FI57587B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-substituerade pyrazolon-(5)-derivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-substituerade pyrazolon-(5)-derivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI57587B FI57587B FI1105/74A FI110574A FI57587B FI 57587 B FI57587 B FI 57587B FI 1105/74 A FI1105/74 A FI 1105/74A FI 110574 A FI110574 A FI 110574A FI 57587 B FI57587 B FI 57587B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- pyrazolone
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- -1 1-substituted pyrazolone Chemical class 0.000 claims description 31
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 125000006169 tetracyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 4
- FCJJZKCJURDYNF-UHFFFAOYSA-N ethyl but-2-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C#CC FCJJZKCJURDYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- NIZLWUGJMOAFTN-UHFFFAOYSA-N CC(C(C1)=CC=CC1(Cl)Cl)Cl Chemical compound CC(C(C1)=CC=CC1(Cl)Cl)Cl NIZLWUGJMOAFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APFVFNSFBWLKPD-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-3-phenylpropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCCC(=O)C1=CC=CC=C1 APFVFNSFBWLKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RJTQWIFTZCGCLO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-(chloromethyl)-3-methylbenzene Chemical compound ClCC1=C(C(=C(C=C1)Cl)Cl)C RJTQWIFTZCGCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXIFSSKZRSKNCT-UHFFFAOYSA-N 1,5-dichloro-5-(1-chloroethyl)cyclohexa-1,3-diene Chemical compound ClC1(CC(=CC=C1)Cl)C(C)Cl NXIFSSKZRSKNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYLWTRRUWPENAT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)ethylhydrazine Chemical compound CC(C1=CC(=C(C=C1)C)Cl)NN VYLWTRRUWPENAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMAWHLUFBJYBRE-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1-ethylhydrazine Chemical compound CCN(N)CC1=CC=CC=C1 MMAWHLUFBJYBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMVVHAHSRJOEO-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropylbenzene Chemical compound CCC(Cl)C1=CC=CC=C1 MZMVVHAHSRJOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGCFSCVGKWZXLV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,1-dichlorohydrazine Chemical compound ClN(Cl)NCC1=CC=CC=C1 SGCFSCVGKWZXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRXBOAFUCKTFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,1-dimethylhydrazine Chemical compound CN(C)NCC1=CC=CC=C1 RRXBOAFUCKTFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTLYLLTVENPWFT-UHFFFAOYSA-N 3-aminoprop-2-enoic acid Chemical class NC=CC(O)=O YTLYLLTVENPWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOONKUHODUTNLR-UHFFFAOYSA-N CC(C=1CC(C=CC1)(Cl)Cl)NN Chemical compound CC(C=1CC(C=CC1)(Cl)Cl)NN UOONKUHODUTNLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXGSOUVVGGOTIP-UHFFFAOYSA-N CN(N)CC1(CC(=CC=C1)Cl)Cl Chemical compound CN(N)CC1(CC(=CC=C1)Cl)Cl QXGSOUVVGGOTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTYXQUALYIRNKO-UHFFFAOYSA-N CN(NCC1=CC=CC=C1)F Chemical compound CN(NCC1=CC=CC=C1)F WTYXQUALYIRNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJGSLNIPTRPYJV-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-ethylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(CC)CC MJGSLNIPTRPYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 101100123313 Mus musculus H1.8 gene Proteins 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004725 beta keto acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical class OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- JZGHAFBLXZPCCS-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,1,2-tetrol Chemical compound OCC(O)(O)O JZGHAFBLXZPCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCRBXQFHJMCTLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylbutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CC HCRBXQFHJMCTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
- C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D231/24—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms having sulfone or sulfonic acid radicals in the molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
- C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/44—Oxygen and nitrogen or sulfur and nitrogen atoms
- C07D231/52—Oxygen atom in position 3 and nitrogen atom in position 5, or vice versa
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Γβ1 kuulutusjulkaisu [B·* (11) utläggnincsskrift 57587 1¾¾¾ C (45) F.- ‘ T. -- :—’*··/ 1C ^ :.:"3 v ^ (51) Kv.lkJ/Int.a.* C 07 D 231/52, 231/20
SUOM I — Fl N LAN D (21) P»Mnttlh«k*mu* — P»twtM,öknln* IIO5/7U
(22) HtkamlipUvl — Anattknlngadit ll.0U.7l* (23) AlkupUvt — Glltlgh«tadi| ll.0U.7l* (41) Tullut julklMksI — Bllvit effwiclli ^g ^
Patentti- ja rekisterihallitus (44) Nihtivikilptnon j« kuul.|ullui*un pvm. —
Patent- och registerstyrelsen Ansakin uttagd ech utl.*krlfun publicmd 2Q Qg g0 (32)(33)(31) Pjrydstty etuoikeus—B«|ird prtorltet ^ i9.i2.73 Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) P 2319280.5, P 2363139.2 (71) Bayer Aktiengesellschaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrdpubliken Tyskland(DE) (72) Eike Möller, Wuppertal-1, Karl Meng, Wuppertal-1, Egbert Wehinger,
Neviges, Harald Horstmann, Wuppertal-1, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-substituoitujen pyratsoloni-(5)~johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 1-substituerade pyrazo- lon-(5)-derivat Tämä keksintö koskee uusien 1-substituoitujen pyratsoloni-(5)-johdannaisten valmi s t usmenet elmi ä.
3-aminopyratsolonien käyttö tunnetaan värivalokuvauksessa värinkytkentä-aineina (A. Weissberger ym., J.Am.Chem.Soc. 6U, 2183 (19U2) tai välituotteina värinkytkentäaineita valmistettaessa englantilainen patentti 599 919; US-patentti 2 267 523; US-patentti 2 376 380; US-patentti 2 511 231; US-patentti 2 600 788; US-patentti 2 619 U19; US-patentti 2 672 U17). FI-patenttihakemuksessa 2009/73 on esitetty terapeuttisesti aktiivisia 1-bentsyyli-3-aminopyratsoloni-(5^yhdisteitä.
Edelleen on tunnettua, että pyratsoloni-(5)-johdannaisia käytetään kuumetta alentavina, analgeettisinä ja antiflogistisina lääkeaineina (vrt. G. Ehrhart ja H. Ruschig, "Arzneimittel", Bd. 1, s. 1U8 (1972)).
2 57587
Niiden käyttö diureetteina ja antihypertensiiveinä on kuitenkin uutta eikä sellaista käyttöä ole aikaisemmin esitetty.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-substi-tuoitujen pyratsoloni-(5)-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
R1N_^R
oO* ' 2
HC-R
13
RJ
jossa R on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, amino, fenyyli tai trifluorimetyyli, R^ on vety, korkeintaan U hiiliatomia sisältävä alkyyli tai alkenyyli tai fenyyli tai hentsyyli, 2 R on 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, ja 3 R on fenyylitahde, jossa on yksi tai kaksi samanlaista tai erilaista substituenttia seuraavista: halogeeni tai 1-U hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai jonka kahteen hiiliatomiin .... 3 . „ on liittynyt tetrametyleemryhma, tai R on naftyyli- tai pyndyylitahde.
Näillä yhdisteillä ja niiden suoloilla on vahva diureettinen, salureettinen, antihypertensiivinen ja antitromboottinen vaikutus.
Yhdisteissä on asymmetrinen C-atomi. Rasemaatit voidaan luonnollisesti hajottaa antipodeiksi, ja antipodeja voidaan käyttää lääkkeinä sellaisenaan tai suoloinaan. Paitsi kaavan I mukaisessa muodossa, keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voivat esiintyä myös seuraavissa tautomeerisissa muodoissa tai tällaisten tautomeeristen muotojen seoksina:
R1 R R1 R
<An-NH
H?:R HC-R2 R R3
II III
3 57587
Erityisesti 3-aminopyratsoloni-(5)-yhdisteet voivat lisäksi olla vielä seuraavissa imino-muodoissa:
rV jxb. r1 . NH
1—" 1—f <A N ^ H0X S'** t O t p
HC-R HC-R
»3 »3 R3 R3
^ IV V
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että A) hydratsiini, jolla on kaava VI
R3-CH-NH-NH VI
R2 2.3 .
jossa R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys,
saatetaan reagoimaan etikkahappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava VII
R1
Y-C-COX VII
f Y' jossa R1:llä on edellä ilmoitettu merkitys, X on hydroksi-, alkoksi-, aralkoksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä, Y on vety ja q Y' on nitriili tai ryhmä -C^ , jossa Y" on vetyatomi tai alkyyli-, fenyyli- \y” tai trifluonmetyylitähde, tai ^ Y ja Y' yhdessä merkitsevät ryhmää =C2, jossa Y"' on alkoksi-, aralkoksi-, t aryylioksi-, alkyylimerkapto- tai aralkyylimerkapto- tai aminoryhmä, mahdollisesti inert in liuottimen ja emäksisen tai happamen katalysaattorin, kuten alkali- tai maa-alkalihydroksidin tai -karbonaatin tai halogeenivetyhapon, rikkihapon tai sulfonihapon läsnäollessa, lämpötilavälillä 10-200°C, tai 4 57587
B) halogeeniyhdiste, jolla on kaava VIII
r3-ch-a VIII
R2 2.3 jossa R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys ja A on kloori, bromi tai jodi,
saatetaan reagoimaan pyratsoloni-(5)-johdannaisen kanssa, jolla on kaava IX
R1 R
y-t
N IX
k /
H
jossa R:llä ja Reillä on edellä ilmoitettu merkitys, mahdollisesti inertin liuottimen ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, kuten alkalihydroksidin, -karbonaatin, -alkoholaatin, -hydridin tai -amidin läsnäollessa lämpötilavälillä 10-200°C, tai erityisesti siinä tapauksessa, että kaavassa I R on aminoryhmä,
C) 1-substituoitu pyratsoloni-(5)-johdannainen, jolla on kaava X
R1 JL
Λ—< ' 2
HC-R
'3 R·3 12.3 . . . .
