KR910004430B1 - 5-피리딜-1,3-티아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

5-피리딜-1,3-티아졸 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR910004430B1
KR910004430B1 KR1019840005499A KR840005499A KR910004430B1 KR 910004430 B1 KR910004430 B1 KR 910004430B1 KR 1019840005499 A KR1019840005499 A KR 1019840005499A KR 840005499 A KR840005499 A KR 840005499A KR 910004430 B1 KR910004430 B1 KR 910004430B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyridyl
group
compound
ethanone
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
KR1019840005499A
Other languages
English (en)
Other versions
KR850002472A (ko
Inventor
신지 데라오
요시따까 마끼
Original Assignee
다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤
구라바야시 이꾸시로
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP16704283A external-priority patent/JPS6058981A/ja
Priority claimed from JP7781984A external-priority patent/JPS6110580A/ja
Application filed by 다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤, 구라바야시 이꾸시로 filed Critical 다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼가이샤
Publication of KR850002472A publication Critical patent/KR850002472A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR910004430B1 publication Critical patent/KR910004430B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

5-피리딜-1,3-티아졸 유도체의 제조방법
본 발명은 진통, 해열, 소염, 항궤양, 트롬복산 A2(TXA2) 합성효소 억제 또는 혈소판 응집 억제작용을 갖는 신규의 5-피리딜-1,3-티아졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
실제적으로 5-피리딜-1,3-티아졸 유도체는 공지의 화합물이 아니다. 본 발명자는 다양한 신규의 5-피리딜-1,3-티아졸 유도체를 합성하여 이들로 생물학적 시험을 한 결과 이들 화합물은 마취, 해열, 소염, 항궤양, 트롬복산 A2(TXA2) 합성효소 억제 또는 혈소판 응집 억제작용과 같은 약리작용을 갖는다는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 1,3-티아졸 유도체 또는 이들의 염의 제조방법 및 유효성분으로 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염의 유효량 및 이에대한 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 진통, 해열, 소염, 및 항궤양 조성물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
(상기 식중에서, R1은 임의 치환된 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아르알킬기, 시클로알킬기, 결합수로서 탄소를 갖는 헤테로고리기 또는 아미노기이고, R2는 알킬기로 치환가능한 피리딜기이고, R3는 임의 치환된 아릴기이고, X는 할로겐원자이다.)
상기의 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅲ)에서, R1으로 표시되는 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-옥틸, n-노닐 또는 n-데실기와 같은 1∼10 탄소원자를 갖는 기이고 ; 알케닐기는 비닐, 알릴, 2-부테닐 또는 이소프로페닐과 같은 2∼4 탄소원자를 갖는 기이고 ; 아릴기는 페닐 또는 나프틸기이고 ; 아르알킬기는 벤질 또는 펜에틸과 같은 7∼12 탄소원자를 갖는 기이고 ; 시클로알킬기는 시클로프로필,시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 3∼7 탄소원자를 갖는 기이고 ; 결합수로서 탄소를 갖는 헤테로고리기는 고리에 하나 이상의 황, 산소 또는 질소와 같은 헤테로 원자를 함유하는 티에닐, 푸릴 또는 티아졸기이다. R1으로 표시되는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아르알킬기, 시클로알킬기, 결합수로서 탄소를 갖는 헤테로고리기 및 아미노기는 모두 임의 치환된다. 알킬기의 치환체의 예를들면 히드록실, 아미노, 저급 알킬아미노(메틸아미노, 에틸아미노 또는 프로필아미노와 같은 1∼4 탄소원자를 갖는 것), 카르복실, 저급 알콕시카르보닐(메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 n-프로폭시카르보닐과 같은 2∼5 탄소원자를 갖는 것)이다. 알케닐기의 치환체의 예를들면 히드록실, 저급 알킬아미노(메틸아미노, 에틸아미노, 또는 프로필아미노와 같은 1∼4 탄소원자를 갖는 알킬아미노) 또는 카르보닐이다. 아릴기의 치환체의 예를들면 카르복실, 할로겐(예를들면, 불소, 염소, 또는 브롬), 2-카르복시에테닐, 2-카르복시-1-프로페닐, 아세톡시, 또는 저급 알킬(메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸과 같은 1∼4 탄소원자를 갖는 것)이다. 이들 치환체는 고리구조의 임의의 위치를 취할 수 있다. 아르알킬기의 치환체는 예를들면 메톡시 또는 할로겐(예를들면, 염소 또는 불소)이고, 이들은 고리구조의 임의의 위치를 취할 수 있다. 시클로알킬기의 치환체는 메틸, 이소프로필 또는 디메틸과 같이 1∼3 탄소원자를 갖는 것이고, 이들 셋중의 하나는 고리구조의 임의의 위치를 취할 수 있다. 결합수로서 탄소를 갖는 헤테로 고리기의 치환체는 예를들면 메틸, 아세톡시, 벤조일 또는 니코티노일이다. 이들 치환체는 고리구조의 임의의 위치를 취할 수 있다. R1으로 표시되는 아미노기 또한 치환가능하다. 아미노기 치환체의 예를들면 저급알킬(예를들면, 메틸, 에틸, n-프로필, I-피로필 또는 n-부틸과 같은 1∼4 탄소원자를 갖는 저급 알킬) ; 아르알킬(예를들면, 벤질 또는 펜에틸) ; 페닐 ; 피리딜(예를들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-메틸-3-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 또는 2-메틸-3-피리딜) ; 4∼7 탄소원자를 갖는 저급 알콕시카르보닐아세틸(예를들면, 메톡시카르보닐아세틸 또는 에톡시카르보닐아세틸) ; 2∼5 탄소원자를 갖는 저급 알킬카르보닐(예를들면, 아세틸, 프로피오닐 또는 부틸로일) ; 카르복시카르보닐 또는 3∼6 탄소원자를 갖는 저급 알콕시카르보닐카르보닐(예를들면, 메톡시카르보닐카르보닐, 또는 에톡시카르보닐카르보닐) ; 2∼4 탄소원자를 갖는 저급 알콕시카르보닐(예를들면, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐) ; 또는 2∼5 탄소원자를 갖는 할로게노-알콕시카르보닐(예를들면, 트리클로로에톡시카르보닐 또는 펜타플루오로에톡시카르보닐)이고, 이들 치환체 다수는 하나 또는 둘이다. 아미노기가 2치환체를 갖는 경우에, 이들은 서로 결합하여 5- 또는 6-원의 고리형 아미노기를 형성할 수 있고, 이들 고리형 아미노기의 예를들면, 피페리디노, 모르폴리노, N-아세틸피페라지노 또는 피롤리디노이다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서, R2로 나타내는 피리딜기로서, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜중 어느 것도 가능하고, 이들중에서 3-피리딜이 가장 바람직하고, 이들은 고리의 임의의 위치에 치환체로서 알킬기(예를들면, 1 내지 4 탄소원자를 갖는 것, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸)를 갖는다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서, R3로 나타내는 페닐기는 치환체로서 고리의 임의의 위치에 저급 알콕시, 저급 알킬, 히드록실 또는 할로겐을 하나 내지 세 개를 가질 수 있다. 저급 알콕시는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시와 같은 1∼4 탄소원자를 갖는 것이다. 저급 알칼기는 메틸, 에틸 및 n-프로필과 같은 1∼4 탄소원자를 갖는 것이다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다. R3로 나타내는 아릴기는 고리상의 임의의 근접위치에 치환체로서 메틸렌옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌기를 갖는다.
