NO764039L

NO764039L -

Info

Publication number: NO764039L
Application number: NO764039A
Authority: NO
Inventors: P Neumann
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1975-12-03
Filing date: 1976-11-25
Publication date: 1977-06-06
Also published as: PT65918B; GB1564327A; IE44316B1; US4086353A; SE7613195L; AU510820B2; NL7613317A; FR2333504A1; BE848962A; ES453861A1; JPS5268177A; NZ182779A; DE2653005A1; PH12642A; CA1082714A; DK528976A; YU293876A; IL51028A0; IE44316L; SE424553B

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye

organiske forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye organiske forbindelser med formel I

hvori står for hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer i 1-stillingen eller 2-stillingen, R2står for hydrogen, halogen, alkyl, alkyltio eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl, hydroksy eller står for en gruppe med formel II

hvori X betyr oksygen eller svovel, R, betyr hydrogen, halogen, alkyl, alkyltio eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl eller hydroksy, og R^står for hydrogen eller en gruppe med formel II, med den betingelse at en av substituentene R2eller R^står for en gruppe med formel II,

samt syreaddisjonssalter derav.

Gruppen med formel II kan opptre i sin tautomere form med formel Ila

for enkelhetens skyld sammenfattes gruppene II og Ila under formel

.II-

I forbindelsene med formel I betyr halogen fluor, klor, brom eller-jod, foretrukket klor eller brom. Alkyl, alkoksy eller alkyltio inneholder foretrukket .1-2 karbonatomer. Foretrukket betyr to av substituentene R-^, R2, R3 eller R^hydrogen. R^står foretrukket i I-stillingen. R2betyr spesielt hydrogen. R^betyr spesielt hydrogen, klor eller metyl. R^ betyr spesielt en gruppe med formel II.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at i.forbindelser med formel III

hvori R^og R^har den ovennevnte betydning, R2<1>står for hydrogen, halogen, alkyl, alkyltio eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl, hydroksy eller for en gruppe med formel IV hvori R^betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, henhv. dens tautomere form, hvis R^står for hydrogen, og R^1 betyr hydrogen eller en gruppe med formel IV henhv. dens tautomere form, hvis R^står for hydrogen, med den betingelse at a) en av substituentene R2' eller ' står for gruppen med formel IV henhv. dens tautomere form, og

b) hvis X i forbindelsene med formel I står for svovel, betyr

R^hydrogen,

underkastes gruppen med formel IV en ringslutning, og de erholdte forbindelser med formel I overføres eventuelt i sine syreaddisjonssalter.

Fremgangsmåten kan gjennomføres på en for analoge ringslutninger kjent måte. Ringslutningen gjennomføres hensiktsmessig i et inert løsningsmiddel, som metanol, etanol, vann eller dimetylformamid. Egnede temperaturer ligger mellom 20 og 150°C, foretrukket mellom 60 og 110°C, f.eks. ved koketemperaturen.. For•fremstilling av forbindelser med formel I hvori X står for oksygen, anvendes hensiktsmessig baser, f.eks. alkali- eller jordalkalimetall-hydroksyder, som kalium- eller natrium-hydroksyd, henhv. alkali-metallalkoholater, f.eks. natrium- eller kalium-etylat- eller metylat, og/eller kvikksølv- eller bly-aeetat. For fremstilling av forbindelser med formel I, hvori X står for svovel, anvendes hensiktsmessig, syrer, f.eks. saltsyre, svovelsyre eller metansulfon-syre.

Forbindelsene med formel.I kan isoleres og renses på i og for seg kjent måte.

De som utgangsforbindelser anvendte forbindelser med formel III hvori R,, står for hydrogen, kan fremstilles ved at tilsvarende aminoindazoler omsettes med tiofosgen og de derved erholdte isotiooyanato-indazoler på i og for seg kjent, måte omsettes med etanolamin.

Forbindelsene med formel III, hvori R^ står for alkyl, kan erholdes på i og for seg kjent måte ved alkylering av de tilsvarende forbindelser med formel III, hvori R^betyr hydrogen.

