KR800000040B1 - 4-하이드록시-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드류의 제조방법 - Google Patents

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Description

4-하이드록시-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드류의 제조방법

본 발명은 소염제 및 혈소판 응집억제제로유용한 다음 구조식(Ⅰ)의 4-하이드록시 2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드의 제조방법에관한 것이다·

상기 구조식( I )에서

R₁은 수소, 메틸 또는 에틸그룹을 나타내고,

Ar은 페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-톨릴, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 3-하이드록시 -2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 6-클로로-3-피리다지닐, 2-피라지닐, 6-클로로-2-피라지닐, 6-클로로-4-피리미디닐, 2-티아졸릴, 4-메틸-2-티아졸릴, 4-에틸-2-티아졸릴, 5-메틸-2-티아졸릴, 5-에틸-2-티아졸릴, 4,5-디메틸- 2-티아졸릴, 4-에틸-5-메틸-2-티아졸릴, 5-에틸-4-메틸-2-티아졸릴, 2-벤조티아졸릴 , 4,5,6,7-테트라 하이드로-2-벤조티아졸릴, 5,6-디하이드로-7H-티오피라노 [4,3-d] 티아졸-2-일, 3-메틸-5-이소-티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일 또는 5-메틸-3-이속사졸릴 그룹을 나타낸다.

구조식(I)의 화합물은 다음 구조식(Ⅱ)의 4-하이드로-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산에스테르-1,1-디옥사이드를 다음 구조식(Ⅲ)의 방향족아민과 반응시켜 제조한다.

상기 구조식에서

R₃는 탄소수 1내지 6의 알킬그룹 또는 탄소수 7내지 10의 아르알킬그룹이고,

R_l및 Ar은 구조식(I)에서와 같다.

구조식(Ⅱ)의 카복실산 에스테르와 구조식(Ⅲ)의 방향족 아민과의 반응은 방향즉 아민을 과량으로 사용하여 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 0-디클로로벤젠이나 테트라하이드로-나프탈린과 같은 방향족 탄화수소, 디메틸포름 알데히드, 디메틸아세트아마이드나 디메틸설폭사이드, 헥사메틸인산트리아마이드, 또는 에테르, 예를들면 디메톡시 에탄이나 디에틸렌 글리콜디메틸에테르 또는 디페닐에테르와 같은 적절한 기타의 유기용매의 존재하에서 수행된다.

이때 반응온도는 60내지 200℃이다. 톨루엔 또는 크실렌은 비점에서 바람직하게 사용되여 반응도중 생성된 알코올은 공비증류나 환류에 의해 제거되므로 분자체가 장치되어 있는 속스레-추출기를 사용한다. 생성물은 반응혼합물중에서 직접결정화시키거나 용매를 증발시켜 얻거나 물을 첨가하여 침전시킨다.

구조식(I) 화합물은 알려진 방법에 의해 무기 또는 유기염기와 함께 생리적으로 무독한 염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기로는 알칼리 알코올레이트, 알칼리 금속수산화물, 알칼리토금속수산화물, 트리알킬암모늄 수산화물, 알킬아민 등이 있다.

출발물질로 사용되는 구조식(Ⅱ)의 에스테르는 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-1,1-디옥사이드(H.P. Kaufman and Zobel, Chem, Ber, 55(B), 1499 [1922])를 알코올성 알칼리 알코올레이트 용액과 반응시킨후 알코올을 제거하고 생성된 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-1,1-디옥사이드의 알칼리염을 계속해서 할로겐 아세트산 에스테르와 120내지 150℃의 디메틸 설폭사이드 중에서 반응시켜 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산 알킬에스테르-1,1-디옥사이드를 제조함으로써 수득된다. 이 에스테르를 염기성촉매 재배열반응에 따라 몰당량 2내지 3배의 알칼리 알코올레이트로 처리한후 계속해서 가열한다. 산성화후에 R_l이 수소원자인 구조식(Ⅱ)의 4-하이드록시-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산 알킬에스테르-1,1-디옥사이드를 얻는다. 이 화합물을 동몰량의 알칼리 수산화물을 사용하여 알코올성 또는 수성알코올성 용매중에 메틸 또는 에틸요다이드와 같은 메틸 또는 에틸할라이드로 알킬화하여

R₁이 메틸 또는 에틸그룹인 구조식(Ⅱ)화합물을 얻는다.

구조식(Ⅲ)의 방향족 아민은 다음에 기술하는 종류의 아민을 제외하고는 모두 유용하다.

2-아미노-5-메틸-티아졸과 2-아미노-5-에틸-티아졸은 H. Erlenmeyer, L. Herz feld와 B. Prijs(Helv. Chim. Acta 38 1291 [1955])의 방법이 따라 제조한다. 2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸은 L.C. King과 Hlavacek (J. Amer. Chem. 72, 3722 [1950]의 공보에 따라 제조하여 2-아미노-4-에틸-티아졸, 2-아미노一4-에틸-5-메틸-티아졸, 2-아미노-5-에틸-4-메틸-티아졸 및 2-아미노-5,6-디하이드로-7H-티오피라노 [4,3-d] 티아졸은 상기 공보의 실시예 22에 따라 제조한다.