일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물은 약리학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산의 부가염이다. 산부가염의 예를들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 옥살산 및 메탄술폰산이다.
일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염기성 물질의 존재하에서 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 통상 물, 알코올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 1,2-디메톡시에탄 용매하에서 수행한다. 화합물(Ⅱ) 대 화합물(Ⅲ)의 몰 비율은 1 : 1∼1.2이다. 염기성 물질로는 트리에틸아민, 수산화나트륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨을 사용한다. 화합물(Ⅱ)에 대해 사용하는 염기성 물질의 몰비율은 통상 2.0 내지 3.0이고, 바람직하기로는 2.0 내지 2.5이다. 반응 온도는 통상 0℃ 내지 사용하는 용매의 비등점이다. 본 반응에서, 첫번째 단계로, 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)을 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조하고 고리닫힘 반응을 수행하여 화합물(Ⅰ)을 얻는다.
Figure kpo00004
(식중에서, R1,R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.)
본 반응을 더욱 유리하게 수행하기 위하여, 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)을 실온 이하에서 접촉시킨 후, 반응 혼합물을 실온보다 높은 온도에서 가열한다.
이와 같이 얻은 화합물(Ⅰ)을 크로마토그래피, 용매추출, 결정화 및 재결정과 같은 공지의 분리 및 정제방법으로 분리 및 정제할 수 있다.
화합물(Ⅰ) 및 이들의 염은 탁월한 해열작용, 진통작용, 소염작용, 항궤양작용, 혈소판응집 조절작용 및 트롬복산 A2합성 억제작용을 갖고, 이들의 독성은 매우 약하다. 이와 같이 화합물(Ⅰ)은 매우 안전하게 투여할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 진통, 염증질병, 류마티스성 만성질병, 위궤양, 혈소판응집으로 인한 허혈성 순환계 질병의 치료제로 포유동물(예를들면, 인간, 원숭이, 고양이, 개, 말, 암소, 생쥐, 쥐 등)에 투여할 수 있다. 이들은 예를들면, 정제, 캡슐, 분말 및 과립의 형태로 경구투여하거나, 예를들면 주사제 또는 펠렛의 형태로 비경구투여할 수 있다. 약학적 조성물은 화합물(Ⅰ) 또는 이의 염을 공지의 방법으로 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 제조할 수 있다. 복용량은 일일 1∼3번, 통상 1 내지 10mg/kg(예를들면, 50∼500mg/일/성인) 경구투여 및 1 내지 20mg/kg(예를들면, 50∼200mg/일/성인) 비경구투여한다.
일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물중에서, 4-[4-페닐-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸]부티르산 및 4-[4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸]부티르산은 특별한 탁월한 트롬복산 합성효소 억제작용을 갖고, 2-페닐-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸, 2-시클로헥실-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 및 2-시클로헥실-4-페닐-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸은 특별히 탁월한 혈소판응집 조절작용을 갖고, 2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸, 2-메틸아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸, 2-에틸-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸, 2-메틸아미노-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸, 2-메틸아미노-4-(3,4-트리메틸렌페닐렌)-5-(3-피리닐)-1,3-티아졸, 2-에틸아미노-4-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸, 및 2-에틸아미노-4-(5-인다닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸은 특별히 탁월한 진통, 해열 및 항궤양 작용을 갖는다.
일반식(Ⅱ)로 나타내는 화합물은 예를 들면 하기 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
(식중에서, R2, R3및 X는 상기에서와 동일한 의미이고, R4는 예를들면, 메톡시 및 에톡시와 같이 1∼4 탄소원자를 갖는 저급 알콕시기 또는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-페닐-N-메틸아미노, N-메톡시-메틸아미노, 피롤리디노, 모르포리노 및 메틸아지리디노기를 의미한다.)
화합물(Ⅵ)는 화합물(Ⅴ)를 리튬 디이소프로필아민과 반응시켜 얻는다. 본 반응은 통상 -70℃ 내지 -10℃의 온도에서 예를들면, 무수 테트라히드로푸란 또는 무수 디에틸에테르와 같은 용매중에서 수행한다.