jossa R :11a, R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys, ja Z on halogeeni tai alkoksi-, aralkoksi-, alkyylimerkapto- tai aralkyylimerkaptoryhmä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa lämpötilavälillä 50-150°C ja 1-50 atm paineessa, tai erityisesti siinä tapauksessa, että kaavassa I R on aminoryhmä, D) pyratsoloni-(5)“johdannainen, jolla on kaava XI, 0
1 " 1 R NH-C-O-Z
N-r·’·'
Tl XI
Λ
0 N
' 2 HC-R
'3 R·3 5 57587 jossa 1 2.3 R :llä, R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys ja Z1 on alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä, hydrolysoidaan hapolla tai emäksellä, mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa lämpötilavälillä 20-200°C, tai erityisesti siinä tapauksessa, että kaavassa I R on vety, alkyyli tai fenyyli ja R1 on vety, E) asetyleenikarhoksyylihappojohdannainen, jolla on kaava XII 0 2 " - k
Z-C-C=C-R XII
jossa 1+ R on vety, alkyyli tai fenyyli ja 2
Z on hydroksi-, alkoksi-, aralkoksi-, amino- tai alkyyliammoryhmä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolla on kaava VI
R3-CH-NH-NHQ VI
E2 . 2.3 jossa R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys, mahdollisesti inertin liuottimen ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa lämpötilavälillä 50-200°C.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden optisten antipodien valmistaminen tapahtuu kirjallisuudessa selostettujen tunnettujen menetelmien mukaisesti (vrt. esim. "Houben Weyl", IV/2, sivu 509 ff) antamalla keksinnön mukaisten yhdisteiden olla kosketuksissa optisesti kiertävän aineen kanssa, lähinnä antamalla keksinnön mukaisen yhdisteen reagoida optisesti aktiivisen hapon, kuten esim. kamferisulfoni- - hapon, bromi-kamferisulfonihapon tai kiinanhapon tai optisesti aktiivisen emäksen, kuten esim. brusiinin, morfiinin tai strykniinin kanssa diastereomeeristen reaktiotuotteiden seokseksi, joka eristetään ja puhdistetaan fysikaalis-kemialli- - sin menetelmin kuten esim. fraktioimalla, minkä jälkeen seos hajoitetaan uudelleen komponenteikseen, tai antamalla optisesti puhtaiden kaavaa VI vastaavien hydratsiinien, joita voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin, reagoida kaavaa VII vastaavien etikkahappojohdannaisten kanssa, tai antamalla optisesti puhtaiden kaavaa X vastaavien pyratsoloni-5-johdannaisten, joita niitäkin saadaan kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin, reagoida ammoniakin kanssa, e 57587 tai hydrolysoimalla optisesti puhtaita kaavaa XI vastaavia pyratsoloni-5-johdan-naisia, tai antamalla kaavaa VI vastaavien optisesti puhtaiden hydratsiinien reagoida kaavaa XII vastaavien asetyleenikarbonihappojohdannaisten kanssa.
Yllättäen on osoittautunut, että keksinnön mukaisilla uusilla 1-substitu-oiduilla pyratsoloni-(5)-yhdisteillä on voimakas diureettinen, salureettinen, anti-tromboottinen ja antihypertensiivinen vaikutus. Nykyisen tietämyksen perusteella ei ole tiedossa, että tunnetuilla pyratsoloni-(5)-johdannaisilla olisi ilmoitettu olevan diureettisia, salureettisia, antitromboottisia ja antihypertensiivisiä vaikutuksia, joten keksinnön mukaiset yhdisteet merkitsevät, nämä erikoiset lääke-vaikutukset huomioiden, uudenlaista aineluokkaa ja niitä on pidettävä lääketiedettä rikastuttavina.
Käytettävien lähtöaineiden tyypistä riippuen keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesit voidaan esittää seuraavin reaktiokaavioin, jolloin esimerkeiksi on valittu 3-amino-1-(oC-metyyli-l*-klooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) > 3-metyyli-1-(«t- etyylibent syyli)-pyratsoloni-(5), 3 »U-dimetyyli-1 -(etrmetyyli-3-klooribentsyyli)-pyratsoloni-( 5), 3-amino-1^-metyyli-1 -(«fc-etyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5), 3-amino-1-(«<.-metyyli-U-fluoribentsyyli)-pyratsoloni-(5) ja 3-metyy 1 i-1 -(et-metyy 1 i-1-klooribentsyyli)-pyratsoloni-(5)» mahdollisesti eristettävissä olevia, reaktion kuluessa mahdollisesti muodostuvia välituotteita ei ole esitetty.
OC H 0 --f NH2
CH-NH-NH2 + 5 ^»CH-COOCgHj-> I J
CH3 H2N O^^N ^
HC-CH
o
Cl
ONH
-CH-NH-NH2 + NC-CH2-COOC2H5 -> -ij''
CH_ ^ N
° ’ CH-\' 'Vei e3c^ \==y 57587 OCjH; O 0 _ CH3 CH-NH-NH + H C-C-CH -C^ -) I » OC2H5 »/Λ
c2„/ W
B) HsC T~Y313+--/”5 —> H3Cr-rCH3 cA^" Cs3 -' 0^»"” 11 t
HC-CH
Ol S/"C1 C) -fC1 H3Cx_S m2
II * »H3 -> I I
0 / HC-C.H, HC-C_Hq <#=s ^ 00 00 0 CH0
tl j J
NH-C-O-C-CH-
-s' , 3 _^NH
d) {[ ch3 jj A X 0
0 N
HC-CH_ . HC-CH
0 0
F F
57587 E) HcCo00-C=C-CH_ + ΝΗ^Η2 s £ 3 f hC-Ch3 -> I jf 3 r^Si ^ o
Cl
Menetelmävaihtoehto A
Menetelmävaihtoehdossa A hydratsiini, jolla on kaava VI
R3-CH-NH-NH VI
saatetaan reagoimaan etikkahappojohdannaisen kanssa, jolla on kaava VII
R1
Y-C-COX VII
r Lähtöaineina käytettävät kaavan VI mukaiset hydratsiinit ovat tunnettuja kirjallisuuden perusteella, tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin (vrt. esim. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie",
Band X, 2, s. 6).
Kaavan VII mukaiset lähtöaineina käytettävät etikkahappojohdannaiset tunnetaan kirjallisuuden perusteella, tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin (vrt. Org.Synth.,Coll. I, 2^9; Org. Synth. 1*1, 50; Cope, J. Amer. Chem. Soc. 67, 10U7 (19^5); C.C. Steele, J. Amer. Chem. Soc.
53, 286 (1931); A.H. Cook, J. Chem. Soc. (London) 19^9, 322b).
Laimentimina tulevat kysymykseen kaikki inertit ja - mikäli ovat veden kanssa sekoittuvia - mahdollisesti vedellä laimennetut, orgaaniset liuottimet. Näitä ovat lähinnä hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, halogeenihiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi, tetrakloorimetaani, klooribentseeni, alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, bentsyylialkoholi, glykolimono-metyylieetteri, eetterit, kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, glykolidimetyyli-eetteri, amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, heksametyylifosforihappotriamidi, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi, sulfonit, kuten sulfolaani ja emäkset kuten pyridiini, pikoliini, kollidiini, lutidiini ja kinoliini.
9 57587
Emäksisinä kondensointlaineina tulevat kysymykseen epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset.
Näitä ovat lähinnä alkalihydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti, ja alkoholaatit kuten natriumalkoholaatti ja kaliumalkoholaatti.
Happamina katalysaattoreina tulevat kysymykseen epäorgaaniset ja orgaaniset hapot. Näitä ovat lähinnä halogeenivetyhapot, rikkihappo ja sulfonihapot, kuten tolueenisulfonihappo ja trifluorimetyylisulfonihappo.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa. Yleensä työ suoritetaan lämpötilavälillä 10-200°C, lähinnä välillä 20-100°C. Suoritus tapahtuu normaalipaineessa, joskin se voi tapahtua myös korkeammassa paineessa suljetussa ^ astiassa.
Sovellettaessa keksinnön mukaista menetelmää reaktiokaavion A1) mukaisesti yksi mooli kaavan VI mukaista hydratsiinia saatetaan reagoimaan yhden moolin kanssa - / kh2v ^ P-aminoakryylihappojohdannaista VII (Y ja Y' muodostavat yhdessä ryhmän =C^ t|).
Lähtöaineena voidaan tällöin käyttää sekä vapaata /S-aminoakryylihappojohdannaista että myös sen happoadditiosuolaa. Viimemainitussa tapauksessa on tarkoituksenmukaista, että(ir-aminoakryylihappojohdannaisen vapauttamiseksi lisätään yksi mooli emästä. Käytettäessä hydratsiini- ja/e-aminoakryylihappo johdannaista vapaassa muodossa, on tarkoituksenmukaista, että lisätään 1-10 % hapanta katalysaattoria. Voidaan menetellä myös siten, että reaktioseokseen lisätään h amino-akryylihappojohdannaisen suolsin neutraloimiseksi vastaava vähäinen määrä emästä. Käytettäessä happoadditiosuolaa reaktio voidaan suorittaa myös siten, että ensin muodostuva kaavan XI
1 NH?
(xoO(r')oc(' . YT
NNH-NH-CH-ir R2 mukainen amidratsoni eristetään, ja syklisoidaan sen jälkeen toisessa reaktiovai-heessa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi termisesti tai antamalla emäksisen konden-sointiaineen vaikuttaa siihen. Erityisen edullinen on kuitenkin yksivaiheinen synteesi.
Sovellettaessa reaktiokaavion A2) mukaista menetelmää yksi mooli hydratsiinia VI ja yksi mooli syaanietikkahappojohdannaista VII (Y = H, Y’ = nitriili) ja 1-3 moolia, edullisesti 2 moolia emäksistä kondensointiainetta saatetaan reagoimaan keskenään. Tuote saadaan näin meneteltäessä suolana, josta kaavan I mukainen yhdiste voidaan vapauttaa käsittelemällä ekvivalenttimäärillä laimeata 10 57587 happoa. Saatu yhdiste voidaan helposti puhdistaa kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta tai liuottamalla laimeaan natriumhydroksidiin, suodattamalla luuhii-len läsnäollessa ja saostamalla uudelleen laimealla hapolla.
