HU201753B

HU201753B - Process for producing new 5-pyridyl-1,3-thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Info

Publication number: HU201753B
Application number: HU843401A
Authority: HU
Inventors: Yoshitaka Maki; Shinji Terao
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1983-09-09
Filing date: 1984-09-07
Publication date: 1990-12-28
Also published as: AU567754B2; KR910004430B1; DE3486009D1; AU3243384A; DE3486009T2; KR850002472A; US4612321A; HUT37424A; CA1255663A; EP0149884A3; EP0149884B1; EP0149884A2

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 5-piridil-l,3-tiazolszármazékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, fekélygátló, tromboxán A2(TXA2)-szintetáz -gátló és vérlemezke-aggregációt gátló hatással rendelkeznek.

Eddig lényegében egy származékát sem ismerték az 5-piridil-l,3-tiazolnak. A találmány szerinti eljárással új 5-piridil-l,3-tiazol-származékokat állítottunk eló, amelyek a biológiai vizsgálatok szerint fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, fekélygátló, tromboxán A2(TXA2>-szintetázt gátló és vérlemezke-aggregációt gátló hatással rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, amely képletben

Rí jelentése adott esetben hidroxil-, amino-, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos)alkil-amino-, karboxil- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal egyszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 2-karboxi-etenil-, 2-karboxi-l-propenil- vagy karboxilcsoporttal egyszeresen szubsztituált, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy acetoxi-csoporttal háromszorosan szubsztituált fenil-csoport, vagy

3- 7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-tienil-csoport,

2- furil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, vagy fenil-(l-4 szénatomos)—alkil—, fenil-, piridil-, 4-7 szénatomos alkoxi-kárbonil-acetil- vagy 2-5 szénatomos alkil— -karbonil-csoporttal egyszeresen szubsztituált aminocsoport,

4- 5 szénatomos polimetilén-imino-csoport,

4-acetil-piperazino-csoport vagy morfolinocsoport,

R² jelentése adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport, és

R³ jelentése naftilcsoport vagy adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 2-karboxi-etenil-csoporttal, 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal vagy

3- 4 szénatomos alkiléncsoporttal egyszeresen, agy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek sói is a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Az II) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet

- a képletben

R² és R³ jelentése az (I) általános képletben megadottal megegyezik, és

X jelentése halogénatom egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben

R¹’ jelentése az (1) általános képletre megadott R¹ jelentéssel azonos vagy adott esetben karboxil- vagy amino-védőcsoportot hordozó R¹ csoport vagy piperazinocsoport reagáltatunk, és adott esetben a védócsoportot eltávolítjuk, vagy a piperazinocsoportot N-acetilezzük, és kívánt esetben (i) egy kapott, R^l helyén (1-4 szénatomos )alkoxi-karbonil-( 1-10 szénatomos )alkil-csopor tót tartalmazó (I) általános képletű vegyületet karboxil-(1-10 szénatomos lalkil-csoportot tartalmazó vegyületté hidrolizálunk, vagy (ii) egy kapott, R¹ helyén karboxi-(1-9 szénatomos lalkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidroxi- (2- 10 szénatomos Jalkil-csoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, vagy (iii) egy kapott, R¹ helyén aminocsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet 4-7 szénatomos alkoxi-karbonil-acetil-amino-csoportot vagy 2-5 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoportot tartalmazó vegyületté N-acilezünk, vagy (iv) egy kapott, R¹ helyén fenil-(1-4 szénatomos )alkil-oxi-karbonil-amino-(1-10 szénatomos lalkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a védöcsoport eltávolításával R¹helyén amino-(l-10 szénatomoslalkil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és/vagy (v) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.

A találmány szerinti fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és fekélygátló gyógyászati készítmények egy (I) általános képletű vegyület, illetve annak sója hatékony mennyiségét és egy gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot tartalmaznak.

A fenti képletekben az R¹ helyén álló alkilcsoport 1-10 szénatomos lehet, például metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil-, η-pentil-, n-hexil-, η-oktil-, n-nonilvagy n-decil-csoport lehet.

HU 201753 Β

Az R¹ helyén álló 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport lehet.

Az R¹ helyén álló alkil-, fenil-, és aminocsoportok mindegyike adott esetben helyettesített lehet.

Az alkilcsoport helyettesítője például hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino(például metil-amino-, etil-amino- vagy propil-amino-csoport), karboxil- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport- (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy n-propoxi-karbonil-csoport) lehet.

Az arilcsoport helyettesítője például karboxilcsoport, halogénatom (fluor-, klórvagy brómatom), 2-karboxi-etenil-, 2-karboxil-l-propenil-, acetoxi-, 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, i-propil-, η-butil-, i-butil- vagy t-butil-csoport) lehet. A szubsztituensek a gyűrű bármely helyzetét elfoglalhatják.

Az R¹ helyén álló aminocsoport szubsztituense például 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, n-butil-csoport), fenil-alkil-csoport (például benzil-, fenetil-csoport), fenilcsoport, piridilcsoport (például 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-csoport), 4-7 szénatomos alkoxi-karbonil-acetil-csoport (például metoxi-karbonil-acetil- vagy etoxi-karbonil-acetil-csoport) vagy

2-5 szénatomos alkil-karbonil-csoport (például acetil-, propionil- vagy butanoil-csoport) lehet. Az aminocsoport egy vagy két fenti szubsztituenst hordozhat. Ha az aminocsoport két helyettesitót hordoz, a helyettesítőkkel együtt egy 5- vagy 6-tagú heterociklikus amino-csoportot, például piperidino-, morfolino-, N-acetil-piperazino- vagy pirrolidinocsoportot alkothat.

Az (I) és (II, általános képletben, az R²helyén álló piridilcsoport 2-piridil-, 3-piridil—, 4-piridil-, előnyösen 3-piridil-csoport lehet, és a piridilcsoport adott esetben bármely helyzeben 1-4 szénatomos alkilcsoportot (például metil-, etil-, n-propil-, ί-propil-, n-butil-, i-butil-, t-butil-csoportot) tartalmazhat.

Az (I) és (II) általános képletben, az R³helyén álló fenilcsoport a gyűrű bármely helyzetében 1-3 szénatomos rövídszénláncú alkoxicsoportot vagy 1 rövídszénláncú alkil-, hidroxil- vagy 2-karboxi-etenil-csoportot vagy halogénatomot tartalmazhat. Rövidszénláncü alkoxicsoportként az 1-4 szénatomos alkoxicsoportokat, például a metoxi-, propoxivagy etoxicsoportot említhetjük. Rövidszénláncú alkilcsoportként az 1-4 szénatomos alkilcsoportokat, például a metil-, etil- és n-propil-csoportot említhetjük. Halogénatomként a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot említhetjük. Az R³ helyén álló fenilcsoport az adott esetben a gyűrűvel szomszédos helyzetében metilén-dioxi, 1,2-etilén-dioxi-, trimetilén- vagy tetrametilén-csoportot tartalmazhat szubsztituensként. ⁴

Az (1) általános képletű vegyületek sóin szerves vagy szervetlen savakkal alkotott savaddíciós sókat értünk. Savaddíciós sóként például a sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, oxálsavval vagy metán-szulfonsavval alkotott sókat említhetjük.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy bázikus ágens jelenlétében. A reakciót általában oldószerben, például vízben, alkoholban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban vagy 1,2-dimetoxi-etánban hajthatjuk végre. Előnyösen a (II) általános képletű vegyület és a (III) általános képletű vegyület mólaránya 1:1-1:2. Bázikus ágensként például trietil-amint, nátrium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot alkalmazhatunk. A bázikus ágenst általában a (II) általános képletű vegyületre számítva 2,0-3,0:1, előnyösen 2,0-2,5:1 mólarányban alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete általában 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti. A reakció során az l. lépésben a (II) általános képletű vegyület a (III) általános képletű vegyülettel egy (IV) általános képletű vegyület - amely képletben

R¹'-R³ jelentése a fentiekben megadottal megegyezik képződése közben reagál, amely gyürűzáródással alakul át az (I) általános képletű vegyületté. A reakciót előnyösen úgy hajthatjuk végre, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten reagáltatunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékletre melegítjük.