화합물(Ⅷ)은 화합물(Ⅵ)와 화합물(Ⅶ)를 반응시켜 얻는다. 이 반응은 통상 0℃ 내지 20℃의 온도에서 예를들면, 상기에서와 같이 무수 테트라히드로푸란 또는 무수 디에틸에테르와 같은 용매중에서 수행한다.
할로겐을 화합물(Ⅷ)과 반응시켜 화합물(Ⅱ)를 얻는다. 이 반응은 염소 또는 브롬과 같은 할로겐을 아세트산과 같은 용매중에서 화합물(Ⅷ)과 반응시킴으로써 수행한다. 반응온도는 통상 10℃ 내지 100℃이고, 반응시간은 통상 1 내지 10시간이다. 반응생성물은 에테르, 이소프로필에테르 등을 첨가하여 불용성염으로 침전시킨 후, 용매를 제거한 다음, 정제용 에탄올, 에틸아세테이트, 메탄올 등으로 잔류물을 결정화한다.
일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물은 예를들면 하기 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
(식중에서, R1은 상기와 동일한 의미이고, R5는 메톡시, 에톡시 또는 페닐기를 의미하고, R6는 고리형아미노, 이치환 저급 알킬아미노 또는 디페닐아미노기를 의미하고, R7은 이치환아미노가 제외된 R1치환제를 의미한다.)
화합물(XI)는 화합물(Ⅸ)와 화합물(Ⅹ)를 반응시켜 얻는다. 이 반응은 유기용매중에서 수행한다. 용매의 예를들면 메틸렌클로라이드 및 클로로포름이다. 화합물(Ⅹ) 1몰당 화합물(Ⅹ)와 접촉시키는 화합물(Ⅸ)의 비는 화합물(Ⅸ) 1몰당 통상 1.0∼1.5몰이다. 반응온도는 통상 0℃ 내지 50℃로 수행하고, 반응시간은 통상 1시간 내지 5시간이다.
화합물(XI)를 공지의 알킬리 또는 산 가수분해시켜 화합물(Ⅲ)을 얻는다. 알칼리 가수분해를 위해 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하고, 산 가수분해를 위해 염산 또는 브롬산을 사용한다. 용매로는 물 또는 수성 유기용매(에탄올, 메탄올 디옥산 등)를 사용한다.
화합물(XIV)는 화합물(XII)를 염기성 조건하에서 황화수소와 반응시켜 얻는다. 염기로는 트리에틸아민 또는 피리딘을 사용하고, 용매로는 예를들면, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 트리에틸아민 또는 피리딘을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 통상 상압 또는 가압하의 -10℃ 내지 30℃의 온도에서 수행한다.
화합물(Ⅲ)은 화합물(XIII)을 P4S10과 반응시켜 얻는다. 이 반응은 실온 내지 사용하는 용매의 비등점에서 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 유기용매중에서 수행한다. 사용하는 오황화인(P4S10로서)의 양은 화합물(XIII)에 대해 0.5몰 내지 1.2몰이다.
하기 실시예들은 본 발명을 더욱 구체적으로 기술한다.
[실시예 1]
18ml의 아세토니트릴에 242mg의 N-메틸티오우레아를 용해시킨다. 이 용액에 1.0g의 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)-2-(3-피리딜)에타논 하이드로브로마이드를 현탁시킨다. 이 현탁액에 교반하면서 0.4ml의 트리에틸아민을 천천히 적가한다. 혼합물을 환류온도에서 3시간동안 교반하고, 용매를 증발제거시킨다. 잔류물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액을 건조시킨후, 용매를 증발제거시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트-이소프로필에테르로 재결정하여4-(4-메톡시페닐)-2-메틸아미노-5-(3-피리닐)-1,3-티아졸650mg(85%)을 얻는다. 융점 158∼159℃.
[실시예 2]
아세토니트릴 40ml에 티오우레아 516mg을 용해시킨다. 이 용액에 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)-2-(3-피리딜)-에타논 하이드로브로마이드 2.5g을 현탁시킨다. 이 현탁액에 교반하면서 트리에틸아민 0.95ml을 서서히 적가한다. 혼합물은 환류온도에서 3시간동안 교반하고 방치하여 냉각시킨다. 침전된 결정을 여과로 수집한다. 결정은 탄산수소나트륨 포화수용액, 물, 에탄올, 및 에틸에테르의 순으로 씻고 건조시킨다. 결정은 테트라히드로푸란으로 재결정하여 2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 1.5g(90%)을 얻는다. 융점 265∼266℃.
[실시예 3]
아세토니트릴 40ml에 티오프로피온산아미드 493mg을 용해시킨다. 이 용액에 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)-2-(3-피리딜)에타논 2.15g을 현탁시킨다. 이 현탁액에 교반하면서 트리에틸아민 0.78ml을 서서히 적가한다. 혼합물은 환류온도에서 3시간 교반하고, 용매는 증발제거한다. 잔류물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가하고, 혼합물은 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액은 건조시키고, 용매는 증발제거한다. 잔류물은 에틸아세테이트-이소프로필에테르로 재결정하여 2-에틸-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 1.38g(90%)을 얻는다. 융점 59∼60℃.
[실시예 4]
아세토니트릴 40ml 에 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)-2-(3-피리딜)에타논 하이드로브로마이드 2.26g을 현탁시킨다. 이 현탁액에 4-메톡시카르보닐부탄티오아미드 1.0g을 가한다. 이 혼합물에 교반하면서 트리에틸아민 0.8ml을 적가하고, 혼합물은 환류온도에서 3시간 교반한다. 용매는 증발제거하고, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한다. 생성물은 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액은 물로 씻고 건조시켜 농축한다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[에틸아세테이트-이소프로필에테르(1:1)]로 정제하여 오일상태의 물질로서 2-(3-메톡시카르보닐프로필)-4-(4-메톡시페닐)-5-(피리딜)-1,3-티아졸 1.5g(72.6%)을 얻는다.
