PL96883B1 - Sposob wytwarzania nowych 1-podstawionych pirazolonow-/5/ - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych 1-podstawionych pirazolonow-/5/ Download PDFInfo
- Publication number
- PL96883B1 PL96883B1 PL1974170378A PL17037874A PL96883B1 PL 96883 B1 PL96883 B1 PL 96883B1 PL 1974170378 A PL1974170378 A PL 1974170378A PL 17037874 A PL17037874 A PL 17037874A PL 96883 B1 PL96883 B1 PL 96883B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- alkyl
- radical
- amino
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 arylalkyl radical Chemical class 0.000 claims description 114
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical group OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- XYMVZPOXZCDCNP-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl cyanide Chemical compound NS(=O)(=O)C#N XYMVZPOXZCDCNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 4
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- XNERWVPQCYSMLC-UHFFFAOYSA-N phenylpropiolic acid Chemical compound OC(=O)C#CC1=CC=CC=C1 XNERWVPQCYSMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHVMMRGELMHLJB-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)ethylhydrazine Chemical compound NNC(C)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZHVMMRGELMHLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INCNTGFNJQHOOA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethylhydrazine Chemical compound NNC(C)C1=CC=C(F)C=C1 INCNTGFNJQHOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROQGFBNEPMTGMA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)ethylhydrazine Chemical class NNC(C)C1=CC=C(C)C=C1 ROQGFBNEPMTGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DIMRGVFIRSHSEE-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 DIMRGVFIRSHSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTLYLLTVENPWFT-UHFFFAOYSA-N 3-aminoprop-2-enoic acid Chemical class NC=CC(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C(F)(F)F OCJKUQIPRNZDTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083761 high-ceiling diuretics pyrazolone derivative Drugs 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- DKXRRAKWDXKTNI-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)ethylhydrazine Chemical compound NNC(C)C1=CC=CC(Br)=C1 DKXRRAKWDXKTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGQKPLPGLRXUPG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)propylhydrazine Chemical compound CCC(NN)C1=CC=C(C)C(Cl)=C1 SGQKPLPGLRXUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSDWMTQWALNUAR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)ethylhydrazine Chemical compound NNC(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 RSDWMTQWALNUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCROPCLFINEKQL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)propylhydrazine Chemical compound CCC(NN)C1=CC=CC(Cl)=C1 JCROPCLFINEKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSQQDHMXEYLPBJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-3-chlorophenyl)propylhydrazine Chemical compound CCC(NN)C1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 CSQQDHMXEYLPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPUBBCLHGMXTGM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethylhydrazine Chemical compound NNC(C)C1=CC=C(Br)C=C1 SPUBBCLHGMXTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- LIHUTSFYFGCWQP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC#N LIHUTSFYFGCWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCXJINGJZAOJHR-UHFFFAOYSA-N 2-methylacetoacetic acid Chemical compound CC(=O)C(C)C(O)=O GCXJINGJZAOJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRGQEKKNLHJZGZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-cyanoacetate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC#N HRGQEKKNLHJZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMPIAPFEICUFE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpent-2-enoic acid Chemical compound CCC=C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QMMPIAPFEICUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRRBQHNMYJRHFW-UHFFFAOYSA-M 3-oxoheptanoate Chemical compound CCCCC(=O)CC([O-])=O PRRBQHNMYJRHFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REIYHFWZISXFKU-UHFFFAOYSA-N Butyl acetoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C)=O REIYHFWZISXFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- XDWQYMXQMNUWID-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-benzylacetoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)CC1=CC=CC=C1 XDWQYMXQMNUWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N Ethyl 3-oxo-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 GKKZMYDNDDMXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYSHIRFTLKZVIH-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylcyanoacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC#N RYSHIRFTLKZVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RCUIWQWWDLZNMS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-cyanoacetate Chemical compound N#CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 RCUIWQWWDLZNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCSLTHXLCZSZLB-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-ynoate Chemical compound C#CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 KCSLTHXLCZSZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJACTCNGCHPGOI-UHFFFAOYSA-N butyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CC#N DJACTCNGCHPGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPQVXPVTZFDVBW-UHFFFAOYSA-N butyl 3-oxopentanoate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(=O)CC IPQVXPVTZFDVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVRXKXMBNDEGTE-UHFFFAOYSA-N butyl prop-2-ynoate Chemical compound CCCCOC(=O)C#C MVRXKXMBNDEGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- NWPSXIIMCYBZTQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO.CCO NWPSXIIMCYBZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)C(C)=O OKANYBNORCUPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C=O VVCYNVCCODBCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCJJZKCJURDYNF-UHFFFAOYSA-N ethyl but-2-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C#CC FCJJZKCJURDYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HHRZAEJMHSGZNP-UHFFFAOYSA-N mebanazine Chemical compound NNC(C)C1=CC=CC=C1 HHRZAEJMHSGZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoacetate Chemical compound COC(=O)CC#N ANGDWNBGPBMQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- NTMXFHGYWJIAAE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-oxobutanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC(C)=O NTMXFHGYWJIAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKGDVBHIOBBWDJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO.CN(C)C=O LKGDVBHIOBBWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYABMBZLFIIBCU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-ynamide Chemical compound CN(C)C(=O)C#C NYABMBZLFIIBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNSGZRKTVFORM-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxyethyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(O)N(C)C(C)=O FZNSGZRKTVFORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGZNARROBKPUST-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-cyanoacetamide Chemical compound CCCCNC(=O)CC#N MGZNARROBKPUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZCQNWJKSIKOAQ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-cyanopropanamide Chemical compound CCCCNC(=O)C(C)C#N MZCQNWJKSIKOAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZJYKFBXZVSIRY-UHFFFAOYSA-N n-ethylprop-2-ynamide Chemical compound CCNC(=O)C#C FZJYKFBXZVSIRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical class ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- AXLMPTNTPOWPLT-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCC=C AXLMPTNTPOWPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESQLCCRQYTQQI-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-cyanoacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC#N BESQLCCRQYTQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CC(C)=O GVIIRWAJDFKJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANTXZJNXUOWGT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-oxopentanoate Chemical compound CCC(=O)CC(=O)OC(C)C FANTXZJNXUOWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFIMXLLXGTDME-UHFFFAOYSA-N propyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCCOC(=O)CC#N NLFIMXLLXGTDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N propynamide Chemical compound NC(=O)C#C HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BFNYNEMRWHFIMR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-cyanoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CC#N BFNYNEMRWHFIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D231/24—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms having sulfone or sulfonic acid radicals in the molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