Az így kapott (I) általános képletű vegyületet szokványos elválasztási és tisztítási módszerekkel, például kromatográfiával, oldószeres extrakcióval, kristályosítással vagy átkristályosílással nyerhetjük ki és tisztíthatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, fekélygátló, vérlemezke-aggregációt gátló és tromboxán Á2 képződését gátló hatással rendelkeznek, ugyanakkor a toxicitásuk igen alacsony. így az (I) általános képletű vegyületeket nagy biztonsággal alkalmazhatjuk gyógyászati kezelésre.

A találmány szerinti vegyületeket emlősöknek (például ember, majom, macska, kutya, ló, tehén, egér, patkány, stb.) adhatjuk fájdalomcsillapítás céljából, vagy gyulladásos betegségek, reumatikus krónikus betegségek, gasztroenterális fekélyek, vérlemezke-aggregáció következtében fellépő iszkémiás keringési zavarok kezelésére alkalmazhatjuk. A vegyületeket orálisan adagolhatjuk például tabletták, kapszulák, porok és granulátumok formájában, de nem-orálisan is alkalmazhatjuk őket, például injekciók vagy pelletek

HU 201753 Β ϋ

formájában. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját gyógyászatilag alkalmas hordozókkal szokványos módon összekeverjük. Orális kezelés esetén a napi dózis 1-10 mg/kg (például 50-500 mg/nap/felnött, és nem-orális kezelés esetén 1-20 mg/kg (például 5-200 mg/nap/felnótt). A kezelést naponta 1-3 alkalommal megismételhetjük.

Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen kiváló tromboxán-szintetáz gátló hatással rendelkezik a 4—[4—fenil—5—(3—

- piridil,-l,3-tiazol-2-il]-vajsav és a 4-(4-(4-metoxi-fenil]-5-(3-piridil)-l,3-tiazol-2-il]-vajsav.

Különösen kiváló vérlemezke-aggregáciöt gátló hatással rendelkezik a 2-fenil-4-(4-metoxi-fenil,-5-(3-piridil)-l,3-tiazol,

2-ciklohexil-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil,- 1,3-tiazol, és a

2-ciklohexil-4-fenil-5-(3-piridil,-1,3-tiazol.

Különösen jó fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és fekélygátló hatással rendelkezik a

2-amino-4-(4-metoxi-fenil)-5- (3-piridil)-1,3-tiazol,

2-metil-amino-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil,-1,3-tiazol,

2-etil-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazol,

2-metil-amino-4-[ 3,4- (metilén-dioxi )-fenil]-5-(3-piridil)-l,3-tiazol,

2-metil-amino-4-(3,4-trimetilén-fenil)-5-( 3-piridil,-1,3-tiazol,

2-etil-amino-4-[ 3,4-(metilén-dioxi )-fenil]-5-(3-piridil)-l,3-tiazol, és a 2-(etil-amino )-4-(5-indanil)-5-(3-piridil,-1,3-tiazol.

A (II) általános képletű vegyületeket például az 1. reakcióvázlaton ismertetett módon állíthatjuk elő.

A képletekben

R², R³ és X jelentése a fentiekben megadott,

R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport - például metoxi- vagy etoxicsoport -, vagy dimetil-amino-, dietil-amino-, N-fenilΝ-metil-amino-, N-(metoxi-metil,-amino-, pirrolidino-, morfolino- vagy metil-aziridino-csoport.

A (VI, általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V, általános képletű vegyületet litium-diizopropil-aminnal reagáltatunk. A reakciót általában oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban vagy vízmentes dietil-éterben hajtjuk végre,

-70 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten. A (VI, általános képletű vegyületet (VIII, általános képletű vegyületté úgy alakítjuk át, hogy a (VI, általános képletű vegyületet egy (VII, általános képletű vegyülettel reagáltál- 65 juk. Ezt a reakciót általában oldószerben például az előző reakció során megadott oldószerek, így vízmentes tetrahidrofurán vagy vízmentes dietil-éter - hajtjuk végre, 5 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.

A (VIII) általános képletű vegyületet egy halogénnel reagáltatva a (II) általános képletű vegyületet álltihatunk eló. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a halogént, például 10 klórt vagy brómot a (VIII) általános képletű vegyülettel oldószerben, például ecetsavban reagáltatjuk. A reakcióhőmérséklet általában 10-100 °C közötti, a reakcióidő általában 1-10 óra. A reakcióterméket éter, izopropil-éter 15 vagy hasonló oldószerek hozzáadásával oldhatatlan sóként különítjük el, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékot etanolból, etil-acetátból, metanolból vagy hasonló oldószerekből kristályosítjuk ki.

A (III) általános képlettel jellemezhető vegyületeket a 2. reakcióvázlat szerint ismertetett módon állíthatjuk eló.

A képletekben

R¹’ jelentése a fentiekben megadott, rs jelentése metoxi-, etoxi- vagy fenilcsoport,

R⁶ jelentése ciklikus amino-, diszubsztituált rövidszénláncú alkil-amino- vagy difenil-amino-csoport,

Rí jelentése az R¹’ jelentésében megadottal megegyezik, azzal a megkötéssel, hogy diszubsztituált aminocsoport nem lehet.

A (XI) általános képletű vegyületet úgy állitjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót szerves oldószerben hajtjuk végre, oldószerként például metilén-kloridot vagy kloroformot alkalmazhatunk. A (X) és (IX) általános képletű vegyü40 letek mólaránya a reakcióban 1,0-1,5:1. A reakciót általában 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakcióidő általában 1-5 óra.

A (XI) általános képletű vegyületből a (ni, általános képletű vegyületeket szokásos módon savval vagy lúggal hidrolizálva állitjuk elő. Lúgos hidrolízishez nátrium- vagy kálium-hidroxidot, savas hidrolízishez sósavat vagy hidrogén-bromidot alkalmazhatunk. 0150 dószerként vizet vagy vizes szerves oldószert (etanolt, metanolt, dioxánt, stb.) használhatu n k.

A (III) általános képletű vegyületek előállítására egy (XII, általános képletű vegyü55 letet hidrogén-szulfiddal reagáltatunk bázikus körülmények között. Bázisként előnyösen trietil-amint vagy piridint, oldószerként például metilén-kloridot, kloroformot, trietil-amint vagy piridint alkalmazhatunk. A reak60 ciót általában -10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre atmoszferikus vagy megnövelt nyomáson.

A (III) általános képletű vegyületeket a (XIII, általános képletű vegyületekből úgy állitjuk elő, hogy egy (XIIJ, általános képletű

HU 201753 Β vegyületet PíSio-dal reagáltatunk. Ezt a reakciót szerves oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban vagy kloroformban hajthatjuk végre szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hómérsékleten. A foszfor-pentaszulfidot (P4S10 formájában) a (XIII) általános képletű vegyületre számítva 0,5-1,2:1 mólarányban alkalmazzuk.

A találmányt - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.

nátrium-hidrogén-kar bonát-oldatot adunk, majd az elegyet extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és diizopropil-éter ele5 gyéből átkristályositjuk.

1,38 g (91%) 2-etil-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olvadáspontja 59-60 °C.

4. példa

1. példa

242 mg N-metil-tiokarbamidot oldunk 18 ml acetonitrilben. Az oldatban 1 g 2- bróm-1- (4-metoxi-f enil)-2- (3-piridil)-etanon-hidrogén-bromidot ezuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz cseppenként 0,4 ml trietil-amint adunk keverés közben. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz telített vizes nétrium-hidrogén- karbonát-oldatot adunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát/izopropil-éter elegyéből átkristár lyositjuk.