[실시예 5]
메탄올 5ml에 실시예 4에서 얻어진 2-(3-메톡시카르보닐프로필)-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 1.5g을 녹인다. 용액에 물 5ml에 용해된 수산화나트륨 1.5g을 가한다. 혼합물은 80℃에서 2시간동안 교반하고, 생성물에 물을 가하고, 1N-HCl을 사용하여 PH를 6.0으로 조절한다. 수용액을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층은 물로 씻고 건조시켜 농축한다. 얻어진 결정은 에틸아세테이트로 재결정하여 2-(3-카르복시프로필)-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 1.2g(83%)을 얻는다. 융점 163∼164℃
[실시예 6]
테트라히드로푸란 10ml에 실시예 4에서 제조된 2-(3-메톡시카르보닐프로필)-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 770mg을 용해시키고 얼음으로 냉각한다. 용액에 수소화알루미늄리튬 100mg을 소량씩 가하고, 1시간동안 교반한다. 혼합물에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물로 씻고, 건조시켜 농축시킨 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[클로로포름-메탄올(9 : 1)]로 정제하여 오일상태의 물질로서 2-(4-히드록시부틸)-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 576mg(81
%)을 얻는다.
[실시예 7]
디메틸포름아미드 5ml에 2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 1g을 용해시킨다. 이 용액에 에톡시카르보닐아세틸클로라이드 580mg을 얼음 냉각하면서 가하고, 혼합물은 30분간 교반한다. 그 다음 탄산수소나트륨 포화수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층은 물로 씻고 건조시킨 다음 농축시키고, 테트라히드로푸란으로 재결정하여 2-에톡시카르보닐 아세틸아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 850mg(61%)를 얻는다. 융점 202∼203℃.
[실시예 8]
아세토니트릴 15ml에 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)-2-(3-피리딜)에타논 하이드로브로마이드 1.0g 및 1-피페라진 카르보티오아미드 387mg을 가한다. 혼합물에 트리에틸아민 0.4ml을 교반하면서 서서히 가하고, 전체 혼합물은 환류온도에서 2시간동안 교반하고, 용매는 증발제거한다. 잔류물에 탄산수소나느륨 포화수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액은 건조시키고 용매는 증발제거한다. 잔류물은 피리딘 2ml에 용해시키고, 용액은 얼음냉각하고 아세틸클로라이드 0.3ml을 가한다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 방치한다. 반응용액을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액은 물로 씻고 건조시켜 농축한다. 농축액은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[에틸아세테이트-메탄올(9 : 1)]로 정제하여 2-(4-아세틸-1-피페라지닐)-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 300mg(28%)을 얻는다.
[실시예 9]
1% MeOH-HCl 3.2ml에 2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸을 용해시킨다. 용매를 증발제거하고, 잔류물은 메탄올 에틸아세테이트에 재결정하여 2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 하이드로클로라이드 180mg(80%)을 얻는다. 융점 145∼150℃.
[실시예 10]
아세토니트릴 40ml에 N-메틸티오우레아 661mg을 용해시킨다. 이 용액에 2-브로모-1-(5-인다닐)-2-(3-피리딜)에타논 하이드로브로마이드 2.9g을 현탁시킨다. 현탁액에 트리에틸아민 1ml을 천천히 적가하고, 혼합물은 환류온도에서 2시간동안 교반한 다음 방치시켜 냉각한다. 용매는 증발제거하고, 잔류물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가한다. 혼합물은 에틸아세테이트로 추출하고, 추출액은 물로 씻고, 건조시킨 다음 용매를 증발제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트-이소프로필에테르로 재결정하여 4-(5-인다닐)-2-메틸아미노-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 1.8g(80%)을 얻는다. 융점 169∼170℃.
[실시예 11]
아세토니트릴 40ml에 벤질옥시카르보닐아미노티오아세트아미드 1.12g을 용해시킨다. 이 용액에 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)-2-(3-피리딜)에타논 하이드로브로마이드 2.0g을 현탁시키고, 현탁액에 교반하면서 트리에틸아민 0.8ml을 가한다. 혼합물은 환류하에 2시간동안 교반한다. 생성물을 냉각 방치한 후, 용매를 증발제거한다. 잔류물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가하고, 혼합물은 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액은 물로 씻고 건조시킨 다음 용매를 증발제거한다. 잔류물은 에틸아세테이트-이소프로필에테르로 재결정하여 2-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 1.3g(수득율 56%)을 얻는다. 융점 93∼94℃.
[실시예 12]
테트라히드로푸란 10ml에 실시예 11에서 얻어진 2-(벤질옥시카르보닐아미노메틸)-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 1.2g을 용해시킨다. 이 용액에 5N-HCl 10ml을 가하고, 혼합물은 80℃에서 2시간동안 교반한다. 테트라히드로푸란은 감압하에 증발제거하고, 남아있는 수층은 2N-NaOH로 알칼리성으로 만들고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액은 물로 씻고 건조시킨 다음, 용매를 증발제거한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액 : 클로로포름-메탄올(9 : 1)]로 정제하여 2-(아미노메틸)-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 0.5g(수득율 60%)을 얻는다.
[실시예 13]
아세트니트릴 50ml에 N-메틸벤조일아미노티오아세트아미드 2.3g을 용해시킨다. 이 용액에 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)에타논 하이드로브로마이드 4.0g을 현탁시킨다. 현탁액에 교반하면서 트리에틸아민 1.5ml을 가하고, 환류하에 더 교반한다. 반응용액은 냉각방치시키고, 용매를 증발제거한다. 잔류물에 탄산수소나트륨 포화수용액을 가하고, 혼합물은 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액은 물로 씻고, 건조시킨 다음 용매를 증발제거한다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트)로 정제하여 2-(N-메틸벤조일아미노메틸)-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 3.2g(수득율 72%)을 얻는다.
