MXPA02002111A - Compuestos de sulfonilfenilpirazol utiles como inhibidores de cox-2. - Google Patents

Compuestos de sulfonilfenilpirazol utiles como inhibidores de cox-2.

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Abstract

La presente invencion abarca compuestos novedosos de sulfonilfenilpirazol utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa-2.

Description

I NHI BI DORES DE COX-2 CAMPO TÉCNICO La presente invención abarca compuestos novedosos de sulfonilfenilpirazol útiles en el tratamiento de enfermedades med iadas por ciclooxigenasa-2. Más particularmente , esta invención se refiere a un método para inhibir la bios íntesis de prostag landina , particularmente la proteína de sintasa de endoperóxido de H de prostaglandina inducida (PGHS-2, cilooxigenasa-2, COX-2).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5 Las prostag la ndinas son substancias extremadamente potentes que producen una amplia variedad de efectos biológicos, por lo general en la escala de concentración de nanomolar a picomolar. El descubrimiento de dos formas de sintasa de endoperóxido H de prostagland ina cataliza la oxidación de ácido araquidónico conduciendo a la biosíntesis de prostag land ina, ha dado como resultado una investigación renovada para delinear el papel de estas dos isoenzimas en fisiología y patofisiología. Estas enzimas, PGHS- 1 y PGHS-2 son más comúnmente referidas como ciclooxigenasa- 1 o COX- 1 y ciclooxigenasa-2 o COX-2. Estas isoenzimas han mostrado tener una diferente reg ulación de gen y representan diferentes trayectorias de biosíntesis de prostaglandina. La trayectoria de PGHS- 1 o COX- 1 es expresada constitutivamente en la mayoría de los tipos de célula . Esta es una enzima "de mantenimiento" importante en muchos tejidos, incluyendo el tracto gastrointestinal (Gl) y los ríñones . Esta responde para producir prostaglandinas que regulan eventos agudos en homeostasis vascular y también tiene un papel importante en el mantenimiento de la función normal del estómago y renal. La trayectoria de PGHS-2 o COX-2 involucra un mecanismo de inducción, el cual ha sido enlazado a inflamación, mitogénesis y fenómenos de ovulación . La COX-2 es la isoforma ind ucible asociada con inflamación. Los inhibidores de prostaglandina proporcionan terapia para dolor, fiebre e inflamación y son terapias útiles, por ejemplo, en el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis. Los fármacos antiinflamatorios no esteroidales (N SAI Ds) tales como ibuprofen , naproxen y fenamatos inhiben ambas enzimas. La inhibición de la enzima constitutiva PGHS- 1 da como resultado efectos laterales gastrointestinales incluyendo úlceras y sangrado y la incidencia de problemas renales con terapia crónica. Los inhibidores de la isoenzima inducida , PGHS-2 pueden proporcionar actividad antiinflamatoria sin los efectos laterales de los inhibidores de PGHS- 1 . El problema de efectos laterales asociados con la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroidales nunca ha sido completamente resuelto en el pasado . Las tabletas cubiertas entéricas y co-administración con misoprostol , un derivado de prostaglandina, se han tratado en un intento para reducir al mínimo la toxicidad del estómago. Podría ser ventajoso proporcionar compuestos que sean inhibidores selectivos de la isoenzima inducida , PGHS-2. La presente i nvención describe compuestos novedosos que son inhibidores selectivos de PHGS-2.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe compuestos de sulfonilfenilpirazol , los cuales son inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2) . Los compuestos de la presente invención se seleccionan del grupo que tiene las fórmulas I , I I y l l l , que se presentan a continuación : I, p, y en donde: uno de R1 y de R2 se selecciona del grupo q ue consiste de: en donde R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, amino, alq uilamino, d ialquilamino; X4 se se lecciona del grupo q ue consiste de -SO2-, -SO(NR8); R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo 1 i - y cicloalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y El otro de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxialquilo, halógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, amido, a idoalquilo , haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalq uilo, cicloalqueni lo, cicloalquenilalquilo, amino, ami nocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, arilo, (alq uilo) heterocíclíco, ciano, nitro, y -Y-RA El grupo Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -C(R1 1 )(R12)-, C(O)NR14, -C(O)-, -C(O)O-, -NH , -NC(O)- y -NR13-. R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, ciano, arilo, arilalquilo, heterocíclico, y (alquilo) heterocíclico. R1 1 , R1 2 y R1 3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterocíclico, (alquilo) heterocíclico, y ciano; y R1 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterocíclico, (alq u ilo) heterocíclico y ciano; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, arilo, cicloalquilo substituido y no substituido, heterocicloalq uilo substitu ido y no substituido, heterocíclico, arilcarbonilalq uilo, cicloalquilcarbonilalquilo, heterociclocarbonilaqluilo, alquilcarbonilalquilo, cicloalq ui Ica rbon i lalqui lo, heterociclocarbonilalquilo, alq uilcarbonilalquilo, aril (alq uilo substituido), y arilalq ui lo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalq uilo substituido y no substituido, heterocicloalquilo substituido y no substituido, heterocíclico, aril (alquilo substituido), y arilalquilo; X1 se selecciona del grupo que consiste de O, N(R4), en donde R4 es como se descri bió anteriormente, y S; X2 se selecciona del grupo que consiste de -O-(CH2)n-, -S- (CH2)n-, N(R4)-(CH2)n-, en donde n es 0 o 1 y R4 es como se definió anteriormente, -O-CH(R')-, -S-CH(R')-, y -N(R4)-CH(R')-; X3 está ausente, o se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, y -C(R15)(R16)-, en donde R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de h idrógeno y alquilo; R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo substituido y no substitu ido, heterocicloalquilo substituido y no substituido, heterocíclico, aril (alquilo substituido), y arilalquilo, o R5 y R6 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros , opcionalmente aromático, y opcionalmente conteniendo uno o dos átomos heterogéneos seleccionados de O, N y S, y opcionalmente substituidos con 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo, h id roxi , halógeno, oxo, haloalquilo, ciano y nitro; el enlace punteado representa un doble enlace opcional; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
DESCRI PC IÓN DETALLADA D E LA I NVENCIÓN Todas las patentes , solicitudes de patente y referencias citadas en la especificación se incorporan aquí por referencia en su totalidad . En el caso de inconsistencias la presente invención, incluyendo definiciones prevalecerán . La presente invención describe compuestos de sulfonilfenilpirazol , los cuales son inhibidores de ciclooxigenasa (COX) y son inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2). Los compuestos de la presente invención se seleccionan del grupo que tiene las fórmulas I , I I y l l l que se presentan a continuación: I, p, y ni, en donde: uno de R1 y R2 se seleccionan del grupo que consiste de: en donde: se selecciona del grupo que consiste de alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino; 8 \ . X4 se selecciona del grupo que consiste de -SO2-, -SO(NR°) i HA lll ll illll iVJ I ^íllí llll I II I ÍÉÉ lll Éj R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y 5 El otro de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxialquilo, halógeno, alquenilo, alq ui nilo, alcoxialquilo, amido, amidoalquilo, haloalq uilo, cicloalquilo, cicloalquilalq u ilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino, aminocarbonilo, aminocarbonílalquilo, alquilamino, dialq uilamino, arilamino, 10 arilalq uilamino, diarilamino, arilo, (alquilo) heterocíclico, ciano, nitro, y -Y-R10. El grupo Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -C(R1 1 )(R1 2)-, C(O)N R14, -C(O)-, -C(O)O-, -N H , -NC(O)- y -N R13-. R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, 15 halógeno, alqui lo, alq uenilo , alq uin ilo, hidroxi , cicloalq uilo, cicloalquenilo, amino, ciano, arilo, arilalquilo, heterocíclico, y (alquil) heterocíclico. R1 1 , R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo q ue consiste de alq uilo, alq uenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, 20 arilo, arilalquilo , heterocíclico, (alquil) heterocíclíco, y ciano; y R14 se selecciona independientemente del grupo q ue consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxí, arilo, arilalquilo, heterocíclico, (alquilo) heterocíclico y ciano; R3 se selecciona del grupo q ue consiste de alquilo, alq uilo 25 substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, arilo, cicloalqu ilo substituido y no substituido, heterocicloalquilo substituido y no substituido, heterocíclico, arilcarbonilalquilo, cicloalq?ilcarbonilalquilo, heterociclocarbonilaq luilo, alquilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbon ilalquilo, heterociclocarbonil alquilo, alquilcarbonilalquilo, aril (alquilo substituido), y arilalquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo substituido y no substituido, heterocicloalquilo substituido y no substituido, heterocíclico, aril (alquilo substituido), y arila*quilo; X1 se selecciona del grupo que consiste de O, N(R4), en donde R4 es como se describió anteriormente y S; X2 se selecciona del grupo que consiste de -O-(CH2)n-, -S- (CH2)n-. N(R4)-(CH2)n-, en donde n es 0 o 1 y R4 es como se definió anteriormente, -O-CH(R')-, -S-CH(R')-, y -N(R4)-CH(R')-; X3 está ausente , o se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, y -C(R15)(R16)-, en donde R1 5 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo substituido y no substituido, heterocicloalquilo substituido y no substituido, heterocíclico, aril (alquilo substituido), y arilalquilo, o R5 y R6 se toman ju nto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente aromático, y opcionalmente conteniendo uno o dos átomos heterogéneos seleccionados de O, N y S, y opcionalmente substituidos con 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, oxo, haloalquilo, ciano y nitro; el enlace punteado representa un doble enlace opcional; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos se seleccionan del grupo que tienen las fórmulas I, II y lll, en donde: R se selecciona del grupo que consiste de: en donde: R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino; X4 se selecciona del grupo que consiste de -SO2-, -SO(NR8); R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxialquilo, halógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, amido, amidoalquilo, .&.. .*. ?. haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquílo, alquilamino, dialqui lamino, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, arilo, (alquilo) heterocíclico, ciano, nitro, y -Y-R10. El grupo Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -C(R1 1)(R12)-, C(O)NR14, -C(O)-, -C(O)O-, -NH, -NC(O)- y -NR13-. R10 se selecciona del grupo q ue consiste de hid rógeno, halógeno, alq uilo, alquenilo , alq uin ilo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, ciano, arilo, arilalquilo, heterocíclico, y (alquil) heterocícl ico. R1 1 , R1 2 y R1 3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alq uilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi , arilo, arilalq uilo, heterocíclico, (alquil) heterocíclico, y ciano; y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterocíclico, (alquilo) heterocíclico y ciano; R3 se selecciona del grupo q ue consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, arilo, cicloalquilo substituido y no substituido, heterocicloalq uilo substituido y no substituido, heterocíclico, arilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbonilalquilo, heterociclocarbonilalquilo, alquilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbonilalquilo, heterociclocarbonilalquilo, alquilcarbonilalquilo, aril (alquilo substituido), y arilalquilo; R4 se selecciona del grupo q ue consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo substituido ''i 13 y no substituido, heterocicloalq uilo substituido y no substituido, heterocíclico, aril (alquilo substituido), y arilalquilo; X1 se selecciona del grupo que consiste de O, N(R4), en donde R4 es como se describió anteriormente y S ; X2 se selecciona del grupo q ue consiste de -O-(CH2)n-, -S- (CH2)n-. N(R4)-(CH2)n-, en donde n es 0 o 1 y R4 es como se definió anteriormente, -O-CH(R')-, -S-CH(R')-, y -N(R )-CH(R')-; X3 está ausente, o se selecciona del gru po que consiste de -CH2-, y -C(R1 s)(R1 b)-, en donde R1 b y R1 b se seleccionan 10 independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo substituido y no substituido, heterocicloalquilo substituido y no substituido, heterocíclico, aril (alquilo substituido), y ari lalquilo, o R5 15 y R6 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente aromático, y opcionalmente conteniendo uno o dos átomos heterogéneos seleccionados de O, N y S, y opcionalmente substituidos con 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, oxo, haloalquilo, 20 ciano y nitro; el enlace pu nteado representa un doble en lace opcional; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de la presente invención los compuestos 25 están representados por la fórmula estructural I , en donde X2, X3, R1 , R2, R5 y R6 son como se describieron anteriormente . En una modalidad de la presente invención los compuestos están representados por la fórmula estructural I I , en donde X1 , R\ R2, R3 y R4 son como se describieron anteriormente. 5 En otra modalidad de la presente invención los compuestos están representados por la fórmula estructura l l l , en donde X1 , R\ R2, R3 y R4 son como se describieron previamente . En otra modalidad de la presente invención se presentan compuestos que tienen la fórmula I I , en donde X1 es oxígeno, R4 es 10 alquilo, R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbonilalquilo, heterociclocarbonilalquilo, y alquilcarbonilalquilo, R2 es arilo substituido o no substituido y R1 es como se definió anteriormente . En otra modalidad de la presente invención se presentan 15 compuestos que tienen la fórmula I en donde X2 es oxígeno, R1 y R2 son como se definieron anteriormente, X3 está ausente o -CH2-, y R5 y R6 forman un anillo carbocíclico aromático o no aromático de 5 a 7 miembros, dicho anillo carbocíclico opcionalmente siendo mono-, di- o trisubsitutido con halógeno. 20 Otra modalidad de la presente invención presenta compuestos que tiene la fórmula I , en donde X2 es oxígeno, R1 y R2 son como se definieron anteriormente, X3 está ausente o -CH2-, y R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alq uilo, ciano y arilo. 25 Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen : 3-(4-Fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-pirazolo[1 ,5- a][3,1]-benzoxazina; 2-[(1-Etil-4-(4-f luorof enil)-5-(4-metilsulf onil)fenil)-1 H-pirazol-3- il)oxi]-1-(2-tienil)etan-1-ona; 5 1-[(1-Etil-4-(4-f luorof enil)-5-(4-mßtilsulfonil)f enll)-1 H-pirazol-3- il)oxi]-3,3-dimetilbutan-2-ona; 1 -[(1-Etil-4-(4-f luorof eni l)-5-(4-aminosulf oni l)feni I)- 1 H-pirazol- 3-il)oxi]-3,3-dimetilbutan-2-ona; 3-(4- Fluorofenil )-2-(4-metilsulf oni l)f enil )-5, 6,7,8- 0 tetrahidropirazolo[1 ,5-b][3,1]-benzoxazol; 3-( Ter-butil ))-7-(4-f luorof eni l)-6-(4-(aminos ulf onil) pirazolo[5,1- b][1,3]-oxazol; 7-(4-Fluorofenil)-3-metil-6-(4-(aminosulfonil)fenil)pirazolo[5,1- £>][1 ,3]oxazol-2-carbonitrilo; 5 3 -Eti 1-7- (4-f luorof enil )-6-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazolo[5,1- b][1 ,3]oxazol; 3-Etil-7-(4-fluorofenil)-6-(4-(aminosulfonil)fenil)pirazolo[5,1- ó][1 ,3]oxazol; 6-Cloro-3-(4-fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-pirazolo 0 [1,5-a][3,1]benzoxazina; 3-(4-Fluorofenil)-3-(4-(aminosulfonil)fenil)pirazolo[5,1-a][3,1] benzoxazina y 2,6-Bis(4-fluorofenil)-3-metil-7-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazolo [5,1-b][1,3]oxazol; 5 o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Abreviaturas Las abreviaturas que han sido utilizadas en las modalidades, 5 descripciones de los esquemas y los ejemplos q ue siguen son : Los términos "alquilo inferior" o "alquilo" como se utilizan en la presente, se refieren a radicales alquilo de cadena recta o ramificada conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono incluyendo pero no limitándose a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso- 10 butilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo,2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2- dimetilpropilo, n-hexilo y similares. El término "alq uilamino", como se utilizan en la presente, se refiere a R51 N H- en donde R51 es un grupo alquilo inferior, por ejemplo, etilamina , butilamino y similares . 15 El término "dialquilamino" como se utilizan en la presente, se refiere R56R57N- en donde R5e y R57 se seleccionan independientemente alquilo inferior, por ejemplo, dietilamino, metilpropilamino y similares. El término "alq uenilo" como se utiliza en la presente se refiere 20 a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo q ue contie ne por lo menos un doble enlace de carbono-carbono a través de la remoción de un solo átomo de hidrógeno. Los grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, vinil(etenilo), alil(propenilo), butenílo, 1 -met?l- 2-buten-2-ilo y simi lares. 25 El término "alq uenilo" denota un grupo divalente derivado de un "*' 17 hidrocarburo satu rado de cadena recta o ramificada a través de la remoción de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo, metileno, 1 ,2- etileno, 1 , 1 -etile no, 1 , 3-propileno , 2 ,2-dimetilpropileno y similares . El término "alcoxi" , como se utilizan en la presente , se refiere 5 a R4? O- n donde R41 es un grupo alq u ilo inferior como se defin ió anteriormente. Ejemplos de alcoxi incluye , pero no se limitan a , etoxi , ter-butoxi, y similares. El término "alcoxialquilo", como se utilizan en la presente, se refiere a un grupo alcoxi como se definió previamente unido a un 10 grupo alquilo como se definió previamente. Ejemplos de alcoxialquilo, incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, metoxietílo, isopropoximetilo, y similares. El término "alquilcarbonilalquilo", como se utilizan en la presente, se refiere a R62C(O)R63 en donde R62 es alquilo y R63 es un 15 radical alquilo. El término "alquinilo", como se utilizan en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono y conteniendo por lo menos un triple enlace de carbono-carbono. Ejemplos 20 representativos de alquinilo, incluyen pero no se limitan a, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 1 -butinilo, y similares . El término "amido" como se utilizan en la presente se refiere a un grupo -N R9R10, como se define aqu í , unido a la porción molecular 25 de origen a través de un grupo carbonilo , como se definió aquí , jemplos representativos de amido incluyen , pero no se limitan a aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, y similares. El término "amidoalquilo", como se utilizan en la presente, se refiere a un g rupo amido como se define aqu í, unido a la porción molecular de origen a través de u n grupo alq uilo, como se definió en la presente . Ejemplos representativos de amidoalquilo incluyen , pero no se limitan a aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, 2- (etilaminocarbonil)etilo, 3-(bencilaminocarbonil)propilo, y similares. El término "aminocarbonilo" como se utiliza en la presente, se refiere a H2N-C(O)-. El término "aminocarbonilalq uilo" como se utilizan en la presente, se refiere a H2N-C(O)R6 - en donde R64 es alquilo como se definió aqu í. El término " arilo" como se utiliza la presente, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico, mono o bicíclico teniendo uno o más anillos aromáticos. Incluyendo, pero no limitándose a, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo, naftirid inilo, indanilo, indenilo y similares. Los grupos arilo pueden estar substituidos o no substituidos con 1 , 2 , o 3substituyentes independientemente seleccionados de alq uilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halógeno, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. Además, los grupos aplo substituido incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo. El término "arilalquilo" como se utilizan en la presente se ..fe* ! refiere a un grupo arilo como se definió previamente, unido a un radical inferior, por ejemplo, bencilo y similares. El término "arilalquilamino" como se utilizan en la presente se refiere a R55NH- en donde R55 es u n g rupo arilalquilo , por ejemplo bencilamino y similares. El término "arilamino" como se utilizan en la presente se refiere a R53NH-, en donde R53 es un grupo arilo, por ejemplo, anilino y similares. El término "arilcarbonilalquilo" como se utilizan en la presente, se refiere a R5 C(O)R56- en donde R54 es un grupo arilo y R56 es alquileno. El término "ciano" como se utilizan en la presente se refiere a un grupo -CN. El término "cicloalquenilo" como se utilizan en la presente, se refiere a un hidrocarburo cíclico conteniendo de 3 a 8 carbonos y conteniendo por lo menos un doble enlace de carbono-carbono unido formado a través de la remoción de dos hidrógenos . Ejemplos representativos de cicloalquenilo incluyen , pero no se limitan a ciciohexeno, 1 -ciclohexeno-2-ilo, 3,3-dimetil- 1 -ciclohexeno, ciclopenteno, ciclohepteno y similares. Los grupos cicloalquenilo de esta invención pueden ser substituidos con 1 , 2, 3, 4 o 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo , alcoxi , alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, !f t , * -. 'as??» *-*. -!. arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonílalquilo , ari I carbón i I oxi» arilcarboniloxialquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, halógeno, haloalcoxi , haloalquilo, hidroxi , h idroxialquilo, SUlfamilalquilo,-NR9R10, (NR9R10) alquilo. El término "cicloalquenilalquilo", como se utilizan en la presente se refiere a un grupo cicloalquenilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo como se definió aquí. Ejemplos representativos de cicloalquenilalquilo incluyen, pero no se limitan a (2,6 ,6-trimetil- 1 -ciclohexen-1 -il)metilo, 1 -ciclohexen-1 -ilmetilo, 2-2(ciclohepten-1 -il)etilo y similares. El término "cicloalq uilo", como se utiliza en la presente se refiere a un sistema de anillo alifático teniendo de 3 a 10 átomos de carbono, de 1 a 3 anillos incluyendo, pero no limitándose a , ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, norbornilo, adamantilo, y similares . Los grupos cicloalquilo puede estar substituidos o no substituidos con uno, dos, o tres substituyentes indepe ndientemente seleccionados de alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi , tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino , hidroxi , halógeno, mercapto, nitro, carboxaldehido, carboxi, alcoxicarbonilo, y carboxamida. El término "cicloalquialquilo" como se utilizan en la presente , se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un radical de alquilo inferior, incluyendo pero no limitándose a ciclohexilmetilo. El término "cicloalquilcarbonilalquílo", como se utilizan en la presente, se refiere a R57C(O)R58 en donde R57 es un grupo cicloalquilo como se define aquí, y R58 es alquileno.