650 mg (85%) 4-(4-metoxi-fenil)-2-(metil-amino)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olvadáspontja 158-159 °C.

ml acetonitrilben 2,26 g 2-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanon-hidrogén-bromídot szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 1,0 g 4-(metoxi-karbonil)-bután-tioamidot adunk, majd 0,8 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá keverés közben. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. A kapott anyagot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A koncentrátumot szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással (eluens: etil-acetát és diizopropil-éter 1:1 térfogatarányú elgye) tisztítjuk.

1,5 g (72,6%) 2-[3-(metoxi-karbonil)-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olaj formájában.

NMR-spektrum (CDCl3,á (ppm):

2,17 (2H); 3,67 (3H); 7,57 (IH);

2.50 (2H); 7,17 (1H);

8.50 (III);

3,07 (2H); 7,20-7,45 (5H); 8,57 (IH).

2. példa ml acetonitrilben 516 mg tiokarbamidot oldunk, ezután az oldathoz 2,5 g 2-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanon-hidrogén-bromidot adunk. A szuszpenzióba keverés közben lassan 0,95 ml trietil-amint csepegtetünk, majd az oldatot 3 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt forraljuk, és állni hagyjuk, hogy lehűljön. A kicsapódott kristályokat szűréssel távolítjuk el. A kristályokat telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk, és tetrahidrofuránból átkristályositjuk.

1,5 g (90%) 2-amino-4-(4-metoxi-fenil,-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olvadáspontja 265-266 °C.

5. példa

1,5 g 2-l3-(metoxi-karbonil)-propil]-440 -(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt 5 ml metanolban oldunk, majd 1,5 g 5 ml vízben oldott nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az oldatot 2 órán keresztül 80 °C-on keverjük, a kapott anyaghoz vizet adunk, majd a pH-t

1 n sósavoldattal 6,0-ra állítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk.

1,7 g (83%) 2-(3-karboxi-propil)-4-(4-metoxi-fenil ,-5-( 3-piridil,-1,3-tiazolt kapunk, olvadáspontja 163-164 °C.

3. példa

493 mg triopropionsav-amidot 40 ml acetonitrilben oldunk. Az oldatban ezután 2,15 g 2- bróm-1- (4-metoxi-fenil,-2- (3-piridil,-etanolt szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben, lássál 0,78 ml trietil-amint csepegtetünk, a keveréket 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz telített, vizes

S. példa

770 mg 2-[3-(metoxi-karbonil,-propil]-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldatot jéggel lehűtjük. Az oldathoz kis adagokban 100 mg lítiuni-aluminium-hidridet adunk, majd az oldatot 1 órán keresztül keverjük. Az elegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd szilikagélen

HU 201753 Β kromatografálva (eluens: kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegye) tisztítjuk.

576 rag (81%) 2-(4-hidroxi-butil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olaj formájában.

NMR-spektrum (CDCl3)á (ppm):

1,87 (5H); 3,07 (2H); 3,70 <2H);

3,77 (3H); 6,80 (2H); 7,23 (4H).

7. példa g 2-araino-4-(4-raetoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt oldunk 5 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz jeges hűtés közben 580 mg etoxi-karbonil-acetíl-kloridot adunk, majd 30 percen keresztül keverjük, ezután telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A kapott anyagot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd tetrahidrofuránból átkristályositjuk.

850 g (61,0%) 2-(etoxi-karbonil-acetil-amino,-4-(4- metoxi-fenil )-5-( 3-piridil,—1,3— -tiazolt kapunk, olvadáspontja 202-203 °C.

8. példa juk, és a maradékot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályositjuk.

180 g (80%) 2-amino-4-(4-metoxi-fenil|-5-(3-piridil-l,3-tiazol-hídrogén-kloridot ka5 púnk, olvadáspontja 145-150 °C.

10. példa

IQ 40 ml acetonitrilben 661 mg N-metil-tiokarbamidot oldunk. Az oldatban 2,9 g 2-bröm-l-(5-indanil)-2-(3-piridil)-etanon-hidrogén-bromidot szuszpendálunk, majd lassan 1 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá. Ezután az oldatot 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk keverés közben, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályositjuk.

1,8 g (80%) 4-(5-indanil)-2-(metil-amino)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olvadáspontja 169-170 °C.

ml acetonitrilhez 1,0 g 2-bróm-l-(4- 30 -metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanon-hidrogén-bromidot és 387 mg 1-piperazin-karbotioamidot adunk, majd 0,4 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá keverés közben. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt, ke- 35 verés közben forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz telített vizes nótrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyel etil-acetáttal extrahóljuk. Az extraktumot szárítjuk, és az oldószert ledesztil- 40 láljuk. A maradékot 2 ml piridinben oldjuk, és az oldatot jéggel hütjük, majd 0,3 ml acetil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal 45 extrahóljuk.

Az extraktumot vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A koncentrátumot szilikagélen; oszlopkromatográfiás eljárással (etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével eluálva) 50 tisztítjuk.

300 mg (28%) 2-(4-acetil-piperazino)-4-(4-metoxi-f enil)-5- (3-piridil,-1,3-tiazolt ka-

púnk, olaj formájában. NMR-spektrum (CDCbJá	(ppm):
1,33 (3H);	3,60	<8H);	3,77	(3H);
6,80 (2H);	7,15	(1H);	7,38 (2H);
7,53 (1H); 9. példa	8,43	(1H);	8,53	(1H).

3,2 ml 1%-os sósavat tartalmazó metanolban 2-araino-4-(4-metoxi- fenil,—5—(3—piridil)—

-1,3-tiazolt oldunk. Az oldószert ledesztillál- 65

11. példa ml acetonitrilben 1,12 g (benzil-oxi-karbonil-amino)-tioacetamidot oldunk. Az oldatban 2,0 g 2-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-2-(3-piridill-etanon-hidrogén-bromidot szuszpendálunk, majd keverés közben 0,8 ml trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtó alatt, keverés közben forraljuk. A kapott anyagot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, hogy lehűljön, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vizzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályositjuk.

1,3 g (56%) 2-(benzil-oxi-karbonil-amino-metil)-4-(4-metoxi-feníl)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olvadáspontja 93-94 °C.

12. példa ml tetrahidrofuránban 1,2 g 11. példa szerint előállított 2-(benzil-oxi-karbonil-amino-metil,-4-(4-me toxi-fenil )-5-(3-piridil )-1,3-tiazolt oldunk. Az oldathoz 10 ml 5 n sósavat adunk, majd az elegyet 2 órán keresztül 80 °C-on keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a maradék vizes fázist 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilika-611

HU 201753 Β gélen oszlopkromatográfiás eljárással (eluens: kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegye) tisztítjuk.

0,5 g (60%) 2-(amino-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olaj formájában.

NMR-spektrum	(CDCb)é	(ppm):
1,90	(2H);	3,80	(3H);	4,20 (2H);
6,80	(2H);	7,27	(1H);	7,38 (2H);
7,62	(1H);	8,50	(1H);	8,60 (1H).

13. példa ml acetonitrilben 2,3 g [N-metil-(benzoil-amino))-tio-acetamidot oldunk, majd 4,0 g 2-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanon-hidrogén-bromidot szuszpendálunk a kapott elegyben. A szuszpenzióhoz keverés közben 1,5 ml trietil-amint adunk, majd viszszafolyató hűtő alatt forralva továbbkeverjük. A reakcióelegyet állni hagyjuk, hogy lehűljön, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén- karbonát-oldatot adunk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vizzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen, oszlopkromatografiás eljárással (eluens: etil-acetát) tisztítjuk.

