NO139439B

NO139439B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolon-(5)-forbindelser

Info

Publication number: NO139439B
Application number: NO741364A
Authority: NO
Inventors: Eike Moeller; Karl Meng; Egbert Wehinger; Harald Horstmann
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1973-04-17
Filing date: 1974-04-16
Publication date: 1978-12-04
Also published as: DK136155C; IE39213B1; ES447081A1; IL44627A; NO741364L; NL7405116A; HK55876A; CH603593A5; AR207445A1; BG22394A3; FR2226171B1; FR2226171A1; ES425374A1; CA1048513A; LU69871A1; PL96880B1; AU6817574A; JPS5012082A; JPS59512B2; GB1424492A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte

til fremstilling av nye pyrazolon-(5)-forbindelser med diuretisk og antihypertensiv samt en antitrombotisk virkning.

Det er kjent at lignende pyrazolon-(5)-derivater

brukes som fargekoblere i fargefotografering (A. Weissberger et al., J.Amer.Chem.Soc. 64, 2133,(1942), henholdsvis som mellom-

produkter for fremstilling av fargekoblere (britisk patent nr.

599.919, US-patent nr. 2.367.523, 2.376.380, 2.511.231, 2.600.788, 2.619.419, 2.672.417).

Videre er det kjent at pyrazolon-derivater kan brukes

som antipyretika, analgetika og antiflogistika (se G.Ehrhart og H. Rusching, "Arzneimittel", bind 1, side 148 (1972)).

Disse forbindelsenes bruk som diuretika og antihyper-

tensiva er imidlertid ny og hittil ikke kjent.

Det er funnet at nye pyrazolon-(5)-forbindelser med

formel I

hvori R betyr"et hydro' genatom eller en aminogruppe, R 1betyr hydrogen eller metyl, X betyr usubstituert etylen, som kan være forbundet med R 2over oksygen eller svovel, eller betyr usubsti-

tuert propenylen, isopropylen eller metylen og R 2 betyr usubsti-

tuert fenyl eller fenyl som kan være substituert med 1 eller 2

like eller forskjellige substituenter fra gruppe halogen, trifluor-metyl, alkyl med 1-4 karbonatomer eller en tetrametylengruppe,

eller betyr usubstituert naftyl, idet R1 ikke kan bety hydrogen,

når R betyr amino, og X betyr metylen,

som-sådanne eller i form av deres salter, oppviser kraftige

diuretiske, saluretiske, antihyperténsive og 'antitrombotiske egenskaper.

Når gruppen X-i formel (I) inneholder et asym-metrisk C-atom, kan naturligvis racematet spaltes i antipodene, og antipodene kan benyttes som sådanne eller i form av deres salter.

Bortsett fra den form som er vist ved formel I, kan forbindelsene i henhold til oppfinnelsen også'foreligge i-en av de følgende tautomere former eller som blandinger av slike tautomere former:

.Spesielt 3-amino-pyrazolon-(5)-derivatene kan .dessuten opptre, i følgende tautomere former: .. ■ .

■Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av ovennevnte pyrazolon-(5)-derivater med formel I, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at:

A) hydraziner med formel-VI

hvor R<2> og X har den tidligere angitte betydning, omsettes med eddiksyrederivater med formel VII, hvor

hvor

R har den tidligere angitte betydning,

Y betegner en hydroksy-, alkoksy-, araikoksy-, •amino- eller alkylaminorest,

Y<1> betegner hydrogen og

Y" betegner nitril eller gruppen

Y' og Y" tilsammen danner gruppen

eller hvor Y"' utgjør en alkoksy-, aryloksy-, alkylmerkapto- eller aralkylmerkaptorest, eller en aminogruppe, eventuelt i nærvær av" inerte oppløsningsmidler og basiske eller sure katalysatorer som alkali- eller jordalkalihydroksyder elle] -karbonater, eller hydrogenhalogenidsyrer, svovelsyre eller sulfonsyrer, ved temperaturér mellom 10 og 200°C ,

eller

B) at forbindelser med formel VIII

hvor 2 ■ .

