NO146096B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av thienothiazinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av thienothiazinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO146096B
NO146096B NO752932A NO752932A NO146096B NO 146096 B NO146096 B NO 146096B NO 752932 A NO752932 A NO 752932A NO 752932 A NO752932 A NO 752932A NO 146096 B NO146096 B NO 146096B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
formula
lower alkyl
hydroxy
thiazine
Prior art date
Application number
NO752932A
Other languages
English (en)
Other versions
NO146096C (no
NO752932L (no
Inventor
Otto Hromatka
Dieter Binder
Rudolf Pfister
Paul Zeller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CH1158274A external-priority patent/CH608500A5/de
Priority claimed from CH1215774A external-priority patent/CH608501A5/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO752932L publication Critical patent/NO752932L/no
Publication of NO146096B publication Critical patent/NO146096B/no
Publication of NO146096C publication Critical patent/NO146096C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, nye thienothiazinderivater av den generelle formel
hvori A danner med gruppen
den stiplede linjen viser doppeltbindingen i
gruppe (A) ,
betyr lavere alkyl,
1*2 resten av en eventuelt med 1 eller 2 lavere alkyl- ;grupper substituert aromatisk heterosyklus med 1-4 ;heteroatomer eller en eventuelt ved halogen, hydrqksy, ;lavere alkyl, trifluormetyl eller lavere alkoksy substituert fenylrest og ;R og R^ hver betyr hydrogen eller lavere alkyl. ;Uttrykket "lavere alkyl" som anvendes i denne beskrivelsen betegner rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbon-grupper med 1-4 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, t-butyl og lignende. Uttrykket "lavere alkoksy" refererer seg til hydrokarbonoksygruppen med opptil 4 karbonatomer.- Betegnelsen "halogen", referer seg til de 4 halogenene klor, brom, fluor, jod. Begrepet "resten av en eventuelt ved en eller to lavere alkylgrupper substituert aromatisk heterosyklus med 1-4 heteroatomer" omfatter eventuelt ved en eller to lavere alkylgrupper substituerte rester av 5- eller 6-leddete aromatiske heterocykler med 1-4 nitrogenatomer og/eller oksygen-og eller svovelatomer, som 2-thiazolyl, 4-metyl-2-thiazolyl, 4, 5-dimetyl-2-thiazolyl, 5-metyl-l, 3, 4-thiadiazolyl, 2-pyrazinyl-, 2-pyrimidinyl, 1,2,4-triazin-3-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-metyl-2-pyridyl, 4-metyl-2-pyridyl, 5-metyl-2-pyridyl, 6-metyl-2-pyridyl, 4,6-dimetyl-2-pyridyl, 5-isooksazolyl, 5-metyl-3-isoksazyl, 3,4-dimetyl-5-isoksazyl, 2,6-dimetyl-4-pyrimidinyl, 6-metyl-2-pyridyl, 1,2,3,4-tetrezol-5-yl og lignende. ;I en foretrukket klasse av forbindelser av formel I betyr R 3 og R^ hydrogen, R^ er fortrinnsvis metylgruppen. R£ forestiller fortrinnsvis 2-thiazolyl, 5-isoksazolyl eller 2-pyridyl. ;En spesielt foretrukket forbindelse er 4-hydroksy-2-metyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno^2,3-e_7-l,2-thiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd. ;Thenothiazinderivatene av formel I kan ifolge oppfinnelsen fremstilles ved at man • ;a) omsetter en forbindelse av den generelle formel ;;hvori R betyr lavere alkyl og ;A, R , R, og R. har den oven angitte betydning, A, 6 4 med et amin av den generelle formel ;hvori R2 har den oven angitte betydning, ;eller ;b) cykliserer et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en syre av formelen ;hvori A, R , R^, R^ og R^ har den oven angitte betydning, eller at man c) lavere alkylerer en forbindelse av den generelle formel ;hvori A, R2, R^ og R^ har de oven angitte betydninger, ;eller omsetter ;d) omsetter en forbindelse av den generelle formel ;;hvori A og R-^ har oven angitte betydning, ;i nærvær av en sterk base med et isocyanat av den generelle formel ;;hvori R2 har oven angitte betydning, ;eller ;e) hydrolyserer et enamin av den generelle formel ;;hvori A, R-^ og R2 har den oven angitte betydning, og ;R5 og R6 hver betyr lavere alkyl eller sammen med nitrogenatomet,danner pyrrolin, pyrrollidin, piperidin, morfolin eller N-(Lavere alkyl)-piperazin. ;Omsetningen etter fremgangsmåteaspekt a) kan foregå i nær- ;eller fravær av et inert opplosningsmiddel. Som opplosningsmiddel egner seg alkoholer, som etanol etc. Hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, etc, halogenerte hydrokarboner, som kloroform, klorbenzen, metylenklorid, tetraklorkarboner, etc, eller dimetylformamid eller dioksan. Omsetninger foregår fortrinnsvis ;ved oppvarming, hvorved smelte- hhv. tilbakelopstemperaturen til reaksjonsblandingen er spesielt foretrukket. ;Etter fremgangsmåteaspekt b) ifolge foreliggende oppfinnelse ;blir et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en forbindelse av formel IV cyklisert. Denne cyklisasjon foregår i nærvær av en base og fortrinnsvis i nærvær av et opplosningsmiddel ved en temperatur mellom 0°C og tilbakelopstemperaturen til reaksjonsblandingen, fortrinnsvis mellom romtemperatur og 60 oC. Som base kommer spesielt hydrider, amider og alkoholater av alkalimetaller på tale. Som opplosningsmiddel egner seg aprotiske og protiske, som alkoholer, f.eks. metanol, etanol, ;eter, f.eks. dioksan og syreamider, f.eks. dimetylformamid. Hensiktsmessig blir cyklisasjonen således utfort at man opploser utgangsforbindelsen av formel IV i opplosningsmiddel, tilsetter basen og lar reaksjonsblandingen stå i 1 - 4 timer enten ved romtemperatur eller oppvarmer til en temperatur opptil 6o°C. ;Som reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av forbindelsene av ;formel IV egner seg spesielt disses lavere alkylestere, f.eks. deres metylestere. ;Etter fremgangsmåteaspekt-c) blir en forbindelse av formel V alky-lert. Denne alkyleringen blir hensiktsmessig således utfort at man opploser utgangsforbindelsen av formel V i et aprotisk opplosningsmiddel, som acetonitril, dioksan eller dimetylforma- ;mid, overforer med et alkalimetallamid eller - hydrid i alkalimetallsalfeet og så overforer til den tilsvarende forbindelsen av formel I ved behandling med et alkyleringsmiddel, spesielt et alkylhalogenid eller -sulfat. Temperatur og trykk er for disse fremgangsmåter ikke kritisk, slik at reaksjonen for enkelt-hets skyld blir utfort fortrinnsvis ved romtemperatur og atmosfære-trykk. ;De for fremgangsmåteaspekt a) nodvendige utgangsstoffer av ;formel II kan fremstilles ifolge de etterfolgende reaksjonsskjemaer. ;I dette skjemaet betyr Hal halogen og A, R og R^ har oven angitte betydning. Av forbindelsene av formel VI er 3-klor-thiofen-2-karboksylsyre, samt' 4-brom-thiofen-3-karboksylsyre bekj ent, hvorved den første ble fremstilt på relativt komplisert måte. En enklere metode for fremstilling av 3-klor-thiofen-2-karboksylsyre består deri at man intermediært overfører den kjente 3-hydroksythiofen-2-karboksylsyre-metylesteren i et inert, over 80°C kokende oppløs-ningsmiddel, som kloroform eller dioksan med et kloreringsmiddel som fosforpentaklorid i 3-klor-thiofen-2-karboksylsyrekloridet og hydrolyserer dette til tilsvarende syre. På analog måte kan også substituert 3-klor-thiofen-2-karboksylsyre (forbindelser av formel VI, hvori Hal betyr klor, A danner med begge karbonatomene gruppen hvori og eller R^ er forskjellige fra hydrogen). Selv om prinsipielt også en bromforbindelse f.eks. den kjente 4-brom-thiofen-3-karboksylsyren kan innsettes san utgangsmateriale ved fremstillingen av en forbindelse av formel VII, er anvendelsen av den tilsvarende klorforbindelsen tilrådelig. 