SE408301B - Sett att framtella 1-substituerade pyrazoloner -(5) - Google Patents

Description

vuosdvà-2? där R betecknar amino, alkyl med l-H kolatomer, fenyl eller trifluor- metyl och Rl betecknar väte, alkyl eller alkenyl, vardera med 1-R kolatomer, fenyl eller bensyl ochi R2 betecknar alkyl med 1-Ä kolatomer och R3 betecknar fenyl, som eventuellt innehåller en eller två lika eller olika substituenter valda bland halogen och alkyl med l-H kolatomer eller R3 betecknar fenyl som är disubstituerad med en tetrametylengrupp eller H3 betecknar en naftylrest eller en pyridylrest, _ som sådana eller i form av sina salter uppvisar starka diuretiska, saluretiska, antihypertensiva och antitrombosegenskaper.

I Föreningarna innehåller en asymmetrisk C-atom. Givetvis kan racematerna spjälkas till antipoderna och antipoderna administreras som sådana eller i form av sina salter.

Förutom i den form, som representeras av formeln I, kan för- eningarna enligt uppfinningen även föreligga i en av följande tauto- mera former, eller som blandningar av sådana tautomera former: 1 1 R \\ l,R R R ,U l “"NH Ho N' N' I 2 0 I 2 Hc-R Hc-R I I II III Speciellt 3-aminopyrazolonerna-(5) kan dessutom föreligga i följande ímino-former: nl NH nl NH I N yfl N än HQ l 2 0 | 2 HC-R Hc-R |3 | R 7405078-2 Man har funnit att l-substituerade pyrazoloner-(5) med formeln I erhålles, då A) hydraziner med formeln R3-CH-NH-NH2 VI R2 där R2 och R3 har ovan angiven betydelse, omsättes med eventuellt i olika tautomera former uppträdande ättiksyraderivat med formeln Rl l , , Y - C - COX VII I Y I där Kl har ovan angiven betydelse, X betecknar en hydroxigrupp, en alkoxigrupp med 1-6 kolatomer, speciellt l-2 kolatomer, en bensyloxigrupp, en aminogrupp eller alkylaminogrupp med l-ll kolatomer, i Y betecknar väte och 0 Y' betecknar nitril eller gruppen -C44, \ YII en väteatom eller en alkylgrupp med l-ü kolatomer eller en fenylgrupp eller en trifluormetylgrupp eller NH Y och Y' betecknar tillsammans gruppen =C'/ 2 \Yn| , varvid Y" betecknar , varvid Y"' betecknar en alkoxigrupp med l-6 kolatomer, en alkylmerkapto- grupp med l-6 kolatomer i alkylgruppen, eller en bensyloxi-, «fenoxi-, bensylmerkapto- eller amínogrupp, varvid omsättningen eventuellt genomföres i närvaro av inerta lös- ningsmedel och basiska eller sura katalysatorer såsom alkalimetall- och jordalkalimetallhydroxider och -karbonater eller såsom halogen- vätesyror, svavelsyra eller sulfonsyror och varvid reaktionstempera- turen uppgår till mellan 10 och 200°C. eller ' B) föreningar med den allmänna formeln R5 - cH - A VIII I R2 där H2 och R3 har ovan angiven betydelse och A betecknar klor, brom eller jod, omsättes med pyrazolon-(5)- derivat med den allmänna formeln J ”ïïføsoffs-z l q; IX N/ där R och R1 har ovan angiven betydelse, varvid omsättningen even- tuellt genomföres i närvaro av inerta lösningsmedel och oorganiska eller organiska baser såsom alkalimetallhydroxider, -karbonater, -alkoholater, -hydrider eller -amíder vid temperaturer mellan 10 och 2oo°c, eller _ speciellt för det fall att R i formel I betecknar en aminogrupp: C) pyrazolon-(5)-derivat med den_allmänna formeln Rl Z ' X N I ° I Hc-H2 RB där R1, R2 och R3 har ovan angiven betydelse och Z betecknar halogen eller en alkoxigrupp med l-H kolatomer, en ,bensyloxigrupp eller en alkylmerkapto- eller aralkylmerkapto- grupp, omsättes med ammoniak, eventuellt i närvaro av inerta lösningsmedel, vid temperaturer mellan 50 och l50°C och vid höjt tryck, eller _ speciellt för det fall att R i formel I betecknar en aminogrupp: D) pyrazolon-(5)-derivat med den allmänna formeln 0 nl NH-c-É-zl | XI I N bil» Hc-aa I R3 där RI, R2 och R3 har ovan angiven betydelse och Zl betecknar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, speciellt en tert. butylgrupp, eller en fenyl- eller bensylgrupp, hydrolyseras med syror eller lutar, J 7405078-2 eventuellt i närvaro av inerta lösningsmedel, vid temperaturer mellan 20 och 2oo°c, eller speciellt för det fall, att R i formel I betecknar väte, alkyl eller fenyl och Bl betecknar väte: E) acetylenkarbonsyraderivat med den allmänna formeln O Z2-3-CEC-Ru XII: där Ru betecknar väte, alkyl med l-N kolatomer eller fenyl och Z2 betecknar en hydroxigrupp, en alkoxigrupp med 1-6 kolatomer, speciellt l-2 kolatomer, en bensyloxigrupp, aminogrupp eller alkylaminogrupp med l-N kolatomer, omsättes med hydraziner med den allmänna formeln H3-ou-NH-NH2 VI R2 där R2 och H3 har ovan angiven betydelse, varvid omsättningen even- tuellt genomföres i närvaro av inerta lösningsmedel och oorganiska eller organiska baser vid temperaturer mellan 50 och 200°C.

Framställningen av de optiska antipoderna av föreningarna en- ligt uppfinningen sker enligt genom litteraturen kända metoder (jfr t.ex. "Houben Weyl", IV/2, sid. 509 ff) genom växelverkan av före- ningarna enligt uppfinningen med ett kiralt medium, företrädesvis genom omsättning av föreningen enligt uppfinningen med ett derivat av en optiskt aktiv syra, t.ex. kamfersulfonsyra, brom~kamfersulfon- syra eller kinasyra eller en optiskt aktiv bas, t.ex. brucin, morfin eller stryknin, till en blandning av diastereomera reaktionsprodukter, som med hjälp av fysikalisk~kemiska metoder såsom fraktionering separeras och renframställes och därefter uppdelas i sina komponenter eller genom omsättning av de optiskt rena hydrazinerna med formel VI, vilka kan framställas enligt genom litteraturen kända metoder, med ättik- syraderivat med formel VII eller genom omsättning av optiskt rena pyrazolon-(5)-derivat med formel X, vilka likaledes kan erhållas enligt litteraturkända metoder, med ammoniak eller genom hydrolys av optiskt rena pyrazolon-(5)~derivat med formel XI eller genom omsättning av de optiskt rena hydrazinerna med formel VL med vébšovs-2 acetylenkarbonsyraderivat med formel XII. överraskande uppvisar de nya 1-substituerade pyrazolonerna-(5) enligt uppfinningen starka diuretiska, saluretiska, antitrombotiska och antihypertensiva verkningar. För de tidigare kända pyrazolon-(5)- derívaten är diuretiska, saluretiska, antitrombotiska och antíhyper- tensiva verkningar inte tidigare beskrivna, varför föreningarna enligt föreliggande uppfinning med avseende på dessa speciella farmaceutíska verkningar utgör en ny substansklass och måste anses som en berikning av farmacin.

Beroende av typ av använda utgångssubstanser kan synteserna av föreningarna enligt uppfinningen återges medelst följande formel- scheman, varvid 3-amino-l-(u-metyl-4-klorbensyl)-pyrazolon-(5), 3- -metyl-l-(a-etylbensyl)-pyrazo1on-( 5), 3Jwdimetyl-l-(a-metyl-j-klor- bensyl)-pyrazolon-(5), 3-amino-H-metyl-l-(u-etylbensyl)-pyrazolon-(5), 3-amino-l-(a-metyl-4-fluorbensyl)-pyrazolon-(5) och 3-metyl-1-(a-mety1- -H-klorbensyl)-pyrazolon-(5) väljes som exempel och de möjliga, eventuellt isolerbara mellanstegenirån reaktionsförloppet inte återges. 1 V' 1405078-2 c,n5o\ - -------) A) 1) u-Qca-nn-un, + N/-crj cooc,fl5 . I “z ena m2 I iN/N O Cl 2) cløca-NH-Nuz + Nc-cnz-cøoczfls -------) I ena o T! ca c1 n c czfls 3 o i n /0 a) Q-crwza-Nnz + uac-mcflz-c/ *___-å \oc2n5 vßasova-2 8 3)' nsc ena c1 í Hae “H2 I + even-Ö --»----) 0/ ä! | _ o W ena . I Hc-CH3 c1 C) ' 0 Elis D) I i “ HB-C-Û- ~ *CH \“ CH: ® / N/ o I H g nc~cn3 ----> nc-cxa få Hsczoo-csc-cna _ /- Cfla NH /NHZ in 'J + I 0 H0- CH3 _'“_"'> = fgLcl-la l vnosovs-2 De som utgángssubstanser använda hydrazinerna med formel VI är kända genom litteraturen eller kan framställas enligt kända metoder (jfr t.ex. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemíe“, band X, 2, sid. 6).