- C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 1-podstawionych pirazolonów-/5/ sto¬ sowanych jako srodki lecznicze zwlaszcza moczo¬ pedne i przeciwnadcisnieniowe.Wiadomo juz, ze 3-aminopirazolony mozna sto¬ sowac jako komponenty barwnika w fotografii barwnej /A. Weissberger et. al., J. Amer. Chem.Soc. 64, 2183 /1942/ lub jako pól produkty do wy¬ twarzania komponentów barwnika /opis patento¬ wy Wielkiej Brytanii nr 599 919, opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 267 523, 2 376 380, 2 511231, 2 600 788, 2 619 419, 2 672 417/.Ponadto wiadomo, ze pochodne pirazolonu-/5/ mozna stosowac jako srodki przeciwgoraczkowe, pobudzajace i przeciwzapalne /G. Ehrhart i H.Ruschig „Arzneimittel", tom 1, strona 148 /1972/.Natomiast nie jest znane ich stosowanie jako srodków moczopednych i przeciwnadcisnieniowych.Stwierdzono, ze nowe 1-podstawione pirazolony- -/5/ o wzorze ogólnym 1, w któcym R oznacza atom wodoru, grupe aminowa, rodnik alkilowy, alkenylowy, fenylowy lub trójfluorometylowy i R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylo¬ wy lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub aryloalkilowy, R2 oznacza rodnik alkilowy i R* oznacza podstawiony rodnik arylowy zawierajacy do dwóch takich samych lub róznych podstawni¬ ków, które stanowia atomy chlorowca, grupa trój- fluorometylowa, rodnik alkilowy, alkenylowy, gru¬ pa alkoksylowa lub jedna grupe alkiloaminowa, trójfluorometokiylowa, nitrowa, cyjanowa, karbo- namidowa, sulfonamidowa lub SOn~alkilowa /n*» =0—2/ ewentualnie razem z jednym lub dwo¬ ma podstawnikami, które stanowia rodnik alki¬ lowy, alkenylowy, grupa alkoksylowa, atom chlo¬ rowca lub grupa trójmetylowa, przy czym ewen¬ tualnie podstawniki przy rodniku arylowym razem tworza rozgaleziony lub nierozgaleziony nasycony lub nienasycony 5—7 czlonowy pierscien izocyk- liczny lub heterocykliczny, który moze zawierac jeden do dwóch atomów tlenu lub siarki, lub oznacza rodnik naftylowy lub pirydylowy, które znane lub w postaci ich soli maja silne dziala¬ nie moczopedne, przeciwnadcisnieniowe i przeciw- zakrzepowe otrzymuje sie w sposób polegajacy na tym, ze a/ hydrazyny o wzorze 6, w którym R1 i R* maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z ewentualnie wystepujacymi w róznych po¬ staciach tautomerycznych pochodnymi kwasu oc¬ towego o wzorach 7, w którym R1 ma wyzej po¬ dane znaczenie, X oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa, aralkoksylowa, aminowa lub alkilo¬ aminowa, Y oznacza atom wodoru, Y' oznacza ni¬ tryl lub grupe o wzorze 14, w którym Y" oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy lub rodnik fe¬ nylowy lub grupe trójfluorometylowa lub Y i Y' razem oznaczaja grupe o wzorze 15, w którym Y'" oznacza grupe alkoksylowa, aryloksylowa, arylo- alkoksylowa, alkilotio lub grupe aminowa, ewen¬ tualnie w obojetnych rozpuszczalnikach i wobec 96 88396 883 3 zasadowych lub kwasnych katalizatorów takich jak wodorotlenki i weglany metali alkalicznych i me¬ tali ziem alkalicznych lub kwasy chlorowcowodo- rowe, kwas siarkowy lub kwasy sulfonowe, w temperaturze 100—200°C lub zwlaszcza w przypad¬ ku gdy R we* wzorze 1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenylowy i R1 oznacza atom wodoru, b/ pochodne kwasu acetylenokarboksylo- wego o wzorze 12, w którym R4 oznacza atom wo¬ doru, rodnik alkilowy lub fenylowy Z1 oznacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa, aryloalkoksylo- wa, aminowa, lub alkiloaminowa, poddaje sie re¬ akcji z hydrazynami o wzorze 6, w którym R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, w obojetnych roz¬ puszczalnikach wgbec zasad nieorganicznych lub organicznych w temperaturze 50—200°C. Zwiazki p wzorze 1 zawieraja asymetryczny atom wegla.Oczywiscie racematy mozna rozdzielic na antypo¬ dy opT^dzne i podawac antypody same, lub w po- stacirHJll solL~".'.Zl^, Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku istnieja nie tylko w postaci przedstawionej wzo¬ rem 1 lecz równiez w jednej z postaci przedsta¬ wionych wzorami 2 i 3 lub mieszanin tych posta¬ ci tautomerycznych. Zwlaszcza pochodne 3-amino- pirazolonów-/5/ moga wystepowac ponadto w po¬ staciach iminowych przedstawionych wzorami 4 i Antypody optyczne zwiazków wytworzonych spo¬ sobem wedlug wynalazku otrzymuje sie wedlug sposobów podanych w literaturze /np. „Houben Weyl", IV/2, strona 509/, polegajacych na prze¬ miennym oddzialywaniu na zwiazki wedlug wy¬ nalazku czynnika optycznie czynnego, korzystnie w reakcji zwiazków wedlug wynalazku z pochodna optycznie czynnego kwasu, np. kwasem kamforo- sulfonowym, bromokamforosulfonowym lub chino- wym lub zasade optycznie czynna, np. brucyna, morfina lub strychnina, prowadzacej do mieszani¬ ny diasteroizomerycznych produktów reakcji, któ¬ re mozna wydzielic i oczyscic stosujac sposoby fi- zyczno-chemiczne np. frakcjonowanie i nastepnie ponownie rozlozyc na skladniki, lub przez reakcje optycznie czystych hydrazyn o wzorze 6, otrzy¬ manych w znany sposób, z pochodnymi kwasu oc¬ towego o wzorze 7 lub przez reakcje optycznie czystych hydrazyn o wzorze 6 z pochodnymi kwa¬ su acetylenokarboksylowego o.wzorze 12.Nowe 1-podstawione pirazolony-/5/ otrzymane sposobem wedlug wynalazku niespodziewanie wy¬ kazuja silne, dzialanie moczopedne, saluretyczne i przeciwnadcisnieniowe oraz przeciwzakrzepowe na¬ tomiast u znanych pochodnych pirazolonu-/5/ nie sa znane dotad wlasciwosci moczopedne, salure¬ tyczne i przeciwnadcisnieniowe, a zatem zwiazki Otrzymane sposobem wedlug wynalazku ze wzgle¬ du na specyficzne dzialanie farmaceutyczne stano¬ wia nowa klase substancji wzbogacajacych farma¬ cje.Synteze zwiazków wedlug wynalazku przedsta¬ wiaja nizej podane schematy la, Ib, lc, 2 wedlug których kolejno otrzymuje sie: 3-amino-l-/a-metylo-4-chlorobenzylo/-pirazolon-/5/i 3-amino-l-/a-metylo-4-chlorobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-etylobenzylo/-pirazolon-/5/ i 4 3-metylo-l-/a-metylo-4-crdorfcbenzylo/-pirazolon-/5/, przy czym nie podaje sie mozliwych ewentualnie wyodrebnionych produktów przejsciowych wyste¬ pujacych w toku reakcji. ' Wedlug wariantu a/ sposobu wedlug wynalazku reakcji poddaje sie hydrazyne o wzorze 6 z po¬ chodna kwasu octowego o wzorze 7. We wzorze 6 R2 oznacza korzystnie rodnik ^alkilowy o 1—4 atomach wegla i R8 oznacza korzystnie rodnik fe¬ nylowy, który moze byc podstawiony jednym lub dwoma prostymi lub rozgalezionymi rodnikami al¬ kilowymi lub alkenylowymi zawierajacymi 8 ato¬ mów wegla, zwlaszcza jednym lub dwoma rodni¬ kami alkilowymi o 1—4 atomach wegla lub ko¬ rzystnie jedna grupe lub dwoma grupami alko- ksylowymi zawierajacymi do 6, korzystnie do 4 atomów wegla lub jednym rodnikiem cykloalkilo- wym lub cykloalkenylowym o 5—7 atomach wegla lub jednym lub dwoma atomami chlorowca np. fluoru, chloru lub bromu lub