikál. Příklady karboxyalkenylu zahrnují 2-karboxyethenyl, 3-karboxy-l-ethenyl, apod.
Termínkarboxyalkoxy,jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou karboxy skupinu připojenou na výše definovaný alkoxy radikál. Příklady karboxyalkoxy skupiny zahrnují karboxymethoxy skupinu, karboxyethoxy skupinu, apod.
Termínkyano jak je používán zde, se vztahuje na kyano skupinu (-CN).
Termínkyanoalkyl,jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný alkylový radikál, ke kterému je připojena kyano (-CN) skupina. Příklady kyanoalkylové skupiny zahrnují 3-kyanopropylovou skupinu, 4-kyanobutylovou skupinu,apod.
Termínkyanoalkoxy jak je používán zde, se vztahuje na kyano skupinu (-CN) připojenou na výchozí část molekuly přes alkoxy radikál. Příklady kyanoalkoxy skupiny zahrnují 3-kyanopropoxy skupinu, 4-kyanobutoxy skupinu,apod.
Termíncykloalkanoyloxyalkyl jak je používán zde, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojena cykloalkanoyloxy skupina (jmenovitě R6o-C(0)-0- přičemž substituent R60 je cykloalkýlová skupina).
Termíncykloalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na systém alifatického kruhu mající 3-10 atomů uhlíku a 1-3 kruhy včetně,ale není to limitováno, cyklopropylu, cyklopentylu, cyklohexylu, apod. Cykloalkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, halogenu, oxo skupiny (=0), alkylimino skupiny (R*N= přičemž substituent R* je skupina nižšího alkylu), amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny , alkoxykarbonylu, thioalkoxy • 4 • 4 4 » · · · · · · 4 · • 4 44 4 4··· • · « 4 · 444 44 4
4 444 4444 «444 4444 44 4444 44 44 skupiny, halogenalkylu, merkapto skupiny, karboxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylu, arylu, arylalkylu, -SO3H, nitro skupiny, kyano skupiny a nižšího alkylu.
Termíncykloalkenyl, jak je používán zde, se vztahuje na systém alifatického kruhu mající 3-10 atomů uhlíku a 1-3 kruhy obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu ve struktuře kruhu. Cykloalkenylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, halogenu, oxo skupiny (=0), alkylimino skupiny (R*N= přičemž substituent R* je skupina nižšího alkylu), amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, thioalkoxy skupiny, halogenalkylu, merkapto skupiny, karboxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylu, arylu, arylalkylu, -SO3H, nitro skupiny kyano skupiny a nižšího alkylu.
Termíncykloalkylalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na radikál nižšího alkylu včetně na, ale není to limitováno, cyklohexylmethyl.
Termíncykloalkoxy, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na výše definovanou alkoxylovou skupinu včetně, ale není to limitováno cyklohexylmethyloxy.
Termíncykloalkylamino, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou amino skupinu včetně, ale není to limitováno, cyklohexyl amino skupiny, apod.
Termíncykloalkylalkylamino, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou alkylamino skupinu včetně, ale není to limitováno, cyklohexylmethylamino skupiny, apod.
Termíncykloalkylidenalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes dvojnou vazbu, která připojuje alkylen (=(CH2)n). Příklady zahrnují cyklopropylidenethyl, cyklobutylidenpropyl, apod.
Termíncykloalkyloxy, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes atom kyslíku včetně, ale není to limitováno, cyklohexyloxy skupiny, apod.
Termíncykloalkenylalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkenylovou skupinu připojenou na nižší alkylový radikál včetně, ale není to limitováno, cyklohexenylmethylu.
* · « ♦ • · · • · · · · · · · · ··· ···· ·· «··· ·· ··
Termín cykloalkenylalkoxy, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkenylovou skupinu připojenou na výše definovanou alkoxylovou skupinu včetně, ale není to limitováno, cyklohexenylmethyloxy skupiny, apod.
Termíndialkylamino, jak je používán zde, se vztahuje na(R56)(R57)N-, přičemž substituenty R56 a R57 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu např. diethylamino skupiny, methylpropylamino skupiny, apod.
Termíndialkylaminoaryloxy, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou dialkylamino skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše uvedenou aryloxy skupinu.
Termíndiarylamino, jak je používán zde, se vztahuje na(R45)(R46)N-, přičemž substituenty R45 a R46 jsou nezávisle aryl např. difenylamino, apod.
Termíndialkylaminoalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojena dialkylamino skupina.
Termíndialkylaminokarbonyl, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou dialkylamino skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou (-C(O)-) vazbu. Příklady dialkylaminokarbonylu zahrnují dimethylaminokarbonyl, diethylaminokarbonyl apod.
Termíndialkylaminokarbonylalkenyl, jak je používán zde, se vztahuje na alkenylový radikál, ke kterému je připojena dialkylaminokarbonylová skupina.
Termíndialkylaminokarbonylalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na R50-C(O)R51-, přičemž substituent R50 je dialkylamino skupina a substituent R51 je alkylen.
Termínhalo nebo halogen, jak je používán zde, se vztahuje na I, Br, Cl nebo F.
Termínhalogenalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný alkylový radikál, který má alespoň jeden halogenový substituent např. chlormethyl, fluorethyl, trifluormethyl nebo pentafluorethyl, 2,3-difluorpentenyl, apod.
Termínhalogenalkenyl, jak je používán zde, se vztahuje alkenylový radikál, který má alespoň jeden halogenový substituent např. chlormethenyl, fluorethenyl, trifluormethenyl nebo pentafluorethenyl, 2,3-difluorpentenyl, apod.
Termínhalogenalkenyloxy, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou halogenalkenylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes atom kyslíku.
• · • · · · · ······ • · ··· · 4 4 · ···· ···· ·· ···· ·· ··
Termínhalogenalkynyl, jak je používán zde, se vztahuje alkynylový radikál, který má alespoň jeden halogenový substituent např. chlormethynyl, fluorethynyl, trifluormethynyl nebo pentafluorethynyl, 2,3-difluorpentynyl, apod.
Termínhalogenalkoxy, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný radikál alkoxy skupiny, mající alespoň jeden halogenový substituent např. 2-fluorethoxy skupina, 2,2,2-trifluorethoxy skupina, trifluormethoxy skupina, 2,2,3,3,3,-pentafluorpropoxy skupina, apod.
Termínhalogenalkoxyalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojena halogenalkoxy skupina.
Termínhalogenalkoxyhydroxyalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou halogenalkoxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovaný hydroxyalkyl.
Termínheterocyklický kruh nebo heterocyklický nebo heterocykl, jak je používán zde, se vztahuje na jakýkoliv 3-členný nebo 4-členný kruh obsahující heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo dusíku; nebo 5-členný, 6-členný nebo 7-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku; jeden atomu kyslíku; jeden atom síry; jeden atom dusíku a jeden atom síry; jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku; dva atomy kyslíku, které nejsou v sousedící pozici; jeden atom kyslíku a jeden atom síry, které nejsou v sousedící pozici; nebo dva atomy síry, které nejsou v sousedící pozici. Příklady heterocyklů zahrnují, ale nejsou limitovány, thiofen, pyrrol a furan. 5-členný kruh má 0-2 dvojné vazby a 6-členné a 7-členné kruhy mají 0-3 dvojné vazby. Dusíkové heteroatomy mohou být případně kvaternizovány.
Termíny heterocyklický zahrnuje bicyklické skupiny, ve kterých jakýkoliv z výše uvedených heterocyklických kruhů je kondenzován na benzenový kruh nebo cykloalkanový kruh nebo jiný heterocyklický kruh (např., indolyl, dihydroindolyl, chinolyl, isochinolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, dekahydrochinolyl, dekahydroisochinolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl nebo benzothienyl apod.). Heterocykly zahrnují: aziridinyl, azetidinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, oxetanyl, furyl, tetrahydrofuranyl, thienyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl,
• 9 oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrimidyl a benzothienyl.
Heterocyklické kruhy také zahrnují sloučeniny obecného vzorce , ve kterém substituent X* je -CH2- nebo -O- a substituent Y* je -C(O)- nebo [-C(R”)2]V, kde substituent R je atom vodíku nebo Ci-C4-alkyl a index v je 1,2 nebo 3 takový jako 1,3benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl apod.
Heterocykly také zahrnují bicyklické kruhy takové jako chinuklidinyl apod.
Heterocykly mohou být nesubstituované nebo substituované substituenty nezávisle vybraným ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, halogenu, oxo skupiny (=0), alkylimino skupiny (R*N=, přičemž substituent R* je nižší alkyl), amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, thioalkoxy skupiny, halogenalkylu, merkapto skupiny, karboxy skupiny, karboxadelhydu, karboxamidu, cykloalkylu, arylu, arylalkylu, -SO3H, nitro skupiny, kyano skupiny a nižšího alkylu. Navíc heterocykly, které obsahují atom dusíku mohou být N-chráněné.
Termín „(heterocyklická skupina)alkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu připojenou na výše definovaný alkoxy radikál. Příklady (heterocyklické skupiny)alkoxy skupiny zahrnují 4-pyridylmethoxy skupinu, 2pyridylmethoxy skupinu, apod.
Termín „(heterocyklická skupina)amino“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu připojenou na výše definovanou amino skupinu. Příklady (heterocyklické skupina)amino skupiny zahrnují 4-pyridylamino skupina, 2pyridylamino skupina, apod.
Termín „(heterocyklická skupina)oxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu připojenou na výchozí část molekul přes atom molekuly. Příklady (heterocyklické skupina)oxy skupiny zahrnují 4-pyridyloxy skupinu, 2pyridyloxy skupinu, apod.
Termín „(heterocyklická skupina)alkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu připojenou na výše definovaný radikál nižšího alkylu.
Termín „(heterocyklická skupina)alkylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu připojenou na výše definovanou alkylamino skupinu.
Termín(heterocyklická skupinajkarbonyloxyalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na R46-C(O)-O-R47-, přičemž substituent fý, je heterocyklická skupina a substituent R47 je alkylenová skupina.
Termín „(heterocyklická skupinajthio“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes skupinu thiolu. Příklady (heterocyklická skupinajthio skupinu zahrnují 4-pyridylthio skupinu, 2pyridylthio skupinu, apod.
Termínhydroxy, jak je používán zde, se vztahuje na -OH.
Termínhydroxyalkenyl, jak je používán zde, se vztahuje na alkenylový radikál, ke kterému je připojena hydroxy skupina. Příklady hydroxyalkenyl skupiny zahrnují 3hydroxypropenyl skupinu, 3,4-dihydroxybutenyl skupinu, apod.
Termínhydroxyalkoxy, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný radikál alkoxy skupiny, ke kterému je připojena hydroxy skupina (-OH). Příklady hydroxyalkoxy skupiny zahrnují 3-hydroxypropoxy skupinu, 4-hydroxybutoxy skupinu, apod.
Termínhydroxyalkyl, jak je používán zde, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojena hydroxy skupina. Příklady hydroxyalkylu skupiny zahrnují 1hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, l,3-dihydroxyisopentyl,apod.
Termínhydroxyalkylamino, jak je používán zde, se vztahuje na hydroxyalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes amino skupinu. Příklady hydroxyalkylamino skupiny zahrnují 1-hydroxypropylamino, 4-hydroxybutylamino, 1,3dihydroxyisopentylamino,apod.
Termínhydroxyalkylthio, jak je používán zde, se vztahuje na hydroxyalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes skupinu thiolu. Příklady hydroxyalkylamino skupiny zahrnují 1-hydroxypropylthio, 4-hydroxybutylthio, 1,3dihydroxyisopentylthio,apod.
Termínmerkapto nebo „thiol“, jak je používán zde, se vztahuje na -SH.
Termínnitro, jak je používán zde, se vztahuje na -NO2.
Termín „oxoalkoxy“ se vztahuje na karbonylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes alkoxy skupinu.
Termín „merkaptoalkoxy“ nebo „thioalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R7()S-, přičemž substituent R70 je alkoxy skupina. Příklady thioalkoxy skupiny zahrnují, ale nejsou limitovány, methylthio skupinu, ethylthio skupinu, apod.
• 9 • 9 9 9 · · 99 99
9999 9999 9
9 99 9 «999 • 999 9 999 99 ·
9 999 9999
9999 9999 99 9999 99 99
Κ
Ν-Ν
Termín „tetrazolyl“, jak je používán zde, se vztahuje na radikál vzorce nebo jeho tautomerní formy.
Termín „tetrazolylalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný radikál tetrazolylu připojený na výše definovanou alkoxy skupinu. Příklady tetrazolylalkoxy skupiny zahrnují tetrazolylmethoxy skupinu, tetrazolylethoxy skupinu, apod.
Termín „thioalkoxyalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R80S-R8iO- , přičemž substituent R80 je výše definovaný nižší alkyl a substituent R81 je alkylen. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxy skupin zahrnují CH3SCH2O-, CH3CH2SCH2O-, t-BuSCH2O-, apod.
Termín „thioalkoxyalkoxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na thioalkoxyalkoxy skupinu připojenou na alkylový radikál. Reprezentativní příklady thioalkoxyalkoxyalkylové skupiny zahrnují CH3SCH2CH2OCH2CH2-, CH3SCH2OCH2-, apod.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být používány ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin.Tyto soli zahrnují, ale není to limitováno, následující: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafrosulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxy-ethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, p-toluensulfonát a undekanoát. Také skupiny obsahující bazický dusík mohou být kvaternizovány takovými agens jako nižší alkylhalogenidy, takové jako methylchlorid, ethylchlorid, propylchlorid a butylchlorid, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhými řetězci takové jako decylchlorid, laurylchlorid, myristylchlorid a stearylchloridy, bromidy a jodidy, aralkylhalogenidy jako benzylbromid a fenethylbromid a další. Díky tomu jsou získány ve vodě nebo v oleji rozpustné či dispergovatelné produkty.
Příklady kyselin, které mohou být použity k formování farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin zahrnují takové anorganické kyseliny jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a takové organické kyseliny jako oxalová kyselina, maleinová kyselina, sukcinová kyselina a kyselina citrónová. Adiční soli bází mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin vzorců (I) nebo odděleně • 9
9999
99
9 9 9 • · · · • · · · • · · ·
99 reakcí karboxylové kyseliny s vhodnou bází takovou jako hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan farmaceuticky přijatelného kationtu kovu nebo s amoniakem nebo s organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Takové farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to limitováno, kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin takové jako soli sodíku, lithia, draslíku, vápníku, hořčíku, hliníku, apod., jakož i netoxické kationty amonné, kvaternárně amonné, aminu včetně, ale není to limitováno, amoniak, tetramethyl-ammonium, tetraethyl-ammonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin, apod. Jiné reprezentativní organické aminy použitelné pro tvorbu adičních solí bází zahrnují diethylamin, ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperazin, apod.
Termín „farmaceuticky přijatelný ester“, jak je používán zde, se vztahuje na estery, které hydrolyzují in vivo a zahrnují ty estery, které se ochotně odtrhnou v lidském těle a opustí výchozí sloučeninu nebo sůl této sloučeniny. Vhodné esterové skupiny zahrnují např. ty skupiny získané z farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanové, alkenové, cykloalkanové a alkandiové kyseliny, ve kterých každá část alkylu nebo alkenylu má výhodně ne více jak 6 uhlíkových atomů. Příklady jednotlivých esterů zahrnují formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a ethylsukcináty.
Termín „farmaceuticky přijatelný prekurzor léčiva“, jak je používán zde, se vztahuje na prekurzory léčiv sloučenin předloženého vynálezu, v rozsahu zdravého lékařského úsudku vhodné pro užití při kontaktu s lidskými tkáněmi a tkáněmi nižších zvířat, jsou ty které nezpůsobující toxicitu, iritaci, alergické reakce, apod. úměrné rozumnému poměru užitek/risk a účinné pro jejich zamýšlené užití, jakož i možné fonny zwitterionu, tam kde je to možné, sloučenin vynálezu.
Termín „prekurzor léčiva “, jak je používán zde, se vztahuje na sloučeninu, která se rychle transformuje in vivo na výchozí sloučeninu výše uvedeného vzorce např. hydrolýzou v krvi. Důkladný rozbor této problematiky lze nalézt v T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol, 14 of the A.C.S. Symposium Series, a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obé je zde připojeno jako odkaz.
Termín „metabolicky štěpitelná skupina“ označuje část, která se snadno štěpí z mateřské sloučeniny in vivo, přičemž jmenovaná sloučenina po odštěpení zůstane nebo stane
• · · · • · · · • · · · » · · · ·· ·· se farmakologicky aktivní. Metabolicky štěpitelné skupiny formují druh skupin reaktivních s karboxylovou skupinou sloučenin tohoto vynálezu, jak je známo veřejné odbornosti. Příklady zahrnují, ale nejsou limitovány, skupiny takové jako např. alkanoyl, např. acetyl, propionyl, butyryl, apod; nesubstituováné a substituované aroyly takové jako např. benzoyl a substituovaný benzoyl; alkoxykarbonyl takový jako např. ethoxykarbonyl; trilakylsilyl takový jako např. trimethyl- a triethylsilyl; monoestery formované s dikarboxylovými kyselinami takové jako např. sukcinyl, apod. Kvůli zmírnění, s kterými metabolicky štěpitelné skupiny vynálezu jsou štěpeny in vivo, mají sloučeniny takové skupiny, které reagují jako prekurzory léčiv jiných inhibitorů biosyntézy prostaglandinů. Sloučeniny vlastnící metabolicky štěpitelné skupiny mají výhodu spočívající v tom, že mohou vykazovat zlepšenou biologickou dostupnost jako výsledek zvýšené rozpustnosti a /nebo míry absorpce udělené mateřskou sloučeninou jako předností přítomné metabolicky štěpitelné skupiny.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou mít příslušná asymetrická centra. Předložený vynález zamýšlí jejich různé stereoizomery a směsi. Jednotlivé stereoizomery sloučenin předloženého vynálezu jsou vytvořeny při syntéze z výchozích látek majících chirální centra nebo přípravou směsi produktů enantiomerů následované separací jako např. konverzí na směs diastereoizomerů následované separací pomocí rekrystalizace nebo chromatografických technik nebo přímou separací optických enantiomerů na chirálních chromatografíckých sloupcích. Výchozí sloučeniny při jednotlivé stereochemii jsou buď komerčně dostupné a nebojsou připraveny způsoby uvedenými níže a štěpeny v enantiomery technikami dobře známými v oboru organické chemie.
Výhodná provedení sloučenin předloženého vynálezu zahrnují, ale nejsou limitována, následující:
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-chIorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-3(2H)-pyridazínon;
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
Μ ·· AA ·· AA ·· • AAA A A A A A A A A • A A A A A A A A • A A A A A A A A A A • A AAA AAAA
AAAA ···· AA AAAA AA AA
2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methyl-3-butenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-chlor-3-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
2-(4-fluorfenyl)-4-(4-flurofenyl)-5-[4~(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyrídazinon;
2-(3,4-Difluorfenyl )-4-(3 -fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyi]-3(2H)-pyridazinon;
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-hydroxy-2-methyl-l-propoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
2-(t-Butyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(t-Butyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2H)-pyridazinon;
2-(2,2,2-TrifIuorethyl)-4-(2,2-dimethylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3 (2H)pyridazinon;
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(4-FluorfenyI)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
99*9 ·· 99
9 9 9 9 · 9
9 9 · 9 ·
9 9 9 ·· ·
9 9 9 9 9
99*9 99 99
2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfbnyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(4-Fluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2,2-dimethylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
2-(4-Chlor-3-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(3,4-Difluorfenyl)- -4-(4-fluorofenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]- 3(2H)-pyridazinon;
2-(3,4-Difluorofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(4-FIuorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
• ·
·* ·· • * · • · 9 9
9 9
9999
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99
2.4- Bis(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3(2H)-pyridazinon;
2-(4-FIuorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyI)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; a
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
2-(3,4-DifIuorfenyl)-4-(2-oxopropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-methoxy-imino-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
(R )-2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
(S)- 2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-meťhylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)pyridazinon;
(R) -2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)-fenyl]-3(2H)pyridazinon;
(S) - 2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)-fenyl]-3(2H)pyridazinon;
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-oxo-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-oxo-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; and
2.4- Bis(4-Fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
«4 4« ·· 44 44
4 4 · 4 4 4 4 4444
4 4 4 4 «444 • 444 4 444 44 ·
4 444 4444
4444 4444 «4 4«44 44 ·4
Výhodnější provedení sloučenin předloženého vynálezu zahrnují, ale není to limitováno, následující:
2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3(2H)-pyridazinon;
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3(2H)-pyridazinon;
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3(2H)-pyridazinon;
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; a
2,4-Bis(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3(2H)-pyridazinon;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.
Sloučeniny vynálezu mohou být připraveny různými syntetickými postupy. Reprezentativní postupy jsou načrtnuty v níže uvedených schématech 1-3.
Obecný způsob přípravy sloučenin majících vzorec (III), kde arylová skupina na 5pozici v pyridazinonovém kruhu je substituována sulfonylovou skupinou, je popsán níže ve schéma 1. Dichlor-3(2H)-pyridazinon se nechá reagovat s benzylchloridem a uhličitanem draselným v methanolu. Pak se nechá reagovat 2-benzyl-4-chlor-5-methoxy-3(2H)pyridazinon s kyselinou borovou takovou jako 4-fIuorbenzenborová kyselina (uvedena) a palladiem jako katalyzátorem. Methoxy skupina se hydrolyzuje 48% hydrobromovou kyselinou k poskytnutí sloučeniny 5-hydroxypyridazinonu. Tento produkt se nechá reagovat s anhydridem kyseliny trifliové následované substitucí na pyridazinonový kruh použitím 4• · « · • · · · · ···· • · · · · · ·· ·· · • · ··· ···· ···· ···· ·· ···· ·· ·· methylthiobenzenborové kyseliny. Takto se získá sloučenina methyl-thioetheru, která se pak nechá reagovat s kyselinou peroctovou v kyselině octové a methylenchloridu k poskytnutí methylsulfonu. Benzylová skupina se odstraní použitím AlBr3 nebo jiné vhodné Lewisovy kyseliny. Skupina substituenta R se může adovat přes substituci použitím příslušného alkylačního činidla a báze.
SCHÉMA 1
• · · ·
Jiný způsob přípravy sloučenin vynálezu majících vzorec (III) je popsán níže ve schéma 2. 4-Bromthioanisol nebo jiný vhodný thioether se nechá reagovat s trialkoxyborátem takovým jako trimethoxyborát nebo triisopropylborát ke konvertování na 4(methylthio)benzenborovou kyselinu. Borová kyselina se nechá reagovat s 2-benzyl-4,5dibrom-3(2H)-pyridazinonem za pomoci tetrakis(trifenylfosfin)-palladia v dimethoxyethanu. Produkt se pak nechá kuplovat s druhou kyselinou borovou takovou jako 4-fluorbenzenborová kyselina (uvedena) a palladiem jako katalyzátorem k získání thioetheru. Takto se obdrží sloučenina methyl-thioetheru, která se nechá reagovat s meta-chlorperoxybenzoovou kyselinou (MCPBA) v methylenchloridu k poskytnutí methylsulfonu. Benzylová skupina se odstraní za pomoci AlBr3 nebo jiné vhodné Lewisovy kyseliny. Skupina substituenta R se může adovat přes substituci použitím příslušného alkylačního činidla a báze.
Br
ŠHÉMA 2
1) n-BuLi, (MeO)3B,
THF, -78’ C
2) 10% NaOH, voda ,
THF, RT
K2CO3) R'X
DMF
Br • · ·· ····
Třetí způsob přípravy sloučenin vynálezu majících vzorec (III) je popsán níže ve schéma 3. mono-S-oxid-[(4-thiomethylfenyl)dimethyIthioketenacetal] se připraví reakcí 4thiomethylbenzaldehydu (substituent Y je CH3S) s methyl(methylsulfinylmethyl)sulfidem a hydroxidem sodným. Thioketenacetal a methyl-(4-fluorfenylacetát) nebo vhodný ester (substituent X je fluor) se nechají reagovat se silnou bází takovou jako hexamethyldisilazid sodný v THF k poskytnutí butyrátesteru. Dithioacetalketen se přímo cyklizuje na nesubstituovaný pyridazinon za pomoci hydrazinu a soli. Pyridazinon se oxiduje s peroxyoctovou kyselinou k získání sulfonylpyridazonu. Jiným způsobem, schéma 3-A, se dá postupovat tak, že thioacetalketen se nechá reagovat s perchlorovou kyselinou k získání aldehydesteru jako směsi diastereomerů. Produkty oxidace se nechají reagovat s hydrazinem a pak se oxidují peroxyoctovou kyselinou k obdržení sulfonyldihydropyridazinonu. Dihydropyridazinon se může dehydrogenovat na pyridazinon působením činidel takových
jako brom v octové kyselině. Skupina R se může adovat substitucí za pomoci vhodného alkylačního činidla a báze.
SCHÉMA 3A
K2CO3, RX DMF, RT
Příprava 5-hydroxy-2(5H)-furanonů může být dosažena aplikací publikované metodologie, včetně: J. Med. Chem., 1987, 30, 239-249 a patentové přihlášky WO 96/36623, obé zde doplněno jako odkaz, a je uvedeno ve schéma 4.
* 9 999 9999
9999 9999 99 9999 99 99
SCHÉMA 4
Obecný způsbob, jak připravit sloučeniny vynálezu majících vzorec (III), kde arylová skupina na 5-pozici v pyridazinonovém kruhu je substituována sulfonylovou skupinou s kruhovou strukturou, je popsán níže ve schéma 5. Mukohalogenová kyselina taková jako např. mukobromová kyselina nebo mukochloridová kyselina se nechá reagovat s hydrazinem majícím požadovanou skupinu R k získání dihalogenpyridazinonové sloučeniny 5A. Reakcí dihalogenu s alkoholem za přítomnosti báze takové jako např. hydrid sodný nebo hydrid draselný se obdrží alkoxid 5B. (Jestliže se alkoxy skupina bude odstraňovat později, pak je výhodnějším alkoholem methanol.) Reakce alkoxy-halogenidu s methylthiofenylborovou kyselinou poskytne alkoxy-pyridazinon 5C. Alkoxy skupina může být konvertována na hydrokarbylovou skupinu reakcí s Grignardovým činidlem k získání thioetheru 5D. Thioether se může oxidovat za pomoci oxidačního činidla takového jako např. peroctová kyselina, meta-chlorperoxybenzoová kyselina, apod. k formování sulfinylové sloučeniny 5G nebo methylsulfonové sloučeniny 5E. Přeskupení a hydrolýza sulfinylové sloučeniny 5G poskytne thiofenol. Thiofenol se pak oxiduje, aktivuje a aminuje ke konvertování na aminosulfonylovou sloučeninu 5H. Jiným způsobem lze postupovat tak, že methylsulfonyl 5E se může konvertovat na aminosulfonyl 5H reakcí methylsulfonylu s diazodikarboxylátem takovým jako např. DBAD, DIAD, DEAD, apod. a aniontem disilazanu takovým jako např.
• · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · • ···· ······ • · · · · · · · · ···· ···· ·· ···· ·· ·· 52 lithium HMDS, apod. následované reakcí s octanem sodným a hydroxylaminem-Osulfonovou kyselinou ve vodě k získání aminosulfonylu 5H.
r-nhnh2
OH + r-nhnh2
r97oh
NaH
R97OH
OH
NaH
5B
5A
5E
5G
5H z-z • 9 • 9 ··
9 9 9 9 · 9 · · · ·
9*99 ·· 99
1. DBAD/HMDS
2. NaOH
3. NaOAc/hydroxylaminO-sulfonová kys./H2O
Jiným způsobem, tak jak je ukázáno ve schéma 5A, se může alkoxy-pyridazinon 5C oxidovat. Při prvním kroku se zapojí oxidační činidlo takové jako např. peroctová kyselina, metachlorperoxybenzoová kyselina, apod. k formování sulfmylové sloučeniny 5G' nebo methylsulfonové sloučeniny 5E'. Přeskupení a hydrolýza sulfmylové sloučeniny poskytne thiofenol. Thiofenol se pak oxiduje, aktivuje a aminuje ke konvertování na aminosulfinylovou sloučeninu 5H'. Nakonec se může methylsulfonylová sloučenina konvertovat na aminosulfonylovou sloučeninu 5H' reakcí methylsulfonylové sloučeniny 5E's diazodikarboxylátem takovým jako např. DBAD, DIAD, DEAD, apod. a aniontem disilazanu takovým jako např. lithium HMDS, apod. následované reakcí octanu sodného a hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny ve vodě k získání aminosulfonylové sloučeniny 5H'.
SCHÉMA 5A
• ·
Příprava sloučenin vynálezu majících vzorec (III), kde skupina na 4-pozici v pyridazinonovém kruhu je substituována alkylem nebo alkenylem, je popsána ve schéma 6A. Thioether 5E, kde substituent R96 je alkyl např. methyl (uveden), je halogenován za pomoci halogenačního činidla takového jako např. NBS a peroxidu k získání bromsloučeniny 6A. Bromsloučenina se může nechat reagovat s alkoholem slabou bází takovou jako např. uhličitan sodný nebo uhličitan draselný k získání 4-alkyl-etheru 6B. Bromsloučenina se může nechat reagovat s thioslouěeninou za přítomnosti báze takové jako např. uhličitan stříbrný k získání 4-alkyl-thioetheru 6C. Bromsloučenina se může nechat reagovat s aminem a slabou bází takovou jako např. uhličitan sodný nebo uhličitan draselný k získání 4-alkyl-aminu 6D.
SCHÉMA 6
4E
5A • 4 44 44 44 44 44
44 4 4 44 4 4 44 4
4 44 4 4 4 4 ·
4444 444 44 · • 4 444 4444 • ••4 4444 44 4444 44 44
1. Nai
2. R94SH/báze r95oh báze
R xR
Obecný způsob přípravy sloučenin vynálezu majících vzorec (III), kde skupina na 4pozici v pyridazinonovém kruhu může být snadno substituována, je ukázáno níže ve schéma 6. Syntéza se začíná alkoxidem 5E', kde substituent R97 je methyl. Methoxysloučenina se nechá reagovat s bází takovou jako např. hydroxid sodný nebo hydroxid draselný k získání 4hydroxy-pyradizinonu 6A. Alkohol se pak nechá reagovat s p-toluensulfonylchloridem k poskytnutí tosyloxy sloučeniny 6B. Tosyloxy sloučenina se může snadno substituovat sloučeninou R92Z', což běží substitucí SN2 Příklady takovýchto sloučenin jsou např. alkoholy, thioly, aminy nebo anionty hydrokarbylu.
9 99 99 99 99 • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 • · ··· 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 9
SCHÉMA 6A
Následující zkratky používané v těchto specifikacích a přiložených patentových nárocích jsou tyto: ACD pro kyselý citrát dextrosy, CAP pro karagénem indukované vzduchové váčky, při kterých vzniká prostaglandin, CIP pro model krysí karagénem indukované pleurální inflamace, COX-2 pro cyclooxygenasu-2, CPE pro karagénem indukovaný edém paciček u krys, DBAD pro di-t-butylazodikarboxylát, DAD pro diethylazodikarboxylát, DIAD pro disopropylazodikarboxylát, DMAP pro 4(dimethylamino)pyridin, DME pro 1,2-dimethoxyethan, DMF pro N,N-dimethylformamid, DMSO pro dimethylsulfoxid, DMSO pro dimethylsulfoxid, EDTA pro ethylenediamintetraoctovou kyselinu, El A pro imunochemické stanovení enzymu, FAB pro způsob ostřelování rychlými atomy, GI pro gastrointestinální, HMDS, lithium nebo Li HMDS pro lithium l,l,l,3,3,3..hexamethyldisilazid, HWPXpro celou lidskou destičku Cyclooxygenasy-1, MCPBA pro meta-chlorperoxybenzoovou kyselinu, NSAID pro nesteroidní protizánětové léčiva, PEG 400 pro polyethylenglykol, PGE2 pro prostaglandin E2, PGHS pro prostaglandin endoperoxid H synthasu, RHUCX1 pro rekombinantní lidskou cyclooxygenasu-1 , RHUCX2 pro rekombinantní lidskou cyklooxygenasu -2, rhu Coxl pro rekombinantní lidskou cyklooxygenasu Cox-1 , TEA pro triethylamin, TFA pro trifluoroctovou kyselinu a THF pro tetrahydrofuran a WISH pro lidskou amnionickou celobuněčnou cyklooxygenasu-2. Následující příklady ilustrují postupy vynálezu bez jakýchkoliv limitací.
99 • · · 9 • 9 • 9 99
9 9 9 • 9 9 • 9 9
9 9
9999
99
9 9 9
9 9 9 « 9 9 9 • 9 9 9
99
Sloučeniny předloženého vynálezu zahrnují, ale nejsou nijak limitovány, následující příklady:
Příklad 1
4-(Methylthio)benzenboráj-á kyselina
Míchaný roztok 4-bromthioanisolu (5,0 g, 0,0246 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (THF) se pod amosférou dusíku zchladí na -78°C. Ke zchlazenému roztoku se přidá 2,5 M roztok n-butyllithia (12 ml, 0,030 mol) v hexanech. Po konci přidání se reakční směs míchá po dobu 45 minut při teplotě -78°C. Injekční stříkačkou se přidává trimethylborát (8,5 ml, 0,0748 mol). Reakční směs se pak přes noc nechá ohřát na pokojovou teplotu. Roztok, který má pokojovou teplotu, se nechá postupně reagovat s 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml) a vodou (33,5 ml) a míchá se po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě. pH reakční směsi se sníží na 4-5 pomocí 10% vodné kyseliny citrónové a THF se odstraní za redukovaného tlaku. Vodný zbytek se nasytí chloridem sodným a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se suší na MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k získání bílé pevné látky, která se promyje hexany k poskytnutí produktu jako bílé pevné látky (výtěžek: 1,5 g; 36%). p. 170 °C. *H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 2,47 (s, 3H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,71 (d, J - 8 Hz, 2H), 7,96 (br s, 2H).
Příklad 2
2-Benzyl-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon
Benzylbromid (0,59 ml, 0,005 mol) se přidá k míchanému roztoku 4,5-dibrom-3(2H)pyridazinonu (1,27 g, 0,005 mol) a uhličitanu draselnému (0,76 g, 0,0055 mol) v 20 ml bezvodého dimethylformamidu (DMF). Roztok se míchá přes noc při pokojové teplotě a rozdělí se mezi vrtsvu vodné kyseliny citrónové a ethylacetát. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší nad MgSO4 a filtrují. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k poskytnutvpívn^látky, která se purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (9:1, hexany/ethylacetát) k získání produktu ve formě bílé pevné látky (výtěžek: 1,32 g, 76,7%). T.t. 95-96 °C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ ·* ·** r 9 9 9 • · • * • · ·· ·· ·» ·<
• · * · · 9 9 « • · · · * · « • · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 99
5,31 (s, 2H), 7,29-7,37 (m, 3H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,79 (s, 1 H), MS (DC1-NH3) m/z 345 (M+H)+, IR (KBr) 1645 cm'1.
Příklad 3
2-Benzyl-4-brom-5-[4-(methyIthio)fenyI]-3(2H)-pyridazinon
Podle způsobu z příkladu 1 se připraví roztok boří W kyseliny (0,318 g, 0,001889 mol), dibrompyridazinonu (0,975 g, 0,002834 mol), připravený podle způsobu z příkladu 2, a tetrakis(trifenylfosfin)-palladia (0,16 g, 0,0142 mol), v dimethoxyethanu (30 ml). Přidá se 2 M vodný roztok uhličitanu sodného (2,83 ml, 0,005668 mol) do roztoku dimethoxyetanu a směs se zahřívá při refluxu. Po 16 hodinách se udělá TLC (9:1 hexany/ethylacetát), která indikuje, že obě výchozí látky jsou stále přítomné a přidá se nový alikvótní podíl palladia jako katalyzátoru. Reakční směs se míchá při refluxu po dobu dalších 5 hodin, zchladí se na pokojovou teplotu a nechá se stát přes víkend. Těkavé látky se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a filtrují. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k získání oleje, který se purifikuje na sloupci silikagelu (95:5 hexany/ethylacetát). Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a koncentrují za redukovaného tlaku. Tato látka se znovu chromatografuje na sloupci silikagelu (95:5 hexany/ethylacetát) k získání 0,200 gpevné látky. Pevná látka se krystalizuje z ether/hexanů k získání bílých krystalků (výtěžek: 110 mg, 15%). Tt. 115-118 °C. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,53 (s, 3H); 5,40 (s, 2H), 7,30-7,42 (m, 7 H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,65 (s, 1 H), MS (DC1-NH3) m/z 387 (M+H)+.
Příklad 4
2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Roztok produktu připraveného v příkladu 3 (0,100 g, 0,000258 mol), 4fluorbenzenbor »{Já kyselina (0,072 g, 0,000516 mol), tetrakis(trifenylfosfín)palladium (0,015 g, 0,000013 mol) a 2 M vodný roztok uhličitanu sodného (0,64 ml, 0,001291 mol) v 30 ml dimethoxyethanu (DME) se míchá po dobu 16 hodin při refluxu. Přidá se nový alikvótní podíl palladia jako katalyzátoru s dalším ekvivalentním množstvím kyseliny borové. Reakce se ·· · · · · ·· · · ·· • · · · · · · · · · · · • · · · · · ♦ · · • · · · · ·····« • · · · · · · · · ···· ···· ·· ···· ·· ·· 59 udržuje při refluxu po dobu 24 hodin. Těkavé látky se o dstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a filtrují.
Filtrát se adsobuje na silikagel. Produkt adsorbovaný na silikagelu se nalije na sloupec silikagelu a purifikuje eluční soustavou v poměru 93:7 hexany/ethylacetát. Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují za redukovaného tlaku. Zbytek se dále znovu purifikuje chromatograficky na sloupci silikagelu eluční soustavou v poměru 95:5 hexany/ethylacetát).
Frakce, které obsahují produkt se znovu koncentrují za redukovaného tlaku k získání viskózního oleje, (výtěžek: 0,028 g, 27%). lH NMR (300 MHz, CDC13) 62,46 (s, 3H), 5,39 (s,
2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,1 1 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,86 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 403 (M+H)+.
Příklad 5
2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Roztok meto-chlorperoxybenzoové kyseliny (MPCBA) (0,039 g, 0,00013 mol) v dichlormethanu (5 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku sulfidu (0,027 g, 0,000067 mol), připraveného podle způsobu příkladu 4, ve zchlazeném (0°C) dichlormethanu (10 ml). Po 5 minutách se provede TLC (1:1 hexany/ethylacetát), která indikuje, že se výchozí látka, sulfid, zreagovala. Reakce se rychle zchladí siřičitanem sodným. Organická vrstva se dvakrát promyje vodným hydroxidem sodným a jednou solankou. Roztok dichlormethanu se suší nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje chromatograficky na sloupci silikagelu (7:3 hexany/ethylacetát) k získání požadovaného sulfonu. Další eluce 100% ethylacetátem odstraní sulfoxid ze sloupce. Sulfoxid se znovu podrobí reakci s oxidantem MCPBA (0,04 g, 1 hodina, 0°C) a postupuje se tak, jak je popsáno výše. Získaný zbytek se spojí se sulfonem z prvního čištění na sloupci a směs se znovu chromatograficky purifikuje na sloupci silikagelu (7:3 hexany/ethylacetát). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se krystalizuje z ether/hexanů k získání produktu ve formě bílých krystalků (výtěžek: 13 mg, 44,6%). T.t. 101-103°C. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,12-7,20 (m,
2H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,31 (d; J = 9 Hz, 2H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,84 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 9
Hz, 2Η), MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+. MS (FAB s vysokým rozlišením) vypočtěno; m/z
435,1179 (M+H)+, zjištěno: m/z 435,1184 (M+H)+.
• · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 *··« • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 «·· · · * · ··· ···· ·· ···· β· ··
Příklad 6
2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-methoxy-3(2H)-pyridazinon
Ke směsi 2-Benzyl-5-methoxy-4-brom-3(2H)-pyridazinonu, připravené podle způsobu
S. Cho etal. popsané v J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582, (2,94 g; 10 mmol), 4fluorbenzenborífé kyseliny (1,54 g; 11 mmol), a CsF (3,04 g; 22 mmol) v 25 ml bezvodého DME pod dusíkem se přidá Pd(Ph3P)4 (347 mg, 0,3 mmol). Po přidání se směs zahřívá při refluxu (100°C) po dobu 18 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu. Pevný zbytek se suspenduje v ethylether-hexanech a filtruje k získání pevného produktu (výtěžek 3,1 g; zhruba 100%; >95% čistota). ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,90 (s, 3 H), 5,36 (s, 2H), 7,09 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,50 (m, 4H), 7,91 (s, 1 H),
MS (DC1-NH3) m/z 311 (M+H)+, 328 (M+NH4)+.
Příklad 7
2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-3(2H)-pyridazinon
Směs produktu připraveného podle způsobu příkladu 6 (1,24 g; 4 mmol) ve 20 ml octové kyseliny se nechá reagovat s vodnou 48% HBr (25 ml). Směs se zahřívá při refluxu po dobu od asi 5 do asi 8 hodin, průběh se sleduje TLC. Směs se koncentruje ve vakuu. Produkt se rozpustí v ethylacetátu, promyje se 10% hydrogenuhličitanem, solankou a koncentruje ve vakuu. Zbytek se nechá reagovat s diethylether-hexany (2:1) a pevná látka se filtruje k získání téměř čistého produktu (výtěžek: 1,16 g; 98%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,24 (2H), 7,21 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,85 (s, 1 H), 11,31 (široký,s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 296 (M+H)+, 314 (M+NH4)+.
Příklad 8
2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethylsulfonyloxy)-3(2H)-pyridazinon « · · 9 · · · · 9 · 9 · • 9 · · * 9 9 9 · • 9 9 9 « 999 99 9
9 999 *999
9999 9999 99 9999 99 99
Roztok produktu (89 mg, 0,3 mmol), připraveného podle způsobu z příkladu 7, v 2,5 ml bezvodébo pyridinu se připraví pod dusíkem a teplota se udržuje při 0°C. Do roztoku se přidává po kapkách anhydrid kyseliny triflové (Tf2O; 0,06 ml, 0,32 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 5 minut a při pokojové teplotě po dobu 16 hodin. (Pyridin a Tf2O by měly být velmi čisté pro správný chod reakce a dosažení dobrých výsledků.
Předepsané další množství Tf2O je potřebné k proběhnutí kompletní reakce.) Směs se pak nalije do chladného roztoku kyseliny citrónové a extrahje se ethylacetátem k získání téměř čistého produktu (výtěžek: 127 mg, asi 99%). ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,34 (s, 2H),
7,35 (m, 7H), 7,60 (m, 2H), 8,48 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NHt)+.
Příklad 9
2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Směs produktu, připraveného podle způsobu z příkladu 8, (154 mg, 0,36 mmol), 4(methylthio)benzenboriEá kyselina (67 mg, 0,4 mmol), Et3N (0,11 mmol; 0,8 mmol) a Pd(Ph3P)4 (30 mg, 0,025 mmol) v 15 ml toluenu se zahřívá při refluxu (asi 100°C) po dobu 45 minut. Směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se purifikuje na chromatografickém sloupci (hexany-ethylacetát 3:1) k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 98 mg, 68%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,47 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,98 (m, 4H), 7,12 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,54 (m, 2H), 7,86 (s, 1 H), MS (DC1-NH3) m/z 403 (M+H)+,420 (M+NH4)+.
Příklad 10
2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
K roztoku produktu připraveného podle způsobu z příkladu 9 (140 mg, 0,348 mmol) v ml CH2C12 při teplotě 0°C se přidá kyselina peroctová (CH3COOOH; 0,5 ml; 30%). Směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 90 minut. Dichlormethan se pak odstraní za vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje 10% NaHCO3 a solankou. Ethylacetát se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (CH2Cl2-diethylether 19:1) k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 130 mg, 86%). lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,04 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,55 (m, 2H), 7,86 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M+H)+, 452 (M+NH4)+.
• 9 • 9 ·
• · · 9
Příklad 11
4-(4-Fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Směs produktu připraveného podle způsobu z příkladu 10 (37 mg, 0,085 mmol) a
AlBr3 (70 mg, 0,26 mmol) v 10 ml toluenu se zahřívá při refluxu (asi 80°C) po dobu 15 minut a zchladí se na 0°C. Zchlazená směs se nechá reagovat s IN HC1 a extrahuje se ethyíacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, solankou a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografíí na sloupci silikagelu (ethyíacetátem jako mobilní fází) k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 22 mg, 76%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,07 (s, 3H), 7,00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 10,94 (široký s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 345 (M+H)+, 362 (M+NH4)+.
Příklad 12
2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
12A. 2-Fenyl-4-chlor-5-methoxy-3(2H)-pyridazinon
2-Fenyl-4-chlor-5-methoxy-3(2H)-pyridazinon se připraví podle způsobu S.Cho et al.
popsaného v J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582, N-fenyl-dichlorpyridazinon jako výchozí látka. Směs 2-fenyl-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon (1 g, 4,1 mmol) a jemně roztřený bezvodý K2CO3 (580 mg, 4,2 mmol) v 50 ml methanolu se zahřívá při refluxu po dobu 5 hodin a koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou k získání 2-fenyl-4-chlor-5-methoxy3(2H)-pyridazinonu (výtěžek: 920 mg, 95%). *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 4,15 (s, 3H), 7,50 (m, 5H), 8,43 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 237 (M+H)+, 254 (M+NH,)+.
12B. 2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-methoxy-3(2H)-pyridazinon
2-Fenyl-4-chlor-5-methoxy-3(2H)-pyridazinon se kupluje 4-fluorfenyl borýtou kyselinou podle způsobu z příkladu 6 k získání 2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-methoxy-3(2H)pyridazinonu (výtěžek: 1,1 g; 96%). !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,00 (s, 3H), 7,10 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,45 (m, 3 H), 7,60 (m, 4 H), 8,06 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 297 (M+H)+.
•« «· ·» • · « ·
• · ··
12C. 2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-3(2H)-pyridazinon
2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-methoxy-3(2H)-pyridazinon se nechá reagovat s
48% HBr podle způsobu z příkladu 7 k získání 2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-3(2H)pyridazinonu (výtěžek: 957 mg; 92%). MS (DC1-NH3) m/z 283 (M+H)+, 300 (M+NH4)+.
12D. 2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-trifluormethansulfbnyloxy-3(2H)-pyridazinon
2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-3(2H)-pyridazinon se sulfonyluje podle způsobu z příkladu 8 k získání 2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-trifluormethansulfonyloxy-3(2H)-pyridazinonu (výtěžek: 1,35 g; 96%). MS (DC1-NH3) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NRQt
12E. 2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-trifluormethansulfonyloxy-3(2H)-pyridazinon se nechá kuplovat s 4-(methylthio)fenylborovou kyselinou jak je uvedeno v příkladu 9 k získání 2fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (výtěžek: 915 mg, 92%), který se hned nechá oxidovat peroctovou kyselinou jako v příkladu 9, po té se provede chromatografie na sloupci silikagelu (hexany-ethylacetát 1:1) a krystalizace z diethyletherhexanů (výtěžek: 288 mg, 69%) k získání požadované sloučeniny, f.t. 219-220°C. ’H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 3,25 (s , 3H), 7,15 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,46 (m, 1 H), 7,56 (m, 4H), 7,64 (m, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,24 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 421 (M+H)+, 438 (M+NH4)+.
Příklad 13
Methylester 4-fluorfenyloctové kyseliny
Do roztoku 4-fluorfenyloctové kyseliny (30,8 g, 0,20 mol) v 500 ml methanolu se přidá katalytické množství (0,5 ml) koncentrované kyseliny sírové. Roztok se míchá při refluxu po dobu 4 hodin. Těkavé látky se odstraní za redukovaného tlaku k získání bezbarvého oleje, který se rozpouští v ether/ethylacetátu a promyje se 2 N vodným Na2CO3, solankou suší se nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k získání oleje, který se přes noc suší za vysokého vakua (výtěžek: 33,6 g, 95%). *H NMR (300 MHz, »
CDC13) δ 3,59 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 7,01 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 186 (M+NH4)+.
Příklad 14 mono-S-oxid [4-(Methylthio)fenyl]dimethylthioketenacetalu
Směs methyl(methylsulfmylmethyl)sulfidu (50 g, 0,40 mol) a jemně rozetřený hydroxid sodný (3,12 g, 0,078 mol) se míchají při teplotě 70°C po dobu 4 hodin. 4(Methylthio)benzaldehyd (27,4 ml, 0,195 mol) se pak přidá v jednom množství a reakční směs se míchá při teplotě 70°C po dobu 4 hodin. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a rozdělí se mezi vrstvy 10% vodné kyseliny citrónové a dichlormethanu. Organické vrstvy se suší nad MgSO4 a filtrují. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k získání hnědého oleje. Olej se chromatografuje na sloupci silikagelu (7:3 hexany/ethylacetát) k získání pevné látky. Pevná látka se krystalizuje z ether/hexanů (výtěžek: 24,7 g; 72%). T ,t. 52-53°C. !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,33 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 7,17 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,57 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 259 (M+H)+ a m/z 276 (M+NH4)+.
Příklad 15 methylester 2-(4-Fluorfenyl)-3-[4-(methylthio)fenyl]-4-methylthio-4-methylsulfinyl-nbutyrové kyseliny
Roztok esteru připraveného podle způsobu z příkladu 13 (16,24 g, 0,0966 mol) v 50 ml THF se přidá po kapkách k míchanému roztoku 1,0 M hexamethyldisilazidu sodného v THF (96,6 ml, 0,0966 mol), udržovaného při teplotě 0°C, pod atomosférou suchého dusíku.
Po 30 minutách se roztok thioacetalketenu, připraveného podle způsobu z příkladu 14 (20,8 g, 0,0805 mol) v 50 ml THF, přidá po kapkách k reakční směsi udržované při teplotě 0°C. Po 4 hodinách se reakční směs okyselí 10% vodnou kyselinou citrónovou. Vodná vrstva se promyje dvakrát ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a filtrují. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k získání hnědého oleje, který se chromatografuje na sloupci silikagelu (gradientem od 85:15 do 1:1 dichlormethan/ethylacetát). Izoluje se několik produktů majících rozdílné hodnoty Rt- a NMR spekter. Tyto sloučeniny mají identická hmotnostní spektra. Se směsí sloučenin se provádějí následující operace (výtěžek: 22,4 g; 65%). MS (DC1-NH3) m/z 444 (M+NH4)+.
«· *« 4 4 · 4 · · • 4 4 4 4 4 9 9 9 9 9
4 44 4 · 4 4 9
444 » 4 4····
4 44« 4444
44 4 4444 44 4444 44 44
Příklad 16 methylester 2-(4-Fluorfenyl)-3-[4-(methylthio)fenyl]-3-formyl-n-propanové kyseliny Směs sloučenin připravená podle příkladu 17 (9,0 g, 0,021 mol) se rozpustí v acetonitrilu (80 ml) a zchladí se na teplotu 0°C. Perchlorová kyselina (60%; 1,06 g, 0,006 mol) se přidá k míchanému roztoku. Reakční směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 8 hodin a píb-uái' se vodným 2N roztok Na2CO3. Acetonitril se odstraní za redukovaného tlaku a výsledná vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se suší nad MgSO4 a filtruje se. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k získání žlutého oleje, který se chromatografuje na sloupci silikagelu (7:3 hexany/ethylacetát). Frakce obsahující diastereoizomery ze směsi produktů s vysokou hodnotou Rf se koncentrují ve vakuu a zbytek se krystalizuje z methanolu k získání požadované sloučeniny aldehyd-esteru ve formě bílých krystalků (výtěžek:0,27 g, 4,0%). T.t. 112-113°C. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,49 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 7,03 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,21 (d, J - 9 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,40-7,47 (m, 2H), MS (DC1-NH3) m/z 333 (M+H)+ a m/z 350 (M+NH4)+. Frakce obsahující sloučeniny ze směsi produktů s nízkou hodnotou Rf se koncentrují ve vakuu a zbytek byl indentifikován jako hydrát aldehyd-esteru (výtěžek: 2,6 g, 35,2%). ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,44 & 2,46 (2 s, 3H), 3,56 & 3,48 (2 s, 3H), 3,55 & 3,76 (2 dd, J - 6 Hz, J = 6 Hz, 1 H), 3,98 & 4,26 (2 d, J = 12 Hz, 1 H), 5,41 & 5,47 (2 d, J = 6 Hz, 1 H), 6,96 & 7,00 (t, J - 9 Hz, 2H), 7,11-7,26 (m, 6H). MS (DCI-NH3) m/z 333 (M+H)+ a m/z 350 (M+NH^/.
S nejnižší hodnotou Rf byl indentifikován hydroxylakton, který se formuje když hydroxy skupina z hydrátu vytěsní esterovou methoxy skupinu (výtěžek: 1,1 g, 16,4%). ’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 2,45 (s, 3H), 3,54-3,71 (m, 1 H), 3,98-4,21 (m, 1 H), 4,61 (široký s, 1 H), 5,85-6,01 (m, 1 H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,12-7,27 (m, 6H). MS (DCI-NH3) m/z 336 (M+NH4)+.
Příklad 17
4-(4-Fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Β Β
Β · · > ΒΒΒΒ·
Β β Β · · ΒΒΒΒ··
Β Β Β·Β ΒΒΒΒ • ΒΒΒ ···· ΒΒ ΒΒΒΒ ΒΒ ··
Hydrátaldehyd-esteruahydroxylaktonupřiprav^é^vpříkladu 16 (0,10 g, 3 mmol) se rozpustí v 100 ml ethanolu. Tento roztok se nechá reagovat s monohydrátem hydrazinu (0,15 ml, 30 mmol) a výsledný roztok se míchá při refluxu v aparatuře Soxhelet obsahující molekulární filtr. Po 18 hodinách se reakční směs ochladí a těkavé látky se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstu ethylacetátu a vodnou HC1. Vodná vrstva se promyje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát solankou, suší se nad MgSO4 a filtrují. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (4:1 hexany/ethylacetát) k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 50 mg, 53%). 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,46 (s, 3H), 3,75 (d, J =12 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,93-7,08 (m, 6H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,71 (s(široký), 1 H), MS (DCl-NHj) m/z 315 (M+H)+ a m/z 332 (M+NH4)+.
Příklad 18
4-(4-Fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
Roztok peroctové kyseliny, 32% v octové kyselině, (0,4 ml, 1,6 mmol) se přidá k míchanému roztoku sulfidu připraveného podle způsobu z příkladu 17 (0,050 g, 0,16 mmol) v dichlormethanu a udržovaného při teplotě 0°C. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 0°C, pak se zředí vodou. Organická vrstva se suší nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k získání oleje, z kterého se triturací v etheru stane pevná látka (výtěžek: 47 mg, 85%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 3,77 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,95-7,08 (m, 4H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,75 (s, široký, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 364 (M+NH4)+.
Příklad 19
4-(4-Fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Dihydropyridazinon připravený podle způs^ou z příkladu 18 (47 mg, 0,136 mmol) se rozpustí v octové kyselině (25 ml). Bróm (0,025 ml, 0,16 mmol) se přidá k roztoku a reakční směs se míchá při teplotě 95°C po dobu 20 minut. Reakční směs se koncetnruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetátovou a vodnou vrstvu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a filtruje se. Filtrát se koncentruje za • · • · * · « · · · · · ·♦·· »··· ·· ···· ·· ·· redukovaného tlaku k získání pevné látky, která chromatografuje na krátkém sloupci silikagelu (mobilní fáze ethylacetát). Požadovaná sloučenina se krystalizuje z ethylacetát/hexanů (výtěžek: 35 mg, 75%). I..t. 255-256°C. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,07 (s, 3H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,16-7,23(m, 2H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1 H),
7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 345 (M+H)+ a m/z 362 (M+NH4)+.
Příklad 20
2-(4-Fluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Roztok dusíkem nesubstituovaného pyridazinonu připraveného v příkladu 19 (160 mg,
0,465 mmol), K2CO3 (193 mg, 1,4 mmol), 4-fluorbenzylbromidu (0,09 ml, 0,7 mmol) a Nal (katalytické množství) v 10 ml bezvodého Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs se p/L^(2N HC1, extrahuje se ethylacetátem (2x20 ml), promyje se solankou a vodou, suší se nad MgSO4, filtruje se koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (2:2:6 ethylacetát/dichlormethany/pentany). Krystalizace ze směsi ether/pentanů poskytne bílé krystalky (výtěžek: 110 mg, 52%). T.t. 153-154°C. !H NMR (CDC13,300 MHz) δ 3,06 (s,
3H), 5,36 (s, 2H), 6,96 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 9,1 Hz, J =
5,4 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 8,8 Hz, 5,5 Hz, 2H) 7,84 (s,l H), 7,87 (d, J=8,8 Hz, 2H). MS DC1-NH3 m/z 453 (M+H)+
Příklad 21
2-(Fenylpropargyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20, nahrazením fenylpropargylbromidu za 4-fluorbenzylbromid. T,t. 100-103 °C, ‘Η NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,06 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,9 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 459 (M+H)+.
Příklad 22 • · ·· «· AA AA • · * · · · · A A A A AAA·
V · A A AAA AA A « A A A A A A
AA AA AAAA « · AA
2-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20, nahrazením 2,4difluorbenzylbromidu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 179-182 °C, *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,06 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,96 (t, J =9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz,
2H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,54 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1NH3) m/z 471 (M+H)+.
Příklad 23
2-(2-Methyl-2-propenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20, nahrazením 3-chlor2-methylpropenu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 140-142 °C, ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,86 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 4,94 (t, J = 1 Hz, 1 H), 5,05 (t, J = 1 Hz, 1 H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (dd; J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCl-NHg) m/z 399 (M+H)+.
Příklad 24
2-(3-Methyl-2-butenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20, nahrazením 4-brom2-methyl-2-butenu za 4-fluorbenzylbromid. T.t, 169-172 °C, 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,78 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 4,86 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,47 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 413 (M+H)T
Příklad 25
2-(2-Trifluormethylbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20, nahrazením 2(trifluormethyl)benzylbromidu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 87-90 °C, *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,07 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz 1 H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 (t J = 7,7 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1 • ·
Η), 7,73 (d J = 7,7 Hz, 1 H), 7,9 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 503 (M+H)+.
Příklad 26
2-(Cyklopropylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20, nahrazením 2(brommethyl)cyklopropanu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 118-121 °C, ’H NMR (CDC13,300 MHz) δ 0,45-0,52 (m, 2H), 0,54-0,63 (m, 2H), 1,40-1,52 (m, 1 H), 3,07 (s, 3H), 4,07 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 399 (M+H)+ a m/z 416 (M+NH|)+.
Příklad 27
2-(2-Pyridylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20, nahrazením 2(brommethyl)pyridinu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 182-184 °C, 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,07 (s, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,26 (m, 1 H), 7,35 (m, 2H), 7,46 (m, 1 H), 7,71 (m, 1 H), 7,90 (m, 3H), 8,63 (m, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+.
Příklad 28
2-(4-Pyridylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20, nahrazením 4(brommethyl)pyridinu za 4-fluorbenzylbromid. T .t. 153-156 °C, 'li NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,07 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,90 (m, 3H), 8,63 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+.
Příklad 29
2-(3-Pyridylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon • · · 9 · · 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 · ♦ · 9 9 # · • 9 9 · 9 9 9·· • 9 9 9 9 99···· • 9 999 9999 • 999 9999 99 9999 99 99
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20, nahrazením 3(brommethyl)pyridinu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 160-161 °C, 'ΗΝ^ίΟΟα:,, 300 MHz) δ 3,07 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,87 (m,
2H), 7,97 (s, 1 H), 8,60 (m, 1 H), 8,81 (m, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 436 (M+H)+.
Příklad 30
2-(6-fluorchinolin-2-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20, nahrazením 2(chlormethyl)-6-fluorchinolinu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 116-119 °C, 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,07 (s, 3H), 5,73 (s, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,35 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,90 (m, 3H), 8,12 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 504 (M+H)+.
Příklad 31
2-(Chinolin-2-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20, nahrazením 2(chlormethyl)-chinolinu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 97-100 °C, 'fl NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,06 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,73 (m,
H), 7,82 (m, 1 H), 7,90 (m, 3H), 8,15 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 386 (M+H)+
Příklad 32
2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazin thion
Směs 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsutfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu, připraveného podle způsobu z příkladu 5 (109 mg, 0,25 mmol) a Lawessonova činidla (202 mg, 0,5 mmol) v 15 ml toluenu se míchá při refluxu po dobu 48 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu ethylacetátem jako mobilní fází k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 100 mg, 88%). T.t. 88-90 °C, lH NMR (300 MHz, CDC13) δ ·· ·· *· ·· • · · · * · · ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 99
3,04 (s, 3H), 6,05 (s, 2H), 6,96 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,61 (m, 2H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+.
Příklad 33
2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
33A. Příprava 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinont<
Roztok 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinonu, připraveného podle způsobu z příkladu 4 (450 mg, 1,12 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá po kapkách do suspenze hydroxy(tosyloxy)jodbenzenu (439 mg, 1,12 mmol) v CH2C12 (15 ml) a směs se míchá dokud se nezíská čirý roztok (asi 1 hodina). Reakční směs se pak promyje vodou a suší MgSO4. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá korespondující sulfoxid (výtěžek: 485 mg, asi 100%), ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,72 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,71 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H). MS (DC1NH3) m/z 419 (M+H)+, 436(M+NH4)+
33B. Příprava 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(acetoxymethylsulfonylfenyl)-3(2H)~ pyridazinonu
Sulfoxid se transformuje na sulfonamid podle postupu posaného M. De Vleeschauwer a J. V. Gauthier v Syn. Lett., 1997, 375 s následujícími modifikacemi:
suspenze sulfoxidu připraveného podle'íůsobu z příkladu 33A (485 mg, 1,12 mmol) a AcONa (1,4 g) v 15 ml Ac2O se míchá při refluxu po dobu 2 hodin a koncentruje ve vakuu. Zbytek se destiluje dvakrát toluenem, zředí se 25 ml CH2C12, zchladí se na 0°C a nechá se reagovat s CH3CO3H (1 ml). Po jedné hodině se směs promyje postupně nasyceným NaHCO3 a solankou. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje ns sloupci silikagelu (1:1 hexany-ethylacetát) k získání požadovaného produktu tzn. 2-benzyl-4-(4fluorfenyl)-5-(acetoxymethylsulfonylfenyl)-3(2H)-pyridazinonu (výtěžek: 150 mg, 27%). MS (DCl-NHj) m/z 493 (M+H)+.
