FI57587B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-substituerade pyrazolon-(5)-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-substituerade pyrazolon-(5)-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57587B FI57587B FI1105/74A FI110574A FI57587B FI 57587 B FI57587 B FI 57587B FI 1105/74 A FI1105/74 A FI 1105/74A FI 110574 A FI110574 A FI 110574A FI 57587 B FI57587 B FI 57587B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- pyrazolone
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D231/24—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms having sulfone or sulfonic acid radicals in the molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
- C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Γβ1 kuulutusjulkaisu [B·* (11) utläggnincsskrift 57587 1¾¾¾ C (45) F.- ‘ T. -- :—’*··/ 1C ^ :.:"3 v ^ (51) Kv.lkJ/Int.a.* C 07 D 231/52, 231/20
SUOM I — Fl N LAN D (21) P»Mnttlh«k*mu* — P»twtM,öknln* IIO5/7U
(22) HtkamlipUvl — Anattknlngadit ll.0U.7l* (23) AlkupUvt — Glltlgh«tadi| ll.0U.7l* (41) Tullut julklMksI — Bllvit effwiclli ^g ^
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nihtivikilptnon j« kuul.|ullui*un pvm. —
Patent- och registerstyrelsen Ansakin uttagd ech utl.*krlfun publicmd 2Q Qg g0 (32)(33)(31) Pjrydstty etuoikeus—B«|ird prtorltet ^ i9.i2.73 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2319280.5, P 2363139.2 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrdpubliken Tyskland(DE) (72) Eike Möller, Wuppertal-1, Karl Meng, Wuppertal-1, Egbert Wehinger,
Neviges, Harald Horstmann, Wuppertal-1, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-substituoitujen pyratsoloni-(5)~johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 1-substituerade pyrazo- lon-(5)-derivat Tämä keksintö koskee uusien 1-substituoitujen pyratsoloni-(5)-johdannaisten valmi s t usmenet elmi ä.
3-aminopyratsolonien käyttö tunnetaan värivalokuvauksessa värinkytkentä-aineina (A. Weissberger ym., J.Am.Chem.Soc. 6U, 2183 (19U2) tai välituotteina värinkytkentäaineita valmistettaessa englantilainen patentti 599 919; US-patentti 2 267 523; US-patentti 2 376 380; US-patentti 2 511 231; US-patentti 2 600 788; US-patentti 2 619 U19; US-patentti 2 672 U17). FI-patenttihakemuksessa 2009/73 on esitetty terapeuttisesti aktiivisia 1-bentsyyli-3-aminopyratsoloni-(5^yhdisteitä.
Edelleen on tunnettua, että pyratsoloni-(5)-johdannaisia käytetään kuumetta alentavina, analgeettisinä ja antiflogistisina lääkeaineina (vrt. G. Ehrhart ja H. Ruschig, "Arzneimittel", Bd. 1, s. 1U8 (1972)).
2 57587
Niiden käyttö diureetteina ja antihypertensiiveinä on kuitenkin uutta eikä sellaista käyttöä ole aikaisemmin esitetty.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-substi-tuoitujen pyratsoloni-(5)-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
R1N_^R
oO* ' 2
HC-R
13
RJ
jossa R on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, amino, fenyyli tai trifluorimetyyli, R^ on vety, korkeintaan U hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alkenyyli tai fenyyli tai hentsyyli, 2 R on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja 3 R on fenyylitahde, jossa on yksi tai kaksi samanlaista tai erilaista substituenttia seuraavista: halogeeni tai 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai jonka kahteen hiiliatomiin .... 3 . „ on liittynyt tetrametyleemryhma, tai R on naftyyli- tai pyndyylitahde.
Näillä yhdisteillä ja niiden suoloilla on vahva diureettinen, salureettinen, antihypertensiivinen ja antitromboottinen vaikutus.
Yhdisteissä on asymmetrinen C-atomi. Rasemaatit voidaan luonnollisesti hajottaa antipodeiksi, ja antipodeja voidaan käyttää lääkkeinä sellaisenaan tai suoloinaan. Paitsi kaavan I mukaisessa muodossa, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat esiintyä myös seuraavissa tautomeerisissa muodoissa tai tällaisten tautomeeristen muotojen seoksina:
R1 R R1 R
<An-NH
H?:R HC-R2 R R3
II III
3 57587
Erityisesti 3-aminopyratsoloni-(5)-yhdisteet voivat lisäksi olla vielä seuraavissa imino-muodoissa:
rV jxb. r1 . NH
1—" 1—f <A N ^ H0X S'** t O t p
HC-R HC-R
»3 »3 R3 R3
^ IV V
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että A) hydratsiini, jolla on kaava VI
R3-CH-NH-NH VI
R2 2.3 .
jossa R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys,
saatetaan reagoimaan etikkahappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava VII
R1
Y-C-COX VII
f Y' jossa R1:llä on edellä ilmoitettu merkitys, X on hydroksi-, alkoksi-, aralkoksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä, Y on vety ja q Y' on nitriili tai ryhmä -C^ , jossa Y" on vetyatomi tai alkyyli-, fenyyli- \y” tai trifluonmetyylitähde, tai ^ Y ja Y' yhdessä merkitsevät ryhmää =C2, jossa Y"' on alkoksi-, aralkoksi-, t aryylioksi-, alkyylimerkapto- tai aralkyylimerkapto- tai aminoryhmä, mahdollisesti inert in liuottimen ja emäksisen tai happamen katalysaattorin, kuten alkali- tai maa-alkalihydroksidin tai -karbonaatin tai halogeenivetyhapon, rikkihapon tai sulfonihapon läsnäollessa, lämpötilavälillä 10-200°C, tai 4 57587
B) halogeeniyhdiste, jolla on kaava VIII
r3-ch-a VIII
R2 2.3 jossa R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys ja A on kloori, bromi tai jodi,
saatetaan reagoimaan pyratsoloni-(5)-johdannaisen kanssa, jolla on kaava IX
R1 R
y-t
N IX
k /
H
jossa R:llä ja Reillä on edellä ilmoitettu merkitys, mahdollisesti inertin liuottimen ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, kuten alkalihydroksidin, -karbonaatin, -alkoholaatin, -hydridin tai -amidin läsnäollessa lämpötilavälillä 10-200°C, tai erityisesti siinä tapauksessa, että kaavassa I R on aminoryhmä,
C) 1-substituoitu pyratsoloni-(5)-johdannainen, jolla on kaava X
R1 JL
Λ—< ' 2
HC-R
'3 R·3 12.3 . . . .
jossa R :11a, R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys, ja Z on halogeeni tai alkoksi-, aralkoksi-, alkyylimerkapto- tai aralkyylimerkaptoryhmä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa lämpötilavälillä 50-150°C ja 1-50 atm paineessa, tai erityisesti siinä tapauksessa, että kaavassa I R on aminoryhmä, D) pyratsoloni-(5)“johdannainen, jolla on kaava XI, 0
1 " 1 R NH-C-O-Z
N-r·’·'
Tl XI
Λ
0 N
' 2 HC-R
'3 R·3 5 57587 jossa 1 2.3 R :llä, R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys ja Z1 on alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä, hydrolysoidaan hapolla tai emäksellä, mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa lämpötilavälillä 20-200°C, tai erityisesti siinä tapauksessa, että kaavassa I R on vety, alkyyli tai fenyyli ja R1 on vety, E) asetyleenikarhoksyylihappojohdannainen, jolla on kaava XII 0 2 " - k
Z-C-C=C-R XII
jossa 1+ R on vety, alkyyli tai fenyyli ja 2
Z on hydroksi-, alkoksi-, aralkoksi-, amino- tai alkyyliammoryhmä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolla on kaava VI
R3-CH-NH-NHQ VI
E2 . 2.3 jossa R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys, mahdollisesti inertin liuottimen ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa lämpötilavälillä 50-200°C.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden optisten antipodien valmistaminen tapahtuu kirjallisuudessa selostettujen tunnettujen menetelmien mukaisesti (vrt. esim. "Houben Weyl", IV/2, sivu 509 ff) antamalla keksinnön mukaisten yhdisteiden olla kosketuksissa optisesti kiertävän aineen kanssa, lähinnä antamalla keksinnön mukaisen yhdisteen reagoida optisesti aktiivisen hapon, kuten esim. kamferisulfoni- - hapon, bromi-kamferisulfonihapon tai kiinanhapon tai optisesti aktiivisen emäksen, kuten esim. brusiinin, morfiinin tai strykniinin kanssa diastereomeeristen reaktiotuotteiden seokseksi, joka eristetään ja puhdistetaan fysikaalis-kemialli- - sin menetelmin kuten esim. fraktioimalla, minkä jälkeen seos hajoitetaan uudelleen komponenteikseen, tai antamalla optisesti puhtaiden kaavaa VI vastaavien hydratsiinien, joita voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin, reagoida kaavaa VII vastaavien etikkahappojohdannaisten kanssa, tai antamalla optisesti puhtaiden kaavaa X vastaavien pyratsoloni-5-johdannaisten, joita niitäkin saadaan kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin, reagoida ammoniakin kanssa, e 57587 tai hydrolysoimalla optisesti puhtaita kaavaa XI vastaavia pyratsoloni-5-johdan-naisia, tai antamalla kaavaa VI vastaavien optisesti puhtaiden hydratsiinien reagoida kaavaa XII vastaavien asetyleenikarbonihappojohdannaisten kanssa.
