CZ300847B6 - Arylpyridazinony jako inhibitory biosyntézy prostaglandin endoperoxid H synthasy, jejich použití a farmaceutická kompozice s jejich obsahem - Google Patents

Abstract

Rešení se týká sloucenin pyridazinonu, které jsou inhibitory cyklooxygenasy (COX), tzn., že jsou selektivními inhibitory cyklooxygenasy-2 (Cox-2), Cox-2 je indukovatelná izoforma spojená se zánetem jako opozitum vuci konstitutivní izoforme, cyklooxygenasy-1 (Cox-1), která je duležitý stav udržující enzym v mnoha tkáních vcetne gastrointestinálního traktu (GI) a ledvinách. Selektivita techto sloucenin pro Cox-2 minimalizuje nechtené GI a renální vedlejší úcinky, které jsou u bežne prodávaných nesteroidních, protizánetlivých léciv (NSAID).

Description

Arylpyridazinony jako inhibitory biosyntézy prostaglandin endoperoxid H synthasy, jejích použití a farmaceutická kompozice s jejich obsahem

Oblast techniky

Předložený vynález zahrnuje nové sloučeniny pyridazinonu, které jsou užitečné při ošetření onemocnění způsobené cyklooxygenasou-2. Podrobněji se tento vynález týká způsobu ínhibice biosyntézy prostaglandinů, zvláště pak indukovanou proteinem prostaglandin endoperoxid H i o syntbasy (PGHS-2, cyklooxygenasa-2, COX-2).

Dosavadní stav techniky

Prostaglandiny jsou silně účinné látky, které vyvolávají nejrůznější biologické efekty, často od nanomolámích do pikomolárních koncentrací. Objevení dvou forem prostaglandin endoperoxid H synthasy, izoenzymů PGHS-1 a PGHS-2, které katalyzují oxidaci arachidonové kyseliny, což vede k biosyntéze prostaglandinů, má za výsledek obnovení výzkumu k vyjasnění úlohy těchto dvou izozymů ve fyziologii a patofyziologii. Ukázalo se, že tyto izozymy mají rozdílné genové regulace a reprezentují odlišné cesty biosyntézy prostaglandinů. Cesta biosyntézy PGHS-1 se konstitutivně vyskytuje ve většině typů buněk. To odpovídá produkování prostaglandinů, které regulují akutní případy při vaskulámí homeostázi a má také úlohu při uchování žaludečních a renálních funkcí v normálním stavu. Cesta biosyntézy PGHS-2 se týká indukce mechanismů, které byly spojeny s inflamací, mitogenezí a fenomény ovulace.

Inhibitory prostaglandinů poskytují terapie pro bolesti, horečky a inflamace a slouží také jako užitečné terapie, např. při ošetření revmatické artritidy a osteoartritidy. Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID), taková jako ibuprofen, naproxen a fenamaty inhibují oba dva izozymy. ínhibice konstitutivního enzymu PGHS-1 má za výsledek vedlejší účinky v gastrointestinální oblasti včetně vředů, krvácení a výskytu renálních problémů s chronickou terapií. Inhibitory indukovaného izozymů PGHS-2 mohou mít protizánětlivou aktivitu bez vedlejších účinků inhibitorů PGHS-1.

Problém vedlejších účinků spojených s aplikací NSAID nebyl v minulosti nikdy dořešen. Tablety s enterickými povlaky a společné aplikování s misoprostolem, derivátem prostaglandinů, byly zkoušeny při pokusech k minimalizování toxického účinku v žaludku. Je jasné, že objevení sloučenin, které jsou selektivními inhibitory indukovaného izozymů PGHS-2, bude velmi výhodné.

Předložený vynález uvádí nové sloučeniny, které jsou selektivními inhibitory PGHS-2.

Všechny patenty, patentové přihlášky a citované odkazy na literaturu ve specifikacích jsou zde uvedeny ve své celistvosti jako odkaz. V případech, kdy se vyskytnou rozporuplnosti, bude předložený materiál včetně definicí směrodatný.

Podstata vynálezu

Předložený vynález uvádí sloučeniny pyridazinonu, které jsou inhibitory cyklooxygenasy (COX) a jsou také selektivními inhibitory cykíooxygenasy-2 (COX-2). COX-2 je indukovatelná izofor50 ma spojená s inflamací jako opozice proti konstitutivní izoformě cyklooxygenasy-1 (COX-1), která je důležitý „udržující“ enzym v mnoha tkáních, včetně gastrointestinálního traktu (GI) a ledvin.

Sloučeniny předloženého vynálezu mají obecný vzorec I:

(I), kde substituent X je O, substituent R je aromatický kruh mající 6 atomů uhlíku, který je nesubstituován nebo substituo· 5 ván jedním nebo dvěma atomy fluoru, substituent R¹ je hydroxy-Ci-C₁₅ alkoxy skupina, substituent R³ je vodík, a substituent R² je

kde substituent X¹ je -SOj-, substituent R⁹ je vybrán ze skupiny sestávající z Ci-C₎₅ alkylu a amino skupiny; substituent X² je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo její ester C[-C₆ alifatické karboxylové kyseliny.

is Podle výhodného provedení mají sloučeniny podle vynálezu obecný vzorec (1), kde substituent X¹ je -SO2-, substituent R⁹ je vybrán ze skupiny sestávající z methylu a amino skupiny; substituent X² je vodík; substituent X je O;

substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z 3,4-difluorfenylu a 4-fluorfenylu; substituent R¹ je vybrán ze skupiny sestávající z

2-hydroxy-2-methyl-l-propoxy skupiny, 3-hydroxy-3-methyl-l-butoxy skupiny a 3-hydroxy-2~methyl-l-propoxy skupiny a substituent R³ je vodík;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo její ester Ci-Cé alifatické karboxylové kyseliny.

Definice termínů

Následující termíny, používané v těchto specifikacích a přiložených patentových nárocích, jsou 30 definovány takto:

-2Termín „chránící skupiny“ zahrnuje „chránící skupiny pro karboxy skupinu“ a „N-chránicí skupiny“. Termín „chránící skupina pro pozici karboxy skupiny“, jak je používán zde, se vztahuje na esterovou skupinu, která chrání karboxylovou kyselinu, používanou k blokování Či chránění karboxylové skupiny, zatímco samotná reakce se týká pouze ostatních funkčních skupin slouče5 niny. Chrániči skupiny na pozici karboxy skupiny jsou uveřejněny v Greene, „Protective Groups in Organic Synthesi“, 152-186 (1981), zde uvedeno jako odkaz. Navíc chránící skupina na pozici karboxy skupiny může být používána jako prekurzor léku, čím chránící skupina na pozici karboxy skupiny může být snadno štěpena in vivo, například enzymatickou hydrolýzou, k uvolnění biologicky aktivní mateřské látky. T. Higuchi a V. Stella poskytují úplný pohled na problematiku io prekurzorů léčiv v knize „Pro-drugs as Novel Delivery Systeme“, Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975), zde uvedeno jako odkaz. Takovéto chránící skupiny na pozici karboxy skupiny jsou velmi dobře známy odborné veřejnosti, jelikož byly hojně používány při chránění karboxylových skupin v oblastech penicilinu a cefalosporinu jak je uvedeno v patentové přihlášce US 3 840 556 a 3 719 667, zde je uvedeno jako odkaz.

Příklady esterů prospěšných jako prekurzory léků pro sloučeniny obsahující karboxylové skupiny mohou být nalezeny na stranách 14-21 knihy „Bioreversible Carríers in Drug Design: Theory and Application“, vydané u E.B.Roche, Pergamon Press, New York (1987), zde je uvedeno jako odkaz. Reprezentativní chránící skupiny na pozici karboxy skupiny jsou C,-C₈alkyl (např, methyl, ethyl nebo terciární butyl apod.); halogenalkyl; alkenyl; cykloalkylalkyl a jejich substi20 tuované deriváty, takové jako cyklohexyl, cyklopentyl apod.; cykloalkyl a jejich substituované deriváty, takové jako cyklohexylmethyl, cyklopentylmethyl apod.; aiylalkyl např. fenethyl nebo benzyl a jejich substituované deriváty, takové jako alkoxybenzyl nebo nítrobenzylové skupiny apod.; arylalkenyl např. fenylethenyl apod.; aryl ajejich substituované deriváty např. 5-indanyl apod.; dialkylaminoalkyl (např. dimethylaminoethyl apod.); alkanoyloxyalkylové skupiny, takové jako acetoxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, isobutyryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, l-(propionyloxy)-l-ethyl, l-(pivaloyloxyl)-l-ethyl, l-methyl-l-(propionyloxy)-l-ethyl, pivaloyloxymethyl, propionyloxymethyl apod.; cykloalkanoyloxyalkylové skupiny, takové jako cyklopropylkarbonyloxymethyl, cyklobutylkarbonyloxy methyl, cyklopentylkarbonyloxymethyl, cyklohexylkarbonyloxymethyl apod.; aroyloxyalkyl, takový jako benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl apod.; arylalkylkarbonyloxyalkyl, takový jako benzylkarbonyloxymethyl, 2-ben2ylkarbonyloxyethyl apod.; alkoxykarbonylalkyl takový jako methoxykarbony Imethy 1, cyklohexyloxykarbonylmethyl, 1-methoxykarbonyl-l-ethyl, apod.; alkoxykarbonyloxyalkyl takový jako methoxykarbonyloxymethyl, t-buty loxykarbony ioxymethyl,

1-ethoxykarbonyloxy-l-ethyl, 1-cyklohexyloxykarbonyloxy-1 -ethyl apod.; alkoxykarbonyl35 aminoalkyl, takový jako t-butyloxykarbonylamínomethyl apod.; alkylaminokarbonylaminoalkyl, takový jako methylaminokarbonylaminomethyl apod.; alkanoylaminoalkyl, takový jako acetylaminomethyl apod.; heterocyklickýkarbonyloxyalkyl, takový jako 4-methylpiperazÍnylkarbonyloxymethyl apod.; dialkylaminokarbonylalkyl, takový jako dimethy lam inokarbony Imethy 1, diethy lam inokarbony Imethy 1 apod.; (5—(nižší alkyl}-2~oxo~l,3~dioxolen-4-yl)alkyl, takový jako (5-t-butyl-2-oxo-l,3-díoxolen-4-yl)methyl apod.; a (5-fenyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4~ yl)alkyl, takové jako (5-fenyI-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl apod.

Termín „N-chránicí skupina“ nebo „N-chráněná“, jak je používán zde, se vztahuje na ty skupiny, které mají chránit N-konec aminokyseliny nebo peptidu nebo chránit amino skupinu proti nežádoucím reakcím během postupů při syntéze. Běžně používané N-chránicí skupiny jsou uveřejněny v knize Greene „Protective Groups In Organic Synthesis,“ (John Wiley & Sons, New York (1981)), zde je uvedeno jako odkaz. N-chránicí skupiny zahrnují acylové skupiny takové jako formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, t-butylacetyl, 2-chloracetyl, 2-bromacetyl, trifluoracetyl, trichloracetyl, fthalyl, o-nitrofenoxyacetyl, α-chlorbutyryl, benzoyl, 4-chlor50 benzoyl, 4-brombenzoyl, 4-nitrobenzoyI, apod.; sulfonylové skupiny, takové jako benzensulfonyl, p-toluensulfonyl apod.; skupiny formující karbamát, takové jako benzyloxykarbony 1, p-chlorbenzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2-nitrobenzyloxykarbonyl, p-brombenzyloxykarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyIoxykarbonyl, 3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 2,4-dimethoxybenzy loxykarbony I, 4-methoxybenzyloxykarbonyl,

2-nitro-4,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, 3,4,5-trimethoxybenzyloxykarbonyl, 1-(p-bifenyl-3CZ JUU847 B6 yl)-!-methylethoxykarbonyl, a,a-dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxykarbonyl, benzhydryloxykarbonyl, t-butyloxykarbonyl, diisopropylmethoxykarbonyi, isopropyloxykarbonyl, ethoxykarbonyl, methoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, fenoxy karbonyl, 4-nitrofenoxykarbonyl, fluorenyl-9-methoxykarbonyl, cyklopentyloxykarbonyl, adamantyloxy5 karbonyl, cyklohexyloxykarbonyl, fenylthiokarbonyl apod.; alkylové skupiny, takové jako benzyl, trifenyl methyl, benzy loxy methyl apod.; a silylové skupiny, takové jako trimethylsilyl apod.. Výhodné N-chránicí skupiny jsou formyl, acetyl, benzoyl, pivaloyl, t-butylacetyl, fenylsulfonyl, benzyl, t-butyloxykarbonyl (t-Boc) a benzyloxykarbonyl (Cbz).