3,2 g (72%) 2-[N-metil-(benzoil-amino-metil)]-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk.

14. példa

A 13. példa szerint előállított 2-[N-metil-(benzoil-amino-metil)]-4-(4-metoxi-fenil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolhoz 20 ml 5 n sósavat adunk, majd az elegyet 2 órán keresztül 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet állni hagyjuk, hogy lehűljön, majd 2 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. A bázikus oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk, majd szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással (eluens: kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegye) tisztítjuk.

2,1 g (91%) 4-(4-metoxi-fenil)-2-(metil-amino-nietil)-5-(3-piridil)-l,3-tiazolt kapunk, olaj formájában.

NMR-spektrum	(CDCb)i	(ppm):
1,86 (1H);	2,60	(3H);	3,78
4,10 (2H);	6,82	(2H);	7,27
7,37 (2H);	7,62	(1H);	8,50
8,60 (1H).

Az 1-9. példa szerint előállított vegyületeket az 1. táblázat tartalmazza. Az összes olvadáspont korrigálatlan.

-713

HU 201753 Β η

Q

Ο *o

CH

Σ

Z

X ♦0)

2C

U)

Φ

N

W (0 •O w

X <0 ő

σ>

ιΑ •H

I <A ω

CD Z CD □ ⁰⁴® tÁ w

Z CD *2 T-4

X ¹u? 00 •4 cn

O Zí «*) =5 ő

lA

CM t

CO

CA o

Ti*

CM

I

O •*r

CM ca o

z rX ca

Cx.

« s

=s «4 ü

IA r~4 I t*

CA ω

rt CD

Z O 2 ?s ü CM ca o

«*>

z x

1» o

co

CD

CM

I

CD

CM

CA £

«* ü

o

CM r-4

I cn »H

CA «e

O

Γ7 «3

N

-Q a

í*5 £

'£

i «*X I

X c

0)

I rr co k

4-3

I lA co •Γ4 c

Φ o

Ό

I

X c

V (M i

I

, * i «*CL I *C x

I co ’C

X i

co tw

X z

co i2 ε

N

CO cö

X

CM

Λ ü

X

I co

Φ

Σ

X z

• p4 u

X

I co

ÍM

X z

i

CM *s

X

I co

Γ4

X z

i

CM

4-3

Φ »^4 '3

X

Wi

Φ >

-<ö

N

CO

CM co ’f

ΙΩ

2. 2 ’C • X I

CO (M

X z

CM (D •w

TJ ’C x

I co

Φ

Σ

X z

I

I co i

·£ Ό

X ’C x

i co

X h

x

I co

X«

X i

<o

4->

w

Γ4

CM

X z

i

Φ

Σ o

ü

X z

CM l· σ>

rj

X o

o o

X z

t—

-NHC0CH2CO2Me 3-piridil- fenil CiaHisNaOsS

185-186 °C t-CM

-815

Vegyület Előállítási Összegképlet NMR épp. (CDCb) száma eljárás R¹ R² R³ O.p: °C (példaszám)

M ο co z *-< X Ji O CM

Ί3

I ω

r*> in t2 cm x Λ a S ü CM

I

CM X I u? ία CM £

E C i « • <«_>

w e> O «ό

Z oo □ c^ — 00 U CM

SE ’² í³ <2 (X I o w ° ,2 o Z m 2 CM

X ¹

CO O CM w y O en 00 Z t'.1 £ *2 c _ωt (W Λ i

X

Ο I

-ρ Λ φ ·ς« £ 0) Á V

ÍX

I o

c φ

g, w o

CM ö

Ο _Λη Ο z

σ>

X Λ ·-< CO O

TJ w

ft

W _nm y o ⁰ c Z *R ⁸ 3 X °p

9) I Ή o CO o CO

U in i

3Λ ¢) ·£ B £

I <+-t P- I

Ό t

K o

I ό a 2 ^cI Φ λ

0« i

T3

I

-CH3 3-piridil- p-metoxi- C16H14N2OS

-fenil- 113-114 °C

-917

HU 201753 Β

J3 ο

α υ

S «ο

0S

Σ

Ζ

4)

0.

βι •X

Μ

V

Ν η

ω

Ο (Μ w

X <0

V (Ο cO

4—4

I

CO (Λ

Ο

CM y

Ο

4“Η

I

Ο

5?

αο cn ι

<0 ςη

W ς£> 2 σ>

μ Ο) ϋ 4-.

W Ο <Ώ Κ

Ο « co

4Η a «ν X ¹ a Γ!

Ο 04 w ο ο ίΌ CM 2 00 •2 04 χ Α ο ° Ν 00 Ο 04 ζ Ο Ο —> X 1 sg ο

(Λ ο

(Μ co σ>

ι σ>

g* ™ cm rH

Β 7

Λ

Ο w «9

Ν

-S •ο a

«4 χ

«3 !>.

W

Φ >

>4 ι

-ι-4

X

3Λ a ^Έα λι I «Μ 04 I

Ό

I or σΓ

C

Φ «4-4

I κ

Β

Φ ι

0.

¹ Λ χ}4 ·4b.

X ο

μ

Ό

I

Φ C

Ε S

I »4-1 04 I

Α ‘<5 *U( ’S.

I co

I

Τ3 ’C ^04

I co

Α

J3

Έ.

I

C0 x

o

CM

X o

I co <£>

CM c*

CM

E

co co

O)

CM

O co

Α

Τ3

Ε

I co

I o

•M ε

cd

2, c

φ *3 *r4 *04

I co

2« ’S •f*4 *04

I co

4-1 cm co co co co co co

Ό co co co

4-karboxi- 3-piridil- 4-metoxi- C22H16N2O3S

-fenil- -fenil- 264-265 °C

10 ’T ’í & ΓΟΟ co

-1019

HU 201763 Β <u

Λ •Φ

-«

W

Φ

N

W

VJ

O tn

X

CM ü

V

Ti*

CM

I t*

Ό*

CM ω o o

X §

X CM o §

V <0

CM

CM ω o x ® o 8

CM X I tp lO ü CM «0

Ü

V

TT

Ό* τ-Ί co

Tf &>

Tf <0 ^4

I co

W

CM o

CM

X in co i-M

I

Tf co

CM iZ5 te

CM

I «—4 w 5?

° in Z, m

«ο

N •o

I •w*

X ftl ε ι l X c n* 0)

I c

CM φ —’ 4->

•a

I co c

Φ «Μ

I

C

0) £

f

J C Β Φ I

I 'x o

Φ ε

I o· '2

Φ ttH

I ^4 «

<3

X tt <u >

I

X

X>

ti (0

J£

I

TJ· +J

Φ ε

I x

o

-Q (0

X l

CM tí·

I

c

Φ

4)

I c

Φ

X ^c fc· Q» <£ I I

X

O

C ü

X o

o ü

m ft

X u

I co *+3 T3

I r-i ’E

K

I co

Λ is

S *£

I co

CM

X o

I

Λ

J3 *E

K

I co

Γ5

X

X o

X

X a

•<ö

N » 2 g -5 :« 3

-? 0i Φ ~ «5 •ej

N (0 co oo σι co co

40

M·

CM

TJ⁴

Tf

TJ·

Ό*

ΙΟ

M*

Ti·

CO

Tf «0 t*

Tf 4J·

3-piridil- 3,4-( metilén- C16H13N3O2S

-dioxil-fenil- 187-188 °C

Φ

X

Ό·

-1121

Vegyület Előállítási összegképlet NMR épp· (CDCb) száma eljárás R^l R² R³ O.p: °C (példaszám) w

n in 2 CM S = 4 cm ü

Ό ’C ‘S

Φ

X

X i

©

Tf*

X X X X Tp CM CM ’-i

CM CO O C*“ lO CO eo tű o- 00

X X X X X (ű fO Η H rt t»- t- © o (M t~ Ο U5 ifi rí fO Η α

X X X X © CM CM rM

O 00 00 CM cű L; fO Φ fO (D (* 00

X X X X X rO Ifi rri Ή T-l cm co r- c*· oo i— t— ο o 1' Ο Λ lO

CM 03 O r h t- n

X X X X X CM CO CM «Μ r-» t*- © o © © CO O CO © CO 00 t- 00 s xa sa

CO (*) r-1 h h f9 O ifi O 00 r* c- cm T-7 CO <D c* 00

XXX N Ifi H © CM -Φ CO C* 00

XXX

O c* r* CO lO

8,57 (1H)