Yllättäen on osoittautunut, että keksinnön mukaisilla uusilla 1-substitu-oiduilla pyratsoloni-(5)-yhdisteillä on voimakas diureettinen, salureettinen, anti-tromboottinen ja antihypertensiivinen vaikutus. Nykyisen tietämyksen perusteella ei ole tiedossa, että tunnetuilla pyratsoloni-(5)-johdannaisilla olisi ilmoitettu olevan diureettisia, salureettisia, antitromboottisia ja antihypertensiivisiä vaikutuksia, joten keksinnön mukaiset yhdisteet merkitsevät, nämä erikoiset lääke-vaikutukset huomioiden, uudenlaista aineluokkaa ja niitä on pidettävä lääketiedettä rikastuttavina.
Käytettävien lähtöaineiden tyypistä riippuen keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesit voidaan esittää seuraavin reaktiokaavioin, jolloin esimerkeiksi on valittu 3-amino-1-(oC-metyyli-l*-klooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) > 3-metyyli-1-(«t- etyylibent syyli)-pyratsoloni-(5), 3 »U-dimetyyli-1 -(etrmetyyli-3-klooribentsyyli)-pyratsoloni-( 5), 3-amino-1^-metyyli-1 -(«fc-etyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5), 3-amino-1-(«<.-metyyli-U-fluoribentsyyli)-pyratsoloni-(5) ja 3-metyy 1 i-1 -(et-metyy 1 i-1-klooribentsyyli)-pyratsoloni-(5)» mahdollisesti eristettävissä olevia, reaktion kuluessa mahdollisesti muodostuvia välituotteita ei ole esitetty.
OC H 0 --f NH2
CH-NH-NH2 + 5 ^»CH-COOCgHj-> I J
CH3 H2N O^^N ^
HC-CH
o
Cl
ONH
-CH-NH-NH2 + NC-CH2-COOC2H5 -> -ij''
CH_ ^ N
° ’ CH-\' 'Vei e3c^ \==y 57587 OCjH; O 0 _ CH3 CH-NH-NH + H C-C-CH -C^ -) I » OC2H5 »/Λ
c2„/ W
B) HsC T~Y313+--/”5 —> H3Cr-rCH3 cA^" Cs3 -' 0^»"” 11 t
HC-CH
Ol S/"C1 C) -fC1 H3Cx_S m2
II * »H3 -> I I
0 / HC-C.H, HC-C_Hq <#=s ^ 00 00 0 CH0
tl j J
NH-C-O-C-CH-
-s' , 3 _^NH
d) {[ ch3 jj A X 0
0 N
HC-CH_ . HC-CH
0 0
F F
57587 E) HcCo00-C=C-CH_ + ΝΗ^Η2 s £ 3 f hC-Ch3 -> I jf 3 r^Si ^ o
Cl
Menetelmävaihtoehto A
Menetelmävaihtoehdossa A hydratsiini, jolla on kaava VI
R3-CH-NH-NH VI
saatetaan reagoimaan etikkahappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava VII
R1
Y-C-COX VII
r Lähtöaineina käytettävät kaavan VI mukaiset hydratsiinit ovat tunnettuja kirjallisuuden perusteella, tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin (vrt. esim. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie",
Band X, 2, s. 6).
Kaavan VII mukaiset lähtöaineina käytettävät etikkahappojohdannaiset tunnetaan kirjallisuuden perusteella, tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin (vrt. Org.Synth.,Coll. I, 2^9; Org. Synth. 1*1, 50; Cope, J. Amer. Chem. Soc. 67, 10U7 (19^5); C.C. Steele, J. Amer. Chem. Soc.
53, 286 (1931); A.H. Cook, J. Chem. Soc. (London) 19^9, 322b).
Laimentimina tulevat kysymykseen kaikki inertit ja - mikäli ovat veden kanssa sekoittuvia - mahdollisesti vedellä laimennetut, orgaaniset liuottimet. Näitä ovat lähinnä hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, halogeenihiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi, tetrakloorimetaani, klooribentseeni, alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, bentsyylialkoholi, glykolimono-metyylieetteri, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, glykolidimetyyli-eetteri, amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, heksametyylifosforihappotriamidi, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi, sulfonit, kuten sulfolaani ja emäkset kuten pyridiini, pikoliini, kollidiini, lutidiini ja kinoliini.
9 57587
Emäksisinä kondensointlaineina tulevat kysymykseen epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset.
Näitä ovat lähinnä alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, ja alkoholaatit kuten natriumalkoholaatti ja kaliumalkoholaatti.
Happamina katalysaattoreina tulevat kysymykseen epäorgaaniset ja orgaaniset hapot. Näitä ovat lähinnä halogeenivetyhapot, rikkihappo ja sulfonihapot, kuten tolueenisulfonihappo ja trifluorimetyylisulfonihappo.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa. Yleensä työ suoritetaan lämpötilavälillä 10-200°C, lähinnä välillä 20-100°C. Suoritus tapahtuu normaalipaineessa, joskin se voi tapahtua myös korkeammassa paineessa suljetussa ^ astiassa.
Sovellettaessa keksinnön mukaista menetelmää reaktiokaavion A1) mukaisesti yksi mooli kaavan VI mukaista hydratsiinia saatetaan reagoimaan yhden moolin kanssa - / kh2v ^ P-aminoakryylihappojohdannaista VII (Y ja Y' muodostavat yhdessä ryhmän =C^ t|).
Lähtöaineena voidaan tällöin käyttää sekä vapaata /S-aminoakryylihappojohdannaista että myös sen happoadditiosuolaa. Viimemainitussa tapauksessa on tarkoituksenmukaista, että(ir-aminoakryylihappojohdannaisen vapauttamiseksi lisätään yksi mooli emästä. Käytettäessä hydratsiini- ja/e-aminoakryylihappo johdannaista vapaassa muodossa, on tarkoituksenmukaista, että lisätään 1-10 % hapanta katalysaattoria. Voidaan menetellä myös siten, että reaktioseokseen lisätään h amino-akryylihappojohdannaisen suolsin neutraloimiseksi vastaava vähäinen määrä emästä. Käytettäessä happoadditiosuolaa reaktio voidaan suorittaa myös siten, että ensin muodostuva kaavan XI
1 NH?
(xoO(r')oc(' . YT
NNH-NH-CH-ir R2 mukainen amidratsoni eristetään, ja syklisoidaan sen jälkeen toisessa reaktiovai-heessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi termisesti tai antamalla emäksisen konden-sointiaineen vaikuttaa siihen. Erityisen edullinen on kuitenkin yksivaiheinen synteesi.
Sovellettaessa reaktiokaavion A2) mukaista menetelmää yksi mooli hydratsiinia VI ja yksi mooli syaanietikkahappojohdannaista VII (Y = H, Y’ = nitriili) ja 1-3 moolia, edullisesti 2 moolia emäksistä kondensointiainetta saatetaan reagoimaan keskenään. Tuote saadaan näin meneteltäessä suolana, josta kaavan I mukainen yhdiste voidaan vapauttaa käsittelemällä ekvivalenttimäärillä laimeata 10 57587 happoa. Saatu yhdiste voidaan helposti puhdistaa kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta tai liuottamalla laimeaan natriumhydroksidiin, suodattamalla luuhii-len läsnäollessa ja saostamalla uudelleen laimealla hapolla.
Sovellettaessa reaktiokaaviota A3) vastaavaa keksinnön mukaista menetelmää yksi mooli kaavan VI mukaista hydratsiinijohdannaista saatetaan reagoimaan yhden moolin kanssa kaavan VII mukaista ^-ketohappojohdannaista (Y=H, Y' = -C^ ), sopivassa laimentimessa, jolloin reaktioseosta sekoitetaan eksotermisen alku-reaktion päätyttyä kaksi tuntia normaalia korkeammassa lämpötilassa. Useimmiten kiteisinä erottuvat yhdisteet ovat helposti puhdistettavissa kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
Menetelmävaihtoehto B
Menetelmässä B kaavan VIII mukainen yhdiste
R3-CH-A VIII
R2
saatetaan reagoimaan pyratsoloni-(5)-johdannaisen kanssa, jolla on kaava IX
°Xl''
Kaavassa VIII A on kloori tai bromi, ja 2.3 . . .
R :11a ja R :11a on menetelmavaihtoehdon A yhteydessä ilmoitettu merkitys.
Lähtöaineina käytettävät kaavan VIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuuden perusteella, tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin (vrt. esim. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band V, 3 (1962) ja Band V, U (i960)).
Kaavassa IX
R R
λ1Ν-S
if IX
n H r R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavan IX mukaiset lähtöaineina käytettävät pyratsoloni-(5)-johdannaiset ovat tunnettuja kirjallisuuden perusteella tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin (vrt. esim. B. Graham ym., J. Am. Chem.
Soc. 71, 983 (19^9); R· Jones ym., Tetrahedron 19, 19^+7 (1963))· 11 57587
Laimentimina tulevat kysymykseen kaikki inertit liuottimet. Näitä ovat lähinnä hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, bentsyylialkoholi, glykolimonometyylieetteri , eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, glykolidimetyylieetteri, amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-metyyli-pyrrolidoni, heksametyylifos-forihappotriamidi, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja sulfonit kuten sulfo-laani.