전술한 바와같이 구조식(Ⅰ)화합물은 약리적으로 가치있는 특성, 즉 소염활성 및 혈소판응집 억제력, 관절염과 같은 모든 종류의 류마티즘에 유효한 성질을 나타낸다.

한예로 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸)-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드(=A)를 인도메타신(5-메톡시-2-메틸-1-(4-클로로벤조일)-3-인돌아세트산(=B)과 비교, 시험하여 쥐의 뒷발의카올린 유도부종과 카라게닌 유도부종에 대한 급성 항삼출성 효과 및 경구투여의 결과로 인한 급성독성을 측정한다.

a) 쥐의 뒷발의 카올린 부종

0.85% 염화나트륨 용액에 카올린을 녹여 제조한 10% 현탁액 0.05㎖를 힐브레흐트[Arzneimittel-Forsh 4,607 (1954)]의 방법에 따라 쥐발바닥에 구사하여 카올린 부종을 유도한다. 발의 두께는 되프너와 세레티 식으로 측정한다. [Int. Arch. Allergy Immunol 12,89 (1958)]. 부종유도 30분전에 시험물질을 체중이 120내지 150g인 FW 49-쥐(♂)에게 식도관으로 경구투여한다. 부종유도 5시간후에 대조방법으로 처리한 쥐와 본 제제로 처리한 쥐의 팽윤의 평균크기를 비교한다. 도표상의 외삽법에 의해, 다른량으로 투여하여 유도된 팽윤의 크기의 감소율로 부터 팽윤이 35%감소되는 투여량(ED₃₅)을 계산한다.

b) 쥐의 뒷발의 카라게닌 부종

0.85%의 염화나트륨 용액에 카라게닌을 녹여 제조한 1% 용액 0.05㎖를 윈터등[Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)]의 방법에 따라 쥐의 발바닥에 주사하여 카라게닌 육종을 유도한다. 본 시험물질은 주사 60분전에 투여한다. 부종유도 3시간후에 팽윤의 크기를 측정하여 부종에 대한 감소효과를 계산한다. 기타의 시험방법은 상기의 카올린 부종시험에서와 동일하다.

c) 급성독성

평균체중이 135g인 FW 49-쥐 (암수비율 1:1)에게 시험물질을 경구투여하여 LD₅₀을 측정한다.

본 화합물은 타일로즈에 마쇄시켜 먹인다. 다른량을 투여한지 14일이내에 죽은 동물의 비율을 기준으로하여 리취필드 앤드웰콕슨의 방법에 따라 LD₅₀의 값을 계산한다.

치료율(치료유용성의 측정)을, 카올린-및 카라게닌-유도부종에 대한 항 삼출활성을 측정하기 위해 시험에서 유도된 LD₅₀및 ED₃₅의 값의 지수로서 계산해낸다.

결과가 다음 표에 나타나 있다.

본 화합물은 기지의 인도메타신보다 2배의 치료율을 가진다.

또한 A 화합물과 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드 (=C)를 페닐부타존 (1,2-디페닐-3,5-디옥소-4-n-부틸-피라졸린=D)과 비교하여 관절염 보조제에 대한 효과를 측정한다.

d) 쥐의 관절염 보조제

쥐의 관절염 보조제시험을 로센테일과 나그라 [Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 125, 149 (1967)]의 방법에 따라 수행한다. 점성 파라핀류에 앰. 부티리쿰을 녹여 제조한 1% 현탁액 0.1㎖를 FW 49-숫쥐의 발바닥에 주사한다. 앰. 부티리쿰을 주사하기 시작하여 20일간 매일 1회씩 식도관으로 시험물질을 투여한다.

관절염 유도후 21일째에 시험물질로 처리한 쥐의 오른발 (주사부위에서 비특이한 1차 반응)과 왼발(면역성에 의해 유도된 특이한 2차반응)의 부피를 대조화합물로 처리한 쥐와 비교한다. 다른량으로 투여하여 유도된 팽윤의 감소율로 부터 ED₅₀을 도표상으로 측정한다.

이 실험의 결과는 다음표와 같다.

표에 나타난 바와같이 화합물 A와 C는 관절염 보조제에 대한 놀라운 효과를 나타내여 이것은 발의 부종시험의 결과에서 전혀 예상치 못한 것이었다. 상기의 A,C 두 화합물은 알려진 소염제 페닐부타존보다 몇배의 효과를 나타낸다.

또한 화합물 A를, 혈소판 응집 및 응고에 대한 억제효과를 측정하기 위해 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드 (수독시캄=E) [German Offenlegungsschrift 2,208,351]과 비교시험 한다.

상기 시험은 아래와 같은 두 가지방법으로 수행한다.

a) 모리스-시험

모리스-시험의 원리는 문헌에 기술되어 있다.

[참조 : "Stoffwechsel und Memberanper meabilitat Von Erythrozyten2und und Thrombozyten, I. Int. Sympositum in Wien,

1968,6 17-22, 게오르그 티메, 스투트가르트].