De basiske forbindelser med formel I.kan overføres i sine syre-addis jonssalter ved omsetning med egnede uorganiske eller organiske

syrer.

For dette er som uorganiske syrer egnet f.eks. hydrogenhalogenid-syrer og som organiske syrer f.eks. eddiksyre , maleinsyre, etc.

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med- formel I utmerker seg ved farmakodynamiske egenskaper. Spesielt virker forbindelsene med formel I mot rigor og myotonolytisk. Forbindelsene med formel I virker utover dette på blodtrykket.

Forbindelsene med formel I kan likeledes tilføres i form av deres • syreaddisjonssalter, som har den samme grad av aktivitet som de fri baser.

Forbindelsene med formel I i form av de fri baser eller i form av farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter kan anvendes sammen med farmasøytisk tålbare bærer- eller fortynningsmidler i farmasøytiske preparater.

Tilførsel av forbindelsene med formel I henhv. deres salter kan skje enten oralt i.form av tabletter, granulater, kapsler eller drageer eller parenteralt i form av injeksjonsløsninger.

I de etterfølgende eksempler er alle temperaturer angitt i °C og er ukorrigert.

Eksempel 1; Bis-/ l- metyl- 7( 2- oksazolin- 2- yl- amino)- lH- indazol7~

naftalen- 1, 5- di sulfohat.

10.6 g N-(2-hydroksyety1)-N<1->(l-metyl-lH-indazolyl-7)-tiourinstoff løses i 120.0 ml varm etanol (50°C) og tilsettes 14 g kvikksølv-(Il)-aeetat. Blandingen oppvarmes i 10 minutter til koking under tilbakeløp. Deretter.frafiltreres i varm tilstand fra det svarte bunnfall. Filtratet inndampes til 400 ml, filtreres gjennom aktivt kull og tilsettes ved 90°C en filtrert løsning av 6.1 g naftalen-1,5-disulfonsyre i 100 ml alkohol. Saltet utkrysalliseres langsomt. Etter omkrystallisering fra vann erholdes bis-/I-metyl-7-(2-oksazolin-2-yl-amino)-lH-indazol7-naftalen-1,5-disulfonat

med smp. 266-268°C.

Det i dette eksempel som utgangsforbindelse anvendte N-(2-hydroksyetyl) -N ' - (l-metyl-lH-indazolyl-7) -tiourinstof f erholdes på

følgende måte:

I en blanding av 2 ml etanolamin og 100 ml eter innføres 3g l-metyl-7-isotiocyan-indazol under omrøring. Det dannes spontant et hvitt bunnfall. Etter to timer frafiltreres dette og vaskes rikelig med eter. Det således erholdte N-(2-hydroksyetyl)-N<1->

(1-metyl-lH-indazoly1-7)-tiourinstoff med smp. 207 - 209°C

anvendes uten ytterligere rensing i den foregående reaksjon.

Eksempel 2, : l- métyl- 4- ( 2- oksazolin- 2c- yl- amino) - lH- indazol.

En suspensjon av 12 g N-(2-hydroksyetyl)-N<1->(1-metyl-lH-indazolylr4)-tiourinstoff i 600 ml etanol tilsettes ved 70°C en løsning av 27 g natrium i 70 ml etanol. Den nå klare løsning omrøres og tilsettes ved 70°C porsjonsvis i løpet av 1 minutt 16 g kvikksølv II acetat. Blandingen oppvarmes videre i 5 minutter til tilbakeløp og filtreres, så. Filtratet inndampes til tørrhet, den erholdte rest fordeles mellom 70 ml IN saltsyre og 50 ml metylenklorid.

Den vandige fase behandles med aktiv kull, filtreres og innstilles basisk med konsentrert .vandig ammoniakkløsning. Det derved erholdte fargeløse bunnfall frafiltreres,. tørkes og gir etter omkrystallisering fra etylaeetat -<;.l-metyl-4-(2-oksazolin-2-yl-amino)-lH-indazol med smp. 163 - 166°C.