ío Termín „alkanoyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou aíkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou (-C(O)-) skupinu. Příklady alkanoylu zahrnují acetyl, propionyl apod.

Termín „alkanoylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkanoylovou skupinu připojenou na amino skupinu. Příklady alkanoylamino skupiny zahrnují acetamido, propionyl amido apod.

Termín „alkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahujících 2-15 atomů uhlíku a také alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Alkenylové skupiny zahrnují např. vinyl(ethenyl), allyl(propenyl), butenyl, l-methyl-2-buten-l-yl apod.

Termín „alkenylen“ označuje divalentní skupinu získanou z rozvětveného nebo nerozvětveného řetězce uhlovodíkových radikálů obsahujících 2-15 atomů uhlíku a také obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Příklady alkenylenu zahrnují -CH=CH-, -CH₂CH=CH-C(CH₃)=CH-, -CH₂CH=CHCHr-, apod.

Termín „alkenyloxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkenylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes kyslíkovou (-O-) vazbu. Příklady alkenyloxy skupiny zahrnují isopropenoxy, butenyloxy, apod.

Termín „alkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R41-O-, přičemž substituční R41 je výše definovaná nižší alkylová skupina. Příklady alkoxy skupiny zahrnují, ale nejsou limitovány, ethoxy skupinu, isobutyloxy skupinu, isopentyloxy skupinu, tert-butoxy skupinu, apod.

Termín „alkoxyalkylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou alkylamino skupinu. Příklady alkoxyalkylamino skupiny zahrnují, ale nejsou limitovány, ethoxymethylamino skupinu, isobutyloxyethylamino skupinu, apod.

Termín „alkoxyalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R^oO-RgiO-, přičemž substituent Rg₀ je výše definovaný nižší alkyl a substituent Rsi je alky len. Reprezentativní příklady alkoxyalkoxy skupin zahrnují methoxymethoxy, ethoxymethoxy, t-butoxymethoxy, apod.

Termín „alkoxykarbonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou skupinu. Příklady alkoxykarbonylových skupin zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, apod.

Termín „alkoxykarbonylalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxyl50 karbonylovou skupinu připojenou na alkenylový radikál. Příklady alkoxykarbonylalkenylu zahrnují methoxykarbonylethenylen, ethoxykarbonylpropenylen, apod.

Termín „alkoxyalkoxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxyalkoxy skupinu připojenou na alkylový radikál. Příklady alkoxyalkoxyalkylu zahrnují methoxyethoxy55 ethyl, methoxymethoxymethyl, apod.

-4Termín „alkoxyalkoxyalkenyl“, jakje používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxyalkoxy skupinu připojenou na alkenylový radikál. Příklady alkoxyalkoxyalkenylu zahrnují methoxyethoxyethenyl, methoxymethoxymethenyl, apod.

Termín „alkoxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxy skupinu připojenou na výše definovaný alkylový radikál. Příklady alkoxyalkylových skupin zahrnují, ale nejsou limitovány, methoxymethyl, methoxyethyl, isopropoxymethyl apod.

io Termín ,,(alkoxykarbonyl)thíoalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkoxykarbonylovou skupinu připojenou na thíoalkoxy radikál. Příklady (alkoxykarbonyl)thioalkoxy skupiny zahrnují methoxykarbonylthiomethoxy, ethoxykarbonylthiomethoxy, apod.

Termín „alkyl“ a „nižší alkyl“, jakje používán zde, se vztahuje na rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec alkylových radikálů obsahujících 1-15 atomů uhlíku včetně, ale není to limitováno, methylu, ethylu, n-propylu, iso-propylu, n-butylu, íso-butylu, sec-butylu, t-butylu, n-pentylu, 1-methylbutylu, 2,2-dimethylbutylu, 2-methylpentylu, 2,2-dimethylpropylu, n—hexylu, apod.

Termín „alkyiamino“, jak je používán zde, se vztahuje na RsiNH, přičemž substituent R51 je nižší alkylová skupina např. ethylamino skupina, butylamino skupina, apod.

Termín „alkylaminoalkyl“, jakje používán zde, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojena alkyiamino skupina.

Termín „alkylaminokarbonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkyiamino skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes karbonylovou (—C(O)—) vazbu. Příklady alkyIaminokarbonylu zahrnují methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, isopropylaminokarbonyl, apod.

Termín „alkylaminokarbonylalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkenyl radikál, ke kterému je připojena alkylaminokarbonylová skupina.

Termín „alkylkarbonylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R4Q-C(O)-R4i-, přičemž substituent R40 je alkylová skupina a substituent R41 je alkylenová skupina.

Termín „alkylen“ označuje divalentní skupinu získanou z rozvětveného nebo nerozvětveného řetězce nasyceného uhlovodíku, který má 1—15 atomů uhlíku, odstraněním dvou atomů vodíku např. -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CHr-, -CH₂C(CH₃)₂CHr- apod.

Termín „alkylsulfonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes sulfonylovou skupinu (-S(O)2-). Příklady alky lsulfony lu zahrnují methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, apod.

Termín „alkylsulfonylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes sulfony laiky lovou skupinu (-S(O)2-R-). Příklady alkylsulfonylalkylu zahrnují methylsulfonylmethyl, ethylsulfonylmethyl, isopropylsulfonylethyl, apod.

Termín „aíkylsulfonylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou so skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes sulfonylaminovou (-S(O)₂NH-) skupinu.

Příklady aíkylsulfonylamino skupiny zahrnují methyl sulfony lamino skupinu, ethylsulfonylamino skupinu, isopropyísulfonylamino skupinu, apod.

Termín „alkylsulfonylarylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes sulfonylalkylovou skupinu (-S(O₂)-R4jR₃₃),

-5CZ 300847 B6 přičemž substituent R₄₃ je aryl a substituent R₃₃ je alkylen. Příklady alkyIsulfonylarylalkylu zahrnují methylsulfonylfenylmethyl, ethylsulfonylfenylmethyl, isopropylsulfonylfenylethyl, apod.

Termín „alkylthio“, jak je používán zde, se vztahuje na R53S-, přičemž substituent R₅₃ je alkyl.

Termín „alkylthioalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylthio skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes alkylenovou skupinu.

Termín „alkylthioalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alkylthio skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou alkoxylovou skupinu.

Termín „alkynyl“, jak je používán zde, se vztahuje na rozvětvený nebo nerozvětvený řetězec uhlovodíkových radikálů obsahující 2-15 atomů uhlíku a také alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku. Příklady alkynylu zahrnují -C=C-H, H-C=C-CH₂- H-OC-CH(CH₃)-, apod.

Termín „amido“, jak je používán zde, se vztahuje na R₃₄-C(O)-NH-, přičemž substituent R₅₄ je alkyl.

Termín „amidoalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R₃₄-C(O)-NHR₃5- přičemž substituent R₃₄ je alkyl a substituent R₃₅ alkylen.

Termín „amino“, jak je používán zde, se vztahuje na H₂N-.

Termín „aminoalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na amino skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes alkoxylovou skupinu.

Termín „aminokarbonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na H₂N-C(0)-.

Termín „aminokarbonylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše uvedenou aminokarbonylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes alkylen.

Termín „aminokarbonylalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkenylový radikál, ke kterému je připojena aminokarbonylová (1TNC(O)-) skupina.

Termín „aminokarbonylalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na H₂N-C(O)- připojený na výše definovanou alkoxy skupinu. Příklady aminokarbonylalkoxy skupiny zahrnují aminokarbonylmethoxy skupinu, aminokarbonylethoxy skupinu, apod.

Termín „aroyloxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R₃₂-C(O)-O-R₃₃-, přičemž substituent R32 je arylová skupina a substituent R₃₃ je alkylenová skupina. Příklady aroyloxyalkylu zahrnují benzoyloxymethyl, benzoyloxyethyl, apod.

Termín „aryl“, jak je používán zde, se vztahuje na systém monocyklického nebo bicyklického karbocyklického kruhu majícího jeden nebo dva aromatické kruhy včetně, ale není to limitováno, fenyiu, naftylu, tetrahydronafiylu, indanylu, indenylu, apod. Arylové skupiny mohou být nesubstituovaná nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu, halogenu, halogenalkylu, halogenalkoxy skupiny, hydroxy skupiny, oxo (=0), hydroxyalkylu, alkenyloxy skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, alkoxykarbonylalkenylu, (alkoxykarbonyl)thioalkoxy skupiny, thioalkoxy skupiny, alkylimino (R*N= přičemž R* je skupina nižšího alkylu), amino skupiny, alkyl50 amino skupiny, alkylsulfonylu, dialkylamino skupiny, aminokarbonylu, aminokarbonylalkoxy skupiny, alkanoylamino skupiny, arylu, arylalkylu, arylalkoxy skupiny, aryloxy skupiny, merkapto skupiny , kyano skupiny, nitro skupiny, karboxaldehydu, karboxy skupiny, karboxamidu, cykloalkylu, karboxyalkenylu, karboxyalkoxy skupiny, alkylsulfonylamino skupiny, kyanoalkoxy skupiny, heterocyklické alkoxy skupiny, -SO₃H, hydroxyalkoxy skupiny, fenyiu a

-fi*;wuv r u\s tetrazolylalkoxy skupiny. V případě halogenu, arylu mohou mít 5 halogenových substituentů. Příklady substituovaných arylů zahrnují 3-chlorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3-chlor-4-fluor~fenyl, 4-methylsulfonylfenyl, pentafluorfenyl, apod.

Termín „arylalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkenylový radikál, ke kterému je připojena aiylová skupina např. fenylethenyl apod.

Termín „ary laiky nyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkynylový radikál, ke kterému je připojena arylová skupina např. fenylethynyl apod.

io

Termín „arylalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R42O-, přičemž substituent R42 je aiylalkylová skupina např. benzyloxy skupina, apod.

Termín „arylalkoxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojena arylalkoxy skupina např. benzyloxymethyl apod.

Termín „arylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou arylovou skupinu připojenou na nižší alkylový radikál např. benzy 1 apod.

Termín „ary laiky lamino“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou arylalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly pres amino skupinu.

Termín „arylalkylthio“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou arylalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes skupinu thiolu.

Termín „arylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na R45NH2-, přičemž substituent R45 je aryl.

Termín „arylkarbonylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R4₅C(O)R33- přičemž substituent R45 je arylová skupina a substituent R33 je alkylenová skupina.

Termín „arylhalogenalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou arylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovaný halogenalkyl. Příklady arylhalogenalkylu zahrnují fenyl-2-fluorpropyl, apod.

Termín „arylhydroxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou arylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovaný hydroxyalkyl. Příklady hydroxyalkylu zahrnují fenyl-2-hydroxypropyl, apod.

Termín „aryloxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R45O-, přičemž substituent R« je arylová skupina např. fenoxy skupina, apod.

Termín „aryloxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou aryloxy skupinu připojenou na alkylový radikál. Příklady aryloxyalkylu zahrnují fenoxymethyl, 2-fenoxyethyl, apod.

Termín „aryloxyhalogenalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou aiyloxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovaný halogenalkyl. Příklady aryloxyhalogenalkylu zahrnují fenyloxy-2-fluorpropyl, apod,.

Termín „aryloxyhydroxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou aryloxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovaný hydroxyalkyl. Příklady aryloxyhydroxyalkylu zahrnují fenoxy-2-hydroxypropyl, apod.

Termín „karboxaldehyd“, jak je používán zde, se vztahuje na formaldehydový radikál, -C(O)H.

-7CZ JIHI847 Bó

Termín „karboxamid“, jak je používán zde, se vztahuje na NHr-C(O)-.

Termín „karboxy“,jak je používán zde, se vztahuje na radikál karboxylové kyseliny, -C(O)OH.

Termín „karboxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou karboxy skupinu připojenou na výše definovaný alkylový radikál. Příklady karboxyalkylu zahrnují 2-karboxyethyl, 3-karboxy-l-propyl, apod.

Termín „karboxyalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou karboxy skupinu připojenou na výše definovaný alkenylový radikál. Příklady karboxyalkenylu zahrnuji 2-karboxyethenyl, 3-karboxy-l-ethenyl, apod.

