PT94925B - Processo para a preparacao de derivados de tiazol e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de tiazol e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Hachiro Seno
Kyoichi Shimomura
Masaaki Matsuo
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Description

FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO. , LTD.
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE TIAZOL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
A presente invenção refere-se a novos derivados de tiazol. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a novos derivados de tiazol e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico que possuem actividades farmacológicas, aos processos para a sua preparação, ãs composições farmacêuticas que os contêmeaos métodos para a sua utilização.
Em consequência, constitui um objectivo da presente invenção proporcionar novos e úteis derivados de tiazol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Constitui outro objectivo da presente invenção proporcionar processos para a preparação dos referidos derivados de tiazol e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Constitui ainda outro objectivo da presente invenção propor cionar composições farmacêuticas que contêm os referidos derivados de tiazol ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
-2Constitui também objectivo da presente invenção proporcionar métodos para a utilização dos referidos derivados de tiazol ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para o tratamento terapêutico de reumatismo, nefrite, trombocitopenia, tumores ou efeitos secundários de um agente anti-tumor em seres humanos e em animais.
Os derivados de tiazol de acordo com a presente invenção são novos e são representados pela fórmula geral:
na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo que comporta eventualmente como substituintes átomos de halogéneo,
R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, hidróxialquilo inferior ou carboxi,
A representa um grupo-CO-, -C (=NOR^)representa um grupo alquilo inferior), -S- ou (em que R^
-CH9S(0) (0) (em que o símbolo τη representa o número 0, 1 ou 2) e
3R-β representa um grupo arilo que comporta, eventualmente, como substituintes átomos de halogéneo grupos hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amino ou acilamino; ou representa um grupo heterocíclico insaturado contendo azoto, podendo ser substituído com grupos alquilo inferior, amino, hidroxi ou halogeno-alquilo inferior, com a condição de representar um grupo arilo eventualmente substituído por átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amino ou acilamino quando o símbolo A representa um grupo -CO-.
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção podem ser preparados pelos processos seguintes:
R5-NH [Ia] [Ib]
?rOC355Q 2
-S-S3 (0)
Cif] [ig]
Process o 5
-5í
V.
Processo 6
[Ij] [Ik]
Processo 7
[le] [II]
Processo 9 r3-ch2-ch2-co-ch3 [IV] s
ll
H2N-C-NH-R1 [V]
[Im] ~6Procasso 10 r3-co-co-ch2-x [VI]
Processo 11
Ηχ-ΗΝ
co-r3
H2NOR4 [VII]
P1-HN C{=NOR4)-H3 [lo] [Ip]
Em que Ry, R2> R^, R^ e A têm o significado definido antes,
R^ representa um grupo acilo, que comporta eventualmente como substituintes átomos de halogéneo,
Rg representa um grupo aciiamino,
X representa um átomo de halogéneo, $ representa o número 0 ou 1, n representa o número 0 ou 1 e q representa o inteiro 1 ou 2,
-7/
com a condição de q representar o inteiro 2 quando n representa o inteiro 1.
É possível preparar determinados compostos iniciais de fórmula geral II pelo processo a seguir ilustrado.
Processo A
[VIII]
Em que R^ e X têm o significado definido antes, e
Ry representa um grupo alquilo inferior ou hidroxialquilo inferior.
Na presente memória descritiva, tanto na parte já abordada como na descrição que se segue, os exemplos adequados e as ilustrações para as diversas definições englobadas no âmbito da presente invenção são interpretados conforme se indica a seguir:
termo inferior refere-se aos grupos que contêm 1 a 6 átomos de carbono, salvo quando especificado de outro modo.
-8í ί
Adequadamente, a designação alquilo inferior significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo ou semelhantes.
Como exemplos adequados de grupos alquilo inferior na designação hidroxialquilo inferior e halogenoalquilo inferior podem referir-se os correspondentes aos exemplos anteriores.
Adequadamente, a designação halogenoalquilo inferior pode incluir mono-halogenoalquilo inferior [por exemplo, clorometilo, bromometilo, fluorometilo, etc.], di-halogenoalquilo inferior [por exemplo, diclorometilo, dibromometilo, difluorometilo, etc.] e tri-halogenoalquilo inferior [por exemplo, triclorometilo, tribromometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, etc.] e semelhantes.
Adequadamente, a designação alcoxi inferior significa grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, hexiloxi e semelhantes.
Adequadamente, o termo halogéneo significa os átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os exemplos adequados de grupos arilo englobam os grupos fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo e semelhantes.
-9Os grupos acilo adequados englobam os grupos acilo alifáticos, os grupos acilo aromáticos e os grupos acilo alifáticos substituídos com grupos aromáticos.
Os grupos acilo alifáticos englobam os correspondentes grupos acíclicos ou cíclicos saturados ou insaturados, tais como os grupos alcanoílo inferior (por exemplo, os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo, hexanoílo, etc.) os grupos alcoxi (inferior)-carbonilo, (por exemplo, os grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, etc.), os grupos alcano (inferior)-sulfonilo [por exemplo, os grupos metano-sulfonilo, etano-sulfonilo, propano-sulfonilo, butano-sulfonilo, pentano-sulfonilo, hexano-sulfonilo, etc.], os grupos alcanoílo inferior (por exemplo os grupos acriloílo, metacriloílo, crotonoílo, etc.), o grupo carbamoílo e semelhantes.
Os grupos acilo aromáticos englobam os grupos aroílo (por exemplo, benzoílo, toluílo, xiloílo, etc.) e semelhantes.
Os grupos acilo alifáticos substituídos com grupos aromáticos englobamos grupos aralcanoílo inferior tais como os grupos fenilalcanoílo inferior (por exemplo os grupos fenilacetilo, fenil-propio nilo, fenil-hexanoílo, etc.) os grupos aralcoxi (inferior)-carbonilo tais como os grupos fenil alcoxi (inferior)-carbonilo (por exemplo, os grupos benziloxicarbonilo, fenetiloxi-carbonilo,
-10etc.), os grupos fenoxialcanoílo inferior (por exemplo, os grupos fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.) e semelhantes.
Como exemplos adequados de grupos acilo no termo acilamino podem referir-se os grupos exemplificados antes.
Adequadamente, a designação grupo heterociclico insaturado contendo azoto significa um grupo que contém pelo menos um átomo de azoto e pode englobar grupos heterocíclicos monocíclicos ou policíclicos e, de preferência, o grupo heterociclico pode ser um grupo heteromonocíclico insaturado trigonal a hexagonal, contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, um grupo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo; piradazinilo, triazolilo (por exemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo, (por exemplo, ΙΗ-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), um grupo heterociclico condensado insaturado possuindo 1 a 5 átomos de azoto, por exemplo, um grupo indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por exemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc), etc; um grupo heteromonocíclico insaturado trigonal a hexagonal possuindo 1 ou 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, um grupo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazoiilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.; um grupo heterociclico condensado insaturado possuindo 1 ou 2 átomos
-li/ de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto (por exemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.); um grupo heteromonocíclico insaturado trigonal a hexagonal possuindo 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, um grupo tiazolilo, tiadiazolilo (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, etc.) etc.; um grupo heterocíclico condensado insaturado possuindo 1 ou 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, um grupo benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.) e semelhantes. 0 referido grupo heterocíclico pode comportar 1 a 4 substituintes tais como os grupos alquilo inferior anteriormente exemplificados.
Os sais adequados aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I são os sais não tóxicos convencionais e englobam os sais de ácidos orgânicos (por exemplo, os formatos, acetatos, trifluoroacetatos, maleatos, tartaratos, metano-sulfonatos, benzeno-sulfonatos, tolueno-sulfonatos, etc.), os sais de ácidos inorgânicos ( por exemplo, os cloroidratos, os bromoidratos, os sulfatos, os fosfatos, etc.), os sais de aminoãcidos (por exemplo, a arginina, o ácido glutãmico, a ornitina, etc.), os sais de metais tais como os sais de metais alcalinos (por exemplo, os sais de sódio, os sais de potássio, etc.) e os sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, os sais de cálcio, os sais de magnésio, etc.), os sais de amónio, os sais de bases orgânicas (por exemplo, sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de piridina, sais de picolina, sais de diciclo-hexil-12amina, sais de N,N'-dibenzii-etilenodiamina, etc.), e semelhantes.
Tendo isto em consideração, deve notar-se que os compostos de fórmulas gerais [Ia] a [Ip] se consideram englobados no âmbito dos compostos definidos pela fórmula geral I e, consequen temente, os sais adequados desses compostos de fórmulas gerais [Ia] a [Ip] devem ser considerados como exemplos dos compostos da presente invenção de fórmula geral I definida antes.
Seguidamente, descreve-se em pormenor os processos para a preparação dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais, de acordo com a presente invenção.
Processo 1
É possível preparar os compostos de fórmula geral [Ib] ou os seus sais de acordo com a presente invenção, fazendo a desacilação de um composto de fórmula geral [Ia] ou dos seus sais.
Como método adequado para esta reacção de desacilação pode recorrer-se a um método convencional tal como a hidrólise e semelhantes.
De preferência, efectua-se a hidrólise na presença de um ácido.
-13Os ácidos adequados podem ser os ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico aquoso, ácido bromídrico aquoso, ácido sulfúrico, etc.), os ácidos inorgânicos (por exemplo, o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido trifluoroacético, o ácido propionico, o ácido benzeno-sulfónico, o ácido p-tolueno-sulfónico, etc.), e as resinas ácidas de permuta iónica e semelhantes. No caso de se utilizar um ácido orgânico tal como o ácido trifluoroacético ou o ácido p-tolueno-sulfónico, na reacção, esta efectuar-se-á preferencialmente na presença de agentes de fixaçao de catiões (por exemplo, o anisol, etc.).
Os ácidos adequados para esta reacçao de hidrólise podem ser seleccionados de acordo com o grupo acilo que se pretende remover.
Normalmente, efectua-se a hidrólise no seio de um dissolvente convencional que não influencie prejudicialmente a reacção, tal como a ãgua, o metanol, o etanol, o propanol, o álcool tert-butílico, o tetra-hidrofurano, a Ν,Ν-dimetilformamida, o dioxano ou suas misturas, e além disso, os ácidos anteriormente referidos também podem ser utilizados como dissolventes no caso de estes serem líquidos.
A temperatura de reacção desta hidrólise não é crítica, efectuando-se a reacção normalmente com arrefecimento, ã temperatura ambiente ou com aquecimento.
,-14De acordo com este processo, no caso de o composto inicial de fórmula geral [Ia] ou de um seu sal possuir um grupo acilamino representado por R^, esse grupo é também convertido num grupo amino.
Processo 2
É possível preparar os compostos de fórmula geral [Ic] ou os seus sais, de acordo com a presente invenção, fazendo reagir um composto de fórmula geral [II] ou um seu sal com um composto de fórmula geral [III] ou com os seus sais.
Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais [II] e [III] podem ser do mesmo tipo dos exemplificados como sais de bases obtidos com os compostos da presente invenção de fórmula geral I.
Normalmente, efectua-se esta reacção no seio de um dissolvente tal como o metanol, etanol, propanol, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida ou com qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie prejudicialmente a reacção.
No caso de se utilizar nesta reacção uma forma livre de um composto de fórmula geral [III], efectua-se a reacção preferencialmente na presença de uma base convencional, tal como um hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), um hidreto de metal alcalino-terroso (por exemplo, hidreto de cálcio, hidreto de magnésio, etc.), um hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), um hidrogenocarbonato de metal alcalino (por exemplo, hidrogenocarbonato de sódiohidrogenocarbonato de potássio, etc.), um fluoreto de metal alcalino (por exemplo, fluoreto de potássio, fluoreto de césio, etc.), um alcóxido de metal alcalino (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, tert-butóxido de potássio, etc.), uma trialquilamina (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), a picolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]-octano, l,5-diazabiciclo[5,4,0]-undeceno-5 ou semelhantes.
A temperatura da reacção não é crítica, efectuando-se a reacção normalmente ã temperatura ambiente ou com arrefecimento, condiçoes temperadas ou aquecimento.
Processo 3
É possível preparar os compostos da presente invenção de fórmula geral [Ie] ou os seus sais fazendo a redução de um composto de fórmula geral [Id] ou dos seus sais.
·16·
Pode efectuar-se a redução por um processo convencional·, designadamente, mediante redução química ou redução catalítica.
Os agentes redutores adequados que é possível utilizar para a redução química são uma combinação de um metal (por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.) e de cloreto de amónio ou uma base (por exemplo, amoníaco, hidróxido de sódio, etc.), uma combinação de um metal (por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.) ou um composto metálico (por exemplo, cloreto de crómio, cloreto estanhoso, acetato de crómio, etc.) com um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ãcido trifluoroacético, ácido £-tolueno-sulfónico, ácido clorídrico aquoso, ácido bromídrico aquoso, etc.), um boro-hidreto de metal alcalino (por exemplo, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de potássio,etc.), um cianoboro-hidreto de metal alcalino (por exemplo, o cianoboro-hidreto de sódio, etc.) ou um hidreto de metal alcalino e de alumínio (por exemplo, o hidreto de alumínioelítio, etc.) ou semelhantes.
Os catalisadores adequados utilizados na redução catalítica são os catalisadores convencionais tais como os catalisadores de platina (por exemplo, folha de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc.), catalisadores de paládio (por exemplo, paládio sobre carvão, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário,
-Ϊ7paládio sobre carbonato de bário, etc.), catalisadores de níquel (por exemplo, níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc.), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido, ferro de Raney. etc.), catalisadores de cobre (por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre Ullman, etc.) ou semelhantes.
A redução para este processo efectua-se normalmente no seio de um dissolvente tal como a água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), ãcido acético, dioxano, tetra-hidrofurano, Ν,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie prejudicialmente a reacção, ou uma sua mistura. No caso de o agente redutor referido antes ser um líquido, também pode ser utilizado como dissolvente.
A reacção efectua-se preferencialmente sob condições de arrefecimento, temperadas ou de aquecimento.
Processo 4
É possível preparar compostos de fórmula geral [Ig] ou os seus sais submetendo um composto de fórmula geral [If] ou os seus sais a uma reacçao de oxidação.
-18De acordo com este processo, efectua-se a oxidação de modo convencional utilizando um agente oxidante convencional que possa oxidar um grupo -S- originando um grupo -SO- ou -SO2-, ou oxidando um grupo -SO- originando um grupo -SO2-.
Os exemplos adequados desses agentes oxidantes são os perácidos inorgânicos ou os seus sais (por exemplo, ácido periódico, ácido persulfúrico, etc.) ou os seus sais de sódio ou de potássio, um perãcido inorgânico ou os seus sais (por exemplo, ácido perbenzóico, ácido 3-cloro-perbenzóico, ácido perfórmico, ácido paracético, ácido cloro-paracético, ácido trifluoro-peracético, etc. ou os seus sais de sódio ou de potássio, etc.), o ozono, o peróxido de hidrogénio, ureia-peróxido de hidrogénio e semelhantes.