R og X har den tidligere angitte betydning og

A betegner klor, brom eller jod,

omsettes med pyrazolon-(5)-derivater méd formel IX

hvor

R og R"<*>' har den tidligere angitte betydning, eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og uorganiske eller organiske baser som alkalihy.droksyder, -karbonater, -alkoholater, -hydrider eller -amider ved temperaturer mellom 10 og 200°C, eller særlig for det tilfellet at R i formel I betegner en aminogruppe, ;C) at pyrazolon-(5)-derivater med formel XI ;;hvor ;1 2 ;R , X og R har de tidligere angitte betydninger og ;Z betegner en alkyl-, aryl- eller aralkylrest, hydrolyseres med syrer eller baser, ;eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og ved temperaturer mellom 20 og 200°C, ved hydrolyse. ;Fremstillingen av de optiske antipoder av forbindelser ifølge oppfinnelsen kan skje som beskrevet i litteraturen (se f.eks. "Houben Weyl", bind IV/2, side 509 ff) ved vekselvirkning mellom forbindelser ifølge oppfinnelsen med et assymetrisk medium, fortrinnsvis ved omsetning av forbindelser ifølge oppfinnelsen med derivater av en optisk aktiv syre, som f.eks. kamfersulfonsyre, brom-kamfersulfonsyre eller kinasyre, eller med en optisk aktiv base som f.eks. brucin, morfin eller'stryk-nin, til en. blanding av diastereomere reaksjonsprodukter, som ved hjelp av fysikalsk-kjemiske metoder, som f.eks. fraksjoner-ing, adskilles og renfremstilles og derpå påny frigjøres i de enkelte bestanddeler, ;eller ;ved omsetning av optisk rene hydraziner med formel VI, som ifølge ,kjente litteratur-angivelser fremstilles med eddiksyrederivater med formel VII, eller ;ved omsetning av optisk rene pyrazolon-5-derivater med formel X., som også kan fremstilles i henhold til kjente fremgangsmåter fra litteraturen, ;med ammoniakk, ;eller ved hydrolyse av optisk rene pyrazolon-5-derivater med formel XI, ' ;eller ved omsetning av optisk rene hydraziner med formel VI ;med acetylenkarboksylsyrederivater med formel XII. ;Overraskende viser pyrazolon-(5)-derivatene ifølge oppfinnelsen kraftige diuretiske, saluretiske og antihypertensive virkninger samt antitrombotisk effekt. For de pyrazolon-(5)-derivater som hittil er kjent er deres diuretiske, saluretiske og antihypertensive virkninger ikke beskrevet eller kjent, slik at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med hensyn på disse spesielle farmasøytiske virkninger 'danner en ny stoffklasse og må betraktes som en vinning for farmasien. ;Alt etter typen av utgangsstoff kan syntesen av forbindelser ifølge oppfinnelsen foregå som beskrevet ved følgende formelskjemaer, hvor 3-amino-4-metyl-l-(B-fenyl-merkapto-etyl)-pyrazolon-(5), .4-metyl-l-C4-klorbenzyl)-pyra- . zolon-(5), 4-mety1-1-(3 - (3-klorfeny1)-etyl)-pyrazolon-(5), 3-amino-l-(8-fenyletyl)-pyrazolon-(5), 3-amino-l-(B-(3~klor-fenyl)-etyl)-pyrazolon-(5) og 1-(4-klorbenzy1)-pyrazolon-(5) er valgt som eksempler, og de mulige' og eventuelt isolerbare mellomtrinn i reaksjonsforløpet ikke er gjengitt: ;Metode A. ;I henhold til metode A omsettes et hydrazin med formel VI ;R<2>'- X - NH - NH2 VI ;med et eddiksyrederivat med formel VII- ;;I formel VI betegner ;X en usubstituert etylengruppe -CI^-CI^- som kan være forbundet med R 2 via et oksygen- eller svovelatom, eller ;betegner gruppen usubstituert -CB^-CH^CH-, isopropylen eller metylen, hvor for det tilfelle at R i formel I betegner en aminogruppe, R^ er forskjellig fra hydrogen og ;R 2 betegner en fenyl- eller naftylrest, særlig en fenylrest, som er substituert med 1 til 2 forskjellige substituenter fra gruppen halogenatomer, som fluor, klor eller brom, eller med trifluormetylrestér eller med alkyl med 1-4 karbonatomer. ;De hydraziner med formel VI som benyttes som utgangsstoffer er kjent i litteraturen eller kan fremstilles etter forøvrig kjente metoder (se f.eks. Houben-Weyl "Methoden der organischen Chemie", bind X, 2 side 6.). ;I formel VII ;;står R^" for hydrogen eller metyl ;Y betegner fortrinnsvis hydroksyl, en alkoksygruppe. ;med 1 til 6 C-atomer, særlig en forgrenet alkoksygruppe med 3 ;til 6 C-atomer, en benzyloksy-, en amino- eller alkylaminogruppe . med 1 til 4 C-atomer pr. alkylgruppe, ;Y<1> betegner hydrogen og ;Y" betegner nitril eller gruppen ;;eller ;Y<*> og Y" betegner sammen gruppen

hvor Y"<1> betegner en alkoksy- eller alkylmerkapto-rest med 1 til 6 C-atomer i alkylgruppen eller en fenoksy-, benzylmerkaptorest eller en aminogruppe.