Termín „karboxyalkoxy“, jak je používán zde, se vztahu je na výše definovanou karboxy skupinu připojenou na výše definovaný alkoxy radikál. Příklady karboxyalkoxy skupiny zahrnují karbo15 xymethoxy skupinu, karboxyethoxy skupinu, apod.

Termín „kyano“, jak je používán zde, se vztahuje na kyano skupinu (-CN).

Termín „kyanoalkyl“ jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný alkylový radikál, ke kterému je připojena kyano (-CN) skupina. Příklady kyanoalkylové skupiny zahrnují

3-kyanopropylovou skupinu, 4-kyanobutylovou skupinu apod.

Termín „kyanoalkoxy“ jak je používán zde, se vztahuje na kyano skupinu (-CN) připojenou na výchozí část molekuly přes alkoxy radikál. Příklady kyanoalkoxy skupiny zahrnují 3-kyano25 propoxy skupinu, 4-kyanobutoxy skupinu, apod.

Termín „cykloalkanoyloxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojena cykloalkanoyloxy skupina (jmenovitě Río-C(0)-0- přičemž substituent R^o je cykloalkyiová skupina).

Termín „cykloalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na systém alifatického kruhu mající 3-10 atomů uhlíku a 1-3 kruhy včetně, ale není to limitováno, cyklopropylu, cyklopentylu, cyklohexylu, apod. Cykloalkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, halogenu, oxo skupiny (=0), alkylimino skupiny (R*N= přičemž substituent R* je skupina nižšího alkylu), amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, thioalkoxy skupiny, halogenalkylu, merkapto skupiny, karboxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylu, arylu, arylalkylu, -SO3H, nitro skupiny, kyano skupiny a nižšího alkylu.

Termín „cykloalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na systém alifatického kruhu mající 3-10 atomů uhlíku a 1-3 kruhy obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu ve struktuře kruhu. Cykloalkenylové skupiny mohou být nesubstituované nebo substituované jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, halogenu, oxo skupiny (=0), alkylimino skupiny (R*N= přičemž substituent R* je skupina nižšího alkylu), amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, thioalkoxy skupiny, halogenalkylu, merkapto skupiny, karboxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylu, arylu, arylalkylu, -SÓ₃H, nitro skupiny kyano skupiny a nižšího alkylu.

Termín „cykloalkylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na radikál nižšího alkylu včetně na, ale není to limitováno, cyklohexylmethyl.

Termín „cykloalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na výše definovanou alkoxylovou skupinu včetně, ale není to limitováno cyklohexylmethyloxy.

-8Termín „cykfoalkylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou amino skupinu včetně, ale není to limitováno, cyklohexylamino skupiny, apod.

Termín „cykloalkylalkylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovanou alkylamino skupinu včetně, ale není to limitováno, cyklohexylmethylamino skupiny, apod.

Termín „cykloalkylidenalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes dvojnou vazbu, která připojuje alkylen (=(CH₂)_n). Příklady zahrnují cyklopropylidenethyl, cyklobutylidenpropyl, apod.

Termín „cykloalkyloxy“, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes atom kyslíku včetně, ale není to limitováno, cyklohexyloxy skupiny, apod.

Termín „cykloalkenylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkenylovou skupinu připojenou na nižší alkylový radikál včetně, ale není to limitováno, cyklohexenylmethylu.

Termín „cykloalkenylalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na cykloalkenylovou skupinu připojenou na výše definovanou alkoxy lovou skupinu včetně, ale není to limitováno, cyklohexenylmethyloxy skupiny, apod.

Termín „dialkylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na (Rí6XRj7)N- přičemž substituenty R56 a R57 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z nižšího alkylu např. diethy lamino skupiny, methylpropylamino skupiny, apod.

Termín „dialkylaminoaryloxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou dialkyl30 amino skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše uvedenou aiyloxy skupinu.

Termín „diarylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na (R4jXR4ó)N--, přičemž substituenty R45 a R46, jsou nezávisle aryl např. dtfenylamino, apod.

Termín „dialkylaminoalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojena dialkylamino skupina.

Termín „dialkylaminokarbonyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou dialkylamino skupinu připojenou na výchozí část molekuly pres karbony lovou (-C(O)-) vazbu. Příklady dialkylaminokarbonylu zahrnují dimethylaminokarbonyl, diethylaminokarbonyl apod.

Termín „dialkylaminokarbonylalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkenylový radikál, ke kterému je připojena dialkylaminokarbonylová skupina.

Termín „dialkylaminokarbonylalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na R_J0-C(O)-R5i-, příčemž substituent R50 je dialkylamino skupina a substituent R51 je alkylen.

Termín „halo“ nebo „halogen“, jak je používán zde, se vztahuje na í, Br, Cl nebo F.

Termín „halogenalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný alkylový radikál, který má alespoň jeden halogenový substituent např. chlormethyl, fluorethyl, trifluormethyl nebo pentafluorethyl, 2,3-difluorpentenyl, apod.

-9VZ. ^VVO*t t DO

Termín „halogenalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje alkenylový radikál, který má alespoň jeden halogenový substituent např. chlormethenyl, fluorethenyl, trifl uormethenyl nebo pentafluorethenyl, 2,3-difluorpentenyl, apod.

Termín „halogenalkenyloxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou halogenalkenylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes atom kyslíku.

Termín „halogenalkynyí“, jak je používán zde, se vztahuje alkynylový radikál, který má alespoň jeden halogenový substituent např. chlormethynyl, fluorethynyl, trifluormethynyl nebo penta10 fluorethynyl, 2,3-dífluorpentynyl, apod.

Termín „halogenalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný radikál alkoxy skupiny, mající alespoň jeden halogenový substituent např. 2-fluorethoxy skupina, 2,2,2-trifluorethoxy skupina, trifluormethoxy skupina, 2,2,3,3,3,-pentafluorpropoxy skupina, apod.

Termín „halogenalkoxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojena halogenalkoxy skupina.

Termín „halogenalkoxyhydroxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou alogenalkoxy skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes výše definovaný hydroxyalkyl.

Termín „heterocyklický kruh“ nebo „heterocyklický“ nebo „heterocykl“, jak je používán zde, se vztahuje na jakýkoliv 3-členný nebo 4-členný kruh obsahující heteroatom vybraný z kyslíku, síry nebo dusíku; nebo 5-členný, 6-členný nebo 7-členný kruh obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku; jeden atomu kyslíku; jeden atom síry; jeden atom dusíku a jeden atom síry; jeden atom dusíku a jeden atom kyslíku; dva atomy kyslíku, které nejsou v sousedící pozici; jeden atom kyslíku a jeden atom síry, které nejsou v sousedící pozici; nebo dva atomy síry, které nejsou v sousedící pozici. Příklady heterocyklů zahrnují, ale nejsou limitovány, thiofen, pyrrol a furan. 5-členný kruh má 0-2 dvojné vazby a 6-členné a 7-členné kruhy mají 0-3 dvojné vazby.

Dusíkové heteroatomy mohou být případně kvatemizovány. Termíny „heterocyklický“ zahrnuje bicyklické skupiny, ve kterých jakýkoliv z výše uvedených heterocyklických kruhů je kondenzován na benzenový kruh nebo cykloalkanový kruh nebo jiný heterocyklický kruh {např., indolyl, dihydroindolyl, chinolyl, isochínolyl, tetrahydrochinolyl, tetrahydroisochinolyl, dekahydrochinolyl, dekahydroisochinolyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryi nebo benzothienyl apod.). Heterocykly zahrnují: aziridinyl, azetídinyl, pyrrolyl, pyrrolínyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolyl, imidazolinyl, imídazolidinyl, pyridyl, piperidinyl, homopiperidinyl, pyrazinyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyrídazinyl, oxazolyl, oxazolidínyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, thiazolyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, oxetanyl, fuiyl, tetrahydrofura40 nyl, thienyl, thiazolidinyl, isothiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrrolyl, pyrimidyl a benzothienyl.

Heterocyklické kruhy také zahrnují sloučeniny obecného vzorce

ve kterém substituent X* je -CH?- nebo -O- a substituent Y* je -C(O)- nebo [—C(R)₂]_v, kde substituent R je atom vodíku nebo C|-C₄-alkyl a index v je 1, 2 nebo 3 takový jako 1,3-benzodioxolyl, 1,4-benzodioxanyl apod.

-10Heterocykly také zahrnují bicyklické kruhy takové jako chinuklidinyl apod.

Heterocykly mohou být nesubstituované nebo substituované substituenty nezávisle vybraným ze skupiny sestávající se z hydroxy skupiny, halogenu, oxo skupiny (=0), alkylímino skupiny s (R*N=, přičemž substituent R* je nižší alkyl), amino skupiny, alkylamino skupiny, dialkylamino skupiny, alkoxy skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, alkoxykarbonylu, thioalkoxy skupiny, halogenalkylu, merkapto skupiny, karboxy skupiny, karboxadelhydu, karboxamidu, cykloalkylu, arylu, atylalkylu, -SO₃H, nitro skupiny, kyano skupiny a nižšího alkylu. Navíc heterocykly, které obsahují atom dusíku mohou být N-chráněné.

Termín „(heterocyklická skupina)alkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu připojenou na výše definovaný alkoxy radikál. Příklady (heterocyklické skupiny)alkoxy skupiny zahrnují 4-pyridylmethoxy skupinu, 2-pyridyl-methoxy skupinu, apod.

Termín „(heterocyklická skupina)amino“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu připojenou na výše definovanou amino skupinu. Příklady (heterocyklické skupina)amino skupiny zahrnují 4-pyridylamino skupina, 2-pyridylamino skupina, apod.

Termín „(heterocyklická skupina)oxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu připojenou na výchozí část molekul přes atom molekuly. Příklady (heterocyklické skupina)oxy skupiny zahrnují 4-pyridyloxy skupinu, 2- pyridyloxy skupinu, apod.

Termín „(heterocyklická skupinajalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu připojenou na výše definovaný radikál nižšího alkylu.

Termín „(heterocyklická skupina)alkylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu připojenou na výše definovanou alkylamino skupinu.

Termín „(heterocyklická skupina)karbonyloxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na

R46-C(O)-O-R47-, přičemž substituent R46 je heterocyklická skupina a substituent R47 je alkylenová skupina.

Termín „(heterocyklická skupina)thio“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovanou heterocyklickou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes skupinu thiolu. Příklady (hete35 rocyklická skupina)thio skupinu zahrnují 4-pyridyIthio skupinu, 2-pyridylthio skupinu, apod. Termín „hydroxyl“, jak je používán zde, se vztahuje na-OH.

Termín „hydroxyalkenyl“, jak je používán zde, se vztahuje na alkenylový radikál, ke kterému je připojena hydroxy skupina. Příklady hydroxyalkenyl skupiny zahrnují 3-hydroxypropenyl skupinu, 3,4-dihydroxybutenyl skupinu, apod.

Termín „hydroxyalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný radikál alkoxy skupiny, ke kterému je připojena hydroxy skupina (-OH). Příklady hydroxyalkoxy skupiny zahrnují 3-hydroxypropoxy skupinu, 4-hydroxybutoxy skupinu, apod.

Termín „hydroxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojena hydroxy skupina. Příklady hydroxyalkylu skupiny zahrnují 1-hydroxypropyl,

4-hydroxybutyl, 1,3-dihydroxyisopentyl,apod.

Termín „hydroxyalkylamino“, jak je používán zde, se vztahuje na hydroxyalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly pres amino skupinu. Příklady hydroxyalkylamino skupiny zahrnují 1-hydroxypropy lamino, 4-hydroxy buty lamino, 1,3-dihydroxyisopenty lamino,apod.

-11 {.i, JUU94/ BO

Termín „hydroxyalkylthio“, jak je používán zde, se vztahuje na hydroxyalkylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly přes skupinu thiolu. Příklady hydroxyalkylamino skupiny zahrnují 1-hydroxypropylthio, 4-hydroxybutylthio, 1,3-dihydroxyisopentyIthio, apod.

Termín „merkapto“ nebo „thiol“, jak je používán zde, se vztahuje na-SH.

Termín „nitro“, jak je používán zde, se vztahuje na-NO₂.

Termín „oxoalkoxy“ se vztahuje na karbonylovou skupinu připojenou na výchozí část molekuly i o přes alkoxy skupinu.

Termín „merkaptoalkoxy“ nebo „thioalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R₇₀S-, přičemž substituent R₇q je alkoxy skupina. Příklady thioalkoxy skupiny zahrnují, ale nejsou limitovány, methylthio skupinu, ethylthio skupinu, apod.