Esta reacção efectua-se preferencialmente na presença de um composto de um metal dos Grupos Vb ou VIb da Tabela Periódica, por exemplo, o ácido túngstico, o ácido molíbdico, o ácido vanádico, etc. ou os seus sais de metal alcalino (por exemplo, sódio, potássio, etc.), metal alcalino-terroso (por exemplo, cálcio, magnésio, etc.) ou de amónio, etc. ou pentóxido de vanádio.
Normalmente, efectua-se esta oxidação no seio de um dissolvente tal como a água, o ácido acético,o acetato de etilo,o clorofórmio diclorometano, o tetra-hidrofurano, o dioxano, a N,N-dimetilfor-19mamida ou em qualquer outro dissolvente que não influencie prejudicialmente esta reacção.
Não existe qualquer limitação particular para a temperatura, efectuando-se essa reacção normalmente ã temperatura ambiente ou com arrefecimento.
Processo 5
É possível preparar compostos de fórmula geral [li] ou seus sais de acordo com a presente invenção, submetendo um composto de fórmula geral [Ih] ou seus sais a uma reacção de oxidaçao.
Os agentes de oxidação adequados podem englobar hipocloritos (por exemplo, hipocloritos de tert-butilo, etc.), permanganatos (por exemplo, permanganato de potássio, etc.), ou quaisquer outros agentes oxidantes convencionais.
Esta reacção efectua-se normalmente no seio de um dissolvente tal como água, ácido acético, éter dietílico, dioxano, diclorometano, clorofórmio, Ν,Ν-dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie prejudicialmente a reacção, ou uma mistura desses dissolventes.
No caso de o ácido referido antes ser um líquido, também poderá ser utilizado como dissolvente.
-20A reacção efectua-se com arrefecimento, sob condições tempe radas ou com aquecimento.
Processo 6
É possível preparar os compostos de fórmula geral [Ik] ou os seus sais, de acordo com a presente invenção, fazendo a halogenação de um composto de fórmula geral [Ij] ou dos seus sais.
Os agentes de halogenação adequados para esta reacção podem englobar os agentes convencionais, por exemplo, os halogéneos (por exemplo, cloro, bromo, iodo, etc.) os halogenetos de sulfurilo, (por exemplo, cloreto de sulfurilo, brometo de sulfurilo, etc.), N-halogeno-succinimida (por exemplo, N-cloro-succinimida, N-bromo-succinimida, etc.), um per-halogeneto de halidrato de piridínio (por exemplo, perbrometo de bromidrato de piridínio, percloreto de cloridrato de piridínio, etc.), per-halogeneto de amónio quaternário (por exemplo, per-brometo, de feniltiimetilamõniQ ,etc.), \áJ -tri-halogenoacetofenona (por exemplo, uJ-tribromo-acetofenona, etc.) brometo cúprico ou de potássio, oxicloreto de selénio ou semelhantes. Estes agentes de halogenação podem ser seleccionados de acordo com o tipo de composto inicial de fórmula geral [Ij] utilizado.
-21Normalmente, efectua-se esta reacção no seio de um dissolvente convencional tal como clorofórmio, cloreto de metileno, tetracloreto de carbono, ácido acético, uma mistura de ácidos halidricos (por exemplo, ácido bromidrico, ácido clorídrico) e de ácido acético, água, dimetilformamida ou semelhantes.
A temperatura de reacção não é crítica, efectuando-se a reacção normalmente sob condições de arrefecimento, ã temperatura ambiente ou sob condições temperadas ou de aquecimento.
Processo 7
É possível preparar os compostos de fórmula geral [Ia] ou os seus sais, de acordo com a presente invenção, fazendo a acilação de um composto de fórmula geral [Ib] ou dos seus derivados reactivos no grupo amino, ou procedendo de igual modo com os seus sais.
Os derivados adequados reactivos no grupo amino dos compostos de fórmula geral [Ib] englobam os derivados convencionais utilizados nas reacções de amidaçao, por exemplo, compostos imino do tipo de base de Schiff ou os seus isómeros tautoméricos de tipo enamina obtidos por reacção de um composto de fórmula geral [Ib] com um composto de carbonilo, um derivado silílico obtido por reacção de um composto de fórmula geral [Ib] com um
-22composto silílico tal como a trimetilsililacetamida, bis(trimetil siiil·)- acetamida ou semelhantes, um derivado obtido por reacção de um composto de fórmula geral [Ib] com tricloreto de fósforo ou fosgénio, e semelhantes.
Os agentes de acilação adequados utilizáveis nesta reacção englobam os ácidos orgânicos tais como os ácidos alcanóicos (por exemplo, ãcido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, etc.), os ácidos arenocarboxíiicos (por exemplo, ácido benzóico, ácido toluenocarboxílico, etc.), os quais podem ter átomos de halogéneo, os ácidos alcano (inferior)-sulfónicos (por exemplo, ácido metano-sulfónico, etc.), os isocianatos de arilo (por exemplo, isocianato de fenilo, etc.) que podem ter átomos de halogéneo e os seus derivados reactivos.
Os derivados reactivos adequados podem ser de tipo convencional tais como os halogenetos ácidos (por exemplo, cloreto ácido, brometo ácido, etc.), uma azida ácida, um anidrido ácido, uma amida activa, um éster activado e semelhantes. No caso de se utilizar um ácido livre como agente de acilação, a reacção de acilação pode efectuar-se preferencialmente na presença de um agente de condensação convencional tal como a Ν,N'-diciclo-hexilcarbodiimida ou semelhantes.
Esta reacção efectua-se normalmente no seio de um dissolvente que não influencie prejudicialmente a reacção, tal como a y23«* água, tetra-hidrofurano, clorofórmio, dioxano, piridina, cloreto de metileno, N,N-dimetilformamida ou semelhantes.
A temperatura de reacção não é crítica, efectuando-se a reacção sob condições que vão desde o arrefecimento até ao aquecimento.
Processo 8
Ê possível preparar compostos de fórmula geral [ iJB»] ou seus sais de acordo com a presente invenção fazendo a acilação de um composto de fórmula geral [Ie] ou dos seus derivados reaetivos no grupo amino ou dos seus sais.
Os derivados reaetivos no grupo amino são do tipo referido antes tal como se exemplifica no Processo 7.
Pode efectuar-se esta reacção por um processo essencialmente análogo ao Processo 7, pelo que o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, o agente de acilação, o disso^L vente, a temperatura de reacção, etc.) são idênticas às referidas na descrição do Processo 7.
Processo 9
É possível preparar compostos de fórmula geral [Im] ou seus sais, de acordo com a presente invenção, fazendo reagir um composto de fórmula geral [IV] ou os seus sais com um composto de fórmula geral [V] ou com os seus sais.
Os sais adequados dos compostos de fórmulas gerais [IV] e [V] podem ser os mesmos exemplificados para os compostos de fórmula geral [I] .
Os exemplos adequados de compostos de fórmula geral [V] podem ser os derivados tiocarbamoílicos tais como a tioureia, N-aciltioureia, (por exemplo, N-formiltioureia, N-acetiltioureia, N-propioniltioureia, N-benzoiltioureia os quais podem ser substituídos com átomos de halogéneo, etc.) ou semelhantes.
Esta reacção efectua-se normalmente no seio de um dissolvente convencional tal como água, metanol, etanol, álcool isopropílico, tetra-hidrofurano, dioxano, clorofórmio, cloreto de metileno, dimetilacetamida, dimetilformamida ou em qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie prejudicialmente a reacção. Entre estes dissolventes, é possivel utilizar dissolventes hidrófilos misturados com água.
-25/
I
A temperatura de reacção não é crítica, efectuando-se a reacção normalmente à temperatura ambiente ou sob condições temperadas ou de aquecimento.
Processo 10
É possível preparar compostos de fórmula geral [In] ou os seus sais, de acordo com a presente invenção, fazendo reagir um composto de fórmula geral [VI] ou os seus sais com um composto de fórmula geral [V] ou com os seus sais.
Os sais adequados dos compostos de fórmula geral [VI] podem ser do mesmo tipo exemplificado antes para os compostos de fórmula geral [I], de acordo com a presente invenção.
Esta reacção pode ser efectuada de um modo substancialmente idêntico ao descrito para o Processo 9, pelo que o modo de reacção e as condições de reacção [por exemplo, o dissolvente, a temperatura de reacção, etc.) são idênticas às referidas na descrição do Processo 9.
Processo 11
É possível preparar compostos de fórmula geral [Ip] ou os seus sais, de acordo com a presente invenção, fazendo reagir um
-267 .¼ composto de fórmula geral [Io] ou os seus sais com um derivado de hidroxilamina de fórmula geral [VIII ou com os seus sais.
Os sais adequados dos derivados de hidroxilamina de fórmula geral [VII] podem ser os halidratos (por exemplo, um cloridrato, etc.).
Esta reacção efectua-se normalmente no seio de um dissolvente convencional tal como a água, um álcool (por exemplo, metanol, etanol, propanol, etc.), o tetra-hidrofurano, o dioxano, o acetato de etilo, a Ν,Ν-dimetilformamida, o dimetilsulfóxido ou em qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie prejudicialmente a reacção. No caso de o composto de fórmula geral [VII] ser um líquido, também pode ser utilizado como dissolvente.
A temperatura de reacção não é crítica, podendo a reacção ser efectuada sob condições de arrefecimento, temperadas ou de aquecimento.
processo para a preparação dos compostos iniciais de fórmula geral [II] ou dos seus sais encontra-se descrito a seguir pormenorizadamente.
,-27Processo A
É possível preparar os compostos de fórmula geral [II'] ou os seus sais, de acordo com a presente invenção, fazendo a halogenação de um composto de fórmula geral [VIII] ou dos seus sais.
Os sais adequados de compostos de fórmulas gerais [II'] e [VIII] podem ser os exemplificados para os compostos da presente invenção de fórmula geral [I].
Pode efectuar-se esta reacção de ummodosúbstancialmente idêntico ao Processo 6, pelo que o modo de reacção e as condições de reacção (por exemplo, o agente de halogenação, o dissolvente, a temperatura de reacção, etc.) são idênticos aos referidos na descrição do Processo 6.
Os compostos da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são novos e possuem actividades farmacológicas e são utilizáveis para o tratamento e profilaxia do reumatismo (por exemplo, reumartrite, etc.), nefrite, trombocitopenia (por exemplo, trombocitopenia idiopática púrpura, trombocitopenia devida a efeitos secundários de um agente anti-tumor, por exemplo, a mitomicina C, etc. etc.), tumor, efeitos secundários provocados por um agente anti-tumor (por exemplo, a diminuição do peso do corpo, etc.) e semelhantes.
- -28Para se demonstrar a utilidade dos compostos da presente invenção de fórmula geral [I], explica-se seguidamente a actividade anti-reumática, anti-nefrítica e as actividades de aumento do número de plaquetas e a aetividade para mitigar os efeitos secundários de um agente anti-tumor.
Aetividade anti-reumática
Ensaio 1 Efeitos sobre a artrite induzida pelo colagéneo no ratinho.
Método :
Utilizou-se grupos de 10 ratinhos machos DBA/1. Dissolveu-se colagéneo de Tipo II de bovino em ácido acético 0,1M e emulsionou-se em adjuvante de Freund completo (AFC). Os ratinhos foram excitados com 125 ^»g de colagéneo de Tipo II em AFC, intradernalmente na base da cauda. Decorridos 21 dias, os ratinhos foram estimulados utilizando-se o mesmo procedimento.
A partir do dia da estimulação, administrou-se o farmaco oralmente, uma vez por dia durante três semanas, e fez-se uma observação semanal dos ratinhos para pesquisa visual de sinais de artrite. Para se avaliar o efeito dos fármacos utilizou-se um índice artrítico. Obteve-se esse índice artrítico classificando entre 0 e 3 o estado de gravidade de cada membro, representando a intumescência e o eritema das articulações (Grau 1), / -29 as perturbações visíveis das articulações (Grau 2) e a anquilose detectável das articulações (Grau 3), e adicionando as classificações para quatro membros.
Resultados :
Compostos Doses Inibição (mg/kg) (%) um composto do
Exemplo 18 100 50
Exemplo 23 100 51
Exemplo 27 100 46
Exemplo 29 100 57
Exemplo 30 100 35
Exemplo 33 100 44
Exemplo 37 100 50
Exemplo 38 100 31
Exemplo 40 100 44
Actividade anti-nefritica
Ensaio 2 Efeito sobre a doença EVH clórica (nefrite)
Método :
Utilizou-se fêmeas de ratinhos (57BL/6 x DBA/2)F-^ e DBA/2 com seis semanas de idade. Induziu-se a doença do enxerto-vesus-hóspedeiro (EVH) em ratinhos (557BL/ x DBA/2)F^ com duas injecções de células de baço de DBA/2 administradas com um intervalo de 5 dias. Cada injecção continha 5 x 10? células. Decorridos 3 dias após a segunda injecção de células administrou- se o fármaco oralmente, uma vez por dia, durante 8 semanas. Para se avaliar a doença renal, decorridas 8 semanas após a última injecção, procedeu-se ã medição da proteínuria. Determinou-se a concentração da albumina sérica na urina pelo método da imunodifusão radial simples utilizando anti-soro, anti-albumina sérica do ratinho desenvolvido no coelho. Utilizou-se dez ratinhos por grupo, exprime-se a actividade anti-nefrítica do composto pela inibição de albumina na urina.
-31Resultados :
Compostos Doses (mg/kg) Inibição de albu mina na urina Q
composto do
Exemplo 7 100 52
Exemplo 18 100 98
Exemplo 23 100 96
Exemplo 29 100 90
Exemplo 30 100 98
Exemplo 33 100 70
Exemplo 35 100 74
Exemplo 37 100 100
Exemplo 38 100 78
Actividade incrementadora do número de plaquetas
Ensaio 3 Efeito incrementador do número de plaquetas diminuídas pela mitomicina C
Método :
Administrou-se oralmente um composto de ensaio, uma vez por dia, durante 5 dias, a ratinhos macho ddy com a idade de 6 ou 7 semanas. Os animais foram utilizados em grupos de 10. Nos dias 0,2 e 4, após a dosagem inicial com o composto de ensaio, administrou-se intravenosamente aos ratinhos mitomicina C
-32/ (adiante designada por (MMC), na dose de 3,2 mg/kg. Contou-se o número de plaquetas 5 dias após a administração da dose final com o composto de ensaio, tendo-se extraído sangue dos ratinhos a partir do plexus orbital e procedeu-se à contagem das plaquetas com um analisador de sangue automático. Calculou-se o número de
plaquetas de cada grupo tomando como base o número de plaquetas
(Z) obtido a partir do grupo de controlo.