El término "diarilamino" como se utilizan en la presente, se refiere a R60R6i N- en donde R60 y Reí ambos son arilos como se define aqu í. El término "halógeno" o "halo" como se utiliza en la presente se refiere a I , Br, Cl o F. El término "haloalquilo" como se utilizan en la presente se refiere a un radical alquilo inferior, como se definió anteriormente llevando por lo menos un substituyente de halógeno , por ejemplo, cloroetilo, fluoroetilo, y trifluorometilo, y similares . Los términos "anillo heterocíclico" o"heterocícliclo" o "heterociclo" como se utilizan en la presente, se refiere a cualquier anillo de 3 o 4 miembros conteniendo un átomo heterogéneo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre ; o un anillo de 5, 6 o 7 conteniendo 1 , 2 o 3 átomos de nitrógeno; un átomo de nitrógeno y uno de azufre; o un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno. El anillo de 5 miembros tiene 0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 y 7 miembros tiene 0-3 dobles enlaces . Los átomos heterogéneos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizados . El térmi no "heterocíclico" también incluye grupos bicíclicos en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado a un anillo benceno o a un anillo ciciohexano u a otro anillo heterocíclico (por ejemplo, indoli lo, quinolilo, isoquinolilo , tetrahid roquinolilo, benzofurilo, o benzotienilo y similares) . Los heterocícl icos incluyen : azetidinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinlo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, ?¡ 22 piperidinilo, homopiperidinilo, pirazinilo, piperazinilo , pirimidilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolid inilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidin ilo , isotiazolilo , isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, 5 benzoxazolilo, furilo, tienilo y benzotienilo. Los heterocíclicos pueden estar no substituidos o monosubstituidos o dibsubstituidos con substituyentes independientemente seleccionados de hidroxi, halógeno, oxo (=O), alq uilimino, (R*N = en donde R* es un grupo alquilo inferior), amino, 10 alquilamino, dialq uilamino, alcoxi , alcoxialcoxi , haloalquilo, cicloalquilo, arilo, arilalqui lo, -COO H , -SO3H y a lquilo inferior. Además, los heterociclos que contienen nitrógeno pueden ser N- protegidos. El término "(alquilo) heterocíclico", como se utilizan en la 15 presente, se refiere a un grupo heterocíclico como se definió anteriormente, unido a un radical alquilo inferior, como se definió anteriormente. El término "carbonilalquilo heterocíclico", como se uti lizan en la presente, se refiere a un heterociclo como se define aqu í , unido a 20 la porción molecular de origen a través de un carbonilalquilo (Heterociclo-C(O)R64-), en donde R64 es alquileno. El término "hidroxialquilo" como se utilizan en la presente , se refiere a un grupo hidroxi como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de una porción alquilo, como se define 25 aquí. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen pero no se &á> i \ limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-etil-4- hidroxi heptilo, 2-h id roxi- 1 , 1 -d imetiletilo, 3-hidroxi- 1 , 1 -dimetilpropilo y similares . El término "n itro" como se utiliza n en la presente , se refiere a 5 -NO2. El término "alquilo substituido" como se utilizan en la presente se refiere a un grupo alq uilo como se define aqu í, substituido con 2, 3 o 4 substituyentes seleccionados de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi , amido, arilo, arilalcoxicarbonilo, 10 arilcarboniloxi, ariloxicarbonilo, -CF3, ciano, cicloalquilo, halógeno, heterociclo , hidroxi , su lfamilo, alquilsulfonilo, ariisulfonilo, y - N R9R10, como se define aqu í. Ejemplos representativos de alquilo substituido incluyen, pero no se limitan a , 3-ciano-1 , e- dif luoropropilo, 1 , 1 -diclo ro-3-cianopro pilo, 1 , 1 -bis(trifluorometilo)-3- 15 ciano-2-propilo, y similares .
Preparación de los Compuestos de ta Invención Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor con relación a los siguientes esquemas sintéticos 20 1 -9, los cuales ilustran los métodos a través de los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención .
Descripción de Esquemas 25 Se pueden preparar compuestos de la invención como se -£.;fii *" " describe en los siguientes esquemas 1 -8. Los compuestos que tienen la fórmula I I en donde X1 es O pueden ser preparados de acuerdo con el esquema 1 . En un proced imiento de ahí, un compuesto de cloruro de ácido apropiado, en donde R1 es como se describió previamente, y u n compuesto de éster apropiado 2, en donde R2 es como se describió previamente, se hacen reaccionar para proporcionar ß-cetoéster 3. Esta reacción puede ser realizada en un solvente apropiado, tal como THF, DME, Et2O, dioxano, etc. , por ejemplo en presencia de una base fuerte como LDA, TMS2NLi, tBuOK, etc. , y a u na temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, durante un período de aproximadamente una hora a aproximadamente 5 horas o hasta q ue la reacción se completa. En aquellos casos en donde R2 es un grupo amino, puede ser necesario utilizar un compuesto precursor amino-protegido con el fin de prevenir reacciones laterales indeseables. Dichos grupos amino-protectores son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica . El compuesto 3 después es tratado con hidrazina en presencia de un ligero exceso y un ácido, tal como ácido acético, por ejemplo, para proporcionar el compuesto 3-hidroxipirazol 7. El compuesto 7 es un compuesto de la fórmula II , en donde R4 es H .
Esquema 1 e A = CN, CON(Me)O e, CO-lm, etc.
H2NNH2 En un aspecto alternativo, también presentado en el esquema 1, la reacción de un compuesto de Grignard apropiado 4, en donde R2 es como se describió previamente o es un precursor adecuadamente protegido del mismo, con un ácido carboxílico 5 apropiadamente derivatizado, tal como nitrilo, N-metoxi-N-metilamida o imidazolida, por ejemplo, ofrece el compuesto ceto intermediario 6. La reacción del compuesto 6 con cianoformeato de etilo en presencia de la base tal como, por ejemplo, TMS2NM, LDA, tBuOK, y similares, proporciona el ß-ceto'ster 3, el cual puede ser convertido a compuesto 3-hidroxipirazol 7 como se describió anteriormente.
El compuesto 7 puede ser tratado con un derivado de R3-halógeno apropiado, en donde R3 es como se describió previamente para dar el derivado O-alquilo 8. Esta reacción puede realizarse en un solvente aprótico, tal como DMF o DMSO, por ejemplo, de aproximadamente 25°C a aproximadamente 50°C en presencia de K2CO3 o bajo una base adecuada tal como NaH, Na2CO3, Et3N y similares. El compuesto 8 puede ser alquilado otra vez con el mismo compuesto R3-halógeno con otro compuesto R4-halógeno, en donde R4 también es como se describió previamente para proporcionar el compuesto 9 1 ,3-dialquilado de deseado, el cual es un compuesto de la fórmula II, en donde X1 es O.
Esquema 2 H2 14 13 12 , se preparan compuestos de la fórmula II , en donde X1 es N (R4) . En el caso en donde R4 es H, la reacción del cloruro de ácido 1 , en donde R1 es como se describió previamente , con u n nitrilo 10 apropiado, en donde R2 es como se describió previamente, en presencia de una base fuerte tal como TMS2Nli, LDA, tBuOK, y similares, o una base fuerte similar, por ejemplo, conduce al ß-cetonitrilo 1 1 , el cual después puede ser tratado con hidrazina en presencia de un ligero exceso de ácido acético como se describe en el esquema 2, para proporcionar el 10 compuesto 3-aminopirazol 1 2. El compuesto 12 puede ser reductivamente alquilado bajo condiciones estándares utilizando reactivos tales como MeOH/AcOH y NaBH3CN o similares con un aldehido o cetona para proporcionar el derivado 3-N-alquilo 13, el cual después es alquilado con R4-halógeno utilizando las condiciones 15 descritas en el esquema 1 para proporcionar un compuesto de la fórmula I I , 1 ,3-d ialquilado, en donde X1 es N H . El compuesto de la fórmula I I en donde X1 N(R4) en donde R4 no es H, puede ser preparado a través de los compuestos 1 3 o 14 a través de alquilación reductiva en dimetilformamida , acetona , o similares , en 20 presencia de u na base tal como K3CO3, NaH o similares a temperatura ambiente a 75°C o más. 25 Esquema 3 19 18 El Esq uema 3 describe la preparación de compuestos en donde X1 es S. El 3-hidroxipirazol 7 puede hacerse reaccionar con cloruro tríflico en presencia de piridina o cualquier base anhidra para proporcionar triflato 15. La reacción puede ser realizada a temperaturas de - 1 0°C a aproximadamente temperatura ambiente . El compuesto 1 5 se hace reaccionar directamente con mercaptida R3SNa , en donde R3 es como se describió previamente para proporcionar 3-alquiltiopirazol 18. Alternativamente, el triflato 15 primero es transformado a un derivado de isotiourea 16 a través de la reacción con tiourea en presencia de un catalizador de níquel. El compuesto 16 después es derivado 3-mercapto 17, el cual puede ser alquilado con R3-halógeno como se describen en el esquema 1 , para proporcionar el compuesto 1 8. El compuesto 18 es un compuesto de la fórmula I I , en donde X1 es S y R4 es H. La alquilación del derivado 1 8 con R4-halógeno, bajo condiciones similares proporciona compuestos adiciona les de la fórmula I I , en dond e X1 es S y R4 no es H .
Esquema 4 20 21 Los compuestos de la invención que tienen la fórmula l l l en donde X1 es O pueden ser preparados de acuerdo con el esq uema 4. El compuesto 3 previamente descrito es tratado con hidrazina monosubstituida, R4-NHNH2, en presencia de un ligero exceso de un ácido, tal como ácido acético , por ejemplo , para preparar el compuesto 3-hid roxi 20. El compuesto 20 después es tratado con un R3-halógeno apropiado en dimetilformamida o DMSO en presencia de una base tal como K2CO3, por ejemplo, para dar el compuesto deseado 21 , el cual es un compuesto de la fórmula lll , en donde X1 es O.
Esquema 5 22 23 Los compuestos de la fórmula I I , en donde X1 es NH pueden ser preparados como se presente en el esquema 5, empezando con el compuesto n itrilo 1 1 previamente descrito y aplicando las condiciones descritas en el esquema 4. La reacción del compuesto 1 1 con R4-NHNH2 en presencia de un ácido proporciona el derivado 22, el cual puede ser después alquilado con R3-halógeno para dar el compuesto 23, el cual es un compuesto de la fórmula I I , en donde X1 es NH . Los compuestos de la invención que tienen la fórmula II , en donde X1 es S pueden ser preparados como se describió en el esquema 6. El 3-hidroxipirazol 20, descrito en el esquema 4, puede ser transformado en triflato 24 como se proporciona en el esquema 3. El compuesto 24 puede reaccionar d irectamente con mercaptida R3SNa , para proporcionar el compuesto 27 deseado. Alternativamente, el triflato 24 primero puede ser transformado a la sal de isotiouronio 25 seguido por hid rólisis de alquilación con R3-halógeno para dar el compuesto de la fórmu la I I en donde X1 es S. , >. '.: * f 31 Esquema 6 27 26 Los compuestos de la invención que tienen la fórmula I pueden 15 ser preparados de acuerdo con el Esquema 7. Para los compuestos de la fórmula I en donde X3 está ausente, X2 es -O-(CH2)n-, -S- (CH2)n-, N(R4)-(CH2)n- y n es 0, los compuestos 7, 12, 13 , 17 previamente descritos pueden ser tratados con una cetona a- halogenada en presencia de K2CO3 en dimetilformamida o DMSO a 20 aproximadamente 50°C para proporcionar el derivado 28 3-alquilado. El llevar a reflujo la solución del compuesto 28 en una mezcla de tolueno-AcOH en presencia de ácido p-toluensulfónico o p- toluensulfonato de piridinio proporciona los compuestos 29 deseados, los cuales son compuestos de la fórmula I. 25 Alternativamente, los compuestos pueden ser preparados a través de la reacción primero de bromuro de orto-bromo o cloro-bencilo (o cloruro) como derivados en presencia de K2CO3 en dimetilformamida a 50°C para proporcionar los compuestos 30. Estos compuestos 30 pueden hacerse reaccionar con una ciclización intramolecular de Ullman en presencia de cobre en piridina o Cul en dimetilformamida para proporcionar los compuestos 31 deseados , los cuales son compuestos de la fórmula I . Alternativamente, como se describe en el esq uema 8, para preparar los compuestos de la fórmula I , en donde X3 está ausente, X2 es -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, N(R4)-(CH2)n- y n es 1 , los compuestos 7 , 12, 1 3 , 17 previamente descritos pueden ser tratados con compuestos de bromuro (o cloruro) de orto-, bromo- o cloro-feniletilo en presencia de K2CO3 en dimetilformamida a aproximadamente 80° C para proporcionar los compuestos 32. La ciclización de los compuestos 32 para dar compuestos 33 requiere de un ácido fuerte tal como ácido pol ifosfórico o ácido metalsulfónico, por ejemplo. Para los compuestos de la fórmula I , en donde X3 está ausente y X2 es -OCH(R'), -N HCH(R'), O N R3CH( R') los compuestos 7 , 12, 13, 17 previamente descritos pueden ser tratados con compuestos de bromuro (o cloruro) orto-, bromo- o cloro-feniletilo apropiadamente substituidos, en presencia de K2CO3 en dimetilformamida a aproximadamente 80°C para proporcionar los compuestos 34. La ciclización de los compuestos 34 para dar los compuestos 35 requiere de un ácido fuerte tal como ácido tripolifosfórico o ácido metalsulfónico, por ejemplo.
Esquema 7 Cu. Py, K2C03 o Cul. DMF, K2C03 31 ^iá^._,¿a?^^^ **-.--. -^.
Esquema 8 Esquema 9 7, X2 = 0 36 37 12, X2 = NH 13, X2 = NR3 17, X = S Los compuestos de la invención que tienen la fórmula I en donde X2 es como se describió previamente y X3 es C(R1 5)(R1 6) pueden ser preparados de acuerdo con el es'quema 9. Los compuestos 7 , 1 2, 1 3 , 17 previamente descritos , pueden ser tratados a 50°C con el compuesto 36 substituido con 1 ,4-dihalógeno para dar los compuestos 37 deseados . Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes ejemplos, los cuales están destinados a ser una ilustración y no una limitación del alcance de la invención.
Eiemplo 1 3-(4»F luorof enil) -2 >U-( metilsulf o nihf eni l)-6.7-di hidro -5H' pirazolof5.1-bU1.31 oxazina 1A.2-(4-fluorofenil)-3-(e-(metiltio)fenil)-3-oxopropanoato de etilo 1 AH). Cloruro de 4-(Metiltio)benzoilo y 2-(4-fluorofenil)acetato d etilo Una solución de ácido 4-metiltiobenzoico (3.36 g, 20 mmoles) y algunas gotas de dimetilformamida en 50 ml de CH2CI2 anhidro a 0°C, se trató con gota a gota con cloruro de oxalilo (4.4 ml, 50 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C durante 6 horas. La mezcla de reacción después se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de 4-(metiltio)benzoilo crudo (rendimiento: 3.7 g, aproximadamente 100%). Una mezcla de ácido 2-(4-fluorofenil)acético (10.8 g, 70 mmoles) y 1 ml de H2SO4 concentrado en 150 ml de etanol se llevó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción después se concentró al vacío y el residuo se disolvió en éter etílico. La solución de éter se lavó con bicarbonato de sodio al 10%, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporcionar el éster etílico (rendimiento: 12.2 g; 96%). 1A. (ii) 2-»(4*Fluorofenil)-3-(4-(metiltio)fenil)'3-oxopropanoato de etilo Se agregó gota a gota 1N de bis(trimetilsilil)amida de litio (20 ml, 20 mmoles) a una solución de (4-fluorofenil)acetato de etilo, preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1A (3.84 g, 20 mmoles) en 20 ml de THF a -78°C. Después de 15 minutos, la mezcla se trató con gota a gota con un suspensión de cloruro de 4- (metiltio)benzoilo crudo (3.7g, 20 mmoles) en 50 ml de THF y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 60 minutos. La solución se extinguió con NH CI saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO . anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel se sílice, 19:1 de CH2CI2-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 4.55 g; 69%). MS (DCI-NH3) m/z 261 (M + H)+, 278 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.55 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 7.14 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H). 1B.2-(4»FFuorofenil)-3-(4-(metiltio)fenil)-3OX?propanoato de etilo 1B. fi) 2-(4-Fluorofen?l)-1-(4-metoxifeniüßtan«1-ona Una suspensión de revoluciones de magnesio (2.4 g, 100 mmoles) en 200 ml éter dietílico anhidro fue preparada. Se agregaron algunas gotas de 1-(bromoetil)-4-fluorobenceno y la mezcla se calentó hasta iniciar ia reacción. El 1-(bromometil)-4« fluorobeceno restante (6.4 m. 50 mmoles) se agregó lentamente en 50 ml de éter dietílico para mantener una ebullición moderada. Después del término de la adición, la mezcla se llevó a reflujo durante 2 horas y se enfrió a 0°C. La mezcla se transfirió lentamente a través de una cánula a una solución de 4-metiltioibenzonitrilo (7.46 mg, 50 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla se extinguió con NH CI saturado. La capa de éter etílico se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía (gel de sílice, 5:4:1 hexanos- CH2CI2-acetato de etilo) para proporcionar la diaril cetona (rendimiento: 2.8 g; 22%). MS(DCI-NH3) m/z 333 (M + H)+, 350 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.25 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 7.03 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H). 1B. (ii) 2-.4*Fluorofenil)-3-(4-(metiltio)fenil)-3-oxopropanoato de etilo Se trató 1N de bis(trimetilsilil)amida (3.9 ml, 3.9 mmoles) en 10 ml de THF anhidro a -78°C gota a gota con una solución de la aril cetona preparada de acuerdo con el método del ejemplo 1B (1.03 g, 3.9 mmoles) en 25 ml de THF. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos y después se agregó cianoformato de etilo (0.39 ml, 3.9 mmoles). La mezcla se extinguió con NH4CI saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía (gel de sílice, 5:4:1 hexanos- CH2CI2-acetato de etilo) para proporcionar el 2-(4-Fl?orofen?l)-3-(4- (metiltio)fenil)-3-oxopropanoato de etilo (rendimiento: 1.1 g; 83%). MS(DCI-NH3) m/z 333 (M + H) + , 350 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.25 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 7.03 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H). 1C.4»(4»Fluorofenil)-5-(4-(met8ltio)fenil)-1f-.»pirazol-3-ol Una mezcla de 2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(metiltio)fenil)-3- oxopropanoato de etilo (1.33 g, 4 mmoles), se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 1A(ii), se llevó a reflujo hidrato de hidrazina (0.25 ml, 4.2 mmoles), ácido acético (0.25 ml, 4.2 mmoles) en 50 ml de dioxano y 5 ml de agua durante 24 oras y después se concentró al vacío. Se agregó agua al residuo, y el sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 1.15 g; 95%). MS (DCI-NH3) m/z 301 (M + H)\ 318 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.47 (s, 3H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.26 (m, 6H). 1D.3«(4»Fluorofenil)-3-í4.(metiltio)fenil)-6.7«dihidro-5H» pi r azolo f 5.1-bU 1.31 oxazina Una mezcla de 1 H-pirazol-3-ol, se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 1C anterior (90 mg, 0.3 mmoles), 1,3-dibromopropano (0.21 ml, 0.4 mmoles) y K2CO3 anhidro (1.1 g, 0.8 mmoles) en 40 ml de DMF se llevó a reflujo a 50°C durante 7hohras. La mezcla se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. El solvente orgánico se removió al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 60 mg; 60%). MS (DCI-NH3) m/z 341 (M + H)+. 1E.3»(4-Fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-6.7-dihidro-5H- pi razol of 5.1-b1f1, 31 oxazina Una solución del derivado de 4-(metiltio)-fenilo, se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 1D, anterior (55 mg, 0.16 mmoles) en 10 ml de CH2CI2 a 0°C se trató con 3 ml ácido peracético al 32% y la mezcla se agitó a 0°C durante 75 minutos. La mezcla después se lavó en agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado, (rendimiento: 35 mg, 59%). PF 198-200°C; MS (DCI NH3) m/z 373 (M + H)\ 390 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 4.21 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J - 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C19H17FN2O3S«0.5 H2O: C, 59.83; H, 4.75; N, 7.34. Se encontró: C, 60.17; H, 4.72; N, 7.22. 1E(i). 3-?4-Fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonH)fenil)«6.7-dihidro»5H- p irazolof 5.1-bU1.31 oxazina Alternativamente, el compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 5D, empezando con 4-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-pirazol y substituyendo 1 ,3-dibromopropano en lugar de 1,2-dibromo etano (rendimiento: 150 mg, 81%). MS (APCI + ) m/z 373 (M + H) + ; (APCI-) m/z 371 (M-H)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 4.20 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C19H17FN2O3S: C, 61.27; H, 4.60; N, 7.52. Se encontró: C, 60.93; H, 4.48; N, 7.34.