4-klor-thiofen-3-karboksylsyre, som ikke er beskrevet i litteraturen, kan fremstilles ved å gå ut fra den bekjente 3-ketothifen-4-karboksylsyremetylesteren, idet man overfører denne ved hjelp av fosforpentaklorid under aromatisering i 4-klor-thiofen-3-karboksylsyreklorid og hydrolyserer dette til den tilsvarende syren. På analog måte kan også substituerte 4-klor-thiof en-3-karboksylsyrer (forbindelser av formel VI, hvori Hal betyr klor, A danner med begge karbonatomene gruppen ;hvori R^ og/eller R^ er forskjellige fra hydrogen, fremstilles. ;Overføringen av en halothiofenkarboksylsyre tilsvarende formel VI i et kaliumsalt av en sulfo-thiofenkarboksylsyre av formel VII foregår etter i og for seg kjente metoder ved omsetning av forbindelsen av formel VI med natriumhydrogensulfitt i nærvær av en kopper(I)saltkatalysator, spesielt kopper(I)klorid, og omsetning av det erholdte reaksjonsproduktet med kaliumklorid. Ved omsetning med natriumhydrogensulfid skulle for å få opti-malt utbytte holdes en temperatur på 143°C. ;Overføringen av forbindelsen av formel VII i den frie syren av formel VIII foregår på i og for seg kjent måte, med f.eks. en sterk ionebytter. ;Forestringen av syren av formel VIII til en ester av formel IX foregår autokatalytisk (nærvær av sulfogruppen) i en alkohol/ kloroform-blanding. For dannelse av metylesteren blir syren oppløst i metanol/kloroform og reaksjonsblandingen oppvarmet til kokepunktet til den ternære azeotropen (metanol/kloroform/ reaksjonsvann). ;Overføringen av en forbindelse av formel IX i syrehalogenidet av formel X foregår på i og for seg kjentimåte med et halogen-erings-, fortrinnsvis kloreringsmiddel, som thionylklorid eller - fosforpentaklorid. Kloreringen med thionylklorid kan også foregå uten oppløsningsmiddel ved tilbakeløpsoppvarmning. Ved anvendelse av fosforpentaklorid kan arbeides i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, som kloroform, tetraklorkarbon, dioksan og ved en temperatur mellom 50°C og tilbakeløpstemperaturen til reaksjonsblandingen. ;Forbindelsen av formel X kan også fremstilles ved å gå ut fra et kaliumsalt av en sulfo-thiofen-karboksylsyre tilsvarende formelen VII over en forbindelse av formel XI. Til dette blir det nevnte kaliumsaltet overført f.eks. med 2 mol fosforpentaklorid og i nærvær av fosforoksyklorid som oppløsningsmiddel ved en temperatur mellom 30°C og fosforoksykloridets kokepunkt. I stedet for fosforoksyklorid kan imidlertid også et inert organisk oppløsningsmiddel, som dioksan, kloroform, tetraklorkarbon, benzen, toluen eller lignende anvendes. ;Forestringen av forbindelsen av formel XI til tilsvarende ester av formel X foregår med det tilsvarende alkohol, spesielt metanol, ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstempera-tur. Som oppløsningsmiddel kan alkoholen eller et- inert oppløs-ningsmiddel, som kloroform, tetraklorkarbon, dioksan eller benzen tjene. ;Fra mellomproduktet av formel X kan man komme frem til utgangsmaterialet av forne 1 II på to forskjellige måter. Den ene måten forer over en forbindelsene av for.m^L XII og XIII og den andre, eventuelt via forbindelsen XIV over forbindelsen XV. ;Etter den forstnevnte måte blir en forbindelse av formel X ;omsatt på i og for seg kjent måte med et glycinalkylester-hydroklorid, fortrinnsvis glycinetylesterhydroklorid. Omsetningen foregår fortrinnsvis i nærvær av et inert opplosningsmiddel, som pytidin, kloroform, dioksan, metylenklorid, benzen eller tetraklorkarbon, og ved romtemperatur. Den på denne måten erholdte forbindelsen av formel XII blir cyklisert ved en temperatur mellom 4o og 65°C i etanol med et alkali- eller jordalkalietylat, spesielt natriumetylt til forbindelsen av formel XIII, hvori R betyr etyl. Alkyleringen til utgangsmaterialet av forme II foregår på i . og for seg kjent måte, hensiktsmessig i et polart aprotisk opplosningsmiddel, som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametapol, med et alkyleringsmiddel, som et alkylhalogenid eller et dialkylsulfat ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur. ;Etter den andre måten blir en forbindelse av formel X enten forst aminoalkylert til en forbindelse av formel XIV og så overfort til forbindelsen XV eller forbindelsen X blir direkte overfort i forbindelsen XV. I begge tilfeller blir den erholdte forbindelsen av formel XV cyklisert til forbindelsen av formel ;II. ;Aminoalkyleringen av en forbindelse iav formel X foregår på i og for seg kjent måte ved omsetning med et alkylamin i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, som kloroform, metylenklorid, tetraklorkarbon, benzen eller dioksan og ved romtemperatur. ;For fremstilling av forbindelsen av formel XV blir en således erholdt forbindelse av formel XIV omsatt påii og for seg kjent måte i nærvær av et polart aprotisk .opplosningsmiddel, som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametapol, med en forbindelse av formelen ;hvori R har den oven angitte betydning og ;X betyr halogen. ;Omsetningen foregår hensiktsmessig ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur. ;På den annen side erholder man på i og for seg kjent måte en forbindelse av formel XV, når man omsetter en forbindelse av formel X med en forbindelse av formel ;;hvori R og R^ har den oven angitte betydning, ;eller et syreaddisjonssalt derav. ;Omsetningen foregår hensiktsmessig ved romtemperatur. Ved innsetningen av et syreaddisjonssalt av en forbindelse av formel XVII blir det hensiktsmessig arbeidet i pyridin. I stedet for ;et syreaddisjonssalt kan imidlertid også 2 mol fritt amin anvendes, i hvilke tilfelle man foretrukket arbeider i dioksan, metylenklorid, benzen eller tetraklorkarbon. ;Cykliseringen av en forbindelse av formel XV til utgangsmateriale av formel II foregår hensiktsmessig ved en temperatur fra romtempetur til 65°C ved hj.elp av et alkali- eller jordalkali-metylat eller -etylat, fortrinnsvis natriummetylat eller natriumetylat i nærvær av metanol eller etanol. ;Forbindelsene av formel XVI og XVII er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjente måter. ;De for fremgangsmåteaspekt b) som utgangsforbindelser anvend-bare lavere alkylestere av syrer av formel IV kan erholdes idet man omsetter et amin av formel III med kloracetylklorid og omsetter det erholdte produktet av formel ;;hvori R2 har den oven angitte betydning, ;med en forbindelse av formel XIV. Andere reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av syre av formel IX kan fremstilles ;på i og for seg kjente måter fra de erholdte estere. ;De for fremgangsmåte c) nodvendige utgangsstoffer av formel ;V kan erholdes ved omsetning av 'en forbindelse av formel XIII met et amin av formelen III. i ;Forbindelsene av formlene II, IV og VII til XV er nye og horer til foreliggende oppfinnelses gjenstand, likeledes som fremgangsmåten for fremstilling av disse forbindelsene. ;Forbindelsene av den generelle formel I har en- antiflammatorisk, analgetisk.. og antirheumatisk.. virkning. Disse verdifulle farmakologiske egenskapene kan bestemmes ved anvendelse av standardmetoder, eksempelvis i kjente^kaolin-poteodemtest ( på rotten). I denne testen blir den/hoyre bakpoten til- ;rotten fremkalt en akutt lokal betennelse ved intradermal injek-sjon av o,l ml av en lo%'ig kaolinsuspensjon (bolus alba). Substansen som skal undersokes blir administrert på oral måte ;og de folgende parametere blir målt: ;1. Gjennomsnitt av poten i mm ( som uttrykk for heftigheten av betennelsen) , ;2) Trykk (i g) på poten ( for å bestemme smertenivå). ;1/2 time for og 3 1/2 time etter kaolininjeksjonen blir den substansen som skal undersokes administrert, og 4 timer etter kaolin-injeksjonen blir blir de ovennevnte parametre målt. ;Den odemhemmende effekten blir angitt i prosent, basert på differansen av odemintensiteten mellom ubehandlede og med dyr behandlet med substansen som skal undersokes, den antino-siceptive aktivitet ved den prosentuelle forhoyning av smertenivået. ;I denne testen viser 4-hydroksy-2-metyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno / 2, 3-e7-l,2-thiazin-3-karboksyamid-l,1-dioksyd /LD^q ca 9oomg/kg, p.o. (mus)/ ved en dosering på 3 mg/kg p.o. en 27%'ig odemhemming og en 4%'ig forhoyning av smertenivået og ved en dosering på ;lo mg/kg p.o. en 43%'ig odemhemming og en 23%'ig forhoyning av smertenivået. ;Forbindelsene av formel I besitter kvalitativt en lignende virkning som fenylbutazon, som er kjent på grunn av sin terapeutiske anvendelse og egenskaper. ;Forbindelsene av formel I kan finne anvendelse som medisin, ;f.eks. i form av farmasoytiske .preparater, som inneholder dem i blandinger med en for den eHterale eller parenterale applikasjon egnet, farmasoytisk, organisk eller uorganisk inert bærermateriale• ;De etterfølgende eksemplene, i hvilke alle temperaturer er ;angitt i °C, illustrerer oppfinnelsen. ;EKSEMPEL 1 ;52,1 g fosforpentaklorid blir opplost i 600 ml abs. tetraklorkarbon og oppvarmet til koking, hvoretter i lopet av 3 timer ble tildryppet en opplosning på 15,8 g 3-hydroksy-2-metoksykar-bonylthiofen i 2oo ml tetraklorkarbon. Det blir kokt i 13 ;timer ved tilbakelop, så blir tetrjaklorkarbonet avdestillert og reaksjonsblandingen blir inndampet :i vakuum til nesten torrhet. ;i ;Under kjoling blir 45o ml van tildryppet, hvoretter man oppvarmer til koking og så lar avkjoles. Det utfelte produktet blir oppsugd og en opplosning av 25 g natriumhydrogenkarbonat blir kokt opp med lo g aktivkarbon, hvoretter aktivkarbonet blir oppsugd og den avkjolte opplosningen blir surgjort med saltsyre, hvorved man erholder 3-klor-thiofen-2-karboksylsyre med smp. 185-186°C. ;I en glassautoklav blir 8,6 g 3-klorthiofen-2-karboksylsyre ;i 23 ml 2,1 g natriumhydroksyd innholdende vann opplost, hvoretter en opplosning på 5,6 g natriumhydrogensulfitt i 16 ml vann blir tilsatt og opplosningen blir gjort alkalisk ;I ;med 3o%'ig natronlut. Deretter blir; tilsatt o,43 g kopper(I) klorid og oppvarmet i 16 timer til 143°C. Etter avkjoling blir det rode kopperoksydet avsuget. Heretter blir surgjort med 7 ml kons. saltsyre, hvorved ikke-omsatt utgangsmateriale blir utfelt, som blir fjernet mved utrystning med metylenklorid. ;Den sure opplosningen blir tilsatt under oppvarming med ;12 g kaliumklorid, hvorved etter kjoling til 0°Ckaliumsaltet til 3-sulfo-thiofen-2-karboksylsyre fraskilles i fargelose krystaller. ;8,2 g av ovennevnte kaliumsalt til 3-sulfo-thiofen-2-karboksylsyre blir opplost i 5o ral vann. Denne opplosningen blir latt flyte igjennom en ioneutbyttersoyle7 som er beladet med protoner, hvorved så lenge blir etterspylt med vann til pH-verdien til den utflytende opplosningen er 5. Opplosningen blir inndampet til torrhet i vakuum og den krystallinske resten som består av 3-sulfo-thiofen-2-karboksylsyre blir omkrystallisert fra litt vann. ;7,6 g 3-sulfo-thiofen-2-karboksylsyre blir opplost i 14o ml abs. metanol og 65 ml abs. kloroform og kokt ved tilbakelop, ;hvorved reaksjonsvannet blir avdestillert som ternaer azeotrop ;( kloroform, metanol, vann) over en fyllstoffkolonne. Så blir det avdampet i vakuum. For fjerning av spor metanol blir resten tilsatt med loo ml kloroform, hvoretter det blir inndampet ved normaltrykk. Den gjenblivende brune oljen, bestående av 3-sulfo-thiofen-2-karboksylsyremetylester, utkrystalliseres straks etter avkjolingen. Krystallene er dog hygroskopiske og blir flytende i luften. ;7.4 g rå 3-sulfo-thiofen-2-karboksylsyremetylester blir opplost i 5o ml thionylklorid og kokt 16 timer ved tilbakelop. ;Så blir det inndampet i vakumm til torrhet, hvoretter den gjenblivende lysgule oljen, bestående av 3-klorsulfonyl-thiofen-2-karboksylsyreetylester, blir brakt til krystallisa- ;sjon med petroleter. ;2o g 3-klorsulfonyl-thiofen-2-karboksylsyremetylester blir opplost i abs~ kloroform, hvoretter 21 g sarcosinetylester blir tildryppet i lopet av lo min. Deretter oppvarmer reaksjonsblandingen seg til 5o°c,Etter 2o min. blir det avkjolt, rystet med vann, o,5 n saltsyre og bikarbonatopplbsning, hver en gang, torket og inndampet. Den tilbakeblivende oljen, bestående av 3-(N-karboetoylmetyl-N-metyl-sulfamoyl)-thiofen-2-karboksyl-syremetylester, blir brakt til krysaatlisasjon med etanol, ;smp. 84-85°C, ;13,2 g 3-(N-karboetoylmetyl-N-metyl-sulfamoyl)-thiofen-2-karboksylsyremetylester blir suspendert i kulden i 42 ml ln metanolisk natriummetylatopplosning under nitrogenstrom. ;Etter 15 minutters roring foreligger en klar opplosning. Det ;blir oppvarmet i 2o min. ved tilbakelop, så avkjolt, noytralisert og inndampet i vakuum. Resten blir opptatt i metylenklorid, ;rystet hver en gang med vann og bikarbonatopplosning, torket og inndampet. Resten, bestående av 3-karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-2H-thieno,/2,3-e7~l,2-thiazin-l,1-dioksyd,blir brakt til krystallisasjon med metanol, smp. 193-195°C„ ;1,9 g 3-karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-2H-thieno/2 ,3-e7~ 1,2-thiazin-l,1-dioksyd blir sammen med o,9 g 2-amino-thiazol suspendert i 2 5o ml abs. xylen og oppvarmet 7 timer ved tilbakelop. ;hvorved 15o ml xylen blir langsomt avdestillert. Så blir den restlige xylen avdampet i vakuum. Den krystallinske resten, bestående av 4-hydroksy-2-metyl-N-2-thiazolyl-2H-thienol £2, 3-e7-l,2-thiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd, blir omkrystallisert fra etanol, smp. 217°c(spaltning). ;EKSEMPEL 2 ;5o g ( o,2o3 mol) mono-kaliumsalt av 3-sulfothiofen-2-karboksylsyre blir suspendert i 25o ml fosforoksyklorid og tilsatt 85 g ( o,4o6 mol) fosforpentakloridI under roring ( heftig HCl-utvikling begynner). Så blir dét enda 9o min. på ;vannbadet oppvarmet under roring, avkjolt til romtemperatur, avsuget av uorganiske salter og fosforoksykloridet blir i vakuum avdestillert så godt som mulig. Den oljeaktige resten blir opplost for fjerning av enda forekommende uorganiske salter opplost i 4oo ml torr kloroform, filtrert og inndampet. Den oljeaktige resten, bestående av 3-klorsulfonyl-thiofen-2-karboksylsyreklorid krystalliseres ved avkjoling fra og blir innsatt i det neste trinnet uten ytterligere rensing. 48 g (o,196 mol) av det således erholdte 3-klorsulfonyl-thiof en-2-karboksylsyrekloridet blir opplost i 5oo ml abs. kloroform, tilsatt 9,6 g (o,3 mol) abs. metanol og oppvarmet i 3 timer ved tilbakelop ( til slutten av HCl-utviklingen). Deretter det inndampet i vakuum til ;torrhet, hvoretter resten bestående av ren 3-klorsulfonyl-thiofen-2-karboksylsyremetylester ble utkrystallisert. Råproduktet kan innsettes i det neste trinnet. ;43,5 g ( o,18 mol) av den således erholdte 3-klorsulfonyl-thiof en- 2- karboksylsyremety lesteren blir opplost i 45o ml abs. kloroform og innledet ved lo°cmed tort metylamin til et pH-papir fuktet med opplosningen viser alkalisk reaksjon. ;Så blir det latt etterreagere enda 2 timer ved romtemperauur, hvorved opplosningen alltid må være alkalisk. Heretter blir utrystet med 5oo ml vann og 5oo ml 5%'ig natriumhydrogenkarbonatopplosning ( den vandige fasene blir hver en gang med kloroform gjenrystet), de forente organiske fasene blir torket med natriumsulfat og inndampet. Den krystallinske resten blir digerert med ;i ;I ;eter. Man erholder 3-metylsulfamoyl-thiofen-2-karboksylsyre-metylester med smp. 115-122°c, ;43,5 g ( o,184 mol) av den således erholdte 3-metylsulfamoyl-thiofen-2-karboksylsyre-metylesteren blir opplost i 4oo ml abs. dimetylformamid og tildryppet til en rort suspensjon av 4,5 g ( o,187 mol) natriumhydrid i 5o ml abs. dimetylformamid i lopet av 1 time. Så blir det opplost ved o - 5°C( under kjoling) 4o g ( o,187 mol) jodeddiksyreetylester, tildryppet til 5o ml abs. dimetylformamid i lopet av 32 timer og latt etterreagere i 1 time ( til et fuktet pH-papir viser 7 - 8). Så blir det inndampet i vakuum, resten blir opptatt med 3oo ml o,5 n saltsyre og 3oo ml metylenklorid, den organiske fasen fraskilt, den vandige fasen etterrystet to ganger med litt metylenklorid og de forente organiske fasene utrystet med hver loo ml 5%'ig natriumhydrogenkarbonatopplosning ( de vandige fasene blir hver gjenrystet en gang med litt metylenklorid). De forente organiske fasene blir torket med natriumsulfat og inndampet. ;Den krystallinske resten blir for rensing digerert med litt kald etanol. Man erholder 3-,/TN-etoksykarbonylmetyl) -N-metyl7-sulf a-moyl-thiofen-2-karboksylsyremetylester med smp. 83-85°C, ;13,2 g ( o,o41 mol) av den således erholdte 3-</7N-etoksykarbonyl-metyl)-N-metyl7-sulfamoyl-thiofen-2-karboksylsyremetylesteren blir suspendert i kulden i 42 ml metanolisk natriummetylatopplosning i nitrogenatmosfære, hvorved alt opploser seg i lopet av 15 min. roring. Heretter blir det tilbakelopsoppvarmet i 25 min., avkjolt, noytralisert med kons. saltsyre og inndampet i vakuum. Resten blir tatt opp i metylenklorid, utrystet med hver eng gang med vann og 5%'ig natriumhydrogenkarbonatopplosning, torket og inndampet. Den krystallinske resten blir digerert med litt metanol for rensing. Man erholder 4-hydroksy-3-metoksykarbonyl-2-metyl-2H-thieno/2,3-e7-l,2-thiazin-l,1-dioksyd med smp. 193-195°csom kan .overfores ved omsetning med 2-amino-thiazol i 4-hydroksy-2-metyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno/2,3-e/- 1,2-thiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med smp. 217°C(spaltning). ;EKSEMPEL 3 ;5o g ( o,2o3 mol) mono-kaliumsalt av 3-sulfothiofen-2-karboksylsyre blir suspendert i 25o ml fosforoksyklorid og under roring blir 85 g ( o,4o6 mol) fosforpentaklorid tilsatt ;(heftig HCl-utvikling begynner)j Deretter blir enda 9o min. oppvarmet på vannbadet under roring, avkjolt til rompemperatur, fra uorganiske salter avsuget og fosforoksykloridit så godt som mulig avdestillert. Den oljeartige resten blir opplost i 4oo ml i torr kloroform for å fjerne enda forekommende uorganiske salter, filtrert og inndampet. Den oljeaktige resten, bestående av 3-klorsulfonyl-thiofen-2-karboksylsyreklorid, krystalliseres ved avkjolingen fra og blir uten videre rensing innsatt i det neste trinnet. ;i ;48 g ( o,196 mol) av det således erholdte 3-klorsulfonyl-thiofen-2-karboksylsyrekloridet blir opplost i 5oo ml abs. kloroform, 9,6 g (o,3 mol) abs. metanol tilsatt og 3 timer tilbakelopsoppvarmet ( inntil slutten av HCl-utviklingen). ;Så blir inndampet i vakuum, hvorved den av ren 3-klorsulfonyl-thiof en-2-karboksylsyremetylester bestående resten utkrystalliseres. Råproduktet kan innsettes i det neste trinnet. ;2.41 g ( lo mraol) av den således erholdte 3-klorsulfonyl-thiof en-2-karboksylsyremetylesteren blir fordelt i lo ml abs. pyridin sammen med 1,53 g sarcosinetylesterhydroklorid og rort ved romtemperatur. Etter 2 timer blir det helt på 5o ml iskald 2n saltsyre og ekstrahert fem ganger med hver 2o ml metylenklorid. De forente organiske fasene ble torket med natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den krystallinske resten ble digerert med litt iskald etanol. ;13,2 g ( o,o4 mol) av den således erholdte 3-,/TN-etoksy-karbonyl-metyl)-N-metyl7-sulfamoyl-thiofen-2-karboksylsyremetylesteren blir suspendert i kulde i 42 ml metanolisk natriummetylatopplosning i nitrogenatomsfære, hvorved alt opploser seg i lopet av 15 min. Heretter blir tilbakelopsoppvarmet i 25 min., avkjolt, noytralisert med kons. saltsyre og inndampet i vakuum. Resten ble tatt opp i metylenklorid, utrystet hver en gang ;med vann og 5%'ig natriumhydrogenkarbonatopplosning, torket og inndampet. Den krystallinske resten blir digerert med litt metanol for rensing. Man erholder -4-hydroksy-3-metoksykarbonyl- ;2-metyl-2H-thieno,/2", 3-e7-l, 2-thiazin-l, 1-dioksyd med smp. 193-195°c som kan overfores ved omseijaing med 2-aminothiazol til 4-hydroksy-2-metyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno/2, 3- e/- l,2-thiazin-3-karboksamid-l, 1-dioksyd med smp. 217°Q (spaltn.) som beskrevet i eksempel 1. ;. EKSEMPEL 4 ;12,o3 g ( o,o5 mol) 3-klorsulfonyl-thiofen-2-karboksylsyre-metylester og 7 g glycinetylesterhydroklorid ( o,o5 mol) blir suspendert i 5o ml abs. pyridin, hvorved alt sammen loser seg i lopet av 3o min. Det blir rort ytterligere 5 timer ved romtemperatur og deretter blir pyridinet avdestillert. Resten blir opptatt i 5o ml 2n saltsyre og 5o ml metylenklorid, den organiske fasen avseparert, det vandige sjiktet etterrystet fire ganger med litt metylenklorid, de forente organiske fasene vasket med vann og torket med natriumsulfat under tilsetning av aktivkarbon. Etter filtreringen blir inndampet, den oljeaktige resten inneholdende 3-(N-etoksykarbonylmetyl)-sulfmoyl-thiofen-2-karboksylsyremetylester kan uten ytterligere rensing innsettes i det neste trinnet. ;Til en opplosning av 1,38 g natrium ( o,o6 mol) i 2o ml abs. etanol blir tilsatt ved 4o°cen opplosning av 9,22 g ( o,o3 mol) ;av den ifolge ovenstående erholdte 3-(N-etoksykarbonylmetyl)-sulfamoyl-thiofen-2-karboksylsyreesteren i lo ml etanol og oppvarmet til 6o-65°c.Det blir enda rort i 2 timer ved denne temperaturen, deretter helt på loo ml iskald 2n saltsyre og utrystet med litt metylenklorid mange ganger. De forente organiske ekstraktene blir utrystet to ganger med hver 2o ml 5%'ig natriumacetatopplosning og så fire ganger med hver 25 ml lo%'ig natriumkarbonatopplosning. Ved torking og inndamping av den organiske fasen kan 2,5 g av utgangsmaterialet gjenvinnes. ;De forente karbonatekstraktene blir surgjort med saltsyre og utrystet med metylenklorid. Etter torkningen med natriumsulfat blir opplbsningsmiddelet avdestillert og den krystallinske resten digerert med litt eter. Man erholder 3-etoksykarbonyl-4-hydroksy-2H-thieno/2,3-§7-l,2-thiazin-l,1-dioksyd med smp. 148-15o°C. ;1,93 g ( 7 mmol) 3-etoksykarbonyl- 4-hydroksy-2H-thieno/2,3-§7-1, 2-thiazin-l, 1-dioksyd bli-r opplost i 4 ml abs. dimetylformamid og tildryppet til en rort suspensjon av o,185 g natriumhydrid ( 7,7 mmol) i 2 ml abs. dimetylformamid i lopet av 3o min. ved 0°c deretter blir det rort i 1 time til ved romtemperatur. Til opplosningen av natriumsaltet blir deretter o,53 ml ( 1,2 g, 8,45 mmol) og etter 3o min. ytterligere o,25 ml ( o,565 g, 4 mmol) metyljodid tilsatt og latt 1 time etterreagere. Etter avdestillering av opplosningsmidlet blir resten opptatt med 3o ml o,5 n saltsyre og 3o ml metylenklorid, den organiske fasen fraskilt, det vandige sjiktet to -ganger etterrystet med litt metylenklorid, det forente organiske ekstraktene torket over natriumsulfat og inndampet. Den krystallinske resten blir digerert med litt kald etanol. Man erholder 3-etoksykarbonyl- 4-hydroksy-2-metyl-2H-thieno^2,3-§7-l,2-thiazin-l,1-dioksyd med smp. 161-163°C( krystallomvandling ved 151-152° c), ;På analog måte som i siste avsnitt i eksempel 1 kan dette produktet omsettes med 2-aminothiazol til 4-hydroksy-2-metyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno,/2, 3-e7-l, 2-thiazin-3-karboksyamid-l, 1-dioksyd med spaltningspunkt 217°ci>;EKSEMPEL 5 ;Til en kokende opplosning av lod g fosforpentaklorid i 25o ml abs. tetraklorkarbon blir 25 g 3-keto-thiofan-4-karboksylsyre-metylester, opplost i litt abs. tetraklorkarbon, tildryppet i lopet av 2 timer. Så blir det kokt ved tilbakelop i 15 timer til avslutning av hydrogenkloridutviklingen og så inndampet, hvorved hovedmengden av fosforkloridet blir fordrevet. ;Resten blir rort med isvann i 1<;>time, hvoretter den organiske fasen fraskilles, den vandige fasen blir utrystet en gang til med metylenklorid og den forente organiske fasene'blir torket med natriumsulfat og deretter inndampet. Den gjenblivende brune oljen, bestående av 4-klor-thiofen-3-karboksylsyreklorid blir oppvarmet med 2n vandig natronlut ved 5o°Cså lenge som til det oppstår en homogen brun opplosning. Denne blir utrystet en gang med metylenklorid og surgjort med kons. saltsyre, hvoretter de utfelte krystallene, bestående av rå 4-klorthiofen-3-karboksylsyre,blir oppsugd. For rensning av de oppsugede krystallene blir de opplost i natriumbikarbonat og igjen utfelt med kons. saltsyre, smp. etter omkrystallisasjon fra vann 164°c. ;I en glassautoklav blir 8,6 g 4-klorthiofen-3-karboksylsyre opplost i 23 ml 2,1 g natriumhydroksyd-inneholdende vann, hvoretter en opplosning av 5,6 g natriumhydrogensulfit blir tilsatt til 16 ml vann og opplosning blir gjort akkurat alkalisk med 3o%'ig natronlut. Så blir det tilsatt med o,43 g kopper(I)klorid og oppvarmet til 143°Ci 16 timer. Etter avkjoling blir det rode kopperoksydet oppsuget. Filtratet blir surgjort med 7 ml kons. saltsyre, hvorved ikke-omsatt utgangsmateriale blir utfelt, dette blir fjernet ved utrystning med eter. Den sure opplosningen blir tilsatt under oppvarming med 12 g kaliumklorid, hvorved kaliumsaltet til 4-sulfothiofen-3-karboksylsyren fraskiller seg som fargelbse krystaller etter avkjoling til 0°C,Dette blir opplost i 5o ml vann og opplosningen får flyte gjennom en ioneutbyttersoyle, som er ladet med protoner, hvorved det blir etterspylt med vann så lenge inntil pH til den utflytende opplosningen er 5. Eluatet blir inndampet til torrhet i vakuum og så erholdes 4-sulfothiofen-3-karboksylsyre som krystallinsk rest. Smp. (fra vann) 154°C. ;7,6 g 4-sulfothiofen-3-karboksylsyre blir oppløst i 140 ml abs. metanol og 65 ml abs. kloroform kokt under tilbakelop, hvorved reaksjonsvannet blir avdestiller som terniær azeotrop (kloroform, metanol, vann) over en fyllmassekolonne (lm). ;Så blir det inndampet i vakuum. For fjerning av spor metanol blir resten tilsatt loo ml kloroform, hvoretter opplosningen blir inndampet ved normaltrykk. Den gjenblivende brune oljen, bestående av 4-sulfothiofen-3-karboksylsyremetylester, krystalliseres ut straks etter avkjolingen ( i luften utflytende hygroskopiske krystaller). ;7,4 g rå 4-sulfothiofen-3-karboksylsyremetylester blir opplost i 5o ml thionylklorid og kokt 16 timer under tilbakelop. Så blir det inndampet til torrhet i vakuum og den gjenblivende lysgule oljen, bestående av 4-klor-sulfonylthiofen-3-karboksylsyremetyl-ester, blir brakt til krystallisasjon med petroleter, smp. ;(fra petroleter) 71°C. ;5o g 4-klorsulfonyl-thiofen-3-karboksylsyremetylester blir opplost i 5oo ml abs. kloroform. Under kjoling blir torr metylamin innledet, til et fuktet indikatorpapir viser konstant basisk reaksjon. Det utfelte metylammoniumkloridet blir fjernet ved utrystning med vann. Den gjenblivende lysgule* oljen, bestående av 4-(N-metyl-sulfamoyl)-thiofen-3-karboksylsyremetyl-ester, krystalliseres straks ut,, smp. 142°C. 46 g 4-(N-metyl-sulfamoyl)-thiofien-3-karboks<y>ls<y>remet<y>lester blir opplost i 45o ml dirre tylformamid. Opplosningen blir avkjolt til 0°Cog tilsatt 7 g (2o%'ig overskudd) natriumhydrid, hvorved folger heftig hydrogenutvikling. Opplosningen blir langsomt oppvarmet til romtemperatur og tilsatt etter hverandre med 32,6 g torr kaliumjodid og 21,3 g kloreddiksyremetylester. Temperaturen stiger til 45°Cog et hvitt bunnfall blir utfelt. Dimetylformamidet blir deretter avdampet, hvoretter den gjenblivende gule oljen blir fordelt mellom o,5 n saltsyre og metylenklorid. Den organiske fasen blir utrystet med bikarbonat og vann, torket og inndampet. Den gjenblivende gule oljen, bestående av 4-(N-metoksy-karbonylmetyl-N-metyl-sulfamoyl)-thiofen-3-karboksylsyremetylesteren, krystalliseres straks ut, smp. fra etanol: 124°c .
j
41,6 g 4- (N-metoksykarbonylmetyl^-N-metyl-sulf amoyl)-thiof en-3-karboksylsyremetylester blir opptatt i 14o ml ln natriummetylatopplosning og opplost under koking ved tilbakelop. Opplosningen farger seg over gult raskt dyprod, etfcer 2o min. folger grumsing av opplosningen ved bunfellingsdannelse. Det blir kjolt, surgjort og inndampet i vakuum. Resten blir opptatt i metylenklorid og vanri, 1 den organiske fasen blir rystet med bikarbonatopplosning og vann og deretter ekstrahert med o,5 n kjolt natronlut. Ved surgjoring av den vandige natronlutopplosningen blir 4-hydroksy-3-metoksykarbonyl-2-metyl-2H-thieno/3,4-e7-l,2-thiazin-l,1-dioksyd i form av fargelose krystaller erholdt, smp. fra metanol 19o°C .
0, 9 g 4-hydroksy-3-metoksykarbonyl-2-metyl-2H-thieno-/3,4-e7-1, 2-thiazin-l,1-dioksyd blir sammen med o,4 g 2-aminothiazol suspendert i loo ml abs. xylen og oppvarmet 4 timer ved tilbakelop, hvorved 7o ml xylen langsomt blir avdestillert. Det fra den
avkjolte opplosningen utfelte krystallinske bunnfallet,
bestående av 4-hydroksy-2-metyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno,/3, 4-e7-1,2-thiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd blir oppsuget, smp.
fra etanol 243-245°C(spaltning).
EKS EMPEL 6
94,6 g (o,384 mol) monokaliumsalt av 4-sulfo-thiofen-3-karboksylsyre blir suspendert i 39o ml fosforoksyklorid og under roring blir 16o,8 g (o,768 mol) fosforpentaklorid tilsatt (heftig HCl-utvikling begynner). Så blir det oppvarmet i enda 3 timer
på vannbadet under roring, avkjolt til romtemperatur, frafiltrert for uorganiske salter og fosforksykloridet blir avdestillert
så godt som mulig i vakuum. Resten blir opplost i 4oo ml torr kloroform for å fjerne uorganiske salter som enda er til-stedet, filtrert og inndampet. Resten, bestående av 4-klorsulfonyl-thiof en-3-karboksylsyreklorid, krystalliserer ved avkjoling ut og blir innsatt i det neste trinnet uten videre rensing.
44,1 g ( o,18 mol) av det således erholdte 4-klorsulfonyl-thiof en- 3-karboksylsyreklor idet blir opplost i 45o ml abs. kloroform, tilsatt 9,6 g (o,3 mol) abs. metanol og tilbakelopsoppvarmet i 9 timer ( inntil slutten av HCl-utviklingen).
Så blir det inndampet i vakuum til torrhet, hvorved resten utkrystalliseres. Man erholder 4-klorsulfonyl-thiofen-3-karboksylsyremetylester, som kan overfores som beskrevet i 4 siste avsnittene i eksempel 5 til 4-hydroksy-2-metyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno^3,4-§7-l,2-thiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd.
E KSEMPEL 7
Ved en analog fremgagnsmåte som i eksempel 1 erholder man fra 3- karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-thieno/2,3-e7-l,2-thiazin-1.1- dioksyd ved 7 timers omsetning med 3-amino-5-metyl-isoksazol 4- hydroksy-2-metyl-N- (5-metyl-3-isoksazolyl) -2H-thieno,/2, 3-e7-1.2- thiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med spaltningspunkt 239-243°C.
EKSEMPEL_8
Véd en analog fremgangsmåte som ieeksempel 1 erholder man fra 3-karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-thieno/2, 3-e"7-l, 2-thiazin-1,1-dioksyd ved 7 timers omsetning med analin 4-hydroksy-2-metyl-2H-thieno/2,3-<§7-l,2-thiazin-3-karboksanilid-l,1-dioksyd med
spaltningspunkt 248-251°C(fra xylen).
E KSEMPEL 9
Ved analog fremgangsmåte som i eksempel 1 erholder man fra 3-karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-.thieno/2, 3-§7-l, 2-thiazin-l, 1 - dioksyd ved 7 timers omsetning med 2-pyridylamin 4-hydroksy-2-metyl-N-2-pyridyl-2H-thieno,/2, 3-67-1, 2-thiazin-3-karboksamid-1, 1-dioksyd med spaltningspunkt 2o9-213°C( fra zxylen).
EKSEMPEL lo
Ved analog fremgangsmåte som i eksempel 1 erholder man fra 3- karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-thieno/2, 3--§7-1, 2-thiazin-1,1-dioksyd ved 7 timers omsetning med 3-pyridylamin 4- hydroksy-2-metyl-N-3-pyridyl-2H-thieno/2, 3-§7-l,2-thiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med spaltningspunkt 241-244°C(fra pyridin).
EKSEMPEL 11
Ved analog fremgangsmåte som i eksempel 1 erholder man fra 3- karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-thieno/2, 3-e7-l, 2-thiazin-, 1,1-dioksyd ved 7 timers omsetning med 4-pyridyl-amin 4- hydroksy-2-metyl-N-4-pyridyl-2H-thienoZ2,3-e/-l,2-thiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med spaltningspunkt 263-267°C (fra dimetylformamid).
EKSEMPEL 12
Ved analog fremgangsmåte som i eksempel 1 erholder man fra 3-karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-thienoZ2,3-e7-l,2-thiazin-1, 1-dioksyd ved 7 timers omsetning med 4-hydroksy-anilin 4, 4' -dihydroksy-2-metyl-2H-thienOj/2, 3-e/-l, 2-thiazin-3-karboks-anilid-1,1-dioksyd med spaltningspunkt 287-29o°C (fra dioksan).
EKSEMPEL 13
Ved analog fremgangsmåte som i eksempel 1 erholder man fra 3- karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-thieno/2,3-§7-l,2-thiazin-1,1-dioksyd ved 7 timers omsetning med 3-metyl-anilin 4- jydroksy-2-metyl-2H-thieno//2, 3-§7~l, 2-thiazin-3-karboksy-m-toluidid-1,1-dioksyd med spaltningspunkt 197-199°C (fra benzen, krystallisasjonsomdannelse ved 185-188WC) .
EKSEMPEL 14
Ved analog fremgangsmåte som i eksempel 1 erholder man fra 3-karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-thieno/2~, 3-.e/-l, 2-thiazin-1,1-dioksyd ved 7 timers omsetning med 3-klor-anilin 31-klor-4-hydroksy-2-metyl-2H-thieno/2,3-e7-l,2-thiazin-3-karboksanilid-1,1-dioksyd med spaltningspunkt 241-243°C (fra xylen).
EKSEMPE L 15
Ved analog fremgangsmåte som i eksempel 1 erholder man fra 3-karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-thieno</2/ 3-e/-l, 2-thiazin-1,1-dioksyd ved 7 timers reaksjon med aminopyrazin 4-hydroksy-2- metyl-N-pyrazinyl-2H-thieno^2,3-e7-l,2-thiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd med spaltningspunkt 245-248°c (fra xylen).
EKSEMPEL 16
Ved analog fremgangsmåte som i eksempel 1 erholder man fra 3- karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-thieno/2,3-e7-l,2-thiazin-1,1-dioksyd ved 14 timers omsetning med 5-amino-3,4-dimetyl-isoksazol N-(3,4-dimetyl-5-isoksazolyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-thieno/.2, 3-e/-l, 2-thiazin-3-karboksamid-l, 1-dioksyd med spaltningspunkt 2o6-2o8°C (fra benzen).
EKSEMPEL 17
Ved analog fremgangsmåte som i eksempel 1 erholder man fra 3-karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-thieno/2,3-.e7-l,2-thiazin-1,1-dioksyd ved 7 timers omsetning med 4-amino-2,6-dimetyl-pyrimidin N-(2,6-dimetyl-4-pyrimidinyl)-4-hydroksy-2-metyl-2H-thieno/2,3-e7-l,2-thiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med spaltningspunkt 27o-271°C (fra xylen).
EKSEMPEL 18
Ved analog fremgangsmåte som i eksempel 1 erholder man fra 3- karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-thieno/2,3-e7-l,2-thiazin-1,1-dioksyd ved 7 timers omsetning med 2-amino-6-metyl-pyridin 4- hydroksy-2-metyl-N-)(6-metyl-2-pyridyl)-2H-thieno/2,3-§7-1, 2-thiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med spaltningspunkt 216-218°C (fra benzen).
EKSEMPEL 19
Ved analog fremgangsmåte som i eksempel 1 erholder man fra 3-karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-thieno,/2, 3~e7-l, 2-thiazin-1,1-dioksyd ved 14 timers omsetning med 5-amino-l,2,3,4-tetrazol 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-1,2,3,4-tetrazolyl)-2H-thieno 12, 3-e7-l,2-thiazin-3-karboksamid-l,1-dioksyd med spaltningspunkt 224°C (fra etanol).
EKSEMPEL 2o
Ved analog fremgangsmåte som i eksempel 1 erholder man fra 3-karbometoksy-4-hydroksy-2-metyl-thieno(/2, 3-e7-l, 2-thiazin-1, 1-dioksyd ved 18 timers omsetning med 2-amino-pyrimidin 4-hydroksy- 2-metyl-N-2-pyrimidinyl-2H-thieno/j>, 3-e7-l, 2-thiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd med spaltningspunkt 221—223°C (fra etanol).
E KSEMPEL 21
o,82 g ( o,oo3 mol) 3-etoksykarbonyl-4-hydroksy-2H-thieno 3-§7-l, 2-thiazin-l, 1-dioksyd blir suspendert sammen med o,4 g ( o,oo4 mol) 2-aminothiazol i loo ml abs. xylen og oppvarmet til koking. I lopet av 7 timer blir 5o ml opplosningsmiddel langsomt avdestillert azeotropt med den oppståtte etanolen, hvorved
4-hydroksy-N-2-thiazolyl-2H-thieno/2,3-e7-l,2-thiazin-3-karboks-amid-1, 1-dioksyd begynner å utkrystallisere etter 2 timer.
Etter avkjoling blir det filtrert og vasket med petroleter. Produktet kan omkrystalliseres fra xylen eller dioksan ( smp. 289-29o°c, spaltning) men er for den videre omsetning rent nok.
o,329 g ( 1 mmol) av dette produktet blir opplost i 2 ml abs. dimetylformamid og tilsatt ved 0°C til en rort suspensjon av o,o26 g ( l,lmmol) natriumhydrid i 1 ml abs. dimetylformamid, deretter blir det rort i nok en time ved romtemperatur.
Til opplosningen av natriumsaltet blir o,l ml ( o,226 g, 1,6
mmol) metyljodid tilsatt og latt etterreagere i 1 time.
Etter avdestillering av losningsmidlet blir resten tatt oppå
i 2oo ml metylenklorid og lo ml o,5 n saltsyre, den organiske fasen fraseparert og utrystet med tilsammen 5o ml av en o,5%'ig hydrogenkarbonatopplosning. Det vandige sjikt, som nå inneholder det onskede produkt, blir etterrystet flere ganger med metylenklorid og surgjort med saltsyre. Den sure, vandige fasen blir
ekstrahert med metylenklorid, de forente organiske ekstraktene blir torket med natriumsulfat og inndampet. Den krystallinske resten blir digerert med litt kald etanol, man erholder 4-hydroksy-2-metyl-N-2-thiazolyl-2H—thieno/2, 3-e7-l, 2-thiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd med smp. 217°C(spaltning).
EKSEMPEL 22
4o g (o,4 mol) 2-aminothiazol blir opplost i 4oo ml abs.
dioksan og tilsatt med loo g frisk glodet kaliumkarbonat.