Sovellettaessa reaktiokaaviota A3) vastaavaa keksinnön mukaista menetelmää yksi mooli kaavan VI mukaista hydratsiinijohdannaista saatetaan reagoimaan yhden moolin kanssa kaavan VII mukaista ^-ketohappojohdannaista (Y=H, Y' = -C^ ), sopivassa laimentimessa, jolloin reaktioseosta sekoitetaan eksotermisen alku-reaktion päätyttyä kaksi tuntia normaalia korkeammassa lämpötilassa. Useimmiten kiteisinä erottuvat yhdisteet ovat helposti puhdistettavissa kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
Menetelmävaihtoehto B
Menetelmässä B kaavan VIII mukainen yhdiste
R3-CH-A VIII
R2
saatetaan reagoimaan pyratsoloni-(5)-johdannaisen kanssa, jolla on kaava IX
°Xl''
Kaavassa VIII A on kloori tai bromi, ja 2.3 . . .
R :11a ja R :11a on menetelmavaihtoehdon A yhteydessä ilmoitettu merkitys.
Lähtöaineina käytettävät kaavan VIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja kirjallisuuden perusteella, tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin (vrt. esim. Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Band V, 3 (1962) ja Band V, U (i960)).
Kaavassa IX
R R
λ1Ν-S
if IX
n H r R ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä.
Kaavan IX mukaiset lähtöaineina käytettävät pyratsoloni-(5)-johdannaiset ovat tunnettuja kirjallisuuden perusteella tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa esitetyin tunnetuin menetelmin (vrt. esim. B. Graham ym., J. Am. Chem.
Soc. 71, 983 (19^9); R· Jones ym., Tetrahedron 19, 19^+7 (1963))· 11 57587
Laimentimina tulevat kysymykseen kaikki inertit liuottimet. Näitä ovat lähinnä hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, bentsyylialkoholi, glykolimonometyylieetteri , eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, glykolidimetyylieetteri, amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-metyyli-pyrrolidoni, heksametyylifos-forihappotriamidi, sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi ja sulfonit kuten sulfo-laani.
Emäksinä tulevat kysymykseen epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset. Näitä ovat lähinnä alkalihydroksidit ja -karbonaatit kuten natriumhydroksidi ja -karbonaatti, alkoholaatit kuten natriumalkoholaatti, alkalihydridit ja -amidit kuten natriumhydridi tai natriumamidi.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa.
lyön suorittaminen tapahtuu lähinnä välillä 20-120°C. Suoritus tapahtuu ✓ , , , normaalipaineessa, joskin suoritus voi tapahtua myös tätä korkeammassa paineessa suljetussa astiassa.
Sovellettaessa reaktiokaaviota B vastaavaa keksinnön mukaista menetelmävaih-toehtoa yhdestä moolista pyratsoloni-johdannaista IX valmistetaan ensin sopivassa liuottimessa suola ekvivalenttisen emäsmäärän kanssa. Tämän suolan liuokseen lisätään yksi mooli halogeeniyhdistettä ja koko reaktioseosta sekoitetaan edullisesti korotetussa lämpötilassa.
Saadut yhdisteet voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
Menetelmävaihtoehto C
Menetelmässä C kaavan X mukainen pyratsoloni-(5)-johdannainen R1 Z
r* "Ai '3 saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa.
12 57587
Kaavassa X 1 2 . 3 R :llä, R :11a ja R :11a ja Z:lla on edellä ilmoitettu merkitys.
Kaavan X mukaisia lähtöaineina käytettäviä pyratsoloni-(5)-johdannaisia voidaan valmistaa yksinkertaisella tavalla kirjallisuudessa selostetuin tunnetuin menetelmin (vrt. esim. japanilaiseen patenttiin 28J2 ('6U) (1961), G. Barnikov, Chem. Ber. 100, 1661 (1967)).
Laimentimina tulevat kysymykseen vesi ja kaikki inertit ja - mikäli ne ovat veden kanssa sekoittuvia - mahdollisesti vedellä laimennetut orgaaniset liuottimet. Näitä ovat lähinnä hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, bentsyy1ialkoholi, gly-kolimonometyylieetteri ja eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani ja glykoli-dimetyylieetteri.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa. Yleensä työn suoritus tapahtuu välillä 20-220°C, lähinnä välillä 50-150°C. Reaktio voidaan suorittaa sekä normaalipaineessa että myöskin suljetussa astiassa korotetussa paineessa.
Sovellettaessa reaktiokaaviota C vastaavaa menetelmää yksi mooli pyratso-loni-johdannaista X saatetaan reagoimaan 2-20-kertaisen, edullisesti 10-kertai-sen ylimäärän kanssa ammoniakkia.
Lähinnä menetellään siten, että reaktio-osapuolten annetaan reagoida keskenään, mahdollisesti inertissä liuottimessa, suljetussa astiassa korotetussa lämpötilassa. Saadut yhdisteet ovat helposti puhdistettavissa kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
Menetelmävaihtoehto D
Menetelmässä D kaavan XI mukainen pyratsoloni-(5)-johdannainen 0 1 " 1
R v NH-C-OZ
r~x
0 N
» 2
HC-R
'3 R·3 jossa 1 2.3.1 ....
R :11a, R :11a ja R :11a ja Z :11a on edellä ilmoitettu merkitys hydrolysoidaan epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, kuten esimerkiksi' halo-geenivetyhapoilla, rikkihapolla, fosforihapolla, etikkahapolla, trifluorietikka-hapolla tai näiden seoksilla, tai ,3 57587 emäksellä, kuten alkali- tai maa-alkalihydroksidilla mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa ja lämpötilavälillä 50-200°C.
Kaavan XI mukaiset lähtöaineina käytettävät pyratsoloni-(5)-johdannaiset ovat uusia yhdisteitä, mutta niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa selostetuin tunnetuin menetelmin saattamalla esimerkiksi kaavan XIII mukainen karboksyylihappo
R1 COOH
rt 0^ N ^
^ ’ 2 ^ HC-R
'3 12 3 (R :llä, R :11a ja R :11a on edellä mainittu merkitys), jota puolestaan saadaan hydrolysoimalla vastaavasta, mahdollisesti substituoiduista oksaalihappoetikka-esteristä ja kaavan VI mukaisesta hydratsiinista valmistettavasta esteristä, reagoimaan modifioidun Curtis-reaktion mukaisesti difenyylifosforyyliatsidin kanssa (T. Shioiri ym., J. Amer. Chem. Soc., 9^, 6203 (1972)) tai Weinstock’in menetelmää noudattaen (J. Org. Chem. 26, 3511 (1961)).
Laimentimina tulevat kysymykseen vesi ja inertit orgaaniset liuottimet, mikäli ne ovat veden kanssa sekoittuvia. Näitä ovat lähinnä alkoholit kuten meta-noli, etanoli, propanoli, etyleeniglykoli, glykolimonometyylieetteri ja eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa. Työskentely tapahtuu lähinnä välillä 70-150°C. Reaktio tapahtuu tavallisesti normaalipaineessa, mutta se voi tapahtua suljetuissa astioissa myös tätä korkeammassa paineessa.
Sovellettaessa reaktiokaaviota D vastaavaa menetelmää osa kaavan XI mukaista pyratsolonijohdannaista sekoitetaan mahdollisesti inertissä liuottimessa edullisesti 5-20-kertaisen ylimäärän kanssa hapon tai emäksen vesiliuosta korotetussa lämpötilassa. Halutut yhdisteet saostuvat reaktioliuoksen neutraloinnin jälkeen ja voidaan puhdistaa helposti kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
Menetelmävaihtoehto E
Menetelmässä E kaavan XII mukainen asetyleenikarboksyylihappojohdannainen C
2 " - it
Z-C-C=C-R XII
saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolla on kaava VI
R3-CH-NH-NH VI
R2 57587 1 4 2 3 H .
joissa kaavoissa R , R , R ja Z merkitsevät samaa kuin edellä.
Lähtöaineina käytettävät kaavan XII mukaiset asetyleenikarboksyylihappo-johdannaiset ovat tunnettuja kirjallisuuden perusteella, tai niitä voidaan valmistaa kirjallisuudessa selostetuin tunnetuin menetelmin (vrt. esim. Beilstein, Handbuch der organischen Chemie 2, III, 11+1*7 ff (1961) ja 9, m, 3061 f f (1971)).
Laimentimina tulevat kysymykseen kaikki inertit ja - sikäli kun ne ovat veden kanssa sekoittuvia - mahdollisesti vedellä laimennetut orgaaniset liuottimet. Näitä ovat lähinnä hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, halogee-nihiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi, tetrakloorimetaani, klooribent-seeni, alkoholit kuten metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, bentsyylialkoholi, glykolimonometyylieetteri, eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani, glykoli-dimetyylieetteri, amidit kuten dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-metyyli-pyrrolidoni, heksametyylifosforihappotriamidi, sulfoksidit kuten dimetyylisulfok-sidi, sulfonit kuten sulfolaani ja emäkset kuten pyridiini, pikoliini, kollidiini, lutidiini ja kinoliini.
Emäksisinä kondensointlaineina tulevat kysymykseen epäorgaaniset ja orgaaniset emäkset. Näitä ovat lähinnä alkalihydroksidit kuten natriumhydroksidi, kaliumkarbonaatti ja alkoholaatit kuten natriumalkoholaatti ja kaliumalkoholaatti.
Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa. Työ suoritetaan tavallisesti välillä 50-200°C, lähinnä välillä 70-150°C. Reaktio suoritetaan normaalipaineessa, joskin se voidaan suorittaa myös suljetussa astiassa korotetussa paineessa.
Sovellettaessa reaktiokaaviota E vastaavaa menetelmää saatetaan yksi mooli asetyleenikarboksyylihappojohdannaista -XII reagoimaan, tarvittaessa sopivassa lai-mentimessa, yhden moolin kanssa hydratsiinia VI. Mahdollisen laimentimen haihduttamisen jälkeen useimmiten kiteisinä saadut yhdisteet voidaan puhdistaa helposti kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
Menetelmävaihtoehdoissa A-E mainittuja ainemääriä voidaan luonnollisestikin hieman vaihdella.