33C. Příprava 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(natriumsulfinat)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu • t · · • · · · · · • β · · · · · » · · · · · ···· *· ·4
Κ roztoku acetoxymethylsulfonatu, připraveného podle způsobu z příkladu 33B, (150 mg, 0,305 mmol) v 10 ml THF a 5 ml methanolu přip teplotě 0°C se přidá IN NaOH (0,305 ml, 0,305 mmol). Směs se míchá při teplotě 0°C po dobu jedné hodiny. Směs se koncentruje ve vakuu, voda, která zbyde se odstraní přes azeotrop EtOH/toluen dále pak azeotropem toluenu. Zbytek se suší za vysokého vakua po dobu 48 hodin k získání sulfinatu sodného (výtěžek: 140 mg, 96%). MS (DC1-NH3) m/z 443 (M+H)+.
33D. Příprava 2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(chlorsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu
Sulfinat sodný (asi 0,31 mmol) v CH2C12 (10 ml) se nechá reagovat pře teplotě 0°C s
SOC12 (0,033 ml, 0,4 mmol) po dobu 2 hodin. Směs se promyje solankou, suší se MgSO4 a koncentruje se ve vakuu k získání surového sulfonylchloridu (výtěžek: 145 mg, asi 100%). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)+.
33E. Příprava 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu Surový chlorid připravený podle způsobu z příkladu 33D v 10 ml THF se nechá rlgovat s roztokem 50% NH4OH v 10 ml THF, který se udržuje při teplotě 0°C. Směs se zahřívá při pokojové teplotě po dobu 3,5 hodiny. THF se odstraní ve vakuu a produkt se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se odstraní ve vakuu a zbytek se nechá reagovat s diethylether-hexany 2:1 k získání sulfonamidu (výtěžek: 113 mg, 84%). T.t. 188-191 °C,1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,70 (dd, J = 15 Hz, 2H), 5,36 (s, 2 H), 7,13 (t, J = 9 , Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (m, 7H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+.
Příklad 34
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 2-jod1,1,1-trifluorethanu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 177-179°C. 'HNMR/CDCT, 300 MHz) δ
3,06 (s, 3H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J - 9 Hz, J - 6 Hz, 2H),
7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 427 (M+H)+ a m/z 444 (M+NH4)+.
·· ·· ·· ·· • · · · · · · * • · · v · · ·
4» «····· • · · * · · · ·· 44·· ·· ··
Příklad 35
2-(3,3-Dichlor-2-propenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 1,1,3trichlorpropenu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 150-152 °C, *H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,06 (s, 3H), 4,98 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,25 (t, J = 7 Hz, 1 H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 453 (M+H)+ a m/z 470 (M+NH4)+.
Příklad 36
2-(3-Fenyl-2-propenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 3-fenyl-2propen-l-ylbromidu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 165-167 °C, ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,06 (s, 3H), 5,01 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,48 (dt, J = 15 Hz, 7 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd; J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,25-7,44 (m, 5H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 461 (M+H)+ a m/z 478 (M+NH4)+.
Příklad 37
2-(4-Karboxyfenacyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením methyl[4-(brommethyl)benzoat] za 4-fluorbenzylbromid a hydrolýzou výsledného esteru. T.t. 23924TC, lH NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,06 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 479 (M+H)+ a m/z 496 (M+NH4)+.
Příklad 38
2-(5-Methylthiazol-2-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 2(brommethyl)-5-methylthiazolu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 114-116 °C. ‘HNMR/cLDMSO, 300 MHz) δ 2,64 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 5,37 (s, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,40 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,10 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 356 (M+H)+.
Příklad 39
2-(5-Chlorthiazol-2-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 2(brommethyl)-5-chlorthiazolu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 185-186 °C, Ti NMR (d6-DMSO,
300 MHz) δ 2,32 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,87 (m,
3H), 8,14 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 476 (M+H)+ a m/z 493 (M+NH4)+.
Příklad 40
2-(2,3,3,4,4,4-Hexafluor-n-buten-l-yl))-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením
2,2,3,3,4,4,4-heptafluor- l -jodbutanu za 4-fluorbenzylbromid. Alkylaci a eliminací HF se získá nenasycený produkt. T.t. 167-169 °C, ]H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 3,07 (S, 3H), 7,00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 24 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 507 (M+H)+a m/z 524 (M+NH4)+.
Příklad 41
2-(2,4-Difluorfenacyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 2-chlor2,,4'-dÍfluoracetofenonu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 191-192 °C, *H NMR (CDC13, 300
MHz) δ 3,08 (s, 3H), 5,57 (d, J = 3 Hz, 2H), 6,94-7,07 (m, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,91 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,03-8,12 (m, 1 H). MS (DC1NH3) m/z 499 (M+H)+ a m/z 516 (M+NHjt ··
Příklad 42
2-(5-Chlorthien-2-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 2(brommethyl)-5-chlorthiofenu za 4-fIuorbenzylbromid. T t. 139-141 °C, [H NMR (dfi-DMSO, 300 MHz) δ 3,23 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 7,03 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,09-7,29 (m, 5H), 7,47 (d, J =
Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 3H), 8,13 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 474 (M+H)+ a m/z 492 (M+NH4)+.
Příklad 43
2-(5-Methylthien-2-ylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 2(brommethyl)-5-methylthiofenu za 4-fluorbenzylbromid. y.t. 172-175 °C, !HNMR(d<;DMSO, 300 MHz) δ 3,22 (s, 3H), 5,49 (s, 2H), 7,03 (m, 1 H), 7,14 (m, 2H), 7,23 (m, 3H),
7,48 (m, 3H), 7,86 (m, 2H), 8,11 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 441 (M+H)+ a m/z 458 (M+NH4)+.
Příklad 44
2-(4-Diethylaminofenacyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 2-chlor-4'diethylaminoacetofenonu za 4-fluorbenzylbromid. T .t. 105-108 °C, ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,44 (q; J = 7 Hz, 2H), 5,61 (s, 2H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,94 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87-7,94 (m, 4H), 7,90 (s, 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 534 (M+H)+.
Příklad 45
2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon • · ·
·· ·· • · · · • · · · • · · * • 9 9 9
99
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 2,3,4,5,6pentafluorbenzylbromidu za 4-fluorbenzyl bromid. T.t. 115-116 °C. ‘H NMR (CDC13, 300 MHz) 3,06 (s, 3H), 5,50 (s, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1 H); 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 525 (M+H)+ a m/z 542 (M+NH4)+.
Příklad 46
2-(Fenacyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 2bromacetofenonu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 228-230 °C, ’H NMR (CDC13, 300 MHz) 3,07 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 7 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 463 (M+H)+ a m/z 480 (M+NH4)+.
Příklad 47
2-(4-Chlorfenacyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 2-brom-4'chloracetofenonu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 186-188 °C, *H NMR (CDC13,300 MHz) 3,07 (s, 3H), 5,63 (s, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 497 (M+H)+ a m/z 514 (M+NH4)+.
Příklad 48
2-(Propargyl)-4-(4-fIuorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením propargylbromidu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 196-198 °C, ]H NMR (CDC13, 300 MHz) 2,42 (t, J = 3 Hz, 1 H), 3,06 (s, 3H), 5,04 (d, J = 3 Hz, 2H); 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9
Hz, 6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z
383 (M+H)+ a m/z 400 (M+NH4)+.
•9 ·· ·· ··
99 9 9 99 9
9 9 9 9 ·· • 9 999 99 9 • 99 · 9 9 ·
9999 99 99
Příklad 49
2-(4-Kyanofenacyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 2-brom-4'kyanoacetofenonu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 188-189 °C, ’H NMR (CDC13, 300 MHz) 3,08 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H) 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (d, - 9 Hz, 2H), 7,93 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 488 (M+H)+.
Příklad 50
2-(a-Methyl-4-fluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením a-methyl4-fluorbenzylbromidu za 4-fluorbenzylbromíd. T.t. 162-164 °C, *H NMR (CDC13, 300 MHz) 3,06 (s, 3H), 6,40 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 9 Hz a 6 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,53 (dd, J = 9 Hz a 6 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)+ a m/z 484 (M+NHt)+.
Příklad 51
2-(Fenethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením (2-bromethyl)benzenu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 170-171 °C, *H NMR (CDC13, 300 MHz) 3,07 (s, 3H), 3,20 (t, J = 9 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz a 6 Hz, 2H), 7,22-37 (m, 5 H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1 H), 7,89 (d, J - 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+ a m/z 466 (M+NH4)+.
Příklad 52
2-Benzyl-4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon ·« ·· ·♦ • * · · • · · • · «. · • · · »« «··· ·· ·>· • · « · • · · · « · · · • · · · ·· ··
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 6-10 nahrazením 3-chlor4-fluorbenzenbon] Lé kyseliny za 4-fluorbenzenebor.i j-ou kyselinu v příkladě 6. T.t. 134136°C, 'H NMR (CDCh, 300 MHz) 3,06 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,29-7,41 (m, 3H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,51-7,56 (m, 2H), 7,85 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 469 (M+H)+ a m/z 486 (M+NH4)+.
Příklad 53
2-Benzyl-4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu popsaného v příkladech 6-10 vyjma nahrazení 4-chlorbenzenbor<i{ é kyseliny za 4-fluorbenzenebor i j-ou kyselinu v příkladě 6. T.t. 157-159 °C, lH NMR (CDC13,300 MHz) 3,05 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 7,1 1 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,31 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,51-7,57 (m, 2H), 7,84 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+ a m/z 468 (M+NH4/.
Příklad 54
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-chlor-4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví N-debenzylací produktu připraveného v příkladu 52 podle způsobu z příkladu 11 dále pak alkylací 2-jod-l,l,l-trifluorethanem podle způsbou z příkladu 20. T.t. 165-166 °C, *H NMR (CDC13, 300 MHz) 3,07 (s, 3H), 4,89 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,00-7,06 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 461 (M+H)+ a m/z 478 (M+NH4)+.
Příklad 55
2-(4-Trifluormethoxyfenacyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 2-brom-4'trifluormethoxyacetofenonu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 160-161 °C, *H NMR (CDCI3, 300
MHz) 3,08 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,37 (d,
J = 9 Hz, 2Η), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z
547 (M+H)+ a m/z 564 (M+NH4)+.
«· «ί ·· ·· ·9 ·» ···· · · · · · · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · » 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99
Příklad 56
2-(4-Trifluormethylfenacyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20, nahrazením 2-brom4'-trifluormethylacetofenonu za 4-ftuorbenzyl bromid. T.t. 205-206 °C, *H NMR (CDC13, 300 MHz) 3,07 (s, 3H), 5,66 (s, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 531 (M+H)+ a m/z 548 (M+NH4)+.
Příklad 57
2-[2-(Benzo[b]thien-3-yl)-2-oxoethyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 3chloracetylbenzo[b]thiofenu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 183-184 °C, *H NMR (CDC13,300 MHz) 3,08 (s, 3H), 5,68 (s, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42-7,54 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,72 (d, J = 7 Hz, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 519 (M+H)+.
Příklad 58
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví N-debenzylací produktu připraveného v příkladu podle způsobu z příkladu 12 dále pak alkylaci 2-jod-l,l,l-trifluorethanem podle způst|ou z příkladu 20. T.t. 55-57 °C, ‘H NMR,(CDC13, 300 MHz) 3,07 (s, 3H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+ a m/z 460 (M+NH4)+.
• · • · · · · • · · · · · · · * • ···· ······ • · · · · · · · · ···· ···· ·· ···· ·· ··
Příklad 59
2-(3,3-Dimethyl-2-oxobutyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 1brompinakolonu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 168-170 °C, !H NMR (CDClj, 300 MHz) 1,31 (s, 9H), 3,06 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,86 (s, 1 H) 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 443 (M+H)+ a m/z 460 (M+NH4)+.
Příklad 60
2-(3-Thienylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 3(chlormethyl)thiofenu za 4-fluorbenzyl bromid. Tt. 169-172 °C, ’H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 3,22 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,18 (m, 5H), 7,51 (m, 4H), 7,88 (m, 2H); 8,08 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+ a m/z 458 (M+NH4)+
Příklad 61
2-(2-Benzo[b]thienylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 2(chlormethyl)benzo[bjthiofenu za 4-fluorbenzylbromid. T.t. 93-96 °C, *H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,05 (s, 3H), 5,64 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,78 (m, 2H), 7,86 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 491 (M+H)+ a m/z 508 (M+NHjfy.
Příklad 62
2,4-Bis(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Ve 20 ml pyridinu se připraví směs 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]M/
3(2H)pyridazinonu (172 mg, 0,5 mmol) připraveného podle způsobu z příklad/10, Cu rozdrcený na prášek (32 mg), bezvodý K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) a 4-fluorjodbenzenu (0,12 ml, 1 mmol). Roztok se míchá po dobu 14 hodin při refluxu. Směs se pak ochladí na pokojovou teplotu a rozdělí se mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Ethylacetátová vrstva «' · « · « · • · • β β β Β ······ • · ΒΒΒ ΒΒΒΒ
ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ «Β ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ se promyje 10% citrónovou kyselinou, vodou, solankou a koncentruje ve vakuu. Separace na sloupci silikagelu (15:1 CH2Cl2-diethylether) poskytne 190 mg surového produktu.
Krystalizací z CH2Cl2-diethylether-hexanů se získá požadovaná sloučenina, (výtěžek: 175 mg, 79,9%). ?.t. 168-169 °C,*H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,07 (s, 3H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H),
7,20 (m, 4H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 439 (M+H)+, 456 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23Hi6F2N2O3 S*0,25 H2O: C, 62,36; H, 3,75; N, 6,32, Zjištěno: C, 62,23; H, 3,55; N, 6,26.
Příklad 63
4-(4-Fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-methyl-3(2H)-pyridazinon
Rozpustí se 5-hydroxy-5-methyl-2(5H)-furanon (454 mg, 1,25 mmol), připravený výše uvedeným způsobem, v n-butanolu (10 ml) a nechá se reagovat hydrátem hydrazinu (0,3 ml, 6,2 mmol), míchá se při refluxu po dobu 18 hodin. Při zchlazení se získají bílé krystalky (224 mg, 50%).T.t. 290°C (dec.) ‘HNMR (300 MHz, íL-DMSO) δ 1,99 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 7,05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 13,10 (br s, 1 H). MS (DC1/NH3) 376 (M+NFQt Analyticky vypočteno
C18H15N2FSO3*0,25 H2O: C, 59,57; H, 4,30; N, 7,71, Zjištěno: C, 59,28; H, 4,39; N, 8,39.
Příklad 64
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-6-methyl-3(2H)pyridazinon
Produkt z příkladu 63 (100 mg, 0,28 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (3 ml) a nechá se reagovat s l,l,l-trifluor-2-jodethanem (27,5 ml, 280 mmol) za přítomnosti bezvodého uhličitanu sodného (130 mg, 1,2 mmol) při teplotě 50-60°C po dobu 2 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu k získání požadované sloučeniny jako amorfní pevné látky (60 mg, 48%). 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 2,10 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 4,85 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,90 (m, 2H), 7,10 (dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), MS (DC1/NH3) 458 (M+NH^.Analyticky vypočteno C20H16N2F4SO3: C, 54,54; H, 3,66; N, 6,36. Zjištěno: C, 54,41 ; H, 3,56; N, 6,35,.
• · · · · «
I .·
Příklad 65
2-Benzyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví kuplováním 3,4-dichlorfenylbor/Aé kyseliny s 2benzyl-4-brom-5-methoxy-3(2H)-pyridazinonu (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) podle způsobu z příkladu 6. Tento produkt se konvertuje na 5-hydroxy derivát podle způsobu z příkladu 7. Tento produkt se konvertuje na 5-trifluormethylsulfonyloxy derivát podle způsobu z příkladu 8. Kuplování 4-(methylthio)fenylborové kyseliny na triflat podle způsobu z příkladu 9 poskytne 5-[4-(methylthio)fenyl] jako meziprodukt, který se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání konečného produktu (výtěžek: 780 mg, 84%). T.t. 161-163 °C, ‘H NMR (300 MHz , DMSO-d6) δ 3,22 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,08 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,32-7,44 (m, 5H), 7,47 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 485 (M+H)+, Analyticky vypočteno C24H18C12N2O3S: C, 59,38; H; 3,73; N, 5,77. Zjištěno: C, 59,28; H, 3,92; N, 5,42.
Příklad 66
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-n-propylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví kuplováním 4-(n-propyl)fenylbor í4é kyseliny s 2benzyl-4-brom-5-methoxy-3(2H)-pyridazinonem (7. Het. Chem., 1996, 33,1579-1582) podle způsobu z příkladu 6. Tento produkt se konvertuje na 5-hydroxy derivát podle způsobu z příkladu 7. 5-Hydroxy sloučenina se konvertuje na 5-trifluormethylsulfonyloxy derivát podle způsobu z příkladu 8. Kuplování 4-(methylthio)fenylborové kyseliny na triflat podle způsobu z příkladu 9 poskytne 5-[4-(methylthio)fenyl] jako meziprodukt, který se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání konečného produktu (výtěžek: 220 mg, 70%). T ,t. 64-66°C 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,6 (h, J = 7,5 Hz, 2H), 2,55 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (s, 4H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J =
Hz, 2H), 7,87 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+. Analyticky vypočteno C22H2iF3N2O3S: C, 58,65; H, 4,69; N, 6,21. Zjištěno: C, 58,71 ; H, 4,72; N, 6,20.
• 4 · 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 4 4 4 «4 4444 ·4 44
Příklad 67
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-chlor-3-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví následovně: kuplováním 3-fluor-4chlorfenylborové kyseliny s 2-benzyl-4-chlor-5-methoxy-3(2H)-pyridazinonem podle způsobu z příkladu 6. Tento produkt se pak konvertuje na 5-hydroxy sloučenina podle způsobu z příkladu 7, 5-hydroxy sloučenina se konvertuje na 5-trifluormethylsulfonyloxy derivát podle způsobu z příkladu 8. Kuplování 4-(methylthio)fenylborové kyseliny na triflat podle způsobu z příkladu 9 poskytne 5-[4-(methylthio)fenyl] jako meziprodukt, který se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání konečného produktu (výtěžek: 170 mg, 84%). Tt. 174-175°C ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, 3H), 4,89 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,87 (dm, J = 9 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1 H),
7,95 (d, J = 9 Hz,2H). MS (DCl-NHj) m/z 461 (M+H)+. Analyticky vypočteno
CI9H,3C1F4N2O3S: C, 49,52; H, 2,84; N, 6,07. Zjištěno: C, 49,66; H, 2,70; N, 5,96.
Příklad 68
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Roztok 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-(4-fluorethyl)-5-[4-(methylsulfinyl)-fenyl]-3(2H)pyridazinon (680 mg, 1,53 mmol) v anhydridů kyseliny trifluoroctové (30 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Přebytek rozpouštědla se odpaří ve vakuu a zbytek se nechá reagovat s deoxygenačním roztokem IN methanol-NaOH (50 ml, 4:1) při teplotě 0°C. Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a píbMiTe rozředěným roztokem HC1 dokud se neokyselí. Vzniklá bílá suspenze se koncentruje ve vakuu kvůli odpaření methanolu. K výslednému roztoku se přidává THF dokud nevznikne čirý roztok. Do roztoku, udržovaného při teplotě 0°C, se pomalu zavádí plynný chlor. Po 10 minutách se do roztoku zavádí plynný dusík, aby se vytěsnil zbytek chloru. Do roztoku se pomalu přidá hydroxid amonný (30%, 5-10 ml) při teplotě 0°C (odstraní všechen výchozí sulfonylchlorid) a míchá se při pokojové teplotě po dobu 5 minut. Roztok se rozdělí mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Organická vrstva se promyje nejdříve vodou, solankou a pak se suší nad MgSO4 a
9 · * · 9 • · · 9 9 • · 9 9 · 9 9 9 · • · 9 » 9 ♦····· « 9 999 · 9 9 9
9999 9999 99 «999 «9 «9 filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (40:60 ethylacetát/hexany) k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 500 mg, 75%). T?t.
193-195°C *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,82 (s, 2H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1 H). MS (DCl-NH,) m/z 428 (M+H)+. Analyticky vypočteno C18H13F4N3O3S: C, 50,58; H,
3,06; N, 9,83. Zjištěno: C, 51 ,04; H, 3,26; N, 9,63.
Příklad 69
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon 69A. 2-Benzyl-4-chIor-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 77. Produkt se kupluje 4chlorfenylborovou kyselinou podle způsobu z příkladu 6. Produkt se N-debenzyluje podle způsobu z příkladu 11 a N-alkyluje 2-jod-l,l,l-trifluorethanem podle způsobu z příkladu 20 k získání sulfidu jako produktu.
69B. 2-Benzyl-4-chlor-5-[4-(methylsulřmyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Sulfid se oxiduje na korespondující sulfoxid jedním ekvivalentem metachlorperoxybenzoové kyseliny k získání korespondujícího methylsulfoxidu, který se konvertuje na konečný produkt ve formě sulfonamidu podle způsobu z příkladu 68 (výtěžek: 540 mg, 70%). T.t. 154-156°C. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,86 (s, 2H), 4,87 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,00 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 444 (M+H)+. Analyticky vypočteno C18H13C1F3N3O3S: C, 48,71 ; H, 2,95; N, 9,46, Zjištěno: C, 49,05; H, 3,01 ; N, 9,15.
Příklad 70
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-propoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Meziprodukt ve formě methylsulfídu připravený v příkladu 83 se oxiduje jedním ekvivalentem meta-chlorperoxybenzoové kyseliny k získání methylsulfoxidu, který se konvertuje na konečný sulfonamid podle způsobu z příkladu 68 (výtěžek: 396 mg, 60%). T.t. 158-160°C. lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,21 (d, J = 6 Hz, 6H), 4,83 (q, J = 7,5 Hz, 2H), * 9 ·· 9 · 99 99 • 9 · 9 · · · · 9 · 9 9
9 9 9 9 9 • 9 9 · · • · 9 · 9 · · 99
4,86 (s, 2H), 5,46 (p, J = 6 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 392 (M+H)+. Analyticky vypočteno C15H16F3N3O4S: C, 46,03; H, 4,12; N, 10,73. Zjištěno: C, 46,08; H, 4,22; N, 10,52.
Příklad 71
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-( aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Meziprodukt ve formě methylsulfídu, připravený v příkladu 76, se oxiduje jedním ekvivalentem meto-chlorperoxybenzoové kyseliny k získání methylsulfoxidu, který se konvertuje na konečný sulfonamid podle způsobu z příkladu 68 (výtěžek: 180 mg, 37%). T.t. 150-152 °C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,71 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,88 (dd, J = 9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 7,0 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), MS (DCI-NH3) m/z 444 (M+H)+. Analyticky vypočteno Ci8H)3F4N3O4S: C, 48,76; H, 2,95; N, 9,47. Zjištěno: C, 48,49; H, 2,8; N, 8,95.
Příklad 72
2,4-Bis-(4-fluorfenyl)-5-[3-fluor-4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
72A-1. 2-Fluorthioanisol
Deoxygenovaný roztok 2-fluorthiofenolu (10 g, 78 mmol) v bezvodém DMF (10 ml) se nechá reagovat s jodmethanem (4,9 ml, 78 mmol) a uhličitanem draselným (10,8 g, 78 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Provede se chromatografíe na tenké vrstvě (100% hexany), podle které se pozná zda reakce proběhla úplně, pokud ne přidá se další ekvivalent báze a jodmethan a reakční směs se nechá míchat přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahuje se hexany (2x125 ml). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a filtrují. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k získání požadované sloučeniny jako světle žlutého oleje (výtěžek: 6,68 g; 60%).
72A-2. 2-Fluorthioanisol
Jiným způsobem se může připravit 2-fluorthioanisol tak, že roztok 1,2-difluorbenzenu (0,79 ml, 8 mmol) v bezvodém DMF (50 ml) se nechá reagovat s thiomethoxidem sodným
« · « · · · (0,59 g, 8 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 hodin a rozdělí se mezi vodnou a hexanovou vrstvu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k získání požadované sloučeniny (1,1 g, 100%) mírně kontaminované l,2-bis(methylthio)benzenem, látkou která má nižší Rf a odstraní chromatograficky 100% hexany (0,9 g, 80%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,46 (s, 3H), 6,98-7,19 (m, 3H) 2,26 (dt, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H).
72B. 4-Brom-2-fluorthioanisol
Roztok 2-fluorthioanisolu (1,42 g, 10 mmol) a železo ve formě prášku (0,03 g, 0,5 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se zchladí na 0°C a opatrně se nechá reagovat s bromem (0,5 ml, 10 mmol). Průběh reakce s bromem se sleduje na TLC (100% hexany). Objeví se nová látka, která má vyšší Rf, nicméně pokud reakce ještě nedoběhla dokonce přidá se další ekvivalent bromu společně s katalytickým množství AICI3. Reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidá vodný sulfit sodný a organická vrstva se izoluje, suší se nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se filtruje na sloupci silikagelu k odstranění barvy, pak se koncetruje za redukovaného tlaku k získání produktu jako čirého, bezbarvého oleje (výtěžek: 1,3 g, 60%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,48 (s, 3H), 7,31 (t, J = 9 Hz,
H), 7,43 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J = 9 Hz, 3 Ηζ,Ι H).
72C. 3-Fluor-4-(methylthio)benzenbor'·!· á kyselina
Roztok 4-brom-2-fluorthioanisolu (0,5 g, 22,6 mmol) v suchém THF (20 ml) se zchladí na -78°C pod atmosférou dusíku. Reakční směs se nechá reagovat s 1,6 M nbutyllithiem v hexanech (1,7 ml, 27,1 mmol) a směs se ohřeje na teplotu -40°C, která se udržuje po dobu 0,5 hodiny. Reakční směs se pak zchladí na teplotu -78°C a přidají se tři ekvivalenty triisopropylborátu (1,56 ml, 67,8 mmol). Reakční směs se zahřeje na pokojovou teplotu a míchá se po dobu 1,5 hodiny. V tomto okamžiku se přidá 10% vodný KOH (200 ml, 360 mmol) a směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs se pak nalije do míchané směsi ledu a koncentrované HC1, čímž se obdrží bílý precipitát. Tato pevná látka se suší ve vakuové sušárně (65°C, 29 v Hg) přes noc k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 0,22 g; 52,4%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 2,48 (s, 3H), 7,31 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 12 Hz, 1 ,5Hz, 1 H) 7,54 (dd, J = 9 Hz, 1 ,5 Hz, 1 H).
• A
A ·
A A « * AA A A
A A AA A AAAA * AAAA AAA AAA
A AAA AAAA
AAAAAA «Α A A A A A A AA
72.D 2,4-Bis-(4-fluorfenyl)-5-[3-fluor-4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-Benzyl-4-chlor-5-methoxý3(2H)-pyridazinon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) se konvertuje na jeho 5-hydroxy analog podle způsobu z příkladu a potom na jeho 5trifluormethylsulfonyloxy analog podle způsobu z příkladu 8. Následující kuplování 3-fluor4-(methylthio)fenyl-bor ’ fé kyseliny, podle způsobu z příkladu 9, se získá 2-benzyl-4-chlor-5[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. Tento meziprodukt se kupluje na pozici 4 4fl uor feny 1 bor i -f-ou kyselinou podle způsobu z příkladu 6. Tento produkt se N-debenzyluje podle způsobu z příkladu 11 a N-aryluje 4-fluorjodbenzenem podle způsobu z příkladu 62. Výsledný sulfid se oxiduje jedním ekvivalentem meto-chlorperoxybenzovou kyselinou k získání methylsulfoxidu, který se konvertuje na finální sulfonamid podle způsobu z příkladu 68 (výtěžek: 50 mg, 75%). T.t. 222-224°C. lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,06 (s, 2H), 7,01 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,88 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 458 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C22Hi4F3N3O3S: C, 57,76; H, 3,08; N, 9,18. Zjištěno: C, 57,5; H, 3,15; N, 8,8.
Příklad 73
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-fluor-4-chlorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Methylsulfid jako meziprodukt připravený v příkladu 67 se oxiduje jedním ekvivalentem zzzeto-chlorperoxybenzovou kyselinou podle způsobu z příkladu 68 k získání methylsulfoxidu. Methylsulfoxid se konvertuje na sulfonamid podle způsobu z příkladu 68 (výtěžek: 1,5 g, 63%). T.t. 180-183 °C, *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 5,09 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,01 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,78 (s, 2H), 8,37 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 480 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C18HUC1F5N3O3S: C, 45,05; H, 2,31 ; N, 8,75. Zjištěno: C, 46,19; H, 3,02; N, 7,43.
Příklad 74
2-Benzyl-4-(2-propoxy)-5-[4-(v»e.%p,sulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon *· • · 9 · · ···· ·*·· ···· ·· «»· ·· ·»
2-Benzyl-4-chlor-5-methoxy-3(2H)-pyridazinon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) se konvertuje na jeho 5-hydroxy anolog způsobem podle příkladu 7 a pak na jeho 5trifluormethylsulfonyloxy analog podle způsobu z příkladu 8. Následující kuplování 4(methylthio)fenylborové kyseliny podle způsobu z příkladu 9 poskytne 2-benzyl-4-chlor-5[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. Tento takto připravený 4-chlor meziprodukt se nechá reagovat s 2-propanolem (20 ml, 261 mmol) a t-butoxidem draselným (110 mg, 0,98 mmol) při refluxu po dobu 45 minut, čímž se získá 2-benzyl-4-(2-propoxy)-5-[4-(methylthio)pentylj3(2H)-pyridazinon. Tento methylsulfid se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 180 mg, 80%). ,t. 109-111°C. lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,18 (d, J = 6 Hz, 6H), 3,12 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 5,49 (h, J = 6 Hz, 1 H), 7,35 (m, 3H), 7,47 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 399 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C21H22N2O4S: C, 63,29; H, 5,56; N, 7,03. Zjištěno: C, 63,17; H, 5,57; N, 6,95.
Příklad 75
2-Benzyl-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 74 nahrazením 4fluorfenolu za 2-propanol (výtěžek: 180 mg, 99%). TTt. 188-190 °C, ’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,12 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,86 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 6,99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,72 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 451 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C24H19FN2O4S: C, 63,98; H, 4,25; N, 6,21. Zjištěno: C, 63,74; H, 4,2; N, 6,12.
Příklad 76
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 75 nahrazením 2-(2,2,2trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu za 2-benzyl-4-chlor-5[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon (výtěžek: 180 mg, 63%). T.t 161-164 °C, ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, 3H), 4,81 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,88 (dd, J = 9 Hz, 4,5 Hz, 2H), 7,0 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS » « (DC1-NH3) m/z 443 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C19H14F4N2O4S: C, 51,58; H, 3,18; N, 6,33. Zjištěno:C, 51,8; H, 3,3; N, 6,22.
Příklad 77
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfmyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-Benzyl-4-chlor-5-methoxy-3(2H)-pyridazinon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) se konvertuje na jeho 5-hydroxy analog podle způsobu z příkladu 7 a pak na jeho 5triťluormethylsulfonyloxy analog podle způsobu z příkladu 8. Následující kuplování na 4(methylthio)fenylbor i1 ou kyselinu, podle způsobu z příkladu 9, poskytne 2-benzyl-4-chlor-5[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. Tento meziprodukt se kupluje 4-chlorfenylborovou kyselinou podle způsobu z příkladu 6, po té se N-debenzyluje podle způsobu z příkladu 11 a N-alkyluje 2-jod-l,l,l-trifluorethanem podle způsobu z příkladu 20. Výsledný sulfid se oxiduje na korespondující sulfoxid jedním ekvivalentem meto-chlorperoxybenzoové kyseliny podle způsobu z příkladu 5 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 130 mg, 70%). T.t. 154-155 °C, lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,74 (s, 3H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,61 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 427 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro Ci9Hi4ClF3N2O2S: C, 53,46; H, 3,3; N, 6,56. Zjištěno: C,53,58; H, 3,34; N, 6,42.
Příklad 78
2-Benzyl-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví oxidováním 2-benzyl-4-chlor-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (připravený jako meziprodukt v příkladu 77) podle způsobu z příkladu 10 (výtěžek: 180 mg, 83%).T,t. 166-167 °C, 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,53 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,74 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 375 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C18H15C1N2O3S: C, 57,67; H, 4,03; N, 7,47. Zjištěno: C, 57,43; H, 4,06; N, 7.35.
• · ·· · ♦ ♦ · * • 4 ♦ · 9 · » f » «··»···· · · «· · «· ·»
Příklad 79
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-methylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-Benzyl-4-brom-5-methoxy-3(2H)-pyridazinon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) se konvertuje na jeho 5-hydroxy analog podle způsobu z příkladu 7 a pak na jeho 5trifluormethylsulfbnyloxy analog podle způsobu z příkladu 8. Následující kuplování na 4(methylthio)fenylboníTou kyselinu, podle způsobu z příkladu 9, poskytne 2-benzyl-4-brom-5[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. Tento meziprodukt se kupluje 4methylfenylbor ι'4-ou kyselinou podle způsobu z příkladu 6, po té se N-debenzyluje podle způsobu z příkladu 11 a N-alkyluje 2-jod-l,l,l-trifIuorethanem podle způsobu z příkladu 20. Výsledný sulfid se oxiduje na požadovanou sloučeninu podle způsobu z příkladu 10 (výtěžek: 210 mg, 98%), T.t. 154-156 °C, lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,33 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 4,89 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,08 (s, 4H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H),
MS (DC1-NH3) m/z 423 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C20H17F3N2O3S: C, 56,86; H, 4,05; N, 6,63. Zjištěno: C, 56,59; H, 4,11; N, 6,53.
Příklad 80
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-chlor-3-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon 2-Benzyl-4-chlor-5-methoxy-3(2H)-pyridazinon (J. Het. Chem., 1996, 33, 1579-1582) se konvertuje na jeho 5-hydroxy analog podle způsobu z příkladu 7 a pak na jeho 5-(trifluormethyl)sulfonyloxy analog podle způsobu z příkladu 8. Následující kuplování na 4(methylthio)fenylbor i Fou kyselinu, podle způsobu z příkladu 9, poskytne 2-benzyl-4-chlor-5[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. Tento meziprodukt se kupluje 4-chlor-3fluorfenylbonilou kyselinou podle způsobu z příkladu 6, po té se N-debenzyluje podle způsobu z příkladu 11 a N-alkyluje 2-jod-l,l,l-trifluorethanem podle způsobu z příkladu 20. Výsledný sulfid se oxiduje na odpovídající sulfoxid jedním ekvivalentem metachlorperoxybenzoovou kyselinou k získání methylsulfoxidu, který se konvertuje na konečný produkt ve formě sulfonamidu podle způsobu z příkladu 68 (výtěžek: 500 mg, 75%). T.t. 214215 °C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,82 (s, 2H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,88 (m, 1 H),
7,09 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7,32 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 462 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C18H12F4C1N3O3S: C, 46,81 ; H, 2,61 ; N, 9,09. Zjištěno: C, 46,79; H, 2,59; N, 8,86.
• Λ » * « · Φ · 9 9 *
Φ Φ ·
Φ Φ Φ« ΦΦΦΦ ♦ Φ »
Φ Φ ·
Φ · Φ · Φ · Φ *
Příklad 81
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3,4-dichlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Produkt popsaný v příkladu 65 se N-debenzyluje způsobu z příkladu 11. Meziprodukt
N-alkyluje podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 2-jod-l,l,l-trifluorethanu za 4fluorbenzylbromid k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 165 mg, 55%). I .t. 197-198°C. ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, 3H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (dd; J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,91 (s, 1 H), 7,95 (d, J - 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 477 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro CI9H13C12F3N2O3S: C, 47,81; H, 2,74; N, 5,86. Zjištěno: C, 47,94; H, 2,87; N, 5,83.
Příklad 82
2-Benzyl-4-(2-propylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-Benzyl-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon (2 g, 6 mmol) se nechá reagovat s 2aminopropanem (2 ml, 23,5 mmol) a t-butoxidem draselným (910 mg, 6,6 mmol) v toluenu (40 ml) při refluxu po dobu 18 hodin k získání, po chromatografii na sloupci silikagelu (92:8 hexany/ethylacetát), derivátu 4-(2-propylamino), Meziprodukt se kupluje podle způsobu z příkladu 6 na pozici 5 4-(methylthio)fenylboi i {ou kyselinou. Methylsulfíd se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny. Tí NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,92 (d, J = 6 Hz, 6H), 3,1 1 (m, 1 H), 3,13 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,59 (m, 1 H), 7,33 (m, 3H), 7,42 (s, 1 H), 7,48 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz; 2H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 399 (M+H)+ Analyticky vypočteno pro C2jH23N3O3S: C, 63,45; H, 5,83; N, 10,57. Zjištěno: C, 63,31 ; H, 5,87; N, 10,44.
Příklad 83
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-propoxy)-5-[4-(methylsulfbnyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
A. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon
• · 4 * · 4 4
4· *
4 4 4 4
4 4 4
Připraví se roztok mukobromové kyseliny (10 g, 38,8 mmol) a trifluorethylhydrazinu (70% ve vodě, 4,88 ml, 38,8 mmol) ve 100 ml methanolu zahřívá se při refluxu po dobu 3 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetátovou a vodnou vrstvu. Ethylacetátová vrstva se suší nad MgSO4, filtruje, čistí se na sloupci silikagelu a koncentruje ve vakuu, čímž se získá produkt ve formě nažloutlé pevné látky (výtěžek: 8,8 g, 68%). ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,78 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1 H). MS (DC1-NH3), m/z 337 (M+H)+.
83B. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-propoxy)-5-brom-3(2H)-pyridazmon
Roztok 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4,5-brom-3(2H)-pyridazinonu (2 g, 6 mmol), isopropylalkoholu (3 ml) a hydridu sodného (60% disperze v oleji, 290 mg, 7,2 mmol) v toluenu (40 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 5 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Ethylacetátová vrstva se filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (95:5 hexany/ethylacetát) k získání produktu jako nazelenavého oleje (výtěžek: 1,22 g, 65%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,46 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 5,48 (h, J = 6 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 316 (M+H)+.
83C. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-propoxy)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Roztok 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-propoxy)-5-brom-3(2H)-pyridazinonu (1,2 g, 3,8 mmol), 4-(methylthio)fenylborové kyseliny (704 mg, 4,19 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)palladia (220 mg, 5% mmol) a uhličitanu česného (2,72 g, 8,3 mmol) ve 20 ml ethylenglykol-dimethyletheru se zahřívá při refluxu po dobu 5 hodin. Směs se rozdělí mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (94:6 hexany/ethylacetát), čímž se získá produkt ve formě nazelenalé pevné látky (výtěžek: 1,1 g, 81%). lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,19 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 2,55 (s, 3H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 5,28 (h, J = 6 Hz, 1 H), 7,32 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1 H). MS (DC1) m/z 359 (M+H)+
83D. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 10 nahrazením 2-(2,2,2trifluorethyl)-4-(2-propoxy)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 4-(4-fluorfenyl)5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon (výtěžek: 220 mg, 100%). T.t. 152-153 °C, 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,2 (d, J = 6 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H), 4,84 (q, J = 9 Hz, 2H), 5,49 (p, J =,6 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 391 (M+H)T Analyticky vypočteno pro Ci6H17F3N2O4S: C; 49,22; H, 4,38; N, 7,17. Zjištěno: C, 49,34; H, 4,25; N, 7,01.
Příklad 84
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-cyklohexyIoxy-5-[4-(methyIsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 83 nahrazením cyklohexanolu za 2-propanol (výtěžek: 250 mg, 52%). T.t. 129-130 °C, 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 1 ,1-1,6 (m, 8H), 1 ,84 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 5,21 (h, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 431 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro Ci9H2iF3N2O4S: C, 53,01 ; H, 4,91 ; N, 6,50. Zjištěno: C, 52,96; H, 4,84; N, 6,45.
Příklad 85
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-cyklopentyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 83 nahrazením cyclopentanolu za 2-propanol (výtěžek: 250 mg, 52%). T.t. 148-150 °C, ’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,35-1,55 (m, 4H), 1,68-1,75 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 5,89 (h, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 417 (M+H)T Analyticky vypočteno pro Ci8H19F3N2O4S: C, 51,91 ; H, 4,59; N, 6,72. Zjištěno: C, 52,04; H, 4,50; N, 6,65.
Příklad 86
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-propylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon 86A. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-propylamino)-5-brom-3(2H)-pyridazinon • · · * · • 9 · · * « · · ♦ ♦ • · · · · · • · · · ···· 9··· 9· 999· «· 9·
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 83B nahrazením 2propylaminu za 2-propanol (výtěžek: 70%). MS (DC1-NH3) m/z 315 (M+H)+.
86B. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-propylamino)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 83C nahrazením 2-(2,2,2trifluorethyl)-4-(2-propylamino)-5-brom-3(2H)-pyridazinonu za 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4isopropoxy-5-brom-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 80%). MS (DC1-NH3) m/z 358 (M+H)+.
86C. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-propylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 10 nahrazením 2-(2,2,2trifluorethyl)-4-(2-propylamino)-5-[4-(methylthio)fenyl]3(2H)-pyridazinonu za 4-(4fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazmon (výtěžek: 180 mg, 83%). J.t. 173174°C, ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H), 4,81 (q, J = 9 Hz,
2H), 5,97 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 340 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro Ci6H18F3N3O4S: C, 49,35; H, 4,65; N, 10,79.
Zjištěno: C, 49,29; H, 4,52;N, 10,65.
Příklad 87
2-Benzyl-4-(4-morfolino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-Benj|zl-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon, připravený podle způsobu v příkladu 2, se nechá reagovat s morfolinem podle postupu z příkladu 86 k získání 4-morfolino derivátu. Morfolino jako meziprodukt se kupluje na pozici 5 4-(methylthio)fenylborovou kyselinou podle způsobu z příkladu 6. Výsledný methylsulfid se oxiduje na požadovanou sloučeninu podle způsobu z příkladu 10 (výtěžek: 150 mg, 69%).T.t. 158-160°C. 'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,06 (t, J = 4,5 Hz, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,69 (t, J = 4,5 Hz, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,58 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 426 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C22H23N3O4S: C, 62,10; H, 5,44; N, 9,87. Zjištěno: C, 61,74; H, 5,47; N, 9,59.
Příklad 88
2-(2,3,3-Trifluor-2-propen-l-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
88A. 1 -Methylsulfonyloxy-2,3,3-trifluor-2-propen
2,3,3-Trifluor-2-propen-l-ol se připraví, jak je uveřejněno v J. Org. Chem., 1989, 54, 5640-5642. Methansulfonát se získá reakcí 2,3,3-trifluor-2-propen-l-olu s chloridem methansulfonatu v diethyletheru. Standardním zpracováním se obdrží produkt, který se použije bez další purifíkace.
88B. 2-(2,3,3-Trifluor-2-propen-l-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]3(2H)-pyridazinon
2-Benzyl-pyridazinon z příkladu 9 se N-debenzyluje podle postupu z příkladu 11, čímž se získá 4-(4-Fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon.
Směs 4-(4-Fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (250 mg, 0,8 mmol), CS2CO3 (650 mg, 2 mmol) a 3-methylsulfonyloxy-l,l,2-trifluorpropenu (methansulfonat, 250 mg, 1,19 mmol) v ethylacetátu (30 ml) se míchá při teplotě 55°C po dobu 1,5 hodiny. Směs se rozdělí mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (15% ethylacetát/hexany) k získání methylsulfidu, 2(2,3,3-Trifluor-2-propen-1 -yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu ve formě nazelenalého oleje (výtěžek: 175 mg, 53%).
88C. 2-(2,3,3-Trifluor-2-propen-l-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)-pyridazinon
Výše připravený methylsulfíd se oxiduje na požadovanou sloučeninu podle způsobu z příkladu 10 (výtěžek: 125 mg, 68%). T.t. 154-156 °C, Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,07 (s, 3H), 5,1 (ddd, J = 21 Hz, 3 Hz, 1,5 Hz, 2H), 6,98 (t, J - 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1 H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 439 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C20Hi4F4N2O3S: C, 54,79; H, 3,21 ; N, 6,38. Zjištěno: C, 54,52; H, 3,15; N, 6,21.
9 9 99 9 9 9 9
Příklad 89
2,4-Bis-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 68 nahrazením 2,4-bis(4fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfínyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-(4fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfmyl)fenyl]3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 118 mg, 43%). B.t. 213216 °C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,7 (dd, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 440 (M+H)+, 439,44 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2iHi5FN2O3S2: C, 60,13; H, 3,44; N, 9,56. Zjištěno: C, 59,94; H, 3,37; Ν, 9,46.
Příklad 90
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-cyklopropylmethoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
90A. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-methoxy-5-brom-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 83B nahrazením methanolu za isopropanol (výtěžek: 78%), *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,3 (s, 3H), 4,76 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 288 (M+H)+.
90B. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4- methoxy -5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 83C nahrazením 2-(2,2,2trifluorethyl)-4-methoxy-5-brom-3(2H)-pyridazinonu za 2-(2,2,2-trifluoroethyl)-4-(2propoxy)-5-bromo-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 80%), lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,54 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 4,82 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (s, 1 H), MS (DC1-N,H3) m/z 331 (M+H)+.
90C. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4- hydroxy -5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Roztok 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4- methoxy -5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (2 g, 6,1 mmol) a kyseliny bromovodíkové (40% ve vodě, 20 ml) v octové kyselině (40 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 3 hodin. Reakční směs se zchladí na pokojovou teplotu a přidá se voda (50 ml). Vzniklé krystalky se filtrují, promyjí vodou a 5% ethylacetátem v hexanech a ·· ·* »· ·· ·* ·· • · · · · · * · · ·· · • » ·· · * * · · • · · · » ······ • v » · · ···*
9999 9999 99 9999 99 99 suší se na konstantní váhu, čímž se získá produkt ve formě bílé pevné látky (výtěžek: 1,75 g,
%).’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,54 (s, 3H), 4,82 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,47 (d, J - 9 Hz,
2H), 7,65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (br s, 1 H), 8,00 (s, 1 H). MS (DC1) m/z 317 (M+H)+.
90D. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-cyklopropylmethoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Připraví se roztok 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4- hydroxy -5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinonu (150 mg, 0,47 mmol), cyklopropylmethanolu (43 ml, 0,52 mmol) a trifenylfosfinu (124 mg, 0,47 mmol) v čerstvě předestílovaném THF a přidá se po kapkách k diethylazodikarboxylátu (75 ml, 0,52 mmol) při teplotě 0°C. Směs se zahřívá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (95:5 hexany/ethylacetát) k zsíkání produktu ve formě bezbarvého oleje (výtěžek: 140 mg, 81%). ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,22 (m, 2H), 0,48 (m, 2H); 1,6 (m, 1 H), 2,53 (s, 3H), 4,26 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,72 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,32 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 371 (M+H)+.
90E. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-cyklopropylmethoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 10 nahrazením 2-(2,2,2trifluorethyl)-4-cyklopropylmethoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 4-(4fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 130 mg, 85%). T.t. 133135°C. 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,22 (m, 2H), 0,5 (m, 2H), 1,07 (m, 1 H), 3,12 (s, 3H), 4,4 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 403 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro CnHpF^C^S: C, 50,74; H, 4,25; N, 6,96.
Zjištěno: C, 50,56; H, 4,09; N, 6,88.
Příklad 91
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-propen-l-oxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon ·« • 4
9 99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4944 44 44
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 90 nahrazením 2-propen1-olu za cyklopropylmethanol (výtěžek: 120 mg, 77%). T,t. 121-123 °C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, 3H), 4,84 (q, J = 12 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,21 (dd, J = 13,5 Hz, 1 Hz, 1 H), 5,27 (dd, J = 15 Hz, 1 Hz, 1H), 5,85 (m, 1 H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 389 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro
C16H15F3N2O4S: C, 49,48; H, 3,89; N, 7,21. Zjištěno: C, 49,24; H, 3,77; N, 7,16.
Příklad 92
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-fluor-a-methylbenzyloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 90 nahrazením 4-fluor-amethylbenzylalkoholu za cyklopropylmethanol (výtěžek: 155 mg, 76%).T.t. 133-135 °C, lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,57 (d, J = 6 Hz, 3H), 3,13 (s, 3H), 4,75 (q, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,87 (q, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,34 (q, J = 6 Hz, 1 H), 6,83 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 9 Hz), 7,70 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+, Analyticky vypočteno pro C2iHi8F4N2O4S: C, 53,61 ; H, 3:85; N, 5,95. Zjištěno: C, 53,54; H, 3,73; N, 5,86.
Příklad 93
2-[4-(Methylthio)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Roztok produktu z příkladu 11 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon (344 mg, 1,0 mmol), 4-bromthioanisol (812 mg, 4,0 mmol) a měď (70 mg, 1,1 mmol) ve 20 ml pyridinu se míchá při refluxu pod atomosférou dusíku po dobu 18 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs rozředí směsí vody a ethylacetátu. Obě vrstvy se filtrují přes Celite<S> a separují. Organická vrstva se promyje 10% vodným roztokem citrónové kyseliny, solankou, suší se nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (93:7 dichlormethan/ethylacetát) k získání požadované sloučeniny ve formě pěny (výtěžek 380 mg, 81,5 %). 'íl NMR (300 MHz,
CDCI3) δ 2,55 (s , 3H), 3,05 (s, 3H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 8 Hz, 2 Hz, 4H), 7,64 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1 H). MS ♦ * »» »· *· • · · · · · · · • · · · · * ·
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 99 (DC1-NH3) m/z 467 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C24Hi9FN2O3S2*0,5H2O: C, 60,63; H,
4,21 ; N, 5,90. Zjištěno: C, 60,72; H, 3,96; N, 5,70.
Příklad 94
2,5-Bis[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví oxidací produktu z příkladu 93 podle způsobu z příkladu 10 (výtěžek: 156 mg, 78%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,10 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 7,02 (m, 2H), 7:24 (m, 2H), 7,42 (br d, J = 9 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,10 (m, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 499 (M+H)+, 516 (M+NBTAnalyticky vypočteno pro C24H19FN2O5S2*0,5H2O: C, 56,80; H, 3,94; N, 5,53. Zjištěno: C, 56,50; H, 3,88; N, 5,38.
Příklad 95
2-(3-(Methyl-2-thienyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví oxidací produktu z příkladu 93 nahrazením 2brom-3-methyfthiofenu za 4-bromthioanisol (výtěžek: 190 mg, 43%). T.t. 215-217 °C, *H NMR (300 MHz, CDClg) δ 2,21 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,90 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 3H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 441 (M+H)+, 458 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22Hi7FN2O3S2*0,5H2O: C, 58,80; H, 4,01 ; N, 6, 24. Zjištěno: C, 58,85; H, 3,78; N, 5,99.
Příklad 96
2-(2-Trifluormethyl-5-nitrofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví oxidací produktu z příkladu 93 nahrazením 2brom-5-nitrobenzotrifluoridu za 4-bromthioanisol (výtěžek: 390 mg, 73%), T NMR (300
MHz, CDClj) δ 3,08 (s, 3H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,43 (d, J =
Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,02 (s, 1 H), 8,61 (dd, J = 9 Hz, 3
Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 3 Hz, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 534(M+H)+, 551 (Μ+ΝΗ,Τ Analyticky • 9
99
9 9 9 • * • t 99 9 9 9 9
9 9 • · 9 · • · · ·· 9999
99
9 9
9· 9
9 9
9 9
99
100 vypočteno pro C24H15F4N3O5S*0,75H2O: C, 52,70; H, 3,02; N, 7,69. Zjištěno: C, 52,42; H, 3,04; N, 6,82.
Příklad 97
2-[3-(Methylthio)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 nahrazením 3-bromthioanisolu za 4-bromthioanisol (výtěžek: 355 mg, 76%). T.t 196 °C, !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,55 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28-7,33 (m, 1 H), 7,37-7,49 (m, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,58 (m, 1 H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,99 (m, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro
C24H,9FN2O3S2: C, 61,80; H, 4,08; N, 6,01. Zjištěno: C, 61,56; H, 3,93; N, 5,86.
Příklad 98
2-[3-(Methylsulfonyl)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví oxidací produktu z příkladu 97 podle způsobu z příkladu 10 (výtěžek: 98 mg, 65,6%). T.t. 141-142 °C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 3,25 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,18 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (t, J' = 9 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (m, 1 H), 8,25 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 516 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro
C24H19FN2O5S2*H2O: C, 55,81; H, 4,07; N, 5,43. Zjištěno: C, 56,24; H, 4,29; N, 5,10.
Příklad 99
2-(4-Fluorfenyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyrídazinon
2-Benzylpyridazinon z příkladu 53 se N-debenzyluje podle způsobu z příkladu 11, čímž se získá 4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon.
Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 tím, že se vyjde z 4-(4chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo 4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahrazením l-fluor-4-jodbenzenu za 4bromthioanisol (výtěžek: 245 mg, 54%).T.t. 195-197°C. !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08
AA AA AA AA AA AA
AAAA AAAA A AAA
A A AA A AAAA » AAAA AAA AAA
A A AAA AAAA
AAAA AAAA AA AAAA AA AA
101 (s, 3H), 7,19 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H16C1FN2O3S: C, 60,78; H, 3,52; N, 6,17. Zjištěno; C, 60,81; H, 3,53: N, 5,93.
Příklad 100
2-(5-Chlor-2-thienyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 nahrazením 4-(4-chlorfenyl)-5[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonza4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyt]3(2H)-pyridazinon a nahrazením 2-brom-5-chlorthiofen za 4-bromthioanisol (výtěžek: 150 mg, 45%). Lt. 249-251 °C, 1 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 6,92 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,31 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,94 (d; J - 9 Hz, 2 Hz, 2H), 8,04 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 477 (M+H)+, 494 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C21H14C12N2O3S2*H2O: C, 50,9; H, 3,03; N, 5,60. Zjištěno: C, 50,5; H, 2,79; N, 5,26.
Příklad 101
2-(3-Trifluormethylfenyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfbnyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 tak, že se vyjde z 4-(4chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon za 4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon a nahrazením 3-jodbenzotrifluoridu za 4bromthioanisol (výtěžek: 210 mg, 59,5%). T.t. 103-105 °C, 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (s, 3H), 7,18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,95 (m, 3H), 8,04 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 505 (M+H)+, 525 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H,6C1F3N2O3S: C, 57,14; H, 3,17; N, 5,56. Zjištěno: C, 56,61; H 3,28; N, 5,38.
Příklad 102
2-(3-ChIor-4-fluorfenyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon • 4 44 4* ·· ·· « 4 · 4 · 4 4 4 4 · 4 ·
4 44 4 4444
4444 444 44 · • 4 4 · 4 4444
4444 4444 44 4444 44 44
102
Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 tak, že se vyjde z 4-(4chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)~pyridazinonu (popsáno v příkladu 99) za 4-(4fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon a nahrazením l-brom-3-chlor-4íluorbenzenu za 4- bromthioanisol (výtěžek: 330 mg, 58,8%). Tt. 205 °C, ‘H NMR (300 MHz, CDC1·,) δ 3,10 (s, 3H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,23-7,31 (m, 1 H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (ddd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz,l H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 489 (M+H)+, 508 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H15CI2N2O3S: C, 56,44; H, 3,17; N, 5,73. Zjištěno: C, 56,37; H, 3,19; N, 5,64.
Příklad 103
2-(3-Fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 nahrazením l-fluor-3jodbenzenu za 4-bromthioanisol (výtěžek: 310 mg, 70,8%). I ,t. 245-247 °C, *H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,08 (s, 3H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,14 (m,' 1 H), 7,24 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 439 (M+H)+, 456 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H16F2N2O3S*0,25H2O: C, 62,34; H, 3,67; N, 6,38. Zjištěno: C, 62,33; H, 3,68; N, 6,22.
Příklad 104
2-[2-(Methylthio)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 nahrazením 2-bromthioanisol za
4-bromthioanisol (výtěžek: 280 mg, 60%).T.t. 206-208 °C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,49 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 6,95 (t, J - 9 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,29-7,51 (m, 4H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 3H), 8,01 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H19FN2O3S2*H2O: C, 59,50; H, 4,13; N, 5,79. Zjištěno: C, 59,62; H, 4,15; N, 5,52.
Příklad 105 • · · · · ·· · · · · · • ··· · · · · · • ···· ······ • · ··· · · · · ···· ···· ·· ···· ·· ·· 103
2-(5-Nitro-2-thienyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfbnyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 nahrazením 2-brom-5nitrothiofenu za 4-bromthioanisol (výtěžek: 330 mg, 70%). T.t. 252-253 °C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,06 (s, 3H), 7,05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,40 (d, J =
Hz, 2H), 7,71 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,95 (m, 3H), 8,14 (s, 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 472 (M+H)+, 489 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro C21H14FN3O5S2*0,5 H2O: C, 52,50; H,
3,02; N, 8,75. Zjištěno: C, 52,79; H, 3,18; N, 8,74.
Příklad 106
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 tak, že se vyjde z 4-(4chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se l-brom-3,4-difluorbenzen za 4bromthioanisol (výtěžek: 310 mg, 65,7%). T.t. 187-188 °C, *H NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,09 (s, 3H), 7,18 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (m, 1 H); 7:65 (m, 1 H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,01 (s, 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H15C1F2N203S*0,5H20: C, 57,38; H, 3,33; N, 5,82. Zjištěno: C, 57,44; H, 3,38; N, 5,52.
Příklad 107
2-(3-Benzothienyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 nahrazením 3brombenzothiofenu za 4-bromthioanisol (výtěžek: 185 mg, 41 %). T.t. 265-267 °C, ]H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,09 (s, 3H), 7,0 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,397,47 (m, 2H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75-7,82 (m, 1 H), 7,87-7,94 (m, 2H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (s, 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 477 (M+H)+, 494 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C25H17FN2O3S2: C, 63,03; H, 3,57; N, 5,88. Zjištěno: C, 62,89; H, 3,55; N, 5,71.
Příklad 108 • ·
104
2-(4-Fluorfenyl))-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenylj-3(2H)-pyridazinon 108A. 4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví reakcí 2-benzyl-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (příklad 75) s AlBr3 v toluenu podle postupu v příkladu 11 (výtěžek: 1 ,8 g, 95%),
108B. 2-(4-Fluorfenyl))-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 tak, že se vyjde z 4-(4fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se l-fluor-4jodbenzen za 4-bromthioanisol (výtěžek: 60 mg, 53%). i .t. 83-85 °C, *H NMR (300 MHz, CDC1.0 δ 3,10 (s, 3H), 6,89-7,03 (m, 4H), 7,15 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (dd, J - 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+.
Příklad 109
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 nahrazením l-brom-3,4difluorbenzenu za 4-bromthioanisol a 4-(4fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon (příklad 108A) za 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 185 mg, 39%). T.t. 178-180 °C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,11 (s, 3H), 6,897,04 (m, 4H), 7,45-7,52 (m, 1 H), 7,45-7,52 (m, 1 H), 7,61 (dt, J = 6 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)T Analyticky vypočteno pro C23H15F3N2O4S*0,5H2O: C, 57,38; H, 3,33; N, 5,83. Zjištěno: C, 57,17; H, 3,13; N, 5,62.
Příklad 110
2-(3-Bromfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon • · • 9 · 9 ·
9 · · · ···· • · · 9 · <♦♦··· • · 9 9 · · · · · • 999 9999 99 ···· 99 99
105
Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 nahrazením 1,3-dibrombenzenu za 4-bromthioanisol a 4-(4-fluorfenoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (příklad 108A) za 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek:
260 mg, 50,5%). Tt. 208-210 °C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, 3H), 6,89-7,04 (m,
4H), 7,34 (t, J - 9 Hz, 1 H), 7,53 (br d, J = 9 Hz, 1 H); 7,64 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,09 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 517 (M+H)+, 534 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H16BrFN2O4S: C, 53,7; H, 3,11 ;
N, 5,45. Zjištěno: C, 53,46; H, 2,88; N, 5,18.
Příklad 111
2-(3,5-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 nahrazením l-brom-3,4difluorbenzenu za 4-bromthioanisol a 4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon (příklad 108 A) za 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 175 mg, 37%). T.t. 209-211 °C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,10 (s, 3H), 6,85 (tt, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 6,90-7,04 (m, 4H), 7,38 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH,)+. Analyticky vypočteno pro C23Hi5F3N2O4S*H2O: C, 58,47; H, 3,18; N, 5,94. Zjištěno: C,
58,31; H, 3,15; N, 5,82.
Příklad 112
2-(3-chlorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 93 nahrazením l-brom-3chlorbenzenu za 4-bromthioanisol a 4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu (příklad 108A) za 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2H)pyridazinon (výtěžek: 25 mg, 5,3%). Tt. 211-213 °C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,30 (s, 3H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,51-7,64 (m, 3H), 7,71-7,75 (m, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,41 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro C23Hi6C1FN2O4S*0,5H2O: C, 57,62; H, 3,44; N, 5,85. Zjištěno: C, 57,62; H, 3,52; Ν, 5,48.
« · · · · ·
106
Příklad 113
2-(4-Nitrobenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 4nitrobenzylbromidu za 4-fluorbenzylbromid (výtěžek: 164 mg, 58,9%). ! .t. 183-184 °C, !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 5,47 (s, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 480 (M+H)+, m/z 497 (M+NH4/. Analyticky vypočteno pro C24Hi8FN3O5S: C, 60,12; H, 3,78; N, 8,76. Zjištěno: C, 59,89; H, 3,83; N, 8,61.
Příklad 114
2-(4-Acetoxybenzyí)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 4(chlormethyl)fenylacelát za 4-fluorobenzylbromid (výtěžek: 220 mg, 76,9%). f ,t. 172-174°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,30 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 510 (M+NH,/. Analyticky vypočteno pro C26H21FN2O5S: C, 63,40; H, 4,30; N, 5,69. Zjištěno: C, 63,28; H, 4,41 ; N,
5,39.
Příklad 115
2-(4-Hydroxybenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Roztok 2-(4-acetoxybenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu (0,2 g, 4,06 mmol) (příklad 114) v THF (20 ml) se nechá reagovat s roztokem monohydrátu hydroxid#u lithného (0,05 g, 1,22 mmol) ve vodě (5 ml). Methanol (2 ml) se přidá k získání homogenního roztoku, který se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se pak okyselí 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se suší nad MgSO4 a filtruje. Filtrár se koncentruje ve vakuu k získání • · • ·
107 bílé pěny, která se chromatografuje na sloupci silikagelu (65:35 hexany/ethylacetát). Frakce produktu se spojí a koncentrují ve vakuu. Zbytek se krystalizuje z ethylacetát/hexanů (výtěžek: 195 mg, 70%). T.t. 225-226°C, 'íl NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 4,86 (s,
H), 5,33 (s, 2H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C24H19FN2O4S: C, 63,99; H, 4,25; N, 6,22. Zjištěno: C, 63,73; H, 4,16; N, 6,11.