[실시예 14]
실시예 13에서 얻어진2-(N-메틸벤조일아미노메틸)-4-(4-메톡시페닐)-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸에 5N-HCl 20ml을 가하고, 혼합물은 80℃에서 2시간동안 교반한다. 반응용액은 방치하여 냉각하고, 2N-NaOH로 알칼리성으로 만든다. 알칼리성 용액은 에틸아세테이트로 추출하고 추출액은 물로 씻고, 건조시킨 다음 감압하에 농축시키고, 실리칼겔 컬럼 크로마토그래피[용리액 : 클로로포름-메탄올(9 : 1)]로 정제하여 4-(4-메톡시페닐)-2-메틸아미노메틸-5-(3-피리딜)-1,3-티아졸 2.1g(수득율 91%)을 얻는다. 상기 실시예 1∼9에 제시된 방법에 따라 제조된 화합물들은 표 1에 예시하였다. 나타낸 융점은 모두 정확한 값은 아니다.
[표 1a]
Figure kpo00007
[표 1b]
Figure kpo00008
[표 1c]
Figure kpo00009
[표 1d]
Figure kpo00010
[표 1e]
Figure kpo00011
[표 1f]
Figure kpo00012
[표 1g]
Figure kpo00013
[표 1h]
Figure kpo00014
[표 i]
Figure kpo00015
[표 1j]
Figure kpo00016
[표 1k]
Figure kpo00017
[표 1l]
Figure kpo00018
[표 1m]
Figure kpo00019
[실시예 15]
약학조성물의 예
(A) 캡슐
(1) 화합물 번호 1 50mg
(2) 셀룰로오스 미세분말 45mg
(3) 락토오스 52mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 13mg
전체 160mg
모든 물질은 혼합하고 젤라틴 캡슐속에 채운다.
(B) 연질캡슐
(1) 화합물 번호 7 20mg
(2) 옥수수전분 오일 130mg
전체 150mg
(1)과 (2)의 혼합된 용액을 제조하고 종래의 방법에 따라 연질 캡슐속에 채운다.
(C) 정제
(1) 화합물 번호 48 50mg
(2) 락토오스 34mg
(3) 옥수수 전분 10.6mg
(4) 옥수수 전분(젤라틴화된) 5mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.4mg
(6) 칼슘카르복시메틸셀룰로오스 20mg
120mg
모든 재료는 혼합하고 종래의 방법에 따라 정제기로 압축하여 정제를 제조한다.
[참고예 1]
무수 테트라히드로푸란 300ml에 디이소프로필아민 33.2ml를 용해시키고, 용액은 -78℃로 냉각하고 교반하면서 n-부틸리튬의 헥산용액(1.6M) 148ml을 적가한다. 혼합물은 같은 온도에서 10분간 더 교반하고, β-피콜린 20g을 적가한다. 그다음 온도를 -10°∼0℃로 올리고, 혼합물은 20분간 교반하고, 무수 테트라히드로푸란 40ml에 용해된 에틸 p-아니솔 19.4g을 적가한다. 그다음 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하고, 약 100ml의 물을 가한다. 유기용매는 증발제거하고, 농축된 용액은 에틸아세테이트로 추출한다. 추출용액은 물로 씻고 황산마그네슘으로 건조시킨다음 에틸아세테이트-이소프로필에테르의 혼합물로부터 결정화하여 1-(4-메톡시페닐-2-(3-피리딜)에타논 20.8g(수득율 85%)을 얻는다. 융점 71∼72℃.
에틸 p-아니솔 대신에 에틸벤조에이트, 에틸 3,4-디메톡시벤조에이트, 에틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트, 에틸 4-메톡시메톡시벤조에이트, 메틸 4-플루오로벤조에이트, 메틸 5-인다닐카르복실레이트, 메틸 5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸카르복실레이트, 메틸 1,4-벤조디옥산-6-카르복실레이트 또는 메틸 2-나프틸카르복실레이트를 사용하여 상기 참고예의 방법을 수행하여 다음 해당하는 화합물을 얻는다.
1-페닐-2-(3-피리딜)에타논, 융점 44.5∼44.5℃.
1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-피리딜)에타논, 융점 114∼115℃.
1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-(3-피리딜)에타논, 융점 104∼105℃.
1-(4-메톡시메톡시페닐)-2-(3-피리딜)에타논, 융점 43∼44℃.
1-(4-플루오로페닐)-2-(3-피리딜)에타논, 오일 상태의 물질.
1-(5-인다닐)-2-(3-피리딜)에타논, 융점 55∼56℃.
1-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-(3-피리딜)에타논, 융점 65∼66℃.
1-(1,4-벤조디옥산-6-일)-2-(3-피리딜)에탄올, 융점 89∼90℃.
1-(2-나프릴)-2-(3-피리딜)에타논, 융점 69∼70℃.
마찬가지로 β-피콜린 대신에 α-피콜린, γ-피콜린, 또는 3,5-루티딘을 사용하여 해당하는 다음 화합물을 얻는다.
1-페닐-2-(3-피리딜)에타논, 융점 59∼60℃.
1-(4-메톡시페닐)-2-(3-피리딜)에타논, 융점 77∼78℃.
1-페닐-2-(4-피리딜)에타논, 융점 109∼110℃.
1-(4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에타논, 융점 103∼104℃.
1-페닐-2-(5-메틸-3-피리딜)에타논, 융점 53∼54℃
1-(4-에틸페닐)-2-(3-피리딜)에타논, 융점 80∼81℃.
1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(3-피리딜)에타논, 융점 98∼99℃.
[참고예 2]
아세트산 36ml에 참고예 1에서 얻어진 1-(4-메톡시페닐)-2-(3-피리딜)에타논 6.85g을 용해시킨다.
이 용액에 브롬 1.7ml을 가하고, 혼합물은 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응용액은 얼음물로 냉각하고, 얻어진 결정은 여과하여 회수한다. 결정은 에탄올 및 에틸에테르순으로 씻은후, 건조시켜 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)-2-(3-피리딜)에타논의 하이드로브로마이드 10.4g(수득율 89%)을 얻는다. 융점 188∼195℃.