Emäksinä tulevat kysymykseen epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset. Näitä ovat lähinnä alkalihydroksidit ja -karbonaatit kuten natriumhydroksidi ja -karbonaatti, alkoholaatit kuten natriumalkoholaatti, alkalihydridit ja -amidit kuten natriumhydridi tai natriumamidi.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa.
lyön suorittaminen tapahtuu lähinnä välillä 20-120°C. Suoritus tapahtuu ✓ , , , normaalipaineessa, joskin suoritus voi tapahtua myös tätä korkeammassa paineessa suljetussa astiassa.
Sovellettaessa reaktiokaaviota B vastaavaa keksinnön mukaista menetelmävaih-toehtoa yhdestä moolista pyratsoloni-johdannaista IX valmistetaan ensin sopivassa liuottimessa suola ekvivalenttisen emäsmäärän kanssa. Tämän suolan liuokseen lisätään yksi mooli halogeeniyhdistettä ja koko reaktioseosta sekoitetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa.
Saadut yhdisteet voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
Menetelmävaihtoehto C
Menetelmässä C kaavan X mukainen pyratsoloni-(5)-johdannainen R1 Z
r* "Ai '3 saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa.
12 57587
Kaavassa X 1 2 . 3 R :llä, R :11a ja R :11a ja Z:lla on edellä ilmoitettu merkitys.
Kaavan X mukaisia lähtöaineina käytettäviä pyratsoloni-(5)-johdannaisia voidaan valmistaa yksinkertaisella tavalla kirjallisuudessa selostetuin tunnetuin menetelmin (vrt. esim. japanilaiseen patenttiin 28J2 ('6U) (1961), G. Barnikov, Chem. Ber. 100, 1661 (1967)).
Laimentimina tulevat kysymykseen vesi ja kaikki inertit ja - mikäli ne ovat veden kanssa sekoittuvia - mahdollisesti vedellä laimennetut orgaaniset liuottimet. Näitä ovat lähinnä hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, bentsyy1ialkoholi, gly-kolimonometyylieetteri ja eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja glykoli-dimetyylieetteri.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa. Yleensä työn suoritus tapahtuu välillä 20-220°C, lähinnä välillä 50-150°C. Reaktio voidaan suorittaa sekä normaalipaineessa että myöskin suljetussa astiassa korotetussa paineessa.
Sovellettaessa reaktiokaaviota C vastaavaa menetelmää yksi mooli pyratso-loni-johdannaista X saatetaan reagoimaan 2-20-kertaisen, edullisesti 10-kertai-sen ylimäärän kanssa ammoniakkia.
Lähinnä menetellään siten, että reaktio-osapuolten annetaan reagoida keskenään, mahdollisesti inertissä liuottimessa, suljetussa astiassa korotetussa lämpötilassa. Saadut yhdisteet ovat helposti puhdistettavissa kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
Menetelmävaihtoehto D
Menetelmässä D kaavan XI mukainen pyratsoloni-(5)-johdannainen 0 1 " 1
R v NH-C-OZ
r~x
0 N
» 2
HC-R
'3 R·3 jossa 1 2.3.1 ....
R :11a, R :11a ja R :11a ja Z :11a on edellä ilmoitettu merkitys hydrolysoidaan epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, kuten esimerkiksi' halo-geenivetyhapoilla, rikkihapolla, fosforihapolla, etikkahapolla, trifluorietikka-hapolla tai näiden seoksilla, tai ,3 57587 emäksellä, kuten alkali- tai maa-alkalihydroksidilla mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja lämpötilavälillä 50-200°C.
Kaavan XI mukaiset lähtöaineina käytettävät pyratsoloni-(5)-johdannaiset ovat uusia yhdisteitä, mutta niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa selostetuin tunnetuin menetelmin saattamalla esimerkiksi kaavan XIII mukainen karboksyylihappo
R1 COOH
rt 0^ N ^
^ ’ 2 ^ HC-R
'3 12 3 (R :llä, R :11a ja R :11a on edellä mainittu merkitys), jota puolestaan saadaan hydrolysoimalla vastaavasta, mahdollisesti substituoiduista oksaalihappoetikka-esteristä ja kaavan VI mukaisesta hydratsiinista valmistettavasta esteristä, reagoimaan modifioidun Curtis-reaktion mukaisesti difenyylifosforyyliatsidin kanssa (T. Shioiri ym., J. Amer. Chem. Soc., 9^, 6203 (1972)) tai Weinstock’in menetelmää noudattaen (J. Org. Chem. 26, 3511 (1961)).
Laimentimina tulevat kysymykseen vesi ja inertit orgaaniset liuottimet, mikäli ne ovat veden kanssa sekoittuvia. Näitä ovat lähinnä alkoholit kuten meta-noli, etanoli, propanoli, etyleeniglykoli, glykolimonometyylieetteri ja eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa. Työskentely tapahtuu lähinnä välillä 70-150°C. Reaktio tapahtuu tavallisesti normaalipaineessa, mutta se voi tapahtua suljetuissa astioissa myös tätä korkeammassa paineessa.
Sovellettaessa reaktiokaaviota D vastaavaa menetelmää osa kaavan XI mukaista pyratsolonijohdannaista sekoitetaan mahdollisesti inertissä liuottimessa edullisesti 5-20-kertaisen ylimäärän kanssa hapon tai emäksen vesiliuosta korotetussa lämpötilassa. Halutut yhdisteet saostuvat reaktioliuoksen neutraloinnin jälkeen ja voidaan puhdistaa helposti kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
Menetelmävaihtoehto E
Menetelmässä E kaavan XII mukainen asetyleenikarboksyylihappojohdannainen C
2 " - it
Z-C-C=C-R XII
saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolla on kaava VI
R3-CH-NH-NH VI
R2 57587 1 4 2 3 H .
joissa kaavoissa R , R , R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä.
Lähtöaineina käytettävät kaavan XII mukaiset asetyleenikarboksyylihappo-johdannaiset ovat tunnettuja kirjallisuuden perusteella, tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa selostetuin tunnetuin menetelmin (vrt. esim. Beilstein, Handbuch der organischen Chemie 2, III, 11+1*7 ff (1961) ja 9, m, 3061 f f (1971)).
Laimentimina tulevat kysymykseen kaikki inertit ja - sikäli kun ne ovat veden kanssa sekoittuvia - mahdollisesti vedellä laimennetut orgaaniset liuottimet. Näitä ovat lähinnä hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, halogee-nihiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi, tetrakloorimetaani, klooribent-seeni, alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, bentsyylialkoholi, glykolimonometyylieetteri, eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, glykoli-dimetyylieetteri, amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-metyyli-pyrrolidoni, heksametyylifosforihappotriamidi, sulfoksidit kuten dimetyylisulfok-sidi, sulfonit kuten sulfolaani ja emäkset kuten pyridiini, pikoliini, kollidiini, lutidiini ja kinoliini.
Emäksisinä kondensointlaineina tulevat kysymykseen epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset. Näitä ovat lähinnä alkalihydroksidit kuten natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti ja alkoholaatit kuten natriumalkoholaatti ja kaliumalkoholaatti.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa. Työ suoritetaan tavallisesti välillä 50-200°C, lähinnä välillä 70-150°C. Reaktio suoritetaan normaalipaineessa, joskin se voidaan suorittaa myös suljetussa astiassa korotetussa paineessa.
Sovellettaessa reaktiokaaviota E vastaavaa menetelmää saatetaan yksi mooli asetyleenikarboksyylihappojohdannaista -XII reagoimaan, tarvittaessa sopivassa lai-mentimessa, yhden moolin kanssa hydratsiinia VI. Mahdollisen laimentimen haihduttamisen jälkeen useimmiten kiteisinä saadut yhdisteet voidaan puhdistaa helposti kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
Menetelmävaihtoehdoissa A-E mainittuja ainemääriä voidaan luonnollisestikin hieman vaihdella.
Uudet keksinnön mukaiset yhdisteet ovat lääkkeinä käytettäviksi sopivia aineita. Ne vaikuttavat suun kautta tai parenteraalisesti annettuna edistämällä veden ja suolojen erittymistä ja täten niitä voidaan käyttää turvotuksen ja verenpainetaudin hoitamiseen ja myrkyllisten aineiden poistamiseen kehosta. Tämän lisäksi yhdisteitä voidaan käyttää akuutin munuaistoimintahäiriön käsittelyssä.
Uusista vaikutusaineista voidaan valmistaa tunnetulla tavalla tavanomaisia lääkevalmisteita, kuten tabletteja, kapseleita, drageita, pillereitä, rakeita, siirappeja, emulsioita, suspensioita ja liuoksia, käyttämällä inerttejä, myrkyttömiä, farmaseuttisesti sopivia kantaja-aineita tai liuottimia. Terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä tulisi tällöin olla seoksen kokonaispainosta laskien noin 0,5-90 painoprosenttia, so. sellainen määrä, että ilmoitettu annostusalue saavutetaan.
'5 57587
Koirilla suoritettu virtsanerityskoe a) Menetelmä
Kokeessa käytettiin Beagle-naaraskoiria.
Eläimille annettiin koepäivänä mahaletkulla joka puolen tunnin kuluttua 1 ml/kg liuosta, jossa oli 0,k % NaCl ja 0,2 ? KC1. Sen jälkeen annettiin suun kautta kokeiltavaa preparaattia ja virtsa koottiin talteen. Elektrolyytin erittymisen muutos todettiin vertaamalla kontrolliryhmiin, joille annettiin pelkästään käytettyä liuotinta. Virtsamäärät muutettiin yksiköiksi ml/kg. Virtsatilavuuksista ja mitatuista elektrolyyttikonsentraatioista voitiin sitten laskea erittyminen yksikköinä pval/kg. Natriumin ja kaliumin määritys tapahtui liekkifotometrisesti, kloridin määritys potentiometrisesti.
b) Tulokset
Tulokset on esitetty taulukoissa I ja II. Munuaisten natriumin ja veden erityskyky kohosi huomattavasti eläimillä, jotka saivat kokeiltavaa preparaattia suun kautta. Vaikutus riippui annoksen määrästä.