O

X

W

S °

X io 3 γ ‘S >2 w

« CM Z cn □ »-» x _L tn o

(*) x

-A c ’^s

Β φ I τ i

Λ ’C 'S

I

-g ’C ’S ’S

2-A g ²E Φ I <♦-* ’Φ I ’C ’S

I

S Λ

λ. ·*Η e ^CE φ

J <W i ’C ’S

I

I c

x 8

S «

U 0, *0 ¹ ?* T I

X o i +J X

B ^CS φ I ’C ’S

Φ

S i

Λ 0) tl_J ’C ’S

I

X ©

N

X u

X •o •r^

Sm •M

0.

-1223

X X OJ t— jj a

x x x x

CM 04 o rH

CO ΙΛ O «t o cm m rM CO 00

X X X X X CQ CM Η Η H r-meot'-c© oo cm in in Ο H Cw’t»* CO

XXX CM CM CM r- co co © oo co CO ΐ β I 2,-2 I r- © co oo © in

X X X X X CM CO 1—( i—I í—( > O) > CM O ή m t—( oo f··

CM co f— r* oo

X X X X CO co CM CM

CO O 00 O rr CO Η ΙΛ »4 CO 00 co co co co

X X CM CM

CM 00

X X X X X CM CM CO m 1-4 © © Orom to co rr CM CM CO l'* 00 rt t- X *· * »~4

CM >

X - “t LO 00 x x 2 * CM r-4 —

CM

H co CO a

•0Í

Jaí

W O 0) « t4 .. 03 Q.

«Ű í? Ό O *4

X (példaszám) *4 >.

W

Φ >

«d cn

Γ4 «0 s

oo

O

X

I 4-> rr Φ c s s | <M ω

fM o

c ^cC 0) 1 <« •3* I

I #«4 r-,

Ö • f4

P •rM a

i co co in

I

J3 ’C ’a

I

Ό* n

X ü

tM

X

Ό

I co oo m

Λ

J3 ’C a

I co co ©

in ’S ’C a

I

CO

X o

o

Q

ÍM

X o

I tn

XJ ’C a

i co

Φ

X o

o o

Γ4

X u

T

O w

CD CD •>-4 £

a

I co in rf

CM

CD

X

CM

S X X X X rH cm 2 Ξ C Σ2 ~ ^ © in co © r4 x ©

Φ co u> t> co η w x x x x x

- CM n CM H r CM —· — — ~ — I o r* co c- co © o co © © co r-7 co co co r* co x

o φ Λ rs ti

CO I

I

Ί3 ’C a

i co

X o

o o

in

CO

CD

-1325 o

a b w x ® se

σ) .Η -h —i 'i-ooot55 CJ ΙΟ 1Λ m ro t- t- oo ° e s a s

- N W N H

Od — *— *— ο ο o t* o ω oo ω m η μ ω co

CO X X

SS * © o £ © co 00 05 © © t* t> 00 g X X

- cj 05

Od ~ ó co c* ο ο© O © 04 © © rH 05 05 t> 0- 00

X X X X X

N C5 r-t Η H b· C· O H w-ί © lO cí t> t> 00 a a se χ x

Cd Od Cd r-i © 00 00 C* © © r- co -<r

W 05 © 0- 00 χ X X X X 05 05 «-( «-Η «-Η o 0» 0- 00 t*in in 00

X X X X X 05 H C4 Cs] M © © © © rf 05 0- 05 ,-1 05 © l> © jj

o.

·« λ

M U 4) ® N .. » q, M .

o o (példaszám) '3 a) > B ««-ai « N > »

U.

I

X s~

Φ S I

I a>

I

F“4

ÍX

I

X «ο

O

8* 2 oo a &

<a I ·-» t*.

ο 0>

W ü o « © X o> 2 cd χ X yj

S co O cd w o o * X i? 2 Ή x _L h

a f

Β φ | <4-4

I

T3 ΐ

‘Sl

I

K

Sri c C Β φ ¹ V í

(X i

S 4j

IS

I Mh ·*!· t i Λ c ?

-4) C 3 4) «V

5-a i 2 =3

C3 | i A c ’S 3 S β γ

Φ A s -a

I .2 ·5

I » C *2 -Φ C X u X3 «f φ Λ

X I o t'-S

I

Έ ’S

K

I x

o

Ξ5 o

’S ’S ft ’S

A

I

T3

-1427

HU 201753 Β λ

u

Q υ

Ο.

•®

M U φ a N .. «1 Q. itt . O O ω v o rt t— z <*

Ο -1

8* *? * Z 10 « ? % CO z °

CM

X 1 •5 £

R« ©

O CM

Í2

CM

- CD ü rd ω

S

X a

o re re

-Sí « ►> a wi.5 φ >

’k

Bi c = S o> |

CO I

I *3 ft

I

4>

2:

X

I

CM

C~

Ό •RM ’S.

I

TJ *s ’S.

I ’φ

0)

X

X z

I c

<v «Μ

I ε

•o t4

X)

TJ •RH 'Ξι φ

X

X z

CD

Ό *s a

o x

X z

I

T3 •RH *H •rH

A

X

X z

i >

Si g ^cE a) 1

Tf« I

Hí *2

E g

I <M ”? 1 *3

2-tienil- 3-piridil- 4-metoxi- C19H14N2OS2

-fenil- 132-133 °C

CM

-1529

HU 201753 Β

X X X X CO CM CM se se s se a fO CM rí rH H

O O 00 O 00 00 CO tO co <o l·* oo

X X X X

CM CM Η H

Ο o t- CM o en CM CM <O CD

4-4 f- 00

Ο O C- CM o <£ tH CM CÚ (0

CM ’S t- C* 00

X X X X X tH co CM CM 4-t co oo cm o t> 00 CO IO

H M cű t*> 00

-Q a

I O 10 U -d Ü •O ti £ > ^G£ O O (X

P.

Jí

Ml U V ® N

S B* o o a Ί3 '.3 ti 2 3 2 2 « « £ r «

Ml -3 4) N > <0

CM

I

ΙΛ

CM «

o «

z ’S

S Λ S fi ti QJ (X i

F* Λ 2 c

I <W ^í· I

M· &4

Cfl o cm ae i *S o ü W

I Λ C ’3 s

V 4> Á ti -|-G

C x I .2 CO I

Í2 ’C *£

I co ex

I

Si

B ^CE 4, I i

X sí e ^cti 4) • V ’tf* I ex

I

I i ·»*

A x •s

S •S ti Λ TJ I 5 I c io _L u ► Í3 <M CO £3 l o

J* X ti C 44 φ i <£ Μ* I

CO

F-i X ti c 44 fc I «Μ ’Φ I

X w

o

I

-NMe2 3-piridil- 1,2,3,4-tet- C20H21N3S 1,73 (4H), 2,68 (4H), rahidronaft- olaj 3,10 (6H), 6,90 (1H)

-7-il- 7,00-7,30 (3H), 7,53 (1H>,

8,37 (1H), 8,50 (1H)

-1631

Vegyület Előállítási Összegképlet NMR <$_PP· (CDCb) száma eljárás R¹ R² R³ O.p: °C (példaszám)

H b· H rf CO CO C* 00 o

ff)

Z rX ‘2 a Λ

O 0 co

Oi

Z CO *2 X o X

Ο co

O »r> in t> co oo a § se

I

CO O 00 CO CO co r* oo

I r*4 w

ff) CO X t* ⁵ 7 x Λ «5 £ >-« c— O

TJ r-«

K

V) ~ <n a> X *Λ a ? =5 » “ CO ü w cd

β) C ** 5? ¹ 8 •a i co ·« X °ΐ« Λ τΗ h | ’C a

w s

i w

7—I t-· I

T³

X

0.