참고예 2와 같은 방법에 의해 다음 화합물의 하이드로브로마이드를 얻는다.
2 -브로모-1-페닐-2-(3-피리딜)에타논, 융점*1208∼215℃.
2 -브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-피리딜)-에타논, 융점*1191∼193℃.
2 -브로모-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2-(3-피리딜)에타논, 융점*1184∼186℃.
2 -브로모-1-(4-히드록시페닐)-2-(3-피리딜)에타논*2
2 -브로모-1-(4-플루오로)-2-(3-피리딜)에타논, 융점*1189∼191℃.
2 -브로모-1-페닐-2-(2-피리딜)에타논, 융점*1180∼181℃.
2 -브로모-1-(4-메톡시페닐)-2-(2-피리딜)에타논, 융점*1170∼171℃.
2 -브로모-1-페닐-2-(4-피리딜)에타논, 융점*1230∼232℃.
2 -브로모-1-(4-메톡시페닐)-2-(4-피리딜)에타논, 융점*1207∼209℃.
2 -브로모-1-페닐-2-(5-메틸-3-피리딜)에타논, 융점*1189∼193℃.
2 -브로모-1-(4-에틸페닐)-2-(3-피리딜)에타논, 융점*1145∼146℃.
2 -브로모-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(3-피리딜)에타논, 융점*1174∼175℃.
2 -브로모-1-(5-인다닐)-2-(3-피리딜)에타논, 융점*1177∼178℃.
2 -브로모-1-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프틸)-2-(3-피리딜)에타논, 융점*1160∼162℃.
2 -브로모-1-(1,4-벤조디옥산-6-일)-2-(3-피리딜)에타논, 융점*2.
2 -브로모-1-(2-나프틸)-2-(3-피리딜)에타논, 융점*1197∼199℃.
* 1 표시의 융점은 그의 하이드로브로마이드의 융점이다.
* 2 표시의 하이드로브로마이드는 정제없이 티아졸 형성 반응을 위해 직접 사용된다.
[참고예 3]
무수테트라히드로푸란 80ml에 디이소프로필아민 8.86ml을 용해한다. 용액은 -10℃로 냉각하고, n-부틸리튬의 헥산용액(1.6M) 39.5ml을 적가한다. 그다음 혼합물은 같은 온도에서 30분간 교반하고, β-피콜린 5.34g을 적가한다. 혼합물은 30분간 교반하고, 무수 테트라히드로푸란 10ml에 용해된 5-메톡시카르보닐인단 5g을 적가한다. 그다음 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 약 25ml의 물을 가한다. 유기용매는 가압하에 증발제거하고, 농축된 용액은 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액은 물로 씻고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 농축한다. 농축액은 에틸아세테이트-이소프로필에테르로부터 결정화하여 1-(5-인다닐)-2-(3-피리딜)에타논 5.6g(수득율 82%)을 얻는다. 융점 55∼56℃.
[참고예 4]
아세트산 20ml에 1-(5-인다닐)-2-(3-피리딜)에타논, 4.3g을 용해시킨다. 이 용액에 브롬 0.93ml을 가하고, 80℃에서 1시간동안 교반하고 반응용액을 냉각한다. 에틸에테르 80ml을 가하여 오일물질의 층을 얻는다. 상층액을 버리고, 잔류물을 아세토니트릴 50ml에 용해시킨다. 용액을 냉각하여 2 -브로모-1-(5-인다닐)-2-(3-피리딜)에타논 하이드로브로마이드 6.2g을 얻는다. 융점 176∼177℃. 수득율 86%.
[참고예 5]
염화티오닐 6ml에 피페로닐산 5.0g을 현탁시킨다. 현탁액은 8시간 동안 환류하고, 여분의 염화티오닐은 감압하에 증발제거하여 피페로닐산클로라이드의 조결정을 얻는다. 결정은 메틸렌클로라이드 10ml에 용해시키고, 이 용액을 0℃에서 교반하면서 메틸렌클로라이드 10ml에 용해된 프로필렌이민 1.7g 및 석유에테르 3.3g 용액에 천천히 적가하고, 혼합물은 30분동안 더 교반한다. 용매는 감압하에 증발제거하고, 잔류물에 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액은 물로 씻고, 건조시켜 감압하에 농축한다. 이렇게 얻어진 조생성물은 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트)로 정제하여 N-피페로닐오일프로필렌이민 4.37g(수득율 69%)을 얻는다.
[참고예 6]
리튬 디이소프로필아미드 용액은 디이소프로필아민 3.2ml, n-부틸리튬헥산용액(1.6M) 14.5ml 및 테트라히드로푸란 60ml로부터 0℃에서 제조한다. 이 용액에 β-피콜린 1.95g을 가하고 0℃에서 30분간 교반한다. 혼합물에 N-피페로닐프로필렌이민 4.3g의 테트라히드로푸란 용액을 천천히 적가하고, 전체 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응용액에 용액의 pH가 산성이 될 때까지 1N-염산을 가한다. 유기용매는 감압하에 증발제거하고, 수층은 중탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 약 알칼리성으로 만든다음, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출액은 물로 씻고 건조시켜 감압하에서 농축한다. 잔류물은 실리카겔컬럼크로마토그래피(용리액 : 에틸아세테이트)로 정제한후, 에틸 아세테이트-이소프로필에테르로 재결정하여, 1-피페로닐-2-(3-피리닐)에타논 3.2g(수득율 63%)을 얻는다. 융점 98∼99℃.
[실험예]
A. 소염활성 ; 카라게닌 부종(Carrageenin edema : C.E. 방법)
시험화합물의 소염 활성은 윈터(Winter)등의 방법[Proc.Soc.Exp.Biol 111, 544(1962)]에 의해 군[Six Jcl : SD 쥐(숫놈, 체중 180∼220g)]에서 측정하였다.