jedna lub dwoma grupami trójfluorometylowymi, lub grupa trójflu- orometoksylowa, nitrowa, cyjanowa lub dwualki- loaminowa, karbonamidowa lub sulfonamidowa, których atom azotu moze byc podstawiony jednym lub dwoma prostymi lub rozgalezionymi rodnika¬ mi alkilowymi o 1—4 atomach wegla, przy czym wymienione rodniki alkilowe razem z atomem azo¬ tu moga tworzyc 5—7 czlonowy pierscien hetero¬ cykliczny ewentualnie zawierajacy atom tlenu ja¬ ko dodatkowy heteroatom, lub grupa SOn-alkilo- wa, w której n oznacza liczbe 0—2, zwlaszcza 0 lub 2 i rodnik alkilowy jest prosty lub rozgale¬ ziony i zawiera 1—4 atomów wegla, przy czym dwa podstawniki przy pierscieniu fenylowym lub naftylowym razem moga tworzyc rozgaleziony lub nierozgaleziony, nasycony lub nienasycony 5—7 czlonowy izocykliczny lub heterocykliczny piers¬ cien, który moze zawierac 1 atom siarki lub jeden do dwóch atomów tlenu, lub oznacza pierscien naftylowy lub pirydylowy.Hydrazyny o wzorze 6 stosowane jako zwiazki wyjsciowe sa znane z literatury lub mozna je wy¬ tworzyc wedlug sposobów podanych w literatu¬ rze /np. Houten-Weyl, „Methoden der orginischen Chemie, tom 10, 2, stron 6/.Przykladowo stosuje sie: a-metylo-3-chlorobenzylohydrazyne, a-metylo-3-bromobenzylohydrazyne, ti-metylo-4-chlorobenzyIohydrazyne, a-metylo-4-bromobenzylohydrazyne, a-metylo-3,4-dwuchlorobenzylohydrazyne, a-metylo-3,4-dwubromobenzylohydrazyne, a-metylo-3-bromo-4-chlorobenzylohydrazyne, a-metylo-4-bromo-3-chlorobenzylohydrazyne, a-metylo-4-metylobenzylohadryzyne, a-metylo-3-metylobenzylohydrazyne, a-metylo-3-etylobenzylohydrazyne, a-metylo-4-trójfluorometylobenzylohydrazyne, a-metylo-3-chloro-4-metylobenzylohadrazyne, a-metylo-4-chloro-3-metylobenzylohydrazyne, a-metylo-3-chloro-4-trójfluorometylobenzylohydra- zyne, a-metylo-4-chloro-3-trójfluorometylobenzylohydra- zyne, d-metylo-4-sulfonamidobenzylohydrazyne,96 883 a-metylo-4-chloro-3-sulfonamidobenzylohydrazyne, a-metylo-4-metoksybenzylohydrazyne, a-/naftylo/-2/-etylohydrazyne, a-metylo-3,4-czterometylobenzylohydrazyne, a-metylo-3,4-metylenodwuoksybenzylohydrazyne, a-etylo-4-chlorobenzylohydrazyne, a-etylo-3-chlorobenzylohydrazyne, a-etylo-3,4-dwuchlorobenzylohydrazyne, a-etylo-4^bromo-3-chlorobenzylohydrazyne, a-etylo-3-chloro-4-metylobenzylohydrazyne.We wzorze 7, R1 oznacza korzystnie atom wodo¬ ru, rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierajacy do 4 atomów wegla, rodnik fenylowy lub benzylo¬ wy, ewentualnie podstawiony grupa alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, X oznacza korzystnie grupe hydroksylowa, ewentualnie rozgaleziona grupe al¬ koksylowa o 1—6 atomach wegla, zwlaszcza o 1—2 atomach wegla, grupe benzyloksylowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa po 1—4 ato¬ mach wegla w kazdym rodniku alkilowym, Y o- znacza korzystnie atom wodoru i Y' oznacza ko¬ rzystnie nitryl lub korzystnie grupe o wzorze 14, w którym Y" oznacza korzystnie atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy lub grupe trójfluorometylowa lub Y i Y' razem korzystnie oznaczaja grupe o wzorze 15, w którym Y'" oznacza grupe alkoksylowa lub alkilo- tio o 1—6 atomach wegla w rodnikach alkilowych lub grupe benzyloksylowa, fenoksylowa, benzylo- tio, lub grupe aminowa.Pochodne kwasu octowego o wzorze 7 stosowa¬ ne jako substancje wyjsciowe sa znane z literatu¬ ry lub mozna je wytworzyc w sposób podany w literaturze. /Org./Synth. Coli. 1249; Org. Synth. 41, 50; Cope, J. Amer. Chem. Soc. 67, 1047 /1945/; C. C. Steele, J. Amer. Chem. Soc. 53, 286 1931/; A. H. Cook J. Chem. Soc. /London/ 1949, 3224/.Na przyklad stosuje sie: cyjanooctan metylu, cyjanooctan etylu, cyjanooctan propylu, cyjanooctan izopropylu, cyjanooctan n-butylu /Org. Synth. 41, stron 5/, cyjanooctan izobutylu, cyjanooctan lll-rzed.-butylu, cyjanooctan heksanu, cyjanooctan benzylu, amid kwasu cyjanooctowego, metyloamid kwasu cyjanooctowego, dwuetyloamid kwasu cyjanooctowego, butyloamid kwasu cyjanooctowego, a-cyjanopropionian metylu, a-cyjanopropionian etylu, a-cyjanopropionian propylu, a-cyjanopropionian izopropylu, a-cyjanopropionian n-butylu, a-cyjanopropionian izobutylu, a-cyjanopropionian lll-rzed.-butylu, a-cyjanopropionian heksylu, a-cyjanopropionian benzylu, amid kwasu a-cyjanopropionowego, metyloamid kwasu a-cyjanopropionowego, a-dwuetyloamid kwasu a-cyjanopropionowego, butyloamid kwasu a-cyjanopropionowego, a-cyjanomaslan etylu, a-cyjanomaslan lll-rzed.-butylu, dwuetyloamid kwasu a-cyjanomaslowego, P-amino-p-metoksyakrylan etylu, P-amino-0-etoksyakrylan etylu, P-amino-p-butoksyakrylan butylu, p-amino-p-fenoksykarylan etylu, P-amino-0-benzyloksykarylan benzylu, amid kwasu p-amino-p-etoksyakrylowego, dwuetyloamid kwasu p-amino-p-etoksyakrylowego, p-amino-p-metylotioakrylan etylu, p-amino-0-benzylotioakrylan etylu, amid kwasu p-amino-p-metylotioakrylowego, p,p-dwuaminoakrylan etylu, amid kwasu p,p-dwuaminoakrylowego, p-amino-0-metoksymetakrylan etylu, P-amino-p-etoksymetakrylan etylu, P-amino-P-butoksymetakrylari butylu, P-amino-p-fenoksymetakrylan etylu, p-amino-P-benzyloksymetakrylan etylu, p-amino-p-metylotiometakrylan etylu, p-amino-P-benzylotiometakrylan etylu, amid kwasu P-amino-p-etoksymetakrylowego, dwuetyloamid kwasu p-amino-p-etoksymetokrylo- wego, amid kwasu P-amino-p-metylotiometakrylowego, P,P-dwuaminometakrylan etylu, amid kwasu p,p-dwuaminometakrylowego, P-amino-p-etoksy-P-etyloakrylan-etylu, P-amino-p-metylotio-P-etyloakrylan etylu, amid kwasu p-amino-p-etoksy-a-etyloakrylowego, p-aminonP-etoksy-a-fenyloakrylan etylu, P-amino-P-etoksy-a-benzyloakrylan etylu, P-amino^p-etoksy-a-benzyloakrylan etylu, a-formylooctan etylu, a-formylopropionian etylu, acetylooctan etylu, acetylooctan n-butylu, acetylooctan izopropylu, acetylooctan lll-rzed.-butylu, M dwuetyloamid kwasu acetylooctowego, propionylooctan etylu, propionylooctan izopropylu, propionylooctan n-butylu, benzoilooctan etylu, 45 a-acetylopropionian etylu, a-acetylopropionian n-butylu, a-acetylopropionian lll-rzed.-butylu, a-propionylopropionian etylu, a-propionylopropionian izopropylu, a-acetylomaslan etylu, 50 a-propionylomaslan etylu, a-propionylomaslan izopropylu, a-benzoiloacetylooctan etylu, co,co,(o-tr6jfluoroacetylooctan etylu. 55 Jako rozcienczalniki stosuje sie wszystkie obo¬ jetne rozpuszczalniki organiczne i ewentualnie roz¬ cienczone woda w przypadku gdy mieszaja sie z woda. Korzystnie stosuje sie weglowodory np. ben¬ zen, toluen, ksylen, chlorowcoweglowodory, np.M chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, chlorobenzen, alkohole, np. metanol, etanol, pro- panol, butanol, alkohol benzylowy, eter jednome- ty^wy, glikol, etery, np. czterowodorofuran, diok¬ san, eter dwumetylowy glikolu, amidy, np. dwu- 05 metyloformamid, dwumetyloacetamid, N-metylo-96 883 7 8 pirolidon, szesciometylotrójamid kwasu fosforowe¬ go, sulfotlenki np. sulfotlenek dwumetylowy, sul¬ fony, np. sulfolan i zasady, np. pirydyne, pikoline, kolidyne, lutydyne i chinoline. Jako zasadowe srodki kondenzujace stosuje sie zasady nieorga¬ niczne i organiczne, korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, np. wodorotlenek sodu, weglan po¬ tasu i alkoholany, np. alkoholan sodu i alkoholan potasu.Jako kwasne katalizatory stosuje sie kwasy nie¬ organiczne i organiczne, korzystnie kwasy chlo¬ rowcowodórowe, kwas siarkowy i kwasy sulfo¬ nowe, np. kwas toluenosulfonowy i trójfluorome- tylosulfonowy.Temperatura reakcji moze wahac sie w szerokim zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w tempe¬ raturze 10—200°C, korzystnie 20—100°C, pod cis¬ nieniem normalnym, chociaz mozna tez prowadzic w zamknietych naczyniach pod zwiekszonym cis¬ nieniem.