Resultados :
Compostos Doses Número de plaquetas
(mg/kg) (2)
um composto do
Exemplo 14 32 164
Exemplo 15 32 150
Exemplo 30 32 184
Exemplo 31 32 154
Exemplo 33 32 210
Exemplo 40 32 165
Exemplo 68 32 135
-33Actividade mitigadora dos efeitos secundários de um agente anti-tumor
Ensaio 4 Efeito restaurador do peso do corpo diminuído pela MMC
Método :
Administrou-se oralmente um composto de ensaio, uma vez por dia, durante 5 dias, a ratinhos machos ddy com a idade de 6 ou 7 semanas. Os animais foram utilizados em grupos de 10. Administrou-se intravenosamente MMC na dose de 3,2 mg/kg, aos ratinhos, nos dias 0, 2 e 4 após a dosagem inicial com o composto de ensaio. Mediu-se o peso do corpo dos ratinhos, no dia 0 e no 8°. dia.
Pesaram-se também os animais do grupo de controlo aos quais se administrou apenas MMC, no dia 0 e 85. dia.
-34Resultados :
Dose do composto de ensaio (mg/kg) Peso do corpo (g)
dia 0 89 dia
MMC e um composto do Exemplo 30 100 32,7 31,1
MMC e um composto do Exemplo 31 100 32,6 31,1
MMC e um composto do Exemplo 68 100 32,6 30,2
MMC (sem composto de ensaio) - 32,6 28,6
(média de 10 ratinhos)
Para administração terapêutica, os compostos da presente invenção de fórmula geral [I] e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico foram utilizados sob a forma de composições farmacêuticas convencionais tais como pós, grânulos finos, grânulos, comprimidos, drageias, microcápsulas, cápsulas, supositórios, soluções, suspensões, emulsões, xaropes e semelhantes. Se desejado, pode administrar-se com a composição diluentes ou desintegradores (por exemplo, sacarose, lactose, amido, celulose cristalina, hidropropilcelulose fracamente substituída, silicato de alumínio sintético, etc.), agentes de η» ligação (por exemplo, celulose, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, politilenoglicol, etc.), agentes corantes, agentes edulcorantes, lubrificantes, (por exemplo, estearato de magnésio, etc.) ou semelhantes.
As doses das referidas composições de acordo com a presente invenção dependem da idade, do peso do corpo, do estado do paciente, etc. e a sua administração faz-se geralmente por via oral, em doses diárias compreendidas entre 1 mg e 1 g de um composto da presente invenção de fórmula geral [I] ou de um seu sal, de preferência em doses compreendidas entre 10 mg e 100 mg, tomando a mesma base, com intervalos regulares, 1 a 3 vezes por dia. As doses unitárias típicas podem ser de 5 mg, 10 mg, mg, 50 mg, 100 mg e semelhantes, embora esta indicação seja apenas a título exemplificativo e não limitativo.
As preparações e exemplos que se seguem são apresentados com o objectivo de ilustrar a presente invenção com maior pormenor.
Preparação 1
Durante 3,5 horas aqueceu-se à temperatura de 40°C, sob agitação, uma mistura de 2-acetilamino-4-hidroximetiltiazol
-36(7,0 g) e de N-cloro-succinimida (6,5 g) em ácido acético (70 ml) Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se ao resíduo uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Extraiu-se a mistura com uma mistura de acetato de etilo e tetra-hidrofurano (1:1), lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com éter isopropílico.
Recolheu-se por filtracção os precipitados, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vazio para se obter 2-acetilamino-5-cloro-4-hidroximetiltiazol (7,3 g; rendimento : 78,5Z)
p.f. : 145°-146°C
IV (Nujol) : 3150, 1690, 1550, 1285 cm1
RMN (DMSO-dg, 60MHZ, ppm) : 2,17 (3H, s); 4,17 (2H, d,
J=5Hz); 5,17 (IH, t, J=5Hz)
E. Massa : M+2 208, M+1 207, M 206, m/e 164, 147, 135
Preparação 2
Durante 5,5 horas aqueceu-se à temperatura de 40°C, sob agitação, uma mistura de cloridrato de 2-amino-4-metiltiazol (1,5 g) e de N-cloro-succinimida (1,6 g) em ácido acético (15 g). Verteu-se a mistura reaccional em água gelada e ajustou-se para
8,5 o pH da solução utilizando hidrogenocarbonato de sódio. Extraiu-se a mistura com uma mistura de tetra-hidrofurano e
-37ζ acetato de etilo (1:1), lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concen trou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter 2-amino-5-cloro-4-metiltiazol (1,4 g; rendimento : 94,6Z, óleo).
RMN (DMSO-dg, 200MHZ, ppm) : 2,09 (3H, s); 7,00 (2H,s largo)
E. Massa : M+2 150, M+1 149, M 148, m/e 133, 113, 99
Preparação 3
A uma solução de cloridrato de 2-amino-4-metiltiazol (3,0 g) em ácido acético (20 ml) adicionou-se de uma só vez N-bromo-succinimida (4,0 g) à temperatura ambiente, sob agitação. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas e depois verteu-se a mistura reaccional em éter isopropílico, sob arrefecimento com gelo. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com éter etílico e secou-se sob vazio para se obter cloridrato de 2-amino-5-bromo-4-metiltiazol (4,1 g; rendimento :
89,1Z).
p.f. : 175°-178°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3200, 2500-2700, 1635 cm'1
RMN (DMSO-dg, 200MHZ, ppm) : 2,14 (3H, s); 8,90 (3H, s largo)
E. Massa : M+3 196, M+2 195, M+1 194, M 193, m/e 192,
191, 149, 123, 113
-38✓ /
ζ t
ί' ζ
Exemplo l·
Durante 5 horas agitou-se ã temperatura ambiente uma solução de l-acetil-2-(4-nitrofenil)-etano (9,6 g) e perbrometo de brometo de piridínio (18 g) em ácido acético e ácido bromídrico a 35Z em ácido acético (21 ml). Lavou-se a mistura reaccional· utilizando éter isopropílico e decantou-se. Adicionou-se ao residuo tioureia (6 g), acetato de sódio (8 g), e etanol (150 ml). Aqueceu-se a mistura ã temperatura de 50°C durante 2 horas, sob agitação. Concentrou-se a mistura reaccional sob vazio e adicionou-se ao resíduo uma quantidade de água e depois ajustou-se para 8 o pH da mistura. Extraiu-se a solução com acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 10Z e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob vazio e submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60; malha 70-230; Merck : 300 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-4-metil-5-(4-nitrobenzil)-tiazol (2,0 g; rendimento : 16,2Z.
IV (Nujol) : 3200, 3250, 3350, 1630, 1605, 1515,
1350 cm'1
RMN (DMSO-d6, 90MHZ, ppm) : 2,20 (3H, s); 4,10 (2H, s);
7,50 (2H, d, J=9Hz); 8,16 (2H, d, J=9Hz); 8,85 (2H, s)
E. Massa : M+1 250, M 249, m/e 234, 204, 190, 127
-39Exemplo 2
A uma solução de permanganato de potássio (4 g) em água (400 ml) adicionou-se por porções 2-amino-4-metil-5-(4-nitro-benzil)-tiazol (2,3 g), a uma temperatura compreendida entre 80° e 90°C, sob agitação. Manteve-se a mistura sob refluxo durante 2 horas com agitação. Filtrou-se a mistura reaccional e depois ajustou-se o filtrado para pH 2,0 com uma solução aquosa diluída de ácido clorídrico, sob arrefecimento com gelo. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obtero ácido 2-amino-5-(4-nitrobenzoil)-4-tiazol-carboxílico (1,50 g; rendimento : 75,0Z).
IV (Nujol) : 3500, 2650, 2550, 1710, 1690, 1605, 1525,
1350 cm
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 7,70 (2H, s); 8,25 (2H, d,
J=10Hz), 8,43 (2H, d, J=10Hz)
E. Massa : M 293, m/e 192, 167
Exemplo 3
Durante 2 horas hidrogenou-se à pressão atmosférica uma mistura de ácido 2-amino-5-(4-nitrobenzoil)-4-tiazol-carboxílico (2,6 g) e paládio sobre carvão a 10Z (1 g; 50Z de humidade), numa mistura de metanol (50 ml) e tetra-hidrofurano (50 mi).
-40Filtrou-se a mistura reaccional e depois concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com éter e recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com éter e secou-se sob vazio para se obter o ácido 2-amino-5-(4-aminobenzoil)-4-tiazol-carboxílico (2,10 g-, rendimento : 90,OX).
p.f. ·. 290-295°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3470, 3370, 2700-2500, 1690-1660,
1600 cm 1
RMN (DMSO-dg, 60MHZ, ppm) : 5,73 (2H, s largo); 6,80 (2H, d, J=10Hz); 6,80 (2H, s largo); 7,70 (2H, d, J=10Hz)
E. Massa ·. m/e 220, 205, 151, 137, 120
Exemplo 4
Durante 4 horas aqueceu-se ã temperatura de 50°C, sob agitação, uma mistura de clorometil-(4-nitrofenil)-dicetona (2 g), tioureia (1,5 g) e acetato de sódio (1,6 g) em etanol (20 ml) : Concentrou-se a mistura sob vazio e triturou-se o resíduo com água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (60, malha 70-230; Merck : 100 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as frac-41ções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-4-(4-nitrobenzoil)-tiazol (0,71 g, rendimento : 32,4Z).
p.f. : 194°-198°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3300-3450, 1660, 1600, 1520, 1350 cm'1
RMN (DMSO-d6, 90MHZ, ppm) : 7,30 (2H, s); 7,60 (ÍH, s);
8,15 (2H, d, J=9Hz); 8,30 (2H, d, J=9Hz)
E. Massa : M+1 250, M 249, m/e 219, 205, 150, 99
Exemplo 5
Durante 7 horas hidrogenou-se, à pressão atmosférica, uma mistura de 2-amino-4-(4-nitrobenzoil)-tiazol (0,7 g) e paládio sobre carvão a 10Z (1 g; 50Z de humidade) numa mistura de tetra-hidrofurano (50 ml), metanol (50 ml) e ácido acético (5 ml). Filtrou-se a mistura reaccional e depois concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em água e ajustou-se para pH 8,0 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-amino-4-(4-aminobenzoil)tiazol (0,54 g; rendimento : 87,7Z).
P.f. : 180°-184°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3150, 3350, 3450, 1620, 1595 cm1
Ί
RMN (DMSO-dg, 90MHZ, ppm) : 6,00 (2H, s); 6,55 (2H, d,
J=9Hz); 7,10 (2H, S); 7,25 (ÍH, s); 7,93 (2H, d, J=9Hz)
E. Massa : M+1 220, M 219, m/e 205, 160, 120
Exemplo 6
Durante 16 horas agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de 2-amino-4-(4-aminobenzoil)-tiazol (6 g) e cloridrato de metoxiamina (13 g ) em metanol (800 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e depois adicionou-se água ao resíduo. Ajustou-se a solução para pH 8,5 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10%, sob arrefecimento com gelo. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com ãgua e fez-se a recristalização em etanol para se obter 2-amino-4-[(4-aminofenil)-metoxi-iminometil]-tiazol (4,9; rendimento : 72,1%).
p.f. : 181°-183°C
IV (Nujol) : 3350, 3100, 1605, 1510, 1380 cm-1
RMN (DMSO-dg, 60MHZ, ppm) : 3,73 (3H, s); 5,29 (2H, s);
6,46 (2H, d, J=9Hz); 6,95 (ÍH, s); 7,00 (2H, d, J=9Hz)
E. Massa : M+1 249, M 248, m/e 217, 203
-43Exemplo 7
A uma mistura de 2-amino-5-(4-nitrofenilsulfonil)-tiazol (4,0 g) e cloreto de amónio numa mistura de etanol (80 ml) tetra-hidrofurano (40 ml) e água (30 ml) adicionou-se por porções limalha de ferro (4 g), ã temperatura de 80°C, sob agitação. Manteve-se a mistura sob refluxo durante 1,5 horas, sob agitação. Filtrou-se a mistura reaccional por sucção e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com água e recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-amino-5-(4-aminofenilsulfonil) -tiazol (3,0 g; rendimento : 86,6%).
p.f. : 218°-219°C
IV (Nujol) : 3400, 3300, 1620, 1595, 1535, 1380 cm1
RMN (DMSO-d6, 90MHZ, ppm) : 6,07 (2H, s); 6,57 (2H, d,
J=9Hz); 7,43 (2H, d, J=9Hz); 7,40 (1H, s); 7,77 (2H, s)
E. Massa : M+1 256, M 255, m/e 191, 140
Exemplo 8
Durante 3 horas aqueceu-se ã temperatura de 100°C, sob agitação, uma mistura de 2-acetilamino-4-clorometiltiazol (1,9 g) 4-nitrotiofenol (1,6 g) e carbonato de potássio (2,0 g) em N-dimetilformamida (50 ml). Concentrou-se a mistura reaccional
-44sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-acetilamino-4-(4-nitrofeniltiometil)-tiazol (2,95 g; rendimento : 95,5%)p.f. : 165°-166°C
IV (Nujol) : 3150, 1655, 1595, 1545, 1500, 1335, 1290 cm
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 2,17 (3H, s); 4,67 (2H, s);
7,15 (ÍH, s); 7,60 (2H, d, J=8Hz); 8,17 (2H, d, J=8Hz) E. Massa : M+1 310, M 309, m/e 267, 246, 155, 124, 113
Exemplo 9
A uma mistura de 2-acetilamino-4-(4-nitrofenil-tiometil)-tiazol (11 g) e cloreto de amónio (2 g) numa mistura de tetra-hidrofurano (200 ml), etanol (200 ml) e água (100 ml) adicionou-se por porções limalha de ferro (17 g), à temperatura de 80°C, sob agitação. Manteve-se a mistura sob refluxo durante 3 horas, sob agitação. Filtrou-se por sucção a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e depois triturou-se o resíduo com água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter
2-acetilamino-4-(4-aminofenil-tiometil)-tiazol (9,3 g; rendimento : 93,6Z.