오른쪽 뒷발의 부피(a)를 측정한 후, 쥐에 물 5ml을 경구투여하였다. 1시간후 시험 화합물을 경구 투여하고, 생리식염수에 용해 1% 카라게닌 용액 0.05ml을 오른쪽 뒷다리 발바닥에 피하 주사하였다. 3시간 후, 오른쪽 뒷발의 부피(b)를 측정하였다.
부종의 부피는 두부피 사이의 차(a-b)로부터 얻어졌다. 시험화합물이 투여된 군의 부피와 시험화합물이 투여되지 않은 군의 부피를 비교하여 부종에 대한 화합물의 억제효과를 결정하였다.
B. 진통활성 : 페닐퀴논 비틀림 증후(P.Q.방법)
시험은 시그문드(Siegmund)등의 다음 방법[Proc.Soc.exp.Biol.Med.95,729(1957)]에 의해 군(ten Slc : ICR 새앙쥐(숫놈, 생후 4주, 체중 20±2g)]을 사용하여 수행하였다. 시험화합물은 0.02% 페닐퀴논을 0.1ml/체중 10g의 양으로 복막내 주사하기 30분전에 경구투여 하였다. 그 다음 반응의 빈도수 즉, 비틀림과 뻗음을 각 동물에 대해 20분간 계산하였다. 시험군과 조절군의 평균빈도수를 비교하고, 이 반응에 대한 화합물의 억제 효과를 결정하였다.
C. 수침(Water-immersion) 스트레스-야기된 위궤양(W.I.방법)
숫놈 SD 쥐(생후 7주, 체중 190∼240g)는 6마리를 군으로하여 절식 24시간 후에 사용하였다. 다기 및 오베(Takagi 및 Okabe ; Jpn. J.Pharmacol., 18, 9(1968)] 등의 방법에 따라, 동물들은 스테인레스 강으로 만들어진 스트레스 상자속에 놓고 5시간동안 23℃로 유지된 수조에 검상방법 수준까지 수직으로 잠기게 하였다. 안구 점막의 각 손상길이는 1mm 평방 격자 안구 조각(×10)으로 해부 현미경을 통해 측정하였고, 위(Stomach)에 대한 각 손상 길이의 총합을 궤양지수로서 사용하였다. 시험군의 궤양지수는 조절군의 지수와 비교하고, 억제율을 계산하였다.
D. 새앙쥐의 급성 독성 시험
생후 5주된 ICR-숫놈 새앙쥐는 5마리를 1군으로 사용하였다. 각 동물은 시험 화합물 500mg/kg을 경구 투여하였다. 그런후 1주동안 죽은 새앙쥐의 수를 센다. 상기 시험의 결과를 나타내는 대표적인 예들은 다음표 2에 제시하였다.
[표 2]
Figure kpo00020

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 1,3-티아졸 유도체 또는 그의 염의 제조방법.
    Figure kpo00021
    [식중, R1은 임의로 치환된 알킬기, 알케닐기. 아릴기, 아랄킬기, 시클로알킬기, 결합손으로서 탄소를 갖는 헤테로고리기 또는 아미노기를 나타내고, R2는 알킬기로 치환될 수 있는 피리딜기를 나타내고, R3는 임의로 치환된 아릴기를 나타낸다.]
    Figure kpo00022
    [식중, R2및 R3는 상기에 정의한 것과 같고, X는 할로겐원자를 나타낸다.]
    Figure kpo00023
    [식중, R1은 상기에 정의한 것과 같다.]
KR1019840005499A 1983-04-17 1984-09-08 5-피리딜-1,3-티아졸 유도체의 제조방법 KR910004430B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16704283A JPS6058981A (ja) 1983-09-09 1983-09-09 ５−ピリジル−１，３−チアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
JP167042 1983-09-09
JP77819 1984-04-17
JP7781984A JPS6110580A (ja) 1984-04-17 1984-04-17 ５−ピリジル−１，３−チアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR850002472A KR850002472A (ko) 1985-05-13
KR910004430B1 true KR910004430B1 (ko) 1991-06-27

Family

ID=26418876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019840005499A KR910004430B1 (ko) 1983-04-17 1984-09-08 5-피리딜-1,3-티아졸 유도체의 제조방법

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4612321A (ko)
EP (1) EP0149884B1 (ko)
KR (1) KR910004430B1 (ko)
AU (1) AU567754B2 (ko)
CA (1) CA1255663A (ko)
DE (1) DE3486009T2 (ko)
HU (1) HU201753B (ko)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4649146A (en) * 1983-01-31 1987-03-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US4725606A (en) * 1984-07-25 1988-02-16 Merck & Co., Inc. 2-benzyl-4-(4-pyridyl)thiazoles and derivatives thereof as immunoregulants and compositions
US4697012A (en) * 1984-07-25 1987-09-29 Merck & Co., Inc. Morpholino pyridyl thiazole compound
DE3669160D1 (en) * 1985-03-27 1990-04-05 Zenyaku Kogyo Kk Thiazolderivate.
US4650805A (en) * 1985-12-02 1987-03-17 Warner-Lambert Company 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines having anti-psychotic activity
USRE34242E (en) * 1986-04-29 1993-05-04 Akzo N.V. Amino-oxazole compounds having dopaminergic activity
GB8610432D0 (en) * 1986-04-29 1986-06-04 Akzo Nv Amino-thiazole & oxazole derivatives
FR2612189B1 (fr) * 1987-03-13 1989-06-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
FR2656610B1 (fr) * 1989-12-29 1992-05-07 Sanofi Sa Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique.