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalaz¬ ku wedlug wariantu a/ poddaje sie 1 mol hydra- zynony o wzorze 6 z 1 molem pochodnej kwasu P-aminoakrylowego o wzorze 7 /Y i Y' razem o- znaczaja grupe o wzorze 15/. Mozna przy tym stosowac pochodna kwasu p-aminoakrylowego za¬ równo w postaci wodnej jak i w postaci soli ad¬ dycyjnych z kwasami.W przypadku stosowania soli wprowadza sie 1 mol zasady w celu uwolnienia pochodnej kwasu P-aminoakrylowego. W przypadku stosowania po¬ chodnej hydrazyny i kwasu p-aminoakrylowego w postaci wolnej celowe jest wprowadzanie 1—10% kwasnego katalizatora. Mozna tez postepowac w sposób polegajacy na tym, ze do mieszaniny reak¬ cyjnej wprowadza sie odpowiednio nieduza ilosc zasady do zobojetnienia soli pochodnej kwasu p- -aminoakrylowego. W przypadku stosowania soli addycyjnej z kwasami reakcje mozna prowadzic w ten sposób, ze najpierw wydziela sie amidrazony 0 wzorze 16, które nastepnie w drugim etapie re¬ akcji cyklizuje sie do zwiazków wedlug wynalaz¬ ku na drodze termicznej lub przez dzialanie za¬ sadowym srodkiem kondensujacym. Szczególnie korzystna jest jednak synteza jednoetapowa.Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug schematu Ib na 1 mol hydrazyny o wzorze 6 wprowadza sie 1 mol pochodnej kwasu cyjanooctowego o wzorze 7 /Y=H, Y"=nitryl/ i 1—3, korzystnie 2 mole za¬ sadowego srodka kondensujacego.W tym wariancie sposobu otrzymuje sie zwiazki w postaci ich soli, przy czym mozna je uwolnic przez traktowanie równowaznymi ilosciami roz¬ cienczonego kwasu. Mozna oczyscic przez przekry- stalizowanie z odpowiedniego rozpuszczalnika, lub rozpuszczenie w rozcienczonym lugu sodowym, sa¬ czenie w obecnosci wegla kostnego i ponownie wy¬ tracenie rozcienczonymi kwasami.W przypadku przeprowadzenia sposobu wedlug schematu lc 1 mol pochodnej hydrazyny o wzorze 6 przereagowuje sie z 1 molem kwasu p-ketokar- boksylowego o wzorze 7 /Y—H, Y"=grupa o wzo¬ rze 14/ w odpowiednim rozcienczalniku, przy czym mieszanine reakcyjna po zakonczeniu poczatkowo egzotermicznej fazy reakcji miesza sie, korzystnie przez 2 godziny, w temperaturze podwyzszonej.Otrzymane zwiazki, przewaznie w postaci krysta¬ licznej, latwo oczyszcza sie przez przekrystalizo- wanie z odpowiedniego rozpuszczalnika.Wedlug wariantu b/ reakcji pochodna kwasu acetylenokarboksylowego o wzorze 12 poddaje sie z hydrazynami o wzorze 6.We wzorze 12, R4 oznacza korzystnie atom wo¬ doru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, Z2 oznacza korzystnie grupe hydroksylowa, ewentualnie rozgaleziona grupe al- koksylowa o 1—6 atomach wegla, zwlaszcza gru¬ pe alkoksylowa o 1—2 atomach wegla, grupa ben- zyloksylowa, aminowa, alkiloaminowa lub dwual- kiloaminowa o 1—4 atomach wegla w kazdym rod¬ niku alkilowym.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe pochodne kwasu acetylenokarboksylowego o wzorze 12 sa znane z literatury lub mozna je wytworzyc wedlug znanych w literaturze /np. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 2, III, 1447—ff/1961/ i 9, III, 3061 ff /1971/.Na przyklad stosuje sie: ester etylowy kwasu propilowego, ester n-butylowy kwasu propiolowe- go, ester izopropylowy, kwasu propiolowego, ester benzylowy kwasu propiolowego, amid kwasu pro¬ piolowego, dwumetyloamid kwasu propiolowego, etyloamid kwasu propiolowego, ester kwasu tetro¬ lowego, ester n-propylowy kwasu tetrolowego, ester izopropylowy kwasu tetrolowego, ester ety¬ lowy kwasu fenylopropiolowego, ester n-butylowy kwasu fenylopropiolowego, ester izopropylowy kwasu fenylopropiolowego, ester benzylowy kwasu fenylopropiolowego, amid kwasu fenylopropiolowe¬ go, etyloamid kwasu fenylopropiolowego, dwume¬ tyloamid kwasu fenylopropiolowego.We wzorze 6, R2 i H8 maja znaczenie podane pod a). Do wytworzenia oraz przykladów wytwa¬ rzania odnosza sie wskazówki podane przy wa¬ riancie a) sposobu wedlug wynalazku. Jako roz¬ cienczalniki stosuje sie wszystkie obojetne roz¬ puszczalniki organiczne ewentualnie rozcienczone woda w przypadku gdy mieszaja sie z woda.Korzystnie stosuje sie weglowodory np. benzen, toluen, ksylen, chlorowcoweglowodory, np. chlo¬ rek metylenu, chloroform, czterochlorek wegla, chlorobenzen, alkohole, np. metanol, etanol, pro- panol, butanol, alkohol benzylowy, eter jednomety- lowy glikolu, etery np. czterowodorofuran, diok¬ san eter dwumetylowy glikolu, amidy np. dwume- tyloformamid, dwumetyloacetamid, N-metylopiro- lidon, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, sulfotlenki np. sulfotlenek dwumetylowy, sulfony np. sulfolan zasady, np. pirydyne, pikoline, kolidy¬ ne, lutydyne i chinoline. Jako zasadowe srodki kondensujace stosuje sie zasady nieorganiczne i organiczne, korzystnie wodorotlenki metali alkali¬ cznych .np. wodorotlenek sodu, weglan potasu i alkoholany np. alkoholan sodu i alkoholan potasu.Temperatura reakcji moze wahac sie w szerokim zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze 50—200°C, korzystnie 70—150°C. Reakcje prowadzi sie pod cisnieniem normalnym, mozna jednak prowadzic w naczyniach zamknietych pod zwiekszonym cisnieniem. 40 45 50 55 6096 883 9 Przy przeprowadzaniu sposobu wedlug wynalaz¬ ku wedlug wariantu b) reakcji poddaje sie ewen¬ tualnie w odpowiednim rozcienczalniku 1 mol po¬ chodnej kwasu acetylenu karboksylowego o wzo¬ rze 12 z 1 molem hydrazyny o wzorze 6. Zwiazki ewentualnie wytracajace sie po odparowaniu roz¬ cienczalnika przewaznie w postaci krystalicznej mozna latwo oczyscic przez przekrystalizowanie z odpowiedniego rozpuszczalnika.Oprócz zwiazków podanych w przykladach wy¬ tworzenia sposobem wedlug wynalazku mozna wy¬ tworzyc nizej podane substancje: 3-amino-4-metylo-l-/ -pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/a-metylo-3,4-dwuchloro- benzylopirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/a-metylo-3-chloro-4-metylo- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/ benzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/u-metylo-3-chloro-4-bromo- benzylo/-pirazolon-/5, 3-amino-4-metylo-l-/a-naftylo/-2/-etylo- -pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/a-metylo-3-fluorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/ -pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/a-metylo-3,4-dwufluoro- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/ benzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/a-metylo-3,4-dwu-/fluoro- metylo/benzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/a-metylo-3,4-czterometylo- ¦ benzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/a-metylo-2,3,-czterometylo- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/ -pir£zolon-/5/, 3-amino-4-metylo-l-/a-/3-pirydylo/-etylo/- -pirazolon-/5/, 3,4-dwumetylo-l-/a-metylo-4-chlorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3,4-dwumetylo-l-/a-metylo-3-chloro-4-metylo- benzylo/-pirazolon-/5/, 3,4-dwumetylo-l-/a-metylo-4-bromo-3-chloro- benzylo/-pirazolon-/5/, 3,4-dwumetylo-l-/a-metylo-4-trójfluorometylo- benzylo/-pirazolon-/5/, 3,4-dwumetylo-l-/a-/naftylo-/2-etylo/-pirazolon-/5/, l-/a-metylo-3,4-dwuchlorobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-1 -/a-metylo-3-chlorobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-metylo-3-bromobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-metylo-3-fluorobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-metylo-4-fluorobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-metylo-4-chlorobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-metylo-4-jodobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-metylo-4-trójfluorometylobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-metylo-4-trójfluorometylo-4-metylo- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-metylo-3-trójfluorometylo-4-metylo- fcenzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-metyio-3-chloro-4-bromobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-metylo-4-chloro-3-sulfonamido- benzylopirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-/naftylo-/2/-etylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-etylo-4-nitrobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-etylo-4-cyjanobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-n-propylo-2-chloro-4-fluorobenzylo/- -pirazolon-/5/, io 