Termín „tetrazolyl“, jak je používán zde, se vztahuje na radikál vzorce

H.

N— N

-vV nebo jeho tautomemí formy.

Termín „tetrazolylalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na výše definovaný radikál tetrazolylu připojený na výše definovanou alkoxy skupinu. Příklady tetrazolylalkoxy skupiny zahrnují tetrazolylmethoxy skupinu, tetrazolylethoxy skupinu, apod.

Termín „thioalkoxyalkoxy“, jak je používán zde, se vztahuje na R_g0S-Rg|O-, přičemž substituent

R_g0 je výše definovaný ₄i41 a substituent Rg) je alkylen. Reprezentativní příklady thioalkoxyalkoxy skupin zahrnují CH₃SCH₂O-, CH₃CH₂SCH₂O-, t-BuSCH₂O-, apod.

Termín „thioalkoxyalkoxyalkyl“, jak je používán zde, se vztahuje na thioalkoxyalkoxy skupinu připojenou na alkylový radikál. Reprezentativní příklady thioalkoxyalkoxyalkylové skupiny zahr30 nují CH₃SCH₂CH₂OCH₂CH2-, CH₃SCH₂OCHr-, apod.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být používány ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Tyto soli zahrnují, ale není to limitováno, následující: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kafrát, kafřosulfonát, diglukonát, cyklopentanpropionát, dodecylsulfát, ethansulfonát, glukoheptanoát, glycerofosfát, hemisulťát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát, laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, pamoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, p-toluensulfonát a undekanoát. Také skupiny obsahující bazický dusík mohou být kvatemi40 zovány takovými agens jako nižší alkylhalogenidy, takové jako methylchlorid, ethylchlorid, propylchlorid a butylchlorid, bromidy ajodidy; dialkylsulfáty jako dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty, halogenidy s dlouhými řetězci takové jako decylchlorid, laurylchlorid, myristylchloríd a stearylchloridy, bromidy ajodidy, aralkylhalogenidy jako benzylbromid a fenethylbromid a další. Díky tomu jsou získány ve vodě nebo v oleji rozpustné či dispergovatelné produkty.

Příklady kyselin, které mohou být použity k formování farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin zahrnují takové anorganické kyseliny jako kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a takové organické kyseliny jako oxalová kyselina, maleinová kyselina, jantarová kyselina a kyselina citrónová. Adiční soli bází mohou být připraveny in sítu během

-12konečné izolace a purifikace sloučenin vzorců (I) nebo oddělené reakcí karboxylové kyseliny s vhodnou bází takovou jako hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan farmaceuticky přijatelného kationtu kovu nebo s amoniakem nebo s organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Takové farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to limitováno, kationty alkalických kovů a kovů alkalických zemin takové jako soli sodíku, lithia, draslíku, vápníku, hořčíku, hliníku, apod., jakož i netoxické kationty amonné, kvatemámě amonné, aminu včetně, ale není to limitováno, amoniak, tetramethyl-ammonium, tetraethyl-ammonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, triethylamin, ethylamin, apod. Jiné reprezentativní organické aminy použitelné pro tvorbu adičních solí bází zahrnují diethylamin, ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperazin, apod.

Termín „farmaceuticky přijatelný ester“, jak je používán zde, se vztahuje na estery, které hydrolyzují in vivo a zahrnují ty estery, které se ochotně odtrhnou v lidském těle a opustí výchozí sloučeninu nebo sůl této sloučeniny. Vhodné esterové skupiny zahrnují např. ty skupiny získané is z farmaceuticky přijatelných alifatických karboxylových kyselin, zejména alkanové, alkenové, cykloalkanové a alkandiové kyseliny, ve kterých každá část alkylu nebo alkenylu má výhodnč ne více jak 6 uhlíkových atomů. Příklady jednotlivých esterů zahrnují formiáty, acetáty, propionáty, butyráty, akryláty a ethylsukcináty.

Termín „farmaceuticky přijatelný prekurzor léčiva“, jak je používán zde, se vztahuje na prekurzory léčiv sloučenin předloženého vynálezu, v rozsahu zdravého lékařského úsudku vhodné pro užití při kontaktu s lidskými tkáněmi a tkáněmi nižších zvířat, jsou ty které nezpůsobující toxicitu, iritaci, alergické reakce, apod. úměrné rozumnému poměru užitek/risk a účinné pro jejich zamýšlené užití, jakož i možné formy zwitterionu, tam kde je to možné, sloučenin vynálezu.

Termín „prekurzor léčiva“, jak je používán zde, se vztahuje na sloučeninu, která se rychle transformuje in vivo na výchozí sloučeninu výše uvedeného vzorce např. hydrolýzou v krvi. Důkladný rozbor této problematiky lze nalézt v T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery

Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, a v Edward B. Roche, ed„ Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obé je zde připojeno jako odkaz.

Termín „metabolicky Štěpitelná skupina“ označuje část, která se snadno štěpí z mateřské slou35 čeniny in vivo, přičemž jmenovaná sloučenina po odštěpení zůstane nebo stane se farmakologicky aktivní. Metabolicky štěpitelné skupiny formují druh skupin reaktivních s karboxylovou skupinou sloučenin tohoto vynálezu, jak je známo veřejné odbornosti. Příklady zahrnují, ale nejsou limitovány, skupiny takové jako např. alkanoyl, např. acetyl, propionyl, butyryl, apod; nesubstituované a substituované aroyly takové jako např. benzoyl a substituovaný benzoyl;

alkoxykarbonyl takový jako např. ethoxykarbonyl; trilakylsily 1 takový jako např. trimethyl- a triethylsilyl; monoestery formované s dikarboxylovými kyselinami takové jako např. sukcinyl, apod. Kvůli zmírnění, s kterými metabolicky štěpitelné skupiny vynálezu jsou štěpeny in vivo, mají sloučeniny takové skupiny, které reagují jako prekurzory léčiv jiných inhibitorů biosyntézy prostaglandinů. Sloučeniny vlastnící metabolicky Štěpitelné skupiny mají výhodu spočívající v tom, že mohou vykazovat zlepšenou biologickou dostupnost jako výsledek zvýšené rozpustnosti a/nebo míiy absorpce udělené mateřskou sloučeninou jako předností přítomné metabolicky štěpitelné skupiny.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou mít příslušná asymetrická centra. Předložený vynález zamýšlí jejich různé stereoizomery a směsi. Jednotlivé stereoizomery sloučenin předloženého vynálezu jsou vytvořeny při syntéze z výchozích látek majících chiráhri centra nebo přípravou směsi produktů enantiomerů následované separací jako např. konverzí na směs diastereoizomerů následované separací pomocí rekrystalizace nebo chromatografických technik nebo přímou separací optických enantiomerů na chirálních chromatografíckých sloupcích. Výchozí sloučeniny

- 13JUUS47 Βύ při jednotlivé stereochemii jsou buď komerčně dostupné a nebo jsou připraveny způsoby uvedenými níže a štěpeny v enantíomery technikami dobře známými v oboru organické chemie.

Výhodná provedení sloučenin předloženého vynálezu zahrnují, ale nejsou limitována, následující:

2-(2,2,2-Trifluorethyl}-4-(4-chlorfenyl)-5-[4-(amÍnosulfonyl)fenyl)-3(2H)-pyridazinon;

2--(4-F!uorfenyl)-4-(3-fluorfenyl}-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3{2H)-pyridazinon;

2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methyl-3-butenoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-chlor-3-fluorfenyl)-5-[4-(aminosuifonyl)fenyl]-3(2H)-pyridto azinon;

2-(4-Fluorfenyl)-4-(4-flurofenyl)-5-[4-(amÍnosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyrídazinon;

2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl}-3(2H)-pyridazinon;

2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-hydroxy-2-methyl-l-propoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;

2-(4-Fluorfenyl)—4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2-(t-Butyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(amÍnosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2-{t-Butyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl)-3(2H)-pyridazinon;

2-(2,2,2-Trifluorethy 1)-4-(2,2“dimethylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyrid20 azinon;

2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(amÍnosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; 2~(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; 2~(4-F luorfeny l)-4-(3-methy lbuty I )-5-[4-(aminosulfony 1 )feny l]-3(2 H)-pyridazinon; 2-(3-Chlorfenyl)-4~(3-methylbutoxy)-5-[4-(ammosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; 2-(3-Chlorfenyl)-4-(3-methylbutoxy)-5~[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3{2H)-pyridazÍnon; 2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5“[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; 2-(3-Chlorfenyl)-4_(2-methyIpropoxy)-5-[4“(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyrÍdazinon; 2-(4-Fluorfeny1>4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(aminosulfónyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; 2-(4-Fluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyrÍdazinon; 2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(inethylsuIfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; 2-(3,4-Dífluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; 2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-methyIbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2-(4~FIuorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(2,2~dimethy]propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2-(4-Chlor-3-fluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(4-fluorfenoxy)-5-[4-(niethylsulfonyI)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2-(3,4-Difluorfenyl)—4-(4-fluorofenyl)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H}-pyridazinon;

-142-(3,4-Difluorofenyl)-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2-(4-FluorfenyI)-4-(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2,4-Bis(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3(2H)-pyridazmon;

2-(4-Fluorfenyl)-4-(4-fluorfeny])-5-[4-(iTiethylsulfonyl)fenyl]-3(2H>pyridazinon; a

2-(3,4-Difluorfenyl}-4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyll-3(2H)pyridazinon;

2—(3,4-DÍfluorfenyl)-4-(2-oxopropoxy)-5-(4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-methoxy-imino-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon;

i o (R)-2-(3,4-Difluorfeny l)-4-(3-hydroxy-2-methy lpropoxy)-5-[4-(methy Isulfony l)feny l]-3 (2H)-pyridazinon;

(S)-2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

(R) -2-(3,4-DÍfluorfenyl)-4~(3-hydroxy-2-methylpropoxy}-5-[4-{amÍnosulfonyl)-fenyl]-315 (2H)-pyridazinon;

(S) -2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-(4-( aminosulfony l)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2-{3,4-DifluorfenyI)-4-(3-oxo-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-oxo-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)~pyridazinon;and

2,4-Bis(4-FIuorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)~pyridazÍnon; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.

Výhodnější provedení sloučenin předloženého vynálezu zahrnují, ale není to limitováno, následující:

2-Fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3(2H)-pyridazinon;

2-(2,2,2-TrifluorethyI)-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyt)-3(2H)~pyridazmon; 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-4-(4-chlorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3(2H)-pyridazÍnon; 2-(4-Fluorfenyl)-4—(3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; 2-(3,4-Dífluorfenyl)-4-(2-methylpropoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon; a

2,4-Bis(4-fluorfenyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-3(2H)-pyridazÍnon; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, estery nebo prekurzory léčiv.

Sloučeniny vynálezu mohou být připraveny různými syntetickými postupy. Reprezentativní postupy j sou načrtnuty v níže uvedených schématech 1-3.

Obecný způsob přípravy sloučenin majících vzorec (III), kde arylová skupina na 5- pozici v pyridazinonovém kruhu je substituována sulfonylovou skupinou, je popsán níže ve schéma 1. Dtchlor-3(2H)-pyridazinon se nechá reagovat s benzylchloridem a uhličitanem draselným v methanolu. Pak se nechá reagovat 2-benzyl-4-chlor-5-methoxy-3(2H)-pyridazinon s kyseli40 nou borovou takovou jako 4-fluorbenzenborová kyselina (uvedena) a palladiem jako katalyzátorem. Methoxy skupina se hydrolyzuje 48% hydrobromovou kyselinou k poskytnutí sloučeniny

5-hydroxypyridazínonu. Tento produkt se nechá reagovat s anhydridem kyseliny trifliové následované substitucí na pyridazinonový kruh použitím 4-methylthiobenzenborové kyseliny. Takto se získá sloučenina methy 1-thioetheru, která se pak nechá reagovat s kyselinou peroctovou v kyselině octové a methylenchloridu k poskytnutí methyIsulfonu. Benzylová skupina se odstraní

- 15CZ 300847 B6 použitím ΑΙΒγι nebo jiné vhodné Lewisovy kyseliny. Skupina substituenta R se může adovat přes substituci použitím příslušného alkylačního činidla a báze.