W Q

CM O o

ff)

X ΙΛ « M i .2 •«H

Λ ω

x x

ι co <d co ο

Ο ® «2 CM ⁰⁰

X ’ r- »“· -« 00 U τ-Ι

Ό , ο Λ

Ν X C ’ φ <0

Λ t ¹ 5

X-g τ-Η Ο a

co

ί)

X

X ιΛ Ο δ

ff) τ-4 X Μ*

I •W *Ο , 8? S?

·? β ' ‘Λ ι™1 Ο α

I

CO +1

W

X

101 1 -NHEMe 3-piridil- naft-2-il- C19H15N3S

183-184 °C

-1733

HU 201753 Β

15. példa

Gyógyászati készítmények

Kapszula 1. vegyület finom cellulóz-por laktóz magnézium-sztearát	50 mg 45 mg 52 mg 13 mg
Összesen:	160 mg

A fenti anyagokat összekeverjük és zselatin kapszulába töltjük.

B) Puha kapszula 15

1. 7. vegyület 20 mg

2. kukoricakeményitő olaj 130 mg

Összesen: 150 mg

Az 1. és 2. komponens oldatát szokásos 20 módon puha kapszulába töltjük.

C) Tabletta

48. vegyület 50 mg laktóz 34 mg 25 kukoricakeményitő 10,6 mg zselésitett kukoricakeményitő 5 mg magnézium-sztearát 0,4 mg kalcium-karboxi-metil-cellulóz 20 mg

Összesen: 120 mg

A fenti komponenseket összekeverjük és tablettázógépben tablettákká préseljük.

1. referenciapélda

300 ml vízmentes tetrahidrofuránban 33,2 ml diizopropil-amint oldunk, majd az oldatot -78 °C-ra hűtjük, és ehhez cseppen- 40 ként keverés közben 148 ml 1,6 raól/1 koncentrációjú hexános N-butil-litium-oldatot adunk. Az oldatot további 10 percen át keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, majd cseppenként 20 g β-pikolint adunk hozzá. 45 Ezután a hőmérsékletet -10-0 °C-ra emeljük, az oldatot 20 percig keverjük, majd 19,4 g etil-p-anizol 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. Ezután az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékle- 50 ten keverjük, majd körülbelül 100 ml vizet adunk hozzá. A szerves oldószert ledesztilláljuk, a bepárolt oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd etil-ace- 55 tát és diizopropil-éter elegyéből elegyéből átkristályositjuk.

20,8 g (85%) l-(4-metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanont kapunk, olvadáspontja 71-72 °C.

Etil-p-anizol helyett etil-benzoátot, etil- 60 -3,4-dimetoxi-benzoátot, etil-3,4-trimetoxi- benzoátot, etil-4- (metoxi-metoxi)- benzoátot, metil-4-fluor-benzoátot, metil-5-indanil-karboxilátot, metil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-karboxilátot, metil-l,4-benzodioxán-6-karb- 65 oxilátot vagy metil-2-naftil-karboxilátot alkalmazva a fenti referenciapélda szerint a következő vegyületeket állítjuk elő:

l-fenil-2-( 3-piridil )-etanon, olvadáspontja: 44,5-45,5 °C;

l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 104-105 °C;

1—(3,4,5-trimetoxi- fenil )-2-( 3-piridil )-e tanon, olvadáspontja: 104-105 °C;

1-(4-( metoxi-metoxil-fenil 1-2-( 3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 43-44 °C; l-(4-fluor-fenil )-2-( 3-piridil)-etanon, olajos anyag;

1-(5-indanil 1-2- (3-piridil )-etanon, olvadáspontja: 55-56 °C;

l-( 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil )-2-( 3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 65-66 °C; l-( l,4-benzodioxán-6-il)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 89-90 °C;

l-(2-naftil)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 69-70 °C.

/i-pikolin-helyett oC-pikolint, Tt-pikolint vagy 3,5-lutidint alkalmazva hasonló módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő: l-fenil-2-(2-piridil)-etanon, olvadáspontja: 59-60 °C;

l-(4-metoxi-fenil)-2-(2-piridil)-etanon, olvadáspontja: 77-78 °C;

l-fenil-2-(4-piridil)-etanon, olvadáspontja: 109-110 °C;

l-(4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etanon, olvadáspontja: 103-104 °C;

l-fenil-2-(5-metil-3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 53-54 °C;

l-(4-etil-fenil )-2-( 3-piridil )-etanon, olvadáspontja: 80-81 °C;

1- [ 3,4- (metilén- d ioxi )-fenil 1-2- (3-piridil )-etanon, olvadáspontja: 98-99 °C.

2. referenciapélda ml ecetsavban 6,85 g l-(4-metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-etanont (1. referenciapélda szerint előállítva) oldunk. Az oldathoz 1,7 ml brómot adunk, és az elegyet 80 °C-on 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jeges vízzel hűtjük, a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályokat egymás után etanoilal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk.

10,4 g (98%) 2-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-2-( 3-piridil l-etanon-hidrogén-bromidot kapunk, olvadáspontja 188-195 °C.

A fenti példa szerint eljárva a kővetkező vegyületek hidrogén-bromidjait állítjuk elő:

2-bróm- l-fenil-2- (3-piridil )-etanon, olvadáspontja: ^M 208-215 °C;

2-bróm-1-(3,4- dimetoxi-f enil )-2-( 3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 191-193 °C;

2-bróm-1-( 3,4,5-trimetoxi-fenil 1—2— (3—piridil )-etanon, olvadáspontja: *^l 184-186 °C;

2-bróm-l-(4-hidroxi-fenil )-2-( 3-piridil )-etanon *²;

-1835

HU 201753 Β

2- bróm-1- (4-fluor-fenil 1-2- (3-piridil )-e tanon, olvadáspontja: ^1,1 189-191 °C;

2-bróm-l-fenil-2-(2-piridil)-etanon, olvadáspontja: *1 180-181 °C;

2-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-2-(2-piridil)-etanon, olvadáspontja: ** 170-171 °C; 2-bróm-l-fenil-2-(4-piridil)-etanon, olvadáspontja: ^1,1 230-232 °C;

2-bróm-l-(4-metoxi-fenil)-2-(4-piridil)-etanon, olvadáspontja: ^1,1 207-209 °C; 2-bróm-l-fenil-2-(5-metil-3-piridil)-etanon, olvadáspontja: ¹¹ 189-193 °C; 2-bróm-l-(4-etil-fenil)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 145-146 °C;

2-bróm-l-[3,4-(metilén-dioxi)-fenil]-2-(3-piridill-etanon, olvadáspontja: ^u 174-175 °C; 2-bróm-l- (5-indanil )-2-( 3-piridil l-etanon, olvadáspontja: *^l 177-178 °C; 2-bróm-l-(5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)-2-(3-piridill-etanon, olvadáspontja: ⁿ 160-162 °C;

2- bróm-1- (1,4-benzodioxán-6-il)-2- (3-piridil )-etanon *²;

2-bróm-l-(2-naftil)-2-(3-piridil)-etanon, olvadáspontja: 197-199 °C.

A jelű olvadáspont a hidrogén-bromid olvadáspontja. A *^z jelű hidrogén-bromidot közvetlenül, tisztítás nélkül használjuk fel a tiazol előállítására.