Eddiksyrederivatene som er brukt" som utgangsstoffer med formel VII er kjent i litteraturen eller kan fremstilles etter kjente metoder (se Org. Synth., Coll.I, 249; Org. Synth. 41,50; J. Cope, Amer.Chem.Soc. 67, 1047 (1954); CC. Steele,

J. Amer.Chem.Soc. 53, 286 (1931); A.H. Cook, J. CHem. Soc.

(Londong) 1949, 3224).

Som fortynningsmiddel kan man bruke alle inerte

og eventuelt vannfortynnede organiske oppløsningsmidler. Man kan således f.eks. bruke hydrokarboner av typen benzen, toluen, xylen, halogenerte hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform,

tetraklorkarbon, klorbenzen, alkoholer som metanol, etanol, propanol, butanol, benzylalkohol, glykolmonometyleter, amider som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, heksa-' metylfosforsyretriamid, sulfoksyder som dimetylsulfoksyd, sul-.' foner som sulfolan og baser som pyridin, pikolin, kollidin, lutidin og kinolin. Som basiske kondensasjonsmidlér kommer an-organiske .og organiske baser på tale..

Hertil hører fortrinnsvis alkali.hydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumkarbonat og alkoholater som natriumalkoholat og kaliumalkoholat .

Som sure: katalysatorer brukes særlig uorganiske og organiske syrer. Hertil hører fortrinn-vis hydrogenhalogenidsyrer, svovelsyre og sulfonsyrer, som toluensulfonsyre og trifluormetylsulfonsyre.

Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et større område. Generelt arbeides mellom 10 og 200°C, fortrinnsvis mellom ca. 20 og 100°C. Man benytter normaltrykk, men kan også bruke lukkede beholdere under høyere trykk.

Ved utførelse av prosessen i henhold til oppfinnelsen et^er réåksjonsskjerna A 1) omsettes 1 mol hydrazin VI

og 1 mol d-aminoakry lsyrederi vat VII (Y' og Y" danner' tils ammen

Man kan gå ut' fra B-amino-akry lsyrederi våtet i fri form eller i form av et syreaddisjonssalt . I sistnevnte tilfelle tilsettes med fordel et mol base for å frigjøre B-amino-akryIsyrederivatet . Hvis man arbeider med hydrazin- og B-aminoakrylsyrederivatet i fri form, er tilsetning av 1 .- 10? syrekatalysator hensiktsmessig. Man kan også gå frem slik at det tilsettes en tilsvarende mindre mengde base til nøytrali-sering av saltet av B-aminoakrylsyrederivatet. Ved bruk av syre-addis jonssalt kan reaksjonen også gjennomføres slik at man iso-lerer det først dannede amidrazon med formel X

og deretter ringslutter dette i et andre reaksjonstrinn, termisk eller ved innvirkning av et basisk kondensasjonsmidde1, for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen. Det

synes som om entrinnsmetoden er best.

Por utførelse av prosessen etter reaksjonsskjerna A 2) bruker man pr. mol hydrazin VI et. mol cyaneddiksyrederivat VII(Y' = -H, Y" = nitril) og 1 til 3 mol, fortrinnsvis 2 mol, basisk kondensasjonsmiddel. Forbindelsene .ifølge oppfinnelsen utfelles etter denne metode som salter og kan frigjøres ved behandling med ekvivalente mengder fortynnet syre. De kan også lett renses ved omkrystallisering fra egnede oppløsningsmidler' eller ved oppløsning med fortynnet natronlut, filtrering med aktivkull og utfelling pånytt med fortynnede.syrer.

Når fremgangsmåten utføres etter reaksjonsskjerna A 3) omsettes et mol hydrazinderivat VI med et mol a-formyl-karboksylsyrederivat VII (Y' = H,

i et egnet fortynningsmiddei, hvorved reaksjons- ■

blandingen etter avslutning av den eksoterme. star.treaks j on for-trinnsvis røres videre i to timer ved forhøyet temperatur. De ■, 'for det meste krystallinske forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan lett renses ved omkrystallisering fra egnet oppløs-ningsmiddél..