-45IV (Nujol) : 3400, 3250, 3150, 1690, 1545, 1370, 1220 cm'·
RMN (DMSO-dg, 90MHZ, ppm) : 2,10 (3H, s); 3,90 (2H, s);
5,20 (2H, s); 6,50 (2H, d, J=8Hz); 6,70 (IH, s); 7,05 (2H, d, J=8Hz); 12,10 (IH, s)
E. Massa : M+1 280, M 279, m/e 236, 220, 216, 205
Exemplo 10
A uma solução de 2-acetilamino-4-(4-aminofenil-tiometil)-tiazol (9,0 g) em acetato de etilo (300 ml) adicionou-se por porções ácido 3-cloro-perbenzóico (17 g), à temperatura de 5°C, sob agitação. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 16 horas. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60, malha 70-230; Merck : 300 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto desejado e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-acetilamino-4-(4-aminofenilsulfonil-metil)-tiazol (4,85 g; rendimento : 48,3Z).
p.f. : 135°-137°C
IV (Nujol) : 3450, 3350, 3200, 1680, 1635, 1595, 1550,
1300 cm 1
-46τ»
RMN (DMSO-dg, 6,17 (2H, 7,35 (2H,
60MHZ, ppm) : 2,17 (3H, s); 4,50 (2H, s);
s); 6,63 (2H, d, J=8Hz); 6,90 (ÍH, s); d, J=8Hz)
Exemplo 11
Durante 2,5 horas manteve-se sob refluxo, com agitação uma solução de 2-acetilamino-4-(4-aminofenil-sulfonilmetil)-tiazol (4,8 g) numa mistura de ácido acético (35 ml) e ácido clorídrico aquoso 6 N (10 ml). Verteu-se a mistura reaccional em gelo/água e depois ajustou-se a solução para pH 8,0 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10Z, sob agitação. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-amino-4-(4-aminofenil-sulfonil metil)-tiazol (2,50 g; rendimento : 60,2Z).
p.f. : 203-206°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3450, 3350, 1630, 1595, 1530, 1380 cm-1
RMN (DMSO-dg, 60MHZ, ppm) : 4,20 (2H, s); 6,03 (2H, s);
6,27 (ÍH, s); 6,57 (2H, d, J=8Hz); 6,85 (2H, s); 7,33 (2H, d, J=8Hz)
E. Massa : M 269, m/e 205, 162, 140, 113
-47Exemplo 12
Durante 5 horas aqueceu-se ã temperatura de 85°-90°C, sob agitação, uma mistura de 4-nitrotiofenol (9,3 g) cloridrato de
2-amino-4-clorometiltiazol (11 g) e carbonato de potássio (20 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (200 ml). Concentrou-se a mistura reaccional· sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-amino-4-(4-nitrofenil-tiometil)-tiazol (15,80 g; rendimento : 98,6X).
IV (Nujol) : 3400, 3100, 1630, 1530, 1340 cm1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 4,23 (2H, s); 6,60 (1H, s);
7,03 (2H, s); 7,63 (2H, d, J=9Hz); 8,20 (2H, d, J=9Hz)
E. Massa : M+1 268, M 267, m/e 237, 177, 113
Exemplo 13
A uma mistura de 2-amino-4-(4-nitrofenil-tiometil)-tiazol (15 g) cloreto de amónio (2 g) numa mistura de tetra-hidrofurano (100 ml), etanol (150 ml) e água adicionou-se por porções limalha de ferro (15 g) à temperatura de 80°C, sob agitação. Manteve-se a mistura sob refluxo durante 2 horas, com agitação. Filtrou-se por sucção a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Extraiu-se o resíduo com uma
-48mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo (1:1), lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente sob vazio e triturou-se o resíduo com clorofórmio. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com éter e secou-se sob vazio para se obter 2-amino-4-(4-aminofenil-tiometil·)-tiazol (10,50 g; rendimento : 73,0Z).
p.f. : 130°-132°C
IV (Nujol) : 3425, 3350, 1630, 1605, 1595, 1535, 1495,
1440, 1380, 1340, 1280 cm1
RMN (DMSO-d6, 90MHZ, ppm) : 3,70 (2H, s); 5,15 (2H, s);
6,10 (ÍH, s); 6,45 (2H, d, J=9Hz); 6,83 (2H, s);
7,00 (2H, d, J=9Hz)
E. Massa : M+1 238, M 237, m/e 204, 124, 113
Exemplo 14
Gota a gota, adicionou-se uma solução de ácido 3-cioro-perbenzóico (4,9 g) em diclorometano (100 ml) a uma solução de 2-amino-4-(-4-aminofenil-tiometil)-tiazol (5,1 g) numa mistura de diclorometano (200 ml) e Ν,Ν-dimetiiformamida (10 ml), à temperatura de 5°C, sob agitação. Agitou-se a mistura à temperatura de 5°C durante 1,5 horas, sob agitação. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com acetato de etilo e secou-se sob
-49vazio para se obter um sólido. Fez-se a recristalização desse sólido em etanol para se obter 2-amino-4-(4-aminofenil-sulfinilmetil)-tiazol (4,70 g); rendimento : 86,3% ).
IV (Nujol) : 3350-3100, 1620, 1600, 1500, 1380, 1300 cm1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 3,87 (2H, s); 6,27 (2H, s);
6,67 (2H, d, J=9Hz); 7,00 (2H, s); 7,30 (2H, d, J=9Hz);
7,67 (IH, s)
E. Massa : M+1 254, M 253, m/e 237, 205, 156, 139
Exemplo 15
A uma solução de 2-amino-4-(4-aminofenil-sulfinilmetil)-tiazol (2,8 g) em Ν,N-dimetilformamida (30 ml) adicionou-se por porções ácido 3-cloroperbenzóico (2,6 g), à temperatura de 5°C, sob agitação. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e, depois, verteu-se a solução em gelo/água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-amino-4-(4-aminofenil-sulfonilmetil)-tiazol (2,85 g; rendimento : 95,6%).
p.f. : 204°-208°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3375, 3275, 3150, 1615, 1595, 1295, 1140 cm'1
RMN (DMSO-d6, 60 MHZ, ppm) : 4,30 (2H, s); 6,10 (2H, s);
6,30 (IH, s); 6,67 (2H, d, J=8Hz); 6,95 (2H, s);
7,43 (2H, d, J=8Hz)
E. Massa : M 269, m/e 220, 205
-50r
Exemplo 16
Durante 3 horas aqueceu-se à temperatura de 120°C, sob agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-clorotiazol (5 g) 4-nitrotiofenol (4,83 g) e carbonato de potássio (7,8 g) em Ν,N-dimetilformamida (100 ml). Verteu-se a mistura reaccional em gelo/ãgua. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60-, malha 70-230; Merck : 200 g) e fez-se a eluição com uma mistura de n-hexano e acetato de etilo (3:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto desejado e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-acetilamino-5-(4-nitrofeniltio)-tiazol (3,74 g; rendimento : 50,2%).
p.f. : 250°-225°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3150, 1695, 1595, 1550, 1505, 1340, 1300,
1230 cm l
RMN (DMSO-dg, 60MHZ, ppm) : 2,23 (3H, s); 7,40 (2H, d,
J=8Hz); 7,90 (ÍH, s), 8,23 (2H, d, J=8Hz), 12,43 (ÍH, s largo)
E. Massa : M+I 296, M 295, m/e 265, 253, 223, 181, 166
-51Exemplo 17
A uma mistura de 2-acetilamino-5-(4-nitrofeniltio)-tiazol (2,8 g) ecloreto de amónio (0,3 g) numa mistura de etanol (60 ml), água (30 ml) e tetra-hidrofurano (20 ml) adicionou-se por porções limalha de ferro (3 g) ã temperatura de 80°C , sob agitação. Manteve-se a mistura sob refluxo durante 2,5 horas, com agitação. Filtrou-se por sucção a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com água, recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-acetilamino-5-(4-aminofeniltio)-tiazol (2,0 g; rendimento : 79,5Z).
p-f . : 255°- 257°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3450, 3375, 1680, 1620, 1595, 1380,
1300 cm'1
RMN (DMSO-d6, 60 MHZ, ppm) : 2,17 (3H, s); 5,40 (2H, s);
6,60 (2H, d, J=9Hz); 7,20 (2H, d, J=9Hz) ; 7,58 (ÍH, s);
12,15 (ÍH, s)
E. Massa . M+1 266, M 265, m/e 223, 191, 181
Exemplo 18
Durante 4 horas manteve-se sob refluxo, com agitação, uma solução de 2-acetilamino-5-(4-aminofeniltio)-tiazol (2,5 g) numa
mistura de ácido acético (20 mi) e ácido clorídrico aquoso 6 N (5 ml). Verteu-se a mistura reaccional em gelo/água e ajustou-se a solução para pH 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N, com agitação, arrefecendo com gelo. Recolheu-se por filtraçao os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-amino-5-(4-aminofeniltio)-tiazol (1,70 g); rendimento : 81,5Z).
IV (Nujol) : 3400, 3300, 3150, 1630, 1600, 1515,
1380 cm'1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 5,27 (2H, s); 6,60 (2H, d,
J=9Hz); 7,10 (2H, d, J=9Hz); 7,17 (ÍH, s); 7,27 (2H, s)
E. Massa : M+1 224, M 223, m/e 191, 164, 136, 125
Exemplo 19
A uma solução de 2-amino-5-(4-aminofeniltio)-tiazol (4,0 g) numa mistura de clorofórmio (140 ml) e N,Ν-dimetilformamida (20 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido 3-cloro-perbenzóico (4,65 g) em clorofórmio (50 ml), ã temperatura de 5°C, com agitação. Agitou-se a mistura ã temperatura de 5°C durante 4 horas. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10Z e com água. Secou-se o sólido sob vazio para se obter
2-amino-5-(4-aminofenilsulfinil)-tiazol (3,75 g; rendimento : 87,57=) .
r53p.f. : 173°-175°C
IV (Nujol) : 3500,
1320, 1225 cm RMN (DMSO-dg, 90MHZ, ppm)
3350,
1225
3225, 1640, 1595, 1525, 1380, -1
5,67 (2H, s); 6,97 (2H, d,
J=9Hz); 7,23 (2H, d, J=9Hz); 7,50 (ÍH, s); 7,62 (2H, s) +1
E. Massa :
240, M 239, m/e 223, 191, 147, 140
Exemplo 20
A uma solução de 2-acetilamino-5-(4-aminofeniltio)-tiazol (6,6 g) numa mistura de diclorometano (300 ml) e N,N-dimetilformamida (50 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido
3-cloro-perbenzóico (5,9 g) em diclorometano (100 ml), ã temperatura de 5°C, com agitação. Agitou-se a mistura à temperatura de 5°C durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e verteu-se o residuo numa solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10%. Extraiu-se a solução com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo (1:1), lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter 2-acetilamino-5-(4-aminofenil-sulfinil)-tiazol (5,0 g; rendimento : 71,1%).
p.f. : 194°-196°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3350, 3175, 1710, 1630, 1695, 1550, 1380,
1300, 1230 cm'1
RMN (DMSO-d6, 60 MHZ, ppm) : 2,17 (3H s); 5,80 (2H, s largo); 6,70 (2H, d, J=9Hz); 7,37 (2H, d, J=9Hz);
7,9 (IH, s)
E. Massa : M+1 282, M 281, m/e 265, 234, 222, 191
Exemplo 21
Durante 3,5 horas manteve-se sob refluxo, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-(4-aminofenilsulfinil)-tiazol (5,0 g) numa mistura de ácido clorídrico aquoso 6 N (10 ml) e ácido acético (35 ml). Diluiu-se com água a mistura reaccional e ajustou-se para pH 8 com uma solução aquosa de carbonato de sódio, arrefecendo com gelo. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-amino-5-(4-aminofenilsulfinil)-tiazol (4,5 g; rendimento 1007») .
p.f. ; 205°-208°C (decomposição)
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 5,27 (2H, s); 6,55 (2H, d,
J=8Hz); 6,67 (2H, d, J=8Hz); 7,17 (IH, s); 7,42 (2H, s)
E. Massa : m/e 223, 191, 124, 99
-55Exemplo 22
Durante 2,5 horas aqueceu-se à temperatura de 120°C, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-clorotiazol (5,3 g),
4-mercaptopiridina (3,4 g) e carbonato de potássio em Ν,Ν-dimetil. -formamida (50 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-acetilamino-5-(4-piridiltio (6,3 g; rendimento : 83,7%).
IV (Nujol) : 3150, 1680, 1580, 1300 cm’1
RMN (DMSO-dg, 90MHZ, ppm) : 2,23 (3H, s); 7,10 (2H, d,
J=6Hz); 7,80 (1H, s); 8,40 (2H, d, J=6Hz); 11,90 (1H, s largo)
Exemplo 23
Durante 2 horas manteve-se sob refluxo, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-(4-piridiltio)-tiazol (4,7 g) , ácido acético (35 ml) e ácido clorídrico aquoso 6 N (10 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água. Ajustou-se a solução para pH
8,5 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, com arrefecimento com gelo. Recolheu-se por filtração os precipitados
-56lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-amino-5-(4-piridiltio)-tiazol (2,7 g; rendimento : 69,5Z).
p.f. : 180°-185°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3270, 3150, 1630, 1580, 1380 cm1
RMN (DMSO-dg, 90MHZ, ppm) : 7,13 (2H, d, J=6Hz); 7,30 (IH, S); 7,60 (2H, S); 8,40 (2H, d, J=6Hz)
E. Massa : M+1 210, M 209, m/e 188, 150, 131, 99
Exemplo 24
A uma mistura de 2-amino-5-(4-piridiltio)-tiazol (4,0 g) numa mistura de clorofórmio (300 mi) e Ν,N-dimetilformamida (10 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (4,5 g) em clorofórmio (100 ml), ã temperatura de 5°C, com agitação. Agitou-se a mistura ã temperatura de 5°C durante 26 horas, com arrefecimento com gelo. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida, para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60, malha 70-230; Merck : 250 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto desejado e concen trou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-5-(4-piridil-57 sulfinil)-tiazol (2,5 g; rendimento : 58,IX).
p.f. : 193°-195°C
IV (Nujol) : 3350, 3250, 1610, 1575, 1525, 1280,
1220 cm'1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 7,62 (2H, d, J=6Hz); 7,87 (IH, s); 7,97 (2H, s); 8,80 (2H, d, J=6Hz)
E. Massa : M 225, m/e 209, 177, 147, 131
Exemplo 25
Durante 3 horas manteve-se sob refluxo, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-(4-nitrofeniltio)-tiazol (4,5 g) numa mistura de ácido acético (30 ml) e ácido clorídrico aquoso 6 N (9 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água. Ajustou-se a solução para pH
8,5 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-amino-5-(4-nitrofeniltio)-tiazol (2,6 g; rendimento : 76,5X).
p.f. : 162°-164°C
IV (Nujol) : 3420, 3270, 1680, 1595, 1580, 1530, 1335,
1215 cm'1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 7,30 (2H, d, J=8Hz); 7,40 ,-58(1Η, s); 7,50 (2H, s); 8,20 (2H, d J=8Hz)
E. Massa : M+1 254, M 253, m/e 223, 191, 164, 149, 121, 99
Exemplo 26
A uma mistura de 2-amino-5-(4-nitrofeniltio)-tiazol (2,6 g) e piridina (1 g) em N,N-dimetilformamida (30 ml) adicionou-se, gota a gota, cloreto de propionilo (1,1 g) à temperatura de 5°C, com arrefecimento com gelo e com agitação. Agitou-se a mistura ã temperatura de 5°C durante 3,5 horas. Verteu-se a mistura reaccional em gelo/água e ajustou-se a mistura para pH 8 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Recolheu-se os precipitados por filtração, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-propionilamino-5-(4-nitrofeniltio)-tiazol (2,5 g; rendimento : 78,7Z).