Eiemplo 2 2 A. 3-(4-Fluorofenil)-2.(4-(metilsulfonil)fenil)-5.6.7.8- tetra hid ropirazolof5.1-biri,31oxazepina El producto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 1, substituyendo 1 ,4-dibromobutano en lugar de 1,3-dibromopropano (rendimiento: 145 mg; 85%). PF 167-168°C. MS (DCI-NH3) m/z 387 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 1.98 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 4.12 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C20H19FN2O3SO.25 H2O: C, 61.44; H, 5.02; N, 7.16. Se encontró: C, 61.64; H, 5.01; N, 7.08. 2b.3-(4-F luorof enil)-2-(4-(met¡lsulfonil)fenil)-5, 6.7.8- tetrahidropirazolof5.1-b1f1,31oxazepina Alternativamente, el producto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 5D substituyendo 1 ,4-dibromobutano en lugar de 1 ,2-dibromoetano (rendimiento: 145 mg, 75%). MS (DCI-NH3) m/z 387 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d?) d 1.86 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 4.12 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C20H19FN2O3S: C, 62.16; H, 4.95; N, 7.24. Se encontró: C, 61.87; H, 5.11; N, 7.09.
Eiemplo 3 3 -(4-Fluorofenil)-2»(4-(mettlsulfonil)fenil)»5.10-dihidropi razólo f5.1-c1f1.31benzoxazepina El producto deseado se preparó como se describió en el ejemplo 1, substituyendo 1 ,2-dibromometilbenceno en lugar de 1,3-dibromopropano (rendimiento; 55 mg, 26%). MS (DCI-NH3) m/z 435 jfa» ..^^.^t^^*,.i^^ (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.04 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 7.01 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C24H19FN2O3S'1.5 H2O: C, 62.46; H, 4.80; N, 6.06. Se encontró: C, 62.55; H, 4.39; N, 5.72.
Eiemplo 4 3-(4-Fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonilfenil)-5,8-dihidropirazolof5.1- b1f1.31oxazepina El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 1, substituyendo 1 ,4-dibromo-2-buteno en lugar de 1,3-dibromopropano (rendimiento: 35 mg, 17%). MS (APCI + ) m/z 385 (M + H) + ; (APCI-) m/z 383 (M-H)\ 419 (M + CI) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.11 (s, 3H), 4.20 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 6.92 (t J = 9 Hz, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C20H17FN2O3SO.25 H2O: C, 61.76; H, 4.53; N, 7.20. Se encontró: C, 61.70; H, 4.75; N, 6.56.
Eiemplo 5 7-.4«F>uorofenil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil)-2.3'dihidropirazolo.5,1« b1f1.31oxazol 5 A.2-(4»Fluorofenil)-3»(4»(metilsulfonil)fenil)-3-oxopropanoato de metilo Una solución de 2-(4-fluorofenil)acetato de metilo (2.35 g, 14 ¿¿^¡«M^ .L^^-^A^Í^.^A,.. mmoles) en 15 ml de THF a -78°C, se trató gota a gota con 1N de bis(trimetilsilil)amida de litio (14 ml, 14 mmoles). Después de 15 minutos se agregó una suspensión de cloruro de 4- (metilsulfonil)benzoilo (3.3 g, 15 mmoles) en 25 ml de THF en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos a -78°C y de 0°C a 5°C durante 12 horas. La mezcla se extinguió con ácido cítrico al 10%, el THF se removió al vacío, y el residuo titulado con hexanos proporcionó el producto deseado como un sólido (rendimiento: 3.4 g, 69%). MS (DCI-NH3) m/z 368 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.27 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 9 Hz, 2H). 5B.2-(4-Fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-oxopropanoato de etilo El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 5A, substituyendo el 2.(4-fluorofenil)acetato de etilo en lugar de 2.(4-fluorofenil)acetato de metilo (rendimiento: 4.55 g, 69%). 5C.4«(4-Fluorofeníl)-5-(4-(metilsulfonilfenil)«1H»pirazol»3-ol Una mezcla de éster etílico (2.09 g, 5.74 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 5B, hidrato de hidrazina (0.36 ml, 6 mmoles), y ácido acético (0.36 ml, 6 mmoles) en 100 ml de dioxano y 10 ml de agua se calentaron a reflujo durante 24 horas. El dioxano se removió bajo vacío. El residuo se lavó con 50 ml de agua, y el sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 1.8 g, 95%). MS (DCI-NH3) m/z 333 (M + H)\ 350 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.26 (s, 3H), 7.17 (m, 2H), 7.27 (in, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2H). 5D.7»(4-F luorof eni l)-6-(4»(metilsulfon i Df enil) -2.3< d i hid ro pirazol o f5,1-bir 1.31 oxazol El 1 H-pirazol-3-ol (83 mg, 0,25 mmoles) preparado de acuerdo con el método del ejemplo 5C, K2CO3 (138 mg, 1 mmoles) y 1,2- dibromometano en 30 ml de DMF se llevaron a reflujo a 50°C durante 8 horas. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo) para dar el producto deseado (rendimiento: 80 mg, 92%). MS (DCI-NH3) m/z 359 (M + H) + , 376 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.03 (s, 3H), 4.42 (t, J = 7 Hz, 2H), 5.20 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C18H15FN2O3SO.25 H2O: C, 59.57; H, 4.30; N, 7.71. Se encontró: C, 59.33; H, 4.35; N, 7.67.
Ejemplo 6 3»(4-Fluorofenil)«2-(4-.metilsulfonil)fenil)- 5H»pirazolof5.1 bU1 ,31benzoxazina 6 A.3«(4-Fluorofenil)»3-(4-(metilsulfonil)fen¡l)« 5H-pirazolof5.1 b1f1.31benzoxazina Una mezcla de 1 H-pirazol-3-ol (133 mg, 0,4 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 5C, y K2CO3 anhidro (69 mg, 0,5 mmoles) en 25 ml de piridina se trato con 1- bromo-2-(bromometil)benceno 8100 mg, 0.4 mmoles) y 20 mg de polvo de cobre. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se vació en ácido cítrico al 100% y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera y se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, 3:2 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 12 mg, 8%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.24 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.74 (t, J = 9 Hz, 3H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 2H); MS (APCI + Q1) m/z 421 (M + H)+; (APCI-Q1) m/z 420 (M)+. Anal. cale, para C23H17FN2O3S: C, 65.70; H, 4.07; N, 6.66. Se encontró: C, 65.08; H, 3.99; N, 6.47. 6B.3«(4»F luorof enil)-2-(4-(metilsmfonp)fenin- 5H- irazolof1.5- bl 11.31 -benzoxazina Una solución de derivado de 1/--pirazol-3-ol (200 mg, 0.6 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 5C, y K2CO3 (97 mg, 0,7 mmoles) en 25 ml de dimetilformamida a 50°C se trató gota a gota con una solución de 1-bromo-2- (bromometil)benceno (175 mg, 0.7 mmoles) en 5 ml de DMF. La mezcla se agitó hasta que el material de partida desapareció (aproximadamente 40 minutos). La mezcla se trató con K2CO3 (200 mg, 1.5 mmoles) y yoduro de cobre (I) (Cul, 30 mg), se calentó a 150°C hasta que el materia de partida desapareció, aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción después se enfrió a temperatura ambiente, se vació en ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato se concentró al vacío, y el residuo se purificó para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 150 mg, 60%). MS (APCI + ) m/z 421 (M + H) + ;(APCI-) m/z 420 (M) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.26 (s, 3H), 5.51 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.74 (t, J » 9 Hz, 3H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C23H17FN2O3S«0.5 H2O: C, 64.32; H, 4.22; N, 6.59. Se encontró: C, 64.25; H, 4.26; N, 6.25. 6C.4-.4-Fluorofenil)-5»(4-(meti.sulfonit)fenil)-3»(2' b romobenci loxi) -1 -(2-b rom obenci 1)-1 H-pirazol El producto deseado se aisló de la mezcla de reacción del ejemplo 6B mediante cromatografía (rendimiento: 85 mg, 21%). MS (APCI + ) m/z 671 (M + H) + ; (APCI-) m/z 705 (M + CIA 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.25(s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 3H), 7.66 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C3oH23Br2FN2O3SO.5 H2O: C, 53.03; H, 3.56; N, 4.12. Se encontró: C, 53.12; H, 3.66; N, 3.74.
Eiemplo 7 4»(4»Fluorof enil) -5-(4-(metilsulf oni pfenil)»3-benci loxi-1 -benci 1-1 H- pirazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 1, substituyendo dos equivalentes de cloruro de bencilo en lugar de 1 ,3-dibromopropano (rendimiento: 80 mg, 83%). MS (DCI-NH3) m/z 513 M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.1 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.90 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.37 (m, 5H), 7.46 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C3oH25FN2O3SO.5 H2O: C, 69.08; H, 5.02; N, 5.37. Se encontró: C, 69.25; H, 4.96; N, 5.15.
Eiemplo 8 8 A.4»(4-Fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonit)fenH)-1-(4-fluorobencil)-3- ((4-f I uoro be ncil oxi) -1 H-pirazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 1, substituyendo 1-(bromometil)-4-fluorobenceno en lugar de 1 ,3-dibromopropano (rendimiento: 130 mg, 48%). MS (DCI-NH3) m/z 549 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.10 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.90 (t, J = 9 Hz, 4H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 4H), 7.10 (m, 4H), 7.40 (m, 4H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C30H23F3N2O3S'0.5 H2O: C, 64.62; H, 4.33; N, 5.02. Se encontró: C, 64.46; H, 4.24; N, 4.80. 1D8B.4-Í4-FI uorof en il)-5-(4-( metilsulf oni hfen i n-3-((4- fluo robenci I) oxi)-1 H-pirazol El compuesto mono-alquilado se aisló de la mezcla de reacción del ejemplo 8A (rendimiento: 34 mg, 16%). MS (DCI-NH3) m/z 441 (M + H)\ 458 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.10 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 7.05 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C23H18F2N2O3S: C, 62.71; H, 4.11; N, 6.35. Se encontró: C, 62.58; H, 4.07; N, 6.24.
Eiemplo 9 1 -al il»3-(al iloxi) -4-(4-Fluorof enil) •5-(4-(metils ulf oni Df en ¡P-1H- pirazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 1, substituyendo dos equivalentes de bromuro de alilo en lugar de 1 ,3-dibromopropano (rendimiento: 135 mg, 65%). MS (DCI-NH3) m/z 413 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.11 (s, 3H), 4.49 (m, 2H), 4.82 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 5.22 (m, 2H), 5.41 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 6.90 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C22H21FN2O3S: C, 64.06; H, 5.13; N, 6.79. Se encontró: C, 63.84; H, 5.07; N, 6.70.
Eiemplo 10 Éter 3.4-dif lu o rof eni l-4-(4-fluorofen¡P-5-(4-(metilsulfoniPf enil)» 1H-pirazol»3-ílico v 1 -(3.4-dif luo rof eni |)-4-(4-f luorof eni I) »5-(4» (metilsulfonil)fenil-1H-pirazol-3-ol Una mezcla de 1 H-pirazol-3-ol (133 mg, 0.4 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 5C, 1 ,2-dibromo-4,5-difluorobenceno (136 mg, 0,5 mmoles), 25 mg de polvo de cobre, y K2CO3 anhidro (276 mg, 2 mmoles) en 30 ml de piridina se llevaron a reflujo durante 14 horas. Se agregó acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua, ácido cítrico al 10%, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 1:1 hexanos-acetato de etilo) para proporcionar la mezcla 1:1 de O-(3,4-difluorofenil) y N-(3,4- difluorofenil)pirazoles (rendimiento: 74 mg, 42%). PF 136-138°C. MS (APCI + ) m/z 445 (M + H)+; (APCI-) m/z 443 (M-H)-; H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.10 (s, 3H), 6.89 (m, 1H), 7.03 (m, 4H), 7.26 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C22H15F3N2O3S: C, 59.45; H, 3.40; N, 6.30. Se encontró: C, 59.33; H, 3.36; N, 6.10.
Eiemplo 11 4-(4-Fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonilfeniP-1-metil-3»(3.4- difluorofenoxi)-1 H-pirazol y 4-(4-fluorofeniD-5-(4- metilsufonilfeniP-3-metoxi-1-(3,4-difluorofeniP-1 H-pirazql 11 A.4»(4-Fluorofen8P-5-(4-(metilsulfoniPfeniP-1-metíl-3-(3.4- d if I u or of en oxi) -1 H- irazol Una solución de la mezcla de pirazoles (40 mg, 0.09 mmoles), del ejemplo 10, en 25 ml de dimetilformamida se trató con K2CO3 anhidro (28 mg, 0,.2 mmoles) y 0,5 ml de yodometano. La mezcla resultante se llevó a reflujo a 60°C durante 24 horas. La mezcla después se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, 1:1, hexanos-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 12 mg, 60%). MS (APCT) m/z 459 (M + H) + ; (APCI) m/z 457 (M-H)-, 493 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.22 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.80 (m, 1H), 7.18 (m, 5H), 7.38 (q, J = 13 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H).
B.4-(4-FluorofeniP-5-(4-(metilsulfoniPfeniP-3- ETOXI-1.(3,4- dif luorof en ID -1 H-pirazol El producto deseado se aisló de la mezcla de reacción del ejemplo 11A mediante cromatografía (gel de sílice, 1:1 hexanos-acetato de etilo) (rendimiento: 12 mg, 60%). MS (APCT) m/z 459 (M + H) + ; (APCI-) m/z 493 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.30 (s, 3H), 4.67 (s, 3H), 7.00 (m, 1H), 7.11 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.43 (q, J = 13 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 2H).
Eiemplo 12 2-r4.(4-FluorofeniP-5-(4-(metilsulf?ñiPfeniP-3-(2-oxo-2- feniletoxP-1H-pirazol-1-il1-1-feniletan-1-ona Una mezcla de 1H-pirazol-3-ol del ejemplo 5C( 166 mg, 0.5 mmoles), K2CO3 anhidro (138 mg, 1 mmoles) y 2-bromoacetofenona (240 mg, 1,2 mmoles) en 30 ml de DMF se llevaron a reflujo a 50°C ^^^M^^.A^A^»»&l^.^ a^ .^?.?!1^ -: - r||^||| | t- !>-» 53 durante una hora, y se vaciaron en agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 1:1, hexanos-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 200 mg, 70%). PF 151-152°C; MS (APCI-) m/z 567 (M-H)\ 603 (M + CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.22 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.52 (m, 5H), 7.65 (m, 2H), 7.93 (m, 7H); Anal, cale, para C32H25FN2O5S: C, 67.59; H, 4.43; N, 4.92. Se encontró: C, 67.27; H, 4.25; N, 4.81.
Eiemplo 13 2-r4-(4-FluorofeniP»5-(4-(metilsulfoniPfeniP-3-(2-oxo-2-(4- fluorofeniPetoxi)-1 H-pirazol-1 -i 11-1 -(4-f luorof eni Petart-1-ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 12 substituyendo 4'-fluoro-2-bromoacetofenona en lugar de 2-bromoacetofenona (rendimiento: 200 mg, 66%). PF 194-196°C; MS (APCI + ) m/z 605 (M + H)+; (APCI-) m/z 603 (M-H)\ 639 (M + CA; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.22 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.13 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.34 (m, 6H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (m, 4H), 8.06 (m, 2H); Anal. cale, para C32H23F3N2?5SO.75 H2O: C, 62.18; H, 3.99; N, 4.53. Se encontró: C, 61.99; H, 3.65; N, 4.41.
Eiemplo 14 1 -Alil-4-Fluorof en il-5-(4-(metilsulf oni Pf en il)-3-fenoxi-1 H-pirazol 14 A.4-(4-Fluorofenil)-5-(4-(metilsulfoniPfeniP-3-fenoxi-1H- pirazol Una mezcla de 1H-pirazol-3-ol (166 mg, 0,5 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 5C, K2CO3 (138 mg, 1 mmoles), 2-bromobenzoato de metilo (0.072 ml, 0.5 mmoles) y 18 mg de Cul en 25 ml de DMF se llevaron a reflujo durante 5 horas. La mezcla después se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 2:1, hexanos-acetato de etilo) para proporcionar el derivado de fenoxi (rendimiento: 55 mg, 27%). 4B.1 -Al il-4-F luorof enil -5»(4-(metilsulf oniPfenil) -3-f enoxi-1H- pirazol El derivado de fenoxi (48 mg, 011 mmoles) y K2CO3 (28 mg, 0,2 mmoles) en 10 ml de DMF se trató con bromuro de alilo (0.02 ml, 0.2 mmoles), y la mezcla se llevó a reflujo a 50°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO , y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, 2:1 hexanos-acetato de etilo) para dar el producto deseado (rendimiento: 32 mg, 56%). PF 70-73°C; MS (APCI + ) m/z 449 (M + H)+; (APCI-) m/z 483 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.25 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 5.03 (m, 2H), 5.40 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.51 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (m, 6H).
Eiemplo 15 2-{f4-(4-FluorofeniP-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol»3' i Hoxpcicloh exanona El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 12, substituyendo un equivalente de 2- bromociclohexanona en lugar de 2-bromoacetofenona (rendimiento: 150 mg, 70%). PF 113-116°C; MS (APCI + ) m/z 429 (M + H) + ; (APCI-) m/z 427 (M-H)-, 463 (M + CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.60 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.03 (m, 1H),1.35 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 5.33 (d, d, J =12 Hz y 6 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.59 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C22H21FN2O4S'1.5 H2O: C, 58.01; H, 5.31; N, 6.15. Se encontró: C, 58.04; H, 4.82; N, 5.87.
Eiemplo 16 2-p4-(4-FluorofeniP-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-3- illoxilciclopentanona El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 15, substituyendo 2-bromociclopentanona en lugar de 2-bromociclohexanona (rendimiento: 180 mg, 87%). PF 96-99°C; MS (APCI + ) m/z 415 (M + H) + ; (APCI-) m/z 413 (M-H)\ 449 (M + CI)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.90 (m, 4H), 2.28 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 5.18 (m, 1H), 7.22 (m, 4H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C21H19FN2O4S«1.25 H2O: C, 57.72; H, 4.95; N, 6.41. Se encontró: C, 67.43; H, 4.55; N, 5.97.