Fremgangsmåtevariant B.

I henhold til prosess B omsettes en forbindelse med formel' VIII-

.med et pyrazolon-(5)-derivat med formel IX ..

I formel VIII betegner

A fortrinnsvis klor eller brom, og

X og R p har betydning . som angitt under prosess A.

Utgangsstoffene. med formel VIII er -kjent i littera-, turen eller kan fremstilles etter kjente metoder (se Houben-Weyl "Methoden der organischén Chemie", bind V, 3 (1962) og.

bind V, 4 (1960)).

I formel IX

står

R for et hydrogenatom eller en aminogruppe og

R"<1>" har betydning som angitt under prosess A. Pyrazolon-(5)-derivater som brukes som utgangsstoffer med formel IX er kjent i litteraturen eller kan fremstilles etter kjente metoder (se f.eks. B.B. Graham et al.,

J. Amer. Chem. Soc. 71, 983 (19^9) og K. v. Auwers K. Båhr,

J. prakt. Chem. 116, 81 (1927)).

Som fortynningsmiddel kan man bruke alle inerte oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis hydrokarboner,

som benzen, toluen, xylen, alkoholer som metanol, etanol,

propanol, butanol, benzylalkohol, glykolmonometyleter, etere som tetrahydrofuran, dioksan, glykoldimetyleter; amider som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, heksa-metylfosforsyretriamid; sulfoksyder som dimetyIsulfoksyd og sulfoner som sulfolan.

Som baser kan man bruke uorganiske eller organiske baser. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyder og.-karbonater, som natriumhydroksyd og -karbonat, alkoholater, som natriumalkoholat, alkalihydrider og -amider, som natriumhydrid eller natriumamid. '

Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Man bruker fortrinnsvis 20 til 120°C og arbeider under normaltrykk, men eventuelt også i lukket beholder ved høyere trykk. '

Ved utførelse av fremgangsmåten ifølge reaksjons-skjema- B fremstilles først et salt i. et egnet oppløsningsmiddel,

ut fra et mol pyrazolonderivat IX med.tilsetning av en ekvimolar mengde base. For oppløsning av dette saltet tilsettes et mol halogenforbindelse og hele reaksjonsblandingen røres, fortrinnsvis ved forhøyet temperatur.

Isoleringen av forbindelser ifølge oppfinnelsen skjer med fordel slik at oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, residuet opptas i vann @g den vandige blandingen tilsettes syre til svak sur reaksjon. Forbindelsene som felles ut på denne måten lar seg lett rense ved omkrystallisering fra.

egnet oppløsningsmiddelf

Fremgangsmåtevariant C).

I henhold til- prosess D hydrolyseres et pyrazolon-(5)-derivat med formel XI

hvor

12

R , X og R har de samme betydninger som angitt under prosess A, og

Z. fortrinnsvis betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 C-atomer, særlig tert.-butyl-gruppen, eller en fenyl- eller benzylrest,

med uorganiske eller organiske syrer som f .eks. hydrogenhalogenidsyrer, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, trifluoreddik-syre eller blandinger av disse, eller

med baser som alkali- eller jordalkalihydroksyder, eventuelt i nærvær av inerte oppløsningsmidler og ved temperaturer mellom 50° og 200°C.

Pyrazolon-(5)-utgangsstoffene med formel XI er hittil ikke kjent, men kan fremstilles i henhold til metoder beskrevet i litteraturen, idet man f.eks. omsetter karboksyl-syrer-med formel XIII (R 1 , X og R 2har de tidligere angitte betydninger),

som igjen kan fremstilles ved hydrolyse av tilsvarende estere

.av eventuelt substituerte oksaleddiksyre-estere og hydraziner med formel VI, i henhold til en modifisert Curtius-reaksjon,

med difenylfosforylazid (T. Shioiri et al., J. Amer. Chem.

Soc . 9H, 6203 ( 1972),, eller ifølge metoden til Weinstock

(J. Org. Chem. 26, 3511 '(1961)).

Som fortynningsmiddel kan man bruke vann og vann-blandbare inerte organiske oppløsningsmidler.' Hertil hører f.eks. og fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol, etylenglykol, glykolmonometyleter og etere som tetr.anydro-

furan eller dioksan..

Reaksjonstemperaturene kan varieres innen store områder, fortrinnsvis arbeides mellom 70 og 150°C. Normalt

skjer omsetningen under normaltrykk, men "man kan bruke høyere trykk i lukkede beholdere.