p.f. : 227°-229°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3150, 1710, 1595, 1580, 1555, 1505, 1340,
1180 cml
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 1,20 (3H, t, J=8Hz); 2,6 (2H, q, J=8Hz); 7,45 (2H, d, J=8Hz); 7,92 (ÍH, s);
8,23 (2H, d, J=8Hz)
E. Massa : M+1 310, M 309, m/e 280, 252, 222 /-59Exemplo 27
A uma mistura de 2-propionilamino-5-(4-nitrofeniltio)-tiazol (3 g) e cloreto de amónio (1 g) numa mistura de etanol (100 ml), água (30 ml) e tetra-hidrofurano (70 ml) adicionou-se, por porções, limalha de ferro à temperatura de 80°C, com agitação Manteve-se a mistura sob refluxo durante 2 horas, com agitação. Filtrou-se por sucção a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com água, recolheu-se por filtração os precipitados e lavou-se com água para se obter um sólido. Recristalizou-se o sólido em etanol para se obter 2-propionilamino-5-(4-amino-feniltio)-tiazol (2,6 g; rendimento : 96,3%).
p.f. : 185°-187°C
RMN (DMSOdg, 60MHZ, ppm) : 1,30 (3H, t, J=7Hz); 2,50 (2H, q, J=7Hz); 5,50 (2H, s largo); 6,60 (2H, d, J=8Hz)
7,23 (2H, d, J=8Hz); 7,60 (ÍH, s)
E. Massa : M+1 280, M 279, m/e 264, 250, 222, 205
Exemplo 28
Durante 3,5 horas aqueceu-se à temperatura de 130°C, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-clorotiazol (5,3 g),
2-mercaptopiridina (3,5 g) e carbonato de potássio (6,2 g) em
-60Ν,N-dimetilformamida (50 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-acetilamino-5-(2-piridiltio)-tiazol (5,70 g; rendimento 76,0%).
p.f. : 185°-188°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3150, 1695, 1575, 1300, 1280, 1230 cm“L
RMN (DMSO-dg, 60MHZ, ppm) : 2,20 (3H, s); 7,00-7,40 (2H, m) ; 7,70-7,90 (2H, m); 8,50 (ÍH, m); 12,40 (ÍH, s)
E. Massa : M+1 252, M 251, m/e 209, 176, 167
Exemplo 29
Durante 2 horas manteve-se sob refluxo, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-(2-piridiltio)-tiazol (5,0 g) numa mistura de ácido acético (50 ml) e ácido clorídrico aquoso 6 N (10 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água. Ajustou-se a solução para pH
8,5 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e depois estraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com uma solução de ácido clorídrico aquoso em etanol.
-61Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com éter isopropílico e secou-se sob vazio para se obter dicloridrato de
2-amino-5-(2-piridiltio)-tiazol (4,60 g; rendimento : 85,8X).
p.f. : 220°-225°C (decomposição)
IV (Nujol) : 2550-2300, 1620, 1595 cm1
RMN (DMSO-dg, 60MHZ, ppm) : 7,20-7,60 (2H, m) ; 7,70-8,00 (4H, m); 8,55 (1H, m); 10,50 (3H, s largo)
E. Massa : m/e 209 (livre), 187, 167, 123
Exemplo 30
A uma solução de dicloridrato de 2-amino-5-(2-piridiltio)-tiazol (4,0 g) em clorofórmio (100 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (5,0 g) em clorofórmio (100 ml), à temperatura de 5°C, com agitação. Agitou-se a mistura ã temperatura de 5°C durante 1,5 horas. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60, malha 70-230; Merck : 100 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto desejado e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-5t -62-(2-piridilsulfinil)-tiazol (3,4 g; rendimento : 78,97).
p.f. : 200°-202°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3300, 3150, 1630, 1575, 1270, 1225 cm'1
RMN (DMSO-d6, 90MHZ, ppm) : 7,40-7,60 (IH, m); 7,70 (IH, s); 7,73 (2H, s); 7,90-8,20 (2H, m); 8,60 (IH, m) E. Massa : M 225, m/e 209, 147, 115
Exemplo 31
A uma solução de 2-amino-5-(2-piridiltio)-tiazol (5,7 g) em clorofórmio (450 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido 3-cloro-perbenzóico (15 g) em clorofórmio (100 ml) ã temperatura de 5°C, com agitação. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter 2-amino-5-(2-piridilsulfonil)-tiazol (2,2 g; rendimento : 337).
p.f. : 178°-182°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3375, 3300, 3150, 1645, 1610, 1525, 1320,
1220 cm-1
RMN (DMSO-dg, 60MHZ, ppm) : 7,55-7-80 (2H, m) ; 8,00-8,30 (4H, m); 8,77 (IH, m)
E. Massa : M+1 242, M 241, m/e 177, 156, 135
-63Ζ f
Exemplo 32
Durante 1 hora agitou-se à temperatura de 150°C, uma mistura de 2-acetamido-5-clorotiazoi (14,3 g) , 2-mercaptopirimidina (10 g) e carbonato de potássio anidro (22,4 g) em N,N-dimetilformamida (280 ml). Verteu-se a mistura reaccional em água, com agitação e arrefecendo com gelo. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida para se obter um sólido. Triturou-se esse sólido com água, recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e depois secou-se sob vazio para se obter 2-acetamido-5-(2-pirimidiniltio)-tiazol (12,30 g; rendimento : 60,2%).
p.f. : 225°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3170, 1645, 1555, 1310 cm1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 2,20 (3H, s); 7,33 (ÍH, t,
J=4Hz); 7,70 (ÍH, s); 8,68 (2H, d, J=4Hz); 12,33 (ÍH, s largo)
E. Massa : M+2 254, M+1 253, M 252, m/e 210, 168
Exemplo 33
A partir de 2-acetamido-5-(2-pirimidiniltio)-tiazol, obteve-se 2-amino-5-(2-pirimidiniltio)-tiazol (2,02 g; rendii mento : 22,0%), de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 40.
p.f. : 175°-177°C
IV (Nujol) : 3270, 3100, 1655, 1565, 1555, 1540 cm1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 7,13-7,57 (4H, m) ;
8,40-8,77 (2H, m)
E. Massa : M+2 212, M+1 211, M 210, m/e 168, 124
Exemplo 34
Durante 5,5 horas aqueceu-se à temperatura de 130°C, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-clorotiazol (5,3 g) , l-metil-2-mercaptoimidazol (3,6 g) e carbonato de potássio (6,2 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (50 ml). Concentrou-se a mistura reaccional, sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e depois secou-se sob vazio para se obter 2-acetilamino-5-(l-metilimidazol-2-iltio)-tiazol (6,95 g; rendimento : 91,2%).
p.f. : 155°-160°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3400, 1690, 1565, 1300 cm'1
RMN (DMSO-d6, 90MHZ, ppm) : 2,10 (3H, s); 3,70 (3H, s);
6,90 (1H, s); 7,26 (1H, s); 7,60 (1H, s);
E. Massa : M+1 255, M 254, m/e 212, 179, 170, 114
-65Exemplo 35
Durante 3,5 horas manteve-se sob refluxo, com agitação, uma solução de 2-acetilamino-5-(l-metilimidazol-2-iltio)-tiazol (7,0 g) numa mistura de ácido acético (100 ml) e ácido clorídrico aquoso 6 N (20 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e ajustou-se o resíduo para pH 8 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, com arrefecimento com gelo. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-amino-5-(1-metilimidazol-2-iltio)-tiazol (4,9 g; rendimento : 83,9Z).
p.f. : 180°-190°C (decomposição)
IV (Nujol) ·. 3300, 3150, 1620, 1530, 1280, 1220 cm1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 3,77 (3H, s); 7,03 (ÍH, s) ;
7,25 (ÍH, s); 7,37 (ÍH, s)
E. Massa : M+1 213, M 212, m/e 179, 170, 126, 114
Exemplo 36
Adicionou-se cloreto de metano-sulfonilo (1,52 g) a uma solução de 2-acetamido-5-(4-aminofeniltio)-tiazol (3,2 g) em piridina (64 ml), ã temperatura de 5°C, com agitação. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 horas ã temperatura de 5°C e concentrou-se sob vazio para se obter um sólido. Submeteu-se esse f
-66sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica, malha 70-230; Merck : 200 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (50:1) e depois fez-se nova eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e evaporou-se até à secura sob vazio para se obter 2-acetamido-5-(4-metano-sulfonil-aminofeniltio)-tiazol (4,0 g; rendimento : 96,67.) .
p. f. : 236°-239°C
IV (Nujol) : 3250, 3150, 1695, 1565, 1495, 1330 cm'1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 2,16 (3H, s); 3,30 (3H, s);
7,20-7,30 (5H, m); 7,73 (ÍH, s); 8,10 (ÍH, s)
E. Massa : M+ 343, m/e 342, 301, 264, 222
Exemplo 37
A partir de 2-acetamido-5-(4-metano-sulfonil-aminofeniltio) -tiazol, obteve-se 2-amino-5-(4-metano-sulfonil-aminofeniltio)-tiazol (2,28 g; rendimento : 64,97), de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 40.
p.f. : 185°-187°C
IV (Nujol) : 3430, 3260, 1610, 1510, 1320 cm1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 3,00 (3H, s); 7,20-7,37 (5Η, m); 7,47 (2H, s largo); 9,76 (ÍH, s largo) E. Massa ; M+1 302, M+ 301, m/e 222,190
Exemplo 38
A uma mistura de 2-amino-5-(4-piridiltio)-tiazol (2,5 g) e piridina (3 g) em N,N-dimetilformamida (25 ml) adicionou-se, gota a gota, cloreto de 4-fluorobenzoílo (2,7 g) ã temperatura de 5°C, com arrefecimento com gelo e com agitação. Agitou-se à temperatura de 5°C durante 4 horas, com arrefecimento com gelo Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-(4-fluorobenzoilamino)-5-(4-piridiltio)-tiazol (2,5 g; rendimento : 63,1%).
p.f. : 220°-225°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3150, 1670, 1605, 1587, 1550, 1295,
1230 cm-1
RMN (DMSO-dg, 60MHZ, ppm) : 7,10-7,67 (4H, m); 7,95 (ÍH, s); 8,10-8,60 (4H, m); 12,85 (ÍH, s)
E. Massa : M+1 332, M 331, m/e 209, 123, 95
-68Exemplo 39
Durante 7 horas agitou-se ã temperatura de 130°C uma mistura do sal de potássio de 2,4-difluorotiofenol (20 g),
2-acetamido-5-clorotiazol (21 g) e carbonato de potássio anidro (28,8 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (400 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo com água e recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica, malha 70-230; Merck : 750 g), e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (50:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e evaporou-se até à secura sob vazio para se obter 2-acetamido-5-(2,4-difluorofeniltio)-tiazol (11,91 g; rendimento : 38,5X).
p.f. : 156°-170°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3160, 3060, 1695, 1585, 1560, 1295 cm1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 2,20 (3H, s); 6,90-7,90 (4H, m) ; 12,27 (IH, s largo)
E. Massa : M 286, m/e 270, 243
Exemplo 40
Durante 1,5 horas manteve-se sob refluxo, com agitação,
-69uma mistura de 2-acetamido-5-(2,4-difIuorofeniltio)-tiazol (14,8 g) numa mistura de etanol (150 ml) e ácido clorídrico aquoso concentrado (15 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água. Ajustou-se a solução para pH 12 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, com agitação e arrefecendo com gelo. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se a camada orgânica sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica, malha 230-400, Nakarai) (300 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (100:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e evaporou-se até ã secura para se obter 2-amino-5-(2,4-difIuorofeniltio)-tiazol (6,26 g; rendimento : 49,6%).
p.f. : 116°-117°C
IV (Nujol) : 3410, 3090, 1625, 1600, 1515 cm'1
RMN (DMSO-d&, 60MHZ, ppm) : 7,07-7,76 (6H, m) ·,
E. Massa : M+2 246, M 244, m/e 157
Exemplo 41
A partir de 2-amino-5-(2,4-difIuorofeniltio)-tiazol, obteve-se 2-amino-5-(2,4-difluorofeniisuifinil)-tiazol (2,37 g;
-70ζ f
rendimento : 65,4%) , de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 30.
p.f. : 171°-172°C
IV (Nujol) : 3300, 3100, 1635, 1605, 1600 cm'1
RMN (DMSO-d6, 90MHZ, ppm) : 7,23-8,00 (6H, m)
E. Massa : M+ 260, m/e 244, 212
Exemplo 42
Durante 2 horas aqueceu-se à temperatura de 100°C, com agitação, uma mistura de 4-clorometil-2-formilaminotiazol (1,86 g), 4-mercapto-piridina (1,23 g) e carbonato de potássio (1,8 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vaziopara se obter 2-formilamino-4-(4-piridiltiometil)-tiazol (1,7 g; rendimento : 68,0%).
p.f. : 182°-184°C
IV (Nujol) : 1675, 1650, 1585, 1560, 1270 cm-1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 4,30 (2H, s); 7,15 (IH, s);
7,33 (2H, d, J=6Hz); 8,33 (2H, d, J=6Hz); 8,45 (IH, s)
E. Massa : M+1 252, M 251, m/e 223, 155, 141, 113
-71Exemplo 43
Durante 5 horas aqueceu-se ã temperatura de 40°-50°C, com agitação, uma mistura de 2-formilamino-4-(4-piridiltiometil)-tiazol (1,6 g) e N-cloro-succinimida (1,5 g) em ácido acético (25 ml) e depois deixou-se a mistura em repouso à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 5-cloro-2-formiiamino-4-(4-piridiitiometil)-tiazol (0,85 g; rendimento : 46,87,)p.f. : 200°-203°C (decomposição)
IV (Nujol) : 1680, 1665, 1587, 1300 cm1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 4,37 (2H, s); 7,40 (2H, d,
J=6Hz); 7,47 (2H, d, J=6Hz); 8,53 (ÍH, s); 12,50 (ÍH, s)
E. Massa : M+3 288, M+2 287, M+1 286, M 285, m/e 256,
250, 175, 147
Exemplo 44
Durante 4 horas agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 5-cloro-2-formilamino-4-(4-piridiltiometil)-tiazol
-72(4,9 g) numa mistura de etanol (25 ml), tetra-hidrofurano (20 ml) e ácido clorídrico aquoso concentrado (7 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água. Ajustou-se a solução para pH 8 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, com arrefecimento com gelo. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e depois secou-se sob vazio para se obter 2-amino-5-cloro-4-(4-piridiltiometil)-tiazol (0,26 g; rendimento : 56,6%).
IV (Nujol) : 3350, 3250, 1685, 1530 cm1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 4,13 (2H, s); 7,33 (2H, d,
J=6Hz), 7,43 (2H, s); 8,50 (2H, d, J=6Hz)
E. Massa :M+2 259, M+1 258, M 257, m/e 220, 147, 111
Exemplo 45
Aqueceu-se à temperatura de 110°C, com agitação, uma mistura de 4-clorometil-2-formilaminotiazol (1,76 g), 4-nitrotiofenol (1,7 g) e carbonato de potássio (1,8 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml). Verteu-se a mistura reaccional em gelo/água e agitou-se à temperatura de 5°C durante 1 hora. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e depois secou-se sob vazio para se obter 2-formilamino-4-(4-nitrofenil-tiometil)-tiazol (2,3 g; rendimento : 78%).