시트레이트-혈액 1㎖를 소량의 시험관에 피페팅한후 시험물질을 원하는 농도로 가하고 37℃에서 10분간 보온시킨다. 2g의 유리구슬을 전체시험관중 반에 넣고 플라스틱 마개를 한후 수직방향으로 45초간 끝에서 끝으로 완전히 회전시킨다. 그후 시험관을 주번의 온도에서 1시간 동안 방치하여 적혈구와 유리구슬을 침전시킨다. 0.01㎖의 상등혈장을 제거하고, 셀로스코프 용액으로 1 : 800으로 희석한후 셀로스코프내에서 혈소판소를 읽는다. 침전물(유리구슬에 부착되어 있거나 응집되어 있는것)에 남아있는 혈소판의 비율을, 유리 구슬을 접촉시켰을때와 접촉시키지 않았을 때의 혈소판수의 차이로부터 계산한다.

다음 표에 대조군(시험물질을 투여하지 않은)과 비교한 부착성의 감소율이 나타나 있다.

b) 보른-시험, 교질-응집

혈소판의 응집은 건강한 사람에게 채혈된, 혈소판이 풍부한 혈장에서 보른과 크로스(J·Physiol 170,397, [1974]의 방법으로 측정한다.

혈소판 현탁액의 광학밀도의 감소경위를 측정하고 교질첨가후에 측광법으로 기록한다. 밀도곡선의 경사각으로부터 응집속도를 측정할 수 있으며 광학밀도를 대부분의 빛이 통과하는 곡선상의 점으로 나타낸다. 교질은 비가역 조절곡선이 얻어지도록 그양을 선택한다.

나타난 수는 광학밀도에 관한 것으로서 대조군과 비교하여 시험물질을 투여함으로써의 빛의 통과의 변화비를 나타낸 것이다. 이때 Messrs. Hormonchemie, Hunich의 상품용 교질을 사용한다. 다음 표에 상기의 두가지 시험결과를 나타낸다.

상기표로부터 알수 있듯이 A화합물은 E화합물에 비해 월등히 강력한 혈소판응집 억제작용이 있으며, E화합물의 농도보다 10배나 낮은 농도에서 이미 응집현상을 50% 감소시키는 것으로 나타나 있다.

모리스시험에서 E화합물이 점착현상을 3%밖에 억제하지 못하는 것은 E화합물이 A화합물과는 대조적으로 효과적이 아니라는 것을 의미하며 더우기 A화합물은 E화합물 보다 독성이 적다는 것이 확실하다.

또한 혈소판응집 억제효과 (보른-시험, 교질-응집)를 측정하기 위해 다음 화합물을 아세틸살리실산(=N)과 비교시험한다.

N-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-2-메틸一2H-나프토[2,1-e]1,2-티아진-3- 카복사마이드-1,1-디옥사이드= F

4-하이드록시-2-메틸-N-(3-톨릴)-2H-나프토[2,1e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드=G

4-하이드록시-2-메틸-N-(4-메틸-2-피리딜)-2H-나프토-[2,1-e]-1,2-티아진 -3- 카복사마이드-3-디옥사마이드-1,1-디옥사이드-나트륨염 = H

N-(6-클로로-2-피라지닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토-[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드= I

4-하이드록시-2-메틸-N-(4-메틸-2-티아졸릴)-2H-나프토-[2,1-e]-1,2-티아진 -3- 카복사마이드-1,1-디옥사이드= J

4하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-나프토-[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드= K

N-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2-하이드록시-4-메틸-2H-나프토 [2,4-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드= L

N-(4-에틸-5-메틸-2-티아졸릴)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드= M

다음 표에 결과가 나타나 있다.

비교화합물 N(아세틸 살리실산)은 농도가 단지 4×10^-5몰/ℓ일때 50%의 응집감소를 나타내고 H,I,J, L 및 M은 적어도 100배이상 묽을때 50%의 감소를 나타내며, F,G 및 K는 20배이상 묽은 농도에서50%의 감소를 나타낸다.

다음 실시예로 본 발명을 상세히 설명한다.

[실시예 1]

N-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 2,1-e-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

0.03몰의 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산 메틸 에스테르-1,1-디옥사이드 9.58g과 0.04몰의 3클로로아닐린 5.1g을 4Å크기의 분자체를 가진 속스레 장치내의 무수.크실렌 400ml 중에서 24시간동안 환류시킨다. 냉각 및 밤새 정치시킨후 결정을 흡인여과한다. 에틸렌클로라이드에서 연속재결정시켜 융점이 248내지 249。C인 N-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드 9.1g (수율 73%)을 수득한다.

이때의 출발화합물은 아래와 같은 중간단계를 경유하여 수득된다.

a) 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산 메틸에스테르-1,1-디옥사이드

70·0g (0·3몰)의 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-1,1-디옥사이드를,300ml의 무수메탄올에 7.82g (0.34 그람원자)의 나트륨을 녹인 용액에 가한다. 알코올의 대부분을 증류시키고 남아있는 3-옥소-나프트 [2,1-d]이소티아졸린-1,1-디옥사이드의 나트륨염을 100ml의 무수디메틸설폭사이드에 용해시킨다.50℃의 온도에서 메틸클로로 아세테이트 43.41g을 상기용액에 적하하고 실온에서 30분간 교반시킨후,130℃까지 서서히 가열하고 마지막으로 이온도에서 2.5시간동안 방치한다. 다음에 디메틸설폭사이드를 진공증류하고남은 잔사를,40g의 나트륨 아세테이트를 400m1의 물에 녹인 용액에 교반하며 가한뒤 여과하고 물 및 빙냉시킨 메탄올로 세척하여 융점이 188。C (메탄올/에틸렌클로라이드)인 3-옥소-나프트[2,l-d] 이소티 아졸린-2-아세트산 메틸에스테르-1,1-디옥사이드 90g (이론치 의 98%)을 수득한다.

b) 4-하이드록시 -2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산 메틸에 스테르-1,1-디옥사이드 20.7g (0.90g원자)의 나트륨을 350ml의 무수메탄올에 녹인후 알코올을 증류시켜 알코올이 유리되어있는 0.90몰의 나트륨 메톡사이드를 제조한후 크실렌과 함께 공비증류시킨다. 91.5g (0.30몰)의 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산 메틸에스테르-1,1-디옥사이드 및 250ml의 무수 삼급 부탄올을 가한후 60℃까지 천천히 가열하고 60내지 65℃에서 1시간 15분동안 방치한뒤 1시간동안 환류시킨다.혼합물을 냉각시키고 얼음으로 분해한후 농염산을 가하여 pH3 내지 4로 조절한다. 수득된 고체생성물을흡인여과하고 물로 세척한후 건조시켜 융점이 218내지 220℃ (에틸렌클로라이드에서 2회 재결정함)인4-하이드륵시 -2H-나프토 ⊂2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산-메틸에스테르-1,1-디옥사이드 72.0g(이론치의 78%)을 수득한다.

c) 4-하이드록시 -2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드

수산화나트륨 8.2g (0.205몰)을 200㎖의 물에 녹인 용액을 20내지 25℃를 유지하며 61g (0.2몰)의 4-하이드록시-2H-나프토-2,1-1,2-티아진-3-카복실산메 틸에스테르-1,1-디옥사이드와 85.1g(0.6몰)의 요드화메틸을 500㎖의 메탄올에 현탁시킨 용액에 40분내로 적하한다. 4시간동안 교반한후 5℃로 냉각시키고, 침전물 50g의 조생성물을 흡인여과시킨다음 빙냉시킨 메탄올로 세척한다. 혼합여액을 40℃정도로 15분간 가열한후 결정이 석출될때까지 진공내 증발시킨다. 상기 결정을 여과하고 빙냉시킨 메탄올로 세척하여 9g의 조생성물을 얻는다.

합한 조생성물을 에틸렌클로라이드로부터 재결정하여 융점 229내지 230℃인 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드 53.3g (이론치의 85%)을 얻는다.

[실시예 2]

4-하이드록시-2-메틸-N-페닐-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3- 카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사한 방법에 따라 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 아닐린으로부터 이론치의 69%를 얻을 수 있으며 에틸렌클로라이드로부터의 결정시, 화합물의 융점은 273내지 274℃ (분해)이다.

[실시예 3]

N-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e] 1,2-티 아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사한 방법에 따라 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 톨루엔내의 3-브로모아닐린으로부터 이론치의 77%를 얻을 수 있으며 크실렌으로부터의 결정시, 화합물의 융점은 268내지 269℃ (분해)이다.

[실시예 4 ]

N-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e] 1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게 4하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산에틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-플루오로아닐린으로부터 이론치의 56%를 얻을 수 있다. 크실렌으로부터의 결정시, 화합물의 융점은 240내지 243℃ (분해)이다.

[실시예 5]

N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 3-플루오로아닐린으로부터 이 론치의 89%를 얻는다. 크실렌으로부터의 결정시, 융점은 278내지 279℃ (분해)이다.

[실시예 6]

N-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토-[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게 4-하이드록시 -2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티 아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 4-플루오로아닐린으로부터 이론치의 89%까지 얻을 수 있다.

크실렌으로부터의 결정시, 화합물의 융점은 284내지 285℃이다.

[실시예 7]

4-하이드록시-2-메틸-N-(3-톨릴)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티 아진-3-카복실산 메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 m-톨루이딘으로부터 이론치의 65%까지 얻을 수 있다. 융점은 크실렌으로부터의 결정시 240내지 242℃ (분해)이다.

[실시예 8]

4하이드록시-N-(2-메톡시페닐)-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e] 1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티 아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-메톡시아닐린으로부터 이론치의 31%를 제조한다. 에틸렌클로라이드 / 석유 에테르로부터의 결정시 융점은 198내지 200℃ 이다.

[실시예 9]

4-하이드록시-N-(3-메톡시페닐)-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e] 1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티 아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 3-메톡시아닐린으로부터 이론치의 82%를 얻을 수 있다. 크실렌으로부터의 결정시 융점은 242내지 244℃ 이다.

[실시예 10]

4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

9.58g (0.03몰)의 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 3.8g (0.04몰)의 2-아미노피리딘을 4-Å의 분자체가 달린 속시레 장치내의 무수크실렌 250㎖ 중에서 환류시킨다. 냉각 및 철야 정치한후 결정을 흡인여과하고 에틸렌클로라이드에서 연속적으로 재결정시켜 이론치의 42%인 5.4g의 상기 화합물의 결정을 수득한다.

이때의 융점은 237내지 238℃이다 (분해됨).