3. referenciapélda ml vízmentes tetrahidrofuránban 8,86 ml diizopropil-amint oldunk. Az oldatot -10 °C-ra hütjük, majd 39,5 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú hexános N-butil-litiuni-oldatot adunk hozzá cseppenként. Ezután az oldatot 30 percen keresztül ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 5,34 g β-pikolint adunk hozzá cseppenként. Az oldatot 30 percig keverjük, ezután 5 g 5-(metoxi-karbonil)-indán 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután az oldatot 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 25 ml vizet adunk hozzá. A szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A bepárolt oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárojuk. A koncentrátumot etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk.

5,6 g (82%) l-(5-indanil)-2-(3-piridil)-etanont kapunk, olvadáspontja 55-56 °C.

4. referenciapélda ml ecetsavban 4,3 g l-(5-indanil)-2-(3-piridil,-etanont oldunk, majd 0,93 ml brómot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 80 °C-on keverjük, majd lehűtjük. 80 ml dietil-éter hozzáadása után olajos réteget kapunk. A felülúszót eltávolítjuk, a maradékot 50 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldatot lehűtve 6,2 g 2-bróm-l-(5-indanil)-2-(3-piridil)-etanon-hidiOgén-bromidot kapunk, olvadáspontja 176-177 °C.

Hozama 86%.

5. referenciapélda ml tionil-kloridban 5,0 g piperonilsa10 vat szuszpendálunk, és a szuszpenziót 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-klorid fölöslegét vákuumban ledesztilláljuk, így nyers kristályos piperonil-kloridot kapunk.

A kristályokat 10 ml metilén-kloridban oldjuk, majd az oldatot lassan, cseppenként

1,7 g propilén-imin és 3,3 g petroléter 10 ml metilén-kloriddal készült, 0 °C-os oldatához adjuk keverés közben. Ezután az elegyet 30 percen át továbbkeverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyers25 terméket szilikagélen, kromatográfiás eljárással (eluens: etil-acetát) tisztítjuk.

4,37 g (69%) N-piperonil-propilén-imint kapunk.

6. referenciapélda

3,2 ml izopropil-aminból, 14,5 ml 1,6 mól/1 koncentrációjú hexános N-butil-líti35 um-oldatból és 60 ml tetrahidrofuránból 0 °C-on lítium-diizopropil-amin-oldatot állítunk elő. Az igy elkészített oldathoz 1,95 g 0-pikolint adunk, és az elegyet 30 percen keresztül 0 °C-on keverjük. Ezután lassan

4,3 g N-piperonil-propilén-imin tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük hozzá, majd az egész elegyet 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegy pH-ját ezután 1 n sósavoldattal savasra állítjuk. A szerves oldószert váku45 umban ledesztilláljuk. A vizes fázist gyengén meglúgositjuk nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatának hozzáadásával, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban be50 pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (eluens: etil-acetát), majd etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből átkristályositjuk.

3,2 g (63%) l-piperonil-2-(3-pirídil)-eta55 nont kapunk, olvadáspontja 98-99 °C.

Kísérleti példa

A) Gyulladásgátló hatás karagén-ódéma esetén (C.E. módszer)

A vizsgált vegyületek gyulladásgátló hatását Jel: SD patkányok (hím, tömeg: 18020

-1937

HU 201753 Β

-220 g, hatos csoportján vizsgáljuk Winter és munkatársai (Proc. Soc. Exp. Bioi. 111, 544 (1962,] módszere segítségével. Miután megmérjük a jobb mancs térfogatát, a patkányoknak orálisan 5 ml vizet adunk. 1 órával 5 a vizsgálati vegyületek orális beadagolása után mindegyiknek 0,05 ml 1% karagént tartalmazó fiziológiás sóoldatot adunk szubkután injekció formájában a jobb mancsba. 3 óra elteltével megmérjük a jobb mancs térfoga- 10 tát. Az ödéma térfogatát a karagén-beadagolás előtt és után mért térfogatok különbsége adja. Az ödéma térfogatát a találmány szerinti vegyülettel nem kezelt állatok és a találmány szerinti eljárással előállított vegyüle- 15 tekkel kezelt állatok csoportjában összehasonlítva következtetünk az ödéma-gátlás nagyságára.

B) Fájdalomcsillapító hatás meghatározása te- 20 nil-kinonnal kiváltott vonaglási szindróma esetén (P. Q. módszer)

A vizsgálatot Siegmund és munkatársai 25 [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 95, 729 (1957)) módszere szerint végezzük. Egy csoportban 10 db Slc:IRC egeret (him, 4 hetes, 20 ± 2 g tömegű, alkalmazunk. A vizsgált vegyületket orálisan adjuk az egereknek, 30 perccel a 30 0,02%-os fenil-kinon-oldat (0,01 ml/g testtömeg ) intraperitoneális injektálása előtt. Ezután a válaszok gyakoriságát, vagyis a csavarodások és a nyúlások számát, minden állat esetén 20 percen keresztül vizsgáljuk. A vizsgált csoportban és a kontroll csoportban mért átlagos gyakoriságokat összehasonlítva határozzuk meg a gátló hatást.

C) Vizbemártás következtében fellépő stressz hatására bekövetkező gyomorfekély (W, I. módszer)

SD him patkányok hatos csoportját (7 hetes, 190-240 g) használjuk a kisrletben 24 órán éheztetés után. Takagi és Okabe [Jpn. J. Pharmacol., 18, 9 (1968)] módszere szerint az állatok rozsdamentes acélból készült ketrecbe helyezzük, és kardnyúlvány (processus xiphoideus) szintjéig 5 órán keresztül függőlegesen 23 “C-os vízfürdőbe merítjük. A fundális mucosa minden egyes sérülésének hosszát (mm) boncoló mikroszkóp alatt vizsgáljuk, és a sérülések hosszának összege adja az egyes gyomrok esetén a fekélyindexet. A vizsgálati csoport fekélyindexét a kontroll csoportéval összehasonlítjuk és kiszámítjuk az inhibiciós arányt.

D) Akut toxicitás-vizsgálat egereken hetes ICR egereket használunk a kísérlethez ötös csoportokban. Minden állatot orálisan kezelünk 500 mg/kg vizsgálandó vegyülettel. A következő héten megszámláljuk az elhullott állatokat.

A 2. táblázat tartalmazza a fenti kísérletek eredményeit.

2. táblázat

Vegyület száma	C. E. módszer	P. Q. módszer (50 mg/kg,	W. I. módszer (50 mg/kg,	Akut toxicitás
1	60	96,8	86	0/5
2	77,1	(25 mg/kg, 52,6	70	0/5
4	63,7	78,9	74	0/5
9	16,9	40,5	71	0/5
13	7,0	67,5	66	0/5
17	48,2	80,7	79	0/5
28	15,7	63,3	33	0/5

Claims

1. Eljárás az (I) általános képletű 1,3-tiazol-származékok - a képletben

R¹ jelentése adott esetben hidroxil-, amino-, fenil—(1—4 szénatomos)alkil-oxi-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos )alkil-aniino-, karboxil- vagy 2-5 szénatomos alkoxi- kar bonil-csoporttal egyszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, 2-karboxi-etenil-, 2-karboxi-l-propenil- vagy karboxilcsoporttal egyszeresen szubsztituált, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy acetoxicsoporttal háromszorosan szubsztituált fenilcsoport, vagy

3- 7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-tienil-csoport,

2- furil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, vagy fenil-(l-4 szénatomosJalkil-, fenil-, piridil-, 4-7 szénatomos alkoxi-karbonil-acetil- vagy 2-5 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal egyszeresen szubsztituált aminocsoport,

4- 5 szénatomos polimetilén-imino-csoport,

4-acetil-piperazino-csoport vagy morfolinocsoport;