16 57587 Ή m ο SO o
-P O
HO) G std
Sh Ai OH
O H OH
W :od CM LA O O
•H Ή " " " !> g (Ö f-VOW \0(“ΙΛ ΙΑ1ΑΙΛ Ή GO m LA CM CO t— -3-C— VO cd :cd 00 mm no on cm o ή h aj g cm la ' o .g g ö _ W cd ·η snj
H H
£ *
H H
O O —·
OO G
*- H cd 1 f— NO O AI 3 7— K Λ Λ QJ .p la o no la o -=r t— (Moom h -p 1- m cm »-no >-oa)3
CM »- H
G 3 o 44
-P
(SO en o H LA H ·Η O'- cd a -P I Pt O LA 3 0 -P ’— ·» r Λ 0 3
3 CM '-'-CM >- 4 (M CM m ON 3-P
O'-LA^TMOOOO'-a e ' cm ' m • h tn a 3 tn P 3
PO 3 -P
3 CM 44 3 O'- -cf ON O H Ai OI" " " cd ή H »“ '-t— IA mcOCM tA CM CM t> cd 3 ON LA-4 CM (M 1Λ >
Ai -4 CM CO "— o tn • * Ή •H '-'Cd H LA e
O O — O
h o\ m \o oo i Ai cd i ·> " " ho O-P'— '-LA^i· -4 LA LA On '— NO OAi AI in NO -4NO mNO LA ' o 440 LA '— CM CM H cd 3 0 — Ο Ή ho tn 3 cd -p cd
cd o cd O
E-l G NO m On t- OO
3 1" " " !>) H
44-— ' ON ® '-cOONNOCMOn ft -p m t— oo '-mtA'-miA i Aj " CM CM On CM -—- g 0 ^ ^ H ft
Ή S
a o ^ la o so m ·> « . ·> tn cd 01 >-oooo j-αοο OONNO -ΡΉ m 7- no oo iAt-'-NO’— Ocd — m <— ON cm o M 42 Cd
Ai H H
OH
cd OH
H O O
H i—I H
O Ai O
O H 44 S. ? «
-4- H
H " i—I
cd cd cd cd m h -P cn++ tn++ tn++ l!> -p cd A4 4 d >4 .p cd 64 h o h g a g a g a h h · a H H H s o > f> > S Cd O -p icd ή 0 oho I S3 i 1 iti -P I O 44 -p T- 41 tn
H I O
OH H e 44
W (—I HS
H 60 60 S S «S
O Ai 44 S 44 ό h "--O ''»O -P S 3
-P M 60 · O Ai -P
e e ft a ft atnrf O I s (ö 65 r- m m -p en 57587
ft I
& S — S
0) · p CO Ai CO ·Ή
S H I 00 -- >H
p> !C0 » " Φ :β
•μ -Π3 CO ir\ (M c— t— ΓΟ t— H
μ ro ro co c— ro ltn β h φ Ö p LAN OJ [— NO Φ Φ CO ·Η ·Η OJ C— H a Η β Ό φ ·Η 0} β Ο > iCtf β ·Η ·Η η O O μ CÖ Φ Μ Λ! Φ ·<-3 .
Ο ·Η ρ. *β β Η •Η Η ι -μ •h S -a
Η β S
ft Φ Η ft φ O Cu ci Ai U β H +3 -Ρ •H ϊβ x -ρ -Ö "“J Φ β
O H H
•H Ö 03 t— Φ β • μ -μ - - Ai β BB J'-l· r-rco β •H · ft β NO OJ -- oO Os Φβ a CO ·Η ro -Ρ ·Η • ο -- CO Ö ΑΝ NO Ai ·Η β τ- 00 Os β β — « « β -Ρ - . UOOOCOCMCMt— β β t~- -— ro e— ο β an -3- 0J -- a " -Ρ τ— •η ο ον ω -ö « » βω o · vooscooorooN-ρβ •H NO NO -31 -— NO Ο β -Ρ μ -a ro -- Ai β φ τ- ·Η Ai ft σ\ ro β ·η Λ * j> β •Η · NOOJCVJ-3-t— ro > -ρ AN OLTN-— ΝΟ-— βω β ΑΝ -3* -— ·· ·Η • Η τ- ' β β Ο -3 00 LTN β H Ai - - —' Ο •Η · μ NO A A IA IA!
O H -A -- t— τ- NO CVJ -H O
Ai ft LO AN «- β Ai 3 ft -- O _ β «β H β H 0---3 β ω β I pj β ft -H β β
H β β O
ft Φ >> -H
ft Φ ftp β Ai Γ Ai t—( -μ β •H ϊβ ι—I β Ό *03 !>> ft • O h β -h β ω β •μ μ -η -A u-N ρ β Θρ φβ- *- β--? • μ . ft β an no ro ον an ro φβ
an -ö ro -μ noun c£)o,Q
-—O -O oj οθ--·μβ \ -μ -- Ai β ft
tao μ OH
Ai φ o -μ ^ ft o t— h μ β · oj " - Ai -μ ^ ·μ·μβ coroojroo-Α-μθ H H -μ «- ·- CNiOJHAi o h a ι O O -A β
a μ an · "H
βρ"--— NO C— 00 H
ö - - I ·μ · •H O- OJNOOJOJND-— •μί»·^' β SB β -— -— -— ro Η Φ β ρ S Η -Γ-3
SOO
Η · Ρ ^ ^ > g !3 ä CQ · H I. ι—Ι · Η s β β H -μ α! ρ Μ ω ω ^ φ ω •μ α! ρ + ρ -l· +. . ι μ φ μ ^ μβ^μβ!*!--ΦΑ! W W) -μ S ·μ Ä I Λ _ a > > ο _ β β β ·Η ω -μ S β o a S ρ β ΓΟ Ο β Αί β β - » ι S β < ο — (Ο Αί ω ,β 57587
Taulukko II
Erittyminen jiekv. tai ml/kg/tunti
Na+ K+ »2°
Kontrolli 168 136 2»^
0 CH
*—v ch3 H^c-^ \-CH-N 3 mg/kg p.o. 1 158 35Ö 10,5 - CH3 0
Och3 y—
-CH-ll· 3 mg/kg p.o. 1106 33^ 8,T
ch3
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteen diureettista vaikutusta v rattiin rakenteellisesti läheisten DT-hakemusjulkaisusta 2 230 675 Ja Fl-patentti hakemuksesta 2009/73 tunnettujen yhdisteiden vaikutukseen.
Tulokset nähdään seuraavassa taulukossa III.
Taulukko III
Keksinnön mukaisesti Vertailuyhdiste valmistettu yhdiste
Esim.no. Kaava Na+-erittyminen Na+-erittymi- Kaava Julkaisu I (mol/kg) koi- nen (mol/kg) ralla 1 h ku- koiralla 1 h luttua 3 mg/kg kuluttua p.o. annoksen 3 mg/kg p.o. jälkeen annoksen jäi- I-jf™2 keen /H,
Sk 1 H S801| 1622 I iT ‘ FI 2009/73
0 " 1 .N
» 0 N
CH-CH , ¢- <5- J CH3 ,_/CE3 I " k Q^N "N 3757 - ch-ch3 CH3 19 57587
Taulukko III (jatkoa)
Keksinnön mukaisesti Vertailuyhdiste valmistettu yhdiste
Esim.no. Kaava Na+-erittyminen Na+-erittyminen Kaava Julkaisu (mol/kg) koi- (mol/kg) koiralla 1 h ku- ralla 1 h kuluttua 3 mg/kg luttua 3 mg/kg p.o. annoksen p.o. annoksen ^CH^ jälkeen jälkeen 5 | f 2hQ0 - - -
o^rN
CH-CH
O
F
23 I Γ™2 3183 1951 | Π\Η DT-OS
0*Sl^N 2 2 230 675 ch-ch3 ch2
Cl Cl
. PH
1 I iT" 3 81*5 187 |-ft^NH FI 2009/73 (As-* 2
CH_CH3 CH
0 0' CH3 CH3 2 I-jpCH3 1206 81+3 I-jT"NH2 FI 2009/73 CH-CH ^H2 o o
Br Br
Kontrolli 168 57587 20
Taulukko III (jatkoa)
Keksinnön mukaisesti Vertailuyhdiste valmistettu yhdiste
Esim.no. Kaava Na -erittyminen Na -erittyminen Kaava Julkaisu (mol/kg) koi- (mol/kg) koi ralla 1 h ku- ralla 1 h kuluttua 3 mg/kg luttua 3 mg/kg p.o. annoksen p.o. annoksen H_C ^_EH jälkeen jälkeen 8 T ^ 14038 - - - CH-CH3 <x.
