TW205041B

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Publication number: TW205041B
Application number: TW079105854A
Authority: TW
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1989-08-07
Filing date: 1990-07-16
Publication date: 1993-05-01
Also published as: EP0412404A2; PT94925B; CN1049337A; NO903438D0; JPH0368567A; PT94925A; FI903879A0; HU211557A9; NO179638C; DE69025104D1; PH26766A; DE69025104T2; FI96857B; DK0412404T3; CN1027370C; HU904912D0; HUT57752A; AU6004590A; FI96857C; KR910004582A

Description

A6 B6 五、發明説明（1 ) 本發明為有關新穎之噻唑衍生物。詳言之，為有関具有藥理活性之新穎噻唑衍生物，其製法，其製藥組成物及其用法。故本發明之一目的為提供新穎而有用之噻唑衍生物及其製藥容許鹽。本發明之另一目的為提供此噻唑衍生物及其製藥容許鹽之製法。本發明之另一目的為提供此噻唑衍生物及其製藥容許盏之裂藥组成物。本發明之另一目的在爲供唑衍生物及其製藥容許鹽之用法，以治療人及動物之風濕.腎炎，血小板减少症，腫瘤或抗癌劑之副作用。、《--·... - .............. . ., _____ .., 本發明之目的噻唑衍生物為新穎而可用下式（I)表示 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. 2

3 式中R1為氫或可取代箸鹵素之醯基. (I) •訂. R2為氫，低烷基，羥低烷基，鹵素或羧基， A 為-CH2 , -CO-, -C ( = HOR4 ) - [R4 為低烷基], -S-或-CH2S- : [ m 為 0 , 1 或 2 ], •線·

基胺基硝基氣烷低基羥素鹵著 Η代 0)取 /1. 可為 m m R 經濟部中央橾準局印裝鹵或基羥基胺基烷低著代取可或基芳之基胺 0 或甲 4(210X297公发）

五、發明說明（2)低烷基之含N不飽和雜琿基，但當A為-C0 -時，R3為可取代着鹵素，《基，低烷氣基，硝基，胺基或醯胺基之芳基。本發明之目的物（I)可依如下製法製造。剪法 R5-nh

[la] 2 去酵化 A-R' h2n

A-R' [lb]

(ΟΗ2)λ-Χ

R R3-5H [III]

N

今 / 、S R^-KN

R CH2)^-S-R- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [Ic] 還原

A-〇-N〇- R -

[Ie] _〇· ΝΉ- 經濟部中央抹準局印欠.

R -HN (CH?),-S-R -1 (〇) q [if] [igl 甲 4(210X 297 公发） A6 B6 五、發明説明（3 ) 剪法 5

[Ih] [工幻梨法 fi

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

甲 4(210X 297公发） •装· .訂. *綠· 〇5〇4i A6 B6 五、發明説明（/+) \/製法 9 S ii H2N-C-NH-R [V] 1 R3-CH2-CH2-CO-CH-

.3; [IV] [Im] S II 1 H2N-C-NH-Rj [V]

N

CO-R' (請先Kl讀卄面之注意事項再瑱寫本页) R -CO-CO-CH-,-Χ 2

R -HN •装 [VI] [In] 製法1 1

H2NOR^ [VII] ->

訂 CO-R' Ρ-ΗΝ' " N C(=NOR4)-R3 中式

X 經濟部中央標準局印製 R2可醛鹵 ο]，為為為為為

4 R 7 m R 箸 -代基，取胺素上 - 同基各醯U之及素或或 6

IP •線. 甲 4(210X 297 公发） A6 B6

五、發明説明（5) q 為1或2 , 但當η為1時，q為2。其中原料[I ]可依如下裂法製造。靱法 A

經濟部中央抹準局印裝 [VIII] [II’] 式中R 1及X各同上， R7為低烷基或羥低烷基。本文中包括在本發明範圍内之各種定義之適例及示例說明如下。所諝"低•乃指,否則另行規。適當之"低烷基”，可包括直或分技者，如甲基，乙基，丙基，異*丙基，丁基，異丁基，第三丁基，戊基，己基等。在「羥低烷基」及「鹵低烷基」中之「低烷基」部分之適例可參照上面例示者。適當之「鹵低烷基」包括一鹵低烷基[如氣甲基，溴甲基，氣甲基等]，二鹵低烷基[如二氯甲基，二溴甲基，二氣甲基等],及三鹵低烷基[如三氛甲基.三溴甲基，三氣甲基，三氣乙基等]等。適當之「低烷氣基」可包括甲氣基，乙氧基，丙氣基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. .線· -7 - 甲 4(210X 297 公发）經濟部中央抹準局印製 k〇5(K丄 A6 __B6 五、發明說明（6) ，異丙氧基，丁氣基，異丁氣基，第三丁氧基，戊氧基，己氣基等。適當之「鹵素」可包括氟，氛，溴及碘。二甲「芳基」之適例可包括笨基，甲苯基/^異€苯基，苯基等。適當之醛基可包括脂族醛基，芳族醯基及取代著芳基之脂族醯基。脂族醯基可包括飽和或不飽和之非環狀或環狀者，如低烷醯基（如甲醯基，乙醯基，丙醛基，丁醯基，異丁睡基，戊醛基，異戊醢基，待戊醛基，己醒基等），低烷氣羰基如甲氣羰基，乙氣羰基，丙氣羰基，丁氣羰基，第三丁氣羰基等），低烷磺醛基（如甲磺蹈基，乙磺醯基，丙磺醛基，丁磺藍基，戊磺醛基，己磺醛基等），低烯醛基（如丙烯醛基，甲基丙烯醛基，丁烯醛基等），胺甲醛基等。芳族醛基可包括芳醛基（如苄醛基，甲苯甲醛基，二甲苯甲醛基等）等。 -------- 取代著芳基之脂族醛基可包括芳低烷醛基，如苯低烷醛基（如苯乙醛基，苯丙醯基，苯己頤基等），芳低烷氣羰基，如苯低烷氣羰基（如苄氣羰基，苯乙氧羰基等），苯氣低烷醛基（如苯氣乙醯基，苯氧丙醛基等）等〇在「醛胺基」中之醛基部分之適例可參照前所例示者甲 4(210X 297公发） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •故* 線-