SCHÉMA 1

KzCO3. PhCHžCl

CH3OH, reftux, 10 h

CsF, PdfPhjPk, Fs

aroH).

anhyd.DME, 100°0,16ίι

48%HBr

AoOH, reftux, 7 h

(CFaSOzíaO

Pyikfn ,0°CtoRT,24h

1. ElgN, PdJPhaPk

BtOHh

Toluen ,100 «0,20 min ⁰¹

2. CH3CO3H v CH3CO2H, CH2CI2,0 °C, 1 h

AIBr_a

Toluen , 80°C,l5min

CH_:

- 16WWW^-»/

Jiný způsob přípravy sloučenin vynálezu majících vzorec (III) je popsán níže ve schéma 2. 4—Bromthioanisol nebo jiný vhodný thioether se nechá reagovat s trialkoxyborátem takovým jako trimethoxyborát nebo triisopropylborát ke konvertování na 4-(methylthio)benzenborovou kyselinu. Borová kyselina se nechá reagovat s 2-benzyl-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinonem za pomoci tetrakis(trifenylfosfin)-palladia v dimethoxyethanu. Produkt se pak nechá kuplovat s druhou kyselinou borovou takovou jako 4-fluorbenzenborová kyselina (uvedena) a palladiem jako katalyzátorem k získání thioetheru. Takto se obdrží sloučenina methyl-thioetheru, která se nechá reagovat s meta-chlorperoxybenzoovou kyselinou (MCPBA) v methylenchloridu ío k poskytnutí methylsulfonu. Benzylová skupina se odstraní za pomoci AlBr₃ nebo jiné vhodné Lewisovy kyseliny. Skupina substituenta R se může adovat přes substituci použitím příslušného alkylačního činidla a báze.

SCHÉMA 2

1) n-BuLi, (MeOJgB,

THF,-78* C

2) 10% NaOH,voda ,

THF, RT

K2CO3, R'X DMF

- 17CZ, JUUB47 at»

Třetí způsob přípravy sloučenin vynálezu majících vzorec (III) je popsán níže ve schéma 3. mono-S-oxid-[(4-tíiÍomethylfenyl)dimethylthioketenacetal] se připraví reakcí 4-thiomethyl5 benzaldehydu (substituent Y je CH₃S) s methyl(methylsulfinylmethyl)sulfidem a hydroxidem sodným. Thioketenacetal a methyl-(4-fluorfenylacetát) nebo vhodný ester (substituent X je fluor) se nechají reagovat se silnou bází takovou jako hexamethyldisilazid sodný v THF k poskytnutí butyrátesteru. Dithioacetalketen se přímo cyklizuje na nesubstituovaný pyridazinon za pomoci hydrazinu a soli. Pyridazinon se oxiduje s peroxyoctovou kyselinou k získání sulfonylio pyridazonu. Jiným způsobem, schéma 3-A, se dá postupovat tak, že thioacetalketen se nechá reagovat s perchlorovou kyselinou k získání aldehydesteru jako směsi diastereomerů. Produkty oxidace se nechají reagovat s hydrazinem a pak se oxidují peroxyoctovou kyselinou k obdržení sulfonyldihydropyridazinonu. Dihydropyridazinon se může dehydrogenovat na pyridazinon působením činidel takových jako brom v octové kyselině. Skupina R se může adovat substitucí is za pomoci vhodného alkylaěního činidla a báze.

-18SCHÉMA 3 íY”⁰*

NaOH, 70 °C ,χχτ

NaHMDS, (TC

THF

THF, 0°CtoRT

Q X

X^lSjCQiCHí

NHaNHg HCI

DMSG/HgQ

IH

K₂CO3,RX dmfjtT

IJIR

N

SCHÉMA 3A

V ~'.S_K

HCIO₄

CH₃CN,0^eC

56%

- 19lz. juuo<i/ oo

NH₂NH₂(5eq.) EíOH_treflux, 18 53%

CK3CO3H

CH₂CI₂

Br₂_*

AcOH, 95 °C

K₂CO₃, RX

DMF, RT

Příprava 5-hydroxy-2(5H)-furanonů může být dosažena aplikací publikované metodologie, včetně: J. Med. Chem., 1987, 30, 239-249 a patentové přihlášky WO 96/36623, obé zde doplněno jako odkaz, a je uvedeno ve schéma 4.

SCHÉMA 4

-20Metoda IV:

Obecný způsob jak připravit sloučeniny vynálezu majících vzorec (III), kde ary lová skupina na 5-pozici v pyridazinonovém knihuje substituována sulfonylovou skupinou s kruhovou struktu5 rou, je popsán níže ve schéma 5. Mukohalogenová kyselina taková jako např. mukobromová kyselina nebo mukochloridová kyselina se nechá reagovat s hydrazinem majícím požadovanou skupinu R k získání dthalogenpyridazinonové sloučeniny 5A. Reakcí dihalogenu s alkoholem za přítomnosti báze takové jako např. hydrid sodný nebo hydrid draselný se obdrží alkoxid 5B. (Jestliže se alkoxy skupina bude odstraňovat později, pak je výhodnějším alkoholem methanol.) to Reakce alkoxy-halogenidu s methylthiofenylborovou kyselinou poskytne alkoxy-pyridazinon 5C. Alkoxy skupina může být konvertována na hydrokarbylovou skupinu reakcí s Grignardovým činidlem k získání thioetheru 5D. Thioether se může oxidovat za pomoci oxidačního činidla takového jako např. peroctová kyselina, meta-chlorperoxybenzoová kyselina, apod. k formování sulftnylové sloučeniny 5G nebo methylsulfonové sloučeniny 5E. Přeskupení a hydrolýza sulft15 nylové sloučeniny 5G poskytne thiofenol. Thiofenol se pak oxiduje, aktivuje aaminuje ke konvertování na amino-sulfonylovou sloučeninu 5H. Jiným způsobem lze postupovat tak, že methylsulfonyl 5E se může konvertovat na aminosulfonyl 5H reakcí methylsulfonylu s diazodikarboxylátem takovým jako např. DBAD, DIAD, DEAD, apod. a aniontem dísilazanu takovým jako např. lithium HMDS, apod. následované reakcí s octanem sodným a hydroxylaminem-Q20 sulfonovou kyselinou ve vodě k získání aminosulfonylu 5H.

SCHÉMA 5

OH + R-NHNHg

AcOH

+ R-NHNH₂

AcOH

5B

-21 VZ JUUCW/ DO

O ,R

Jiným způsobem, tak jak je ukázáno ve schéma 5A, se může alkoxy-pyridazinon 5C oxidovat. 5 Při prvním kroku se zapojí oxidační činidlo takové jako např. peroctová kyselina, metachlorperoxybenzoová kyselina, apod. k formování sulfinylové sloučeniny 5G' nebo methylsulfonové sloučeniny 5E'. Přeskupení a hydrolýza sulfinylové sloučeniny poskytne thiofenol. Thiofenol se pak oxiduje, aktivuje a amínuje ke konvertování na amino-sulftnylovou sloučeninu 5H'.

Nakonec se může methylsulfonylová sloučenina konvertovat na aminosulfonylovou sloučeninu ίο 5H' reakcí methylsulfonylové sloučeniny 5E' s diazodikarboxyíátem takovým jako např. DBAD,

DIAD, DEAD, apod. a aniontem disilazanu takovým jako např. lithium HMDS, apod. následované reakcí octanu sodného a hydroxylamin-O-sulfonové kyseliny ve vodě k získání aminosulfonylové sloučeniny 5H'.

SCHÉMA 5A

-22o o

o

Příprava sloučenin vynálezu majících vzorec (III), kde skupina na 4-pozici v pyridazinonovém kruhu je substituována alkylem nebo alkenylem je popsána ve schéma 6A. Thioether 5E, kde substituent R⁹⁶ alkyl např. methyl (uveden), je halogenován za pomoci halogenačního činidla takového jako např. NBS a peroxidu k získání bromsloučeniny 6A. Bromsloučenina se může nechat reagovat s alkoholem slabou bází takovou jako např. uhličitan sodný nebo uhličitan draselný k získání 4-alkyl-etheru 6B. Bromsloučenina se může nechat reagovat sthiosloučeninou za přítomností báze takové jako např. uhličitan stříbrný k získání 4-alkyl-thioetheru 6C. Bromsloučenina se může nechat reagovat s aminem a slabou bází takovou jako např. uhličiio tan sodný nebo uhličitan draselný k získání 4-alkyl-aminu 6D.

SCHÉMA 6

-23cl juikh/ no

Η“ΟΗ báze

1. Nal

2. R^SH/báze

R^raNH₂ báze

5A

Obecný způsob přípravy sloučenin vynálezu majících vzorec (III), kde skupina na 4-pozici v pyridazinonovém kruhu může být snadno substituována, je ukázáno níže ve schéma 6. Syntéza se začíná alkoxidem 5E', kde substituent R⁹⁶ je methyl. Methoxysloučenina se nechá reagovat sbází takovou jako např. hydroxid sodný nebo hydroxid draselný k získání 4-hydroxypyradizinonu 6A. Alkohol se pak nechá reagovat s p-toluensulfonylchloridem k poskytnutí tosyloxy sloučeniny 6B. Tosyloxy sloučenina se může snadno substituovat sloučeninou R⁹²Z', což běží substitucí Sn2. Příklady takovýchto sloučenin jsou např. alkoholy, thioly, aminy nebo anionty hydrokarbylu.

-24Následující zkratky používané v těchto specifikacích a přiložených patentových nárocích jsou tyto: ACD pro kyselý citrát dextrosy, CAP pro karagénem indukované vzduchové váčky, při kterých vzniká prostaglandin, CIP pro model krysí karagénem indukované pleurální inflamace, COX-2 pro cyclooxygenasu-2, CPE pro karagénem indukovaný edém paciček u krys, DBAD pro di-t-butylazodikarboxylát, DAD pro diethylazodikarboxylát, DIAD pro disopropylazodikarboxylát, DMAP pro 4-(dimethylamino)pyridin, DME pro 1,2-dímethoxyethan, DMF pro Ν,Ν-dimethylformamid, DMSO pro dimethylsulfoxid, DMSO pro dimethylsulfoxid, EDTA pro ethylenediamíntetraoctovou kyselinu, EIA pro imunochemické stanovení enzymu, FAB pro způsob ostřelování rychlými atomy, GI pro gastroíntestinální, HMDS, lithium nebo Li HMDS io pro lithium l,l,l,3,3,3..hexamethyldisilazid, HWPX pro celou lidskou destičku Cyclooxygenasy1, MCPBA pro meta-chlorperoxybenzoovou kyselinu, NSAID pro nesteroidní protizánětové léčiva, PEG 400 pro polyethylenglykol, PGE2 pro prostaglandin E2, PGHS pro prostaglandin endoperoxid H synthasu, RHUCX1 pro rekombinantní lidskou cyclooxygenasu-1, RHUCX2 pro rekombinantní lidskou cyklooxygenasu -2, rhu Coxl pro rekombinantní lidskou cyklooxygenasu

Cox-t, TEA pro triethylamín, TFA pro trifluoroctovou kyselinu a THF pro tetrahydrofuran a WISH pro lidskou amnionickou celobuněčnou cyklooxygenasu-2. Následující příklady ilustrují postupy vynálezu bez jakýchkoliv omezení.

Příklady provedení

Sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují, ale nejsou nijak limitovány, následující příklady:

Příklad 178

2—¢4-Fl uorfeny l)—4—(2—ethyl— 1 -hexy loxy )-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon

K roztoku 2-ethyl-l-hexanolu (65 mg, 0,5 mmol) v THF (15 ml) při pokojové teplotě se přidá

NaH (60% suspenze oleje) (20 mg, 0,5 mmol) a po 10 minutách se 2-(4-fluorfenyl)-4_tosyloxy5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazÍnon (193 mg, 0,5 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po další 2 hodiny. Směs se zháší 10% citrónové kyseliny a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, solankou, suší se MgSO₄ a chromatografuje se na sloupci silikagelu (2:1 hexany-ethylacetát) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 140 mg, 60%).

T.t. 120-122 °C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 0,75 (m, 6H), 1,1 (m, 6H), 1,20 (kvintet, J = 7 Hz, 2H), 1,44 (m, 1 H), 3,27 (s, 3H), 4,30 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,18 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 473 (M+H)⁺ (APCI-) m/z 507 (M+Cl)-. Analyticky vypočteno pro C25H2₉FN₂O₄S*0,5 H₂O: C, 62,35; H, 6,27; N, 5,87. Zjištěno: C, 62,22; H, 6,14; N, 6,22.