Uudet keksinnön mukaiset yhdisteet ovat lääkkeinä käytettäviksi sopivia aineita. Ne vaikuttavat suun kautta tai parenteraalisesti annettuna edistämällä veden ja suolojen erittymistä ja täten niitä voidaan käyttää turvotuksen ja verenpainetaudin hoitamiseen ja myrkyllisten aineiden poistamiseen kehosta. Tämän lisäksi yhdisteitä voidaan käyttää akuutin munuaistoimintahäiriön käsittelyssä.
Uusista vaikutusaineista voidaan valmistaa tunnetulla tavalla tavanomaisia lääkevalmisteita, kuten tabletteja, kapseleita, drageita, pillereitä, rakeita, siirappeja, emulsioita, suspensioita ja liuoksia, käyttämällä inerttejä, myrkyttömiä, farmaseuttisesti sopivia kantaja-aineita tai liuottimia. Terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä tulisi tällöin olla seoksen kokonaispainosta laskien noin 0,5-90 painoprosenttia, so. sellainen määrä, että ilmoitettu annostusalue saavutetaan.
'5 57587
Koirilla suoritettu virtsanerityskoe a) Menetelmä
Kokeessa käytettiin Beagle-naaraskoiria.
Eläimille annettiin koepäivänä mahaletkulla joka puolen tunnin kuluttua 1 ml/kg liuosta, jossa oli 0,k % NaCl ja 0,2 ? KC1. Sen jälkeen annettiin suun kautta kokeiltavaa preparaattia ja virtsa koottiin talteen. Elektrolyytin erittymisen muutos todettiin vertaamalla kontrolliryhmiin, joille annettiin pelkästään käytettyä liuotinta. Virtsamäärät muutettiin yksiköiksi ml/kg. Virtsatilavuuksista ja mitatuista elektrolyyttikonsentraatioista voitiin sitten laskea erittyminen yksikköinä pval/kg. Natriumin ja kaliumin määritys tapahtui liekkifotometrisesti, kloridin määritys potentiometrisesti.
b) Tulokset
Tulokset on esitetty taulukoissa I ja II. Munuaisten natriumin ja veden erityskyky kohosi huomattavasti eläimillä, jotka saivat kokeiltavaa preparaattia suun kautta. Vaikutus riippui annoksen määrästä.
16 57587 Ή m ο SO o
-P O
HO) G std
Sh Ai OH
O H OH
W :od CM LA O O
•H Ή " " " !> g (Ö f-VOW \0(“ΙΛ ΙΑ1ΑΙΛ Ή GO m LA CM CO t— -3-C— VO cd :cd 00 mm no on cm o ή h aj g cm la ' o .g g ö _ W cd ·η snj
H H
£ *
H H
O O —·
OO G
*- H cd 1 f— NO O AI 3 7— K Λ Λ QJ .p la o no la o -=r t— (Moom h -p 1- m cm »-no >-oa)3
CM »- H
G 3 o 44
-P
(SO en o H LA H ·Η O'- cd a -P I Pt O LA 3 0 -P ’— ·» r Λ 0 3
3 CM '-'-CM >- 4 (M CM m ON 3-P
O'-LA^TMOOOO'-a e ' cm ' m • h tn a 3 tn P 3
PO 3 -P
3 CM 44 3 O'- -cf ON O H Ai OI" " " cd ή H »“ '-t— IA mcOCM tA CM CM t> cd 3 ON LA-4 CM (M 1Λ >
Ai -4 CM CO "— o tn • * Ή •H '-'Cd H LA e
O O — O
h o\ m \o oo i Ai cd i ·> " " ho O-P'— '-LA^i· -4 LA LA On '— NO OAi AI in NO -4NO mNO LA ' o 440 LA '— CM CM H cd 3 0 — Ο Ή ho tn 3 cd -p cd
cd o cd O
E-l G NO m On t- OO
3 1" " " !>) H
44-— ' ON ® '-cOONNOCMOn ft -p m t— oo '-mtA'-miA i Aj " CM CM On CM -—- g 0 ^ ^ H ft
Ή S
a o ^ la o so m ·> « . ·> tn cd 01 >-oooo j-αοο OONNO -ΡΉ m 7- no oo iAt-'-NO’— Ocd — m <— ON cm o M 42 Cd
Ai H H
OH
cd OH
H O O
H i—I H
O Ai O
O H 44 S. ? «
-4- H
H " i—I
cd cd cd cd m h -P cn++ tn++ tn++ l!> -p cd A4 4 d >4 .p cd 64 h o h g a g a g a h h · a H H H s o > f> > S Cd O -p icd ή 0 oho I S3 i 1 iti -P I O 44 -p T- 41 tn
H I O
OH H e 44
W (—I HS
H 60 60 S S «S
O Ai 44 S 44 ό h "--O ''»O -P S 3
-P M 60 · O Ai -P
e e ft a ft atnrf O I s (ö 65 r- m m -p en 57587
ft I
& S — S
0) · p CO Ai CO ·Ή
S H I 00 -- >H
p> !C0 » " Φ :β
•μ -Π3 CO ir\ (M c— t— ΓΟ t— H
μ ro ro co c— ro ltn β h φ Ö p LAN OJ [— NO Φ Φ CO ·Η ·Η OJ C— H a Η β Ό φ ·Η 0} β Ο > iCtf β ·Η ·Η η O O μ CÖ Φ Μ Λ! Φ ·<-3 .
Ο ·Η ρ. *β β Η •Η Η ι -μ •h S -a
Η β S
ft Φ Η ft φ O Cu ci Ai U β H +3 -Ρ •H ϊβ x -ρ -Ö "“J Φ β
O H H
•H Ö 03 t— Φ β • μ -μ - - Ai β BB J'-l· r-rco β •H · ft β NO OJ -- oO Os Φβ a CO ·Η ro -Ρ ·Η • ο -- CO Ö ΑΝ NO Ai ·Η β τ- 00 Os β β — « « β -Ρ - . UOOOCOCMCMt— β β t~- -— ro e— ο β an -3- 0J -- a " -Ρ τ— •η ο ον ω -ö « » βω o · vooscooorooN-ρβ •H NO NO -31 -— NO Ο β -Ρ μ -a ro -- Ai β φ τ- ·Η Ai ft σ\ ro β ·η Λ * j> β •Η · NOOJCVJ-3-t— ro > -ρ AN OLTN-— ΝΟ-— βω β ΑΝ -3* -— ·· ·Η • Η τ- ' β β Ο -3 00 LTN β H Ai - - —' Ο •Η · μ NO A A IA IA!
O H -A -- t— τ- NO CVJ -H O
Ai ft LO AN «- β Ai 3 ft -- O _ β «β H β H 0---3 β ω β I pj β ft -H β β
H β β O
ft Φ >> -H
ft Φ ftp β Ai Γ Ai t—( -μ β •H ϊβ ι—I β Ό *03 !>> ft • O h β -h β ω β •μ μ -η -A u-N ρ β Θρ φβ- *- β--? • μ . ft β an no ro ον an ro φβ
an -ö ro -μ noun c£)o,Q
-—O -O oj οθ--·μβ \ -μ -- Ai β ft
tao μ OH
Ai φ o -μ ^ ft o t— h μ β · oj " - Ai -μ ^ ·μ·μβ coroojroo-Α-μθ H H -μ «- ·- CNiOJHAi o h a ι O O -A β
a μ an · "H
βρ"--— NO C— 00 H
ö - - I ·μ · •H O- OJNOOJOJND-— •μί»·^' β SB β -— -— -— ro Η Φ β ρ S Η -Γ-3
SOO
Η · Ρ ^ ^ > g !3 ä CQ · H I. ι—Ι · Η s β β H -μ α! ρ Μ ω ω ^ φ ω •μ α! ρ + ρ -l· +. . ι μ φ μ ^ μβ^μβ!*!--ΦΑ! W W) -μ S ·μ Ä I Λ _ a > > ο _ β β β ·Η ω -μ S β o a S ρ β ΓΟ Ο β Αί β β - » ι S β < ο — (Ο Αί ω ,β 57587
Taulukko II
Erittyminen jiekv. tai ml/kg/tunti
Na+ K+ »2°
Kontrolli 168 136 2»^
0 CH
*—v ch3 H^c-^ \-CH-N 3 mg/kg p.o. 1 158 35Ö 10,5 - CH3 0
Och3 y—
-CH-ll· 3 mg/kg p.o. 1106 33^ 8,T
ch3
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteen diureettista vaikutusta v rattiin rakenteellisesti läheisten DT-hakemusjulkaisusta 2 230 675 Ja Fl-patentti hakemuksesta 2009/73 tunnettujen yhdisteiden vaikutukseen.
Tulokset nähdään seuraavassa taulukossa III.
Taulukko III
Keksinnön mukaisesti Vertailuyhdiste valmistettu yhdiste
Esim.no. Kaava Na+-erittyminen Na+-erittymi- Kaava Julkaisu I (mol/kg) koi- nen (mol/kg) ralla 1 h ku- koiralla 1 h luttua 3 mg/kg kuluttua p.o. annoksen 3 mg/kg p.o. jälkeen annoksen jäi- I-jf™2 keen /H,
Sk 1 H S801| 1622 I iT ‘ FI 2009/73
0 " 1 .N
» 0 N
CH-CH , ¢- <5- J CH3 ,_/CE3 I " k Q^N "N 3757 - ch-ch3 CH3 19 57587
Taulukko III (jatkoa)
Keksinnön mukaisesti Vertailuyhdiste valmistettu yhdiste
Esim.no. Kaava Na+-erittyminen Na+-erittyminen Kaava Julkaisu (mol/kg) koi- (mol/kg) koiralla 1 h ku- ralla 1 h kuluttua 3 mg/kg luttua 3 mg/kg p.o. annoksen p.o. annoksen ^CH^ jälkeen jälkeen 5 | f 2hQ0 - - -
o^rN
CH-CH
O
F
23 I Γ™2 3183 1951 | Π\Η DT-OS
0*Sl^N 2 2 230 675 ch-ch3 ch2
Cl Cl
. PH
1 I iT" 3 81*5 187 |-ft^NH FI 2009/73 (As-* 2
CH_CH3 CH
0 0' CH3 CH3 2 I-jpCH3 1206 81+3 I-jT"NH2 FI 2009/73 CH-CH ^H2 o o
Br Br
Kontrolli 168 57587 20
Taulukko III (jatkoa)
Keksinnön mukaisesti Vertailuyhdiste valmistettu yhdiste
Esim.no. Kaava Na -erittyminen Na -erittyminen Kaava Julkaisu (mol/kg) koi- (mol/kg) koi ralla 1 h ku- ralla 1 h kuluttua 3 mg/kg luttua 3 mg/kg p.o. annoksen p.o. annoksen H_C ^_EH jälkeen jälkeen 8 T ^ 14038 - - - CH-CH3 <x.