Som exempel kan nämnas: a-metyl-3-klorbensylhydrazin, a-metyl-3-brombensylhydrazin, a-metyl-Ä-klorbensylhydrazin, a-metyl-U-brombensylhydrazin, a-mety1- -3,Ä-diklorbensylhydrazin, a-metyl-3,U-dibrombensylhydrazin, u-metyl- -5-brom-4-klorbensylhydrazin, a-metyl-N-brom-3-klorbensylhydrazín, a-metyl-U-metylbensylhydrazin, a-mety1-3-metylbensylhydrazin, a-metyl- -3-etylbensylhydrazín, a-metyl-4-trifluormetylbensylhydrazín, u-metyl- -3-k1or-N-metylbensylhydrazín, u-metyl-H-klor-3-metylbensylhydrazin, a-metyl-H-metyl-3-trífluormetylbensylhydrazin, a-metyl-3-k1or-ü-trí- fluormetylbensylhydrazín, d-metyl-U-klor-3-trifluormetylbensylhydrazín, a-metyl-U-sulfonamidobensylhydrazin,a-metyl-H-klor-3-sulfonamidoben- sylhydrazin, u-metyl-N-metoxibensylhydrazin, a-(naftyl-(2)-)-etylhyd- razin, a-metyl-3,H-tetrametylenbensylhydrazin, a-metyl-3,ü-metylen- dioxíbensylhydrazín, u-etyl-N-klorbensylhydrazin, a-ety1-3-klorbensylhydrazin, a-etyl-3,H- -díklorbensylhydrazin, a-etyl-H~brom-3-klorbensylhydrazin, a~etyl- -3-klor-H-metyl-bensylhydrazin.

De som utgångssubstanser vid förfaringsvarianten A använda ättiksyraderivaten med formel VII är kända genom litteraturen eller kan framställas enligt kända, beskrivna förfaranden (jfr 0rg.Synth., Coll.I 2ü9; Org.Synth. H1, 50; Cope, J.Amer.chem.Soc., 67, l0M7 (l945); C.C. Steele, J.Amer.chem.Soc. 53, 286 (l93l); A.H. Cook, J.chem.Soc. (London) 1949, 322N).

Som exempel kan nämnas: Ättiksyrametylester, cyanättiksyraetylester, cyanättíksyra- propylester, cyanättiksyraisopropylester, cyanättiksyra-n-butylester (jfr 0rg.Synth. H1, s. 5), cyanättíksyraisobutylester, cyanättiksyra- -tert.-butylester, cyanättíksyrahexylester, cyanättiksyrabensylester, cyanättíksyraamíd, cyanättiksyrametylamíd, cyanättiksyradietylamíd, oyanättíksyrabutylamid, a-cyanopropionsyrametylester, a-cyanopropíon- syraetylester, u-cyanopropíonsyrapropylester, a-cyanopropíonsyraiso- propylester, u~cyanopropionsyra-n-buqflester,u-cyæuguopymuwmaflaflnnqüester, u-cyanopropionsyra-tert.-butylester, u-cyanopropionsyrahexylester, a-cyanopropionsyrabensylester, a-cyanopropionsyraamid, u-cyanopropion- syrametylamid, a-cyanopropionsyradíetylamid, a-cyanopropionsyrabutyl- 4 1 f.:1; 10 amid, u-cyanosmörsyraetylester, a-cyanosmörsyra-tert.-butylester, a-cyanosmörsyradietylamid, ß-amino-B-metoxiakrylsyraetylester, B-amino-ß-etoxíakrylsyraetyl- ester, ß~amíno-B-butoxiakrylsyrabutylester, ß-amino-ß-fenoxiakry1- syraetylester, ß-amino-ß-bensyloxiakrylsyrabensylester, ß-amino-ß- -etoxiakrylsyraamid, ß-amino-ß-etoxíakrylsyradietylamíd, ß-amino-ß-me- tylmerkaptoakrylsyraetylester, ß-amíno-B-bensylmerkaptoakrylsyraetyl- ester, B-amino-6-metylmerkaptoakrylsyraamid, ß,ß-diaminoakry1syraetyl- ester, B,B-diaminoakrylsyraamid, ß-amino-ß-metoximetakrylsyraetylester, B~amino-B-etoximetakrylsyraetylester, ß-amino-ß-butoximetakrylsyra- butylester, ß-amino-ß-fenoximetakrylsyraetylester, ß-amino-ß-bensyl- oximetakrylsyraetylester, ß-amino-3-metylmerkaptometakrylsyraetylester, 8-amino-B-bensylmerkaptometakrylsyraetylester, ß-amino-ß-etoximetakryl- syraamid, B-amino-B-etoximetakrylsyradietylamid, B-amino-ß-metylmer- kaptometakrylsyraamid, B,B-diaminometakrylsyraetylester, ß,ß-diamino- metakrylsyraamid, B-amino-B-etoxi-u-etylakrylsyraetylester, ß-amino-ß- -metylmerkapto-a-etylakrylsyraetylester, ß-amino-ß-etoxi-u-etylakryl- syraamid, ß-amino-ß-etoxi-u-fenylakrylsyraetylester, ß-amino-ß-etoxi- -Q-bensylakrylsyraetylester, a-formylättiksyraetylester, q-formyl- propíonsyraetylester, acetättiksyraetylester, acetättiksyra-n-butyl- ester, acetättíksyra-isopropylester, acetättiksyra-tert.-butylester, acetättiksyra-dietylamid, propionylättíksyraetylester, propionylättik- syra-isopropylester, propionylättíksyra-n-butylester, bensoylättiksyra- etylester, d-acebylpropionsyraetylester, a-acetylpropíonsyra-n-butyl- ester, 0-aoetylpropionsyra-tert.-butylester, a-propíonylpropionsyra- etylester, G-propionylpropionsyraisopropylester, a-acety1smörsyraetyl- ester, 0-propionylsmörsyraetylester, u-propionylsmörsyraisopropylester, G-bensoylacetåttiksyraetylester, m,w,m-trifluoracetättiksyraetylester.

Som utspädningsmedel kommer alla inerta och - såvida de är bland- bara med vatten - eventuellt med vatten utspädda, organiska lösnings- medel ifråga. Till dessa räknas företrädesvis kolväten såsom bensen, toluen, xylen, halogenkolväten såsom metylenklorid, kloroform, kol- tetraklorid, klorbensen, alkoholer såsom metanol, etanol, propanol, butanol, bensylalkohol, glykolmonometyleter, etrar såsom tetrahydro- furan, díoxan, glykoldimetyleter, amider såsom dimetylformamid, di- metylacetamid, N-metylpyrrolidon, hexametylfosforsyratriamid, sulfoxíd- er såsom dimetylsulfoxíd, sulfoner såsom sulfolan och baser såsom py- ridin, pikolin, kollidin, lutidin och kinolin. i Som basiska kondensationsmedel kommer oorganiska och organiska baser ifråga. J 7405078-2 ll Till dessa räknas företrädesvis alkalimetallhydroxider såsom natriumhydroxid, kalíumkarbonat och alkoholater såsom natriumalkoholat och kaliumalkoholat.

Som sura katalysatorer kommer oorganiska och organiska syror ifråga. Till dessa hör företrädesvis halogenvätesyror, svavelsyra och sulfonsyror såsom toluensulfonsyra och trifluormetylsulfonsyra.

Reaktionstemperaturerna kan varieras inom vida gränser. I all- mänhet arbetar man vid temperaturer mellan 10 och 20000, företrädesvis mellan 20 och l00°C. Man arbetar vid normaltryck men man kan även ar- beta i slutna kärl vid högre tryck.

Vid genomföringen av förfarandet enligt reaktionsschemat A 1) får 1 mol av hydrazinen VI reagera med 1 mol av ß-aminoakrylsyraderi- vatet VII (Y och Y' betecknar gemensamt gruppen /NHZ =C\\ Y"'). Man kan därvid utgå från såväl 8-amino-akrylsyraderivatet i fri form som från dess syraadditionssalter. I sistnämnda fall till- sätter man lämpligen 1 mol av en bas i syfte attirígöra B-aminoakry1- syraderivatet. Om man arbetar med hydrazin- och B-aminoakrylsyrade- rivatet i fri form är det lämpligt att tillsätta 1-10% av en sur ka- talysator. Man kan även gå så tillväga, att man till reaktionsbland- ningen sätter en motsvarande ringa mängd av en bas för neutralisering av saltet av ß-aminoakrylsyraderivatet. Vid användning av syraaddi- tionssaltet kan reaktionen även genomföras på så sätt att de till en början bildade amidrazonerna med formeln NH 2 (xoc)(Rl)c=c< .H01 XI NH-NH-cH-R5 | Re isoleras och därefter i ett andra reaktionssteg cykliseras termiskt eller genom inverkan av ett basiskt kondensationsmedel till före- ningarna enligt uppfinningen. Speciellt fördelaktíg är dock enstegs- syntesen.

Vid genomföringen av sättet enligt reaktionsschemat A 2) insät- ter man per 1 mol av hydrazinen VI l mol av cyanättiksyraderivatet VII (Y = H, Y' = nitril) och 1-3 mol, företrädesvis 2 mol av det basiska kondensationsmedlet. Föreningarna enligt uppfinningen er- hålles vid detta arbetssätt i form av salterna och kan frigöras genom behandling med ekvivalent mängd av en utspädd syra. De kan lätt renas genom omkristallisering ur ett lämpligt lösningsmedel eller ggnom upp- vnusovs-2" - 12 lösning med utspädd natronlut, filtrering i närvaro av djurkol och ny utfällning medelst utspädda syror.

Vid genomföring av sättet enligt uppfinningen enligt reaktions- schemat A 3) omsättes 1 mol av hydrazinderivatet VI med l mol av B- » i o -ketosyraaerivacec vn (Y = H, Y' = cfyn) i et: lämpligt utspäd- ningsmedel, varvid reaktionsblandningen efter avslutad exoterm be- gynnelsereaktion företrädesvis omröres två timmar vid höjd temperatur.

De för det mesta kristallint erhållna föreningarna enligt uppfinningen kan lätt renas genom omkristallisering ur ett lämpligt lösningsmedel.