Příklad 384

2-Benzy M-(4-fluorbenzyl)-5-[4-(aminosulfonyi)fenyl]-3(2H)-pyridazinon

Do roztoku 2-benzyl-4-(4-fluorfenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (130 mg, 0,3 mmol) a di-t-butylazodikarboxylátu (DBAD) (69 mg, 0,3 mmol) v THF (30 ml) při teplotě -78 °C se přidá po kapkách 1 N roztok 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisiIazidu lithného (0,9 ml, 0,9 mmol) v THF. Po přidání se reakce míchá dalších 45 minut při teplotě -78 °C (nebo dokud pomocí TLC nezjistíme, že veškerá výchozí látka zreagovala). Reakce se zháší nasyceným so roztokem NH₄C1 a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se suší nad MgSO₄ a koncentruje ve vakuu k získání 220 mg surového aduktu.

Výše připravený adukt se rozpustí v THF (30 ml) a nechá se reagovat při pokojové teplotě s 1 N NaOH (3 ml) po dobu 5 hodin. Přidá se acetát sodný (NaOAc*3 H₂O, 1,38 g, 10 mmol) a H₂O

-25CZ 300847 B6 (30 ml). Výsledná směs se míchá pri pokojové teplotě po dobu 18 hodin a pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (1:1 hexany-ethylacetát) k získání požadovaného produktu (výtěžek: 70 mg, 54%). B.t. 185-189 °C, 'H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 5,33 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,40 (m, 7H), 7,83 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1 H),

MS (DCI-NH3) m/z 436 (M+H)⁺ Analyticky vypočteno pro C₂₃Hu)FN₃O₃S*0,75 H₂O: C, 61,65; H, 4,26; N, 9,04. Zjištěno: C, 61,67; H, 4,61 ; N, 8,66,

Příklad 451

2-(4-Fluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-butoxy)-5-[4-{methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon

Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 nahrazením 3-methyl-l,315 butandiolu za 2-ethyl-l-hexanol (výtěžek: 110 mg, 61 %). B.t. 133-134 °C, 'H NMR (300 MHz, DMSO-dý) δ 1,04 (s, 6H), 1,72 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 4,32 (s, 1 H), 4,53 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,19 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 447 (M+H)⁺, (APC1-) m/z 481 (M+Cl). Analyticky vypočteno pro C₂₂H₂₃FN₂O_sS*0,25 H₂O: C, 58,59; H, 5,25; N, 6,21. Zjištěno: C, 58,42; H, 5,00;

N, 6,02.

Příklad 452

2-(3,4-Difluorfeny l)-4-(2-hydroxy--2-methy l-1 -propoxy )-5-[4-(methy lsulfony l)feny I]25 3(2H)-pyridazinon

Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 178 tak, že se vyjde z 2-{3,4-difluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu místo z 2—(4— fluorfenyl)-4-tosyloxy-5-[4-(methyIsulfonyl)fenyl]-3(2H}-pyridazinonu a nahradí se 2- methyl30 1,2-propandiol za 2-ethyI-hexanol (výtěžek; 55 mg, 31 %). ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,97 (s, 6H), 3,30 (s 3H), 4,20 (s, 2H), 4,54 (s, 1 H), 7,52 (m, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,81 (m, 1 H), 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,21 (s, 1 H). MS (APCI+) m/z 451 (M+H)⁺ (APC1) m/z 485 (M+Cl). Analyticky vypočteno pro C₂iH₂₀F₂N₂O₅S: C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21. Zjištěno: C, 56,00; H, 4,48; N, 5,87.

Příklad 459

2-{3,4-DÍfluorfenyl}-4-(2-hydroxy-2~methylpropoxy)-5-[4-(amÍnosulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon

2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)pyridazinon (příklad 452) se konvertuje na požadovaný sulfonamid podle způsobu z příkladu 384.

Příklad 462 (S)-2 -(3,4—Difluorbenzyl)-4-(3-hydroxy-2-methyl-l-propoxy )—5—£4—(methylsulfonyl)fenyl]3 (2 H)-pyr i dazinon

462A. (R)-3-/-Butoxy-2-methyl-l-propanol

Roztok (S)-(+)-methyl-[3-hydroxy-2-methylpropÍonátu] (1,18 g, 10 mmol) v t-butylacetátu (30 ml) se nechá reagovat s 70% HCIO4 (0,1 ml) a reakční směs se nechá stát při pokojové

-26teplotě v těsně uzavřené baňce 24 hodin, po té se nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se diethyletherem. Ether se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v THF (50 ml). K výslednému roztoku se přidá borohydrid sodný (925 mg, 25 mmol) a při teplotě 55 °C se přidá po kapkách methanol (10 ml). Reakce pokračuje při teplotě 55 °C po následující 1 hodinu a pak se ochladí na pokojovou teplotu, okyselí se 10% citrónovou kyselinou na pH 5 a extrahuje se ethylacetátem. Acetátová vrstva se promyje vodou, solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (2:1 hexanyethylacetát) k získání (R)-3-t butoxy-2-methyl-l-propanolu (výtěžek: 1 g, 68%). 'H NMR (300 MHz, CDClj) δ 0,85 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 2,03 (m, 1 H), 3,30 (t, J = 12 Hz, 1 H), io 3,53 (dd, J = 12 Hz, 4,5 Hz, 1 H), 3,70 (m, 2H). MS (DC1-NH₃) m/z 164 (M+NH4/.

462B. (S)-2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(3-t-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon

Do roztoku 2-(3,4-difluorfenyl)-4-hydroxy-5-[4-{methy lsulfony l)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (378 mg, 1 mmol), Ph₃P (524 mg, 2 mmol) a výše připravenému alkoholu (R)-3-t-butoxy-2methyl-l-propanol (146 mg, 1 mmol) v THF (25 ml) při pokojové teplotě se přidá po kapkách roztok DIAD (0,4 ml, 2 mmol) v THF (5 ml). Směs se pak míchá při pokojové teplotě po dobu 6 hodin a koncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje na sloupci silikagelu (hexany-ethylacetát) k získání 550 mg hrubě pročištěného (S)-2-{3,4difluorfenyl)-^-(3-t-butoxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu kontaminovaného redukovaným DIAD. MS (APC1+) m/z 507 (M+H/ (APC1-) m/z 541 (M+Cl/.

462C. (8)-2-(3,4-Difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methyl-l-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)25 fenyl]-3(2H)-pyridazinon

Směs výše připraveného produktu (100 mg, 0,2 mmol) v TFA (5 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin a pak se koncentruje ve vakuu. Zbytek se neutralizuje nasyceným NaHCO₃ a extrahuje ethylacetátem. Purifikace chromatografií na sloupci silikagelu (1:2 hexanyethylacetát) k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 51 mg, 56%). ’H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (septet, J = 7 Hz, 1 H), 3,21 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,29 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1 H), 4,48 (br s, 1 H), 7,52 (tn, I H), 7,61 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 451 (M+H)⁺ (APC1-) m/z 485 (M+Cl/. Analyticky vypočteno pro C₂iH2oF₂N₂0₅S: C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21. Zjištěno: C, 55,65; H, 4,65; N, 5,92.

Příklad 463 (R) -2-(3,4-Difluorfenyl)-4~(3-hydroxy-2-methyl-l-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-340 (2H)-pyridazinon

Požadovaná látka se připraví podle postupu z příkladu 462 tak, že se vyjde z (R)-(-)-inethyl-[3hydroxy-2-methylpropionátu] místo z (S)-(-)methyl-[3-hydroxy-2-methylpropionátu] (výtěžek: 65 mg, 61 %). 'H NMR (300 MHz, DMSO-dJ δ 0,75 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (septet, J = 7

Hz, 1 H), 3,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 4,29 (dd, J = 6 Hz a 12 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 6 Hz a 12 Hz, 1 H), 4,49 (t, J = 6 Hz, l H), 7,52 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 451 (M+H/ (APC1-) m/z 485 (M+C1)~. Analyticky vypočteno pro C₂iH₂oF₂N20jS: C, 55,99; H, 4,47; N, 6,21. Zjištěno: C, 55,62; H, 4,52; N, 6,06.

Příklad 464 (S) -2-(3,4~Difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methyl-l-propoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinon

-27CZ, JUINM/ BO

Do roztoku (S)-2-(3,4-dif1uorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu z příkladu 462 (450 mg, 0,9 mmol) a DBAD (207 mg, 0,9 mmol) v THF (25 ml) při teplotě -78 °C se přidá po kapkách roztok I M lithium bis(trimethylsilyl)amid v THF (3 ml, 3 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin. Směs se zahřeje na pokojovou teplotu a přidá se IN NaOH (5 ml, 5 mmol). Po 12 hodinách při pokojové teplotě se přidá trihydrát acetátu sodného (2,76 g, 20 mmol) a H₂O (10 ml) a hydroxylamin-Osulfonovou kyselinou (2 g, 15 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin. Produkt se extrahuje ethylacetátem a purifíkuje se chromatogarafíí na sloupci silikagelu (1:2 io hexany-ethylacetát) k získání požadovaného meziproduktu (výtěžek: 160 mg, 35%). MS (APC1+) m/z 508 (M+H)⁺ (APCI-) m/z 542 (M+C1)~.

K výše připravenému meziproduktu se přidá TFA (5 ml) a výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Odstraní se TFA ve vakuu a zbytek se neutralizuje nasyceným

NaHCO₃ a extrahuje se ethylacetátem. Organický extrakt se suší nad MgSO₄ a filtruje. Filtrát se koncentruje ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (1:2 hexany-ethylacetát) k získání požadované sloučeniny (výtěžek: 50 mg, 33%). H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (sextet, J = 7 Hz, 1 H), 3,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 12 Hz, 6 Hz, 1 H), 4,50 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,51 (m, 3H), 7,61 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1 H). MS (APC1+) m/z 452 (M+H)⁺ (APC1-) m/z 486 (M+Cl)“.

Příklad 465 (R)-2-(3,4-Difluorfenyl}-4-(3-hydroxy-2-methyl-1-prOpoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)fenyl]3(2H)-pyridazinon

Požadovaná sloučenina se připraví podle způsobu z příkladu 464 tak, že se vyjde z (R)—2—<3,4— difluorfenyl)-^IH3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazino30 nu místo z (S)-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methylpropoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)fenyl]-3(2H)-pyridazinonu (výtěžek: 30 mg, 20%). 'H NMR (300 MHz, DMSO-d^ δ 0,76 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,81 (sextet (J = 7 Hz, 1 H), 3,22 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 6 Hz a 12 Hz, 1 H), 4,40 (dd, J = 6 Hz a 12 Hz, 1 H); 4,50 (t, J = 6 Hz, 1 H), 7,51 (m, 3H), 7,61 (m, 1 H), 7,80 (m, 1H), 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,20 (s, 1 H): MS (APCI+) m/z 452 (M+H)⁺; (APCI-) m/z 486 (M+Clf. Analyticky vypočteno pro C20H19F2N3O5S: C, 53,21;

H, 4,24; N, 9,30. Zjištěno: C, 53,45; H, 5,53; N, 9,50.

Stanovení inhibice prostaglandinu

Aplikace a příprava sloučenin

Pro perorátní aplikací se testované sloučeniny suspendovaly v den použití ve 100% polyethylenglykolu (PEG 400) pomocí motorizovaného homogenizéru vybaveného pistilem potaženým teflonem (TRI-R Instrument, Jamaica, NY).

Ke srovnání střední odezvy reagujících skupin se aplikovala analýza variance. Hodnoty percentuální inhibice uvedené v procentech se stanovovaly na základě srovnání jednotlivých středních hodnot reakcí se střední hodnotou kontrolní skupiny. Výpočet ICso/EDso v příslušných stanoveních byl proveden metodou lineární regrese.

Stanovení prostaglandinu pomocí metody EIA

EIA agens pro stanovení prostaglandinu byly zakoupeny od Perseptive Diagnosis (Cambridge, MA). Hladiny prostaglandinu E₂ (PGE₂) u vymývací tekutiny byly stanoveny po té, co se vzorky sušily pod dusíkem a rekonstituovaly stanovovacím pufrem. Hladiny PGE₂ při stanoveních

-28wwM-r r wv enzymu nebo kultivační medium buňky se měřily oproti standardům připraveným ve stejném prostředí. Při stanoveních imunochemickou metodou se postupovalo podle doporučení výrobce. EIA byla prováděna v 96 zdrojových mikrotriterových deskách (Nunc Roskilde, Denmark) a optická hustota byla měřena použitím mikrodeskového snímacího zařízení (Vmax, Molecular

Devices Corp., Menol Park, CA).