fJ A6 B6 五、發明説明（7 ) 〇適當之「含N不飽和雜環基」可為含至少一値®原子者，可包括單環或多環式雜環基，宜為不飽和含1〜4N 之3〜6員雜單環基，如吡咯基，毗咯啉基，眯唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡哄基，嗒哄基，三唑基（如4 H-1,2,4-三唑基，1H-1,2,3-三唑基，2H-1,2,3-三唑基等），四唑基（如1H -四唑基，2H -四唑基等）等；含1〜5N 之不飽和稠合雜環基，例如吲垛基，異吲哚基，吲畊基，苯駢眯唑基，睦啉基，異睡啉基，吲唑基，苯駢三唑基.，四唑駢塔哄基，如四唑駢[1,5-b]嗒哄基等）等；含1〜2値0及1〜3個N之不飽和3〜6員雜單環基，如曙唑基，異晖唑基，嗶二唑基（如1,2,4 -吗二唑基，1,3,4-吗二唑基，1,2,5 -噚二唑基等）等。含1〜2値0及1〜3屆N之不飽和稠合雜環基（如苯駢吗唑基，苯駢吗’二唑基等）；含1〜2個S及1〜3個N之不飽和3〜6員雜單環基，如噻唑基，噻二唑基（如1,2,4-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，1,2,5-¾二唑基等）等。含1〜2値$及1〜3値S之不飽和稠合雜環基（如苯駢噻唑基，苯駢噻二唑基等）等；該雜環基可有1〜4取代基.如前述低烷基。目的化合物（I)之裂藥容許鹽為習用無毒鹽，可包括有機酸鹽（如甲酸鹽，乙酸鹽，三氣乙酸鹽，反丁烯二甲 4(210X 297公«) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· .訂. 205041 A6 B6 五、發明説明（8) 酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽等 ),無機酸鹽（如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽等) ,與胺基酸之鹽（如魚精胺酸鹽，麩胺酸鹽，鳥胺酸鹽等），鹼金屬鹽（如鈉鹽，鉀鹽），鹼土金屬鹽（如鈣鹽，鎂鹽等），铵鹽，有機鹼鹽（如三甲胺鹽，三乙胺鹽，吡啶鹽，甲基吡啶鹽，二環己胺鹽，H,N -二苄基乙二胺鹽〇因化合物[la]〜[Ip]包括在化合物（I)之範圍内，故化合物[la]〜[Ip]之適當鹽可參照上述目的物（I)。下面詳述目的物（I)或其鹽之製法。裂法1 目的物[I b ]或虞鹽可將化合物[la]或其鹽去醛化來製造 Ο 此去醛化反應之適當方法可包括如水解等習用者。此水解宜。在酸之存在下進行。適當之酸為無機酸（如鹽酸，氫溴酸，硫酸等），有機酸（如甲酸，乙酸，三氣乙酸，丙酸，苯磺酸，甲苯磺酸等），酸性離子交換樹脂等。在此反應若用有機酸，如三氣乙酸及對甲苯磺酸時，宜在陽離子吸收劑（如大茴香酸等）之存在下反應。適用於此水解之酸可依欲去除之醛基之種類來選擇。水解常在對反應不良影銮之習用溶劑，如水，甲醇，乙醇，丙醇，第三丁醇，四氫呋喃，N,H-二甲基甲醛胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •装. .訂. .線· 經濟部中央抹準局印裝 -10- 甲4(210X ‘297公发） toso^1 A6 B6 經濟部中央揉準局印焚· 五、發明說明（9 ) ，二喝烷或其混液中進行，若上述酸為液體時，也可當作溶劑。此水解之反應溫度無嚴格限定，常在冷卻，室溫或加熱下進行。若原料[la]或其鹽有醛胺基R3時，此基也可轉變為胺基。製法2 目的物[Ic]或其鹽可令化合物[K ]或其發與化合物 [H ]或其鹽反應來製造。化合物[I]及[I ]之適當鹽可參照目的物[I ]者。此反應常在如甲醇，乙醇，丙醇，四氫呋喃，二晖烷，二甲基甲醛胺或任何其他對反應無不良影逛之有機溶劑中進行。若化合物[m]以自由型使用時，反應宜在習用鹼之存在下進行，.諸如龄金屬氫化物[如NaH, KH等],鹼土金屬氫化物[如CaH2 ,MgH2等]，鹼金靥氫氧化物[如NaOH ,K0H等],鹼金屬碳酸鹽[如磺酸鈉，碩酸鉀等]，鹼金屬重磺酸鹽[如重磺酸鈉，重磺酸鉀等],鹼金屬氣化物 [KF, CsF等]，鹼金屬烷氣化物[如甲醇納，乙醇鈉，第三丁醇鉀等]，三烷胺[如三甲胺，三乙胺等],甲基吡啶，1 , 5 -二吖雙環[4 , 3 , 0 ]壬-5 -烯，1 , 4 -二吖雙環[2 , 2 ,2]辛烷，1,5 -二吖雙環[5,4,0]十一碩烯-5等。反應溫度無蔌格限定，常在室溫，冷卻，加溫或加熱 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，蛑· •訂. 線. -1 1 - 甲 4(210X297 2；%*) 經濟部中央橾準局印裝 ϊ〇δ〇4ΐ Α6 __^_ Β6 五、發明説明（10)' 下進行。製法 3 目的物[Ie]或基鹽可還原化合物[Id]或其留[來製造。還原可依包括化學還原及觸媒還原之常法進行。用於化學還原之適當還原劑為金屬[如錫，鋅，鐵等] 與氛化銨或鹼（如氨，NaOH等）之組合，金屬（如錫，鋅，鐵等）或金屬化合物（如氱化鉻，氛化亞鍚，乙酸鉻等 )與有機或無機酸[如甲酸，乙酸，丙酸，三氣乙酸，對甲苯酸，鹽酸，氫溴酸等]之組合。鹼金屬硼氫化物（如硼氫化鋰，硼氫化鈉，硼氫化鉀等），鹼金屬氡硼氫化物（如氡硼氫化納等）或龄金屬鋁氫化物（如氳化鋰鋁等）等。用於觸媒還原之適當觸媒為習用者，如鉑觸媒[如鉑板，海綿鉑，鉑黑，膠狀鉑，氣化鉑，鉑線等]，耙觭媒[如海綿览，把黑，氣化把，钯/5#,膠狀把，把/ 硫酸f目，耙/碩酸鋇等],鎳觸媒[如還原鎳，氧化錁，來鎳等],鈷觸媒[如還原鈷，阮來鈷等],鐵觸媒[如還原鐵，阮來鐵等]，銅觸媒[如還原銅，阮來銅，伍曼銅等]等。還原作用常在如水，醇[如甲醇，乙醇，丙醇]，乙酸 ,二噚烷，四氫呋喃，Ν,Ν-二甲基甲醛胺，二甲亞碾或對反應無不良影銮之任何其他溶劑或其混液等中進行。此外，若所用還原劑為液體，則也可當作溶劑。甲4(210Χ ‘297公发） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •線· _-12- A6 B6 205041· 五、發明説明（11 ) 反應常在冷卻〜加溫或加熱下進行。製法4 化合物[Is]或其鹽可令化合物[If]或其鹽氧也來製造 0 此氧化乃用能氧化-S -為-SO -或- S〇2 ,或- so -為 -so2之習用氧化劑依常法施行。這種氣化劑之適例為無機過酸（如過碘酸，過硫酸等）或其鈉或鉀鹽，有機過酸或其鹽（如過苯甲酸，3 -氛過苯甲酸，過甲酸，過乙酸，氛過乙酸，三氣過乙酸等或其納或鉀鹽等），臭氣，過氧化氫，尿素-過氧化氫等。此反應宜在含週期表Vb或VIb族金屬之化合物之存在下進行，如銪酸，钼酸，钒酸等或·其與鹼金靥（如鈉，鉀等），鹼土金靥（如鈣，鎂等）或銨等之鹽，或五氣化钒 0 此氧化常.在如水，乙酸，乙酸乙酯，氮仿，二氛甲烷，四氫呋喃，二晖烷，Η,Ν -二甲基甲醛胺或任何其他對此反應無不良影鎏之溶劑中進行。反應溫度無特別限定，常在室溫或冷卻下進行。製法 5 目的物[Ii]或其鹽可令化合物〔Ih]或其留氣化來製造 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) k. •線· 經濟部中央抹準局印裝丁氧三用第習酸他氣其次何如任合), 化等酸鉀氮酸次錳括高包如可ί 劑化氧之當), 適等酯鹽酸錳高甲 4(210X 297公发） 205041 A6 B6 經濟部中央搮準局印裝五、發明説明（12 ) 化劑。反應常在水，乙酸，乙醚，二嗶烷，二氯甲烷，氯仿 ,Ν,Ν -二甲基甲醛胺，二甲亞碾或任何其他對反應無不良影饗之有機溶劑，或其混液中進行。若上述酸為液體 ,則也可當作溶劑。反應可在冷卻〜加溫或加熱下進行。製法δ 目的物[Ik]或其鹽可令化合物[Π]或其鹽鹵化來裂造 0 適當鹵化劑可包括習用者，諸如鹵素[如氛，溴，碘等],磺醯鹵[如磺醛氯，磺醛溴等],N -鹵丁二醯亞胺[ 如N -氣丁二醛亞胺，N -溴丁二醛亞胺等]，過鹵化氫鹵酸吡錠[如過溴化氫溴酸吡錠，過氛化鹽酸吡錠等]，過鹵化第四较[如過溴化苯三甲较等],ω-i鹵苯乙酮[ 如ω-三溴苯乙酮等]，溴化銅或鉀，氧氛化硒等。這些鹵化劑可依所用原料[Ij]之種類來選擇。反應常在習用溶劑中進行，如氯仿，二氛甲烷，四氯化磺，乙酸，鹵化氫[如溴化氫，氛化氫等]與乙酸之混液，水，二甲基甲醛胺等。反應溫度無簌格限定，常在冷卻，室溫.或加溫或加熱下進行。製法 7 目的物[la]或其鹽可將化合物[lb]或其在胺基之反應 (請先閑¾背面之注意事項再填寫本頁) .蛑. .訂· .線· -14- 甲4(210X 297公发） 2050“ A6 B6 五、發明説明（13) 性·衍生物或其鹽醛化來製造。化合物[lb]在胺基之適當反應性衍生物包括習用於韹胺化反應者，諸如由化合物[lb]與羰基化合物反應而成之許夫氏鹼型亞胺或其互變異構烯胺型異構物，由化合物[lb]與如三甲基矽烷乙醛胺，雙（三甲基矽烷基）乙酵胺等矽烷基化合物反應而成之矽烷基衍生物，由化合物 [lb]與三氨化磷或光氣反應而成之衍生物等。適用之醛化劑包括有機酸，如烷酸[如甲酸，乙酸，丙酸等],芳羧酸（如苯甲酸，甲苯羧酸等）而可取代者鹵素，低烷磺酸[如甲磺酸等]，異氰酸芳酯[如異氘酸苯酯等]而可有鹵素，及其反應性衍生物。適當之反應性衍生物可為習用者，諸如醛鹵[如醯氛，醛溴等]，醛基em,酐，活化醯胺，活化酯等。若以自由酸為醛化劑時，醛化反應宜在如Η,Ν' -二環己基碩化二亞·胺等缩合劑之存在下進行。此反應常在如水，四氫呋喃，氛仿，二嗶烷，吡啶，二氯甲烷，H,N -二甲基甲鏗胺等對反應無不良影蜜之溶劑中進行。反應溫度無蔌格限定，反應可在冷卻〜加熱之任何溫度進行。 8 法裂 (請先«讀背面之注意事項再填.¾本页) .¾.. •訂· •線. 經濟部中央橾準局印裝物造合裂化來將化可舔鹽以其予或鹽 1]其 [I或物物的生目衍性 0 反之基胺在其或甲 4(210X 297公发） A6 B6 205041 五、發明説明（14 ) 在胺基之適當性反應性衍生物可參照在製法7例示者 Ο 此反應可仿製法7,故其反應方式及反應條件·[如醯化劑，溶劑，反應溫度等]可參照製法7。製法 9 目的物[Im]或其鹽可令化合物[IV]或其鹽與化合物[V ]或其鹽之反應來製造。化合物[IV]及[V]之適當鹽可參照化合物[I]例示者。化合物[V]之適例可為硫胺甲醯基衍生物，如硫P, N-酵基脾[如N -甲醒基硫P, H -乙酸基硫P, N -丙酸基硫脲，可取代著鹵素之N -苄趦基硫脲等]等。反應常在如水，甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃，二噚烷，氛仿，二氛甲烷.二甲基乙醛胺，二甲基甲醯胺或任何其他反應無不良影銎之溶劑中進行。這些溶劑中，親水性溶.劑可與水併用。反應溫度無簌格限定，常在室溫，加溫或加熱下反應〇裂法10 目的物[In]或其鹽可令化合物[VI]或其鹽與化合物 [V]或其鹽反應來製造。化合物[VI]之適當鹽可如同在目的物[I]之例示者。此反應可仿製法9,故其反應方式及反應條件[如溶劑 ,反應溫度等]可參照製法9。 -16- 甲4(210X 297公发） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •線· 經濟部中央揉準局印装 205041 A6 B6 經濟部中央梯準局印裝五、發明說明（15 ) 製法1 1 目的物[Ip]或其鹽可令化合物[1〇]或其鹽與羥胺衍生物[VII]或其鹽反應來製造。羥胺衍生物[VII]之適當鹽可為氫鹵酸鹽（如鹽酸鹽等 )〇此反應常在習用溶劑中進行，諸如水，醇（如甲醇，乙醇，丙醇等），四氫呋喃，二噚烷，乙酸乙酯，N , N-二甲基甲醇胺，二甲亞涵或任何其他對反應無不良影蜜之有機溶劑。若化合物[VII]為液體時，也可當作溶劑〇反應溫度無簌格限定，可在冷卻〜加溫或加熱下進行 0 下面詳述原料[I ]或其鹽之製法。製法A 化合物[I. ’]或其鹽可令化合物[VIII]或其鹽鹵化來製造。化合物[I ']及[VIII]之適當鹽可如同在目的物[I]例示者。此反應可仿製法6,故其反應方式及反應筷件[如鹵化劑，溶劑，反應溫度等]可參照製法6。目的物及其製藥容許鹽為新穎而具有藥理活性，可用以防治風濕（如風濕性關節炎等），醫炎，血小板減少症 [如原發性血小板減少紫斑症，次發性血小板減少紫斑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) k. •訂* •線· -17- 甲 4(210X 297 公发） 205041 A6 B6 五、發明説明（1每症，由抗癌劑（如mitomycin C等）副發之血小板減少症等]，癌症，抗癌劑之副作用（如體重減輕等）等.。為證實目的物[I]之有用性，其抗風濕，抗腎炎，增加血小板及減輕抗癌劑副作用之活性詳述如下。抗風濕活性試驗1小白鼠中置效果方法：毎组用10隻雄DBA/1小白鼠。將I型牛膠原溶在0.1M 乙酸，而在完全F「eund氏佐藥（CFA)乳化後，在尾根部皮内注射1 2 5 w g II型膠原。2 1日後，以同法對小白鼠挑釁，從該日起毎日口服藥一次，一連3週。每週檢視關節炎症狀。為評價藥效，採用之閧節炎指數乃得自評分各趾0〜3疾病程度，代表關節腫脹及红斑（1级），可見關節病（2级）及可察関節粘連（3级），而合併4趾之分數 (請先《讀背面之注意事項再填离本页) .蛑. : 物果合结化最割垄制經濟部中央抹準局印製例例例例例例 •綠· 千 4(210X297公发） 205041 A6 B6 五、發明説明（17) 例 37 100 50 例 38 100 31 例 40 100 44 抗腎炎活性試驗 2 對慢性GVH病（腎炎）之效果方法採用 6週齡雌（57BL/6 X DBA/2)F!及 DB A/2/J 〜白鼠。每隔5日二次注射DBA/2脾細胞5 X 107 在 (57BL/6 X DBA/2) Fi 小白鼠來誘導植物抗宿主（GV Η )病。第 2次注射細胞之3日起毎日口服藥一次共8週 0 為话計腎病. 在最後细胞注射之8週後，測定蛋白尿。尿中血清蛋白素之濃度乃用免抗小白鼠血清蛋白素抗血清依 ασ 早一放射免疫擴散法測定。每组用十隻小白鼠。化合物之抗腎炎活性以尿中蛋白素之抑制表示。结果： » 化合物 ©1 S ( m κ / k r ) 尿中蛋白素之抑制率 m 例 7 100 52 例 18 100 98 例 23 100 96 例 29 100 90 例 30 100 98 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •打· •線· -19- 甲 4(210X297'/：«) A6 B6 205041 五、發明說明h8) 例 33 100 70 例 35 100 7 4 例 37 100 100 例 38 100 78 血小板數增加活性試驗 3對由mitomycin C減少血小板之增加效果 .........· ----__________________________ .. - ........ .............- 方法：對6或週龄ddY雄小白鼠口服供試化合物，毎日一次，共5曰，毎組10隻。開始服藥之〇, 2及4日靜脈注射 mitomycin C (以下簡稱MMC)3.2 mg/kg。最後服藥後5曰間計數血小板數，乃從眶蕞採血，而用自動血液分析器計數血小板，以從無供試化合物組所得之血小板（％ )以基本計算各組之血小板數。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局印裝结果：化会物 · 割晉（m g / k g ) rftt小板數（％ ) 例 14 32 164 例 15 32 150 例 30 32 184 例 3 1 32 154 例 33 32 2 10 例 40 32 165 例 68 32 135 抗癌劑副作用之減輕活性 .綠. -20- 甲 4(210X297公发） A6 B6 205041 五、發明説明（19) 試驗對被MMC減輕體重之恢復效果方法：對6或7週龄雄ddY小白鼠口服供試化合物一日一次，共5日，毎組10隻。開始予投供試化合物之0, 2及4日後，靜脈注射MMC 3.2 mg/kg。在0及8日測定體重。以僅投予MMC之無供試化合物組在0及8日測定之體重為對照。结果： (請先聞請背面之注意事项再填寫本页) •線· 經濟部央搮準局印 (1 0隻小白鼠之平均）治療投予時，目的物（I)及其製藥容許發可以習知製 -2 1 供試化合量之劑量 Cmg/kg) 體重 (克） 0曰 8曰 H M C及例3 0之化合物 100 32.7 3 1.1 Μ M C及例3 1之化合物 100 32.6 3 1.1 M MC及例68之化合物 100 32.6 30.2 Μ M C (無供試化合物） - 32.6 28.6 f 4(210X297 公发） 205041 A6B6 經濟部中央揉準局印裝五、發明説明（20 ) 藥劑型使用，諸如粉劑，細粒，顆粒，錠，九，微膠囊 ,膠囊，栓劑，溶劑，憨浮液，乳液，糖漿等。.必要時將此組成物分散於稀釋劑或崩散劑（如蔗糖，乳糖，澱粉，結晶缕維素，低取代翔丙基纖維素，合成矽酸鋁等） ,粘合劑（如纖維素，甲基绻維素，羥丙基潘維素，羥丙基甲基绻维素，聚丙基吡咯啶酮，聚乙烯吡咯啶明膠，阿拉伯膠，聚乙二醇等），著色劑，矯味劑，潤滑劑（如硬脂酸鎂等）等。本發明組成物之劑量取決於病人之年齡，體重，體況等，一般口服一日劑量為1 mg〜1克，宜10〜100 mg目的化合物（I)或其製藥容許鹽，分1〜3次投舆。典型單位劑量可為5, 10, 20, 50, 100 rag等，惟這些當然僅為示例。下面舉例說明本發明。裂備例 1 . 混合2 -乙酵胺基-4-羥甲基噻唑7.0克及N -氯丁二醯亞胺6.5於乙酸70ml,而攪拌加熱40C3.5小時後，減壓濃縮而加重碩酸納水。次以乙酸乙酯及四氫呋喃（1:1)混液萃取而水洗後，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。以異丙醚碾製。濾集沈澱而以異丙醚洗淨，真空乾燥，得2 -乙醛胺基-5-氛-4-羥甲基噻唑7.3克，産率78.5%。熔點：1 45 - 1 46 C IR(石油蟠）·· 3150, 1690，1550, 1285 cm- 1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .^· ，訂· •線. -22- 甲 4(210X297 公发）

A B 205041 五、發明説明（21) KMR(DMS〇-d6 ,60ΜΗΖ, ρριπ)： 2.17(3H,s), 4.17(2H, d , J = 5Hz) , 5 . 17 (1H , t , J = 5Hz) 質譜：M+ 2 208, M+ 1 207, M 206, m/e 164 ,147, 135 製備例 2 混合2 -胺基-4 -甲基噻唑鹽酸鹽1 .5克及N -氯丁二醯亞胺 1 , 6克於乙酸1 5 m 1 ,而IS拌加熱4 0 Ό 5 . 5小時後，倒入冰水中，而以重碩酸納調整為PH8.5,次以乙酸乙酯與四氫呋喃（1:1)混液萃取，而以飽合食鹽水洗濯後，以硫酸镁乾燥，減壓蒸除溶劑，得2 -乙胺基-5-氛-4-甲基噻唑1.4克，産率：94.6%,油狀。

NMR(DHS0-d6 .200MHZ, ρρπ) ： 2.09(3H,s), 7.00(2H ,b r , s ) 質譜：Μ + 2 1 5 0 , Μ + 1 1 49 , Μ 1 48，i/e 1 3 3 # , 113, 99 製備例 3 將2 -胺基-4-甲基噻唑鹽酸鹽3.0克溶在乙酸20ml,而在室溫攪拌下作一次添加N -氯丁二醯亞胺4.0克。在室溫攪拌1 . 5小時後，在冰冷下倒入異丙醚中。濾集沈殿而以乙醚洗淨後，真空乾燥，得2 -胺基-5-溴-4 -甲基噻唑鹽酸鹽4.1克，産率89.1%。熔點：175-178C (分解） IR(石油蟠）：3200, 2500-2700， 1635 cm— 1 -23 - 甲 4(210Χ 297公发） (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .線. 經濟部中央橾準局印焚 A6 B6 205041 五、發明説明（22 ) NMR (DMSO-d 6 .200MHZ, ppm) :2 . 14 (3H， s ) , 8 . 90 (3H b r s ) 質譜： M + 3 196 ,M + 2 195 , M + 1 194, Μ 19 3, m / e 192 , 191, 149, 123, 113 例 1 將 1-乙醍基- 2 - ( 4 -確苯基）乙烷9 . 6克及溴化吡錠過溴化物 1 8克溶在乙酸及35% Η Βι·/乙酸21ml。而在室溫攪5 小時後，以異丙醚洗濯而傾析。於殘渣加硫P6克 ,乙酸納 8克及乙醇 150 ml, 而在5 0 t：加熱攪拌2小時後 ,真空 m 縮而加水。調整為 PH8 後。以乙酸乙酯萃取而以10 % 鹽酸水洗濯，以硫酸 m 乾燥，真空蒸除溶劑，在矽膠柱 (矽膠6 0，7 0 〜2 3 0薛孔，黙克裂造，300 克）層析（氛仿甲醇=10 : 1)0 合併含目的物之部分而減壓濃縮，得 2 - 胺基-4-甲基- 5- (4 -硝苄基 )噻唑20克，産率 16.2%。 I R (石油蟠）： 3200 . 3 2 5 0 , 3 3 5 0 , 1 6 3 0 , 1 6 0 5, 1515 1 3 5 0 cm - 1 NMR(DMS〇-ds ,90MHZ, ppm) ： 2.20(3H,s), 4.10(2H, s), 7.50(2H, d, J=9Hz), 8.16(2H, d, J=9Hz) ,8 . 85 (2H , s) 質譜：M+ 1 250, M 249, m/e 234 ,204 , 1 90, 1 27 M濟部中央搮準局印裝例 2 -24- 甲 4 (210X297 i 发） A6 B6 205041 五、發明説明（23 ) 高錳酸鉀4克溶在水400nl,而在80〜90t：搜拌下分添 2 -胺基-4 - 5- (4 -苄硝基）噻唑2.3克。攪拌回流2小時後，過濾而在冰冷下以烯鹽酸調整為PH2.0。濾集沈澱而水洗後.真空乾燥，得2 -胺基- 5- (4 -硝苄基）-4 -噻唑羧酸1.5克，産率75.0%。 IR(石油嬙）：3500，2650, 2550, 1710, 1690, 1605 ,1 5 2 5, 1 3 50 cm - 1 NMR(DMS〇-d6 .60MHZ, ppm)： 7.70(2H,s), 8.25(2H, d , J = 10Hz) , 8 . 43 (2H, d, J = 10Hz) 質譜：M293，m/el92，167 例 3 混合2 -胺基- 5- (4-硝苄基）-4-噻唑羧酸2.6克及10% 稱50ml及