Ved utførelse av prosessen etter reaksjonsskjerna

D røres pyrazolonderivat XI, eventuelt i et inert oppløsnings-middel, fortrinnsvis sammen med et overskudd på fem til tjue ganger av en vandig syre- eller baseoppløsning, ved forhøyet temperatur. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utfelles etter, nøytralisering av reaksjonsblandingen og- kan lett renses'ved omkrystallisering fra egnet oppløsningsmiddel .

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan brukes som legemidler idet de ved oral eller parenteral administrasjon be-virker en kraftig økning av vann- og saltutskillingen og derfor kan brukes til behandling av ødematøse og hypertoniske til-stander og til utdriving av giftstoffer. Dessuten kan for-, bindelsene settes inn ved akutt nyresvikt .

De nye virksomme stoffer kan på kjent måte for-arbeides til preparater som tabletter, kapsler, drasjeer, . piller, granulater, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, ved hjelp av inerte, ugiftige, farmasøytiske bærestoffer eller oppløsningsmidler. Den terapeutisk virksomme forbindelse bør da foreligge i en .konsentrasjon på mellom ca. 0,5 og 90 vekt? i totalblatrdingen, dvs. i mengder som er tilstrekkelig til å oppnå det angitte doseringsspillerom.

For demonstrasjon av de diuretiske og saluretiske virkninger av forbindelser ifølge oppfinnelsen ble forbindelsene gitt til hunder. Virkningen av enkelte av forbindelsene er gitt som eksempler i tabell I. De øvrige forbindelser har sammenlignbare egenskaper.

Diurese- forsøk med hunder.

a) Metode.

Man benyttet hun-Beagle-hunder.

På .forsøksdagen fikk dyrene med en sluksonde hvert 30.. minutt 1 ml/kg oppløsning inneholdende 0,4? NaCl og

0,2? KC1. Forsøkspreparatet ble derpå gitt oralt, og elektrolyttutskillingen i urinen ble målt og sammenlignet med kontrollgruppens. Urinmengden ble omregnet i ml/kg kroppsvekt. Ut fra urinvolumet og den målte elektrolytt-.konsentrasjon .kunne man utregne utskillingen i ^uVal/kg.

Bestemmelsen av natrium og kalium skjedde flammefotometrisk.

b) Resultater.

Resultatene er oppført i tabell I. NyreutskiIlingen av natrium

og vann ble betraktelig øket ved oral bruk av forsøkspreparatene.

Virkningen var avhengig av dosens størrelse....

Eksempler Eksempel 1

Til en oppløsning av 7»5 g oc-formylpropionsyreetylester i 50 ml etanol tildryppet man i0,9 g 3>4-diklorbenzylhydrazin. Etter røring over natten ved romtemperatur ble oppløsriingsmidlet avdestillert i vakuum, og det faste residum orakrystallisert fra etanol.

Smeltepunkt 156°C, utbytte 9,3 g (64%).

Eksempel 2 (Metode B)

Til en suspensjon av 5>° g natriiamhydrid i 100 ml abs. dimetylformamid tilsatte man lg,6 g 4-metylpyrazolon-(5) porsjonsvis. Etter avsluttet hVj-utvikling tildryppet man reaksjonsoppløsningen 39 g 3>4_diklorbenzyl-klorid. Derpå rørte man i 2 timer ved 60°C, oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, residuet oppløst i vann og surgjort med fortynnet eddiksyre. Det dannede råprodukt ble omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 155 - 157°C, utbytte 13 g (25%).

Eksempel

23»7 g P-amino-p-etoksyakrylsyreetylester i 150 ml tetrahydrofuran ble etter tilsetning av en spatelspiss p-toluensulfonsyre tilsatt 20,4 g fenyletylhydrazin under nitrogen.

Reaksjonsblandingen ble rørt over natten under Ng ved 40°C og inn-dampe.t i vakuum. Den oljeaktige resten ble oppløst i litt 2n-natronlut. Eventuelle utgangsstoffer og biprodukter ble utekstrahert fra den vandige fasen med eter. Den vandige fasen ble klaret med aktivkull, surgjort med eddiksyre (pH 5) og rystet ut med metylenklorid.

Av metylenkloridfasen utvant man etter tørking over natriumsulfat et krystallinsk produkt ved inndamping, som ble omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 162 - l64°C, utbytte 14 g (42%).