CH3
NH
23 i-jj-£H3 1+200 5^3 I ΪΡ 2 FI 2009/73
1 N 0^N -N
0 , » CH_ CH-CH„ , 2 ¢) % 25 -ΪΓΝΗ2 594 213 I-if'™2 FI 2009/73 σ^Ν·^Ν o^n^n
CH-CH CH
0 0
F F
9 H3c—1 ΪΓ>„ 2107 --- X ^CH3
0 N
CH-CH
0
F
si 57587
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisen menetelmän suoritusta:
Menetelmämuunnelma A Esimerkki 1 3-metyyli-1-(cl-metyyli-4-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) /-\ CH 2 E3C~\^ ^CH-M^ 0 _ 0,2 moolia (26 g) asetetikkahappoetyyliesteriä liuotettiin 20 ml:aan abs. etanolia.
Tähän liuokseen lisättiin hitaasti typpikehässä 0,2 moolia (30 g) «k-metyyli metyylibentsyylihydratsiinia pienessä määrässä etanolia. Eksotermisen reaktion päätyttyä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seoksen jäähtyessä siitä erottui kiteinen raakatuote, joka puhdistettiin kiteyttämällä metanolista.
Sp. 1UU— 1 i+6°C. Saanto 28 g (65 % teoreettisesta).
Analogisesti esimerkin 1 menetelmän kanssa syntetisoitiin seuraavat yhdisteet :
Esimerkki 2
,_k PTT CH
JT\ 3 \-/ v· o 3-metyyli-1-(ot-metyyli-^-bromibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin asetetikkahappo-etyyliesterin ja ot-metyyli-i+-bromibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Sp. 150-152°C. Saanto 86 % teoreettisesta.
Esimerkki 3 * ptr r\ ·Η3 Ί 3
Cl-/' V-CH-N
w
Cl 0 S-metyyli-l-iofc-metyyli-Sj^-diklooribentsyylii-pyratsoloni-Cö) saatiin asetetikka- happoetyyliesterin ja «<<-metyyli-3,1-diklooribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 1U3-1^5°C. Saanto: 77,7 % teoreettisesta.
Esimerkki ί 57587 22
CH
J~\ CT3
3 W
Cl o 3-metyyli-1-(e*.-metyyli-3-kloori-l|-metyylibentsyyli )-pyratsoloni-(5 ) saatiin aset-etikkahappoetyyliesterin ja o<<-metyyli-3-kloori-l+-metyylibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 1U0-1U2°C. Saanto: 80 % teoreettisesta.
Esimerkki 5 _ /CH- jTX 3
F \ / “CH“N
\s=S CH 'V— J 0 3-metyyli-1-(öt-metyyli-U-f luoribent syyli)-pyratsoloni-(5) saatiin asetetikkahappo-etyyliesterin ja et-metyyli-U-fluoribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 1U0-142°C. Saanto: 75 % teoreettisesta. Esimerkki 6
H-C-i' 7 -CH-N
3\=/ vl CT NCH3 3-metyyli-U-metyyli-1-(ofc-metyyli-U-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin «Hne-tyylietikkahappoetyyliesterin ja «fc-metyyli-it-metyylibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 131-133°C. Saanto: 59 % teoreettisesta.
Esimerkki 7 ,CH3 η./"Λ V >^ch3
ci J
3-jaetyyli-l+-metyyli-1-(et-metyyli-3,^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin et-metyyliasetetikkahappoetyyliesterin ja «t-metyyli-3,l+-diklooribentsyylihydratsii-nin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 160-162°C. Saanto: 60 % teoreettisesta.
23 57587
Esimerkki 8 / CH3
r-\ CH
H C-P \ -CH-N^
W V-l OK
Cl' 0 CH3 3-metyyli-4-metyyli-1-(ct-metyyli-3-kloori-U-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin «t-metyyliasetetikkahappoetyyliesterin ja ^-metyyli-3-kloori-4-metyylibentsyy-lihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. lit5-li*7°C. Saanto: 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 9 /CH3
OCH, N J
-CH-N^
v-L
CT \CH3 3-metyyli-U-metyyli-1 - («*<-metyyli-U-fluoribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin «<-ine-tyyliasetetikkahappoetyyliesterin ja et-metyyli-i+-fluoribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 102-10U°C. Saanto: 1+3 % teoreettisesta.
Esimerkki 10 J/~\ H2
ci-// y -CH-N
Cl 0^ N CH2-CH=CH2 3-metyyli-U-allyyli-1-(o<-metyyli-3,^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin et-allyyliasetetikkahappoetyyliesterin ja ot-metyyli-3,l+-diklooribentsyylihydratsii-nin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 12l+-125°C. Saanto: 75 % teoreettisesta.
Esimerkki 11 . CH3
JT\ ?H3 /NY
3\=/ cf N CH2-CH=CH2 57587 2k 3-metyyli-l+-allyyli-l-(ot-metyyli-!+-metyylibent syyli)-pyratsoloni-(5) saatiin °<-allyyliasetetikkahappoetyyliesterin ja «t-metyyli-l+-metyylibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 138-139°C. Saanto: 1+9 % teoreettisesta.
Esimerkki 12
CH
X-VH3'ä=f
/=/ v-lc H
Cl 0 2 5 3-metyyli-l+-etyyli-1-(e*-metyyli-3,l+-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin ^etyyliasetetikkahappoetyyliesterin ja o6-metyyli-3 ,l+-diklooribentsyylihydratsii-nin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 153-155°C. Saanto: 60 % teoreettisesta.
Esimerkki 13
CH
PCEL N ·=/ J i 3 / -CH-N ,__ 3-metyyli-U-fenyyli-1-(o<.-metyyli-3,l+-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin οί-fenyyliasetetikkahappoetyyliesterin ja A-metyyli-3,l+-diklooribentsyylihydrat-siinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanoli/dimetyyliformamidi-seoksesta.
Esimerkki 1*+ jt\ ·Η3 CH3 3 W V-l j-\ 0 CE2\ N>-OCH3 3-metyyli-l+-(h-metoksibentsyyli)-1 - (ci-metyyli-l+-metyylibent syyli) -pyrat soloni- (5) saatiin ct-metyyli-l+-metyylibentsyylihydratsiinin ja oi-(1+^metoksibentsyyli )-aset-etikkahappoetyyliesterin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen hieman dimetyylifromamidia sisältävästä etanolista. Sp. ll+6-ll+7°C. Saanto: 60 % teoreettisesta.
25 57587
Esimerkki 15
CH
/Λ ^ M
Cl-C Ί -CH-N
o/"7 y^o»3 3-metyyli-^-(1-metoksibentsyyli)-1 -(ot-metyyli-3,H-diklooribentsyyli )-pyratsoloni- (5) saatiin ot-metyyli-3,l+-diklooribentsyylihydratsiinin ja ©<.— (U-metoksibentsyyli )-asetetikkahappoetyyliesterin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 172-17^°C. Saanto: 6k % teoreettisesta.
Esimerkki 16
CH
J~\
Cl-Γ y -CH-N
c)^7 >y-\ S-metyyli-U-bentsyyli-l-ied-metyyli-S^-diklooribentsyyliJ-pyratsoloni-Cj) saatiin «i-bentsyyli-asetetikkahappoetyyliesterin ja o4-metyyli-3,^-diklooribentsyylihydrat-siinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/etanoli-seoksesta. Sp. 175~177°C. Saanto: 73 # teoreettisesta.
Esimerkki 17 CH N-z=t^CH3 W ^
O
3-metyyli-1-(ot-naftyyli-(2)-etyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin asetetikkahappoetyyliesterin ja ot-naftyyli-(2)-etyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 11+5~1^7°0. Saanto: 35 % teoreettisesta.
Esimerkki 18 _/CH3 '-'i.y 26 57587 3-metyyli-1-(ei-pyridyyli-(^)-etyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin asetetikkahapon ja «*-pyridyyli-(U)-etyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. ll+6-lU8°C. Saanto: b2 % teoreettisesta.
Esimerkki 19 cf3 C»3 'V" -1 0 3-trifluorimetyyli-1 - (cfc-metyyli-U-fluoribent syyli )-pyratsoloni-(5) saatiin trifluo-riasetetikkahappoetyyliesterin ja otuietyyli-l+-fluoribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja se puhdistettiin seostamalla eetteriliuoksesta petrolieetterillä.
Sp. 168-170°C. Saanto: 32 % teoreettisesta.
Esimerkki 20
CF
Cl-\' 7 -CH-N
Cl 1 3-trifluorimetyyli-1-(ofc-metyyli-3,^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin tri-fluoriasetetikkahappoetyyliesterin ja ct-metyyli-3,^-diklooribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen eetteri/etanolista. Sp. 203**205°C. Saanto: 23 % teoreettisesta.
Esimerkki 21 ΙΛ f\ CH-/“ ^ 3-fenyyli-1-(et-etyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin bentsoyylietikkaesterin ja o^etyylibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dime-tyyliformamidista. Sp. 170-172°C. Saanto: 78 % teoreettisesta.
57587
Esimerkki 22 27 _^“V ' =f\=/ ci“A/ y~ ch-n 3-fenyyli-1-(ei-metyyli-3,^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin bentsoyyli-etikkaesterin ja oi-metyyli-3,4-diklooribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Sp. 155_157°C. Saanto: 86 % teoreettisesta.