Eiemplo 17 3.f4-(4.FluorofeniP-5-(4-metilsulfonilfenil)-3-(1-metil-2- oxopropoxP-1H-pirazol-1-8llbutan-2-ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 12, substituyendo 2-bromo-3-butanona en lugar de 2-bromoacetofenona (rendimiento; 100 mg, 35%). PF 127-129°C; MS (DCI-NH3) m/z 473 (M + H) + , 490 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (m, 2H); Anal. cale, para C24H25FN2O5S: C, 61.00.; H, 5.33; N, 5.93. Se encontró: C, 60.68, N, 5.31, N, 5.70.
Eiemplo 18 2-{f1 -Etil -5-(4-metoxife ni P-4-(4-f luorof eniP-1H-pirazol-3-illoxiV-1 (4-fluorofenil)etan-1 -ona Una mezcla de derivado de 2-(1H-pirazol-3-iloxi)-1-(4-fluorofenil)etan-1-ona (117 mg, 0,25 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 36A, y K2CO3 (41 mg, 0.3 mmoles) en 20 ml de DMF se trató gota a gota con yoduro de etilo (0.04 ml, 0,5 mmoles) y se llevó a reflujo durante 8 horas a 50°C. La mezcla se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó en agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, 1:1, hexanos-acetato de etilo) para dar el producto deseado (rendimiento: 90 mg, 73%). PF 170-171°C; MS (APCI + ) m/z 497 (M + H)+; (APCI-) m/z 495 (M-H)-, 531 (M + CI)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.78 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.70 (s, 2H), 7.11 (t, J - 9 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.42 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.10 (m, 2H); Anal. cale, para C2ßH22F2N2O4SO.5 H2O: C, 61.77; H, 4.58; N, 5.54. Se encontró: C, 61.90; H, 4.41; N, 5.47.
Ejemplo 19 2-{r4-(4-FluorofeniP-5-(4-(metilsulfonil)feniP-1-isopropil-1H- pirazol-3-inoxi)-1-(4-fluorofenil)etan-1-ona Una mezcla de derivado de 2-(1 H-pirazol-3-iloxi)-1-(4- fluorofenil)etan-1-ona preparada de acuerdo con el método del ejemplo 36A (117 mg, 0,25 mmoles), K2CO3 (41 mg,0.3 mmoles) y 2- yodopropano (0.05 ml, 0.5 mmoles) en 20 ml de DMF se llevó a reflujo a 60°C durante 13 horas. La mezcla después se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, 1:1 hexanos-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento. 75 mg. 58%). PF 184-185°C; MS (APCI + ) m/z 511 (M + H)+; (APCI-) m/z 545 (M + CI)-; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (d, J = 7 Hz, 6H), 3.22 (s, 3H), 4.10 (quinteto, J = 7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 7.07 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.41 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.10 (m, 2H); Anal. cale, para C27H24F2N2O4SO.25 H2O: C, 62.96; H, 4.79; N, 5.43. Se encontró: C, 62.83; H, 4.75; N, 5.28.
Eiemplo 20A 2.4-(4-FluorofeniP-5-(4-(metilsulfonil)feniP-3-f2-(2-tienil)-2- oxoetoxil-1 H-pirazol -1-(2-tienil)etan«1 -ona Una mezcla de 4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-3-ol preparado de acuerdo con el método del ejemplo 5C (332 mg, 1 mmoles) y K2CO3 (138 mg, 1 mmoles) en 25 ml de DMF a 40°C se trató gota a gota con una solución de cetona de bromoetilo-2-tienilo (204 mg, 1 mmoles) en 5 ml de DMF. La mezcla resultante se agito a 40°C durante una hora, después de vació en ácido cítrico helado al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, 1:1 hexanos-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 50 mg; 9%). PF 136-138°C; MS (APCI + ) m/z 581 (M + H)+; (APCI-) m/z 579 (M-H)\ 615 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.22 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (m, 3H), 8.06 (m, 3H); Anal cale, para C28H21FN2O5S3'0.5 H2O: C, 57.03; H, 3.76; N, 4.75. Se encontró: C, 56.98; H, 3.82; N, 4.70. 13» 4-Í- Eiemplo 20B 2.f(4-(4.FluorofeniP-5-(4-(metilsulfoniPfeniP-1H-pirazol-3, P^xil- 1-(2-tienil)etan-1-ona El producto monoalquilado se aisló de la mezcla de reacción preparada en el ejemplo 20A mediante cromatografía (gel de sílice, 1:1 hexanos-acetato de etilo, acetato de etilo) (rendimiento: 270 mg; 60%) Eiemplo 21 2-f(1-Etil-4-(4-FluorofeniP-5-(4-(metilsulfoniPfeniP-1H-PÍrazol-3. iPoxi1-1-(2-tieniPetan-1-ona Una mezcla de derivado de mono-tienilo (105 mg, 0..23 mmoles), se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 20B, K2CO3 (69 mg, 0,5 mmoles), y 0.2 ml de yoduro de etilo en 20 ml de acetona se llevaron a reflujo durante 4 horas. La mezcla se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO , y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 1:1, hexanos-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 75 mg, 68%). PF 163-164°C; MS (APCI + ) m/z 485 (M + H) + ; (APCI-) m/z 519 (M + CI)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.14 (t, J » 7 Hz, 3H), 3.30 (s, 3H), 3,80 (q, J = 2 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 3 Hz, 5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.10 (m, 2H); Anal. cale, para C24H21FN2O4S2O.25 H2O: C, 58.94; H, 4.43; N, 5.72. Se encontró: C, 58.90; H, 4.41; N.5.57.
Eiemplo 22 2-r(1-AH.-4-(4-fluorofeniP-5-(4-(metilsulfoniPfeniP-1H«pirazol.-3« ¡Pox81-1-(2-tieniPetan-1-ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 21 substituyendo el bromuro de alilo en lugar de 2- yodopropano (rendimiento: 40 mg, 16%). PF 146-148°C; MS (APCI + ) m/z 497 (M + H) + ; (APCI-) m/z 531 (M + CI)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO- de) d 3.27 (s, 3H), 4.44 (m, 2H),4.82 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5,80(m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.10 (m, 2H); Anal. cale, para C25H21FN2O4S2«0.25 H2O: C, 59.92; H, 4.32; N, 5.59. Se encontró: C, 59.67; H, 4.11; N, 5.16.
Eiemplo 23 3- f(3-Etil-4-(4-f luorof en i l)-5-(4-metílsu lfoniPfeniP-1 H-pirazol«3- ipoxi)tetrahidro-4H-piran-4-ona 23A. 3 -Bromo -tetrahidro -4 H-piran -4 -ona Una solución de tetrahidro-4H-piran-4-ona ( 100 mg , 1 mmoles) en 30 ml de TH F se agregó gota a gota a una solución de tribromohidrato de pirrolidona (496 mg, 1 mmoles) en 10 ml de THF. La mezcla se ag itó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró al vacío . Se agregaron acetato de etilo y ag ua al residuo. La capa de acetato se separó, se lavó con agua, NaHCO3 al 10%, salmuera y se secó sobre Mg SO4. El acetato de etilo se removió al vacío para proporcionar el 3-bromo-tetrahidro-4H-piran-4-ona crudo, (rendimiento: 150 mg, 84%). 23B. 3-r(4-(4-FluorofeniP-5'(4-metilsu lfoniPfenil)-1 H-pirazol-3- ¡poxi)tetrahidro-4H-piran-4-ona Se preparó una mezcla de 1 H-pirazol-3-ol se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 5C (235 mg , 0.7 mmoles) y K2CO3 (96 mg , 0,7 mmoles) en 25 ml de DM F y se agregó el compuesto 3-bromo-tetrahidro-4H-piran-4-ona (150 mg, 0.84 mmoles), preparado de acuerdo con el método del ejemplo 23A. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregó ácido cítrico (10%) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío para proporcionar el pirazol crudo (rendimiento: 400 mg, 110%). 23C. 1-Etil-4-(4-FluorofeniP-5-(4-(metilsulfonlPfeniP-3- (tetrahidro-4H-piran-4-on-3-iloxi)pi razol Una mezcla de derivado de pirazol (43 mg, 0.1 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 23B , K2CO3 (28mg, 0,2 mmoles) y yodoetano (0,02 ml, 0.02 mmoles) en 10 ml de acetona se llevaron a reflujo durante 6 horas. La mezcla se concentro al vacío y se cromatografió (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 20 mg, 48%). PF 181-182°C; MS (APCI + ) m/z 459 (M + H)+; (APCI-) m/z 493 (M + CI)";1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.12 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.61 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.83 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 7.13 (m, 4H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 2H).
Ejemplo 24 3.r(1-Etil-4-(4-fluorofeniP-5-(4-(metilsulfoniPfenil)-1H«piraaol-3' ¡Poxi1tetrahidro-4H-t8opiran-4-ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplos 23A-23C empezando con tetrahidro-4H-tiop?ran-4-ona en lugar de tetrahidroxi-4H-p?ran-4-ona (rendimiento global: 18 mg, 55%). PF 210-211ßC; MS (APCI + ) m/z 475 (M + H)+; (APCI-) m/z 509 (M + CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.83 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.48 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 2H).
Eiemplo 25 1 -r3-(3.3-DimetiP-2-oxobutoxP-4-(4-f luorof enil)-5»(4- (metilsulfoniPfeniP«1H-pirazol-1-iH-3.3-dimetilbutan-2-ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 20, substituyendo el bromopinacolona en lugar de cetona de bromometilo-2-tienilo (rendimiento: 140 mg, 44%). PF 180-182°C; MS (APCI + ) m/z 529 (M + H)+; (APCI-) m/z 527 (M-H)", 563 (M + CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.95 (s, 9H), 1.14 (s, 9H), 3.23 (s, 3H), 5.00 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C28H33FN2O5S«0.25 H20: C, 63.08; H, 6.33; N, 5.25. Se encontró: C, 62.95; H, 6.39; N, 5.14.
Eiemplo 26 1-(.1-(3.3-D8cloroaliP-4-(4-fluorofeniP-5»(4-(metilsulfoniPfeniP- 1 H-p i razol «3-¡lloxil-3,3-d imeti Ibu tan -2 -o na 26 A. 1-f(4-(4-FluorofeniP-5-(4-(metilsulfoniPfeniP-1H-pirazol-3- iPox il-3.3-d i meti I butan -2 -o na A una solución de 1 H-pirazol-3-ol (166 mg, 0,5 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 5C, y K2CO3 (69 mg, 0.5 mmoles) en 20 ml de DMF a 50°C se agregó gota a gota una solución de bromopinacolona (89 mg, 0.5 mmoles) en 5 ml de DMF. La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 30 minutos y se vació en agua. El producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, 1:1 hexanos-acetato de etilo) para proporcionar 1-[(4-(4-Fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oxi]-3,3-dimetilbutan-2-ona (rendimiento: 175 mg, 81%). 26B.1-(ri-(3.3 DicloroaHP.4-(4-fl«orofeniP-5.(4- (metHsulfoniPfeniP-1H-pirazol-3-inoxi>-3.3-dimetilbmtan»2»ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 24, empezando con 1-[(4-(4-Fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-3-il)oxi]-3,3-dimetilbutan-2-ona y substituyendo 1 ,1 -3-tricloroprop-1-eno por yoduro de etilo (rendimiento: 140 mg, 86%). PF 156-158°C; MS (APCI + ) m/z 539 (M + H) + ; (APCI-) m/z 573 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (s, 9H), 3.29 (s, 2H), 4.54 (d, J = 7 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.26 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C25H25CI2FN2O4SO.5 H2O: C, 54.74; H, 4.77; N, 5.10. Se encontró: C, 54.94; H, 4.71; N, 5.00.
Eiemplo 27 1-r(Etil-4-(4-f luorof eniP-5-(4-(metilsulfoniPfeniP-1H-Pirazol-3' i Poxil -3, 3-di meti I butan -2 -o na El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 26B, substituyendo el yoduro de etilo en lugar de 1,1,3-tricloroprop-1-eno (rendimiento: 110 mg, 80%). PF 144-146°C; MS (APCI + ) m/z 459 (M + H)+; (APCI-) m/z 493 (M + CI)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.20 (m, 12H), 3.30 (s, 3H), 3.79 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.61 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.02 (d, J #*• --**--% % 61 - 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C24H27FN2O4S: C, 62.86; H, 5.93; N, 6.10. Se encontró: C, 62.68; H, 5.82; N, 6.04.
Eiemplo 28 2-r3-(3.3-Dimetil-2-oxobutoxi)-4-(4-fluorofeniP-5-(4- (metilsulfoniPfen¡P-1H-pirazol-1-illacetonitrilo El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 27, substituyendo bromoacetonitrilo por yoduro de etilo (rendimiento: 100 mg. 77%). PF 156-159°C; MS (APCI + ) m/z 470 (M + H) + ; (APCI-) m/z 504 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.19 (s, 9H), 3.30 (s, 3H), 5.11 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.63 (d, J 9 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale. para C24H24FN3O4S: C, 61.39; H, 5.15; N, 8.94. Se encontró: C, 61.73; H, 5.44; N, 8.72.
Eiemplo 29 1 -f(1-Etil-4-(4-f luorof enil)-5-(4-(metilsulf o nil)fenil)-1 H-pirazol-3- iPoxil-3.3-dimetilbutan-2-ona Una mezcla de 5-(4-(aminosulfonil)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-trimetilacetil-metoxipirazol [preparado de acuerdo con el método del ejemplo 26A (173 mg, 0,4 mmoles), K2CO3 (69 mg, 0,5 mmoles) y yodoetano (0,04 ml, 0.5 mmoles) en 25 ml de DMSO se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregaron 75 ml de acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua y salmuera. El acetato de etilo se removió al vacío, y el residuo se cromatografió (gel de sílice, 1:1, hexanos-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 45 mg, 25%). PF 196-198°C; MS (APCI + ) m/z 460 (M + H)+; (APCI-) m/z 458 (M-H)", 494 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 1.20 (s + t, 12H), 3,77 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.09 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.50 (s, 2H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C23H26FN3O4SO.25 H2O: C, 59.53; H, 5.75; N, 9.05. Se encontró: C, 59.76; H, 5.84; N, 8.81.
Eiemplo 30A 1..(1-EtH-4-(4-fluorofenil)-5-((4.(etHamino)sulfonil)feniP-1H- pirazol-3-iPoxi1-3,3-dimetilbutan-2-ona Una mezcla de 5-(4-(amínosulfonil)fenil)-4-(4-fluorofenil)-3-trimetilacetil-metoxipirazol (100 mg, 0.23 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 55D, K2CO3 (138 mg, 1 mmoles), y yodoetano (0.12 ml, 1.5 mmoles) en 30 ml de acetona y 15 ml de DMSO, se llevaron a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. El residuo se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 1:1. hexanos-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado, (rendimiento: 40 mg, 35%). PF 152-153°C; MS (APCI + ) m/z 488 (M + H) + ; (APCI-) m/z 486 (M-H)\ 522 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (s + t, 12H), 0.96 (t, J « 7 Hz, 3H), 1.19 (s + m, 12H), 2.84 (m, 2H), 3.78 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.06 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C25H30FN3O4S' 0.25 H2O: C, 61.01; H, 6.24; N, 8.53. Se encontró: C, 60.91; H, 6.36; N, 8.40.
Eiemplo 30B 1-r(1-Etil-4-(4-fluorofeniP.5-((4-(dietilamino)su>foniPfeniP-1H' pirazol-3-il)oxil-3.3-dimetilbutan-2-ona El producto deseado se aisló de la mezcla de reacción del ejemplo 30A mediante cromatografía (gel de sílice, 1:1 hexanos- acetato de etilo) (rendimiento: 30 mg, 25%). PF 126-129°C; MS (APCI + ) m/z 516 (M + H)+; (APCI-) m/z 550 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.20 (s+t, 12H), 1.02 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.19 (s + m, 12H), 3.23 (q, J = 7 Hz, 4H). 3.78 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.06 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C27H3 FN3O4SO.25 H2O: C, 62.34; H, 6.68; N, 8.07. Se encontró: C, 62.26; H, 6.62; N, 7.89.
Ejemplo 31 1 -Etil-4-(4-f luorof en ¡P-5-(4-(metilsulfoniPfeniP-3-r(e- fluorobenciPoxil-1 H-pirazol y 1-Etil-r-(4-fluprofenil)-3-(4- (meti Isulf oni Pf en il)-5-f (4-f luorobenciPoxil-1 H-pirazol 31 A.4-(4-fluorofenil)-3-f(4-fluorobenciloxi)ox81-5-(4- (metilsulfoniPfen i P-1 H-pirazol Una mezcla de 4-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-5-(4- (metilsulfonil)fenil)-pirazol (366 mg, 1.1 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 5C, K2CO3 (152 mg, 1.1 mmoles) en 20 ml de DMF a 50°C se trató gota a gota con una solución de 1- (bromometil)-4-fluorobenceno (0.41 ml. 1.1 mmoles) en 5 ml de DMF, y la mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla de reacción después se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO , y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, 1:1. hexanos-acetato de etilo) para proporcionar 3-(4- fluorobenciloxi)-4-(4-fluorofenil)-5-(metil-sulfonil)fenil)pirazol (rendimiento: 325 mg, 80%). MS (APCI + ) m/z 441 (M + H) + ; (APCI-) m/z 475 (M + CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.26 (s, 3H),5.28 (s, 2H), 7.19 (m, 3H), 7.25 (m, 3H), 7.48 (m, 2H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2H). fluorobencil)oxi1-1H-pirazol v 1-Etil-r»(4-fluorofeniP-3«(4- ( meti Is ulf on iPf en i P-5-.(4-f luor o benciPoxil-1 H-pirazol Una mezcla del producto preparado de acuerdo con el método del ejemplo 31A (191 mg, 0.5 mmoles), yodoetano (0.1 ml, 1.0 mmoles) y K2CO3 (83 mg, 0.6 mmoles) en 25 ml de acetona se llevó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se cromatografió (gel de sílice, 1:1. hexanos-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado como una mezcla 4:1 de derivados 1,3- y 1,5- (rendimiento: 175 mg, 75%). PF 155-157°C; MS (APCI + ) m/z 469 (M + H)+; (APCI-) m/z 503 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.25 (2 t, 4:1, J = 7 Hz, 3H), 3.21 y 3.30 (2s, 1:4, 3H), 3.87 y 4.01 (2q, J = 7 Hz, 2H), 4.83 y 5.30 (2s, 1:4, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.22 (m, 3H), 7.58 (m, 4H), 7.72 y 8.02 (2d, 1:4, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C27H34FN3O4S: C, 64.09; H, 4.73; N, 5.97. Se encontró: C, 63.84; H, 4.67; N, 5.88.
Eiemplo 32 1-rp-Acetil-5-(4-(metilsulfoniPfeniP-4-fenil-1H-pirazol-3-il1oxi1- 3.3-d i met i I butan -2 -o na 32 A.5-(4-Metilsulfon i l)f eni P-4-f eni 1-1 H-pirazol -3-ol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 5A, substituyendo 2-fenilacetato de etilo en lugar de 2- (4-fluorofenil) acetato de metilo, (rendimiento: 3.12 g, 99%). MS (APCI + ) m/z 315 (M + H) + ; (APCI-) m/z 313 (M-H)', 349 (M + CI)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.22 (s, 3H), 7.25 (m, 5H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2H). 32 B.3.3-Dimetil-1-r.5-(4-(metilsulfoniPfeniP-4- enil-1H-pirazol-3- illoxilbutan-2-ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 25 substituyendo 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-fenil-3-hidroxipirazol en lugar de 4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfon?l)fenil-3-hidroxipirazol. MS (APCI + ) m/z 413 (M + H) + ; (APCI-) m/z 411 (M-H)', 447 (M + CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.17 (s, 9H), 3.22 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2H). 32C.1-rf1«Acetil-5-(4-(metilsulfoniPfeniP-4-fenil-1H-pirazol-3- illoxil-3,3-dimetilbutan-2-ona Una mezcla de 3,3-Dimetil-1-[[5-(4-(metilsulfonil)fenil)«4-fenil-1 W-pirazol-3-il]oxi]butan-2-ona (145 mg, 0.35 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 32B, 15 mg de hidrato de ácido de p-toluen-sulfónico, y 4 g de tamices moleculares en 35 ml de tolueno y 5 ml de ácido acético se llevaron a reflujo durante 24 horas. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 1:1 hexanos-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado. ( rendimiento: 30 mg, 19%). PF 189-191°C; MS (APCI + ) m/z 455 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.22 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.23 (m, 5H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal, cale, para C24H26N2O5SO.5 H2O: C, 62.18; H, 5.87; N, 6.04. Se encontró: C, 62.38; H, 5.81; N, 5.83. 10 Eiemplo 33 1-ff1-Etil-5-(4-(metilsulfoniPfeniP-4-fenil-1H-pirazol-3-illoxil-3.3- dimetilbutan-2-ona 15 El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 27, substituyendo 3,3-Dimetil-1-[[5-(4- (metilsulfonil)fenil)-4-fenil-1H-pirazol-3-il]oxi]butan-2-ona, preparado de acuerdo con el método del ejemplo 32B, en lugar de 1-[(4-(4- fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)oxi]-3,3-dimetilbutan-2-ona 20 (rendimiento: 145 mg, 94%), PF 158-161°C; MS (APCI + ) m/z 441 (M + H) + ; (APCI-) m/z 475 (M + CI)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.20 (m, 12H), 3.30 (s, 3H), 3.80 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.62 (d, J = 9 Hz, 2H); 8.01 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C24H28N2O4S»0.25 H2O: C, 64.76; H, 6.45; N, 6.29. Se encontró: 25 C, 64.72; H, 6.60; N, 6.13.