Příklad 116
2-(3-Nitrobenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 3nitrobenzylbromidu za 4-fluorobenzylbromid (výtěžek: 195 mg, 70%). T.t. 156-157 °C, 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,19 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 8,37 (t, J = 1 ,7 Hz, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 480 (M+H)+, m/z 497 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24Hi8FN3O5S: C, 60,12; H, 3,78; N, 8,76. Zjištěno: C, 59,98; H, 3,73; N, 8,67.
Příklad 117
2-(3,4,4-Trifluor-3-butenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 4-brom1,1 ,2-trifluor-l-butenu za 4-fluorbenzylbromid (výtěžek: 38 mg, 14,5%). T.t. 131-132 °C, !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,92 (br d, J = 21,7 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,47 (t, J,= 6,6 Hz,:2H), 6,98 (t, J - 9 ,Ηζ, 2H), 7,17 (dd, J = 9 Hz, 5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,85 (s, 1 H), 7,89 (d, J'= 8,5 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 453 (M+H)+, m/z 470 (Μ+ΝΠΤ. Analyticky vypočteno pro C2iH16F4N2O3S: C, 55,75; H, 3,56; N, 6,19. Zjištěno: C, 55,63; H, 3,62; N,
6,10.
Příklad 118
108
2-(2-Hexynyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením l-chlor-2hexynu za 4-fluorbenzylbromid (výtěžek: 170 mg, 69%). Tt. 79-80 °C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,56 (h, J = 7,5 Hz, 2H), 2,21 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 5,01 (t, J = 3 Hz, 2H); 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 425 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C23H2iFN2O3S: C, 65,07; H, 4,98; N, 6,59. Zjištěno: C, 64,87; H, 4,90; N, 6,58.
Příklad 119
2-(3,3-Dichlor-2-propenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením 1,1,3trichlorpropenu za 4-fluorbenzylbromid (výtěžek: 1,15 g, 68%). T.t. 184-185 °C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 4,39 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,43 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 9 Hz, 2H), 7:23 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,43 (s, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H),
8,11 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 454 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C19H14C12F4N3O3S: C, 50,23; H, 3,1; N, 9,24. Zjištěno: C, 50,28; H, 3,29; N, 9,19.
Příklad 120
2-Cyklohexyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením cyclohexylbromid za 4-fluorbenzylbromid (výtěžek: 163 mg, 76%). Tt. 169-171 °C, 'HNMR (DMSO-de, 300 MHz) δ 1,23 (m, 1 H), 1,41 (m, 2H), 1,71 (m, 3H), 1,87 (m, 4H), 3,23 (s, 3H),
4,85 (m, 1 H), 7,11 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,46 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). MS (DC1-NH3) m/z 427 (M+H)+ a m/z 444 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H23FN2O3S*0,5 H2O: C, 63,43; H, 5,55; N, 6,43. Zjištěno: C, 63,25; H, 5,28; N, 6,28.
Příklad 121
2-Cyklopentyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon ·· ·· ·· «· ·· «· • · · * · · · ·» · · « • · · · · · · » · • · · · · ··«· ···· ···· ·· ···· ·♦ ··
109
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením cyclopentylbromid za 4-fluorbenzylbromid (výtěžek: 165 g, 80%). 1 .t. 191-193 °C, lH NMR (DMSO-df„ 300 MHz) δ 1,67 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 5,36 (m, 1 H),
7,12 (t, J - 9 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 413 (M+H)+ a m/z 430 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H2,FN2O3S*0,5 H2O: C, 62,69; H, 5,26; N, 6,57. Zjištěno: C, 62,53; H, 4,93; N, 6,50.
Příklad 122
2-Cyklobutyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 20 nahrazením cyclobutylbromidu za 4-fluorbenzylbromid (výtěžek: 270 g, 68%). I ,t. 202-203 °C, lH NMR (DMSO-df,, 300 MHz) δ 1,85 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 5,40 (kvintet, J = 7 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,16 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 399 (M+H)+ a m/z 416 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2,H,yFN2O3S*0,75 H2O: C, 61,22; H, 5,01 ; N, 6,80. Zjištěno: C, 61,19; H, 4,62; N, 6,73.
Příklad 123
2-(3-Methyl-2-butenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-fluor-4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-fluor-4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, připravený podle způsobu z příkladu 68, se N-debenzyluje podle způsobu z příkladu 11. Meziprodukt se N-alkyluje podle způsobu z příkladu 20 nahrazením l-brom-3-methyl-2butenu za 4-fluorbenzylbromid k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 50 mg, 30%), I .t. 134-136 °C, ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1 ,79 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 4,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,48 (t, J = 6 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 414 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C21H2oFN303S: C, 61; H, 4,87; N, 10,16. Zjištěno: C, 60,98; H, 4,66; N, 9,95.
110
Příklad 124
2-(2,4-Difluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 123 nahrazením 2,4difluorbenzylbromidu za l-brom-3-methyl-2-buten (výtěžek 65 mg, 24%) J?t. 236-238 °C, 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,78 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,55 (m, 1 H); 7,85 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), MS (DC1-NH3) m/z 472 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C23H]6F3N3O3S: C, 58,59; H, 3,42; N, 8,91. Zjištěno: C, 58,44; H, 3,47; N, 8,72.
Příklad 125
2-(Pentafluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladul23 nahrazením 2,3,4,5,6pentafluorbenzylbromidu za l-brom-3-methyl-2-buten (výtěžek: 105 mg, 35%). [ .t. 201203°C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,8 (s, 2H), 5,5 (s, 2H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,32 (s, 1 H), 7,37 (d; J = 9 Hz, 2H). MS (DC1NH3) m/z 526 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C23Hi3F6N3O3S: C, 52,57; H, 2,49; N, 7,99. Zjištěno: C, 52,66; H, 2,68; N, 7,8.
Příklad 126
2-(3-Cyklohexenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 123 nahrazením 3bromcyklohexenu za l-brom-3-methyl-2-buten (výtěžek: 30 mg, 10%). T?t. 206-208 °C, 'li NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,75-1,85 (m, 3H), 2,1-2,3 (m, 3H), 4,8 (s, 2H), 5,75 (m, 2H), 6,1 (m, 1 H), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 426 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C22H20FN3O3S: C, 62,10; H, 4,73; N, 9,87. Zjištěno: C, 61,27; H, 4,75; N, 9,56.
Příklad 127 • « • · ♦ · · · · » · · ♦ • 9 · · · »··»·· • · · · · · · · · a··* ···» ·· ···· «« ··
111
2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 123 nahrazením 3,4difluorbenzylbromidu za l-brom-3-methyl-2-buten a průběhem reakce v DMSO místo v DMF k zabránění vzniku vedlejších produktů (výtěžek: 210 mg, 62%). T.t. 253-255 °C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,33 (s, 2H), 7,13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz,
2H), 7,28 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,47 (m,2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H),
8,12 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C23HK5F3N3O3S: C,
58,59; H, 3,42; N, 8,91. Zjištěno: C, 58,05; H, 3,55; N, 8,49.
Příklad 128
2-(2,3-Dihydro-lH-inden-2-yl))-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Připraví se roztok 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (172 mg, 0,5 mmol), podle příkladu 11, 2-indanolu (67 mg, 0,5 mmol) a Ph3P (262 mg, 1 mmol) v toluenu (20 ml) a ethylacetátu (5 ml) a přidá se po kapkách do DIAD (0,2 ml, 1 mmol) v toluenu (10 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 hodin a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chormatografuje na sloupci silikagelu (19:1 CH2Cl2-ethyl acetát) k získání 200 mg produktu kontaminovaného redukovaným DIAD. Druhou chromatografíí na sloupci silikagelu (hexany-ethylacetát 1 :1) se získá požadovaná sloučenina (výtěžek: 170 mg, 74%). T.t. 97-100 °C, lHNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3,22 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,44 (dd, J = 9 Hz a 15 Hz, 2H), 5,83 (m, 1 H), 7,25 (m, 4H), 7,34 (m, 4H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H),
7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (s, 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 461 (M+H)+ a m/z 478 (M+NH4)+.
Příklad 129
2-(2,3-Dihydro-lH-inden-l-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladul28 nahrazením 1indanolu za 2-indanol (výtěžek: 110 mg, 48%). T.t. 128-130 °C, lH NMR (DMSO-T, 300 MHz) δ 2,40 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,22 (s+m, 4H), 6,60 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz,
112
Η), 7,16 (m, 4Η), 7,27 (m, 4H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,02 (s, 1 H), MS (DCl-NHj) m/z 461 (M+H)+ a m/z 478 (M+NH4)+
Příklad 130
2-(4-Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladul28 nahrazením 4tetrahydropyranolu za 2-indanol (výtěžek: 140 g, 65%). T.t. 230-231°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-df,) δ 1 ,75 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 3,93 (m, 2H); 5,02 (m, 1 H), 7,05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1 H). MS (APC1-) m/z 428 (M-H)- a m/z 463 (M+Cl)'. Analyticky vypočteno pro C22H21FN2O4S*1,25 H2O: C, 58,59; H, 5,25; N, 6,21. Zjištěno: C, 58,31 ; H, 4,75; N, 6,05.
Příklad 131
2-(2-Methylcyklopentyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 128 2-methylcyklopentanolu za 2indanol (výtěžek: 230 g, 86%). T-t. 180-181°C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,10 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2,40 (m, 1 H), 3,23 (s, 3H), 5,37 (q, J = 7 Hz, 1 H), 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 427 (M+H)+ a (APC1-) m/z 461 (M+CI)'. Analyticky vypočteno pro C23H23FN2O3S: C, 64,77; H, 5,43; N, 6,56. Zjištěno: C, 64,71; H, 5,34; N, 6,28.
Příklad 132
2-(2-Adamanty^4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 128 nahrazením 2adamantanolu za 2-indanol, (výtěžek: 75 g, 25%).T.t. 195-197 °C, !H NMR (300 MHz,
99 ·· ·· ·· • · · · · · 9 · · 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99
113
DMSO-ds) δ 1 ,60 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,94 (m, 6H), 2,35 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,83 (m, 1 H), 7,11 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (s,
H). MS (APC1+) m/z 479 (M+H)+ a (APC1-) m/z 478 (M-H)', m/z 513 (M+CI)'. Analyticky vypočteno pro C27H27FN2O3S*0,25 H2O: C, 67,13; H, 5,73; N, 5,79. Zjištěno: C, 67,06; H,
5,76; N, 5,06.
Příklad 133
2-(3-Methylcyklopentyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 128 nahrazením 3methylcyclopentanolu za 2-indanol (výtěžek: 155 g, 73%). T.t. 169-171 °C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (dd, 2:1, 3H), 1,24 (m,l H), 1,63 (m, 1 H), 2,00 (m, 3H), 2,22 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 5,43 (m, 1 H), 7,1 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,46 (d, J - 9 Hz, 2H),
7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (dvě s, 2:1 , 1 H). MS (APC1+) m/z 27 (M+H)+ a (APC1-) m/z 426 (M-H)’, m/z 461 (M+Cí)‘. Analyticky vypočteno pro C27H27FN2O3S*0,25 H2O: C, 64,09; H, 5,49; N, 6,49. Zjištěno: C, 64,27; H, 5,62; N, 6,46.
Příklad 134
2-(l-Methylcyklopentyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Připraví se roztok 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu (206 mg, 0,6 mmol), připravený podle způsobu z příkladu 11, 1-methyl-1-cyklopentanol (60 mg, 0,6 mmol), DMAP (18 mg, 0,12 mmol) a Ph3P (262 mg, 1 mmol) v toluenu (30 ml) v ethylacetátu (5 ml) a přidá se po kapkách do roztoku DIAD (0,2 ml, 1 mmol) v 10 ml toluenu. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 hodin a pak se koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (19:1 CH2Cl2-ethylacetát) k získám 80 mg produktu kontaminovaného redukovaným DIAD. Druhá chramtografie na sloupci silikagelu (hexanyethylacetát 1:1) poskytne požadovaný produkt (výtěžek: 50 mg, 19%). Tt. 107-110 °C, *H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,55 (s, 3H), 1,70 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 7,10 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,03 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 427 (M+H)+ a (APC1-) m/z 426 (M-H)’, m/z 461 (M+CI)'.
114
Příklad 135
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluor —3-vinylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
135 A. 5-Brom-2-fluorstyren
Směs methyltrifenylfosfínbromidu (2,14 g, 6 mmol) a t-butoxidu draselného (672 mg, 6 mmol) v 50 ml THF se refluxuje po dobu 30 minut pod N2 a pak se ochladí na pokojovou teplotu. 5-Brom-2-fluorbenzaldehyd (1,02 g, 5 mmol) se přidá a výsledná směs se refluxuje po dobu 2 hodin (dokud se pomocí TLC nezjistí, že všechen výchozí aldehyd nezmizel). Reakční směs se koncentruje ve vakuu a rozdělí se mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou. Roztok se suší nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (15.T hexany-diethylether) k získání 900 mg (90%) 5-brom-2-fluorstyrenu.
135-B. 2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluor —-3-vinylfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]3(2H)-pyridazinon
Bromo-styren, připravený výše, v 10 ml THF se přidá po kapkách k zahřívané směsi hoblin hořčíku (120 mg, 5 mmol) a k několika kapkám 1,2-dibromethanu v THF (20 ml) v míře mírně udržující reflux. Směs se refluxuje po dobu dalších 30 minut a zchladí se na pokojovou teplotu. Roztok Grignardova činidla se ochladí na -78°C a přidá se po kapkách k roztoku 2-(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (540 mg,
1,5 mmol) v THF (20 ml). Reakční směs se zahřívá na pokojovou teplotu po dobu 12 hodin. Poté se přidá nasycený roztok NH4CI a směs se extrahuje ethylacetátem k získání 320 mg surového sulfidu.
135C. 2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluor —3-vinylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)-pyridazinon
Sulfid, připravený výše, se rozpustí v CH2C12 (20 ml) a nechá se reagovat s 30% CH3CO3H v CH3CO2H (0,5 ml) při teplotě 0°C. Po 1,5 hodinách se přidá 10% NaHCO3 a směs se extruje CH2C12. Extrakt se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (1:1 hexany-ethylacetát) k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 270 mg, 37%). *H NMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ 3,22 (s, 3H), 5,37 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,65 (d, J = 18 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J = 12 Hz a 18 Hz, 1 H), 7,15 (m, 2H), 7,57 (m, 5H), 7,90 (m, 3H), ·» 99 99 ·9 β · 9 · · 9 · 9 9 9 9 9 • 9 · 9 · 9 9 9 · • <*·· 999 99 · • · ··· 9 · · · • 999 ···· ·· 9999 ·· 99
115
8.28 (s, 1 Η). MS (APC1+) m/z 483 (M+H)+ a (APC1-) m/z 517 (M+Cl)'. Analyticky vypočteno pro C25H17F3N2O3S*0,5 H20: C, 61,09; H, 3,69; N, 5,69. Zjištěno: C, 61,04; H,
3,71 ;N, 5,34.
Příklad 136
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(6-methyl-3-heptenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Grignard, připravený výše popsaným způsobem v příkladu 135, nahrazením 2-(2brom-ethyl)-l,3-dioxanu (586 mg, 3 mmol) za 5-brom-2-fluorstyren, se přidá do roztoku 2(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (720 mg, 2 mmol) v THF (30 ml) při teplotě -78°C. Směs se nechá stát při pokojové teplotě po dobu 14 hodin, zháší se nasyceným roztokem NH4C1 a extrahuje se ethylacetátem k získání 900 mg surového sulfidu.
Sulfid jak meziproduktu se rozpustí v CH2C12 (10 ml) a nechá se při teplotě 0°C reagovat s CH3CO3H v CH3CO2H (0,7 ml) po dobu 1 hodiny. Směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi nasycený NaHCO3 a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se suší nad MgSCf a koncentruje ve vakuu k získání 950 mg surového derivátu sulfonylu.
Sulfonyl, připravený výše, se rozpustí v acetonu (50 ml) a nechá se reagovat s 2N HC1 (10 m). Výsledná směs se refluxuje po dobu 16 hodin a koncentruje ve vakuu. Zbytek se extrahuje ethylacetátem k získání 900 mg 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(2-formylethyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (surový aldehyd, kontaminovaný nějakým nezreagovaným výchozím derivátem dioxanu).
Směs isoamyltrifenylfosfonium bromidu (414 mg, 1 mmol) a t-butoxid draselný (112 mg, 1 mmol) v toluenu (25 ml) se refluxuje po dobu 30 minut a pak se ochladí na pokojovou teplotu. Přidá se surový aldehyd a směs se refluxuje po dobu 14 hodin. Reakční směs se pak ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou, 10% kyselinou citrinovou, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu. Chromatografíe na sloupci silikagelu (1:1 hexany-ethylacetát) poskytne požadovanoou sloučeninu ve formě oleje (výtěžek: 120 mg, 13%). ’H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 0,74 (d,
J = 7 Hz, 6H), 1,44 (m, 1 H), 1,70 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,30 (s, 3H),
5.29 (m, 2H), 7,51 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 473 (M+H)+ a (APC1-) m/z 471 (M-H)', m/z 507
116 (M+Cl)'. Analyticky vypočteno pro C25H26F2N2O3S: C, 63,54; H, 5,54; N, 5,92. Zjištěno: C, 63,74; H, 5,67; N, 5,58.
Příklad 137
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-cyklopropylidenpropyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 136 nahrazením cyclopropyltrifenylfosfoniumbromidu za isoamyltrifenylfosfoniumbromid (výtěžek: 55 mg, 12%). T .t. 128-129 °C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 0,81 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 5,64 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,63-(m, 1 H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9 Hz; 2H). MS (APC1+) m/z 443 (M+H)+ a (APC1-) m/z 441 (M-H)', m/z 477 (M+Clý. Analyticky vypočteno pro C23H2oF2N203S*0,5 H2O: C, 61,18; H, 4,68; N, 6,20. Zjištěno: C, 61 ,48; H, 4,60; N, 6,02.
Příklad 138
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(5-methyl-3-hexenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladul36 nahrazením isobutyltrifenylfosfoniumbromidu za isoamyltrifenylfosfoniumbromid (výtěžek: 170 mg, 74%), *H NMR (300 MHz DMSO-de) δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,22 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 5,12 (m, 2H), 7,52 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,80 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 459 (M+H)+ a (APC1-) m/z 457 (M-H)’ , m/z 493 (M+Cl)’. Analyticky vypočteno pro C24H24F2N2O3S: C, 62,86; H; 5,27; N, 6,10. Zjištěno: C, 62,57; H, 5,32; N, 5,81.
Příklad 139
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(5-methylhexyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina, olej, se připraví podle způsobu z příkladu 135B nahrazením
5-methylhexylmagnesiumbromidu za 3-fluor-4-vinylfenylmagnesiumbromid (výtěžek: 28 mg,
117
10%), ’Η NMR (300 MHz, DMSO-4) δ 0,77 (d, J = 7 Hz, 6H), 0,88 (m, 1 H), 1,03 (m, 2H), 1,20 (m, 1 Η), 1 ,46 (m, 5H), 3,32 (s, 3H), 7,52 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 461 (M+H)+ a (APC1-) m/z 459 (M-H)', m/z 495 (M+Cl)'.
Příklad 140
2-(3-Chlor-l-methyl-2E-propenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 127 nahrazením 1,3dichlor-l-butenu za 3,4-difluorbenzylbromid (výtěžek: 55 mg, 30%). T.t. 152-154°C, Tl NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,71 (dt, J = 15 Hz, 7,5 Hz, 2H), 2,28 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 4,8 (s, 2H), 4,99 (d, J = 1 Hz, 1 H), 5,02 (d, J = 1 Hz, 1 H), 5,85 (td, J = 4 Hz, 1 Hz, 1 H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C2oHi7CIFN303S: C, 55,36; H, 3,94; N, 9,68. Zjištěno: C, 54,99; H, 3,83; N, 9,34.
Příklad 141
2-(2,3,3-Trifluor-2-propen-l-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladul27 nahrazením 1methylsufonyloxy-2,2,3-trifluor-l-propen (methansulfonát), připravený v příkladu 88, za 3,4difluorbenzylbromid (výtěžek: 10 mg, 4%). T.t. 173-175 °C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,39 (s, 2H), 5,09 (ddd, J = 26 Hz, J = 3 Hz, J = 1 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,78 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), MS (DClNH3) m/z 440 (M+H)+ MS (FAB, vysoké rozlišení) m/z vypočteno pro CigH|4F4N3O3S: 440,0692 (M+H)+. Zjištěno: 440,0695 (M+H)+, (0,7 ppm chyba).
• · • · · · · · ···· ·· ··
118
Příklad 142
2-( 1,1,2-Trifluor-2-propenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se izoluje ze stejné reakční směsi (příklad 141), která se použila na přípravu 2-(2,3,3-trifluor-2-propen-l-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5[4(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu ( Požadovaný produkt je vytvořen mechanismem substituce Sn2) (výtěžek: 50 mg, 20%). T.t. 230-232 °C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,7 (s, 2H), 5,28 (dd, J = 15 Hz, 4,5 Hz, 1 H), 5,39 (dd, J = 45 Hz, 4,5 Hz, 1 H), 6,98 (t, J = 9 Hz,
2H), 7,19 (dd, J - 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 440 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C19H13F4N3O3S: C, 51 ,93; H, 2,98; N, 9,56. Zjištěno: C, 51 ,88; H, 3,01 ; N, 9,15.
Příklad 143
2-(3,3-Difluor-2-propenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladul27 nahrazením 1,3dibrom-l,l-difluorpropan za 3,4-difluorbenzylbromid a použitím 5 ekvivalentů uhličitano draselného (výtěžek: 220 mg, 65%). T.t. 191-194 °C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,77 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,95 (dtd, J = 24 Hz, 7,5 Hz, 1 Hz, 1 H), 7,12 (t; J = 9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,74 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,1 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 422 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro Ci9H14F3N3O3S: C, 54:15; H, 3,34; N, 9,97. Zjištěno: C, 53,88; H, 3,42; N, 9,76.
Příklad 144
2-(a-Methyl-3-fluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladul27 nahrazením 3-fluorα-methylbenzylchloridu za 3,4-difluorbenzylbromid (výtěžek: 220 mg, 65%). T.t· 192-194°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 1,76 (d, 6 Hz, 3H), 6,27 (q, J = 7 Hz, 1 H), 7,1 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,49 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,51 (s, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 468 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C24Hi9F2N3O3S: C, 61,66; H, 4,09; N, 8,98. Zjištěno: C, 61,36; H, 3,96; N, 8,86.
9« ·9 99 ·· ··
9 9 99 9 9 99 9
9 99 9 9999
99·· 9 » · 9 9 · • · ··· 9999 • 99 9999 99 9999 99 99
119
Příklad 145
2-(l-Cyklohexenylmethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 127 nahrazením 1brommethylcyklohexenu za 3,4-difluorbenzylbromid (výtěžek: 70 mg, 28%). T.t. 192-193 °C, *H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 1 ,55 (m, 4H), 1 ,98 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 5,53 (s, 1 H), 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 440 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C23H22FN3O3S: C, 62,85; H, 5,04; N, 9,56. Zjištěno: C, 62,47; H, 5,23; N, 9,14.
Příklad 146
2-(a-Methyl-2,3,4-trifluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladul27 nahrazením 2,3,4trifluor-a-methylbenzylchlorid za 3,4-difluorbenzyl bromid (výtěžek: 70 mg, 50%). T?t. 192194°C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,84 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,54 (q, J - 7 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 9 Hz, 2H), 6,99 (m, 1 H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,2 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 504 (M+H)+.
Analyticky vypočteno pro C24Hi7F4N3O3S: C, 57,25; H, 3,4; N, 8,34. Zjištěno: C, 56,84; H, 3,52; N, 7,91.
Příklad 147
2-(a-Methyl-3,5-difluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladul27 nahrazením 3,5difluor-a-methylbenzylchlorid za 3,4-difluorbenzylbromid (výtěžek: 80 mg, 45%). Tt. 139141°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,83 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,79 (s, 2H), 6,32 (q, J = 7 Hz, 1 H), 6,84 (m, 1 H), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 6 Hz, 1,5 Hz, 2H), 7,18 (dd, J - 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (s, 1 H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 486 • 4 • 4 4 t 4 · 4 4 · • 4 44 4 »44« ···· ·«···· • 4 444 444»
4444 4444 ·· 4444 44 44
120 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C24HI8F3N3O3S: C, 59,37; H, 3,73; N, 8,65. Zjištěno: C,
59,00; H, 3,70; N, 8,35.
Příklad 148
2-(ot-Methyl-3,4-difluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 127 nahrazením 3,4difluor-a-methylbenzylchloridu za 3,4-difluorbenzylbromid (výtěžek: 200 mg, 58%). Tt.
214-215°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,82 (d, J = 6 Hz, 3H), 4,7 (s, 2H), 6,35 (q, J = 7 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 9 FIz, 2H), 7,16 (m, 4H), 7,28 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,37 (m, 1 H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 486 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C24H18F3N3O3S: C, 59,37; H, 3,73; N, 8,65. Zjištěno: C, 59,13; H, 3,73; N, 8,54.
Příklad 149
2-(3-Fluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 127 nahrazením 3fluorbenzylbromid za 3,4-difluorbenzyl bromid (výtěžek: 160 mg, 61 %). T.t. 220-222°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-df)) δ 5,37 (s, 2H), 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,39 (m, 5H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,1 1 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 454 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C23Hi7F2N3O3S: C, 60,92; H, 3,77; N, 9,26. Zjištěno: C, 61,06; H, 4,22; N, 8,88.
Příklad 150
2-(4-Fluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 127 nahrazením 4fluorbenzylbromidu za 3,4-difluorbenzylbromid (výtěžek: 85 mg, 34%). T.t. 237-239°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,32 (s, 2H), 7,12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 7,47 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 454 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C23Hi7F2N3O3S: C, 60,92; H, 3,77; N, 9,26. Zjištěno: C, 60,61; H, 3,96; N, 8,74.
• · · ·
121
Příklad 151
2-(2,4,6-Trifluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 127 nahrazením 2,4,6trifluorbenzylbromid za 3,4-difluorbenzylbromid (výtěžek: 255 mg, 73%). T.t. 201-203 °C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 5,38 (s, 2H), 7,13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (m, 4H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 s, 2H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 490 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C23H15F4N3O3S: C, 56,44; H, 3,08; N, 8,58. Zjištěno: C, 56,31; H, 3,09; N, 8,40.
Příklad 152
2-(2,4,5-Trifluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladul27 nahrazením 2,4,5trifluorbenzylbromidu za 3,4-difluorbenzylbromid (výtěžek: 180 mg, 49%). Tt. 236-238°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 5,35 (s, 2H), 7,13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 490 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro CjaH^NaC^S: C, 56,44; H, 3,08; N, 8,58. Zjištěno: C,56,38; H, 3,28; N, 8,41.
Příklad 153
2-(2,3,4-Trifluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 127 nahrazením 2,3,4trifluorbenzylbromidu za 3,4-difluorbenzylbromid (výtěžek: 220 mg, 63%). Tt. 218-220°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,40 (s, 2H), 7,13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 490 (M+H)+ Analyticky vypočteno pro CzjH^NjOjS: C, 56,44; H,
3,08; Ν, 8,58. Zjištěno: C, 56,32; H, 3,24; Ν, 8,31.
• ·
122
Příklad 154
2- (4,4,4-Trifluor-3-methyl-2E-butenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 123 nahrazením 1-brom3- methyl-4,4,4-trifluor-2-butenu za l-brom-3-methyl-2-buten (výtěžek: 160 mg, 48%), T.t, 155-157°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,00 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 4,96 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 6,33 (m, 1 H), 6,99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 468 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C21Hi7F4N3O3S: C, 53,96; H, 3,66; N, 8,98. Zjištěno: C, 53,84; H, 3,51 ; N, 8,77.
Příklad 155
2-(4-Bifenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 4brombifenylu za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,275 g, 100%). T.t. 249-251°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,42 (m, 1 H), 7,48-7,58 (m, 4H), 7,75 (m, 4H), 7,84 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,27 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 497 (M+H)+, 514 (M+NH4)T Analyticky vypočteno pro C23H21FN2O3S: C, 70,15; H, 4,26; N, 5,64. Zjištěno: C, 69,81 ; H, 4,42; N, 5,41.
Příklad 156
2-(4-Bromfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 1,4dibrombenzenu za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,337 g, 93%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,25 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)+, 518 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H16BrFN2O3S*0,75 H2O: C, 53,86; H, 3,43; N, 5,46. Zjištěno: C, 53,92; H, 3,16; N,
5,34.
• · • · • · A · · <
BA ··· · · · ··
123
Příklad 157
2-(4-Nitrofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením l-jod-4nitrobenzenu za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,45 g, 100%). T.t. 110-116°C, 'íl NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 7,17 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 8,34 (s, 1 H), 8,40 (m, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH4/. Analyticky vypočteno pro C23H16FN3O5S: C, 59,35; H, 3,46; N, 9,03. Zjištěno: C, 59,02; H, 3,62; N, 8,82.
Příklad 158
2-(4-Fenoxyfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 4bromdifenyletheru za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,667 g, 22%).T,t. 118-125°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24,(s,3H), 7,12 (m, 5H), 7,15-7,33 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 765 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,23 (s, 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 513 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C25H2]FN2O4S*0,75H2O: C, 66,21 ; H, 4,31; N, 5,32. Zjištěno: C, 65,98; H, 4,25; N, 5,27.
Příklad 159
2-(4-Z-Butylfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením l-brom-4t-butyl-benzenu za 4-jod-l-fluorbenzen. Nebyl pozorován vznik produktu. Roztok se koncentruje ve vakuu. Výsledná pevná látka se rozpustí v DMF (5 ml) a přidá se Cul (13,3 mg, 0,07 mmol). Roztok se zahřívá při refluxu přes noc. Při ukončení se směs vlije do 10% citrónové kyseliny a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu. Surová pevná látka se chromatografuje rychlouchromatografi L na sloupci silikagelu (5% diethylether/CH2Cl2) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 0,292 g, 84%). Tt. 132-136°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,34 (s, 9H), 3,24 (s, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,54 (m, 6H), 7,90 (m,
A A A A ·A ·· A A • A · A ·· · A · · A
A A AA A AAAA • AAA· AAAAAA
A AAA AAAA
AA AAAA AA AAAA AA AA
124
2H), 8,23 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 477 (M+H)+, 494 (M+NH^T Analyticky vypočteno pro C27H25FN2O3S: C, 68,05; H, 5,29; N, 5,88. Zjištěno: C, 67,94; H, 5,31 ; N, 5,67.
Příklad 160
2-(4-Chlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 4-brom-lchlorbenzenu za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,254 g; 83,5%). I .t. 214-216°C, Ti NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 3,24 (s, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,26 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23Hi6CIFN2O3S: C, 60,73; H, 3,55; N, 6,16. Zjištěno: C, 60,45, H; 3,41; N, 6,05.
Příklad 161
2-(4-Methylfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 3bromtoluenu za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,262 g, 83%). Kt. 213-216°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,80 (m, 2H), 8,22 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro C24H19FN2O3S: C, 66,35; H, 4,41 ; N, 6,45. Zjištěno: C, 66,00, H, 4,16; N, 6,23.
Příklad 162
2-(3-Vinylfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 3bromstyrenu za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,202 g, 62%). T.t. 182-183°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, 3H), 5,35 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,92 (d, J = 15 Hz, 1 H), 6,82 (m, 1 H), 7,15 (m, 2H), 7,30 (rn, 2H), 7,50-7,60 (m, 4H), 7,74 (m, 1 H), 7,91 (m, 2H), 8,24 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro
C25H]9FN203S*0,50H20: C, 65,92; H, 4,42; N, 6,14. Zjištěno: C, 65,86; H, 4,40; N, 6,07.
·· * · · · φ φ φφ ·· • ΦΦΦ φφφφ φφφφ • φ φφ · φφφφ • φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ φ φφφ φφφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ
125
Příklad 163
2-(2-Formylfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 2brombenzaldhydu za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,196 g, 60%). í A. 234-236°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,64-7,75 (m, 2H), 7,86-7,95 (m, 3H), 8,01 (m, 1H), 8,29 (s, 1 H), 10,02 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 449 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C24H17FN204S*0,50H20: C, 63,01 ; H, 3,96; N, 6,12. Zjištěno: 63,04; H, 3,82; N, 5,88.
Příklad 164
2-(2-Nitrofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením l-brom-2nitrobenzenu za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,307 g, 90,8%). T.t. 236-239°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d<$) δ 3,24 (s, 3H), 7,12-7,27 (m, 4H), 7,56 (m, 2H), 7,7-8,01 (m, 5H), 8,18 (m, 1 H), 8,35 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NB)+. Analyticky vypočteno pro C23Hi6FN3O5S*0,25H2O: C, 58,78; H, 3,53; N, 8,94. Zjištěno: C; 58,63; H; 3,54; N,8,88.
Příklad 165
2-(3-Chlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením l-brom-3chlorbenzenu za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,255 g, 77%). T.t· 232-235°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,49-7,58 (m, 4H), 7,66 (m, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,90 (m, 2H), 8,25 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 455 (M+H)+, 472 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23Hi6C1FN2O3S: C, 60,73; H, 3,55; N, 6,16. Zjištěno: C, 60,40; H, 3,43; N, 5,98.
·♦ ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ·»·· ···· • · · · · · · · · * · · · · 4····· • · · · · ···»
126
Příklad 166
2-(3-Bromfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 1,3 dibrombenzenu za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,216 g, 60%). Tt. 210-212°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 3,23 (s, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,48-7,55 (m, 3H), 7,69 (m, 2H), 7,90 (m, 3H), 8,26 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 499 (M+H)+, 519 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H16BrFN2O3S: C,55,32; H, 3,23; N, 5,61 . Zjištěno: C, 55,12; H, 3,12; N, 5,51.
Příklad 167
2-(4-Kyanofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 4brombenzonitrilu za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,349 g, 100%).T.t. 273-278°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ 3,24 (s, 3H), 7,11-7,21 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,88-7,96 (m, 4H), 8,04 (m, 2H), 8,31 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C^H^FNjOjS: C, 64,71 ; H, 3,62; N, 9,43. Zjištěno: C, 64,50; H, 3,53; N,
9,35.
Příklad 168
2-(5-Methyl-2-thienyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 2-brom-5methylthiofenu za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,200; 62%), T-t- 219-224°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 3,23 (s; 3H), 6,80 (m, 1 H), 7,17 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,89 (m, 2H), 8,33 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M+H)+, 458 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22Hi7FN2O3S2: C, 59,99; H, 3,89; N, 6,36. Zjištěno: C, 59,90; H, 3,91; N, 6,26.
Příklad 169
2-(3-Bifenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon • · ·'· • · · · 9
127 • ·
·· · ·
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 3brombifenylu za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,28 g, 78%). T.t. 126-134°C, ]H NMR (300 MHz; DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3Η), 7,15 (m, 2Η), 7,31 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 1 Η), 7,51 (m, 4Η), 7,64 (m, 2Η), 7,68-7,79 (m, 3Η), 7,92 (m, 3Η), 8,27 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 497 (M+H)+, 514 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C29H21FN2O3S: C, 70,15; H, 4,26; N, 5,64.
Zjištěno: C, 69,91 ; H, 4,33; N, 5,74.
Příklad 170
2-(3,5-Dimethylfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 5-bromm-xylene za 4-jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,152 g, 46,5%).T.t. 130-134 °C, *H NMR (300 MHz, DMSO d6) δ 2,34 (s, 6H), 3,23 (s, 3H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,15 (m, 1 H), 7,21-7,32 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,29 (s, 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 449(M+H)+; 466 (M+NH4)+. Analyticky vypočeteno pro C25H21FN2O3S: C, 66,95; H, 4,72; N, 6,25. Zjištěno: C, 66,81 ;H; 4:57; N, 6,07.
Příklad 171
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
4-(4-Fluorfenylmethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinone se připraví podle způsobu z příkladu 11 tak, že se vyjde z 2-benzyl-4-(4fluorfenylmethyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methytsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (výtěžek: 0,3319 g, 83%),
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 4-(4fluorfenylmethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu za 4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon a nahrazením l-brom-3,4-difluorbenzenu za 4-jodl-fluorbenzen (výtěžek: 0,085 g, 54%). T.t. 157-159°C; ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,30 (s, 3H), 3,88 (bs, 2H), 7,04 (m, 4H), 7,49-7,66 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,81 (m, 1 H), 8,12 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)4. Analyticky vypočteno pro C24H17F3N2O3S*0,25H2O: C, 60,69; H, 3,71 ; N, 5,84. Zjištěno: C, 6,39; H, 3,76; N, 5,81.
·· ·· ·· ·· *· ···· ···· · · · · « · · · · · · · · • · · · · «····· • · ··· · · · · ···· ··«· ·♦ ···· ·· ·»
128
Příklad 172
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-fluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 4-(4fluorfenylmethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu za 4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu a nahrazením 4-brom-2-chlor-l -fluorbenzenu za 4jod-l-fluorbenzen (výtěžek: 0,110 g, 74%). T.t. 153-156°C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,30 (s, 3H), 3,89 (bs, 2H), 7,02-7,07 (m, 4H), 7,59 (m, 1 H), 7,65-7,72 (m, 4H), 8,07 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (DCI-NH3) m/z 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H17ClF2N2O3S*0,25H2O: C, 58,65; H, 3,58; N, 5,64. Zjištěno: C, 58,41; H, 3,56; N, 5,36.
Příklad 173
2-(2-Thienyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 2bromthiofenu za l-brom-4-fluorbenzen (výtěžek: 98 mg, 40%). I.t. 215-217°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 3,25 (s, 3H), 7,18 (m, J - 9 Hz, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,75 (d, 1 H), 7,93 (d, J = 9 Hz), 8,4 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 427 (M+H)+, 444 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C21Hi5FN2O3S2: C, 59,14; H, 3,54; N, 6,57.
Příklad 174
2-(4-Trifluormethylfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl3-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením l-brom-4trifluormethylbenzenu za l-brom-4fluorbenzen (výtěžek: 185 mg, 64%). T.t. 171-173°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, 3H), 7,18 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz 2H),
7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (s; 4H), 8,32 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 489 (M+H)+, 506 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H16F4N2O3S: C, 59,02; H, 3,3; N, 5,74. Zjištěno: C, 58,75; H, 3,35; N, 5,69.
• · • * · · · · · · £ · < · · ······ • · · 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99
129
Příklad 175
2-[4-(l-PyrroyI)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením l-(4jodfenyf)pyrrolu za l-brom-4-fluorbenzen (výtěžek: 140 mg, 50%). T.t. 229-231°C, !H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,25 (s, 3H), 6,3 (t, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,46 (t, 2H) 7,53 (d, J = 9 Hz 2H), 7,75 (s, 4H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 486 (M+H)+, 504 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro C27H2oFN303S*0,5H20: C, 66,79; H,
4,15; N, 8,65. Zjištěno: C, 65,21 ; H, 4,29; N, 8,12.
Příklad 176
2-(5-Chlor-2-thienyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením l-brom-5chlorthiofenu za 1 -brom-4-fluorbenzen (výtěžek: 225 mg, 93%). [ ,t. 190-192°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,38 (s, 3H), δ 3,25 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,5 (D, 4H)
7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NRi/. Analyticky vypočteno pro C24Hi9FN2O3S: C, 66,35; H, 4,41 ; N, 6,45. Zjištěno: C, 66,15; H, 4,37; N, 6,3.
Příklad 177
2-(4-Methylfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením l-brom-4methylbenzenu za l-brom-4-fluorobenzen (výtěžek: 79 mg, 31 %).T-t· 190-192°C, ’HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,38 (s, 3H), δ 3,25 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,5 (D; 4H) 7:91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s,l H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24Hi9FN2O3S: C, 66,35; H, 4,41 ; N, 6,45. Zjištěno: C, 66,15; H, 4,37; N, 6,3.
Příklad 178
2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-ethyl-l-hexyloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon • · • · • ·
130
K roztoku 2-ethyl-l-hexanolu (65 mg, 0,5 mmol) v THF (15 ml) při pokojové teplotě se přidá NaH (60% suspenze oleje) (20 mg, 0,5 mmol) a po 10 minutách se 2-(4-fluorfenyl)4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfbnyI)fenyl]-3(2H)pyridazinon (193 mg, 0,5 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po další 2 hodiny. Směs se zháší 10% citrónové kyseliny a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, solankou, suší se MgSO4 a chromatografuje se na sloupci silikagelu (2:1 hexany-ethylacetát) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 140 mg, 60%). T.t. 120-122°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 0,75 (m, 6H), 1,1 (m, 6H), 1,20 (kvintet, J = 7 Hz, 2H), 1,44 (m, 1 H), 3,27 (s, 3H), 4,30 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 473 (M+H)+; (APC1-) m/z 507 (M+Cl)-. Analyticky vypočteno pro C25H29FN2O4S*0,5H2O: C, 62,35; H, 6,27; N, 5,87. Zjištěno: C, 62,22; H, 6,14; N, 6,22,
Příklad 179
2-(3-Thienyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 3bromthiofenu za l-brom-4-fluorbenzen (výtěžek: 225 mg, 93%). T.t. 200-202°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,6 (M, 1 H) 7,66 (dd, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (dd, 1 H), 8,25 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 427 (M+H)+, 444 (M+NH4)T Analyticky vypočteno pro C2iH15FN2O3S2: C, 55,07; H, 4,07; N, 6,11. Zjištěno: C, 54,63; H, 3,47; N, 6,01.
Příklad 180
2-(3,5-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 3,5difluorbrombenzenu za l-brom-4-fluorbenzen (výtěžek: 250 mg, 96%). I .t. 166-168°C, Ti NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, 3H), 8 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,4 (m, 1 H), 7,41 (m, 2H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,3 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)T Analyticky vypočteno pro C^H^N^S: C, 60,13; H, 3,31 ; N, 6,14. Zjištěno: C, 60,49; H, 3,31 ; N, 6,03.
·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · ·
131
Příklad 181
2-(2,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 2,4difluorbrombenzenu za l-brom-4-fluorbenzen (výtěžek: 40 mg, 15%). Tt. 245-247°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, 3H), δ 7,15 (t, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,75 (m, 1 H), 7,9 (d; J = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C28H15F3N2O3S: C, 60,52; H, 3,31 ; N, 6,03.
Příklad 182
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 3,4difluorbrombenzenu za 1-brom-4-fluorbenzen (výtěžek: 170 mg, 70%).T-t· 109-110°C, !H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,23 (s, 3H), δ 7,15 (t, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,59 (m, 4H), 7,83 (m, 1 H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H15F3N3O3S: C, 60,52; H, 3,31; N, 6,14. Zjištěno 60,60; H, 3,48; N, 5,89.
Příklad 183
2-(3-Furyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 3bromfuranu za l-brom-4-fluorbenzen (výtěžek: 175 mg, 73%). T.t. 239-242°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, 3H), 7,09 (d, 1 H), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,5 (d, J = 9 Hz 2H), 7,8 (t, 1 H) 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,3 (s 1 H), 8,58 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 411 (M+H)+, 428 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2iH15FN2O4S*0,5H2O: C, 61 ,46; H, 3,68; N, 6,83. Zjištěno: C, 59,91 ; H, 3,54; N, 6,54.
Příklad 184
2-(3-Fluor-4-methoxyfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon • · • ·
132
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 3-fluor-4methoxybrombenzenu za l-brom-4-fluorbenzen (výtěžek: 230 mg, 85%). T.t. 97-101 °C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7,16 (d, 1 H), 7,29 (m, 3H), 7,5 (m, 4H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,23 (s 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 469 (M+H)+, 491 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro €24^^2^048*0,5H2O: C, 61,53; H, 3,87; N, 5,98. Zjištěno: C, 61,18; H, 4,01; N, 5,58.
Příklad 185
2-(2-Fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 2fluorbrombenzenu za 1 -brom-4-fluorbenzen (výtěžek: 195 mg, 75%). T.t. 96-103°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 3,23 (s, 3H), δ 7,15 (t, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,55 (m, 5H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,27 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 437 (M-H)+). Analyticky vypočteno pro C23H16F2N2O3S: C, 63,01 ; H, 3,68; N, 6,39. Zjištěno, C, 62,91 ; H, 4,06; N, 5,99.
Příklad 186
2-[4-(Aminosulfonyl)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 4aminosulfonyl-l-brombenzen za l-brom-4-fluorbenzen. T.t. 213-216°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,53 (s, 2H) 7,55 (s, 1 H), 7,7 (dd, 2H)
7,91 (t, 4H), 7,98 (d, 2H), 8,3 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 499 (M+H)+, 517 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23Hi8FN3O5S2*0,5H2O: C, 55,30; H, 3,63; N, 8,41. Zjištěno: C, 54,4; H, 3,79; N, 7,78.
Příklad 187
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 3-chlor-4fluor-l-brombenzen za 1 -brom-4-fluorbenzen (výtěžek: 320 mg, 78%). T.t. 155-157°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 3,23 (s, 3H), δ 7,15 (t, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,53 (d, J
133 = 9 Hz, 2H), 7,59 (t, 1 H), 7,73 (m, 1 H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H) 7,96 (m, 1 H), 8,27 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H15C1F2N2O3S: C, 58,42; H, 3,2; N, 5,92. Zjištěno 58,23; H, 2,87; N, 5,70.
Příklad 188
2-(3,5-Dichlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 3,5dichlorbenzenu za l-brom-4-fíuorobenzen (výtěžek: 360 mg, 78%). T.t. 289-294°C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 (s, 3H), δ 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,75 (t, 1 H), 7,83 (d, 2H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,3 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 490 (M+H)+, 507 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H15C2FN2O3S*0,5 H2O: C, 56,45; H, 3,09; N, 5,72. Zjištěno: C, 55,36; H, 3,00;N, 5,50.
Příklad 189
2-(4-Fluor-3-methylfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením l-brom-4fluor-3-mefhylbenzenu za l-brom-4-fluorbenzen (výtěžek: 275 mg, 71 %). TA 168-170°C, *H NMR; 300 MHz, DMSO-d6) δ 2,3 (s, 3H), δ 3,25 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,56 (m, 4H), 7,9 (d, 2H), 8,23 (s, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 453 (M+H)+, 471 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H18F2N2O3S: C, 63,71 ; H, 4,01 ; N, 6,01. Zjištěno: C, 63,53; H, 4,06; N, 5,92.
Příklad 190
2-(4-Chlor-3-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 4-brom-lchlor-2-fluorbenzenu za 1-brom-4-fluorbenzen (výtěžek: 220 mg, 80%). TH. 102-110°C, 'Η
NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (s, 3H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,51 (d, J =
5,6 Hz, 2H), 7,58-7,64 (m, 1 H), 7,75-7,87 (m, 2H), 7,91 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,28 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 473 (M+H)+.
• · • · • ♦ · · • · · · • · · · • · · * ·<► ··
134
Příklad 191
2-(4-Chlor-2-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením l-brom-4chlor-2-fluorbenzenu za l-brom-4-fluorbenzen (výtěžek: 65 mg 24%). T.t. 250-260°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,21 (s, 3H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,29 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 473 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C23H15C1F2N2O3S: C, 58,41 ; H, 3,19; N, 5,92. Zjištěno: C, 58,69; H, 3,45; N, 5,78.
Příklad 192
2-(l-Adamantyloxykarbonyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Připraví se a míchá roztok 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)pyridazinonu, připravený podle způsobu z příkladu 11,(200 mg, 0,58 mmol) v CH2C12 (8 ml). Přidají se 1-Adamantylfluorformiát (172 mg, 0,87 mmol), dimethylaminpyridin (14 mg, 0,011 mmol) a triethylamin (0,12 ml, 0,87 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, zředí se CH2C12 (50 ml) a promyje 10% citrónovou kyselinou (50 ml), solankou (50 ml) a suší se nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu. Výsledný surový zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (15:1 CH2Cl2:diethylether) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 55 mg, 18%), 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,66 (bs, 6H), 2,25 (bd, 10H), 3,21 (s, 3H), 7,15 (t, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,6 (dd, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,15 (s, 1 H). MS (ESI) m/z 521 (M-H)+. Analyticky vypočteno pro C21H15FN2O3S2: C, 64,35; H, 5,20; N, 5,36.
Příklad 193
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-fluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon 193A. 2- (2,2,2-TrifluorethyÍ|-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon
2,2,2-Trifluorethylhydrazin (70% roztok ve vodě, 35,0 g, 0,307 mol) se nechá reagovat s mukochlorovou kyselinou (51,88 g, 0,307 mol) v ethanolu (300 ml) a refluxuje se po dobu 5
·· ·· • · · • · · · • · 9 ····
9 · · • · ♦
9 9
9 9
135 hodin. Rozpouštědlo se koncentruje ve vakuu. Získané krystaly se promyjí vodou a suší na vzduchu (výtěžek: 50 g, 67,5%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,8 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (s,
H), MS (DC1-NH3) m/z 264 (M+NH4)+.
193B. 2-(2,2,2-Trifluorethyj}-4-chlor-5-hydroxy-3(2H)-pyridazinon
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazinon (15,0 ml, 60,7 mmol) a uhličitano draselný (10 g, 72,4 mmol) se smíchají s vodou (500 ml) a míchají se při refluxu po dobu 6 hodin. Reakce se sleduje na TLC (1:1:2 CH2Cl2/hexany/ethylacetát), pokud zreaguje veškerá výchozí látka, pokračuje se dál. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu. pH reakční směsi se upraví na hodnotu okolo 4 pomocí chlorovodíkové kyseliny (15%). Produkt se extrahuje ethylacetátem (700 ml). Organická fáze se promyje solankou, suší se nad bezvodým MgSO4 a filtruje se. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku, čímž se získá hydroxy sloučenina ve formě světle hnědé pevné látky, (výtěžek: 13,1 g, 94%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 4,92 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,9 (s, 1 H), MS (DC1-NH3) m/z 229, (M+H)+.
193C. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-chlor-5-trifluormethylsulfonyloxy-5-3(2H)pyridazinon
Bezvodý Na2CO3(9,04 m, 85,32 mmol) se umístí do 500 ml kulaté baňky a přidá se bezvodý CH2C12 (20 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu 0°C pod N2. Opatrně se rozpustí halogenhydroxypyridazinon, připravený v příkladu 193B, v CH2C12 (100 ml) a pomalu se přidá do baňky a reakční směs se nechá míchat přes noc. Druhý den se opatrně zahřeje na pokojovou teplotu . Reakce se sleduje na TLC (2:1 hexany/ethylacetát). Reakční směs se zchladí H2O. Organická fáze obsahující produkt se separuje, promyje solankou a suší se nad MgSO4. Výsledný filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku. Surový produkt se izoluje jako tmavě červeno-hnědý zbytek. Chromatografie na sloupci silikagelu (30:70 ethylacetát/pentany) poskytne požadovanou sloučeninu jako tmavý,načervenalý zbytek (výtěžek: 14,3 m; 70%). 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,85 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,9 (s, 1 H),
MS (DC1-NH3) m/z 378 (M+NH4)+.
193D.
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
136
Roztok triflátu, připravený v příkladu 193C, (1,56 g, 4,3 mmol), 4(methylthio)fenylbori-f é kyseliny (870 mg, 5,16 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)-palladia (250 mg, 5% mmol) a triethylaminu (1,44 ml, 10,32 mmol) v toluenu se zahřívá přei refluxu po dobu 1 hodiny. Směs se rozdělí mezi ethylacetátovou a vodnou vrstvu. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, solankou a suší se nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (92:8 hexany/ethylacetát) k získání kuplovaného meziproduktu ve formě bledé, nazelenale-žluté pevné látky (výtěžek: 500 mg, 35%). T.t. 130-139°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,55 (s, 3H), 4,87 (q, J = 9 Hz, 2H),
7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 335 (M+H)+.
193E. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyi)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z přikladu 10 nahrazením kuplovaného meziproduktu připraveného v příkladu 193D za 2-benzyl-4-(4-fluorophenyl)-5[4-(methylthio)phenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 440 mg, 81 %). T. t. 221-222 °C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 3,33 (s, 3H), 5,10 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H),
8,12 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1 H), MS (DC1-NH3) m/z 367 (M+H)+.
193F. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-fluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Hobliny hořčíku (500 mg) se umístí do suché 250 ml baňky. Přidá se bezvodý ether (20 ml) pod N2 při pokojové teplotě a pak fluorbenzylbromid (3 ml) a míchá se . Reakční směs se zahřívá při teplotě 40°C po dobu 2 hodin. Po zreagování všech hoblin hořčíku se získá bledý, nahnědle-žlutý roztok. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-chlor-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon připravený v příkladu 193E se rozpustí v suchém THF (25 ml) a přemístní se do Grignadrova roztoku. Směs se zahřívá po dobu 3 hodin. Průběh reakce se sleduje na TLC (2:1 hexany/ethylacetát). Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a pak zháší nasyceným roztokem NH4C1. Produkt se extrahuje ethylacetátem (250 ml); a organická vrstva se promyje nasyceným NH4C1 a solankou. Roztok ethylacetátu se suší nad MgSO4 a filtruje se. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku. Produkt se izoluje jako oranžový zbytek. Chromatografie na sloupci silikagelu (20:80 ethylacetát/pentany) poskytne požadovanou sloučeninu ve fromě bledě žlutého prášku (výtěžek: 140 mg, 28%). 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,13 (s, 3H), 4,85 (m, 2H), 6,93 (m, 4H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H) 7,72 (s, ·· ·· • · · « • · · I • · · 4 • · · β ·· ··
137
Η), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 441 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C2oHI6F4N203S*0,5H20: C, 53,45; H, 3,81 ; N, 6,23. Zjištěno C, 53,45; H, 3,81 ; N, 6,23.
Příklad 194
2-(4-Fluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxymethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon 194A. 2-(4-Fluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon
Kyselina mukobromová (5,0 g, 19,4 mmol) se rozpustí v octové kyselině (110 ml) a nechá se reagovat s 4-fluorfenylhydrazin*HCl a heterogenní směs se zahřívá při refluxu ( teplota lázně 115°C) po dobu 15 hodin. Během průběhu reakce se směs přemění v homogenní, tmavě červený roztok a po ochlazení na 23°C vznikne krystalický precipitát. Roztok se nalije do studené vody (1000 ml) a míchá se po dobu 20 minut. Žluto/hnědé krystalky se odfiltruji, promyjí další studenou vodou a suší se ve vakuu k získám 5,8 g (86%) produktu. (J. Heí. Chem.., 1993, 30, 1501 ; Heterocycles 1985, 23, 2603) ‘Η NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 7,31-7,41 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 2H), 8,29 (s, 1 H). MS (DC1+) m/z 347 (Br79Br79M+H)+, m/z 349 (Br79Brg79M+H)+, m/z 364 (Br79Br79M+NH4)+ a m/z 366 (Br79Br8,M+NH4)+.
194B. 2-(4-Fluorfenyl)-4T brom-3(2H)-pyridazinon
Výše připravený homogenní roztok 2-(4-fluorfenyl)-4-methoxy-5-brom-3(2H)pyridazinonu (7,18 g, 20,6 mmol) v tetrahydrofuranu (322 ml) při teplotě 23°C se nechá reagovat s methanolem (0,843 ml, 20,8 mmol) a po 5 minutách s NaH (0,833 g, 20,8 mmol, 60% olejová disperze). Reakční směs se na několik minut ohřeje (exotermní průběh) a po té se pokračuje po dobu 8 hodin při teplotě 23°C (poznámka: některé reakce se dokončili už v tomto bodě). Pokud reakce není skončena, zvýší se teplota na reflux po dobu 4 hodin a více. Pokud stále není reakce skončena, připraví se další 0,1 ekvivalent roztoku NaOMe v oddělené baňce, jak je výše uvedeno, s následujícími množstvími: 32 ml tetrahydrofuranu, 0,084 ml methanolu a 83 mg olejové disperze 60% NaH. Tento roztok NaOMe se přidává pomocí injekční stříkačky do reakční směsi zchlazené na 23°C, po té se teplota zvýší reflux se udržuje po dobu 4 hodin. Pokud ještě stále není reakce dokončena, přidá se další 0,1 ekvivalent roztoku NaOMe a reakční směs se zahřeje na reflux, jak je uvedeno výše. Po 4 hodinách by reakce měla být dokončena. Směs se ochladí na 23°C a zředí se na 2000 ml
138 *· *· *· ·· • · · · · · · · * · · · · • · · · · · • · · · · ···· Μ»· 99 9999
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
99 vodou. Žluto/bílý precipitát, který vznikl, se odfiltruje, promyje vodou a koncentruje ve vakuu k získání 5,39 g (88%) produktu. (./. Het. Chem., 1988, 25, 1757) ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,13 (s, 3H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,56-7,62 (m, 2H), 8,22 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 299 (Br79M+H)+ a m/z 301 (Br81M+H)+.
194C. 2-(4-Fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 6 tak, že se vyjde z 2-(4fluorfenyl)-4-methoxy-5-brom-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-benzyl-4-brom-5-methoxy3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 4-(methylthio)benzenborová kyselina za 4fluorbenzenborovou kyselinu (výtěžek: 70 mg, 61 %). *H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,35 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 9,0, 5,0 Hz, 2H), 8,14 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 343 (M+H)+.
194D. 2-(4-Fluorfenyl)-4-methyl-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 nahrazením methylmagnesiumbromidu za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 0,83 g, 87%). 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,25 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 7,17 (dd, J = 8,8; 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,61-7,68 (m, 2H), 7,82 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 327 (M+H)+.
194E. 2-(4-Fluorfenyl)-4-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 10 nahrazením 2-(4fluorfenyl)-4-methyl-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinonu za 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)5-[4-(methylthio)fenyl)3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 473 mg, 86%). ’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 2,24 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 7,19 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,80 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 359 (M+H)+ a m/z 376 (M+NH4)+.
194F. 2-(4-Fluorfenyl)-4-brommethyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
K heterogennímu roztoku 2-(4-fluorfenyl)-4-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)-pyridazinonu (590 mg, 1,65 mmol) při refluxu a uhličitanu tetrachloridu (24 ml) se
139
AA AA * A « · • · « A • · ♦ · AA • A A A • · A
AAA AAA
AA AAAA •A AA
A A A *
A A A A • A A A A
A A A A
AA A A rychle přidá A-bromsukcinimid (výtěžek: 308 mg, 1,73 mmol) a po té benzoylperoxid (12 mg, 0,05 mmol). Po 1 hodině reakce proběhne pouze z 50%. Přidá se další benzoylperoxid (12 mg, 0,05 mmol) a po 1 hodině se opět zkontroluje zda-li reakce proběhla úplně. Pokud ne přidá se další benzoylperoxid (4 mg, 0,017 mmol). Po 30 minutách je reakce ukonce. Směs se ochlací na 23°C a zředí se ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se promyje nasyceným NaHCO3, vodou a solankou. Roztok se suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (gradient 1:1 až 4:1 ethylacetát/hexany) k získání produktu (výtěžek: 530 mg, 74%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,16 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 7,20 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 437 (M+H)+.
194G. 2-(4-Fluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxymethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
K homogennímu roztoku 2-(4-fluorfenyl)-4-brommethyl-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)-pyridazinonu, připraveného výše, (107 mg, 0,246 mmol) a 4-fluorfenolu (30,3 mg, 0,270 mmol) rozpuštěného v acetonu (4 ml) se přidá K2CO3 (37,3 mg, 0,270 mmol) ve formě prášku. Směs se míchá při teplotě 23°C po dobu 2 hodin, filtruje přes vrstvu Celitu® a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (ethylacetát/hexany 3:2) k získám produktu (výtěžek: 83 mg, 72%). T.t. 65-80°C, [H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, 3H), 4,94 (s, 2H), 6,78-6,86 (m,-2H), 6,91-7,00-(m, 2H), 7,157,24 (m, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,93 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 469 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C24H18F2N2O4S: C, 61,53; H, 3,87; N, 5,97. Zjištěno: C, 61,22; H, 3,63; N; 5,64.
Příklad 195
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-fluorfenoxymethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 194G nahrazením 3fluorfenolu za 4-fluorfenol (výtěžek: 94 mg, 88%), T.t. 142-144°C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 6,49-6,56 (m,l H), 6,60-6,73 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,65-7,75 (m, 4H), 7,93 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 469 (M+H)+.
• · • · • · · · ···· ···· • · · · · · · · * • · · · · ······ • · · · · ···· ···· ···· ·· ···· ·· *·
140
Analyticky vypočteno pro C24Hi8F2N2O4S: C, 61 ,53; H, 3,87; N, 5,97. Zjištěno: C, 61,20; H, 3,92; N, 5,86.
Příklad 196
2-(4-Fluorfenyl)-4-(fenoxymethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 294G nahrazením fenolu za 4-fluorfenol (výtěžek: 67 g, 93%). T,t. 42-75°C,‘H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 3,28 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,83-6,90 (m, 2H), 6,916,99 (m, 1 H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,35-7,44, (m, 2H), 7,66-7,73 (m, 2H), 7,81-7,88 (m, 2H), 8,02-8,08 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 451 (M+H)+.
Příklad 197
2-(4-Fluorfenyl)-4-(7-butylthiomethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Roztok 2-(4-fluorfenyl)-4-brommethyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu, připravený v příkladu 194F, (92,5 mg, 0,212 mmol) v acetonu (2,5 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s Nal (35 mg, 0,233 mmol) a po 5 minutách se odstraní chladící lázeň a reakce se zahřeje na 23°C. Po 30 minutách je konverze na 2-(4-fluorfenyl)-4jodmethyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu kompletní, což se sleduje na TLC (ethylacetát/hexany 4:1). NaBr a zbytek Nal se odfdtrují přes vrstvu Celitu®. Přidá se další aceton (2 ml) spolu s 2-methyl-2-propanthiolem (20,5 mg, 0,227 mmol) a roztok se před přidání Ag2CO3 (63 mg, 0,227 mmol) ochladí na teplotu 0°C. Po 5 minutách se chladící lázeň odstraní a roztok se zahřívá při teplotě 23°C po dobu 5 hodin. Reakční směs se filtruje přes Celit® a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje („ flash chrom.“) na sloupci silikagelu (gradient 1:1 až 3:2 ethylacetát/hexany) k získání produktu (výtěžek: 57 mg, 60%) T.t. 50-70°C. lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,34 (s, 9H), 3,14 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,63-7,70 (m, 2H), 7,79 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 447 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C22H23FN2O3S2: C, 59,17; H, 5,19; N, 6,27. Zjištěno: C, 59,48; H, 5,36; N, 5,90.