De som utgångssubstanser vid förfaringsvarianten B använda föreningarna med formel VIII är kända genom litteraturen eller kan framställas enligt litteraturkända metoder (jfr t.ex. Houben Heyl, "Methoden der organíschen Chemie", band V, 3 (1962) och band V, H (1969)). Som exempel på speciellt använda halogenföreningar kan nämnas: ß-metyl-3-klorbensylklorid, u-metyl-3-brom-bensylklorid, ß-metyl- -ü-klorbensylklorid, G-metyl-U-brom-bensylklorid, U-metyl-3,N-diklor- hensylklorid, u-metyl-U-brom-3-klorbensylklorid, u-mety1-ü-metyl-ben- sylklorid, G-metyl-N-trifluormetylbensylklorid, G-metyl-3-klor-Ä-me- tylbensylklorid, a-metyl-H-klorbensylbromid, a-metyl-3,H-diklorbensyl- bromid, ß-mety1-3-k1or-4-metyl-bensylbromid, G-ety1-3,H-diklorbensyl- klorid, G-etyl-3-klor-H-metylbensylklorid.

De som utgångssubstanser använda pyrazolon-(5)-derivaten med formel IX är kända genom litteraturen eller kan framställas enligt kända metoder (jfr t.ex. B. Graham et al, J.Amer.chem.Soc. 71, 983 {l9Ä9); R. Jones et al, Tetrahedron 19, lH97 (1965)).

Som exempel kan nämnas: 3~metyl-pyrazolon-(5), 3-etyl-pyrazolon-(5), 5-trif1uormety1- pyrazolon-(5), 3,4-dimetylpyrazolon-(5), 3-metyl-U-fenyl-pyrazolon-(5), 3-metyl-Ä-bensyl-pyrazo1on-(5), 3-amíno-pyrazolon-(5), 3-amino-ü-me- tylpyrazolon-(5), 3-amino-H-fenylpyrazolon-(5).

Som utspädníngsmedel kommer alla ínerta lösningsmedel ifråga.

Till dessa hör företrädesvis kolväten såsom bensen, toluen, xylen, alkoholer såsom metanol, etanol, propanol, butanol, bensylalkohol, glykolmonometyleter, etrar såsom tetrahydrofuran, dioxan, glykoldi- metyleter, amider såsom dímetylformamid, dimetylacetamíd, N-metyl- pyrrolidon, hexametylfosforsyratriamid, sulfoxider såsom dímetyl- sulfoxid och sulfoner såsom sulfolan.

Som baser kommer oorganiska och organiska baser ifråga.JPill 7405078-2 13 dessa hör företrädesvis alkalimetallhydroxider och -karbonater såsom natriumhydroxid och -karbonat, alkoholater såsom natriumalkoholat, alkalimetallhydríder och -amíder såsom natriumhydríd eller natrium- amid.

Reaktionstemperaturerna kan varieras inom vida gränser.

Företrädesvis arbetar man vid temperaturer mellan 20 och l20°C.

Man arbetar under normaltryck men kan dock även arbeta i slutna kärl under högre tryck.

Vid genomföringen av sättet enligt uppfinningen enligt reak- tionsschemat B framställes till en början i ett lämpligt lösnings- medel ett salt från l mol av pyrazolon-derivatet IX med hjälp av en ekvimolär mängd av en bas. Till lösningen av detta salt sättes l mol av halogenföreningen och hela reaktíonsblandningen omröres, företrä- desvis vid höjd temperatur.

Isoleringen av föreningarna enligt uppfinningen sker företrädes- vis på så sätt, att lösningsmedlet avdestilleras i vakuum, återstoden upptages i vatten och vattenblandningen göres svagt sur. De vid detta arbetssätt erhållna föreningarna enligt uppfinningen kan lätt renas genom omkristallisering ur ett lämpligt lösningsmedel.

De som utgångssubstanser vid förfaringsvarianten C använda pyrazolon-(5)-derivaten med formel X kan framställas på ett enkelt sätt enligt litteraturkända metoder (jfr t.ex. japanska patentet 2872 ('6U) (1961), G. Barnikow, ChenuBer. 100, 1661 (1967)).

Som exempel på företrädesvis använda halogenföreningar (Z = klor eller brom) kan nämnas: 5~klor-l-(G-metyl-U-klorbensyl)'P¥razolon-(5), 3-klor-l-(G-metyl-H-brombensyl)-pyrazolon-(5), 3-klor-1-(u-metyl-3,H-diklorbensyl)-pyrazolon-(5), 3~klor-l-(d-metyl-H-brom-3~k1orbensyl)-pyrazolon-(5), 3»klor-1-(a-metyl-3-klor-4-metylbensyl)-pyrazolon-(5), 3-brom-l-(u-metyl-3,4-diklorbensyl)-pyrazo1on-(5), 3-brom-1-(d-metyl-4-brom-3-klorbensyl)-pyrazolon-(5), 3-brom-1-(a-mety1-3-klor-U-metylbensyl)'Pyrazolon-(5), 3-klor-1-(0-etyl-3,4-diklorbensyl)-pyrazolon-(5), 5-klor-1-(d-etyl-3-klor-M-metylbensyl)-pyrazolon-(5), 3-klor-ü-metyl-l-(d-metyl-3,U-diklorbensyl)-pyrazolon-(5), 5-klor-U-metyl-1-(a-mety1-U-brom-3-klorbensyl)-pyrazolon-(5), 3-klor-U-fenyl-l-du-metyl-3,H-diklorbensyl)-pyrazolon-(5).

Som utspädningsmedel kommer vatten och alla inerta och - såvida de är blandbara med vatten - eventuellt med vatten utspädda, èrganiska 74907- 582 u lösningsmedel ifråga. Till dessa hör företrädesvis kolväten såsom bensen, toluen, xylen, alkoholer såsom metanol, etanol, propanol, butanol, bensylalkohol, glykolmonometyleter och etrar såsom tetrahydro- furan, dioxan och glykoldimetyleter.

Reaktionstemperaturerna kan varieras inom vida gränser. I all- mänhet arbetar man vid temperaturer mellan 20 och 22000, företrädes- vis mellan 50 och l50°C. Man kan arbeta såväl vid normaltryck som i slutna kärl vid högre tryck.

Vid genomföringen av sättet enligt uppfinningen enligt reak- tionsschemat C får l mol av pyrazolon-derivatet X reagera med ett 2-20-faldigt, företrädesvis 10-faldigt överskott av ammoniak.

Man arbetar företrädesvis så, att reaktionskomponenterna, eventuellt i ett inert lösningsmedel, omsättes i ett tillslutet kärl vid höjd temperatur. De därvid erhållna föreningarna enligt uppfin- ningen kan lätt renas genom omkristallisering ur ett lämpligt lös- ningsmedel.

De vid förfaringsvarianten D använda syrorna är oorganiska eller organiska syror såsom halogenvåtesyra, svavelsyra, fosforsyra, ättiksyra, trifluorättiksyra eller blandningar av dessa syror och de använda baserna är t.ex. alkalimetall- eller jordalkalimetall- hydroxider. g De som utgångssubstanser använda pyrazolon~(5)-derivaten med formel XI är icke tidigare kända men kan framställas enligt littera- turkända metoder genom att t.ex. en karbonsyra med formel XIII (Rl, R2 och R3 har ovan angiven betydelse), nl coon 'N XIII o N' I Hc-n I H3 vilken i sin tur erhålles genom hydrolys av motsvarande, från even- tuellt substituerade oxalättiksyraestrar och hydraziner med formel VI framställbara estrar, omsättes enligt en modifierad Curtius-reaktion med difenylfosforylazid-(T. Shioiri et al, J.Amer.chem.Soc. 9ü, 6205 (1972)) eller enligt en metod av Weinstock (J.Org.Chem. 26, 3511 (1961)) - J 7405078-2 15 Som exempel kan nämnas: 3-karbetoxiamino-1-(a-metyl-H-klorbensyl)-pyrazolon-(5) 3-karbetoxíamíno-l-(d-metyl-H-brombensyl)'PYrazolon-(5) 3-karbetoxiamino-1-(u-letyl-3,4-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) 3-karb-tert.-butoxiamino-l-(u-metyl-3,ü-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) 3-karbetoxiamino-1-(d-metyl-N-brom-3-klorbensyl)-pyrazolon-(5) 3-karbetoxiamino-1-(a-mety1-3-klor-U-metylbensyl)-pyrazolon-(5) 3-karbpropoxiamino-1-(u-etyl-3,4-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) 3-karb-tert.-butoxiamino-1-(m-mety1-H-brom-3-klorbensyl)-pyrazolon-(5) 3-karb-tert.-butoxíamino-l-(u-metyl-3-klor-H-metylbensyl)-pyrazolon-(5) 3-karbfenoxiamino-l-(a-metyl-3,H-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) 3-karbbensy1oxiamino-1-(u-metyl-3,4-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) Som utspädningsmedel kommer vatten och - såvida de är blandbara med vatten - alla inerta, organiska lösningsmedel ifråga. Till dessa hör företrädesvis alkoholer såsom metanol, etanol, propanol, etylen- glykol, glykolmonometyletrar och etrar såsom tetrahydrofuran eller dioxan.

Reaktionstemperaturerna kan varieras inom vida gränser. Före- trädesvis arbetar man mellan 70 och l50°C. Normalt sker omsättningen under normaltryck men man kan dock även arbeta i slutna kärl vid högre tryck.

Vid genomföringen av sättet enligt uppfinningen enligt reak- tionsschemat D röres en alíkvot del av pyrazolon-derivatet XI, even- tuellt i ett ínert lösningsmedel, företrädesvis med 5-20-faldiga överskottet av en vattenhaltig syra- eller baslösning vid höjd tem- peratur. Föreningarna enligt uppfinningen erhålles efter neutrali- sering av reaktionslösningen och kan lätt renas genom omkristalli- sering ur ett lämpligt lösningsmedel.