Pd-C(l克，50%濕）於#氫呋喃50nl之混液，而在大氣壓下氫化2小時後，過濾而減壓澴縮，殘渣以乙醚碾製。濾集沈殿而以乙醚洗淨後，真空乾燥，得2-胺基-5-(4-胺苄醛基）-4-噻唑羧酸2. 10克，産率90.0%。熔點：290 - 29 5 X：(分解） IR (石油蟠）：3 47 0 , 3 3 7 0 , 27 0 0 - 2 5 00, 1 6 9 0 - 1 66 0 , 1600 cm- 1 NMRiDMSO-de .60HHZ, ppm)： 5.73(2H, br s), 6.80 (2 H , d , J = 1 0 H z ) , 6 · 8 0 ( 2 H , b r , s ) , 7 . 7 0 ( 2 H . d , J = 10Hz) 質譜：m/e 220, 205, 151, 137, 120 -25 - 甲 4(210X 297L'发） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •綵· 經濟部中央橾準局印裝 A6 B6 205041 五、發明説明（24) 例 4 (請先聞讀背面之注意事項再填努本页) 混合氛甲基-(4-硝苯基）二酮2克，硫P1.5克及乙酸納1.6克於乙醇20ml,而搜拌加熱501C4小時後，.真空濃縮，以水碾裂。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥。所得固箧在矽繆於（黙克，矽膠60, 70〜230篩孔，100克）層析 (氮仿：甲醇= 10:1)。合併含目的物之部分而減壓濃缩得2 -胺基- 4- (4 -硝苄醛基）噻唑0.71克，産率32.4%。熔點：1 9 4 - 1 9 8 1C (分解） IR(石油插）：3300-3450, 1660，1600, 1520， 1350 cm' 1 NHR(DMS0-ds ,9〇HHZ, ppm) ： 7.30(2H,s), 7.60(1H, s), 8.15(2H, d, J=9Hz), 8.30C2H, d, J=9Hz) 質譜：H+ 1 250, H 249, m/e 219, 205, 99 例 5 .打· •線· 混合2-胺基-4- (4-硝苄醛基）噻唑0.7克及10% Pd-C (1 克，50%濕）於四氫呋喃50ml,甲醇50ml及乙酸5ml之混液，而在大氣壓下氫化7小時後，過濾而減壓濃縮，溶在水而以重碩酸納水調整為pH 8.0。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 4- (4 -胺苄醛基）噻唑0.54克，産率87 . 7%。熔點：180-18410(分解） IR(石油蟠）：3150, 3350, 3450，1620, 1595 cm- 1 經濟部

X 央抹局印 - 2 6 - 裝甲 4(210X 297公发） 205041 A6 B6 經濟部中央揉準局印裂五 '發明説明（25 ) ,NMR(DMS〇-d6 .90MHZ, ppm)： 6.00(2H,s), 6.55(2H, ,d, J=9Hz), 7.10(2H,s), 7.25(lH,s), 7.93 (2H, d, J=9Hz) 質譜：M+ 1 220, M 219, m/e 205， 160, 120 例6 混合2 -胺基-4-(4 -胺苄韹基）唾唑6克及甲氧胺鹽酸鹽1 3 克於甲醇800ml,而在室溫攪拌16小時後，減壓濃缩而加水，在冰冷下以1 0 %重磺酸納水調整為pH 8 . 5。濾集沈澱而水洗後，從乙醇再结晶，得2 -胺基-4 - [( 4 -胺年篆碁）甲氣亞胺甲基]噻唑4.9克，産率72.1%。熔點：181-183¾ IR(石油蠟）：3350，3100, 1605, 1510, 1380 cm" 1 HMR(DMS0-d6 .60MHZ, ppm)： 3.73(3H,s), 5.29(2H, s), .6.46(2H, d, J = 9Hz), 6:95(lH,s), 7.00(2 H , d , J = 9 H z ) 質譜：1 249, M 248, m/e 217, 203 例 7 混合2 -胺基- 5- (4 -硝苯磺醛基）噻唑4.0克及氛化銨於乙醇80ml,四氫呋喃40ml及水30nl之混液，而在拌下分添鐵粉4克。攪拌回流1.5小時後，吸引過濾而減壓濃縮，以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得 2 -胺基- 5- (4 -胺苯磺醯基）噻唑3.10克，産率86.6%。 (請先聞讀计面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· •線· -27 - 甲 4(210X2971'发） 205041 A6 B6 經濟部中央搮準局印製五、發明説明（26 ) 熔點：218-2191C IR(石油蠟）：3400, 3300, 1620, 1595，15 3 5，1380 cm' 1 NMR(DMS0-d6 .90MHZ, ppb)： 6.07(2H,s), 6.57C2H, ,d, J=9Hz), 7.43(2H,d, J=9Hz), 7.40(lH,s) ,7 . 77 (2H , s) 質語：M+ 1 256, H 255, m/e 191, 140 例8 混合2-乙醛胺基-4-氛甲基噻唑1.9克，4-硝基硫酚 1.6克及磺酸鉀2.0克於Ν,Ν-二甲基甲醛胺50ml,而在 1 0 0 攪拌加熱3小時後，減壓濃縮，以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥.得2 -乙鏗胺基- 4- (4 -硝苯硫甲基）喹唑2 . 95克，産率95 · 5%。熔點：1 6 5 - 1 6 6 υ IR(石油锻）：3150, 1655. 1595, 1545， 1500， 1335 ,1290cm· 1 NMR(DMS〇-d6 .60MHZ, ρρπι) ： 2.17(3H,s), 4.67(2H, s), 7.15(lH,s), 7.60(2H, d, J=8Hz), 8.17( 2H,d, J=8Hz) 質譜：M+ 1 310， M 309, ra/e 267， 246， 155 ,124, 113 例 9 混合2 -乙醛胺基- 4- (4 -硝苯硫甲基）噻唑11克及氛化 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .打· .線. -28- 甲 4(210X 297L'发）經濟部中央橾準局印裝 205041 A6 ____B6 五、發明説明（27 ) _ 銨2克於四氫呋喃200ml,乙醇200ml及水100ml之混液，而在80t攪拌下分添鐵粉17克。攪拌回流3小時後，吸引過濾而減壓濃縮，以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -乙醯胺基- 4- (4 -胺苯硫甲基）噻唑9.3克，産率93 . 6%。 IR(石油锻）：3400, 3 2 5 0 , 3 1 5 0, 1690, 1 5 4 5, 1 3 7 0 ,1220cm- 1 NMR(DMS〇-d6 .90MHZ, ρρπ)： 2.10(3H,s), 3.90(2H, s), 5.20(2H,s), 6.50(2H, d, J=8Hz), 6.70( 1 H , s )，7 · 0 5 ( 2 H , d , J = 8 H z ) , 1 2 . 1 0 (1 H , s ) 質譜：M+ 1 280, M 279, m/e 236, 220， 216 205 例 10 2 -乙醛胺基- 4- (4 -胺苯硫甲基）噻唑9.0克溶在乙酸乙酯3 0 0 m 1 ,而在5 C jf拌下分添3 -氛過苯甲酸1 7克。在室溫搜拌1 6小時後，以重磺酸鈉水洗濯，以硫酸鎂乾燥. 減壓蒸除溶劑。所得固體在矽膠柱（矽膠60, 70〜230篩孔，黙克製造，300克）層析（氣仿：甲醇合併含目的物之部分而减壓滠縮，得2 -乙醛胺基- 4- (4 -胺苯磺醛甲基）噻唑4.85克，産率48.3%。熔點：1 3 5 - 1 37 = IR(石油蟠）：3450, 3350， 3200, 1680, 1635， 1595 1550, 1300cm- 1 -29- 甲4(210X 297乂发） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -¾. .打. -線. 205041 A6 B6 經濟部中央採準局印奴五、發明説明（28 ) HMR(DMS0-d6 ,60ΗΗΖ, ρρπ) ： 2.17(3H,s), 4.50(2H, s), 6.17(2H,s), 6.63(2H, d, J=8Hz), 6.90( 1H,s) , 7 . 35 (2H , d , J = 8Hz) 例 11 將2 -乙醯胺基- 4- (4 -胺苯磺醒甲基）噻唑4.8克溶在乙酸35ml及6N鹽酸10ml,而攢拌回流2.5小時後，倒入冰水中而以10%重碩酸納水攪拌調整為PH8.0。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 4- (4 -胺苯磺醯甲基）唾唑2.50克，産率60. 2%。熔點：203-206υ IR(石油蠟）：3450， 3350, 1630, 1595, 1530， 1380 era' 1 NMR(DMS〇-d6 ,60ΜΗΖ, ρρπ) ： 4.20(2H,s), 6.03(2Η, s), 6.27(lH,s), 6.57(2Η, d, J=8Hz), 6.85( 2Η, s), 7.33(2Η, d, J=8Hz) 質譜：Μ 2 6 9, m/e 20 5, 1 6 2, 1 40 , 1 1 3 例 12 混合4 -硝基硫酚9.3克，2 -胺基-4-氯甲基噻唑鹽酸鹽 11克及碩酸鉀20克於Ν,Ν -二甲基甲醛胺200ral,而在85 〜90CiS拌加熱5小時後，減壓濃縮，以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 4- (4 -硝苯硫甲基 )噻唑15 . 80克，産率98 . 6%。 IR(石油撖）：3400, 3100, 1630, 1530, 1340 -30- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ •訂. 線· 甲4(210X 297公«) 205041 A6 B6 五、發明説明（29 ) cm* 1 HMR(DHS0-d6 ,60MHZ, ppm) ： 4.23(2H,s), 6.60(1H, s), 7.03(2H,s), 7.63(2H, d, J=9Hz)； 8.20( 2H, d, J=9Hz) 質譜：M + 1 2 6 8 , M 2 6 7，m / e 2 3 7 , 1 7 7 , 1 1 3 例13 混合2 -胺基- 4- (4 -硝苯硫甲基）噻唑15克及氛化銨2克於四氫呋喃1 0 0 m 1 ,乙醇1 5 0 m 1及水之混液，而在8 0 t搜拌下分添鐵粉15克。攪拌回流2小時後，吸引過濾而減壓濃縮。次以四氳呋喃與乙酸乙酯1:1混液萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸鎂乾燥，真空蒸除溶劑，以氛仿碾裂。濾集沈澱而以乙醚洗淨後，真空乾燥，得2 -胺基-4-(4-胺苯硫甲基）喹唑10.50克，産率73.0%。熔點：1 3 0 - 1 3 2 ¾ IR(石油撖）：3425,3350,1630,1605,1595,1535, 1495,1440,1380,1340,1280cm- 1 NMR (DMSO-ds , 90MHZ, ppa ) ： 3·70 ( 2H , s) , 5 . 1 5 (2H， s ) , 6 . 1 0 (1 H , s) , 6.45 (2H, d. J = 9Hz) , 6.83( 2H，s) , 7·00 (2H, d，J = 9Hz) 質譜：M+i 2 3 8, M 2 3 7, m/e 204, 1 24, 1 1 3 例 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .訂. •線. 經濟部中央橾準局印製在5 溶唑克噻 \7 4基酸甲甲硫苯苯過胺氣4- 烷甲氣基胺 I 2 入滴而烷甲氯二在克及甲 4 (210X297 公发） 205041 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝五、發明説明（30) 二甲基甲醯胺10ml 5¾攪拌溶液中。在5T：搜拌1.5小時後，濾集沈澱而以乙酸乙酯洗淨，真空乾燥，所得固Μ 從乙醇再结晶，得2 -胺基-4-(4 -胺篆亞續I査甲基）噻唑4 · 7 0 克，産率86 . 3%。 IR(石油蟠）：3350-3100,1620,1600,1500,1380， 1 3 00 cm - 1 NMR(DMS〇-d6 .60MHZ, p p in) ： 3.87(2H,s), 6.27(2Η, s)，6 . 67 (2Η , d，J = 9Hz) , 7 . 00 (2Η，s), 7 . 30 (2H , d , J = 9Hz) , 7 . 67 (1H , s) 質譜：M+ 1 254，M 253 , m/e 237, 20 5，156, 139 例15 將2 -胺基-4 - ( 4 -硝策亞难醯甲基）喹唑2. 8克溶在N,N -二甲基甲甦胺3〇1111,而在5它搜拌分添3-氛過苯甲酸2.6克，在室溫攪拌2小時後，倒入冰水中。濾集沈澱而以重磺酸納水及水洗淨後，真空乾燥，得2 -胺基- 4- (4 -硝_査甲基）¾唑2.85克，産率95.6%。熔點：20 4 -208 ¾ IR(石油撖）：3375,3275,3150,1615,1595,1295， 1140cm' 1 HMR(DHS〇-d6 ,60HHZ, ppm)： 4.30(2H,s), 6.10(2H, s), 6.30(lH,s), 6.67(2H, d. J=8Hz), 6.95( 2H , s) , 7 . 43 (2H, d, J = 8Hz) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .訂· ，線. -32- 甲 4(210X 297公发）