CH3
NH
23 i-jj-£H3 1+200 5^3 I ΪΡ 2 FI 2009/73
1 N 0^N -N
0 , » CH_ CH-CH„ , 2 ¢) % 25 -ΪΓΝΗ2 594 213 I-if'™2 FI 2009/73 σ^Ν·^Ν o^n^n
CH-CH CH
0 0
F F
9 H3c—1 ΪΓ>„ 2107 --- X ^CH3
0 N
CH-CH
0
F
si 57587
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisen menetelmän suoritusta:
Menetelmämuunnelma A Esimerkki 1 3-metyyli-1-(cl-metyyli-4-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) /-\ CH 2 E3C~\^ ^CH-M^ 0 _ 0,2 moolia (26 g) asetetikkahappoetyyliesteriä liuotettiin 20 ml:aan abs. etanolia.
Tähän liuokseen lisättiin hitaasti typpikehässä 0,2 moolia (30 g) «k-metyyli metyylibentsyylihydratsiinia pienessä määrässä etanolia. Eksotermisen reaktion päätyttyä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seoksen jäähtyessä siitä erottui kiteinen raakatuote, joka puhdistettiin kiteyttämällä metanolista.
Sp. 1UU— 1 i+6°C. Saanto 28 g (65 % teoreettisesta).
Analogisesti esimerkin 1 menetelmän kanssa syntetisoitiin seuraavat yhdisteet :
Esimerkki 2
,_k PTT CH
JT\ 3 \-/ v· o 3-metyyli-1-(ot-metyyli-^-bromibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin asetetikkahappo-etyyliesterin ja ot-metyyli-i+-bromibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Sp. 150-152°C. Saanto 86 % teoreettisesta.
Esimerkki 3 * ptr r\ ·Η3 Ί 3
Cl-/' V-CH-N
w
Cl 0 S-metyyli-l-iofc-metyyli-Sj^-diklooribentsyylii-pyratsoloni-Cö) saatiin asetetikka- happoetyyliesterin ja «<<-metyyli-3,1-diklooribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 1U3-1^5°C. Saanto: 77,7 % teoreettisesta.
Esimerkki ί 57587 22
CH
J~\ CT3
3 W
Cl o 3-metyyli-1-(e*.-metyyli-3-kloori-l|-metyylibentsyyli )-pyratsoloni-(5 ) saatiin aset-etikkahappoetyyliesterin ja o<<-metyyli-3-kloori-l+-metyylibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 1U0-1U2°C. Saanto: 80 % teoreettisesta.
Esimerkki 5 _ /CH- jTX 3
F \ / “CH“N
\s=S CH 'V— J 0 3-metyyli-1-(öt-metyyli-U-f luoribent syyli)-pyratsoloni-(5) saatiin asetetikkahappo-etyyliesterin ja et-metyyli-U-fluoribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 1U0-142°C. Saanto: 75 % teoreettisesta. Esimerkki 6
H-C-i' 7 -CH-N
3\=/ vl CT NCH3 3-metyyli-U-metyyli-1-(ofc-metyyli-U-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin «Hne-tyylietikkahappoetyyliesterin ja «fc-metyyli-it-metyylibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 131-133°C. Saanto: 59 % teoreettisesta.
Esimerkki 7 ,CH3 η./"Λ V >^ch3
ci J
3-jaetyyli-l+-metyyli-1-(et-metyyli-3,^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin et-metyyliasetetikkahappoetyyliesterin ja «t-metyyli-3,l+-diklooribentsyylihydratsii-nin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 160-162°C. Saanto: 60 % teoreettisesta.
23 57587
Esimerkki 8 / CH3
r-\ CH
H C-P \ -CH-N^
W V-l OK
Cl' 0 CH3 3-metyyli-4-metyyli-1-(ct-metyyli-3-kloori-U-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin «t-metyyliasetetikkahappoetyyliesterin ja ^-metyyli-3-kloori-4-metyylibentsyy-lihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. lit5-li*7°C. Saanto: 65 % teoreettisesta.
Esimerkki 9 /CH3
OCH, N J
-CH-N^
v-L
CT \CH3 3-metyyli-U-metyyli-1 - («*<-metyyli-U-fluoribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin «<-ine-tyyliasetetikkahappoetyyliesterin ja et-metyyli-i+-fluoribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 102-10U°C. Saanto: 1+3 % teoreettisesta.
Esimerkki 10 J/~\ H2
ci-// y -CH-N
Cl 0^ N CH2-CH=CH2 3-metyyli-U-allyyli-1-(o<-metyyli-3,^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin et-allyyliasetetikkahappoetyyliesterin ja ot-metyyli-3,l+-diklooribentsyylihydratsii-nin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 12l+-125°C. Saanto: 75 % teoreettisesta.
Esimerkki 11 . CH3
JT\ ?H3 /NY
3\=/ cf N CH2-CH=CH2 57587 2k 3-metyyli-l+-allyyli-l-(ot-metyyli-!+-metyylibent syyli)-pyratsoloni-(5) saatiin °<-allyyliasetetikkahappoetyyliesterin ja «t-metyyli-l+-metyylibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 138-139°C. Saanto: 1+9 % teoreettisesta.
Esimerkki 12
CH
X-VH3'ä=f
/=/ v-lc H
Cl 0 2 5 3-metyyli-l+-etyyli-1-(e*-metyyli-3,l+-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin ^etyyliasetetikkahappoetyyliesterin ja o6-metyyli-3 ,l+-diklooribentsyylihydratsii-nin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 153-155°C. Saanto: 60 % teoreettisesta.
Esimerkki 13
CH
PCEL N ·=/ J i 3 / -CH-N ,__ 3-metyyli-U-fenyyli-1-(o<.-metyyli-3,l+-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin οί-fenyyliasetetikkahappoetyyliesterin ja A-metyyli-3,l+-diklooribentsyylihydrat-siinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanoli/dimetyyliformamidi-seoksesta.
Esimerkki 1*+ jt\ ·Η3 CH3 3 W V-l j-\ 0 CE2\ N>-OCH3 3-metyyli-l+-(h-metoksibentsyyli)-1 - (ci-metyyli-l+-metyylibent syyli) -pyrat soloni- (5) saatiin ct-metyyli-l+-metyylibentsyylihydratsiinin ja oi-(1+^metoksibentsyyli )-aset-etikkahappoetyyliesterin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen hieman dimetyylifromamidia sisältävästä etanolista. Sp. ll+6-ll+7°C. Saanto: 60 % teoreettisesta.
25 57587
Esimerkki 15
CH
/Λ ^ M
Cl-C Ί -CH-N
o/"7 y^o»3 3-metyyli-^-(1-metoksibentsyyli)-1 -(ot-metyyli-3,H-diklooribentsyyli )-pyratsoloni- (5) saatiin ot-metyyli-3,l+-diklooribentsyylihydratsiinin ja ©<.— (U-metoksibentsyyli )-asetetikkahappoetyyliesterin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 172-17^°C. Saanto: 6k % teoreettisesta.
Esimerkki 16
CH
J~\
Cl-Γ y -CH-N
c)^7 >y-\ S-metyyli-U-bentsyyli-l-ied-metyyli-S^-diklooribentsyyliJ-pyratsoloni-Cj) saatiin «i-bentsyyli-asetetikkahappoetyyliesterin ja o4-metyyli-3,^-diklooribentsyylihydrat-siinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/etanoli-seoksesta. Sp. 175~177°C. Saanto: 73 # teoreettisesta.
Esimerkki 17 CH N-z=t^CH3 W ^
O
3-metyyli-1-(ot-naftyyli-(2)-etyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin asetetikkahappoetyyliesterin ja ot-naftyyli-(2)-etyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 11+5~1^7°0. Saanto: 35 % teoreettisesta.
Esimerkki 18 _/CH3 '-'i.y 26 57587 3-metyyli-1-(ei-pyridyyli-(^)-etyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin asetetikkahapon ja «*-pyridyyli-(U)-etyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. ll+6-lU8°C. Saanto: b2 % teoreettisesta.
Esimerkki 19 cf3 C»3 'V" -1 0 3-trifluorimetyyli-1 - (cfc-metyyli-U-fluoribent syyli )-pyratsoloni-(5) saatiin trifluo-riasetetikkahappoetyyliesterin ja otuietyyli-l+-fluoribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja se puhdistettiin seostamalla eetteriliuoksesta petrolieetterillä.
Sp. 168-170°C. Saanto: 32 % teoreettisesta.
Esimerkki 20
CF
Cl-\' 7 -CH-N
Cl 1 3-trifluorimetyyli-1-(ofc-metyyli-3,^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin tri-fluoriasetetikkahappoetyyliesterin ja ct-metyyli-3,^-diklooribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen eetteri/etanolista. Sp. 203**205°C. Saanto: 23 % teoreettisesta.
Esimerkki 21 ΙΛ f\ CH-/“ ^ 3-fenyyli-1-(et-etyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin bentsoyylietikkaesterin ja o^etyylibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dime-tyyliformamidista. Sp. 170-172°C. Saanto: 78 % teoreettisesta.