[실시예 11]

4-하이드록시-2-메틸-N-(4-메틸-2-피리딜)-2H-나프토[2,1-e]1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 10의 경우와 유사하게 5g (0.016몰)의 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드를, 크실렌 220ml에 2.2g (0.02몰)의 2-아미노-4-메틸-피리딘을 녹인 용액과 반응시켜 이론치의 58%인 3.5g의 4-하이드록시-2-메틸-N-(4-메틸-2-피리딜)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드를 수득한다.

에틸아세테이트로부터의 결정시 융점은 221℃가 된다(분해).

[실시예 12]

4-하이드록시-2-메틸-N-(6-메틸-2-피리딜)-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 10의 방법과 유사하게 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-6-메틸-피리딘으로부터 이론치의 51%에 달하는 생성물을 얻는다. 에틸아세테이트로부터의 결정시, 융점은 221 내지 223℃ (분해)이다.

[실시예 13]

4-하이드록시-N-(3-하이드록시-2-피리딜)-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티 아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-3-하이드록시-피리딘으로부터 이론치의 40%의 생성물을 얻는다. 이때의 융정은 255℃(분해)이다.

[실시예 14]

4-하이드록시-2-메틸-N-(3-피리딜)-2H-나프토 [2,1-e] 1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 3-아미노 피리딘으로부터 이론치의 59%의 생성물을 얻는다. 융점은 에탄올 / 에틸아세테이트에서 254℃ (분해)이다.

[실시예 15 ]

4-하이드록시-2-메틸-N-(4-피리딜)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸 에스테르-1,1-디옥사이드와 4-아미노 피리딘으로부터 이론치 수율의 55%의 생성물을 얻으며 에탄올에서 융점이 257℃ (분해)이다.

[실시예 16]

N-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

3.2g의 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 1.7g의 (0..013몰) 3-아미노-6-클로로-피리다진을 4-Å의 분자체가 달린 속스레장치내의 무수크실렌 200㎖ 중에서 60시간동안 환류시킨다. 냉각 및 증발시켜 시럽을 만든후 반응혼액을 실리카겔 칼럼상에서 클로로포름 / 메탄올 (95:5)을 용리제로 사용하여 정제하여 1.4g (이론치의 34%)의 N-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드를 수득한다. 융점 : 235내지 237℃ (분해)

[실시예 17]

4-하이드록시-2-메틸-N-피라지닐-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

4.8g (0.015몰)의 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2.1g (0.022몰)의 아미노피라진을 4Å의 분자체릍 가진 속스레 장치내의 무수크실렌 200㎖ 중에서 환류시킨다. 여기에 다시 0.5g의 아미노피라진을 첨가하고 8시간동안 더욱 환류시킨후, 냉각 및 밤새정지시키고 생성된 침전을 흡인여과한뒤 여액을 진공증발시킨다. 혼합된 고체부를 에틸아세레이트로 재결정하여 이론치의 52%인 3g의 4-하이드록시-2-메틸-N-피라지닐-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드를 얻으며 융점은 245℃ (분해)이다.

[실시예 18]

N-(6-클로로-2-피라지닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-6-클로로피라진으로부터 이론치 수율의 46%의 생성물을 얻으며, 에탄올 결정시의 융점은 209 내지 210℃ 이다.

[실시예 19]

N-(6-클로로-4-피리미디닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산 메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 4-아미노-6-클로르-피리미딘으로부터 이론치 수율 47%의 생성물을 얻으며, 크실렌 결정시의 융점은 263℃ (분해(이다.

[실시예 20]

4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

19.8g (0.062몰)의 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와-9.3g(0.093몰)의 2-아미노티아졸을 500㎖의 크실렌내이서 실시예 1과 유사한방법으로 반응시켜 이론치의 56%인 13.5g의 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드를 얻으며 에틸렌클로라이드로부터의 결정시 융점은 248내지 249℃ (분해)이다.

[실시예 21]

4-하이드록시-2-메틸-N-(4-메틸-2-티아졸릴)-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

5g (0.016몰)의 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산 메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-4-메틸-티아졸 2.75g (0.025몰)을 200㎖의 크실렌중에서 실시예 1과 유사하게 반응시켜 이론치의 40%인 2.52g의 4-하이드록시-2-메틸-N-(4-메틸-2-티아졸릴)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드를 얻으며 에틸아세테이트에서 결정시 융점은 l77℃ 이다.

[실시예 22]

N-(4-에틸-2-티아졸릴)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

8g (0.025몰)의 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산 메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 3.8g (0.03몰)의 2-아미노-4-에틸-티아졸을 4Å의 분자체를 가진 속스레 장치내의 크실렌 50㎖ 중에서 24시간동안 환류시킨다. 뜨거운 반응혼합물을 여과하고 냉각 및 철야 방치한후 결정을 흡인여과한다. 모액을 다시 증발시켜 결정을 더욱 얻고 크실렌 / 에테르에서 재결정하여 융점이 194내지 195℃인 N-(4-에틸-2-티아졸릴)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드를 수득한다. 수득량 6.6g(이론치의 64%)

사용되는 2-아미노-4-에틸티아졸은 다음과 같은 통상의 방법에 따라 제조된다.