• · ·· · · · · · • · · · » ····»· • · · · · ···· ···· ···· ·· ···· ·· ··
141
Příklad 198
2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-methylpropylthiomethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 197 nahrazením 2methyl-l-propanethiolu za 2-methyl-2-propanethiol (výtěžek: 66 mg, 70%). T.t. 45-60°C, 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,67-1,82 (m, 1 H), 2,62 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 7,19 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H), 7,62-7,71 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7:79 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 447 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C^HjíFNiOjSz: C, 59,17; H, 5,19; N, 6,27. Zjištěno: C, 59,35; H, 5,25; N,
6,05.
Příklad 199
2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-propoxy)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle následujícího postupu. Nechají se reagovat mukobromová kyselina a 4-fluorfenylhydrazmhydrochlorid k získání 2-(4-fluorfenyl)-4,5dibrom-3(2H)-pyridazinonu podle postupu v příkladu 194A. Dibromový meziprodukt se nechá reagovat podle postupu popsaného v příkladu 194B nahrazením isopropanolu za methanol, aby proběhla reakce selektivně na pozici 4, čímž se 2-(4-fluorfenyl)-4-(2-propoxy)5-brom-3(2H)-pyridazinon.
5-bromová sloučenina se kupluje na 4-(methylthio)fenylborovou kyselinu podle způsobu z příkladu 6, čímž se získá požadovaná sloučenina (výtěžek: 435 mg, 53,9%). ! .t. 135-137°C, ‘H NMR (300 Mhz; CDC13) δ 1,21 (d, J = 6 Hz, 6H), 2,55 (s, 3H), 5,26 (sept, J =
Hz, 1 H), 7,17 (t, J = 9 Hz; 2H); 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,95 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 371 (M+H)+.
• · • « · · · ···· ···· ···· ·· ···· ·· «·
142
Příklad 200
2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Sloučenina methylsulfidu připravená v příkladu 199 se oxiduje podle způsobu z příkladu 10, čímž se získá požadovaná sloučenina (výtěžek: 240 mg, 92%). T.t. 160-162°C, lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (d, J = 6 Hz, 6H), 3,41 (s, 3H), 5,41 (m, 1 H), 7,48 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,31 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)+, 420 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C20H19FN2O4S: C, 59,70; H, 4,73; N,6,97. Zjištěno: C, 59,40; H, 4,86; N, 6,69.
Příklad 201
2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-propoxy)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 199 nahrazením v prvním kroku 3-chlorfenylhydrazinhydrochlorid za 4-fluorfenylhydrazinhydrochlorid. Výsledný methylsulfid se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získáni požadované sloučeniny (výtěžek: 260 mg, 80%). T.t. 134-136°C, 'H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,24 (d, J = 6 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H), 5,48 (sept, J = 6 Hz, 1 H), 7,37-7,48 (m, 2H), 7,59 (dt, J = 7 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,70 (br s, 1H), 7,84 (d, J - 9 Hz; 2H), 7,93 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 419 (M+H)+, 436 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C20H19ClN2O4S: C, 57,42; H, 4,55; N, 6,70. Zjištěno: C, 57,08; H, 4,59; N, 6,44.
Příklad 202
2-(3-Fluorfenyl)-4-(2-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Methylsulfídový meziprodukt se připraví podle způsobu z příkladu 199 nahrazením v prvním kroku 3-fluorfenylhydrazinhydrochloridu za 4-fluorfenylhydrazinhydrochlorid. Výsledný methylsulfid se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 290 mg, 72%). B.t. 110-112°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,31 (d, J = 6 Hz, 6H), 3,1 1 (s, 3H), 5,47 (sept, J = 6 Hz, 1 H), 7,09-7,18 (m; 1 H), 7,44-7,52 (m, 3H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 403 (M+H)+, • « · · ···· · · · 9 · · · · • · · · * · · · · • ···· ······ • · ··· ···· ···· ···· ·· ···· ·· ··
143
447 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C20H19FN2O4S: C, 59,70; H, 4,73; N, 6,97. Zjištěno: C, 59,54; H, 4,87; N, 6,70.
Příklad 203
2-(3-Bromfenyl)-4-(2-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Methylsulfidový meziprodukt se připraví podle způsobu z příkladu 199 nahrazením 3bromfenylhydrazinhydrochloridu za 4-fluorfenylhydrazinhydrochlorid. Výsledný methylsulfid se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadovaná sloučeniny (výtěžek: 75 mg, 77,6%). T.t. 130-132°C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,23 (d, J = 6 Hz, 6H), 3,15 (s, 3H), 5,48 (sept, J = 6 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,55 (br d, J = 7 Hz, 1 H), 7,65 (br d, J - 7 Hz, 1 H), 7,79-7,87 (m, 1 H), 7,83 (d, J =9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M+H)+, 480 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2oHi9BrN204S: C, 51,84; H, 4,10; N, 6,05. Zjištěno: C, 51 ,95; H,4,18; N, 5,74.
Příklad 204
2-(2,5-Difluorfenyl)-4-(2-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-(2,5-Difluorfenyl)-4-(2-propoxy)-5-[4-(methytthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 199 nahrazením 2,5-difluorfenylhydrazinhydrochloridu za 4-fluorfenylhydrazinhydrochlorid.
Výsledný methylsulfid se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 390 mg, 90%). T.t. 161-164°C, 'H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,23 (d, J = 6 Hz, 6H), 3,12 (s, 3H), 5,55 (sept, J = 6 Hz, 1 H), 7,12-7,29 (m, 3H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,92 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 421 (M+H)+, 438 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2oHi8F2N204S*0,5H20: C, 55,94; H, 4,31 ; N, 6,53. Zjištěno: C, 55,86; H, 4,19; N, 6,38.
144
Příklad 205
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle následujícího postupu. Nechají se reagovat kyselina mukobromová a 3-chlor-4-fluorfenylhydrazinhydrochlorid k získání 2-(3-chlor-4fluorfenyl)-4,5-dihrom:-S(2H)-pyridazmonupodle zůsobu z příkladu Í94A Meziprodukt selektivně reaguje na pozici 4 s isobutanolem a bází, čímž poskytne 2-(4-fluorfenyl)-4-[l-(2methylpropoxy)]-5-brom-3(2H)-pyridazinon podle způsobu z příkladu 194B. 5-Bromová sloučenina se kupluje na 3-fluor-4-(methylthio)-fenylborovou kyselinu připravenou v příkladu 194C podle způsobu z příkladu 6 k získání meziproduktu ve formě methylsulfídu. Methylsulfíd se oxiduje na požadovaný methylsulfon podle způsobu z příkladu 10 (výtěžek: 810 mg, 83,8%). Tt. 142-144°C. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,90 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,95 (sept, J = 6 Hz, 1 H), 3,30 (s, 3H), 4,37 (d, J - 6 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,52-7,61 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,10 (t, J = 9 Hz, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+
Příklad 206
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-methyl-4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon 206A. 2-Methylthioanisol
Připraví se roztok 2-bromthioanisolu (10,53 g, 52 mmol) v tetrahydrofuranu (173 ml) a ochladí se na -78°C. «-BuLi (21,8 ml, 54,5 mmol, 2,5 M roztok v hexanech) se opatrně nalévá po vnitřní stěně reakční nádoby. Výsledný světle žlutý roztok se míchá po dobu 30 minut před přidáním methyljodidu (8,10 g, 57,1 mmol) rozředěného tetrahydrofuranem (6 ml), který se rovněž opatrně nalévá po stěně reakční nádoby. Směs se míchá po dalších 30 minut při teplotě -78°C. Chladící lázeň se odstraní a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Roztok se ochladí na 0°C a přidá se nasycený vodný roztok NH4C1. Výsledný roztok se extrahuje několikrát ethylacetátem a spojené ethylacetátové vrstvy se promyjí solankou, suší se nad MgSO4, filtrují a koncentrují ve vakuu. Zbytek se chromatografuje („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (1:19 ethylacetát/hexany) k získání produktu (výtěžek: 6,74 g, 94%). ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,34 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 7,02-7,09 (m, 1 H), 7,12-7,22 (m, 3H).
• · 9 9 9 · · · · · 9 ·
99 9 9 99 9 9 99 ·
9 99 9 9999 • 9 · · 9 999 99 9 · 999 9999
9999 9999 99 9999 99 99
145
206B. 4-Brom-2-rnethylthioanisol
K roztoku 2-methylthioanisolu (0,50 g, 3,57 mmol) o teplotě 0°C v methylenchloridu (40 ml) se přidá Fe (20 mg, 0,36 mmol) ve formě prášku a dále pak se přidá po kapkách brom (0,58 g, 3,54 mmol). Po 30 minutách by měla výchozí látka zcela zreagovat, což se sleduje na TLC (hexany). Přebytek bromu se zháší přidáním roztoku NaHSO3 a míchá se několik dalších minut. Vrstva methylenchloridu se separuje a vodná fáze se extrahuje dalším methylenchloridem. Spojený roztok methylenchloridu se suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje ve vakuu. Výsledný olej se chromatografuje („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (1:49 ethylacetát/hexany) k získání produktu (výtěžek: 0,74 g, 96%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,30 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,27-7,33 (m, 2H).
206C. 3-Methyl-4-(methyIthio)benzenbor i j-á kyselina
3-Methyl-4-(methylthio)benzenbor'í+á kyselina se připraví podle způsobu z příkladu 1 nahrazením 4-brom-2-(methylthio)anisolu za 4-bromthioanisolu (výtěžek: 5,3 g, 67%). . t. 208-210°C. *H NMR 2,28 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1 t).
206D. 2-(3,4-Difluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 194A nahrazením 3,4difluorfenylhydrazin*HCl za 4-fluorfenylhydrazin*HCl (výtěžek: 39 g, 78%). ]H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,45 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 8,30 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 382 (M+NH4)+.
206E. 2-(3,4-Difluorfenyl)-4-methoxy-5-brom-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 194B nahrazením 2-(3,4difluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinonu za 2-(4-fluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)pyridazinon (výtěžek: 15 mg, 88%), *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 4,14 (s, 3H), 7,45 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,74 (m, 1 H), 8,24 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 317 (M+H)+ a m/z 334 (M+NH4)+
206F. 2-(3,4-Difluorfenyl)-4-methoxy-5-[3-methyl-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon • · • · ► 4 *
146
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 6 tak, že se vyjde z 2(3.4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-brom-3(2I iýpyndazinonumísto z 2-benzyl-4-brom-5methoxy-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 3 -methyl-4-(methylthio)benzenborová kyselina za
4-fluorbenzenborovou kyselinu (výtěžek: 2,0 g, 85%), 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,39 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 4,11 (s, 3H), 7,22-7,32 (m, 2H), 7,34 (s, 1 H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,55-7,64 (m, 1 H), 7,92 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 375 (M+H)+.
206G. 2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-methyl-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon
2-(3,4-Dif(uorofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-methyl-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2-(3,4-difluorfenyl)-4methoxy-5-[3-methyl-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4-fluorfenyl)-4methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 4fluorfenylmagnesiumbromid za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 330 mg, 56%), *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,24 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 6,90-7,03 (m, 6H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1 H), 7,60-7,68 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 439 (M+H)+
206H. 2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-methyl-4-(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 10 nahrazením 2-(3,4difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-methyl-4-(methylthio) fenyl]-3(2H)-pyridazinon za 2benzy1-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazmon (výtěžek: 251 mg, 82%). Tt. 80-100°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 2,59 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 7,13-7,34 (m, 5H), 7,45 (s, 1 H), 7,52-7,69 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,81-7,90 (m, 1 H), 8,27 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 471 (M+H)+ a m/z 488 (M+NH4T. Analyticky vypočteno pro C24H17F3N2O3S: C, 61,27; H, 3,64; N, 5,95. Zjištěno: C, 61,53; H, 3,92; N, 5,67.
Příklad 207
2-(3-Chlorfenyl)-4(4-fluorfenoxymethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon 207A. 2-(3-Chlorfenyl)-4,5-dibrom-3-(2H)-pyridazinon • · • · · · • · * · • · • 4 • ·
147
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 194A nahrazením 3chlorfenylhydrazin*HCl za 4-fluorfenylhydrazin*HCl (výtěžek: 24,8 g, 88%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,53-7,57 (m, 3H), 7,67-7,70 (m, 1 H), 8,29 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 365 (M+H)+ a m/z 382 (M+NH4 +)+.
207B. 2-(3-Chlorfenyl)-4-methoxy-5-brom-3-(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 194B nahrazením 2-(3chlorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinonu za 2-(4-fluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 12,4 g, 95%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 4,21 (s, 3H), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,73-7,76 (m, 1 H), 8,28 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 317 (M+H)+ a m/z 334 (M+NH/jt
207C. 2-(3-Chlorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 6 tak, že se vyjde z 2-(3chlorfenyl)-4-methoxy-5-brom-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-benzyl-4-brom-5-methoxy3(2H)-pyridazinonu a nahrazením 4-(methylthio)benzenborové kyseliny za 4fluorbenzenborovou kyselinu (výtěžek: 3,3 g, 68%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,50-7,64 (m, 5H), 7,73-7,77 (m, 1 H), 8,18 (s,
H). MS (DC1-NH3) m/z 359 (M+H)+
207D. 2-(3-Chlorfenyl)-4-methyl-5-[3-methyl-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-(3-Chlorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-methyl-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2-(3-chlorfenyl)-4-methoxy-5-[3methyl-4-(methylthio)fenyl]3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4-fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 4-fluorfenylmagnesiumbromid za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 180 mg, 94%). *H NMR (300 Mhz, CDC13) δ 2,25 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 7,28-7,45 (m, 6H), 7,58-7,63 (m, 1 H), 7,71-7,74 (m, 1 H), 7,82 (s, 1 H).
MS (APC1+) m/z 343 (M+H)+ a m/z 360 (M+NH4)+.
207E. 2-(3-Chlorfenyl)-4-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 10 nahrazením 2-(3chlorfenyl)-4-methyl-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-benzyl-4-(4fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon (výtěžek: 125 mg, 67%). B.t: 164• 9 • · « 9 «9 • 999 999· 9
9 9 9 9 ·
9999 999
9 9 9 9 9
9999 999» 99 9999
148
168°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,23 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 7,37-7,46 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,71-7,74 (m, 1H), 7,81 (s, 1 H), 8,13 (d, J - 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 343 (M+H)+ a m/z 360 (M+NH4)+.
207F. 2-(3-Chlorfenyl)-4-brommethyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-(3-Chlorfenyl)-4-brommethyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 194F nahrazením 2-(3-chlorfenyl)-4-methyl-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-(4-fluorfenyl)-4-methyl-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon (výtěžek: 90 mg, 99%), !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,13 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,66 (ddd, J - 2,4, 2,4, 7,2 Hz, 1 H), 7,76-7,78 (m, 1 H), 7,81 (d, J - 8,7 Hz, 2H), 7,86 (s, 1 H), 8,17 (d, J - 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 453 (M+H)+ a m/z 470 (M+NH4)+.
207G. 2-(3-Chlorfenyl)-4-(4-fluorfenoxymethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 194G nahrazením 2-(3chlorfenyl)-4-brommethyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonuza 2-(4fluorfenyl)-4-brommethyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 30 mg, 31 %). B.t. 50-80 °C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,11 (s; 3H), 4,94 (s, 2H); 6,78-6,85 (m,
2H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 2H), 7,64 (ddd, J - 7,5; 1,9; 1,9 Hz, 1 H), 7,71-7,77 (m, 3H), 7,93 (s, 1 H), 8,08 (d, J - 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 485 (M+H)+
Příklad 208
2-(3-Chlorfenyl)-4-(benzoyloxymethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 207 nahrazením benzoové kyselinyza 4-fluorfenol (výtěžek: 33 mg, 34%). B.t. 50-70°C *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,00 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,36-7,48 (m, 4H), 7,52-7,59 (m, 1 H), 7,61-7,68 (m, 3H), 7,75-7,78 (m, 1 H), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,89 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 495 (M+H)+.
• · • · • · ·· ·· • 9 9 9
9
9
9
9 9 9 ·· 99
149
Příklad 209
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(methyIsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 193 nahrazením 1-brom4-methylpentanu za 4-fluorbenzyl bromid (výtěžek: 80 mg, 19%). *H NMR (300 MHz, CDClj) δ 0,81 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,3-1,6 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,14 (3 H, s) 4,85 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 9 Hz, 2H) 7,67 (s, 1 H), 8,1 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 403 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C18H21F3N2O3S*0,25H2O: C, 53,12; H, 5,32; N, 6,88. Zjištěno: C, 52,90; H, 5,14; N; 6,43.
Příklad 210
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
210A. Příprava bor íFé kyseliny
2-Fluortoluen-5-brom (6 g, 31,7 mmol) se rozpustí v suchém THF (50 ml) a ochladí se na -78°C pod N2. Opatrně se přidá za pomoci suché stříkačky n-BuLi (14 ml, 2,5M roztok v THF). Vznikne zákal. Reakce se míchá po dobu 40 minut při tepltoč -78°C. Opatrně se za stálého míchání přidá triisopropylborát (22 ml, 95 mmol). Reakce se zahřeje na pokojovou teplotu. Míchá se další 2 hodiny. Vznikne světle žlutý kalný roztok. Reakce se sleduje na TLC (1:2 ethyl acetát/hexany). Reakce se přidáním 10% vodného NaOH (200 ml). Po 45 minutách míchání se přidává 10% roztok citrónové kyseliny (300 ml) dokud se pH nezmění na asi 5,0. Produkt se extrahuje ethylacetátem (500 ml). Organická fáze se promyje solankou a suší se nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku k získám nebílé pevné látky (výtěžek: 4,1 g, 84%).
210B. Kuplováním podle Suzukiho:
BoriFá kyselina (231 mg, 1,5 mmol) připravená v příkladu 210A, 2-(2,2,2trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (500 mg, 1,36 mmol), tetrakis-(trifenylfosfin)-panadium (47 mg, 0,041 mmol) a CsF (413 mg, 2,72 mmol) se míchají pře refluxu v DME (20 ml) pod atmosférou N2 po dobu 5 hodin. Průběh reakce se sleduje na TLC (1:1 hexany/ethylacetát). Těkavé látky se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodnou a ethylacetátovou vrstvu. Organická vrstva se promyje solankou, suší se • ·
150 nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu, čímž se získání nebílý prášek (výtěžek: 275 mg, 46%). B.t. 88-91oC,'H NMR (300 Mhz, CDC13, směs rotamerů) δ 2,2,2,25 (2d, J =
1,5 Hz, 3H) 3,05, 3,09 (2 s, 3H) 4,78-4,92 (m, 2H) 6,61-6,8 (m, 1 H) 6,82-6,98 (m, 1 H) 7,35 (d, J = 9 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 9 Hz, 1 H) 7,86-8,09 (m, 4H). MS (DC1-NH3), m/z 441 (M+H)+ Analyticky vypočteno pro C20Hi6F4N2O3S*0,5H2O: C, 53,45; H, 3,81 ; N, 6,23. Zjištěno C, 53,17; H, 3,65; N, 5,88.
Příklad 211
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3,5-dichlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon (150 mg,
0,409 mmol) (příklad 193E) se rozpustí v bezvodém DME (8 ml) a zahřívá se při refluxu s
3,5-dimethylbenzenborovou kyselinou za přítomnosti CsF (150 mg, 0,98 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)-palladiem (17,38 mg, 0,015 mmol) po dobu 6 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a opaří se ve vakuu. Sloučenina se chromatografuje na sloupci silikagelu (30% ethylacetát v pentanech) k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 110 mg, 58%), ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (s, 3H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 1,5 Hz, 9 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,94 (s, 1 H); 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 496 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C19H13CI2F3N2O3S: C, 47,81; H, 2,75; N, 5,87. Zjištěno: C, 47,77; H, 2,75; N, 5,65.
Příklad 212
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-ethoxyfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 211 nahrazením 3ethoxyfenylborif é kyseliny za 3,5-dimethylbenzenborovou kyselinu (výtěžek: 155 mg, 86%), 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1 ,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,06 (s, 3H), 3,90 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 4,88 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,65 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,75 (t, J - 1,5 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 1,5 Hz, 9 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (s, 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 470 (M+NH4)+.
·· » « <
··
151
Analyticky vypočteno C2iHi9Cl2F3N2O4S: C, 55,75; H, 4,23; N, 6,19. Zjištěno: C, 55,62; H, 4,30; N, 5,99.
Příklad 213
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-trifluormethylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 211 nahrazením 4(trifluormethyl)benzenborové kyseliny za 3,4-dimethylbenzenborovou kyselinu (výtěžek: 85 mg, 44%), ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (s, 3H), 4,90 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 9 Hz„4H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 494 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2oH]4F6N203S: C, 50,42; H, 2,96; N, 5,88. Zjištěno: C, 50,20; H, 3,02; N, 5,70.
Příklad 214
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-nitrofenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 211 nahrazením 3nitrobenzenborové kyseliny za 3,4-dimethylbenzenborovou kyselinu (výtěžek: 40 mg, 22%), ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 4,92 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1 H), 8,05 (m, 1 H), 8,15-8,21 (m, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro Ci9Hi4Cl2F3N3O5S*0,5EtOAc: C, 50,70; H, 3,64; N, 8,44. Zjištěno: C, 50,61 ; H, 3,58; N, 8,53.
Příklad 215
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-methylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 211 nahrazením 2methylbenzenborové kyseliny za 3,4-dimethylbenzenborovou kyselinu (výtěžek: 45 mg,
27%), ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,05; 2,12 (2s, 3H), 3,01 (s, 3H), 4,75-5,05 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,03-7,25 (m, 3H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1 ♦
• * ·· ·« • 9 · · • · · · • 9 9 9
152
H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2oH17F3N203S: C, 55,10; H, 4,27; N, 6,42. Zjištěno: C, 55,17; H, 4,18; N, 6,10.
Příklad 216
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-vinylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 211 nahrazením 4vinylbenzenborí ! é kyseliny za 3,4-dimethylbenzenbor T ou kyselinu (výtěžek: 56 mg, 32%), ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,06; 3,08 (2s, 3H), 4,784,95 (m, 2H), 5,30 (t, J = 6 Hz, 1 H), 5,65, 5,75(2d, J = 18 Hz, 1 H), 6,58-6,92 (m, 1 H), 7,1-7,4 (m, 6H), 7,75-8,08 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 452 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C21H17F3N2O3S: C, 58,06; H, 3,94; N, 6,45. Zjištěno: C, 57,82; H, 4,01 ; N, 6,09.
Příklad 217
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-[3-(trifluormethyl)fenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 211 nahrazením 3trifluormethylbenzenboripé kyseliny za 3,4-dimethylbenzenbor;/ ou kyselinu (výtěžek: 120 mg, 63%), ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,03; 3,08 (2s, 3H), 4,75-4,98 (m, 2H), 7,30-7,60 (m, 6H), 7,75-8,10 (m, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 494 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C20H14F6N2O3S: C, 50,42; H, 2,96; N, 5,88. Zjištěno: C, 50,38; H, 2,97; N, 5,74.
Příklad 218
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 211 nahrazením 3-fluor4-methoxybenzenbori-f-é kyseliny za 3,4-dimethylbenzenbor Tou kyselinu (výtěžek: 32 mg, 18%), 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05; 3,09 (2s, 3H), 3,85, 3,87 (2s, 3H), 4,78-4,90 (m, 2H), 6,60-7 10 (m, 3H), 7,30-8,15 (m, 5H). MS (DC1-NH3) m/z 474 (M+NHjt Analyticky • 4 • 4
• ·
153 vypočteno pro C2oHi6F4N204S*0,5H20: C, 51,61 ; H, 3,68; N, 6,01. Zjištěno: C, 51,52; H, 3,65; N, 5,93.
Příklad 219
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 211 nahrazením 3-fluor4-methylbenzenborÍT-é kyseliny za 3,4-dimethylbenzenborjýou kyselinu (výtěžek: 58 mg, 33%), *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,21; 2,25 (2d, J = 1 ,5 Hz, 3H), 3,50, 3,55 (2s, 3H), 4,75-4,95 (m, 2H), 6,56-7,15 (m, 3H), 7,308,10 (m, 5H). MS (DC1-NH3) m/z 458 (M+NR,/. Analyticky vypočteno pro C2oH16F4N203S*0,5H20: C, 53,45; H, 3,81 ; N, 6,23. Zjištěno: C, 53,14; H, 3,80; N, 5,97.
Příklad 220
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 211 nahrazením 3,5difluor-4-methoxybenzenbor|+ é kyseliny za 3,4-dimethylbenzenborif ou kyselinu, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,9, 3,1 (2s, 3H), 3,92, 4,01 (2s, 3H), 4,78-4,95 (m, 2H), 6,25-6,80 (m, 1 H), 7,30-7,5 (m, 2H), 7,7-8,15 (m, 4H). MS (DC1-NH3) m/z 492 (M+NH4/. Analyticky vypočteno pro C2oHi5F5N204S: C, 50,64; H, 3,19; N, 5,90. Zjištěno: C, 50,542; H, 3,41 ; N, 5,67.
Příklad 221
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(l,3-dihydro-l-oxo-5-isobenzofuranyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)-pyridazinon
6-Bromoftalid (300 mg, 1,40 mmol, Teppema et. al. Reci. Trav. Chim. Pays-Bays, 1923, 42, 47) a hexamethyldicín (326 μΐ, 1,55 mmol) se rozpustí v toluenu (5 ml), odplyňují se proudem dusíku po dobu 5 minut, nechají se reagovat s (Ph3P)4Pd (79 mg, a zahřívají při refluxu po dobu 1 hodiny. Reakce se ochladí a rovnou se chromagrafuje na sloupci Biotage ·· ·» » 9 4
9 4
9 1
9 9 ' ·· 9·
154
40S (nechá se předem projít hexany-TEA 400:1 a pak omyje hexany) eluční soustavou v poměru 4:1 hexany-ethylacetát. Frakce produktu se spojí a odpařují k získání meziproduktu 6(trimethylcín)ftalidu (výtěžek: 362 mg, 87%).
Výše připravené činidlo (6-(trimethylcín)ftalid) (180 mg, 0,61 mmol) a 2-(2,2,2trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, připravený v příkladu 193E, (223 mg, 0,61 mmol) se rozpustí v suchém toluenu (10 ml), odplyňují se dusíkem po dobu 5 minut, nechají se reagovat s (Ph3P)4Pd (34 mg) a zahřívají se při refluxu po dobu 1 dne. Reakce se ochladí a rovnou se chromatografuje na sloupci Biotage 40S eluční soustavou v poměru 4:1 hexany-ethylacetát. Frakce produktu se spojí a odpařují k získání požadované sloučeniny společně s 4-(l,3-dihydro-l-oxo-6-isobenzofuranyl)-izomerem v poměru 9:1. Další operace za účelem odstranění minoritního izomeru nebyly úspěšné (t, f chromatografíe, rekrystalizace z ethylacetát-hexanů) (výtěžek : 176 mg, 62%). T. t. 237-239°C. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,07 (s, 3H), 4,91 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,30 (s, 2 H, majoritní izomer), 5,33 (s, 2 H, minoritní izomer), 7,20 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,96 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 482 (M+NH/. Analyticky vypočteno pro C21Hi5F3N2O5S: C, 54,31 ; H,3,26; N, 6,03. Zjištěno: C, 54,15; H, 3,12; N, 5,76.
Příklad 222
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-propenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Suspenze 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu (200 mg, 0,546 mmol), připravený podle způsobu z příkladu 193E, v THF (27 ml) se zchladí na -78°C. Přidá se roztok isopropenylmagnesiumbromidu (2,8 ml, 0,5M v THF, Aldrich). Reakce se zahřeje na pokojovou teplotu a míchá se po dobu 30 minut. Reakce se zháší při teplotě 0°C přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného, a rozdělí se mezi ethylacetát a přidaný roztok chloridu amonného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad sulfátem sodným, filtruje se a koncentruje za redukovaného tlaku k získání načervenalo hnědé pevné látky. Surová látka se rozpustí v methylenchloridu a adsorbuje se na silikagel (2 g). Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku, adsorbovaný silikagel se navrstvý přes Extract- Clean Cartrige® (Alltech, balení: 5 g silikagelu) a cartridge se eluuje soustavou hexany/aceton se stupňovitým gradientem obsahujícím 40 ml následující
155 směsi: hexany, 8:1 hexany/aceton, 4:1, 2:1, a 1:1. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí, koncentrují a dále purifikují použitím HPLC (Technikom Kromasil 60-5sil sloupec 20 mm x 25 cm). Sloupce se eluuje lineárním gradientem obsahujícím od 30% ethylacetát/hexanů do 100% ethylacetátu při lOml/min po dobu 50 minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a koncentrují za redukovaného tlaku k získání světle žluté pevné látky (výtěžek: 99,3 mg, 49%). T.t. 192-195°C. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,03 (d, J =17,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 1 H), 7,55 (d, 2H, J = 17,4 Hz), 5,23 (br s, 1 H), 4,84 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,98 (s, 3H).MS (DCI-NH3) m/z 373 (M+H)+, m/z 390 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C16H15F3N2O3S: C,.5.1_,6.1_ ;Hr.4,0.6;. N,7,52TZj.ištěnoL.Q..51,72;.H,4,24; Nr 7,35.
Příklad 223
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-buten-2-yl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Produktu se připraví podle způsobu z příkladu 222 nahrazením 1-methyl-1propenylmagnesiumbromidu za isopropenylmagnesiumbromid k získání směsi geometrických izomerů (poměr 3:1) jako nebílých pevných látek (výtěžek: 44,8 mg, 21 %). ft. 175-180°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,03 (d, J = 18,0 Hz, 1,5H), 8,01 (d, J = 18,0 Hz, 0,5H), 7,29 (s, 0,75H), 7,28 (s, 0,25H), 7,56 (d, J = 17,4 Hz, 1,5H), 7,51 (d, J = 17,4 Hz, 0,5H), 5,55 (m, 0,75H), 5,33 (m, 0,25H), 5,86 (q, J = 17,4 Hz, 2H), 3,12 (s, 2,25H), 3,11 (s, 0,75H), 2,88 (m, 2H), 2,85 (m, 1 H), 1,27 (m, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 387 (M+H)+, m/z 404 (Μ+ΝΗ4Λ m/z 421 (M+2NH4-H)+. Analyticky vypočteno pro C17H17F3N2O3S: C, 52,85; H, 4,43; N, 7,25. Zjištěno: C, 53,16; H, 4,68; N, 6,92.
Příklad 224
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon 224A. 3-Fluorbenzylmagnesiumbromid
-Fluorbei^lbromid (613 μΐ, 5 mmol) a po té dibrommethan (10 μΐ) se přidá po kapkách do v sušárně vysušené baňky obsahující malé kousky hořčíku (134 mg, 5,5 mmol) a diethylether (12 ml). Začal se uvolňovat plyn a následoval jemný reflux etheru. Reakce se míchá do té doby dokud se nepřestane uvolňovat plyn a téměř všechen hořčík nezreaguje.
AA AA Α· AA • · · A A A A • · · A A A • A A A · A A • A AAAA • A AAAA AA AA
156
Výsledný světle žlutý roztok 3-fluorbenzylmagnesiumbromidu se přímo použije v další reakci.
224B. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-ťluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Suspenze 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu (200 mg, 0,546 mmol), připravená podle způsobu z příkladu 193E, v THF (10 ml) se ochladí na 0°C. Přidá se výše připravený roztok 3-fluorbenzylmagnesiumbromidu (4,0 ml, «0,42M v diethyletheru). Reakce se míchá při teplotě 0°C po dobu 3 hodin, zháší se přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného a rozdělí se mezi ethylacetát a přidaný roztok chloridu amonného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad sulfátem sodným, filtruje se a koncentruje za redukovaného tl^au k získání žlutého oleje. Surová látka se rozpustí v methylenchloridu a adsorbuje se na silikagel (2 g). Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku, silikagel s adsorbovaným produktem se navrstvý na Extract-Clean Cartridge® (Alltech, náplň: lOg silikagelu) a catridge se eluuje soustavou hexany/aceton gradientem obsahujícím každou z následujících směsí: hexany, 8:1 hexany/aceton, 4:1, 2:1, a 1:1. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí, koncentrují a dále puntíkují za pomoci HPLC (Technikom Kromasil 60-5sil sloupec silikagelu, 20 mm x 25 cm). Sloupec se eluuje lineárním gradientem obsahujícím od 30% ethylacetát/hexanů do 100% ethylacetátu při lOml/min. po dobu 50 minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a koncentrují za redukovaného tlaku k získání světle žluté pevné látky (výtěžek: 130,9 mg, 54%). p 58-62°C. *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,07 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,73 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,18 (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6:76 (br d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,68 (br d, J = 18,6 Hz, 1 H), 4,86 (q, J = 17,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,12 (s, 3H). MS (DCl-NHj) m/z 441 (M+H)+, m/z 458 (M+NH4)+, m/z 475 (M+2NH4-H)+. Analyticky vypočteno pro C20Hi6F4N2O3S: C, 54,54; H, 3,66; N, 6,36. Zjištěno: C, 54,52; H, 3,81 ; N, 6,17.
Příklad 225
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(l-cyklohexenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon 225A. 1-Cyklohexenyltriflát ·· ♦· ·· »· ·· ·· • ·· * · · · · · · · * • · · · · ♦ · · · • · · · · ·«···« • · · · · ···· ···· ···· ·· «··· ·Φ ··
157 n-Butyllithium (2,5Μ v hexanech, 2,20 ml, 5,50 mmol) se přidá do roztoku diisopropylaminu (0,77 ml, 5,50 mmol) v THF (20 ml) při teplotě -78°C. Výsledný světle žlutý roztok se zahřeje a udržuje při teplotě 0°C po dobu 30 minut a pak se ochladí na -78oC Přidá se cyklohexanon (0,52 ml, 5,0 mmol) a skoro bezbarvý roztok se zahřívá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny. Přidá se N-fenyltrifluormethansulfonimid v pevné formě (1,79 g, 5,5 mmol). Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 12 hodin. Reakční směs se pak rozdělí mezi diethylether a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad sulfátem sodným, filtruje a koncentruje za redukovaného tlaku. Surová látka se purifikuje rychlou chromatografíí (20:1 hexany/ethylacetát) k získání triflátu ve formě světle žlutého oleje (výtěžek: 0,73 g, 64%).
225B. 1 -Cykohexenyltrimethylcín
Roztok 1-cyklohexenyltriflátu (412 mg, 1,79 mmol), připravený podle způsobu z příkladu 225A a LiCl (380 mg, 8,95 mmol) v THF (9 ml) se deoxygenuje proudem probublávajícího N2 v roztoku. Přidají se hexamethyldicín (339 μΐ, 1,61 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)palladium (414 mg, 0,36 mmol) a reakce se zahřívá při refluxu po dobu 12 hodin, po té se ochladí na pokohovou teplotu a rozdělí mezi diethylether a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva se promyje vodou, solankou suší se nad sulfátem sodným, filtruje a koncentruje za redukovaného tlaku. Surová látka se rozpustí v hexanech (1 ml) a navrstvý se na Extract-Clean Cartridge® (alltech, náplň: 10 g silikagelu), který se smáčel 10% triethylaminem v hexanech. Cartridge se eluuje hexany a frakce obsahující triflát se spojí a koncentrují za redukovaného tlaku k získání 1cyklohexenyltrimethylcín ve formě čistého oleje (výtěžek: 150 mg, 34%).
225C. 2-(2,2,2-Trifluoethyl)-4-(l-cyklohexenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Roztok l-cyklohexenyltrimethylcín/(l50 mg, 0,61 mmol), připravený podle způsobu z příkladu 225B a 2-(2,2,2-Trifluoethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (172 mg, 0,47 mmol), připravený podle způsobu z příkladu 193E, v bezvodém Nmethylpyrrolidinonu (1 ml) se deoxygenuje dusíkem. Přidají se dichlorbis(trifenylfosfín)palladnatý (6,6 mg, 0,009 mmol) a [1,1bis(difenylfosfíno)ferrocen]dichlor palladnatý (7,7 mg, 0,009 mmol) a reakce se zahřívá při * * ·· ·· »· • · · · ···· • · · · · · · • · ······ • · · · · · · ·· ···· ·· ··
158 teplotě 80°C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a rozdělí se mezi diethylether a vodu. Etherová vrstva se promyje 2x přidanými díly vody, solankou, suší se nad sulfátem sodným, filtruje a koncentruje za redukovaného tlaku. Surová látka se rozpustí v acetonu a adsorbuje na silikagel (1 g). Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku, produkt adsorbovaný na silikagel se navrstvý na Extract-Clean Cartridge® (Alltech, náplň: 10 g silikagel) a cartridge se eluuje hexany/aceton gradientem obsahujícím následující směsi: hexany (60 ml), 8:1 hexany/aceton (80 ml), 4:1 hexany/aceton (150 ml). Frakce obsahujíxí požadovaný produkt se spojí, koncentrují a dále purifikují za pomoci HPLC (Technikrom Kromasil 60-5 sil sloupec silikagelu, 20mm x 25 cm). Sloupec se eluuje lieárním gradientem obsahujícím od 30% ethylacetát/hexanů do 100% ethylacetát přilOml/ min po dobu 50 minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a koncentrují za redukovaného tlaku k získání světle žluté pěny (výtěžek: 95,0 mg, 49%). I ,t. 75-81°C. !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.02 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 7.76 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 5.51 (br s, 1 H), 4.83 (br q, J = 16,2 Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,18 (br, 2H), 1,96 (br, 2H), 1,701,50 (m, 4H). MS (DCl-NH3) m/z 413 (M+H)+, m/z 430 (M+NH4)+, m/z 447 (M+2NH4-H)+. Analyticky vypočteno pro C19H19F3N2O3S: C, 55,33; H, 4,64; N, 6,79. Zjištěno: C, 55,53; H, 4,71 ; N, 6,55.
Příklad 226
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-methylbutyl)-5- 4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon , 1
226A. 3-Fluor-4-(methylthio)benzenbor iTá kyselina
3-Fluor-4-(methylthio)benzenbor i 1 á kyselina se připraví podle způsobu z příkladu 1 nahrazením 4-brom-3-fluorthioanisolu za 4-bromthioanisol.
226B. 2-Benzyl-4-methoxy-5-brom-3(2H)-pyridazinon
2-Benzyl-4-methoxy-5-brom-3(2H)-pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu
83B tak, že se vyjde z 2-benzyl-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(2,2,2trifluorethyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se methanol za isopropanol.
226C.
2-Benzyl-4-methoxy-5-[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
A
159
• A *· AA
A A
AA ·Α·Α
AA
A A A 9 99 99
3-Fluor-4-(methylthio)benzenborová kyselina a 2-benzyl-4-methoxy-5-brom-3(2H)pyridazinon se kuplují podle způsobu z příkladu 83C k získání 2-benzyl-4-methoxy-5-[3fluor-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu ve formě žluté látky (výtěžek: 4,98 g, 91 %). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,76 (s, 1 H), 7,47 (m, 2H), 7,39-7,21 (m, 7H), 5,34 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 357 (M+H)+, m/z 374 (M+NH,)+.
226D. 3-MethylbutylmQgnesiumbromid
V sušárně vysušená baňka obsahující malé kousky hořčíku (134 mg, 5,5 mmol) se naplní diethyletherem (12 ml). Přidá se po kapkách l-brom-3-methylbutan (600 μΐ, 5 mol) a pak dibromethan (10 μΐ). Aby se reakce rozběhla, potřebuje pozvolné zahřátí. Reakce se refluxuje po dobu 3 hodin a ochladí se na pokojovou teplotu. Světle šedý roztok 3methylbutylmagnesiumbromidu se použije v následující reakci.
226E. 2-Benzyl-4-(3-methylbutyl)-5-[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Roztok 2-Benzyl-4-methoxy-5-[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného podle způsobu z příkladu 226C, v THF (20 ml) se ochladí na -78°C. Přidá se po kapkách 3-methylbutylmagnesiumbromid (5 ml, 1,96 mmol), připravený v příkladu 226D. Po skončení přidávání se reakční směs umístní do ledové lázně. Po 2,5 hodinách se reakční směs zháší přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Surová reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a přidáný roztok chloridu amonného. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad sulfátem sodným, filtruje se a koncentruje za redukovaného tlaku k získání žlutého oleje (výtěžek: 550 mg, 99%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,67 (s,l H), 7,49 (m, 2H), 7,39-7,25 (m, 4H), 7,02 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), 2,57-2,49 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,62-1,36 (m, 3H), 0,83 (d, 6H, J = 12,0 Hz). MS (DC1-NH3) m/z 397 (M+H)+, m/z 414 (M+NH4)+.
226 F. 4-(3-Methylbutyl)-5-[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-Benzyl-4-(3-methylbutyl)-5-[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon (550 mg, 1,39 mmol), připravený v příkladu 226E, se N-debenzyluje podle způsobu z příkladu 11 k získání 4-(3-methylbutyl)-5-[3-fluor-4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu ve formě světle žluté pevné látky (výtěžek: 375 mg, 88%), *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,65 (s, 1 H), 7,34 (dd, 1 H, J - 16,2, 16,2 Hz), 7,11-6,98 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,65-1,37 (m, ·· • · « ·· ·· ·· • · · · • · ·
160 • · · · ··· ·· ···· ·· ·· • · · · • · · · • · · « • · · · ··
3H), 0,83 (d, 6H, J = 12,0 Hz). MS (DC1-NH3) m/z 307 (M+H)+, m/z 324 (M+NH4T MS (DCI-NH3) m/z 307 (M+H)+, m/z 324 (M+NHt)+.
226G. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]3(2H)-pyridazinon
4-(3-Methylbutyl)-5-[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (375 mg, 1,23 mmol), připravený v příkladu 226F, se alkyluje podle způsobu z příkladu 20 k získání 2(2,2,2-trifluorethyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu ve formě čirého oleje (výtěžek: 331 mg, 69%), *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,67 (s, 1 H), 7,34 (dd, 1 H, J = 16,8, 16,8 Hz), 7,11-6,98 (m, 2H), 4,82 (dd, 2H, J = 17,4, 17,4 Hz), 2,60-2,51 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,61-1,32 (m, 3H), 0,85 (d, 6H, J - 12,0 Hz). MS (DCI-NH3) m/z 389 (M+H)+, m/z 406 (M+NH4)+.
226H. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)-pyridazinon
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon (331 mg, 0,85 mmol), připravený v příkladu 226G, se oxiduje podle způsobu z příkladu 5 za pomoci pouze jednoho ekvivalentu MCPBA k získání 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4(3-methylbutyl)-5-[3-fluor-4-(methylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu ve formě nebílé pevné látky (výtěžek: 240 mg, 69%), *H NMR(300 MHz, CDC13) δ 8,02 (dd, 1 H, J = 15,0, 15,0 Hz), 7,67 (s, 1 H), 7,37 (dd, 1 H, J = 17,4, 3,0 Hz), 7,1 1 (dd, 1 H, J = 18,6, 3,0 Hz), 4,84 (dd, 2H, J = 17,4; 17,4 Hz), 2,91 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 1,60-1 ,35 (m, 3H), 0,57 (d, 6H, J = 12,0 Hz). MS (DCl-NHj) m/z 405 (M+H)+, m/z 422 (M+NH4)+. MS (DCI-NH3) m/z 405 (M+H)+, m/z 422 (M+NH4)+.
2261. 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[3-fluor-4-(aminosulfynyl)fenyl]3(2H)-pyridazinon
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[3-fluor-4-(methylsulfmyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon (240 mg, 0,594 mmol), připravený v příkladu 226H, se konvertuje na sulfonamid podle způsobu z příkladu 68 k získání požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky (výtěžek: 109 mg, 44%). B.t. 153-156°C, Ti NMR (300 MHz, CDClj) δ 8,07 (dd, J = 15,0, • ·
161
15,0 Hz, 1 Η), 7,74 (s, 1 Η), 7,27-7,19 (m, 2H), 5,14 (br s, 2H), 4,83 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,55 (m, 1 H),l ,41 (m, 2H), 0,85 (d, J = 12,6 Hz, 6H). MS (ESI (-)) m/z 420 (M-H)'. Analyticky vypočteno pro CI7H19F4N3O3S: C, 48,45; H, 4,54; N, 9,97. Zjištěno: C, 48,24; H, 4,56; N, 9,80.
Příklad 227
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-benzyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví adicí l,0M benzylmagnesiumchloridu v etheru (0,53 ml, 0,53 mmol) do roztoku 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)-pyridazinonu (150 mg, 0,41 mmol) v THF (20 ml), připraveného podle způsobu z příkladu 193E pří teplotě 0 °C, a pak se směs zahřívá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Po vodném zpracování se surová látka chomatografuje na sloupci silikagelu (65:35 hexany/ethylacetát) a krystalizuje z ethylacetát/hexanů k získání bílého, krystalického produktu (výtěžek: 74 mg, 43%). T.t. 112-114°C, Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,12 (s, 3H), 3,94 (s; 2H), 4,85 (q, J = 12 Hz; 2H), 6,99 (dd, J = 7,5 Hz, 3 Hz, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 423 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C2oHi7F3N203S: C, 56,86; H, 4,05; N, 6,63. Zjištěno: C, 56,60; H, 4,13; N,
6,57.
Příklad 228
2-(4-Fluorfenyl)-4-cyklohexyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Roztok 2-(4-ťluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného v příkladu 194C, (200 mg, 0,51 mmol) v THF (8 ml) se zchladí na teplotu -78°C a nechá se reagovat s cyclohexylmagnesiumchloridem 2 M roztokem v etheru (0,31 ml, 0,7 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 2 hodin a po té se zahřeje na pokojovou teplotu odstraněním chladící lázně. Za stálého míchání po dobu 2 hodin při pokojové teplotě se přidá voda (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se suší nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu. Výsledný methylsulfid se chromatografuje na sloupci silikagelu (9:1 hexany/ethylacetát) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 128 mg, 69%). MS (DCl-NHj) m/z 395 (M+H)+, 412 (M+NHif.
9 ·
• ·
162
Výše připravený methylsulfid (122 mg, 0,3 mmol) v CH2C12 (10 ml) při teplotě 0°C se nechá reagovat s CH3CO3H (0,3 ml, 1 mmol). Reakce je skončena po 2 hodinách. Reakční směs se zředí CH2C12 a promyje se postupně nasyceným NaHCO3 a solankou. Výsledný surový zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (1:1 hexany/ethylacetát) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 110 mg, 93%). T.t. 231-233 °C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 1,1 (m, 3H), 1,6 (m, 6H), 2,15 (m, 2H), 7,35 (t, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,73 (dd, 2H) 7,93 (s, 1 H), 8,1 (d, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 427 (M+H)+, 444 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H23FN2O3S*0,75H2O: C, 64,77; H, 5,44; N, 6,57. Zjištěno: C, 62,86; H, 5,53; N, 5,78.
Příklad 229
2-(4-Fluorfenyl)-4-(4-methylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 nahrazením p-tolylmagnesiumbromidu za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 90 mg, 39%). ] .t. 242244°C, lH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,25 (s, 3H), 8 3,25 (s, 3H), 7,1 (t, 4H), 7,35 (t, 2H),
7,5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,7 (dd, 2H) 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H19FN2O3S*0,5H2O: C, 66,34; H,
4,41; N, 6,45. Zjištěno: C, 64,61; H,4,57; N, 6,10.
Příklad 230
2-(4-Fluorfenyl)-4-benzyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 nahrazením benzylmagnesiumbromidu za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 179 mg, 81 %). T.t. 180-182°C, lH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,3 (s, 3H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,35 (t, 2H), 7,65 (m, 2H)7,72 (d, 2H) 8,05 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NHX Analyticky vypočteno pro C24Hi9FN2O3S*0,5H2O: C, 66,34; H, 4,41 ; N, 6,45. Zjištěno: C, 66,48; H, 4,17; N, 6,36.
163
Příklad 231
2-(4-Fluorfenyl)-4-fenylethynyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 nahrazením fenylacetylenmagnesiumbromidem za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 150 mg, 55,5%). Tt. 203-204°C, lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,3 (s, 3H), 7,4 (m, 8H), 7,7 (m, 2H), 8,16 (m, 4H), 8,35 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NB)+· Analyticky vypočteno pro C25H17FN2O3S: C, 67,56; H, 3,86; N, 6,30. Zjištěno: C, 67:63; H, 3,86; N, 6,30.
Příklad 232
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-cyklohexyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfbnyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (výtěžek: 245 mg, 80%). T.t. 80-83°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,1 (m, 3H), 1,6 (m, 6H), 2,15 (m, 2H),
7,5 (m, 1 H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,93 (s, 1 H), 8,t (d, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H22F2N2O3S: C, 62,15; H, 4,99; N, 6,30. Zjištěno: C, 62,65; H, 5,25; N, 5,97.
Příklad 233
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-benzyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)feny]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(3,4difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se benzylmagnesiumbromid za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek 206 mg, 66%). T.t. 166168°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 3,3 (s, 3H), 3,9 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,6 (m, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,8 (d, 1 H), 8,05 (d, 2H), 8,12 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 453 (M+H)+470 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H19F2N2O3S: C, 63,71 ; H, 4,01 ; N, 6,19. Zjištěno: C, 63,53; H, 4,33; N, 5,76.
164
Příklad 234
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-methylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(3,4difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se cyklohexylmagnesiumchlorid za p-tolylmagnesiumbromid (výtěžek: 140 mg, 56%). j t. 190192°C, lH NMR (300 MHz, DMSOA) δ 2,28 (s, 2H), δ 3,25 (s, 3H), 7,1 (s, 4H), 7,5 (m, 4H), 7,89 (m, 3H), 8,05 (d, 2H), 8,23 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH,)+. Analyticky vypočteno pro C24F2Hi8N2O3S: C, 63,71 ; H, 4,01 ; N, 6,19. Zjištěno: C, 63,69; H, 4,29; N, 5,96.
Příklad 235
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 4-fluoro-3methylbenzenmagnesiumbromid za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 180 mg, 72,5%). Tt.l66-168°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,15 (s, 3H), δ 3,25 (s, 3H), 7,01 (m, 2H), 7,25 (d, 1 H), 7,6 (m, 4H), 7,9 (m, 3H), 8,26 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24F3Hi7N2O3S: C, 61,27; H, 3,64; N, 5,95. Zjištěno: C, 61,47; H, 3,84; N, 5,67.
Příklad 236
2-(3,4-Difluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-vinyl-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se vinylmagnesiumbromid za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 85 mg, 31,8%), *HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,15 (s, 3H), δ 3,3 (s, 3H), 5,7 (dd, 1 H), 6,4 (dd, 1 H), 6,7 (dd, 1 H)
165
7,01 (m, 2H), 7,5 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,8 (m, 3H), 8,1 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 389 (M+H)+, 406 (M+NH4)+.
Příklad 237
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-thienyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 2thienylmagnesiumbromid za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 66 mg, 28%). Tt. 189191 °C *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 3,3 (s, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,55 (m, 1 H), 7,85 (m, 1H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NR,/. Analyticky vypočteno pro C2iH]4F2N2O3S2: C, 56,75; H, 3,17; N, 6,30. Zjištěno: C, 56,92, H, 3,92, N, 5,79.
Příklad 238
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(l-propynyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu místo z 2-(4fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se methylacetylenmagnesiumbromid za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 65 mg, 24%), f.t. 149-150°C, lH NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 2,1 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 7,51 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 8,1 (m, 4H), 8,3 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 463 (M+H)+, 480 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro C20H!4F2N2O3S*0,25H2O: C, 59,94; H, 3,52; N, 7,00. Zjištěno: C, 59,49;H, 3,63; N, 6,34.
Příklad 239
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-/-butyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4·· • · ·· · · • · « · · · · · · · ♦ · • · · · · ···· ···· ♦·<··· • · ··· · · · · ···· ···· «· ···· ·· ··
166 fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se tbutylmagnesiumbromid za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 60 mg, 24%). Tt. 15816TC, ’H NMR (300 MHz, DMSO-4) δ 1,21, (s, 9H), 3,3 (s, 3H), 7,51 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,75 (m, 4H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 419 (M+H)+, 436 (M+NHX Analyticky vypočteno pro C2iH2oF2N203S: C, 60,27; H, 4,82; N, 6,69. Zjištěno: C, 60,15; H, 5,10; N, 6,39.
Příklad 240
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-cyklohexyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2(2,2,2-trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připravený v příkladu 193E, místo z2-(4-fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinonu (výtěžek: 120 mg, 53%). T.t. 215-218T, ’HNMR (300 MHz, CDC13) δ 1,1 (tt, J = 9 Hz, J = 4,5 Hz, 2H), 1,25 (tt, J = 9 Hz, 4,5 Hz, 1 H), 1,49 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 12 Hz, 1 H), 1,75 (dt, J = 12 Hz, 3 Hz, 2H), 2,21 (qd, J = 9 Hz; 4,5 Hz, 2H), 2,51 (tt, J = 12 Hz, 3 Hz, 1 H), 3,t7 (s, 3H), 4,83 (q, J = 12 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,6 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 415 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro Ci9H2iF3N2O3S C, 55,06; H, 5,1; N,6,75. Zjištěno: C, 55,08; H, 5,10; N, 6,70.
Příklad 241
2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2-(3-chlorfenyl)-4-methoxy-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného v příkladu 331, a nahradí se 3fluorbenzylmagnesiumchlorid za cyklohexylmagnesiumchlorid k získání methylsulfídu.
Methylsulfíd se oxiduje podle způsbou z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 180 mg, 55%). T.t. 142-143°C, !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,14 (s, 3H), 3,98 (s,
2H), 6,75 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 6,82 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 6,88 (br t, J = 9 Hz, 1 H), 7,15-7,23 (m, 1 H), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,63 (dt, J = 9 Hz, 2 Hz, 1 H), 7,75 (t, J =
Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 * 9 9 9 (Μ+ΝΗ4)+. Analyticky vypočteno pro C24H18ClF2N2O3S*0,5 H2O: C, 60,38; H, 3,88; N, 5,87.
Zjištěno: C, 60,62; H, 3,89; N, 5,82.
99999999 ··
167
Příklad 242
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2-(4-fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného v příkladu 194C, a nahradí se 3fluorbenzylmagnesiumchlorid za cyklohexylmagnesiumchlorid k získání methylsulfídu.
Methylsulfíd se oxiduje podle způsbou z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 450 mg, 66,8%). T.t. 176-178°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,14 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,75 (br d, J = 9 Ηζ,Ι H), 6,82 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 6,88 (br t, J = 9 Hz, 1 H), 7,147,23 (m, 3H), 7,54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,67 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 516 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H19F2N2O5S*H2O: C, 61,28; H, 4,04; N, 5,96. Zjištěno: C, 61,24; H, 4,09; N, 5,77.
Příklad 243
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2-(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného v příkladu 206E, a nahrazením 3fluorbenzylmagnesiumchloridu za cyklohexylmagnesiumchlorid k získání methylsulfídu.
Methylsulfíd se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek:390 mg, 68%). T t.l61-163°C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ
3,14 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,74 (br,d, J = 9 Hz, 1 H), 6,82 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 6,89 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,15-7,33 (m, 2H), 7,48-7,57 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59-7,67 (m, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH,/. Analyticky vypočteno pro C24H17F3N2O3S*0,5H2O.· C, 60,13; H, 3,65; N, 5,85. Zjištěno: C, 60,08; H, 3,81 ; N, 5,54.
168
Příklad 244
2- (3-Chlorfenyl)-4-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-[4-(methyl /fenyl]3(2H)-pyridazinon
2-(3-Chlorfenyl)-4-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2-(3-chlorfenyl)-4-methoxy-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného v příkladu 207B, a nahrazením 4-fluor3- methylfenylmagnesiumbromid za cyklohexylmagnesiumchlorid k získání methylsulfídu.
Methylsulfid se oxiduje podle způsbou z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 620 mg, 57%). T.t. 228-230°C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,20 (s, 3H), 3,06 (s,
3H), 6,83-6,93 (m, 2H), 7,19 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,37-7,47 (m, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (dt, J = 7 Hz, 3 Hz,l H); 7,68 (t, J = 3 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24Hi8ClFN2O3S: C, 61,54; H, 3,85; N, 5,99. Zjištěno: C, 61,39; Η, 3,B4; N, 5,82.
Příklad 245
2-(4-Fluorofenyl)-4-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-(4-Fluorofenyl)-4-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2-(4-fluorfenyl)-4methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného v příkladu 194C, a nahrazením 4-fluor-3-methylfenylmagnesiumbromid za cyklohexylmagnesiumchlorid k získání methylsulfídu.
Methylsulfid se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 590 mg, 74,4%). T.t. 245-247°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,01 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 6,87 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,97 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H18F2N2O3S*0,5H2O: C, 62,47; H, 3,90; N, 6,08. Zjištěno: C, 62,11 ; H, 4,11 ; N, 5,81.
Příklad 246
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-cyklohexyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon • 9 • 9 999 <999
9999 9999 «9 9999 9* 99
169
246A. 2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 194A nahrazením 3chlor-4-fluorfenylhydrazín*HCl za 4-fluorfenylhydrazin*HCl (výtěžek: 9,1 g, 9%), *H NMR (300 MHz, CDC13) 7,22 (d, J = 9 Hz,' 1 H), 7,53-7,58 (m, 1 H), 7,73 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 383 (M+H)+, 400 (M+NHt)+.
246B. 2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-metoxy-5-brom-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 194B nahrazením 2-(3chlor-4-fluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinonu za 2-(4-fluorfenylu)-4,5-dibrom-3(2H)pyridazinon (výtěžek: 5,6 g, 84%), *H NMR (300 MHz, CDC13) 4,32 (s, 3H), 7,22-7,30 (m, 1 H), 7,45-7,55 (m, tH); 7,64-7,74 (m, 1 H), 7,94 (d, J = 9 Mz; 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 335 (M+H)+, 352 (M+NH4)+.
246C. 2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 6 tak, že se vyjde z 2-(3chlor-4-fluorfenylu)-4-methoxy-5-brom-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-benzylu-5-methoxy-4brom-3(2H)-pyridazinonu a nahrazením 3-methyl-4-(methylthio)benzenbori fé kyseliny za 4fluorbenzenbor ířou kyselinu (výtěžek: 3,2 g, 63%), Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,53 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 7,25 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,557,64 (m, 1 H), 7,78 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,93 (s, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 377 (M+H)+, 394 (M+NH4)+.
246D. 2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-cyklohexyl-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví tak, že se vyjde z 2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4methoxy-5-(4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4- fluorfenylu)-4-methoxy-5(4-(methyluthio)fenylu]-3(2H)-pyridazinonu a nahrazením methoxysulfídu za cyklohexylmagnesiumchlorid podle způsobu z příkladu 228 k získání cyclohexylsulfídu.
246E. 2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-cyklohexyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyrídazinon • 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · · · • · A · · A A 9 · • A A · A 9 · A A A A • 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 AAAA AA A·
170
Methylsulfid se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 150 mg, 53%). 7?t· 180-181°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,02-1,36 (m, 2H), 1,49-1,68 (m, 4H), 1,75 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2,28 (dq, J = 12 Hz, 3 Hz, 2H), 2,57 (tt, J = 12 Hz, 3 Hz,-1 H), 3,17 (s, 3H), 7,25 (t, J - 9 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,53-7,61 (m, 2H),
7,69 (s, 1 H), 7,78 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 461 (M+H)+, 478 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H22C1FN2O3S: C, 60,01; H, 4,78; N, 6,09. Zjištěno: C, 59,85; H, 4,97; N, 5,79.
Příklad 247
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-[4-(methyl. fenyl]-3(2H)-pyridazinon 2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyrj-3(2H)pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2-(3-chlor-4fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného v příkladu 246D, a nahrazením 4-fluor-3-methylfenylmagnesiumbromidu za cyclohexylmagnesiumchlorid k získání methylsulfídu.
Methylsulfid se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 118 mg, 53,7%). .T.t. 207-208°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,21 (br s, 3H),
3,08 (s, 3H), 6,81-6,93 (m, 2H), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,60-7,68 (m, 1 H), 7,85 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,99 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H17ClF2N2O3S*0,25H2O: C, 58,75; H, 3,52; N, 5,72. Zjištěno: C, 58,74; H,3,60; N, 5,32.
Příklad 248
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-benzyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-benzyl-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4-methoxy5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon, připravený v příkladu 246D, a nahrazením benzylmagnesiumchloridu za cyklohexylmagnesiumchlorid k získání methylsulfídu.
Methylsulfid se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 110 mg, 38,4%). T.t. 164-166°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,11 (s, 3H), 3,99 • · ·
171 « · · · · • · · » · · · 9 9 9 (s, 2H), 7,01-7,06 (m, 2H), 7,17-7,28 (m, 4H), 7,53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,59-7,66 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,82 (dd, J = 6 Hz, 3 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24Hi8C1FN2O3S: C, 61,54; H, 3,85; N, 5,99. Zjištěno: C, 61,40; H, 3,82; N, 5,54.
Příklad 249
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(3-fluorbenzyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připravený v příkladu 246D, a nahrazením 3-fluorbenzylmagnesiumchloridu za cyklohexylmagnesiumchlorid k získání methylsulfidu.
Methylsulfid se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získáni požadované sloučeniny (výtěžek: 33 mg, 15%). T7t. 101-103°C, !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,15 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,73 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 6,81 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 6,88 (br t, J = 9 Hz, 1 H), 7,15-7,28 (m, 2H), 7,51 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,53 (ddd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J - 6 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H17C1F2N2O3S: C, 58,75; H, 3,52; N, 5,62. Zjištěno: C, 58,50; H, 3,65; N, 5,29.
Příklad 250
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon 2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H}-pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2-(4-fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného v příkladu 194C, a nahrazením 3-fluor4-methylfenylmagnesiumbromidu za cyclohexylmagnesiumchloridu k získání methylsulfidu.
Methylsulfid se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 540 mg, 73%), ft. 245-248°C, ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,22 (br s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,83 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 9 Hz, 1 ,5 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,18 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H),
172
7,95 (s, 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 452 (M+H)+, 470 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H,8F2N2O3S: C, 63,86; H, 3,99; N, 6,21. Zjištěno: C, 63,49; Η, 4„13; N, 5,98.
Příklad 251
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(3,5-difluor-4-methoxyfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]3(2H)-pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2-(3-chlor-4fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného v příkladu 246D, a nahrazením 3,5-difluor-4methoxyfenylmagnesiumbromidu za cyklohexylmagnesiumchlorid k získání methylsulfidu.