** ^S- ?!* - Ejemplo 34 1.r4-(4-FluorofeniP-5-(4-(metilsulfoniPfenil-3-(2-oxobutoxi)-1H. pirazol-3-illoxi1-butan-2-ona El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 12, substituyendo 1-cloro-2-butanona en lugar de 2- bromoacetofenona (rendimiento: 135 mg, 29%). PF 160-163°C; MS (DCI-NH3) m/z 473 (M + H) + , m/z 490 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 0.75 (m, 3H), 0.98 (m, 3H), 2.35 (m, 2H),2.52 (m, 2H),3.2 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.2 (m, 2H),7.5(d, 2H), 8.0 (d, 2H); Anal. cale, para C24H25FN2O5S: C, 61.00; H, 5.33; N, 5.93. Se encontró: C, 60.67.; H, 5.16; N, 5.80.
Eiemplo 35 1-(4-Fluorofenil)-2-(r4-(f luorof enil)-1-metil-5-(4- (metilsulfoniPfen¡l-1H-pirazol-3-illoxi1etan-1-ona y 1-(4- F luorof eni P -2 -{.4-(f luorofeni P-1»metil-3-(4-(metils ulf oniPf en 81-1 H« pi razol -5-8 II oxil eta n-1 -o na 35 A.4?(4-Fluorofenip-1 -metil-5«(4-(metilsulf oniPf en i 1-1 H-pirazol- 3-ol v 4-(4-FluorofeniP-1-metil-2-(4-(metilsufoniPfeniP-1H- pirazol-5-ol Una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-3-(4-metiltio)fenil)-3- oxopropanoato de etilo (350 mg, 1 mmoles), N-metil hidrazina (0.08 ml 1, 5 mmoles) y ácido acético (0.085 ml, 1.5 mmoles) en 25 ml de dioxano se llevó a reflujo durante 18 horas y después se concentró al vacío. Se agregó agua al residuo, y la mezcla se extrajo con 50 ml de acetato de etilo, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto deseado, (rendimiento: 250 mg, 72%). 35B. 1 -(4-FluorofeniP-2-(r4-(4-f luorof eni P-1 -metil-5-(4- (metilsulfoniPfeniP»1H-p i razo I -3 -i Iloxi Veta n-1 -ona La mezcla del producto deseado preparada de acuerdo con el método del ejemplo 35A, en 12 ml de DMF se trato con K2CO3 (117 mg, 0.8 mmoles) y con 2-cromo-4'-fluroacetofenona (175 mg, 0.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. El solvente orgánico se removió al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 9:1, CH2CI2:éter dietílico)* para proporcionar el producto deseado (90 mg, 23%). PF 173-176°C; MS (DCI-NH3) m/z 483 (M + H) + , m/z 500 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.29 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 5.7 (s, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.22 (in, 2H), 7.42(m, 2H), 7.64 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.1 (m, 2H). »,. 35C. 1«(4-FluorofeniP«2« .4-(4«fluorofeniP-1 •metil-3-(4- (metilsulfonil)feniP-1H-pirazol-5-illoxi)etan-1-ona El producto deseado se aisló de la mezcla de reacción del ejemplo 35A, mediante cromatografía (38 mg, 10%). PF 166-169°C; MS (DCI-NH3) m/z 483(M + H) + , m/z 500 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.28 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.25 (m, 4H), 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.79 (m, 4H); Anal cale, para C25H2oF2N2O4S: C, 62.23; H, 4.18; N, 5.81. Se encontró: C, 62.03; H, 3.92; N, 5.70.
Eiemplo 36A 1«(4»FtuorofeniP-2-f?4-(4»fluorofeniP-5-(4-(metilsulfoniPfentP» H- pirazol -3-i H oxi}etan-1 -ona Una mezcla de derivado de 1H-pirazol-3-ol preparada de acuerdo con el método del ejemplo 5C (200 mg, 00.6 mmoles) y K2CO3 (83 mg, 0.6 mmoles) en 30 ml de DMF a 50°C se trató gota a gota con una solución de 4'-fluoro-2-bromoacetofenona (130 mg, 0.6 mmoles) en 10 ml de DMF y se agitó a 50°C durante 50 minutos. La mezcla se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar el producto deseado (rendimiento; 280 mg, 99%): MS (APCI + ) m/z 469 (M + H) + ; (APCI-) m/z 467 (M-H) + ; H .1* . ~i NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.23 (s, 3H), 5.64 (s, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.12 (m, 2H), 12.60 (s, 1H); Anal. cale, para C24H18F2N2O4S: C, 61.53; H, 3.87; N, 5.97. Se encontró: C, 61.28; H, 4.28; N, 5.45.
Eiemplo 36B 3.7-Bis (4-FluorofeniP-6- (4-metilsulfonil)fenil)pirazolof5.1- Dlf1,3loxazol Una mezcla del derivado O-alquitado del ejemplo 36A (47 mg, 0.1 mmoles), hidrato de ácido p-toluensulfónico (19 mg, 0.1 mmoles) en 20 ml de tolueno y 7 ml de ácido acético se llevaron a reflujo durante 4 horas utilizando una trampa de Dean-Stark para remover el agua. La mezcla después se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato se lavó con bicarbonato de sodio (10%), salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, 1:1. hexanos-acetato de etilo) para dar el producto deseado. (rendimiento: 40 mg, 89%). PF 200-202°C; MS (APCI + ) m/z 451 (M + H) + ; (APCI-) m/z 449 (M-H)\ 485 (M + CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.25 (s, 3H), 7.26 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.30 (m, 2H), 8.83 (s, 1H); Anal. cale, para C24H16F2N2O3SO.5 H2O: C, 62.73; H, 3.72; N, 6.15. Se encontró: C, 62.62; H, 3.62; N, 5.68.
Eiemplo 37 7-(4-FluorofeniP-6-(4-(metilsulfoniPfeniP-3-fenilpirazolof5.1 Dlf1.3loxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método de los ejemplos 365A y 36B, substituyendo 2-bromoacetofenona en lugar de 4'-fluoro-2-bromoacetofenona (rendimiento: 80 mg, 47%) PF 151-154°C; MS (APCI + ) m/z 433 (M + H)+; (APCI-) m/z 467 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.27 (s, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.52 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 9 Hz; 2H), 8.24 (m, 2H), 8.85 (s, 1H); Anal. cale, para C24H17FN2O3S?2O: C, 63.99; H, 4.25; N, 6.21. Se encontró: C, 64.02; H, 3.96; N, 5.41.
Eiemplo 38 7-(4-FluQrofeniP-6-(4-(metilsulfoniPf enil) -2r3-difenilpirazolof 5.1- ¿>U1 ,31oxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método de los ejemplos 36A y 36B, substituyendo bromuro de desilo en lugar de bromuro de p-fluorofenacilo (rendimiento: 80 mg, 31%) PF 228- 229°C; MS (APCI + ) m/z 509 (M + H) + ; (APCI-) 507 (M-H)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.24 (s, 3H), 7.30 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.48 (m, *" Í "^ ;* f J Í | 5H), 7.61 (m, 5H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H).
Eiemplo 39 3-(2-Adamantil)-7-(4-FluorofeniP-ß-(4» (met i Is u If on il)f enil) pi razolof5, 1 -blf 1,31 oxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método de los ejemplos 365A y 36B, substituyendo adamantil bromometil cetona en lugar de bromuro de p-fluorofenacilo (rendimiento: 190 mg, 77%) PF 128-131°C; MS (APCI + ) m/z 491 (M + H) + ; (APC!-) m/z 489 (M-H)-, 525 (M + CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.80 (m, 6H), 2.12 (m, 9H), 3.25 (s, 3H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (m, 3H).
Ejemplo 40 3-( Te r»butil)7-(4-f luorof en i P-6-(4-(metilsulfon i Pfenil) pirazolo f 5.1 feU1.3loxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método de los ejemplos 36A y 36B substituyendo 1 -bromopinacolona en lugar de 4'-fluoro-2-bromoacetofenona (rendimiento: 120 mg, 58%) PF 181-182°C; MS (APCI + ) m/z 413 (M + H) + ; (APCI-) m/z 413 (M)\ ^ é^^^^^ ,¡ffl| ¿¡y i mg 447 (M+CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.47 (s, 9H), 3.24 ($, 3H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (m, 3H); Anal. cale, para C22H21FN2O3S«0.5 H2O: C, 62.69; H, 5.26; N, 6.64. Se encontró: C, 62.87; H, 4.96; N, 6.56.
Eiemplo 41 7 -(4-F luo rof eni P -2-met il-6-(4-(metils ulf oni Pf eniP-3- f en i I pi razólo f5r1-blf 1.31 oxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método de los ejemplos 36A y 36B, substituyendo 2-bromopropiofenona en lugar de bromuro de p-fluorofenacilo (rendimiento: 180 mg, 80%) PF 234-236°C; MS (APCI + ) m/z 447 M + H)+; (APCI-) m/z 445 (M-H)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.66 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 7.27 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.62 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.00 (m, 4H); Anal. cale, para C25H19FN2O3SO.5 H2O: C, 65.92; H, 4.42; N, 6.14. Se encontró: C, 65.91; H, 4.61. N, 5.59. 3 -(4-F luorof enil)-2-(4-(metilsulf oni Pfe iP-5.6,7.8 • tetra hidropirazolof 5, 1 -blf 1,31 benzoxazo I 42 A.2- f4-(4-FluorofeniP-3-(4-(metilsulfontPfeniO-1H-pirazol-3- illox i) ciciohexanona A una mezcla de 1H-pirazol-3-ol, (166 mg, 05 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 5C, y K2CO3(69 g, 005 mmoles) en 20 ml de DMF a 50°C, se agregó gota a gota una solución de 2-clorociclohexanona (0.059 ml, 0.5 mmoles) en 10 ml de DMF. La reacción se mantuvo a 50°C durante las siguientes dos horas. Se agregó agua a la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. La cromatografía de columna del residuo (gel de sílice, acetato de etilo) proporcionó 2-{[4-(4-fluorofen?l)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-p?razol-3-?l]ox?}c?clohexanona (rendimiento: 150 mg, 73%). 42B.3-(4-FluorofeniP-2-(4-(metilsulfonil)feniP-5.6,7,8- tetra hidropirazolof 5,1 -blf 3, 11 benz oxazol A una mezcla del derivado de pirazol (100 mg. 021 mmoles) preparada de acuerdo con el método del ejemplo 42A, y tosilato de pirídinio (15 mg, 0.06 mmoles) en 25 ml de tolueno y 10 ml de ácido acético se llevó a reflujo utilizando una trampa de Dean-Stark durante 72 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se cromatografió (gel de sílice, 1:2 hexano-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 70 mg, 83%), PF 183-184'C; MS (APCI + ) m/z 411 (M + H) + ; (APCI-) m/z 445 (M + CI)"; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.89 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 7.23 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.96 (m, 2H); Anal. cale. para C22H19FN2O3S: C, 64.37; H, 4.66; N, 6.82. Se encontró: C, 64.27; H, 4.49; N, 6.51.
Eiemplo 43 2.7-Bis (4-f luorof eni P -3-meti I -6 -(4-met ils ulf o ni P f eni l)pirazolor5.1 -blf 1.31 oxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 36A y del ejemplo 36B, substituyendo 1-cloro-1-(4-fluorofenil)acetona en lugar de bromuro de p-fluorofenacilo (rendimiento: 150 mg, 76%). PF 257-259°C MS (APCI + ) m/z 465 (M + H)+; (APCI-) m/z 464 (M)+, 499 (M + CI)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.66 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 7.28 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.80 (m, 4H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C25H18F2N2O3S*0.25 H2O: C, 64.02; H, 3.97; N, 5.97. Se encontró: C, 63.76; H, 3.76; N, 5.89. ^.i ij i *. ^¿^-..^^.^^ffi ,..jfrt iffltTt Eiemplo 44 7-(4-Fluorofenin-3-(2-tienil)-2-metil-6-(4-(metils ulf onil. fenil). p 8 razo lof 5.1-bl 11.31 oxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 36A y 36B, substituyendo 2-cloro-1-(2-tienil)propan-1- ona por 4'-fluor-2-bromoacetofenona (rendimiento: 93 mg, 68%). PF 240-241°C; MS (APCI + ) m/z 453 (M + H) + ; (APCI-) m/z 451 (M-H)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.70 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 7.30 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.96 (m, 3H); Anal. cale, para C23H17FN2O3S2: C, 61.04; H, 3.78; N, 6.19. Se encontró: C, 60.94; H, 3.85; N, 6.05.
Eiemplo 45 3-(5-Cloro-2-tieniP-7-(4-fluorofeniP-3-2-metll-6-(4- (meti Is ulf oniPfeniPpi razólo! 5.1 -blf 1.31 oxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 36A y 36B, substituyendo 2-cloro-1-(5-cloro-2- tienil)propan-1-ona en lugar de 4'-fluoro-2-bromoacetofenona (rendimiento: 30 mg, 53%). PF 222-223°C; MS (APCI + ) m/z 487 (M + H) + ; (APCI-) m/z 485 (M-H)\ 521 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.65 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), - A-^.-y-Új -f?Akv*-,. -y í*? »*» ...¿ifai fci:^ 7.77 (m, 3H), 7.95 (m, 2H); Anal. cale, para C23H16CIFN2O3S2»0.5 H2O: C, 55.69; H, 3.45; N, 5.64. Se encontró: C, 55.58; H, 3.31; N, 5.48.
Eiemplo 46 6~(4-(MetilsulfoniPfeniP-7-(4-fluorofeniP-3-metil-2-f3- (trifluorometiPfenillpirazolof5,1-blf1,3loxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 36A y 36B, substituyendo 1-cloro-1-(3-trifluorometilfenipacetona en lugar de 4'-fluoro-2-bromoacetofenona (rendimiento: 50 mg, 19%). PF 194-195°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.73 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 7.30 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.80 (m, 4H), 7.98 (m, 3H), 8.08 (m, 1H); MS (APCI + ) m/z 515 (M + H) + ; (APCI-) m/z 514 (M) + , 549 (M + CI)"; Anal. cale, para C26H18F4N2O3S: C, 60.69; H, 3.52; N, 5.44. Se encontró: C, 60.49; H, 3.49; N, 5.30.
Eiemplo 47 3 -(4-C loro-3-metilfeniP-7-(4-f luorof enil) -6-(4- (metilsulfoniPfenil)pirazolof5,1-blf1 ,31oxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 36A y 36B, substituyendo 4'-cloro-3'-metil-2-bromocetofenona en fugar de 2-bromoacetofenona (rendimiento: 200 mg, 74%). PF 202-205°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Sd 2.4 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.9 (s, 1H); MS (DCI-NH3) m/z 481(M + H) + ; 498 (M + NH4) + ; Anal. cale, para C25H18CIFN2O3S: C, 62.43.; H, 3.77; N, 5.82. Se encontró: C, 62.90; H, 4.05; N, 5.82.
Eiemplo 48 7-(4-Fluorofenil)-6-(4-(metilsulfonil)fenil-2,3-dimetilpirazolof5,1 b1M.31oxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 36A y 36B, substituyendo 2-bromo-3-butanona en lugar de 4'-fluoro-2-bromoacetofenona (rendimiento: 155 mg, 55%). PF 158-160°C; MS (DCI-NH3) m/z 385 (M + H) + ; 402 (M + NH4)+, 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.4 (s, 3H), 3.25 (s, 3H) 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.9 (m, 2H); Anal. cale, para C20H17FN2O3S: C, 62.49.; H, 4.46; N, 7.29. Se encontró: C, 62.04, H, 4.82, N, 6.76.
Eiemplo 49 7-(4-FluorofeniP-6-(4-(metilsulfonilfeniP-3-(ciclohexilmetiP pi razol of 5.1-bir 1.31 oxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método J „ 1-- t del ejemplo 36A y 36B, substituyendo 1-bromo-3-ciclohexilacetona en lugar de bromuro de p-fluorofenacilo (rendimiento: 78 mg, 34%). PF 171-173°C; MS (DCI-NH3) m/z 453 (M + H) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.05 (m, 6H), 1.65 (m, 5H), 2.7 (d, 2H),3.25 (s, 3H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 ( , 3H); Anal, cale, para C25H25FN2O3SO.5 H2O: C, 65.05.; H, 5.67; N, 6.06. Se encontró: C, 65.31, N.5.55, N, 5.74.
Eiemplo 50 7-(4-FluorofeniP-6-(4-(metilsulfoniPfenil)-3-(trifluorometiP pirazolof5,1-biri.3loxazol 50A. 1.1.1 -Trif luoro-3-p4-(4-f luorof eniP-3-(4-(metilsulfoniP-1H- pirazol-5-il1oxi)acetona A una mezcla de 1 H-pirazol-3-ol (250 mg, 0.75 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 5C, y K2CO3 (104 mg, 0.75 mmoles) en 30 ml de DMF a 40°C se agregó gota a gota una solución de 3-bromo-1 ,1 ,1-trifluoroacetona (0.078 ml, 0.75 mmoles) en 10 ml de DMF. La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 3 horas. La mezcla se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, 3:7 hexano:acetato de etilo) para proporcionar 1,1,1- aa ^a?aJtt. L- Trif luoro-3-{[4-(4-f luorof en il)-3-(4-(metilsulf oni I )-1H-pirazol-5-il]oxi}acetona (rendimiento: 80 mg, 24%). 50 B.7-(4-FluorofeniP-6-(4-metilsulfonilfenil)-2-(trif luorometil) pi razol of 5.1-blM.3l oxazol Una mezcla del compuesto de pirazol (68 mg, 0.015 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 50A, en 10 ml de tolueno y dos gotas de ácido polifosfórico se llevó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato al 10%, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, 6:4 hexano-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento 18 mg, 28%). PF 186-189°C; MS (APCI + ) m/z 425 (M + H) + ; (APCI-) m/z 423 (M-H)\ 459 (M + CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.25 (s, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.73 (d, 2H),7.95 (d, J = 9 Hz, 2H) 9.12 (s, 1H).
Eiemplo 51 7-(4-FluorofeniP-6-(4-(metilsulfoniPfenil)-3-metilpirazolof5.1- bU1 ,31oxazol-2-carboxilato de etilo 51 A.2- í4-(4-f luorofeni P-5-(4-(metils ulf oni P-1 H-pirazol -3 -i lloxiV- 3-oxobutanoato de etilo A una mezcla del derivado de 1H-pirazol-3-ol (332 mg, 1 é m -? ,.^..^i, t?A^fa^ ^^^^<|f|t.rff^ .fi 1 Ui * *• mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 5C, y K2CO3 (138 mg, 1 mmoles) en 25 ml de DMF a 40°C se trató gota a gota con una solución de 2-cloro-3-octobutanoato (0.15 ml, 1 mmoles) en 10 ml de DMF, y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 5 horas y a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla después se trató con ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 450 mg (98%) del producto O-alquilado. 51 B.7-(4-FluorofeniP-6-(4-(metilsulfoniPfeniP-3-metilpirazolo f5,1-bU1 ,31oxazol-2-carboxilato de etilo El intermediario de O-alquilado se disolvió en 100 ml de tolueno y 30 ml de ácido acético y se trató con 50 mg de hidrato de ácido p-toluensulfónico. La mezcla después se llevó a reflujo durante 10 horas, utilizando una trampa de Dean-Stark para remover el agua.