Stanovení lidských rekombinantních enzymů PGHS-1 a PGHS-2.

Inhibice biosyntézy prostaglandinu in vitro byla vyhodnocena použitím stanovení lidského rekombinantního enzymu Cox-1 (r-hu Cox-1) a enzymu Cox-2 (r-hu Cox2). Reprezentativní ío sloučeniny rozpuštěné v DMSO (3,3% v/v) byly preinkubovány mikrozomy z lidských rekombinantních PGHS-1 nebo PGHS-2 exprimovaných v bakulo virech/Sf9 buněčného systému (Gierse, J.K., Hauser, S.D., Creely, D.P., Koboldt, C., Rangwala, S., H., Isakson, P.C., a Seibert, K. Expression and selective inhibition of the constituitive and inducible forms of cydooxygenase, Biochem J., 1995, 305: 479.), dohromady s kofaktory fenolem (2 mM) ahematinem (1 μΜ) po dobu 60 minut před adicí 10 μΜ arachidonové kyseliny. Před zhášením pomocí HCI a neutralizací NaOH běžela reakce po dobu 2,5 minuty při pokojové teplotě. Produkce PGE₂ za přítomnosti a absence léčiva se stanovovala pomocí EIA analýzy. EIA byla prováděna v 96 zdrojových mikrotriterových deskách (Nunc Roskilde, Denmark) a optická hustota byla měřena použitím mikrodeskového snímacího zařízení (Vmax, Molecular Devices Corp., Menol Park, CA). EIA agens pro stanovení prostaglandinu se zakoupily od Perseptive Diagnostics (Cambridge, MA). Hladiny PGE₂ se měřily oproti standardům připraveným ve stejném prostředí. Při stanoveních imunochemickou metodou se postupovalo podle doporučení výrobce.

Data ilustrující inhibici biosyntézy prostaglandinu in vitro sloučeninami předloženého vynálezu jsou uvedena v tabulce 1. Sloučeniny jsou očíslovány podle čísla příkladu. Sloupec 2 ukazuje percentuální inhibici Cox-1 při jednotlivých mikromolárních hladinách dávek a sloupec 3 ukazuje percentuální inhibici Cox-2 při jednotlivých nanomolámích hladinách dávek. Hodnoty pro inhibici Cox-2, které jsou parentetikální, indikují hodnoty IC₅₀·

Tabulka 1

Číslo příkladu	Inhibice RHUCX1 (%) při dávce (μΜ)	Inhibice RHUCX1 (%) při dávce (μΜ)
178	6 při 100	92 při 1,000 34 při 10
384	82 při 100 49přil0	99 při 1 78 při 0,1
451	10 při 100	43 při 1 22 při 0,1
452	14 při 100	15 prii

Produkce PGE₂ indukovaná IL—1 β u buněk WISH

Lidské amnionické buňky WISH byly kultivovány na 80% kofluenci u 48 zdrojových destiček. 35 Po té se odstranilo růstové médium a dvakrát se promylo roztokem Gey's Balanced Salt, přidal se do buněk 5 ng 11—1 β/ml (UBI, Lake Placid, NY) spolu nebo bez testovací sloučeniny v DMSO (0,01% v/v) v Neuman-Tytell Serumless Medium (GIBCO, Grand Island, NY), Následovalo

-29\.Z, JUUÍM/ DO hodin inkubace k dosažení maximální indukce PGHS-2, upravené medium se odstranilo a provedlo se výše popsané stanovení obsahu PGE₂ EIA analýzou.

Buňky monocytu U937 (ATCC, Rockville, MD) se kultivovaly v podobném rázu jako buňky

WISH. Po inkubaci se udržovací médium odstranilo a provedlo se výše popsané stanovení obsahu Cox-1 EIA analýzou.

Data ilustrující inhibici biosyntézy prostaglandinu in vitro sloučeninami vynálezu jsou uvedena v tabulce 2. Hodnoty U937 indikují percentuální inhibice Cox-1 při jednotlivých mikromolámích io dávkách, zatímco partentetikální hodnoty indikují hodnoty IC₅₀. Hodnoty buněk WISH indikují percentuální inhibici při jednotlivých mikromolámích dávkách, zatímco parentetikální hodnoty indikují hodnoty IC_ÍO.

Stanovení cyklooxygenasy-1 celé lidské destičky (HWCX)

Krev normálních zdravých dárců se sbírala do tub obsahujících ACD (acid citráte dextrose) jako antikoagulant. Tato krev se centrifugovala při 175 x g k připravení plasmy bohaté na destičky. Tato plasma se pak znovu centrifugovala při 100 x g ke zkulatění bílých krvinek, které opouštějí destičky v supematantu. Supematant se navrstvil na strukturu polštářovítého tvaru 0,7 ml 10% hovězího sérového albuminu v Tyrodes roztoku (Gíbco; Grand Island, NY) a pak se centri20 fugoval při 1000 x g. Výsledný supematant z této centrifugace se pak odstranil a 11 ml Tyrodes roztoku se přidalo do zbývající kuličky destiček. Destičky se alikvótovali při 120 μΙ do 96 zdrojových destiček. Přidali se sloučeniny k experimentu a nechali se předem inkubovat po dobu 10 minut. Na konci této inkubace se přidal kalciový ionofor A23187 ke konečné koncentraci 8,8 μΜ a pokračovalo se v inkubaci po následující 10 minut. Reakce se zastavila přidáním studené 6mM EDTA, inkubační směs se centrifugovala při 220 x g a supematanty se potom analyzovaly na troboxan pomocí komerční soupravy od Cayman Chemical (Ann Arbor, MI).

Tabulka 2

Číslo příkladu	Inhibice U937 (%)při dávce (μΜ)	Inhibice HWPX (%) při dávce (μΜ)	Inhibice WISH (%) při dávce (μΜ)
45 i		(25,6)	(0,15)
452			56 při 1 1 při 0,1

Carrageenanem indukovaný edém tlapky (CPE) u krys

Edém zadních tlapek se indukuje u samčích kiys jak je uvedeno ve Winter et al„ Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 111, 544. Samčím Sprague-Dawley krysám vážícím od 170 do 190 g se aplikují testované sloučeniny perorálně 1 hodinu před subplantámí injekcí 0,1 ml 1% carragee35 nanu sodného (lambda carrageenan, Sigam Chemickal Co., St. Louis, MO) do pravé zadní tlapky. Objemy (ml) pravé zadní tlapky se měří bezprostředně po injekci carrageenanu pro měření objemů základní linie se použilo pletysmografu (Buxco Electronics, Inc. Troy, NY). Po 3 hodinách od injekce carrageenanu se přeměří pravá tlapky a vypočte se pro každou krysu edém tlapky odečtením nulového čtecího Času od 3 hodin. Data jsou uvedena v procentech střední inhibice +/40 SEM. Statistický význam výsledků se analyzuje Dunnettsovým mnohočetným srovnávacím testem, kde p<0,05 se považuje za statisticky významné.

Model krysí pleurální inflamace indukované carrageenanem

Pleurální inflamace se indukovala u samců Sprague-Dawley krys adrenalektomizovaných podle způsobu uvedeného v Vinegar et al., Fed. Proč. 1976, 35, 2447-2456. Zvířatům byly aplikovány

-30testovací sloučeniny perorálně, 30 minut před intrapleurální injekcí 2% lambda carrageenanu (Sigma Chemical Co., St. Louíx MO). Po 4 hodinách se zvířatům provedla euthanázie a výplach pleurální kavity ledově studeným fyziologickým roztokem. Vyplachovací tekutina se pak přidala do dvou objemů ledově studeného methanolu (konečná koncentrace methanolu 66%) k lyžování buněk a precipitaci proteinu. Eikosanoidy se stanovily výše popsanou EIA analýzou.

Data ilustrující inhibicí biosyntézy prostaglandinu sloučeninami předloženého vynálezu jsou uvedena v tabulce 3. Uvedené hodnoty jsou percentuální inhibice při 10 miligramech na kilogram tělesné hmotnosti.

io

Model carrageenanem indukovaných vzduchových váčků (CAP), při kterých dochází k biosyntéze prostagladinu

Vzduchové váčky se tvoří v zádech samčích Sprague-Dawley krys injekcí 20 ml sterilního vzduchu ve dni 0. Po 3 dnech se váčky znovu nafouknou další dávkou 10 ml sterilního vzduchu. V 7 ís den se injektuje 1 ml fyziologického roztoku obsahujícího 0,2% lambda carrageenan (Sigma

Chemical Co.) do váčků k indukování zánětlivé reakce, která je charakterizována uvolňováním prostaglandinu. Testované sloučeniny jsou dávkovány od 0,1 do 10 mg/kg 30 minut před carrageenanem. Po 4 hodinách se carrageenanem injektovaný váček vymyl a hladiny prostaglandinu se stanovovaly metodou imuno stanovení enzymu použitím komerčně dostupnými sousta20 varní. Percentuální inhibice byty vypočteny srovnáním odezev u zvířat, kterým bylo aplikováno vehikulum, oproti těm, kterým byly aplikovány sloučeniny. Hodnoty pro inhibicí Cox-2, které jsou parentetikální, indikují hodnoty ED_S0.

Data ilustrující inhibicí biosyntézy prostaglandinu in vivo sloučeninami předloženého vynálezu jsou uvedena v tabulce 3. Uvedené hodnoty jsou percentuální inhibice při 10 miligramech na kilogram tělesné hmotnosti pro CIP a CPE testy a při 3 miligramech na kilogram tělesné hmotnosti pro CAP testy.

Tabulka 3

Čisto příkladu	Inhibice CIP(%) při lOmpk	Inhibice CPE(%) při lOmpk	Inhibice CAP(%) pn 3 mpk
384/33	51	15	51
451			80,5 EDSO = 1
452			71

Farmaceutické přípravky

Předložený vynález také poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny předlože35 ného vynálezu formulované společně s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické přípravky předloženého vynálezu obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny předloženého vynálezu formulované dohromady s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči. Termín „farmaceuticky přijatelný nosiče“, jak je používán zde, znamená netoxickou, inertní pevnou látku, polopevnou látku nebo tekuté plnivo, ředící roztok, opouzdře40 nou látku nebo pomocnou formulaci jakéhokoliv typu. Příklady látek, které mohou být podávány jako farmaceuticky přijatelné nosiče, jsou cukry jako laktosa, glukosa a sacharosa; škroby takové jako kukuřičný Škrob a bramborový škrob; celulosa a její deriváty takové jako natriumkarboxymethylcelulosa, ethylcelulosa a acetát celulosy; traganth rozdrcený na prášek; slad; želatina;

-31 JUU04/ BO mastek; excipienty takové jako kakaové máslo a čípky z vosku; oleje takové jako arašídový olej, bavlníkový olej; šafránový olej; sezamový olej; olivový olej; kukuřičný olej a sójový olej; glykoly; takové jako propylenglykol; estery takové jako ethyloleát aethyllaurát; agar; pufrující činidla taková jako hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý; alginová kyselina; vodu neobsahující pyro5 gen; izotonický fyziologický roztok; Ringerův roztok; ethylalkohol a fosfátové pufrovací roztoky jakož i jiné netoxické, slučitelná maziva taková jako natriumlaurylsulfát a stearát horečnatý, jakož i barvicí agens, rozpojovací prostředky, prostředky, které vytvářejí povlak, přislazující prostředky, prostředky vytvářející chuť a prostředky uvolňující vonné látky, ochranné prostředky, v přípravcích mohou být také přítomny antioxidační přípravky, podle úsudků a postupů dobře známých v oboru. Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu mohou být aplikovány lidem a jiným zvířatům perorálně, rektálně, parenterálně, intracisterálně, intravaginálně, intraperitoneálnč, místně (zásypy, mastmi, kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo nazálnt spreje.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při ošetření různých chorob nebo stavů onemocnění takových jako zánětlivá onemocnění, dysmenorea, astma, předčasné porodní stahy, adheze a určité pánevní adheze, osteoporóza a spondylitida ztuhnutí kloubu. Současné léčiva Ltd, ID Patent Past Alert, AG16, 9.5.1997.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při ošetření karcinomů a zvláště karcinomu tlustého střeva. Proč. Nati. Acad. Sci., 94,3336-3340,1997.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování farmaceutických přípravků pro inhibici biosyntézy prostagladinu obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo prekurzor a farmaceuticky přijatelný nosič.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování farmaceutických přípravků pro inhibici biosyntézy prostagladinu obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo prekurzor a farmaceuticky přijatelný nosič.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování farmaceutických přípravků pro inhibici biosyntézy prostagladinu obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo prekurzor a farmaceuticky přijatelný nosič.