De som utgángssubstanser vid förfaríngsvarianten E använda acetylenkarbonsyraderivaten med formel XII är kända genom litteraturen eller kan framställas enligt kända metoder (jfr t.ex. Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 2, III, 1UN7 ff (1961) och 9, III, 3061 ff (1971)) Som exempel kan nämnas: Propiolsyraetylester, propiolsyra-n-butylester, propiolsyraiso- propylester, propiolsyrabensylester, propiolsyraamid, propiolsyradi- metylamid, propiolsyraetylamid, tetrolsyraetylester, tetrolayra-n-pro- pylester, tetrolsyraisopropylester, fenylpropiolsyraetylester, fenyl- propiolsyra-n-butylester, fenylpropiolsyraisopropylester, fenylpro- .J Diáâšovs-2 16 piolsyrabensylester, fenylpropiolsyraamid, fenylpropiolsyraetylamid, fenylpropiolsyradimetylamid.

Beträffande framställningen gäller för övrigt vad som anförts under förfaringsvarianten A.

Som utspädningsmedel kommer alla inerta och - såvida de är bland- bara med vatten - eventuellt med vatten utspädda, organiska lösnings- medel ifråga. Till dessa hör företrädesvis kolväten såsom bensen, toluen, xylen, halogen, kolväten såsom metylenklorid, kloroform, koltetraklorid, klorbensen, alkoholer såsom metanol, etanol, propanol, butanol, bensylalkohol, glykolmonometyleter, etrar såsom tetrahydro- furan, dioxan, glykoldimetyleter, amider såsom dimetylformamid, di- metylacetamid, N-metylpyrrolidon, hexametylfosforsyratriamid, sulfoxí- der såsom dimetylsulfoxid, sulfoner såsom sulfolan och baser såsom pyridin, pikolin, kollidin, lutidin och kinolin.

Som basiska kondensationsmedel kommer oorganiska och organiska baser ifråga. Till dessa hör företrädesvis alkalimetallhydroxíder såsom natriumhydroxid, kaliumkarbonat och alkoholater såsom natrium- ialkoholat och kaliumalkoholat.

Reaktionstemperaturerna kan varieras inom vida gränser. I all- mänhet arbetar man som nämnts vid temperaturer mellan 50 och 20000, företrädesvis mellan 70 och l50°C. Man arbetar vid normaltryck men kan dock även arbeta i slutna kärl vid högre tryck. I Vid genomföringen av sättet enligt uppfinningen enligt reak- tionsschemat E får - eventuellt i ett lämpligt utspädningsmedel - 1 mol av acetylenkarbonsyraderívatet XII reagera med l mol av hydrazinen VI.

De eventuellt efter avdunstning av utspädningsmedlet för det mesta kristallint erhållna föreningarna enligt uppfinningen kan lätt renas genom omkristallisering ur ett lämpligt lösningsmedel.

De i förfaringsvarianterna A-E angivna mängduppgifterna kan givetvis i en viss mån varieras.

De nya föreningarna kan användas som läkemedel. De åstadkommer vid oral eller parenteral användning en stegring av vatten- och salt- utsöndringen och kan därför insättas för behandling av ödematösa och hypertona tillstånd och för utspolning av giftiga substanser. Dess- utom kan föreningarna insättas vid akut nedsatt njurfunktion.

De nya föreningarna kan på känt sätt överföras till vanliga beredningar såsom tabletter, kapslar, dragéer, piller, granulat, siraper, emulsioner, suspensioner och lösningar under användning av inerta, icke-toxiska, farmaceutiskt lämpade bärarsubstanser eller I .J 74050'?8'2 i « 17 lösningsmedel. Härvid bör den terapeutiskt verksamma föreningen all- tid föreligga i en koncentration av ca 0,5-90 viktí av totala bland- ningen, dvs. i mängder som räcker för uppfyllande av det angivna doseringsspelrummet.

Beredningarna framställes exempelvis genom att den verksamma föreningen blandas med lösningsmedel och/eller bärare, eventuellt under användning av emulgermedel och/eller dispergermedel, varvid t.ex. i det fall då man använder vatten som utspädningsmedel orga- niska lösningsmedel eventuellt kan användas som hjälplösningsmedel.

Som hjälpsubstanser kan exempelvis nämnas: Vatten, icke-toxiska, organiska lösningsmedel såsom paraffiner (t.ex. jordoljefraktioner), växtoljor (t.ex. jordnötsolja/sesamolja), alkoholer (t.ex. etylalkohol, glycerin), glykoler (t.ex. propylen- glykol, polyetylenglykol), fasta bärare såsom naturliga stenmjöl (t.ex. kaolin, lera, talk och krita), syntetiska stenmjöl (t.ex. högdispers kiselsyra och silikater), socker (t.ex. rörsocker, mjölk- socker och druvsocker), emulgermedel såsom icke-jonogena och anjoniska emulgatorer (t.ex. polyetylen-fettsyra-estrar, polyoxietylen-fettalko- holetrar, alkylsulfonater och arylsulfonater), dispergermedel (t.ex. lignin, metylcellulosa, stärkelse och polyvinylpyrrolidon) och smörj- medel (t.ex. magnesiumstearat, talk, stearinsyra och natriumlauryl- sulfat). , Appliceringen sker på vanligt sätt, företrädesvis oralt eller parenteralt.

Vid oral användning kan tabletter givetvis förutom med de nämnda bärarna även förses med tillsatser såsom natriumcitrat, kalcíumkar- bonat och kalciumfosfat, tillsammans med olika tillsatsämnen såsom stärkelse, företrädesvis potatisstärkelse, gelatiner och liknande.

Vidare kan smörjmedel såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat och talk medanvändas för tablettframställning. Vattenhaltiga suspen~ sioner och/eller elixirer, vilka är avsedda för oral användning,kan försättas med de ovannämnda hjälpsubstanserna tillsammans med olika smakförbättringsmedel eller färgmedel.

För parenteral användning kan lösningar av de verksamma för- eningarna insättas under användning av lämpliga flytande bärare. Som speciellt fördelaktigt för parenteral användning har det visat sig att föreningarna enligt uppfinningen förmår bilda i vatten lättlös- liga salter. Dessa salter erhålles då föreningarna blandas i ett lämp- ligt lösningsmedel med ekvimolär mängd av en icke-toxisk, oorganisk eller organisk bas. Som exempel kan nämnas natronlut, kalilut;Jetanol- ivflšfifšöïš -02 i 18 amin, dietanolamin, trietanolamin, amino-tris-hydroximetyl-metan, glukosamin, N-metylglukosamin. Dylika salter kan även för oral an- vändning av föreningarna enligt uppfinningen uppvisa en större bety- = delse genom att de efter önskan accelererar eller fördröjer resorp- tionen. Som exempel kan förutom de redan nämnda salterna nämnas magne- siumsalter, kalciumsalter, aluminiumsalter och järnsalter.

Det har visat sig allmänt fördelaktigt att vid parenteral appli- cering administrera en mängd av ca 0,01-50 mg/kg, företrädesvis ca 0,1-10 mg/kg kroppsvikt per dag för erhållande av verksamma re- sultat och vid oral applicering uppgår doseringen till ca 0,1-500 mg/kg, företrädesvis 0,5-100 mg/kg kroppsvikt per dag.

Det kan dock eventuellt vara nödvändigt att avvika från de nämnda mängderna, nämligen beroende av försöksdjurets kroppsvikt resp. typ av applicering men även beroende av djurart och djurens individuella förhållanden gentemot medikamentet resp. beroende av typ av beredning och tidpunkt resp. intervall för administreringen.

Således räcker det i några fall med mindre mängd än den ovan angivna minsta mängden medan man i andra fall måste överskrida den nämnda övre gränsen. Vid applicering av större mängder kan det vara fördel- aktigt att fördela dessa på flera enkeldoser över dagen.

Dessa uppgifter gäller såväl för användning av föreningarna inom veterinärmedicín som inom humanmedicin.

Som exempel på beredningar kan nämnas: 1) 200 g 3-amino-l-(d-metyl-U-klorbensyl)-pyrazo1on-(5) maldes till ett pulver, blandades med 300 g laktos och 200 g potatisstär- kelse och efter fuektning med en vattenhaltig gelatinlösning granu- lerades genom en síl.

Efter torkning tillsattes 60 g talk och 5 g natriumlaurylsulfat.

Av denna blandning pressades ca 10 000 tabletter med en halt av verk- sam substans av 20 mg per tablett. 2) 20 g av natriumsaltet av 5-metyl-l-(a-metyl-3-klorbensyl)- -pyrazolon-(5) löstes i 1 000 ml propylenglykol och uppfylldes till 5 000 ml med vatten. Denna lösning fylldes under aseptiska betingelser i sterila ampuller med 5 ml volym så att de innehöll 20 mg verksam substans per ampull.

För demonstrering av den diuretiska och saluretiska verkningen = hos föreningarna enligt uppfinningen vid långtidsförsök administrera- des den i exempel 6 beskrivna föreningen 3-metyl-l-(u-metyl-3,R-di- klorbensyl)-pyrazolon-(5) på hundar. De övriga föreningarna uppvisade jämförbara egenskaper. Verkningen hos några föreningar har saman- 7405078-2 19 ställts i tabell II.

Diures-försök med hundar a) Metod Man använde tikar av Beagle-ras.

På försöksdagen erhöll djuren medelst svalgsond med 30 minuters intervaller 1 ml/kg av en lösning, som innehöll 0,Ä% NaC1 och 0,21 KCI. Därefter applicerades provpreparatet oralt och urinen uppsamlades.