El material orgánico volátil se removió al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio al 10%. La purificación mediante cromatografía (gel de sílice, 1:1 hexano-acetato de etilo) proporcionó el producto deseado (rendimiento: 400 mg, 90%). PF 203-204°C: MS (APCI + ) m/z 443 (M + H) + ; (APCI-) m/z 441 (M-H)", 477 (M + CI)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 1.34 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 4.38 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C22H19FN2O5SO,5 H2O; C, 58.52; H, 4.46; N, 6.20. Se encontró: C, 58.63; H, 4.21; N, 6.11.
Eiemplo 52 3-(4-FluorofeniP-2-(4-metilsulfon8lfe iP-7.8-dihidro-5H- pirazolof 5,1 -blf 1,31 oxazol 52 A.3-(4-FluorofeniP-2-(4-(metilsulfoniPfeniP-4a.5.7.8- tßtrahidro-8a-etox8-pirazolo 5.1-blpiranof4.3»dl|1.3loxazol Una solución de 3-[(4-(4-Fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)- 1H-pirazol-3-il)oxi]tetrahidro-4H-piran-4-ona, preparada de acuerdo con el método 23B, (340 mg 0,8 mmoles) en 120 ml de etanol se trató con 30 mg de p-toluensulfonato de piridinio. La mezcla resultante se llevó a reflujo a 75°C durante 12 horas. La mezcla después se concentró al vacío, y el residuo se cromatografió (gel de sílice, 1:2 hexano-acetato de etilo) para proporcionar 230 mg (63%) del intermediario cíclico aminal. 52 B.3-(4-FluorofeniP-2-(4-metilsulfonilfeniP-7.8-dihidro-5H- pi razo lof 5.1-blpi rano f 4.3 -dlf1.31 oxazol El intermediario amical, preparado de acuerdo con el método del ejemplo 52A, se disolvió en 30 ml de tolueno y 5 ml de ácido acético y se trató con 10 mg p-toluensulfonato de piridinio a reflujo durante 6 horas. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 1:2 hexanos-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 100 mg, 31%), PF 200-201°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.98 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 4.03 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.26 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H); MS (APCI + ) m/z 413 (M + H) + ; (APCI-) m/z 447 (M + CI)"; Anal. cale, para C21H?7FN2O4S'0.5 H2O: C, 59.84; H, 4.30; N, 6.64. Se encontró: C, 60.02; H, 4.22; N, 6.53.
Eiemplo 53 3-(4-Fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilfeniP-7.8-dihidro-5H- Pirazolof5.1-bltiopiranolf4.3-dlf1.3loxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 52, substituyendo 3-bromo-tetrahidro-4H-tiopiran en lugar de 3-bromo-tetrahidro-4H-piran-4-ona (rendimiento: 50 mg, 26%). PF 178-180°C; MS (APCI + ) m/z 429 (M + H) + ; (APCI-) m/z 428 (M-H)-, 463 (M + CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.06 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C21H17FN2O3S2O.75 H2O; C, 57.06; H, 4.21; N, 6.33. Se encontró: C, 57.08; H, 4.09; N, 6.14.
Eiemplo 54 2-Ciano-7-(4-fluorofenil)-3-metil-6-(4-(metilSulfonil)feniP plrazolof5.1-bl f1,3loxazol 54A. Ácido 7-(4-fluorofenil -3»mettt«6-(4- (metilsu Ifon i PfeniPpirazolof 5.1 -blf 1 ,31 oxazot-2 -carboxílico Una solución de éster preparada de acuerdo con el método del ejemplo 51B (300 mg, 0.68 mmoles) en 13 ml de dioxano y 7 ml de etanol se trató con 1N de hidróxido de sodio (1.4 ml, 1. 4 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora, Se agregaron 10 ml de agua, y los orgánicos se removieron al vacío. La solución de agua se acidificó con ácido cítrico al 10%, a un regulador de pH 3, y el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 277 mg (98%) del ácido. 54 B.7-(4-FluorofeniP-3-metil-6-(4-(metilsulfoniPfeniPpirazolo f 5.1-blf1,3loxazo I -2 -carboxamida Una mezcla del ácido preparado de acuerdo con el método el ejemplo 54A, (190 mg, 0.46 mmoles) y N-hidroxisuccinimida (57 mg, 0.46 mmoles) en 15 ml de THF se trató gota a gota con una solución de diciclohexilcarbodiimida (DCC) (100 mg, 0.46 mmoles) en 5 ml de THF. La mezcla se agitó durante 5 horas. Un precipitado, diciciohexilurea, apareció. El precipitado se removió mediante filtración y el filtrado se trató con 15 ml de hidróxido de amonio al 10%, a 0°C. La mezcla se dejo a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró al vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo para proporcionar 200 mg (aproximadamente 100%) de la amida cruda. 54C.2-Ciano-7-(4-f luorof en IP-3-roetil-6-(4- (metilsulfoniPfeniPpirazolof5,1-blf1,3loxazol Una solución de la amida preparada de acuerdo con el método del ejemplo 54B, en 10 ml de DMF a temperatura ambiente se trató con cloruro cianúrico (92 mg, 0.5 mmoles), en una porción. La mezcla se agitó a 50°C durante 20 minutos y se agregó acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO , y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, 19:1 CH2CI2-acetato de etilo) para dar el producto deseado (rendimiento: 100 mg; 54%). PF 236-238°C; MS (APCI + ) m/z 396 (M + H) + ; (APCI-) m/z 430 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) d 2.65 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.75 (d, J - 9 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. Gale. para C20H14FN3O3S«0.25 H2O: C, 60.06; H, 3.65; N, 10.50. Se encontró: C, 60.12; H, 3.51; N, 10.49.
Eiemplo 55 6-(4-(Am8nosulfonil)fenil-3-(fer-butiP-7- (4-(f luorof eni P pirazolof5.1 -bl f1,3loxazol 5 55A. Cloruro de 4-(N.N'-dimetilaminoetilenaminosulfoniPbenzoilo Una suspensión de 4-carboxibencensulfonamida (5.03 g, 25 mmoles) en una solución de 2N de cloruro de oxalilo en CH2CI2 (30 0 ml, 60 mmoles) a temperatura ambiente se trató gota a gota con dimetilformamida (2.1 ml, 26 mmoles). La mezcla resultante se llevó a reflujo a 40°C durante 12 horas. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar el cloruro de ácido crudo, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. 5 55 B.3-(4-(N'.N'-dimetilaminoetilenaminosulfoniPfeniP-2-(4- fluorofenil)-3-oxo-propionato de etilo Una solución de 4-fluorofenilacetato (4.5 g, 25 mmoles) a -78°C 0 se trató con 1N de LiNTMS2 (26 ml, 26 mmoles). Después de 20 minutos el cloruro de ácido preparado de acuerdo con el método del ejemplo 55A, se agregó en porciones, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío, se agregó ácido cítrico al 10%, y se extrajo con acetato de etilo. La capa de 5 acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. La purificación a mediante cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo) prorpocionó el ceto éster deseado (rendimiento: 5g; 50%). MS (APCI + ) m/z 421 (M + H) + ; (APCI-) m/z 419 (M-H)-, 455 (M + CI)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.14 (q, J = 7 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 7.20 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.90 (d, J ' 9 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H). 55C.5-(4-(AminosulfoniPfeniP-4-(4-fluorofeniP-3-hidroxipirazol Una mezcla del ceto éster (5g, 12 mmoles) preparada de acuerdo con el método del ejemplo 55B, hidrato de hidrazina (1,5 ml, 25 mmoles) y ácido acético (1.8 ml, 30 mmoles) en 120 ml de dioxano se llevó a reflujo durante 4 horas. La mezcla después se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La remoción del acetato al vacío y la purificación del residuo mediante cromatografía (gel de sílice, CH2CI2 etanol 4:1) proporcionaron el pirazol deseado (rendimiento: 3.4 g, aproximadamente 85%). MS (APCI + ) m/z 334 (M + H) + ; (APCI-) m/z 332 M-H)-, 368 (M + CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.15 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.40 (s, 2H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 2H). 55 D. 5-(4-( Ami nosulfoniPf eniP-4-(4-f luorof enil) -3- dimet ilacetilmetoxipirazol Una solución del pirazol preparado de acuerdo con el método del ejemplo 55C, (666 mg ,2 mmoles) y K2CO3 (276 mg , 2 mmoles) en 25 ml de D MF a 50°C se trató gota a gota con bromopi nacolona (0.28 mg , 2 mmoles) en 5 ml de dimetilformamida . La mezcla se agitó a 50° C durante 30 minutos y se vació e n ácido cítrico al 1 0% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se concentró al vacío para proporcionar el pirazol O-alquilado crudo, (rend imiento: 758 mg, 57%). MS (APCI + ) m/z 431 (M + H) + ; (APCI-) m/z 430 (M-H)\ 466 M}CI)-. 55E. 2-(4-( Ami n osulf on i lfeniP -6-f-bu til-3 -(4- f luorof eniPpirazolof 5.1 -bl oxazol Una mezcla del derivado de pirazol O-alquilado preparado de acuerdo con el método del ejemplo 55D ,(216 mg , 0.5 mmoles) , 30 mg de hidrato de ácido p-toluensulfónico en 20 ml de ácido acético y 80 ml de tolueno se llevaron a reflujo utilizando una trampa de Dean-Stark para remover el agua , durante 4 horas . Los solventes se removieron y el producto se concentro a l vacío. El resid uo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y sal muera , se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. E l residuo se cromatografió (gel de sílice, 1 : 1 hexanos-acetato de eti lo) para proporcionar el producto deseado, (rendimiento: 168 mg; 80%). PF 196-200°C; MS (APCI + ) m/z 414 (M + H) + ; (APCI-) m/z 412 (M-H)', 448 (M + Cl)"; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.50(s, 9H), 7.25 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H); Anal. cale, para C21H20FN3O3SO.25 H2O: C, 60.34; H, 4.94; N, 10.05. Se encontró: C, 60.47; H, 5.14; N, 9.45. 55F.2-(4-N -Acetilaminosulf onilf eni P-6- t-b util -3-(4- fluorofeniPpirazolof5.1-bloxazol El producto deseado se aisló de la mezcla de reacción del ejemplo 55D mediante cromatografía (rendimiento: 40 mg, 17%). PF 226-230°C; MS (APCI + ) m/z 456 (M + H) + ; (APCI-) m/z 454 (M-H)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.47 (s, 9H), 1.94 (s, 3H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.92 (s + d, 3H), 12.11 (br s, 1H).
Eiemplo 56 3- (Ter-butiP-6-(4-(metilsuifoniPfenil-7-f nilpirazolof5.1>bl f1,3loxazol Una mezcla de 5-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-fenil-3-trimetilacetilmetoxi-pirazol preparada de acuerdo con el método del ejemplo 32B (100 mg, 0.24 mmoles), 25 mg de hidrato de ácido p- toluensulfónico en 40 ml de tolueno y 15 ml de ácido acético se llevo a reflujo utilizando una trampa de Dean-Stark para remover el agua, durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se cromatografió (gel de sílice, 1:1 hexano/acetato de etilo)* para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 97 mg; 99%). PF 187-180°C; MS (APCI + ) m/z 395 (M + H) + ; (APCI-) m/z 393 (M-H)', 429 (M + CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.49 (s, 9H), 3.25 (s, 3H), 7.35 (m, 5H), 7.76 (d, J = 9 Hz, 2H), 795 (s + d, J = 9 Hz, 3H); Anal. cale, para C22H22N2O3SO.5 H2O: C, 65.48; H, 5.74; N, 6.94. Se encontró: C, 65.70; H, 5.69; N, 6.65.
Eiemplo 57 4-T3.7 -B i s(4-f luorof eni P pir azol o f 5.1 -blf 1.31 oxazol -6- illbencensulfo namida El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 5E, substituyendo 4'-fluoro-2-bromoacetofenona en lugar de bromopinacolona (rendimiento: 60 mg, 55%). PF 235-237°C, MS (APCI + ) m/z 452 (M + H) + ; (APCI-) m/z 450 (M-H)\ 486 (M + CI)", 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.26 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.30 (m, 2H), 8.80 (s, 1H); Anal. cale, para C23H?5F2N3?3S« 0.25 H2O: C, 60.58; H, 3.42; N, 9.21. Se encontró: C, 60.62; H, 3.48; N, 8.86.
Eiemplo 58 1-f-7-(4-FluorofeniP-3-metíl-6-(4-(metilsulfonil)feniPpirazolof5.1- b1f1.3loxazol-2-inbut-2-en-1-ona 58 A.7-(4-FluorofeniP-6-(4-(metilsulfoniPfeniPpirazolof5,1- blfl.31 oxazol -2 -(N-m etoxi -N-m eti I) carboxamida El éster N-hidroxisuccinimida de 5-carboxi-3-(4-fluorofenil)-6-metil-2-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazolo[5,1-b]oxazol, preparado de acuerdo con el método del ejemplo 54B (565 mg, 1.38 mmoles) se trató con clorhidrato de N-metoxi-N-metilamina (196 mg, 2 mmoles), bicarbonato de sodio (168 mg, 2 mmoles) en 15 ml de agua y 20 ml de acetato de etilo. La reacción se continuó durante 8 horas a temperatura ambiente y después se separó y se concentró al vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar la N-metoxi-N-metilamida (rendimiento: 570 mg; 92%). MS (APCI + ) m/z 458 (M + H) + ; (APCI-) m/z 492 (M + CI)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.68 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.29 (s, 7.97 (d, J = 9 Hz, 2H). 58B. 1-f-7-(4-FluorofeniP-3-metil-6-(4- (metilsulf onil )f en IPpirazolof 5.1 -blf 1.31 oxa2ol-2-il1but-2-en«1 -ona Una solución de la N-metoxi-N-metilamida anterior (275 mg, 0.6 mmoles) preparada de acuerdo con el método del ejemplo 58A, en 50 ml de THF a temperatura ambiente se trató gota a gota con una solución de 1M de bromuro de alilmagnesio (1.2 ml, 1,2 mmoles) y la mezcla se dejó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se extinguió con una solución saturada de NH CI y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, 1:1. hexanos-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 90 mg; 34%). PF 197-199°C; MS (APCI + ) m/z 439 (M + H) + ; (APCI-) m/z 437 (M-H)", 473 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.00 (d-d, J = 1.5 y 7 Hz, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 6.96 (d-d, J = 1.5 y 15 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C23H19FN2O4S: C, 63.00; H, 4.36; N, 6.38. Se encontró: C, 63.06; H, 4.62; N, 6.13.
Eiemplo 59 6-(4«(Aminosu If oniPf en il)-2-ciano-7-(4-f luorof eniP-3-metil pir azo iof 5.1 -blf 1.31 oxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 54C, substituyendo 5-(4-(aminosulfonil)fenil)-4-(4- fluorofenil)-3-hidroxipirazol preparado de acuerdo con el método del ejemplo 55C, en lugar de 4-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-5-(4- (metilsufonil)fenil)pirazol (rendimiento: 35 mg; 13%). PF 231-232°C; MS (APCI + ) m/z 397 (M + H) + ; (APCI-) m/z 395 (M-H)\ 431 (M + CI)-; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.65 (s, 3H), 7.30 (m, 4H), 7.47 (s, 2H), 7.67 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C?9H13FN4O3S'1.5 H2O: C, 53.89; H, 3.80; N, 13.23. Se encontró: C, 53.82; H, 3.93; N, 11.38.
Eiemplo 60 7-f 4-Fluorof enil)- 6-(4-(metilsulfoniPfeniPpirazolof5,1 blf1.3loxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 36B, substituyendo el bromometil dioxolano en lugar de 2-bromoacetofenona (rendimiento: 25mg, 10%). PF 67-70°C; MS (DCI-NH3) m/z 357 (M + H)+, m/z 374 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.25 (s, 3H) 7.25 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 9 Hz, 1H); 8.49 (d, J = 9 Hz, 1H).
Eiemplo 61 3-Etil-7-(4-fluorofeniP- 6-(4-(metilsulfoniPfeniPpirazolof5.1 blf1 ,31oxazol El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 36B, substituyendo el 1-bromo-2-butanona en lugar de 2- bromoacetofenona (rendimiento: 295mg, 64%). PF 177-179aC; MS (DCI-NH3) m/z 357 (M + H) + , m/z 374 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHZ, DMSO-dß) d 1.35 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.85 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H) 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.73 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J - 9 Hz, 2H), 8.9 (s, 1H); Anal. cale, para C2oH17FN2O3S: C, 62.49; H, 4.46; N, 7.29. Se encontró C, 62.28; H, 4.36; N, 6.95.
Eiemplo 62 6-(4-(AminosulfoniPfenil)-3-etil-7-(4-fluorofeniPpirazolof5,1 blf1.3loxazol Una solución de 6-etil-3-(4-fluorofenil)-2-(4- (metilsulfonil)fenil)pirazol-[5,1-b][1 ,3]oxazol preparada de acuerdo con el método del ejemplo 61 (113 mg, 0.29 mmoles) y di-f- butilazodicarboxilato (67 mg, 0.29 mmoles) en 10 ml de THF a -78°C se trató gota a gota con una solución de 1N de 1,1,1,3,3,3- hexametildisilazano (0.88 m, 0.88 mmoles) en tetrahidrofurano. La reacción se agitó durante 45 minutos a -78°C (o hasta que la TLC indicó la desaparición del material de partida). La mezcla de reacción se trató con 1N de hidróxido de sodio (1.5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó acetato de sodio (0.63 g, 5.22 mmoles), seguido por la adición de ácido hidroxilamina- O-sulfónico (630 mg, 5.22 mmoles) en 1.5 ml de agua. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 95:5 CH2CI2:metanol) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 45 mg, 41%). PF 234-236°C; MS (DCI-NH3) m/z 386 (M + H)\ m/z 403 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.85 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.43 (s, 3H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.0 (s, 1H); Anal. cale, para C19H16FN3O3S«0.25H2O: C, 58.28; H, 4.26; N, 10.77. Se encontró C, 58.28; H, 4.34; N, 10.17.
Eiemplo 63 ß-Cloro-3-(4-fluorofeniP-2-(4-(metilsulfonii)feniH-5H-pirazolof5. blf1,31benzoxazina El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 6B, substituyendo cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo en lugar de 1-bromo-2-(bromometil)benceno (rendimiento: 150mg, 55%) PF 186-187°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.26 (s, 3H), 5.61 (s, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.44 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 9 Hz, 3H), 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H); MS (APCI + ) m/z 455 (M + H) + ; (APCI-) m/z 454 (M) + ; Anal. cale, para C23H17FN2O3S: C, 60.72; H, 3.54; N, 6.15. Se encontró: C, 60.72; H, 3.54; N, 6.03.
Ejemplo 64 1-(2-Cloro-6-fluorobenciP-3-f(2-cloro-6-fluorobencii)oxil-4-(4- fluorofenil)-5-(4-(metilsulfon i Pfenill-1 H-pirazol El compuesto deseado se aisló de la mezcla de reacción del ejemplo 64 mediante cromatografía (rendimiento: 55 mg, 15%) PF 195-196°C; MS (APCI + ) m/z 617 (M + H) + ; (APCI-) m/z 615 (M-H)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 3.29 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.03 (m, 4H), 7.32 (m, 6H), 7.66 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C3oH21Br2F3CI2N2?3SO.75 H2O: C, 57.10; H, 3.59; N, 4.43. Se encontró: C, 57.13; H.3.60; N, 4.21.
Eiemplo 65 8-Cloro-2-(4-fluorofenil)-1-(4-(metilsulfoniPfenill-3H.9H- pirazolof2.1-alindazol-3-ona El compuesto deseado se aisló de la mezcla de reacción del ejemplo 64 mediante cromatografía (rendimiento: 8 mg, 3%) PF 237- 240°C; MS (APCI + ) m/z 455 (M + H) + ; (APCI-) m/z 454 (M) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.23 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 7.33 (m, 7H), 7.68 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2H).
Eiemplo 66 2-(4-(AminosulfoniPfenil)-3-(4-fluorofeniP-5H-pirazolof5,1 blfl.31 benzoxazina El material deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 6B, substituyendo 5.(4-aminosulfonilfenil)-4-(4-fluorofenil)-3-hidroxipirazol del ejemplo 55C en lugar de 4-(4-fluorofenil)-5-(4« metilsulfonilfenil)-1 H-pirazol-5-ol (rendimiento: 150 mg, 58%) PF 230-232°C; MS (APCI + ) m/z 422 (M + H) + ; (APCI-) m/z 456 (M + CI)"; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.51 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.44 (m, 3H), 7.52 (t, J = 9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C22H16FN3O3S-0.25 H2O: C, 62.03; H, 3.90; N, 9.86. Se encontró: C, 62.03; H, 3.93; N, 9.77.