Methylsulfid se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 590 mg, 65,7%). T.t. 195-197°C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,10 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,81 (br d, J = 9 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 9 Ηζ,Ι H), 7,43 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,60-7,67 (m,
H), 7,83 (br d, J = 9 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,98 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 487 (M+H)+, 504 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H16C1F3N203S*0,5H20: C, 54,44; H, 3,12; N, 5,30. Zjištěno: C, 54,50; H, 3,12; N, 5,15.
Příklad 252
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2-(3-chlor-4-fluorfenyl)-4methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného v příkladu 246D, a nahrazením l-(3-methylbutyl)magnesiumbromidu za cyklohexylmagnesiumchlorid k získání methylsulfidu.
Methylsulfid se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 425 mg, 54,4%). T.t. 102-104°C, ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,85 (d, J = 9 Hz, 6H), 1,41-1,62 (m, 1 H), 2,50-2,63 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 7,22-7,38 (m, 3H), 7,57-7,64 (m, 1 H), 7,72 (br s, 1 H), 7,80 (br d, J = 6 Hz, 1 H), 8,15 (t, J = 9 Hz, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 467
173 ♦ · · · 9 · *· *♦ ·· • · · · · · · · · «· · • ··· · · ' · · • · · · · ··«··· • · · · · · · « · ···· ···« ·· ··«· ·· ·· (Μ+Η)+, 484 (Μ+ΝΗ4)+ Analyticky vypočteno pro C22H2iClF2N2O3S: C, 56,65; H, 4,51 ; N, 6,01 . Zjištěno: C, 56,25; H, 4,49; N, 6,06.
Příklad 253
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-fluorbenzyI)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Methylsulfidový meziprodukt z příkladu 242 se oxiduje na methylsulfoxid jedním ekvivalentem me/u-chlorperoxybenzoové kyseliny podle způsobu z příkladu 69B k získání sulfinylu.
Sulfoxid se konvertuje na požadovaný sulfonamid podle způsobu z příkladu 68 (výtěžek: 120 mg, 31 %). T.t. 199-202°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (s, 2H), 6,85 (br t, J = 9 Hz, 2H), 6,99 (br t, J = 9 Hz, 1 H), 7,26 (q, J = 7 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (s, 2H), 7,62-7,71 (m, 4H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,11 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 454 (M+H)+, 471 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H17F2N3O3S: C, 60,86; H, 3,75; N, 9,27. Zjištěno: C, 60,99; H, 3,76; N, 9,02.
Příklad 254
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(fenylethynyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 232 nahrazením fenylethynylmagnesiumbromidu za chlorid (výtěžek: 195 mg, 61%). T-t. 211-213°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ 7,46 (m, 5H), 7,65 (m, 2H), 8,18 (t, 4H); 8,4 (s, 1 H), MS (DC1-NH3) m/z 463 (M+H)+, 480 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C25H16F2N2O3S: C, 64,56; H, 3,49; N, 6,06. Zjištěno: C, 64,49; H, 3,68; N, 5,86.
Příklad 255
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3,4-difluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Nechá se reagovat 3,4-difluorbenzylbromid (0,1 ml, 0,8 mmol) v etheru (10 ml) s hořčíkem ve formě hoblin (19,4 mg, 0,81 mmol) a reakční směs se refluxuje po dobu 1 hodiny, pak se ochladí a přidá se do roztoku 2-(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (0,25 g, 0,7 mmol) v THF (10 ml) při teplotě -78°C.
• * · ♦ · ♦ • · · · · • ♦ · · · ······ • · · · · · · · · ········ 99 9999 99 99
174
Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Přidá se voda (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (50 ml). Organická vrstva se suší nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu. Výsledný surový zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (9:1 hexany:ethylacetát) k získání 12 mg požadovaného produktu a nějaké výchozí látky.
Výše uvedená methylthio sloučenina (120 mg, 0,3 mmol) v CH2C12 (10 ml) se nechá reagovat s CH3CO3H (0,3 ml, 1 mmol) při teplotě 0°C. Čas reakce je 2 hodiny. Reakční směs se zředí CH2C12 a promyje nasyceným NaHCO3 a solankou. Výsledný surový zbytek se chromatografuje („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (1:1 hexany:ethylacetát) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 44 mg, 13%). I ,t. 177-179°C. ‘H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,3 (s, 3H), 3,9 (s, 2H), 6,85 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,25 (m, 2H), 7,6 (m, 7H), 8,15 (m, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 489 (M+H)+, 506 (M+NHRT Analyticky vypočteno pro C24H16F4N2O3S*0,25 H2O: C, 59,01; H, 3,30; N, 5,74. Zjištěno: C, 58,16; H, 3,56; N, 4,51.
Příklad 256
2-(3,4-Di fl uorfenyl )-4-(3-methylbutyl )-5- [4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 233 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(3,4difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahrazením l-brom-3methylbutanu za 3,4-difluorbenzylbromid (výtěžek: 198 mg, 48%). T.t. 55-58 °C, !H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 0,75 (d, 6H), 1,4, (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 7,51 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (m, 1 H) 8,05 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)T Analyticky vypočteno pro C22H22F2N2O3S*0,25 H2O: C, 61,10; H, 5,13; N, 6,48. Zjištěno: C, 61,09; H, 5,23; N, 6,36.
Příklad 257
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 233 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(3chlor-4-fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahrazením 1brom-3-methylbutanu za 3,4-difluorbenzylbromid (výtěžek: 256 mg, 88%). JTt. 55-58°C, 'H • · ·· « φ ·« ·· · · • « · · · · · · ···· • · φ · φ φ · φ · • · · · · « · · z ·ΦΦ· ···· ·· «·ΦΦ ·· ··
175
NMR (300 MHz, DMSO-d<>) δ 0,75 (d, 6H), 1,4, (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,93 (dd, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H22FN2O3SCI*0,25 H2O: C, 58,86; H, 4,94; N, 6,24 . Zjištěno: C, 59,23; H, 5,12; N, 6,00.
Příklad 258
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 233 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(3chlor-4-fluorfenyl)-4-methoxy-5-[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahrazením 1 -brom-3-methylbutanu za 3,4-difluorbenzylbromid (výtěžek: 100 mg; 20%). T.t. 119-121 °C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0,75 (d, 6H), 1,4, (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 7,51 (m, 1 H), 7,8 (m, 2H), 7,81 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H2iF3N2O3S: C, 58,66; H, 4,7; N, 6,22.
Příklad 259
2-[4-Fluor-3-(methylthio)feny,]-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
V míchaném roztoku 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)-pyridazinonu (315 mg, 0,69 mmol) v DMF (10 ml) při pokojové se nechá reagovat thiomethoxid sodný (51 mg, 0,7 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3,15 hodiny. Reakce se vlije do vody (75 ml) a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje 2x solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu. Výsledný surový zbytek se chromatografuje („flash chrom“) na sloupci silikagelu (15:1 CH2Cl2:diethylether) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 30 mg, 8%). T.t. 105-107°C, ]H NMR (300 MHz, DMSOdc) δ 2,55 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), δ 7,15 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,9 (d, 2H), 8,25 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 485 (M+H)+, 502 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H18F2N2O3S2: C, 59,49; H, 3,74; N, 5,78.
* A
176 • · · A · · A A « · · • · A A AAAA· • AAAA AAAAAA • A AAA AAAA ··· AAAA A* AA·· ·· ·«
Příklad 260
2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(trifluormethylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
260A. 2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfmyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví tak, že se vyjde z 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon a oxdiduje se na sulfid podle postupu v příkladu 69B. 260B. Bis(4-(5-(2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-pyridazinon)fenyl)disulfid
Heterogenní roztok 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfinyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu (1,0 g, 2,39 mmol) v anhydridu kyseliny trifluoroctové (10 ml, 70,8 mmol) se rychle míchá při refluxu po dobu 2 hodin s teplotou lázně mezi 40-43°C. Reakční roztok se ochladí na 23°C, koncentruje ve vakuu a azeotropuje toluenem (2 x 5-7 ml). Výsledný žluto/oranžový olej se ochladí na teplotu 0°C a za rychlého míchání po vnitřní stěně reakční baňky se přidá methanol/triethylamin (1:1,6 ml). Světlý červeno-oranžový roztok se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0°C, odstraní se chladící lázeň a reakční směs se po zahřátí na 23°C míchá po dalších 1,5 hodiny. Směs se ochladí zpátky na 0°C a opatrně se přidá nasycený roztok NH4Cl (200 ml), následně pak dostatečné množství vodného roztoku 1M HCl tak, aby hodnota pH byla mezi 1-2. Chladící lázeň se odstraní a roztok se nechá míchat přes noc. Směs se extrahuje ethylacetátem. Roztok ethylacetátu se promyje vodou a solankou a koncentruje se ve vakuu. Výsledný žluto/hnědý olej (0,89 g,) je směs převážně mono-sulfidu a požadovaného di-sulfidu. Následujícím rychlým mícháním části surové reakční směsi (360 mg) v benzenu (100 ml) s I2 (648 mg, 2,55 mmol) při teplotě 23°C po dobu 30 minut se dokončí konverze mono-sulfidu na di-sulfid. {Chem. Pharm. Bull., 1992,40 2842) Směs se nechá reagovat s roztokem 0,lM Na2S2O3 ke zreagování přebytku I2. Tento roztok se extrahuje ethylacetátem a ethylacetátové vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují a koncentrují ve vakuu. Zbytek se rozpustí v CH2Cl2/hexanech a koncentrují ve vakuu k získání požadovaného produktu (výtěžek: 347 mg, 90% pro parciální konverzi). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,38 (s, 4H), 6,91 (dd, J = 8,8; 8,8 Hz, 4H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 7,11-7,20 (m, 4H), 7,28-7,39 (m, 10H), 7,54 (dd, J = 6,9, 1,5 Hz, 4H), 7,83 (s, 2H).
260C.
2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(trifluormethylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
177 • · ·· • · · · • ·
Rychle míchaná směs bis[4-{5-[2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-pyridazinon]}-fenyl]disulfídu (140 mg, 0,181 mmol), trifluoracetátu draselného (55 mg, 0,361 mmol) a sulfolanu (1,5 ml) se ponoří do olejové lázně předehřáté na 180°C. Olejová lázeň se zahřeje na 210°C a hned po uplynutí 10 minut od prvního ponoření se reakční baňka vyjme z olejové lázně. V průběhu reakce se směs změní z heterogenní a bezbarvé na tmavě krvavěčervenou a homogenní. Po ochlazení na teplotu 23°C se seměs zředí ethylacetátem a promyje vodnou 1M HCl, vodou a solankou. Roztok ethylacetátu se suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (1:4 ethylacetát/hexany) k získání produktu (výtěžek: 17 mg, 41%). (Tetrahedron Lett.., 1996, 37, 9057) *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,41 (s, 2H), 6,94 (dd, J - 8,2, 8,2 Hz, 2H), 7,11-7,20 (m, 4H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7,52-7,61 (m, 4H), 7,86 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 457 (M+H)+ a m/z 474 (M+NH4)+.
260D. 2-Benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(trifluormethylsulfbnyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Roztok 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(trifluormethylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (100 mg, 0,219 mmol), 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (380 mg, 1,3 mmol, 57-86%) a methylenchloridu (5 ml) se refluxuje při teplotě lázně 55°C. V 1,75 hodině, 3,5 hodině, 5 hodině a 6 hodině reakce stále „nedoběhla“, a proto se pokaždé přidala 3chlorperoxybenzoová kyselina (380 mg, 1,3 mmol, 57-86%). Reakce „doběhla“ po 7,75 hodině, směs se ochladila na teplotu 23°C a koncentrovala ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem a opatrně se 3x zatřepe s roztokem NaHSO3, po několika minutách zreaguje přebytek 3-chlorperoxybenzoové kyseliny. Roztok ethylacetátu se postupně promyje nasyceným roztokem Na2CO3(3x), vodou a solankou a suší se nad MgSO4, filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (1:2:7 ethylacetát/methylenchlorid/hexany) k získání produktu (výtěžek: 93 mg, 87%). (J. Med Chem., 1990, 33, 2569). T.t. 80-115°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 5,36 (s, 2H), 7,11 (dd, J = 9,0; 9,0 Hz, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,29-7,46 (m, 5H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,18 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 489 (M+H)+ a m/z 506 (M+NHOT Analyticky vypočteno pro C24Hi6F4N2O3S: C, 59,02; H, 3,30; N, 5,74. Zjištěno: C, 59,30; H, 3,48; N, 5,59.
178
44 44 44 44 ••44 4 44 4 4 44 4 • 4 44 4 4444 • 444 4 444 44 4 • · 444 4444 ···· 4444 44 4444 44 44
Příklad 261
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2,2-dimethylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)pyridazinon>
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (150 mg, 0,41 mmol), připravený v příkladu 193E a neopentylalkohol (43 mg, 0,49 mmol) se rozpustí v DMF (2 ml) a přidá se NaH (25 mg, 0,62 mmol, 60% v minerálním oleji), zatřepe se a nechá se stát přes noc. Reakční směs se opatrně zháší nasyceným roztokem NH4C1, zředí se ethylacetátem a extrahuje se 1N HCl(2x), vodou (3x) a suší se nad MgSO4. Po filtraci suchého činidla a koncentraci filtrátu ve vakuu se zbytek chromatografuje na sloupci silikagelu (Biotage 40S) mobilní fází v poměru 2:1 hexany-ethylacetát. Frakce produktu se spojí a odpaří se k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 137 mg, 76%). Tt. 145-146OC.'H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 0,76 (s, 9H), 3,28 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 5,02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,13 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 419 (M+H)+, 436 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C18H2iF3N2O4S: C, 51,67; H, 5,06; N, 6,69. Zjištěno: C, 51,47; H, 5,12; N, 6,48.
Příklad 262
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-methoxyfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 4methoxyfenolu za neopentylalkohol (výtěžek: 130 mg, 54%). Tt. 194-195°C, ]H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,24 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,00 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,33 (s, 1 H). MS (ESI-) m/z 439 (M-H)'. Analyticky vypočteno pro C19Hi7F3N2O4S: C, 54,79; H, 3,91 ; N; 6,39. Zjištěno: C, 55,04; H, 4,00; N, 6,11.
Příklad 263
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-fluor-5-trifluormethylfenoxy)-5-[4-(methylsuIfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
179 »« ·· • · · • · • * • · ·» • · · · • · · • · · ·· ··«·» ·· > · · 4 ·· ··
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 2-fluor5-trifluormethylfenolu za neopentylalkohol (výtěžek: 155 mg, 89%). T.t. 133-135°C,’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, 3H), 5,03 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,10-7,53 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz 1-H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,38 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 528 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2oH13F7N204S: C, 47,66; H, 3,09; N, 5,05. Zjištěno: C, 47,68; H, 2,95; N, 5,16.
Příklad 264
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-kyanofenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu nahrazením 4kyanofenolu za neopentylalkohol (výtěžek: 109 mg, 71 %). T.t. 179-181°C, 1 H NMR (300 MHz; DMSO-dg) δ 3,26 (s; 3H), 5,02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,25 (d; J = 9 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,37 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 467 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C20H14F3N3O4S: C, 53,45; H, 3,14; N, 9,35. Zjištěno: C, 53,19; H, 3,01 ; N, 9,09.
Příklad 265
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-pyridyloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 3hydroxypyridinu za neopentylalkohol (výtěžek: 120 mg, 69%). T,t. 191-193°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 3,26 (s, 3H), 5,01 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 3 Hz, 8 Hz, 1 H), 7,55 (ddd, J = 1 Hz, 3 Hz, 8 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,31 (dd, J = 1 Hz, 5 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 3 Hz, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 426 (M+H)+, 443 (M+NH4)+.Analyticky vypočteno pro C18H14F3N3O4S: C, 50,82; H, 3,32; N, 9:88. Zjištěno: C, 50,95; H, 3,57; N, 9,71.
Příklad 266
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-n-propylfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
180 ·· »· ·· »· ·· ·· »·«· «··· ···* • »··> ·«··« • · · · ··<· ··· ·· ···· ·· «·
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z pří kladu 261 nahrazením 4-(npropyl)fenolu za neopentylalkohol (výtěžek: 147 mg, 77%). T/t. 152-153°C, ]H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,54 (h, J = 7 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 5,00 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,32 (s, 1 H), MS (DCI-NH3) m/z 484 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro
C22H21F3N2O4S: C, 56,33; H, 4,54; N, 6,01. Zjištěno: C, 56,23; H, 4,75; N, 5,79.
Příklad 267
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-[4-(methylsulfonyl)fenoxy]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 4(methylsulfonyl)fenolu za neopentylalkohol (výtěžek: 115 mg, 56%), Tt. 212-213°C, rH NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 3,21 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 5,03 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,83-7,89 (m, 4H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,40 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 520 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2oH17N206S2: C, 47,81 ; H, 3,41 ; N, 5,58. Zjištěno: C, 47,92; H, 3,18; N, 5,52.
Příklad 268
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-fenylfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 4fenyfenolu za neopentylalkohol (výtěžek: 105 mg, 51 %). Tt. 163-165°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,26 (s, 3H), 5,02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (br t, J = 7 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,57-7,63 (m, 4H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,37 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 518 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C25H,9F3N2O4S: C, 60,00; H, 3,83; N, 5,60. Zjištěno: C, 60,18; H, 3,66; N, 5,52.
Příklad 269
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-[2-(methylthio)ethoxy ]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon • · • ·
181
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 2(methylthio)ethanolu za neopentylalkohol (výtěžek: 105 mg, 61 %). I ,t. 103-105°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,01 (s, 3H), 2,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,59 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,03 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,15 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 423 (M+H)+, 440 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro Ci6H17F3N2O4S2: C, 45,49; H, 4,06; N, 6,33. Zjištěno: C, 45,83; H, 4,11 ; N, 6,42.
Příklad 270
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(fenylmethoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením benzylalkoholu za neopentylalkohol (výtěžek: 137 mg, 76%). T.t. 121-123°C, !H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 3,28 (s, 3H), 5,06 (q, J = 9 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,277,81 (m, 3H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,12 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 456 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C2oHi7F3N204S: C, 54,79; H, 3,91 ; N, 6,39. Zjištěno: C, 55,10; H, 3,91 ;N, 6,13.
Příklad 271
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-furylmethoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 2(hydroxymethyl)furanu za neopentylalkohol (výtěžek: 101 mg, 58%). T.t· 113-115°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, 3H), 5,07 (q, J = 9 Hz, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,41 (dd, J = 2 Hz, 3 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J - 2 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,13 (s, 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 446 (M+NHQŽ Analyticky vypočteno pro Ci8H15F3N2O5S: C, 50,66; H, 3,80; N, 6,21. Zjištěno: C, 51,02; H, 3,71 ; N, 6,23.
Příklad 272
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethoxy]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon • ·
182
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 2-(3,4dimethoxyfenyl)ethanolu za neopentylalkohol (výtěžek: 118 mg, 56%). í .t. 133-134°C, ’H NMR (300 MHz,DMSO-d<,) δ 2,82 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,70~(s, 3H), 4,68 (t, J = 7 Hz, 2Fi);'5,01 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,61 (dd, J = 2 Hz, 8 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 2 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,1 1 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 530 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H23F3N2O6S: C, 53,90; H, 4,52; N, 5,47. Zjištěno: C, 53,87; H, 4,48; N; 5,45.
Příklad 273
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-[2-(4-morfolino)ethoxy]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 4-(2hydroxyethyl)morfolinu za neopentylalkohol (výtěžek: 111 mg, 59%). T.t. 147-148°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (m, 4H), 2,46 (t, J = 5 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 4,60 (t, J = 5 Hz, 2H), 5,02 (q, J = 8 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 462 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro Ci9H22F3N3O5S: C, 49,45; H, 4,81 ; N, 9,11. Zjištěno: C, 49,59; H, 4,80; N, 8,88.
Příklad 274
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením l-(2hydroxyethyl)piperidinu za neopentylalkohol (výtěžek: 103 mg, 55%). Tt. 117-118°C, Ti NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 1,30 (br s, 6H), 2,20 (br s, 4H), 2,41 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,60 (t, J = 5 Hz, 2H), 5,02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,15 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 460 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C20H24F3N3O4S: C, 52,28; H, 5,26; N, 9,15. Zjištěno: C, 52,22; H, 5,08; N, 8,94.
Příklad 275 • · • ·
183
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-[4-(karboxamido)fenoxy]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 4hydroxybenzamidu za neopentylalkohol (výtěžek: 50 mg, 26%). I ,t. >250 °C, 1 H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,26 (s,3H), 5,02 (q, J = 8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,92 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,47 (s, 1 H). MS (DCl-NH?) m/z 468 (M+H)+, 485 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C20H16F3N3O5S: C, 51,39; H, 3,45; N, 8,99. Zjištěno: C, 51,31 ; H, 3,28; N, 8,77.
Příklad 276
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(l-indanyloxy)5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 1indanolu za neopentylalkohol (výtěžek: 84 mg, 44%). T.t. 113-114 °C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 2,07-2,14 (m, 1 H), 2,22-2,35 (m, 1 H), 2,73 (dd, J = 5 Hz, 7 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 5,00-5,22 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz, 1 H), 7,12-7,24 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,09 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 482 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H19F3N2O4S: C, 57,19; H, 4,48; N, 5,80. Zjištěno: C, 57,36; H, 4,30; N, 5,78.
Příklad 277
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-[4-(acetamido)fenoxy]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 4acetamidofenolu za neopentylalkohol (výtěžek: 45 mg, 23%). T»t. 215-216°C, rH NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,02 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 5,02 (q, J = 8 Hz, 2H), 6,61-6,65 (m, 1 H), 7,177,20 (m, 2H), 7,34 (br s, 1 H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,36 (s, 1 H),
9,97 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 499 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2iHI8F3N3O5S: C, 52,39; H, 3,77; N, 8,73. Zjištěno: C, 52,57; H, 4,02; N, 8,37.
• · *··· · · · · · • · · * · · • · · · · · ····«··· ·· ····
184
Příklad 278
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 2methylpropanolu za neopentylalkohol (výtěžek: 111 mg, 50%). “t. 108-110°C, 'li NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,77 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,52 (septet, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,28 (s, 3H), 4,17 (d, J - 6 Hz, 2H), 5,02 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,14 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 405 (M+H)+, 422 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C,7Hi9F3N2O4S: C, 50,49; H, 4,74; N, 6,93. Zjištěno: C, 50,69; H, 4,89; N, 6,75.
Příklad 279
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(l-methylcyklopropylmethoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 1methylcyklopropanmethanolu za neopentylalkohol (výtěžek: 360 mg, 75,5%). T.t. 98-99°C, 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,35 (dt, J = 40 Hz, 5 Hz, 4H), 0,91 (s, 3H), 3,1 1 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 4,82 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,84 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 417 (M+H)+, m/z 434 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C18H19F3N2O4S: C, 51,92; H, 4,60; N, 6,73. Zjištěno: C, 51,87; H, 4,72; N, 6,69.
Příklad 280
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3,3-dimethylbutoxy)5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyrídazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 3,3dimethyl-1-butanolu za neopentylalkohol (výtěžek: 270 mg, 67,4%). T.t. 83-85°C, ’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,88 (s, 9H), 1,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,60 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,83 (q, J =
8,5 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,81 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 433 (M+H)+, m/z 450 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro Ci9H23F3N2O4S: C, 52,77; H, 5,36; N, 6,48. Zjištěno: C, 52,95; H, 5,29; N, 6,35.
Příklad 281 • · ·· ·· · · Α· · · • · · · · · · · ···· • · · * · ···· • · · · » «····« • · · · · ···· ·«·· ···· «· ···· «· >·
185
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-chlorfenoxy)5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Směs 2-benzyl-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (187 mg, 0,5 mmol), připravená v příkladu 78, p-chlorfenolu (129 mg, 0,5 mmol) a NaH (60% olejová suspenze) (40 mg, 1 mmol) v THF (25 ml) se refluxuje při teplotě 50°C po dobu 3 hodin,po té se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (1:1 hexany-ethylacetát) k získání 2-benzyl-4-(4-chlorofenoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (výtěžek: 200 mg, 82%).
Výše připravený derivát se rozpustí v toluenu (25 ml) a nechá se reagovat s AlBr3 (400 mg, 1,5 mmol) po dobu 20 minut při teplotě 80°C. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a nalije do ledové 10% ethylacetátu kyseliny citrónové. Organická vrstva se separuje, suší se nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu k získání surového derivátu desbenzylu. Tato sloučenina se ihned rozpustí v pyridinu (50 ml) a nechá se reagovat s 3,4-difluorbrombenzem (0,17 ml,
1,5 mmol), Cu (20 mg) a K2CO3 (100 mg, 1,5 mmol) při refluxu po dobu 16 hodin, po té se směs koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou, 10% citrónovou kyselinou a solankou. Purifikace chromatografií na sloupci silikagelu (1:1 hexanyethylacetát) poskytne požadovanou sloučeninu (výtěžek: 73 mg, 30%. T.t. 192-194°C, lH NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 3,22 (s, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (m, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,87 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,41 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 488 (M+H)+ a (APC1-) m/z 523 (M+Cl).
Příklad 282
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-bromfenoxy)5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 281 p-bromfenolu za pchlorfenol (výtěžek: 54 mg, 20%). T.t. 196-199°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,25 (s, 3H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H),7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,41 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 533 (M+H)+ a (APC1-) m/z 569 (M+CI)'.
Příklad 283 • · • · · · · · · · · « · · • · 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 9· 9999 99 99
186
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(cyklopentylthio)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Κ roztoku NaH (26 mg, 1,1 mmol) v acetonitrilu (3,0 ml), pod dusíkem, se přidá po kapkách za použití injekční stříkačky cyclopentylmerkaptan (120 μΐ, 1,1 mmol). Tento roztok se promývá dusíkem po dobu 20 minut; po té se najednou přidá 2-(trifluorethyl)-4-chlor-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, připravený v příkladu 193E, (200 mg, 0,52 mmol).
Roztok se míchá po dalších 20 minut, ve kterých zreaguje veškerý 4-brompyridazinon.
Roztok se analyzuje pomocí TLC (1:1 ethylacetát-Hex). Opatrně se přidá voda (5 ml) a reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát (125 ml) a nasycený solný roztok (50 ml). Organická vrstva se promyje nasyceným solným roztokem (50 ml), suší se nad MgSO4 a koncentruje se ve vakuu. Chromatografie na sloupci silikagelu (20% ethylacetát-80%hexany) poskytne světle žlutou pevnou látku (výtěžek: 202 mg, 83,1 %). 7?t. 149-151°C, Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,40-1,34 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 4H), 1,93-1,88 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,40-4,35 (m, 1 H),
4,85 (q, J - 8,2 Hz, 2H), 7,58 (d, J - 8,5 Hz, 2H), 7,66 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 432 (M+H)+, (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C18Hi9F3N2O3S2: C,
49,99; H, 4,43; N, 6,48. Zjištěno: C, 50,15; H, 4,39; N, 6,45.
Příklad 284
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(lH-l,2,4-triazo1-3-ylthio)5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 283 nahrazením 1 Hl,2,4-triazol-3-thiolu za cyklopentylmerkaptan (výtěžek: 164 mg, 93%). T.t, 197-200°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,14 (s, 3H), 4,84 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,83 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 8,05 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 431 (M+H)+, (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C15Hi2F3N2O3S2: C, 41,76; H, 2,80 ; N, 16,23. Zjištěno: C, 41,68; H, 2,85; N, 15,99.
Příklad 285
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-fenylmethylthio-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 283 nahrazením benzylmerkaptanu za cyklopentylmerkaptan (výtěžek: 141 mg, 76%). Tt. 108-111 °C, *H
9
187
NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,01 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 4,87 (q, J = Hz, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,22-7,20 (m, 5H), 7,59 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 454 (M+H)+, (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro (ToH^N^S^0,75 EtOAc: C, 53,06; H, 4,45 ; N, 5,38. Zjištěno: C, 53,55; H, 4,16; N, 5,84.
Příklad 286
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-fluorfenylthio)5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 283 nahrazením 4fluorfenylmethylmerkaptan za cyklopentylmerkaptan (výtěžek: 184 mg, 73,5%). T.t. 182185°C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,08 (s, 3H), 4,82 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 6,87-6,81 (m, 2H), 7,19-7,11 (m, 2H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,68 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 458 (M+H)+, (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro Ci9Hi4F4N2O3S2: C, 49,78; H, 3,08 ; N, 6,11 . Zjištěno: C, 49,89;H, 3,18; N,5,86.
Příklad 287
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(cyklohexylthio)5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 283 nahrazením cyklohexylmerkaptanu za cyklopentylmerkaptan (výtěžek: 189 mg, 78%). T.t. 165-167°C, 'íí NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,28-1,17 (m, 5H), 1,64-1,56 (m, 3H), 1,82-1,79 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,08-4,05 (m, 1 H), 4,86 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 446 (M+H)+, (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C19H2,F3N2O3S2: C, 51,11 ; H, 4,74 ; N, 6,27. Zjištěno: C, 51,39 ; H, 4,72 ; N, 5,91.
Příklad 288
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-chlor-4-fluorfenylťhio)5-[4-(methylsulfbnyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 283 nahrazením 3-chlor4-fluorthiofenolu za cyclopentylmerkaptan (výtěžek: 190 mg, 65%). I .t. 142-145°C,‘HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,18 (s, 3H), 4,85 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (ov, t, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,14• · ·· ·· ·· ·· · · • · · · ···· · · · · • · · · · · · · · • · · · · «····· • · · · · ···· ···· ···· ·* ···· ·· 99
188
7,10 (m, 1 Η), 7,18 (dd, J = 2,1,6,5 Hz, 1 H,), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s, 1 H), 7,96 (d,
J = 8,0 Hz, 2H). MS (Cl) m/z 493 (M+l)+, (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C19H13ClF4N2O3S2*0,25 C6H6*H2O: C, 47,36 ; H, 2,92; N, 5,41. Zjištěno: C, 47,88 ; H, 2,95;
N, 5,24.
Příklad 289
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2,2,2-trifluorethylthio)5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 283 nahrazením 2,2,2trifluorethylmerkaptanu za cyklopentylmerkaptan (výtěžek: 175 mg, 66%). Tt. 155-158°C, *H NMR (300 Mhz, CDC13) δ 3,14 (s, 3H), 3,98 (q, J = 9,8 Hz, 2H), 4,86 (q, J = 8,1 Hz, 2H),
7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (s, 1 H), 8,10 (d, J - 8,4 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 446 (M+H)+, (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro Ci5H12F6N2O3S2: C, 40,36 ; H, 2,71 ; N, 6,28.
Zjištěno: C, 40,50; Η, 2,72; N, 6,01.
Příklad 290
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(ter/-butylthio)5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 283 nahrazením tertbutylmerkaptanu za cyklopentylmerkaptan (výtěžek: 212 mg, 85%). T.t. 186-189°C, ‘H NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,25 (s, 9H), 3,13 (s, 3H), 4,87 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 420 (M+H)+, (M+Na)+. Analyticky vypočteno pro Ci7Hi9F3N2O3S2: C, 48,56 ; H, 4,55; N, 6,66. Zjištěno: C, 50,15; H, 4,39; N, 6,45.
Příklad 291
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-acetamidofenylthio)5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 283 nahrazením 4acetamidothiofenolu za cyklopentylmerkaptan (výtěžek: 100 mg; 37%). T.t. 191-193°C, *H • ·
189
NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,16 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,83 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H). MS (Cl) m/z 497 (Μ: II)', (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro
C21H18F3N3O4S2*0,25H2O, 0,25*C6H6: C, 52,83; H, 4-,06; N, 7,70. Zjištěno: C, 52,97; H, 3,85; N, 7,65.
Příklad 292
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-propylthio)5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 283 nahrazením isopropylmerkaptanu za cyklopentylmerkaptan (výtěžek: 180 mg; 81 %). T?t. 165-167°C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,17 (d; J = 6,8 Hz, 6H), 3,13 (s, 3H), 4,33 (p, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,86 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,68 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 406 (M+H)+, (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro Ci6Hi7F3N2O3S2, 0,75*H2O: C, 45,76 ; H, 4,4; N, 6,67. Zjištěno: C, 45,91 ; H, 3,98; N, 6,46.
Příklad 293
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-methylprop-l-ylthio)5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 283 nahrazením 2methyl-l-propylmerkaptanu za cyklopentylmerkaptan (výtěžek: 100 mg, 83%).T.t. 135138°C, 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 1 ,67-1,60 (m, 1 H), 3,00 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 4,84 (q, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,67 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 420 (M+H)+, (Μ+ΝΗ^. Analyticky vypočteno pro C,7H19F3N2O3S2: C, 48,56 ; H, 4,55; N, 6,66. Zjištěno: C, 47,86; H, 4,57; N, 6,51.
Příklad 294
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-amino-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylthío)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, připravený podle příkladu 193E, (500 mg, 1,36 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml) a nechá se reagovat s NaN3 • · * · · · ·· 44 ·· • * · * · · · · 9 9 9 9 ♦ ··· 4 9 9 9 9 • · · · 4 444 44 4
4 444 4444 • 444 4444 ·· 4*44 99 99
190 (100 mg, 1,5 mmol). Po 2 hodinách při pokojové teplotě se reakce zředí ethylacetátem a promyje vodou (4x) a suší se nad MgSO4. Po filtraci sušidla a koncentraci filtrátu ve vakuu se zbytek purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu (Biotage 40S) mobilní fází v poměru 2:1 hexany-ethylacetát. Frakce produktu se spojí a odpaří k získání azido meziproduktu, 2(2,2,2-trifluorethyl)-4-azido-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (výtěžek: 481 mg,
95%).
Výše připravená 4-azido sloučenina (39 mg, 0,105 mmol) se rozpustí v THF (3 ml) a MeOH (2 ml) a nechá se reagovat s přebytkem NaBH4. Po 15 minutách se reakce zháší nasyceným roztokem NH4C1 a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou (3x) a suší nad MgSO4. Filtrace sušidla a odpaření rozpouštědla poskytne požadovanou sloučeninu (výtěžek: 26 mg, 71 %). T.t. > 260°C, 'H NMR (300 MHz, DMSOdf,) δ 3,26 (s, 3H), 4,93 (q, J = 9 Hz, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,72 (s, 1,H), TJb (d, J = 8 Hz, 2H),
8,02 (d, J = 8 Hz, 2H). MS (ESI-) m/z 346 (M-H)'. Analyticky vypočteno pro C13H12F3N3O3S:
C, 44,96; H, 3,48; N, 12,10. Zjištěno: C, 44,59; H, 3,52; N, 11,93.
Příklad 295
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-methoxypropylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Roztok 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (200 mg, 0,546 mmol), připraveného podle způsobu z příkladu 193E, a 3methoxypropylaminu (145 mg, 1,64 mmol) v pyridinu (4 ml) se zahřívá pří teplotě 100 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, smíchá se silikagelem (2g) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Adsorbovaný silikagel se navrstvý přes Extract-Clean Cartridge® (Alltech, balení: lOg silikagelu) a cartridge se eluuje stupňovitým gradientem hexan/acetonem 4:1, 2:1, 1:1. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí, koncentrují a dále purifíkují za pomoci HPLC (Technikrom Kromasil 60-5 sil sloupec SiO2, 20 mm x 25cm). Sloupec se eluuje lineárním gradientem obsahujícím od 30% ethylacetát/hexanů do 100% ethylacetátu při 10 ml/min po dobu 50 minut. Frakce obsahující produkt se spojí a koncetrují za redukovaného tlaku k získání produktu ve formě nebílých krystalků, (výtěžek: 215 mg, 95%). T.t. 110-113°C, ]HNMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,55 (d, 2H, J = 18,0 Hz), 7,48 (s, 1 H), 6,57 (br t; 1 H, J = 9,0 Hz), 4,81 (q, J • ·
191 • ♦ 99 * 9 9 · ·
= 17,4 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,76 (dt, J = 12,0, 12,0 Hz, 2H), 1,65 (tt, J = 12,0, 12,0, Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 420 (M+H)+, m/z 437 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro Ci7H20F3N3O4S: C, 48,68; H, 4,81 ; N, 10,02. Zjištěno: C, 48,74; H, 4,69; N, 9,84.
Příklad 296
2-(2,2,2-T rifluorethyl )-4-(cyklopenty lamino)- 5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3 (2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 295 nahrazením cyklopentylaminu za 3-methoxypropylamin k získání hnědých krystalků (výtěžek: 195 mg, 86%). T.t. 134-139°C, JH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,03 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,45 (s, 1 H), 6,12 (br d, J = 16,8 Hz, 1 H), 4,79 (q, J = 17,4 Hz, 2H), 3,33 (br m, 1 H), 3,12 (s, 3H), 1,64-1,23 (br m, 8H). MS (DCl-NHj) m/z 416 (M+H)+, m/z 433 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C18H2oF3N303S: C, 52,04; H, 4,85; N, 10,11. Zjištěno: C, 52,40; H, 4,93; N, 10,03.
Příklad 297
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(cyklobutylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 295 nahrazením cyklobutylaminu za 3-methoxypropylamin k získání nebílé pevné látky (výtěžek: 206 mg, 94%). TT 169-172°C, lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,03 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1 H), 6,28 (br d, J = 16,2 Hz, 1 H), 4,81 (q, J = 17,4 Hz, 2H), 3,42 (m, 1 H), 3,13 (s, 3H), 1,79 (m, 4H), 1,64 (m, 1 Η), 1 ,39 (m, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 402 (M+H)+, m/z 419 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C17H18F3N3O3S*0,25 CH3COCH3: C, 51,25; H, 4,72; N, 10,10; found: C,51,38; H, 4,68; N, 10,25.
Příklad 298
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3,4-dimethoxyfenethylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon • · • ·
192 »· ·· • · · · · • · · · · • · · · · • · · · · · · • · ···· · · · ·
Produkt připraví podle způsobu z příkladu 295 nahrazením 3,4dimethoxyfenethylaminu za 3-methoxypropylamin k získání nebílé pevné látky (výtěžek: 206 mg, 94%). T.t. 163-165°C, ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,45 (s, l H), 6,75 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 6,50 (m, 2H), 6,16 (br d, J = 1 1,4 Hz, 1 H), 4,79 (q, J = 17,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,91 (dt, J = 12,6, 12,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 13,8 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 529 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H24F3N3O5S: C, 54,01 ; H, 4,73; N, 8,21. Zjištěno: C, 54,30; H, 4,69; N, 8,16.
Příklad 299
2-(2,2,2-Triíluorethyl)-4-(cyklohexylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 295 nahrazením cyklohexylaminu za 3methoxypropylamin k získání nebílé pevné látky (výtěžek: 103 mg, 42%). ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,04 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,44 (s, 1 H), 6,06 (br d, J = 18,6 Hz, 1 H), 4,81 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,1 1 (s, 3H), 2,70 (m, 1 H), 1,66-1 ,48 (m, 4H), 1,42 (m, 1 H), 1,07 (m, 3H), 0,76 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 430 (M+H)+, m/z 447 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro Ci9H22F3N3O3S: C, 53,14; H, 5,16; N, 9,78. Zjištěno: C, 52,86; H, 5,06; N, 9,52.
Příklad 300
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-[2-(l-piperidinyl)ethylamino]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 295 nahrazením cyklopentylaminu za 3methoxypropylamin k získání nebílé pevné látky (výtěžek: 210 mg, 84%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J = 1 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 1 H), 6,91 (br, 1 H); 4,82 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,64 (br, 2H), 2,32 (br, 4H), 1,58 (br, 6H), 1,42 (br, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 459 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C19H22F3N3O3S: C, 52,39; H, 5,50; N, 12,22. Zjištěno: C, 52,64; H, 5,59; N, 12,00.
• · • · • »
193
Příklad 301
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-tetrahydrofurfurylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 295 nahrazením tetrahydrofurfurylaminu za 3-methoxypropylamin k získání nebílé pevné látky (výtěžek: 150 mg, 64%). T. t. 128-129°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,03 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 1 H), 6,48 (br t, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,81 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,72 (m, 1 H), 3,12 (s, 3H), 2,83 (m, 1 H), 2,64 (m, 1 H), 1,84 (m, 3H), 1,34 (m, 1 H).
MS (DC1-NH3) m/z 432 (M+H)+, m/z 449 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C18H2oF3N303S: C, 50,11 ; H, 4,67; N,9,74. Zjištěno: C, 50,25; H, 4,68; N, 9,68.
Příklad 302
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(cyklopropylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Product se připraví podle způsobu z příkladu 295 nahrazením cyklopropylmethylaminu za 3-methoxypropylamin k získání nebílé pevné látky (výtěžek: 130 mg, 59%). T.t. 145-146°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,01 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1 H), 6,20 (br, 1 H), 4,82 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,45 (br d, J = 13,2 Hz, 2H), 0,88 (m,l H), 0,51 (m, 2H), 0,10 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 402 (M+H)+, m/z 419 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C)7H18F3N3O3S: C, 50,87; H, 4,52; N, 10,47. Zjištěno: C, 51,00; H, 4,52; N, 10,44.
Příklad 303
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2,3-dihydro-lH-inden-l-ylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)-pyridazinon
Product se připraví podle způsobu z příkladu 295 nahrazením 1-indanylaminu za 3methoxypropylamin k získání nebílé pevné látky (výtěžek: 82 mg, 32%). I .t. 155-158°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,04 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 1 H), 7,27-7,14 (m, 4H), 6,30 (br d, J = 18,0 Hz, 1 H), 4,81 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 4,57 (m, 1 H), 3,09 (s, 3H), 2,89 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 1,85 (m, 1 H), 1,68 (m, 1 H). MS (ESI (-) m/z 462 (M• ·
194
H)’. Analyticky vypočteno pro C22H2oF3N303S: C, 57,01 ; H, 4,35; N, 9,07. Zjištěno: C, 57,30; H, 4,45; N, 8,86.
Příklad 304
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(l-piperidinyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazínon Product se připraví podle způsobu z příkladu 295 nahrazením piperidinu za 3methoxypropylamin k získání nebílé pevné látky (výtěžek: 180 mg, 79%). T.t. 160-161°C, ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,04 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,58 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 4,80 (q, J = 18,0 Hz, 2H),3,13 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 1,65-1,52 (m, 6H). MS (DC1-NH3) m/z 416 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro Ci8H2oF3N303S*H20: C, 52,04; H, 4,85; N, 10,11. Zjištěno: C,52,21; H, 5,02; N, 9,75.
Příklad 305
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-hydroxypropylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Product se připraví podle způsobu z příkladu 295 nahrazením 3-hydroxypropylaminu za 3-methoxypropylamin k získání bílé pevné látky (výtěžek: 109,6 mg, 50%). T..t. 152154°C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,02 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,48 (s, 1 H), 6,48 (br, 1 H), 4,79 (q, J = 17,4 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,81 (dt, J = 12,0, 12,0 Hz, 2H), 1,65 (tt, J = 12,0, 12,0 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 406 (M+H)+, m/z 423 (M+NH4T Analyticky vypočteno pro C]6Hi8F3N3O4S: C, 47,41 ; H, 4,48; N, 10,37. Zjištěno: C, 47,53; H, 4,33; N, 10,27.
Příklad 306
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-[3-(lH-imidazol-l-yl)propylamino]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]3 (2H)-pyr i dazinon
Product se připraví podle způsobu z příkladu 295 nahrazením (3aminopropyl)imidazolu za 3-methoxypropylamin. Reakční směs se koncentruje tak, aby byla zcela suchá a zbytek se purifikuje za pomoci RP-HPLC (Rainin Dynamax column C-18, • 9
• · · · 9 9 9 » 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9
9· 999* 99 ··
195 velikost pórů 60 A*, 21,4 mm i.d.). Sloupec se eluuje lineárním gradientem obsahujícím od 20% acetonitrilu (obsahující 0,1% TFA)/80% vody (obsahující 0,1% TFA) do 100% acetonitrilu (obsahující 0,1% TFA) při 15 ml/min po dobu 70 minut. Pík odpovídající požadovanému produktu byl zachycen a lyofílizován k získání činícího prostředku hydroskopické pěny (výtěžek: 70,2 mg, 28%). ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8,95 (br s, 1 H),
7,97 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 7,61 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 15,0 Hz, 2H),
6,99 (br t, 1 H, J = 13,2 Hz), 4,97 (dt, J = 18,0, 18,0 Hz, 2H), 3,97 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 3,28 (s,
3~1), 2,69 (m, 2H), 1,81 (tt, J = 13,2, 13,2 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 456 (M+H)+.
Analyticky vypočteno pro C19H2oF3N503S*l,4 CF3COOH: C, 42,57; H, 3,51 ; N, 11,39.
Zjištěno: C, 42,78; H, 3,58; N, 11,24.
Příklad 307
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2R-hydroxylpropylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Product se připraví podle způsobu z příkladu 295 nahrazením (R)-(-)-2propanolaminu za 3-methoxypropylamin k získání nebílé pevné látky (výtěžek: 109,6 mg, 50%). T.t. 140-142°C, ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,04 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,49 (s, 1 H), 6,42 (br, 1 H); 4,79 (m, 2H), 3:80 (m, 1 H), 3,12 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,02 (d, J = 12,0 Hz, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 406 (M+H)+, m/z 423 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C16H18F3N3O4S: C, 47,41 ; H, 4,48; N, 10,37. Zjištěno: C, 47,56; H, 4,41 ; N, 10,25.
Příklad 308
2- (2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-kyanoethylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Produlít se připraví podle způsobu z příkladu 295 nahrazením 1-kyanoethylaminu za
3- methoxypropylamin k získání nebílé pevné látky (výtěžek: 27 mg, 12%). T.t. 172-174°C, ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8,09 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1 H), 6,08 (br t, 1 H), 4,87 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,17 (dt, J = 13,2, 13,2 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,39 (t, J = 13,2 Hz, 2H), MS (DC1-NH3) m/z 418 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C,6H15F3N4O3S: C, 48,00; H, 3,78; N, 13,99. Zjištěno: C, 48,28; H, 3,77; N, 13,80.
··
196
Příklad 309
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-kyanoanilino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Suspenze 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu (300 mg, 0,820 mmol), připraveného podle způsobu z příkladu 193E, 4aminobenzonitrilu (290 mg, 2,46 mmol) a oxidu stříbrného (760 mg, 3,28 mmol) v pyridinu (1,5 ml) se míchá při teplotě 80 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, adsorbuje na silikagelu (2g) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku, Adsorbovaný silikagel se navrstvý přes Extract- Clean Cartrige® (Alltech, náplň: 5 g silikagelu) a cartridge se eluuje soustavou hexany/aceton se stupňovitým gradientem obsahujícím 40 ml následující směsi: hexany, 8:1 hexany/aceton, 4:1, 2.T, a 1:1. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí, koncentrují a dále purifikují použitím HPLC (Technikom Kromasil 60-5sil sloupec 20 mm x 25cm). Sloupce se eluuje lineárním gradientem obsahujícím do 30% ethylacetát/hexanů do 100% ethylacetátu při lOml/min až 50 minut. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a koncentují za redukovaného tlaku k získání produktu ve formě pevného činícího prostředku (výtěžek: 149,9 mg, 41 %). Tt>230 °C, *H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,49 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 5,06 (q, J = 18,0;Hz, 2H), 8:13 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,02 (d, J = 12,0 Hz, 3H). MS (DCl-NHj) m/z 466 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2oH15F3N403S: C, 53,57; H, 3,37; N, 12,49. Zjištěno: C, 53,47; H; 3,49;N, 12,35.
Příklad 310
2-(2,2,2-Triíluorethyl)-4-[3-methoxy-5-(trifluormethyl)anilino]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyI]3(2H)-pyridazinon
Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 309 nahrazením 3-methoxy-5(trífluormethyl)anílinu za 4-aminobenzonitril k získání hnědé pevné látky (výtěžek: 226,5 mg, 80%). ýt. 206-208°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,90 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 6,61 (br s, 1 H), 6,46 (br s, 1 H), 6,31 (br s, 1 H), 4,90 (q, J = 17,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,94 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 539 (M+NR/.
·· ·* ΦΦ ·· ·· • ·· · · · φ φ φ • φ φ φ φ · • · · · 9 ·♦···· • φ φ · φ φ φ φ ·
ΦΦ·· ···· 99 9999 99 99
197
Analyticky vypočteno pro C2iHi7F6N3O4S: C, 48,37; H, 3,29; N, 8,06. Zjištěno: C, 48,60; H,
3:33; N, 7,94.
Příklad 311
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-anilino-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Produkt se připraví podle způsobu z příkladu 309 nahrazením anilinu za 4aminobenzonitril k získáni pevného činícího prostředku (výtěžek: 90 mg, 53%). T.t. 154156°C, ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,89 (br s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 18,0 Hz, 2H),
7,19 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,96-7,82 (m, 3H), 6,61 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 4,90 (q,J = 18,0 Hz,
2H), 2,94 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 424 (M+H)+, m/z 441 (M+NHq)* Analyticky vypočteno pro C]9H,6F3N3O3S: C, 53,90; H, 3,81 ; N, 9,92. Zjištěno: C, 53,87; H, 3,73; N, 9,89.
Příklad 312
2-(2,2,2-Triťluorethyl)-4-(2,5-dimethoxyfenylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazínon
Product se připraví podle způsobu z příkladu 309 nahrazením 2,5-dimethoxyanilinu za 4-aminobenzonitril k získání pevného činícího prostředku (výtěžek: 140 mg, 53%). Tt. 95-96°C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,78 (br s, 1,H), 7,72 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 6,54 (d, J - 18,0 Hz, 1 H), 6,38 (dd, J = 6,0, 18,0 Hz, 1 H), 4,89 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,96 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 484 (M+H)+, m/z 501 (M+NH4T. Analyticky vypočteno pro C2iH2oF3N305S: C, 52,17; H, 4,17; N, 8,69. Zjištěno: C, 52,47; H,4,17; N, 8,43.
Příklad 313
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-fluoranilino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Product se připraví podle způsobu z příkladu 309 nahrazením 3-fluoranilinu za 4aminobenzonitril k získání pevného činícího prostředku (výtěžek: 151 ,3 mg, 42%). T.t. 156158°C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,18 (s,l H), 7,91 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 6,88 (dd, J = 15,0, 15,0 Hz, 1 H), 6,56 (m, 1 H), 6,49 (m, 2H), 5,04
198 ·* ·* ·· ·· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 442 (M+H)+, m/z 459 (M+NH4)+, m/z 476 (M+2NH4-H)+. Analyticky vypočteno pro C19H15F4N3O3S*0,5 CH3COCH3: C, 52,33; H, 3,85; N, 8,93. Zjištěno: C, 52,51 ; H, 3,58; N, 8,81.
Příklad 314
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2,4-difluoranilino-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon The product se připraví podle způsobu z příkladu 309 nahrazením 2,4-difluoranilinu za 4-amínobenzonitril k získání pevného činícího prostředku (výtěžek: 63,1 mg, 17%). T?t. 170-175°C, lH NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,00 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 17,4 Hz,
2H), 7,26 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,05 (m, 1 H), 6,75 (m, 2H), 5,05 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 460 (M+H)+, m/z 477 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C19H14F5N3O3S: C, 49,68; H, 3,07; N, 9,15. Zjištěno: C, 50,00; H, 2,95; N, 9,10.
Příklad 315
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2,3,5-trifluoranilino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Product se připraví podle způsobu z příkladu 309 nahrazením 2,3,5-trifluoranilínu za
4-aminobenzonitril k získání světle purpurové pevné látky (výtěžek: 85,3 mg, 22%). | .t. 190194°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9,27 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H)T 7r7Q (d, J = 17,4. Hz, 2H)r 7,39 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 7,03 (m, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 5,06 (q, J = 18,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 495 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C19H,3F6N3O3S: C, 47,80; H, 2,74; N, 8,80. Zjištěno: C, 47,51 ; H, 2,55; N, 8,63.
Příklad 316
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-fluoranilino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Product se připraví podle způsobu z příkladu 309 nahrazením 4-fluoranilinu za 4aminobenzonitril k získání pevného činícího prostředku (výtěžek: 15:8 mg, 4%).T.t. 158160°C, 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,80 (br s,l H), 7,69 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J =, 18,0 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 6,61 (s, 2H), 4,89 (q, J = 17,4 Hz, 2H),
199 ·· ·* ·· ♦· ·· ·· • » · » · * * · · · · · • ♦ » · · · · · · • ···· ····«« • * · · · · · · · ···· ···· ·« ···· ·· ··
2,96 (s, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 459 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro
C19H15F4N3O3S*1,25 H20: C, 49,19; H, 3,80; N, 9,05. Zjištěno: C, 59,57; H, 3,53; N, 8,70.
Příklad 317
2-Benzyl-4-(3-thienyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-Benzyl-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon připravený v příkladu (150 mg, 0,4 mmol), thiofen-3-borij-á kyselina (66,5 mg, 0,52 mmol), CsF (145,8 mg, 0,96 mmol) a tetrakis-(trifenylfosfín)-palladium (13,9 mg, 0,012 mmol) v DME (25 ml) se míchají při refluxu po dobu 6 hodin. Reakce se sleduje na TLC (1:1:1,5 CH2C12: hexany:ethylacetát). Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje za redukovaného tlaku. Zbytek se purifikuje na sloupci silikagekalu (0,5:2,5:0,5 CH2C12: hexany:ethylacetát) k získání žlutého prášku (výtěžek: 50 mg, 31 %). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,09 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,72 (dd, J = 1,5 Hz, 9 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 3 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,3-7,45 (m, 5H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,78 (s, 1 H), 7,92 (d, 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 423 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C22H18N2O3S2*0,5 H2O: C, 6,23; H, 4,43; N, 6,49. Zjištěno: C, 61,29; H, 4,40; N, 6,16.
Příklad 318
2-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 317 nahrazením 2benzofuranbor H'é kyseliny za 3-thiofenborH ou kyselinu (výtěžek: 46 mg, 25%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,13 (s, 3H), 5,5 (s, 2 H,), 6,85-6,92 (m, 1 H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,37,42 (m, 3H), 7,45-7,7 (m, 5H), 7,79 (s, l H) 8,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (s, 1 H). MS (DC1NH3), m/z 457 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C26H20N2O4S*H2O: C, 65,80; H, 4,67; N, 5,90. Zjištěno C, 65,44; H, 4,42; N, 6,14.
Příklad 319 • Φ *♦ φφ *φ φφ φφ
ΦΦΦ* φφφφ φφφφ • ΦΦΦ φφφφφ φ φφφφ φφφφφ φ φ φ ΦΦΦ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ
200
2-Benzyl-4-(l,3-dihydro-l-oxo-5-isobenzofuranyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 221 nahrazením 2benzyl-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného v přikladu 78, za 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek:
112 mg, 44%). B.t. > 250°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,20 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,30-7,44 (m, 6H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,57 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C26H20N2O5S: C, 65,46; H, 4,33; N, 5,87. Zjištěno: C, 65,56; H, 4,48; N, 5,75.
Příklad 320
2-Benzyl-4-(5-chlor-2-thienyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 317 nahrazením 4-chlor2-thiofenbon iýé kyseliny za 3-thiofenboriTou kyselinu (výtěžek: 21 mg, 17%). 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,15 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,5t (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 6,7 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,6 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3), m/z 457 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro CisBClNiCLS: C, 57,68; H, 4,03; N, 7,47. Zjištěno C, 57,61 ; H, 3,84; N, 7,14.
Příklad 321
2-Benzyl-4-(3-nitrofenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 317 nahrazením 3nitrobenzenbor i+é kyseliny za 3-thiofenborj4 ou kyselinu (výtěžek: 20 mg, 11 %). !H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,0 (s, 3H), 5,93 (s, 2H), 7,6-7,8 (m, 9H), 7,8 (t, J = 4,5 Hz, 3H), 8,04 (s,
H), 8,15 (m, 1 H). MS (DCI-NH3), m/z 462 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro
C24Hi9N3O5S*0,75 H2O: C, 60,68; H, 4,35; N, 8,84. Zjištěno: C, 60,99; H, 3,97; N, 8,35.
Příklad 322
2-Benzyl-4-(4-vinylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
201
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 317 nahrazením 4vinylbenzenebor G é kyseliny za 3-thiofenbor T ou kyselinu (výtěžek: 40 mg, 23%). NMR (300 MHz, CDClj) δ 3,05 (s, 3H), 5,28 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,41 (s, 2H), 5,74 (d, J = 18 Hz, 1 H) 6,65 (dd, J = 12 Hz, 18 Hz, 1 H), 7,1-7,6 (m, 11 H) 7,83 (d, J = 3 Hz, 2H), 7,85 (s, 1 H). MS (DCI-NH3), m/z 443 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C26H22N2O3S: C, 70,57; H, 5,01 ; N, 6,33. Zjištěno C, 70,34; H, 4,67; N, 5,97.
Příklad 323
2-Benzyl-4-(4-trifluormethylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenylj-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 317 nahrazením 4(trifluormethyl)benzenbor i+ 5 kyseliny za 3-thiofenbor /Tou kyselinu (výtěžek: 101 mg, 52%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 8H), 7,55-7,6 m, 3H), 7,85 (s, 2H), 7,9 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 485 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C25Hi9F3N2O3S*0,25 H2O: C, 61,40; H,4,01 ; N, 5,72. Zjištěno: C, 61,26; H, 4,01 ; N, 5,35.
Příklad 324
2-Benzyl-4-(2-methoxyfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 317 nahrazením 2methoxybenzenboriTé kyseliny za 3-thiofenbor·/Tou kyselinu (výtěžek: 75 mg, 42%). ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,01 (s, 3H), 3,5 (s, 3H), 5,40 (dd, J = 12 Hz, 18 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,85-6,95 (m, 1 H), 7,09 (dd, J = 1,5 Hz, 9 Hz, 1 H), 7,26-7,41 (m, 6H), 7,55 (dd, J = 1,5 Hz, 9 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 3H); MS (DCl-NH3) m/z 447 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C25H22N2O4S*0,5 H2O: C, 65,91; H, 5,08; N, 6,14. Zjištěno C, 65,86; H, 5,08; N, 5,58.
Příklad 325
2-Benzyl-4-(3,4-dimethylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-Benzyl-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (150 mg, 0,4 mmol), připraven v příkladu 78, se rozpustí v bezvodém DME (10 ml) a zahřívá se při refluxu po • · · · · ·
202 dobu 6 hodin s 3,4-dimethylbenzenbomFou kyselinou za přítomnosti CsF (146 mg, 0,96 mmol) a tetrakis(trifenylfosfm)palladiem (14 mg, 0,012 mmol). Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a odpařuje ve vakuu. Sloučenina se purifikuje na sloupci silikagelu (30% ethylacetát v pentánech) k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 100 mg, 56%). ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,15, 2,20 (2s, 3H), 2,25, 2,30 (2s, 3H), 3,05, 3,08 (2s, 3H), 5,35, 5,40 (2s, 2H), 6,60-7,1 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 4H), 7,42-7,60 (m, 2H), 7,70-8, 02 (m, 4H). MS (DCl-NH?) m/z 445 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro
C26H24N2O3S*H2O: C, 67,51 ; H, 5,66; N, 6,05. Zjištěno: C, 67,45;H, 5,56; N, 5,85.
Příklad 326
2-Benzyl-4-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 325 nahrazením 3-fluor4-methoxybenzenborí-í é kyseliny za 3,4-dimethyl-benzenborííOu kyselinu (výtěžek: 35 mg, 19%). lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, 3H),3,85 (s, 3H), 5,3, 5,4 (2s, 2H), 6,75-7,03 (m, 3H), 7,3-7,40 (m, 5H), 7,4-7,55 (dd, J = 1,5, Hz; 7,5 Hz, 2H), 7,8-7,95 (m, 3H). MS (DClNH-?) m/z 465 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C25H2iN2O4S*0,25 H2O: C, 64,02; H, 4,62; N, 5,97. Zjištěno: C, 63,93; H, 4,54; N, 5,43.
Příklad 327
2-Benzyl-4-[3-(2-methoxypyridyl)]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 325 nahrazením 2methoxy-3-pyridylboriTé kyseliny za 3,4-dimethylbenzenbor >Tou kyselinu (výtěžek: 35 mg, 19%). lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 5,4 (dd, J = 15 Hz, 18 Hz; 2H), 6,88 (m; 1 H), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,5-7,6 (dd, J = 1 ,5 Hz; 7,5 Hz, 3H), 7,82 (s, 1 H),
7,85 (d, J = 18 Hz, 2H), 8,15 (br s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 448 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C24H2]N3O4S: C, 64,42; H, 4,73; N, 9,39. Zjištěno: C, 64,17; H, 5,1 1 ; N, 9,04.
Příklad 328 • ·
203
2-Benzyl-4-(3-ethoxyfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 325 nahrazením 3ethoxybenzenbor(Té kyseliny za 3,4-dimethylbenzenborí’ ou kyselinu (výtěžek: 115 mg, 67%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9 Hz, 1 H), 6,72 (t, J = 1,5 Hz; 1 H), 6,8 (dd, J = 1,5 Hz, 9 Hz, 1 H), 7,15 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,3-7,4 (m, 5H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,85 (d, J = 9 Hz, 3H). MS (DC1NH3) m/z 461 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C26H24N2O4S*0,5H2O: C, 66,50; H, 5,36;
N, 5,96. Zjištěno: C, 66,39; H, 5,02; N, 5,77.
Příklad 329
2-Benzyl-4-(4-fluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyí)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
329A. 2-Benzyl-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 194A nahrazením benzylhydrazinhydrochloridu za 4-fluorfenylhydrazinhydrochlorid (výtěžek: 7,86 g, 60%). lH NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 5,27 (s, 2H), 7,26-7,41 (m, 5H), 8,19 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 345 (M+H)+, 362 (M+H)+.
329B. 2-Benzyl-5-brom-4-methoxy-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 194B nahrazením 2benzyl-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinonu za 2-(4-fluorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 2,877 g; 85%), ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,14 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 7,267,38 (m, 5H), 8,11 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 295 (M+H)+, 312 (M+NH^T
329C. 2-Benzyl-4-methoxy-5-[4-(methy! )fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 6 nahrazením 2-benzyl4-methoxy-5-brom-3(2H)-pyridazinonu za 2- benzyl-4-methoxy-5-brom-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 3,705 g). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,52 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,26-7,4 l-(m, 7H), 7,55 (m, 2H), 8,02 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 339 (M+H)+, 356 (M+NH4)+.
329D.