3-amino-l-/a-metylo-3,4-dwufenylobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-metylo-3,4-dwu-/trójfluorometylo/- -benzylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l -/a-/4-pirydylo/-etylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-/3-pirydylo/-etylo/-pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-metylo-3,4-czterometylenobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-amino-l-/a-metylo-2,3-czterometylobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-butylobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-3-trójfluorometylo-4-chloro- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-4-sulfonamidobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-4-dwumetyloaminóbenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-3,4-czterometyienobenzylo/- *pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/«-metylo-3-chlorobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-2-chlorobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-3,5-dwuchlorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-3-fluorobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-4-chloro-3-bromobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-4-fluoro-3-chlorobenzylo/- ; -pirazolon-/V, 3-metylo-l-/a-metylo-3-metylobenzylo/- 40 -pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/ 3-metylo-l V«-nietylo-4-chloro-3-metylo/- -pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-4-fluoro-3-metylo/- 45 -pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-3-metylo-5-chlorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-3,5-dwumetylobehzylo/- -pirazolon-/5/, 50 3-metylo-1-/a-metylo-3-chloro-4-trójfluoro- metylobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-metyló-l-/«-metylo-3-metylo-4-trójfluorometylo- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-3-metoksybenzylo/pirazolon- -/5/, 3-metylo-1-/a-metylo-4-etoksybenzylo/-pirazolon- -/*/. 3-metylo-l-/a-metylo-3-etylobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/ -pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-/3-pirydylo/-etylo/-pirazolon-/5/, 3-metylo-l-/a-metylo-3,4-czterometyleno/- -pirazolon-/5/, 3-metylo-1-/a-metylo-2,3-czterometyleno/- -pirazolon-/5/, 5596 883 u 3-etylo-l-/a-metylo-3-metylo-4-chlorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-etylo-l-/a-metylo-3-chloro-4-metylobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-etylo-l-/a-metylo-3,4-dwuchlorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-etylo-l-/a-metylo-4-trójfluorometoksybenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-etylo-l-/b-metylo-4-metylo-3-trójfluorometylo- benzylopirazolon-/5/, 3-etylo-l-/a-metylo-4-bromo-3-chlorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-izopropylo-l-/a-metylo-3,5-dwuchlorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-trójfluorometylo-l-/a-metylo-4-chlorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-tr6jfluorometylo-l-/a-metylo-3-chlorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-trójfluorometylo-l-/a-metylo-4-bromobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-tr6jlluorometylo-l-/a-metylo-4-fluorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-trójfluorometylo-l-/a-metylo-3-chloro-4-metylo- pirazolon-/5/, 3-trójfluorometylo-l-/a-/naftylo/-/2/-etylo/- -pirazolon-jfS/, 3-trójfluorometylo-l-/a-metylo-3-bromo-4-chloro- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-fenylo-l-/a-metylo-3,4-dwuchlorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-fenylo-l-/«-nietylo-3-chloro-4-metylobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-fenylo-l-/a-metylo-3-metylo-4-chlorobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-fenyk-l-/aTn-propylobenzylo/-pirazolon-/5/, 3-fenylo-l-/«-etylo-3,4-dwuchlorobenzylo/- t -pirazolon-/ty, 3-fenylo-4-metylo-l-/a-metylobenzylo/- -pirazolon-/5/, 3-fenylo-4-metylo-l-/a-metylo-4-trójfluorometylo- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-fenylo-4-metylo-l-/a-metylo-3,4-dwuchloro- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-fenylo-4-etylo-lf/«-nietylo-3-chloro-4-metylo- benzylo/-pirazolon-/5/, 3-fenylo-4-etylo-l-/*-etylo-3,4-dwumetylobenzylo/- -pirazolon-/5/.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku sa substancjami leczniczymi.Po podaniu doustnym i pozajelitowym wywolu¬ ja silne wydzielanie wody i soli, a zatem mozna je stosowac do leczenia stanów obrzekowych i nadcisnieniowych i usuniecie substancji toksycz¬ nych. Ponadto mozna je stosowac przy ostrej nie¬ wydolnosci nerek.Nowe substancje czynne mozna przeprowadzic w znany sposób w zwykle preparaty w postaci table¬ tek, kapsulek, drazetek, pigulek, granulatów, sy¬ ropów, emulsji, zawiesin i roztworów, stosujac jednoczesnie' obojetne, nietoksyczne, stosowane w farmacji nosniki lub rozpuszczalniki.Zwiazek terapeutycznie czynny winien stanowic zawsze okolo 0,5—(HP/t wagowych calosci takiej mieszaniny, to jest ilosc wystarczajaca do osiagnie¬ cia podanej wysokosci dawkowania. 12 Preparaty otrzymuje sie na przyklad przez zmie¬ szanie substancji czynnych z rozpuszczalnikami i/lub nosnikami ewentualnie stosujac emulgatory i/lub dyspergatory, przy czym np. w przypadku stosowania wody jako rozcienczalnika mozna sto¬ sowac ewentualnie rozpuszczalniki organiczne slu¬ zace jako rozpuszczalniki pomocnicze.Jako substancje pomocnicze stosuje sie, np.: wo¬ de, nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne takie jak parafiny, np. frakcje ropy naftowej, oleje ros¬ linne, np. olej arachidowy /sezamowy, alkohole, np. alkohol etylowy, gliceryne, glikole, np. glikol pro¬ pylenowy, poliglikol etylenowy, stale nosniki ta¬ kie jak naturalne maczki mineralne np. kaoliny, tlenki glinu, talk, krede/, syntetyczne maczki nie¬ organiczne, np. kwas krzemowy o wysokim stop¬ niu rozdrobnienia, krzemiany, cukier, np. cukier trzcinowy, cukier mlekowy, cukier gronowy; jako emulgatory stosuje sie emulgatory niejonotwórcze ^ i anionowe, np. estry politlenku etylenu i kwasów tluszczowych, etery politlenku etylenu i alkoholi tluszczowych, alkanosulfoniany i arylosulfoniany; jako dyspergatory stosuje sie np. lignine, lugi po¬ siarczynowe i metyloceluloze, skrobie i poliwiny- lopirolidyne jako srodki poslizgowe, np. stearynian, talk, kwas stearynowy i laurylosiarczan sodowy.Stosowanie odbywa sie w znany sposób, korzyst¬ nie doustnie lub pozajelitowe Tabletki do stosowania doustnego moga oczy- wiscie zawierac oprócz wymienionych nosników substancje dodatkowe, np. cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia razem z róznymi sub¬ stancjami wiazacymi takimi jak skrobia, korzyst¬ nie ziemniaczana, zelatyna itp. Ponadto do tablet¬ kowania mozna stosowac jednoczesnie substancje poslizgowe takie jak stearynian magnezu, laurylo-. siarczan sodu i talk.Wodne zawiesiny i/lub eliksiry do stosowania doustnego moga zawierac oprócz wymienionych substancji pomocniczych rózne substancje popra¬ wiajace smak lub barwniki.Do stosowania pozajelitowego przygotowuje sie roztwory substancji czynnych w odpowiednich cieklych nosnikach.W przypadku stosowania pozajelitowego szcze¬ gólnie korzystna wlasciwoscia jest zdolnosc tworze¬ nia przez zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku soli dobrze rozpuszczalnych w wodzie. So¬ le te otrzymuje sie przez traktowanie tych zwiaz- ków w odpowiednim rozpuszczalniku równomolo- wa iloscia nietoksycznej zasady nieorganicznej lub organicznej. Jako zasady stosuje sie np. lug so¬ dowy, lug potasowy, etanoloamine, dwuetanolo- amine, trójetanoloamine, amino-tris-hydroksymety- lometan, glukozamine, N-metyloglukozamine. Sole te maja równiez duze znaczenie przy doustnym podawaniu zwiazków otrzymanych sposobem we¬ dlug zwiazku, poniewaz w zaleznosci od potrzeby przyspieszaja lub opózniaja resorpcje.Oprócz wyzej podanych soli wytwarza sie np. sole magnezowe, sole wapniowe, sole glinowe i sole zelazowe.Dla uzyskania skutecznosci wyników na ogól podaje sie