Eiemplo 67 1-(2-BromobenciP-3-f(2-bromobenciPoxil-4-(4-f luorof enil)«5A4* (aminosulfoniPfenil-1 H-pirazol El producto deseado se aisló de la mezcla de reacción del ejemplo 66 mediante cromatografía (rendimiento: 20 g, 5%). MS (APCI + ) m/z 672 (M + H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5.14 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.83 (m, 1H), 7.11 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 ( , 3H), 7.32 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.50 (m, 4H), 7.55 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H).
Eiemplo 68 1:1 Mezcla de 6-cloro-3-(4-fluorofenil)-2-(4-(aminosulfoniPfeniP- 5H-pirazolof1.5-blf3.11 benzoxazina y 6-Fluoro-3»(4-fluorofeniP-2' (4-(am i nosu If on iPf e n i P -5 H-pirazol o M,5-bl 13.11 benzoxazina Los productos se prepararon de acuerdo con el método del ejemplo 66, substituyendo cloruro de 2-cloro-6-fluorobencilo en lugar de bromuro de 2-bromobencilo (rendimiento: 70 mg, 25%). PF 254-256°C; MS (APCI + ) m/z 440 (M + H) + ; m/z 456 (M + H) + ; (APCI-) m/z 474 (M + CI)-; 490 (M + CI)'; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 5,61 y 5.63 (2s, 2H), 7.30 (m, 4.5H), 7.44 (m, 2.5H), 7.57 (m, 1.5H), 7.63 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 0.5H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal, cale, para C22H?5FCIN3O3S: C.57.96; H, 3.31; N, 9.21. Se encontró: C, 57.61; H, 3.39; N, 8.88.
Eiemplo 69 2-(4-Fluorof en iP-3-(4.(metilsulfonil)feniP-5.10-di hidro.1 H- pirazoloH ,2-b1ftalazin-1-ona El material deseado se aisló de la mezcla de reacción del ejemplo 3, mediante cromatografía (rendimiento: 18 mg, 8%). MS (DCI-NH3) m/z 434 (M) + , 884 (2M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 5.24 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 6.94 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.57 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.00 (d, J * 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C24H19FN2O3S-0.5 H2O: C, 64.99; H, 4.54; N, 6.31. Se encontró: C, 65.16; H, 4.68; N, 5.75.
Eiemplo 70 1 ,2-Bis(4-f luor obenc iP-4- (4-f luorof enil)feniP-5-( 4- (metilsulfonil)feniPp¡razol-3(2H)-ona El material deseado se aisló de la mezcla de reacción del ejemplo 8A, mediante cromatografía (rendimiento: 18 mg, 6%). MS (DCI-NH3) m/z 566 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 3.07 (s, 3H), 3.46 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.69 (m, 4H), 6.98 (m, 4H), 7.10 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.67 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9 Hz, 2H).
Eiemplo 71 1.2-Dialil-4-(4-fluorobenciP-5-(4-(metilsulfonil)feniPpirazo 3( H). ona El material deseado se aisló de la mezcla de reacción del ejemplo 9, mediante cromatografía (rendimiento: 35 mg, 17%). MS (DCI-NH3) m/z 413 (M + H) + , 430 (M + NH4)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 2.95 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.31(m, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.99 (dd, J = 6 Hz y 2 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.30 (m, 3H), 5.90 (m, 1H), 7.08 (t, J =9 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 9 Hz y 5 Hz, 2H), 7.72 (d, J =, 9 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2H); Anal. cale, para C22H21FN2O3S'0.75 H2O: C, 62.03; H, 5.32; N, 6.57. Se encontró: C, 62.11; H, 5.30; N, 6.66.
Eiemplo 72 5-Etil-3-(4-fluorofeniP-2-(4-(metilsufo?iP eniP-5H-pirazolof1,5» blf3,1lbenzoxazina 72A. 1-(2-Bromofenil)propan-ol Una solución de 2-bromobenzaldehído (1.85 g, 10 mmoles) en 30 ml de THF a -70°C se trató con una solución de 3M de bromuro de etilmagnesio (3.5 ml, 10.5 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 6 horas y se extinguió con una solución de NH4CI saturada. La mezcla se extrajo con éter etílico par proporcionar el alcohol crudo (rendimiento: 2.2 g; aproximadamente 100%). * ' i < 72B. 1-(Metilst?lfoniP-1-(2-bromofeniPpropano El alcohol, preparado de acuerdo con el método del ejemplo 73A, en 30 ml de piridina a 0°C se trató gota a gota con cloruro de metansulfonilo (0,9 ml, 11 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se vació en un baño de agua de hielo y se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato se lavó con ácido cítrico al 10%, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío para proporcionar el mesilato crudo (rendimiento. 3 g, aproximadamente 100%). 72C.5-Etil-3-(4-f luorof enil)-2-(4-(metilsulf oniPf enil)-5H- pirazolof1.5-b1f3, liben zoxazina Una solución de 4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H- pirazol-3-ol (332 mg, 1 mmoles) y K2CO3(138 mg, 1 mmoles) en 45 ml de DMF a 40-50°C se trató gota a gota con una solución de mesilato preparada de acuerdo con el método del ejemplo 73B (300m g, Immoles) en 5 ml de dimetilformamida y se agitó durante 30 minutos (hasta que el material de partida desapareció). Se agregó carbonato de potasio (K2CO3, 138 mg, 1 mmoles) seguido por la adición de 25 mg de Cul. La mezcla resultante se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el producto deseado como una espuma (rendimiento: 110 mg, 25%). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) d 0.96 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.95 (m, 2H), 3.25(s, 3H), 5.59 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.30 (m, 5H), 7.42 (m, 1H), 7.53 (t, J = 9 Hz, 1H), 772 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9 Hz, 2H), MS (APCI + ) m/z 449 (M + H)+. Anal. cale, para C25H21FN2O3S: C, 66.94; H, 4.71; N, 6.24. Se encontró: C, 66.64; H, 4.87; N, 6.06.
Eiemplo 73 3.6-Bis(4-fluorofeniP-7-(4-metilsufonilfieniPpirazolof1.5- blf3.1loxazol 73A. 2-(4-(metiltio)fen8Pacetato de etilo Una mezcla de ácido 2-(4-(metiltio)fenil acético (10.8 mg, 60 mmoles) y 1 ml de ácido sulfúrico concentrado en 150 ml de etanol se llevaron a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en éter etílico. La solución de éter se lavó con bicarbonato de sodio al 10%, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar el éster etílico (rendimiento: 12.1 g; 96%). 73 B.3-(4-(fluorofeniP-2-(4-(metiltio)feniP«3-oxopropanoato de etilo Se agregó 1N de b is (trt metí Is i I i I ) amida de litio (25 ml, 25 mmoles) gota a gota a una solución de 2-(4-(metiltio)fenil acetato de etilo (5.05 g, 24 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 73A, en 20 ml de THF manteniéndola a -78°C. Después de 15 minutos, la mezcla se trató gota a gota con una solución de cloruro de 4-fluorobenzoilo (2,85 ml, 24 mmoles) en 50 ml de THF, y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 90 minutos. La mezcla se extinguió con NH CI saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se tituló con hexanos;éter, 15:1, para dar el producto deseado (rendimiento: 7.25 g; 90%). MS (DCI-NH3) m/z 333 (M + H) + , 350 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 1.18 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.85 (d, J = 9 Hz, 2H). 73C.5-(4-FluorofeniP-4-(4-(metiltio)feniP- H-pirazol-3-ol Una mezcla de 2-(4-metiltio)fenil-2-(4-fluorobenzoil)acetato de etilo (5.2 g, 15.6 mmoles), hidrato de hidrazina (0.59 ml, 18.79 mmoles), y ácido acético (1.07 ml, 18.8 mmoles) en 75 ml de dioxano y 15 ml de agua se llevaron a reflujo durante 24 horas y después se concentraron al vacío. Se agregó agua, y el sólido se filtró y se secó al vacío para proporcionar el producto crudo, (rendimiento: 4.7 g, 90%). MS (DCI-NH3) m/z 301 (M + H)+, 318 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 2.45 (s, 3H), 7.26 (m, 6H); 7.35 (m, 2H).
¿ . J -d-&S-ü-?- 73 D.1-(4-FluorofeniP-2»ff5-(4»fteftrof0nM)»4-(4-( Hetiltio)feníP-1H pirazol. f¡ÍHfxiletán-1-ona Una mezcla de hídroxipirazol (400 mg, 1.3 mmoles), preparada de acuerdo con el método del ejemplo 73C, y K2CO3 (184 g, 1.3 mmoles) en 25 ml de DMF a 50°C se trató gota a gota con una solución de 4'-fluoro-2-bromoacetofenona (290 mg, 1.3 mmoles) en 10 ml de DMF y se agitó a 50°C durante dhoras. La mezcla se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato se lavaron con agua, salmuera, se secó sobre MgSO anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar el derivado O-alquilado crudo (rendimiento: 280 mg, 99%). 73 E.3t6-Bis(4-fluorofeniP-7-(4-(metiltio)feniPpirazolof5.1 blf3.1loxazol Una mezcla del producto alquilatado preparado de acuerdo con el método del ejemplo 73D (568 mg, 1.3 mmoles), hidrato ácido de toluensulfónico (285 mg, 1.5 mmoles) en 40 ml de tolueno, y 20 ml de ácido acético se llevaron a reflujo durante 4 horas utilizando una trampa de Dean-Stark para remover el agua. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La solución de acetato se lavó con bicarbonato de sodio al 10%, salmuera, se secó sobre MgSO y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (gel de sílice, 1:1 hexanos-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 225 mg, 55%). MS (DCI-NH3) m/z 419 (M + H) + ; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 2.5 (s, 3H), 7.26 (t, J = 9 Hz, 6H), 7.45 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 8.3 (m, 2H), 8.8 (s, 1H). 5 73F.3.6-Bis(4-fluorofeniP-7-(4-(metilsulfoniPfenil)pirazolof5.1- blf3.1loxazol Una solución del derivado de metiltio preparado de acuerdo con el método del ejemplo 73E, (200 mg, 0.48 mmoles) en 20 ml de 10 CH2CI2 a 0°C se trató con 0.22 ml de ácido paracético al 32% y se agitó durante 4 horas. La mezcla después se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) para proporcionar el 15 producto deseado (rendimiento: 135 mg, 64%). PF 289-291°C; MS (DCi-NH3) m/z 451 (M + H)+, m/z 468 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 3.25 (s, 3H), 7.36 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.3 (t, J = 9 Hz, 2H), 8.85 (s, 1H); Anal. cale, para C24H16F2N2O3SO.5 H2O: C, 62.73; H, 3.72; N, 20 6.09. Se encontró: C, 62.55; H, 3.60; N, 5.72.
Eiemplo 74 2.6-Bis(4-f luorof enil) -3-metil -7-(4-( meti IsufoniPf eni P pirazol o f 1.5- blf3.1loxazol 25 El producto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 73E substituyendo 4'-fluoro-2-bromoacetofenonan en lugar de 3-cloro-3-(4-fluorofenil)-2-propanona. El producto de tioéter resultante después se oxidó como se describió en el ejemplo 73F (rendimiento: 120 mg, 68%). PF 289-291°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dß) d 2.65 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 7.36 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2H),7.8 (m, 2H), 8.85 (s, 1H); MS (DCI-NH3) m/z 465 (M + H) + , m/z 482 (M + NH4) + ; Anal. cale, para C25H18F2N2O3SO.5 H2O: C, 63.41; H, 4.04; N, 5.91. Se encontró: C, 63.53; H, 4.04; N, 5.91.
Eiemplo 75 2-f5-(4-FluorofeniP-4-(4-metilsufonil)fenil-3-(2-oxo-2-(4- fluprofenil)etoxP-1 H-pirazol-1-il1-1-(4-fluorofeniPetan-1»ona El producto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 13 substituyendo 5-(4-fluorofenil)-4-(4-metiltio)fenil)-1 H-pirazol-3-ol en lugar de 4-(4-fluorofenil)-5-(4-(metiltio)fenil-1H-pirazol-3-ol. El producto de tioéter resultante después se oxidó como se describió en el ejemplo 73F (rendimiento: 155 mg, 85%). PF 191-193°C; MS (DCI-NH3) m/z 605 (M + H)\ m/z 622 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 3.22 (s, 3H), 5.5 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.35 (m, 8H), 7.5 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.95 (m, 4H), 8.09 (m, 2H); Anal. cale, para C32H23F3N2O5SO.75 H2O: C, 62.18; H, 3.99; N, 4.53. Se encontró: C, 61.99; H, 3.65; N, 4.41.
^H¿^ ' \- ¡ > Ejemplo 76 6-(4-Flu-pirofeniP-7-(4-(metHsufon8Pfenil-3-etilpirazolof5.1- blf1.31oxazol El producto deseado se preparó- de acuerdo con el método de los ejemplos 73D-73E substituyendo 1-bromo-2-butanona en lugar de 4'-fluoro-2-bromoacetofenona. El producto de tioéter resultante después se oxidó como se describió en el ejemplo 73F (rendimiento: 68 mg, 10%). PF 205-208°C; MS (DCI-NH3) m/z 357(M + H) + , m/z 374 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.35 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.85 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H) 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 4H), 7.8 (d, J = 9 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H); Anal. cale, para C20H17FN2O3S: C, 62.49; H, 4.46; N, 7.29. Se encontró C, 62.28; H, 4.36; N, 6.95.
Eiemplo 77 1«f5"(4-FluorofeniP-4-(4-(metilsufoniPfenil-3-(2-oxobutoxi)»1H- pirazol-l-illbutan-2-ona El producto deseado se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 12 empezando con 5-(4-fluorofenil)-4-(e-(metiltio)fenil)-1H-pirazol y substituyendo 2-cloro-3-butanonan en lugar de 2-bromoacetofenona. (rendimiento: 120 mg, 17%). PF 56-58°C; MS (DCI-NH3) m/z 473 (M + H) + , m/z 490 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 0.75 (m, 3H), 0.98 (m, 3H), 2.35 (m, 2H),2.52 (m, 2H),3.2 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 4.95 (s, 2H),7.35 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.8 (m, 2H); Anal. cale, para C24H25FN2O5S: C, 61.02, H, 5.33; N, 5.93. Se encontró: 60.59, H, 5.38; N, 5.78.
Eiemplo 78 -f(1-Etil-f 5-(4-f luorof en il)-4-(4-(metilsufonil)f en il-1 H-pirazol-3- illoxi1-3.3-dimetilbutan-2-ona 78A.1-{f5-(4-fluorofeniP-4-(4-(metiltio)fenil-1H-pirazol«3- illoxil3,3-dimetilbutan-2-ona Una mezcla de 5-(4-fluorofenil)-4-(4-(metilsufonil)fenil-1 H-pirazol-3-ol del ejemplo 73C (251 mg, 0.83 mmoles) y K2CO3 (115 mg, 0.83 mmoles) en 15 mt de DMF a 50°C se trató gota a gota con una solución de 2-bromopinacolona (0.11 ml, 0.83 mmoles) en 5 ml de dimetilformamida por más de 30 minutos, La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 30 minutos. La mezcla después se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío para proporcionar el derivado O-alquilado crudo, (rendimiento: 330 mg; 99%), MS (DCI-NH3) m/z 399 (M + H)\ m/z 416 (M + NH4) + . 7ßB.1»f(1-Etil-f5-(4«€luorofeniP-4-(4-(metiltio)fettil-1H«pira2?l-3' ¡noxi>-3.3-di etilbutan-2-ona Una mezcla del derivado O-alquilado preparado de acuerdo con el método del ejemplo 78A (330 mg, 0.83 mmoles) en 20 ml de acetona se trató con K2CO3 (192 mg, 1.3 mmoles), seguido por yodoetano (0.22 m. 2.7 mmoles). La mezcla de reacción se llevó a reflujo guante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. Los extractos se lavaron con 50 ml de agua, se secaron sobre MgSO y se concentraron. MS (DCI-NH3) m/z 427 (M + H) + , m/z 444 (M + NH4) + . 78C.1-f(1-Etil-r5-(4-fluorofeniP-4-(4-(metilsulfonil)fenil-1H- pirazol-3-illoxp-3,3-dimetilbutan-2-ona El producto de tioéter, preparado de acuerdo con el método del ejemplo 78B, se disolvió en 15 ml de CH2CI2 a O'C y se trató con 3 ml de CH3CO3H al 32%). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante dos horas y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio al 10%, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 6:4 hexanos-acetato de etilo) para proporcionar el producto deseado (rendimiento: 45 mg, 12%). PF 63-66°C; MS (DCI-NH3) m/z 473 (M + H) + , m/z 490 (M + NH4) + ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.2 (m, 12H), 3.17(s, 3H), 3.75 (m, 1H), 5.27 (s, 2H),7.4 (m, 6H), 7.75 (d, 2H), 7.8 (m, 2H); Anal. cale, para C24H27FN2O4S: C, 62.86.; H, 5.93; N, 6.11. Se encontró: C, 62.89, H, 6.10, N, 5.73.
Determinación de Inhibición de Prostaqlandina Preparación y Administración del compuesto Para administración oral, se suspendieron los compuestos de prueba en el día de uso en 100% de polietilenglicol (PEG400) con un homogenizador motorizado equipado con un mortero cubierto con teflón (TRI-R Instrument, Jamaica, NY). Para comparar las respuestas medias de los grupos de tratamiento, se aplicó un análisis de variación. Se determinaron los valores de porcentaje de inhibición comparando los valores medios de tratamiento individual con la media del grupo de control. Se utilizó la media lineal para estimar ICso's/ED5o en ensayos apropiados.
Determinación de Prostaglandinas mediante EIA Los reactivos de EIA para la determinación de prostaglandinas se compraron en Perseptive Diagnostics, (Cambridge, MA). Los niveles de prostaglandina E2(PGE2) en fluidos de lavado fueron determinados después de que las muestras se secaron bajo nitrógeno y se reconstituyeron con regulador de pH de ensayo. Los niveles de PGE2 en ensayos de enzima o medios de cultivo de célula se midieron contra estándares preparados en el mismo medio. Los inmunoensayos fueron conducidos según fue recomendado por el fabricante. El EIA se condujo en placas de microtitulación de 96 cavidades (Nunc Roskilde, Dinamarca) y la densidad óptica se midió utilizando un lector de microplaca (Vmax, Molecular Devices Corp. Menlo Park, CA).
Ensayos de Enzima de PGHS-1 y PGHS-2 Humanas Recombinantes La inhibición de biosíntesis de prostaglandina in vitro se evaluó utilizando ensayos de enzima Cox-1 (r-hu-Cox-1) y Cox-2 (r-hu-Cox- 2) humanas recombinantes. Los compuestos representativos disueltos en DMSO (3.3% v/v) fueron preincubados con microsomas de PGHS-1 y PGHS-2 humanas recombinantes expresadas en el baculovirus/sistema de célula Sf9 (Gierse, J.K., Hauser, S.D., Creely, D.P., Koboldt, C; Rangwala, S.H., Isakson, P.C., ans Seibert K. Expression and selective inhibition of the constitutive and inducible phenol of cyclooxiqenase, Biochem J. 1995, 305:479, junto con los co-factores fenol (2mM) y hematina ( 1µM) durante 60 minutos antes de ia adición de 10 µM de ácido araquidónico. La reacción se dejó transcurrir durante 2.5 minutos a temperatura ambiente antes de extinguir con clorhidrato y la neutralización con NaOH. La producción de PGE2 en presencia o ausencia del fármaco se determinó a través del análisis de EAI. El análisis de EIA fue conducido en placas de microtitulación de 96 cavidades (Nunc, "i**!* 119 Roskilde, Dinamarca) y se midió la densidad óptica utilizando un lector de microplaca (Vmax, Molecula r Devices Corp . , Menlo Park , CA). Los reactivos de EIA parra la determinación de prostaglandina fueron comprados en Perseptive Diagnostics (Cambridge , MA). Los niveles de PGE2 fuero med idos contra estándares preparados en el mismo medio. Los inmunoensayos fueron conducidos según fue recomendado por el fabricante . Los datos q ue ilustran la inhibición de s íntesis de inhibición de prostaglandina in vitro por los compuestos de esta invención, se 0 muestran en el cuadro 1 . Los compuestos están desig nados con el número de ejemplo. La columna 2 muestra el porcentaje de inhibición de Cox-1 al nivel de dosis micromolar particular y la columna 3 muestra el porcentaje de inhibición de Cox-2 al n ivel de dosis nanomolar particular. Los valores para la inhibición de Cox-2 están 5 entre paréntesis e indican los valores de I C50. 0 5 10 15 20 25 Producción de PGE2 Inducida por IL-1ß en Células WISH Se desarrollaron células WISH amníónicas humanas a un 80% de confluencia en placas de 48 cavidades. Después de la remoción del medio de crecimiento y dos lavados con una solución de sal balanceada de Gey, se agregaron 5 ng de I L-1 ß/ml (UBI, Lake Placid, NY) a las células con o sin el compuesto de prueba en DMSO (0.1% v/v) en un medio sin suero de Neuman-Tytell (GIBCO, Grand Island, NY). Después de una incubación de 18 horas para permitir la inducción máxima de PGHS-2, el medio acondicionado se removió y se analizó para el contenido de PGE2 a través de análisis de EIA como se describió previamente. Los datos que ilustran la inhibición de síntesis de prostaglandina in vitro a través de los compuestos de esta invención se muestran en el cuadro 2. Los valores de la célula WISH indican el porcentaje de inhibición al nivel de dosis nanomolar particular.