2-Benzyl-4-(4-fluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon • · • · • · A A A A · A · • é A A A ······ • · β A · AAAA
A······· AA AAAA AA AA
204
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 233 nahrazením 4fluorbenzylmagnesiumchloridu za cyklohexylmagnesiumchlorid a 2-benzyl-4-methoxy-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-(4-fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4(methylthio)fenyl]3(2H)-pyridazinon.
329E. 2-Benzyl-4-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Sloučenina sulfidu (příklad 329D) se oxiduje na methylsulfonyl podle způsobu z příkladu 10. 7 Λ. 186-189°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 3,27 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,94-7,05 (m, 4H), 7,27-7,40 (m, 5H), 7,67 (m, 2H), 7,94 (s, 1 H), 8,03 (m, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)7 Analyticky vypočteno pro C25H21FN2O3S: C,
66,95; H, 4,72; N, 6,25. Zjištěno: C, 66,68; H, 4,75; N, 6,14.
Příklad 330
2-(fór/-Butyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon 330A. 2-(/erZ-Butyl)-4,5-dichlor-3(2H)-pyridazmon
Roztok mukochlorové kyseliny (33,8 g, 200 mmol) a fórZ-butylhydrazinhydrochloridu (24,9 g, 200 mmoi) v methanolu (400 ml) se nechá míchat při refluxu přes noc. Methanol se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se suší nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (100% hexany). Frakce obsahující produkt se spojí a požadovaná sloučenina se krystalizuje z ether/hexanů (výtěžek: 10,0 g, 22,6%).T.t. 63-64°C, ’H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,65 (s, 9H), 7,73 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 221 (M+H)+, 238 (M+NH4)+.
330B. 2-(ZerZ-Butyl)-4-(3-methylbutoxy)-5chlor-3(2H)-pyrídazinon
Míchaný roztok 3-methyl-1-butanolu (0,5 ml, 4,52 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) při pokojové teplotě se nechá reagovat s 60% olejovou suspenzí NaH (0,24 g, 5,88 mmol). Po 5 minutách se zmírní uvolňování vodíku, proto se přidá dichlorový meziprodukt z příkladu 330A (1,0 g, 4,52 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 20 hodin. Reakce zháší citrónovou kyselinou a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (100% hexany). Požadovaná sloučenina se získá ve • · • · 9 9 · · 9 · ·· ·
9 99 ·9·9·
99 9 · 99 99 9 9 999 9999
99999 99 9999 99 99
205 formě světle žlutého oleje (výtěžek: 0,7 g, 56,7%). ’H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 0,95 (d, J =
Hz, 6H), 1,63 (s, 9H), 1,64 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,85 (nonet, J = 6 Hz, 1 H), 4,49 (t, J = 6 Hz,
2H), 7,64 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 273 (M+H)+, 290 (M+NH4)+.
330C. 2-(/er/-Butyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Roztok meziproduktu z příkladu příklad 330B (700 mg, 2,57 mmol), 4(methylthio)benzenborová kyselina (560 mg, 3,34 mmol), uhličitan česný (2,17 g, 6,67 mmol), a tetrakis(trifenylfosfm)palladium (210 mg, 0,18 mmol) v dimethoxyethanu (40 ml) se zahřívá při refluxu po dobu 5 hodin.Zdroj tepla se odstraní a reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 64 hodin. Reakční směs se pak filtruje a filtrát se koncentruje ve vakuu k získání hnědého oleje. Tento olej se chromatografuje na sloupci silikagelu (2x) (97:3 hexany/ethylacetát, pak 96:4 hexany/ethylacetát) k získání poloveného produktu, (výtěžek:
270 mg, 29,2%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,81 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,49 (q, J = 6 Hz, 2H), ,63 (nonet, J = 6 Hz, 1 H), 1,69 (s, 9H), 2,52 (s, 3H), 7,32 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,73 (s, 1 H). MS (DC1) m/z 361 (M+H)+.
330 D. 2-(/er/-Butyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 10 nahrazením 2-(/erZbutyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 4-(4-fluorfenyl)-5[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 188 mg, 63,9%). [ ,t. 138-139°C, 'HNMR (300-MHz; CDC13) δ 0,81 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,48 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,48-1,68 (m, 1 H), 1,69 (s, 9H), 3,10 (s, 3H), 4,38 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,71 (s, 1 H), 7,74 (d, J - 9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 393 (M+H)+ Analyticky vypočteno pro C20H28N2O4S: C, 61,20;
H, 7,19; N, 7,14. Zjištěno: C, 61,13; H, 7,23; N, 6,89.
Příklad 331
2-(3-Chlorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 10 nahrazením 2-(3chlorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (příklad 207C) za 2benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 3,31 g, 96%).
• · • · · ·
206 • · · · · · · » ··· ·» · · · · ·· · ·
B.t. 112-114°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (m, 3H), 4,10 (m, 3H), 7,52-7,65 (m, 3H), 7,75 (m, 1 H), 7,90 (tn, 2H), 8,07 (tn, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 391 (M+H)+, 408 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro Ci8H15C1N2O4S*0,25 H2O: C, 54,68; H, 3,95; N, 7,08. Zjištěno: C, 54,59; H, 3,65; N, 6,98.
Příklad 332
2-(3-Chlorfenyl)-4-hydroxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Suspenze 2-(3-chlorfenyl)-4-(methoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu (6,26 g, 16 mmol) v 5% NaOH (54 ml) dioxan (39,4 ml) se zahřívá při refluxu a míchá po dobu 15 hodiny. S probíhající reakcí se roztok mění do oranžové a stává se homogenní. Směs se ochladí a nalije do 1N HC1 se stálým mícháním. Výsledná bílá pevná látka se filtruje a omyje vodou a nechá se vysušit přes noc. Téměř suchý produkt se vychytává v CH2C12 a azeotropuje toluenem k odstranění zbývající vody k získání požadovaného procV.ÍM ve formě bílé pevné látky (výtěžek: 6,79 g, >100%). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 7,51-7,62 (m, 2H), 7,68 (m, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 8,03 (m, 4H), 8,24 (s, 1 H).
MS (DCl-NHj) m/z 377 (M+H)+, 396 (M+NH4)+.
Příklad 333
2-(3-Chlorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
K roztoku 2-(3-chlorfenyl)-4-hydroxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu, připraveného v příkladu 332, (6,79 g, 16 mmol) v pyridinu (160 ml) o teplotě 0°C se přidá p-toluensulfonylchlorid (3,06 g, 16 mmol). Roztok se nechá opatrně ohřát na pokojovou teplotu mícháním pod dusíkem. Po 2,5 hodinách se směs nalije do vody se stálým mícháním. Výsledná nebílá pevná látka se filtruje, promyje vodou a suší k získání požadovaného produktu (výtěžek: 6,26 g, 79%). T.t. 198-200 °C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 7,20 (m, 2H), 7,52-7,64 (Μ, 5H), 7,70 (m, 3H), 7,89 (m, 2H), 8,32 (s, 1 H). MS APC1+ 531 (M+H)+, '548 (M+H20)+, APCf-493 (M+35)' .Analyticky vypočteno pro C24Hi9ClN2O6S2: C, 54,29; H, 3,61 ; N, 5,28. Zjištěno: C, 54,55; H, 3,46; N, 5,57.
207 ·
• ·
«99 9 999 99 9
9 · 9 9999
9999 99 «99« 99 99
Příklad 334
2-(3-Chlorfenyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Roztok 2-(3-chlorfenyl)-4-hydroxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu, připraveného v příkladu 332, v POC13 se zahřívá do refluxu po dobu 3 hodin za stálého míchání pod dusíkem. Směs se ochladí na pokojovou teplotu a nalije se do ledu se stálým výřením. Výsledná bílá pevná látka se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, suší nad MgSO4 a koncentrují na pevnou látku. Surový produkt se purifikuje chromatografií („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (1:1 ethylacetát/hexany) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 0,151 g, 29%). .t.: 203-204°C, !H NMR (300 MHz, DMSO-cf) δ 3,29-3,36 (3H, stíněno H2O), 7,60 (m, 3H), 7,76 (m, í H), 7,92 (m, 2H), 8,14 (m, 2H), 8,25 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 395 (M+H)+, 412 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C,7Hi2Cl2N2O3S: C, 51,66; H, 3,06; N, 7,09. Zjištěno: C, 51,67; H, 3,03; N, 6,93.
Příklad 335
2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
K míchané suspenzi 2-(3-chlorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu, připraveného v příkladu 333, (0,175 g, 0,33 mmol) v THF (3,3 ml) se přidá isobutanol (0,03 ml, 0,33 mmol) a NaH (0,0132 g, 0,33 mmol). Výsledný roztok se míchá pod dusíkem po dobu 1 hodiny. Reakce se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO4 a koncentrují ve vakuu. Surová pevná látka se chromatografuje („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (1:1 hexany:ethylacetát) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 0,1088 g 76%). .t. 166-169°C, lH NMR (300 MHz, DMSO-df,) δ 0,78 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,84 (m, 1 H), 3,29 (s, 3H), 4,20 (d; J = 6 Hz, 2H), 7,517,63 (m, 3H), 7,76 (m, 1 H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2iH21C1N2O4S: C, 57,07; H, 5,01 ;
N, 6,33. Zjištěno: C, 57,06; Η, 4,78; N, 6,13.
Příklad 336
2-(3-Chlorfenyl)-4-(/-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon • · «· ·· ·» · ·
4 4 4 ·· • 4 4 4 4 444 44 4
4 4·· 4··· • 444 4444 44 44·· ·· 44
208
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením tbutanolu za isobutanol (výtěžek: 0,093 g, 66%).. t. 232-235°C, ’H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 1,18 (s, 9H), 3,30 (s, 3H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,74 (m, 1 H), 7,92 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,20 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 433 (M+H)+,450 (M+NR)+. Analyticky vypočteno pro C21H2IC1N2O4S: C, 58,26; H, 4,89; N, 6,47. Zjištěno: C, 58,21 ; H, 4,88; N, 6,28.
Příklad 337
2-(3-Chlorfenyl)-4-(cyklohexyloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením cyklohexanolu za isobutanol (výtěžek: 0,139 g, 92%), polopevná látka; 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 1 ,09-1,50 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 5,19 (m, 1 H), 7,387,48 (m, 2H), 7,59 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,83 (m, 2H), 7,92 (s, 1 H), 8,07 (m, 2H). MS APC1+ 459 (M+H)+, 476 (M+H2O)+, APC1' 458 (M)’, 493 (M+35)'. Analyticky vypočteno pro C23H23ClN2O4S*0,25 RO: C, 59,60; H, 5,11 ; N, 6,04. Zjištěno: C, 59,48; H, 4,86; N, 5,88.
Příklad 338
2-(3-Chlorfenyl)-4-(2,2-dimethylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením neopentylalkoholu za isobutanol (výtěžek: 0,109 g, 74%). T.t. 151-153°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 0,78 (s, 9H), 3,29 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,76 (m, 1 H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,20 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NR)+. Analyticky vypočteno pro C22H23CIN2O4S: C, 59,12; H, 5,19; N, 6,27. Zjištěno C, 59,40; H, 5,31 ;N, 5,99.
Příklad 339
2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 3methyl-l-butanolu za isobutanol (výtěžek: 0,229 g, 80,5%). T.t. 134-135°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,42-1 ,64 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,43 (t, J = 6 Hz, • ·
209
2Η), 7,52-7,65 (m, 3Η), 7,76 (m, 1 Η), 7,90 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (DC1NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H23C1N2O4S: C, 59,12; H, 5,19; N, 6,27. Zjištěno: C, 58,91 ; H, 5,12; N, 6,01.
Příklad 340
2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-oktyn-l-yloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 3-oktyn1- olu za isobutanol (výtěžek: 0,128 g, 77%). Olej, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,88 (m, 3H), 1,25-1,44 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 4,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (m, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,86 (m, 2H), 7,92 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 485 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C25H25C1N2O4S: C, 61,94; H, 5,20; N, -5,78. Zjištěno: C, 61,82; H, 4,99; N, 5,57.
Příklad 341
2- (3-Chlorfenyl)-4-[2-(dimethylaminoethoxy]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením N,N(dimethyl)ethanolaminu za isobutariol (výtěžek: 0,111 g, 75%). T.t. 110-113°C, 'lINMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (bs, 6H), 2,68 (bs, 2H), 4,68 (t, J = 5 Hz, 2H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,57 (m, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,89 (m, 2H), 8,07 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 448 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C2iH22ClN3O4S*0,50 H2O: C, 55,19; H, 5,07; N, 9,19. Zjištěno: C, 55,24; H, 4,97; N, 9,07.
Příklad 342
2-(3-Chlorfenyl)-4-[2-methyl-l-(l-methylethyl)propoxy]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 2,4dimethyl-3-pentanolu za isobutanol (výtěžek: 0,075 g, 48%). Polopevná látka; T NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 0,79 (m, 12H), 1,78-1,92 (m, J = 6 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 5,40 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,57 (m, 3H), 7,72 (m, 1 H), 7,91 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,17 (m, 1 H). MS (DC1-NH3) • v · * · · ··
210 • · » · · • # · · β · • · 9 9 9
9999999 «« 9···
9· 9 9 m/z 475 (M+H)+, 492 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H27C1N2O4S (0,75 H2O): C, 59,00; H, 5,88; N, 5,78. Zjištěno: C, 58,83; H, 5,74; N, 5,52.
Příklad 343
2-(3-Chlorfenyl)-4-fenoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením fenolu za isobutanol (výtěžek: 0,053 g, 35%). Tt. 205-207°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, 3H), 7,08 (m, 3H), 7,31 (m 2H), 7,50-7,64 (m, 3H), 7,73 (m, 1 H), 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,40 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H|7CIN2O4S: C, 60,99; H, 3,78; N, 6,19. Zjištěno: C, 60,79; H, 3,65; N, 5,87.
Příklad 344
2-(3-Chlorfenyl)-4-[3-(dimethylamino)fenyl]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 3(dimethylamino)fenolu za isobutanol (výtěžek: 0,057 g, 60%). Tt. 191-193°C ; *H NMR (300 MHz, DMSO-df,) δ 2,85 (s, 6H), 3,27 (s, 3H), 6,36 (m, 3H), 7,05 (m, 1 H), 7,51-7,63 (m, 3H),
7,72 (m, 1 H), 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,39 (s, 1 H). MS APC1+ 495 (M+H)+, APCf, 495 (M)‘, 590 (M+35)'. Analyticky vypočteno pro C25H22C1N3O4S: C, 60,54; H, 4,47; N, 8,47. Zjištěno: C, 60,04; H, 4,49; N, 8,26.
Příklad 345
2-(3-Chlorfenyl)-4-(4-methoxyfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 4methoxyfenolu za isobutanol (výtěžek: 0,080 g, 69%). T.t. 182-184°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 3,27 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 6,84 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,72 (m, 1 H), 7,90 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 8,38 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 483 (M+H)+, 500 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H19C1N2O5S: C, 59,64; H, 3,97; N, 5,80. Zjištěno: C, 59,86; H; 3,94; N, 5,62.
• ·
211
·· ·· • · » · • · · · • · · · • · · · • · tt
Příklad 346
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 2-(3,4difluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-(3-chlorfenyl)4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 150 mg, 61 %). T?t. 116117°C, 'Η NMR (300 MHz, DMSO-4) δ 0,78 (d, 6H), 1,84, (m, 1 H), 3,3 (s, 3H), 4,2 (d, 2H), 7,54 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,91 (d, 2H), 8,07 (d, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (DC1NH3) m/z 435 (M+H)+, 452 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2iF2H2oN204S: C, 58,06; H, 4,64; N, 6,45.
Příklad 347
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-methyl-l-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 346 nahrazením 3methyl-1-butanolu za isobutanol (výtěžek: 63 mg, 23%). Tt. 121-123°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-df,) δ 0,78 (d, 6H), 1,48, (m, 3H), 3,3 (s, 3H), 4,43 (t, 2H), 7,54 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H22F2N2O4S: C, 58,92; H, 4,94; N; 6,25. Zjištěno, C, 59,22; H, 4,97; N, 6,07.
Příklad 348
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 346 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-tosyIoxy-5-[3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(3-difluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon a nahrazením 4fluorfenolu za isobutanol. Tt. 168-170°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-cf) δ 3,39 (s, 3H),
7,15 (d, 4H), 7,51 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H) 7,75 (m, 3H), 7,97 (t, 1 H); 8,4 (s, 1 Hj. MS (DClNHj m/z 491 (M+H)+, 508 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H14F4N2O4S: C, 56,33; H, 2,88; N, 5,71 . Zjištěno, C, 56,07; H, 2,94; N, 5,33.
• ·
212
Příklad 349
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2,2-dimethylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 346 nahrazením neopentylalkoholu za isobutanol (výtěžek: 1,18 g, 94%). Tt. 126-128°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (s, 9H), 3,3 (s, 3H), 4,1 (s, 2H), 7,51 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21. MS (DC1-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H22F2N2O4S: C, 58,92; H, 4,94; N, 6,25. Zjištěno, C, 59,03; H, 5,03; N, 6,18.
• · • Β ΒΒ ·· ΒΒ ΒΒ
Β Β · · ΒΒ · Β · · ·
Β Β ΒΒ Β ΒΒΒΒ • ΒΒΒΒ Β Β > Β · ·
Β Β ΒΒΒ ΒΒΒΒ
ΒΒΒΒ ΒΒΒΒ «Β ΒΒΒΒ ΒΒ ΒΒ
213
Příklad 350
2-(3,4-Diluorfenyl)-4-[2-(isopropoxy)ethoxy]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 346 nahrazením 2(isopropoxy)ethanolu za isobutanol (výtěžek; 432 mg, 72%), T.t, 105-107°C, 'HNMR ,(300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 (d, 6H), 3,3 (s, 3H), 3,43 (m, 1 H), 3,54 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 7,54 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7:8 (m, 1 H), 8,01 (m, 4H), 8:2 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M+H)+, 482 (M+NH4)1. Analyticky vypočteno pro C22H22F2N2O5S: C, 56,89; H, 4,77; N,
6,03. Zjištěno, C, 57,03; H, 4,65; N, 5,83.
Příklad 351
2-(3,4-Diluorfenyl)-4-(3-methylpentyloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 346 nahrazením 3methylpentyl-l-olu za isobutanol (výtěžek; 400 mg, 80%). T.t. 100-102%', 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (m, 6H); 1,05 (m, 1 H), 1,28 (m, 3H) 1,6 (m, 1 H), 3,3 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 7,5 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H) 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 463 (M+H)+, 480 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro C23H24F2N2O4S: C, 59,73; H, 5,23; N, 6,06. Zjištěno, C, 59,78; H, 5,31 ; N, 6,00.
Příklad 352
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-methyl-3-penten-l-yloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 346 nahrazením 4methyl-3-penten-l-olu za isobutanol (výtěžek: 405 mg, 67,8%). T.t. 88-90°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,5 (d, 6H), 2,27 (m, 2H) 3,3 (s, 3H), 4,43 (t, 2H), 4,95 (m, 1 H), 7,5 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,9 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,2 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 461 (M+H)+, 478 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H22F2N2O4S: C, 59,99; H, 4,82; N, 6,08. Zjištěno, C, 59,88; H, 4,76; N, 5,84.
214
9999 • 9 9 · • 9 9 9
99
Příklad 353
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-[3-(methoxy)butoxy]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 346 nahrazením 3methoxybutyl-l-olu za isobutanol (výtěžek: 350 mg, 68%).T.t. 99-101°C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (d, 3H), 1,7 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,2 (m, 1 H) 3,3 (s, 3H), 4,45 (m, 2H), 7,54 (m, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H) 8,01 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,2 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 465 (M+H)+, 482 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H22F2N2O5S: C, 56,89; H, 4,77; N, 6,03. Zjištěno, C, 56,60; H, 4,83; N, 5,96.
Příklad 354
2-(3-Chlorfenyl)-4-(V-methylbenzylamino)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon K rychle míchané směsi V-methylbenzylamin (67,5 mg, 0,56 mmol) a tetrahydrofuranu (3,7 ml) při teplotě 0°C se opatrně přidává po kapkách roztok n-BuLi (0,235 ml, 0,59 mmol, 2,5M v hexanech). Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0°C a 1 hodinu při teplotě 23°C. Roztok se ochladí na -78°C a opatrně se přidá podél vnitřní stěny reakční baňky tetrahydrofuranový (10-15 ml) roztok 2-(3-chlor)-4-methoxy-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (20 mg, 0,56 mmol). Tato reakční směs se nechá míchat přes noc, opatrně se zahřeje na teplotu 23°C kvůli odpaření chladící lázně. Reakční směs se zchladí vodou a zředí velkým přebytkem ethylacetátu. Vrstvy se separují a ethylacetátová vrstva se promyje další vodou a solankou a suší se nad MgSO4, filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (1:9 ethylacetát/hexany) k získání 2-(3-chlor)-4-(V-methylbenzylamino)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (výtěžek: 145 mg, 58%).
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 10 nahrazením 2-(3chlorfenyl)-4-(N-methylbenzylamino)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methyIthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 143 mg, 95%). Tt. 60-85°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,46 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,32-7,48 (m, 5H), 7,60 (ddd, J = 7,2, 1,8, 1,8 Hz, 1 H),
7,67 (s, l H), 7,70 (dd, J = 1,8, 1 ,8 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 480 (M+H)+.
215 • · ·♦ ·· ·· ·· ·· • » · · · · · · · · · · • « ·· · · · · 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99
Příklad 355
2-(4-fluorfenyl)-4-(l-piperidinyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
K mírně heterogennímu roztoku piperidinu (99,7 mg, 1,17 mmol) atoluenu (8 ml) zchlazenému na -78°C se opatrně přidává po kapkách roztok rz-BuLi (0,235 ml, 0,59 mmol, 2,5M v hexanech). Po 10 minutách míchání při teplotě -78°C se odstraní chladící lázeň a směs míchá po další 1 hodinu při teplotě 23°C. Před zavedením pomocí injekční stříkačky do roztoku lithiumamidu (zchlazený na -78°C) se 2-(4-fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (400 mg, 1,17 mmol) rozpustí v toluenu (alikvótní podíl 3 x 6-7 ml) teplometem a zchladí na teplotu 0°C. Zavedení se provádí opatrně podél vnitřní stěny reakční baňky. Tato reakční směs se míchá přes noc, opatrně se zahřeje na 23°C zatímco se chladící lázeň odpaří. Reakce se zchladí vodou a zředí se velkým přebytkem ethylacetátu. Vrstvy se separují a ethylacetátová vrstva se promyje další vodou a solankou a suší se nad MgSO4, filtrují a koncentrují ve vakuu. Zbytek se chromatografuje („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (1:2 ethylacetát/hexany) k získání 440 mg (95 %) 2-(4fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-4-piperidino-3(2H)-pyridazinon.
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 10 nahrazením 2-(4fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-4-piperidino-3(2H)-pyridazinonu za 2-benzyl-4-(4fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (výtěžek: 165 mg, 98%).T.t. 80100°C, ’H NMR (300 MHz, CDC1-0 δ 1,59 (br s, 6H), 2,59 (br s, 4H), 3,14 (s, 3H), 7,17 (dd, J = 8,7; 8,7 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,68 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 428 (M+H)+. Rozetřený na prášek mezi CH2C12/C6H14. Analyticky vypočteno pro C22H22FN3O3S*0,25 C6H14: C, 62,85; H, 5,72; N, 9,35. Zjištěno: C, 62,46; H, 5,77; N, 9,13.
Příklad 356
2-(4-Fluorfenyl)-4-(l-pyrrolidinyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 355 nahrazením pyrrolidinu za piperidin (výtěžek: 107 mg, 82%). Tt. 192-195°C, ’H NMR (300 MHz,
CDC13) δ 1,71-1,80 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,40-3,49 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H), 7,47-7,60 (m, 5H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 414 (M+H)+. Analyticky • Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ···· · · φ φ · · · · φ ··» φφφφφ φ · · φ φ φφφφφ φ φ φ φ·· · · φ · ·»·Φ φφφφ ·· φφφφ ΦΦ ΦΦ
216 vypočteno pro C2,H20FN3O3S: C, 61,00; Η, 4,87; N, 10,16. Zjištěno: C, 60,95; H, 4,94; N,
10,07.
Příklad 357
2-(3-Chlorfenyl)-4-(4-methylfenylthio)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
K. míchané suspenzi 2-(3-chlorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu, připravené v příkladu 333, (0,0802 g, 0,15 mmol) v EtOH (1,5 ml) se přidá thiokresol (0,019 g, 0,15 mmol) a K2CO3 (0,0203 g, 0,15 mmol). Suspenze se zahřívá při 50°C za stálého míchání po dobu 2,5 hodin. Směs se nalije do vody za konstantního míchání. Výsledný precipitát se filtruje, omyje vodou a suší se k získání požadovaného produktu (výtěžek: 0,060 g, 83%). T.t. 178-178°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-cf) δ 2,19 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,52-7,66 (m, 3H), 7,72 (m, 1 H), 7,88 (m, 2H), 8,08 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 483 (M+H)+, 500 (M · NH.}) . Analyticky vypočteno pro C24H19ClN2O3S2*0,75 H2O: C, 58,05; H, 4,16; N, 5,64. Zjištěno: C, 57,99; H, 3,69; N, 5,76.
Příklad 358
2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-pyridylthio)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 357 nahrazením 2merkaptopyridinu za thiokresol (výtěžek: 0,061 g, 39%). T.t. 110-114°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 3,28 (s, 3H), 7,16 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,51-7,71 (m, 5H), 7,81 (m, 2H), 8,03 (m, 2H), 8,27 (s, 1 H), 8,34 (m, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 470 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C22H16C1N303S2*0,50 H2O: C, 55,16; H, 3,57; N, 8,77; Zjištěno: C, 54,88, U, 3,19; N, 8,59.
Příklad 359
2-(3-ChlorfenyI)-4-(fenylmethylthio)-5-[4-(methylsulfonyl)fenylj-3(2H)-pyridazinon
K míchané suspenzi 2-(3-chlorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu, připraveného v příkladu 333, (0,175 g, 0,33 mmol) v THF (3,3 ml) se přidá benzylmerkkaptan (0,04 ml, 0,33 mmol) a TEA (0,046 mL, 0,33 mmol). Výsledný roztok se
217
99 99 99
9 · V 9 · « • 9 9 9 9 9
9 9 · · · ·
9 9 9 9 9 9
9999 99 99 míchá při pokojové teplotě pod dusíkem po dobu 1 hodiny. Směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO4 a koncentrují ve vakuu. Výsledný surový produkt se chromatografuje („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (2:1 hexany:ethylacetát) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 0,136 g, 85%). T.t. 142145°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,21-7,33 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,57-7,64 (m, 3H), 7,74 (m, 1 H), 8,01 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 483 (M+H)+, 500 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro Q^ClNASs: C, 59,68; H, 3,96; N, 5,80. Zjištěno: C, 59,40; H, 4,1 1 ; N, 5,71.
Příklad 360
2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-furzlmethylthio)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 359 nahrazením furfurylmerkaptanu za benzylmerkaptan (výtěžek: 0,162 g, 100%). i t. 140-149°C, 'íINMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,20 (m, 1 H), 6,37 (m, 1 H), 7,50-7,67 (m, 6H), 7,77 (m, 1 H), 8,03 (m, 2H), 8,08 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 473 (M+H)+, 490 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H17C1N2O4S2: C, 55,87; H, 3,62; N, 5,92. Zjištěno:
C, 55,84; H, 3,61; N, 5,82.
Příklad 361
2-(3-Chlorfenyl)-4-[2-(methylpropyl)thio]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 359 nahrazením 2methyl-l-propanthiolu za benzylmerkaptan (výtěžek: 0,134 g, 91 %). Olej, *H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 0,61 (d, J - 6 Hz, 6H), 1,54-1,69 (m,l H), 2,91 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,74 (m, 1 H), 7,79 (m, 2H), 8,04 (m, 3H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M1 NH4)'. Analyticky vypočteno pro C21lÍ21CIN2O3S2 (0,50 H2O): C, 55,07; H, 4,84; N, 6,11. Zjištěno: C, 54,70; H, 4,64; N, 5,85.
218
Φ· ·· *♦ • · · * · · • · · · • · · · · • · · · ···· ···· ·· rt ·· *· • · · · · • · · · * • « · · · · • · · · r ··· »» *·
Příklad 362
2-(3-Chlorfenyl)-4-(cyklopentyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Do roztoku 2-(3-chlorfenyl)-4-tosyloxy-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu, připraveného v příkladu 333, (0,175 g, 0,33 mmol) v THF (3,3 ml) o teplotě 78°C se přidá cyklopentylmagnesiumchlorid (0,17 ml, 1,0 M v diethyletheru). Výsledný roztok se míchá pod dusíkem po dobu nejméně 1 hodiny se zahřátím na pokojovou teplotu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO4 a koncentrují ve vakuu. Výsledný surový produkt se purifikuje chromatografíí („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (2:1 ethylacetát:hexany) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 0,1328 g, 94%). Tt. 155-157°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 1,50 (m , 2H), 1,66 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 2,90 (m, J = 8 Hz, 1 H), 3,26-3,37 (3H, štítěno H2O), 7,49-7,63 (m, 3H), 7,71 (m, 3H), 7,97 (s, 1 H), 8,10 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H2IC1N2O3S: C, 61,60; H, 4,93; N, 6,53. Zjištěno: C, 61,48; H, 4,81 ; N, 6,22.
Příklad 363
2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methylpropyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina (olej) se připraví podle způsobu z příkladu 362 nahrazením isobutylmagnesiumchloridu za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 0,132 g, 96%), !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,77 (d, J = 6 Hz, 6H), 2,08 (m, 1 H), 2,54 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,367,46 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (m, 1 H), 7,73 (m, 2H), 8,1 1 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 417 (M+H)+, 434 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2IH21C1N203S*0,50 H2O: C, 59,21 ; H; 5:20; N, 6,57. Zjištěno: C, 59,27; H, 5,40; N, 6,12.
Příklad 364
2-(3-Chlorfenyl)-4-(cyklohexylmethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina (olej) se připraví podle způsobu z příkladu 362 nahrazením cyklohexylmethylmagnesiumbromidu za cyklopentylmagnesiumchlorid (výtěžek: 0,0579 g; 38%). *H NMR (300 MHz, DMSO-cf,) δ 0,66 (m, 2H), 1,03 (m, 3H), 1,50 (m, 6H), 1 ,61 (m, 1 H), 2,46 ,(m, 1 H), 3,27-3,42 (3H, stíněno H2O), 7,50-7,66 (m, 3H), 7,75 (m, 3H), 7,99 (s, 1 • * ·· ·· · · · · • ·· · · ·· · · ·· ·
9 9 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99
219
Η), 8,10 (m, 2Η). MS (DC1-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H25C1N2O3S: C, 63,08; H, 5,51 ; N, 6,13. Zjištěno: C, 63,08; H, 5,47; N, 6,04.
Příklad 365
2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-cyklohexylethyl)-5-[4-(methylsuífonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 362 nahrazením cyklohexylethylmagnesiumbromidu za cyklopentylmagnesiumchlorid (výtěžek: 0,165 g,
94%), ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,76 (m, 3H), 0,99-1,21 (m, 5H), 1,31-1,62 (m, 8H), 2,42-2,56 (1 H, stíněno DMSO), 3,25-3,34 (2H, stíněno H2O), 7,48-7,65 (m, 3H), 7,48-7,65 (m, 3H), 7,76 (m, 3H), 8,01 (s, 1 H), 8,10 (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C25H27C1N2O3S: C, 63,75; H, 5,78; N, 5,95. Zjištěno: C, 63,48; H,5,70; N, 5,67.
Příklad 366
2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 362 nahrazením 3methylbutylmagnesiumbromidu za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 0,0221 g, 16%) Tt. 60-65°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,32-1,52 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 7,50-7,65 (m, 3H), 7,77 (m, 3H), 8,03 (s, 1 H), 8,1 l (m, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H23ClN2O3S*0,25 H2O: C, 60,68; H, 5,43; H, 6,43. Zjištěno C, 60,29; H, 5:60; N, 6,17.
Příklad 367
2-(3-Chlorfenyl)-4-benzyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 362 nahrazením benzylmagnesiumchloridu za cyklohexylmagnesiumchlorid. I .t. 174-177°C (výtěžek: 25,9 g, 57%), 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (s, 3H), 3,91 (bs, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,51-7,64 (m, 3H), 7,72 (m, 3H), 8,07 (m, 2H), 8,12 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 451
220 (M+H)+, 468 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H19C1N2O3S: C, 63,92; H, 4,25; N, 6,21. Zjištěno: C, 63,69; H, 4,28; N, 6,02.
Příklad 368
2-(3-Chlorfenyl)-4-cyklohexyl-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 362 nahrazením cyclohexylmagnesiumchloridu za cyklopentylmagnesiumchlorid (výtěžek: 0,099 g, 68%). ~.t. 85-90°C, ’H NMR (300 MHz, CDClj) δ 1,01-1,30 (m, 3H), 1,48-1,69 (m, 3H), 1,75 (m, 2H),
2,28 (m, 2H), 2,57 (ml 1 H), 3,16 (s, 3H), 7,35-7,46 (m, 2H), 7,50-7,62 (m, 3H), 7,68 (m, 2H),
8,11 (m, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 443 (M+H)+, 460 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H23C1N2O3S (1,25 H2O): C, 59,34; H, 5,52; N, 6,01 . Zjištěno: C, 59,02; H, 5,24; N, 5,65.
Příklad 369
2-(3-Chlorfenyl)-4-(4-fluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 nahrazením 4fluorbenzylmagnesiumchloridu za cyklopentylmagnesiumchlorid (výtěžek: 0,1895 g, 41 %). T.t. 183-185°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,25-3,36 (3H, stíněno H2O), 3,89 (bs, 2H), 6,97-7,09 (m, 4H), 7,50-7,64 (m, 3H), 7,71 (m, 3H), 8,06 (m, 2H), 8,1 1 (s, 1 H). MS (DC1NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H18C1FN2O3S: C, 61,47; H, 3,87; N, 5,97. Zjištěno: C, 61,23; H, 3,84; N, 5,77.
Příklad 370
2-(3-chlorfenyl)-4-(4-methylfenyl)-5-[4-(methylsuífonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazmon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 362 nahrazením ptolylmagnesiumbromidu za cyklopentylmagnesiumchlorid (výtěžek: 65 mg, 40,9%). I .t. 222224°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-df,) δ 2,28 (s 3H), 3,25 (s, 3H), 7,12 (t, 4H), 7,6 (m, 5H), 7,79 (t, 1 H) 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H19ClN2O3S*0,25 H2O: C, 63,92; H, 4,25; N, 6,21. Zjištěno: C, 62,99; H, 4,28; N, 5,85.
221 · «·· ···· ······· ·· · · ·· ·· ··
Příklad 371
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon 2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinone se připraví podle způsobu z příkladu 362 tak, že se vyjde z 2-(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloxy-5[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu a nahradí se 3-fluor-4methylfenylmagnesiumbromid za cyklohexylmagnesiumchlorid k získání methylsulfidu.
Methylsulfid se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 265 mg, 85,4%). T.t. 204-206°C, 'HNMR (300 MHz, CDC13) δ 2,25 (br s, 3H),
3,08 (s, 3H), 6,83 (dd, J = 9 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J - 9 Hz, 1,5 Hz, 1 H), 7,08 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,23-7,33 (m, 1 H), 7,41 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,49-7,56 (m, 1 H), 7,61-7,69 (m, 1 H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,99 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 471 (M+H)+, 488 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H17F3N2O3S: C, 61,28; H, 3,62; N, 5,96. Zjištěno: C, 61,07; H, 3,95; N, 5,56.
Příklad 372
2-(3-Chlorfenyl)-4-(fenethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 tak, že se vyjde z 2(3-chlorfeny1)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahrazením fenethylmagnesiumchloridu za cyklohexylmagnesiumchlorid, pak se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 (výtěžek: 0,100 g, 39%). T.t. 142-145°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-df,) δ 2,80 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 7,01 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,51-7,60 (m, 4H), 7,63 (m, 1 H), 7,78 (m,
H), 8,03 (m, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M+H)+, 482 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C25H2,C1N2O3S: C, 64,58; H, 4,55; N, 6,02. Zjištěno: C, 64,24; H, 4,50; N, 5,90.
Příklad 373
2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[3-fIuor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon 373 A. 2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-brom-3(2H)-pyridazinon • · · · ·· ·· · · ·· • ·· · · · · · · · · · • · · · · · · · · • · * * · ······ • · · · · · · · · ···· ···· ·· ···· ·· ··
222
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 194B tak, že se vyjde z 2-(3-chlorfenyl)-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinonu (příklad 207A) místo z 2-(4-fluorfenyl)-4,5dibrom-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 2-methyl-l-propanol za methanol.
373B. 2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 6 tak, že se vyjde z 2-(3chlorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-brom-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-benzyl-4-brom-5methoxy-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 3-fluor-4-(methylthio)benzenborová kyselina (příklad 72C) za 4-fluorbenzenborovou kyselinu.
373C. 2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)-pyridazinon
Methylsulfíd se oxiduje podle způsobu z příkladu 10 k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 0,73 g, 100%). Tt. 180-183°C, !H NMR (300 MHz, DMSO-d^ δ 0,82 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,30-3,39 (311, stíněno II2O) 4,25 (d, J ··· 6 Hz, 211), 7,57 (m, 311), 7,75 (m, 1 H), 7,85 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 8,23 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 451 (M+H)+, 468 (M+NH4)+.
Analyticky vypočteno pro C21H20ClFN2O4S: C, 55,94; H, 4,47; N, 6,21. Zjištěno: C, 55,73; H, 4,58; N, 6,01.
Příklad 374
2-(3-Chlorfenyl)-4-(benzyloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Do míchaného roztoku 2-(3-chlorfenyl)-4-hydroxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu (příklad 332) (0,100 g, 0,28 mmol) v DMF (2,8 ml) se přidá benzylchlorid (0,32 ml; 0,28 mmol). Výsledný roztok se míchá při teplotě 60°C přes noc. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a výsledný zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 10% citrónovou kyselinu.
Po extrahování ethylacetátem se spojené organické vrstvy suší nad MgSO4 a koncentrují ve vakuu. Surový produkt se puntíkuje chromatografií („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (1:1 ethylacetát:hexany) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 0,096 g, 76%). T.t. 1 ΙΟΙ 13°C, *H NMR, (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,39 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 7,29 (m, 4H), 7,59-7,71 • · · · ·· 9 9 · · · · • 9 · 9 · · · 9 9 * · · · 9 · * 99··
9 9 · 9 9 9 9 · 9 9 · 9 9 9 9··· • 999 9··9 ·· 99·· ·· ·9
223 (m, 3Η), 7,76 (m, 3Η), 8,00 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 467 (M+H)+, 484 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H[9C1N2O4S: C, 61,73; H; 4,10; N, 6,00. Zjištěno: C,
62,00; H, 4,18; N, 5,93.
Příklad 375
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-(4-Fluorfenyl)-4-methoxy-5-brom-3(2H)-pyridazinon (příklad 194B) se konvertuje na 2-(4-fluorfenyI)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfbnyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon podle způsobu z příkladu 194C, následně se pak oxiduje způsobem z příkladu 10. Methoxy sloučenina se konvertuje na 2-(3-chlorfenyl)-4-hydroxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon reakcí s NaOH podle postupu z příkladu 332. Hydroxy sloučenina se nechá reagovat s p-toluensulfonylchloridem podle postupu z příkladu 333 k získání 2-(4-fluorfenyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-4-tosyloxy-3(2H)-pyridazinonu.
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 tak, že se vyjde z 2(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-tosyloxy-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(3chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-tosyloxy-3(2H)-pyridazinonu a nahrazením 3methyl-1 -butanolu za isobutanol (výtěžek: 0,3932 g, 94%). | .t. 117-120°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 0,79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,41-1,59 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,42 (d, J = 5 Hz,
2H), 7,36 (m, 2H),7,65 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H23FN2O4S: ,C, 61,38; H, 5,39;
N,6,51. Zjištěno: C, 61,42; H, 5,30; N, 6,40.
Příklad 376
2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 2-(4fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-tosyloxy-3(2H)-pyridazinonu (připravený jako meziprodukt v příkladu 375) za 2-(3-chlorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-4-tosyloxy3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 0,486 g, 100%). T.t. 121-128°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,84 (m, 1 H), 3,30 (s, 3H), 4,20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,19 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 417 (M+H)+, 434
224 • · 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 9 · · · 9 • 9 9 9 9 9 · 9 · • 9 9 · · 9999
9999999 99 9999 99 99 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C21H21FN204S*0,50 H2O: C, 59,28; H, 5,21 ; N, 6,58. Zjištěno: C, 59,49; H, 4,97; N, 6,34.
Příklad 377
2-(4-Fluorfenyl)-4-(4-fluorbenzyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 tak, že se vyjde z 4(4-fluorfenylmethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nechá se reagovat s 1jod-4-fluorbenzenem (výtěžek: 0,0881 g; 78%). T.t. 175-177°C, 'HNMR (300 MHz, DMSOd6) δ 3,27-3,36 (3Η, stíněno H2O), 3,88 (bs,-2H), 6,98-7,09 (m, 4H), 7,34 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 8,06 (m, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 453 (M+H)+, 470 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24Hi8F2N2O3S: C, 63,71 ; H, 4,01 ; N, 6,19. Zjištěno: C, 63,61 ; H, 4,26; N, 6,03.
Příklad 378
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 nahrazením 3methylbutylmagnesiumbromidu za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 0,325 g, 69%).
T.t. 151-154°C, ‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,32-1,51 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,00 (s, 1 H), 8,10 (m, 2H). MS (DClNHj) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H23FN2O3S*0,50 H2O:
C, 62,39; H, 5,71; N, 6,61. Zjištěno: C, 62,04; H, 5,78; N, 6,46.
Příklad 379
2-(Tetrahydro-2H-pyrano-2-yl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Do roztoku 4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon, připraveného podle příkladu 11, (172 mg, 0,5 mmol) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (19 mg, 0,1 mmol) v dioxanu (10 ml) se přidá 2,3-dihydropyran (2 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 hodin. Směs se pak nalije do roztoku nasyceného NaHCO3 a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetát se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje
225 na sloupci silikagelu (1:1 hexany-ethylacetát) k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 25 mg, 11 %), 'H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,54 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,00 (m, 1 H), 2,17 (m, 1 H), 3,23 (s, 3H), 3,62 (m, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 5,98 (m, 1 H), 7,13 (7, J = 9 Hz, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 429 (M+H)+.
Příklad 380
2-(3-(4-Fluorfenyl)fenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 4 tak, že se vyjde z 2-(3bromfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (přiklad 166) místo z 2-benzyl-4-brom-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se CsF za uhličitan sodný (výtěžek: 0,62g, 62%). T.t. 222-225°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,73-7,81 (m, 3H), 7,93 (m, 3H), 8,27 (s, 1 H). MS (DCl-NR) m/z 515 (M+H)+, 532 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C29H2oF2N203S*0,25 H2O: C, 67,10; H, 3,98; N, 5,35. Zjištěno: C, 66,93; H, 3,99; N, 5,17.
Příklad 381
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2,2-dimethylpropoxy)-5-[3-fluor-4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2,2-dimethylpropoxy)-5-[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]3(2H)-pyridazinone se připraví podle způsobu z příkladu 261 nahrazením 2-(2,2,2trifluorethyl)-4-chlor-5-[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-(2,2,2trifluorethyl)-4-chlor-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon.
Methylsulfid se oxiduje jedním ekvivalentem zne/čz-chlorperoxybenozoové kyseliny k získání methylsulfoxidu. Sulfoxid se konvertuje na požadovanou sloučeninu podle způsobu z příkladu 68 (výtěžek: 196 mg, 28%). T.t. 144-145°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,86 (s, 9H), 4,23 (s, 2H), 4,82 (q, J = 8 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,46 (s, 1 H), 7,48 (br s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,03 (t, J = 8 Hz, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 438 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro Ci7H19F3N3O4S: C, 46,68; H, 4,38; N, 9,61. Zjištěno: C, 46,76; H, 4,30; N, 9,52.
226 «> · · · · > · · · k · · ii ·»
Příklad 382
2-(2,2,2-TrifluorethyI)-4-(2-methylpropoxy)-5-[3-fluor-4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 68 nahrazením 2-(2,2,2trifluorethyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2(2,2,2-trifluorethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methyfsulfínyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 260 mg, 26%). Tt. 163-164°C, lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,91 (septet, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,34 (d, J - 6,6 Hz, 2H), 5,11 (br s, 2H), 7,43-7,52 (m, 2H), 7,80 (s, 1 H), 8,02 (t, J = 8 Hz, 1 H). MS (DCl-NH·,) m/z 424 (M+H)+, m/z 441 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro Ci6HI7F4N3O4S: C, 45,39; H, 4,05; N, 9,92. Zjištěno: C, 59,89; H, 3,83; N,
8,61.
Příklad 383
2-Benzyl-4-(4-fluorbenzyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2benzyl-4-(4-fluorfenylmethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-(3,4difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methyl sulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek:
0,5723 g 34%).T.t. 120-123°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (bs, 2H), 5,30 (bs,
2H), 6,95-7,06 (m, 4H), 7,287,40 (m, 5H), 7,48 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,95 (s,
H). MS (DC1-NH3) m/z 450 (M+H)+, 467 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H20FN3O3S: C, 64,13; H, 4,48; N, 9,35. Zjištěno: C, 63,76; H, 4,71 ; N, 9,02.
Příklad 384
2-Benzyl-4-(4-fluorbenzyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyri dazinon
Do roztoku 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (130 mg, 0,3 mmol) a di-/-butylazodikarboxylátu (DBAD) (69 mg, 0,3 mmol) v THF (30 ml) při teplotě -78 °C se přidá po kapkách 1 N roztok 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazidu lithného (0,9 ml, 0,9 mmol) v THF. Po přidání se reakce míchá dalších 45 minut při teplotě -78°C
227 • · A · A AAAA
AAAAAAA AA AAAA ·· AA _ I (nebo dokud pomocí TLC nezjistíme, že veškerá výchozí látka zreagovala). Reakce se jMZUi | nasyceným roztokem NH4C1 a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se suší nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu k získání 220 mg surového aduktu.
Výše připravený adukt se rozpustí v THF (30 ml) a nechá se reagovat při pokojové teplotě s IN NaOH (3 ml) po dobu 5 hodin. Přidá se acetát sodný (NaOAc*3 H2O, 1,38 g, 10 mmol) a H2O (30 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (1:1 hexanyethylacetát) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 70 mg, 54%). T.t. 185-189°C, ’H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 5,33 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (m, 7H), 7,83 (d,
J = 9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 436 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C23Hl8FN3O3S*0,75 H2O: C, 61,65; H, 4,26; N, 9,04. Zjištěno: C, 61,67; H, 4,61 ; N, 8,66.
Příklad 385
2-(4-Fluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Produkt z příkladu 108 se konvertuje na požadovaný sulfonamid podle způsobu z příkladu 384 (výtěžek: 65 mg, 28,8%). T.t. 227-229°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,08-7,17 (m, 4H), 7,36 (t, J = 3 Hz, 2H), 7,47 (br s, 2H), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,40 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro C24Hi5F2N3O4S: C, 58,02; H, 3,30; N, 9,24. Zjištěno: C, 57,84; H, 3,34; N, 9,01.
Příklad 386
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-[4-(ammosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Produkt z příkladu 371 se konvertuje na požadovaný sulfonamid podle způsobu z příkladu 384 (výtěžek: 45 mg, 28%). T.t. 198-200°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 6,87 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,13 (dt, J = 9 Hz, 3 Ηζ,Ι H), 7,19 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 (br s, 2H), 7,52-7,69 (m, 2H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82-7,89 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)+, 489 (M+NH4)+
228
A A AA AA A A AA AA
A AAA AAAA AAAA
A A AA A AAA·
A AAAA AAAAAA
A A AAA AAAA
AAAA AAAA AA AAAA AA AA
Příklad 387
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-fluor-4-methylfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Produkt z příkladu 250 se konvertuje na požadovaný sulfonamid podle způsobu z příkladu 384(výtěžek: 185 mg, 46%), T.t. 187-188°C,'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (br s, 3H), 6,87 (dd, J = 9 Hz; 3 Hz, 1 H), 7,16 (q, J = 9 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,46 (br s, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,677,73 (m, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 454 (M+H)+, 471 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H17F2N3O3S*0,25 H2O: C, 60,36; H, 3,87; N, 9,19. Zjištěno: C, 60,30; H, 4,26; N, 8,83.
Příklad 388
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Produkt z příkladu 109 se konvertuje na požadovaný sulfonamid podle způsobe z příkladu 384 (výtěžek: 110 mg, 45,7%). T.t. 224-226°C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 4,86 (br s, 2H), 6,89-7,03 (m, 4H), 7,19-7,30 (m, 1 H), 7,45-7,52 (m, 1 H), 7,56-7,66 (m, 1 H), 7,79 (d, J - 9 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 474 (M+H)+, 491 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H14F3N3O4S*0,25 H2O: C, 55,32; H, 2,93; N, 8,80. Zjištěno: C, 55,26; H, 3,11; N, 8,58.
Příklad 389
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Produkt z příkladu 247 se konvertuje na požadovaný sulfonamid podle způsobu z příkladu 384 (výtěžek: 230 mg, 38%). Tt. 243-245°C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,17 (br s, 3H), 6,94-7,09 (m, 2H), 7,25 (dd, J - 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,41-7,48 (m, 4H), 7,60 (t, J = 9 Hz, 1 H), 7,68-7,75 (m, 1 H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (dd, J = 6 Hz, 3 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 469 (M+H)+, 486 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H|6CIF2N3O3S: C, 56,67; H, 3,29; N, 8,63. Zjištěno: C, 56,81 ; H, 3,35; N, 8,95.
• · « · · · ·»·· · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9·· ··· 9 · 9 · · · · · 9 · · ···· ···· 99 9999 99 99
229
Příklad 390
2-(4-Fluorfenyl)-4-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Methylsulfonový produkt z příkladu 245 se konvertuje na požadovaný sulfonamid podle způsobu z příkladu 384 (výtěžek: 78 mg, 28,3%). L.t. 202-204°C, *H NMR (300 MHz,
CDClj) δ 2,22 (s, 3H), 4,86 (s, 2H), 6,83-6,91 (m, 2H), 7,14-7,25 (m, 3H), 7,36 (d, J = 9 Hz,
2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,0 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 454 (M+H)+,
471 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro C23H|7F2N3O3S*0,25 H2O: C, 60,36; H, 3,77; N,
9,19. Zjištěno: C, 60,24; H, 3,93;N, 9,25.
Příklad 391
2-(3-Chlorfenyl)-4-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Methylsulfonový produkt z příkladu 244 se konvertuje na požadovaný sulfonamid podle způsobu z příkladu 384 (výtěžek: 125 mg, 39%). T? 1· 187-188°C, *H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2,21 (s, 3H); 4,71 (s,2H), 6,85-6,92 (m, 2H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,32-7,47 (m, 2H), 7,37 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,64 (dt, J = 7 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,77 (br s, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 470 (M+H)+, 487 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro
C23H17ClFN3O3S*0,25 H2O: C, 58,32; H, 3,65; N, 8,88. Zjištěno: C, 58,27; H, 3,91 ; N, 8,62.
Příklad 392
2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(3chlorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (příklad 366) za 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 0,0756 g, 16%). T. t. 167-170°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0,78 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,47 (5H, stíněno hexany), 7,51-7,65 (m, 4H), 7,68 (m, 2H), 7,75 (m, 1 H), 7,98 (m, 2H), 8,03 (s, 1 H), 8,60 (bs, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 432 (M+H)+, 449 (M+NH4/. Analyticky vypočteno pro C21H22C1N3O3S (0,25 H2O): C, 57,79; H, 5,19; N, 9,62. Zjištěno: C, 57:78; H, 5,02; N,9,40.
• · • * · · · · · · · ···· ···· ·· ···· ♦· ··
230
Příklad 393
2-(3-Chlorfenyl)-4-(fenethyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(3chlorfenyl)-4-(fenethyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (příklad 372) za 2benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 0,075 g;
17%), polopevná látka; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,80 (m, 4H), 3,29-3,42 (3H, stíněno H2O), 6,96 (m, 2.H), 7,14-7,28 (m, 3H), 7,46-7,68 (m, 7H), 7,78 (m, 1 H), 7,92 (m,
2H), 8,01 (s, 1 H). MS (DC1-NH0 m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro C24H20ClN2O3S*0,25 H2O: C, 61,27; H, 4,39; N, 8,93. Zjištěno: 61,18; H, 4,68; N, 8,58.
Příklad 394
2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(3chlorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (příklad 339) za 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 0,575 g, 18%). T.t. 137-139°C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-cL) δ 0,81 (d, J - 7 Hz, 6H), 1,49 (m, 2H), 1,57 (m, 1 H), 4,42 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,44-7,65 (m, 5H), 7,76 (m, 1 H), 7,84 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 8,20 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 448 (M+H)+; 465 (M+NH4T Analyticky vypočteno pro C21H22C1N3O4S: C, 56,31 ; H, 4,95; N, 9,38. Zjištěno C, 56,02; H, 4,82; N, 9,31.
Příklad 395
2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(3chlorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (příklad 335) za 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 0,0458 g, 25%). T-t. 80-85°C, 'Η NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 0,80 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,74-1 ,92 (m, 3H), 4,20 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,49-7,64 (m, 5H), 7,76 (m, 1 H), 7,85 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,21 (m,l H). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M+H)+, 451 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C20H20ClN3O4S: C, 55,36; H, 4,65; N, 9,68. Zjištěno: C; 55,12; H, 4,58; N, 9,42.
231
Β·
ΒΒ ΒΒΒΒ
ΒΒ ΒΒ
Β Β Β Β
Β · Β ·
Β Β Β Β
Β Β Β Β
Β β ΒΒ
Příklad 396
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(4fluorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (příklad 378) za 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (0,090 g 21 %). T.t. 180-183°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 0,78 (d, J = 6 Hz, 6H), 1 ,49 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,62-7,73 (m, 4H), 7,98 (m, 3H). MS (DC1-NH3) m/z 416 (M+H)+, 433 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro C21H22FN3O3S: C, 60,71 ; H, 5,34; N, 10,11. Zjištěno: C,60,37, H, 5,36, N, 9,84.
Příklad 397
2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(4fluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)-pyridazinonu (příklad 376) za 2-benzyl-4-(4-fluorófenyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 0,024 g, 6%). T.t. 132-136°C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,83 (m, 1 H), 4,19 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,18 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 418 (M+H)+, 435 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C20H20FN3O4S: C, 57,54; H, 4,83; N, 10,07. Zjištěno C, 57,26; H, 5,00; N, 9,78.
Příklad 398
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(4fl uorfenyl)-4-(3 -methylbutoxy)-5- [4-(methyl sulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (příklad 375) za 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 0,051 g, 18%). Žlutý olej, *H NMR (300 MHz, DMSO-íL) δ 0,80 (d, J = 5 Hz, 6H), 1,47 (m, 3H), 4,42 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,50 (m, 1 H), 7,65 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 8,18 (s, 1 H), 8,60 (bs, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 432 (M+H)+, 449 (M+NFU)4 Analyticky vypočteno pro C21H22FN3O4S: C, 58,46; H, 5,14; N, 9,74. Zjištěno: C, 58,16; H, 5,21 ; N,
9,57.
232
• · · *
9 9 9 9
9 9 9
9 99
Příklad 399
2-(/-Butyl)-4-(3-methy]-l-butoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
2-(/-Butyl)-4-(3-methyl-l-butoxy)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon, připravený v příkladu 330C, se oxiduje jedním ekvivalentem meZóz-chlorperoxybenzoové kyseliny na korespondující sulfoxid. Sulfoxid se konvertuje na požadovaný sulfonamid způsobem z příkladu 68. (výtěžek: 1,25 g, 54%). T,t. 153-155°C, *H NMR (300 MHz, CDCl·?) δ 0,82 (d, J = 6 Hz, 2H), 1 ,48 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,49-1,69 (m, 1 H), 1,70 (s, 9H), 4,37 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,32 (s, 2Hj, 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1NH3) m/z 394 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C19H27N3O4S: C, 57,99; H, 6,91; N, 10,67. Zjištěno: C, 58,11 ; H, 6,71; N, 10,58.
Příklad 400
2-(3,4-Difluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-4-(4-fluorfenyl)-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle příkladu 384 nahrazením 2-(3,4difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (příklad 182) za 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 950 mg, 54%). γ,ί. 177-181 °C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (t, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,43 (s, 1 H), 7,45 (bs, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (m, 1 H), 8,27 (s, 1 H). MS (DC1NH3) m/z 458 (M+H)+, 475 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22Hi4F3N3O3S: C, 57,77; H, 3,08; N, 9,19. Zjištěno, C, 57,22; H, 3,28; N, 8,99.
Příklad 401
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(3chlor-4-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon za 2benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 380 mg, 47%). T.t. 208-210°C, 'Η NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 7,15 (t, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,43 (s, 1 H), 7,45 (bs, 2H) 7,51 (d, J = 9 Hz, 4H), 7,6 (t, 1 H), 7,7 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,94 ·· 99 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99
233 (dd, 1 Η), 8,25 (s, 1 Η). MS (DC1-NH3) m/z 474 (M+H)+, 491 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H14F2Cl2N3O3S*0,5 H2O: C, 55,76; H, 2,98; N, 8,87. Zjištěno: C, 56,05; H,
3,42; N, 8,65.
Příklad 402
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazmon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(3,4difiuorofenyl)-4-(4-fluor-3-methylfenyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 105 mg,
27%). T.t. 243-245°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 2,2 (s, 3H), 7,01 (m, 2H), 7,25 (m, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,47 (bs, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,85 (m, 1 H), 8,26 (s,
2H). MS (DCI-NH3) m/z 472 (M+H)+, 489 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C24H17F3N2O3S*0,5 H2O: C, 58,59; H, 3,42; N, 8,91. Zjištěno: C, 57; H, 4,23; N, 8,89.
Příklad 403
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(3,4difluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 35 mg, 42%). T .t. 169-171 °C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 0,78 (d, 6H), 1 ,84, (m, 1 H), 4,2 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,6 (m, 1 H), 7,82 (m, 3H), 7,91 (d, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)+, 453 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2oH19F2N304S*0,25 H2O: C, 55,17; H, 4,40; N, 9,65. Zjištěno: C, 54,19; H, 4,25; N, 9,35.
Příklad 404
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(3,4difluorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-benzyl4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 58 mg, 52%). I .t.
234 • · ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · t ···· • · ·· · ♦ · · · • ···· ·>····· • · · · · ···· ···· ···· ·· ··»· ·· ··
171-173°C, ’Η NMR (300 MHz, DMSO-4) δ 0,75 (d, 6H), 1,4, (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 7,51 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (m, 1 H) 8,05 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M+H)+, 451 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C21H2]F2N3O3S*0,25 H2O: C, 58,19; H, 4,88; N, 9,69. Zjištěno: C, 57,69; H, 5,01;N, 9,18.
Příklad 405
2-(3-Chlor-4-fluorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(aminosulfbnyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(3chlor-4-fluorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methylsulfbnyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 102 mg, 61,8%). Tt. 154-156°C, 'Η NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, 6H), 1,4, (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 7,54 (s, 2H), 7,6 (m, 1 H), 7,69 (m, 2H); 7,93 (dd, 1 H), 8,05 (m, 2H). MS (DC1NH3) m/z 450 (M+H)+, 468 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H22FN2O3SCl*0,25 H2O: C, 58,86; H, 4,94; N, 6,24. Zjištěno: C, 59,23; H, 5,12; N, 6,00.
Příklad 406
2-(3,4-Diíluorfenyl)-4-(2,2-dimethylpropoxy)-5-[4-(aminosulíbnyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(3,4difluorfenyl)-4-(2,2-dimethylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2benzyl-4-(4-íluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 310 mg, 38%). T.t. 173-175°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 0,8 (s, 9H), 3,3 (s, 3H), 4,1 (s, 2H), 7,51 (m, 3Hj, 7,6 (m, 1 H), 7,85 (m, 3H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (DC1-NH-0 m/z 450 (M+H)+, 467 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2)H21F2N3O4S : C, 56,12; H, 4,71; N, 9,35. Zjištěno, C, 55,83; H, 4,73; N, 9,08.
Příklad 407
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[3-íluor-4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 400 nahrazením 2-(3,4difluorfenyl)-4-(4-íluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-benzyl235 • 9 99 99 99 99 99
9 9 9 9999 9999 • 9 99 9 999«
9999 999 99 9
9 999 9999
9999 9999 99 9999 99 99
4-(4-fluorfenyl)-5-[3-fluor-4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 125 mg, 31 %). Tt. 224-226°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-df,) δ 7,15 (d, 4H), 7,51 (m, 1 H), 7,6 (m, 2H) 7,75 (m, 4H), 7,9 (t, 1 H), 8,4 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 492,(M+H)+, 509 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H13F4N3O4S: C, 53,77; H, 2,67; N, 8,55. Zjištěno; C, 53,33; H, 2,84; N, 8,22.
Příklad 408
2-(3,3-Difluor-2-propenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-fluor-4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Meziprodukt, 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[3-fluor-4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon, připravený podle způsobu z příkladu 72, se oxiduje jedním ekvvivalentem kyseliny we/a-chlorperoxybenzoové kyseliny k získáni methylsulfoxidu , který se konvertuje na sulfonamid podle způsobu z příkladu 68. Sulfonamid se N-debenzyluje podle způsobu z příkladu 11 a N-alkyluje podle způsobu z příkladu 127 nahrazením l,3-dibrom-l,ldifluorpropanu za 3,4-difluorbenzylbromid a použitím 4 ekvivalentů uhličitanu draselného k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 120 mg, 27%). T.t. 180-183°C, ’H NMR (300 MHz, CDCb) δ 4,71 (dt, J = 15 Hz, 7,5 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1 H), 7,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 440 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C19HBF4N3O3S: C, 51,93; H, 2,98; N, 9,56. Zjištěno: C, 51,71;H,3,15;N,9,28.
Příklad 409
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-[2-(2-propoxy)ethoxy]-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(3,4difluorfenyl)-4-[2-(2-propoxy)ethoxy]-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 110 mg, 34%). Tt. 54-56°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,0 (d, 6H), 3,43 (m, 1 H), 3,54 (m, 2H), 4,63 (m, 2FI), 7,5 (m, 3H), 7,6 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 7,95 (m, 4H), 8,2 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 466 (M+H)+, 483 (M+NH4)+ Analyticky vypočteno pro C21H21F2N3O5S: C, 54,19; H, 4,55; N, 9,03. Zjištěno, C, 54,29; H, 4,67; N, 8,95.