pozajelitowo dawki wynoszace okolo w 0,01—50 mg/kg/dzien, korzystnie okolo 0,1—10 mg/96 883 13 u /kg/dzien, a doustnie dawki wynoszace okolo 0,1— —500 mg/kg/dzien, korzystnie 0,5—100 mg/kg/wagi ciala/dzien.Niekiedy potrzebne jest odstepstwo od podanych dawek, które zalezy od wagi ciala zwierzecia do¬ swiadczalnego wzglednie drogi podawania leku, oraz gatunku zwierzecia i jego indywidualnej re¬ akcji na lek, rodzaju preparatu leku , czasu i cze¬ stotliwosci podawania. W niektórych przypadkach wystarczy dawka mniejsza od wymienionej dawki mineralnej w innych natomiast nalezy przekroczyc podana dawke maksymalna. W przypadku poda¬ wania wiekszych dawek zaleca sie ich dzielenie na kilka dawek jednorazowych podawanych w ciagu dnia. Dane te obowiazuja przy podawaniu zwiaz¬ ków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku zarówno w medycynie jak i weterynarii.W celu ustalenia dzialania diuretycznego i alu- retycznego w czasie zwiazków otrzymanych sposo¬ bem wedlug wynalazku psom opisany w przykla¬ dzie VI 3-metylo-l-/a-metylo-3,4-dwuchlorobenzy- lo/-piperazolon-/5/.Pozostale zwiazki wykazuja porównywalne wlas¬ ciwosci. Skutecznosc wybranych zwiazków zesta¬ wiono w tablicy2. • Próba diurezy u psów.Metoda. Doswiadczenie przeprowadzano na sami¬ cach psa rasy Beagle. W dniu próby podano zwie¬ rzetom ca 30 minut za pomoca zglebnika 1 ml/kg roztworu zawierajacego 0,4% NaCl i 0,2% .KC1.Nastepnie per os podano badany preparat i mie¬ rzono w moczu zmiane w wydzielaniu elektrolitów w porównaniu z grupa kontrolna, która otrzyma¬ la stosowany rozpuszczalnik. Ilosc moczu przeli¬ czono na ml/kg. Z objetosci moczu i zmierzonego stezenia elektrolitu mozna obliczyc wydzielanie w fiwal/kg. Oznaczenie sodu i potasu przeprowadzono za pomoca fotometrii plomieniowej.Wyniki. Wyniki przedstawiono w tablicy 1. Wy¬ dzielanie sodu i potasu po podaniu per os pre¬ paratu doswiadczalnego wzroslo wyraznie.Dzialanie zalezalo od dawki.Tablica 1 Wydzielanie w ml lub ^mol/kg/30 minut Grupa kontrolna 1 mg/kg per os 3 mg/kg per os mocz Na+ R+ mocz Na+ R+ mocz Na+ R+ Minuty po stosowaniu 1-30 1,1 68 88 4,5 358 170 ,0 969 916 31-60 1,3 79 88 11,9 1238 259 16,1 1932 259 61-90 1,3 45 64 4,6 535 165 9,8 1251 216 91-120 1,4 57 45 3,9 428 112 ,0 622 152 121-150 1,4 51 42 1,0 64 102 2,5 283 119 151-180 0,7 36 0,6 14 67 2,0 218 103 Ogólne wydzie¬ lanie po stoso¬ waniu 7,3 1 336 352 | 26,5 2637 975 | * 45,4 5275 1065 . 1 Dzialanie 3-metylo-l-/a-metylo-3,4^dwuchlorobenzylo/-pirazolonu-/5/ na nerkowe wydzielanie elektroli¬ tów i wody u psów w zaleznosci od czasu i ogólem po 3 godzinach /wartosci srednie od 4 zwierzat/ Tablica la Wydzielanie ml lub ^mol/kg/15 minut Dawka mg/kg dozylnie 0,3 1,0 Próby kontrolne okresy po 15 minut mocz Na+ R+ mocz Na+ R+ 1 2,6 16 12 2,7 16 31 2 3,0 13 12 3,7 24 3 1 okres po stosowaniu ,4 266 53 9,5 885 103 Stosowane okresy po 15 minut 4 7,4 516 74 14,8 1565 127 6,9 502 52 14,3 467 113 6 6,0 469 43 13,7 1363 109 7.: ,3 418 38 12,9 1272 107 8 13 okresów po stosowaniu 4,8 361 27 11,7 1181 98 Wynik ogólny ogólnie wydzielanie po stoso¬ waniu 3:—8 okresów*. ,8 2532 287 17,1 7733 657 Dzialanie. 3-amino-l-/a-metylo-3,4-dwuchlorobenzylo/-pirazolonu-/5/ na nerkowe wydzielanie elektrolitu i wody u psów w zaleznosci od czasu i ogólem po 1,5 godziny /wartosc srednia od 4 zwierzat/96 883 16 Tablica 2 Wydzielanie w uwal lub kg/l godzine 1 Próba 1 kontrolna zwiazek o wzorze 17 zwiazek | o wzorze 18 3 mg/kg per os 3 mg/kg per os Na+ 1168 1106 K+ 368 334 H20 ,6 8,7 Przyklad 1. 26 g estru etylowego kwasu acetylooctowego rozpuszcza sie w 20 ml absolutne¬ go etanolu. Do roztworu tego wkrapla sie powoli pod azotem 30,0 a-metylo-4-metylobenzylohydrazy- ny w malej ilosci absolutnego etanolu. Po ustaniu reakcji egzotermicznej mieszanine ogrzewa sie przez 2 godziny pod chlodnica zwrotna. Po ochlo¬ dzeniu wykrystalizowuje surowy produkt, który oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z metanolu.Otrzymuje sie 28 g fi&l* teorii/ zwiazku o wzorze 19 o temperaturze topnienia 144—146°C.Wedlug przykladu I otrzymuje sie zwiazki ze¬ stawione w nizej podanej tablicy.Tablica 3 Przekrystalizowuje sie go z metanolu. Otrzymuje sie 21 g /38,5f/i wydajnosci teoretycznej/ zwiazku o wzorze 23 o temperaturze topnienia 127—129°C.Przyklad VII. Do roztworu 28,8 g /0,2 mola/ estru kwasu a-metyloacetylowego w 40 ml etano¬ lu wprowadza sie w atmosferze azotu 38 g a-me- tylo-4-metylobenzylohydrazyny w etanolu, przy czym temperatura wzrasta do 70°C. Po zakoncze¬ niu wprowadzania wymienionego reagentu mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie jeszcze przez 2 go¬ dziny nad chlodnica zwrotna.Przy chlodzeniu produkt reakcji krystalizuje.Przekrystalizowuje sie go z metanolu. Otrzymuje sie 27 g /59#/t wydajnosci teoretycznej/ zwiazku o wzorze 17 o temperaturze topnienia 131—133°C.Wedlug przykladu VII wytwarza sie zwiazki po¬ dane w tablicy.Tablica 4 Przy¬ klad [nr Zwiazek o wzorze PrztKry- stalizo- wanie z Wy¬ daj¬ nosc 1 % te¬ orii Tempe¬ ratura °C Przy¬ klad nr II ni IV Zwiazek o wzorze zwiazek o wzorze 18 zwiazek o wzorze 20 zwiazek o wzorze 21 Przekrysta- lizowano z dwume- tyloforma- midu etanolu metanolu Wy¬ daj¬ nosc 63 77,7 80 Tempe¬ ratura topnienia °C 160-152 143-146 140-142 | Przyklad V. Ogrzewa sie przez 8 godzin pod chlodnica zwrotna 8,3 g /0,074 mola/ estru etylo¬ wego kwasu tetrolowego z 11,3 g a-metylo-4-flu- orobenzylohydrazyny w 70 ml n-butanolu.Roztwór zateza sie, stala pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z etanolu.Otrzymuje sie 4 g /25*/f wydajnosci teoretycznej/ zwiazku o wzorze 22 o temperaturze topnienia 140—142°C.Przyklad VI. Do roztworu 31,8 g estru ety¬ lowego kwasu (3-amino-{5-etoksyakrylowego i 1,5 g kwasu p-toluenosulfonowego w 150 ml etanolu wkrapla sie w temperaturze pokojowej w atmo¬ sferze azotu 41 g a-metylo-3,4-dwuchlorobenzylo- hydrazyny rozpuszczonej w absolutnym etanolu.Po 2 godzinach mieszania pozostawia sie na noc, po czym roztwór reakcyjny zateza sie maksymal¬ nie w wyparce rotacyjnej. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 2n lugu sodowym. Ewentualnie nieprzereagowane surowce wyjsciowe lub produkty uboczne ekstrahuje sie eterem.Nastepnie faze wodna zakwasza sie kwasem oc¬ towym do pH 5. Otrzymany przy tym olej roz¬ puszcza sie chlorku metylenu i faze organicz¬ na osusza sie za pomoca NajSO^ Po odparowaniu rozpuszczalnika wykrystalizowuje produkt reakcji. 45 55 VIII 1 IX X zwiazki o wzorze 24 zwiazki o wzorze 25 zwiazki o wzorze 26 etanolu metanolu etanolu 60 65 43 160-162 145-147 102-104 Przyklad XI. 17 g /0,1 mola/ acetylooctanu allilu wprowadza sie w atmosferze azotu do mie¬ szaniny 20,5 g a-metylo-3,4-dwuchlorobenzylohy- drazyny w 30 ml absolutnego etanolu, przy czym temperatura podnosi sie do 55°C. Mieszanine re¬ akcyjna ogrzewa sie przez 2 godziny do tempera¬ tury wrzenia. Po ochlodzeniu krystalizuje produkt reakcji.Otrzymuje sie 23,0 g /75°/o wydajnosci teoretycz¬ nej/ zwiazku o wzorze 27 o temperaturze topnie¬ nia 124—125°C.Wedlug przykladu XI otrzymuje sie zwiazek po¬ dany w tablicy.Tablica 5 Przy¬ klad XII Zwiazek o wzorze zwiazek o wzorze 28 Przekry¬ stalizo¬ wanie z etanolu Wy¬ daj¬ nosc z te¬ orii 48,5 Tempe¬ ratura topnienia °C 138-139 Przyklad XIII. Do roztworu 20,5 g /0,1 mola/ a-metylo-3,4-dwuchlorobenzylohydrazyny w 20 ml absolutnego etanolu wkrapla sie w atmosferze azo¬ tu 20,6 g estru kwasu a-fenyloacetylooctowego, przy czym temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta do 55°C. Po 2 godzinnym ogrzewaniu roz¬ tworu reakcyjnego pod chlodnica zwrotna, nastep- 2096 88$ 17 nie przy ochlodzeniu krystalizuje produkt reakcji.Odsacza sie krysztaly, przemywa sie eterem i prze- krystalizowuje z mieszaniny etanol/dwumetylofor- mamid.Otrzymuje sie 26 g /75% wydajnosci teoretycz¬ nej/ zwiazku o wzorze 8 o temperaturze topnienia 214—216°C.Przyklad XIV. Do roztworu 15 g a-metylo- -4-metylobenzylohydrazyny w 30 ml absolutnego etanolu wprowadza sie w atmosferze gazu obojet¬ nego 31 g estru etylowego kwasu benzylo/-acetylooctowego, przy czym temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta do 60°C. Po 2 go¬ dzinnym ogrzewaniu pod chlodnica zwrotna i po¬ zostawieniu przez noc krystalizuje produkt, który przekrystalizowuje sie z mieszaniny etanolu i ma¬ lej ilosci dwumetyloformamidu. Otrzymuje sie 20 g /60°/o wydajnosci teoretycznej/ zwiazku o wzorze 9 o temperaturze topnienia 146—147°C.Wedlug przykladu XIV otrzymuje sie zwiazki podane w tablicy.Tablica 6 Przy¬ klad nr XV I XVI Zwiazek o wzorze zwiazek o wzorze 13 zwiazek o wzorze 29 Przekry- stalizo- wane z etanolu dwume- tyloforma- midoeta- nolu Wy¬ daj¬ nosc % te¬ orii 64 73 Tempera¬ tura top¬ nienia °C 172-174 175-177 Przyklad XVII. Zwiazek o wzorze 30 otrzy¬ muje sie z acetylooctanu etylu i a-pirydylo-/4/- -etylohydrazyny. Przekrystalizowuje sie go z eta¬ nolu. Temperatura topnienia 146—148°C. Wydaj¬ nosc 42% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XVIII. Zwiazek o wzorze 31 o- trzymuje sie z a-naftylo-/2/-etylohydrazyny i ace¬ tylooctanu etylu. Przekrystalizowuje sie z etanolu.Temperatura topnienia 145—147°C. Wydajnosc 35% wydajnosci teoretycznej.Przyklad XIX. Zwiazek o wzorze 32 otrzy¬ muje sie z trójfluoroacetylooctanu etylu i a-mety- lo-3,4-dwuchlorobenzylohydrazyny. Przekrystalizo¬ wuje sie z mieszaniny eter/etanol. Temperatura topnienia 203—205°C. Wydajnosc 23°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad XX. Zwiazek o wzorze 33 otrzy¬ muje sie z trójfluoroacetylooctanu etylu i a-mety- lo-4-fluorobenzylohydrazyny. Oczyszczanie prowa¬ dzi sie z eteru i eteru naftowego. Temperatura topnienia 168—170°C. Wydajnosc: 32°/o wydajnosci teoretycznej.Przyklad XXI. Zwiazek o wzorze 10 otrzy¬ muje sie z estru etylowego kwasu benzoilooctowe- go i a-metylobenzylohydrazyny. Przekrystalizowuje sie z dwumetyloformamidu. Temperatura topnie¬ nia 170—172°C. Wydajnosc 78% wydajnosci teore¬ tycznej. 18 Przyklad XXII. Zwiazek o wzorze 11 otrzy¬ muje sie z estru etylowego kwasu benzoilooctowe- go i Przekrystalizowuje sie z dwumetyloformamidu.Temperatura topnienia 155—157°C. Wydajnosc 86% wydajnosci teoretycznej. PL
Claims (3)
- Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 1-podstawionych io pirazolonów-/5/ o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe aminowa, rodnik alkilowy, alkenylowy, fenylowy, R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylowy lub ewentualnie pod¬ stawiony rodnik arylowy lub aryloalkilowy i R2 15 oznacza rodnik alkilowy i R8 oznacza podstawiony rodnik arylowy, który zawiera do dwóch takich samych lub róznych podstawników, które stano¬ wia atom chlorowca, grupa trójfluorometylowa, rodnik alkilowy, alkenylowy, grupa alkoksylowa 20 lub jedna grupe alkiloaminowa, trójfluorometo- ksylowa, nitrowa, karbonamidowa, cyjanowa, sul- fonamidowa lub SOn-alkilowa, w której n ozna¬ cza liczbe 0—2, ewentualnie razem z jednym lub dwoma podstawnikami, które stanowia rodnik al- 2i kilowy, alkenylowy, grupa alkoksylowa, atom chlo¬ rowca lub grupa trójfluorometylowa, przy czym ewentualnie dwa podstawniki przy rodniku arylo- wym razem tworza rozgaleziony nasycony lub nie¬ nasycony 5—7 czlonowy izocykliczny lub hetero- 3o cykliczny pierscien, który moze zawierac jeszcze jeden do dwóch atomów tlenu lub siarki, znamien¬ ny tym, ze hydrazyny o wzorze 6, w którym R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji z pochodnymi kwasu octowego o wzorze 7, 35 w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, Y o- znacza grupe hydroksylowa, alkoksylowa, aralko- ksylowa, aminowa lub alkiloaminowa, Y oznacza atom wodoru i Y' oznacza nitryl lub grupe o wzo¬ rze 14, w którym Y" oznacza atom wodoru lub 40 rodnik alkilowy lub fenylowy lub Y i Y' razem oznaczaja grupe o wzorze 15, w którym Y'" ozna¬ cza grupe alkoksylowa, aryloksylowa, aralkoksy- lowa, alkilotio lub aryloalkilotio, lub grupe ami¬ nowa, ewentualnie w obojetnych rozpuszczalnikach 45 wobec zasadowych lub kwasnych katalizatorów takich jak wodorotlenki i weglany metali alka¬ licznych i metali ziem alkalicznych lub kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy lub kwasy sul¬ fonowe, w temperaturze 10—200°C. 50
- 2. Sposób wytwarzania nowych 1-podstawionych pirazolonów-/5/ o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe aminowa, rodnik alkilowy, alkenylowy, fenylowy, lub trójfluorometylowy, R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy, alkenylo- 55 wy lub ewentualnie podstawiony rodnik arylowy lub aryloalkilowy i R2 oznacza rodnik alkilowy i R8 oznacza podstawiony rodnik arylowy, który za¬ wiera do dwóch takich samych lub róznych pod¬ stawników, które stanowia atom chlorowca, grupa m trójfluorometylowa, rodnik alkilowy, alkenylowy, grupa alkoksylowa lub jedna grupe alkiloaminowa, trójfluorometoksylowa, nitrowa, karbonamidowa, cyjanowa, sulfonamidowa lub SOn-alkilowa, w któ¬ rej n oznacza liczbe, 0—2, ewentualnie razem z 35 jednym lub dwoma podstawnikami, które stanowia96 883 19 rodnik alkilowy, alkenylowy, grupa alkoksylowa, atom chlorowca lub grupa trójfluorometylowa, przy czym ewentualnie dwa podstawniki przy rod¬ niku arylowym razem tworza rozgaleziony nasy¬ cony lub nienasycony 5—7 czlonowy izocykliczny lub heterocykliczny pierscien, który moze zawie¬ rac jeszcze jeden do dwóch atomów tlenu lub siarki lub oznacza rodnik naftylowy lub pirydy- lowy, znamienny tym, ze zwlaszcza w przypadku gdy R we wzorze 1 oznacza atom wodoru, rodnik 10 20 alkilowy lub fenylowy i R1 oznacza atom wodoru, pochodne kwasu acetylenokarboksylowego o wzo¬ rze 12, w którym R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenylowy i Z2 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, alkoksylowa, aryloalkoksylowa, aminowa lub alkiloaminowa, poddaje sie reakcji z hydra¬ zynami o wzorze 6, w którym R* i R8 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie w obojetnych roz¬ puszczalnikach w obecnosci zasad nieorganicznych lub organicznych w temperaturze 50—200°C. R' \ Nzór 1 HO H HC-fT ir Wzór 2 Wzór 3 NH HO N -NH HC-R '3 R . WZÓR 5 R3_CH-NH-NH2 WZÓR 6 R1 Y _ C - C0X I Y' WZÓR 796 883 CHo CH i 3 1^=/ 3 Cl-f VCH - n'! Cl o "O WZÓR 8 CHn CHn H^C-f VCH - N 0 CH2-^J-OCH3 WZÓR 9 (YCH - N' , ci ch3 WZÓR 11 O 2 II A Z - C - C = C -R WZÓR 14 NH2 = C. WZÓR 12 WZÓR 15 Cl CH; CH. I 3 N_/ ó // WcH-N'^ Cl O CH.-/7 V0CH ;yockr)c=c NH, •NH-NH 2 \= WZÓR 13 WZÓR 16CH3 °sWCH3 y w-{y™ -\j vch, Wzór XT 96 883 CH 3 ffc* Cl-/~~VcH -N Wzór 23 /NH2 CH^ 0 I 3 Br^CH -N N- Wzór 18 CH, CH Cl
- 3. .N— v VcH -N CL 0 Wzór 24 CH, CH, CH3 m/CHc Wzór 19 H^C-^A-CH ^ ^ N=/CH3 Cl VCH, Wzór 25 3 M An3 CH, ,CH Cl-/_VCH -N 0 / Cl Wzór 20 :-/~~VgH -K ? MCH O^CH, Hjór 26 CH, H-C-fCH -N Ci er /CH3 Wzór 21 z—x N—i F^YCH -N" CH3(/ /CH3 CH, CL^f=ACH X Ci (f XCH2-CH=CH2 Wzór 27 H3c-/_y ch -n; 0y XCH2-CH=CH2 Wzór 22 Wzór 2896 883 CHo ,CH0 JM/ -5 I J N= Cl \ 0 CH2-^ WZÓR 29 Cl-fj^CH Cl CH N^ 3 — N 3 0 IT N^CH3 N VCH - N I CH. 0 WZÓR 30 CH m / £H —N CH, 4 ) O WZÓR 32 F-// VcH I CH N^V 3 3 N /, O WZÓR 33 WZÓR 31 Ct/~~VcH-NH-NH2 + ~~ CH. C2H50, HgN' =CH-C00C2H5 r NH- 0«V HC -CH3 Cl Schemat 1a06 883 HfCH-NH-f <3 Cl^ CH-NH-NH0 CH, NC-CH2-C00C2H5 fNH2 o^r N H3C /CHA_ // ^ Cl Schemal 1b (( \-CH-NH-NH2 + H^C ~ C~CHo—Q ^ \ 0C2H5 .CH, 0*VN C2H5 Schemat Tc96 883 H5C200-C = C-CH3 + HN /NH2 HC -CH3 0*VN .CH3 HC-CH, SCHEMAT 2 PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2319280A DE2319280A1 (de) | 1973-04-17 | 1973-04-17 | 1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2363139A DE2363139A1 (de) | 1973-12-19 | 1973-12-19 | 1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96883B1 true PL96883B1 (pl) | 1978-01-31 |
Family
ID=25764996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1974170378A PL96883B1 (pl) | 1973-04-17 | 1974-04-16 | Sposob wytwarzania nowych 1-podstawionych pirazolonow-/5/ |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3957814A (pl) |