Esimerkki 23
NH
j~\ /N=T
— Cl-V >-CH-N
c/^ '^>J
3-amino-1-(*-metyyli-3,H-diklooribent syyli)-pyrat soloni-(5) valmi stettiin seuraavasti :
Liuokseen, jossa oli 0,2 moolia (31,8 g) /i-amino-j®-etoksiakryylihappoetyyli-esteriä ja 1,5 g tolueenisulfonihappoa 150 ml:ssa etanolia, lisättiin huoneen lämpötilassa tipoittain typpikehässä 0,2 moolia (Ui g) eC-metyyli-3,^-dikloori-bentsyylihydratsiinia liuotettuna abs. etanoliin. 2 tunnin sekoittamisen ja yön yli seisottamisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin mahdollisimman hyvin kuiviin rotaatiohaihduttimessa. Jäännös liuotettiin 2-n natriumhydroksidiin. Mahdollinen reagoimaton lähtöaine ja sivutuotteet uutettiin eetterillä. Vesif siasi tehtiin sitten happameksi pH 5:een etikkahapolla. Saatu öljy liuotettiin metyleenikloridiin, orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin. Reaktio-tuote kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 127-129°C. Saanto: 21 g (38,5 % teoreettisesta).
Analogisesti esimerkin 23 menetelmän kanssa syntetisoitiin seuraavat yhdisteet :
Esimerkki 2k jT~\ H C x>- CH-N 1 V7 v
Cl o 2β 57587 3-amino-1-(oHnetyyli-3-kloori-l+-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 0-amino-<®-etoksiakryylihappoetyyliesterin ja ot-metyyli-3-kloori-4-metyylibentsyylihydrat-siinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin kahdesti uudelleen etanolista, sp. 86-88°C. Saanto: 33 % teoreettisesta.
Esimerkki 25 JT~\
¥-{' λ) -CH-N
w V
0 3-amino-1-(o*‘-metyyli-l+-fluori'bentsyyli )-pyratsoloni-(5 ) saatiin £-amino-/9-etoksi-akryylihappoetyyliesterin ja «t-metyyli-4-fluoribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen pienestä määrästä etanolia. Sp. 128-130°C. Saanto: 29 % teoreettisesta.
Menetelmävaihtoehto B
Esimerkki 26 i 3-metyyli-U-etyyli-1-(o<.-metyyli-3 ,^-diklooribentsyyli )-pyratsoloni-( 5) >-v CH_ N_/CH_ W vJ,
Cl 0 C2H5
Suspensioon, jossa oli 0,22 moolia (10 g) natriumhydridiä 200 ml:ssa abs. dimetyy-liformamidia, lisättiin annoksittain 0,2 moolia (25,2 g) 3-metyyli-U-etyylipyrat-soloni-(5):ä. Vedynkehityksen lakattua reaktioiluokseen lisättiin tipoittain 0,2 moolia (H1,8 g) ot-metyyli~3,^-diklooribentsyylikloridia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia 60°C:ssa, liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännökseen lisättiin vettä, ja liuos tehtiin happameksi laimealla etikkahapolla. Saatu raakatuote kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 153-155°C. Saanto: 16,7 g (28 % teoreettisesta).
Analogisesti esimerkissä 26 kuvatun menetelmän kanssa syntetisoitiin seu-raavat yhdisteet:
Esimerkki 27
jT\ ^ /Ν=ΓΗ3 3\=/ V
o 29 57587 3-metyyli-1-(efc-metyyli-U-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3-metyylipyrat-soloni-(5):n ja «l-metyyli-l|-metyylibentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 1U-U— 1 U6°C. Saanto: 35 % teoreettisesta. Esimerkki 28
ptJ
OCH_ N °n3 -CH-/ o 3-metyyli-1-(ö<-metyyli-l-bromibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3_metyylipyratso-loni-(5):n ja «t-metyyli-U-bromibentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 150-152°C. Saanto: 1+5 % teoreettisesta.
Esimerkki 29 J \ < 3 ,*=(
Cl' 0> 3-metyyli-1-(et-metyyli-3)U-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3-metyyli-pyratsoloni-(5):n ja e(-metyyli-3,^-diklooribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 1l*3-1lt5°C. Saanto U8 % teoreettisesta. Esimerkki 30 j-\
H-C-f' X> -CH-N
W V1 - ci o 3-metyyli-1-(«k-metyyli-3-kloori-U-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3~metyy-lipyratsoloni-(5):n ja d-metyyli-3-kloori-U-metyylibentsyylikloridin välisestä — reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 11*0-11*2°C. Saanto 1*3 % teoreettisesta.
Esimerkki 31
Cl-/' XV CH-N
>=/ vlCH
Cl ^ 0 CH3 30 57587 3 ,l*-dimetyyli-1-(od-metyyli-3 ,U-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3,U-dimetyylipyratsoloni-(5):n ja A-metyyli-3,l+-diklooribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 160-162°C. Saanto: 5k % teoreettisesta.
Esimerkki 32
j-xvC
F-T ') -CH-N
w M
0 'OHj 3,U-dimetyyli-1-(eirmetyyli-U-fluoribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3 ^-dimetyy-lipyratsoloni-(5) :n ja e<r-metyyli-k-fluoribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 102-10i*°C. Saanto: 40 % teoreettisesta. Esimerkki 33 . ch3
3W vA
0 CH2-CH=CH2 3-metyyli-lt-allyyli-1-(«i-metyyli-U-bentsyyli )-pyratsoloni-(5) saatiin 3-metyyli- 1+-allyylipyratsoloni-(5) :n ja *t-metyyli-l+-metyylibentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 138-139°C. Saanto: 30 % teoreettisesta.
Esimerkki 3^ ✓ CH3 c/^ >-^ch2-ch.ch2 S-metyyli-U-sillyyli-l-Cefc-metyyli-Sj^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3-metyyli-4-allyylipyratsoloni-(5) :n ja e(-metyyli-3,ii-diklooribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 12U-125°C. Saanto 33 % teoreettisesta.
Esimerkki 35 31 57587 y 3-metyyli-4-fenyyli-1-(ot-metyyli-3,4-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5 ) saatiin 3-metyyli-4-fenyylipyratsoloni-(5) :n ja ot-metyyli-3,4-diklooribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/etanoli-seoksesta. Sp. 214-216°C. Saanto: 50 % teoreettisesta.
^ Esimerkki 36 ryv-f'·
H3C \ / -CH-N
^η2-^Λ_οοη3 3-metyyli-U- (H-metoks ibent syy li )-l-(ei-metyyli-U-metyylibentsyyli )-pyratsoloni-(5) saatiin 3-metyyli-4-(4-metoksibentsyyli )-pyratsoloni-(5) :n ja e<-metyyli-U-bentsyy-likloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanoli/dimetyyliformamidi-seoksesta. Sp. 146-147°C. Saanto: 45 % teoreettisesta.
Esimerkki 37
'H3 c*3 Cl-T > -CH-N
3~metyyli-4-(4-metoksibentsyyli )-1-(«t-metyyli-3,4-diklooribentsyyli-pyratsoloni- (5) saatiin e(-metyyli-3,4-diklooribentsyylikloridin ja 3-metyyli-4-(4-metoksibent-syyli)-pyratsoloni-(5):n välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanoli/ dimetyyliformamidiseoksesta. Sp. 172-174°C. Saanto: 40 % teoreettisesta.
Esimerkki 38 jf~\ ·Η3/Ν^Η3
Cl-Γ y -CH-N
ci ,2<Λ 32 57587 3-metyyli-U-bentsyyli-1-(«0*nietyyli-3,^-diklooribentsyyli )-pyratsoloni-(5 ) saatiin 3-metyyli-U-bentsyylipyratsoloni-(5):n ja o<-metyyli-3,i4-diklooribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/etanoli-seoksesta. Sp. 175~177°C. Saanto: 50 % teoreettisesta.
Esimerkki 39 _/CH3
- CH-N
έΗ3 ^ 3-metyyli-1-(rt-(naftyyli-2)-etyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3-metyylipyratsoloni-(5):n ja®C-(naftyyli-2)-etyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 1U5-1^7°C. Saanto: 25 % teoreettisesta.
Esimerkki Uo .CH3
N y— CH — N
ά3 0V-> 3~metyyli-1-(ei-(pyridyyli-i+ )-etyyli )-pyratsoloni-(5) saatiin 3-iaetyylipyratsoloni-(5):n ja ^-(pyridyyli-^)-etyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 1 i+6— 1 i+8°C. Saanto: 27 % teoreettisesta.
Esimerkki Ui
"ChrO
3 0 3-trifluorimetyyli-1-(e^etyyli-U-fluoribentsyyli )-pyratsoloni-(5) saatiin 3-tri-fluorimetyylipyratsoloni-(5):n ja ot-metyyli-U-fluoribentsyylikloridin välisestä reaktiosta. Sp. 168-170°C. Saanto: 35 % teoreettisesta.
Esimerkki ^42 33 57587
__ / CF
c^V=/άκ3 >J
3-trifluorimetyyli-1-(ofc-metyyli-3,U-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3-trifluorimetyylipyratsoloni-(5):n ja ot-metyyli-3,^-diklooribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen eetteri/etanolista. Sp. 203~205°C. Saanto: 30 % teoreettisesta.
Esimerkki ^3 ^ ci-r y- ch —n 3-fenyyli-1-(j9i.-metyyli-3,^“diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3~fenyyli-pyratsoloni-(5):n ja «<-metyyli-3,^-diklooribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Sp. 155~157°C. Saanto: 55 % teoreettisesta.
Esimerkki bk
^_CH_/-rO
\=A c2h; >j 3-fenyyli-1-(eC-etyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3~fenyylipyratsoloni-(5):n ja ot-etyylibentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Sp. 170-172°C. Saanto: 60 % teoreettisesta.