205041 ___._B6_ 五、發明說明（31 ) 質譜：M269,m/e220, 205 例16 混合2 -乙醛胺基-5-氛噻唑5克，4 -硝硫酚4.S3克及磺酸鉀7.8克於N,H-二甲基甲S胺l〇〇ml,而在1201C加熱攪拌3小時。濾集沈殺而水洗後，真空乾燥。所得固體在矽謬柱（黙克製诰之矽騵60,70〜230篩孔，200克）靥析 (過己烷：^酸乙酯= 3:1)。合併含目的物之部分而減壓濃缩，刖i尋2 -乙醛胺基- 5- (4 -硝苯硫基）噻唑3.74克，産率50 . 2%。會熔點：2 5 0 - 2 5 5 1C (分解） IR(石油媸）：3 1 5 0,1 6 9 5,1 59 5,1 5 5 0,1 5 0 5,1 3 40, 1300,1230cm' 1 NHR(DHS〇-d6 .60HHZ, ppm) ： 2.23(3H,s), 7.40C2H, d, J=8Hz), 7.90(1H, s), 8.23(2H, d,J=8Hz) 12.43(lH,br s) 質譜 . ：M+ 1 296, M 2 9 5,n/e 265,253,223, 181,166 例17 混合2 -乙醛胺基- 5- (4 -硝琴硫基）噻唑2.8克及氛化较 0.3克於乙醇60ml,水30ml及四氫呋喃20ml之混液，而在8 0它抿拌下分添戤粉3克。抿拌回流3小時後。吸引過濾而减壓锻缩，以水碾製。猫集沈殿而水洗後，舆空乾燥，得2 -乙醛胺基-5 - ( 4 -胺苯硫基）略·唑2 · 0克，産率 7 9.5% 〇 {請先聞請背面之注意事邛再填窵本页) •装· .打· .球. 經濟邙中央採準局印災· -33 - 甲 4(210X ‘297 公发） A6 B6 205041 五、發明説明（32) 熔點：255-2571 (分解） IR(石油蟥）：3450,3375,1680, 1620,1595,1.380, 1300cm' 1 NMR(DMS〇-d6 ,60MHZ, ppm)： 2.17(3H,s), 5.40(2H, s), 6.60(2H, d, J=9Hz), 7.20(2H,d, J=9Hz) 7.58(1H, s),12.15(lH,s) S m ： M+ 1 26 6, H 265, m/e 223, 1 9 1, 1 8 1 例18 2 -乙醛胺基- 5- (4 -胺苯硫基）噻唑2.5克溶在乙酸20ml 及6 N鹽酸5 π 1之混液，而擬拌回流4小時後.倒入冰水中，而在冰冷攪拌下以IN HaOH調整為pH 10。濂集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 5- (4 -硝苯硫基）噻唑1.70 克，産率8 1 . 5%。 IR(石油蟠）：340 0·, 3300,3150,1630,1600,1515, I 1380 cm' 1 NHR(DMS〇-d6 ,60MHZ, ppm) ： 5.27(2H,s), 6.60(2H, d, J = 9Hz ) , 7. 10 (2H, d, J = 9Hz), 7.17(lH,s), 7.27 (2H , s) 質譜：1 224,M 223,m/e 191,164,136,125 例19 將2 -胺基- 5- (4 -胺苯硫基）噻唑4.0克溶在氣仿140tnl 及Ν,Ν -二甲基甲醯胺20ml之混液，而在51〇醍拌下滴加' 3 -氛過苯甲酸4.65克與氛仿50ml之溶液。在5¾ 拌4小 -3 4 - 甲4(210X 297乂潑） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· ,線· 經濟部中央揉準局印处* 205041 A6 B6 五、發明説明（33) 時後，濾集沈澱而以10%重碩酸納水及水洗濯，真空乾燥，得2-胺基-5-(4-胺苯亞磺醛基）噻唑3.75克，産率 87 . 5% 〇熔點：173-175Ό IR(石油蠟）：350 0,3 35 0,3 22 5,1 6 40,1 5 9 5,1 5 2 5, 1 3 8 0, 1 3 2 0 , 1 2 2 5 cm- 1 NMR(DMS0-d6 ,9〇MHZ, ppm) ·· 5.67(2H,s), 6.97(2H, d , J = Hz ) , 7 . 23 (2H, d, J = 9Hz), 7.50(1H, s), 7 . 62 (2H . s) 質譜：M+ 1 2 40 , M 23 9 , ra/e 223，191 , 147，140 例20 將2-乙醛胺基- 5- (4 -胺苯硫基）噻唑6.6克溶在二氛甲烷300ul及Ν,Ν -二甲基甲醛胺50ml之混液，而在5Ό攪拌下滴加3 -氛過苯甲酸5.9克與二氛甲烷100nl之混液。在 5 C贤拌2 <、時後，減壓濃縮而倒入1 〇 %重磺酸納水中。次以四氫呋喃/乙酸乙酯（1:1)萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸镁乾燥，減壓澴縮，得2 -乙醯胺基- 5- (4-胺苯亞磺醛基）噻唑5.0克，産率71.1%。熔點：1 9 4 - 1 96 10 (分解） IR(石油蟠）：3350,3175,1 7 10,1630,1695,1550, 1 3 8 0 , 1 3 00,1 2 3 0 cm' 1 HMR(DMS0-d6 ,60ΜΗΖ, ρρπ) ： 2.17(3H.s), 5.80(2H, 經濟部中央抹準局印裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) br s ) , 6 . 70 (2H , d, J = 9Hz), 7.37 ( 2H , d , J = 9Hz), -35 - 甲4(210X 297公发）經濟部中央橾準局印焚 205041 A6 B6 五、發明説明（) 7 . 9 ( 1 Η，s ) 質譜：Μ+ 1 282, Μ 281,m/e 265,234，. 222 ,191 例21 混合2-乙醛胺基- 5-(4-胺苯亞磺醛基）噻唑5.0克於6H -鹽酸1〇1111及乙酸351111之混液，而}1拌回流3.5小時後，以水稀釋，而在冰冷下以碩酸納水調整為PH8。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 5- (4 -胺苯亞磺醒基 )噻唑4 · 5克，産率100%。熔點：2 0 5 -2 0 8 C (分解） NMR(DHS〇-d6 ,60MHZ, ppm) ： 5.27(2H,s), 6.55(2H, d,J=8Hz),6.67(2H, d, J=8Hz), 7.12C1H. s), 7.42(2H, s), 質譜：m/e 223,191,124,99 例22 混合2-乙.醛胺基-5-氯噻唑5.3克，4-氫硫基吡啶3. 4 克及碩酸鉀於Ν,Ν -二甲基甲醯胺50ml,而搪拌加熱120 T2.5小時後，減壓濃縮，以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -乙酲胺基- 5- (4 -Ptt啶硫基）噻唑6.3 克，産率83 . 7%。 IR(石油蟠）：31 5 0,1680,1580,1300cm- 1 NMR(DHS0-d6 ,90ΜΗΖ, ρριπ) ： 2.23(3H,s), 7.0 (2Η, d,J=6Hz), 7.80(lH,s), 8.40(2H, d, J=6Hz), 11.90(2H,br s) -36 - 甲 4(210X 297公«) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. _線· 經濟部中央橾準局印裝 205041 A6 B6 五、發明說明（35) 例23 混合2 -乙醯胺基- 5- (4 -B比啶硫基）噻唑4.7克，乙酸35 ml及6N-鹽酸10m丨，而攪拌回流2小時後，減壓'濃縮，溶在水，在冰冷下以重碩酸納水調整為P Η 8 . 5。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 5- (4 -Pit啶硫基）噻唑 2.7 克，産率 69.5%。熔點：1 8 0 - 1 8 5 =(分解） IR(石油蟠）：3270,3150,1630,1580,1380cm- 1 HMR(DMS0-d6 ,90MHZ, ppm) ： 7.13(2H, d, J=6Hz), 7.30(lH,s), 7.60(2H,s), 8.40(2H, d, J=6Hz) 質譜：M + 1 2 1 0 , M 2 0 9 , π / e 1 8 8 , 1 5 0 , 1 3 1 , 9 9 例24 混合2 -胺基- 5- (4 -吡啶硫基）喹唑4.0克於氯仿300ml 及Ν,Ν -二甲基甲匿胺1〇π1,而在51〇攪拌滴加3 -氯過苯甲酸4.5克.與氣仿100ml之溶液。在冰冷5OjS拌26小時後，以重碩酸納水及水洗濯，以硫酸镁乾燥，減壓濃縮，所得固體在矽膠柱（黙克製造之矽膠60,70〜230篩孔 ,250克）層析（氣仿：甲醇10:1)。合併含目的物之部分而減壓濃縮，得2-胺基- 5- (4 -批啶亞磺醛基）噻唑2.5克，産率 58 . 1%。熔點：1 9 3 - 1 9 5 IR(石油蟠）：3350,3250,1610,1575,1525,1280, 1220cm- 1 (請先閑碛背面之注意事項再填寫本页) •装. •訂· •綠· -37 - 甲 4(210X 297 公发） 205041 A6 B6 五、.發明説明（36 ) NMR(DMS〇-d6 ,60HHZ, ppm) ： 7.62(2H, d , J = 6Hz), 7.87(1H, s), 7.97(2H, s), 8.80(2H, d, J= 6Hz) 質譜：M 22 5,m/e 2 09，1 77 , 1 47，131 例25 2-乙醯胺基- 5-(4-硝苯硫基）噻唑4.0克於乙酸30ml及 6 Η鹽酸9 in丨之混液，而攪拌回流3小時後，減壓濃縮，溶在水，以重磺酸納水調整為ΡΗ8. 5。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 5- (4 -硝苯硫基）噻唑2.6克，産率 76 . 5%。熔點：1 62 - 1 64 ¾ IR(石油撖）：3420,3270, ^=5-^0-, 1 6 8.0 ,1595,1580,1530 1 3 3 5, 1 2 1 5 cm- 1 NHR(DMS〇-de ,60MHZ, ppm)： 7.30(2H, d, J=8Hz), 7.4.0(1H, s), 7.50(2H,s), 8.20(2H,d,J = 8Hz) 質譜：M+1 2 5 4, M 253 , m/e 2 2 3 , 1 9 1，164，149 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •装· 合混克為整 i調氯水於βϊ 克丙酸 1 Η面 ft 啶*碩比重2 5:»拌i得及«,Μ, 6¾下中燥水乾唑W冰空喹k入真 )^ . 基在•礙硫而後U 朴本，時Ki$fe 硝·1小水 -0 5" 4 3 . (4S3 殿 -κ Ψ 5 S 沈 'pm播基甲P 胺基5 2-甲在二，

Ey 濾胺 0 丙 .線* 經濟部中央橾準局印裝基- 5- (4 -硝苯硫基）喹唑2. 5克，産率78.7% 〇熔點：2 2 7 - 2 2 9 C C分解） 38 甲 4(210X 297 公发） 205041 經濟部中央橾準局印ΐί A6 B6 五、發明説明（37 ) IR(石油蠘）：3150,1710,1595,1580,1555,1505, 1 3 40 , 11 8 0 cm- 1 NHR (DMSO-d 6 , 60HHZ , ppm) ： 1 . 20 (3H, t , J = 8Hz,s), 2.6(2H, q, J=8Hz), 7.45(2H, d, J=8Hz), 7.92(1H, s), 8.23(2H, d, J=8Hz) 質譜：M + i310, M 3 0 9 , a/e 2 8 0, 2 5 2，222 例27 混合2 -丙醯胺基-5-(4 -硝苯硫基）噻唑3克及氣化銨1 克於乙醇100ml.水30ml及四氫呋喃70ml之混液，而在 801播拌分添鐡粉。 &攪拌回流2小時後，吸引過濾而減壓濃縮，以水碾製。濾集沈澱而水洗後，從乙醇再结晶，得2 -丙醯胺基- 5- ( 4-胺苯基硫基）噻唑2.6克，産率96.3%。