치환된 2-아미노티아졸

0.5몰의 알킬케톤, 0.5몰의 요드 및 1몰의 티오우레아를 함께 교반한후 15시간동안 100℃까지 가열한다. 반응혼액을 뜨거운 물에 넣고 교반하여 불용성부분을 흡인여과한다. 수용액을 냉각시킨후 치환된 2-아미노티아졸의 요드화수소를 색출해내고 상기염을 농암모니아 용액으로 처리하여 아민을 유리시킨다. 이렇게 하여 디에틸케톤으로부터 2-아미노-4-에틸-5-메틸-티아졸 (융점 : 72℃, 수율 : 70%)을, 테트라하이드로 티오피란-4-온으로부터 2-아미노-5,6-디하이드-7H-로티오피라노 [4,3-d] 티아졸 (융점 170 내지 172℃, 수율 64%)을, 에틸메틸케톤으로부터 2-아미노-4,5-디메틸-티아졸과 2-아미노-4-에틸-티아졸의 혼합물을 얻고 이 혼합물을 칼럼크로마트그라피 [용리제 : 클로로포름 / 에탄올(95/5), 이때 원하는 화합물은 Rf 치가 높은 이성체]하여 융점이 36℃이고 수율이 20%인 2-아미노-4-에틸-티아졸을 분리시킨다. 메틸-프로필케톤으로부터 2-아미노-5-에틸-4-메틸 티아졸과 2-아미노-4-프로필-티아졸의 혼합물을 얻고 이 혼합물을 컬럼 크로마토그라피 [용리제 : 클로로포름 / 에탄올 (95:5), 이때 원하는 화합물은 Rf 치가 낮은 이성체임]하여 하이드로클로라이드의 융점이 179내지 180℃이고, 수율이 58%이며 시럽형인 2-아미노-5-에틸-메틸-티아졸을 분리시킨다.

이때 이성체를 분리시키는 것은 하이드로클로라이드를 침전 시키거나 하이드로요오다이드를 결정화시키는 것이 효과적일수도 있다.

[실시예 23]

4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사이드-1,1-디옥사이드

실시예 22와 유사하게 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테트-1,1 디옥사이드와 2-아미노-5-메틸-티아졸로부터 수율이 67%이고 크실렌에서 재결정시 융점(분해)이 249 내지 250℃인 생성물을 얻는다.

[실시예 24]

N-(5-에틸-2-티아졸)-4-릴하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 22와 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-5-에틸-티아졸로부터 수율이 54%이고 융점이 크실렌에서 재결정시 230℃(분해)인 생성물을 얻는다.

[실시예 25]

N-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 22와 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-4,5-디메틸-티아졸로부터 수율이 31%이고 융점이 에틸렌클로라이드에서 재결정시 264 내지 265℃ (분해)인 생성물을 얻는다.

[실시예 26]

N-(4-에틸-5-에틸-2-티아졸릴)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토-[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 22와 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-4-에틸-5-메틸-티아졸로부터 수율이 45%이고 융점이 크실렌에서 재결정시 233 내지 244℃ (분해)인 생성물을 얻는다.

[실시예 27]

N-(5-에틸-4-메틸-2-티아졸릴)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 22와 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-5-에틸-4-메틸-티아졸로부터 수율이 63%이고 융점이 에탄올에서 재결정시 253 내지 255℃ (분해)인 생정물을 얻는다.

[실시예 28]

N-(2-벤조티아졸릴)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 22와 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산 메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-벤조티아졸로부터 수율이 70%이고 융점이 크실렌에서 재결정시 262℃인 생성물을 얻는다.

[실시예 29]

4-하이드록시-2-메틸-N-(4,5,6,7-테트라하이드로-2-벤조 티아졸릴)-2H-나프토 [2,1-e] -1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 22와 유사하게 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e] -1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-4,5,6,7-산테트라하이드로-벤조티아졸로 부터 수율이 38%이고 융점이 에틸렌클로라이드에서 재결정시 255 내지 257℃인 생성물을 얻는다.

[실시예 30]

N-(5,6-디하이드로-7H-티오피라노 [4,3-d] 티아졸-2-일)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 22와 유사하게 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e] -1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-5,6-디하이드로-7H-티오피라노 [4,3-d] 티아졸로부터 수율이 67%이고, 융점이 크실렌에서 재결정시 255℃ (분해)이다.

[실시예 31]

4-하이드록시-2-메틸-N-(3-메틸-5-이소티아졸릴)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 22와 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 5-아미노-3-메틸-이소티아졸로부터 수율이 44%이고, 융점이 에틸렌클로라이드에서 재결정시 268℃ (분해)인 생성물을 얻는다.

[실시예 32]

4-하이드록시-2-메틸-N-(1,3,4-티아디아졸릴)2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-1,3,4-티아디아졸로부터 수율이 45%인 생성물을 얻는다.

융점 : 217내지 219℃(분해) (에틸렌클로라이드 / 에틸아세테이트에서 재결정시)

[실시예 33]

4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-5-메틸-1,3,4-티아디아졸로부터 수율이 21%인 생성물을 얻는다.

융점 : 252 내지 255℃ (분해) (에탄올에서 재결정시)

[실시예 34]

4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-3-이소옥사졸릴)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

4.8g(0.0l5몰)의 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토-[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2.11g (0.021몰)의 3-아미노-5-메틸-이소옥사졸을 실시예 1과 유사한 방법으로 크실렌 250㎖ 내에서 반응시키고 크실렌으로 재결정시켜 3.3g(57%수율)의 4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-3-이소옥사졸린)2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드를 얻는다.