En ändring av elektrolysutskiljningen påvisades genom jämförelse med kontrollgrupper, som erhöll det använda lösningsmedlet. Urinmängderna omräknades till ml/gg. Från urinvolymen och den uppmätta elektrolyt- koncentrationen kunde man beräkna utskiljníngen i uval/kg. Bestäm- ningen av natrium och kalium skedde flamfotometriskt och bestämningen av klorid potentiometriskt. b) Resultat Resultaten har sammanställts i tabellerna I och II. Den renala natrium- och vattenutskiljningen höjdes väsentligt efter oral admi- nistrering av försökspreparatet. Verkningen var beroende av använd dos. w Åhvwnv ._ now.. -uwhwšflwnwfiu .Hmšfip m nuvmu .Üwumuo øflmvov muomcwcvßnm :oo :wnwv Umš fimucwš mnxmww mo: :umcmhvcnwvsnwuvmww :oo avßflonvxwflu mäwnun :om wa Ûvnfiofionøfiwnmañ.næwconfioflwwfiflas.mnfihvuëaavsvuflhvoëam >m nomcficxnnš wwow now www www www mm~ www +¥ »www www www Nwm wwww Nmmw mmm +mz .ø.@ m =.w: °.~ w.~ Qflw w.w w.ww @.ow :Han wxwwæ m www ww Now www www mmm cww +z wmw~ ww :w @~$ mmm wmww mmm +mz .o.@ f m.@~ @.0 @.w mwm @.= @.ww w.: ewa: fix\ws w Nwm »N www W: fm ma wa +¥ 04 mmm wm wm wm W: mw mm +ø= _ ~.w w.° =.w =.w m.w m.w w.w :Hus fifionwuow 00 wcwfiwuwflaaø mm nwvww wnwuwnnmva Hmvoa omw«wmw °ww|w~w o~w|wm Qm|ww owlwm Qmzw fb nu nlw.. wwfikwowflmmm nøvmw fiwwscfl." .Hovflfiâ ofmxxfloë: .mmøfi as .n wwåfiucwwv: H .nflonmä 7405078-2 21 anfiwi-UU .J 'HSN Gfiufifln/Hnuflflahv .HMHQHHP mar Novum vMwMm0,mHmv0H mfivwcwøøfimm nøo cøufiv vvs nwvnøß mcxm> moß :wmcwnU:mwuflGuPvw> :oo |v>HonuMwflw mfiucofi nov wa AwV|n0Houmn>a|^Hmmaunfiofixwvns.mvflævwfluuvnwzfiæuwšøm >m cmm:wnxnm> ßmm wo wow mor www www mow :N rm +M mmßß vævv Nßwr mwmr ßwzr mmmr www ow mv +d2 «.ßß >.wf m.Nw m«m« m.nf w.:r m.m ßflm ß.~ cwfib n.w ßww ¶ßw wm ma Nm :ß mm wv mv +M Nmmw www ær: mm: wow www www mf mf +mz æ.mm æ.= m.w Q.w m.@ =.> =.m Q,m m,~ awpm. m.° Q ..l .CÉWIPAWC Afimwwmowwamw wàfimoH%%mMafiwv |flfiamm fiwwMø äfiwxwënz -w ma» w . . . . vowfiwp; . . nvnnmvøfimuoh w ß m m 1 m N P Ö>OIÛ .ewa mf .nfiæ mf w w. vxoumuflflvøh w ßwnøwfium m.U0w&mm M\ E wCwfimuwflwA< Haofivaox mon :HE mwxwxxfløfiu .mmøn HG M mcflhwnmmvb wfi Hfimpøw 740š07s-2 22 Tabell II Utsöndring i ekviv. resp. ml/kg/l timme Na* x* H20 Kontroll 168 136 2,1: CH o I 3 CH; Hf-Q-cfl-Nx 5 :ng/kg p.o. 1158 358 10,5 N- CH3 É cH° | 3 _Br CH- 3 mg/kg p.o. 1106 334 8,7 \N_ CH3 Jämförelseförsök Föreningarna enligt uppfinningen jämfördes med liknande aminopyrazoloner med diuretisk verkan, nämligen med föreningar enligt vår egen äldre svenska patentansökan 7308721-5 och föreningar enligt vår tyska Offenlegungsschrift 2 230 675.

Försöksresultaten har sammanställts i nedanstående tabell III.

Därav framgår klart att föreningarna enligt uppfínningen,hos vilka substituenten i l-position är en grenad metylenkedja, är överlägsna de förut kända pyrazolonerna, där substituenten i 1-position är en oförgrenad metylenkedja. Förutom starkare verkan uppvisar föreningarna enligt föreliggande uppfinning längre verkningstid och ett bättre Na/K-förhållande hos de utsöndrade elektrolyterna. 7h05078-2 23 mo S ._ \ _ /I n I I wmßm monmo _ o i; M .ä nmo må omm N mon mm n på måfiwon» S mo cmxmmcmpcmamm ao mxm:w>m uwflacm w mo n _ moumo z\ z \\c wmmfl :own \ W o :~< f í 2 N = X mz Nmz fiwaewv H Awsswu H nmumw wx\fioeV uwumw wx\HoEv w:«mv:nw»:|+mz wc«nø:mm»:|+mz flmñnom .o.a wx\wE m nmpuw .o.a mx\mE n nwunm amënom hc .xw .vcsß mm Gmxno> ønsn wa cmxnw> umfificm mcwcwhmmmmamhwuñmh HHH fifiwnmä .Mans .Anm wcfløwhæm ZH 7405078-2 m _ __ ä _ H »_ 1 W mä omm N won nä måmåonß _” . .mcm.@ .M W mxwcw>w uwwflcm _ _ .

W SH mä 2 _W W ___ _ _ M s . _ _. S \ _ _ ß mä omm N m8 _ u z _ _ »Näää fl_\ nu / _ M xz o S3 .SS Åx V /W L N .__ U m2 g mz _ _ M : _. _ W _ .W m _ _ MW M f m _ W I. m | åå S. .W 25 7405078-2 J m mä omm N _ _ WOQ C00 _ .Täàofi _ /. __ .w§m.a _ \\, _ mxwcwøw .umwficm NE.. DB 83 _ _ ___ _ Nmz ; _; m ___ _ _ _ _ _ m _ - - å? u 3 _ m W M _ . _ . _ _ _ _ >ona W W _ _ nflfionu . M æwa :som m _ .___ _ TS omm w mom _ I _ _ _ m åflä r\ w wxwcm>m uwfiwcm mmm _ _ \ Z O m /fi mä 82 2 w Nmz W . 26 7405078-2 . N _ _” % í : . mm n.

: I f % WW \ .L M / _ W mmo|m0 Ä _ .v o W W ß A2 | M « W ofiw . m< W n M »mo Umm . M m % m U M m m>@ onw N won “ H W _ Que mlflwßwonß _ w M .wcmå w H _ mxmcm>m vwficw H W n _ Nmo _ . molmw w _ _ Ü Û i 42 H H J! m 4 .W . m~<, Nmz \r|||. “W nam W :mm M Nmz _ H _ . _ _ w! ivuošovs-2 27 Förfaringsvariant A Exemgel Al 7 e 3-metyl-l-(u-metyl-4-metylbensyl)-pyrazolon-(5).

CH3 N CH3 , _ Ü -l H3c_®-cn-n 0 0,2 mol (26 g) acetättiksyraetylester löstes i 20 ml absolut etanol.

Till denna lösning sattes långsamt under kväve 0,2 mol (30 g) a-metyl- -N-metylbensylhydrazin i en mindre mängd absolut etanol. Efter att den exoterma reaktionen kulminerat värmdes blandningen 2 timmar under åtarflödeskylning. Vid kylning kristalliserade den råa produkten, som renades genom omkristallisering ur metanol. I - - Smältpunktz lßü-lN6°C; utbyte: 28 g (65% av det teoretiska).

Analogt med exempel Al framställdes även följande föreningar: Exemgel A2 Br- 5-metyl-l-(u-metyl-Ä-brombensyl)-pyrazolon-(5) från acetättiksyraetyl- ester och u-metyl-N-brombensylhydrazin. Föreningen omkristalliserades ur dimetylformamid, varefter smältpunkten var 150-15290. Utbytet var 86% av det teoretiska.

Exemgel A3 CH CH | BIN-_ 3 Cl CH-N c1 ° 3-metyl-1-(a-metyl)-3,U-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från acetättiksyraetylester och a-metyl-3,4-díklorbensylhydrazin. Före- ningen omkristallíserades ur etanol, varefter smältpunkten var 143-1145°c. Utbyte: 77,71 av det teoretiska. z > oo nfiíuš6vot :zo” ö 28 Exemgel AH cH CH | 5 ß* 3 H30 cH-N c1 0 3-metyl-l-(a-mety1-3-klor-H-metylbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel A1 från acetättiksyraetylester och a-metyl-3-k1or-4-metyl- bensylhydrazín och omkrístalliserades ur metanol. Smältpunkten var därefter 1uo-1n2°c oon utbytet uppgick till 80: av det teoretiska.

Exemgel A5 y- CRS F CH-N ta; w 3-metyl-l-(a-metyl-4-fluorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel A1 från acetättíksyraetylester och u-metyl-ü-fluorbensyl- hydrazin och omkristalliserades ur etanol. Smältpunkten var därefter 14o-1u2°c ooh utbytet uppgick till 75% av det teoretiska.

Exempel A6 CH 3 ca H I }¶_ 3 ac ca-N 0 CH3 3-metyl-Ä-metyl-1-(a-metyl-H-metylbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls ana- logt med exempel Al från a-metylacetättiksyraetylester och a-metyl-U- -metylbensylhydrazin. Föreningen omkristallíserades ur metanol och smältpunkten var därefter 131-l35°C. Utbytet uppgickàtill 59% av det teoretiska.