GB9027613D0 (en) * 1990-12-20 1991-02-13 Ici Plc Fungicides
US5493024A (en) * 1991-04-11 1996-02-20 Dowelanco 3,4,N-trisubstituted-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboxamides and their use as insectioides
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB9201692D0 (en) * 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
CA2195847A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 John J. Talley Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5977125A (en) 1994-10-31 1999-11-02 Eisai Co., Ltd. Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
US6388076B1 (en) * 1995-06-19 2002-05-14 Ontogen Corporation Protein tyrosine phosphatase-inhibiting compounds
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
EP1027050B1 (en) 1997-10-27 2004-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,3-thiazoles as adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of allergy, asthma and diabetes
AU4506399A (en) * 1998-06-05 1999-12-30 Novartis Ag Aryl pyridinyl thiazoles
US7101899B1 (en) * 1999-04-23 2006-09-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 5-pyridyl-1,3-azole compounds, process for producing the same and use thereof
WO2001010865A1 (fr) * 1999-08-06 2001-02-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. INHIBITEURS DE p38MAP KINASE
WO2001074811A2 (en) * 2000-03-30 2001-10-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
CA2431171A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof
CA2437248A1 (en) 2001-02-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
ES2407807T3 (es) * 2001-08-13 2013-06-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de tiazolilo 2-amino-4,5-trisustituidos y su uso frente a enfermedades autoinmunitarias
CN1681810A (zh) 2002-09-18 2005-10-12 辉瑞产品公司 作为转化生长因子(tgf)抑制剂的新的噁唑和噻唑化合物
AU2003260810A1 (en) * 2002-09-18 2004-04-08 Pfizer Products Inc. Triazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
GB0326601D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
CA2623813A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and pharmaceutical application thereof
US8865732B2 (en) 2008-03-21 2014-10-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2012203026B2 (en) * 2008-03-21 2014-06-12 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses thereof
TWI435874B (zh) * 2008-10-31 2014-05-01 Toray Industries 環己烷衍生物及其醫藥用途
KR20120096076A (ko) * 2009-12-17 2012-08-29 메르크 파텐트 게엠베하 스핑고신 키나아제 저해제
WO2013010946A2 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Basf Se Pesticidal methods using substituted 3-pyridyl thiazole compounds and derivatives for combating animal pests i
US20150368236A1 (en) 2012-12-27 2015-12-24 Basf Se 2-(pyridin-3-yl)-5-hetaryl-thiazole compounds carrying an imine or imine-derived substituent for combating invertebrate pests
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
CN109715163B (zh) 2016-09-19 2022-11-22 诺华股份有限公司 包含raf抑制剂和erk抑制剂的治疗组合

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1062245B (de) * 1957-10-17 1959-07-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-4-pyridyl-(2')-thiazol und seinen Salzen
GB1112128A (en) * 1965-12-22 1968-05-01 Bellon Labor Sa Roger New thiazolyl-diphenylmethane derivatives
CH506548A (de) * 1966-08-10 1971-04-30 Serono Ist Farm Verfahren zur Herstellung von 2-aminsubstituiertem 4,5-Diphenyl-Oxazol
US3578671A (en) * 1967-11-06 1971-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Oxazoles
US3705153A (en) * 1969-05-14 1972-12-05 Sumitomo Chemical Co Novel thiazolyacetic acids and salts thereof
HU168776B (ko) * 1973-11-09 1976-07-28
US4197306A (en) * 1977-06-30 1980-04-08 Uniroyal, Inc. Aryl-substituted thiazoles
US4528291A (en) * 1982-06-22 1985-07-09 Schering Corporation 2-(4'-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility
US4697012A (en) * 1984-07-25 1987-09-29 Merck & Co., Inc. Morpholino pyridyl thiazole compound

Also Published As

Publication number Publication date
HUT37424A (en) 1985-12-28
CA1255663A (en) 1989-06-13
EP0149884A3 (en) 1986-07-30
AU3243384A (en) 1985-03-14
DE3486009T2 (de) 1993-04-15
EP0149884B1 (en) 1992-12-16
DE3486009D1 (de) 1993-01-28
KR850002472A (ko) 1985-05-13
HU201753B (en) 1990-12-28
EP0149884A2 (en) 1985-07-31
US4612321A (en) 1986-09-16
AU567754B2 (en) 1987-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910004430B1 (ko) 5-피리딜-1,3-티아졸 유도체의 제조방법
US6153613A (en) 2,3-diketopiperazine derivatives or their salts
KR100710958B1 (ko) 데하이드로 아미노산
JPH0478628B2 (ko)
EP2650287A1 (en) Thiazole Derivative and use thereof as VAP-1 Inhibitor
HU193348B (en) Process for producing piroxicam salts of antiflogistic activity
HU184797B (en) Process for preparing quinazoline derivatives
EP0262873B1 (en) N-tetrazolyl thiazolecarboxamide derivatives and their use
US4946855A (en) Carboxamide derivatives having tetrazole and thiazole rings and their use
KR900004126B1 (ko) 아릴피페라지닐-에틸(또는 부틸)-페닐-헤테로시클릭 화합물
JP5220848B2 (ja) ピペリジンアミド誘導体
JPS58219166A (ja) ４−キノロン誘導体
JP2000302680A (ja) 脳保護剤
JPS6058981A (ja) ５−ピリジル−１，３−チアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
EP0259085B1 (en) 2-guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers
JPH05262761A (ja) アリールアルキルアミン誘導体
JPS60105672A (ja) 胃抗分泌剤としてのチアトリアジンジオキサイド類
NZ233576A (en) Heterocyclically-substituted guanidine derivatives
US5128340A (en) Thiazole derivatives
CS196360B2 (en) Process for preparing derivatives of phenylpiperazine
JPH0228175A (ja) チアゾール環およびテトラゾール環を有するカルボキシアミド誘導体およびその用途
KR890005204B1 (ko) 벤조티아진 디옥사이드 유도체 및 이의 제조방법
JPH053468B2 (ko)
JPH0544456B2 (ko)
JP2766309B2 (ja) ピリジニウム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee