FI96857C - Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatsoliyhdistettä - Google Patents

Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatsoliyhdistettä Download PDF

Info

Publication number
FI96857C
FI96857C FI903879A FI903879A FI96857C FI 96857 C FI96857 C FI 96857C FI 903879 A FI903879 A FI 903879A FI 903879 A FI903879 A FI 903879A FI 96857 C FI96857 C FI 96857C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
salt
formula
compound
amino
mixture
Prior art date
Application number
FI903879A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI903879A0 (fi
FI96857B (fi
Inventor
Masaaki Matsuo
Takashi Ogino
Norihiro Igari
Hachiro Seno
Kyoichi Shimomura
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898918045A external-priority patent/GB8918045D0/en
Priority claimed from GB909003930A external-priority patent/GB9003930D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI903879A0 publication Critical patent/FI903879A0/fi
Publication of FI96857B publication Critical patent/FI96857B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI96857C publication Critical patent/FI96857C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

96857
Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatsoli-yhdistettä - Förfarande för framställning av en farmakolo-giskt användbar tiazolförening
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatsoliyhdistettä, jolla on kaava (I): , ΛΤ’ - RX-HN XS \ 3 ö A-R3 jossa R1 on vety tai asyyli, kuten asetyyli, 4-fluoribentsoyyli, formyyli tai metyylisulfonyyli, R2 on vety, alempi alkyyli, hydroksi(alempi)alkyyli tai halogeeni , A on -C(=NOR4)- [jossa R4 on alempi alkyyli], -S- tai -CH2S-
i I
<°>m ” [jossa m on luku 0, 1 tai 2] ja R3 on fenyyli, joka voi olla substituoitu nitrolla, aminolla tai formyyliaminolla; tai 5- tai 6-jäseninen N-pitoinen tyydyttymätön heterosyklinen ryhmä, joka voi sisältää muita heteroatomeja ja joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, aminolla, hydroksilla tai frifluorimetyylillä, edellyttäen, että R3 on 5- tai 6-jäseninen N-pitoinen tyydyttymätön heterosyklinen ryhmä, joka voi sisältää muita heteroatomeja ja joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, aminolla, hydroksilla tai trifluorimetyylillä, kun A on -S- [jossa m on kokonaisluku 0, 1 tai 2], : 4 tai sen suolaa.
Esillä olevan keksinnön mukainen kohdeyhdiste (I) voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä.
Menetelmä 1 2 96857 ,,ΛΤ *ι,»-αΤ , (CH2){ -X (CH2){ -s-r3 (II) (Ie)
Menetelmä 2 N-1 R2 N-λ .R2 jl\" hapetus J -*5
R1-HN-^^\^X^ * R1-HN
X (CH ) · -S-R3 X (CH2)( -S-R3 \ J- <°>n (°)q df) dg)
Menetelmä 3 //^V"R2 deasylointi (Ia) (Ib)
Menetelmä 4 3 96857 N-k p2 N-"\ ^-r2 “ - -Qf .
a'—O~N0j (Id) (Ie)
Menetelmä 5
//ΊΚη n~J^X
// -Λ\ halogenointi // 'χχ
R^HN-^^sX, , * R'-HN'^X
b XA1-R3 b A3-R3 • * dj) dk)
Menetelmä 6 —A^R asylointi ^ * h2n^\s>\ r^hn^^NJx xa3-r3 s xa3-r3 db) da)
Menetelmä 7 4 96857 N-v /R2 N-v ^R2
R‘-HN Rl-HN
^O'™2 χ*·ο· (Ie) (11)
Menetelmä 8 N v .R2 H9N0R4 N v R2 f\ (vii.i ,
R'-HN-^XgV R^HN^XgV
^ CO-R3 X (=NOR4) -R3 (Io) (lp) « joissa R1, R2, R3, R4 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R5 on asyyli, kuten asetyyli, 4-fluoribentsoyyli, formyyli tai metyylisulfonyyli, R6 on formyyliamino, A1 on -S- tai -CHj-S-i i «0)m («>)m X on halogeeni, , 1 on 0 tai 1, • n on 0 tai 1 ja q on 1 tai 2, edellyttäen, että q on 2, kun n on 1.
Eräät lähtöyhdisteet [II] voidaan valmistaa jäljempänä esitetyllä menetelmällä
Menetelmä A
5 96857
/? halogenointi // \V^^R
-· ,-Λί, (VIII) (II') jossa R1 ja x tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja R7 on alempi alkyyli tai hydroksi(alempi)alkyyli.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti esimerkkien avulla keksinnön piiriin kuuluvia eri määritelmiä, joita on tässä julkaisussa on käytetty:
Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia, ellei toisin .. ole mainittu.
Sopiva "alempi alkyyli" voi olla suora tai haarautunut, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, pentyyli, heksyyli tai vastaava.
Sopiva esimerkki "alempi alkyyli"-osasta nimityksessä "hydroksi (alempi) alkyyli" voi olla sama kuin mistä edellä on annettu esimerkkejä.
Sopiva "halogeeni" voi olla fluori, kloori, bromi ja iodi.
Sopiva asyyli voi olla alifaattinen asyyli tai aromaattinen asyyli.
Alifaattinen asyyli voi olla tyydytetty tai tyydyttämätön, asyklinen tai syklinen, kuten alempi alkanoyyli (esim. formyy- 6 96857 li tai asetyyli), alempi alkaanisulfonyyli (esim. metaanisul-fonyyli).
Aromaattinen asyyli voi olla aroyyli (esim. bentsoyyli, fluo-ribenstoyyli).
Sopiva "5- tai 6-jäseninen N-pitoinen tyydyttämätön heterosyk-linen ryhmä" voi olla ryhmä, jossa on ainakin yksi typpiatomi, ja voi olla monosykli-nen tai polysyklinen heterosyklinen ryhmä, ja suositeltu heterosyklinen ryhmä voi olla tyydyttämätön 5-6 jäseninen heteromonosyklinen ryhmä, jossa on 1 - 4 typ-piatomia, esimer-kiksi pyrrolyyli, pyrrolinyyli, imidatsolyy-li, pyratsolyyli, pyridyyli, pyrimidinyyli, pyratsinyyli, pyridatsinyyli, triatsolyyli (esim. 4H-1,2,4-triatsolyyli, 1H-1,2,3-triatsolyy-li, 2H-1,2,3-triatsolyyli jne), tetratso-lyyli (esim. 1H-tetratsolyyli, 2H-tetratsolyyli jne) jne; tyydyttämätön 5 - 6-jäseninen heteromonosyklinen ryhmä, jossa on 1 - 2 happiatomia ja 1 - 3 typpiatomia, esimerkiksi oksat-solyyli, isoksatsolyyli, oksadiatsolyyli (esim. 1,2,4-oksa-·: diatsolyyli, 1,3,4-oksadiatsolyyli, 1,2,5-oksadiatsolyyli jne) jne; tyydyttämätön kondensoitu heterosyklinen ryhmä, jossa on 1 - 2 happiatomia ja 1 - 3 typpiatomia, (esim. bentsoksatsolyyli, bentsoksadiatsolyyli jne); tyydyttämätön 5 - 6-jäseninen heteromonosyklinen ryhmä, jossa on 1 - 2 rikkiatomia ja 1 - 3 typpiatomia, esimerkiksi tiatsolyyli, tiadiatsolyyli (esim., 1,2,4-tiadiatsolyyli, 1,3,4-tiadiatsolyyli, 1,2,5-1iadiatso-lyy-li jne) jne; tyydyttämätön kondensoitu heterosyklinen ryhmä, jossa on 1 - 2 rikkiatomia ja 1 - 3 typpiatomia, esim. bentsotiatsolyyli, bentsotiadiatsolyyli jne) ja vastaava. Mainitussa "heterosyk-lisessä ryhmässä" voi olla 1-4 substituenttia, kuten edellä esimerkein annettu alempi alkyyli.
Kohdeyhdisteiden [I] sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat tavanomaiset toksittomat suolat. Näihin kuuluvat orgaanisen hapon suola [esim. formaatti, asetaatti, trifluori- 7 96857 asetaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentsee-nisulfonaatti, tolueenisulfonaatti jne], epäorgaanise hapon suola [esim. hydrokloridif hydrobromidi, sulfaatti, fosfaatti jne], suola aminohapon [esim. arginiini, glutamiinihappo, ornitiini jne] kanssa, metallisuola, kuten alkalimetallisuola [esim. natriumsuola, kaliumsuola jne] ja maa-alkalimetalli-suola [esim. kalsiumsuola, magnesiumsuola jne], ammoniumsuola, orgaanisen emäsksen suola [esim. trimetyyliamiinisuola, tri-etyyliamiinisuola, pyridiinisuola, pikoliinisuola, disyklo-heksyyliamiinisuola. N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola jne] ja vastaava.
Tässä suhteessa on huomattava, että yhdisteet [Ia] - [lp] sisältyvät yhdisteisiin [I]. Siten näiden yhdisteiden [Ia] - [lp] sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistä on edellä annettu esimerkkejä kohdeyhdisteiden [I] yhteydessä.
Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti menetelmiä, joilla kohdeyhdiste [I] tai sen sen suolat valmistetaan.
Menetelmä 1
Kohdeyhdiste [Ie] tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste [II] tai sen suola reagoimaan yhdisteen [III] tai sen suolan kanssa.
Yhdisteen [II] ja [III] sopivat suolat voivat olla samoja kuin mitä edellä on annettu esimerkkeinä kohdeyhdisteen [I] emä-suoloista .
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dimetyyliformamidissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.
8 96857
Siinä tapauksessa, että tässä reaktiossa käytetään yhdisteen [III] vapaata muotoa, reaktio suoritetaan mieluummin tavanomaisen emäksen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi alkali-metallihydridi [esim. natriumhydridi, kaliumhydridi jne], maa-alkalimetallihydridi [esim. kalsiumhydridi, magnesiumhydridi jne], alkalimetallihydroksidi [esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne], alkalimetallikarbonaatti [esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne], alkalimetallibikar-bonaatti [esim. natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti jne], alkalimetallifluoridi [esim. kaliumfluoridi, cesium-fluoridi jne], alkalimetallialkoksidi [esim. natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium tert-butoksidi jne], trialkyyliamiini [esim. trimetyyliamiini, trietyyliamiini jne], pikoliini, 1,5-diatsabisyklo[4,3,0]non-5-eeni, 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani, l,5-diatsabisyklo[5,4,0]undekeeni-5 tai vastaava.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti ympäristönlämpötilassa tai jäähdyttäen, lämmittäen tai kuumentaen.
Menetelmä 2
Yhdiste [Ig] tai sen suola voidaan valmistaa hapettamalla yhdiste [If] tai sen suola.
' Hapettaminen tässä menetelmässä suoritetaan tavalliseen tapaan tavanomaisella hapettimella, joka voi hapettaa -S-ryhmän -SO-tai -S02-ryhmäksi tai -SO-ryhmän -S02-ryhmäksi.
Sopiva esimerkki tällaisesta hapettimesta on epäorgaaninen perhappo tai sen suola (esim. periodihappo, perrikkihappo jne) ‘ tai niiden natrium- tai kaliumsuola, orgaaninen perhappo tai sen suola (esim. perbentsoehappo, 3-klooriperbentsoehappo, permuurahaishappo, peretikkahappo, klooriperetikkahappo, tri-fluoriperetikkahappo jne tai niiden natrium- tai kaliumsuola jne), otsoni, vetyperoksidi, urea-vetyperoksidi ja vastaava.
9 96857 Käsillä oleva reaktio suoritetaan mieluummin jaksollisen järjestelmän ryhmän Vb tai VIb metallia sisältävän yhdisteen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi wolframihappo, molybdee-nihappo, vanadiinihappo jne ja niiden suola alkalimetallin (esim. natrium, kalium jne), maa-alkalimetallin (esim. kalsium, magnesium jne) tai ammoniumin kanssa jne tai vanadiini-pentoksidi.
Tämä hapettaminen suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten vedessä, etikkahapossa, etyyliasetaatissa, kloroformissa, dikloorimetaanissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, N, N-dimetyyliformamidissa tai missä tahansa nuivissa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti tähän reaktioon.
Reaktiolämpötilaa ei ole millään erityisesellä tavalla rajoitettu. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti ympäristönlämpö-tilassa tai jäähdyttäen.
Menetelmä 3 t« <
Kohdeyhdiste (Ib] tai sensuola voidaan valmistaa deasyloimalla yhdiste [Ia] tai sen suola.
Sopiva menetelmä tähän deasylointireaktioon voi olla tavanomainen menetelmä, kuten hydrolyysi ja vastaava.
Hydrolyysi suoritetaan mieluummin hapon läsnäollessa.
Sopiva happo voi olla epäorgaaninen happo [esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo jne], orgaaninen happo [esim. muurahaishappo, etikkahappo, trifluorietikkahappo, propioni-happo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo jne], hapan ioninvaihtohartsi ja vastaava. Siinä tapauksessa, että tässä reaktiossa käytetään orgaanista happoa, kuten trifluori-etikkahappoa ja p-tolueenisulfonihappoa, reaktio suoritetaan mieluummin kationisiepparien läsnäollessa [esim. anisoli jne].
10 96857 Tähän reaktioon sopiva happo voidaan valita poistettavan asyyliryhmän laadun perusteella.
Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimes-sa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä ovat esimerkiksi vesi, metanoli, etanoli, propanoli, tert-butyyli alkoholi, tetrahydrofuraani, N,N-dimetyyliformamidi, dioksaani tai niiden seos. Liuottimena voidaan myös käyttää edellä mainittuja happoja, kun ne ovat nestemäisiä.
Tämän hydrolyysin reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen, ympäristönlämpötilassa tai kuumentaen.
Kun lähtöyhdisteessä [Ia] tai sen suolassa on asyyliaminoryhmä R3, niin tässä menetelmässä myös tämä ryhmä muuntuu aminoryh-mäksi.
Menetelmä 4
Kohdeyhdiste [Ie] tai sen suola voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste [Id] tai sen suola.
Pelkistäminen voidaan suorittaa tavalliseen tapaan, nimittäin pelkistämällä kemiallisesti tai pelkistämällä katalyyttisesti.
Kemiallisessa pelkistämisessä sopivia pelkistimiä ovat metallin (esim. tina, sinkki, rauta jne) ja ammoniumkloridin tai emäksen (esim. ammoniakki, natriumhydroksidi jne) yhdistelmä, metallin (esim. tina, sinkki, rauta jne) tai metalliyhdisteen (esim. kromikloridi, stannokloridi, kromiasetaatti jne) ja 1 orgaaniseen tai epäorgaanisen hapon (esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, trifluorietikkahappo, p-tolueeni-sulfonihappo, suolahappo, bromivetyhappo jne), alkalimetalli-boorihydridin (esim. litiumboorihydridi, natriumboorihydridi, kaliumboorihydridi jne), alkalimetallisyanoboorihydridin (esim. natriumsyano-boorihydridi jne) tai alkalimetalliam- 11 96857 moniumhydridin (esim. litiumalumiinihydridi jne) yhdistelmä tai vastaava.
Katalyyttisessä pelkistämisessä sopivia katalyyttejä ovat tavanomaiset katalyytit, kuten platinakatalyytti (esim. pla-tinalevy, sienimäinen platina, platinamusta, kolloidaalinen platina, platinaoksidi, platinalanka jne), palladiumkatalyyt-ti (esim. palladium/hiili, kolloidaalinen palladium, palla-dium/bariumsulfaatti, palladium/bariumkarbonaatti jne), nikke-likatalyytti (esim. pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli jne), kobolttikatalyytti (esim. pelkistetty koboltti, Raney-koboltti jne), rautakatalyytti (esim. pelkistetty rauta, Raney-rauta jne), kuparikatalyytti (esim. pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari jne) tai vastaava.
Tämän menetelmän pelkistäminen suoritetaan tavallisesti liuot-timessa, kuten vedessä, alkoholissa (esim. metanoli, etanoli, propanoli jne), etikkahapossa, dioksaanissa, tetrahydrofuraa-nissa, N,N-dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, tai niiden seoksessa. Siinä tapauksessa että edellä mainittu pelkistin on nestemäinen, myös sitä voidaan käyttää liuottimena.
Reaktio suoritetaan mieluummin jäähdyttäen - lämmittäen tai : kuumentaen.
Menetelmä 5
Kohdeyhdiste [Ik] tai sen suola voidaan valmistaa halogenoi-malla yhdiste [Ij] tai sen suola.
Sopiva tämän reaktion halogenointiaine voi olla tavanomainen aine, esimerkiksi halogeeni [esim. kloori, bromi, iodi jne], sulfuryylihalogenidi [esim. sulfuryylikloridi, sulfuryylibro-midi jne], N-halogeenisukkinimidi [esim. N-kloorisukkinimidi, N-bromisukkinimidi jne], pyridiniumhydrohalogenidi-perhalo- 12 96857 genidi [esim. pyridinium- hydrobromidi-perbromidi, pyridinium-hydrokloridi-perkloridi jne], kvaternäärinen ammoniumperhalo-genidi [esim. fenyylitrimetyyliammonium-perbromidi jne], omega-trihalogeeniasetofenoni [esim. oomega-tribromiasetofenoni jne], kupari (2)- tai kaliumbromidi, seleenioksikloridi tai vastaava. Nämä halogenointiaineet voidaan valita käytettävän lähtöaineen [Ij] perusteella.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa, kuten kloroformissa, metyleenikloridissa, hiilitetra-kloridissa, etikkahapossa, halogeenivedyn [esim. bromivety, kloorivety jne] ja etikkahapon seoksessa, vedessä, dimetyyli-formamidissa tai vastaavassa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen, ympäristönlämpötilassa tai lämmittäen tai kuumentaen.
Menetelmä 6 • ·
Kohdeyhdiste [Ia] tai sen suola voidaan valmistaa asyloimalla yhdiste [Ib] tai sen reaktiiviset johdokset aminoryhmässä tai sen suolassa.
Sopiviin reaktiivisiin johdoksiin yhdisteen [Ib] aminoryhmissä : kuuluvat tavanomaiset amidoinnissa käytetyt johdokset, esimer kiksi Schiff'in emäs-tyyppinen imino tai sen tautomeerinen enamiini-tyyppinen isomeeri, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [Ib] reagoimaan karbonyyliyhdisteen kanssa, silyyli-johdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [Ib] reagoimaan silyyliyhdisteen, kuten trimetyylisilyyliasetamidin, bis(trimetyylisilyyli)asetamidin tai vastaavan kanssa, johdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste [Ib] reagoimaan fosfo-ritrikloridin tai fosgeenin kanssa, ja vastaava.
Sopiin tässä reaktiossa käytettäviin asylointiaineisiin kuuluvat orgaaninen happo, kuten alkaanihappo [esim. muurahaishap- 13 96857 po, etikkahappo, propionihappo jne], areenikarboksyylihappo (esim. bentsoehappo, tolueenikarboksyylihappo jne), jossa voi olla halogeeni, alempi alkaanisulfonihappo [esim. metaanisul-fonihappo jne], aryyli-isosyanaatti [esim. fenyyli-isosyanaatti jne], jossa voi olla halogeeni ja niiden reaktiivinen johdos.
Sopiva reaktiivinen johdos voi olla tavanomainen, kuten happo-halogenidi [esim. happokloridi, happobromidi jne], happoatsi-di, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaava. Kun asylointiaineena käytetään vapaata happoa, asylointireaktio voidaan mieluummin suorittaa tavanomaisen kondensointiaineen, kuten N,N'-disykloheksyylikarbodiimidin tai vastaavan läsnäollessa.
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon, kuten vedessä, tetrahydrofu-raanissa, kloroformissa, dioksaanissa, pyridiinissä, metylee-nikloridissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai vastaavassa.
» ·
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio voidaan suorittaa missä tahansa lämpötilassa jäähdyttäen - kuumentaen.
Menetelmä 7
Kohdeyhdiste [II] tai sen suola voidaan valmistaa asyloimalla yhdiste [Ie] tai sen reaktiiviset johdokset aminoryhmässä tai sen suolassa.
Sopivien aminoryhmän reaktiivisten johdosten suhteen viitataan Menetelmässä 6 esimerkkeinä esitettyihin.
» Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavalla kuin menetelmässä 6. Sen vuoksi tämän reaktion reaktiotavan ja reaktio-olosuhteiden [esim. asylointiaine, liuotin, reaktio-lämpötila jne] suhteen viitataan Menetelmässä 7 esitettyihin tietoihin.
14 96857
Menetelmä 8
Kohdeyhdiste [lp] tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste [Io] tai sen suola reagoimaan hydroksyyliamiinijohdoksen [VII] tai sen suolan kanssa.
Hyrdoksyyliamiinijohdoksen [VII] sopiva suola voi olla vetyha-logenidi (esim. hydrokloridi jne).
Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuotti-messa, kuten vedessä, alkoholissa (esim. metanoli, etanoli, propanoli jne), tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, etyyliasetaatissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Siinä tapauksessa, että yhdiste [VII] on neste, myös sitä voidaan käyttää liuottimena.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, ja reaktio voidaan suorittaa jäähdyttäen - lämmittäen tai kuumentaen.
Jäljempänä on selitetty yksityiskohtaisesti lähtöyhdisteen [II] tai sen suolan valmistusmenetelmä.
Menetelmä A
Yhdiste [II'] tai sen suola voidaan valmistaa halogenoimalla yhdiste [VIII] tai sen suola.
Yhdisteiden [II'] ja [VIII] sopivat suolat voivat olla samoja kuin edellä on annettu esimerkkeinä kohdeyhdisteestä [I].
1 Tämä reaktio voidaan suorittaa oleellisesti samalla tavalla kuin Menetelmässä 5, ja sen vuoksi tämän reaktion tavan ja olosuhteiden [esim. halogenointiaine, liuotin, reaktiolämpötila jne] viitataan Menetelmässä 5 esitettyihin tietoihin.
15 96857
Kohdeyhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat uusia. Niillä on farmakologisia ominaisuuksia ja ne ovat hyödyllisiä reumatismin (esim. nivelreuma jne), nefriitin, trombosytopenian [esim. idiopaattinen verihiutalepurppura, sekundäärinen verihiutalepurppura, syövän vastaisen aineen (esim. mitomysiini C jne) sivuvaikutuksesta johtuva trombo-sytopenia], kasvaimen, kasvaimen vastaisen aineen sivuvaikutuksen (esim. painon lasku jne) ja vastaavan hoidossa ja profylaksiassa.
Kohdeyhdisteiden [I] hyödyllisyyden osoittamiseksi on seuraa-vassa selitetty kohdeyhdisteiden [I] reuman vastaisia, nefriitin vastaisia ja verihiutaleiden määrää lisääviä ja kasvaimien sivuvaikutuksia lievittäviä aktiivisuuksia.
Reuman vastainen aktiivisuus
Testi 1 Vaikutus kollageenilla indusoituun artriittiin .. Menetelmä:
Ryhmää kohti käytettiin kymmentä DBA/1 koirashiirtä. Tyypin II naudankollageenia liuotettiin 0,1M etikkahappoon ja emulgoi-tiin täydelliseen Freund'in apuaineeseen (CFA). Hiiret prii-mattiin antamalla hännän tyveen intradermaalisesti 125 μg of • tyypin II kollageenia CFA:ssa. Hiiret haastettiin 21 päivän kuluttua toimimalla samalla tavoin. Haastamispäivästä alkaen lääkeainetta annettiin oraalisesti kerran päivässä 3 viikon ajan ja hiiristä etsittiin viikottain merkkejä artriitista silmämääräisesti. Lääkeaineiden vaikutuksen arvioimiseen käytettiin artriitti-indeksiä. Artriitti-indeksi saatiin pisteittämällä jokainen raaja vaikeusasteikolla 0-3, joka koostui nivelen turpoamisesta ja punoittumisesta (pistemäärä 1), näkyvästä nivelsairaudesta (pistemäärä 2) ja havaittavasta niveljäykistymästä (pistemäärä 3), ja laskemalla neljän raajan pistemäärät yhteen.
96857 16
Tulokset:
Yhdiste Annostaso Inhibiitio _ (mg/kg) (%)_
Esimerkki 11 100 51
Esimerkki 14 100 57
Esimerkki 15 100 35
Esimerkki 18 100 44
Esimerkki 21 100 31
Nefriitin vastainen aktiivisuus
Testi 2 Vaikutus kloori- GVH-tautiin (nefriitti)
Menetelmä:
Testissä käytettiin kuuden viikon vanhoja (57BL/6 x DBA/2)F1 ja DBA/2 naarashiiriä. GVH (siirroste v. isäntä) -tauti indusoitiin (57BL/6 x DBA/2)Fl -hiirissä injisoimalla kaksi kertaa DBA/2 -pernasoluja 5 päivän välein. Jokainen ruiske sisälsi 5 x 107 solua. Kolmen päivän kuluttua toisen soluruis-keen jälkeen annettiin lääkeainetta oraalisesti kerran päivässä kahdeksan viikon ajan. Munuaistaudin arvioimista varten mitattiin valkuaisvirtsaisuus 8 viikkoa viimeisen soluruiskeen jälkeen. Seerumialbumiinin konsentraatio virtsassa määritettiin single radial immunodiffusion -menetelmällä käyttämällä kaniinin hiirenavastaista seerumialbumiinia. Ryhmää kohti käytettiin kymmentä hiirtä. Yhdisteen nefriitin vastainen aktiivisuus ilmoitettiin virtsan albumiinin inhibiitiona.
Tulokset:
Yhdiste Annostaso Virtsan albumiinin inhibiitio _ (mg/kg) _(_%J_
Esimerkki 11 100 96
Esimerkki 14 100 90
Esimerkki 15 100 98
Esimerkki 18 100 70
Esimerkki 20 100 74
Esimerkki 21 100 78 * «H i jlilii i > 1« 17 96857
Verihiutaleiden määrää lisäävä aktiivisuus
Testi 3 Mitomysiinillä C pienennettyä verihiutaleiden määrää lisäävä vaikutus
Menetelmä:
Testiyhdistettä annettiin oraalisesti kerran päivässä 5 viiden päivän ajan 6 tai 7 viikon ikäisille ddY-koirashiirille. Eläimiä käytettiin kymmenen ryhmissä. Hiirille annettiin mito-mysiini C:a (jäljempänä kätytetään nimitystä MMC) 3.2 mg/kg intravenöösisti päivänä 0, 2 ja 4 testiyhdisteen lähtöannos-tuksen jälkeen. Verihiutaleiden määrä laskettiin 5 päivää testattavan yhdisteen viimeisen annostelun jälkeen. Tällöin hiiristä valutettiin verta orbitaalipunoksesta ja verihiutaleet laskettiin automaattisella verianalysaattorilla. Jokaisen ryhmän verihiutaleiden määrä laskettiin prosentteina (%) määrästä, joka saatiin ryhmästä, jolle ei testattavaa yhdistettä annettu.
Tulokset:
Yhdiste Annosmäärä Verihiutaleiden määrä _ (mg/kg) _[%j_
Esimerkki 8 32 164
Esimerkki 9 32 150
Esimerkki 15 32 184
Esimerkki 16 32 154
Esimerkki 18 32 210
Esimerkki 42 32 135
Kasvaimen vastaisen aineen sivuvaikutusta alentava aktiivisuus
Testi 4 Palauttava vaikutus MMC:n alentamaan painoon
Menetelmä: 18 96857
Testiyhdistettä annettiin oraalisesti kerran päivässä 5 viiden päivän ajan 6 tai 7 viikon ikäisille ddY-koirashiirille. Eläimiä käytettiin kymmenen ryhmissä. Hiirille annettiin MMC-annos 3,2 mg/kg intravenöösisti päivänä 0, 2 ja 4 testattavan yhdisteen lähtöannostuksen jälkeen. Hiirten paino mitattiin päivänä 0 ja päivänä 8.
Ryhmän, jolle ei annettu testattavaa yhdistettä ja jolle annettiin vain MMC:a kuten edellä, paino mitattiin päivänä 0 ja 8 kontrollina.
Tulokset:
Testatun yhdisteen annos Paino (g)_ (mg/mg) päivä 0 päivä 8 MMC & esimerkin 15 yhdiste 100 32,7 31,1 MMC & esimerkin 16 yhdiste 100 32,6 31,1 MMC esimerkin 42 yhdiste 100 32,6 30,2 MMC (ei testattua yhdistettä) - 32,6 28,6 (10 hiiren keskiarvo) i
Terapeuttista antamista varten käytetään kohdeyhdisteitä (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja tavanomaisina farmaseuttisina seoksena, kuten jauheena, hienojakoisina rakeina, rakeina, tabletteina, lääkerakeina, mikrokapseleina, 19 96857 kapseleina, lääkepuikkoina, liuoksina, suspensioina, emulsioina, siirappeina ja vastaavina. Haluttaessa voidaan mainitun seoksen kanssa jakaa laimentimia tai hajotusaineita (esimerkiksi sakkaroosi, laktoosi, tärkkelys, kiteinen selluloosa, vähän substituoitu hydroksipropyyliselluloosa, synteettinen alumiinisilikaatti jne.), sideaineita (esimerkiksi selluloosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyy-limetyyliselluloosa, polypropyylipyrrolidoni, polyvinyylipyr-rolidoni, gelatiini, arabikumi, polyetyleeniglykoli jne.), värjäysaineita, makeuttimia, voiteluaineita (esimerkiksi magnesiumstearaatti jne.) tai vastaavia.
Tämän keksinnön mukaisen seoksen annostelu riippuu potilaan iästä, painosta, tilasta jne. Yleisesti sanoen kohdeyhdistettä (I) tai sen suolaa annetaan suun kautta 1 mg - g suuruisena päiväannoksena, mieluummin 10 mg - 100 mg samalta pohjalta laskettuna, 1-3 kertaa päivässä. Tyypilliset yksikköannos-tukset voivat olla 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg ja vastaavia, vaikkakin nämä annokset ovat luonnollisesti vain ei-rajoittavia esimerkkejä.
Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit on annettu esillä olevan keksinnön havainnollistamiseksi yksityiskohtaisemmin.
Valmistusesimerkki 1 ♦
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-4-hydroksimetyylitiatso-lia (7,0 g) ja N-kloorisukkinimidiä (6,5 g) etikkahapossa (70 ml), kuumennettiin 40°C:ssa 3,5 tuntia sekoittaen. Reak-tioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös lisättiin vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin. Seos uutettiin etyyliasetaatin s- ja tetrahydrofuraanin seoksella (1:1), pestiin vedellä ja kui vattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin isopropyylieetterin kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin isopropyylieetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-asetyyliamino-5-kloori-4-hydroksimetyylitiatsoli (7,3 g, saanto: 78,5%).
20 96857
sp.: 145-146°C
IR (Nujoli): 3150, 1690, 1550, 1285 cm'1 NMR (DMS0-d6, 60MHZ, ppm): 2,17 (3H, s), 4,17 (2H, d, J=5Hz), 5,17 (1H, t, J=5Hz) Massa: M+2 208, M+1 207, M 206, m/e 164, 147, 135
Valmistusesimerkki 2
Seosta, joka sisälsi 2-amino-4-metyylitiatsoli-hydrokloridia (1,5 g) ja N-kloorisukkinimidiä (1,6 g) etikkahapossa (15 ml), kuumennettiin 40°C:ssa 5,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja liuos säädettiin pH-arvoon 8,5 natriumbikarbonaatilla. Seos uutettiin tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1), pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-5-kloori-4-metyylitiatsoli (1,4 g, saanto: 94,6%, öljy).
NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 2,09 (3H, s), 7,00 (2H, br s)
Massa: M+2 150, M+1 149, M 148, m/e 133, 113, 99
Valmistusesimerkki 3
Liuokseen, joka sisälsi 2-amino-4-metyylitiatsoli-hydroklori-dia (3,0 g) etikkahapossa (20 ml), lisättiin kerralla N-bro-misukkinimidiä (4,0 g) huoneenlämpötilassa sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia ja reaktioseos kaadettiin jäissä jäähdyttäen isopropyylieetteriin. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyylieetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-amino-5-bromi-4-metyy-litiatsolihydrokloridi (4,1 g, saanto: 89,1%).
; sp.: 175-178°C (haj.) IR (Nujoli): 3200, 2500-2700, 1635 cm'1 NMR (DMSO-d6, 2002MHZ, ppm): 2,14 (3H, s), 8,90 (3H, br s)
Massa: M+3 196, M+2 195, M+1 194, M 193, m/e 192, 191, 149, 123, 113 21 96857
Esimerkki 1
Seosta, joka sisälsi 2-amino-4-(4-aminobentsoyyli)tiatsolia (6 g) ja metoksiamiini-hydrokloridia (13 g) metanolissa (800 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Reak-tioseos väkevöitiin alipaineessa ja sen jälkeen jäännökseen lisättiin vettä. Liuos säädettiin pH-arvoon 8,5 10% vesipitoisella natriumbikarbonaatilla jäissä jäähdyttäen. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2-amino-4-[(4-aminofe-nyyli)metoksiiminometyyli]tiatsoli (4,9 g, saanto: 72,1%). sp.: 181-183°C
IR (Nujoli): 3350, 3100, 1605, 1510, 1380 cm"1 NMR (DMSO-dg, 60MHZ, ppm): 3,73 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,46 (2H, d, J=9Hz), 6,95 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=9Hz)
Massa: M+1 249, M 248, m/e 217, 203
Esimerkki 2 < ·
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-4-kloorimetyylitiatsolia (1,9 g), 4-nitrotiofenolia (1,6 g) ja kaliumkarbonaattia (2,0 g) N,N-dimetyyliformamidissa (50 ml), kuumennettiin 100°C:ssa 3 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin veden kanssa. Sakka otettiin talteen ‘ suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin
saatiin 2-asetyyliamino-4-(4-nitrofenyylitiometyyli)tiatsoli (2,95 g, saanto: 95,5%). sp.: 165-166°C
IR (Nujoli): 3150, 1655, 1595, 1545, 1500, 1335, 1290 cm"1 NMR (DMSO-d6, 60MHZ, ppm): 2,17 (3H, s), 4,67 (2H, s), 7,15 1 (1H, s), 7,60 (2H, d, J=8Hz), 8,17 (2H, d, J=8Hz)
Massa: M+1 310, M 309, m/e 267, 246, 155, 124, 113
Esimerkki 3 22 96857
Seokseen, joka sisälsi 2-asetyyliamino-4-(4-nitrofenyylitiome-tyyli)tiatsolia (11 g) ja ammoniumkloridia (2 g) tetrahydro-furaanin (200 ml), etanolin (200 ml) ja veden (100 ml) seoksessa, lisättiin annoksittain rautajauhetta (17 g) 80°C:ssa sekoittaen. Seosta refluksoitiin 3 tuntia sekoittaen. Reak-tioseos suodatettiin imun avulla ja suodos väkevöitiin alipaineessa ja sen jälkeen jäännös hierrettiin veden kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-asetyyliamino-4-(4-aminofenyyli-tiometyyli)tiatsoli (9,3 g, saanto: 93,6%).
IR (Nujoli): 3400, 3250, 3150, 1690, 1545, 1370, 1220 cm"1 NMR (DMSO-dg, 90MHZ, ppm): 2,10 (3H, s), 3,90 (2H, s), 5,20 (2H, s), 6,50 (2H, d, J=8Hz), 6,70 (1H, s), 7,05 (2H, d, J=8Hz), 12,10 (1H, s)
Massa: M+1 280, M 279, m/e 236, 220, 216, 205
Esimerkki 4
Liuokseen, joka sisälsi 2-asetyyliamino-4-(4-aminofenyylitio-metyyli)tiatsolia (9,0 g) etyyliasetaatissa (300 ml), lisättiin annoksittain 3-klooriperbentsoehappoa (17 g) 5°C:ssa sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipai-- neessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskromatografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 300 g) ja eluoitiin kloroformin ja me-tanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-asetyyliamino-4-(4-aminofenyylisulfonyylimetyyli)tiatsolia • (4,85 g, saanto: 48,3%).
sp.: 135-137°C
IR (Nujoli): 3450, 3350, 3200, 1680, 1635, 1595, 1550, 1300 cm-1 NMR (DMSO-d6, 60MHZ, ppm): 2,17 (3H, s), 4,50 (2H, s), 6,17 (2H, s), 6,63 (2H, d, J=8Hz), 23 96857 6,90 (1H, s), 7,35 (2H, d, J=8Hz)
Esimerkki 5
Liuosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-4-(4-aminofenyylisulfo-nyylimetyyli)tiatsolia (4,8 g) etikkahapon (35 ml) ja 6N vesipitoisen suolahapon (10 ml) seoksessa, refluksoitiin 2,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja sen jälkeen liuos säädettiin pH-arvoon 8,0 10% vesipitoisella natriumbikarbonaatilla samalla sekoittaen. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-amino-4-(4-aminofenyylisulfonyylimetyyli)tiatsoli (2,50 g, saanto: 60,2%). sp.: 203-206°C (haj.) IR (Nujoli): 3450, 3350, 1630, 1595, 1530 1380 cm'1 NMR (DMSO-dg, 60MHZ, ppm) : 4,20 (2H, s), 6,03 (2H, s), 6,27 (1H, s), 6,57 (2H, d, J=8Hz), 6,85 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=8Hz)
Massa: M 269, m/e 205, 162, 140, 113
Esimerkki 6
Seosta, joka sisälsi 4-nitrotiofenolia (9,3 g), 2-amino-4-1 kloorimetyylitiatsoli-hydrokloridia (11 g) ja kaliumkarbonaat tia (20 g) N,N-dimetyyliformamidissa (200 ml) kuumennettiin 85-90°C:ssa 5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin veden kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-amino-4-(4-nitrofenyylitiometyyli)-tiatsoli (15,80 g, saanto: 98,6%).
IR (Nujoli): 3400, 3100, 1630, 1530, 1340 cm"1 NMR (DMSO-dg, 60MHZ, ppm): 4,23 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,03 (2H, s), 7,63 (2H, d, J=9Hz), 8,20 (2H, d, J=9Hz)
Massa: M+1 268, M 267, m/e 237, 177, 113 24 96857
Esimerkki 7
Seokseen, joka sisälsi 2-amino-4-(4-nitrofenyylitiometyyli)-tiatsolia (15 g) ja ammoniumkloridia (2 g) tetrahydrofuraanin (100 ml), etanolin (150 ml) ja veden seoksessa, lisättiin annoksittain rautajauhetta (15 g) 80°C:ssa sekoittaen. Seosta refluksoitiin 2 tuntia sekoittaen. Reaktioseos suodatettiin imun avulla ja suodos väkevöitiin alipaineessa. Jäännös uutettiin tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1), pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös hierrettiin kloroformin kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-amino-4-(4-aminofenyylitiometyyli)-tiatsoli (10,50 g, saanto: 73,0 %). sp.: 130-132°C
IR (Nujoli): 3425, 3350, 1630, 1605, 1595, 1535, 1495, 1440, 1380, 1340, 1280 cm'1 NMR (DMSO-dg, 90MHZ, ppm): 3,70 (2H, s), 5,15 (2H, s), 6,10 (1H, s), 6,45 (2H, d, J=9Hz), 6,83 (2H, s), 7,00 (2H, d, J=9Hz)
Massa: M+1 238, M 237, m/e 204, 124, 113
Esimerkki 8 «
Liuosta, joka sisälsi 3-klooriperbentsoehappoa (4,9 g) dikloo-rimetaanissa (100 ml), lisättiin tipottain 2-amino-4-(4-aminofenyylitiometyyli) tiatsolin (5,1 g) liuokseen dikloorimetaanin (200 ml) ja N,N-dimetyyliformamidin (10 ml) seoksessa, 5°C:ssa . sekoittaen. Seosta sekoitettiin 5°C:ssa 1,5 tuntia sekoittaen.
• Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatil la ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2-ami-no-4-(4-aminofenyylisulfinyylimetyyli)-tiatsoli (4,70 g, saanto: 86,3%).
IR (Nujoli): 3350-3100, 1620, 1600, 1500, 1380, 1300 cm'1 25 96857 NMR (DMSO-dg, 60MHZ, ppm): 3,87 (2H, s), 6,27 (2H, s) , 6,67 (2H, d, J=9Hz), 7,00 (2H, s), 7,30 (2H, d, J=9Hz), 7,67 (1H, s)
Massa: M+1 254, M 253, m/e 237, 205, 156, 139
Esimerkki 9
Liuokseen, joka sisälsi 2-amino-4-(4-aminofenyylisulfinyylime-tyyli)tiatsolia (2,8 g) N,N-dimetyyliformamidissa (30 ml), lisättiin annoksittain 3-klooriperbentsoehappoa (2,6 g) 5°C:ssa sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen liuos kaadettiin jääveteen. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-amino-4-(4-aminofenyylisulfonyylimetyyli)tiatsoli (2,85 g, saanto 95,6%). sp.: 204-208°C (haj.) IR (Nujoli): 3375, 3275, 3150, 1615, 1595, 1295, 1140 cm'1 NMR (DMSO-d6, 60MHZ, ppm): 4,30 (2H, s), 6,10 (2H, s), 6,30 (1H, s), 6,67 (2H, d, J=8Hz), 6,95 (2H, s), 7,43 (2H, d, J=8Hz)
Massa: M 269, m/e 220, 205
Esimerkki 10
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-klooritiatsolia (5,3 g), 4-merkaptopyridiiniä (3,4 g) ja kaliumkarbonaattia N,N-dimetyyliformamidissa (50 ml), kuumennettiin 120°C:ssa 2,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin veden kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-asetyyliamino-5-(4-pyridyylitio)tiatsoli (6,3 g, saanto: 83,7%).
IR (Nujoli): 3150, 1680, 1580, 1300 cm'1 26 96857 NMR (DMSO-dg, 90MHZ, ppm): 2,23 (3H, s), 7,10 (2H, d, J=6Hz), 7,80 (1H, s), 8,40 (2H, d, J=6Hz), 11,90 (1H, br s)
Esimerkki 11
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-(4-pyridyylitio)tiatso-lia (4,7 g), etikkahappoa (35 ml) ja 6N vesipitoista suolahappoa (10 ml), refluksoitiin 2 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos säädettiin pH-arvoon 8,5 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla jäissä jäähdyttäen. Sakka otettiin talteen, suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-amino-5-(4pyridyylitio)tiatsoli (2,7 g, saanto: 69,5%). sp.: 180-185°C (haj.) IR (Nujoli): 3270, 3150, 1630, 1580, 1380 cm-1 NMR (DMSO-dg, 90MHZ, ppm): 7,13 (2H, d, J=6Hz), 7,30 (1H, S), 7,60 (2H, s), 8,40 (2H, d, J=6Hz)
Massa: M+1 210, M 209, m/e 188, 150, 131, 99 Esimerkki 12
Seokseen, joka sisälsi 2-amino-5-(4-pyridyylitio)tiatsolia (4,0 g) kloroformin (300 ml) ja N,N-dimetyyliformamidin * (10 ml) seoksessa, lisättiin tipottain 3-klooriperbentsoehapon (4,5 g) liuos kloroformissa (100 ml) 5°C:ssa sekoittaen. Seosta sekoitettiin 5°C:ssa 26 tuntia jäissä jäähdyttäen. Reaktio-seos pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä pylväskroma- * tografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 250 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-5-(4-pyri-dyylisulfinyyli)tiatsoli (2,5 g, saanto: 58,1%).
sp.: 193-195°C
27 96857 IR (Nujoli): 3350, 3250, 1610, 1575, 1525, 1280, 1220 cm'1 NMR (DMSO-dg, 60MHZ, ppm): 7,62 (2H, d, J=6Hz), 7,87 (1H, s), 7,97 (2H, s), 8,80 (2H, d, J=6Hz)
Massa: M 225, m/e 209, 177, 147, 131 Esimerkki 13
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-klooritiatsolia (5,3 g), 2-merkaptopyridiiniä (3,5 g) ja kaliumkarbonaattia (6,2 g) N,N-dimetyyliformamidissa (50 ml), kuumennettiin 130°C:ssa 3,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin veden kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-asetyyliamino-5-(2-pyridyylitio)-tiatsoli (5,70 g, saanto: 76,0%). sp.: 185-188°C (haj.) IR (Nujoli): 3150, 1695, 1575, 1300, 1280, 1230 cm'1 NMR (DMS0-d6, 60MHZ, ppm): 2,20 (3H, s), 7,00-7,40 (2H, m), 7,70-7,90 (2H, m), 8,50 (1H, m), 12,40 (1H, s)
Massa: M+1 252, M 251, m/e 209, 176, 167
Esimerkki 14
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-(2-pyridyylitio)tiatso-lia (5,0 g) etikkahapon (50 ml) ja vesipitoisen 6N suolahapon (10 ml) seoksessa, refluksoitiin 2 tuntia sekoittaen. Reaktio-seos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos säädettiin pH-arvoon 8,5 vesipitoisella natriumbikarbo-. . naatilla ja sen jälkeen seos uutettiin etyyliasetaatilla.
Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin suolahapon ja etanolin liuoksen kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin isopropyylieetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-amino-5-(2-pyridyylitio)-tiatsoli-dihydrokloridi (4,60 g, saanto: 85,8%).
96857 28 sp.: 220-225°C (haj.) IR (Nujoli ): 2550-2300, 1620, 1595 cm"1 NMR (DMS0-d6, 60MHZ, ppm): 7,20-7,60 (2H, m), 7,70-8,00 (4H, m), 8,55 (1H, m), 10,50 (3H, br s)
Massa: m/e 209 (free), 187, 167, 123 Esimerkki 15
Liuokseen, joka sisälsi 2-amino-5-(2-pyridyylitio)tiatsolidi-hydrokloridia (4,0 g) kloroformissa (100 ml), lisättiin tipot-tain 3-klooriperbentsoehapon (5,0 g) liuos kloroformissa (100 ml) 5°C:ssa sekoittaen. Seosta sekoitettiin 5°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väke-vöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä pylväskromatografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 100 g) ja eluoitiin kloroformin ja meta-nolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-ami-no-5-(2-pyridyylisulfinyyli)tiatsoli (3,4 g, saanto: 78,9%). sp.: 200-202°C (haj.) IR (Nujoli): 3300, 3150, 1630, 1575, 1270, 1225 cm"1 NMR (DMSO-dg, 90MHZ, ppm): 7,40-7,60 (1H, m), 7,70 (1H, s), . 7,73 (2H, s), 7,90-8,20 (2H, m), 8,60 (1H, m)
Massa: M 225, m/e 209, 147, 115
Esimerkki 16
Liuokseen, joka sisälsi 2-amino-5-(2-pyridyylitio)tiatsolia (5,7 g) kloroformissa (450 ml), lisättiin tipottain 3-kloori-perbentsoehapon (15 g) liuos kloroformissa (100 ml) 5°C:ssa sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipai- 29 96857 neessa, jolloin saatiin 2-atnino-5-(2-pyridyylisulfonyyli) -tiatsoli (2,2 g, saanto: 33%). sp.: 178-182°C (haj.) IR (Nujoli): 3375, 3300, 3150, 1645, 1610, 1525, 1320, 1220 cm-1 NMR (DMSO-dg, 60MHZ, ppm): 7,55-7,80 (2H, m), 8,00-8,30 (4H, m), 8,77 (1H, m)
Massa: M+1 242, M 241, m/e 177, 156, 135
Esimerkki 17
Seosta, joka sisälsi 2-asetamido-5-klooritiatsolia (14,3 g), 2-merkaptopyrimidiiniä (10 g) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (22,4 g) N,N-dimetyyliformamidissa (280 ml), sekoitettiin 150°C:ssa tunti. Reaktioseos kaadettiin sekoittaen veteen ja jäissä jäähdyttäen. Seos uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen kerros väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine hierrettiin veden kanssa ja sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-asetamido-5-(2-pyrimidinyylitio)tiatsoli (12,30 g, saanto: 60,2%). sp.: 225°C (haj.) IR (Nujoli): 3170, 1645, 1555, 1310 cm'1 NMR (DMSO-dg, 60MHZ, ppm): 2,20 (3H, s), 7,33 (1H, t, • J=4Hz), 7,70 (1H, s), 8,68 (2H, d, J=4Hz), 12,33 (1H, br s) Massa: M+2 254, M+1 253, M 252, m/e 210, 168
Esimerkki 18 ‘ Seosta, joka sisälsi 2-asetamido-5-(2-pyrimidinyylitio)-tiat- solia etanolin (150 ml) ja väkevän suolahapon (15 ml) seoksessa, refluksoitiin 1,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin vedessä. Liuos säädettiin pH-arvoon 12 vesipitoisella natriumhydroksidilla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen. Seos uutettiin etyyliasetaa- 30 96857
tiliä, pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen kerros väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskromatografoitiin silikageelillä (silikageeli, 230-400 mesh, Nakarai) (300 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (100:1). Kohdeyh-distettä sisältävät jakeet yhdistettin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 2-amino-5-(2-pyrimidinyyli-tio)tiatsoli (2,02 g, saanto: 22,0 %) . sp.: 175-177°C
IR (Nujoli): 3270, 3100, 1655, 1565, 1555, 1540 cm-1 NMR (DMSO-dg, 60MHZ, ppm): 7,13-7,57 (4H, m), 8,40-8,77 (2H, m)
Massa: M+2 212, M+1 211, M 210, m/e 168, 124
Esimerkki 19
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-klooritiatsolia (5,3 g), l-metyyli-2-merkaptoimidatsolia (3,6 g) ja kaliumkarbonaattia (6,2 g) N,N-dimetyyliformamidissa (50 ml), kuumennettiin 130°C:ssa 5,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin veden kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-asetyyliamino-5-(1-metyyliimidat-sol-2-yylitio)tiatsoli (6,95 g, saanto: 91,2%). sp.: 155 -160°C (haj.) IR (Nujoli): 3400, 1690, 1565, 1300 cm'1 NMR (DMSO-dg, 90MHZ, ppm): 2,10 (3H, s), 3,70 (3H, s), 6,90 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,60 (1H, s)
Massa: M+1 255, M 254, m/e 212, 179, 170, 114 Esimerkki 20
Liuosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-(l-metyyliimidatsol-2-yylitio)tiatsolia (7,0 g) etikkahapon (100 ml) ja vesipitoisen 6N suolahapon (20 ml) seoksessa, refluksoitiin 3,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös 31 96857 säädettiin pH-arvoon 8 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla jäissä jäähdyttäen. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-amino-5-(l-metyyliimidatsol-2-yylitio)tiatsoli (4,9 g, saanto: 83,9%).
sp.: 180-190°C (haj.) IR (Nujoli): 3300, 3150, 1620, 1530, 1280, 1220 cm'1 NMR (DMSO-dg, 60MHZ, ppm): 3,77 (3H, s), 7,03 (1H, s), 7,25 (1H, S), 7,37 (1H, s)
Massa: M+1 213, M 212, m/e 179, 170, 126, 114 Esimerkki 21
Seokseen, joka sisälsi 2-amino-5-(4-pyridyylitio)tiatsolia (2,5 g) ja pyridiiniä (3 g) N,N-dimetyyliformamidissa (25 ml), lisättiin tipottain 4-fluoribentsoyylikloridia (2,7 g) 5°C:ssa jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen. Seosta sekoitettiin 5°C:ssa 4 tuntia jäissä jäähdyttäen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin veden kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-(4-fluoribentsoyyliamino)-5-(4-pyridyyli-tio)tiatsoli (2,5 g, saanto: 63,1%). sp.: 220-225°C (haj.) IR (Nujoli): 3150, 1670, 1605, 1587, 1550, 1295, 1230 cm'1 NMR (DMSO-dg, 60MHZ, ppm): 7,10-7,67 (4H, m), 7,95 (1H, s), - 8,10-8,60 (4H, m), 12,85 (1H, s)
Massa: M+1 332, M 331, m/e 209, 123, 95
Esimerkki 22
Seosta, joka sisälsi 4-kloorimetyyli-2-formyyliaminotiatsolia ‘ (1,86 g), 4-merkaptopyridiiniä (1,23 g) ja kaliumkarbonaattia (1,8 g) N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml), kuumennettiin 100°C:ssa 2 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin veden kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, 32 96857
jolloin saatiin 2-formyyliamino-4-(4-pyridyylitiometyyli)-tiatsoli (1,7 g, saanto: 68,0%). sp.: 182-184°C
IR (Nujoli) : 1675, 1650, 1585, 1560, 1270 cm'1 NMR (DMS0-d6, 60MHZ, ppm): 4,30 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,33 (2H, d, J=6Hz), 8,33 (2H, d, J=6Hz), 8,45 (1H, s)
Massa: M+1 252, M 251, m/e 223, 155, 141, 113
Esimerkki 23
Seosta, joka sisälsi 2-formyyliamino-4-(4-pyridyylitiometyyli) tiatsolia (1,6 g) ja N-kloorisukkinimidiä (1,5 g) etikkaha-possa (25 ml), kuumennettiin 40-50°C:ssa 5 tuntia sekoittaen ja sen jälkeen seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin vesipitoisen natriumbikarbonaatin kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 5-kloori-2-formyyliamino-4-(4-pyri-dyylitiometyyli) tiatsoli (0,85 g, saanto: 46,8%). sp.: 200-203°C (haj.) IR (Nujoli) : 1680, 1665, 1587, 1300 cm'1 NMR (DMSO-d6, 60MHZ, ppm): 4,37 (2H, s), 7,40 (2H, d, J=6Hz), 7,47 (2H, d, J=6Hz), 8,53 (1H, s), 12,50 (1H, s)
Massa: M+3 288, M+2 287, M+1 286, M 285, m/e 256, 250,175, 147 Esimerkki 24
Liuosta, joka sisälsi 5-kloori-2-formyyliamino-4-(4-pyridyyli-tiometyyli)tiatsolia (4,9 g) etanolin (25 ml), tetrahydrofu-raanin (20 ml) ja väkevän suolahapon (7 ml) seoksessa, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin vedessä. Liuos säädettiin pH-arvoon 8 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla jäissä jäähdyttäen. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-amino-5- 33 96857 kloori-4-(4-pyridyylitiometyyli)tiatsoli (0,26 g, saanto: 56,6%).
IR (Nujoli): 3350, 3250, 1685, 1530 cm"1 NMR (DMSO-dg, 60MHZ, ppm): 4,13 (2H, s), 7,33 (2H, d, J=6Hz), 7,43 (2H, s), 8,50 (2H, d, J=6Hz)
Massa: M+2 259, M+1 258, M 257, m/e 220, 147, 111 Esimerkki 45
Seosta, joka sisälsi 4-kloorimetyyli-2-formyyliaminotiatsolia (1,76 g), 4-nitrotiofenolia (1,7 g) ja kaliumkarbonaattia (1,8 g) N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml), kuumennettiin 100°C:ssa sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja sekoitettiin 5°C:ssa tunti. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-formyyli-amino-4-(4-nitrofenyylitiometyyli)tiatsoli (2,3 g, saanto: 78%). sp.: 158 -160°C
·' IR (Nujoli) : 3500, 1680, 1595, 1550, 1330 cm'1 NMR (DMSO-d6, 60MHZ, ppm): 4,40 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 8,10 (2H, d, J=8Hz), 8,50 (1H, s)
Massa: M 295, m/e 265, 141, 113 * Esimerkki 26
Seokseen, joka sisälsi 2-formyyliamino-4-(4-nitrofenyylitiometyyli) tiatsolia (2,2 g) ja ammoniumkloridia (0,5 g) tetrahyd-rofuraanin (30 ml), etanolin (50 ml) ja veden (10 ml) seoksessa, lisättiin annoksittain rautajauhetta 80°C:ssa sekoittaen. Seosta refluksoitiin 2 tuntia sekoittaen. Reaktioseos suodatettiin imun avulla ja jäännös hierrettiin veden kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-formyyliamino-4-(4-aminofenyyli-tiometyyli)tiatsoli (1,6 g, saanto: 81%). sp. : 18 0 -182°C
34 96857 IR (Nujoli): 3350, 3300, 1680, 1625, 1600, 1325, 1290 cm'1 NMR (DMS0-d6, 60MHZ, ppm): 4,00 (2H, s), 5,23 (2H, s), 6,57 (2H, d, J=8Hz), 6,83 (1H, s), 7,10 (2H, d, J=8Hz), 8,50 (1H, s)
Massa: M+1 266, M 265, m/e 237, 205, 141, 124
Esimerkki 27
Seosta, joka sisälsi etikkahappoanhydridiä {1,84 g) ja muurahaishappoa (0,9 g), kuumennettiin 50°C:ssa 0,5 tuntia sekoittaen. Liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja liuokseen lisättiin 2-formyyliamino-4-(4-aminofenyylitiometyyli)tiatso-lia (1,6 g). Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 6,5 tuntia ja sen jälkeen seos kaadettiin jääveteen. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-formyyliamino-4-(4-formyyliaminofenyylitio-metyyli)tiatsoli (1,7 g, saanto: 96,7%). sp.: 195-197°C (haj.) IR (Nujoli): 3150, 1680, 1660, 1595, 1525, 1310, 1290 cm"1 NMR (DMS0-d6, 60MHZ, ppm): 4,30 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,73 (2H, d, J=8Hz), 8,40 (1H, s), 8,60 (1H, s), 10,33 (1H, S), 12,20 (1H, s) Massa: M+1 294, M 293, m/e 265, 153, 141, 113
Esimerkki 28
Liuokseen, joka sisälsi 2-formyyliamino-4-(4-formyyliamino-fenyylitiometyyli)tiatsolia (2,9 g) etikkahapossa (30 ml), lisättiin annoksittain N-kloorisukkinimidiä 50°C:ssa sekoittaen. Seosta kuumennettiin 50°C:ssa sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin veden kanssa. Seos uutettiin etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seoksella (1:1), pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskromatografoitiin silikagee- 35 96857
Iillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 150 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 5-kloori-2-formyyliamino-4-(4-formyyliamino-fenyylitio-metyyli)tiätsoli (2,0 g, saanto: 61,2%). sp.: 130-150°C (haj.) IR (Nujoli): 3350, 3200, 1710, 1690-1640, 1590 cm"1 NMR (DMSO-d6, 90MHZ, ppm): 4,80 (2H, s), 7,26 (2H, d, J=8Hz), 7,56 (2H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, s), , 8,50 (1H, s), 10,23 (1H, S), 12,57 (1H, s) Massa: M 327, m/e 298, 292, 263, 234, 204
Esimerkki 29
Liuosta, joka sisälsi 5-kloori-2-formyyliamino-4-(4-formyyli-aminofenyylitiometyyli)tiatsolia (3,5 g) väkevän suolahapon (9 ml), metanolin (30 ml) ja tetrahydrofuraanin (30 ml) seoksessa, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos säädettiin pH-arvoon 8 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskromatogra-foitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 150 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-4-(4-aminofenyylitio-metyyli)-5-klooritiatsoli (2,3 g, saanto: 79,3%). sp.: 158-163°C:ssa (haj.) IR (Nujoli): 3325, 3200, 3150, 1620, 1595, 1495, 1325, 1290 cm"1 NMR (DMSO-d6, 60MHZ, ppm): 4,33 (2H, s), 5,50 (2H, br s), 6,60 (2H, d, J=8Hz), 7,10 (2H, d, J=8Hz), ,7,25 (2H, br s) Massa: M 271, m/e 267, 236, 221, 204, 124 36 96857
Esimerkki 30
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-kloori-4-hydroksimetyy-litiatsolia (1 g), 4-merkaptopyridiiniä (0,6 g) ja kaliumkarbonaattia (1 g) N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml), kuumennettiin 110°C:ssa 8 tuntia sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja suodatettiin imun avulla. Suodos uutettiin etyyliasetaatin ja tetrahydrofuraanin seoksella (1:1) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskro-matografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 75 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-asetyyliamino-4-hydroksimetyyli-5-(4-pyridyylitio)tiatsoli (0,90 g, saanto: 64,3%).
sp.: 220-222°C (haj.) NMR (DMSO-dg, 90MHZ, ppm) : 2,16 (3H, s) , 4,40 (2H, d, J=6Hz), 5,13 (1H, t, J=6Hz), 7,05 (2H, d, J=6Hz), 8,30 (2H, d, J=6Hz), 12,43 (1H, s)
Massa: M+1 282, M 281, m/e 239, 220, 205, 188
Esimerkki 31
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-4-hydroksimetyyli-5-(4-pyridyylitio)tiatsolia (3,0 g) väkevän suolahapon (8 ml) ja etanolin (100 ml) seoksessa, refluksoitiin 2,5 tuntia sekoittaen, Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin asetonin kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin isopropyylieetterillä ja kiteytettiin uudelleen etano-' Iin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saatiin 2-amino- 4-hydroksimetyyli-5-(4-pyridyylitio)tiatsolidihydrokloridi (2,5 g, saanto: 75,3%). sp.: 231-237°C (haj.) IR (Nujoli): 3350, 2300, 1610, 1560 cm'1 37 96857 NMR (DMSO-d6, 90MHZ, ppm): 4,30-4,55 (3H, m), 7,80 (2H, d, J=6Hz), 8,65 (2H, d, J=6Hz), 8,83 (4H, br s)
Massa: M 239, m/e 222, 210, 188
Esimerkki 32 Lähtemällä 2-amino-5-(4-pyridyylitio)tiatsolista saatiin 2-amino-5-(4-pyridyylisulfonyyli)tiatsoli (0,73 g, saanto: 17,1%) samalla tavalla kuin esimerkissä 16. sp.: 217°C (haj.) IR (Nujoli): 3260, 3100, 1620, 1580, 1525 cm'1 NMR (DMSO-d6, 90MHZ, ppm): 7,73-7,86 (3H, m), 8,20 (2H, br s), 8,55 (2H, d, J=6Hz)
Massa: M+2 243, M+1 242, M+ 241, m/e 209, 195
Esimerkki 33
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-klooritiatsolia (1,76 g), 5-merkapto-2-metyyli-l,3,4-tiadiatsolia (1,3 g) ja kaliumkarbonaattia (2,0 g) N,N-dimetyyliformamidissa (40 ml), kuumennettiin 120°C:ssa 4 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja tähän jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin (1:1) seoksesta, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskromatografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 150 g) ja eluoitiin kloroformin ja me-tanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin ’ 2-asetyyliamino-5-(2-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-5-yylitio)tiat
soli (1,65 g, saanto: 60,7%). sp.: 242-244°C
IR (Nujoli): 3250, 1695, 1550, 1300 cm-1 NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 2,19 (3H, s), 2,63 (3H, s), 7,95 (1H, s), 12,58 (1H, s) 38 96857
Massa: M+1 273, M 272, m/e 230, 188, 155, 131 Esimerkki 34 2-Asetyyliamino-5-(2-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-5-yylitio)tiat-solin (3,3 g) seosta etanolin (70 ml), tetrahydrofuraanin (50 ml) ja vesipitoisen 6N suolahapon (200 ml) seoksessa, refluksoitiin 6,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos säädettiin pH-arvoon 8,5 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja uutettiin tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1). Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Orgaaninen liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskromatografoitiin silikagee-lillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 150 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-5-(2-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-5-yyli-• tio)tiatsoli (0,85 g, Saanto: 58,2%).
sp.: 203-205°C (haj.) IR (Nujoli): 3450, 3300, 3100, 1640, 1520, 1485, 1220 cm'1 NMR (DMSO-d6, 200MHZ, ppm): 2,63 (3H, s), 7,42 (1H, s), 7,75 (2H, s)
Massa: M+1 231, M 230, m/e 188, 154, 131, 113
Esimerkki 35
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-klooritiatsolia (1,76 g), 5-merkapto-l-metyyli-lH-tetratsolia (1,2 g) ja kaliumkarbonaattia (2 g) N,N-dimetyyliformamidissa (40 ml), kuumennettiin 130°C:ssa 3 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin veden kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskromatografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 150g) ja eluoitiin kloroformin 39 96857
ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-asetyyliamino-5-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitio)-tiatsoli (2,1 g, saanto: 82,0%). sp.: 208-210°C
IR (Nujoli): 3450, 3250, 3150, 1690, 1665, 1550, 1295, 1225 cm'1 NMR (DMS0-d6, 200MHZ, ppm): 2,17 (3H, s), 4,11 (3H, s), 7,89 (1H, S), 12,51 (1H, S)
Massa: M+1 257, M 256, m/e 214, 173, 159, 131 Esimerkki 36
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-(1-metyyli-lH-tetrat-sol-5-yylitio)tiatsolia (2,0 g) etanolin (20 ml) ja vesipitoisen 6N suolahapon (5 ml) seoksessa, refluksoitiin 4 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös säädettiin pH-arvoon 8 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla jäissä jäähdyttäen. Sakka otettiin talteen suodattamalla, ·' pestiin vedellä ja kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etano lista, jolloin saatiin 2-amino-5-(l-metyyli-lH-tetratsol-5-yylitio)tiatsoli (0,81 g, saanto: 48,5%). sp.: 186-188°C (haj.) IR (Nujoli): 3400, 3250, 3150, 1612, 1510, 1490, 1215 cm'1 NMR (DMSO-d6, 200MHZ, ppm): 4,03 (3H, s), 7,38 (1H, s), 7,63 (2H, S)
Massa: M+1 215, M 214, m/e 131, 89, 83
Esimerkki 37 .. Seosta, joka sisälsi 2-amino-5-bromitiatsoli-hydrokloridia (2,2 g), 4-amino-2-merkaptopyrimidiiniä (2,2 g) ja kaliumkarbonaattia (6,5 g) N,N-dimetyyliformamidissa (100 ml), kuumennettiin 90°C:ssa 2,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja tähän jäännökseen lisättiin vettä. Liuos uutettiin tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1), pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella 40 96857 ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskromatografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 250 g) ja eluoitiin kloroformin ja meta-nolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine hierrettiin etanolin kanssa, jolloin saatiin 2-amino-5-(4-aminopyrimidin-2-yyli-tio)tiatsolia (1,25 g, saanto: 55,6%). sp.: 185-187°C (haj.) IR (Nujoli): 3450, 3300, 3175, 3100, 1645, 1630, 1580, 1545, 1340 cm'1 NMR (DMSO-d6, 200MHZ, ppm): 6,16 (1H, d, J=6Hz), 6,99 (2H, s), 7,07 (1H, s), 7,32 (2H, s), 7,86 (1H, d, J=6Hz)
Massa: M+1 226, M 225, m/e 183, 139
Esimerkki 38 :* Seosta, joka sisälsi 2-amino-5-bromi-4-metyylitiatsoli-hydro- kloridia (1,15 g), 2-merkaptopyrimidiiniä (0,6 g) ja kalium-karbonaattia (1,7 g) N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml), kuumennettiin 90°C:ssa 3,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin jääveteen. Seos uutettiin tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1), pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskromatografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 100 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, * jolloin saatiin 2-amino-4-metyyli-5-(2-pyrimidinyyli-tio)tiat- soli (0,65 g, saanto: 58,0%). sp.: 165-170°C (haj.) IR (Nujoli): 3300, 3175, 1630, 1555, 1490, 1320 cm'1 41 96857 NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 2,10 (3H, s) , 7,24-7,33 (1H, m) , 7,33 (2H, s), 8,64 (2H, d, J=5Hz)
Massa: M+1 225, M 224, m/e 209, 191, 182, 166, 145 Esimerkki 39
Seosta, joka sisälsi 2-amino-5-bromi-4-metyylitiatsoli-hydro-kloridia (4,5 g), 2-merkaptopyridiiniä (2,3 g) ja kaliumkarbonaattia (7,0 g) N,N-dimetyyliformamidissa (100 ml), kuumennettiin 90°C:ssa 3 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja tähän jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskro-matografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 300 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja :* väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin öljy. Öljy pylväs- kromatografoitiin uudelleen silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 200 g) ja eluoitiin dikloorimetaanin ja asetonin seoksella (5:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-4-metyyli-5-(2-pyridyylitio)tiatsoli (2,1 g, saanto: : 47,9%).
NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 2,13 (3H, s), 6,97 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,28 (2H, s), 7,65 (1H, m), 8,40 (1H, m)
Massa: M+1 224, M 223, m/e 208, 190, 181, 145, 111 ,l Esimerkki 4 0
Seosta, joka sisälsi 2-amino-4-metyyli-5-(2-pyridyylitio)-tiatsolia (1,7 g) ja 3-klooriperbentsoehappoa (1,8 g) kloroformin (20 ml) ja dikloorimetaanin (50 ml) seoksessa, sekoitettiin 5°C:ssa 3,5 tuntia. Reaktioseos pestiin vesipitoisella 42 96857 natriumbikarbonaatilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskromatografoitiin silikagee-lillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 100 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-4-metyyli-5-(2-pyridyyli-sulfinyyli)-tiatsoli (0,95 g, saanto: 52,2 %). sp.: 190-193°C (haj.) NMR (DMSO-d6, 200MHZ, ppm): 2,38 (3H, s), 7,50-7,58 (1H, m), 7,70 (2H, s), 7,96 (1H, d, J=8Hz), 8,07-8,16 (1H, m), 8,6-8,63 (1H, m)
Massa: M+1 240, M 239, m/e 223, 191, 161, 129, 111
Esimerkki 41
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-bromitiatsolia (1,9 g), 2-merkaptoimidatsolia (0,9 g) ja kaliumkarbonaattia (1,5 g) N,N-dimetyyliformamidissa (30 ml), kuumennettiin 90°C:ssa 2,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös uutettiin metanolilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskromatografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 150 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-asetyyliamino-5-(2-imidatsolyylitio)tiatsoli (1,8 g, saanto: 87,4%) .
sp.: 230-235°C (haj.) IR (Nujoli): 3150, 3100, 1710, 1550, 1290 cm"1 NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 2,1 (3H, s), 6,80 (1H, s), 7,08 (2H, s), 7,6 (1H, s), 12,3 (1H, s)
Massa: M+1 241, M 240, m/e 198, 156, 100 I id 1 dl il I I ! !£t 1
Esimerkki 42 43 96857
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-(2-imidatsolyylitio)-tiatsolia (1,8 g) väkevän suolahapon (10 ml) ja etanoli (50 ml) seoksessa, refluksoitiin 5 tuntia sekoittaen. Reak-tioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos säädettiin pH-arvoon 8,5 natriumbikarbonaatilla samalla jäähdyttäen. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-ami-no-5-(2-imidatsolyylitio)tiatsolia (0,35 g). Suodos uutettiin tetra-hydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1), pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskro-matografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 100 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-5-(2-imidatsolyylitio) -tiatsoli (0,55 g). 2-Amino-5-(2-imidatsolyylitio)-I’ tiatsolin kokonaismäärä 0,90 g (saanto: 60,4%).
sp.: 209-211°C (haj.) IR (Nujoli): 3450, 3300, 1630, 1520, 1315 cm'1 NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 7,05 (2H, s), 7,15 (1H, s), 7,36 (2H, s)
Massa: M+1 199, M 198, m/e 156, 139, 100
Esimerkki 43
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-bromitiatsolia (1,8 g), 3-hydroksi-2-merkaptopyridiiniä (1,3 g) ja kaliumkarbonaattia (2,0 g) N,N-dimetyyliformamidissa (40 ml), kuumennettiin “ 90°C:ssa 3,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin ali paineessa ja jäännös hierrettiin veden kanssa. Seos uutettiin tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1), pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskro- 44 96857 matografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 150 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-asetyyli-amino-5-(3-hydroksipyridin-2-yylitio)tiatsoli (2,4 g, saanto: 89,9%). sp.: 236-238°C (haj.) IR (Nujoli): 3175, 1690, 1565, 1300 cm'1 NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 2,16 (3H, s), 7,02-7,17 (3H, m), 7,58 (1H, S), 7,83 (1H, d, J=6Hz), 10,70 (1H, S), 12,30 (1H, S)
Massa: M+1 268, M 267, m/e 225, 183, 127 .
Esimerkki 44
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-(3-hydroksipyridin-2-yylitio)tiatsolia (2 g) etanolin (40 ml), tetrahydrofuraanin (20 ml) ja vesipitoisen 6N suolahapon (13 ml) seoksessa, refluksoitiin 5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin *: alipaineessa ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos säädettiin
pH-arvoon 8,5 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja uutettiin tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1). Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-5-(3-hydrok-sipyridin-2-yylitio)tiatsoli (1,15 g, saanto: 68,9%). sp.: 128-130°C
IR (Nujoli): 3500, 3400, 3300, 1640, 1570, 1520, 1500, 1330, 1200 cm'1 NMR (DMSO-d6, 200MHZ, ppm): 6,97-7,11 (3H, m), 7,29 (2H, s), 7,82 (1H, d, J=6Hz), 10,57 (1H, * s)
Massa: M+1 226, M 225, m/e 183, 139, 100
Esimerkki 45 45 96857
Seokseen, joka sisälsi 2-amino-5-(3-hydroksipyridin-2-yyli-tio)tiatsolia (4,6 g) kloroformin (100 ml), dikloorimetaanin (200 ml) ja N,N-dimetyyliformamidin (50 ml) seoksessa, lisättiin tipottain 3-klooriperbentsoehapon (4,3 g) liuosta kloroformissa (50 ml) 5°C:ssa sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 5 tuntia. Reaktioseos uutettiin suolahapon laimealla vesiliuoksella ja vesipitoinen kerros pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros säädettiin pH-arvoon 5,7 natriumbikarbonaatilla ja uutettiin tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1). Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskromatografoitiin silikagee-lillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 250 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-5-(3-hydroksipyridin-2-yylisulfinyy-li) tiatsoli . (0,65 g, saanto: 12,2%). sp.: 155-158°C (haj.) IR (Nujoli): 3300, 3150, 1620, 1565, 1515, 1300 cm'1 NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 7,29-7,40 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,75 (2H, s), 8,15 (1H, br s)
Massa: m/e 225, 220, 205 <
Esimerkki 46
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-bromitiatsolia (1 g), 3-merkaptopyridiini-hydrokloridia (1 g) ja kaliumkarbonaattia (1,5 g) N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml), kuumennettiin 90°C:ssa 4,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos kaadettiin jääve-teen. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-asetyyliamino-5-(3-pyridyylitio)tiatsoli (0,9 g, saanto: 81,8%). sp.: 203-205°C (haj.) IR (Nujoli): 3170, 1700, 1570, 1300 cm'1 46 96857 NMR (DMSO-d6, 200MHZ, ppm): 2,16 (3H, s), 7,33-7,39 (1H, s), 7,60 (1H, d, J=8Hz), 7,81 (1H, s), 8,42-8,54 (2H, m), 12,45 (1H, s)
Massa: M+1 252, M 251, m/e 209, 176, 167, 111 Esimerkki 47
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-(3-pyridyylitio)tiatso-lia (8,5 g) etanolin (160 ml), tetrahydrofuraanin (50 ml) ja vesipitoisen 6N suolahapon (100 ml) seoksessa, refluksoitiin 4 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos säädettiin pH-arvoon 8,5 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-amino-5-(3-pyridyylitio)tiatsoli (5,6 g saanto: 78,9%) . sp.: 140-142°C
IR (Nujoli): 3400, 3300, 3125, 1630, 1530, 1490 cm"1 \ NMR (DMSO-d6, 200MHZ, ppm): 7,30 (1H, s), 7,32-7,39 (1H, m), 7,55 (2H, S), 7,57-7,61 (1H, m), 8,40 (2H, d, J=7Hz)
Massa: M+1 210, M 209, m/e 167, 122, 99 Esimerkki 48
Seokseen, joka sisälsi 2-amino-5-(3-pyridyylitio)tiatsolia (3,0 g) dikloorimetaanin (100 ml) ja kloroformin (100 ml) seoksessa, lisättiin tipottain 3-klooriperbentsoehapon (3,4 g) liuosta dikloorimetaanissa (50 ml) 5°C:ssa sekoittaen. Seosta sekoitettiin 5°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos pestiin vesipitoi-* sella natriumbikarbonaatilla ja vesikerros uutettiin tetra- hydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1), pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 47 96857 2-amino-5-(3-pyridyyli-sulfinyyli)tiatsoli (1,2 g, saanto: 37,2%).
sp.: 178-179°C
IR (Nujoli): 3300, 3150, 1630, 1580, 1520, 1485, 1325, 1220 cm'1 NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 7,58-7,70 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,00 (2H, s), 7,98-8,05 (1H, m), 8,72 (2H, br s)
Massa: M+1 226, M 225, m/e 209, 177, 147 Esimerkki 49
Seosta, joka sisälsi 2-amino-5-(3-pyridyylisulfinyyli)-tiatso-lia (1,6 g) ja 3-klooriperbentsoehappoa (1,8 g) kloroformin (150 ml), dikloorimetaanin (50 ml) ja N,N-dimetyyliformamidin (5 ml) seoksessa, sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos uutettiin laimealla suolahapolla ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesikerros säädettiin pH-arvoon 8,5 natriumbikarbonaatilla ja seos uutettiin tetrahydrofuraanin ja etyyli-asetaatin seoksella (1:1). Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin etanolin kanssa, jolloin saatiin 2-amino-5-(3-pyridyylisulfonyyli)tiatsoli (0,30 g, saanto: 17,5%). sp.: 218-220°C (haj.) IR (Nujoli): 3420, 3300, 1650, 1520, 1310 cm'1 NMR (DMSO-d6, 200MHZ, ppm): 7,63-7,70 (1H, m), 7,78 (1H, s), 8,20 (2H, s), 8,27 (1H, d, J=8Hz), 8,85 (1H, d, J=4Hz), 9,06 (1H, s)
Massa: M+1 242, M 241, m/e 177, 135, 99 Esimerkki 50
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-bromitiatsolia (2,2 g), 2-merkapto-5-trifluorimetyylipyridiiniä (1,9 g) ja kaliumkarbonaattia (2,0 g) N,N-dimetyyliformamidissa (40 ml), kuumen- 48 96857 net-tiin 90°C:ssa 4,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöi-tiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin veden kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-asetyyliamino-5-(5-trifluorimetyy-lipyridin-2-yylitio)tiatsoli (3,2 g, saanto: 100%). sp.: 165-170°C (haj.) IR (Nujoli): 3175, 1695, 1640, 1600, 1565, 1330 cm'1 NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 2,19 (3H, s), 7,21 (1H, d, J=12Hz), 7,83 (1H, s), 8,04-8,15 (1H, m), 8,18 (1H, br s), 12,53 (1H, s)
Massa: M+1 321, M 320, M 319, m/e 277, 235, 191
Esimerkki 51
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-(5-trifluorimetyylipy-ridin-2-yylitio)tiatsolia (3,2 g) etanolin (60 ml), tetrahyd-rofuraanin (30 ml) ja vesipitoisen 6N suolahapon (10 ml) seoksessa, refluksoitiin 3 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos säädettiin pH-arvoon 8,5 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja uutettiin tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskromatografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 150 g) ja eluoitiin kloroformin ja me-tanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-5-(5-trifluorimetyylipyridin-2-yylitio)tiatsoli (2,1 g, saanto: 75,8%). sp.: 135-138°C
IR (Nujoli): 3400, 3300, 3100, 1640, 1600, 1560, 1520, 1330 cm'1 NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 7,26 (1H, d, J=8Hz), 7,33 (1H, s), 7,66 (2H, s), 7,81 (1H, d, J=8Hz), 8,80 (1H, s)
Massa: M+1 278, M 277, m/e 235, 191, 146, 131
Esimerkki 52 96857 49
Liuokseen, joka sisälsi 2-amino-5-(5-trifluorimetyylipyridin-2-yylitio)tiatsolia (0,6 g) dikloorimetaanissa (20 ml), lisättiin annoksittain 3-klooriperbentsoehappoa (0,6 g) 5°C:ssa sekoittaen. Seosta sekoitettiin 5°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskro-matografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 30 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-5-(5-tri-fluorimetyylipyridin-2-yylisulfinyyli)tiatsoli (0,52 g, saanto: 81,9%). sp. : 144 -145°C
NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 7,82 (1H, s), 7,92 (2H, s), 8,21 (1H, d, J=8Hz) , 8,56 (1H, d, J=8Hz), 9,08 (1H, s)
Massa: M 293, m/e 277, 245, 226, 179, 147
Esimerkki 53
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-bromitiatsolia (2,2 g), 4-amino-2-merkaptopyrimidiiniä (1,3 g) ja kaliumkarbonaattia (2,0 g) N,N-dimetyyliformamidissa (50 ml), kuumennettiin 90°C:ssa 2 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin veden kanssa. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskro-matografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; 1 Merck: 200 g) ja eluoitiin kloroformin ja metanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-asetyyli-amino-5-(4-aminopyrimidin-2-yylitio)tiatsoli (1,3 g, saanto: 48,7%). sp.: 255-258°C (haj.) 96857 50 IR (Nujoli): 3400, 3350, 3200, 1692, 1650, 1585, 1325, 1300 cm'1 NMR (DMS0-d6, 200MHZ, ppm): 2,16 (3H, s), 6,17 (1H, d, J=6Hz), 7,02 (2H, s), 7,59 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=6Hz), 12,31 (1H, s)
Massa: M+1 268, M 267, m/e 225, 205, 183 Esimerkki 54 Lähtemällä 2-asetyyliamino-5-bromitiatsolista saatiin 2-ase-tyyliamino-5-(4-hydroksipyrimidin-2-yylitio)tiatsoli (0,35 g, saanto: 28,8%) samalla tavalla kuin esimerkissä 41.
IR (Nujoli): 3150, 1665, 1565, 1535, 1300, 1275, 1230 cm'1 NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 2,18 (3H, s), 6,25 (1H, d, J=6Hz), 7,70 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=6Hz), 12,0-12,6 (2H, m) Massa: M+1 269, M 268, m/e 259, 197, 135
Esimerkki 55
Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-(4-hydroksipyrimidin-2-yylitio)tiatsolia (3,7 g) etanolin (100 ml), tetrahydrofuraanin (40 ml) ja vesipitoisen 6N suolahapon (20 ml) seoksessa, refluksoitiin 6,5 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos säädettiin pH-arvoon 8,5 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine pylväskromatografoitiin silikageelillä (silikageeli 60, 70-230 mesh; Merck: 250 g) ja eluoitiin kloroformin ja me-tanolin seoksella (10:1). Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin 2-amino-5-(4-hydroksipyrimidin-2-yylitio)tiatsoli (0,45 g, saanto: 14,5%) . sp.: 210-220°C (haj.) IR (Nujoli): 3450, 3350, 3125, 1675, 1510,1230 cm'1 96857 51 NMR (DMSO-dg 200MHZ, ppm): 5,45 (1H, d, J=7Hz), 7,30-7,40 (3H, m), 7,64 (1H, m)
Massa: m/e 220, 205, 132, 112 Esimerkki 56 Lähtemällä 2-asetyyliamino-5-bromitiatsolista saatiin 2-ase-tyyliamino-5-(4-metyylipyrimidin-2-yylitio)tiatsoli (2,89 g, saanto: 48,0%) samalla tavalla kuin esimerkissä 41. sp.: 210°C (haj.) IR (Nujoli): 3170, 1720, 1695, 1575, 1555, 1335 cm'1 NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 2,19 (3H, s), 2,39 (3H, s), 7,16 (1H, d, J=5Hz), 7,70 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=5Hz), 12,38 (1H, s)
Massa: M+2 268, M+1 267, M 266, m/e 224, 182, 165
Esimerkki 57 : Seosta, joka sisälsi 2-asetyyliamino-5-(4-metyylipyridin-2-
yylitio)tiatsolia etanolin ja vesipitoisen 6N suola-hapon seoksessa, refluksoitiin 4 tuntia sekoittaen. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös liuotettiin vedessä. Liuos säädettiin pH-arvoon 10 vesipitoisella natriumhydroksidilla samalla jäähdyttäen. Sakka otettiin talteen suodattamalla pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 2-amino-5-(4-metyylipyrimidin-2-yylitio)tiatsoli (0,40 g, saanto: 16,4%). sp.: 158-159°C
IR (Nujoli): 3430, 3280, 3100, 1620, 1565, 1520, 1490, 1330, 1210 cm'1 NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 2,39 (3H, s), 7,14 (1H, d, J=5Hz), 7,15 (1H, s), 7,43 (2H, s), 8,47 (1H, d, J=5Hz)
Massa: M+2 226, M+1 225, M 224, m/e 182, 138 52 96857
Analyysi Lask. C8H8N4S2 C 42,84, H 3,59, N 24,99 Saatu: C 42,81, H 3,50, N 24,86
Esimerkki 58
Liuokseen, joka sisälsi 2-amino-5-(2-pyrimidinyylitio)tiatso-lia (1,0 g) pyridiinissä (20 ml), lisättiin tipottain metaani-sulfonyylikloridia (0,8 ml) 5°C:ssa sekoittaen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja tähän jäännökseen lisättiin vettä. Seos uutettiin tetrahydrofuraanin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1), pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuos väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen 50% etanolista, jolloin saatiin 2-metaanisul-fonyyliamino-5-(2-pyrimidinyylitio)tiatsoli (0,60 g, saanto: 43,8%).
sp.: 200°C (haj.) IR (Nujoli): 3120, 1585, 1545, 1440, 1305, 1140 cm"1 NMR (DMSO-d6, 200MHZ, ppm): 2,98 (3H, s), 7,35 (1H, t, d=7Hz), 7,76 (1H, s), 8,71 (2H, d, J=7Hz), 12,89 (1H, br s) Massa: M+2 290, M+1 289, M 288, m/e 209, 168 Analyysi Lask. C8H8N402S3 C 33,32, H 2,80, N 19,43 Saatu: C 33,04, H 2,74, N 19,06
Esimerkki 59 Lähtemällä 2-amino-5-(2-pyrimidinyylitio)tiatsolista saatiin 2-amino-5-(2-pyrimidinyylisulfinyyli)tiatsoli (0,52 g, saanto: 32,2%) samalla tavalla kuin esimerkissä 40. sp.: 206°C (haj.) IR (Nujoli): 3300, 3200, 1615, 1565, 1545, 1520, 1230, 1150 cm"1 96857 53 NMR (DMSO-dg, 200MHZ, ppm): 7,67 (1H, t, J=5Hz), 7,73 (1H, s), 7,87 (2H, s), 8,99 (2H, d, J=5Hz)
Massa: M 226, m/e 210, 178, 168, 147 Analyysi Lask, C7H6N4OS2 C 37,16, H 2,67, N 24,76 Saatu: C 36,78, H 2,62, N 24,62
Esimerkki 60 Lähtemällä 2-amino-5-(2-pyrimidinyylitio)tiatsolista saatiin 2-amino-5-(2-pyrimidinyylisulfonyyli)tiatsoli (0,464 g, saanto: 8,1%) samalla tavalla kuin esimerkissä 49. sp.: 214°C (haj.) IR (Nujoli): 3400, 3100, 1615, 1570, 1515, 1335, 1210, 1140 cm'1 NMR (DMSO-d6, 200MHZ, ppm): 7,73 (1H, s), 7,80 (1H, t, d=5Hz), 8,23 (2H, s), 9,05 (2H, d, J=5Hz)
Massa: M+2 244, M+1 243, M 242, m/e 178, 136

Claims (1)

  1. 54 96857 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatso-liyhdistettä, jolla on kaava (I): , JY ... R-HN ΧΛ A-R3 jossa R1 on vety tai asyyli, kuten asetyyli, 4-fluoribentsoyyli, formyyli tai metyylisulfonyyli, R2 on vety, alempi alkyyli, hydroksi(alempi)alkyyli tai halogeeni , A on -C(=NOR4)- [jossa R4 on alempi alkyyli], -S- tai -CH2S- O) m <°>m [jossa m on luku 0, 1 tai 2] ja R3 on fenyyli, joka voi olla substituoitu nitrolla, aminolla tai formyyliaminolla; tai 5- tai 6-jäseninen N-pitoinen tyydyttymätön heterosyklinen ryhmä, joka voi sisältää muita heteroatomeja ja joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, aminolla, hydroksilla tai trifluorimetyylillä, edellyttäen, että R3 on 5- tai 6-jäseninen N-pitoinen tyydyttymätön heterosyklinen ryhmä, joka voi sisältää muita heteroatomeja ja joka voi olla substituoitu alemmalla alkyylillä, aminolla, hydroksilla tai trifluorimetyylillä, kun A on -S- [jossa m on kokonaisluku 0, 1 tai 2] , tai sen suolaa, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II: 96857 55 ,-,ΛΤ ,, (CH2){ -X tai sen suola saatetaan reagoimaan yhdisteen, jolla on kaava III: R3 - SH (III) tai sen suola kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ie: N v r2 f\ <Ic) (CH2){ -S-R3 « tai sen suola, jossa R1, R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, X on halogeeni ja i on 0 tai 1, kun R3 on 5- tai 6-jäseninen N-sisältävä tyydyttymätön heterosyklinen ryhmä, joka voi sisältää useampia heteroatomeja ja joka voi olla substituoitu alempi alkyylilla, aminolla, hydroksilla tai trifluorimetyy-lillä, ja i on 1 kun R3 on fenyyli, joka voi olla substituoitu nitrolla, aminolla tai formyyliaminolla, tai (2) hapetetaan yhdiste, jolla on kaava If: • N-» r2 ^ (CH ), -S-R3 X 56 96857 tai sen suola, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ig: N-* R2 <l9) R3-HN X (CH2)j -S-R3 (°)q jossa R1, R2, R3 ja i tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, n on 0 tai 1 ja q on 1 tai 2 edellyttäen, että q on 2, kun n on 1, tai (3) deasyloidaan yhdiste, jolla on kaava Ia: da» r5-hn-^\3c s xa3-r3 tai sen suola, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ib: N-\ R2 ·; Ax-R3 tai sen suola, joissa R2 ja R3 tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja A1 on -S- tai -CH9-S-4- 4r <°>m (0)m R5 on asyyli, kuten asetyyli, 4-fluoribentsoyyli, formyyli tai metyylisulfonyyli, tai (4) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava Id: 96857 57 J~&rR' R1-HN \SV A2—<2^N°2 tai sen suola, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ie: (I.) ^ ^S\ ,/-V tai sen suola, joissa R1 ja R2 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, ja A2 on -CH2-S- , jossa m tarkoittaa smaa kuin i edellä, tai (5) halogenoidaan yhdiste, jolla on kaava Ij: N-v .H <«> : R1-HN^^\JXsv S XA1-R3 tai sen suola, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ik N- jT$C (!k) R^HN-^X g\ χ 3 S ^A1-R3 tai sen suola, jossa R1, R3, A ja X tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai 58 96857 (6) asyloidaan yhdiste, jolla on kaava Ib N-\ R2 h2n^s<ä1r3 tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava Ia N-v /R2 JXf da) tai sen suola, joissa R2, R3, R5 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, tai (7) asyloidaan yhdiste, jolla on kaava Ie: N-v ^-R2 <ie> R1-HN tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola, jolloin saadaan yhdiste, jossa on kaava Im j-γ* 96857 59 tai sen suola, jossa R1, R2 ja A tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, R6 on formyyliamino, tai (8) saatetaan yhdiste, jolla on kaava Io <IO> R1-HN^^\0'X' X CO-R3 tai sen suola reagoimaan yhdisteen, jolla on kaava VII H2NOR4 (VII) tai sen suolan kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava lp N-y R2 j~k^ (ip) C(=NOR4) -R3 tai sen suola, joissa R1, R2, R3 ja R4 tarkoittavat kukin samaa ; kuin edellä. 60 96857 Förfarande för framställning av en farraakologiskt användbar tiazolförening med formeln (I): , JX R-BB sKA-R= där R1 är väte eller acyl, säsom acetyl, 4-fluorbensoyl, formyl eller metylsulfonyl, R2 är väte, lägre alkyl, hydroxi(lägre)alkyl eller halogen, A är -C(=NOR4)- [där R4 är lägre alkyl], -S- eller -CH7S- i 4 <°>m <°>m [där m är talet 0, 1 eller 2] och R3 är fenyl, som kan vara substituerad med nitro, amino eller formylamino; eller en 5- eller 6-ledad N-haltig omättad heterocyklisk grupp, som kan innehälla andra heteroatomer och som kan vara substituerad med lägre alkyl, amino, hydroxi eller trifluormetyl, förutsatt, att R3 är en 5- eller 6-ledad N-haltig omättad heterocyklisk grupp, som kan innehälla andra heteroatomer och som kan vara substituerad med lägre alkyl, amino, hydroxi eller trifluormetyl, dä A är -S- [där m är ett heltal 0, 1 eller 2], 4 eller dess saita, kännetecknat därav, att en förening med formeln II: 61 96857 N-v R2 , jx Rl-HN·^ \ (CH2) j -x eller dess sait, omsätts med en förening med formeln III: R3 - SH (III) eller dess sait, varvid erhälls en förening med formeln Ie: N-v R2 f\ lIC) ^-hn-^^sK (ch2) -s-r3 eller dess sait, där R1, R2 och R3 avser var och en det samma som ovan, X är halogen och f är 0 eller 1, dä R3 är en 5- eller 6-ledad N-innehällande omättad heterocyklisk grupp, som kan innehälla flera heteroatomer och som kan vara substituerad med lägre alkyl, amino, hydroxi eller trifluormetyl, och i är 1 dä R3 är fenyl, som kan vara substituerad med nitro, amino eller formy-lamino, eller (2) en förening med formeln If: N-V p2 (I£> R1-HN ^ (CHa). -S-R3 <°>n 62 96857 eller dess salt, oxideras, varvid erhälls en förening med formeln Ig: N-\ p2 R3-HN X (CH2)( -S-R3 0. (0)q där R1, R2, R3 och i avser var och en det samma som ovan, n är 0 eller 1 och q är 1 eller 2 förutsatt, att q är 2, dä n är 1, eller (3) en förening med formeln Ia: N-i .R2 iX (ia) R5-HN^\sX xa3-r3 eller dess sait, deacyleras, varvid erhälls en förening med formeln Ib: N v p2 a3-r3 eller dess salt, i vilka R2 och R3 avser var och en det samma som ovan, ja A1 är -S- eller -CH2-S-i i (0)m (0)m R5 är acyl, säsom acetyl, 4-fluorbensoyl, formyl eller metyl-sulfonyl, eller < · - u»-i. iiin l i i m 63 96857 (4) en förening med formeln Id: N-V R2 j~k <id) ä2—n°2 eller dess sait, reduceras, varvid erhälls en förening med formeln Ie: N-v .R2 (Ie> R1-HN eller dess salt, i vilka R1 och R2 och A avser var och en det samma som ovan, och A2 är -CH2-S- , där m avser det samma som (0>m ovan, eller (5) en förening med formeln Ij: N-> H j\ (Ij) R1-HN'^\cSXsv S XAx-R3 eller dess sait, halogeneras, varvid erhälls en förening med formeln Ik JT^C (Ik) R‘-™^sXa1.r1 64 96857 eller dess salt, där R1, R3 , A och X avser var och en det samma som ovan, eller (6) en förening med formeln lb N-V R2 A1-R3 eller dess reaktiva derivat i aminogruppen eller dess salt, acyleras, varvid erhcills en förening med formeln la N-1 .R2 da) b na1-r3 eller dess salt, i vilka R2, R3, R5 och A avser var och en det samma som ovan, eller : (7) en förening med formeln Ie: N-v ^R2 u«> R1-HN eller dess reaktiva derivat i aminogruppen eller dess salt, acyleras, varvid erhälls en förening, med formeln Im t es 56857 N-1 /R2 eller dess salt, där R1, R2 ooh A avser var och en det samma som ovan, R6 är formylamino, eller (8) en förening med formeln Io N-v ^R2 X CO-R3 t eller dess sait, omsätts med en förening med formeln VII H2NOR4 (VII) eller dess sait, varvid erhälls en förening med formeln lp JlrR! R1-HN N>‘C(=N0R4)-R3 eller dess salt, i vilka R1, R2, R3 och R4 avser var och en det samma som ovan.
FI903879A 1989-08-07 1990-08-06 Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatsoliyhdistettä FI96857C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898918045A GB8918045D0 (en) 1989-08-07 1989-08-07 Thiazole derivatives,processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
GB8918045 1989-08-07
GB9003930 1990-02-21
GB909003930A GB9003930D0 (en) 1990-02-21 1990-02-21 Thiazole derivatives,processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI903879A0 FI903879A0 (fi) 1990-08-06
FI96857B FI96857B (fi) 1996-05-31
FI96857C true FI96857C (fi) 1996-09-10

Family

ID=26295715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI903879A FI96857C (fi) 1989-08-07 1990-08-06 Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatsoliyhdistettä

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0412404B1 (fi)
JP (1) JPH0368567A (fi)
KR (1) KR910004582A (fi)
CN (1) CN1027370C (fi)
AT (1) ATE133667T1 (fi)
AU (1) AU635758B2 (fi)
CA (1) CA2022731A1 (fi)
DE (1) DE69025104T2 (fi)
DK (1) DK0412404T3 (fi)
ES (1) ES2082805T3 (fi)
FI (1) FI96857C (fi)
GR (1) GR3019009T3 (fi)
HK (1) HK151596A (fi)
HU (2) HUT57752A (fi)
IE (1) IE902679A1 (fi)
IL (1) IL95281A (fi)
NO (1) NO179638C (fi)
PH (1) PH26766A (fi)
PT (1) PT94925B (fi)
RU (2) RU2010026C1 (fi)
TW (1) TW205041B (fi)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU644281B2 (en) * 1991-04-24 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Novel thiazole derivatives
FR2677021B1 (fr) * 1991-05-31 1993-10-01 Upsa Laboratoires Nouveaux derives de thiazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4119756A1 (de) * 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
AT402926B (de) * 1994-12-05 1997-09-25 Hafslund Nycomed Pharma Heterocyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
IL117620A0 (en) * 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
TW513418B (en) * 1996-07-31 2002-12-11 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives, their production and use
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6214852B1 (en) 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
EP1313729B1 (en) 2000-08-17 2007-03-21 Lumera Corporation Design and synthesis of thiophene derived nlo materials for electro-optic applications
CA2433018A1 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Joel C. Barrish Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases
EP1724270A3 (en) 2001-07-19 2007-01-03 Pfizer Italia S.r.l. Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
ES2416304T3 (es) 2002-01-18 2013-07-31 Astellas Pharma Inc. Derivado de 2-acilaminotiazol o sal del mismo
EP1647553A4 (en) 2003-07-17 2008-12-31 Astellas Pharma Inc 2-ACYLAMINOTHIAZOL DERIVATIVE OR SALT THEREOF
JP4774995B2 (ja) * 2005-01-12 2011-09-21 アステラス製薬株式会社 アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
CA2647598A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AU2007266535A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Thiazole compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2008028094A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
WO2008028093A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
CN101765594A (zh) 2007-03-28 2010-06-30 雅培制药有限公司 作为大麻素受体配体的1,3-噻唑-2(3h)-亚基化合物
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8735434B2 (en) 2007-05-18 2014-05-27 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
TWI437986B (zh) * 2008-01-31 2014-05-21 R Tech Ueno Ltd 噻唑衍生物及使用該衍生物作為ｖａｐ－１抑制劑之用途
JP2011513495A (ja) 2008-03-11 2011-04-28 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての新規な化合物
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US8188135B2 (en) 2008-09-16 2012-05-29 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
CN101768130B (zh) * 2008-12-30 2012-07-04 天津药物研究院 含氨甲基五元芳香杂环4-羧酸类衍生物、其制备方法和用途
CN101768155B (zh) * 2008-12-30 2012-09-05 天津药物研究院 一类含(氨甲基-五元芳香杂环-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸的衍生物、其制备方法和用途
CN104151262B (zh) * 2014-07-07 2016-02-24 浙江大学 4,5-二取代-2-氨基噻唑化合物及其制备方法
CN104163802B (zh) * 2014-07-08 2016-04-27 浙江大学 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB951885A (en) * 1961-05-13 1964-03-11 Sankyo Co A new process for the preparation of thiazole compounds
US4649146A (en) * 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP0412404A2 (en) 1991-02-13
PT94925B (pt) 1997-04-30
CN1049337A (zh) 1991-02-20
NO903438D0 (no) 1990-08-06
JPH0368567A (ja) 1991-03-25
PT94925A (pt) 1991-04-18
FI903879A0 (fi) 1990-08-06
HU211557A9 (en) 1995-12-28
NO179638C (no) 1996-11-20
DE69025104D1 (de) 1996-03-14
PH26766A (en) 1992-09-28
DE69025104T2 (de) 1996-07-04
FI96857B (fi) 1996-05-31
DK0412404T3 (da) 1996-02-26
CN1027370C (zh) 1995-01-11
HU904912D0 (en) 1991-01-28
HUT57752A (en) 1991-12-30
AU6004590A (en) 1991-02-07
KR910004582A (ko) 1991-03-29
AU635758B2 (en) 1993-04-01
RU2048468C1 (ru) 1995-11-20
EP0412404A3 (en) 1991-06-12
ES2082805T3 (es) 1996-04-01
IL95281A0 (en) 1991-06-30
IE902679A1 (en) 1991-02-27
NO903438L (no) 1991-02-08
HK151596A (en) 1996-08-16
GR3019009T3 (en) 1996-05-31
NO179638B (no) 1996-08-12
ATE133667T1 (de) 1996-02-15
EP0412404B1 (en) 1996-01-31
IL95281A (en) 1996-06-18
CA2022731A1 (en) 1991-02-08
RU2010026C1 (ru) 1994-03-30
TW205041B (fi) 1993-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI96857C (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoista tiatsoliyhdistettä
DK149344B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxider
NO811462L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av aminothiadiazoler
KR0183397B1 (ko) 단백질 분해 효소 저해제로서 유용한 사카린 유도체들 및 그의 제조방법
EP0120589A1 (en) Imidazo-heterocyclic compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO2007126043A1 (ja) チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
US4522944A (en) Carboxamido-derivatives of 5H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidines, compositions and use
FI59253B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat
US4076709A (en) Thienothiazines
WO1996030370A2 (en) Thiazole and thiadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions useful in the treatment of thrombocytopenia
SK282703B6 (sk) Benzoxazinónový derivát, jeho použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze
US5256675A (en) Thiazole derivatives, processes for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
JPH11503121A (ja) アミジン誘導体
KR910001284B1 (ko) 헤테로 고리 화합물의 제법
FI71932C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat.
JP2007517832A (ja) Ｓｒｃファミリータンパク質キナーゼの阻害剤としての５員環の複素環式化合物
AU644496B2 (en) Heterocyclically substituted piperazinoalkylbenzoxazine and piperazinoalkylbenzothiazine compounds and processes for their preparation and medicaments containing these compounds
EP0129891A2 (en) New quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
DK151811B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(5-tetrazolyl)-1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaa-pyrimidin-2-carboxamider eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf samt 1-oxo-1h-thiazolooe3,2-aaapyrimidin-2-carboxylsyrer til anvendelse som udgangsmaterialer ved fremgangsmaaden
IE46185B1 (en) 2,5-dihydro-1,2-thiazino (5,6-b)indol-3-carboxamide-1,1-dioxid derivatives
JPH0114223B2 (fi)
US4177193A (en) Thienothiazine derivatives
JP3691856B2 (ja) 抗真菌剤及びその製法
US4134898A (en) N-Carbalkoxymethylsulfamoyl thiophene carboxylic acid alkyl esters
KR850000759B1 (ko) 3, 4-이치환-1, 2, 5-티아디아졸 1-옥사이드와 1, 1-디옥 사이드의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.