I analogi med Eksempel 3 fikk man:

Eksempel 8

En blanding av 31>8 g 8-amino-B-etoksyakrylsyreetylester, 150 ml abs. etanol, 42 g oc-metyl-B-(3-klorfenoksy)-etylhydrazin og en spatelspiss p-toluensulfonsyre ble rørt over natten ved romtemperatur og under riitrogenatmosfære, derpå dampet inn i vakuum. Residuet ble gnidd ut med litt eter. Det faste stoffet ble derved utkrystallisert. Forbind-elsen ble omkrystallisert fra metanol. Smeltepunkt 158-l60°C, utbytte 23 g (43%)•

Analogt fikk man:

Eksempel 16 (Analogimetode til Eksempel 12, Metode A)

Til en oppløsning av 9|2 g natrium i 200 ml etanol satte man ved romtemperatur en blanding av 22,6 g cyaneddiksyreetylester og 33>2 g 6-(3-metylfenoksy)-etylhydrazin i 100 ml etanol. Derpå ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 2 timer ved 60°C, oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum og residuet oppvarmet i vann. Etter ekstraksjonen med.eter ble vannfasen surgjort med fortynnet eddiksyre og råproduktet falt ut. Dette ble krystallisert to ganger fra etanol. Smeltepunkt 124 - 126°C, utbytte 15 g (32%).

Eksempel 17

Til en oppløsning av 34»6 g B-amino-B-etoksy-metakrylsyreetylester og en spatelspiss p-toluensulfonsyre i 200 ml etanol tildryppet man under nitrogenatmosfære 31>2 g p-klorbenzylhydrazi.n, hvorved tempera-turen steg fra 21°C til 31°C Etter henstand over natten ble det utfelte produktet frafiltrert og omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 174°C, utbytte 22 g (46%). "

I analogi med metoden,under Eksempel 17 fremstillet man:

Eksempel 21 (I analogi med Eksempel 17, prosess A) Til en oppløsning av 9>2 g natrium i 200 ml etanol satte man ved romtemperatur en blanding av 25,4 g a-cyanopropionsyreetylester og 31 > 2 g 4-klorbenzylhydrazin i 100 ml etanol. Derpå ble reaksjonsblandingen oppvarmet i 2 timer ved 60°C, oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og residuet oppløst i vann. Etter ekstraksjon med eter ble vannfasen surgjort med fortynnet eddiksyre og det utfelte råproduktet omkrystallisert to ganger fra etanol. Smeltepunkt 172-174°C, utbytte 12 g (25%). Eksempel 22

Til en oppløsning av /\.l ,1 g a-n-butyl-6-amino-8-etoksy-akrylsyre-etylester og en spatelspiss p-toluensulfonsyre i 1G0 ml etanol tildryppet man under nitrogen 36,5 g 3i4-diklorbenzylhydrazin. Etter to timers røring_hensatte man blandingen over natten. O<p>pløsnings-midlet ble avdestillert, inndampingsresten tilsatt en blanding av eter/petroleter = 1 : 1, og produktet krystalliserte. Smeltepunkt 102°C, utbytte 22 g (37%).

■I analogi med Eksempel 22 fikk man:

Til en oppløsning av 35»3 g a-fenyl-p-amino^B-etoksyakrylsyreetylester og 1 g p<->toluensulfonsyre i 150 ml etanol tildryppet man under nitroger. 31>5 g 3-trii'luorme"tyl-4-metylbenzylhydrazin. Etter røring over natten ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum, residuet omkrystallisert fra dimetylformamid. Smeltepunkt 211°C, utbytte 22 g (42

I analogi med Eksempel 25 fikk man:

Eksempel 27:

9,8 g (0,1 mol) propiolsyreetylester ble oppvarmet med 15,6 g (0,1 mol) p-klorbenzylhydrazin i 100 ml n-butanol, i 8 timer ved tilbake-løpskoking.

Oppløsningen ble inndampet, den oljeaktige rest gnidd ut med en blanding av etanol og eter, og reaksjonsproduktet krystalliserte. Det ble omkrystallisert fra etanol.

Smeltepunkt 146 - 148°C, utbytte 7,5 g (35 % av teoretisk).

Eksempel 28:

0,1 mol 1-(8-(naftyl-(2)-oksy)-etyl)-3-etoksykarbonylaminopyrazolon-(5) ble kokt i 2 timer under tilbakeløp i 200 ml vandig 2 n-saltsyre,

under tilsetning av 40 ml iseddik. Etter avkjøling og nøytralisering med fortynnet natronlut kunne man frafiltrere et krystallinsk produkt.