R³ jelentése naftilcsoport, vagy adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 2-karboxi-etenil-csoporttal, 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal vagy

3- 4 szénatomos alkiléncsoporttal egyszeresen, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, ÓS

R¹' jelentése a tárgyi körben megadott

R¹ jelentéssel azonos vagy adott esetben amino-védőcsoportot vagy karboxil-védócsoportót hordozó R¹csoport vagy piperazinocsöpört reagáltatunk, és adott esetben a védőcsoportot lehasitjuk, vagy a piperazinocsoportot N~ -acetilezzük, és kívánt esetben (i) egy kapott, R¹ helyén (1-4 szénatomos (alkoxi-karbonil-(1-10 szénatomos Jalkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet karboxil5 -(1-10 szénatomos)alkil-csoportot tartalmazó vegyületté hidrolizálunk, vagy (ii) egy kapott, R¹ helyén karboxi-(l-9 szénatomos talkil-csoportot tartalmazó

IQ (I) általános képletű vegyületet hidroxi-(2-10 szénatomos lalkil-csoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, vagy (iii) egy kapott R^l helyén aminocsoportot

15 tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 4-7 szénatomos alkoxi-karbonil-acetil-amino-csoportot vagy 2-5 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoportot tartalmazó vegyületté N-acile20 zünk, vagy (iv) egy kapott, R¹ helyén fenil-(l-4 szénatomos )alkil-oxi-karbonil-amino-(1-10 szénatomos Jalkil-csoportot tar25 talmazó (1) általános képletű vegyületet a védócsoport eltávolításával R¹helyén amino-(l-10 szénatomos lalkil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk,

30 és/vagy (v) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.

(Elsőbbsége: 1984. 09. 07.)

35 2. Eljárás az (I) általános képletű 1,3-tiazol-származékok - a képletben R¹ jelentése adott esetben hidroxil-, amino-, fenil-(1-4 szénatomos )alkil-oxi-karbonil-amino-, (1-4 szénatomos )alkil-ami40 no-, karboxil vagy 2-5 szénatomos alkoxi-kar bonil-csoporttal egyszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy

45 adott esetben halogénatommal, 2-karboxi-etenil-, 2-karboxi-l-propenil- vagy karboxilcsoporttal egyszeresen szubsztituált, vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal és egy acetoxicsoporttal három5Q szorosan szubsztituált fenilcsoport, vagy

3- 7 szénatomos cikloalkilcsoport, 2-tienil-csoport,

2-furil-csoport,

55 adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-, fenil-, piridil-, 4-7 szénatomos alkoxi-karbonil-acei.il- vagy 2-5 szénatomos alkil-karθθ bonil-csoporttal egyszeresen szubsztituált aminocsoport,

4- 5 szénatomos polimetilén-imino-csoport,

4-acetil-piperazino-csoport vagy morfo65 linocsoport;

-21HU 201753 B

R³ jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil- 5 csoporttal, 2- kar boxi-etenil-csoporttal,

1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal vagy 3-4 szénatomos alkiléncsoporttal egyszeresen, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen, kétszeresen 10 vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képlet- 15 ben

R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, és

X jelentése halogénatom egy (III) általános képletű vegyülettel a képletben

R^r jelentése a tárgyi körben megadott

R¹ jelentéssel azonos vagy adott esetben amino-védőcsoportot vagy karbóxil-védőcsoportot hordozó R^l 25 csoport vagy piperazinocsoport reagáltatunk, és adott esetben a védőcsoportot lehasítjuk, vagy a piperazinocsoportot N-acilezzük, és kívánt esetben (i) egy kapott, R¹ helyén (1-4 szénatomos )alkoxi-karbonil-( 1-10 szénatomos )alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet karboxil-(1-10 szénatomos)alkil-csoportot tartalmazó vegyületté hidrolizálunk, vagy (ii) egy kapott, R^l helyén karboxi-(l-9 szénatomos )alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidr- 40 oxi-(2-10 szénatomos lalkil-csoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, vagy (iii) egy kapott, R¹ helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű ve- 45 gyületet 4-7 szénatomos alkoxi-karbonil-acetil-amino-csoportot vagy 2-5 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoportot tartalmazó vegyületté N-acilezünk, vagy (ív, egy kapott, R¹ helyén fenil-(1-4 szénatomos )alkil-oxi-karbonil-amino(1-10 szénatomos Jalkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüle- 55 tét a védócsoport eltávolításával R¹helyén amino-(l-10 szénatomos)-alkil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és/vagy (v, egy kapott (I) általános képletű vegyűletet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.

(Elsőbbsége: 1984. 04. 17.)

3. Eljárás az (I) általános képletű 1,3-tiazol-származékok - a képletben R¹ jelentése adott esetben hidroxil-, karbonil- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal egyszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy adott setben 2-karboxi-etenil-, 2-karboxi-l-propenil- vagy karboxilcsoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport, vagy

3- 7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen, vagy fenil-, 4-7 szénatomos alkoxi-karbonil-acetil- vagy 2-5 szénatomos alkil-karbonil-csoporttal egyszeresen szubsztituált aminocsoport,

4- 5 szénatomos polimetilén-imino-csoport,

20 4-acetil-piperazino-csoport vagy morfolinocsoport,

R³ jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 2-karboxi-etenil-csoporttal, 1-2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal 30 egyszeresen, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált fenilcsoport és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós 35 sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben

R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, és

R¹' jelentése a tárgyi körben megadott

R¹ jelentéssel azonos vagy adott esetben karboxil-védócsoportot hordozó R¹ csoport, vagy piperazinocsoport reagáltatunk, és az adott esetben jelenlévő védócsoportot lehasitjuk, vagy a piperazino50 csoportot N-acilezzük, és kívánt esetben (i) egy kapott, R^l helyén (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-10 szénatomos lalkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet karboxil-(1-10 szénatomos lalkil-csoportot tartalmazó vegyületté hidrolizálunk, vagy (ii) egy kapott, R¹ helyén karboxi-(l-9

60 szénatomos lalkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidroxi-(2-10 szénatomos lalkil-csoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, vagy

-2243

HU 201753 Β (iii) egy kapott, R¹ helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet 4-7 szénatomos alkoxi-karbonil-acetil-amino-csoportot vagy 2-5 s zé natomos alkil- kar bonil-amino-c soportot tartalmazó vegyületté N-acilezünk, és/vagy (iv) egy kapott (I, általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.

(Elsőbbsége: 1983. 09. 09.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R² jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 3-piridil-csoport,

R¹ és R³ jelentése az 1. igényponban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1984. 09. 07.)

5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R² jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 3-piridil-csoport,

R¹ és R³ jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1984. 04. 17.)

6. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R² jelentése adott esetben metilcsoporttal szubsztituált 3-piridil-csoport,

R¹ és R³ jelentése a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk.

(Elsőbbsége: 1983. 09. 09.)

7. A 3. igénypont szerinti eljárás 4-(4-metoxi-fenil)-2-(metil-amino)-5-(3-piridil)-1,3-tiazol, 4-(4-fluor-fenil)-2-(metil-amino)-5-(3-piridil)-l,3-tiazol vagy 4-[3,4-(meti5 lén-dioxi)-fenil]-2-(metil-amino)-5-(3— piridil)-1,3-tiazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket használjuk. (Elsőbbsége: 1983. 09. 09.)

10

8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az

1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban

15 megadott vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyé20 szati készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1984. 09. 07.)

9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a

2. igénypont szerinti eljárással előállított (I)

25 általános képletű vegyületet - a képletben

R¹, R² és R³ jelentése a 2. igénypontban megadott vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1984. 04. 17.)

10. Eljárás gyógyászati készítmények

35 előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben

R¹, R² és R³ jelentése a 3. igénypontban megadott vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyé45 szati készítménnyé alakítjuk.