CUADRO 2 Modelo de Inflamación Pleural de Carragenina (CIP) de Rata Se indujo inflamación pleural en ratas Sprague-Dawley aderenalectomizadas macho siguiendo el método de Vinegar y otros, Fed. Proc. 1976, 35, 2447-2456. A los animales se les proporcionaron oralmente los compuestos experimentales, 30 minutos antes de la inyección intrapleural de lamba carragenina al 3% (Sigma Chemical Co. , St. Louis MO). Cuatro horas después , los animales fueron sacrificados y las cavidades pleurales se lavaron con salina enfriada con hielo. El fluido de lavado después se agregó a dos volúmenes de metanol enfriado con hielo (concentración del metanol 66%) para lisar las células y precipitar la prote ína . Se determinaron los eicosanoides a través de E IA como se describió previamente. Los datos que ilustran la inhibición de síntesis de prostaglandina in vivo a través de los compuestos de esta invención se muestran en el cuadro 3. Los valores reportados son el porcentaje de inhibición a 1 0 mi ligramos por kilogramo del peso del cuerpo.
C UADRO 3 Composiciones Farmacéuticas La presente invención también proporcionar composiciones farmacéuticas q ue comprenden los compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más veh ícu los farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, formulada junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Cornos se utiliza en la presente el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un sólido, semisólido, inerte no tóxico, o llenador líquido, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz, y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, y acetato de celulosa; tragacanto el polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como mantequilla de caca, y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de simula de algodón; aceite de girasol; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz, y aceite de soya; glicoles; tal como un glicol propilénico; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; reguladores de pH, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras de pH de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y proporcionadores de perfumes , conservadores y antioxidantes, también pueden estar presentes en la composición de acuerdo con los proced imientos y juicios bien conocidos por aquellos expertos en la técnica . Las composiciones farmacéuticas de esta invención puede ser administradas a seres humanos u otros animales , oral , rectal , parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitonea l , tópicamente (como a través de polvos, ungüentos o gotas), bucalmente, o como una aspersión oral o nasal. Los compuestos de la presente invención pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento de varias enfermedades o estados de enfermedad tales como enfermedades inflamatorias, d ismenorrea, asma, parto prematuro, osteoporosis y espondilitis anq uilosante. Current Drugs Ltd . I D Patent Fast Alert, AG 16, 9 de Mayo de 1997. Los compuestos de la presente invención también pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento de cánceres , y en particular, cáncer de colon . Proc. Natl . Acad . Sci . 94 pp. 3336-3340, 1997. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles proporcionando una composición farmacéutica pa ra inhibir la bios íntesis de prostaglandina , q ue comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmu la I o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente acepta ble del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de la prese nte i nve nción pueden ser útiles proporcionando una composición farmacéutica para inhibir biosíntesis de prosfag an na q ue comprende una cantidad una y un vehículo farmacéuticarrff nte ace ptable. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles proporciona ndo una composición farmacéutica para inh ibir biosíntesis de prostaglandina q ue comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula l ll o una sal, éster o profármaco farmacéutica mente aceptable del mismo, y un veh ículo farmacéuticamente aceptable . Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles proporcionando un método para inhibir la biosíntesis de prostaglandina q ue comprende administrar a un mam ífero con la necesidad de d icho tratamiento de u na cantid ad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo , y un veh ículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles proporcionando un método para i nhibir la bios íntesis de prostagland ina que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I I o una sal , éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo , y un veh ículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la presente i nvención pueden ser útiles proporcionando un método para inhibir la bios íntesis de prostaglandina que comprende admi nistrar a un mamífero con la necesidad de d icho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula l l l o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un veh ículo farmacéuticamente acepta ble . Además, los compuestos de la presente i nvención pueden ser útiles proporcionando un método para el tratamiento del dolor, fiebre, inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis y cáncer, que comprende admi n istrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I . Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles proporcionando un método para el tratamiento del dolor, fiebre, inflamación , artritis reumatoide, osteoartritis y cáncer, q ue comprende admi nistrar a un mam ífero con la necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I I . Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles proporcionando un método pa ra el tratamiento del dolor, fiebre , inflamación , artritis reumatoide , osteoartritis y cáncer, q ue comprende admi n istrar a un mam ífero con la necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula lll. Las formas de dosis l íqu idas para admin istración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como , por ejemplo, agua, u otros solventes, agentes solubilizantes, y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 ,3-butilénico, dimetilformamida, aceites (tales como, por ejemplo, aceite de semilla de algodón, de nuez molida, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahirofurfurílico, glicoles polietilénicos, y esteres de ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos. Además, de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes y proporcionadores de perfume. Las preparaciones inyectables, como tales, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida, utilizando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, tal como, por ejemplo, una solución en 1 ,3-butanediol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden ser empleados son agua, solución de Ringer, solución '6% cloruro de sodio isotónico y similares. Además, se emplean convencionalmente aceites, fijos, estériles, como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de preparaciones inyectables. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas a través de cualquier método conocido en el campo, tal como, por ejemplo, a través de filtración mediante un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de uso. Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, por lo regular es deseable disminuir la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través de uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrado se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Se hacen formas de almacén inyectables formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida.
Dependiendo de la reíSlün del fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos). Las formulaciones inyectables de almacén se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones, las cuales son compatibles con los tejidos del cuerpo. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios, los cuales pueden ser preparados mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como mantequilla de cacao, glicol polietilénico, o cera de supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura ambiente y de esta manera se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo usualmente es mezclado con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como, por ejemplo, citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o , a) llenadores o agentes de extensión tales como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como, por ejemplo, glicerol, d) agentes de •-««£ 4 i | desintegración tales cíomo por ejemplo, agar-agar, carbonato de ca lcio, almidón de papa o tapioca , ácido alg ínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes de retraso de solución tales como, por ejemplo, parafina, f) aceleradores de absorción tales como, por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como por ejemplo, caolín y arcil la de bentonita y lubricantes ta les como, por ejemplo, talco , estearato de calcio, estearato de mag nesio, glicoles polietilén icos sólidos , lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos . En el caso de cápsulas , tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender reguladores de pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como llenadores en cápsulas de gelatina suave y duras, rellenas, utilizando excipientes tales como, por ejemplo, lactosa o azúcar de leche as í como glicoles polietilénícos de alto peso molecular, y simi la res . Los compuestos activos también pueden estar en la forma de microcápsula con uno o más excipientes como se observó anteriormente. Las formas de dosis sólidas de tabletas , grageas, cápsulas, pildoras y g ranulos pueden ser preparadas con recubrimientos y cubiertas tales como cubiertas entéricas, cubiertas de control de liberación y otras cubiertas bien conocidas en la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede se r mezclado con por lo menos un diluyente inerte tal como, por ejemplo sacarosa, lactosa o almidón, dichas formas de dosis también pueden comprender, como es normal en la práctica substancias adicionales distintas a diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes formadores de tabletas y otros auxiliares formadores de tabletas tales como, por ejemplo, estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras las formas de dosis pueden también comprender agentes reguladores de pH. Opcionalmente pueden contener agentes opacadores y también pueden ser de una composición que liberen el ingrediente(s) activo(s) solamente o preferencialmente en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente en forma retrasada. Ejemplos de composiciones de indivisión que pueden ser usadas incluyen substancias poliméricas y ceras. Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y se pueden requerir de cualesquiera conservadores o reguladores de pH. También se contemplan dentro del alcance de esta invención las formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como, por ejemplo, grasas animales y vegetales, aceites, ceras, «*»¡*se?s»»í¡ parafinas, almidón , tragacanto, derivados de celulosa, glicoles polietilénicos , silicones, bentonitas , ácido sil ícico, talco y óxido de zinc, y mezclas de los mismos . Los polvos y aspersiones pueden contener, además de los compuestos de esta invención , excipientes ta les como, por ejemp lo, lactosa , talco, ácido sil ícico, hidróxido de alumin io, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas substancias. Las aspersiones además pueden contener propulsores de costumbre, tales como clorofl uorohidrocarburos. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar el suministro controlado de un compuesto hacia el cuerpo. Dichas formas de dosis pueden hacerse d isolviendo o dispersando el compuesto en un medio adecuado . También se pueden usar mejoradores de absorción e incrementar el flujo del compuesto a través de la piel . La velocidad puede ser controlada ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en un matriz o gel de pol ímero. De acuerdo con los métodos de tratamiento de la presente invención, se trata un paciente , tal como un ser humano o mamífero, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en tales cantidades y durante dicho tiempo q ue sea necesario para lograr el resu ltado deseado. Por "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención , se q uie re dar a entender una cantidad suficiente del compuesto para proporcionar el alivio deseado , a una relación razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá q ue el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el méd ico q ue atiende dentro del a lca nce del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo, específico para cualquier paciente particu lar dependerá de u na variedad de factores, incluyendo el trastorno q ue va a ser tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición especifica empleada ; la edad , peso del cuerpo, salud en general, sexo y d ieta del paciente; el tiempo de admin istración , ruta de admin istración y velocidad de excreción del compuesto especifico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o de acuerdo con el compuesto especifico empleado; y factores similares que son bien conocidos en la técnica médica. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención , administrados a un ser humano u otro mamífero en dosis ind ivid ua les o divididas puede variar de ind ividuo a ind ivid uo. U n ejemplo de la cantidad de dosis puede ser de 0.00001 a aproximadamente 1000 mg/kg de l peso del cuerpo diariamente , o muy preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/kg del peso del cuerpo para administración oral o de 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg para administración parenteral diariamente. Las composiciones de dosis individual pueden contener cantidades tales o submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria . La cantidad del ing rediente activo q ue puede ser combinada con los materiales d |t|Éɧf ulo para producir una forma de dosis individual variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Los reactivos requeridos para las síntesis de los compuestos de la invención, están fácilmente disponibles a partir de un número de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wl, EUA); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, EUA); y Fluka Chemical Corp. (Ronkomkoma, NY, EUA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953); Eastman Chemical Company (Rochester, New York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH 03087-9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz y Bauer (Waterbury, CT. 06708). Los compuestos que no están comercialmente disponibles pueden ser preparados empleando métodos conocidos de la literatura química.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1 .- Un compuesto q ue tiene las fórmulas II , y lll a continuación presentadas: 0 I, p. y ni, en donde: uno de R1 y de R2 se selecciona del grupo que consiste de: '" ".¡.U.I en donde: R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino; X4 se selecciona del grupo que consiste de -SO2-, -SO(NR8); R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y El otro de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxialquilo, halógeno, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, amido, amidoalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, arilo, (alquilo) heterocíclico, ciano, nitro, y -Y-R10. El grupo Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -C(R11)(R12)-, C(O)NR14, -C(O)-, -C(O)O-, -NH, -NC(O)- y -NR13-. R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, ciano, arilo, arilalquilo, heterocíclico, y (alquil) heterocíclico. R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterocíclico, (alquil) heterocíclico, y ciano; y R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterocíclico, (alquilo) heterocíclico y ciano; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, arilo, cicloalquilo substituido y no substituido, heterocicloalquilo substituido y no substituido, heterocíclico, arilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbonilalquilo, heterociclocarbonilaqluilo, alquilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbonilalquilo, heterociclocarbonilalquilo, alquilcarbonilalquilo, aril (alquilo substituido), y arilalquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo substituido y no substituido, heterocicloalquilo substituido y no substituido, heterocíclico, aril (alquilo substituido), y arilalquilo; X1 se selecciona del grupo que consiste de O, N(R4), en donde R4 es como se describió anteriormente y S; X2 se selecciona del grupo que consiste de -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-. N(R4)-(CH2)n-, en donde n es 0 o 1 y R4 es como se definió anteriormente, -O-CH< , -S-CH(R')-, y -N(R4)-CH(R')-; X3 está ausente, o se selecciona del grupo que consiste de -CH2-, y -C(R15)(R16)-, en donde R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilé; R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo substituido y no substituido, heterocicloalquilo substituido y no substituido, heterocíclico, aril (alquilo substituido), y arilalquilo, o R5 y R8 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, opcionalmente aromático, y opcionalmente conteniendo uno o dos átomos heterogéneos seleccionados de O, N y S, y opcionalmente substituidos con 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo, hidroxi, halógeno, oxo, haloalquilo, ciano y nitro; el enlace punteado representa un doble enlace opcional; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene las fórmulas I, II y lll, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste de: R7 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, amino, alquilamino, dialquilamino; X4 se selecciona del grupo que consiste de -SO2-, -SO(NR8); R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y cicloalquilo; R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; y R2 se selecciona del grupo que consiste de hidroxialquilo, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, amido, amidoalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, amino, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilalquilamino, diarilamino, arilo, heterocíclico, (alquilo) heterocíclico, ciano, nitro, y -Y-R10; El grupo Y se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, -C(R11)(R12)-, C(O)NR14, -C(O)-, -C(O)O-, -NH, -NC(O)- y -NR13-; R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, amino, ciano, arilo, arilalquilo, heterocíclico, y (alquilo) heterocíclico; R11, R 2 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterocíclico, (alquilo) heterocíclico , y ciano; y R1 4 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, arilo, arilalquilo, heterocíclico, (a lquilo) heterocíclico y ciano; R3 se selecciona del grupo q ue consiste de a lquilo, alqu ilo substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, arilo, cicloalquilo substituido y no substituido, heterocicloalq uilo substituido y no substituido, heterocíclico, arilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbonilalquilo, heterociclocarbonilaqluilo, alquilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbon ilalquilo, heterociclocarbon ilalquilo, alquilcarbonilalquilo, aril (alquilo substituido), y arilalquilo; R4 se selecciona del grupo q ue consiste de hidrógeno, alquilo, alq uilo substituido, alq ueni lo , alquin ilo, arilo, cicloalqu ilo substituido y no substituido, heterocicloalquilo substituido y no substituido, heterocíclico, ari l (alquilo substituido) , y arilalquilo; X1 se selecciona del grupo que consiste de O , N( R4), en donde R4 es como se describió anteriormente y S; X2 se selecciona del grupo q ue consiste de -O-(CH2)n-, -S-(CH2)n-, N(R4)-(CH2)n-, en donde n es 0 o 1 y R4 es como se definió anteriormente , -O-CH(R')-, -S-CH(R')- , y -N(R4)-CH(R')-; X3 está a usente , o se selecciona del g rupo que consiste de -CH2-, y -C(R1 5)(R1 6)-, en donde R1 5 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alqu ilo; R5 y R6 se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo rocicloalquilo substituido y no substituido, heterocíclic *, aril (alquilo substituido) , y arilalquilo, o R5 y R6 se toman junto con los átomos a los cuales están unidos para formar un anillo d e 5 a 7 miembros, opcionalmente aromático, y opcionalmente conteniendo uno o dos átomos heterogéneos seleccionados de O , N y S, y opcionalmente substituidos con 1 a 2 grupos seleccionados de alquilo, hid roxi , halógeno, oxo, haloalquilo, ciano y nitro; el enlace punteado representa un doble enlace opcional; o una sal , éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- U n compuesto de acuerdo con la reivi ndicación 2, que tiene la fórmula I I , en donde X1 es oxígeno, R4 es alquilo, R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilcarbonilalquilo, cicloalquilcarbon ilalquilo, heterociclocarbonila lquilo, y alq uilcarbonilalq ui lo, R2 es arilo s ubstitu ido o no substituido y R1 es como se definió en la reivindicación 2. 4.- U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 , que tiene la fórmula I en donde X2 es oxígeno, R1 y R2 son como se definieron en la reivindicación 2, X3 está ausente o -CH2- , y R5 y R6 forman un anilló carbocícl ico no aromático y aromático de 5 a 7 miembros , el anillo carbocíclico opcionalmente siendo mono-, di- o trisubstituido con halógeno. 5.- U n compuesto de acuerdo con al reivindicación 2, que tiene la fórmula I , en donde X2 es oxígeno, R1 y R2 son como se definieron en la reivindicación 2, X3 está ausente o -CH2-, y R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, ciano y arilo. 6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 3-(4-Fluorofen i l)-2-(4-metilsulfonil)f enil )-5H-pirazolo[ 1,5-a] [3,1]-benzoxazina; 2-[(1-Etil-4-(4-f luorof enil)-5-(4-metilsulf oni l)f enil )-1H-pirazol-3- il)oxi]-1-(2-tienil)etan-1-ona; 1-[(1-Etil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-3- il)oxi]-3,3-dimetilbutan-2-ona; 1-[(1-Etil-4-(4-fluorofenil)-5-(4-aminosulfonil)fenil)-1 H- pira zol - 3-il)oxi]-3,3-dimetilbutan-2-ona; 3-(4- Fluorof eni l)-2-(4-met ilsulf onil )f enil )-5, 6,7,8- tetrahidropi razol [1 ,5-d] [3,1] -benzoxazo I; 3-( Ter-butil))-7-(4-f luorof enil )-6-(4-(aminosufonil)pirazolo[5,1- b][1 ,3]-oxazol; 7-(4-Fluorofenil)-3-metil-6-(4-(aminosulfonil)fenil)pirazolo[5,1- b][1 ,3]oxazol-
2-carbonitrilo; 3-E ti l-7-(4-f luorof eni l)-6-(4-(m eti I sulfonil )f enil )pirazolo[5,1 - o][1 ,3]oxazol; 3- Eti l-7-(4-f luorof eni l)-6-(4-(aminosulf onil )f enil )p i razolo[5,1- o][1,3]oxazol; 6-Cloro-
3-(4-fluorofenil)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-pirazolo [1 ,5-a][3,1]benzoxazina;
4-Fluorofenil)-3-(4-(aminosulfonil)fenil)pirazolo[5,1-a] oxazina; y 2,6-Bis(4-f luorofeni I )-3-metil-7-(4-(metilsulfonil)fenil)pirazolo [5,1-b][1,3]oxazol; 5 o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula I o una sal, éster, o profármaco 10 farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 8.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula II o una sal, éster, o profármaco 15 farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 9.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula III o una sal, éster, o profármaco 20 farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para inhibir la biosíntesis de prostaglandina que comprende administrar a un humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto 25 de la fórmula I o una sal, éster, o profármaco farmacéuticamente o con la reivindicación 1, para inhibir la biosíntesis de prostaglandina que comprende administrar a un humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula II o una sal, éster, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 12.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para inhibir la biosíntesis de prostaglandina que comprende administrar a un humano una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula lll o una sal, éster, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 13.- Un método para tratar dolor, fiebre, inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis y cáncer, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I. 14.- Un método para tratar dolor, fiebre, inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis y cáncer, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula II. 15.- Un método para tratar dolor, fiebre, inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis y cáncer, que comprende administrar a un mamífero con la necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula lll. A t | ?SgiS* La presente invención abarca compuestos novedosos de sulfonilfenilpirazol útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por cícloox?genasa-2*# 5
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