Det ble krystallisert fra metanol.

Smeltepunkt 133 - 135°C, utbytte 20,2 g (757» av

■ det teoretiske).

E ksempel 29-

3-amino-l-(B-fenyletyl)-pyrazolon-(5)

27,5 g (0,1 mol) 3-etoksykarbonylamino-l-(B-fenyl-etyl)-pyrazolon-(5) ble oppvarmet i en blanding av 200 ml vandig 2 N saltsyre og 40 ml iseddik i 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen.nøytralisert med fortynnet vandig natronlut, det faste produkt frasuges og omkry-stalliseres fra etanol.

Utbytte: 15,2 g ( 75% av det teoretiske). Smeltepunkt: l62-l64°C.

E ksempel 30.

3-amino-l-(g-(3-trifluormetylfenyl)-etyl)-pyrazolon-(5) ble' dannet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-etoksy-karbonylamino-l- (3-(3-trifluormetylfeny1)-etyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: - 78? av det teoretiske.

Smeltepunkt: 79°C.

Eksempel 31--

3-amino-l-(B-(3-klorfenyl)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-tert.-butoksykarbonylamino-1-(B-(3-klorfenyl)-etyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: 85% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 127 -' 128°C.

E ksempel 32.

3-amino-l-(B-(4-metylfenyl)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-tert.-butoksykarbonylamino-1-(g-(4-metylfenyl)-etyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra metanol.

Utbytte: 83? av det teoretiske.

Smeltepunkt: 127 - 129°C.

Eksempel 33-

3-aminp-l-(y-fenylallyl)-pyrazolon-(5) ble frem-■ .stillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-etoksykarbonyl-amino-l-(y-fenylallyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: 61? av det teoretiske.

Smeltepunkt: 130 - 132°C.

Eksempel 34.

.3-amino-l-(a-metyl-B-(3-klorfenoksy)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-metoksykarbonylamino-l-"( a-met yl-B-( 3-klorf enoksy)-etyl)-

pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: 63? av det. teoretiske.

Smeltepunkt: 157 - 159°C.

E ksempel 35-

3-amino-l-(g-fenoksyetyl)-pyrazolon-(5) ble frem-■ stillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-is.opropoksykar-bonylamino-1-(g-fenoksyetyl)-pyrazolon-(5 ) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: 73? av det teoretiske.

Smeltepunkt 131 132°C.

E ksempel 36.

3-amino-l-( B-(.3,4-dimetylf enoksy) -etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel. 29 ved hydrolyse av" 3-' . etoksykarbonylamino-1- ( g- ( 3 ,'4-dimetylfenoksy) -etyl) -pyrazolon-, (5) og omkrystallisert fra. n-propanol. Utbytte: 69? åv det teoretiske.

Smeltepunkt: 125 12?°C..

E ksempel 37.

3-amino-l-(B-(3-etyl-5-metylfenoksy)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse, av 3-etoksykarbonylamino-1-(g-(3-etyl-5-metylfenoksy)-etyl)-pyra-.

zolon-(5) og omkrystallisert fra etanol..

Utbytte: 72? av det teoretiske.

Smeltepunkt 91 - 93°C

E ksempel 38.

3-amino-l-(g-(3-metylfenoksy)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-etoksy-karbonylamino-1-(B-(3-metylfenoksy)-etyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra metanol.

Utbytte: 77/5 av det teoretiske.

Smeltepunkt 125 - 127°C.

Eksempel 39•

3-amino-l-(B-(4-metylfenoksy)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29.ved hydrolyse av 3-tert.-butoksykarbonylamino-1-(B-(4-metylfenoksy)-etyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: 87? av det teoretiske.

Smeltepunkt: 148 - 150°C.

E ksempel 40.

3-amino-l-(B~(4-klorfenyltio)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-tert.-butoksykarbonylamino-1-(8-(4-klorfenyltio)-etyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra metanol.

Utbytte: 82? av det teoretiske.

Smeltepunkt: 116 - 118°C.

Eksempel 41.

3-amino-l-(8-(fenyltio)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3~tert.-butoksy-karbonylamino-1-(6-(fenyltio)-etyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: 80? av det teoretiske.

Smeltepunkt: 100 - 102°C.

E ksempel 42.

3-amino-l-(8-(nafty1-(2)-oksy)-etyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-etoksy-karbonylamino-1-(8-(naftyl-(2)-oksy)-etyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra metanol.

Utbytte: 75? av det teoretiske.