융점 : 253℃

[실시예 35]

4-하이드록시-N-페닐-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드 9.58g (0.03몰)의 4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 3.72g (0.04몰)의 아닐린을 무수크실렌 150㎖중에서 4-Å의 분자체를 가진 속스레 장치를 사용하여 10시간 환류시킨다. 냉각시켜 철야 방치한후 침전된 결정을 흡인여과 시키고 에틸렌클로라이드로 재결정시켜서 6.1g (수율 55%)의 4-하이드록시-N-페닐-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드를 얻는다.

융점 : 260 내지 262℃

[실시예 36]

N-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

1g (3.3밀리몰)의 4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 5.5g(4밀리몰)의 3-염화아닐린을 4Å의 분자체를 가진속스레장치에서 200㎖의 무수 크실렌과 25시간 환류시킨다. 냉각시키고 결정화시켜 수율이 68%인 생성물 0.9g을 얻는다.

융점 : 262℃(분해)

[실시예 37]

4-하이드록시-N-(2-티아졸릴)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

3.2g (0.01몰)의 4-하이드록시-2H 나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 1.5g (0.015몰)의 2-아미노-티아졸을 실시예 35와 유사한 방법으로 200㎖의 무수크실렌중에서 16시간 환류시킨다. 냉각시키고 침전물을 흡인여과시킨후 모액을 진공증발시켜 4-하이드로-N-(2-티아졸릴)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드를 얻는다.

두 획분은 합하고 아세토니트릴로 3회 재결정시킨다.

수득량 : 0.85g (이론치의 23%), 융점 : 238℃(분해)

[실시예 38]

N-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e] 1,2-티아진-3-카톡사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 37과 유사하게, 4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-4,5-디메틸-티아졸로부터 수율이 35%인 생성물을 얻는다.

융점 : 253℃ (분해) (크실렌에서 재결정시)

[실시예 39]

N-(4-에틸-5-메틸-2-티아졸릴)-4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 37과 유사하게, 4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노-4-에틸-5-메틸-티아졸로부터 수율이 55%인 생성물을 얻는다.

융점 : 268 내지 270℃(분해) (크실렌에서 재결정시)

[실시예 40]

2-에틸-4-하이드록시-N-페닐-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

1.65g (5밀리몰)의 2-에틸-4-하이드록시-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 0.56g (6밀리몰)의 아닐린을 150㎖의 무수크실렌중에서 4Å의 분자체를 가진 속스레 장치를 사용하여 24시간 환류시킨후 냉각 결정시켜 2-에틸-4-하이드록시-N-페닐-2H-나프토[2,1-e]-1,2티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드 1.8g(수율 90%)을 얻는다.

융점 : 245 내지 247℃ (크실렌에서 재결정시)

출발물질은 다음과 같이 제조한다.

2-에틸-4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드

1-n 수산화나트륨용액 33㎖를 25분내에, 10.1g (0.033몰)의 4-하이드록시 -2H-나프토 [2,1-e]-1,1-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 20g (0.12몰)의 요드화에틸을 400㎖의 75% 수성에탄올에 녹인 현탁액에 적가하여 출발물질을 완전히 용해시킨후 반응혼액을 실온에서 30시간 교반시킨다. 수득된 결정을 여과하여 분리시키고 소량의 에탄올로 세척하여 생성물 8.7g (이론치의 79%)을 얻는다. 융점 : 179℃(에탄올에서 재결정시)

[실시예 41]

2-에틸-4-하이드록시-N-(2-피리딜)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 40과 유사한 방법으로, 2-에틸-4-하이드록시-2H-니트로 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,1-디옥사이드와 2-아미노피리딘으로부터 수율이 86%인 생성물을 얻는다.

융점 : 크실렌에서 재결정시 230 내지 231℃

[실시예 42]

2-에틸-4-하이드록시-N-(2-티아졸릴)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

3.3g (0.01몰)의 2에틸-4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산메틸에스테르-1,l-디옥사이드와 1.5g (0.015몰)의 2-아미노티아졸을 실시예 40과 유사한 방법으로 150㎖의 크실렌 내에서 반응시킨후 에틸아세테이트로 재결정시켜 융점이 261 내지 262℃(분해)인 2에틸-4-하이드록시-N-(2-티아졸릴)-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드 1.0g(이론치의 25%)를 얻는다.

[실시예 43]

N-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사한 방법으로, 4-하이드록시-2-에틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산에틸에스테르-1,1-디옥사이드와 3-클로로아닐린으로부터 수율이 71%인 생성물을 얻는다.

융점 : 염화메틸렌에서 재결정시 248 내지 249℃ (분해) 이때의 출발물질은 다음과 같은 중간단계를 거친다.

a) 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산에틸에스테르-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사한 방법으로, 3-옥소-나프토 [2,l-d] 이소티아졸린-1,1-디옥사이드와 클로로아세트산 에틸테스테르로부터 수율이 72%인 생성물을 얻는다.