Exemgel A7 CH im: N 3 , _ Cl CH-N C 1 0 CH3 Ü 7405078 2 3-metyl-H-metyl-1-(u-metyl-3,H-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel Al från a-metylacetättiksyraetylester och u-metyl- -3,M-diklorbensylhydrazin. Föreningen omkristalliseredes ur etanol och smältpunkten var därefter 160-l62°C. Utbytet uppgick till 60% av det teoretiska.

Exempel A8 CH; N CH3 , _ H30 CH-N cl ^ ° CHB 3-metyl-4-metyl-l-(u-metyl-3-klor-H-metylbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel Al från u-metylacetättiksyraetylester och u-mety1- -3-klor-U-metylbensylhydrazin. Föreningen omkristalliserades ur metanol och smältpunkten var därefter lN5-14700. Utbytet uppgick till 65% av det teoretiska.

Exempel A9 ïnä N cfl3 , _.

F _©_ cH-N 0 CH3 š-metyl-B-metyl-1-(a-metyl-N-fluorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel Al från a-metylacetättiksyraetylester och a-mety1-B-fluor- bensylhydrazin. Föreningen omkristalliserades ur etanol och smält- punkten var därefter 102-l0U°C. Utbytet uppgick till H31 av det teoretiska.

Exempel A10 _. l 3 1 c1 cH-N cl o cfiz-crucfiz 3-metyl-N-allyl-l-(u-metyl-5,N-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel Al från u-allylacetättiksyraetylester och a-metyl- -3,H-diklorbensylhydrazin. Föreningen omkristalliserades ur etanol varefter smältpunkten var 124-125°C. Utbytet uppgick till 75% av det teoretiska.

"Tfišö 5572; 30 Exempel All CH I 3 N CH3 1 H3c_©_cH-N CH2~CH=CH2 3-metyl-%-allyl-l-(u-metyl-H-metylbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel Al från a-allylacetättiksyraetylester och a-metyl-4-metyl- bensylhydrazin. Föreningen omkristalliserades ur etanol varefter smältpunkten var 138-l}9°C. Utbytet uppgick till 49% av det teoretiska.

Exempel A12 CH CH | 3 N 3 ,._ Cl CH- C1 0 CZH5 3-metyl-ü-etyl-l-(a-metyl-3,4-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel Al från u-etylacetättiksyraetylester och a-metyl- -3,4-diklorbensylhydrazin. Föreningen omkrístalliserades ur etanol varefter Smältpunkten var l53-155°c. utbytet uppgick till 601 av det teoretiska. _ Exempel A13 CH ïflsn 3 ,_ Cl . CH-N /\ Cl , 0 - 3-metyl-4-fenyl-l-(u-metyl-3,U-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel Al från a-fenylacetättiksyraetylester och u-metyl- -3,4-díklorbensylhydrazin. Föreningen omkristalliserades ur en bland- ning av etanol och dimetylformamid, varefter smältpunkten var 214-2l6°.

Utbytet uppgick till 75% av det teoretiska.

Exempel A14 7405078-2 31 3-metyl-4-(4-metoxibensy1)-l-(a-metyl-4-metylbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel Al från a-metyl-U-metylbensylhydrazin och a-(N-metoxibensyl)-acetättiksyraetylester. Föreningen omkrístalli- serades ur etanol med en mindre mängd dimetylformamid och smältpunkten var därefter 146-lN7°C. Utbytet uppgick till 60% av det teoretiska.

Exemgel A15 FEB /Nz/ m3 Cl cH-N cl e 0 cfiz-Q 00x13 3-metyl-4-(U-metoxibensyl)-1-(u-metyl-3,N-díklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel Al från a-metyl-3,N-diklorbensylhydrazin och u~(H-metoxibensyl)-acetättíksyraetylester. Föreningen omkristalli- serades ur etanol varefter smältpunkten var 172-l7ü°C. Utbytet uppgick till 6U% av det teoretiska.

Exemgel A16 CH3 N CH3 | / - 01 cH-N o c1 °Hï® 5-metyl-U-bensyl-l-(a-metyl-3,U-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel A1 från u-bensyl-acetättiksyraetylester och u-metyl-3,U-diklorbensylhydrazin. Föreningen omkrístallíserades ur en blandning av dimetylformamid och etanol varefter smältpunkten var 1.75-177°c. Utbytet uppgick till 73% av den teoretiska.

Exemgel A 17 ïflš CH3 1 CH-N 0 O O '7405078-2 32 3-metyl-l-(a-naftyl-(2)-etyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel Al från acetättiksyraetylester och u-naftyl-(2)-etylhydrazin.

Föreningen omkristalliserades ur etanol varefter smältpunkten var 1ls5-1117°c. utbytet uppgiek till 35% av det teoretiska.

Exempel A 18 CH 3-metyl-l-(a-pyridyl-(H)-etyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel Al från acetättíkester och a-pyríqyl-(H)-etylhydrazin. Före- ningen-omkristalliserades ur etanol varefter smältpunkten var lü6-lN8°C.

Utbytet uppgick till 42% av det teoretiska.

Exempel A19 c n I i F -Q-clzn-n o cH3 3-trifluormetyl-1-(u-metyl-Ä-fluorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från trifluoracetättiksyraetylester och a-metyl-R-fluorbensylhydrazin.

Föreningen reandes genom omkristallisering ur eter tillsammans med petroleter varefter smältpunkten var 168-l70°C. Utbytet uppgick till 32% av det teoretiska. ~ Exempel A20 F: CH 3-trifluormetyl-l-(a-metyl-3,U-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från trifluoracetättiksyraetylester ooh G-metyl-3,ü-diklorbensy1- hydrazin. Föreningen omkristalliserades ur en blandning av eter och etanol varefter smältpunkten var 203-205°C. Utbytet uppgick till 23% av det teoretiska. J ß 7ko5078-2 U Exemgel A21 N / n- | 0 °2H5 3-fenyl-l-(u-etylbensyl)-Pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel Al från bensoylättikester och u-etylbensylhydrazin. Föreningen omkristal- liserades ur dimetylformamid varefter smältpunkten var 170-l72°C.

Utbytet uppgick till 78% av det teoretiska.

Exempel A22 N lan- Cl ïH~N Cl CH 0 3 3-fenyl-l-(u-metyl-3,H-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel A1 från bensoylättikester och m-metyl-3,ü-díklorbensyl- hydrazin. Föreningen omkristalliserades ur dimetylfomamid varefter smältpunxten uppgick till 155-157°c. utbytet uppgick till 86% av det teoretiska.

Exempel A23 Cl 3-amíno-l~(a-metyl-5,H-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls på följande sätt: till en lösning av 0,2 mol (3l,8 3) 8-amíno-B-etoxiakrylsyraetylester och 1,5 g p-toluensulfonsyra i 150 ml etanol sattes droppvis vid rumstemperatur under kväve 0,2 mol (H1 g) a-metyl-3,N-diklorbensyl- hydrazin, löst i absolut etanol.-Efter 2 timmars omrörning och för- varing över natten indunstades reaktionslösningen maximalt i en rota- tionsförångare. Den kvarblivande återstoden löstes i 2N natronlut.

Eventuellt icke omsatta utgångsprodukter resp. biprodukter extraherades vßësovs-2 med eter. Vattenfasen-bragtes Sedan till pH 5 medelst ättiksyra. Den därvid erhållna oljan upptogs i metylenklorid och den organiska fasen torkades över natriumsulfat. Efter avdunstning av lösningsmedlet ut- kristalliserade reaktionsprodukten. Den omkristalliserades ur metanol, varefter smältpunkten var 127-l29°C. Utbytet var 21 g (38,5% av det teoretiska).

Analogt med exempel A23 syntetiserades följande föreningar: Exemgel Aâü rä* H C CH-N Cl 3-amino-1-(a-metyl-3-klor-4-metylbensy1)'Pyrazolon-(5) från ß-amino-ß- -etoxi-akrylsyraetylester och a-metyl-3-klor-H-metylbensylhydrazin.

Föreningen omkrístalliserades tvâ gånger ur etanol varefter smält- punkten var 86-88°C. Utbytet uppgick till 33% av det teoretiska. 1 Exempel A25 CH3 N NH2 F CH-N o' '” O 3-amino-l-(a-metyl-H-fluorbensyl)-pyrazolon-(5) från B-amíno-ß-etoxi- -akrylsyraetylester och a-mety1-H-fluor-bensylhydrazin. Föreningen omkristalliserades ur en mindre mängd etanol varefter smältpunkten var i28-13o°c. Utbytet uppgick till 29: av det teoretiska.

Exempel A26 ~ Analogt med förfarandet i exempel A6 erhöll man från acetättik- syraetylester och u-metyl-3,U-tetrametylen-bensylhydrazin i etanol föreningen 3-metyl-1-(u-metyl-3,Ä-tetrametylenbensyl)-pyrazolon-(5) med smältpunkt 122-l2H°C. Utbytet uppgick till 78% av det teoretiska. '>§4osd7aÄ2å 35 Förfaringsvarianter B Exempel Bl 3-metyl-4-etyl-1-(a-metyl-3,H-diklorbensyl)-pyrazolon-(5).

CH CH | 3 ,N 5 Cl CH-N Cl O C2H5 Till en suspension av 0,22 mol (10 5) natriumhydrid i 200 ml absolut dimetylformamid sattes pcrtionsvis 0,2 mol (25,2 g) 3-metyl- -H-bensylpyrazolon-(5).

Efter avslutad väteutveckling sattes droppvis till reaktions- lösningen 0,2 mol (ül,8 g) a-metyl-3,N-díklorbensylklorid. Därefter omrördes blandningen 2 timmar vid 60°C, lösningsmedlet avdestillerades i vakuum, återstoden upptogs i vatten och surgjordes med utspädd ättiksyra. Den därvid erhållna råprodukten omkristalliserades ur etanol varefter smältpunkten var 153-15500. Utbytet uppgick till 16,7 g (28% av det teoretiska).

Analogt med exempel Bl syntetiserades följande föreningar: Exempel B2 Väl- “B H3C CH-N 3-metyl-1-(a-metyl-4-metylbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från 3-metyl- pyrazolon-(5) och a-metyl-N-metylbensylklorid och omkristalliserades ur etanol. Smältpunkten var lüü-14600 och utbytet uppgick till 35% av det teoretiska.

Exempel B3 3-metyl-1-(u-metyl-H-brombensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från 3-metyl- pyrazolon-(5) och a-metyl-U-brombensylklorid och omkristalliserades ur metanol. Smältpunkten var därefter 150-l52°C. Utbytet uppgick till H51 av det teoretiska. J “ízíáštfls-z 36 Exemgel BH ca 3 N CH _ | , _ 3 c1_®_ cH-N / cl ° 3-metyl-l-(a-metyl-3,4-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från 3- -metylpyrazolon-(5) och u-metyl-3,4-díklorbensylklorid och omkristal- liserades ur etanol. Smältpunkten var därefter 143-lH5°C. Utbytet upp- gick till 48% av det teoretiska.

Exempel B5 Cl 3-metyl-l-(a-metyl-3-klor-H-metylbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från 3-metylpyrazolon-(5) Och a-metyl-3-klor-Å-metylbensylklorid och om- kristalliserades ur metanol. Smältpunkten var därefter lüü-lH2°C och utbytet uppgick till 43% av det teoretiska.

Exemgel B6 I o FG cflš _ ¶ 3-metyl-l-(a-metyl-U-fluorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från 3-metyl- pyrazolon-(5) och a-metyl-4-fluorbensylklorid och omkristalliserades ur etanol. Smältpunkten var därefter lÄ0-lH2°C och utbytet uppgick till H01 av det teoretiska.

CH3 åH-N CH N 3 / i H30 0 ca N- I i cH-N Exempel B7 CH3 C33 I , _ ige-Q cH-N 0 CH3 3,H-dimetyl-l-(u-metyl-U-metylbensyl)-pyrazolon-(5) framställdes från 3,U-dímetylpyrazonon-(5) och u-metyl-R-metylbensylklorid och omkristal- liserades ur metanol/eter. Smältpunkten var därefter 131-l33°C och: v vaosovs-2 37 utbytet uppgick till 50% av det teoretiska.

Exempel B8 ïH3 N C53 I _ HBwQ-cfl-N cl C53 5,H-dimetyl-l-(G-mety1-3-klor-N-metylbensyl)-pyrazolon-(5) framställdes från 3,4-dimetylpyrazolon-(5) och G-mety1-3-klor-H-metylbensylklorid och omkristalliserades ur etanol. Småltpunkten var därefter 145-14700 och utbytet uppgick till 55% av det teoretiska.

Exempel B9 ('35 IN cH 01 CH-N 3 Cl 0 CH3 3,M-dimetyl-l-(a-metyl-3,H-diklorbensyl)-pyrazolon~(5) erhölls från 3,Ä-dimetylpyrazolon-(5) och a-metyl-3,U-diklorbensylklorid och om- kristalliserades ur metanol. Smältpunkten var därefter 160-l62°C och utbytet uppgick till 5ü% av det teoretiska.

Exempel B10 CH 'jln CH F -O- cH-N CH O 3 3 5,M-dimetyl-1-(o-metyl-H-fluorbensyl)'Pyrazolon-(5) framställdes från 5,0-dimetylpyrazolon-(5) och c-mety1-N-fluorbensylklorid och omkris- talliserades ur etanol. Smältpunkten var 102-10400 och utbytet uppgick till 40% av det teoretiska.

Exempel Bll ((113 IN _ C113 HBVG- cH-N CH2-CH=CH2 vunsovsåä i 38 3-metyl-H-allyl-1-(c-metyl-H-metylbensyl)-pyrazolon-(5) framställdes från 3-metyl-H-allyl-pyrazolon-(5) och urmetylëfl-metylbensylklorid och omkristalliserades ur etanol. Smältpunkten var 138-l39°C och i utbytet uppgick till 30% av det teoretiska.

Exempel B12 H fl; 3 IN cnš cl cH-N 01 cnz-cmcflz 3-metyl-M-allyl-1-(a-metyl-3,4-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från 3-metyl-ü-a1lyl-pyrazolon-(5) och u-metyl-3,ü-diklorbensylklorid och omkrístalliserades ur etanol. Smältpunkten var 124-l25°C och utbytet uppgick till 33% av det teoretiska.

Exempel B13 CH Cl CH-N Cl ~ 3-metyl-B-fenyl-l-(a-metyl-5,4-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från 3-metyl-H-fenyl-pyrazolon-(5) och a-metyl-3,H-diklorbensylkloríd och omkristalliserades ur en blandning av dimetylformamid och etanol.

Smältpunkten var 2lü-2l6°C och utbytet uppgick till 50% av det teore- tiska.

Exempel B14 O CH2 OCHB 3-metyl-U-(4-metoxíbensyl)-1-(a-metyl-H-metylbensyl)'pyrazolon-(5) erhölls från 3-metyl-H-(H-metoxibensyl)'pyrazolon-(5) och a-mety1-ü- -metylbensylklorid och omkristalliserades ur en blandning av etanol och dímetylformamíd. Smältpunkten var lhó-lH7°C och utbytet uppgick till H5% av det teoretiska. vaosovs-z 39 Exe¶ÉglBl5 t* en 3 CH I /N- 5 Cl CH-N g o cuz-Q- ocnš 3-metyl-U-(U-metoxibensyl)-1-(a-metyl-3,ü-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från u-metyl-3,N-diklcrbensylkloríd och 3-mety1~ü-(4-metoxí- bensyl)-pyrazolon-(5) och omkristalliserades ur etanol/dimetylformamid.

Smältpunkten var 172fl7N°C och utbytet uppgick till H0% av det teore- tiska.

Exemgel B16 CH 3 N CH3 , _ Cl CH-N c °H2© 3-metyl-M-bensyl-1-(u-metyl-3,H-díklorbensyl)-pyrazolcn-(5) erhölls från 3-metyl-H-bensyl-pyrazo1on-(5) och a-metyl-3,H-dik1orbensyl- klorid och cmkristalliserades ur dimetylformamid/etanol. Smältpunkten var 175-177°C och utbytet uppgick till 50% av det teoretiska.

Exemgel B17 N_ cnz ïH-fl __ CH3 0 \ / 5-metyl-1-(a-(naftyl-2)-etyl)-pyrazolon-(5) erhölls från 3-metyl- pyrazolon-(5) och u-(naftyl-2)-etylkloríd och omkristallíserades ur etanol. smältpunkcen var 1145-1u7°c och utbytet uppgick till 25% av det teoretiska.

Exempel B18 åuosovs-zl 40 3-metyl-1-(u-(pyrídyl-Ä)-etyl)-pyrazolon-(5) erhölls från 3-mety1- pyrazolon-(5) och a-(pyrídyl-4)-etylklorid. Föreningen omkristallíse- rades ur etanol varefter smältpunkten var lüfi-lü8°C. Utbytet uppgick till 27% av det teoretiska. ' Exempel B19 CF F CH__.N ”ß ° 3-trífluormetyl-1-(u-metyl-H-fluorbensyl)-Dyrazolon-(5) framställdes från 3-tríf1uormetylpyrazolon-(5) och a-metyl-U-fluorbensylklorid.

Smältpunkten var 168-l70°C och utbytet uppgick till 35% av det teore- tiska.

Exempel B20 N CF / 3 c1 ïfl-N 01 “Is o 3-trífluormety1-l-(a-metyl-3,U-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från 3-trífluormetyl-pyrazolon-(5) och a-metyl-3,ß-diklorbensyl- klorid och omkristalliserades ur eter/etanol. Smältpunkten var 203-20500 och utbytet uppgick till 30% av det teoretiska.

Exempel B21 N /._ Cl CH --N I _ cl CH; ° 5-fenyl-l-(a-metyl-3,Ä-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från 3-fenyl-pyrazolon-(5) och ufmetyl-3,N-díklorbensylklorid och om- krístalliseraâes ur dimetylformamid. Smältpunkten var 155-l57°C och utbytet uppgick till 55% av det teoretiska.

Wlvuosove-2l H1' Exempel B22 CH- N _ bzns 3-fenyl-l-(m-ety1bensy1)-pyrazol0n-(5) erhölls från 3-fenyl-pyrazølon- -(5) och a-etyl-bensylklorid och omkristalliseràdes ur dimetylformamid.

Smältpunkten var 170-l72°C och utbytet uppgick till 60% av det teore- tiska.

Exempel B23 3-metyl-1-(a-metyl-3,N-tetrametylenbensyl)~pyrazolon-(5) erhölls från 3-metyl-pyrazolon-(5) och a-metyl-3,N-tetrametylen-bensylbromid och omkristalliserades ur dimetylformamid. Smältpunkten var 122-l2U°C och utbytet uppgick till 31% av det teoretiska.

Förfaringsvaríant C Exempel Cl 3-amíno-l-(a-metyl-H-fluorbensyl)-pyrazolon-(5) *älæøsová-ë” 'i i 42 0,1 mol (2H S) 3-klor-l-(u-metyl-U-fluorbensyl)-pyrazolon-(5) värmdes i 200 ml etanol 8 timmar vid 10000 i autoklav tillsammans med 1 mol (17 g) ammoniak. Efter kylning upparbetades blandningen alkaliskt i och för rening. Den kristallina råprodukten omkristalliserades två gånger ur en mindre mängd etanol, varefter smältpunkten var 128-l30°C.