Så blir 95 ml kloracetylklorid porsjonsvis tilsatt, hvorved temperaturen stiger til'70°C. Det blir så rort i 9o min., deretter blir det helt på.en iskald opplosning av 15o g kaliumkarbonat i 4o.oo ml vann, hvorved 2-kloracetylaminothiazol utfelles. Det blir rort i nok en time, så blir produktet oppsuget, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol, smp. 176-177°C.
o,5 g (2,12 mmol) metylsulfamoyl-thiofen-2-karboksylsyremetyl-
ester blir opplost i 8 ml abs. dimetylformaid og tilsatt ved 0°c til en rort suspensjon av 0,06 g natriumhydrid i 2 ml abs. dimetylformamid. Så blir det rort i nok 1 time vdd romtemperatur. Til en opplosning av natriumsaltet blir o,38 ( 2,15 mmol) av
det ovenfor erholdte 2-kloracetylaminothiazol og o,36 g ( 2,17
mmol) kaliumjodid tilsatt og rort i enda 2 timer. Etter avdestillering av opplosningsmidlet blir resten opptatt i 2o ml o,5n saltsyre og 5o ml metylenklorid og den vandige fasen blir flere ganger utrystet med metylenklorid. De forente organiske fasene blir vasket med vann, torket med natriumsulfat, filtrert og inndampet. Man erholder 3-/N-(2-thiazolyl-karbamoyl-metyl)-N-metyl?sulfamoyl-thiofen-2-karboksylsyremetylester.
o,l g ( o,27 mmol) av den således erholdte 3-/N-(2-thiazolyl-karbamoyl-metyl)-N-metyl7-sulfamoyl-thiofen-2-karboksylsyre-metylesteren blir opplost i 5 ml abs. dimetylformamid og tilsatt o,ol g natriumhydrid. Etter 2 timers roring kan det onskede 4-hydroksy-2-metyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno/.2~, 3-e_7-l, 2-thiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd påvises ved tynnsjiktsktskromatografi.
EKSEMPEL 23
23,5 g ( o,l mol) 3-metylsulfanoyl-thiofen-2-karboksylsyre-metylester blir opplost under oppvarming i 5o ml etanol, tilsatt
5o ml 3n kaliumhydroksy-oppldsning og oppvarmet 3 timer under tilbakelop. Etter avkjolingen blir fortynnet med vann og utrystet med metylenklorid. Den vandige fasen blir surgjort med saltsyre og ekstrahert flere ganger med hver 5o ml eter. Etter torkingen med natriumsulfat og avdamping av opplosningsmidlet erholder man fargeldse krystaller, som er rene nok for den videre omsetning. Den erholdte 3-metyl-su]famoyl-thiofen-2-karboksylsyren kan omkrystalliseres fra vann. Smp. 182-184°C.
ll,o6 g ( o,o5 mol) 3-metylsulfamoyl-thiofen-2-karboksylsyre og 11,5 g ( o,o55 mol) fosforpentaklorid blir oppslemmet i 15o ml torr kloroform og rort i 3o min. ved 4o°C. Av den dannede klare opplosningen blir uten oppvarming halvparten av opplosningsmidlet avdampet i vakuum. Denne surekloridopplos-ningen blir kjolt til -2o°C, tildryppet fra 34 g nitrosometyl-urea frisk laget diazometanopplosning i eter i lopet av 60 min. Så blir det oppvarmet til romtemperatur. Etter 1 time blir 80 ml kons. saltsyre forsiktig tildryppet og 1 time oppvarmet under tilbakelop. Deretter blir utrystet med 2oo ml vann og etterrystet med eter. De forente organiske fasene blir torket med natriumsulfat og inndampet etter filtreringen. Den således erholdte krystallgroten blir digerert med litt eter. Den erholdte 3-metylsulfamoyl-2-kloracetylthiofen er ren nok for den videre omsetningen, kan imidlertid omkrystalliseres fra benzen. Smp. 182-184°C.
2, 53 g ( o,ol mol) 3-metylsulfamoyl-2-kloracetyl-thiofen blir tildryppet i 2o ml vannfritt dimetylformamid og under nitrogen-atmsofære til en suspensjon av o,27 g natriumhydrid i 5 ml
abs. dimetylformamid ved 0°C innen 2o minutter. Den i begynnelsen lyse opplosningen farger seg med tiden mork, pH-verdien synker til ca. 7,5. Etter ytterligere lo min. blir det noytralisert med saltsyre og opplosningsmidlet avdestillert. Den oljeaktige resten blir fordelt melbm 2n saltsyre og metylenklorid. Etter fasedelingen blir det vandige sjiktet utrystet flere ganger med metylenklorid. De forente organiske fasene blir torket med natriumsulfat og inndampet, den krystallinske resten blir digerert med litt kald etanol. Man erholder 3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-2H-thieno/_2, 3-e/l, 2-thiazin-l, 1-dioksyd. Smp. 13o-131°C.
o,9 g (4,1 mmol) 3,4-dihydro-2-metyl-4-okso-2H-thieno /2 ,3-e_7-l,2-thiazin-1,1-dioksyd og o,49 g (4,1 mmol) fenylisocyanat blir opplost i 9 ml abs. dimetylformamid og tildryppet til en suspensjon av o,ll g natriumhydrid under nitrogenatmosfære i lopet av lo min. Etter ytterligere 15 min. blir den morke opplosningen helt på
5o ml iskald 3n saltsyre, hvorved utfelles et gult faststoff. Det vandige sjiktet blir utrystet flere ganger med metylenklorid og de forente organiske fasene blir ekstrahert med natriumkarbonat-opplosnings. Etter surgjbring av karbonatopplosningen med saltsyre blir det igjen utrystet med metylenklorid. Den således erholdte organiske fasen blir torket med natriumsulfat, rort med aktivkaraon, filtrert og inndampet. Den forst oljeaktige resten blir brakt til krystallisasjon med benzen og gir 4-hydroksy-2-metyl-3- (f enyl-karbamoyl) -2H-thieno,/2, 3- e/ l, 2-thiazin-l, 1-dioksyd som kan omkrystalliseres fra benzen. Smp. 248-251°C (spaltning).
E KSEMPEL 24
1,1 g ( 5 mmol) 3, 4-dihydro-2-metyl-4-okso-2H-thieno/j2, 3-e7-1,2-thiazin-l,1-dioksyd og o,75 g friskt destillert pyrrolidin blir opplost i 45 ml abs. benzen og tilbakelopsoppvarmet i 72 timer på vannfraskiHer. Så blir opplosningsmidlet avdestillert og den krystallinske resten torket i vakuum. Det erholdte 2-metyl-4-(1-pyrrolidino)-2H-thieno-/2,3-§7l,2-thiazin-l,1-dioksyd er rent nok for den videre omsetning, kan imidlertid omkrystalliseres fra benzen/eter = 1:9. Smp. 183-184°C.
En oppslemming av 1,2 g (4,4 mmol) 2-metyl-4-(1-pyrrolidino)-2H-thieno/J2, 3-&/ 1, 2-thiazin-l, 1-dioksyd i 2o ml abs. tetrahydrofuran, 5 ml benzen og o,8 ml trietylamin blir ved -lo°C langsomt tildryppet til en opplosning av o,5 g ( 5 mmol) fosgen i 5,5 ml abs. benzen og 3 ml abs. tetrahydrofuran. Den brune suspensjonen blir oppvarmet til romtemperatur og latt rores i 3 timer. Så blir en opplosning på o,68 g 2-aminothiazol og o,8
ml trietylamin i 5 ml abs. tetrahydrofuran tildryppet i lopet av 3o min. og 16 timer oppvarmet, under tilbakelcp. Deretter blir helt på isvann og ekstrahert med metylenklorid. De forente ekstraktene blir torket med natriumsulfat, filtrert og inndampet til 3o ml. Derved utfelles et gult bunnfall, ved hvilket det dog handler seg om et biprodukt med smp. 319-321°C. Moderluten
blir nå inndampet helt og den oljeaktige resten blir oppdelt ved hjelp av soylekromatografi ( 60 g kiselgel 60, partikkel-storrelse o,o63 - o,2 mm, eluent: benzen/etanol = 9:1). Den reneste fraksjonen blir renset og inndampet. Resten krystalliseres straks ut og gir 2-metyl-4-(1-pyrrolidino)-3-(2-thiazolyl-karbamoyl) -2H-thieno-i/2, 3-e/l, 2-thiazin-l, 1-dioksyd og innsettes- direkte i den neste reaksjonen. Smp. 177-179°C.
0,6 g (1,5 mmol) 2-metyl-4-(1-pyrrolidino)-3-(2-thiazolyl-karbamoyl)-2H-thieno,/2, 3-e7l, 2-thiazin-l, 1-dioksyd blir oppvarmet i 2o ml 3n saltsyre i 1 time ved tilbakelop. Etter avkjoling blir det utrystet flere ganger med metylenklorid. De forente organiske faser blir ekstrahert med natriumkarbonatopplosning. Ved surgjo_ ring av det vandige sjikt blir 4-hydroksy-2-metyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno/_2, 3-e7-l, 2-thiazin-3-karboksamid-l, 1-dioksyd satt fritt og kan opptas i metylenklorid. Etter torkning med natriumsulfat og avdestillering av opplosningsmidlet erholder man rent produkt, som kan omkrystalliseres fra etanol. Smp. 225°C (spaltning).