Navíc sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování způsobu pro inhibici biosyntézy prostaglandinu zahrnující aplikování savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo prekurzor.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování způsobu pro inhibici biosyntézy prostaglandinu zahrnující aplikování savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (II) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ester nebo prekurzor.

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování způsobu pro inhibici biosyntézy prostaglandinu zahrnující aplikování savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (III) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, so ester nebo prekurzor.

Navíc sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování způsobu pro ošetření bolesti, horečky, zánětu, revmatické artritidy, osteoartritidy, adheze a karcinomu zahrnující aplikování savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (I).

-32Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování způsobu pro ošetření bolesti, horečky, zánětu, revmatické artritidy, osteoartritidy, adheze a karcinomu zahrnující aplikování savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (II).

Sloučeniny předloženého vynálezu mohou být velmi užitečné při poskytování způsobu pro ošetření bolesti, horečky, zánětu, revmatické artritidy, osteoartritidy, adheze a karcinomu zahrnující aplikování savci, při potřebě takového ošetření, terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (III).

Formy tekuté dávky pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, mikroemulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin, formy tekuté dávky mohou obsahovat inertní ředící roztoky běžně používané v oboru takové jako například voda nebo jiné rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory takové jako ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3— butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkové, podzemnice olejné, kukuřičné, zárodečné, olivové, ricinové a sezamové oleje, apod.), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi. Ve srovnání s inertními ředícími roztoky, perorální přípravky mohou také zahrnovat adjuvans takové jako detergenty, emulgátory a suspenzační prostředky, přislazující prostředky, prostředky vytvářející chuť a prostředky uvolňující vonné látky.

Injikovatelné přípravky takové jako např. sterilní injikovatelné vodné nebo olejnaté suspenze mohou být formulovány, v rámci technik známých v oboru, použitím vhodných detergentů dispergujících a suspenzačních prostředků. Sterilní injikovatelné přípravky mohou být také sterilní injikovatelné roztoky, suspenze nebo emulze v netoxických parenteráíně vhodných ředících roztocích nebo rozpouštědlech jako např. roztok v 1,3-butandiolu. Mezi vhodné vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok, izotonický roztok chloridu sodného, apod. Navíc sterilní, pevné oleje jsou konvenčně používány jako rozpouštědla nebo suspenzační médium. Pro tento účel může být používán jakýkoliv nedráždivý pevný olej včetně syntetických monoglyceridů nebo diglyceridů. Navíc mastné kyseliny takové jako olejová kyselinajsou používány při přípravě injikovatelných přípravků.

Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány jakoukoliv metodou známou v oboru např. filtrací pres bakteriálně-zadržující filtr nebo vložením sterilizujícího agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být rozpuštěny nebo dispergovány před použitím ve sterilní vodě nebo jiném sterilním, injikovatelném prostředku.

Aby se prodloužil efekt léku, je často žádoucí zadržet absorpci léku pří podkožní a intramuskulámí injekci. Toto může být docíleno použitím tekutých suspenzí krystalických nebo amorfních látek se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léku, pak závisí na jeho míře rozpouštění, která může záviset na krystalické velikosti a krystalické formě. Jiným způsobem je pomalejší absorpce parenteráíně aplikované formy léku docíleno rozpouštěním nebo suspenzací léku v olejovém vehikulu. Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny formováním mikroopouzdřených matricí léku v biologicky degradovatelných polymerech takových jako polyaktidpolyglykolid. Míra uvolňování léku může být ovládána v závislosti na poměru léku ku polymeru a původu jednotlivých používaných polymerů. Příklady dalších biologicky degradovatelných polymerů zahrnují poiy(orthoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné formulace jsou také připravovány zadržováním léku v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou slučitelné s tkáněmi těla.

Přípravky pro rektální nebo vaginální aplikaci jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin tohoto vynálezu s vhodnými nedráždivými excipienty nebo nosiči tako55 vými jako kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípky z vosku, které jsou pevné při pokojové

-33CZ 5UUX47 B6 teplotě, ale tekuté při teplotě těla a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.

Formy pevné dávky pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tabletky, pilulky, zásypy a granule.

V takovýchto pevných dávkovačích formách je aktivní sloučenina obvykle míchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excípientem nebo nosičem takovým jako citrát sodný nebo fosforečnan divápenatý a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly jako například škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a kyselina orthokřemičitá, b) pojivý takovými jako například karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza a klovatina, io c) zvlhčovacími prostředky takovými jako například glycerol, d) dezÍntegrujícími prostředky takovými jako například agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan vápenatý, e) inhibitory roztoků takovými jako například parafin, f) akcelerátory absorpce takovými jako například kvartemí amoniové sloučeniny, g) detergenty takovými jako například cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty takový15 mi jako například kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy jako například mastek, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyethylenglykoly, natriumlaurylsulfát ajejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.

Pevné přípravky podobného typu mohou být také upotřebeny jako plnidla v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslí použitím takových excipientů jako laktóza nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykolů, které mají vysokou relativní molekulou hmotnost.

Aktivní sloučeniny mohou být také v mikrozapouzdřené formě s jedním nebo více shora uvedenými nosiči. Formy pevné dávky takové jako tabletky, dražé, kapsle, pilulky a granule mohou být připraveny s povlaky a pouzdry takovými jako enterické povlaky, povlaky kontrolující uvolňování a s jinými povlaky dobře známými v oboru farmaceutických formulací. V takovýchto dávkovačích formách může být aktivní sloučenina přimíchána s alespoňjedním inertním ředícím roztokem takovým jako škrob, laktóza nebo sacharóza. Takové dávkovači formy mohou také obsahovat, což je normální praxe, další látky jiné než inertní ředící roztoky např. tabletující lubri30 kanty a jiné tabletující entity takové jako stearát horečnatý a mikrokrystalická celulosa. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens, případně obsahovat zakalující agens a mohou také být prosty takových přípravků, které uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složky v určité části intestinálního traktu, případně do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymerní látky a vosky.

Formy dávky pro místní nebo transdermální aplikaci sloučeniny tohoto vynálezu dále zahrnují masti, pasty, krémy, tekuté formy ke zevnímu použití, gely, zásypy, roztoky, spreje, inhalační prostředky nebo náplasti. Účinná složka je přimíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem nebo pufrem podle potřeby. Oftalmické formulace, ušní kapky, oční masti, zásypy a roztoky jsou také zamýšleny v rozsahu předloženého vynálezu.

Masti, pasty, krémy a gely mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny tohoto vynálezu, excipienty takové jako zvířecí a rostlinné tuky, oleje, vosky, parafíny, škroby, traganth, deriváty celulosy, polyethylenglykoly, silikony, bentonity, kyselinu orthokřemičitou, mastek, oxid zinečnatý nebo jejich směsi.

Zásypy a spreje mohou obsahovat, kromě aktivní sloučeniny tohoto vynálezu, excípienty takové jako laktosa, masteky, kyselinu orthokřemičitou, hydroxid hlinitý, silikát vápenatý a poly50 amidový prášek nebo směsi těchto látek. Spreje mohou dále obsahovat obvyklé propelenty takové jako chlorfluoruhlovodíky.

Transdermální náplasti mají navíc výhodu v tom, že poskytují přesné dodání sloučeniny do těla. Takové dávkovači formy mohou být vytvořeny rozpuštěním nebo dispergováním sloučeniny ve vhodném médiu. Ty entity, které zvyšují absorpci, mohou být používány ke zvýšení proudění

-34sloučeniny přes pokožku. Míra zvýšení může být ovládána buď kontrolováním membrány a nebo dispergováním sloučeniny v polymemí matrici nebo gelu.

Podle způsobů ošetření předloženého vynálezu jsou pacienti nebo savci ošetřeni aplikováním terapeuticky účinného množství sloučeniny vynálezu v takových množstvích a v takovou dobu, které jsou nezbytně nutné k dosažení požadovaného výsledku. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny vynálezu se myslí dostačující množství sloučeniny vynálezu k dosažení požadovaného zmírnění negativního stavu v rozumném poměru užitek/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému ošetření. Nicméně bude srozuměno, že celkové denní užívání slouče10 nin a přípravků předloženého vynálezu záleží na rozhodnutí ošetřujícího lékaře (důkladném lékařském úsudku). Specifická terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících poruchu, kteráje ošetřována a sílu této poruchy; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření; léků používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxí.

Celková denní dávka sloučenin předloženého vynálezu aplikovaná lidem nebo jiným savcům v jediné nebo v rozdělených dávkách může být v množstvích např. od 0,001 do asi 1000 mg/kg tělesné hmotnosti denně nebo preferovanější je od 0,1 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti pro perorální aplikaci 0,01 do asi 10 mg/kg pro parenterální aplikaci denně. Přípravky v jedinné dávce mohou obsahovat množství nebo části těchto množství k vytvoření denní dávky,

Množství aktivní složky, které může být kombinováno s látkami nosiče k vytvoření jedinné dávkovači formy bude variabilně záviset na ošetřovaném hostiteli a jednotlivém způsobu aplikace.

Agens, která jsou požadována pro syntézu sloučeniny předloženého vynálezu, jsou snadno komerčně dostupná u např. Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wl, USA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); a Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, New York 14652-3512); Lancaster Synthesis lne. (Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz and Bauar (Waterbury, CT. 06708).

Sloučeniny, které nejsou komerčně dostupné, mohou být připraveny použitím známých způsobů z chemické literatury.

Claims (7)

40 PATENTOVÉ NÁROKY

1 s substituent X¹ je -SO₂substituent R⁹ je vybrán ze skupiny sestávající z methylu a amino skupiny; substituent X² je vodík; substituent X je O;

substituent R je vybrán ze skupiny sestávající z

1. Arylpyridazinonová sloučenina obecného vzorce I.

(I),

45 kde

35CZ 300847 B6 substituent X je O, substituent R je aromatický kruh mající 6 atomů uhlíku, který je nesubstituován nebo substituován jedním nebo dvěma atomy fluoru, substituent R¹ je hydroxy-C|-C|5alkoxy skupina,

2-(4-fluorfenyl)-4-(3-hydroxy~3-methyl-l~butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]-3(2H)pyridazinon;

30 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(2-hydroxy-2-methyl-l-propoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

(R) -2-(3,4-difluorfenyl}-4—(3-hydroxy-2-rnethyl-l-propoxyj-5-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]3 (2H)-pyridazinon;

(S) -2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methyl-l-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)-fenyl]35 3(2H)-pyridazinon;

(R)-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methyl-I-propoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

-36«SVWVT I UV (S)-2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxy-2-methyl-l-propoxy)-5-[4-(aminosulfonyl)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo její ester C]-C6 alifatické karboxylové kyseliny.

2-(3,4-difluorfenyl)-^-(2-hydroxy-2-methyl-l-propoxy)-5-[4-(methylsulfonyi)-fenyl]-3(2H)-pyridazinon;

2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde

3,

4-difluorfenylu a 4-fluorfenylu;

20 substituent R¹ je vybrán ze skupiny sestávající z 2-hydroxy-2-methyl-l-propoxy skupiny, 3-hydroxy-3-methyl-l-butoxy skupiny a 3-hydroxy-2-methyl-l-propoxy skupiny a substituent R³ je vodík;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo její ester C,-C₆ alifatické karboxylové kyseliny.

25 3. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze skupiny sestávající z:

5. Farmaceutická kompozice pro inhibicí biosyntézy prostaglandinu, vyznačující se io tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

5 4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 2-(4-fluorfenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-l-butoxy)5-[4-(methylsulfonyl}-fenyl]-3(2H}-pyridazinon nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo její ester Cj-C₆ alifatické karboxylové kyseliny.

5 substituent R³ je vodík, a substituent R² je kde substituent X¹ je -SO^-,

10 substituent R⁹ je vybrán ze skupiny sestávající z Ci-Cu alkylu a amino skupiny; substituent X² je vybrán ze skupiny sestávající z vodíku a halogenu;

nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, ester nebo její ester C|-C₆ alifatické karboxylové kyseliny.

6. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro inhibicí biosyntézy prostaglandinu.

i s

7. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro ošetření bolesti, horečky, zánětu, revmatické artritidy, osteoartritidy, srůstů a karcinomu.