Eksempel 3; 4- klor- 5-( 2- oksazolin- 2- yl- amino)- lH- indazol

En blanding av 5.4 g N-(2-hydroksyetyl)-N'-(4-klor-lH-indazolyl-5)-tiourinstoff, 100 ml etanol og 4.3 g metyljodid oppvarmes i 15 minutter til koking under tilbakeløp. Overskudd av metyljodid avdampes. Det således erholdte S-metyl-N-(2-hydroksyetyl)-N'-(4-klor-lH-indazolyl-5)-isotiouroniumjodid tilsettes deretter en løsning av 1.2 g natrium i 40 ml etanol og oppvarmes i ytterligere en halv time til koking under tilbakeløp. Den ennå varme blanding filtreres. Filtratet tilsettes 2.5 g ammoniumklorid og inndampes til tørrhet. Resten utrøres med 150 ml vann og filtreres. Bunnfallet løses i 20 ml IN saltsyre og ekstraheres to ganger med hver gang 20 ml metylenklorid. Den vandige fase behandles med litt aktiv kull, filtreres og innstilles basisk med konsentrert vandig ammoniakk. Det fargeløse bunnfall omkrystalliseres fra isopropanol og gir 4^klor-5-(2-oksazolin-2^ylråmino)-lH-indazol med smp. 223-225°C.

Under anvendelse av tilsvarende utgangsforbindelser i omtrent ekvivalente mengder såvel som en av de i eksemplene 1-3 beskrevne fremgangsmåter kommer man frem til følgende forbindelser med formel I, idet x betyr posisjonen av 2-oksazolin-2-yl-amino-resten:

Eksempel 46; 6- metyl- 5-( 2- tiazolin- 2- yl- amino)- lH- indazol

4 g N- (2-hydroksyetyl) -rN1 - (6-metyl-lN-indazolyl-5) -tiourinstof f løses i 10 ml konsentrert saltsyre og oppvarmes i 30 minutter på dampbad. Løsningen fortynnes med 30 ml.varmt vann, behandles med noe aktiv kull og filtreres. Det fargeløse filtrat innstilles basisk med konsentrert vandig natriumhydroksydløsning. Bunnfallet frafiltreres. Etter omkrystallisering fra metanol/etylacetat erholdes 6-metyl-5-(2-tiazolin-2-yl-amino)-lH-indazol med smp.

218 - 221°C.

Analogt med eksempel 46 og under anvendelse av tilsvarende utgangsmaterialer i omtrent ekvivalente mengder kommer man frem til følgende forbindelser med formel I, hvori x betyr posisjonen av 2-tiazolin-2-yl-amino-resten.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I

hvori står for hydrogen aller alkyl med 1-4 karbonatomer i 1-stillingen eller 2-stillingen, R2 står for hydrogen, halogen, alkyl, alkyltio eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl, hydroksy eller står for en gruppe med formel II

hvori X betyr oksygen eller svovel, R 3 betyr hydrogen, halogen, alkyl, alkyltio eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl eller hydroksy, og R^ står for hydrogen eller en gruppe med formel II, med den betingelse at en av substituentene R2 eller R^ står for en gruppe med formel II og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at de forbindelser med formel III,

hvori og R^ har den ovennevnte betydning, R2 ' står for hydrogen, halogen, alkyl, alkyltio eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, trifluormetyl, hydroksy eller står for en gruppe med formel IV

hvori Rc- betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 karbonatomer, henhv. dens tautomere form, hvis R,- står for hydrogen, og R4<1> betyr hydrogen eller en gruppe med formel IV henhv. dens tautomere form hvis R^ står for hydrogen, med den betingelse at a) en av substituentene R2 ' eller R4 ' står for gruppen med formel IV henhv. dens tautomere form, og b) hvis X i forbindelsene med formel I står for svovel, betyr R^ hydrogen, underkastes gruppen.med formel IV en ringslutning, og de erholdte forbindelser med fomel I overføres eventuelt i sine syreaddisjonssalter.