236 ·« ·<
• · w · • · « · • · ··»· ···· ·· ·· • » · · • · · • · C * • · · ·· <ft·· ·· *· • · · « • · · · • · · · * • · · * ·· ··
Příklad 410
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-methyl-3-pentenyloxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(3,4difluorfenyl)-4-(4-methyl-3-pentenyloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. T.t. 70-73°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-df,) δ 1,5 (d, 6H), 2,27 (m, 2H) 4,43 (t, 2H), 4,5 (m, 1 H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 1 H), 7,8 (m, 2H), 7,92 (d, J = 2 Η, 2H), 8,2 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 462 (M+H)+, 479 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H21F2N3O4S: C, 57,26; H, 4,59; N,
9,11. Zjištěno: C, 56,96; H, 4,70; N, 9,01.
Příklad 411
2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 3fluorfenolu za isobutanol (výtěžek: 0,034 g, 22%). T.t. 178-180°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-dĎ) δ 3,27 (s, 3H), 6,88-7,00 (m, 2H), 7,10 (m, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 7,59 (m, 3H), 7,74 (m, 1 H), 7,90 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,43 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 488 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C23H16ClFN2O4S*0,25 H2O: C, 58,10; H, 3,49; N, 5,89. Zjištěno C, 58,04; H, 3,59; N, 5,80.
Příklad 412
2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[3-fluor-4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(3chlorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[3-fluor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 0,019 g, 10%). T.t. 157-159°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,86 (m, 1 H), 4,24 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,66 (m, 1 H), 7,73 (m, 2H), 7,83 (m, 2H); 7,91 (m, 1 • · • ·
237
Η), 8,23 (s, 1 Η). Analyticky vypočteno pro C2)Hi9ClFN3O4S: C, 53,16; H, 4,24; N, 9,30. Zjištěno: C, 53,02; H, 4,43; N, 9,10.
Příklad 413
2-(3-Chlorfenyl)-4-(4-methylpentyloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 4methyl-l-pentanolu za isobutanol (výtěžek: 0,137 g, 90%). I .t. 139-140°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dé) δ 0,74 (d, J - 6 Hz, 6H), 1,03 (m, 2H), 1,39 (m, 1 H), 1,54 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,40 (t, J = 5 Hz, 2H), 7,51-7,60 (m, 3H), 7,75 (m, 1 H), 7,90 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,20 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 461 (M+H)+, 478 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H25C1N2O4S: C, 59,95; H, 5,97; N,6,08. Zjištěno: C, 59,62; H, 5,63; N, 5,86.
Příklad 414
2-(4-Fluorfenyl)-4-(4-methylpentyloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 tak, že se vyjde z 2(4-fluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(3chlorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 4methyl-l-pentanol za isobutanol (výtěžek: 0,128 g, 85%). i ,t. 123-125°C, ]H NMR (300 MHz, DMSO-df,) δ 0,74 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,03 (m, 2H), 1,39 (m, 1 H), 1,54 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 4,39 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,18 (s, 1 H), MS (DC1-NH3) m/z 445 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C23H25FN2O4S: C, 62,14; H, 5,67; N, 6,30. Zjištěno: C, 62,28; H, 5,59; N, 6,25.
Příklad 415
2-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 332 nahrazením 2-(4fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu za 2-(3-chlorfenyl)-4methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 2,022 g, 97%). ’H NMR (300 MHz, DMSO-dó) δ 3,28 (s, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,03 (m, 4H), 8,22 (s, 1 H).
• · • · • · • · ···· ·· ··
238
MS (APC1-+Q1MS) 361 (M+H)+, (-Q1MS) 359 (M-H)'.
Příklad 416
2-(4-fluorfenyl)-4-cyklopropylmethoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 2-(4fluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu za 2-(3-chlorfenyl)-4tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon a nahradí se cyklopropylmethanol za isobutanol (výtěžek: 0,117 g, 83%). T.t. 166-167°C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 0,22 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 1 ,10 (m, 1 H), 3,31 (s, 3H), 4,30 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,20 (s, 1 H). MS (DCl-NHj) m/z 415 (M+H)+, 432 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H25C1N2O4S: C, 60,86; H, 4,62; N, 6,76. Zjištěno: C, 60,76; H, 4,72; N, 6,61.
Příklad 417
2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-cyklopropyl-l-ethoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 2-(4fluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-(3-chlorfenyl)-4tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 2-cyklopropanethanol za isobutanol (výtěžek: 0,1472 g, 100%). T.t. 111-117°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,01 (m, 2H), 0,31 (m, 2H), 0,60 (m, 1 Η), 1 ,49 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,48 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,17 (s, 1 H). MS (DC1NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H2]FN2O4S: C, 61,67;
H, 4,94; N, 6,54. Zjištěno: C, 61,59; H, 5,02; N, 6,45.
Příklad 418
2-(3-Chlorfenyl)-4-cyklopropanmethoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením cyklopropanmethanolu za isobutanol (výtěžek: 0,0917 g, 64%). T.t. 158-161°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,22 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 1,13 (m, 1 H), 3,31 (s, 3H), 4,31 (d, J = 7 • » ···· ···· ···· • · ·« φ · · · · • · · · · ·····* <· · ♦ · · · · · · ···· ···· ·· ···· ·· ·· 239
Hz, 2Η), 7,57 (m, 3H), 7,75 (m, 1 H), 7,96 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 8,23 (s, 1 H). MS (DC1NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C21H19ClN2O4S*0,25 H2O:
C, 57,92; H, 4,51 ; N, 6,43. Zjištěno: C, 57,86;H, 4,35; N, 6,27.
Příklad 419
2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-cyklopropan-l-ethoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 2cyclopropanethanolu za isobutanol (výtěžek: 0,114 g, 78%). I .t. 124-128°C, !H NMR (300 MHz, DMSO-df,) δ 0,00 (m, 2H), 0,32 (m, 2H), 0,61 (m, 1 Η), 1 ,49 (q, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,76 (m, 1 II), 7,91 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+ 462 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro
C22H21C1N2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,30. Zjištěno: C, 58,92; H, 4,94; N; 6,15.
Příklad 420
2-(4-fluorfeny])-4-(4-methylpentyl)-5-[4-(methylsulfbnyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 362 nahrazením 2-(4fluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-(3-chlorfenyl)-4tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon a nahrazením 4-methylpentan-lmagnesiumbromidu za cyklopropylmagnesiumchlorid (výtěžek: 0,165 g, 99%). T.t. 112115°C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d<0 δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,07 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,321,53 (m, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,76 (m, 2H), 8,00 (s, 1 H), 8,10 (m, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H25FN2O3S: C, 64,47; H, 5,88; N, 6,54. Zjištěno: C, 64,44; H, 5,90; N, 6,49.
Příklad 421
2-(3-Chlorfenyl)-4-(4-methylpentyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 362 nahrazením 4methylpentan-l-magnesiumbromidu za cyklopropylmagnesiumchlorid (výtěžek: 165 mg, 98%), olej, lH NMR (300 MHz, DMSO-ťL) δ 0,76 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,07 (m, 2H), 1,33-1,55 • ·
240 (m, 3Η), 2,45 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 7,51=7,65 (tn, 4H), 7,76 (m, 2H), 8,03 (s, 1 H), 8,11 (tn, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H25C1N2O3S: C, 62,06; H, 5,66; N, 6,30. Zjištěno: C, 61,86; H, 5,64; N, 6,18.
Příklad 422
2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methyl-2-butenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 2-(4fluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-(3-chlorfenyl)-4tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon a nahrazením 3-methyl-2-buten-l-olu za isobutanol (výtěžek: 0,1284 g, 88%). Tt. 128-132°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-tf) δ 1,58 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,95 (d, J = 7 Hz, 2H), 5,31 (tn, 1 H), 7,38 (m, 2H), 7,65 (tn, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H21FN2O4S: C, 61,67; H, 4,94; N; 6,54. Zjištěno: C, 61,41 ; H, 4,95; N, 6,47.
Příklad 423
2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methyl-2-butenoxy)-5-[4-(methylsulfbnyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 3methyl-2-buten-l-olu za isobutanol (výtěžek: 0,119 g; 81%). I .t. 113-115°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1 ,58 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 4,96 (m, 2H), 5,32 (m, 1 H), 7,58 (m, 3H), 7,75 (m, 1 H), 7,89 (m, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (APC1+Q1MS) 445 (M+H)+, (APC1-Q1MS) 479 (M+35)'. Analyticky vypočteno pro C22H21C1N2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,30. Zjištěno: C, 59,14; H, 4,66; N, 6,16.
Příklad 424
2-(4-fluorfenyl)-4-(4-methyl-3-pentenyloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 2-(4fluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-(3-chlorfenyl)-4tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl) fenyl]-3(2H)-pyridazinon a nahrazením 4-methyl-2-penten-l9 9 ·
• · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 0 •999 90 99
241 olu za isobutanol (výtěžek: 0,1165 g, 77%). B.t. 111-114°C, *H NMR (300MHz, DMSO-df,) δ 1,46 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 3,30 (s, 1 H), 4,43 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,96 (m, 1 H),
7,37 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,18 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 443 (M+H)+, 460 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H23FN2O4S: C, 62,43; H, 5,24; N,
6,33. Zjištěno: C, 62,32; H, 5,30; N, 6,25.
Příklad 425
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methyl-3-butenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 2-(4fluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-(3-chlorfenyl)-4tosyloxy-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon a nahrazením 3-methyl-3-buten-l-olu za isobutanol (výtěžek: 0,1327 g, 91 %). T.t. 109-111 °C, *H NMR (300 MHz, DMSO-df,) δ 1,61 (s, 3H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,56 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,63 (bs, 1 H), 4,68 (bs, 1 H), 7,37 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 8,19 (s, l H). MS (DC1NH3) m/z 429 (M+H)+, 446 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H21FN2O4S: C, 61,67; H, 4,94; N, 6,54. Zjištěno: C, 61,50; H, 5,00; N, 6,45.
Příklad 426
2-(3-Chlorfenyl)-4-(4-methyl-3-pentenyloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 4methyl-3-penten-l-olu za isobutanol (výtěžek: 0,1149 g, 76%). T.t. 110-111°C, *H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 1,47 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,44 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,96 (m, 1 H), 7,52-7,64 (m, 3H), 7,75 (m, 1 H), 7,91 (Μ, 2H), 8,06 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 459 (M+H)+, 476 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H23C1N2O4S: C, 60,19; H, 5,05; N, 6,10. Zjištěno: C, 60,06; H, 4,90; N, 5,96.
Příklad 427
2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methyl-3-butenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
242
A A AAAA ·« AA
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 335 nahrazením 3methyl-3-buten-l-olu za isobutanol (výtěžek: 0,1159 g, 79%). f.t. 110-112°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (s, 3H), 2,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,57 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,63 (bs, 1 H); 4,68 (bs, 1 H), 7,51-7,64 (m, 3H), 7,76 (m, 1 H), 7,90 (m, 2H); 8,05 (m, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 445 (M+H)+, 462 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C22H2!C1N2O4S: C, 59,39; H, 4,76; N, 6,30. Zjištěno: C, 59,27; H, 4,68; N, 6,18.
Příklad 428
2-(4-Fluorfenyl)-4-(l,5-hexadienyl-3-oxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 nahrazením 1,5hexadien-3-olu za 2-ethyl-l-hexanol (výtěžek: 150 mg, 85%). T.t. 104-105°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,42 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 5,00 (m, 2H), 5,17 (m, 2H), 5,64 (m, 2H), 7,36 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 441 (M+H)+; (APC1-) m/z 475 (M+Cl)'. Analyticky vypočteno pro C23H21FN2O4S: C, 62,71 ; H, 4,80; N, 6,35. Zjištěno: C, 62,96; H, 4,93; N, 5,85.
Příklad 429
2-(4-Fluorfenyl)-4-(5-methyl-2-hexyloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 nahrazením 5methyl-2-hexanolu za 2-ethyl-l-hexanol (výtěžek: 150 mg, 82%). TTt. 102-103°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 (d, J = 7 Hz, 6H), 1 ,04 (m, 2H), 1,14 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,40 (m, 3H), 3,29 (s, 3H), 5,12 (m, 1 H), 7,36 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (d, J - 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 459 (M+H)+; (APC1-) m/z 493 (M+Cl)’. Analyticky vypočteno pro C24H27FN2O4S: C, 62,86; H, 5,93; N, 6,10. Zjištěno: C, 62,83; H, 5,99; N, 6,07.
Příklad 430
2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-ethyl-l-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
A A A A A · · A A A· A
A A AA A AAAA
A é A · A AA A AA A
A A A A A AAAA
AAAA AAAA AA AAAA AA AA
243
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 nahrazením 2-ethyl1- butanolu za 2-ethyl-l-hexanol (výtěžek: 140 mg, 80%). T.t. 107-108°C, ’H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 0,73 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,20 (kvintet, J = 7 Hz, 4H), 1,40 (m, 1 H), 3,29 (s,
3H), 4,29 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 445 (M+H)+; (APC1-) m/z 479 (M+Cl)'.
Analyticky vypočteno pro C23H25FN2O4S: C, 62,14; H, 5,66; N, 6,30. Zjištěno: C, 62,05; H,
5,86; N, 6,30.
Příklad 432
2- (4-Fluorfenyl)-4-(2-thioisopropyl-l-ethoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 nahrazením 2(isopropylthio)ethanolu za 2-ethyl-l-hexanol (výtěžek: 138 mg, 74%). Kt. 137-139°C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (d, J = 7 Hz, 6H), 2,77 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,88 (kvintet, J =
Hz, 1 H), 3,29 (s, 3H), 4,58 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 463 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C22H23FN2O4S2: C, 57,12; H, 5,01 ; N, 6,05. Zjištěno: C, 56,82; H, 4,91 ; N,
5,99.
Příklad 433
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylthio-l-hexyloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 nahrazením 3(methylthio)-l-hexanolu za 2-ethyl-l-hexanol (výtěžek: 155 mg, 79%). l,t. 90-92°C, ‘HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,38 (m, 1 H), 3,29 (s, 3H), 4,55 (m, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz,
2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 491 (M+H)+; (APC1-) m/z 525 (M+Cl)'. Analyticky vypočteno pro C24H27FN2O4S2: C, 58,75; H, 5,54; N, 5,70. Zjištěno: C;
58,66; H, 5,54; N, 5,66.
Příklad 434
244 • 9 · · ♦ · · · · · ·» • · · · 9 9 · · · 9 9 9
9 9 9 · · · » · *99 9 999 99 9
9 999 9999
99 9999 9 99 99 99 9 9
2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-methyl-4-pentenyl-l-oxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 nahrazením 2methyl-4-penten-l-olu za 2-ethyl-l-hexanol (výtěžek: 135 mg, 76%). T.t. 106-107°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0,76 (d, J = 7 Hz, 3H),1 ,78 (m, 2H), 2,00 (m, 1 H), 3,29 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,90 (m, 2H), 5,67 (m, 1 H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 443 (M+H)+; (APC1-) m/z 477 (M+Cl)'. Analyticky vypočteno pro C23H23FN2O4S: C, 62,42; H, 5,23; N, 6,33. Zjištěno: C, 62,13; H, 5,12; N, 6,22.
Příklad 435
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-trifluormethyl-l-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Do roztoku 2-(3,4-difluorfenyl)-4-hydroxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyidazinonu (189mg, 0,5 mmol), Ph3P (262 mg, 1 mmol) a 3-trifluormethyl-l-butanolu (66 mg, 0,5 mmol) v THF (25 ml) se přidá po kapkách roztok DIAD (0,2 ml, 1 mmol) v THF (5 ml) a výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 8 hodin. Směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (1:1 hexany-ethylacetát) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 180 mg 71 %). T.t. 126-128°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0,96 (d, J - 7 Hz, 3H), 1 ,55 (m, 1 H), 1,97 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H); 3-,29 (s, 3H), 4,46 (m, 2H), 7,52 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J =
Hz, 2H), 8,22 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 503 (M+H)+; (APC1-) m/z 537 (M+C1)\ Analyticky vypočteno pro C22H19F5N2O4S: C, 52,59; H, 3,81; N, 5,57. Zjištěno: C, 52,70; H, 3,73; N,
5,63.
Příklad 436
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-ethoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4fluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se ethanol • · * · · · · ·*···· « · · · · · · » · »··· ···· «4 ··*« ·· *·
245 za 2-ethyl-l-hexanol (výtěžek: 25 mg, 12%). T.t. 121-123°C, *H NMR (300 MHz, DMSC)-d6) δ 1,23 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,30 (s, 3H), 4,51 (q, J = 7 Hz, 2H), 7,52 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 407 (M+H)+; (APC1-) m/z 441 (M+Cl)’. Analyticky vypočteno pro Cí9H16F2N2O4S*0,25 H2O: C,
55,53; H, 4,04; N, 6,81. Zjištěno: C, 55,58; H, 4,21 ; N, 6,61.
Příklad 437
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-methyl-l-pentyloxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4fluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon a nahradí se 4-methyl1- pentanol za 2-ethyl-l-hexanol (výtěžek: 120 mg, 52%). T.t. 98-99°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 (d, J = 7 Hz, 6H); 1,02 (m, 2H), 1,29 (m, 1 H), 1,54 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,40 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,52 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,81 (m, l H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 463 (M+H)+; (APC1-) m/z 497 (M+Cl). Analyticky vypočteno pro C2jH24F2N2O4S: C, 59,72; H, 5,23; N, 6,05. Zjištěno: C, 59,57; H, 5,28; N, 6,01.
Příklad 438
2- (3,4-Difluorfenyl)-4-(4-methyl-2-pentyloxy)-5-[4-methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4fluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 4methyl-2-pentanol za 2-ethyl-l-hexanol (výtěžek: 115 mg, 50%). T.t. 132-133°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dr,) δ 0,80 (d, J = 7 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,26 (m, 1 H), 1,50 (m, 1 H), 1,63 (m, 1 H), 3,30 (s, 3H), 5,31 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 Hj, 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 463 (M+H)+; (APC1-) m/z 497 (M+Cl)'. Analyticky vypočteno pro C23H24F2N2O4S: C, 59:72; H, 5,23; N, 6,05. Zjištěno: C, 59,44; H, 5,26; N, 5,99.
246 • · » · • « « · φ · « * · · « ··· ···· ·· ··» ·· ·· • · · ♦ • · · · • * · · • * · * ·· ··
Příklad 439
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-cyklopentyl-l-ethoxy )-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4fluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 2cyklopentyl-1-ethanol za 2-ethyl-lhexanol (výtěžek: 115 mg, 60%). T.t. 100-101°C. *HNMR (300 MHz, DMSO-d<;) δ 1,00 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,57 (m, 7H), 3,30 (s, 3H), 4,42 (t, J =7 Hz, 2H), 7,52 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 475 (M+H)+; (APC1-) m/z 509 (M+Cl)’. Analyticky vypočteno pro C24H24F2N2O4S*0,25 H2O: C, 60,17; H, 5,15; N, 5,84. Zjištěno: C, 60,12; H, 5,14; N, 5,76.
Příklad 440
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-cyklopent-2-enyl-l-ethoxy )-5-(4-( methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4fluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 2cyklopent-2-enyl-l-ethanol za 2-ethyl-l-hexanol (výtěžek: 95 mg, 48%). Tt. 126-127°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 1,30 (m, 1 H), 1,57 (sextet, J = 7 Hz, 1 H), 1,69 (sextet, J = 7 Hz, 1 H), 1,87 (m, 211), 2,57 (m, 1 H), 3,30 (s, 311), 4,45 (m, 2H), 5,60 (m, 1 H), 5,68 (m, 1 H), 7,52 (m, 1 H),7,62 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (APC1+) m/z 473 (M+H)+; (APC1-) m/z 507 (M+Cl)'. Analyticky vypočteno pro C24H22F2N2O4S: C, 61,00; H, 4,69; N, 5,92. Zjištěno: C, 60,76; H, 4,65; N, 5,80.
Příklad 441
2-(2-Hydroxy-2-fenylethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon • · · · *· · ·
247
* ·
Směs produktu z příkladu 46, 2-fenacyl-4-(4-fluorfenyl)-5[4-(methylsulfonyl)fenylj3(2H)-pyridazinon (700 mg, 1,5 mmol) a borohydrid sodný (69 mg, 1,8 mmol) v ethanolu (200 ml) se míchají při teplotě 40 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se pak koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok 2N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu k získání bleděžluté pevné látky, která se krystalizuje z ethylacetát/hexanů k získání požadovaná sloučeniny ve formě bílých krystalků (výtěžek: 540 mg, 78%). T.t. 205-207°C, 'fl NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,07 (s, 3H), 3,75 (br s, 1 H), 4,63-4,47 (m, 2H), 5,33 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1 H), 7,00 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,52 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 465 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C25H2)FN2O4S: C, 64,64; H, 4,55; N, 6,03. Zjištěno: C; 64,34; H, 4,66; N, 5,93.
Příklad 442
2-(2-Methoxy-2-fenyIethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyndazinon Směs produktu z příkladu 441,2-(2-hydroxy-2-fenylethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (210 mg, 0,45 mmol), jodmethan (56 μΐ, 0,90 mmol), a 80% olejová disperze hydridu sodného (18 mg, 0,59 mmol) v bezvodém DMF (16 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok 2N kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu k získání žlutého oleje, který se purifikuje chromatografíí na sloupci silikagelu (70:30 hexany/ethylacetát). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují ve vakuu a zbytek se trituruje hexany k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 75 mg, 34,7%). Tt. 135-137°C, *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,07 (s, 3H), 3,26 (s, 3H); 4,33-4,52 (m, 2H), 4,91 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, -1 H), 6,99 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,31-7,50 (m, 7H), 7,87 (s, 1 H); 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 479 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C26H23FN2O4S: C, 65,25; H, 4,84; N, 5,85. Zjištěno: C, 64,98; H, 4,83; N, 5,81.
·· · · * · · 4 · · 4 4 * · ♦ * 4 4 · 4 4 4·· ««4 «444«
4 44 4 444 44 4 · 4 · 4 4444
44«· «444 44 4444 44 44
248
Příklad 443
2-(2-Methoxyimino-2-fenylethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Směs produktu z příkladu 46, 2-fenacyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]3(2H)-pyridazinone (220 mg; 0,476 mmol), methoxylaminhydrochloridu (318 mg, 3,8 mmol), a acetátu sodného (518 mg, 3,8 mmol) v methanolu (100 ml) se míchá při refluxu po dobu 48 hodin. Reakční směs se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný chlorid amonný. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a filtruje.
Filtrát se koncentruje ve vakuu k získání hnědého oleje, který se purifikuje chromatografiií na sloupci silikagelu (70:30 hexany/ethylacetát). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují ve vakuu. Zbytek se krystalizuje ze směsi methanol/voda k získání požadované sloučeniny ve formě E a Z oximů (výtěžek: 82 mg, 35%). T.t. 95-99°C, fH NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,03 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 5,57 (s, 2H), 6,94 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,60-7,67 (m, 2H), 7,74 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H).
MS (DC1-NH3) m/z 492 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C26H22FN3O4S: C, 63,53; H, 4,51 ; N, 8,54. Zjištěno: C, 63,40; H, 4,51 ; N, 8,31.
Příklad 444
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-methylpentyl)-5-[3-ťluor-4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 255 nahrazením 1-brom4-methylpentanu za 3,4-difluorbenzylbromid (výtěžek: 145 mg, 58%). T.t. 111-113°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, 6H), 1,09 (m, 2H), 1,4 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 7,61 (m, 2H); 7,75 (d, 2H), 7,81 (m, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,1 (d, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 447 (M+H)+, 464 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H24F2N2O3S: C, 61,87; H, 5,42; N, 6,27. Zjištěno: C, 61,76; H, 5,55; N, 6,11.
Příklad 445
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-methyl-l-butoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon «9
249
99
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 99
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 384 nahrazením 2-(3,4difluorfenyl)-4-(3-methyl-l-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (příklad 347) za 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 248 mg, 42%). T.t. 149-151°C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,8 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,54 (m, 1 H), 4,4 (t, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,6 (m, 1 H), 7,85 (m, 3H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 450 (M+H)+, 467 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C21H21F2N3O4S: C, 56,12; H, 4,71 ; N, 9,35. Zjištěno, C, 56,12; H, 4,67; N,
9,15.
Příklad 446
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2,2-dimethylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Meziprodukt, 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-hydroxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon, připravený v příkladu 90C se nechá reagovat podle způsobu z příkladu 90D s 2,2-dimethylpropanolem k získání 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-(2,2-dimethylpropoxy)-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu. Produkt se oxiduje jedním ekvivalentem metachlorperoxybenzoové kyseliny k získání methylsulfoxidu. Sulfoxid se konvertuje na požadovanou sloučeninu podle způsobu z příkaldu 68 nahrazením 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4(2,2-dimethylpropoxy)-5-[4-(methylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-(2,2,2trifluorethyl)-4-(4fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 125 mg, 53%). T.t. 123-124°C, !H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,82 (s, 9H), 4,18 (s, 2H), 4,82 (q, J = 9 Hz, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1 H), 8,04 (d, J - 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 420 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro Ci7H2oF3N304S: C, 48,68; H, 4,80; N, 10,01 . Zjištěno: C, 48,76; H, 4,77; N, 9,94.
Příklad 447
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 83 nahrazením 3-methyl1-butanolu za isopropanol (výtěžek: 65 mg, 85%). ? .t. 111-113°C, ’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,84 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,51 (m, 2H), 1,63 (m, 1 H), 3,11 (s, 3H), 4,54 (t, J = 6 Hz,
250 • Β Β • Β ΒΒΒΒ
ΒΒ ΒΒ
Β Β Β
Β Β Β
Β Β Β
Β Β Β
ΒΒ
2Η), 4,83 (q, J - 9 Hz, 2Η), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3), m/z 419 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro Ci8H2iF3N2O4S: C, 51,66; H, 5,05; N, 6,69. Zjištěno: C, 51,91 ; H, 5,06; N, 6,56.
Příklad 448
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Meziprodukt, 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-hydroxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon, připravený v příkladu 90C se nechá reagovat podle způsobu z příkladu 90D s 3methyl-1 -butanolem k získání 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu. Produkt se oxiduje jedním ekvivalentem metachlorperoxybenzoové kyseliny k získání methylsulfoxidu. Sulfoxid se konvertuje na požadovanou sloučeninu podle způsobu z příkaldu 68 nahrazením 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-(3methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-(4fluorfeny])-5-[4-(methylsulfínyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 65 mg, 50%). T.t. 123124°C, lH NMR. (300 MHz, CDCI3) δ 0,84 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,52 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,60 (h, J = 7,5 Hz, 1 H), 4,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,83 (q, J = 9 Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,82 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCl-NHj) m/z 420 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C|7H2oF3N304S: C, 48,68; H, 4,80; N, 10,01. Zjištěno: C, 48,86; H, 4,83; N, 9,92.
Příklad 449
2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Meziprodukt, 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-hydroxy-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon, připravený v příkladu 90C se nechá reagovat podle způsobu z příkladu 90D s 2methyl-lpropanolem k získání 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon. Produkt se oxiduje jedním ekvivalentem metachlorperoxybenzoové kyseliny k získání methylsulfoxidu. Sulfoxid se konvertuje na požadovanou sloučeninu podle způsobu z příkaldu 68 nahrazením 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-(2methylpropoxy)5-[4-(methylsulfinyl)fenyl)-3(2H)-pyridazinonu za 2-(2,2,2-trifluorethyl)-4-(4fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 120 mg, 40%). l-t. 170251 ♦ »
·· 4· ·· • · · · » • t · · · « ♦ · 4 · · « 4 · * • · · · 4 · ♦
172°C, 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,83 (d, J = 6 Hz, 6H), 1,9 (m, 1 H), 4,3 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,88 (m, 2H), 7,70 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1NH3) m/z 406 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C16H18F3N3O4S: C, 47,4; H, 4,47; N, 10,36. Zjištěno: C, 47,48; H, 4,36; N, 10,25.
Příklad 450
2-(2,3,3-Trifluorpropenyl)-4-(4-fluor^íyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Produkt z příkladu 4, 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)pyridazinon, se N-debenzyluje způsobem z příkladu 11 k získání 4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu. Meziprodukt se smíchá s jedním ekvivalentem 1methylsufonyloxy-2,3,3-trifluor-2-propenu (příklad 88A) v ethylacetátu, a pak s jedním ekvivalentem uhličitanu česného. Reakční směs se zahřívá při teplotě 50°C po dobu 5 hodin. Vodné zpracování a následná chromatografíe poskytne 2-(2,3,3-trifluorpropenyl)-4-(4fluorfenyl)-5-[4-(methylthio)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (650 mg, 63%). Produkt se oxiduje jedním ekvivalentem zwe/a-chlorperoxybenzoové kyseliny k získání methylsulfoxidu. Sulfoxid se konvertuje na požadovanou sloučeninu podle způsobu z příkaldu 68 nahrazením 2-(2,3,3trifiuoropropenyl)-4(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfinyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 2-(2,2,2trifluorethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfínyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 65 mg, 35%). T-t. 190-t93°C, ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 5,07 (s, 2H), 5,10 (dt, J = 21 Hz, J = 3 Hz, 2H), 7,05 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 9 Hz, J = 6 Hz, 2H), 7,84 (s, 1 H), 7,87 (t, J - 7,5 Hz, 1 H). MS (ESI-NH3) m/z 456 (M-H)+, Analyticky vypočteno pro Ci9Hi2F5N3O3S: C, 49,89; H, 2,64; N, 9,18. Zjištěno: C, 49,89; H, 2,73; N, 9,03.
Příklad 451
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 nahrazením 3methyl-l,3-butandiolu za 2-ethyl-l-hexanol (výtěžek: 110 mg, 61 %). T-t. 133-134°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-dj δ 1,04 (s, 6H), 1,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,32 (s, 1 H), 4,53 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J =
252
ΦΦ ·♦ ΦΦ ·· ·Φ ΦΦ φφφφ ΦΦ·· · φ · · • · ·· · φφφφ • · · φ · · ♦ φ ΦΦ φ φ φ · · φ φφφφ ···· ·ΦΦ· ·· ···· ΦΦ ··
Hz, 2Η), 8,19 (s, 1 Η). MS (APC1+) m/z 447 (Μ+Η)+, (APC1-) m/z 481 (M+CI)'. Analyticky vypočteno pro C22H23FN2O5S*0,25 H20: C, 58,59; H, 5,25; N, 6,21. Zjištěno: C, 58,42; H, 5,00; N, 6,02.
Příklad 452
2-(3,4-Diíluorfenyl)-4-(2-hydroxy-2-methyl-l-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazínon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 tak, že se vyjde z 2(3,4-difluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(4fluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 2methyl-1,2-propandiol za 2-ethyl-1 hexanol (výtěžek: 55 mg, 31 %). !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (s, 6H), 3,30 (s 3H), 4,20 (s, 2H), 4,54 (s, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 Hj, 7,81 (m, 1 H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 451 (M+H)+; (APC1) m/z 485 (M+Cl)’. Analyticky vypočteno pro G2íH20F2N2O5S:C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21. Zjištěno: C, 56,00; H, 4,48; N, 5,87.
Příklad 453
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazínon
Požadovaná sloučenina se izoluje z reakční směsi v příkladu 233 jako produkt oxidace nezreagované výchozí látky (výtěžek: 22 mg, 8%). T.t. 113-1 15°C, *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,3 (s, 3H), 4,1 (s, 3H), 7,53 (m; 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,8 (m, 1 H), 8,15 (d, 2H), 8,2 (s, 2H). MS (DC1-NH3) m/z 393 (M+H)+, 410 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro Ci8H,4F2N2O4S: C, 55,10; H, 3,60; N, 7,14.
Příklad 454
2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4[(dimethylamino)methylen]aminosulfonylfenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se izoluje z reakční směsi v příkladu 125 jako produkt získaný z reakce s rozpouštědlem Ν,Ν,-dimethylformamidem (výtěžek: 53 mg, 16%), T.t. 194-196°C,
253 »» ·♦ *· 99 ·· ·« • · ♦ ♦ · * · · · « · · • · · · · · · · • ···» ··«··» * · ♦ ♦ * «»·· «·«· 9999 99 9999 99 99 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,05 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 5,49 (s, 2H), 6,97 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,81 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,14 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 581 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C26Hi8F6N4O3S: C,
53,79; H, 3,12; N, 9,65. Zjištěno: C, 53,50; H, 3,24; N, 9,56.
Příklad 455
2-(2,4-Diluorbenzyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-[(dimethylamino)methylen]aminosulfonylfenyl]3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se izoluje z reakční směsi v příkladu 124 jako produkt získaný z reakce s rozpouštědlem 7V,/V-dimethylformamidem (výtěžek: 55 mg, 18%). T?t. 193-195°C, *H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,03 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,95 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 9 Hz, 6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,52 (m, 1 H), 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,84 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H). MS (DCI-NH3) m/z 527 (M+H)+. Analyticky vypočteno pro C26H2iF3N4O3S: C, 59,30; H, 4,02; N, 10,64. Zjištěno: C, 59,08; H, 3,97; N, 10,48.
Příklad 456
2-(4-Fluorfenyl)-5-[4-(methylenselenonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
446A. 4-BromseIenoanisol
Čerstvě rozdrcené hobliny hořčíku (6,1 g, 0,25 mol) se suspendují za silného míchání v roztoku diethyletheru (360 ml) a 1,4-dibrombenzenu (10 g, 0,04 mol). Roztok se refluxuje po dobu 30 minut. Na počáteční iniciaci se přidá několik krystalků jodu, které začnou reakci, čímž sami vytvoří trvalý reflux. Reflux se udržuje, díky opatrně přidanému zbytku 1,4dibrombenzenu (49 g, 0,21 mol). Po přidání 1,4-dibrombenzenu se reakce regluxuje následující 2 hodiny. Po zreagování téměř všech hoblin hořčíku se žlutošedý heterogenní roztok se ochladí na 23°C a v málých dávkách se pomocí špachtličky přidá selen (19 g, 0,24 mol) tak, aby se udržel jemný reflux. Selen, který se přichytil po stranách reakční baňky se smyje dalším diethyletherem, po té se roztok míchá při teplotě 23°C po dobu 20 minut a pak se ochladí na teplotu 0°C. Roztok diethyletheru (20 ml) methyljodidu (35,5 g, 0,25 mol) se opatrně přidává po kapkách do reakční směsi, po skončení této operace se odstraní chladící lázeň a roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 23°C. Roztok reakce se se opatrně nalije
254 ·· ·« • * · ♦ • · • · « · »· ·· ·· ·· ♦ · · · · · · • » · « · · * 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9999 99 99 do ledové vody/ΙΜ HCl. Vzniklý bifázový roztok se filtruje přes ucpávku z vlněné skloviny. Etherová vrstva se separuje a vodná fáze extrahuje (2x) dalším diethyletherem. Spojené etherové extrakty se suší nad MgSO4, filtrují a koncentrují ve vakuu k získání poloviskózního oranžového oleje, který se nechá stát přes noc při teplotě -20°C, čímž vzniknou velké žluté jedhličky. Reziduální olej se se odstraní pipetou k získání 17 g (27%) krystalického produ^u. (./. Org. Chem., 1983, 48, 4169) ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,46 (s, 3H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J - 8,7 Hz, 2H), MS (APCI+) m/z 248 (Se76 M+H)+, m/z 250 (Se78 M+H)+, m/z 252 (Se8o M+H)+ a m/z 254 (Se82 M+H)+.
446B. 2,4-Bis(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylseleno)fenyI]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 228 nahrazením 2-(4fluorfenyl)-4-methoxy-5-[4-(methylseleno)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (připraveného podle způsobu z příkladu 194C nahrazením 4-(methylseleno)benzenbori+é kyseliny, (připravené podle způsobu z příkladu 1 nahrazením 4-bromselenoanisolu za 4-bromthioanisol) za 4(methylthio)benzenboriikou kyselinu za 2-(4-fluorfenyl)-4methoxy-5-[4-(methylthio)fenyl]3(2H)-pyridazinon a nahrazením 4-fluorfenylmagnesiumbromidu za cyklohexylmagnesiumchlorid (výtěžek: 44 mg, 69%), *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,37 (s; 3H), 6,98 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H); 7,23-7,3i (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 8,00 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 455 (M+H)+.
446C. 2,4-Bis(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylselenonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Míchaný roztok 2,4-bis(4-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylseleno)fenyl]3(2H)-pyridazinonu (40 mg, 88,1 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se nechá reagovat s 3chlorperoxybenzoovou kyselinou (100 mg, 342 mmol, 57-86%) při teplotě 23 °C. Po 2 hodinách reakce proběhne zhruba z 50%, proto se přidá další 3-chlorperoxybenzoová kyselina (80 mg, 274 mmol, 57-86%). Reakce doběhne po dalších 16 hodin za stálého míchání při teplotě 23 °C. Roztok se zředí ethylacetátem a opatrně se protřepává s roztokem NaHSO3 (2x) po několik minut ke zreagování přebytku 3-chlorperoxybenzoové kyseliny. Roztok ethylacetátu se postupně promyje nasyceným roztokem Na2CO3 (2x), vodou, solankou a suší se nad MgSO4, filtruje a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje („flash chrom.“) na sloupci silikagelu (aceton/methylenchlorid/hexany 2:2:1 ) k získání produktu(výtěžek: 40
255 • · · · • · · · · • · * • * « · • · * *· ·« • · · · • · « · • · · · · • · · · ·♦ ·♦ • · ·· ···· mg, 93%) (./. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985, 569). p. 110-150 °C, 'H NMR (300 MHz, CDC1.0 δ 3,32 (s, 3H), 6,91 (dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 2H), 7,147,27 (m, 4H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65-7,73 (m, 2H), 7,97 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 487 (M+H)+ a m/z 504 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C23H16F2N2O3Se*0,5 H20: C, 55,88; H, 3,46; N, 5,66. Zjištěno: C, 55,60; H, 3,61; N, 5,29.
Příklad 457
2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(3-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 tak, že se vyjde 4-(3fluorofenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 4-(4-fluorfenyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 3,4-difluorbrombenzen za l-brom-4fluorbenzen (výtěžek: 185 mg, 46,5%). T-t. 182-185°C, ]H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (S, 3 H), 6,38 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,18 (m, 2H), 7,32 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 9 Hz; 2 H), 7,6 (m, 2H), 7,85 (m, 1 H), 7,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,3 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 457 (M+H)+, 474 (M+NH4)+.
Příklad 458
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 62 nahrazením 4-(3fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu za 4-(4-fluorofenyl)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon (výtěžek: 135 mg, 34%). T.t. 199-201°C, ’HNMR (300 MHz, DMSO-cU) δ 3,24 (s, 3H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,18 (m, 2H), 7,32 (m, 1 H), 7:39 (t, 1 H), 7:54 (d, J = 9 Hz; 2 H), 7,71 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8,27 (s, 1 H). MS (DC1-NH3) m/z 439 (M+H)+, 456 (M+NH4)+.
Příklad 459
2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
256
·· ·· • ♦ · · • · · · • · · · « 9 · · «· ··
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon (příklad 452) se konvertuje na požadovaný sulfonamid podle způsobu z příkladu 384.
Příklad 460
2-(3,4-Diíuorfenyl)-4-(2-oxo-l-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon Roztok 2-(3,4-difluorfenyl)-4-hydroxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu (378 mg, 1 mmol), Ph3P (524 mg, 2 mmol) a acetolu (74 mg, 1 mmol) v THF (25 ml) při pokojové teplotě se nechají po kapkách reagovat s roztokem DIAD (0,4 ml, 2 mmol) v THF (5 ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 hodin a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (1:1 hexany-ethylacetát) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 205 mg, 48%). T.t. 169-170°C, ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,08 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,48 (m, 1 H), 7,62 (q, J = 10 Hz, 1 H), 7,75 (m, 1 H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 435 (M+H)+, (APC1-) m/z 469 (M+CI)-. Analyticky vypočteno pro C2oHi6F2N205S*0,75H20: C, 53,62; H, 3,93; N, 6,25. Zjištěno: C, 53,26; H, 3,61 ; N, 6,08.
Příklad 461
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-[2-(methoxyimino)propoxy]-5-[4-(methylsulfónýl)fěnýIJ-3(2H)pyridazinon
Směs 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(2-oxo-l-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu z příkladu 460 (150 mg, 0,3 mmol) v H2O (10 ml) a dioxanu (20 ml) se nechá reagovat s methoxylaminhydrochloridem (84 mg, 1 mmol) a trihydrátem acetátu sodného (138 mg, 1 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 hodin. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem a purifikuje se na sloupci silikagelu (1:1 hexany-ethylacetát) k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 20 mg, 15%). T,t. 143-145°C, ‘H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,63 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 7,54 (m, 1 H), 7,65 (q, J = 10 Hz, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,24 (s, 1 H). MS (APCI+) m/z 464 (M+H)+; (APCI-) m/z 498 (M+Cl)'. Analyticky vypočteno pro C2iH,9F2N3O5S: C, 54,42; H, 4,13; N, 9,06. Zjištěno: C, 54,33; H, 3,93; N, 8,92.
AA AA AA AA AA AA • AAA AAAA AAAA • AAA A AAAA
A AAAA AAAAAA
A A AAA AAAA
AAAA AAA· AA AAAA AA AA
257
Příklad 462 (S)-2-(3,4-D^uorbenzyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
462A. (R)-3-Z-Butoxy-2-methyl-l-propanol
Roztok (S)-(+)-methyl-[3-hydroxy-2-methylpropionátu] (1,18 g, 10 mmol) v tbutylacetátu (30 ml) se nechá reagovat s 70% HC1O4 (0,1 ml) a reakční směs se nechá statá při pokojové teplotě v těsně uzavřené baňce 24 hodin, po té se nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrhuje se diethyletherem. Ether se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v THF (50 ml). K výslednému roztku se přidá borohydrid sodný (925 mg, 25 mmol) a při teplotě 55°C se přidá po kapkách methanol (10 ml). Reakce pokračuje při teplotě 55°C po následující 1 hodinu a pka se ochladí na pokojovou teplotu, okyselí se 10% citrónovou kyselinou na pH 5 a extrahuje se ethylacetátem. Acetátová vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (2:1 hexany-ethylacetát) k získání (R)-3-t butoxy-2-methyl-l-propanolu (výtěžek: 1 g, 68%). *H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 2,03 (m, 1 H), 3,30 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3,53 (dd, J = 12 Hz, 4,5 Hz, 1 H), 3,70 (m, 2H). MS (DCINH3) m/z 164 (M+NH4)+.
462B. (S)-2-(3,4-Diluorbenzyl)-4-(3-t-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Do roztoku 2-(3,4-difluorfenyl)-4-hydroxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu (378 mg, 1 mmol), Ph3P (524 mg, 2 mmol) a výše připravenému alkoholu (R)3-t butoxy-2-methyl-l-propanol (146 mg, 1 mmol) v THF (25 ml) při pokojové teplotě se přidá po kapkách roztok DIAD (0,4 ml, 2 mmol) v THF (5 ml). Směs se pak míchá při pokojové teplotě po dobu 6 hodin a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje na sloupci silikagelu (hexany-ethylacetát) k získání 550 mg hrubě pročištěného (S)-2-(3,4difluorfenyl)-4(3-t butoxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu kontaminovaného redukovaným DIAD. MS (APC1+) m/z 507 (M+H)+; (APC1-) m/z 541 (M+ci);
258 φ· φφ • Φ φφ • · 4
Φ I
Φ Φ ,-Χ
462C. (S)-2-(3,4-Diluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Směs výše připraveného produktu (100 mg, 0,2 mmol) v TFA (5 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a pak se koncentruje ve vakuu. Zbytek se neutralizuje nasyceným NaHCO3 a extrahuje ethylacetátem, Purifíkace chromatografíií na sloupci silikagelu (1:2 hexany-ethylacetát) k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 51 mg, 56%). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (septet, J = 7 Hz, 1 H), 3,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,29 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1 H), 4,48 (br s, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 451 (M+H)+; (APC1-) m/z 485 (M+C1)\ Analyticky vypočteno pro C21H20F2N2O5S: C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21. Zjištěno: C, 55,65; H, 4,65; N, 5,92.
Příklad 463 (R)-2-(3,4-Diíuorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná látka se připraví podle postupu z příkladu 462 tak, že se vyjde z (R)-(-)methyl-[3-hydroxy-2-methylpropionátu] místo z (S)-(-)methyl-[3-hydroxy-2methylpropionátu] (výtěžek: 65 mg, 61 %). *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (septet, J = 7 Hz, 1 H), 3,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,29 (dd, J = 6 Hz a 12 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 6 Hz a 12 Hz, l H), 4,49 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 451 (M+H)+; (APC1-) m/z 485 (M+Cl)'. Analyticky vypočteno pro C21H20F2N2O5S: C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21. Zjištěno: C, 55,62; H, 4,52; N, 6,06.
Příklad 464 (S)-2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Do roztoku (S)-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu z příkladu 462 (450 mg, 0,9 mmol) a DBAD (207
259 a· r# ·· ·· ·* ·· • » A · AAAA · · · A « * · · · A A · ·
A AAAA AAA AAA
A A A A A AAAA
AAA· AAAA *· AAAA AA AA mg, 0,9 mmol) v THF (25 ml) při teplotě -78 °C se přidá po kapkách roztok 1M lithium bis(trimethylsilyl)amid v THF (3 ml, 3 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin. Směs se zahřeje na pokojovou teplotu a přidá se IN NaOH (5 ml, 5 mmol). Po 12 hodinách při pokojové teplotě se přidá trihydrát acetátu sodného (2,76 g, 20 mmol) a H2O (10 ml) a hydroxylamin-O-sulfonovou kyselinou (2 g, 15 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Produkt se extrahuje ethylacetátem a purifikuje se chromatogarafií na sloupci silikagelu (1:2 hexany-ethylacetát) k získání požadovaného meziproduktu (výtěžek: 160 mg, 35%). MS (APCI+) m/z 508 (M+H)+; (APC1-) m/z 542 (M+Cl)'.
K výše připravenému meziproduktu se přidá TFA (5 ml) a výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Odstraní se TFA ve vakuu a zbytek se neutralizuje nasyceným NaHCO3 a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se suší nad MgSO4 a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (1:2 hexany-ethylacetát) k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 50 mg, 33%). ’H NMR (300 MHz, DMSO-dň) δ 0,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (sextet, J = 7 Hz, 1 H), 3,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J - 12 Hz, 6 Hz, 1 H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,51 (m, 3H), 7,61 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 452 (M+H)+; (APC1-) miz 486 (M+Cl)'.
Příklad 465 , f/ (R)-2-(3,4-DiIuorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 464 tak, že se vyjde z (R)-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinonu místo z (S)-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (výtěžek: 30 mg, 20%). !HNMR (300 MHz, DMSO-df,) δ 0,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (sextet (J = 7 Hz, 1 H), 3,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 6 Hz a 12 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 6 Hz a 12 Hz, 1 H); 4,50 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,51 (m, 3H), 7,61 (m, 1 H), 7,80 (m, IH), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1 H): MS (APC1+) m/z 452 (M+H)+; (APC1-) m/z 486 (M+Cl)'. Analyticky vypočteno pro C2oH19F2N305S: C, 53,21; H, 4,24; N, 9,30. Zjištěno: C, 53,45; H, 5,53; N, 9,50.
260 »* ·9 ··
9 9 9 9 9 9 9 · · · 9 • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 ···« 9999 99 9999
99
9 9
9 9
9 9
9 9
99
Příklad 466
2-(4-Fluorfenyl)-4-(4-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 nahrazením 2methyl-l,4-butandiolu za 2-ethyl-l-hexanol a separací regioizomerických produktů pomocí preparitivní TLC za použití chromatografie na sloupci silikagelu (acetát:hexany (4/1 )). 1FI NMR (300 MHz, CDClj) δ 0,87 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 1,48-1,87 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 6,3,13,5 Hz, 1 H), 3,46 (dd, J = 6,3; 13,5 Hz, 1 H), 4,48-4,63 (m, 2H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,79 (d, J=10,5 Hz, 2H), 7,91 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 10,5 Hz, 2H). MS (APC1+) m/z 447 (M+H)+.
Příklad 467
2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-oxobutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 460 nahrazením 4hydroxy-2-butanonu za acetol (výtěžek: 95,0 mg, 21 %). Tt. 134-135°C, Ti NMR (300 MHz, CDC13) δ 2,06 (s, 3H), 2,81 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,75 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,30 (m, 1 H), 7,45 (m, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,89 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DCI-NH3) m/z 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2iH18F2N2O5S: C, 56,25; H, 4,02; N„6,25. Zjištěno: C, 55,97; H, 4,17; Ν, 6,11.
Příklad 468
2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-oxobutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon
Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 460 tak, že se vyjde z 2(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2-(3,4difluorfenyl)-4-hydroxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu a nahradí se 4hydroxy-2-butanon za acetol, (výtěžek: 85,0 mg, 20%). T.t. 133-136°C, Ti NMR (300 MHz, CDCb) δ 2,04 (s, 3H), 2,80 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,13 (s, 3H), 4,76 (t, J = 9 Hz, 2H); 7,20 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,91 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H). MS (DC1261 ·· ·· • · · · * « • · · • · ···· ··«« ·· • · · • · • · • · ···· ·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · ♦ · Α·
NH3) m/z 431 (M+H)+, 448 (M+NH4)+. Analyticky vypočteno pro C2iHi9FN2O5S: C, 58,60; H, 4,42; N, 6,52. Zjištěno: C, 58,87; H, 4,55; N, 6,51.
Stanovení inhíbice prostaglandinu
Aplikace a příprava sloučenin
Pro perorální aplikaci se testované sloučeniny suspendovaly v den použití ve 100% polyethylenglykolu (PEG 400) pomocí motorizovaného homogenizéru vybaveného pistilem potaženým teflonem (TRI-R Instrument, Jamaica, NY).
Ke srovnání střední odezvy reagujících skupin se aplikovala analýza variance.
Hodnoty percentuální inhíbice uvedené v procentech se stanovovaly na základě srovnání jednotlivých středních hodnot reakcí se střední hodnotou kontrolní skupiny. Výpočet IC50/ED50 v příslušných stanoveních byl proveden metodou lineární regrese.
Stanovení prostaglandinu pomocí metody EIA
EIA agens pro stanovení prostaglandinu byly zakoupeny od Perseptive Diagnosis (Cambridge, MA). Hladiny prostaglandinu E2 (PGE2) u vymývací tekutiny byly stanoveny po té, co se vzorky sušily pod dusíkem a rekonstituovaly stánovovacím pufrem. Hladiny PGE2 při stanoveních enzymu nebo kultivační medium buňky se měřily oproti standardům připraveným ve stejném prostředí. Při stanoveních imunochemickou metodou se postupovalo podle doporučení výrobce. EIA byla prováděna v 96 zdrojových mikrotriterových deskách (Nunc Roskilde, Denmark) a optická hustota byla měřena použitím mikrodeskového snímacího zařízení (Vmax, Molecular Devices Corp., Menol Park, CA).
Stanovení lidských rekombinantních enzymů PGHS-1 a PGHS-2.
Inhíbice biosyntézy prostaglandinu in vitro byla vyhodnocena použitím stanovení lidského rekombinantního enzymu Cox-1 (r-hu Cox-1) a enzymu Cox-2 (r-hu Cox2). Reprezentativní sloučeniny rozpuštěné v DMSO (3,3% v/v) byly preinkubovány mikrozomy z lidských rekombinantních PGHS-1 nebo PGHS-2 exprimovaných v bakulovirech/Sf9 buněčného systému (Gierse, J.K., Hauser, S.D., Creely, D.P., Koboldt, C., Rangwala, S., H.,
262
Isakson, P.C., a Seibert, K. Expression and selective inhibition of the constituitive and inducible forms of cyclooxygenase, Biochem J., 1995, 305: 479.), dohromady s kofaktory fenolem (2 mM) a hematinem (1 μΜ) po dobu 60 minut před adicí 10 μΜ arachidonové kyseliny. Před zhášením pomocí HC1 a neutralizací NaOH běžela reakce po dobu 2,5 minuty při pokojové teplotě. Produkce PGE2 za přítomnosti a absence léčiva se stanovovala pomocí EIA analýzy. E1A byla prováděna v 96 zdrojových mikrotriterových deskách (Nunc Roskilde, Denmark) a optická hustota byla měřena použitím mikrodeskového snímacího zařízení (Vmax, Molecular Devices Corp., Menol Park, CA). EIA agens pro stanovení prostaglandinu se zakoupily od Perseptive Diagnostics (Cambridge, MA). Hladiny PGE2 se měřily oproti standardům připraveným ve stejném prostředí Při stanoveních imunochemickou metodou se postupovalo podle doporučení výrobce.
Data ilustrující inhibici biosyntézy prostaglandinu in vitro sloučeninami předloženého vynálezu jsou uvedena v tabulce 1. Sloučeniny jsou očíslovány podle čísla příkladu. Sloupec 2 ukazuje percentuální inhibici Cox-1 při jednotlivýcl^mikromolárních hladinách dávek a sloupec 3 ukazuje percentuální inhibici Cox-2 při jednotí i výchjnanomolárních hladinách dávek. Hodnoty pro inhibici Cox-2, které jsou parentetikálni, indikují hodnoty IC50.
Tabulka 1
Číslo příkladu Inhibice RHUCX1 (%) při dávce (μΜ) Inhibice RHUCX1 (%) při dávce (μΜ)
10 2 při 100 (0,014)
12 0 při 100 97 při 10 77 při 1 9 při 0,1
20 10 při 100 86 při 0,1 9 při 0,01
21 19 při 100 (0,92)
22 25 při 100 91 při 0,03 35 při 0,01
23 0 při 100 68 při 0,1 27 při 0,01
263
24 60 při 100 0 při 10 99 při 1 61 při 0,1 45 při 0,01
25 1 při 100 93 při 1 66 při 0,1
26 10 při 100 91 při 1 44 při 0,1 44 při 0,01
32 20 při 100 96 při 1 83 při 0,1
34 16 při 100 (0,92)
35 34 při 100 (0,017)
36 21 při 10 (0,57)
39 0 při 100 (0,44)
40 69 při 1 97 při 1 89 při 0,1
41 13 při 100 49 při 1 17 při 0,1
42 Opři 100 99 při 1 92 při 0,1
43 8 při 100 100 při 1 96 při 0,1
45 5 při 100 85 při 1 63 při 0,1
48 Opři 100 73 přil 2 při 0,1
50 23 při 100 99 při 1 59 při 0,1
52 . 32 při 10 99 při 1 83 při 0,1
53 10 při 100 99 přil 77 při 0,1
264 ·· 9 · 99 99 9 9 99
99 9 9 99 9 9 99 9
9 9 9 9 999* • 9 9 9 9999
999 99 9999 99 99
77 při 0,1
54 Opři 100 95 při 1 58 při 0,1
58 0 při 100 (0,95)
60 7 při 100 100 při 1,000
62 6 při 100 (0,624)
64 68 při 1 34 při 1 36 při 0,1
65 13 při 100 98 při 1 65 při 0,1
68 32 při 100 (0,297)
69 2 při 100 88 při 1 29 při 0,1 30 při 0,01
72 0 při 100 65 při 1 18 při 0,1
73 9 při 100 (1,34)
74 11 při 100 86 při 1 75 při 0,1
77 35 při 100 82 při 10 39 při 1
80 41 při 10 37 při 1 (0,064)
81 6 při 100 97 při 1 44 při 0,1
84 49 při 10 9 při 1 87 při 0,3
88 Opři 100 97 při 1,000 35 při 0,1
89 62 při 30 40 při 10 (0,35)
• 9 • · • · • * · · · ·*·♦ • « « · · ·····» • · ··· I · · 9 ···· «··· ·· ···· ·· ··
265
97 35 při 100 (0,332)
100 62 při 10 65 při 1 100 při 10 61 při 0,1
105 85 při 1 98 při 1 52 při 0,1
106 19 při 200 (0,135)
107 88 při 10 50 při 1 86 při 1 36 při 0,1
108 Opři 100 (0,279)
109 6 při 100 (0,147)
110 5 při 100 93 při 1 50 při 0,1
111 13 při 100 (0,052)
112 5 při 100 (0,136)
118 31 při 100 72 při 0,1 17 při 0,1
119 (0,18) (0,027)
120 15 při 100 97 při 1 45 při 0,1
121 Opři 100 (0,005)
122 1 při 100 (0,285)
124 26 při 100 (0,044)
127 50 při 10 30 při 1 74 při 1 51 při 0,1
128 14 při 100 (0,477)
132 93 při 1 88 při 1 43 při 0,1
133 23 pří 100 (0,358)
134 54 při 100 35 při 10 (0,053)
140 (3,06) (0,022)
·· ·· · 9 9 9 · · * » • · · · · · · · ··· • 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
266
141 55 při 100 62 při 10 99 při 1 95 při 0,1
142 80 při 10 53 při 1 96 při 1 45 při 0,1 32 při 0,01
143 62 při 100 43 při 10 (0,076)
144 (0,058) 88 při 1 78 při 0,1 65 při 0,01
145 (0,238) 86 při 0,1 56 při 0,01
146 82 při 10 53 při 1 100 při 1 73 při 0,1
147 (0,067) 100 při 1 64 při 0,1 0 při 0,03
149 45 při 10 40 při 1 (0,003)
150 56 při 100 39 při 10 100 při 0,1
153 54 při 100 35 při 10 (0,062)
154 (0,126) (0,018)
165 Opři 100 (1,08)
166 3 při 100 (0,199)
168 Opři 100 85 při 1 93 při 0,1
171 Opři 100 82 při 10 74 při 1 61 při 0,1
• · • 9 • · 9 9
267 • · · 9 · • 9 9 9 9 9
9 9 9· • 99 9 · 99
178 6 při 100 92 při 1,000 34 při 10
180 8 při 100 78 při 1 48 při 0,1
182 (5,01) (0,07)
183 25 při 100 97 při 1 51 při 0,1
187 2 při 100 (0,094)
188 18 při 100 (0,526)
190 (1,88) (0,134)
194 35 při 100 90 při 10 73 při 1 72 při 0,1
198 10 při 100 68 při 1 23 při 0,1
207 97 při 1 81 při 0,1
209 Opři 100 79 při 1 55 při 0,1 40 při 0,01
213 0 při 100 (0,812)
219 20 při 100 90 při 1 75 při 0,1
220 51 při 100 96 při 1
38 při 1 90 při 0,1
226 Opři 100 (1,09)
228 7 při 100 (0,209)
230 4 při 100 (0,215)
231 7 při 100 90 při 1 68 při 0,1
232 23 při 100 (0,024)
• »
268
234 0 při 100 (0,328)
235 22 při 100 (0,21)
237 54 při 10 44 při 1 89 při 0,1
240 14 při 100 (0,297)
241 Opři 100 (0,028)
245 9 při 100 (1,38)
246 Opři 100 (0,054)
247 72 při 10 55 při 1 99 při 10 71 při 1 51 při 0,1
248 13 při 100 (0,08)
249 6 při 100 98 při 1 68 při 0,1 43 při 0,01
252 Opři 100 87 při 0,1 26 při 0,01
253 77 při 100 29 při 10 (0,272)
254 7 při 100 84 při 1 48 při 0,1
256 0 při 100 (0,134)
257 Opři 100 (0,04)
260 8 při 100 2 při 10
261 0 při 200 (0,161)
262 15 při 100 (0,432)
263 1 při 100 85 při 10 76 při 1 53 při 0,1
265 8 při 100 53 při 10 48 při 1
• Μ • · • · · ·
269
33 při 0,1
272 Opři 100 70 při 1 55 při 0,1
273 16 při 100 54 při 10 42 při 1
278 36 při 100 96 při 1 91 při 0,1
279 Opři 100 60 při 1 31 při 0,1
281 7 při 100 71 při 1 52 při 0,1 47 při 0,01
283 Opři 100 90 při 10 71 při 1 54 při 0,1
287 Opři 100 93 při 10 79 při 1 25 při 0,1
314 7 při 100 51 při 10 4 při 1
318 23 při 100 97 při 1 77 při 0,1
321 4 při 100 (0,192)
322 39 při 100 54 při 10 (0,058)
323 1 při 100 (0,365)
325 (0,199)
330 15 při 100 85 při 1 72 při 0,03 5 při 0,01
335 5 při 100 (0,001)
270 * · 9« 99 99 99 99
9 9 · 9 9 9 ·· ·
9 9* 9 999*
9999 9 9 9 99 9 • 9 · · 9 · 9 9 9
999 9999 99 9999 99 99
338 Opři 100 100 při 1 83 při 0,1
339 2 při 100 (0,088)
344 16 při 100 (0,897)
345 Opři 100 (0,242)
346 14 při 100 94 při 1 76 při 0,1 48 při 0,01
347 11 při 100 (0,075)
349 0 při 100 (0,086)
351 3 při 100 91 při 1 63 při 0,1 42 při 0,01
352 Opři 100 (0,154)
353 6 při 100 (0,826)
354 0 při 100 45 při 10 45 při 1 36 při 0,1
355 Opři 100 79 při 10 66 při 1 46 při 0,1
358 30 při 100 (2,45)
361 3 při 100 (0,011)
362 1 při 100 84 při 10 49 při 1
364 Opři 100 86 při 1 Opři 0,1
366 Opři 100 (0,03)
367 Opři 100 (0,077)
368 13 při 100 96 při 1 65 při 0,1
• · • · · · • · · · 4 * · · • 9 9 9
9 ·
271
9· ·· <· · · « · ·
W · · » »
Λ · » ♦ 4 « • · · · « · · · 4 · 4 9
369 Opři 100 70 při 1 48 při 0,1
370 8 při 100 (0,048)
371 8 při 100 (0,166)
372 Opři 100 94 při 10 88 při 1 59 při 0,1
374 2 při 100 (0,02)
375 46 při 100 31 při 10 (0,18)
376 12 při 100 (0,027)
381 0 při 100 (0,188)
384 82 při 100 49 při 10 99 při 1 78 při 0,1
386 58 při 100 47 při 1 83 při 1 63 při 0,1 58 při 0,01
387 57 při 10 60 při 1 76 při 1 65 při 0,1 56 při 0,01
388 74 při 10 36 při 1 (0,049)
390 88 při 10 45 při 1 99 při 10 72 při 1 60 při 0,1
392 56 při 100 35 při 10 82 při 0,1 65 při 0,01
393 15 při 100 85 při 1 58 při 0,1
394 86 při 100 38 při 10 94 při 1 64 při 0,1
272 ^ůO • w ···· ··· • · · • · · • · · • · · » ·· ·· ·· ·· • · · • * ··· ♦ · * · · • · · · * · · ·
20 při 0,01
395 91 při 100 35 při 10 93 při 1 77 při 0,1 . 34 při 0,01
396 22 při 100 (0,059)
397 25 při 100 93 při 1 58 při 0,1 39 při 0,01
398 26 při 100 (0,202)
400 27 při 100 (0,142)
401 (0,753) 96 při 1 62 při 0,1 48 při 0,01
402 89 při 1 (0,221)
403 (150,76) 92 při 1 64 při 0,1 36 při 0,01
404 77 při 100 47 při 10 92 při 0,1 57 při 0,01
405 90 při 100 61 při 10 (0,198)
406 23 při 100 100 při 1 64 při 0,1 18 při 0,01
407 32 při 100 (0,17)
408 0 při 100 (0,279)
410 48 při 100 1 při 10 67 při 0,035 47 při 0,017
411 96 při 10 81 při 1 (0,009)
412 31 při 100 (0,002)
• ·
273
413 0 při 100 (0,11)
414 Opři 100 87 při 1 76 při 0,1
418 33 při 100 85 při 1 52 při 0,1 53 při 0,025
419 12 při 100 (0,1)
420 29 při 100 (0,323)
421 (0,269) 92 při 1 81 při 0,1 38 při 0,01
422 53 při 100 82 při 10 76 při 1 52 při 1 37 při 0,1
423 Opři 100 87 při 1 68 při 0,1 36 při 0,01
424 7 při 100 75 při 1 58 při 0,1 33 při 0,01
425 12 při 100 69 při 0,1 31 při 0,01
426 1 při 100 (0,057)
434 Opři 100 (0,081)
437 16 při 100 (0,124)
438 Opři 100 (0,127)ú
440 20 při 100 84 při 1 59 při 0,1 22 při 0,01
442 55 při 100 90 při 0,1 56 při 0,01
274 • · · · • · · • « • 9 • « ·· ·9
9 « 9 9 9 · • · · » · · • ♦ ♦ » · * 9
9 9 9 9 9
9999 9 9 9 9
443 35 při 100 86 při 0,1 74 při 0,01
444 Opři 100 83 při 1 62 při 0,1 14 při 10
445 (56,62) (0,069)
446 0 při 200 (0,373)
447 Opři 100 90 při 1 57 při 0,1 35 při 0,01
449 5 při 200 (0,129)
450 29 při 100 87 při 1 40 při 0,1 22 při 0,01
451 10 při 100 43 při 1 22 při 0,1
452 14 při 100 15 při 1
Produkce PGE2 indukovaná IL-Ιβ u buněk WISH
Lidské amnionické buňky WISH byly kultivovány na 80% kofluenci u 48 zdrojových destiček. Po té se odstranilo růstové médium a dvakrát se promylo roztokem Gey's Balanced Salt, přidal se do buněk 5 ng Π-Ιβ/ml (UBI, Lake Placid, NY) spolu nebo bez testovací sloučeniny v DMSO (0,01% v/v) v Neuman-Tytell Serumless Medium (GIBCO, Grand Island, NY). Následovalo 18 hodin inkubace k dosažení maximální indukce PGHS-2, upravené medium se odstranilo a provedlo se výše popsané stanovení obsahu PGE2 EIA analýzou.
