KR800000409B1

KR800000409B1 - 4-하이드록시-2H-나프토 [2, 1-e]-1, 2-티아진-3-카복사마이드-1, 1-디옥사이드류의 제조방법

Info

Publication number: KR800000409B1
Application number: KR790004292A
Authority: KR
Inventors: 트룸리츠 귄터; 토이펠 헬무트; 엥겔 볼프하르트; 제거 에른스트; 하르만 발터; 엥겔하르트 귄터
Original assignee: 쿠터, 좀머; 닥터 칼 토매 지 엠 비 에이치
Priority date: 1979-12-05
Filing date: 1979-12-05
Publication date: 1980-05-20

Abstract

내용 없음.

Description

4-하이드록시-2H-나프토 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드류의 제조방법

본 발명은 소염제 및 혈소판 응집억제제로 유용한 다음 구조식(I)의 4-하이드록시-2H-나프트[2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식( I )에서

R₁은 수소원자이고

Ar은 페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-톨릴, 2-메톡시페닐 또는 3-메톡시페닐 그룹이다.

구조식(I) 화합물은 다음 구조식(Ⅱ)의 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산 아릴아마이드-1,1-디옥사이드를, 염기를 촉매로 사용하여 전위반응 시켜 제조한다.

상기 구조식에서

Ar은 상술한 바와같다.

구조식 (Ⅱ ) 화합물의 전위반응은 에탄올, 3급부탄올, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 등과 같은 적절한 무수용매중에서 염기와 함께 가열함으로써 수행된다.

염기로는 특히 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨-3급 부톡사이드와 같은 알칼리금속 및 알칼리토금속 알코올레이트가 적절하다는 것이 입증 되었다. 반응은 적어도 2몰량, 바람직하게는 3몰량의 염기를 사용하며 온도는 30 내지 120℃가 좋고 빙수중에서 교반하고 산성화 한후 구조식(I)화합물을 분리시킨다.

구조식(I) 화합물은 알려진 방법에 의해 무기 또는 유기염기와 함께 생리적으로 무독한 염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기로는 알칼리 알코올레이트, 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속수산화물, 트리알킬암모늄 수산화물, 알킬아민 등이 있다.

구조식(I)의 출발물질은 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-1 ,1-디옥사이드의 알칼리염[H.P .Kaufmann and H. Zobel Chem. Ber. 55(b), 1499 (1922)]을 디메틸설폭사이드 또는 디메틸포름아마이드와 같은 비환성 용매중에서 다음 구조식(Ⅲ) 화합물과 함께 가열 반응시켜서 얻는다.

상기구조식에서

Ar'는 페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-톨릴, 2-메톡시페닐 또는 메톡시페닐 그룹을 나타낸다.

전술한 바와같이 구조식(I) 화합물은 약리적으로 가치 있는 특성 즉 소염활성 및 혈소판응집 억제력, 관절염과 같은 모든 종류의 류마티즘에 유효한 성질을 나타낸다. 혈소판 응집억제 효과(보른 시험, 교질-응집)을 측정하기 위해 다음 화합물을 아세틸살리실산(=N)과 비교 시험한다.

N-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-2-메틸-2H-나프트 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드 =A

4-하이드록시-2-메틸-N-(3-톨릴)-2H-나프트 [2,1-e]-1, 2-티아진-3- 카복사마이드-1,1-디옥사이드 =B

다음표에 결과가 나타나있다.

비교화합물 N (아세틸살리실산)은 농도가 4×10^-5몰/ℓ 일때 단 50%의 응집감소를 나타내며 A 및 B는 20배 이상 묽은 농도에서 50%의 감소를 나타낸다.

다음 실시예로 본 발명을 상세히 설명한다.

[실시예 1]

4-하이드록시- N-페닐-2H-나프트 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

1.6g (0.33몰)의 나트륨메톡사이드를 3.66g(0.01몰)의 3-옥소-나프트 [2,1-d]이소티아졸린-2-아세트산아닐리드-1,1-디옥사이드 (융점 : 238 내지 244℃)와 혼합한후 50ml의 무수 3급-부탄올을 가하고 질소를 도입시킨 다음 l00℃까지 가열시킨 유욕중에서 교반시키면서 15분간 가열한다. 이 혼액을 급냉 시킨후 교반하면서 얼음물(200ml)에 붓고 침전물을 흡인 여과한 다음 소량의 물로 세척한다. 냉각시킨 여액을 100ml의 에테르로 2회 추출하고 에테르 추출액을 버린후 희염산을 가하여 수층의 pH를 4로 조절하고 침전생성물을 150ml의 에틸아세테이트/에테르(1 : 1) 중에서 처리한다.

유기용액층을 물로 추출하고 다시탄산수소 나트륨 및 물로 추출한후 황산나트륨염 상에서 탈수 증발시킨다. 잔류물을 에틸렌클로라이드에서 재결정시켜 융점이 262 내지 263℃인 0.2g의 고체 생성물을 얻는다.

3-옥소-나프트 [2,l-d] 이소티아졸린-2-아세트산아닐리드-1,1-디옥사이드

22.0g (0.094몰)의 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-1,1-디옥사이드를 30ml의 무수디메틸설폭사이드중에서 5.4g (0.1몰)의 나트륨메톡사이드에 가한후 30mI의 무수디메틸설폭사이드에 18.7g (0.11몰)의 클로로아세트산 아닐리드를 녹인용액을 적하하고 120 내지 130℃에서 2시간동안 교반한다. 상기용액을 11g의 나트륨아세테이트를 함유하는 150m1의 물에 붓고 흡인 여과한 후 잔류물을 물로 세척하고 에틸아세테이트에서 재결정하여 수율이 이론치의 55.3%인 19g의 상기표제 화합물을 얻는다.