57587
Esimerkki 22 27 _^“V ' =f\=/ ci“A/ y~ ch-n 3-fenyyli-1-(ei-metyyli-3,^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin bentsoyyli-etikkaesterin ja oi-metyyli-3,4-diklooribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Sp. 155_157°C. Saanto: 86 % teoreettisesta.
Esimerkki 23
NH
j~\ /N=T
— Cl-V >-CH-N
c/^ '^>J
3-amino-1-(*-metyyli-3,H-diklooribent syyli)-pyrat soloni-(5) valmi stettiin seuraavasti :
Liuokseen, jossa oli 0,2 moolia (31,8 g) /i-amino-j®-etoksiakryylihappoetyyli-esteriä ja 1,5 g tolueenisulfonihappoa 150 ml:ssa etanolia, lisättiin huoneen lämpötilassa tipoittain typpikehässä 0,2 moolia (Ui g) eC-metyyli-3,^-dikloori-bentsyylihydratsiinia liuotettuna abs. etanoliin. 2 tunnin sekoittamisen ja yön yli seisottamisen jälkeen reaktioseos haihdutettiin mahdollisimman hyvin kuiviin rotaatiohaihduttimessa. Jäännös liuotettiin 2-n natriumhydroksidiin. Mahdollinen reagoimaton lähtöaine ja sivutuotteet uutettiin eetterillä. Vesif siasi tehtiin sitten happameksi pH 5:een etikkahapolla. Saatu öljy liuotettiin metyleenikloridiin, orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin. Reaktio-tuote kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 127-129°C. Saanto: 21 g (38,5 % teoreettisesta).
Analogisesti esimerkin 23 menetelmän kanssa syntetisoitiin seuraavat yhdisteet :
Esimerkki 2k jT~\ H C x>- CH-N 1 V7 v
Cl o 2β 57587 3-amino-1-(oHnetyyli-3-kloori-l+-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 0-amino-<®-etoksiakryylihappoetyyliesterin ja ot-metyyli-3-kloori-4-metyylibentsyylihydrat-siinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin kahdesti uudelleen etanolista, sp. 86-88°C. Saanto: 33 % teoreettisesta.
Esimerkki 25 JT~\
¥-{' λ) -CH-N
w V
0 3-amino-1-(o*‘-metyyli-l+-fluori'bentsyyli )-pyratsoloni-(5 ) saatiin £-amino-/9-etoksi-akryylihappoetyyliesterin ja «t-metyyli-4-fluoribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen pienestä määrästä etanolia. Sp. 128-130°C. Saanto: 29 % teoreettisesta.
Menetelmävaihtoehto B
Esimerkki 26 i 3-metyyli-U-etyyli-1-(o<.-metyyli-3 ,^-diklooribentsyyli )-pyratsoloni-( 5) >-v CH_ N_/CH_ W vJ,
Cl 0 C2H5
Suspensioon, jossa oli 0,22 moolia (10 g) natriumhydridiä 200 ml:ssa abs. dimetyy-liformamidia, lisättiin annoksittain 0,2 moolia (25,2 g) 3-metyyli-U-etyylipyrat-soloni-(5):ä. Vedynkehityksen lakattua reaktioiluokseen lisättiin tipoittain 0,2 moolia (H1,8 g) ot-metyyli~3,^-diklooribentsyylikloridia. Seosta sekoitettiin 2 tuntia 60°C:ssa, liuotin haihdutettiin tyhjössä, jäännökseen lisättiin vettä, ja liuos tehtiin happameksi laimealla etikkahapolla. Saatu raakatuote kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 153-155°C. Saanto: 16,7 g (28 % teoreettisesta).
Analogisesti esimerkissä 26 kuvatun menetelmän kanssa syntetisoitiin seu-raavat yhdisteet:
Esimerkki 27
jT\ ^ /Ν=ΓΗ3 3\=/ V
o 29 57587 3-metyyli-1-(efc-metyyli-U-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3-metyylipyrat-soloni-(5):n ja «l-metyyli-l|-metyylibentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 1U-U— 1 U6°C. Saanto: 35 % teoreettisesta. Esimerkki 28
ptJ
OCH_ N °n3 -CH-/ o 3-metyyli-1-(ö<-metyyli-l-bromibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3_metyylipyratso-loni-(5):n ja «t-metyyli-U-bromibentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 150-152°C. Saanto: 1+5 % teoreettisesta.
Esimerkki 29 J \ < 3 ,*=(
Cl' 0> 3-metyyli-1-(et-metyyli-3)U-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3-metyyli-pyratsoloni-(5):n ja e(-metyyli-3,^-diklooribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 1l*3-1lt5°C. Saanto U8 % teoreettisesta. Esimerkki 30 j-\
H-C-f' X> -CH-N
W V1 - ci o 3-metyyli-1-(«k-metyyli-3-kloori-U-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3~metyy-lipyratsoloni-(5):n ja d-metyyli-3-kloori-U-metyylibentsyylikloridin välisestä — reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 11*0-11*2°C. Saanto 1*3 % teoreettisesta.
Esimerkki 31
Cl-/' XV CH-N
>=/ vlCH
Cl ^ 0 CH3 30 57587 3 ,l*-dimetyyli-1-(od-metyyli-3 ,U-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3,U-dimetyylipyratsoloni-(5):n ja A-metyyli-3,l+-diklooribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 160-162°C. Saanto: 5k % teoreettisesta.
Esimerkki 32
j-xvC
F-T ') -CH-N
w M
0 'OHj 3,U-dimetyyli-1-(eirmetyyli-U-fluoribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3 ^-dimetyy-lipyratsoloni-(5) :n ja e<r-metyyli-k-fluoribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 102-10i*°C. Saanto: 40 % teoreettisesta. Esimerkki 33 . ch3
3W vA
0 CH2-CH=CH2 3-metyyli-lt-allyyli-1-(«i-metyyli-U-bentsyyli )-pyratsoloni-(5) saatiin 3-metyyli- 1+-allyylipyratsoloni-(5) :n ja *t-metyyli-l+-metyylibentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 138-139°C. Saanto: 30 % teoreettisesta.
Esimerkki 3^ ✓ CH3 c/^ >-^ch2-ch.ch2 S-metyyli-U-sillyyli-l-Cefc-metyyli-Sj^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3-metyyli-4-allyylipyratsoloni-(5) :n ja e(-metyyli-3,ii-diklooribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 12U-125°C. Saanto 33 % teoreettisesta.
Esimerkki 35 31 57587 y 3-metyyli-4-fenyyli-1-(ot-metyyli-3,4-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5 ) saatiin 3-metyyli-4-fenyylipyratsoloni-(5) :n ja ot-metyyli-3,4-diklooribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/etanoli-seoksesta. Sp. 214-216°C. Saanto: 50 % teoreettisesta.
^ Esimerkki 36 ryv-f'·
H3C \ / -CH-N
^η2-^Λ_οοη3 3-metyyli-U- (H-metoks ibent syy li )-l-(ei-metyyli-U-metyylibentsyyli )-pyratsoloni-(5) saatiin 3-metyyli-4-(4-metoksibentsyyli )-pyratsoloni-(5) :n ja e<-metyyli-U-bentsyy-likloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanoli/dimetyyliformamidi-seoksesta. Sp. 146-147°C. Saanto: 45 % teoreettisesta.
Esimerkki 37
'H3 c*3 Cl-T > -CH-N
3~metyyli-4-(4-metoksibentsyyli )-1-(«t-metyyli-3,4-diklooribentsyyli-pyratsoloni- (5) saatiin e(-metyyli-3,4-diklooribentsyylikloridin ja 3-metyyli-4-(4-metoksibent-syyli)-pyratsoloni-(5):n välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanoli/ dimetyyliformamidiseoksesta. Sp. 172-174°C. Saanto: 40 % teoreettisesta.
Esimerkki 38 jf~\ ·Η3/Ν^Η3
Cl-Γ y -CH-N
ci ,2<Λ 32 57587 3-metyyli-U-bentsyyli-1-(«0*nietyyli-3,^-diklooribentsyyli )-pyratsoloni-(5 ) saatiin 3-metyyli-U-bentsyylipyratsoloni-(5):n ja o<-metyyli-3,i4-diklooribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/etanoli-seoksesta. Sp. 175~177°C. Saanto: 50 % teoreettisesta.
Esimerkki 39 _/CH3
- CH-N
έΗ3 ^ 3-metyyli-1-(rt-(naftyyli-2)-etyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3-metyylipyratsoloni-(5):n ja®C-(naftyyli-2)-etyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 1U5-1^7°C. Saanto: 25 % teoreettisesta.
Esimerkki Uo .CH3
N y— CH — N
ά3 0V-> 3~metyyli-1-(ei-(pyridyyli-i+ )-etyyli )-pyratsoloni-(5) saatiin 3-iaetyylipyratsoloni-(5):n ja ^-(pyridyyli-^)-etyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 1 i+6— 1 i+8°C. Saanto: 27 % teoreettisesta.
Esimerkki Ui
"ChrO
3 0 3-trifluorimetyyli-1-(e^etyyli-U-fluoribentsyyli )-pyratsoloni-(5) saatiin 3-tri-fluorimetyylipyratsoloni-(5):n ja ot-metyyli-U-fluoribentsyylikloridin välisestä reaktiosta. Sp. 168-170°C. Saanto: 35 % teoreettisesta.
Esimerkki ^42 33 57587
__ / CF
c^V=/άκ3 >J
3-trifluorimetyyli-1-(ofc-metyyli-3,U-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3-trifluorimetyylipyratsoloni-(5):n ja ot-metyyli-3,^-diklooribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen eetteri/etanolista. Sp. 203~205°C. Saanto: 30 % teoreettisesta.
Esimerkki ^3 ^ ci-r y- ch —n 3-fenyyli-1-(j9i.-metyyli-3,^“diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3~fenyyli-pyratsoloni-(5):n ja «<-metyyli-3,^-diklooribentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Sp. 155~157°C. Saanto: 55 % teoreettisesta.