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme nye thienothiazinderivater av den generelle formel hvori A danner sammen med begge karbonatomene gruppen og den stiplede linjen viser dobbeltbindingen i gruppe (A.i R betyr lavere alkyl, R2 resten til en eventuelt ved en eller to lavere alkylgrupper substituert aromatisk heterosyklus med 1-4 heteroatomer eller en eventuelt ved halogen, hydroksy, lavere alkyl, trifluormetyl eller lavere alkoksy substituert fenylrest og R^ og R^ hver betyr hydrogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse av den generelle formel hvori R betyr lavere alkyl og A, R^, R^ og R^ har oven angitte betydning, med en amin av den generelle formel hvori R2 har oven angitte betydning, eller b) cykliserer et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av en syre av formel hvori A, R^, R2, og R4 har den ovennevnte betydning, eller at man c) lavere alkylerer en forbindelse av den generelle formel hvori A, R^, R^ og R^ har ovennevnte betydning, eller d) omsetter en forbindelse av den generelle formel hvori A og R har den oven angitte betydning, i nærvær av en sterk base med et isocyanat av den gener elle formel hvori R2 har den oven angitte betydåing, eller e) hydrolyserer et enamin av den generelle formel hvori A, R^ og R^ har den oven angitte betydning, og Rr og R hver betyr lavere alkyl eller sammen med 5 6 nitrogenatomet danner pyrrolin, pyrrollidin, piperidin, morfolin eller N-(lavere alkyl)-piperazin.
2. Fremgangsmåte ifolge krav 1, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av formel II, hvori A sammen med begge karbonatomee danner gruppen og den stiplede linjen viser de foreliggende dobbeltbindinger og R, R^, R^ og R^ har de i krav 1 angitte betydninger, med et amin av formel III, hvori R2 betyr resten til en eventuelt ved en eller to lavere alkylgrupper substituert heterosyklus med 1 til 3 heteroatomer eller en eventuelt ved halogen, lavere alkyl, trifluormetyl eller lavere alkoksysubstituert fenylrest.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse av formel II, hvori A danner sammen med begge karbonatomene gruppen og R, R^, R^ og R^ har de i krav 1 angitte betydninger, med et amin av formel III, hvori R2 betyr en rest av en eventuelt ved en eller to lavere alkylgrupper substituert heterosyklus med
1- 3 heteroatomer eller en eventuelt ved halogen, lavere alkyl, trifluormetyl eller lavere alkoksysubstituert fenylrest.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-hydroksy-2- metyl-N-2-thiazolyl-2H-thieno/2 ,3-e7l,2-thiazin-3-karboksamid-1.1- dioksyd, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at man omsetter 3-okarbometoksy-4-hydroksy-2-metylthieno-/ 2 , 3-e_7~l, 2-thiazin-l, 1-dioksyd med 2-aminothiazol.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 4-hydroksy-2-metyl-2H-thieno/2 ,3-e7~ 1.2- thiazin-3-karboksanilid-l,1-dioksyd.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-hydroksy-2-metyl-N-2-pyridyl-2H-thieno/2~,,2-thiazin-3-karboksamid-1,1-dioksyd, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO752932A 1974-08-26 1975-08-26 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av thienothiazinderivater NO146096C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1158274A CH608500A5 (en) 1974-08-26 1974-08-26 Process for the preparation of thiazine derivatives
CH1215774A CH608501A5 (en) 1974-09-09 1974-09-09 Process for the preparation of thiazine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO752932L NO752932L (no) 1976-02-27
NO146096B true NO146096B (no) 1982-04-19
NO146096C NO146096C (no) 1982-07-28

Family

ID=25708582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO752932A NO146096C (no) 1974-08-26 1975-08-26 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av thienothiazinderivater

Country Status (20)

Country Link
JP (1) JPS5826758B2 (no)
AR (1) AR216288A1 (no)
AT (1) AT350064B (no)
BR (1) BR7505463A (no)
DD (1) DD124119A5 (no)
DE (1) DE2537070A1 (no)
DK (1) DK137835B (no)
FI (1) FI59253C (no)
FR (3) FR2282893A1 (no)
GB (1) GB1519811A (no)
HU (1) HU173739B (no)
IE (1) IE41457B1 (no)
IL (1) IL47877A (no)
LU (2) LU73257A1 (no)
NL (2) NL183582C (no)
NO (1) NO146096C (no)
PL (1) PL106076B1 (no)
SE (1) SE412066B (no)
SU (1) SU603338A3 (no)
YU (1) YU40266B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2704485A1 (de) * 1977-02-03 1978-08-10 Thomae Gmbh Dr K Neue 2,5-dihydro-1,2-thiazino eckige klammer auf 5,6-b eckige klammer zu indol-3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
LU78009A1 (de) * 1977-08-22 1979-05-23 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von thiazinderivaten
AU518216B2 (en) 1977-09-06 1981-09-17 Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft Thienothiazine derivatives
ZA784958B (en) * 1977-09-06 1979-08-29 Hoffmann La Roche Thiazine derivatives
DE2838377A1 (de) * 1978-09-02 1980-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU5811280A (en) * 1979-06-13 1980-12-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazine derivatives
JPS58109492A (ja) * 1981-12-22 1983-06-29 Mitsui Toatsu Chem Inc チエノチアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
DE3371082D1 (de) * 1982-09-09 1987-05-27 Hoffmann La Roche Thieno(2,3-e)-1,2-thiazine derivatives
JPS60163533U (ja) * 1984-04-02 1985-10-30 ホシデン株式会社 リ−ル台の制動装置
JPH0318748Y2 (no) * 1985-12-18 1991-04-19
ATA39088A (de) 1988-02-18 1990-06-15 Binder Dieter Dr Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT400437B (de) * 1993-12-14 1995-12-27 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
AT400568B (de) * 1994-05-18 1996-01-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0658559A1 (de) * 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
US5538966A (en) * 1994-01-21 1996-07-23 Alcon Laboratories, Inc. Carbonic anhydrase inhibitors
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
CN1171892C (zh) * 2001-06-25 2004-10-20 李晶 具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5826758B2 (ja) 1983-06-04
NO146096C (no) 1982-07-28
DK381175A (no) 1976-02-27
IL47877A (en) 1978-10-31
GB1519811A (en) 1978-08-02
NO752932L (no) 1976-02-27
NL930080I2 (nl) 1994-01-03
FR2282893A1 (fr) 1976-03-26
AT350064B (de) 1979-05-10
FI59253C (fi) 1981-07-10
SE412066B (sv) 1980-02-18
FR2282893B1 (no) 1980-05-16
AR216288A1 (es) 1979-12-14
IL47877A0 (en) 1975-11-25
DK137835B (da) 1978-05-16
SU603338A3 (ru) 1978-04-15
DE2537070A1 (de) 1976-03-18
FR2303803B1 (no) 1979-07-13
NL183582C (nl) 1988-12-01
FI59253B (fi) 1981-03-31
PL106076B1 (pl) 1979-11-30
ATA655975A (de) 1978-10-15
NL183582B (nl) 1988-07-01
YU216675A (en) 1982-08-31
AU8418675A (en) 1977-02-24
HU173739B (hu) 1979-08-28
FI752398A (no) 1976-02-27
IE41457B1 (en) 1980-01-02
DE2537070C2 (no) 1987-06-25
YU40266B (en) 1985-12-31
LU88312I2 (de) 1994-09-09
NL930080I1 (nl) 1993-09-16
DD124119A5 (no) 1977-02-02
DK137835C (no) 1978-10-16
FR2309558A1 (fr) 1976-11-26
FR2309558B1 (no) 1979-05-04
LU73257A1 (no) 1977-04-15
FR2303803A1 (fr) 1976-10-08
BR7505463A (pt) 1976-08-03
NL7510057A (nl) 1976-03-01
JPS5148694A (no) 1976-04-26
SE7509446L (sv) 1976-02-27
IE41457L (en) 1976-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4180662A (en) Thiazine derivatives
US5679678A (en) Thienithiazine derivatives
NO146096B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av thienothiazinderivater
US4690930A (en) Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents
FI96857C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatsoliyhdistettä
US4224445A (en) Thienothiazine derivatives
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
HU184853B (en) Process for preparing new derivatives of 3-quinoline-carboxamide
US4544655A (en) Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates
DK156066B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxaloamino- eller hydroxyacetylaminobenzopyranderivater eller salte deraf med baser
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
US4187303A (en) Thiazine derivatives
SU1362402A3 (ru) Способ получени производных имидазола или их солей с кислотами
US4177193A (en) Thienothiazine derivatives
US4134898A (en) N-Carbalkoxymethylsulfamoyl thiophene carboxylic acid alkyl esters
US4175085A (en) Thienothiazine derivatives
US4348519A (en) Thiazine derivatives
KR800000060B1 (ko) 티에노티아진 유도체의 제조방법
CH619236A5 (en) Process for the preparation of thienothiazine derivatives
JPS5919115B2 (ja) チエノチアジン誘導体及びそれを含有する薬剤
KR820000411B1 (ko) 티아진 유도체의 제조방법
NO760614L (no) Thiazinderivater.
SU1243623A3 (ru) Способ получени производных 1,2,5-тиадиазола
CH608500A5 (en) Process for the preparation of thiazine derivatives
SI7812087A8 (sl) Postopek za proizvodnjo derivatov tiazina