Smeltepunkt: 133- 135°C.

Eksempel 43.

3-amino-4-metyl-l-(4-klorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metyl-l-(4-klorbenzyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte:' 81? av det teorétiske.. Smeltepunkt: 172 - 174°C.

Eksempel 44.

3-amino-4-metyl-l-(3, 4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-etoksy-karbonylamino-4-metyl-l-(3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: 76% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 145 -l47°C.

E ksempel 45.

3-amino-4-metyl-l-(naftyl-(2)-metyl)-pyrazolon-( 5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-tert.-butoksykarbonylamino-4-metyl-l-(naftyl-(2)-metyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: 87% av det teoretiske.

Smeltepunkt 119 120°C.

E ksempel 46.

3-amino-4-metyl-l-(6-fenoksyetyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3~iso-propoksykarbonylamino-4-metyl-l-(8-fenoksyetyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra metanol.

Utbytte: 79% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 125 - 126°C.

E ksempel 47-

3-amino-4-(n-butyl)-l-(3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-etoksy-■• -karbonylamino-4-(n-butyl)-l-(3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: 70? av det teoretiske.

Smeltepunkt: 101 - 102°C.

3-amino-4-(n-butyl-(2))-l-(8-fenoksyetyl^pyrazolon-^) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-etoksykarbonylami no-4 - (n-butyl- ( 2 ) ) -l-.( 8-f enoksy etyl) -pyrazolon-^) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: 72? av det teoretiske.

Smeltepunkt: 108 - 109°C.

E ksempel 49.

3-amino-4-(n-butyl-(2))-1-(3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-etoksykarbonylamino-4-(n-buty1-(2))-1-(3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: 69? av det teoretiske.. Smeltepunkt: 153 - 154°C.

E ksempel 50.'

3-amino-4-fenyl-l-(4-metyl-3-trifluormetylbenzyl)-pyrazolon-(5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-etoksykarbonylamino-4-feny1-1-(4-mety1-3-trifluormetyl-benzyl )-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: 15% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 210 - 211°C.

E ksempel 51.

3-åminp-4-fenyl-l-(3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-( 5) ble fremstillet analogt eksempel 29 ved hydrolyse av 3-etoksy-karbonylamino-4-fenyl-l-(3,4-diklorbenzyl)-pyrazolon-(5) og omkrystallisert fra etanol.

Utbytte: 11% av det teoretiske.

Smeltepunkt: 189 - 190°C.

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av

terapeutisk aktive pyrazoloner-("5) med formel

hvori R betyr et hydrogenatom eller en aminogruppe, R<1> betyr hydrogen eller metyl, X. betyr usubstituert etylen, som-kan være forbundet med R 2 over oksygen eller svovel, eller betyr usubstituert propenylen, isopropylen eller metylen og R betyr usubstituert fenyl eller fenyl, som kan være substituert med . 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen halogen, tri-fluormetyl, alkyl med 1-4 karbonatomer eller en tetrametylen

gruppe, eller betyr usubstituert naftyl, idet R ikke kan bety hydrogen, når R betyr amino, og X betyr metylen, k.arakterisertvedat

A), hydraziner med formel

hvori ,R2 og X har den ovenfor angitte betydning, omsettes med eddiksyrederivater med formel

hvori R1 har den ovenfor angitte betydning, Y betyr en hydroksy-, alkoksy-, aralkoksy-, amino- eller'alkylaminogruppe, Y' betyr hydrogen, Y" betyr nitril eller grupper

betyr en alkoksy-, aryloksy-, alkylmerkapto- eller arylmerkapto-gruppe eller en aminogruppe, eventuelt i nærvær av indifferente oppløsningsmidler og basiske eller sure katalysatorer ved temperaturer mellom 10 og 200°C, eller B) forbindelser med formel

hvori R 2 og X har den ovenfor angi• tte bet-ydnm.g og A betyr klor, brom eller jod, omsettes med pyrazolon-(5)-derivater med formel

hvori R og R''" har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av indifferente oppløsningsmidler og uorganiske eller organiske baser ved temperaturer mellom 10 og 200°C, eller i .det tilfellet hvor R i formel I betyr en aminogruppe, C) pyrazolon-(5)~derivater med formel1 ' ? 3 hvori R , X og R har den ovenfor angitte betydning og Z betyr en alkyl-, aryl- eller aralkylgruppe, hydrolyseres med syrer eller baser, eventuelt i nærvær av indifferente oppløsnings-midler ved temperaturer mellom 20 og 200°C,