熔點：1 8 5 - 1 8 7 C HMR(DMS0-d6 ,60MHZ, ppm)： 1.30(3H, t, J=7Hz) ,2 . 50 (2H , q , J=7Hz) , 5 . 50 (2H , br , s), 6.60(2H, d, J=8Hz), 7.23(2H, d, J=8Hz), 7 . 60 ( 1 H, s) 質譜：M + :l 2 8 0 , M 2 7 9 , m/e 264 , 25 0， 222， 205 例28 混合2 -乙醯胺基-5-氣噻唑5. 3克，2 -氫硫基吡啶3.5 克及磺酸鉀6.2克於Ν,Ν-二甲基甲醛胺50ml,而攪拌加熱1 3 0 3 . 5小時後，減壓濃縮，以水碾製。濾集沈澱而 -39 - 甲4(210Χ 297公沒） {請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) •装· •線. A6 B6 205041 五、發明説明（38) 水洗後，真空乾燥，得2-乙醯胺基-5-(2-批啶硫基）噻唑5. 70克，産率76.0%。熔點：135-188T：(分解） IR(石油播）：3150,1695,1575,1300,1280，1230(：111-NMR(DMS0-d6 ,60MHZ, ppm) ： 2.20(3H,s), 7.00- 7.40(2H,m)> 7 . 7 0 - 7 . 9 0 ( 2 H,m) , 8.50 (1 H , m ),12.40(lH,s) 質譜：M+i 2 5 2,M 251 , ra/e 2 09, 1 7 6，167 例29 混合2 -乙醛胺基-5-(2 -批啶硫基）噻唑5.0克於乙酸50 ml及6N鹽酸10ml之混液，而搌拌回流2小時後，減壓滠縮，溶在水，以重碩納水調整為PH8.5。次以乙酸乙酯萃取而水洗後，以硫酸镁乾燥，減壓濃縮，以鹽酸/乙醇碾裂。濾集沈澱而以異丙醚洗淨後，真空乾燥，.得2 -胺基- 5- (2 -吡啶硫基）噻唑二.鹽酸鹽 4 . 60克，産率 85 . 8%。熔點：2 2 0 - 2 2 5 (分解） IR(石油蟠）：2550-2300，1620，1595<：111-NMR(DMS〇-ds .60MHZ, p p in ) ： 7 . 2 0 - 7 . 6 0 ( 2 Η , m ), 7.70-8.00(4Η,ιπ), 8.55(lH,m)7l〇-50(3H,br s) 質譜：m/e 2 0 9 (f「ee) , 1 8 7, 1 6 7, 1 2 3 例30 將2 -胺基- 5- (2 -吡啶硫基）噻唑二鹽酸鹽4.0克溶在氮甲 4(210X 297C发） (請先閲讀卄面之注意事項再填寫本页) .裝· 經濟部中央橾準局印裝 _- 40 - 經濟部中央揉準局印裝 205041 A6 __ B6 五、發明説明（39 ) 仿100ml,而在攪拌滴加3 -氯過苯甲酸5.0克與氛仿 1 0 0 m 1之溶液。在5 Ό擬拌1 . 5小時後，以重碩酸鈉水洗濯，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得固體在矽膠柱 (黙克製造之矽膠60, 70〜230篩孔，100克）層析（氣仿 :甲醇= 10:1)。合併含目的物之部分而減壓濃縮，得2 -胺基-5-(2-口111啶亞磺醛基）噻唑3.4克，産率78.996。熔點：2 0 0 - 2 02 t C分解） IR(石油蠟）：3300, 3150, 1630， 1575, 1270,1225 cm— 1 NMR(DMS〇-d6 .90MHZ, ppm)： 7.40-7.60(lH,m), 7.70(lH,s). 7.73(2H,s), 7 . 9 0 - 8 . 2 0 ( 2 H , m ), 8.60 ( 1 H, ra) 質譜：M225, n/e209, 147, 115 例31 將2 -胺基.-5-(2 -咐啶硫基）噻唑5. 7克溶在氛仿450ml ，而在5tfg拌滴加3 -氛過苯甲酸15克與氛仿100ml之溶液。在室溫fi拌1 6小時後，以重碳酸納水洗濯，以硫酸鎂乾燥，得2 -胺基-5-(2-½啶磺醛基）噻唑2.2克，産率 33¾ 〇熔點：1 7 8 - 1 8 2 C C分解） IR(石油蟠）：3375, 3300，3150, 1645, 1610, 1525 ,1320, 1220 cm· 1 NMR(DMS0-d6 ,60HHZ, ppm) ： 7. 5 5 - 7.8 0 ( 2 Η , m ), -4 1 - 甲 4(210X297公沒） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· _線· 205041 A6 B6 經濟部中央橾準局印吸五、發明説明（4〇) 8.0 0 - 8.3 0 ( 4 H , m) , 8.77 (1 H , m) 質譜：M+ 1 242， Η 241, m/e 177, 156, 135 例32 混合2 -乙醯胺基-5-氛噻唑14.3克，2-氫硫基嘧啶ΐσ 克及無水碩酸鉀22.4克於Ν,Ν-二甲基甲醛胺2 8 0ml，而在1 5 0 X：攪拌1小時後，在冰冷攪拌下倒入水中。次以乙酸乙酯萃取而水洗後，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得固謾以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -乙醯胺基-5-(2-嘧啶硫基）噻唑12.30克，産率60.2%。熔點：225t：(分解） IR(石油撖）：3170, 1645, 1555, 1310 cm- 1 NMR(DMS0-de ,60MHZ, ppm) ： 2.20(3H,s), 7.33(1H, t,J=4Hz), 7.70(lH,s), 8 . 68 ( 2 Η , d , J = 4Hz), 12.33(lH,br s) 質譜 . ：M+ 2 254, M+ 1 253， M 252, m/e 210 ,168 例33 從2 -乙醛胺基- 5- (2 -嘧啶硫基）噻唑仿例40製得2 -胺基- 5-(2-嘧啶硫基）噻唑2.02克，産率22.0%。熔點：1 7 5 - 1 7 7 Ό IR(石油撖）：3270, 3100, 1655, 1565, 1555, 1540 cm- 1 NMR(DMS〇-de ,60MHZ, ppm) ： 7. 13 - 7.57 ( 4 Η,m), -42- (請先閲碛背面之注意事項再填寫本頁) .裝· _打. ’線. 甲 4(210Χ 297公发） 205041 A6 B6 五、發明說明（41) 8.40 - 8.7 7 ( 2 H,m) 質譜 :M+ 2 212, M+ 1 211, Μ 2 10, π/e 168 , 124 例34 混合2 -乙醯胺基-5-氣噻唑5.3克，1-甲基-2-氫硫基眯唑3.6克及磺酸鉀6.2克於Ν,Ν-二甲基甲醛胺50ml,而在1 3 0 加熱攪拌5 . 5小時後，減壓濃縮，以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -乙醛胺基-5-U -甲基眯唑-2-基硫基)噻唑6.95克，産率91.2%。熔點：155-1601 (分解） IR(石油撖）：3400, 1690, 1565, 1300 cm— 1 NMR(DMS〇-d6 ,90ΗΗΖ, ρρπ) ： 2.10(3H,s), 3.70C3H, s), 6.90(lH,s), 7.26(lH,s), 7.60(lH,s) 質譜：M+ 1 255, M 254. m/e 212, 179， 170 ,114 例35 , 將2-乙醛胺基- 5-(1-甲基眯唑-2-基硫基）噻唑7.0克溶在乙酸1〇〇1111及0鹽酸2〇1111之混液，而攪拌回流3.5小時後，減壓濃縮，而在冰冷下以重碩酸納水調整為PH8 。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 5- (1-甲基眯唑-2-基硫基）噻唑4. 9克，産率83.9%。熔點：180-190X：C分择） IU石油蟠）：3300, 3150, 1620, 1530, 1280, 1220 經濟部中决梯準局印¾. {請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .訂· .綠· cm' 1 -43- 甲4(210X 297公«) 205041 A6 B6 五、發明説明（42 ) NMR(DMS0-d6 ,60MHZ，ppm) : 3.77(3H，s)，7.03UH, s) 7.25(lH,s), 7.37(lH,s) 質譜：M+ 1 213, M 212, m/e 179, i70, 126 ,114 例36 將2 -乙醛胺基- 5- (4 -胺苯硫基）噻唑3.2克溶在吡啶64 ml,而在5t：攪拌添加甲磺醯氨1.52克。在51攪拌3小時後，真空濃縮。所得固體在矽膠柱（黙克製造之矽膠 ,7〇〜230筛孑L, 200克）層析（氛仿：甲醇 50: 1,氣仿 :甲醇 20:1)〇合併含目的物之部分而真空乾燥，得2-乙醛胺基-5-(4-甲磺醛胺苯硫基）噻唑4.0克，産率96.6 %。熔點：2 36 - 2 3 9 = IR(石油撖）：3 2 50, 3150. 1695, 1565， 1495，1330 . cm' 1 NMR(DMS〇-d6 ,60MHZ, ppm) : 2.16(3H，s), 3.30( 3H, s), 7.20-7.30(5H,m), 7.73(lH,s), 8.10(lH,s) 質譜：M+ 343, m/e 342, 301, 264, 222 例37 從2 -乙酸胺基- 5- (4 -甲磋醛胺苯硫基）噻唑仿例40製得2 -胺基- 5- (4 -甲磺醛胺苯硫基）噻唑（2.28克，産率 64.9% ) 〇經濟部中央抹準局印裂 (請先聞讀背面之注意事項再填窵本頁) •線. 熔點：1 8 5 - 1 8 7 ¾ -44- 甲 4(210X 297W 发） A6 B6 205041 五、發明説明（43 IR(石油蠟）：3430，3 260, 1 6 1 0, 1 5 1 0, 1320 cm— 1 NHR(DMS0-d6 .60MHZ, ppm) ： 3.00(3H,s), 7.20- 7.37(5H,m), 7.47(2H,br s), 9.76(lH,br s) 質譜：M+ 1 302, M + 301, m/e 222, 190 例38 混合2 -胺基-5- (4-批啶硫基）噻唑2. 5克及吡啶3克於 Η,Ν -二甲基甲鏗胺25ml,而在5°C冰冷攪拌下滴加4 -氣苄醯氛2.7克。在5t：冰冷下攪拌4小時後，減壓嬝縮，以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2-U -氣苄醯胺基）-5-(4-吼啶硫基）喹唑2.5克，産率63.1%。熔點：220-225t (分解） IR (石油蝤）：3150, 1670, 1605, 1587, 1550, 1295 _ , 1230cm- 1 NMR(DMS0-ds .60MHZ, ppm) ： 7. 1 0 - 7.67 ( 4 Η , m ), 7.9 5.(lH,s), 8.10-8.60(4H,m), 12.85(lH，s) 質譜：M+ 1 3 3 2, M 331, m/e 2 0 9, 1 2 3, 9 5 例39 混合2,4-二氣硫酚之鉀鹽20克，2-乙醯胺基-5-氛噻唑21克及無水碩酸鉀29.8克於Ν,Ν-二甲基甲醯胺400ml ，而在130 Ό攪拌7小時後，減壓濃縮，以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥。所得固體在矽膠柱（黙克製造之矽膠，7〇〜230篩孔，750克）層析（氛仿：甲醇 50 :1),合併含目的物之部分而真空蒸乾，得2 -乙醛胺基 -45- 甲4(210X 297W发）一請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .裝. •線_ 經濟部中央搮準局印裝 205041 A6 _B6 五、發明説明（44) -5-(2,4-二氣苯硫基）噻唑11.91克，産率38.5%。熔點：1 5 6 - 1 7 0 ¾ (分解） IR(石油蠟）：3160, 3060, 1695, 1585, 1560, 1295 cm- 1 NMR (DMSO-de ,60HHZ, ppm) ： 2.20 (3H,s) , 6.90- 7.90(4H,m), 12.27(lH,br s) 質譜：M286, ra/e270, 243 例40 混合2-乙鏗胺基- 5-(2,4-二氣苯硫基）噻唑14. 8克於乙醇150ral及濃鹽酸15ral之混液，而攪拌回流1,5小時後，減壓漤縮而溶在水，在冰冷攪拌下以NaOH水調整為pH 1 2。次以乙酸乙酯萃取而水洗後，以硫酸镁乾燥，減壓蒺縮。所得固體在矽膠柱（Nakarai裂造之矽醪，130〜240 篩孔，300克）層析（氣仿：甲醇 100: 1)。合併含目的物之部分而.真空蒸乾，得2 -胺基- 5- (2,4 -二氣苯硫基）噻唑6.26克，産率49.6%。熔點：116-1171 IR(石油蠟）：3410, 3090, 1625, 1 6 0 0, 1 5 1 5 cm* 1 NHR(DHS〇-d6 .60HHZ, ppm) ： 7.07-7.76(6H,m) 質譜：M+ 2 2 4 6，Μ 244, m/e 1 57 例41 從2 -胺基-5- (2, 4-二氣苯硫基）噻唑仿例30製得2 -胺基-5 - ( 2 , 4二氟笨至項鐘基）噻唑2.37克，産率65.4%。 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本页) .蛑. ,打· •線. 經濟部中央抹準局印¾. -4 6 - 甲4(210X 297公发） 205041 A6 __ B6 五、發明説明) 熔點：1 7 1 - 1 7 2 C IiU石油嬙）：3300, 3 1 00, 1 6 3 5, 1 6 0 5, 1 8 0 0 cm' 1 NMR(DMS0-d6 ,90MHZ, ppm) : 7.23-8.00(6H,m) 質譜：M+ 2 6 0, m/e 2 44 , 2 1 2 例42 混合4 -氛甲基-2 -甲醯腰基噻唑1.86克，4 -氫硫基吡啶1.23克及磺酸鉀1.8克於Ν,Ν-二甲基甲醯胺20ml,而加熱1 0 0 t下攪拌2小時後，減壓濃縮，以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -甲醯胺基- 4- (4 -批啶硫甲基}噻唑1.7克。産率68.0%。熔點：1 8 2 - 1 8 4 IR(石油插）：1675， 1650, 1585, 1565, 1270 cm_ 1 NMR(DMS〇-d6 .60MHZ, ppm)： 4.30(2H,s), 7.15(1H, s), 7.33 (2H , d , J = 6Hz) , 8.33(2H,d,J=6Hz ), 8 . 4 5 (1 H , s ) 質譜：1 252, M 251, m/e 223, 155, 141 .113 例43 混合2 -甲醛胺基- 4- (4 -批啶硫甲基）噻唑1.6克及N -氯丁二醯亞胺1.5克於乙酸25ml,而jft拌加熱40〜50^05小時後，在室溫放置16小時。減壓濃縮後，以重碩酸鈉水碾製。濾集沈澱而水洗後.真空乾燥，得5 -氯-2-甲醛胺基- 4- (4 -咐啶硫甲基）噻唑0.85克，産率46.8%。 (請先閲讀卄面之注意事項再填寫本页) •装· •打. •線· 經濟部中央搮準局印裝甲 4(210X297公发） -47 - 205041 Α6 Β6 五、發明説明（46) 熔點：200-20310(分解） IR(石油蠟）：1680, 1665, 1587, 1300 cm— 1 NHR(DMS〇-d6 ,60HHZ, ppm)： 4.37(2H,s), 7.40(2H, d,J = 6Hz), 7 . 47 (2H,d,J = 6Hz) , 8.53(lH,s), 1 2 . 50 (1 H , s)

質譜：M+3288，M+2287, M+1286,M 285, m/e 265, 250, 175, 147 例4 4 將5-氮-2-甲醛胺基-4-(4 -批啶硫甲基）噻唑4..9克溶在乙醇2 5 η 1 ,四氫呋喃2 0 m 1及濃鹽酸7 m 1之混液，而在室溫攪拌4小時後，減壓蒺缩而溶在水，在冰冷下以重碩酸筘水調整為PH8。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基-5-氛- 4- (4 - 定硫甲基）噻唑0.26克，産率 56 . 6克。 IR (石油.蟠）：3350, 3250, 1685, 1530 cm- 1 NMR(DMS0-de ,60HHZ, ppm)： 4.13(2H,s), 7.33(2H, d,J=6Hz), 7.43(2H,s), 8.50(2H,d,J=6Hz) 質譜：M+ 2 259， M+ 1 258, M 257， m/e 220 ,147, 111 例45 經濟部中决梯準局印^ (請先閑讀背面之注意事項再填窝本頁) .線. 混合4-氛甲基-2-甲醛胺基噻唑1.76克，4-硝酸酚1.7 克及碩酸鉀1.8克於Ν,Ν -二甲基甲醒胺20ml,而tt拌加熱lOOt：後，倒入冰水中，而在5C搜拌1小時。濾集沈 -48 - 甲 4(210Χ 297公沒） 205041 經濟部中央橾準局印裝 A6 B6 五、發明説明（47 ) 澱而水洗後，真空乾燥，得2 -甲醯胺基- 4- (4 -硝苯硫甲基）噻唑2 . 3克，産率78%。熔點：158-16010 IR(石油蠟）：3500, 1 680, 1595, 1550, 1330 cm- 1 NHR(DMS0-de ,δΟΗΗΖ, ppm)： 4.40(2H,s), 7.13(1H, s), 7.56 (2H , d , J = 8Hz) , 8. 10 ( 2H , d , J = 8Hz ), 8 . 50 (1 H , s) 質譜：M295，m/e265, 141, 113 例46 混合2 -甲醛胺基- 4- (4 -硝苯硫甲基）噻唑2.2克及氛化銨0.5克於四氩呋喃30ml,乙醇50ml及水10ml之混液，而在30¾¾拌下分添鐵粉。抿拌回流2小時後，吸引過濾而以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -甲醛胺基- 4- (4 -胺苯硫甲基）喹唑1.6克，産率81%。熔點 . ：1 8 0 - 1 8 2 ^ IR(石油蠟）：3350, 3300, 1680, 1265, 1600, 1325 ,1 2 90 cm - 1 HMR(DMS〇-d6 ,60MHZ, ppm) ： 4.00(2H,s), 5.23(2H, s), 6.57((2H,d,J=8Hz), 6.83((lH,s), 7.10( 2H,d,J = 8.Hz), 8 . 50 ( 1 H , s ) g It ： M+ 1 2 6 6 . M 265 , m/e 2 3 7, 2 0 5, 1 4 1 ,124 例47 -49- 甲4(210X 297乂发） (請先閱碛背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •線· 205041 A6 B6 五、發明説明（48) 混合乙酐1.84克及甲酸0.9克，而攪拌加熱50T0.5小時後，冷卻至室溫而加2 -甲醛胺基- 4- (4 -胺苯硫甲基）噻唑1.6克。在室溫攪拌6.5小時後，倒入冰水中。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -甲醯胺基- 4- (4 -甲醯胺苯硫甲基）噻唑1.7克，産率96.7%。熔點：1 9 5 - 1 9 7 10 (分解） IR(石油蠟）：3150, 1680, 1660, 1595, 1525,1310, 1290 cm- 1 NMR(DMS0-d6 ,60ΜΗΖ, ρρπ) ： 4.30(2H,s), 7.10(1Η, s), 7.47 (2Η , d , J = 8Hz) , 7 . 73 ( 2 Η,d,J = 8 Ηζ ), 8.40(lH,s), 8.60(lH,s), 10.33(lH,s), 12.20 (1Η , s) 質譜：M+ 1 294, Μ 293, π/e 265, 153, 141 ,113 例48 _ 將2 -甲醯胺基- 4- (4 -甲醛胺苯硫甲基）喹唑2.9克溶在乙酸30ml。而在50t：jS拌下分添N -氛丁二醛亞胺。在50 它加熱攪拌後，減壓濃缩而以水碾製。次以乙酸乙酯與四氫呋喃（1:1)混液萃取而水洗後，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得固體在矽瞟柱（黙克製造之矽膠60, 70〜 230篩孔，150克）層析（氛仿：甲醇 10: 1)。合併含目的物之部分而減壓S縮，得5 -氣-2-甲醯胺基- 4- U-甲醯胺苯硫甲基）噻唑2.0克，産率61.2%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ •打· .綵. 經濟部中央橾準局印製甲 4(210Χ 297公发） -50 - 經濟部中央抹準局印裝 205041 A6 ____B6__ 五、發明説明（49 ) 熔點：130-150tM分解） ΪΜ石油撖）：3350, 3200, 1710, 1690-1640, 1590 C Π 一1 NMR(DMS〇-d6 ,9〇MHZ, ppm)： 4.80((2H,s), 7.26(2H ,d,J = 8Hz), 7 . 56 (2H,d,J = 8Hz) , 8.25(lH,s), 8.50(lH,s), 10.23(lH,s), 12.57(lH,s) 質譜：H 327, m/e 298, 292, 263, 234, 204 例49 將5-氣-2-甲醯胺基- 4-(4 -甲醛胺苯硫甲基）噻唑3.5 克溶在漫鹽酸9ml,甲醇30ml及四氫呋喃30ml之混液，而在室溫攪拌4小時後，减壓濃缩而溶在水，在冰冷搜拌以下重硝酸納諝整為PH8。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥。所得固饈在矽膠柱（黙克製造之矽膠60, 70〜230篩孔，150克）層析（氛仿：甲醇10: 1)。合併含目的物之部分而減壓.濃縮，得2 -胺基- 4- (4 -胺苯硫甲基）-5 -氛噻唑2.3克，産率79.3%。熔點：158-1631(分解） IR(石油蟠）：3325, 3200, 3150, 1620, 1595, 1495 ,1 325 , 1 290 cm - 1 NMR(DMS0-de .60MHZ, ppb) ： 4.33 (2H,s), 5.50(2H, br s), 6.60 (2H,d,J = 8Hz ) , 7. 10 (2H,d,J = 8Hz ) ,7.25 (2H , br s) 質譜：M 271, m/e 267, 236, 221, 204, 124 (請先閲讀背面之注意事項再填薄本页) •裝. .打. :線. -5 1- 甲 4(210X297 公廣）經濟部中央揉準局印裝 205041 A6 __ B6 五、發明說明（50) 例50 混合2-乙g胺基-5-氨-4-羥甲基噻唑1克，4-氫硫基吡啶0.6克及娟酸鉀1克於N,. N -二甲基甲醛胺20ml,而攢拌加熱1 1 0 C 8小時後，倒入冰水中而吸引過濾。濾液以乙酸乙酯與四氫呋喃1:1混液萃取而以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。所得固體在矽膠柱（黙克製造之矽膠60, 70 〜230篩孔，75克）層析（氯仿：甲醇 10: 1)。合併含目的物之部分而減壓滠縮，得2 -乙醯胺基-4-羥甲基- 5- (4 -吡啶硫基）噻唑，0.40克，産率64.3%。熔點：2 2 0 - 2 22 1C (分解） NMR(DMS〇-d6 ,9〇MHZ, ppm)： 2.16(3H,s), 4.40(2H, d,J=6Hz), 5 . 1 3 ( 1H, t , J=6 Hz ) , 7.05 ( (2H, d, J = 6

Hz), 8.30 ( 2H , d,J = 6Hz) , 12.43(lH,s) 質譜：M+ 1 282,M 281, in/e 239,220,205,188 例51 # 混合2 -乙醛胺基-4-羥甲基-5- (4-吼啶硫基）噻唑（3.0 克）於濃鹽酸8nl及乙醇l〇〇ml之混液，而搜拌回流2.5小時後，減壓濃縮，以丙_碾製。濾集沈澱而以異丙醚洗淨後，從乙醇及異丙醱混液再结晶，得2 -胺基-4 -羥甲基-5-(4-抵啶硫基）噻唑二鹽酸鹽2.5克，産率75.3%。熔點：231-23710(分解） IR(石油锻）：3350,2300,1610,1560 cm— 1 NMR(DMS0-d6 ,90MHZ, ppm)： 4.30-4.55(3Η,πι),7.80 -52- 甲4(210Χ 297公发） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .綵. 205041 A6 B6 五、發明說明（51) (2H,d,J=6H2),8.65(2H,d,J=6Hz),8.83(4H,br s) 質譜例52 ：Μ 239, n/e 222, 210, 188 從2 -按基- 5- (4 -批症硫基）唾挫仿例31製得2 -肢基- 5-(4 -咐啶磺醯基）噻唑0.73克，産率17.1%。熔點：217C (分解） IR(石油锻）：3260,3100,1620,1580,15 2 5 cm- 1 NMR(DMS0-d6 ,90MHZ, ppm)： 7.73-7.86 (3H,m) 8.20(2H,br s),8.55 (2H,d,J=6Hz) 質譜：M+ 2 243, M+ 1 242 , M+ 241 , m/e 209 , 1 95 例53 混合2 -胺基-5- (4 -胺苯硫基）喹唑4.0克於乙酸40ral及乙酐2.2克之混液，而在室溫攪拌4小時後，減壓滠縮而以重碩酸筘水碾裂。濾集沈殿而水洗後，真空乾燥。所得固體在砂.膠柱（黙克裂造之矽膠60，70〜230篩孔， 150克）層析（氣仿：甲醇1〇: 1)。合併含目的物之部分而減壓濃縮，得2 -胺基- 5- (4 -乙醯胺苯硫基）唾唑2.1 克，産率44 . 2%。熔點：240 -245 10 (分解） IR(石油蟠〉：3400,3325,3200,1660 1605,1595, 1320cm- 1 NMR(DMS〇-de .60HHZ, ρρπ) ： 2.10(3H,s), 7.26(2H,d ,J — 8 Hz). 7.30 (lH,s),7.50 (2H,s), .7.67 (2H , d , J = 8Hz) , 10 . 03 (1H , s) {請先Kl讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· 線. 經濟部中央揉準局印甲 4(210X 297 公发） -53 205041 A6 B6 經濟部中央抹準局印焚五、發明説明（52 ) 質譜：M+ 1 266, Μ 265,m/e 223,207,190 例54 混合2 -胺基- 5- (4 -乙醛胺苯硫基）噻唑2.0克於氯仿100 m 1，而在5 Μ冷下攪拌滴加3 -氯過苯甲酸1.6克與氛仿50ml 之溶液。在拌2.5小時後，以重磺酸鈉水洗濯。濾集沈澱而以重碩酸納水及水洗淨後，真空乾燥，得2-胺基-5-(4-甲磺醛胺苯亞磺醛基）噻唑1.95克，産率92.6 %。熔點：2 0 1 - 2 0 3 10 (分解） IR(石油蠟）：3320 ,3250,3100, 1615, 1515, 1325 1220,1150 cm- 1 NMR(DMS0-d3 ,δΟΜΗΖ, ppm) ： 3. 17 ( 3 Η , s ) ,7. 43 (2 Η , d,J = 8Hz) ,7.67(2H,d,J=8Hz) ,7.73(lH,s), 7 · 83 (2H , s) , 10 . 23 (1H,s) 質譜：.m/e 3 0 1 ,2 2 2, 1 9 0, 1 46, 1 2 4, 1 0 0 例55 混合2 -乙醛胺基-5-氛喹唑1.76克，4 -羥硫酚1.3克及磺酸鉀2克於Ν,Ν -二甲基甲醯胺30ml,而It拌加熱120¾ 2. 5小時後，倒入冰水中。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -乙醛胺基-5-(4 -羥苯硫基）喹唑1.5克，産率 56 . 6%。熔點：2 6 5 - 267T： IR(石油蟠）：3300 ,3200,1675, 1600,1570,1305 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •訂. _線. -54- 甲4(210X 297公匁） 205041 經濟部中央揉準局印裂 A6 B6 五、發明説明（53) 1260 cm* 1 NMR(DMS〇-d 6 .2 0 0 HHZ, p p in) ： 2 . 1 4 ( 3 H , s ) , 6 . 7 5 ( 2 H , * d,J = 9Hz) , 7.20 (2H,d,J = 9Hz) , 7 . 63 (lH,s), 9.69 (lH,s), 12.28 (lH.s) 質谱:M+ 1 267, M 266,m/e 224,191,182,165,137 例56 混合2 -乙醛胺基- 5- (4 -羥苯硫基）噻唑1.5克於乙醇40 ml及6H鹽酸6ml之混液，而Μ拌回流4.5小時後，減壓濃縮而溶在水，在冰冷以N a 0 Η水調整為ρ Η 1 0。濾集沈澱而從乙醇與水（3 : 1 )混液再結晶，得2 -胺基-5 - ( 4 -羥苯硫基）噻唑1.05克，産率84.0%。熔點：187-1881 IR(石油撖）：3450,3350,3200,1625,1600,1500 1320,1245 cm" 1 NMR(DMS〇-d6 .200MHZ, ppm)： 6.74(2H,d,J=9Hz) 7.08(2H(d,J=9Hz),7.13(lH,s),7.34 (2H,s) ,9.58 (1H , s) 質譜：M+ 1 2 2 5，M 22 4 , m/e 192, 182 , 165 , 137 例57 混合2-乙醯胺基-5-氯三唑1.76克，4-甲氧基硫酚1.5 克碩酸鉀2.0克於H,N-二甲基甲醛胺30ml,而攪拌加熱 1 2 0 3 . 5小時後，倒入冰水中。濾集沈澱而從乙醇再结晶，得2 -乙醯胺基- 5- (4 -甲氣苯硫基）噻唑2.2克，産率 -55 - 甲 4 (210X 297 公发） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. .線· 205041 A6 B6 五、發明説明（54) 78 · 6% 〇熔點：190-191 1C IR(石油插）：3175,1695,1565,1490,1295,1250 cm- 1 NMR(DMS〇-d6 .200HHZ, ppm) ： 2.14(3H,s),3.74(3H,s) 6.93 (2H,d,J=9Hz),7.25 (2H,d,J=9Hz), 7.68 (lH,s),12.31 (lH，s) 質譜：M+ 1 281, M 280,ni/e 238,2 0 5,196,151 例58 混合2-乙醛胺基- 5-(4 -甲氧苯硫基）噻唑U.7克）於乙醇40m丨及6N鹽酸6ml之混液，而IS拌回流4小時後，減壓濃縮而溶在水，在冷卻下以NaOH水調整為pHIO。濾集沈澱而水洗後，從乙醇再结晶，得2 -胺基-5 - ( 4 -甲氣苯硫基）噻唑1.25克，産率86.8%。熔點：119-120X： IR(石油燔）：3400,3275,3100,1635,1595,1520 1460,1240 era· 1 NMR(DMS0-d6 .200MHZ, ppra)：3.13(3H,s),6.91(2H, d , J = 9Hz) , 7 . 17 (lH,s),7.21 ( 2H , d , J=9Hz), 7.39 (2H,s) 質譜：M+ 1 23 9, M 238,π/e 206,196,151 例59 混合2-乙醛胺基-5-氛噻唑1.76克，5-氫硫基-2-甲基 -1,3,4-噻二唑1.3克及磺酸鉀2.0克於Ν,Ν-二甲基甲醛 (請先聞讀背面之注意事項再填駕本页) .装. •打. •線· 經濟部中央搮準局印浆 -56- 甲 4 (210X 297 公尨） 205041 A6 B6 五、發明説明（55) 胺4 0 m 1 ,而播拌加熱1 2 0 t 4小時後，減壓濃縮而加水。次以四氫呋喃與乙酸乙酯（1:1)混液萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得固體在矽膠柱（黙克製造之矽膠60, 70〜230篩孔，150克）層析 (氛仿：甲醇= 10: 1)。合併含目的物之部分而減壓濃缩，得2 -乙醛胺基- 5- (2 -甲基-1,3,4 -噻二唑-5-基硫基 )噻唑1.65克，産率60.7%。熔點：242-244Ό IR(石油蠟）：3250,1695,1550,1300 cm- 1 HMR(DHS0-d 6 .2 0 0 HHZ, p p in) ： 2.19 (3H,s),2.63 (3H,s),7.95 (lH,s), 12.58 (lH，s) 質譜：M+ 1 273, M 272,m/e 2 3 0,1 8 8, 1 5 5, 1 3 1 例60 混合2-乙醛胺基- 5-(2 -甲基-1,3,4-噻二唑-5-基硫基 )噻唑3.3¾於乙醇70ml,四氫呋喃50nl及6N鹽酸200ml ，而攪拌回流6 . 5小時後，減壓濃縮而溶在水，以重磺酸鈉水諝整為、PH8.5。次以四氫呋喃與乙酸乙酯（1:1)混液萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得固髏在矽膠柱（黙克製造之矽膠60, 70〜230篩孔，150克）層析（氛仿：甲醇 10:1)。合併含目的物之部分而減壓濃縮，得2 -胺基- 5- (2 -甲基-1,3,4 -噻二唑----〜. 5-基硫基）噻唑0.85克，産率58.2%。熔點：2 0 3 - 20 5 ¾ (分解） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂. •線· 經濟部中央採準局印製 -57 - 甲 4(210X 297公发）經濟部中央抹準局印焚 205041 A6 __B6 五、發明説明（56) IR(石油蟠）：3450,3300,3100,1640,1520,1485 1220 cm- 1 NMR(DHS〇-d 6 .200MHZ, ρρπι) ： 2.63 (3H,s),7.42 (1H , s) ,7 . 75 (2H , s) 質譜：M+ 1 231, M 2 3 0,m/e 1 8 8,1 5 4，1 3 1，1 1 3 例61 混合2-乙醯胺基-5-氯噻唑1.76克，5-氫硫基-1-甲基 -1H -四唑1.2克及磺酸鉀2克於Ν,Ν-二甲基甲醯胺40πΙ, 而攪拌加熱1 3 0 3小時後，減壓澴缩而以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，所得固體在矽膠柱（黙克製造之矽膠60, 70〜230篩孔，150克）層析（氮仿：甲醇= 10: 1)。合併含目的物之部分而減壓濃缩，得2 -乙醛胺基- 5- (1-甲基-1H "Ί挫-5-基硫基）噻唑2.1克，産率 82 . 0% 〇熔點：2 0 8 - 2 1 0 = IR(石油锻）：3450 ,3250,3150,1690, 1665, 1550 ,1295,1225cm·1 NMR(DMS〇-d6 .200HHZ, ppm)： 2.17 (3H,s),4.11 (3H,s)7.89, (1H,s),12.51(1H,s) 質譜：M+ 1 257, M 256，m/e 214,173，159,131 例62 混合2 -乙醛胺基-5-(1-甲基-1H -四唑-5-基硫基）噻哩 2.0克於乙醇20ml及6N鹽酸5ml之混掖，而攪拌回流4小 -58- 甲 4(210X 297乂沒） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .¾. •訂. •線· A6 B6 205041 五、發明説明（57) 時後，減壓癀縮而在冰冷下以重碩酸鈉水諝整為p Η 8。濾集沈澱而水洗後，從乙醇再結晶，得2 -胺基-5 - (1 -甲 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 基-1Η-四唑-5-基硫基）噻唑0.81克，産率48.5%。 _ '---------- 熔點：186-188t：(分解） IR(石油蟥）：3400,3250,3150, 1612, 1510，1490, 1215 cm- 1 NMR(DMS〇-d6 .200MHZ, ppm) ： 4.03(3H,s), 7.38(1H ,s) , 7.63 (2H , s) 質譜：M+ 1 2 2 5，M 214，n/e 131,89 , 83 例63 •訂· .線· 混合2-胺基-5-¾噻唑鹽酸鹽2.2克，4-胺基-2-氫硫基嘧啶2.2克及磺酸鉀6.5克於1^-二甲基甲醛胺1〇〇1111 ，而攪拌加熱9 0 1C 2 . 5小時後，减壓S缩而加水。次以四氫呋喃與，乙酸乙酯（1:1)混液萃取而以飽和食鹽水洗濯，以硫酸鎂乾燥乾燥，減壓蒸除溶劑。所得固體在矽膠柱（黙克製造之矽膠60, 70〜230篩孔，250克）層析（氛仿：甲醇 10: 1)。合併含目的物之部分而減壓蒺縮，以乙醇碾製，得2 -胺基- 5- (4 -胺基嘧症-2-基硫基）嘆唑1.25克，産率55.6%。熔點：185-18710 (分解）經濟部中央揉準局印焚 · IR(石油撖）：3450,3300,3175,3100,1645,1630, 1580,1545,1340cm- 1 -59- 甲4(210X 297公发） 205041 A6 B6 經濟部中央抹準局印裂五、發明説明（58) NMR(DMS0-d 6 .2 00 MHZ, ρρπ) ： 6. 16 (1 Η , d, J = 6 Ηζ ), 6.99(2H,s) ,7.07(lH,s) ,7.32(2H,s) ,7,86 (lH,d,J=6Hz) 質譜：M+ 1 226, Μ 22 5,m/e 183 , 139 例64 混合2-胺基-5-溴-4-甲基噻唑鹽酸鹽1.15克.2-氫硫基嘧啶0.6克及磺酸鉀1.7克於Ν,Ν-二甲基甲醯胺，而攪拌加熱9 ο υ 3 . 5小時後，倒入冰水中。次以四氫呋喃與乙酸乙酯（1 : 1 )混液萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得固體在矽膠柱（黙克製造之矽膠60, 70〜230篩孔，100克）層析（氛仂：甲醇=1〇: 1)。合併含目的物之部分而减壓濃缩，得2 -胺基-4-甲基- 5-(2-嘧啶硫基）噻唑0.65克，産率58.0%。熔點：1 6 5 - 1 7 0 1 (分解） IM石油撖）：3300,3175,7630,1555,1490,1320， cm- 1 NMR(DMS0-d 6 .20 0 0 MHZ, p p in ) ： 2.10(3H,s), 7.24- -7.33(lH,ra)，7.33(2H,s),8.64(2H，d,J=5Hz) 質譜：M+ : 225, M 224,m/e 209,191,182,166， 145 例65 混合2 -胺基-5-溴-4-甲基噻唑鹽酸鹽4.5克，2 -氫硫基吡啶2.3克及碩酸鉀7.0克於Μ,Ν-二甲基甲醯胺100ml (請先聞碛背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •訂. •綵. -60 - 甲 4(210X 297公沒） 205041 A6 B6 經濟部中央採準局印裂五 '發明説明（5¾ ，而攪拌加熱9 0它3小時後，減壓濃縮。次以四氫呋喃與乙酸乙酯之混液举取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得固髏在矽膠柱（黙克，矽 S60,70〜230篩孔，300克），靥析（氯仿：甲酵=10:1)。合併含目的物之部分而滅壓濃缠。所得油再於矽®柱（黙克，矽腰60,70〜230篩孔，200克）層析（二氯甲烷：丙酮 = 5:1)。合併含目的物之部分而減E濃编，得2 -胺基-4- 甲基-5 - ( 2 -咐qg硫基）噻唑2.1克，産率47.9%。 NMR(DMS〇-d 6 .2 0 0 MHZ, ppm)： 2. 13 (3 Η ,s) ,6.97 ( 1 Η , m) ,7.15(lH,in) ,7.28(2H,s) ,7.65(lH,m) ,8.40 (1H,m) 質譜：M+ 1 2 2 4，M 22 3,m/e 20 8 , 1 9 0，1 81 , 145 , 111 例66 混合2 -胺基-4-甲基- 5- (2 -Btt啶硫基）噻唑1.7克及3-氮過苯甲酸1.8克於氮仿20ml及二氮甲烷50ral之混液，而在5 t攪拌3 . 5小時後，以重碩酸納水洗濯，以硫酸鎂乾燥，減壓滠縮。所得固體在矽膠柱（黙克，矽膠60, 70〜230篩孔，100克）層析（氛仿：甲醇 1〇: 1)。合併含目的物之部分而減壓濃缩，得2 -胺基-4-甲基- 5- (2-||_症亞磺醛基）唾唑0.95克，産率52.2%。熔點：1 9 0 - 1 9 3 1 (分解） NMR(DMS〇-ds .200MHZ, ρριπ)： 2.38(3H,s),7.5〇-7.58(lH,m) ,7.70(2H,s) ,7.96(lH,d,J = 8Hz), 8.07-8.16(lH,m), 8.6-8.63(lH,m) -6 1- 甲4(210X 297CC发） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •線. 205041 經濟部中央採準局印皱 A6 B6 五、發明說明（60) 質譜：M+ 1 240， Μ 239, m/e 223 ,191 ,161,1.2 9， 111 例67 混合2 -乙舔胺基-5-溴噻唑1.9克，2 -氫硫基眯唑0.9 克及碩酸鉀1.5克於-二甲基甲醛胺30ml,而攪拌加熱9 0 1C 2 . 5小時後，減壓濃縮。次以甲醇萃取而減壓濃縮。所得固饅在矽謬柱（黙克，5夕膠60, 70〜230篩孔 ,150克）層析（氛仿：甲醇 1〇: 1)。合併含目的物之部分而減壓濃縮，得2 -乙醛胺基-5 - ( 2二1^_5硫基）噻唑 1.8 克，鼠率 87.4%。熔點：2 3 0 - 2 3 5 1 (分解） IR(石油撖）：3150,3100,1710,1550,1290 cm- 1 NMR(DMS〇-de .2 0 0 HHZ, ppm) ： 2. 1 ( 3H , s ) , 6 . 80 ( 1 H , s ),7.08(2H,s),7.6(lH,s),12.3(lH,s) 質譜：.M+ 1 241, M 240,m/e 198.156,100 例68 混合2 -乙醒胺基- 5- (2 -眯唑硫基）噻唑1.8克於濃鹽酸 1 0 m 1與乙醇5 0 m 1之混液，而攪拌回流5小時後，減壓濃縮而溶在水，在冷卻下以重碩酸納調整為P H S · 5。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 5- (2 -眯唑硫基）噻唑0.35克。濾液以四氳呋喃與乙酸乙酯（1:1)混液萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸镁乾燥，減壓蒸除溶劑。所得固體在矽膠柱（黙克，矽膠60, 70〜230篩孔， -62 - 甲 4(210X 297 公发） (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) •故· •線. A6 B6 205041 五、發明説明（61 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 100克）層析（氯仿：甲醇 10:1)。合併含目的物之部分而減壓濃縮，得2 -胺基-5-(2 -里唑硫基）喹唑.0 . 5 5克。共得0.90克，産率60.4%。熔點：2 0 9 - 2 1 It (分解） IR(石油蠟）：3450,3300,1630,1520,1315 cm- 1 NMR(DMS0-d6 .2 0 0 MHZ, ppm) ： 7.05 (2H,s) ,7. 15 (1 H , s),7.36(2H,s) 質譜：M+ 1 199, M 198,ra/e 156,139,100 例69 •打· 混合2 -乙醛胺基-5-溴噻唑1.8克，3 -羥基-2-氫硫基吡啶1.3克及磺酸鉀2.0克於Ν,Ν-二甲基甲醯胺40ml,而攪拌加熱9 0 Ό 3 . 5小時後，減壓濃縮，以水碾製。次以四氫呋喃與乙酸乙酯（1:1)混液萃取而以飽和食發水洗濯後，以硫酸鎂乾燥而减壓濃缩。所得固體在矽膠柱（黙克，矽顧.60, 70〜230篩孔，150克）層析（氣仿：甲醇 = 10: 1)。合併含目的物之部分而減壓濃縮，2 -乙醯胺基- 5- (3-羥吡啶-2-基硫基）噻唑2. 4克，産率89.9%。熔點：2 3 6 -2 38 1：(分解） •綵· IR(石油蟠）：3175,1690, 1565 ,1300 cm— 1 NMR(DMS〇-ds .2 0 0 HHZ, ppm) ： 2. 16 ( 3 Η , s ) , 7 . 02-7.17(3H.m) ,7.58(lH,s) ,7.83(lH,d,J = 6Hz). 10.70(lH,s) ,12.30(lH,s) 經濟部中央搮準局印裝質譜：H+ 1 2 6 8, H 2 6 7 , m/e 2 2 5, 1 8 3, 1 2 7 甲 4(210X 297i'发） 205041 A6 B6 經濟部中央揉準局印裝五、發明說明（62 ) 例70 混合2 -乙醛胺基- 5- (3-羥吡啶-2-基硫基）噻唑2.0克於乙醇4 0 m 1 ,四氫呋喃2 0 b 1及6 N鹽酸1 3 in 1之混液，而攙拌回流5小時後，減壓濃縮而溶在水，以重磺酸鈉水諝整為PH8.5。次以四氫呋喃與乙酸乙酯（1:1)混液萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸鎂乾燥而減壓濃縮，得2 -胺基- 5- (3 -羥基吡啶-2 -基硫基）噻唑1.1 5克，産率68.9 %。

熔點：1 2 8 - 1 3 0 1C IR(石油撖）：3500,3400,3300,1640,1570,1520,1500 ,1330,1200 cm- 1 NMR(DMS〇-d 6 .200HHZ, ρρπ) ： 6.97-7.11(3Η,ιπ), 7.29(2H,s).7.82(lH,d,J=6Hz),10.57(lH,s) 質譜：1 2 2 6, Μ 225,n/e 183，139 , 100 例71 · 混合2 -胺基- 5- (3 -羥基吡啶-2 -基硫基）噻唑4.6克於氛仿ΙΟΟπιΙ,二氣甲烷200ml及Ν,Ν-二甲基甲酵胺50m丨之混液，而在51攪拌滴加3 -氯過苯甲酸4.3克與氛仿50ml 之溶液。在室溫擬拌5小時後，以稀鹽酸萃取而以乙酸乙酯洗灌。水層以重磺酸納調整為PH5.7。次以四氫呋喃與乙酸乙酯（1:1)混液萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸鎂乾燥減壓濃縮。所得固體在矽膠柱（黙克，砂膠60，70〜230蒒孔，250克）層析（氛仿：甲醇1〇: 1) -64- 甲 4(210X 297公发） {請先閲讀背面之注意事項再填坧本頁) •装· 205041 A6 B6 經濟部中央搮準局印裝五、發明説明（6》合併含目的物之部分而減壓濃縮，得2 -胺基- 5- (3 -羥基吡啶-2-基亞磺醯基）噻唑0.65克，産率12.2%。熔點：155-158=(分解） IR(石油蠟）：3300,3150,1620,1565,1515,1300 cm- 1 NMR(DMS〇-ds ,200MHZ, ppm) : 7.29-7.40(2H,m), 7.59(lH，s)，7.75(2H，s),8.15(lH,br s) 質譜：m/e 225,220,205 例72 混合2 -乙醛胺基-5-溴噻唑1克，3 -氫硫基吡啶鹽酸鹽 1克及磺酸鉀1.5克於Ν,Ν -二甲基甲醯胺10ml,而攪拌加熱9 0 TC 4 . 5小時後，倒入冰水中。濾集沈毅而水洗後，真空乾燥，得2 -乙醛胺基- 5- (3 -吡啶硫基）噻唑0.9克，産率81 . 8%。熔點 .：203-205¾ (分解） IR(石油锻）：3170,1700,1570,1300 cm- 1 NMR(DMS0-d6 .200HHZ, ppm) ： 2.16(3H,s),7.33-7.39(lH,s),7.60(lH,d,J=8Hz),7.81(lH,s), 8.42-8·54 (2H，ra) , 12.45 (1H，s) M m - M+ 1 252, M 251,m/e 209,176,167,111 例73 混合2 -乙醛胺基- 5- (3 -吡啶硫基）噻唑8.5克於乙醇 16 0ml,四氫呋喃50ml及鹽酸100ml之混液，而攪拌回 -65- 甲 4 (210X297 乂沒） f' r ...........................................................................¾..............................打..............................線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 205041 A6 B6 五、發明説明（64 ) 流4小時後，減壓濃縮而溶在水，以重碳酸鈉水調整為 PH8.5。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -胺基- 5- (3 -吡啶硫基）噻唑5.6克，産率78.9%。熔點：1 4 0 - 1 42 ¾ IR(石油蟠）：3400,3300,3125,1630,1530,1490 cm" 1 NMR(DMS〇-de .2 0 0 MHZ, p p in ) ： 7 . 3 0 (1 H , s ) , 7 . 3 2-7.39(lH,m) ,7.55(2H,s) ,7.57-7.61 (ΙΗ,πι), 8.40 (2H, d,J =7Hz) 質譜：M+ 1 210, M 2 0 9,m/e 1 6 7 , 1 2 2，99 例74 混合2 -胺基- 5- (3 -吡啶硫基）噻唑（3.0克）於二氮甲烷 lOOral及氮仿ΙΟΟπΙ之混液，而在51〇攪拌滴加3 -氯過苯甲酸3.4克與二氮甲烷50ml之溶液。在5TC攪拌3小時後，以重磺酸納水洗濯》水層以四氫呋喃與I酸乙酯（1 : 1 ) 混液萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸鎂乾燥，減壓滠縮而從乙醇再結晶，得2 -胺基- 5- (3 -吡啶亞磺醯基）喹唑1.2克，産率37.2%。熔點：1 7 8 - 1 7 9 1 IR(石油蠟）：3300,3150,1630,1580,1520,1485,13 2 5 ,1 2 2 0 cm ' 1 HMR(DMS〇-ds .2 0 0 HHZ, ppm) ： 7. 58 (1H, m) ,7. 80 (1 H, s),8.00(2H,s),7.98-8.05(lH,in),8.72(2H,br s) -66 - 甲 4(210X 297公«) (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· .線. 205041 A6 __B6 五、發明説明（65 ) 質譜：M+ 1 226, Μ 225，ra/e 209,177,147 例75 混合2 -胺基- 5- (3 -Ptt啶亞磺醯基）噻唑（1.6克.）及3 -氛過苯甲酸1.8克於氛仿150ml,二氛甲烷50ml及Η,Ν-二甲基甲醛胺5ml之混液，而在室溫攪拌3小時後，以稀鹽酸萃取而以乙酸乙酯洗濯。水層以重磺酸鈉調整為PH8.5 後，以四氫呋喃與乙酸乙酯（1:1)萃取而水洗後，以硫酸鎂乾燥，減壓濃缩，以乙醇碾製，得2 -胺基- 5- (3 -批啶磺醯基）噻唑0.30克，産率17.5%。熔點：2 1 8 - 2 2 0 1C (分解） IR (石油撖）：3420,3300, 1650, 1520, 1310 cm- 1 NMR(DMS〇-ds .2 0 0 MHZ, ppm)： 7.6 3 - 7.7 0 ( 1 Η ,m,) 7.78(lH.s) ,8.20(2H,s) ,8.27(lH,d,J = 8Hz), 8.85(lH,d,J=4Hz),9.06(lH,s) 質譜：M+ 1 242, M 241,n/e 177,135,99 例76 混合2 -乙醛胺基-5-溴喹唑2.2克，2 -氫硫基-5-三氣甲吡啶1.9克及碩酸鉀2.0克於Ν,Ν-二甲基甲醯胺40ml, 而在9 0 t加熱攪拌4 . 5小時後，減壓濃縮而以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥，得2 -乙匿胺基- 5- (5 -三氣甲基吡啶-2-基硫基）喹唑3.2克，産率100%。熔點：1 6 5 - 1 7 0 ¾ (分解） IR(石油蠟）：3175,1695,1640,1600,1565,1330 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) .装. ’打· •缘. 經濟部中央抹準局印奴 -67 - 甲 4 (210X 297 公发） A6 B6 205041 五、發明説明（66 ) C π _ 1 NMR(DMS0-d6 .200MHZ, ppm) ： 2.19(3H,s),7.21(lH, d，J=12Hz),7.83(lH，s),8.04-8.15(lH,r)，8.18 (1H , br s) , 1 2 . 53 (1 H,s) 質譜：M+ 1 321，M 3 20，M 319, m/e 277，2 3 5 , 191 例77 混合2 -乙醯胺基- 5- (5 -三氣甲基吡啶-2-基硫基）噻唑 (3.2克）於乙醇60ml,四氫蚨喃30ml及6N鹽酸10ml之混液，而攪拌回流3小時後，減壓濃縮而溶在水，以重磺酸納水調整為PH8.5。次以四氫呋喃與乙酸乙酯（1:1)混液萃取而以飽和食鹽水洗濯後，以硫酸鎂乾燥而減壓濃縮。所得固體在矽膠柱（黙克，矽瞟60, 70〜230篩孔， 150克）層析（氛仿：甲醇10: 1)。合併含目的物之部分而減壓濃縮，得2 -胺基- 5- (5 -三氣甲基吡啶-2-基硫基）噻唑2.1克，産率75. 8%。熔點：1 3 5 - 1 3 8 1 IR(石油蟠）：3400,3300,3100,1640,1600,1560,1520 ,1330 cm' 1 NMR(DMS〇-d 6 .2 0 0 MHZ, PPm)： 7.26 (1 Η ,d,J = 8 Ηz ), 7.33(lH,s),7.66(2H,s),7.81(lH,d,J=8Hz), 8.80 ( 1 H , s ) 質譜：M+ 1 2 7 8, H 2 7 7,m/e 2 3 5,1 9 1,1 4 6,1 3 1 例78 -68- 甲 4(210X 297乂发） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. •訂· 經濟部中央採準局印裂經濟部中央採準局印製 205041 A6 _B6 五、發明説明（67) 將2 -胺基- 5- (5 -三氣甲基吡啶-2-基硫基）噻唑0.6克溶在二氯甲烷20ml,而在5¾¾拌下分添3 -氛過苯甲酸 0 . 6克。在5它攪拌3小時後，以重碩酸鈉水洗濯·，以硫酸镁乾燥減壓濃缩。所得固體在矽膠柱（黙克，矽膠60 ，70〜230篩孔，30克）層析（氣仿：甲醇 10: 1)。合併含目的物之部分而減壓濃缩，得2 -胺基- 5- (5 -三氣甲基 <Jtt啶-2-基亞磺醯基）噻唑0.52克，産率81.9%。、......... 熔鲇：1 44- 1 45 1 ' HMR (DMS0-d6 , 2 0 0 MHZ, ppm) ： 7.82(lH,s),7.92(2H, s),8.21(lH,d,J=8Hz),8.56(lH,d,J=8Hz),9.08( 1H , s) 質譜：M 2 9 3, ra/e 2 7 7 , 2 4 5,2 2 6, 1 7 9, 1 47 例79 混合2 -乙S胺基-5-溴噻唑2.2克，4 -胺基-2-氫硫基嘧啶1.3克；^5戾酸鉀於Ν,Ν -二甲基甲醯胺50ml,而攪拌加熱9 0 1C 2小時後，減壓濃缩而以水碾製。濾集沈澱而水洗後，真空乾燥。所得固體在矽膠柱（黙克，矽膠60, 70〜230篩孔，200克）層析（氣仿：甲醇 10: 1)。合併含目的物之部分而減壓濃縮，得2 -乙醛胺基- 5- (4 -胺基喃啶-2-基硫基）噻唑1.3克，産率48.7%。熔點：255-258^0 (分解） IR(石油蟠）：3400,3350,3200,1692,1650,1585,1325 ,1300 cm" 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. •打. 線· -69- 甲 4(210X 297W发） 205041 A6 _ B6 五、發明説明（68) NMR(DMS0-d 6 .2 0 0 MHZ, ppm) ： 2. 16 ( 3 Η , s ) ,6. 17 (1 Η , (請先聞讀卄面之注意事項再填寫本頁) d(J=6Hz),7.02(2H,s),7.59(lH,s),7.85(lH,d,J = 6Hz) , 12 . 31 (1H , s) 質譜：M+ 1 2 6 8, M 2 6 7 , a/e 2 2 5，2 0 5 , 183 例80 從2 -乙醯胺基-5-溴噻唑仿例67製得2 -乙醛胺基- 5- (4 -羥基嘧啶-2-基硫基）噻唑0.35克，産率28.8%。 IR(石油蠟）：3150,1665,1565,1535,1300,1275,1230 cm— 1 NMR(DMS0-ds .200MHZ, ρρπι)： 2.18(3H,s),6.25(1H, d,J = 6Hz) ,7.70(lH,s) ,7.93(lH,d,J = 6Hz) ,12.0-12·6 (2H,m ) 質譜：H+ 1 269, M 268,m/e 259,197.135 例81 混合2-乙琴胺基- 5-(4-羥基嘧啶-2-基硫基）噻唑3.7 克於乙醇100ml,四氫呋喃40ml及6N鹽酸20ml之混液，而攪拌回扁6 . 5小時後，減壓濃縮而溶在水，以重碩酸銷水調整為PH8.5。濾集沈殿而水洗後，真空乾燥，所得固證在矽膠柱（黙克，矽膠60, 70〜230篩孔，250克） .線. 層析（氛仿i甲醇10: 1)。合併含目的物之部分_減壓濃缩，得2 -胺基- 5- (4 -羥基嘧啶-2-基硫基）噻唑0.45克經濟部中央揉準局印^· 率點産熔

解分 V 甲 4(210X 297 公发） 205041 A6 B6 五、發明説明（69) IR(石油蟠）：3450,3350,3125, 1675 ,1510,1230 cm- 1 NMR (DMSO-ds , 200 MHZ , ρ ρ πι) ： 5.45(lH,d,J = 7Hz), 7.30-7.40(3H,m),7.64(lH，m) 質譜：m/e 220,205,132,112 例82 從2 -乙醯胺基-5-溴噻唑仿例67製得2 -乙醯胺基- 5- (4 -甲基嘧啶-2-基硫基）噻唑2.89克，産率48.0%。熔點：210 t (分解） IR(石油撖）：3170,1720,1695,1575,1555,1335 cm* 1 NMR(DMS〇-ds .2 0 0 KHZ, ρ ρ πι) ： 2 . 1 9 ( 3 Η , s ) , 2 . 3 9 ( 3 Η , s),7.16(lH,d,J=5Hz),7.70(lH,s),8.46(lH(d,J =5Hz),12.38(lH,s) 質譜：2 268, Μ+ 1 2 6 7，Μ 2 6 6, m/e 2 2 4 , 1 8 2 , 165 例83 從2 -乙醛胺基- 5- (4 -甲基嘧啶-2-基硫基）噻唑仿例58 製得2 -胺基- 5- (4-甲基嘧啶-2-基硫基）噻唑0.40克，産率 16 . 4% 〇點焰

V (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· .訂. •線. 蠟油石經濟部中央橾準局印製甲 4(210X 297 公发） 205041 A6 B6 五、發明説明（70 ) NMR(DHS〇-d 6 .2 0 0 MHZ, ppm)： 2.39 ( 3 Η , s ) , 7 . 1 4 (1 Η , d , J = 5Hz) ,7 .1 5 ( 1 Η ,S ),7. 43 (2Η , S ) ,8 . 47 ( 1 H , d , J = 5Hz ) 質譜： M + 2 226 ,Μ + 1 2 2 5 , Μ 224 .m / e 182 ,138 元素分析 C8 Η 8 Ν4 S 2 計算值： C 42 .84 , Η 3 . 59 , Η 24 . 99 實 m 值： C 42 .8 1 , Η 3 . 50 , Η 24 . 86 例 84 將 2 - 胺基 -5 -(2- 嘧啶硫基 )噻唑1 . 0 克溶在咄啶 2 0ml, 而在 5Clt拌滴加甲磺醛氨〇 .8 η 1 。在室溫攪拌24小時後，減壓濃縮而加水 t 次以四氫呋喊L ‘酸乙酯（ 1 ： 1 )混液萃取而以跑和食鹽水洗濯後 ,以硫酸 m 乾燥而減壓濃縮從 50% 乙醇再结晶 > 得 2- 甲磺醛胺基 -5 -(2 -嘧啶硫基 )哮唑0.60克，産率43.8%。熔點 > :220=(分解）' IR(石油撖）：3120,1585,1545,1440,1305,1140 cm* 1NMR(DMS0-d 6 .2 0 0 MHZ, pPm) ： 2. 98 ( 3H, s) ,7 . 35 ( 1 H ,t,d=7Hz)>7.76(lH,s),8.71(2H,d,J=7Hz),12.89 (lH.br s) 質譜：M + 2 2 9 0，M + 1 2 8 9 , M 2 8 8 , m / e 2 0 9，1 6 8元素分析：C8 Hs N4 〇2 S3計算值：C 33.32,H 2.80, N 19.43 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· .線_ 經濟部中央橾準局印裝 -72- 甲 4(210X 297公发） 2〇5〇4i A6 B6 五、發明説明（71) 實測值：C 33.04,Η 2.74,N 19.06 例85 從2 -胺基-5-(2 -嘧啶硫基）噻唑仿例66製得2 -陔基-δα-嘧啶亞磺醛基）噻唑〇·52 克，産率 32.2%。熔點：206 t；(分解） IR(石油撖）：3300,3200,1615,1565,1545,1520,1230 ,1150 cm' 1 HHR(DMS0-d6 .200MHZ, ρρπ) ： 7.67(lH,t,J=5Hz), 7.73(lH,s),7.87(2H,s),8.99(2H,d,J=5Hz) 質譜：Μ 226 , m/e 210 , 178, 16δ, 147 '元素分析：C·? H6 N4 os2 計算值：C 37. 16,Η 2.67.N 24.76 S 測值：C 36.73,Η 2.62,N 24.62 例86 從2 -胺基- 5- (2 -嘧啶碕基）噻唑仿例75製得2 -胺基-5-(2-嘧啶磺醛基）噻唑0.464克，産率8.1%。熔點：214=(分解） IR(石油蟠）：3400,3100,1615,1570,1515,1335,1210 ,1140 cm' 1

NMR(DMS0-d 6 ,200ΗΗΖ, ρρπι) ： 7.73(1H,s),7.80,(1H ,t,d=5Hz),8.23(2H,s),9.05(2H.d,J=5Hz) 質镨：M+ 2 2 44 ,M+ 1 243, M 242.m/e 178,136 (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •打· •線· 經濟部中央揉準局印裂 -73- 甲 4(210X297公发）

Claims

.!年

六、申請專利範圍第79105854號「噻唑衍生物，其製法及其製藥組成物J 專利案 (82年3月修正> 1. 一種如下式（I)化合物及其製藥容許鹽

(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央揉準局霣工消費合作社印製式中R1為氮或可取代著鹵素tCi - 4烷醯基，烷磺醯基或午醯基， R2為氳，Ci _ +烷基，羥Ci - 4烷基，鹵素或羧基， A 為 -S-或-CH2 S- U為0 . 1或2之整數]丄丄 (0 ) Β (0)Π R3為各可取代箸Ct - 4烷基，胺基，羥基或鹵 Ci - *烷基之含1〜4個N之不飽和5或6員雜單琿基或含1〜2齒S及1〜3傾N之不飽和5或6員雜單環基。 2. 如申讅專利範圍第1項之化合物，其中 R3為毗啶基，嘧啶基，咪唑基，四唑基或噻二唑基而各可取代著Ci - *烷基，胺基，翔基或鹵Cl _ 4烷基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中 .裝. 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A7 B7 C7 ---- 六、申請專利範圍 R 1為氫。 4如申諳專利範圍第3項之化合物，其中 R 2為氫。 5. 如申諳專利範圍第4項之化合物，其中 Α為-S- (m為0, 1或2之整數）。 I (0 ) I» 6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中 R3為毗啶基，嘧啶基，眯唑基，四唑基或噻二唑基。 7. —種製造如下式（I)化合物或其鹽之方法 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) I裝.

訂烴濟部中央標準曷w工消费合作杜印製式中R1為氫或可取代著齒素之Ci - +烷酵基， Ct - 4烷磺醅基或苄醛基* R2為氫，Ci - *烷基，《Ci - ♦烷基，鹵素或羧基， A 為 -S-或-CH2 S- [m為0. 1或2之整數] 1 i (0 ) η ( Ο ) m R3為各可取代箸Ct - 4烷基，胺基，M基或鹵 Ci - *烷基之含1〜4fliN之不飽和5或6貝雜單琛基或含1〜2®S及1〜3傾N之不飽和5或6員雜單環基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園此製法包括： U)將如下式化合物或其鹽去醯化 R-HN N

R A-R' (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 鹽其或物合化式下如得而

, C 上之鹽同素其各豳或或 A 箸，物及代基合 3 取醏化 R 可苄式 , 為或下 2 5 基如 RR醯令中磺} 式烷(2 C 基 _ 烷 R - S να/ R CH X 經濟部中央標準局R工消費合作社印製應反鹽其或物合化式下如與鹽其或物合 SH化 -式 3 - R 下如得而本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） % A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圍 /< r1_HN ，(ce2)i-s-r: 式中R1 ,R2及R3各同上> X為鹵素，/為0或1，或 (3)令如下式化合物或其鹽 .2 N R (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ^-ΗΝ

CHA-S-R- (〇) η -丨裝. *^. R -ΗΝ 經濟部中央標準局员工消費合作社印製氣化而得如下式化合物或其鹽 (ch2、了式中及各同上， η為0或1，q為1或2，但若η為1時，q為2 ，或 (4)令如下式化合物或其鹽 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公蹵）六、申請專利範圍

鹽其或物合化式下如得而化 0

R A7 B7 C7 D7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 鹽其或物生衍性應反或之 , 基上胺同在各其 X 或及物 A 合 ’ 化丨式下 1 如 R 令中 } 式 5

鹽其或物合化式下如得而化 0 訂 "· 經濟部中央標準局Λ工消费合作社印製

上 II 各 A 及 δ R 3 R 2 R 中式 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4 ^見格（210 X 297公釐） A7 B7 _ D7_ 六、申請專利範園 8. —種用以治療風濕*腎炎，抗癌劑之副作用，及因抗癌劑副發之血小板減少症之藥學組成物，内含有效量當作有效成分之如申謫專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，摻和製藥容許載體。 9. 如申誚專利範圍第1項之化合物或其製藥容許鹽，偽當作醫藥以治療風濕，腎炎，抗癌劑之副作用，及因抗癌劑副發之血小板減少症。 {請先閱讀背面之注意事項再填"本页) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製本紙張尺度適用中β鼷家《準(CNS) T4規格(210X297公釐) __ai 第79105854號專利案補充癌症藥理數據中文本 (81年1月修正）生醱外從人末梢血淋巴球之IL-6誘導（産生效果 (實驗方法）在板上各井注入添加人末楢血淋巴球（1χ6β細胞/ml) 及供試化合物之含0.1 %二甲亞颯之Cell Grother Η (培養液）lnl而保溫37C24小時。取出上清而依 Enzyme Linked InBuno Solvent Assay (ELISA)法測定上清中IL-6之濃度。 (實驗結果）供試化合物劑量（U 1 / ID 1 ) IL-6濃度實施例3 0 100 4 57.0 實施例31 100 457.0 實施例68 100 804.1 對照 — 36.8 (結論）這些實施例之化合物有IL-6誘導（産生）效果。