Esimerkki bk
^_CH_/-rO
\=A c2h; >j 3-fenyyli-1-(eC-etyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3~fenyylipyratsoloni-(5):n ja ot-etyylibentsyylikloridin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Sp. 170-172°C. Saanto: 60 % teoreettisesta.
Esimerkki I—rCH3
«A
CH-CH_ 3l* 57587 3-metyyli-1-(et-metyyli-3jk-tetrametyleenibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3-me-tyylipyratsoloni-(5):n ja oC-metyyli-3,^-tetrametyleenibentsyylibroinidin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Sp. 122-12b°C. Saanto: 31 % teoreettisesta.
Menetelmävaihtoehto C Esimerkki k6 3-amino-1- (et-metyyli-^-fluoribentsyyli)-pyratsoloni-(5) I—iT ”2 o^· n^n CH-CH- 0
F
0,1 moolia (2U g) 3-kloori-1-(*t-metyyli-U-fluoribentsyyli)-pyratsoloni-(5):ä ja 1 mooli (17 g) ammoniakkia kuumennettiin yhdessä 100°C:ssa autoklaavissa 8 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttyä se tehtiin alkaliseksi. Saatu kiteinen raakatuote kiteytettiin kahdesti uudelleen etanolista. Sp. 128-130°C. Saanto: 15 % teoreettisesta. Esimerkki hl ,_rm2 0 CH-CH,
cX
CH3 3-amino-1-(et-metyyli-3-kloori-1+-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) valmistettiin analogisesti esimerkin k6 menetelmän kanssa 3-kloori-1-(*-metyyli-3-kloori-!4-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5):stä ja ammoniakista ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 86-88°C. Saanto: U,2 g (8,5 % teoreettisesta).
Esimerkki 35 57587 r—r"2
C)·^ n/N CH-CH
¢,
Cl 3-amino-1 - («<r-metyyli-3,4-diklooribent syyli) -pyrat soloni- (5) valmi st et ti in analogi -sesti esimerkin k6 menetelmän kanssa 3-kloori-1-(ol-metyyli-3,^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5):stä ja ammoniakista ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 127-128°C. Saanto: 25 % teoreettisesta.
Menetelmävaihtoehto D Esimerkki k9 3-amino- 1-(oi-metyyli-l+-fluoribentsyyli )-pyratsoloni-(5 ) 0^ 0,1 moolin (29,3 g) 1-(c0~metyyli-^-fluoribentsyyli)-3-etoksikarbonyyliaminopyratso-loni-(5):ä 200 ml:ssa 2-n kloorivetyhappoa lisättiin U0 ml jääetikkaa, ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Seoksen jäähdyttyä se neutraloitiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja kiteinen tuote imusuodatettiin ja kiteytettiin uudelleen pienestä määrästä etanolia. Sp. 128-130°C. Saanto: 17,5 % teoreettisesta.
Analogisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet:
Esimerkki 50
NH
Cl-Γ y— CH —N
\=/ V-»
Cl / θ' 36 57587 3-amino-1-(sA^metyyli-3^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin 3-etoksikarbo-nyyliamino-1-(cfc-metyyli-3,^-diklooribentsyyli )-pyratsoloni-(5) :stä ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 12t-128°C. Saanto: 85 % teoreettisesta.
Esimerkki 51 kc/^hV^T2 3-amino-1-(o*r-metyyli-3-kloori-i+-metyylibentsyyli )-pyratsoloni-(5 ) saatiin 3-etoksi-karbonyyliamino-1-(et>-metyyli-3-kloori-U-metyylibentsyyli )-pyratsoloni-( 5) :stä ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 86-88°C. Saanto: 75 % teoreettisesta.
Menetelmävaihtoehto E Esimerkki 52 3-metyyli-1-(«<-metyyli-4-fluoribentsyyli)-pyratsoloni-(5) J~\_ /=T3
F-Γ NV- CH — N
\=/ CH "V“ -3 0 0,07^ moolia (8,3 g) tetrolihappoetyyliesteriä ja 0,07*+ moolia (11,U g) W-metyyli-U-fluoribentsyylihydratsiinia 70 ml:ssa n-butanolia keitettiin palautusjäähdyttäen 8 tuntia. Liuos haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista.
Sp. 11*0-1U2°C. Saanto: 1+ g (25 % teoreettisesta).
Analogisesti esimerkin 52 menetelmän kanssa valmistettiin seuraavat yhdisteet :
Esimerkki 53
y-v CH N—V J
3-metyyli-1-(o*-metyyli-^-metyylibentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin tetrolihappo-etyyliesterin ja o<-metyyli-U-metyylibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. ll+U-lk6°C. Saanto: 30 % teoreettisesta.
Esimerkki 37 S 7 5 8 7
yCE
j~\j"3 /η \=/ V1 o 3-metyyli-1-(ofc-metyyli-l*-bromibentsyyli )-pyratsoloni-(5) saatiin tetrolihappoetyy-liesterin ja ol-metyyli-l+-bromibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidista. Sp. 150-152°C. Saanto: 32 % teoreettisesta. Esimerkki 55
Jr~\JE3 / 3
Cl-r CH — N
V/ >-*
Cl 3-metyyli-1-(«<-metyyli-3,^-diklooribentsyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin tetrolihappo-etyyliesterin ja •i-metyyli-3,i*-diklooribentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. ll+3-1^5°C. Saanto: Uo % teoreettisesta. Esimerkki s CH3 r-v CH, Krr/ // A · 3 /
H_C-y 'V-CH—N
3-metyyli-1-(et-metyyli-3-kloori-i*-metyylibentsyyli )-pyratsoloni-(5) saatiin tetroli-happoetyyliesterin ja o<.-metyyli-3-kloori-U-metyylibentsyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen metanolista. Sp. 1U0-1U2°C. Saanto: 30 % teoreettisesta.
Esimerkki 57 CH N^CH3 3-metyyli-1-(ot-naftyyli-(2)-etyyli)-pyratsoloni-(5) saatiin tetrolihappoetyylies-terin ja pt-naftyyli-(2)-etyylihydratsiinin välisestä reaktiosta ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. 1U5—1UT°C. Saanto: 33 % teoreettisesta.
Claims (3)
1 T In x o^n ^ » 2 HC-R ’3 R3 12.3 . . . . jossa R :11a, R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys, ja Z on halogeeni tai elikoksi-, aralkoksi-, alkyylimerkapto- tai aralkyylimerkaptoryhmä, saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa lämpötilavälillä 50-150°C ja 1-50 atm paineessa, tai erityisesti siinä tapauksessa, että kaavassa I R on aminoryhmä, 40 57587 D) pyratsoloni-(5)~johdannainen, jolla on kaava XI, 0 1 " 1 R NH-C-O-Z HC-R2 '3 R° jossa 12.3 - R :11a, R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys ja Z1 on alkyyli-, aryyli- tai aralkyyliryhmä, hydrolysoidaan hapolla tai emäksellä, mahdollisesti inertin liuottimen läsnäollessa lämpötilavälillä 20-200°C, tai^erityisesti siinä tapauksessa, että kaavassa I R on vety, alkyyli tai fenyyli ja R on vety, E) asetyleenikarboksyylihappojohdannainen, jolla on kaava XII 0 2 " - k Z-C-C=C-R XII jossa k R on vety, alkyyli tai fenyyli ja 2 . . Z on hydroksi-, alkoksi-, aralkoksi-, amino- tai alkyyliaminoryhmä, saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa, jolla on kaava VI R3-CH-NH-NH VI R2 .