융점 : 149내지 150.5℃ (에탄올에서 재결정시)

b) 4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산에틸에스테르-1,1-디옥사이드

4.2g (0.18 그람원자량의 나트륨을 100㎖의 에탄올에 용해시킨후 23.1g (0.072밀리몰)의 3-옥소-나프토 [2,1-d]-이소티아졸린-2-아세트산에틸에스테르-1,1-디옥사이드를 첨가하고 2시간동안 60 내지 65℃로 가열하여 실시예 1b와 유사한 방법을 수행하여 9.7g (수율 42%)의 4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산에틸에스테르-1,1-디옥사이드를 수득한다.

융점 : 에탄올에서 재결정시 202 내지 204℃

c) 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산에틸에스테르-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사한 방법으로 4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복실산에틸에스테르-1,1-디옥사이드와 요드화메틸로부터 수율이 82%인 생성물을 얻는다.

융점 : 163 내지 165℃

[실시예 44]

4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드 1,1-디옥사이드의 나트륨염

20㎖의 메탄올이 0.2g (5밀리몰)의 수산화나트륨을 녹인 용액을 30㎖의 메탄올에 1.94g (5밀리몰)의 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-나프트 [2,1-e]-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드를 녹인 현탁액에 가한다. 혼액을 24시간 방치한후 에테르를 가하고 반응혼액을 증발시킨다. 결정을 여과시키고 진공하에 건조시켜 수율이 93%인 1.9g의 목적화합물을 얻는다. 융점 : 230℃(분해)

[실시예 45]

4-하이드록시-2-메틸-N-(4-메틸-2-피리딜)-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

75㎖의 메탄올에 0.192g (4.8밀리몰)의 수산화 나트륨을 녹인 용액을 1.9g (4.8밀리몰)의 4-하이드록시-2-메틸-N-(4-메틸-2-피리딜)-2H-나프토 [2,1 -e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드에 가한다. 반응혼액을 30℃에서 3시간 교반하고 증발시킨후 에테르를 가한다.

결정을 여과, 진공 건조시켜 수율이 99.7%인 2g의 목적 화합물을 얻는다.

융점 : 218 내지 220℃ (분해)

[실시예 46]

4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴)-2H-나프토[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드의 사이클로헥실 아민염

0.15g (1.5밀리몰)의 사이클로헥실아민을, 10㎖의 메탄올에 현탁시킨 0.5g (1.5밀리몰)의 4-하이드록시-2-메틸-N-(2-티아졸릴-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드에 가한다. 수득된 용액을 진공에서 대부분 증발시키고 잔사를 아세톤으로 처리한후 수득된 결정을 흡인여과하고 소량의 아세톤과 에테르로 세척하여 수율이 76%인 0.55g의 목적화합물물을 얻는다.

융점 : 205 내지 207℃

[실시예 47]

N-(4-플르오로페닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e] 1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-디아진-3-카복실산-n-부틸에스테르-1,1 디옥사이드 (융점 : 사염화탄소 / 에탄올에서 재결정시 115℃) 및 크실렌에 녹인 4-플루오로아닐린 (반응시간 48시간)으로부터 수율이 61%인 목적화합물을 얻는다.

융점 : 284 내지 285℃ (분해) (크실렌에서 재결정시)

[실시예 48]

N-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-c]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게, 4-하이드록시-2-메틸-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티 아진-3-카복산벤질 에스테르-1,1-디옥사이드(카본테트라클로라이드 / 에탄올에서 재결정시 융점 : 159 내지 161℃)와, 크실렌에 녹인 4-플루오로아닐린으로부터 수율이 72%인 목적화합물을 얻는다.

융점 : 크실렌에서 재결정시 284 내지 285℃

구조식(I)의 본 발명 화합물은 약리학적 목적으로, 임의로구조식(I)의 화합물을 유효성분으로 한 약학적 조성물에 첨가될 수 있다. 1회 투여량으로 10내지 250mg(바람직하기로는 25 내지 100mg), 1일투여량으로 25내지 500mg (바람직하기로는 50내지 250mg)이다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e]-1,2 티아진-3-카복실산에스테르-1,1-디옥사이드를 불활성 유기용매 또는 과량의 구조식(Ⅲ)의 아민 존재하에 60내지 200℃의 온도에서 다음 구조식(Ⅲ)의 방향족아민과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(I)의 4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드 및 이들의 생리학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서

   R₁은 수소, 메틸 또는 에틸그룹을 나타내고,

   Ar은 페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-톨릴, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 6-메틸-2-피리딜, 3-하이드록시-2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 6-클로로-3-피리다지닐, 2-피라지닐, 6-클로로-2-피라지닐 6-클로로-4-피리미디닐, 2-티아졸릴, 4-메틸-2-티아졸릴, 4-에틸-2-티아졸릴, 5-메틸-2티아졸릴, 5-에틸-2-티아졸릴, 4,5-디메틸-2-티아졸릴, 4-에틸-5-메틸-2-티아졸릴, 5-에 틸-4-메틸-2-티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로-2-밴조티아졸릴, 5,6-디하이드로-7H-티오피라노 [4,3-d] 티아졸-2-일, 3-메틸-5-이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일 또는 5-메틸-3-이속사졸릴 그룹을 나타내며,

   R₃는 탄소수 1내지 6의 알킬그룹 또는 탄소수 7내지 10의 아르알킬그룹이다.