-73p.f. : 158°-160°C
IV (Nujol) : 3500, 1680, 1595, 1550, 1330
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 4,40 (2H, s);
7,56 (2H, d, J=8Hz); 8,10 (2H, d, J=8Hz) E. Massa : M 295, m/e 265, 141, 113 cm
7,13 (1H, s);
; 8,50 (1H, s)
Exemplo 46
A uma mistura de 2-formilamino-4-(4-nitrofeniltiometil)-tiazol (2,2 g) e cloreto de amónio (0,5 g) numa mistura de tetra-hidrofurano (30 ml), etanol· (50 ml) e água (10 ml) adicionou-se, por porções, limalha de ferro ã temperatura de 80°C, com agitação. Manteve-se a mistura sob refluxo durante 2 horas, com agitação. Filtrou-se por sucção a mistura reaccional e triturou-se o resíduo com água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e depois secou-se sob vazio para se obter 2-formilamino-4-(4-aminofenil-tiometil)-tiazol (1,6 g; rendimento : 81X).
p.f. : 180°-182°C
IV (Nujol) : 3350, 3300, 1680, 1625, 1600, 1325,
1290 cm'1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 4,00 (2H, s); 5,23 (2H, s);
6,57 (2H, d, J=8Hz); 6,83 (1H, s); 7,10 (2H, d,
J=8Hz); 8,50 (1H, s)
E. Massa ·. M+1 266, M 265, m/e 237, 205, 141, 124
-74Exemplo 47
Durante 30 minutos aqueceu-se à temperatura de 50°C, com agitação, uma mistura de anidrido acético (1,84 g) e ácido fórmico (0,9 g). Arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe 2-formilamino-4-(4-aminofenil-tiometil)-tiazol (1,6 g). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6,5 horas e, depois, verteu-se a mistura em gelo/água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-formilamino-4-(4-formil-aminofeniltiometil)-tiazol (1,7 g; rendimento ; 96,7%).
p.f. : 195°-197°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3150, 1680, 1660, 1595, 1525, 1310,
1290 cm-1
RMN (DMSO-dg, 60MHZ, ppm) : 4,30 (2H, s); 7,10 (ÍH, s);
7,47 (2H, d, J=8Hz); 7,73 (2H, d, J=8Hz); 8,40 (ÍH, s); 8,60 (ÍH, s); 10,33 (ÍH, s); 12,20 (ÍH, s)
E. Massa . M+1 294, M 293, m/e 265, 153, 141, 113
Exemplo 48
A uma solução de 2-formilamino-4-(4-formilamino-feniltiometil)-tiazol (2,9 g) em ãcido acético (30 ml) adicionou-se, por porções, N-cloro-succinimida, à temperatura de 50°C, com agitação
-75Aqueceu-se a mistura ã temperatura de 50°C, com agitação. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com água. Extraiu-se a mistura com uma mistura de acetato de etilo e tetra-bidrofurano (1:1), lavou-se com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de silica (gel de sílica 60, malha 70-230; Merck : 150 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 5-cloro-2-formilamino-4-(4-formilamino-feniltiometil)-tiazol (2,0 g; rendimento : 61,2%).
p.f. : 130°-150°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3350, 3200, 1710, 1690-1640, 1590 cm1
RMN (DMSO-d6, 90MHZ, ppm) : 4,80 (2H, s); 7,26 (2H, d,
J=8Hz); 7,56 (2H, d,J=8Hz); 8,25 (1H, s); 8,50 (1H, s);
10,23 (1H, s); 12,57 (1H, s)
E. Massa : M 327, m/e 298, 292, 263, 234, 204
Exemplo 49
Durante 4 horas agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 5-cloro-2-formilamino-4-(4-formilamino-feniltiometil)-tiazol (3,5 g) numa mistura de ácido clorídrico aquoso concen-76trado (9 ml), metanol (30 ml) e tetra-hidrofurano (30 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água. Ajustou-se a solução para pH 8 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, com agitação e arrefecendo com gelo. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60, malha 70-230; Merck : 150 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-4-(4-aminofenil-tiometil)-5-ciorotiazoi (2,3 g; rendimento : 79,3%).
p.f. : 158°-163°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3325, 3200, 3150, 1620, 1595, 1495, 1325,
1290 cm 1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 4,33 (2H, s); 5,50 (2H, s largo); 6,60 (2H, d, J=8Hz); 7,10 (2H, d, J=8Hz);
7,25 (2H, s largo)
E. Massa . M 271, m/e 267, 236, 221, 204, 124
Exemplo 50
Durante 8 horas aqueceu-se à temperatura de 110°C, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-cloro-4-hidroximetil-77-tiazol (1 g), de 4-mercaptopiridina (0,6 g) e carbonato de potássio (1 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml). Verteu-se a mistura reaccional em gelo/água e filtrou-se por sucção. Extraiu-se o filtrado com uma mistura de acetato de etilo e tetra-hidrofurano (1:1) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60, malha 70-230; Merck :
g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter
2-acetilamino-4-hidroximetil-5 -(4-piridiltio)-tiazol (0,90 g; rendimento : 64,3%).
p.f. : 220°-222°C (decomposição)
RMN (DMSO-d6, 90MHZ, ppm) : 2,16 (3H, s); 4,40 (2H, d,
J=6Hz); 5,13 (ÍH, t, J=6Hz); 7,05 (2H, d, J=6Hz);
8,30 (2H, d, J=6Hz); 12,43 (ÍH, s);
E. Massa : M+1 282, M 281, m/e 239, 220, 205, 188
Exemplo 51
Durante 2,5 horas manteve-se sob refluxo, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-4-hidroximetil-5-(4-piridiltio)-tiazol (3,0 g) numa mistura de ácido clorídrico aquoso concen-78/ trado (8 ml) e etanol (100 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com acetona. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com éter isopropílico e recristalizou-se em uma mistura de etanol e éter isopropílico para se obter dicloridrato de 2-amino-4-hidroximetil -5-(4-piridiltio)-tiazol (2,5 g; rendimento : 75,3%).
p.f. : 231°-237°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3350, 2300, 1610, 1560 cm'1
RMN (DMSO-d6, 90MHZ, ppm) : 4,30-4,55 (3H, m); 7,80 (2H, d, J=6Hz); 8,65 (2H, d, J=6Hz); 8,83 (4H, s largo)
E. Massa : M 239, m/e 222, 210, 188
Exemplo 52
A partir de 2-amino-5-(4-piridiltio)-tiazol obteve-se
2-amino-5-(4-piridilsulfonil)-tiazol (0,73 g; rendimento : 17,1%) de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 31.
p.f. : 217°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3260, 3100, 1620, 1580, 1525 cm'1
RMN (DMSOdg, 90MHZ, ppm) : 7,73-7,86 (3H, m); 8,20 (2H, s largo); 8,55 (2H, d, J=6Hz)
E. Massa : M+2 243, M+1 242, M+ 241, m/e 209, 195
-79Exemplo 53
Durante 4 horas agitou-se à temperatura ambiente uma mistura de 2-amino-5-(4-aminofeniltio)-tiazol (4,0 g) numa mistura de ácido acético (40 ml) e anidrido acético (2,2 g). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna de gel de sílica 60; malha 70-230; Merck : 150 g), e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-5-(4-acetilaminofeniltio)-tiazol (2,1 g; rendimento : 44,27).
p.f. : 240°-245°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3400, 3325, 3200, 1660, 1605, 1595,
1320 cm 1
RMN (DMSO-d6, 60MHZ, ppm) : 2,10 (3H, s); 7,26 (2H, d,
J=8Hz); 7,30 (IH, s); 7,50 (2H, s); 7,67 (2H, d, J=8Hz); 10,03 (IH, s)
E. Massa : M+1 266, M 265, m/e 223, 207, 190
-80Exemplo 54
A uma mistura de 2-amino-5-(4-metano-sulfonilamino-feniltio)-tiazol (2,0 g) em clorofórmio (100 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido 3-cloro-perbenzóico (1,6 g) em clorofórmio (50 ml) à temperatura de 5°C, com agitação e arrefecendo com gelo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 5°C durante 2,5 horas. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e recolheu-se por filtração os precipitados. Lavou-se o sólido com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sólido e com água e secou-se sob vazio para se obter 2-amino-5-(4-metano-sulfonil-aminofenil-sulfinil)-tiazol (1,95 g; rendimento : 92,6Z).
p.f. : 201°-203°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3320, 3250, 3100, 1615, 1515, 1325, 1220,
1150 cm1
RMN (DMSOdg, 60MHZ, ppm) : 3,17 (3H, s); 7,43 (2H, d,
J=8Hz); 7,67 (2H, d, J=8Hz), 7,73 (IH, s); 7,83 (2H, s); 10,23 (IH, s)
E. Massa : m/e 301, 222, 190, 146, 124, 100
Exemplo 55
Durante 2,5 horas aqueceu-se à temperatura de 120°C, com
-81agitaçao, uma mistura de 2-acetilamino-5-clorotiazol (1,76 g), 4-hidroxitiofenol (1,3 g) e carbonato de potássio (2 g) em N,N-dimetilformamida (30 ml). Verteu-se a mistura reaccional em gelo/água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-acetilamino-5-(4-hidroxifeniltio)-tiazol (1,5 g; rendimento : 56,67).
p.f. : 265°-267°C
IV (Nujol) : 3300, 3200, 1675, 1600, 1570, 1305,
1260 cm 1
RMN (DMSO-d6, 200 MHZ, ppm) : 2,14 (3H, s); 6,75 (2H, d,
J=9Hz); 7,20 (2H, d, J=9Hz); 7,63 (ÍH, s); 9,69 (ÍH, s); 12,28 (ÍH, s)
E. Massa : M+1 267, M 266, m/e 224, 191, 182, 165, 137
Exemplo 56
Durante 4,5 horas manteve-se sob refluxo, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-(4-hidroxifeniltio)-tiazol (1,5 g) numa mistura de etanol (40 ml) e ácido clorídrico aquoso 6 N (6 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água. Ajustou-se a solução para pH 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, com arrefecimento com gelo. Recolheu-se por filtração os precipitados e recristalizou-se em uma mistura de etanol e água (3:1) para se obter ,-822-amino-5-(4-hidroxifeniltio)tiazol (1,05 g-, rendimento : 84,0%).
p.f. : 187°-188°C
IV (Nujol) : 3450, 3350, 3200, 1625, 1600, 1500, 1320,
1245 cm'1
RMN (DMSO-d6, 200MHZ, ppm) : 6,74 (2H, d, J=9Hz); 7,08 (2H, d, J=9Hz); 7,13 (IH, s); 7,34 (2H, s); 9,58 (IH, s)
E. Massa ; M+1 225, M 224, m/e 192, 182, 165, 137
Exemplo 57
Durante 3,5 horas aqueceu-se ã temperatura de 120°C, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-clorotiazol (1,76 g), 4-metoxitiofenol (1,5 g) e carbonato de potássio (2,0 g) em N,N-dimetilformamida (30 ml). Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo/água e recolheu-se por filtração os precipitados, para se obter um sólido. Recristalizou-se o sólido em etanol para se obter 2-acetilamino-5-(4-metoxifeniltio)-tiazol (2,2 g; rendimento : 78,6%).
p.f. : 190°-191°C
IV (Nujol) : 3175, 1695, 1565, 1490, 1295, 1250 cm'1
RMN (DMSO-d6, 200MHZ, ppm) : 2,14 (3H, s); 3,74 (3H, s);
6,93 (2H, d, J=9Hz); 7,25 (2H, d, J=9Hz); 7,68 (IH, s);
12,31 (IH, s)
E. Massa : M+1 281, M 280, m/e 238, 205, 196, 151
-83Exemplo 58
Durante 4 horas manteve-se sob refluxo, com agitaçao, uma mistura de 2-acetilamino-5-(4-metoxifeniltio)-tiazol (1,7 g) numa mistura de etanol (40 ml) e ácido clorídrico aquoso 6 N (6 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em ãgua. Ajustou-se a solução para pH 10 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, com arrefecimento. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e recristalizou-se em etanol para se obter 2-amino-5-(4-metoxifeniltio) -tiazol (1,25 g; rendimento : 86,8%).
p.f. : 119°-120°C
IV (Nujol) : 3400, 3275, 3100, 1635, 1595, 1520, 1460,
1240 cm 1
RMN (DMSO-dg, 200MHZ, ppm) : 3,73 (3H, s); 6,91 (2H, d,
J=9Hz); 7,17 (IH, S); 7,21 (2H, d, J=9Hz); 7,39 (2H, s)
E. Massa : M+1 239, M 238, m/e 206, 196, 151
Exemplo 59
Durante 4 horas aqueceu-se ã temperatura de 120°C, com agitação uma mistura de 2-acetilamino-5-clorotiazol (1,76 g),
5-mercapto-2-metil-l,3,4-tiadiazol (1,3 g) e carbonato de potássio (2,0 g) em Ν,N-dimetilformamida (40 ml). Concentrou-se
-84a mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo. Extraiu-se a mistura com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo (1:1), lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se o sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60; malha 70-230;
Merck : 150 g) e fez-se a eluiçao com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter
2-acetilamino-5-(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-iltio)-tiazol (1,65 g; rendimento : 60,7%).
p.f. : 242°-244°C
IV (Nujol) : 3250, 1695, 1550, 1300 cm1
RMN (DMSO-dg, 200MHZ, ppm) : 2,19 (3H, s); 2,63 (3H, s);
7,95 (ÍH, s); 12,58 (ÍH, s)
E. Massa : M+1 273, M 272, m/e 230, 188, 155, 131
Exemplo 60
Durante 6,5 horas manteve-se sob refluxo, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-iltio)-tiazol (3,3 g) numa mistura de etanol (70 ml), tetra-hidrofurano (50 ml) e ácido clorídrico aquoso 6 N (200 ml). Concentrou-se a
- -85 mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água. Ajustou-se a solução para pH 8,5 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo (1:1), Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente orgânico sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se o sólido a cromatografia em coluna sobre gelde sílica (gel de sílica 60, malha 70-230; Merck : 150 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-5-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-iltio)-tiazol (0,85 g; rendimento : 58,2%).
p.f. : 203°-205°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3450, 3300, 3100, 1640, 1520, 1485,
1220 cm-1
RMN (DMSO-d6, 200MHZ, ppm) : 2,63 (3H, s); 7,42 (ÍH, s);
7,75 (2H, s)
E. Massa : M+1 231, M 230, m/e 188, 154, 131, 113
Exemplo 61
Durante 3 horas aqueceu-se à temperatura de 130°C, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-clorotiazol (1,76 g),
-865-mercapto-l-metil-lH-tetrazol (1,2 g) e carbonato de potássio (2 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (40 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60, malha 70-230; Merck : 150 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-acetilamino-5-(1-metil-lH-tetrazol-5-iltio)-tiazol (2,1 g; rendimento : 82,0X).
p.f. ; 208°-210°C
IV (Nujol) : 3450, 3250, 3150, 1690, 1665, 1550, 1295,
1225 cm-1
RMN (DMSO-d6, 200MHZ, ppm) : 2,17 (3H, s); 4,11 (3H, s);
7,89 (1H, s); 12,51 (1H, s)
E. Massa : M+1 257, M 256, m/e 214, 173, 159, 131
Exemplo 62
Durante 4 horas manteve-se sob refluxo, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-(l-metil-lH-tetrazol-5-iltio)-tiazol (2,0 g) numa mistura de etanol (20 ml) e ácido clorídrico aquoso 6 N (5 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão
-•8-7reduzida e ajustou-se o resíduo para pH 8 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, com arrefecimento com gelo.
Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e recristalizou-se o sólido em etanol para se obter 2-amino-5-(1-metil-lH-tetrazol-5-iltio)-tiazol (0,81g; rendimento : 48,5%).
p.f. : 186°-188°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3400, 3250, 3150, 1612, 1510, 1490,
1215 cm 1
RMN (DMSO-d6, 200MHZ, ppm) : 4,03 (3H, s); 7,38 (1H, s);
7,63 (2H, s)
E. Massa : M+1 215, M 214, m/e 131, 89, 83
Exemplo 63
Durante 2,5 horas aqueceu-se à temperatura de 90°C, com agitação, uma mistura de cloridrato de 2-amino-5-bromotiazol (2,2 g), 4-amino-2-mercaptopirimidina (2,2 g) e carbonato de potássio (6,5 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (100 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo. Extraiu-se a solução com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo (1:1), lavou-se com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se o sólido a cromatografia em coluna sobre gel / -88de sílica (gel de sílica 60, malha 70-230; Merck : 250 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um sólido. Triturou-se o sólido com etanol para se obter 2-amino-5-(4-aminopirimidin-2-iltio)-tiazol (1,25 g; rendimento : 55,6%).
p.f. : 185 °-187°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3450, 3300, 3175, 3100, 1645, 1630, 1580,
1545, 1340 cm-1
RMN (DMSO-d6 , 200MHZ, ppm) : 6,16 (ÍH, d, J=6Hz); 6,99
(2H, s); 7,07 (ÍH, s); 7,32 (2H, s); 7,86 (ÍH, d,
J=6Hz)
E. Massa : M+1 226,M 225, m/e 183, 139
Exemplo 64
Durante 3,5 horas aqueceu-se à temperatura de 90°C, com agitação, uma mistura de cloridrato de 2-amino-5-bromo-4-metiltiazol (1,15 g), 2-mercaptopirimidina (0,6 g) e carbonato de potássio (1,7 g) em N,N-dimetilformamida (20 ml). Verteu-se a mistura reaccional em gelo/água. Extraiu-se a mistura com uma outra mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo (1:1), lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente
-89sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60, malha 70-230-, Merck : 100 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-4-metil-5-(2-pirimidiniltio)-tiazol (0,65 g; rendimento : 58,0%).
p.f. : 165O-170°C (decomposição)
IV (Nujol) .· 3300, 3175, 1630, 1555, 1490, 1320 cm1
RMN (DMSO-d^, 200MHZ, ppm) : 2,10 (3H, s); 7,24-7,33 (ÍH, m); 7,33 (2H, s); 8,64 (2H, d, J=5Hz)
E. Massa : M+1 225, M 224, m/e 209, 191, 182, 166, 145
Exemplo 65
Durante 3 horas aqueceu-se ã temperatura de 90°C, com agitação, uma mistura de cloridrato de 2-amino-5-bromo-4-metiltiazol (4,5 g), 2-mercaptopiridina (2,3 g) e carbonato de potássio (7,0 g) em N,N-dimetilformamida (100 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo. Extraiu-se a mistura com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter
-90um sólido. Submeteu-se o sólido a cromatografia em coluna sobre gel gel de sílica (gel de sílica 60; malha 70-230; Merck : 300 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo. Submeteu-se novamente esse óleo a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60; malha 70-230; Merck : 200 g) e fez-se a eluição com uma mistura de diclorometano e acetona (5:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-4-metil-5-(2-piridiltio)-tiazol (2,1 g; rendimento : 47,9%).
RMN (DMSO-d6, 200MHZ, ppm) : 2,13 (3H, s); 6,97 (ÍH, m);
7,15 (ÍH, m); 7,28 (2H, s); 7,65 (ÍH, m); 8,40 (ÍH, m)
E. Massa : M+1 224, M 223, m/e 208, 190, 181, 145, 111
Exemplo 66
Durante 3,5 horas agitou-se à temperatura de 5°C uma mistura de 2-amino-4-metil-5-(2-piridiltio)-tiazol (1,7 g) e ácido 3-cloro-perbenzóico (1,8 g) numa mistura de clorofórmio (20 ml) e diclorometano (50 ml). Lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se o sólido a
-91cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60; malha 70-230; Merck : 100 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-4-metil-5-(2-piridilsulfinil)-tiazol (0,95 g; rendimento : 52,27).
p.f. : 190°-193°C (decomposição)
RMN (DMSO-d6, 200 MHZ, ppm) : 2,38 (3H, s); 7,50-7,58 (IH, m); 7,70 (2H, s); 7,96 (IH, d, J=8Hz); 8,07-8,16 (IH, m); 8,6-8,63 (IH, m)
E. Massa : M+1 240, M 239, m/e 223, 191, 161, 129, 111
Exemplo 67
Durante 2,5 horas aqueceu-se à temperatura de 90°C, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-bromotiazol (1,9 g),
2-mercaptoimidazol (0,9 g) e carbonato de potássio (1,5 g) em N,N-dimetilformamida (30 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e extraiu-se o resíduo com metanol. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60; malha 70-230: Merck : 150 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e
-92concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-acetilamino-5-(2-imidazoliltio)-tiazol (1,8 g; rendimento : 87,4%).
p.f. : 230°-235°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3150, 3100, 1710, 1550, 1290 cm1
RMN (DMSO-dg, 200MHZ, ppm) : 2,1 (3H, s); 6,80 (ÍH, s);
7,08 (2H, s) 7,6 (ÍH, s); 12,3 (ÍH, s)
E. Massa : M+1 241, M 240, m/e 198, 156, 100
Exemplo 68
Durante 5 horas manteve-se sob refluxo, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-(2-imidazoliltio)-tiazol (1,8 g) numa mistura de ácido clorídrico aquoso concentrado (10 ml) e etanol (50 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água. Ajustou-se a solução para pH
8,5 com hidrogenocarbonato de sódio, com arrefecimento. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-amino-5-(2-imidazoliltio)-tiazol (0,35 g) . Extraiu-se o filtrado com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo (1:1), lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se o sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60; malha 70-230; Merck : 100 g) e fez-se a eluição com uma mistura de
-93clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-5-(2-imidazoliltio)-tiazol (0,55 g) . A quantidade total obtida de composto 2-amino-5-(2-imidazoliltio)-tiazol foi de 0,90 g (rendimento : 60,4%).
p.f. : 209°-211°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3450, 3300, 1630, 1520, 1315 cm'1
RMN (DMSO-d6, 200 MHZ, ppm) : 7,05 (2H, s); 7,15 (IH, s);
7,36 (2H, s)
E. Massa : M+1 199, M 198, m/e 156, 139, 100
Exemplo 69
Durante 3,5 horas aqueceu-se à temperatura de 90°C, com agitação uma mistura de 2-acetilamino-5-bromotiazol (1,8 g),
3-hidroxi-2-mercaptopiridina (1,3 g) e carbonato de potássio (2,0 g) em N,N-dimetilformamida (40 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com água. Extraiu-se a mistura com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo (1:1), lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se o sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60; malha 70-230; Merck : 150 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1) Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-acetilamino-5-(3-hidroxipiridin-2-iltio)-tiazol (2,4 g; rendimento : 89,97)
p.f. : 236°-238°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3175, 1690, 1565, 1300 cm1
RMN (DMSO-d6, 200MHZ, ppm) : 2,16 (3H, s); 7,02-7,17 (3H, m); 7,58 (ÍH, s); 7,83 (ÍH, d, J=6Hz); 10,70 (ÍH, s); 12,30 (ÍH, s)
E. Massa : M+1 268, M 267, m/e 225, 183, 127
Exemplo 70
Durante 5 horas manteve-se sob refluxo, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-(3-hidroxipiridin-2-iltio)-tiazol (2 g) numa mistura de etanol (40 ml), tetra-hidrofurano (20 ml) e ácido clorídrico aquoso 6 N (13 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água. Ajustou-se a solução para pH 8,5 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo (1:1). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter 2-amino-5-(3-hidroxipiridin,· -95-2-iltio)-tiazol (1,15 g; rendimento : 68,9%).
p.f. : 128°-130°C
IV (Nujol) : 3500, 3400, 3300, 1640, 1570, 1520, 1500,
1330, 1200 cm1
RMN (DMSO-dg, 200MHZ, ppm) : 6,97-7,11 (3H, m); 7,29 (2H, s); 7,82 (IH, d, J=6Hz); 10,57 (IH, s)
E. Massa : M+1 226, M 225, m/e 183, 139, 100
Exemplo 71
A uma mistura de 2-amino-5-(3-hidroxipiridin-2-iltio)-tiazol (4,6 g) numa mistura de clorofórmio (100 ml), diclorometano (200 ml) e Ν,Ν-dimetilformamida (50 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido 3-cloro-perbenzóico (4,3 g) em clorofórmio (50 ml), à temperatura de 5°C, com agitação. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas. Extraiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de ácido clorídrico e lavou-se a camada aquosa com acetato de etilo. Ajustou-se a camada aquosa para pH 5,7 com hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo (1:1). Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se o sólido
-96a cromatografia em coluna sobre gel de silica (gel de sílica 60; malha 70-230; Merck : 250 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-5-(3-hidroxipiridin-2-ilsulfinil)-tiazol (0,65 g; rendimento : 12,2%).
p.f. : 155°-i58°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3300, 3150, 1620, 1565, 1515, 1300 cm1
RMN (DMSO-d6, 200MHZ, ppm) : 7,29-7,40 (2H, m); 7,59 (ÍH, S); 7,75 (2H, s); 8,15 (ÍH, s largo)
E. Massa : m/e 225, 220, 205
Exemplo 72
Durante 4,5 horas aqueceu-se à temperatura de 90°C, com agitação uma mistura de 2-acetilamino-5-bromotiazol (1 g), cloridrato de 3-mercaptopiridina (1 g) e carbonato de potássio (1,5 g) em N,N-dimetilformamida (10 ml). Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo/água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter
2-acetilamino-5-(3-piridiltio)-tiazol (0,9 g; rendimento : 81,8Z)
p.f. : 203°-205°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3170, 1700, 1570, 1300 cm1
-97/
RMN (DMSO-dg, 200MHZ, ppm) : 2,16 (3H, s); 7,33-7,39 (ÍH, s); 7,60 (ÍH, d, J=8Hz); 7,81 (ÍH, s); 8,42-8,54 (2H, m); 12,45 (ÍH, s)
E. Massa : M+1 252, M 251, m/e 209, 176, 167, 111
Exemplo 73
Durante 4 horas manteve-se sob refluxo, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-(3-piridiltio)-tiazol (8,5 g) numa mistura de etanol (160 ml), tetra-hidrofurano (50 ml) e ácido clorídrico aquoso 6 N (100 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água. Ajustou-se a solução para pH 8,5 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-amino-5-(3-piridiltio)-tiazol (5,6 g; rendimento : 78,9Z)
p.f. : 140°-142°C
IV (Nujol) : 3400, 3300, 3125, 1630, 1530, 1490 cm1
RMN (DMSO-dg, 200MHZ, ppm) : 7,30 (ÍH, s); 7,32-7,39 (ÍH, m); 7,55 (2H, s); 7,57-7,61 (ÍH, m); 8,40 (2H, d, J=7Hz)
E. Massa : M+1 210, M 209, m/e 167, 122, 99
-98Exemplo 74
A uma mistura de 2-amino-5-(3-piridiltio)-tiazol (3,0 g) numa mistura de diclorometano (100 ml) e clorofórmio (100 ml) adicionou-se, gota a gota, uma solução de ácido 3-cloro-perbenzóico (3,4 g) em diclorometano (50 ml), à temperatura de 5°C, com agitação. Agitou-se a mistura ã temperatura de 5°C durante 3 horas. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se a camada aquosa com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo (1:1), lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida e recristalizou-se o resíduo em etanol para se obter 2-amino-5-(3-piridilsulfinil)-tiazol (1,2 g; rendimento : 37,2%) .
p.f. : 178°-179°C
IV (Nujol) : 3300, 3150,
1220 cm'1 RMN (DMSO-d&, 200MHZ, ppm) (ÍH, s); 8,00 (2H, s); (2H, s largo)
E. Massa M+1 226, M 225,
1630, 1580, 1520, 1485, 1325
7,58-7,70 (ÍH, m); 7,80 7,98-8,05 (ÍH, m): 8,72 m/e 209, 177, 147
99Exemplo 75
Durante 3 horas agitou-se ã temperatura ambiente uma mistura de 2-amino-5-(3-piridil-sulfinil)-tiazol (1,6 g) e ácido 3-cioro-perbenzóico (1,8 g) numa mistura de clorofórmio (150 ml), diclorometano (50 ml) e N,N-dimetilformamida (5 mi). Extraiu-se a mistura reaccional com ácido clorídrico aquoso diluído e lavou-se com acetato de etilo. Ajustou-se a camada aquosa para pH 8,5 com hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se a mistura com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo (1:1). Lavou-se a camada orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com etanol para se obter 2-amino-5-(3-piridilsulfonil)-tiazol (0,30 g; rendimento 17,5Z) .
p.f. : 218°-220°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3420, 3300, 1650, 1520, 1310 cm-1
RMN (DMSO-dg, 200MHZ, ppm) : 7,63-7,70 (IH, m); 7,78 (IH, s); 8,20 (2H, s); 8,27 (IH, d, J=8Hz); 8,85 (IH, d, J=4Hz); 9,06 (IH, s)
E. Massa : M+1 242, M 241, m/e 177, 135, 99
-100Exemplo 76
Durante 4,5 horas aqueceu-se à temperatura de 90°C, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-bromotiazol (2,2 g),
2-mercapto-5-trifluorometilpiridina (1,9 g) e carbonato de potássio (2,0 g) em N,N-dimetilformamida (40 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com água. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 2-acetilamino-5-(5-trifluorometilpiridin-2-iltio)-tiazol (3,2 g; rendimento : 100%) .
p.f. : 165°-170°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3175, 1695, 1640, 1600, 1565, 1330 cm'1
RMN (DMSO-d6, 200MHZ, ppm) : 2,19 (3H, s); 7,21 (IH, d, J=12Hz); 7,83 (IH, s); 8,04-8,15 (IH, m);
8,18 (IH, s largo); 12,53 (IH, s)
E. Massa : M+1 321, M 320, M 319, m/e 277, 235, 191
Exemplo 77
Durante 3 horas manteve-se sob refluxo, com agitação uma mistura de 2-acetilamino-5-(5-trifluorometilpiridin-2-iltio)-tiazol (3,2 g) numa mistura de etanol (60 ml), tetra-hidrofurano (30 ml) e ácido clorídrico aquoso 6 N (10 ml). Concentrou-se a
-101mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água. Ajustou-se a solução para pH 8,5 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo (1:1) e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submeteu-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60; malha 70-230; Merck : 150 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1).
Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-5-(5-trifluorometilpiridin-2-iltio)-tiazol· (2,1 g; rendimento : 75,8%)
p.f. : 135°-138°C
IV (Nujol) : 3400, 3300, 3100, 1640, 1600, 1560, 1520,
1330 cm’1
RMN (DMSO-d^, 200MHZ, ppm) : 7,26 (ÍH, d, J=8Hz); 7,33 (ÍH, s); 7,66 (2H, s); 7,81 (ÍH, d, J=8Hz); 8,80 (ÍH, s)
E. Massa : M+1 278, M 277, m/e 235, 191, 146, 131
Exemplo 78
A uma solução de 2-amino-5-(5-trifluorometilpiridin-2-iltio)-tiazol (0,6 g) em diclorometano (20 ml) adicionou-se,
-102por porçoes ácido 3-cloro-perbenzóico (0,6 g), à temperatura de 5°C, com agitação. Agitou-se a mistura à temperatura de 5°C durante 3 horas. Lavou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um sólido. Submete-se esse sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60; malha 70-230; Merck : 30 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-5-(5-trifluorometilpiridin-2-ilsulfinil)-tiazol (0,52 g; rendimento : 81,9%).
p.f. : 144°-145°C
RMN (DMSO-dg, 200MHZ, ppm) : 7,82 (1H, s); 7,92 (2H, s);
8,21 (1H, d, J=8Hz); 8,56 (1H, d, J=8Hz); 9,08 (1H, s)
E. Massa : M 293, m/e 277, 245, 226, 179, 147
Exemplo 79
Durante 2 horas aqueceu-se ã temperatura de 90°C, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-bromotiazol (2,2 g),
4-amino-2-mercaptopiridina (1,3 g) e carbonato de potássio (2,0 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (50 ml). Concentrou-se a mistura
-103reaccional sob pressão reduzida e triturou-se o resíduo com água. Recolheu-se por fiitraçao os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter um sólido. Submeteu-se o sólido a cromatografia em coluna sobre gel de sílica (gel de sílica 60; malha 70-230; Merck : 200 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-acetilamino-5-(4-aminopirimidin-2-iltio)-tiazol (1,3 g; rendimento : 48,7%).
p.f. : 255°-258°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3400, 3350, 3200, 1692, 1650, 1585, 1325,
1300 cm1
RMN (DMSO-d6, 200MHZ, ppm) : 2,16 (3H, s); 6,17 (ÍH, d,
J=6Hz); 7,02 (2H, s); 7,59 (ÍH, s); 7,85 (ÍH, d,
J=6Hz); 12,31 (ÍH, s)
E. Massa : M+1 268, M 267, m/e 225, 205, 183
Exemplo 80
A partir de 2-acetiiamino-5-bromotiazol obteve-se 2-acetilamino-5-(4-hidroxipirimidin-2-iltio)-tiazol (0,35 g; rendimento : 28,8%), de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 67.
IV (Nujol) : 3150, 1665, 1565, 1535, 1300, 1275,
1230 cm'1
-104. «*
RMN (DMSO-άθ, 200MHZ, ppm) : 2,18 (3H, s); 6,25 (1H, d,
J=6Hz); 7,70 (1H, s); 7,93 (1H, d, J=6Hz); 12,0-12,6 (2H, m)
E. Massa : M+1 269, M 268, m/e 259, 197, 135
Exemplo 81
Durante 6,5 horas manteve-se sob refluxo, com agitação, uma mistura de 2-acetilamino-5-(4-hidroxipirimidin-2-iltio)-tiazol (3,7 g) numa mistura de etanol (100 ml), tetra-hidrofurano (40 ml) e ácido clorídrico aquoso 6 N (20 ml). Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água. Ajustou-se a solução para pH 8,5 com uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Recolheu-se por filtração os precipitados, lavou-se com água e secou-se sob vazio para se obter um sólido. Submeteu-se o sólido a cromatografia em coluna sobre gel de silica (gel de silica 60; malha 70-230; Merck : 250 g) e fez-se a eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (10:1). Reuniu-se as fracções que continham o composto pretendido e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter 2-amino-5-(4-hidroxipirimidin-2-iltio)-tiazol (0,45 g; rendimento : 14,5X).
p.f. : 210°-220°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3450, 3350, 3125, 1675, 1510, 1230 cm'1
-105RMN (DMSO-d6, 200MHZ, ppm) : 5,45 (IH, d, J=7Hz);
7,30-7,40 (3H, m); 7,64 (IH, m)
E. Massa : m/e 220, 205, 132, 112
Exemplo 82
A partir de 2-acetilamino-5-bromotiazol obteve-se 2-acetilamino-5-(4-metilpirimidin-2-iltio)-tiazol (2,89 g; rendimento : 48,0Z), de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 67.
p.f. : 210°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3170, 1720, 1695, 1575, 1555, 1335 cm'1
RMN (DMSO-d6, 200MHZ, ppm) : 2,19 (3H, s); 2,39 (3H, s);
7,16 (IH, d, J=5Hz); 7,70 (IH, s); 8,46 (IH, d, J=5Hz); 12,38 (IH, s)
E. Massa : M+2 268, M+1 267, M 266, m/e 224, 182, 165
Exemplo 83
A partir de 2-acetilamino-5-(4-metilpirimidin-2-iltio)-tiazol obteve-se 2-amino-5-(4-metilpirimidin-2-iltio)-tiazol (0,40 g; rendimento : 16,4Z), de um modo semelhante ao do Exemplo 58.
-106 Ζ
p.f. : 158°-159°C
IV (Nujol) : 3430, 3280, 3100, 1620, 1565, 1520, 1490,
1330, 1210 cm1
RMN (DMSO-d6, 200MHZ, ppm) : 2,39 (3H, s); 7,14 (IH, d,
J=5Hz); 7,15 (IH, s); 7,43 (2H, s); 8,47 (IH, d, J=5Hz)
E. Massa : M+2 226, M+1 225, M 224, m/e 182, 138
Análise Calcd. para CgHgN^S2
C 42,84; H 3,59; N 24,99 Encontrado : C 42,81; H 3,50; N 24,86
Exemplo 84
A uma solução de 2-amino-5-(2-pirimidiniltio)-tiazol (1,0 g) em piridina (20 ml) adicionou-se, gota a gota, cloreto de metano-sulfonilo (0,8 ml) ã temperatura de 5°C, com agitação. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 24 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e adicionou-se água ao resíduo. Extraiu-se a mistura com uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo (1:1), lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida para se obter um sólido. Recristalizou-se o sólido em uma mistura aquosa com 507 de etanol para se obter 2-metanosulfonilamino-5-(2-pirimidiniltio)-tiazol (0,60 g; rendimento : 43,87) .
-107
p.f. : 200°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3120, 1585, 1545, 1440, 1305, 1140 cm-1
RMN (DMSO-d6, 200MHZ, ppm) : 2,98 (3H, s); 7,35 (ÍH, t, d=7Hz); 7,76 (ÍH, s); 8,71 (2H, d, J=7Hz); 12,89 (ÍH, s largo)
E. Massa ; M+2 290, M+1 289, M 288, m/e 209, 168
Análise Calcd. para CgHgN^C^Sg
C 33,32; H 2,80; N 19,43 Encontrado : C 33,04; H 2,74; N 19,06
Exemplo 85
A partir de 2-amino-5-(2-pirimidiniltio)-tiazol obteve-se 2-amino-5-(2-pirimidinilsulfinil)-tiazol (0,52g;rendimento :
32,2%), de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 66.
p.f. : 206°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3300, 3200, 1615, 1565, 1545, 1520, 1230,
1150 cm-1
RMN (DMSO-dg, 200MHZ, ppm) : 7,67 (ÍH, t, J=5Hz); 7,73 (ÍH, s); 7,87 (2H, s); 8,99 (2H, d, J=5Hz)
E. Massa : M 226, m/e 210, 178, 168, 147
Análise Calcd. para CyíígN^C^
C 37,16; H 2,67; N 24,67
Encontrado : C 36,78 ; H 2,62 ; N 24,62
-108Exemplo 86
A partir de 2-amino-5-(2-pirimidiniltio)-tiazol obteve-se 2-amino-5-(2-pirimidinilsulfonil)-tiazol (0,46 g; rendimento : 8,IX), de um modo semelhante ao descrito no Exemplo 75.
p.f. : 214°C (decomposição)
IV (Nujol) : 3400, 3100, 1615, 1570, 1515, 1335, 1210,
1140 cm 1
RMN (DMSO-dg, 200MHZ, ppm) : 7,73 (IH, s); 7,80 (IH, t, d=5Hz); 8,23 (2H, s); 9,05 (2H, d, J=5Hz)

Claims (8)

  1. — 109 — R Ε I V I Ν D I C A Ç õ Ε S 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral . N// -"2 (I) A-?-3 na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo que pode ser substiouído com um átomo de halo-géneo, R-, representa um átomo de hidrogénio ou de halo-géneo ou um grupo alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior ou carboxi, A representa um grupo -CH2-, -C0-, -C(=NR4)- [em que R4 representa um radical alquilo inferior], -S- ou -CH~S- m m (0) (0) [em que m representa o número 0, 1 ou 2], e R3 represen ta um grupo arilo que pode ser substituído com um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amino ou acilamino; ou um grupo heterocíclico insatura-do contendo um átomo de azoto que pode ser substituído por um grupo alquilo inferior, amino, hidroxi ou haloge noalquilo inferior, com a condição de R^ representar um grupo arilo eventualmente substituído por átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amino ou acilamino quando o símbolo A representa um grupo -C0-, ou dos seus sais, caracterizado pelo facto: 1) de se desacilar um composto de fórmula geral
    A-R Rg-EN’ ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral
    ou um seu sal, em que R2, R^ e A têm os significados definidos antes e R- representa um grupo acilo que pode ser substituído -111- f t cor. ura átomo de halogéneo, ou 2) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    ou ou seu sal, com um composto de fórmula geral R3 - SH ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral
    ou um seu sal, em que P.^, R3 e R^ têm os significados definidos ar.res, X representa um átomo de halogéneo e 1 representa o núme ro 0 ou 1, ou 3) de se reduzir um composto de fórmula geral
    ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral
    ou um seu sal, em que R^ , R2 e A têm os sigr.i antes, ou 4) de se submeter um composto de fc ficados definidos rmula geral
    (0)_ n composto de ou um seu sal, a uma oxidação para se obter u fórmula geral
    tO)c ou um seu sal, em que R^, R2 , R^ e 1 têm os s dos antes, r. representa o número 0 ou 1 e q r 1 ou 2, com a condição de q representar o núm. presenta c numero 1, ou ignificados defini, apresenta o número ero 2 quando n re 5) de se submeter um composto de fórmula geral
    ou um seu sal, mula geral a uma oxidação para se obter um composto de fór-
    ou um seu sal, em que e R^ têm os significados definidos antes, ou 6) de se halogenar um composto de fórmula geral
    ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral
    cu um seu sal, em que R^,R^,A e X têm. os significados definidos ar.tes , ou -114- f 7) de se acilar um composto de fórmula geral
  2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um racical alcanoxlo in ferior, alcano inferior-sulfonilo ou benzoílo que pode ser subs tituído com um átomo de halogéneo, R^ representa um grupo feni- lo que pode ser substituído por um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, alcoxi inferior, nitro, amino, alcanoíl (ir.fericr)--amino ou alcano (inferior)-sulfonilamino; ou um grupo piridi-lo, pirinxdinilo, imicazolilo, tetrazolilo ou -iadiazolilo, ca- -117 / — / da um dos quais pode ser substituído com radicais alquilo inferior, amino, nidroxi ou halogenoalquiio inferior, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    2 // Wr W "6 -115 ou um seu sal, em que R^, R2 e A têm os significados definidos antes e Rg representa um grupo acilam.mo, ou 9) de se fazer reagir um composto de fórmula geral R3-CH2"CH2“CO-CH3 ou um seu sal com um composto de fórmula geral S h2n-Í-nh-r1 ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral N- ou um seu sal, em que R^ e R^ têm os significados definidos antes, ou 10) de se fazer reagir um composto de fórmula geral r3-co-co-ch2-x ou um seu sal, com um composto de fórmula geral S H N-C-SH-R1 ou um seu sal, para se obter um compcsto de fórmula geral
    p'l““ ou um. seu sal, em que R^ , R^ e X têm. :s significados definidos -116- antes, ou 11) de se fazer reagir um composto de fórmula geral
    ou um seu sal, com um composto de fórmula geral h2nor4 ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral
    ou um seu sal, em que R^, R2, R3 e R^ têm os significados definidos antes.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    '3 seu sal, para ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou se obter um composto de fórmula geral
    ou um seu sal, em que , R3, R5 e A têm os significados definidos antes, ou 8) de se acilar um composto de fórmula geral
    ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  5. 5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa um grumo -S- [em uue m reoresenta o número 0, 1 ou 2], caracteri- ‘ i (0)m zado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  6. 6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo piridilo, pirimidinilo, imidazoiilo, tetrazolilo ou tia- -118- / diazolilo, caracterizado por se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar, como ingrediente activo, um composto de fórmula geral I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, quando preparado pelo processo de acordo com as reivindicações anteriores, em associação com veículos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  8. 8. - iMétodo para o tratamento de reumatismo, nefrite, trom bocitopenia, tumor e efeitos colaterais de um agente anti-tumor, caracterizado pelo facto de se administrar una quantidade compreendida entre Img e lg de um composto de fórmula geral I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, a um ser humano ou a animais. Lisboa, 6 de Agosto de 1990 O Agsifs Oficial da Prcpr relede Indudrial
    RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARA.ÇAO DE DERIVADOS DE TIAZOL E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de compostos de fórmula geral
    que consiste, nomeadamente, por exemplo, em desacilar um composto de fórmula geral
    ou um seu sal. Os compostos preparados pelo processo de acordo com a pre-ser.re invenção são úteis no tratamenro de reumatismo, nefrite, -120- s tromobocitopenia, tumores e efeitos colaterais provocados por agentes anti-tumor. Lisboa, 6 de Agosto de 1990 O A':3'ífe O!’idu -clucJe Inde-íricl
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