Esimerkki I—rCH3
«A
CH-CH_ 3l* 57587 3-metyyli-1-(et-metyyli-3jk-tetrametyleenibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3-me-tyylipyratsoloni-(5):n ja oC-metyyli-3,^-tetrametyleenibentsyylibroinidin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Sp. 122-12b°C. Saanto: 31 % teoreettisesta.
Menetelmävaihtoehto C Esimerkki k6 3-amino-1- (et-metyyli-^-fluoribentsyyli)-pyratsoloni-(5) I—iT ”2 o^· n^n CH-CH- 0
F
0,1 moolia (2U g) 3-kloori-1-(*t-metyyli-U-fluoribentsyyli)-pyratsoloni-(5):ä ja 1 mooli (17 g) ammoniakkia kuumennettiin yhdessä 100°C:ssa autoklaavissa 8 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä se tehtiin alkaliseksi. Saatu kiteinen raakatuote kiteytettiin kahdesti uudelleen etanolista. Sp. 128-130°C. Saanto: 15 % teoreettisesta. Esimerkki hl ,_rm2 0 CH-CH,
cX
CH3 3-amino-1-(et-metyyli-3-kloori-1+-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) valmistettiin analogisesti esimerkin k6 menetelmän kanssa 3-kloori-1-(*-metyyli-3-kloori-!4-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5):stä ja ammoniakista ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 86-88°C. Saanto: U,2 g (8,5 % teoreettisesta).
Esimerkki 35 57587 r—r"2
C)·^ n/N CH-CH
¢,
Cl 3-amino-1 - («<r-metyyli-3,4-diklooribent syyli) -pyrat soloni- (5) valmi st et ti in analogi -sesti esimerkin k6 menetelmän kanssa 3-kloori-1-(ol-metyyli-3,^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5):stä ja ammoniakista ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 127-128°C. Saanto: 25 % teoreettisesta.
Menetelmävaihtoehto D Esimerkki k9 3-amino- 1-(oi-metyyli-l+-fluoribentsyyli )-pyratsoloni-(5 ) 0^ 0,1 moolin (29,3 g) 1-(c0~metyyli-^-fluoribentsyyli)-3-etoksikarbonyyliaminopyratso-loni-(5):ä 200 ml:ssa 2-n kloorivetyhappoa lisättiin U0 ml jääetikkaa, ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seoksen jäähdyttyä se neutraloitiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja kiteinen tuote imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen pienestä määrästä etanolia. Sp. 128-130°C. Saanto: 17,5 % teoreettisesta.
Analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet:
Esimerkki 50
NH
Cl-Γ y— CH —N
\=/ V-»
Cl / θ' 36 57587 3-amino-1-(sA^metyyli-3^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3-etoksikarbo-nyyliamino-1-(cfc-metyyli-3,^-diklooribentsyyli )-pyratsoloni-(5) :stä ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 12t-128°C. Saanto: 85 % teoreettisesta.
Esimerkki 51 kc/^hV^T2 3-amino-1-(o*r-metyyli-3-kloori-i+-metyylibentsyyli )-pyratsoloni-(5 ) saatiin 3-etoksi-karbonyyliamino-1-(et>-metyyli-3-kloori-U-metyylibentsyyli )-pyratsoloni-( 5) :stä ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 86-88°C. Saanto: 75 % teoreettisesta.
Menetelmävaihtoehto E Esimerkki 52 3-metyyli-1-(«<-metyyli-4-fluoribentsyyli)-pyratsoloni-(5) J~\_ /=T3
F-Γ NV- CH — N
\=/ CH "V“ -3 0 0,07^ moolia (8,3 g) tetrolihappoetyyliesteriä ja 0,07*+ moolia (11,U g) W-metyyli-U-fluoribentsyylihydratsiinia 70 ml:ssa n-butanolia keitettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Liuos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sp. 11*0-1U2°C. Saanto: 1+ g (25 % teoreettisesta).
Analogisesti esimerkin 52 menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet :
Esimerkki 53
y-v CH N—V J
3-metyyli-1-(o*-metyyli-^-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin tetrolihappo-etyyliesterin ja o<-metyyli-U-metyylibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. ll+U-lk6°C. Saanto: 30 % teoreettisesta.
Esimerkki 37 S 7 5 8 7
yCE
j~\j"3 /η \=/ V1 o 3-metyyli-1-(ofc-metyyli-l*-bromibentsyyli )-pyratsoloni-(5) saatiin tetrolihappoetyy-liesterin ja ol-metyyli-l+-bromibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Sp. 150-152°C. Saanto: 32 % teoreettisesta. Esimerkki 55
Jr~\JE3 / 3
Cl-r CH — N
V/ >-*
Cl 3-metyyli-1-(«<-metyyli-3,^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin tetrolihappo-etyyliesterin ja •i-metyyli-3,i*-diklooribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. ll+3-1^5°C. Saanto: Uo % teoreettisesta. Esimerkki s CH3 r-v CH, Krr/ // A · 3 /
H_C-y 'V-CH—N
3-metyyli-1-(et-metyyli-3-kloori-i*-metyylibentsyyli )-pyratsoloni-(5) saatiin tetroli-happoetyyliesterin ja o<.-metyyli-3-kloori-U-metyylibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 1U0-1U2°C. Saanto: 30 % teoreettisesta.
Esimerkki 57 CH N^CH3 3-metyyli-1-(ot-naftyyli-(2)-etyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin tetrolihappoetyylies-terin ja pt-naftyyli-(2)-etyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 1U5—1UT°C. Saanto: 33 % teoreettisesta.
Claims (3)
1 T In x o^n ^ » 2 HC-R ’3 R3 12.3 . . . . jossa R :11a, R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys, ja Z on halogeeni tai elikoksi-, aralkoksi-, alkyylimerkapto- tai aralkyylimerkaptoryhmä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa lämpötilavälillä 50-150°C ja 1-50 atm paineessa, tai erityisesti siinä tapauksessa, että kaavassa I R on aminoryhmä, 40 57587 D) pyratsoloni-(5)~johdannainen, jolla on kaava XI, 0 1 " 1 R NH-C-O-Z HC-R2 '3 R° jossa 12.3 - R :11a, R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys ja Z1 on alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä, hydrolysoidaan hapolla tai emäksellä, mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa lämpötilavälillä 20-200°C, tai^erityisesti siinä tapauksessa, että kaavassa I R on vety, alkyyli tai fenyyli ja R on vety, E) asetyleenikarboksyylihappojohdannainen, jolla on kaava XII 0 2 " - k Z-C-C=C-R XII jossa k R on vety, alkyyli tai fenyyli ja 2 . . Z on hydroksi-, alkoksi-, aralkoksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolla on kaava VI R3-CH-NH-NH VI R2 .
2.3.. jossa R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys, mahdollisesti inertin liuottimen ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa lämpötilavälillä 50-200°C. 57587 1+1 Förfarande för freunställning av terapeutiskt användbara 1-substituerade pyrazolon-(5)-derivat med formeln I RW HC-R2 R3 väri R är alkyl med 1-1+ kolatomer, amino, fenyl eller trifluormetyl, Ί R är väte, alkyl eller alkenyl med högst 1+ kolatomer, fenyl eller bensyl, 2 R är alkyl med 1-1+ kolatomer, och
3 R är en fenylrest, scan har en eller tvä lika eller olika subs-tituenter av följande: halogen eller alkyl med 1-1+ kolatomer, eller som har en tetrametylengrupp bunden tili tvä kolatomer, eller R är en naftyl- eller pyridyl-rest, kännetecknat därav, att A) man omsätter en hydrazin med formeln VI R3-CH-NH-NH VI R2 . 2 3 „ .... van R och R har ovan namnda betydelse, med ett attiksyradenvat med formeln VII R1 Y-C-COX VII t Y· väri R har ovan namnda betydelse, X är en hydroxi-, alkoxi-, aralkoxi-, amino- eller alkylaminogrupp, Y är väte och ^ Y' är nitril eller gruppen -C^y(I , väri Y" är väte eller en alkyl-, fenyl-eller trifluormetylrest, eller T Y och Yf betecknar tillsammans gruppen , väri Y"' är en alkoxi-, aralkoxi-, aryloxi-, alkylmerkapto-, aralkylmerkapto- eller aminogrupp, eventuellt te 57587 i närvaro av ett inert lösningsmedel och en basisk eller sur katalysator, säsom alkali- eller jordalkalihydroxid eller -karbonat eller halogenvätesyra, svavelsyra eller sulfonsyra, i temperaturomrädet 10-200°C, eller B) man omsätter en halogenförening med formeln VIII R3-CH-A VIII H2 • 2 3 van R och R har ovan namnda betydelse, och A är klor, brom eller jod, med ett pyrazolon-(5)-derivat med formeln IX R1 R w ± N 0^ N ^ H väri R och R^ har ovan nämnda betydelse, eventuellt i närvaro av ett inert lösningsmedel och en oorganisk eller organisk bas, säsom aikaiihydroxid, -karbonat, -alkoholat, -hydrid eller -amid i temperatur-omrädet 10-200°C, eller speciellt i det fall, att R i formeln I är en aminogrupp, C) man omsätter ett 1-substituerat pyra'zolon-(5 )-derivat med formeln X w 0λ s* X N * 2 HC-R ’3 RJ 2 3 väri R , R och R har ovan nämnda betydelse, och Z är halogen eller en alkoxi-, aralkoxi-, alkylmerkapto- eller aralkylmerkaptogrupp, med ammoniak, eventuellt i närvaro av ett inert lösningsmedel i temperaturomrädet 50-150°C och trycket 1-50 atm, eller speciellt i det fall, att R i formeln I är en aminogrupp,
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2319280 | 1973-04-17 | ||
| DE2319280A DE2319280A1 (de) | 1973-04-17 | 1973-04-17 | 1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2363139A DE2363139A1 (de) | 1973-12-19 | 1973-12-19 | 1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2363139 | 1973-12-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57587B true FI57587B (fi) | 1980-05-30 |