2.3.. jossa R :11a ja R :11a on edellä ilmoitettu merkitys, mahdollisesti inertin liuottimen ja epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa lämpötilavälillä 50-200°C. 57587 1+1 Förfarande för freunställning av terapeutiskt användbara 1-substituerade pyrazolon-(5)-derivat med formeln I RW HC-R2 R3 väri R är alkyl med 1-1+ kolatomer, amino, fenyl eller trifluormetyl, Ί R är väte, alkyl eller alkenyl med högst 1+ kolatomer, fenyl eller bensyl, 2 R är alkyl med 1-1+ kolatomer, och
3 R är en fenylrest, scan har en eller tvä lika eller olika subs-tituenter av följande: halogen eller alkyl med 1-1+ kolatomer, eller som har en tetrametylengrupp bunden tili tvä kolatomer, eller R är en naftyl- eller pyridyl-rest, kännetecknat därav, att A) man omsätter en hydrazin med formeln VI R3-CH-NH-NH VI R2 . 2 3 „ .... van R och R har ovan namnda betydelse, med ett attiksyradenvat med formeln VII R1 Y-C-COX VII t Y· väri R har ovan namnda betydelse, X är en hydroxi-, alkoxi-, aralkoxi-, amino- eller alkylaminogrupp, Y är väte och ^ Y' är nitril eller gruppen -C^y(I , väri Y" är väte eller en alkyl-, fenyl-eller trifluormetylrest, eller T Y och Yf betecknar tillsammans gruppen , väri Y"' är en alkoxi-, aralkoxi-, aryloxi-, alkylmerkapto-, aralkylmerkapto- eller aminogrupp, eventuellt te 57587 i närvaro av ett inert lösningsmedel och en basisk eller sur katalysator, säsom alkali- eller jordalkalihydroxid eller -karbonat eller halogenvätesyra, svavelsyra eller sulfonsyra, i temperaturomrädet 10-200°C, eller B) man omsätter en halogenförening med formeln VIII R3-CH-A VIII H2 • 2 3 van R och R har ovan namnda betydelse, och A är klor, brom eller jod, med ett pyrazolon-(5)-derivat med formeln IX R1 R w ± N 0^ N ^ H väri R och R^ har ovan nämnda betydelse, eventuellt i närvaro av ett inert lösningsmedel och en oorganisk eller organisk bas, säsom aikaiihydroxid, -karbonat, -alkoholat, -hydrid eller -amid i temperatur-omrädet 10-200°C, eller speciellt i det fall, att R i formeln I är en aminogrupp, C) man omsätter ett 1-substituerat pyra'zolon-(5 )-derivat med formeln X w 0λ s* X N * 2 HC-R ’3 RJ 2 3 väri R , R och R har ovan nämnda betydelse, och Z är halogen eller en alkoxi-, aralkoxi-, alkylmerkapto- eller aralkylmerkaptogrupp, med ammoniak, eventuellt i närvaro av ett inert lösningsmedel i temperaturomrädet 50-150°C och trycket 1-50 atm, eller speciellt i det fall, att R i formeln I är en aminogrupp,
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2319280 | 1973-04-17 | ||
| DE2319280A DE2319280A1 (de) | 1973-04-17 | 1973-04-17 | 1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2363139 | 1973-12-19 | ||
| DE2363139A DE2363139A1 (de) | 1973-12-19 | 1973-12-19 | 1-substituierte pyrazolone-(5), verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57587B true FI57587B (fi) | 1980-05-30 |
| FI57587C FI57587C (fi) | 1980-09-10 |
Family
ID=25764996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1105/74A FI57587C (fi) | 1973-04-17 | 1974-04-11 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-substituerade pyrazolon-(5)-derivat |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3957814A (fi) |
| JP (1) | JPS5314071B2 (fi) |
| AR (5) | AR207444A1 (fi) |
| AT (1) | AT337176B (fi) |
| BG (5) | BG21218A3 (fi) |
| CA (1) | CA1034953A (fi) |
| CH (5) | CH605801A5 (fi) |
| DD (1) | DD113757A5 (fi) |
| DK (1) | DK136066C (fi) |
| EG (1) | EG11157A (fi) |
| ES (3) | ES425373A1 (fi) |
| FI (1) | FI57587C (fi) |
| FR (1) | FR2226172B1 (fi) |
| GB (1) | GB1429141A (fi) |
| HK (1) | HK70276A (fi) |
| HU (1) | HU168590B (fi) |
| IE (1) | IE39212B1 (fi) |
| IL (1) | IL44626A (fi) |
| LU (1) | LU69872A1 (fi) |
| NL (1) | NL177917C (fi) |
| NO (1) | NO138530C (fi) |
| PH (1) | PH14829A (fi) |
| PL (1) | PL96883B1 (fi) |
| RO (2) | RO63749A (fi) |
| SE (1) | SE408301B (fi) |
| SU (2) | SU539525A3 (fi) |
| YU (1) | YU104874A (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4056533A (en) * | 1973-04-17 | 1977-11-01 | Bayer Aktiengesellschaft | Pyrazol-5-ones |
| DE2526467A1 (de) * | 1975-06-13 | 1976-12-30 | Bayer Ag | 4-substituierte pyrazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3306366A1 (de) * | 1983-02-24 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Muzolimin enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US4663327A (en) * | 1984-05-23 | 1987-05-05 | Bayer Aktiengesellschaft | 1-heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones |
| JPH0730031B2 (ja) * | 1986-04-02 | 1995-04-05 | 日産化学工業株式会社 | ２―ピラゾリン―５―オン類の製造法 |
| DE3738963A1 (de) * | 1987-11-17 | 1989-05-24 | Bayer Ag | 3-aminopyrazolin-5-one |
| US5711929A (en) * | 1989-05-06 | 1998-01-27 | 698638 Alberta Ltd. | Purification of elemental sulphur |
| GB8912861D0 (en) * | 1989-06-05 | 1989-07-26 | Sherritt Gordon Ltd | Purification of elemental sulphur |
| US5399565A (en) * | 1990-07-17 | 1995-03-21 | Eli Lilly And Company | Pyrazolidinone CCK and gastrin antagonists and pharmaceutical formulations therof |
| US5300514A (en) * | 1990-07-17 | 1994-04-05 | Eli Lilly And Company | Pyrazolidinone CCK and gastrin antagonists and pharmaceutical formulations thereof |
| ATE180475T1 (de) * | 1990-09-21 | 1999-06-15 | Rohm & Haas | Dihydropyridazinone und pyridazinone als fungizide |
| CN1038249C (zh) * | 1991-08-28 | 1998-05-06 | 罗姆和哈斯公司 | 含有二氢哒嗪酮及其相关化合物的杀菌组合物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2376380A (en) * | 1945-05-22 | Preparation of amino pyrazolones | ||
| GB636988A (en) * | 1947-12-24 | 1950-05-10 | Gevaert Photo Producten Naamlo | Improvements in and relating to the production of colour photographic images |
| US2511231A (en) * | 1949-03-26 | 1950-06-13 | Eastman Kodak Co | 1-cyanophenyl-3-acylamino-5-pyrazolone couplers for color photography |
| US2600788A (en) * | 1949-06-07 | 1952-06-17 | Eastman Kodak Co | Halogen-substituted pyrazolone couplers for color photography |
| US2672417A (en) * | 1949-12-31 | 1954-03-16 | Gevaert Photo Prod Nv | Production of color photographic images |
| NL279140A (fi) * | 1961-05-31 |
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253331A patent/AR207444A1/es active
- 1974-03-29 FR FR7411495A patent/FR2226172B1/fr not_active Expired
- 1974-04-09 HU HUBA3058A patent/HU168590B/hu unknown
- 1974-04-11 FI FI1105/74A patent/FI57587C/fi active
- 1974-04-12 BG BG027978A patent/BG21218A3/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG027980A patent/BG21405A3/xx unknown
- 1974-04-12 IL IL44626A patent/IL44626A/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG027979A patent/BG22821A3/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG027977A patent/BG21857A3/xx unknown
- 1974-04-12 BG BG026395A patent/BG21217A3/xx unknown
- 1974-04-15 JP JP4111274A patent/JPS5314071B2/ja not_active Expired
- 1974-04-15 US US05/461,282 patent/US3957814A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-04-15 RO RO7400078420A patent/RO63749A/ro unknown
- 1974-04-15 PH PH15730A patent/PH14829A/en unknown
- 1974-04-15 YU YU01048/74A patent/YU104874A/xx unknown
- 1974-04-15 RO RO7485201A patent/RO69740A/ro unknown
- 1974-04-15 DD DD177913A patent/DD113757A5/xx unknown
- 1974-04-16 ES ES425373A patent/ES425373A1/es not_active Expired
- 1974-04-16 CH CH156477A patent/CH605801A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 CH CH156677A patent/CH605797A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 EG EG119/74A patent/EG11157A/xx active
- 1974-04-16 GB GB1650774A patent/GB1429141A/en not_active Expired
- 1974-04-16 DK DK208074A patent/DK136066C/da not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 PL PL1974170378A patent/PL96883B1/pl unknown
- 1974-04-16 AT AT313274A patent/AT337176B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 NL NLAANVRAGE7405115,A patent/NL177917C/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 CH CH156577A patent/CH605800A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 CH CH156377A patent/CH596172A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 CH CH524274A patent/CH603592A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-04-16 NO NO741365A patent/NO138530C/no unknown
- 1974-04-16 LU LU69872A patent/LU69872A1/xx unknown
- 1974-04-16 SE SE7405078A patent/SE408301B/sv not_active IP Right Cessation
- 1974-04-17 CA CA197,660A patent/CA1034953A/en not_active Expired
- 1974-04-17 IE IE798/74A patent/IE39212B1/xx unknown
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258507A patent/AR205271A1/es active
- 1975-01-01 AR AR258508A patent/AR205272A1/es active
- 1975-01-01 AR AR258506A patent/AR208192A1/es active
- 1975-03-19 SU SU2115103A patent/SU539525A3/ru active
- 1975-03-19 SU SU2114308A patent/SU541430A3/ru active
- 1975-04-25 AR AR258505A patent/AR204951A1/es active
-
1976
- 1976-04-15 ES ES447063A patent/ES447063A1/es not_active Expired
- 1976-04-15 ES ES447064A patent/ES447064A1/es not_active Expired
- 1976-11-11 HK HK702/76*UA patent/HK70276A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI57587B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-substituerade pyrazolon-(5)-derivat | |
| RU2114113C1 (ru) | Пиразолопиримидиноны, фармацевтическая композиция и способ ингибирования фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата | |
| AU2003236500A1 (en) | 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as CCR1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders | |
| AU2021398802B2 (en) | Compound and preparation method thereof and application thereof in preparation of therapeutic anti-cancer drug | |
| AU2021100660A4 (en) | Substituted 3-Indazole MCL-1 Inhibitor, Preparation Method and Use Thereof | |
| SU999972A3 (ru) | Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров | |
| US3939161A (en) | 1,3-Dimethyl- 1H-pyrazolo(4,3-D) pyrimidine-7 (6H)-ones | |
| US3169966A (en) | Aminopyrazoles | |
| FI57585C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av enolestrar av 1-substituerade 5-pyrazoloner | |
| Suzuki et al. | Synthesis and antiallergy activity of [1, 3, 4] thiadiazolo [3, 2-a]-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-9 (3H)-one Derivatives. I | |
| US3250761A (en) | New sulfonamides | |
| US3520901A (en) | Tetrahydroindazoles | |
| JPH02178263A (ja) | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 | |
| US3450694A (en) | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines | |
| JPH0768228B2 (ja) | アリールトリアジン構造を有する新規化合物、その製造方法並びにこれを含む医薬組成物 | |
| NO139439B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolon-(5)-forbindelser | |
| Volkova et al. | Reaction of 5-halo-1, 2, 3-thiadiazoles with arylenediamines as a new approach to tricyclic 1, 3, 6-thiadiazepines | |
| US4192880A (en) | 2-Substituted benzimidazole compounds | |
| US4152440A (en) | Novel derivatives of imidazole, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3234217A (en) | Pyrazole carboxylic acid hydrazides | |
| US4213986A (en) | Novel derivatives of imidazole and pharmaceutical compositions containing them and method of use | |
| US3787415A (en) | N-methyl-imidazole derivatives and their production | |
| US3843636A (en) | 1-(5-(p-methoxyphenyl)furfurylidene)amino)hydantoin | |
| FI73413B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade pyrrolidinylsulfamoylbensoesyraderivat. | |
| CA1153371A (en) | Process for the preparation of 9-hydrazono- 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyro[1,2-alpyrimidine -4-one compounds, the salts and hydrates thereof, certain representatives of the compound prepared and pharmaceutical compositions containing them |