Utbytet uppgick till 15% av det teoretiska.

Exemgei ca una l lå o N' I en-cH3 cl cH3 3-amino-l-(a-metyl-3-k1or-H-metylbensyl)-Pyrazolon-(5) erhölls analogt med exempel Cl från 3-klor-1-(a-metyl-3-klor-4-metylbensy1)-pyrazo1on- -(5) och ammoniak. Den kristallina råprodukten omkristalliserades ur etanol, varefter smältpunkten var 86-88°C. Utbytet uppgick till H,2 g (8,5% av det teoretiska).

Exempel G3 0 , cH-cH3 Cl Cl 3~flmín0-l'(G'm9fiyl-3,4-díklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från 3-klor-l-(a-metyl-3,ü-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) och ammoniak analogt med exempel Cl. Den kristallina råprodukten omkrístalliserades ur etanol, varefter smältpunkten var 127-l28°C; Utbytet uppgick till 25% av det teoretiska. 7405078-2 43 Förfaringsvariant D Exemgel D1 3-amino-l-(a-metyl-H-fluorbensyl)-pyrazolon-(5) 0,1 mol (29,3 g) 1-(G-metyl-M-fluorbensyl)-3-etoxikarbonylamíno- -pyrazolon-(5) kokades 2 timmar under âterflöde i 200 ml vattenhaltig 2N saltsyra efter tillsats av H0 ml isättika. Efter kylning och neutralisering med utspädd natronlut kunde man avsuga en kristallin produkt, som omkristalliserades ur en mindre mängd etanol. Smiltpunkten var 128-l30°C och utbytet uppgick till 17,5 8 (791 av det teoretiska).

Analogt framställdes följande föreningar: Exempel D2 (lm) /N __ NHE CH-N Cl 5-amino-1-(u-metyl-3,H-diklorbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från 3-etoxikarbonylamino-l-(G-metyl-3,H-diklorbensyl)-Pyrazolon-(5) och omkristalliserades ur etanol. Smältpunkten var 127-l28°C och utbytet uppgick till 85% av det teoretiska.

Exempel D3 3-amino-l-(u-metyl-3-k1or-Ä-netylbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från 3-etoxikarbony1amino-l-(a-mety1-3-klor-H-metylbensyl)-pyrazolon-(5) och omkristalliserades ur etanol. Smältpunkten var 86-8800 och ut- bytet uppgick till 75% av det teoretiska. '7lf05078-2 M Förfaríngsvariant E Exemgel El 3-metyl-l-(u-metyl-U-fluorbensyl)-pyrazolon-(5) 0,07H mol (8,3 g) tetrolsyraetylester värmdes tillsammans med 0,074 mol (ll,H 5) a-metyI-B-fluorbensylhydrazin 8 timmar under återflöde i 70 ml n-butanol..

Lösningen indunstades och den fasta återstoden omkristallise- rades ur etanol. Smältpunkten var därefter lü0-lH2°C och utbytet upp- gick till H g (25: av det teoretiska).

Analogt med exempel El framställdes följande föreningar: Exemgel E2 N 3 , _ H _- 3c-+<::>>-cH N O YH3 ca 3-metyl-l-(u-metyl-U-metylbensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från tetrolsyraetylester och afmetyl-H-metylbensylhydrazin och omkristal- liserades ur metanol. Smältpunkten var lüfl-lH6°C och utbytet uppgick till 30% av det teoretiska. ' Exemgel ES 3-metyl-l-(u-metyl-H-brombensyl)-pyrazolon-(5) erhölls från tetrol- syraetylester och u-metyl-H-brombensylhydrazin och omkristalliserades ur dimetylformamid. Smältpunkten var 150-l52°C och utbytet uppgick till 32% av det teoretiska.

Exemgel EH fflß Cl CH -N Cl M5 12 3-metyl-1-(a-metyl-3,4-diklorbensyl)-pyrazo1on>(5) erhölls från tetrolsyraetylester och a-metyl-3,ü-diklorbensylhydrazin och om- kristalliserades ur etanol. Smältpunkten var 143-lU5°C och utbytet uppgick till N05 av det teoretiska.

Exemgel E5 3-metyl-1-(u-metyl-3-klor-H-metylbensyl)-pyrazol0n-(5) erhölls från tetrolsyraetylester och a-mety1-5-klor-N-metylbensylhydrazin och omkristalliserades ur metanol. Smältpunkten var lü0-1ü2°C och utbytet uppgick till 30% av det teoretiska.

Exemgel E6 CHB CH 3-metyl-l-(a-naftyl-(2)-etyl)-pyrazolon-(5) erhölls från tetrolsyra- etylester och u-naftyl-(2)-etylhydrazin och omkristalliserades ur etanol. Smältpunkten var 1H5-lH7°C och utbytet uppgick till 53% av det teoretiska.

Claims (1)

1. 7405078-2 lö Patentkrav Sätt att framställa l-substituerade pyrazoloner-(5) med den allmänna formeln Rl R I o N/N ' 2 HC-R l R3 där R betecknar amino, alkyl med 1-4 kolatomer, fenyl eller tri- fluormetyl, 1 R betecknar väte, alkyl eller alkenyl, vardera med l-4 kol- atomer, fenyl eller bensyl och R2 betecknar alkyl med l-4 kolatomer och R3 betecknar fenyl som innehåller en eller två lika eller oli- ka substituenter,valda bland halogen och alkyl med l-4 kol- atomer eller fenyl, disubstituerad med en tetrametylengrupp eller R3 betecknar en pyridyl- eller naftylrest, k ä n n e t e c k n a t av att A) hydraziner med den allmänna formeln 3 R -CH-NH-NH2 å2 VI där R2 och R3 har ovan angiven betydelse, omsättes med ättiksyra- derivat med den allmänna formeln Rl l Y - C - COX VII I Y! där Rl har ovan angiven betydelse, X betecknar en hydroxigrupp, en alkoxigrupp med l-6 kolato- mer, en bensyloxigrupp, an aminogrupp eller alkylaminogrupp med l-4 kolatomer, Y betecknar väte och O 4* Y' betecknar nitril eller gruppen -C\~ , där Y" betecknar en väteatom eller en alkylgrupp med l-4 kolatomer eller en fenylgrupp eller en trifluormetylgrupp eller J 7405078-2 4? NH2 III Y"' betecknar en alkoxigrupp med 1-6 kolatomeš, en alkylmerkapto- grupp med l-6 kolatomer i alkylgruppen eller en bensyloxi-, fenoxi-, bensylmerkapto- eller aminogrupp varvid omsättningen eventuellt genomföras i närvaro av inerta lös- ningsmedel och basiska eller sura katalysatorer såsom alkalimetallv och jordalkalimetallhydroxider och -karbonater eller såsom halogen- vätesyror, svavelsyra eller sulfonsyror, vid temperaturer mellan 10 och 20000, eller i B) halogenföreningar med den allmänna formeln Y och Y' betecknar tillsammans gruppen =C \\ , varvid H5 - en - A v1II I H2 där R2 och R3 har ovan angiven betydelse och A betecknar klor, brom eller jod, omsättes med pyrazolon-(5)-de- rivat med den allmänna formeln nl R ' IX N-I _ H där R och Rl har ovan angiven betydelse, varvid omsättningen even- tuellt sker i närvaro av inerta lösningsmedel och oorganiska eller organiska baser såsom alkalímetallhydroxider, -karbonater, -alko- holater, -hydrider eller -amider vid temperaturer mellan 10 och 2oo°c, eller speciellt för det fall, då R i formeln I betecknar en aminogrupp: C) pyrazolon-(5)-derivat med den allmänna formeln nl z I X N/N O I Hc-H2 I R3 där Rl, H2 och R3 har ovan angiven betydelse och Z betecknar halogen eller en alkoxigrupp med l-U kolatomer, en bensyloxigrupp eller en alkylmerkapto- eller aralkylmerkapto- grupp, omsättes med ammoniak, eventuellt i närvaro av inerta vuosovafz 148 lösningsmedel, vid temperaturer mellan 50 och l50°C och vid tryck av mellan 1 och so atm, eller speciellt för det fall, då R i formel I betecknar en aminogrupp: D) pyrazol0n~(5)-derivat med den allmänna formeln . 0 II -nl NH-c-o-zl :N 0 ' XI ola* 2 HC-R I R3 där Bl, H2 och R3 har ovan angiven betydelse och Zl betecknar en alkylgrupp med l-6 kolatomer eller en fenyl- eller UEHSYIPIUPD TWÖPOIIYSGPEIS med SYIOI' eller lutar, eventuellt i närvaro av inerta lösningsmedel, vid temperaturer mellan 20 och 20000, eller speciellt för det fall, då R i formeln I betecknar väte, alkyl eller fenyl och Bl betecknar väte: 0 E) acetylenkarbonsyraderívat med den allmänna formeln O Il 22-c-cec-R" XII där Ru betecknar väte, alkyl med 1-U kolatomer eller fenyl och Z2 betecknar en hydroxigrupp, en alkoxigrupp med 1-6 kolatomer, en bensyloxígrupp, en amino- eller alkylaminorest med l-U kolatomer, omsättes med hydraziner med den allmänna formeln R3~CH-NH-NH2 VI | . R2 där R2 och R3 har ovan angiven betydelse, eventuellt i närvaro av inerta lösningsmedel och oorganíska eller organiska baser, vid temperaturer mellan 50 och 20000. ANFÖRDA PUBLIKATIONER: Sverige 401 181 (CO7D 231/S2)