| FI57587C FI57587C (fi) | 1980-09-10 |
Family
ID=25764996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1105/74A FI57587C (fi) | 1973-04-17 | 1974-04-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-substituerade pyrazolon-(5)-derivat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3957814A (fi) |
| JP (1) | JPS5314071B2 (fi) |
| AR (5) | AR207444A1 (fi) |
| AT (1) | AT337176B (fi) |
| BG (5) | BG21405A3 (fi) |
| CA (1) | CA1034953A (fi) |
| CH (5) | CH605797A5 (fi) |
| DD (1) | DD113757A5 (fi) |
| DK (1) | DK136066C (fi) |
| EG (1) | EG11157A (fi) |
| ES (3) | ES425373A1 (fi) |
| FI (1) | FI57587C (fi) |
| FR (1) | FR2226172B1 (fi) |
| GB (1) | GB1429141A (fi) |
| HK (1) | HK70276A (fi) |
| HU (1) | HU168590B (fi) |
| IE (1) | IE39212B1 (fi) |
| IL (1) | IL44626A (fi) |
| LU (1) | LU69872A1 (fi) |
| NL (1) | NL177917C (fi) |
| NO (1) | NO138530C (fi) |
| PH (1) | PH14829A (fi) |
| PL (1) | PL96883B1 (fi) |
| RO (2) | RO69740A (fi) |
| SE (1) | SE408301B (fi) |
| SU (2) | SU539525A3 (fi) |
| YU (1) | YU104874A (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4056533A (en) * | 1973-04-17 | 1977-11-01 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyrazol-5-ones |
| DE2526467A1 (de) * | 1975-06-13 | 1976-12-30 | Bayer Ag | 4-substituierte pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3306366A1 (de) * | 1983-02-24 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Muzolimin enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US4663327A (en) * | 1984-05-23 | 1987-05-05 | Bayer Aktiengesellschaft | 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones |
| JPH0730031B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1995-04-05 | 日産化学工業株式会社 | ２―ピラゾリン―５―オン類の製造法 |
| DE3738963A1 (de) * | 1987-11-17 | 1989-05-24 | Bayer Ag | 3-aminopyrazolin-5-one |
| US5711929A (en) * | 1989-05-06 | 1998-01-27 | 698638 Alberta Ltd. | Purification of elemental sulphur |
| GB8912861D0 (en) * | 1989-06-05 | 1989-07-26 | Sherritt Gordon Ltd | Purification of elemental sulphur |
| JPH079410Y2 (ja) * | 1989-05-08 | 1995-03-06 | 株式会社アンレット | 炭酸ガスレーザー光線発振器用ルーツブロワー |
| US5399565A (en) * | 1990-07-17 | 1995-03-21 | Eli Lilly And Company | Pyrazolidinone CCK and gastrin antagonists and pharmaceutical formulations therof |
| US5300514A (en) * | 1990-07-17 | 1994-04-05 | Eli Lilly And Company | Pyrazolidinone CCK and gastrin antagonists and pharmaceutical formulations thereof |
| EP0478195B1 (en) * | 1990-09-21 | 1999-05-26 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides |
| CN1038249C (zh) * | 1991-08-28 | 1998-05-06 | 罗姆和哈斯公司 | 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2376380A (en) * | 1945-05-22 | Preparation of amino pyrazolones | ||
| GB636988A (en) * | 1947-12-24 | 1950-05-10 | Gevaert Photo Producten Naamlo | Improvements in and relating to the production of colour photographic images |
| US2511231A (en) * | 1949-03-26 | 1950-06-13 | Eastman Kodak Co | 1-cyanophenyl-3-acylamino-5-pyrazolone couplers for color photography |
| US2600788A (en) * | 1949-06-07 | 1952-06-17 | Eastman Kodak Co | Halogen-substituted pyrazolone couplers for color photography |
| US2672417A (en) * | 1949-12-31 | 1954-03-16 | Gevaert Photo Prod Nv | Production of color photographic images |
| NL279140A (fi) * | 1961-05-31 |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253331A patent/AR207444A1/es active
- 1974-03-29 FR FR7411495A patent/FR2226172B1/fr not_active Expired
- 1974-04-09 HU HUBA3058A patent/HU168590B/hu unknown
- 1974-04-11 FI FI1105/74A patent/FI57587C/fi active
- 1974-04-12 BG BG27980A patent/BG21405A3/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG27978A patent/BG21218A3/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG27979A patent/BG22821A3/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG27977A patent/BG21857A3/xx unknown
- 1974-04-12 IL IL44626A patent/IL44626A/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG26395A patent/BG21217A3/xx unknown
- 1974-04-15 RO RO7485201A patent/RO69740A/ro unknown
- 1974-04-15 YU YU01048/74A patent/YU104874A/xx unknown
- 1974-04-15 JP JP4111274A patent/JPS5314071B2/ja not_active Expired
- 1974-04-15 RO RO7400078420A patent/RO63749A/ro unknown
- 1974-04-15 PH PH15730A patent/PH14829A/en unknown
- 1974-04-15 DD DD177913A patent/DD113757A5/xx unknown
- 1974-04-15 US US05/461,282 patent/US3957814A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-16 ES ES425373A patent/ES425373A1/es not_active Expired
- 1974-04-16 LU LU69872A patent/LU69872A1/xx unknown
- 1974-04-16 CH CH156677A patent/CH605797A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 GB GB1650774A patent/GB1429141A/en not_active Expired
- 1974-04-16 NO NO741365A patent/NO138530C/no unknown
- 1974-04-16 EG EG119/74A patent/EG11157A/xx active
- 1974-04-16 AT AT313274A patent/AT337176B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 PL PL1974170378A patent/PL96883B1/pl unknown
- 1974-04-16 CH CH156477A patent/CH605801A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 CH CH156377A patent/CH596172A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 CH CH524274A patent/CH603592A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 DK DK208074A patent/DK136066C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 SE SE7405078A patent/SE408301B/sv not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 NL NLAANVRAGE7405115,A patent/NL177917C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 CH CH156577A patent/CH605800A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-17 CA CA197,660A patent/CA1034953A/en not_active Expired
- 1974-04-17 IE IE798/74A patent/IE39212B1/xx unknown
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258506A patent/AR208192A1/es active
- 1975-01-01 AR AR258507A patent/AR205271A1/es active
- 1975-01-01 AR AR258508A patent/AR205272A1/es active
- 1975-03-19 SU SU2115103A patent/SU539525A3/ru active
- 1975-03-19 SU SU2114308A patent/SU541430A3/ru active
- 1975-04-25 AR AR258505A patent/AR204951A1/es active
-
1976
- 1976-04-15 ES ES447064A patent/ES447064A1/es not_active Expired
- 1976-04-15 ES ES447063A patent/ES447063A1/es not_active Expired
- 1976-11-11 HK HK702/76*UA patent/HK70276A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57587B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-substituerade pyrazolon-(5)-derivat | |
| RU2114113C1 (ru) | Пиразолопиримидиноны, фармацевтическая композиция и способ ингибирования фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата | |
| AU2004296879A1 (en) | Substituted piperazines | |
| AU2003236500A1 (en) | 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as CCR1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders | |
| SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
| US3939161A (en) | 1,3-Dimethyl- 1H-pyrazolo(4,3-D) pyrimidine-7 (6H)-ones | |
| US4188486A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
| EP1756112A1 (en) | Pyrrolobenzimidazolones and their use as antiproliferative agents | |
| Suzuki et al. | Synthesis and antiallergy activity of [1, 3, 4] thiadiazolo [3, 2-a]-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-9 (3H)-one Derivatives. I | |
| US3169966A (en) | Aminopyrazoles | |
| FI57585C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av enolestrar av 1-substituerade 5-pyrazoloner | |
| US3250761A (en) | New sulfonamides | |
| US3450694A (en) | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines | |
| JPH0768228B2 (ja) | アリールトリアジン構造を有する新規化合物、その製造方法並びにこれを含む医薬組成物 | |
| NO139439B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolon-(5)-forbindelser | |
| US4192880A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
| US4152440A (en) | Novel derivatives of imidazole, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3234217A (en) | Pyrazole carboxylic acid hydrazides | |
| Volkova et al. | Reaction of 5-halo-1, 2, 3-thiadiazoles with arylenediamines as a new approach to tricyclic 1, 3, 6-thiadiazepines | |
| US4213986A (en) | Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use | |
| US3787415A (en) | N-methyl-imidazole derivatives and their production | |
| Taylor et al. | Efficient synthesis of 5‐substituted‐4, 5‐dihydro‐1, 2, 4‐triazin‐6‐ones and 5‐substituted‐1, 2, 4‐triazin‐6‐ones | |
| FI73413B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade pyrrolidinylsulfamoylbensoesyraderivat. | |
| US4081596A (en) | Pyrazol-5-ones | |
| Molina et al. | Fused Imidazoles: a novel synthesis of imidazo [1, 2-b][1, 2, 4] triazole and imidazo [5, 1-f]-[1, 2, 4] triazine derivatives |