Buňky monocytu U937 (ATCC, Rockville, MD) se kultivovaly v podobném rázu jako buňky WISH. Po inkubaci se udržovací médium odsranilo a provedlo se výše popsané stanovení obsahu Cox-1 EIA analýzou.
Data ilustrující inhibici biosyntézy prostaglandinu in vitro sloučeninami vynálezu jsou uvedena v tabulce 2. Hodnoty U937 indikují percentuální inhibicei Cox-1 při jednotlivých mikromolárních dávkách, zatímco partentetikální hodnoty indikují hodnoty IC50. Hodnoty • ·
275 buněk WISH indikují percentuální inhibici při jednotlivých mikromolámích dávkách, zatímco parentetikálni hodnoty indikují hodnoty IC50.
Stanovení cyklooxygenasy-1 celé lidské destičky (HWCX)
Krev normálních zdravých dárců se sbírala do tub obsahujících ACD (acid citráte dextrose) jako antikoagulant. Tato krev se centrifugovala při 175 x g k připravení plasmy bohaté na destičky. Tato plasma se pak znovu centrifugovala při 100 x g ke zkulatění bílých krvinek, které opouštějí destičky v supernatantu. Supernatant se navrstvil na strukturu polštářovitého tvaru 0,7 ml 10% hovězího sérového albuminu v Tyrodes roztoku (Gibco; Grand Island, NY) a pak se centrifugo val při 1000 x g. Výsledný supernatant z této centrifugace se pak odstranil a 11 ml Tyrodes roztoku se přidalo do zbývající kuličky destiček. Destičky se alikvótovali při 120 μΐ do 96 zdrojových destiček. Přidali se sloučeniny k experimentu a nechali se předem inkubovat po dobu 10 minut. Na konci této inkubace se přidal kalciový ionofor A23187 ke konečné koncentraci 8,8 μΜ a pokračovalo se v inkubaci po následující 10 minut. Reakce se zastavila přidáním studené 6mM EDTA, inkubační směs se centrifugovala při 220 x g a supernatanty se potom analyzovaly na troboxan pomocí komerční soupravy od Cayman Chemical (Ann Arbor, MI).
Tabulka 2
Číslo příkladu Inhibice U937 (%) při dávce (μΜ) Inhibice HWPX (%) při dávce (μΜ) Inhibice WISH (%) při dávce (μΜ)
10 (4,1) (0,014)
20 33 při 1 (0,001)
24 (0,19) (0,007)
43 86 při 10 9 při 1 (0,008)
53 78 při 10 8 při 1 90 při 0,1 44 při 0,01
65 (0,02)
69 (1,14) (0,02)
72 (25) (0,072)
75 84 při 10 (0,001)
276 ·· ·· * ♦ · · *♦ ·· ·· ·· • · · · · · 9 · 9 9 9 *
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 99 ·· « 9
0 při 3
77 (8,8) (0,126)
85 (0,47)
86 52 při 1 47 při 0,01
89 (3,8) (2,1) (,05)
100 (0,13) (0,02)
102 (0,05)
105 62 při 1 (0,018)
106 (17,5) (0,03)
108 (8) (0,097)
109 (2,693) (0,018)
119 (0,076) (0,001)
120 74 při 3 58 při 1 (0,025)
121 (0,041)
123 90 při 1 29 při 1 (0,001)
126 (0,05)
129 (0,04)
132 100 při 0,1 36 při 0,01
140 (0,773) (0,01)
141 56 při 0,3 (0,004)
(7,53) (0,088)
143 (0,007)
145 72 při 1 30 při 3 (0,009)
146 84 při 10 46 při 3 (0,044)
147 84 při 0,3 (0,029)
·
277
9· 99 99 ► 9 9 9 9 · 9 9
9 9 9 ·
9 9 9 9 « « 9 9·9 »999999« 9 · 9 999
9 9
9 ·
9 9 «9 *
9
148 51 při 0,3 (0,042)
149 89 při 10 34 při 3 (0,03)
152 (0,029)
153 (2,95) (0,046)
154 81 při 0,3 48 při 0,1 100 při 0,1 69 při 0,01
160 (7,2) (0,03)
162 (0,034)
165 (1,9) (0,030)
166 (9,4) (0,02)
168 47 při 1 (0,009)
171 90 při 1 56 při 0,1
187 (12,6) (0,015)
189 31 při 100 (0,041)
190 (9,96) (0,03)
191 (0,06)
194 (28,09) (0,069)
198 (0,184)
203 77 při 1 23 při 0,1
207 (0,068)
228 (19,6) (0,086)
241 (0,0474)
243 (0,03)
244 (3,67) (0,019)
245 (0,046)
246 (0,02)
247 (7,76) (0,02)
248 82 při30 (0,005)
• · · · 9 9 «9 *9 99 • 999 9 · 9 9 · 9 9 · · 99 « · 9 9 ·
9 · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 999 99φ9
9999 9999 99 9999 99 99
278
17 při 10
252 (0,044)
256 4,7 (0,028)
261 (34) (0,099)
271 52 při 1 15 při 0,1
278 (0,07)
279 (0,391)
287 (0,16)
317 (0,027)
320 29 při 3 78 při 0,1 15 při 0,01
321 50 při 0,01
322 (0,026)
323 57 při 0,01
324 (0,047)
325 (2,3) (0,04)
326 (0,05)
330 (16,7) (0,005)
335 (0,023)
338 (14,93) (0,004)
339 (0,393) (0,026)
343 (0,191) (0,016)
344 (0,1)
345 (0,03)
349 34 při 100 (0,041)
352 (5,5) (6,048)
358 69 při 1 Opři 0,1
366 (1,615) (0,002)
367 50 při 1 (0,018)
/ íf
Z·'’ Z·'; ,< i./ • · ···
279
368 (13,7) 64 při 0,03 33 při 0,01
370 (8,4) (0,02)
374 (0,03)
381 31 při 30 91 při 100 (0,075)
385 (2,18) (0,023)
388 0 při 0,3 (0,032)
392 (1,95) (0,02)
394 (0,019)
396 (12,7) (0,02)
397 (13,8) (0,04)
399 82 při 0,1 39 při 0,03
400 (0,3) (0,026)
401 (0,32) (0,017)
403 (0,902) (0,018)
404 (0,337) 96 při 0,1 58 při 0,01
406 (1,61) (0,026)
408 (0,029)
410 (0,053)
414 54 při 1 46 při 0,1
418 (14,25) (0,25)
430 34 při 10 89 při 100 (0,054)
442 (0,42)
445 100 při 100 22 při 10 (0,025)
A A A • A · • A A
A A A
280
446 (24,4) (0,02)
449 (40) (0,089)
450 (0,05)
451 (25,6) (0,15)
452 56 při 1 1 při 0,1
Karagénem indukovaný edém tlapky (CPE) u krys
Edém zadních tlapek se indukuje u samčích krys jak je uvedeno ve Winter et al., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 111, 544. Samčím Sprague-Dawley krysám vážícím od 170 do 190 g se aplikují testované sloučeniny perorálně 1 hodinu před subplantární injekcí 0,1 ml 1% carrageenanu sodného (lambda carrageenan, Sigam Chemickal Co., St. Louis, MO) do pravé zadní tlapky. Objemy (ml) pravé zadní tlapky se měří bezprostředně po injekci carrageenanu pro měření objemů základní linie se použilo pletysmografu (Buxco Electronics, lne. Troy, NY). Po 3 hodinách od injekce carrageenanu se přeměří pravá tlapky a vypočte se pro každou krysu edém tlapky odečtením nulového čtecího času od 3 hodin. Data jsou uvedena v procentech střední inhibice +/- SEM. Statistický význam výsledků se analyzuje Dunnettsovým mnohočetným srovnávacím testem, kde p<0,05 se považuje za statisticky významné.
Model krysí pleurální infiamace indukované karagénem
Pleurální infiamace se indukovala u samců Sprague-Dawley krys adrenalektomizovaných podle způsobu uvedeného v Vinegar et al., Fed. Proč. 1976, 35, 2447-2456. Zvířatům byly aplikovány testovací sloučeniny perorálně, 30 minut před intrapleurální injekcí 2% lambda carrageenanu (Sigma Chemical Co., St. Louix MO). Po 4 hodinách se zvířatům provedla euthanázie a výplach pleurální kavity ledově studeným fyziologickým roztokem. Vyplachovací tekutina se pak přidala do dvou objemů ledově studeného methanolu (konečná koncetrace methanolu 66%) k lyžování buněk a precipitaci proteinu. Eikosanoidy se stanovily výše popsanou EIA analýzou.
Data ilustrující inhibici biosyntézy prostaglandinu sloučeninami předloženého vynálezu jsou uvedena v tabulce 3. Uvedené hodnoty jsou percentuální inhibice při 10 miligramech na kilogram tělesné hmotnosti.
281 ·♦ ·· • · · · • · • · • · · · • · · • · · • · ·
Model karagénem indukovaných vzduchových váčků (CAP), při kterých dochází k biosyntéze prostagladinu
Vzduchové váčky se tvoří v zádech samčích Sprague-Dawley krys injekcí 20 ml sterilního vzduchu ve dni 0. Po 3 dnech se váčky znovu nafouknou další dávkou 10 ml sterilního vzduchu. V 7 den se injektuje 1 ml fyziologického roztoku obsahujícícího 0,2% lambda carrageenan (Sigma Chemical Co.) do váčků k indukování zánětlivé reakce, která je charakterizována uvolňováním prostaglandinu. Testované sloučeniny jsou dávkovány od 0,1 do 10 mg/kg 30 minut před carrageenanem. Po 4 hodinách se carrageenanem injektovaný váOek vymyl a hladiny prostaglandinu se stanovovaly metodou imuno stanovení enzymu použitím kormečně dostupnými soustavami. Percentuální inhíbice byly vypočteny srovnáním odezev u zvířat, kterým bylo aplikováno vehikulum, oproti těm, kterým byly aplikovány sloučeniny. Hodnoty pro inhibici Cox-2, které jsou parentetikální, indikují hodnoty EDS0.
Data ilustrující inhibici biosyntézy prostaglandinu in vivo sloučeninami předloženého vynálezu jsou uvedena v tabulce 3. Uvedené hodnoty jsou percentuální inhíbice při 10 miligramech na kilogram tělesné váhy pro CIP a CPE testy a při 3 miligramech na kilogram tělesné váhy pro CAP testy.
Tabulka 3
Číslo příkladu Inhibice CIP(%) při lOmpk Inhibice CPE(%) při 10 mpk Inhibice CAP(%) při 3 mpk
10 44
12 42 25
34 36 31
54 31 30
58 42 14 67
62 57 21
66 59 7 0
67 40 při 3 mpk
68 64 40,3
69 61 45,5 ED30 = 5,4 87
282 • 9 · • · • *
9 ·
9 9
9 9 •9 9
9
72
73 46 29
74 46,5 18 34
77 51 21
80 60 28,5 91
89 68,3 ED50=3,4 45,5 94
106 47
109 13 71
112 21 42,5
119 82 27 76
120 5 11
121 19 8
123 23
143 59
153 51
160 56 35
166 40 59
168 0 6
180 34,5
182 59 27 98
185 59 20 53
187 51 28 30
190 60 28 71
205 54
226 21 40,5
243 7
245 47
246 48
248 49
256 47
283
257 60
261 28 79
330 4,5
335 45
339 43 90,5 ED50 = 0,58
346 49,5
347 27 66,5
349 63
351/64 0
352 89 ED50 — 5,0
353/63 0
361 65
366 63 ED5o — 1,5
367 48
375 47 91 ED50 = 0,30
376 17 77,5
378 59
384/33 51 15 51
385 65
388 28 80
390 60
391 61
392 60
394 70
395 71
396 23 85
397 70
284 ·· ·· ·· • 9 9 9 9
9 9 9 9
9 · · · «
400 65 41 95
403 43 68,5 ED50 = 0,35
405 53
406 23 66,5
407 61
419 48
427 78
445 15 73
446 44 92 ED50 — 0,5
449 23 76 ED50= 1,8
450 86
451 80,5 ED5O=1
452 71
Farmaceutické přípravky
Předložený vynález také poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny předloženého vynálezu formulované společně s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny předloženého vynálezu formulované dohromady s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Termín „farmaceuticky přijatelný nosič“, jak je používán zde, znamená netoxickou, inertní pevnou látku, polopevnou látku nebo tekuté plnivo, ředící roztok, opouzdřenou látku nebo pomocnou formulaci jakéhokoliv typu. Příklady látek, které mohou být podávány jako farmaceuticky přijatelné nosiče, jsou cukry jako laktosa, glukosa a sacharosa; škroby takové jako kukuřičný škrob a bramborový škrob; celulosa a její deriváty takové jako natriumkarboxymethylcelulosa, ethylcelulosa a acetát celulosy; traganth rozdrcený na prášek; slad; želatina; mastek; excipienty takové jako kakaové máslo a čípky z vosku; oleje takové jako arašídový olej, bavlníkový olej; šafránový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuřičný olej a sójový olej; glykoly; takové jako
285
9 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 9999 99 9999 propylenglykol; estery takové jako ethyloleát a ethyllaurát; agar; pufrující činidla taková jako hydroxid hořečnatý a hydroxid hlinitý; alginová kyselina; vodu neobsahující pyrogen; izotonický fyziologický roztok; Ringerův roztok; ethylalkohol a fosfátové pufrovací roztoky jakož i jiné netoxické, slučitelná maziva taková jako natriumlaurylsulfát a stearát hořečnatý, jakož i barvicí agens, rozpojovací prostředky, prostředky, které vytvářejí povlak, přislazující prostředky, prostředky vytvářející chuť a prostředky uvolňující vonné látky, ochranné prostředky, v přípravcích mohou být také přítomny antioxidační přípravky, podle úsudků a postupů dobře známýchv oboru. Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu mohou být aplikovány lidem a jiným zvířatům perorálně, rektálně, parenterálně, intracisterálně, intravaginálně, intraperitoneálně, místně (zásypy, mastmi, kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo nazální spreje.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při ošetření různých chorob nebo stavů onemocnění takových jako zánětlivá onemocnění, dysmenorea, astma, předčasné porodní stahy, adheze a určité pánevní adheze, osteoporóza a spondylitida ztuhnutí kloubu. Současné léčiva Ltd, ID Patent Fast Alert, AG16,9.5.1997.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při ošetření karcinomů a zvláště karcinomu tlustého střeva. Proč. Nati. Acad. Sci., 94, 3336-3340, 1997.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování farmaceutických přípravků pro inhibici biosyntézy prostagladinu obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo prekurzor a farmaceuticky přijatelný nosič.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování farmaceutických přípravků pro inhibici biosyntézy prostagladinu obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo prekurzor a farmaceuticky přijatelný nosič.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování farmaceutických přípravků pro inhibici biosyntézy prostagladinu obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo prekurzor a farmaceuticky přijatelný nosič.
Navíc sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování způsobu pro inhibici biosyntézy prostaglandinu zahrnující aplikování savci, při potřebě
286 ·« ·<· *· • · · » · · • · 9 · ♦ · · · · • · · · • ··* ··«> 99
99 99
9 9 9 9 9 • 9 9 · · • · · 9 9 ·
9 9 9 9
9999 99 99 takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo prekurzor.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování způsobu pro inhibici biosyntézy prostaglandinu zahrnující aplikování savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo prekurzor.
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování způsobu pro inhibici biosyntézy prostaglandinu zahrnuj ící aplikování savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo prekurzor.
Navíc sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování způsobu pro ošetření bolesti, horečky, zánětu, revmatické artritidy, osteoartritidy, adheze a karcinomu zahrnující aplikování savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I).
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování způsobu pro ošetření bolesti, horečky, zánětu, revmatické artritidy, osteoartritidy, adheze a karcinomu zahrnující aplikování savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (II).
Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování způsobu pro ošetření bolesti, horečky, zánětu, revmatické artritidy, osteoartritidy, adheze a karcinomu zahrnující aplikování savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (III).
Formy tekuté dávky pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin, fonny tekuté dávky mohou obsahovat inertní ředící roztoky běžně používané v oboru takové jako například voda nebo jiné rozpouštědla, solubilizujicí agens a emulgátory takové jako
287 ·· ·· et ·· ·· ·· • · > · ♦ · · · ·»·· • ··· ····· • · · · · ······ • 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99 ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olej né, kukuřičné, zárodečné, olivové, ricinové a sezamové oleje, apod.), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi. Ve srovnání s inertními ředícími roztoky, perorální přípravky mohou také zahrnovat adjuvans takové jako detergenty, emulgátory a suspenzační prostředky, přislazující prostředky, prostředky vytvářející chuť a prostředky uvolňující vonné látky.
Injikovatelné přípravky takové jako např. sterilní injikovatelné vodné nebo olejnaté suspenze mohou být formulovány, v rámci technik známých v oboru, použitím vhodných detergentů dispergujících a suspenzačních prostředků. Sterilní injikovatelné přípravky mohou být také sterilní injikovatelné roztoky, suspenze nebo emulze v netoxických parenterálně vhodných ředících roztocích nebo rozpouštědlech jako např. roztok v 1,3-butandiolu. Mezi vhodné vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok, izotonický roztok chloridu sodného, apod. Navíc sterilní, pevné oleje jsou konvenčně používány jako rozpouštědla nebo suspenzační médium. Pro tento účel může být používán jakýkoliv nedráždivý pevný olej včetně syntetických monoglyceridů nebo diglyceridů. Navíc mastné kyseliny takové jako olejová kyselina jsou používány při přípravě injikovatelných přípravků.
Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány jakoukoliv metodou známou v oboru např. filtrací přes bakteriálně-zadržující filtr nebo vložením sterilizujícího agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány před použitím ve sterilní vodě nebo jiném sterilním, injikovatelném prostředku.
Aby se prodloužil efekt léku, je často žádoucí zadržet absorpci léku při podkožní a intramuskulární injekci. Toto může být docíleno použitím tekutých suspenzí krystalických nebo amorfních látek se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léku, pak závisí na jeho míře rozpouštění, která může záviset na krystalické velikosti a krystalické formě. Jiným způsobem je pomalejší absorpce parenterálně aplikované formy léku docíleno rozpouštěním nebo suspenzací léku v olejovém vehikulu. Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny formováním mikroopouzdřených matricí léku v biologicky degradovatelných polymerech takových jako polyaktid-polyglykolid. Míra uvolňování léku může být ovládána v závislosti na poměru léku ku polymeru a původu jednotlivých používaných polymerů. Příklady dalších biologicky degradovatelných polymerů zahrnují poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Depotní • · ·· ·· · · ·· ·· ···· ···· · · · · • ··· ····· • · · · · ······ • · ··· ···· ···· ···· ·· ···· ·· 9·
288 injikovatelné formulace jsou také připravovány zadržováním léku v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou slučitelné s tkáněmi těla.
Přípravky pro rektální nebo vaginální aplikaci jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin tohoto vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči takovými jako kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípky z vosku, které jsou pevné při pokojové teplotě, ale tekuté při teplotě těla a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.
Formy pevné dávky pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tabletky, pilulky, zásypy a granule. V takovýchto pevných dávkovačích formách je aktivní sloučenina obvykle míchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem takovým jako citrát sodný nebo fosforečnan divápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly jako například škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina orthokřemičitá, b) pojivý takovými jako například karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a klovatina, c) zvlhčovacími prostředky takovými jako například glycerol, d) dezintegrujícími prostředky takovými jako například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inhibitory roztoků takovými jako například parafin, f) akcelerátory absorpce takovými jako například kvartemí amoniové sloučeniny, g) detergenty takovými jako například cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty takovými jako například kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy jako například mastek, stearát vápenatý, stearát hořeěnatý, pevné polyethylenglykoly, natriumlaurylsulfát a jejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.
Pevné přípravky podobného typu mohou být také upotřebeny jako plnidla v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslí použitím takových excipientů jako laktóza nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykolů, které mají vysokou relativní molekulou hmotnost.
Aktivní sloučeniny mohou být také v mikrozapouzdřené formě s jedním nebo více shora uvedenými nosiči. Formy pevné dávky takové jako tabletky, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být připraveny s povlaky a pouzdry takovými jako enterické povlaky, povlaky kontrolující uvolňování a s jinými povlaky dobře známými v oboru farmaceutických formulací. V takovýchto dávkovačích formách může být aktivní sloučenina přimíchána s alespoň jedním inertním ředícím roztokem takovým jako škrob, laktóza nebo sacharóza.
9 • · • · • 9 9 · * 9···
99·· ···· ·· ···· ·· ··
289
Takové dávkovači formy mohou také obsahovat, což je normální praxe, další látky jiné než inertní ředící roztoky např. tabletující lubrikanty a jiné tabletující entity takové jako stearát hořečnatý a mikrokrystalická celulosa. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens, případně obsahovat zakalující agens a mohou také být prosty takových přípravků, které uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složky v určité části intestinálního traktu, případně do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymerní látky a vosky.
Formy dávky pro místní nebo transdermální aplikaci sloučeniny tohoto vynálezu dále zahrnují masti, pasty, krémy, tekuté formy ke zevnímu použití, gely, zásypy, roztoky, spreje, inhalační prostředky nebo náplasti. Účinná složka je přimíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem nebo pufrem podle potřeby. Oftalmické formulace, ušní kapky, oční masti, zásypy a roztoky jsou také zamýšleny v rozsahu předloženého vynálezu.
Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny tohoto vynálezu, excipienty takové jako zvířecí a rostlinné tuky, oleje, vosky', parafíny, škroby, traganth, deriváty celulosy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu orthokřemičitou, mastek, oxid zinečnatý nebo jejich směsi.
Zásypy a spreje mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny tohoto vynálezu, excipienty takové jako laktosa, masteky, kyselinu orthokřemičitou, hydroxid hlinitý, silikát vápenatý a polyamidový prášek nebo směsí těchto látek. Spreje mohou dále obsahovat obvyklé propelenty takové jako chlorfluoruhlovodíky.
Transdermální náplasti mají navíc výhodu v tom, že poskytují přesné dodání sloučeniny do těla. Takové dávkovači formy mohou být vytvořeny rozpuštěním nebo dispergováním sloučeniny ve vhodném médiu. Ty entity, které zvyšují absorpci, mohou být používány ke zvýšení proudění sloučeniny přes pokožku. Míra zvýšeni může být ovládána buď kontrolováním membrány a nebo dispergováním sloučeniny v polymerní matrici nebo gelu.
Podle způsobů ošetření předloženého vynálezu jsou pacienti nebo savci ošetřeni aplikováním terapeuticky účinného množství sloučeniny vynálezu v takových množstvích a v takovou dobu, které jsou nezbytně nutné k dosažení požadovaného výsledku. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny vynálezu se myslí dostačující množství sloučeniny vynálezu k dosažení požadovaného zmírnění negativního stavu v rozumném poměru • ·
290 užitek/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému ošetření. Nicméně bude srozuměno, že celkové denní užívání sloučenin a přípravků předloženého vynálezu záleží na rozhodnutí ošetřujícího lékaře (důkladném lékařském úsudku). Specifická terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících poruchu, která je ošetřována a sílu této poruchy; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření; léků používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi.
Celková denní dávka sloučenin předloženého vynálezu aplikovaná lidem nebo jiným savcům v jediné nebo v rozdělených dávkách může být v množstvích např. od 0,001 do asi 1000 mg/kg tělesné hmotnosti denně nebo preferovanější je od 0,1 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti pro perorální aplikaci 0,01 do asi 10 mg/kg pro parenterální aplikaci denně. Přípravky v jedinné dávce mohou obsahovat množství nebo části těchto množství k vytvoření denní dávky.
Množství aktivní složky, které může být kombinováno s látkami nosiče k vytvoření jedinné dávkovači formy bude variabilně záviset na ošetřovaném hostiteli a jednotlivém způsobu aplikace.
Agens, která jsou požadována pro syntézu sloučeniny předloženého vynálezu, jsou snadno komerčně dostupná u např. Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); a Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, New York 14652-3512); Lancaster Synthesis lne. (Windham, ΝΉ 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz and Bauar (Waterbury, CT. 06708). Sloučeniny, které nejsou komerčně dostupné, mohou být připraveny použitím známých způsobů z chemické literatury.
291 • · ·· · · · · · • · * · · · · · « « · · ··· · · φ • · · · · · · ·
ΦΦΦ φφ «ΦΦΦ φφ φφ . . 2/Z/Á-<C0O

Claims (40)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY “ < V
    1. Sloučenina obecného vzorce (I):
    (I) kde substituent X je vybrán ze skupiny sestávající z O, S, NR4, N-ORa a N-NRbRc, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloaíkylu, cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, arylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, cykloaíkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu;
    substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylkarbonylalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylsulfonylarylalkylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyanoalkylu, halogenalkylu, halogenalkenylu, halogenalkynylu, hydroxyalkylu, cykloaíkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkoxy skupiny, arylhalogenalkylu, arylhydroxyalkylu, aryloxy skupiny, aryloxyhydroxyalkylu, aryloxyhalogenalkylu, arylkarbonylalkylu, halogenalkoxyhydroxyalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, heterocyklické alkoxy skupiny, heterocyklické oxy skupiny, -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)nCH(OH)R5, -(CH2)nCH(ORd)R5, (CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nC(NRd)R5, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdRe)R5, (CHAOC-R7, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CX’2)m-(CH2)„ -CX’3, (CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CX’2)m-(CH2)nR8, -(CH2)n(CHXjm-(CH2)n-CX’3, (CH2)n(CHX jm-(CH2)n-R8 a -(CH2)n-R20, • ·»
    292 přičemž substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající , z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, halogenalkylu, halogenalkenylu, halogenalkynylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
    přičemž substituent R6 je alkylen nebo alkenylen, nebo alkylen substituovaný halogenem; alkenylen substituovaný halogenem;
    Q substituenty R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
    substituent R20 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
    substituenty Rd a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
    substituent X'je halogen; index n je od 0 do asi 10 a index m je od 0 do asi 5; alespoň 12 3 jeden ze substituentů R , R a R je kde substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající z -SO2-, -SO(NRi0)-, -SO-, SeO2-, PO(OR)- a -PO(NR12R13)-, substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, -NHNH2, -N=CH(NRl0Rn), dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, thiolu, alkylthiolu, chrámcích skupin a chránících skupin připojených na substituent X1 alkylenem;
    • ·
    293
    Λ substituent X je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, alkenylu a alkynylu;
    substituenty R10, R11, R12 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající : z 12 13 vodíku, alkylu a cykloalkylu nebo subsituenty R a R se mohou spojit dohromady s dusíkem, ke kterému jsou připojeny k získání heterocyklického kruhu majícího od 3 do 6 atomů.
    Zbývající dvě ze skupin substituentů R1, R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylamino skupiny, alkenyloxy skupiny, alkylthio skupiny, alkylthioalkoxy skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxyalkylamino skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, amido skupiny, amidoalkylu, halogenalkylu, halogenalkenyloxy skupiny, halogenalkoxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylalkoxy skupiny, cykloalkylalkoxy skupiny, cykloalkylalkylamino skupiny, cykloalkylamino skupiny, cykloalkyloxy skupiny, cykloalkylidenalkylu, amino skupiny, aminokarbonylu, aminoalkoxy skupiny, aminokarbonylalkylu, alkylaminoaryloxy skupiny, dialkylamino skupiny, dialkylaminoaryloxy skupiny, arylamino skupiny, arylalkylamino skupiny, diarylamino skupiny, arylu, arylalkylu, arylalkylthio skupiny, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkoxy skupiny, aryloxy skupiny, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, heterocyklické(alkyl)amino skupiny, heterocyklické alkoxy skupiny, heterocyklické amino skupiny, heterocyklické oxy skupiny, heterocyklické thio skupiny, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, hydroxyalkylamino skupiny, hydroxyalkylthio skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, merkaptoalkoxy skupiny, oxoalkoxy skupiny, kyano skupiny, nitro skupiny a -Y-R14, přičemž substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající se z -0-, -S-, -C(R16) (R17)-, C(O)NR21R22-, -C(0)-, -C(0)0-, -NH-, -NC(0)-, -N=CR21R22, N-R21R22 a -NR19-.
    substiuent R14 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, kyano skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického(alkylu), • · • · • ·
    294 substituenty R16, R17 a Rl9jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny; a
    99 substituenty R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
  2. 2. Sloučenina mající obecný vzorec (II):
    nebo kde Xi je vybrán ze skupiny sestávající z -SO2-, -SO-, -SeO2-, SO(NR10)-, a substituent Ry je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, -NHNH2, dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, thiolu, alkylthiolu, chránících skupin a chránících skupin připojených na substituent X1 alkylenem;
    substituent R10 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu a cykloalkylu;
    • · ·« ·» * * ·· · · « » · » ···· ···« • · · · ····· ·* · · · · ♦ · · · «··· ···· ·· «··· ·· ·*
    295 substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, alkenylu a alkynylu;
    substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylkarbonylalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylsulfonylarylalkylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, karboxy skupiny, karboxyalkylu, kyanoalkylu, halogenalkylu, halogenalkenylu, halogenalkynylu, hydroxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, arylu, arylalkylu, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkoxy skupiny, arylhalogenalkylu, arylhydroxyalkylu, aryloxy skupiny, aryloxyhydroxyalkylu, aryloxyhalogenalkylu, arylkarbonylalkylu, halogenalkoxyhydroxyalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, heterocyklické alkoxy skupiny, heterocyklické oxy skupiny, -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)nCH(OH)R5, -(CH2)nCH(ORd)R5, (CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nC(NRd)R5, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdRe)R5, (CH2)nOC-R7, -(CH2)n[CH(CX'
  3. 3)]m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)n -CX’3, (CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)nR8, -(CH2)n(CHX’)m-(CH2)n-CX'3, (CH2)n(CHX')in-(CH2)n-R8 a -(CH2)n-R20, přičemž substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, halogenalkylu, halogenalkenylu, halogenalkynylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
    přičemž substituent R6 je alkylen nebo alkenylen, nebo alkylen substituovaný halogenem; alkenylen substituovaný halogenem;
    substituenty R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
    substituent R20 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
    · • 9 9 9 9 »
    9 999 9999
    999 9 9999 «9 9999 99 9·
    296 substituenty Rd a Re jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
    substituent X'je halogen; index n je od 0 do asi 10 a index m je od 0 do asi 5;
    Substituenty R1 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylamino skupiny, alkenyloxy skupiny, alkylthio skupiny, alkylthioalkoxy skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkoxyalkylamino skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, amido skupiny, amidoalkylu, halogenalkylu, halogenalkenyloxy skupiny, halogenalkoxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylalkoxy skupiny, cykloalkylalkoxy skupiny, cykloalkylalkylamino skupiny, cykloalkylamino skupiny, cykloalkyloxy skupiny, amino skupiny, aminokarbonylu, aminoalkoxy skupiny, aminokarbonylalkylu, alkylaminoaryloxy skupiny, dialkylamino skupiny, dialkylaminoaryloxy skupiny, arylamino skupiny, arylalkylamino skupiny, diarylamino skupiny, arylu, arylalkylu, arylalkylthio skupiny, arylalkenylu, arylalkynylu, arylalkoxy, aryloxy skupiny, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, heterocyklické(alkyl)amino skupiny, heterocyklické alkoxy skupiny, heterocyklické amino skupiny, heterocyklické oxy skupiny, heterocyklické thio skupiny, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, hydroxyalkylamino skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, merkaptoalkoxy skupiny, oxoalkoxy skupiny, kyano skupiny, nitro skupiny a -Y-R14, přičemž substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -C(R16) (R17)-, -C(O)NR21R22-, -C(O)-, -C(O)O-, NH-, -NC(O)-, -N=CR21R22, N-R21R22 a -NR19-.
    substiuent R14 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, kyano skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického(alkylu), • ·
    297 substituenty R16, R17 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny; a substituenty R21 a R22 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
    kde substituenty X, X1, X2, R, R1, R3 a R9 jsou definovány v nároku 1 výše; nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
  4. 4. Sloučenina nároku 3, kde substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající ,τ SO2-, -SO-, -SeO2-, SO(NR10)- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, alkylamino skupiny nebo dialkylamino skupiny;
    substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu;
    298 substituent X je vybrán ze skupiny sestávající z O, S, NR4, N-ORa a N-NRbRc, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, arylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu;
    substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylkarbonylalkylu, alkylsulfonylalkylu, alky lsulfonyl arylalkylu, karboxyalkylu, kyanoalkylu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkenylu, arylalkynylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, -(CH2)nC(O)R5, (CH2)nOC-R7, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-R8 a-(CH2)n-R20;
    přičemž substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, halogenalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
    substituenty R7 a R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
    substituent R20 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
    substituent X’je halogen; index n je od 0 do asi 10 a index m je od 0 do asi 5;
    Substituenty R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxy skupiny, alkenyloxy skupiny, alkoxyalkylu, amido skupiny, amidoalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, amino skupiny, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, alkylamino, dialkylamino, arylamino,.arylakylamino, diarylamino, aryl, aryloxy skupiny, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, kyano skupiny, nitro skupiny a-Y-R14, přičemž substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající z-Ο-,-S-, ♦ · ·· • ·
    299 • · · • · · • · · · • * · ·
    C(R16) (R17)-, -C(O)NR21R22-, -C(0)-, -C(0)0-, -NH-, -NC(O)-, -N=CR21R22, N-R21R22 a NR19-.
    substiuent R14 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, kyano skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického(alkylu), substituenty R16, R17 a R19jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny; a ’ 21 22 t substituenty R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
  5. 5. Sloučenina nároku 3, kde substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající z -SO2-, -SO-, -SeO2-, SO(NR10)- a substituent R5 * * * 9 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, alkylamino skupiny nebo dialkylamino skupiny;
    substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu;
    substituent X je vybrán ze skupiny sestávající z O, S, NR4, N-ORa a N-NRbRc, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, alkylcykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu;
    300 • A AA • A · A • · · A • · A A • A A A
    A A A* substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylkarbonyl alkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylsulfonylarylalkylu, karboxyalkylu, kyanoalkylu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkenylu, arylalkynylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, arylalkylu, (CH2)„C(O)R5 a -(CH2)„-R20;
    přičemž substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, halogenalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
    substituent R20 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
    index n je od 0 do asi 10;
    substituenty R a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, aryloxyalkylu, arylthioalkylu, amido skupiny, amidoalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, amino skupiny, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, alkylamino skupiny, alkylaminoalkylu, dialkylamino skupiny, arylamino skupiny, arylalkylamino skupiny, diarylamino skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, heterocyklické(alkyl) skupiny, kyano skupiny, nitro skupiny a Y-R14, přičemž substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající z -0-, -S-, -C(R16) (R17)-, C(O)NR21R22-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)- a -NR19-.
    substiuent R14 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, kyano skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického(alkylu) a
    301 ·· ·· • · · * φφ ···· ·· ·· substituenty R16, R17 a Rl9jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny; a substituenty R21 a R22 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
  6. 6. Sloučenina nároku 3, kde substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající z -SO2-, -SO-, -SeO2-, -SO(NR10)- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, alkylamino skupiny nebo dialkylamino skupiny;
    substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu;
    substituent X je vybrán ze skupiny sestávající z O, S, NR4, N-ORa a N-NRbRc, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, alkylcykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu;
    substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkylkarbonylalkylu, alkylsulfonylalkylu, alkylsulfonylarylalkylu, karboxyalkylu, kyanoalkylu, halogenalkylu, hydroxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu, arylalkenylu, arylalkynylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu, arylalkylu, a (CH2)nC(O)R5;
    • · φ · •Φ ·· ΦΦ • · · · · • · · · · · · φ · • · · · φ φφφφφ· • · · · · φ · φ φ
    ΦΦ·· ···· ·· ···· ·Φ ··
    302 přičemž substituent R5 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, arylu, arylalkylu, halogenalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu; a index n je od 0 do asi 10;
    substituenty R1 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, hydroxy skupiny, hydroxyalkylu, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, alkoxy skupiny, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, aryloxyalkylu, arylthioalkylu, amido skupiny, amidoalkylu, halogenalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylu, cykloalkenylalkylu, amino skupiny, aminokarbonylu, aminokarbonylalkylu, alkylamino skupiny, alkylaminoalkylu, dialkylamino skupiny, arylamino skupiny, arylalkylamino skupiny, diarylamino skupiny, arylu, heterocyklické skupiny, heterocyklické(alkyl) skupiny, kyano skupiny, nitro skupiny a Y-R14, přičemž substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající z -O-, -S-, -C(R16) (R17)-, C(O)NR21R22-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)- a -NR19-.
    substiuent R14 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, alkoxyalkylu, alkylthioalkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, cykloalkenylalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, kyano skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického(alkylu);
    substituenty R15, R16, R17 a R19jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
    substituenty R21 a R22 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
    303 • 9 99 ·· 99 99 ·· • 9 · · · · · · · 9 9 · • · 9 · 9 9 · · 9 · » · 9 9»· 99 9
    9 999 9999
    9999 9999 99 9999 99 99
  7. 7. Sloučenina nároku 3, kde substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající z -SO2-, -SO-, -SeO2-, SO(NR10)- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, alkylamino skupiny nebo dialkylamino skupiny;
    substituent X je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu;
    substituent X je vybrán ze skupiny sestávající z O, S, NR4, N-ORa a N-NRbRc, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, alkylcykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu;
    substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, halogenalkylu, arylu,
    20 heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a -(CH2)n-R , přičemž substituent R je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, kde substituované arylové sloučeniny jsou substituovány halogenem;
    index n je od 0 do asi 10;
    substituent R1 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z alkoxy skupiny, alkenyloxy skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, aryloxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a -Y-R14, přičemž substituent Y je vybrán ze skupiny sestávající . z -0-, -S-, -C(R16) (R17)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)- a -NR19-.
    substiuent R14 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, alkylu, alkenylu, alkynylu, hydroxy skupiny, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, kyano skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny a heterocyklického alkylu;
    substituent R je vodík;
    • ·
    304 ·· ·» • » · · *· ·» ·· ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ·*·· ·♦ ·· substituenty R15, R16, R17 a R19jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
    substituenty R21 a R22 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, alkoxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu nebo kyano skupiny;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
  8. 8. Sloučenina nároku 3, kde substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající z
    -SO2-, -SO-, -SO(NR10)- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, alkylamino skupiny nebo dialkylamino skupiny;
    substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu;
    substituent X je vybrán ze skupiny sestávající z O, S, NR4, N-ORa a N-NRbRc, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, alkylcykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu;
    substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, halogenalkylu, arylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a -(CH2)n-R20, přičemž substituent R20 je substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, kde substituované arylové sloučeniny jsou substituovány halogenem;
    index n je od 0 do asi 10;
    305 • · ·· * · · • · · · · • « · · • · · » ·· ·· • · · ·· ·«·· substituent R1 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z alkoxy skupiny, alkenyloxy skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, aryloxy skupiny, arylu, arylalkylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a substituent R3 je vodík;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
  9. 9. Sloučenina nároku 3, kde substituent X1 je -SO2- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, amino skupiny, alkylamino skupiny nebo dialkylamino skupiny;
    substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu;
    substituent X je vybrán ze skupiny sestávající z O, S, NR4, N-ORa a N-NRbRc, přičemž substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, cykloalkylalkylu, alkylcykloalkenylu, arylu, heterocyklické skupiny a arylalkylu; a substituenty Ra, Rb a Rc jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, arylu a arylalkylu;
    substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z halogenalkylu, arylu, heterocyklické skupiny, heterocyklického alkylu a -(CH2)n-R20, přičemž substituent R20 je substituovaný a nesubstituovaný aryl, kde substituované arylové sloučeniny jsou substituovány halogenem;
    index n je od 0 do asi 10;
    substituent R1 je vybrán ze skupiny sestávající z nesubstituovaného arylu a substituovaného arylu jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny • · • ·
    306 • · · · · · · · · · · • ··· ····« • · · · · ······ • · · * · ···· ··· ···· ·· ···· ·· ·· sest ávající z fluoru a chloru včetně, ale není to limitováno, p-chlorfenylu, p-fluorfenylu, 3,4-dichlorfenylu, 3-chlor-4-fluorfenylu, apod.; a substituent R3 je vodík;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
  10. 10. Sloučenina nároku 3, kde substituent X1 je -SO2- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu a amino skupiny;
    Λ substituent X je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu;
    substituent X je O;
    substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, arylu a arylalkylu;
    substituent R1 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z alkoxy skupiny, arylu, alkenyloxy skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, halogenalkoxy skupiny, arylalkylu, alkylu a aryloxy skupiny; a substituent R3 je vodík;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
  11. 11.
    Sloučenina nároku 3, kde substituent X1 je -SO2- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající1 'z amino skupiny;
    • · · · ·
    307 substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru;
    substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z halogenalkylu, arylu a alkylu;
    index n je od 0 do asi 10;
    substituent R1 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z isobutyloxy skupiny, isopentyloxy skupiny, l-(3-methyl-3-butenyl)oxy skupiny, 2-hydroxy-2-methyl-propyloxy skupiny, 3-hydroxy-3-methyl-butyloxy skupiny, neopentyloxy skupiny, isopentylu, aryloxy skupiny včetně 4-fluorfenoxy skupiny, nesubstituovaného arylu a substituovaného arylu jedním, dvěma nebo třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z fluoru a chloru včetně, 4-fluorfenylu, 4-chlorfenylu, 4-chlor-3-fluor-fenylu, 3-chlor-4-fluor-fenylu, apod.; a substituent R3 je vodík;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
  12. 12. Sloučenina nároku 3, kde substituent X1 je vybrán ze skupiny sestávající z SO2- a -SO(NR10)- a substituent R9 je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu;
    substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru;
    substituent X je O;
    substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, arylu a alkylu;
    substituent R1 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z alkoxy skupiny, arylu, alkenyloxy skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, alkylu a aryloxy skupiny; a • · • · • · • · · · · · • ·
    308 substituent R3 je vodík;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
  13. 13. Sloučenina nároku 3, kde substituent X1 je -SO2- a substituent R9 je amino skupina;
    substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a fluoru;
    substituent X je O;
    substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkynylu, halogenalkylu, arylu a arylalkylu;
    substituent R1 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z alkoxy skupiny, arylu, alkenyloxy skupiny, hydroxyalkoxy skupiny, alkylu a aryloxy skupiny; a substituent R3 je vodík;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
  14. 14. Sloučenina nároku 3, kde substituent X1 je -SO2- a substituent R9 je methyl;
    substituent X je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku;
    substituent X je O;
    · · 9 9 · 9 99 99 99 • · · · 9999 · 9 9 · • · · · · 9999 • · · · * · · 9 * 9 9 • · 999 9999 ···· 9999 «9 9999 99 «9
    309 substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z t-butylu, 3-chlorfenylu, 3,4difluorfenylu, 4-fluorfenylu, 4-chlor-3-fluor-fenylu, 3-chlor-4-fluor-fenylu a CF3CH2-;
    substituent R1 je nezávisle vybrán ze skupiny, sestávající z aryloxy skupiny, isobutyluoxy skupiny, isopentyloxy skupiny, l-(3-methyl-3-butenyl)oxy skupiny, 2-hydroxy-2-methyl-propyloxy skupiny, 3-hydroxy-3-methyI-butyloxy skupiny, neopentyloxy skupiny, isopentylu, 4-fluorfenylu, 4-chlorfenylu, 4-chlor-3-fluor-fenylu, 4fluorfenoxy skupiny; a substituent R3 je vodík;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
  15. 15. Sloučenina nároku 3, kde substituent X1 je -SO2- a substituent R9 je amino skupina;
    substituent X2 je vybrán ze skupiny sestávající se z vodíku;
    substituent X je O;
    substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z t-butylu, 3-chlorfenylu, 3,4difluorfenylu, 4-fluorfenylu, 4-chlor-3-fluor-fenylu, 3-chlor-4-fluor-fenyl a CF3CH2substituent R1 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající z aryloxy skupiny^ isobutyluoxy skupiny, isopentyloxy skupiny, l-(3-methyl-3-butenyl)oxy skupiny, 2-hydroxy-2-methyl-propyloxy skupiny, 3-hydroxy-3-methyl-butyloxy skupiny, neopentyloxy skupiny, isopentylu, 4-fluorfenylu, 4-chlorfenylu, 4-chlor-3-fluor-fenylu, 4fluorfenoxy skupiny; a substituent R3 je vodík;
    • ·
    310 •· ·· ·· · 9 9 9 • · 9 * ·· 9 · · · · • · ·· 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 · · 9···
    9999999 9« 9999 «9 99 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 3 vybraná ze skupiny sestávající se z:
    2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methyl-3-butenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-chtor-3-fluorfenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
    2-(4-fluorfenyl)-4-(4-flurofenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-hydroxy-2-methyl-l-propoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
    2-(4-FIuorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
    2-(t-Butyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(t-Butyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    • · • 4 • ·
    311
    2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2,2-dimethylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3 (2H)pyridazinon;
    2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylbutyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfbnyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3-Chlorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(4-FIuorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    • · • ·
    312
    2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2,2-dimethylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
    2-(4-Chlor-3-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3,4-Difluorfenyl)- -4-(4-fluorofenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]- 3(2H)-pyridazinon;
    2-(3,4-Difluorofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(rnethylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazmon;
    2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2,4-Bis(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsuIfonylfenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-(4-Fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; a
    2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
    2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-oxopropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3,4-DÍfluorfenyl)-4-(2-methoxy-imino-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
    (R) -2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
    (S) - 2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]-3(2H) pyridazinon;
    • · • · · · · 9 9 9 9 • ♦ · · · ·«··*· • · ··· ···· ···· 9999 99 9999 99 99
    313 (R) -2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)-fenyl]-3(2H)pyridazinon;
    (S) - 2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfbnyl)-fenyl]-3(2H)pyridazinon;
    2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-oxo-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-oxo-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; and
    2.4- Bis(4-Fliiorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
  17. 17. Sloučenina nároku 16 vybraná ze skupiny sestávající se z:
    2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; a
    2.4- Bis(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory.
    • ·
    314
  18. 18. Farmaceutický přípravek pro inhibici biosyntézy prostaglandinu, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  19. 19. Farmaceutický přípravek pro inhibici biosyntézy prostaglandinu, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny nároku 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  20. 20. Farmaceutický přípravek pro inhibici biosyntézy prostaglandinu, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny nároku 3 a farmaceuticky přijatelný nosič.
  21. 21. Způsob pro inhibici biosyntézy prostaglandinu, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, aplikování savci terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 1.
  22. 22. Způsob pro inhibici biosyntézy prostaglandinu, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, aplikování savci terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 2.
  23. 23. Způsob pro inhibici biosyntézy prostaglandinu, vyznačující se tím, že zahrnuje, při potřebě takového ošetření, aplikování savci terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 3.
    ♦ 9 99 • ·
    315
  24. 24. Způsob pro ošetření bolesti, horečky, zánětu, revmatické artritidy, osteoartritidy, adheze a karcinomu, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování savci terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 1.
  25. 25. Způsob pro ošetření bolesti, horečky, zánětu, revmatické artritidy, osteoartritidy, adheze a karcinomu, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování savci terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 2.
  26. 26. Způsob pro ošetření bolesti, horečky, zánětu, revmatické artritidy, osteoartritidy, adheze a karcinomu, vyznačující se tím, že zahrnuje aplikování savci terapeuticky účinného množství sloučeniny nároku 3.
  27. 27. Způsob přípravy sloučeniny nároku 3 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo prekurzoru mající obecný vzorec:
    kde substituenty X, X1, X2, R, R1, R3 a R9 jsou definovány v nároku 1 výše;
    vyznačující se tím, že zahrnuje krok, ve kterém reaguje sloučenina mající vzorec III, kde substituent R je vodík, s alkylačním činidlem.
    • ·
    316 »« ····
  28. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že alkylační činidlo má obecný vzorec R99-Q, přičemž Q je odstupující skupina a substituent R99 je vybrán ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, 1,1,1-trifluorethylu; cyklopropylmethylu, 3-(2methyljpropenylu, 4-(2-methyl)but-2-enylu, l,l-dichlorpropen-3-ylu, 2,2-dimethyl-3-oxo-4butylu, 2,3,3,4,4,4-hexafluor-n-buten-l-ylu, propargylu, fenylpropargylu, fenylu, fenethylu, 1fenylpropen-3-ylu, benzylu, oc-methyl-4-fluorbenzylu, 2,3,4,5,6-pentafluorbenzylu, 4trifluomethoxyfenacylu, 4-fluorbenzylu, 4-fluorfenylu, 2-trifluormethylbenzylu, 2,4difluorbenzylu, 2,4-difluorfenacylu, 4-trifluomefhylfenacylu, fenacylu, 4-karboxyfenacylu, 4chforofenacylu, 4-kyanofenacylu, 4-diethylaminofenacylu, 3-thienylmethylu, 5-methylthien-2ylmethylu, 5-chlorthien-2-ylmethylu, 2-benzo[b]thienylmethylu, 3-benzothienacylu, 5chlorthiazol-2-ylmethylu, 5-methylthiazol-2-ylmethylu, 2-pyridylmethylu, 3-pyridylmethylu, 4-pyridylmethylu, chinolin-2-ylmethylu a fluorchinolin-2-ylmethylu.
  29. 29. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že alkylační činidlo má vzorec R99-Q, přičemž substituent Q je odstupující skupina a substituent R99 je vybrán ze skupiny sestávající z methylu, ethylu, 1,1,1-trifluorethylu; cyklopropylmethylu, 3-(2methyljpropenylu, 4-(2-methyl)but-2-enylu, l,l-dichlorpropen-3-ylu, 2,3,3,4,4,4-hexafluor-nbuten-l-ylu, propargylu, fenylpropargylu, fenylu, fenethylu, l-fenylpropen-3-ylu, benzylu, amethyl-4-fluorbenzylu, 2,3,4,5,6-pentafluorbenzylu, 4-trifluormethoxyfenacylu, 4fluorobenzylu, 4-fluorfenylu, 2,4-difluorbenzylu, 2,4-difluorfenacylu, 4-trifluomefhylfenacylu, fenacylu, 4-karboxyfenacylu, 4-chforfenacylu, 4-kyanofenacylu, 4-diethylaminofenacylu, 3thienylmethylu, 5-methylthien-2-ylmethylu, 5-chlorthien-2-ylmethylu, 2benzo[b]thienylmethylu a 3-benzothienacylu.
  30. 30. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že alkylační činidlo má vzorec R99-Q, přičemž substituent Q je odstupující skupina a substituent R99 je vybrán ze skupiny • ·
    317 • · ·· sestávající z 1,1,1-trifluorethylu, 3-(2-methyl)propenylu, 4-(2-methyl)but-2-enylu, 1,1dichlorpropen-3-ylu, 2,3,3,4,4,4-hexafluor-n-buten-l-ylu, propargylu, fenylpropargylu, fenylu, benzylu, a-methyl-4-fluorbenzylu, 2,3,4,5,6-pentafluorbenzylu, 4-fluorbenzylu; 4-fluorfenylu,
    2,4-difluorbenzylu, 3-thienylmethylu, 5-methylthien-2-ylmethylu, 5-chlorthien-2-ylmethylu a 2-benzo[b]thienylmethylu.
  31. 31. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že alkylační činidlo má vzorec R99-Q, přičemž substituent Q je odstupující skupina a substituent R99 je vybrán ze skupiny sestávající z 1,1,1-trifluorethylu, fenylu, benzylu, a-methyl-4-fluorbenzylu, 4-fluorbenzylu, 4fluorfenylu a 2,4-difluorbenzylu.
  32. 32. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že alkylační činidlo má vzorec R99-Q, přičemž substituent Q je odstupující skupina a substituent R99 je vybrán ze skupiny sestávající z 1,1,1-trifluorethylu, benzylu a 4-fluorfenylu.
  33. 33. Způsob regioselektivní přípravy pyridazonů substituovaných na pozici 4,5-, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky
    a) reakci sloučeniny obecného vzorce kde substituent R je alkylová nebo arylová skupina a substituent X je odstupující skupina, s nukleofilním agens k odstoupení skupiny X;
    b) konvertování -OR98 na odstupující skupinu; a • ·
    318
    c) reakci sloučeniny s druhým nukleofilním agens k získání pyridazonů substituovaných na pozici 4,5-.
  34. 34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že benzylová skupina se odstraní pomocí Lewisovy kyseliny.
  35. 35. Způsob regioselektivní přípravy pyridazonů substituovaných na pozici 4,5-, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, ve kterých reaguje sloučenina mající obecný vzorec s hydrazinem majícím obecný vzorec RNHNH2 k získání pyridazonů majících obecný vzorec:
    III kde substituenty X, X1, X2, R, R1, R3 a R9 jsou definovány v nároku 1 výše; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo prekurzor.
    319 ·· ·· ·· ·· ·· ·· ► · · · ···· ···· • ♦ · · · · · · · • · · · · ·«···· • · · · · · · · · »··· ···· ·· ·*·« ·« «·
  36. 36. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je
    X2
    -X1—R9 nebo a alespoň jeden z R1 nebo R3 je vybrán ze skupiny sestávající z hydroxyalkylu, hydroxyalkoxy skupiny, merkaptoalkoxy skupiny, hydroxyalkyltio skupiny a hydroxyalkylamino skupiny, za předpokladu, že R je jiný než vodík.
  37. 37. Sloučenina podle nároku 2,4, 5, 6 nebo 7, kde R1 je vybrán ze skupiny sestávající z hydroxyalkylu, hydroxyalkyltio, hydroxyalkoxy, hydroxyalkylamino a merkaptoalkoxy skupiny, za předpokladu, že R je jiný než vodík.
  38. 38. Sloučenina podle nároku 8, 9, 10,12 nebo 13, kde R1 je hydroxyalkoxy skupina.
  39. 39. Sloučenina podle nároku 11,14 nebo 15, kde R1 je 2-hydroxy-2metyl-propoxy skupina nebo 3-hydroxy-3-metyl-butoxy skupina.
  40. 40. Sloučenina podle nároku 16, vybrána ze skupiny sestávající z: 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(2-hydroxy-2-metyl-l-propoxy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
    2-(4-fluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-metylbutoxy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;
    2-(3,4-difluorfenyl)-4-(2-hydroxy-2-metylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
    (R) -2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-metylpropoxy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
    (S) -2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-metylpropoxy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
    I »· ·· ·· ·· • · · · · · · » · • · · · · t · · » ♦ · · · ·· 9 9 9
    32ΰ ·· 9999 (R) -2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-metylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon; a (S) -2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-metylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo prekurzor.
CZ20000446A 1997-08-22 1998-08-10 Arylpyridazinony jako inhibitory biosyntézy prostaglandin endoperoxid H synthasy, jejich použití a farmaceutická kompozice s jejich obsahem CZ300847B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91702397A 1997-08-22 1997-08-22
US12957098A 1998-08-05 1998-08-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000446A3 true CZ2000446A3 (cs) 2000-05-17
CZ300847B6 CZ300847B6 (cs) 2009-08-26

Family

ID=26827711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20000446A CZ300847B6 (cs) 1997-08-22 1998-08-10 Arylpyridazinony jako inhibitory biosyntézy prostaglandin endoperoxid H synthasy, jejich použití a farmaceutická kompozice s jejich obsahem

Country Status (14)

Country Link
JP (1) JP2003516925A (cs)
KR (1) KR100675028B1 (cs)
CN (1) CN1167687C (cs)
AR (1) AR015422A1 (cs)
AU (1) AU741317B2 (cs)
BG (1) BG64675B1 (cs)
CZ (1) CZ300847B6 (cs)
HU (1) HUP0400909A3 (cs)
IL (1) IL133552A (cs)
NO (1) NO315423B1 (cs)
NZ (1) NZ501808A (cs)
PL (1) PL194175B1 (cs)
SK (1) SK286972B6 (cs)
TR (1) TR200000478T2 (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HK1041876B (en) * 1998-10-27 2006-06-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
FR2969606B1 (fr) * 2010-12-22 2013-01-11 Pf Medicament Derives de diarylpyridazinones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
CN107334767B (zh) * 2017-06-08 2019-03-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种哒嗪酮类化合物在肿瘤治疗中的应用
JP7147444B2 (ja) * 2018-10-03 2022-10-05 株式会社島津製作所 試料注入装置および試料注入システム
CN114560814B (zh) * 2022-03-02 2023-10-20 天津理工大学 一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4238490A (en) * 1979-02-12 1980-12-09 Diamond Shamrock Corporation Antihypertensive pyridazin(2H)-3-ones
BR8108745A (pt) * 1980-08-07 1982-07-06 Diamond Shamrock Corp Difenilpiridazinonas herbicidas e reguladores do crescimento da planta
US4404203A (en) * 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
WO1988009675A1 (en) * 1987-06-05 1988-12-15 Medicis Corporation Inhibition of arachidonic acid metabolism
IL115889A0 (en) * 1994-11-14 1996-01-31 Rohm & Haas Pyridazinones and their use as fungicides
US5622948A (en) * 1994-12-01 1997-04-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrole pyridazine and pyridazinone anti-inflammatory agents
CA2224563A1 (en) * 1995-06-12 1996-12-27 G.D. Searle & Co. Combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene b4 receptor antagonist for the treatment of inflammations
ES2224366T3 (es) * 1997-03-14 2005-03-01 MERCK FROSST CANADA &amp; CO. Piridazinonas como inhibidores de ciclooxigenasa-2.

Also Published As

Publication number Publication date
AR015422A1 (es) 2001-05-02
PL194175B1 (pl) 2007-05-31
CN1167687C (zh) 2004-09-22
IL133552A0 (en) 2001-04-30
SK2312000A3 (en) 2001-02-12
CZ300847B6 (cs) 2009-08-26
AU8697698A (en) 1999-03-16
BG64675B1 (bg) 2005-11-30
NO315423B1 (no) 2003-09-01
JP2003516925A (ja) 2003-05-20
HUP0400909A3 (en) 2004-10-28
IL133552A (en) 2005-12-18
KR100675028B1 (ko) 2007-01-29
NO20000863D0 (no) 2000-02-22
SK286972B6 (sk) 2009-08-06
BG104241A (en) 2000-10-31
KR20010023196A (ko) 2001-03-26
NO20000863L (no) 2000-02-22
PL355418A1 (en) 2004-04-19
NZ501808A (en) 2002-12-20
TR200000478T2 (tr) 2002-04-22
AU741317B2 (en) 2001-11-29
CN1277605A (zh) 2000-12-20
HUP0400909A2 (hu) 2004-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2299300C (en) Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase bisoynthesis inhibitors
US7001895B2 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
SK5542001A3 (en) Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
AU2008206441B2 (en) N-substituted glycine derivatives: hydroxylase inhibitors
JP5216341B2 (ja) 血管新生阻害活性を有する新規オキサジアゾール誘導体およびチアジアゾール誘導体
EP1005460B1 (en) Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
RU2497811C2 (ru) Фенилимидазольные соединения
KR100675028B1 (ko) 프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 ｈ 신타제 생합성 억제제로서의 아릴피리다지논, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
AU773237B2 (en) Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CA2578858A1 (en) Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
MXPA01004247A (en) Prostaglandin endoperoxide h synthase biosynthesis inhibitors
EP0030835A1 (en) Derivatives of 2-substituted-6-phenyl-3(2H)pyridazinone, their production and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110810