융점 : 238 내지 240℃

[실시예 2]

N-(3-클로로페닐)-4-하이드록시-2H-나프트 [2,1-e]-l,2-티아진 -카복사마이드-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게 용매로 75mI의 3급 부탄올을 사용하여 8g(0.02몰)의 3-옥소-나프트[2,1-d]이소티아졸린-2-아세트산-(3-클로로아닐리드)-1,1-디옥사이드(융점 : 214℃)와 3.2g(0.06몰)의 나트륨메톡사이드로 부터 응점이 263℃인 0.5g의 결정(에틸렌클로라이드에서)을 얻는다.

3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-아세트산-(3-클로로아닐리드)-1,1-디옥사이드

실시예 1과 유사하게 클로로아세트산-(3-클로로아닐러드)로 부터 제조하여 수율은 이론치의 66%이고 융점은 214℃(에틸 아세테이트에서)이다.

[실시예 3]

4-하이드록록시 -N-(3-톨릴)-2H-나프트 [2,1-e]-I,2-티아진-카복사마이드-1,1-디옥사이드;

실시예 1과 유사하게, 7.6g(0.02몰)의 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산-(3-톨루이미드)-l,l-디옥사이드(융점 : 175℃)와 3.2g의 나트륨메톡사이드로부터 0.52g의 결정을 얻으며 이의 융점은 245℃(분해 )(에틸렌클로라이드에서)이다.

유사한 방법으로 다음 화합물을 제조한다.

a) N-(2-플루오로페닐)-4-하이드록시-2H-나프트 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산-(2-플루오로아닐리드)-1,1-디옥사이드로부터 제조한다.

b) N-(3-플루오로페닐)-4-하이드록시-2H-나프트 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산-(3-플루오로아닐리드)- 1,1-디옥사이드로부터 제조한다.

c) N-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시 -2H-나프트 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산-(3-플루오로아닐리드)-1,1-디옥사이 드로부터제조한다.

d) N-(3-브로모페닐)-4-하이드록시-2H-나프트 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

3-옥소나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산 (3-브로모 아닐리드)-1,1-디옥사이드로부터 제조한다.

e) 4-하이드록시 -N-(2-메톡시페밀)-2H-나프트 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드

3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산-(2메톡시 아닐리드)-1,1-디옥사이드로 부터 제조한다.

f) 4-하이드록시-N-(3-메톡시페닐)-2H-나프트 [2,1-e]-1,2-티아진-3-카복사마이드-1,l-디옥사이드

3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산-(3-메톡시아닐리드)-1,1-디옥사이드로 부터 제조한다. 다음 출발 물질은 실시예 1과 유사하게 제조된다.

g) 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산 (3-톨루이미드)-1,1-디옥사이드

3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-1,1-디옥사이드와 클로로아세트산-(3-톨루이미드)로부터융점이 175℃인 상기 생성물을 제조한다.

h) 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소터아졸린-2-아세트산-(2-플루오로아닐리드)-1,1-디옥사이드 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-1,l-디옥사이드와 클로로아세트산-(2 -플루오로아닐리드)로부터 융점이 217℃인 상기 생성물을 제조한다.

i) 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산-(3-플루오로아닐리드)-1,1-디옥사이드

3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-1,1-디옥사이드와 클로로아세트산-(3-플루오로아닐리드)로부터 융점이 222 내지 224℃인 상기생성물을 제조한다.

j) 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산-(4-플루오로아닐리드)-1,1-디옥사이드

3-옥소-나프트 [2,l-d] 이소티아졸린-1,1-디옥사이드와 클로로아세트산-(4-플루오로아닐리드)로부터 융점이 222℃인 상기 생성물을 제조한다.

k) 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산-(3-브로모아닐리드)-1,1-디옥사이드

3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-l,1-디옥사이드와 클로로아세트산-(3-브로모아닐리드)로부터 융점이 218 내지 220℃인 상기 생성물을 제조한다.

I) 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산-(3-메톡시아닐리드)-l,1-디옥사이드

3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-1,1-디옥사이드와 클로로아세트산-(2-메톡시아닐리드)로부터 용액이 218 내지 220℃인 상기 생성물을 제조한다.

m) 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산-(3-메톡시 아닐리드)-1,1-디옥사이드

3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-1,1-디옥사이드와 클로로아세트산-(2-메톡시 아닐리드)로부터 융점이 153 내지 155℃인 상기 생성물을 제조한다.

구조식(I)의 본 발명 화합물은 약리적 목적으로, 임의로 구조식(I)의 화합물을 유효성분으로 한 약학적 조성물에 첨가될 수 있다. 1회 투여량으로 10 내지 250mg (바람직하기로는 25 내지 100mg), 1일투여량으로 25 내지 500mg (바람직하기로는 50 내지 250mg)이다.

Claims

다음 구조식(Ⅱ)의 3-옥소-나프트 [2,1-d] 이소티아졸린-2-아세트산 아릴아마이드-1,1-디옥사이드를 무수유기용매의 존재하에 30 내지 120℃의 온도에서 염기를 촉매로 사용하여 전위 반응시킴을 특징으로 하여 다음 구조식( I )의 4-하이드록시-2H-나프트 [2,1-e]-I,2-티아진-3-카복사마이드-1,1-디옥사이드 및 이들의 염을 제조하는 방법.

상기구조식에서

R₁은 수소원자이고

Ar은 페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3-톨릴, 2-메톡시페닐 또는 3-메톡시페닐 그룹이다.