| JP (1) | JPS5314071B2 (pl) |
| AR (5) | AR207444A1 (pl) |
| AT (1) | AT337176B (pl) |
| BG (5) | BG22821A3 (pl) |
| CA (1) | CA1034953A (pl) |
| CH (5) | CH605797A5 (pl) |
| DD (1) | DD113757A5 (pl) |
| DK (1) | DK136066C (pl) |
| EG (1) | EG11157A (pl) |
| ES (3) | ES425373A1 (pl) |
| FI (1) | FI57587C (pl) |
| FR (1) | FR2226172B1 (pl) |
| GB (1) | GB1429141A (pl) |
| HK (1) | HK70276A (pl) |
| HU (1) | HU168590B (pl) |
| IE (1) | IE39212B1 (pl) |
| IL (1) | IL44626A (pl) |
| LU (1) | LU69872A1 (pl) |
| NL (1) | NL177917C (pl) |
| NO (1) | NO138530C (pl) |
| PH (1) | PH14829A (pl) |
| PL (1) | PL96883B1 (pl) |
| RO (2) | RO63749A (pl) |
| SE (1) | SE408301B (pl) |
| SU (2) | SU541430A3 (pl) |
| YU (1) | YU104874A (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4056533A (en) * | 1973-04-17 | 1977-11-01 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyrazol-5-ones |
| DE2526467A1 (de) * | 1975-06-13 | 1976-12-30 | Bayer Ag | 4-substituierte pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3306366A1 (de) * | 1983-02-24 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Muzolimin enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US4663327A (en) * | 1984-05-23 | 1987-05-05 | Bayer Aktiengesellschaft | 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones |
| JPH0730031B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1995-04-05 | 日産化学工業株式会社 | ２―ピラゾリン―５―オン類の製造法 |
| DE3738963A1 (de) * | 1987-11-17 | 1989-05-24 | Bayer Ag | 3-aminopyrazolin-5-one |
| GB8912861D0 (en) * | 1989-06-05 | 1989-07-26 | Sherritt Gordon Ltd | Purification of elemental sulphur |
| US5711929A (en) * | 1989-05-06 | 1998-01-27 | 698638 Alberta Ltd. | Purification of elemental sulphur |
| US5300514A (en) * | 1990-07-17 | 1994-04-05 | Eli Lilly And Company | Pyrazolidinone CCK and gastrin antagonists and pharmaceutical formulations thereof |
| US5399565A (en) * | 1990-07-17 | 1995-03-21 | Eli Lilly And Company | Pyrazolidinone CCK and gastrin antagonists and pharmaceutical formulations therof |
| ATE180475T1 (de) * | 1990-09-21 | 1999-06-15 | Rohm & Haas | Dihydropyridazinone und pyridazinone als fungizide |
| CN1038249C (zh) * | 1991-08-28 | 1998-05-06 | 罗姆和哈斯公司 | 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2376380A (en) * | 1945-05-22 | Preparation of amino pyrazolones | ||
| GB636988A (en) * | 1947-12-24 | 1950-05-10 | Gevaert Photo Producten Naamlo | Improvements in and relating to the production of colour photographic images |
| US2511231A (en) * | 1949-03-26 | 1950-06-13 | Eastman Kodak Co | 1-cyanophenyl-3-acylamino-5-pyrazolone couplers for color photography |
| US2600788A (en) * | 1949-06-07 | 1952-06-17 | Eastman Kodak Co | Halogen-substituted pyrazolone couplers for color photography |
| US2672417A (en) * | 1949-12-31 | 1954-03-16 | Gevaert Photo Prod Nv | Production of color photographic images |
| NL121416C (pl) * | 1961-05-31 |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253331A patent/AR207444A1/es active
- 1974-03-29 FR FR7411495A patent/FR2226172B1/fr not_active Expired
- 1974-04-09 HU HUBA3058A patent/HU168590B/hu unknown
- 1974-04-11 FI FI1105/74A patent/FI57587C/fi active
- 1974-04-12 IL IL44626A patent/IL44626A/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG027979A patent/BG22821A3/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG026395A patent/BG21217A3/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG027980A patent/BG21405A3/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG027978A patent/BG21218A3/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG027977A patent/BG21857A3/xx unknown
- 1974-04-15 JP JP4111274A patent/JPS5314071B2/ja not_active Expired
- 1974-04-15 YU YU01048/74A patent/YU104874A/xx unknown
- 1974-04-15 US US05/461,282 patent/US3957814A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-15 DD DD177913A patent/DD113757A5/xx unknown
- 1974-04-15 PH PH15730A patent/PH14829A/en unknown
- 1974-04-15 RO RO7400078420A patent/RO63749A/ro unknown
- 1974-04-15 RO RO7485201A patent/RO69740A/ro unknown
- 1974-04-16 SE SE7405078A patent/SE408301B/sv not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 DK DK208074A patent/DK136066C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 NO NO741365A patent/NO138530C/no unknown
- 1974-04-16 CH CH156677A patent/CH605797A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 CH CH156377A patent/CH596172A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 CH CH156477A patent/CH605801A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 LU LU69872A patent/LU69872A1/xx unknown
- 1974-04-16 NL NLAANVRAGE7405115,A patent/NL177917C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 PL PL1974170378A patent/PL96883B1/pl unknown
- 1974-04-16 GB GB1650774A patent/GB1429141A/en not_active Expired
- 1974-04-16 EG EG119/74A patent/EG11157A/xx active
- 1974-04-16 ES ES425373A patent/ES425373A1/es not_active Expired
- 1974-04-16 CH CH156577A patent/CH605800A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 AT AT313274A patent/AT337176B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 CH CH524274A patent/CH603592A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-17 IE IE798/74A patent/IE39212B1/xx unknown
- 1974-04-17 CA CA197,660A patent/CA1034953A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258508A patent/AR205272A1/es active
- 1975-01-01 AR AR258506A patent/AR208192A1/es active
- 1975-01-01 AR AR258507A patent/AR205271A1/es active
- 1975-03-19 SU SU2114308A patent/SU541430A3/ru active
- 1975-03-19 SU SU2115103A patent/SU539525A3/ru active
- 1975-04-25 AR AR258505A patent/AR204951A1/es active
-
1976
- 1976-04-15 ES ES447064A patent/ES447064A1/es not_active Expired
- 1976-04-15 ES ES447063A patent/ES447063A1/es not_active Expired
- 1976-11-11 HK HK702/76*UA patent/HK70276A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4720493A (en) | Thienylthiazole compounds | |
| JPS6157587A (ja) | 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤 | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| McEvoy et al. | 6-(Substituted phenyl)-5-substituted-4, 5-dihydro-3 (2H)-pyridazinones. Antihypertensive agents | |
| PL96883B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 1-podstawionych pirazolonow-/5/ | |
| EP0266558A2 (de) | 5-Alkylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US4171365A (en) | Antiviral aryloxyalkylpyrazoles | |
| EP0183159A2 (de) | 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-one zur Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0189103A2 (de) | Neue Pyrrolo-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel sowie Zwischenprodukte | |
| SK284800B6 (sk) | Spôsob prípravy pyrazolových derivátov | |
| WO1996020936A1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives | |
| JPS5851953B2 (ja) | ピラゾ−ルユウドウタイノセイゾウホウホウオヨビドウブツヨウイヤク | |
| DE2319278A1 (de) | Diuretisches und antihypertensives mittel | |
| JPS59512B2 (ja) | ピラゾ−ル −５− オンカゴウブツ ノ セイゾウホウホウ | |
| US4902698A (en) | Benzenesulphonamidopyridyl compounds which are useful as thromboxane A.sub.2 | |
| RU2026293C1 (ru) | Способ получения производного имидазола | |
| Rykowski et al. | Reactions of organic anions, 139. Vicarious nucleophilic substitution of hydrogen in 1, 2, 4‐triazine derivatives | |
| Dabholkar et al. | A microwave-catalyzed rapid, efficient and ecofriendly synthesis of substituted pyrazol-5-ones | |
| US4077956A (en) | 5-Substituted derivatives of dipyrazolo[1,5-a:4',3'-e]pyrazine-6-carboxylic acids and esters | |
| CA1050027A (en) | Derivatives of pyrazolo (3,4-b) thieno (2,3-d) pyridine-2-carboxylic acids | |
| DE3804346A1 (de) | Tert.-butylphenyl-pyridyl-amide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| SU545258A3 (ru) | Способ получени 1-замещенных пиразолонов-5 или их солей | |
| EP0378046B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Phenylpyrrolderivaten | |
| DE4417705A1 (de) | Substituierte Furoxane | |
| PL93913B1 (pl) |