JPS6110580A - ５−ピリジル−１，３−チアゾ−ル誘導体，その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、鎮痛、解熱、抗炎症、抗潰瘍、トロンボキサ
ンＡ２（ＴＸム２）・合成酵素阻害、血小板凝集抑制な
どの作用を有する新規な５−ピリジル−１，３−チアゾ
ー／Ｉ’誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医
薬組成物に関する。

従来、５−ピリジμｍ１，３−チアゾ−μ誘導体は殆ん
ど知られていない。本発明者らは新規な５−ピリジｙｖ
−１．３−チアゾー／Ｌ／誘導体を種々合成し、生物検
定系で検累した結果、これらの化合物が優れた鎮痛、解
熱、抗炎症、抗潰瘍、トロンボキサンＡ２　（ＴＸＡ２
）合成酵素阻害、血小板凝集抑制など薬理作用を有する
ことを見いだした。

すなわち本発明は、 （１）　　一般式 〔式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキμ基、
γμケ二ｙ基、アリーμ基、アラルキル基。

シクロアルキル基９次素を結合手とする異項環基または
アミノ基を、Ｒはアルキル基で置換されていてもよいピ
リジμ基を、Ｒは置換基を有していてもよいフエニル基
を示す。〕で表わされる１、３−チアゾール誘導体また
はその塩、（２）一般式 ％式％［） 〔式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義であシ、又はハ
ロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物と、一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ１は前記と同意義である。〕で表わされる化
合物とを反応させることを特徴とする一般式（Ｉ）で表
わされる化合物およびその塩の製造法、および （３）一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩を
有効成分として含んでなる医薬組成物、である。

前記一般式（Ｉ）、（Ｎ）中、Ｒ１で示されるアルキル
基としてはたとえばメチ〃、エチμ、ｎ−プロピμ、１
−グロビル、ｎ−グチル、１−ブチμ、ｎ−ペンチル、
ｎ−へキシ／Ｖ　、　ｎ−オクチ／ｌ／　、　ｎ−ノニ
ル、ｎ−デシルなど炭素数１〜１０のものが、アルケニ
ル基としてはたとえばビニル。

アリル、２−ブテニル、イングロベニルなどＲ素数２〜
４のものが、アリール基としてはたとえばフェニル、ナ
フチｐなどが、アラルキル基としては、たとｔばベンジ
μ、フェネチｐなど炭素数７〜１２のものが、シクロア
ルキル基としては、たとえばシクロプロピ／Ｌ’、ンク
ロプチル、ンクロペンチル、シクロヘキ７μなど炭素数
３〜７のものが、炭素を結合手とする異項環基としては
たとえハチエ二μ、フリーμ、チアゾ−ｐなどがあげら
れる。Ｒでボされるアルキル基、アμケニμ基。

アリール基、アラρキｐ基、シクロアμキμ基。

伏素を結合手とする異項環基、アミノ基はいずれも置換
基を有していてもよい。アルキル基の置換基としてはた
とえばヒドロキシ〃、アミノ、低級アρキμアミノ（た
とえばエチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノな
ど炭素数１〜４のもの）。

力μボキシ、低級ア〜コキシカμボニ／Ｉ／（たとえば
メトキシカ〃ボニ／Ｌ／、エトキシカμポニＡ／　＋　
ｎ−プロボキシカｐポニ〜など炭素数２〜５のもの）が
あげられる。アルケニル基の置換基としてはたとえばヒ
ドロキシル、低級アμキｐアミノ（たとえばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノなど炭素数１−４の
もの）、力〜ポキシμなどがあげられる。アリール基の
置換基としては、たとえばカルボキシｐ、ハロゲン（た
とえばフッ素。

塩素、臭素など）、２−カルボキシエチニル、２−カμ
ポキシー１−プロペニル、アセトキシ、低級アルキｆｉ
／（たとえばメチル、エチル、プロピμ。

ｉ−プロピル、ｎ−ブチμ、ｉ−ブチμ、ｔ−ブチμな
ど炭素数１〜４のもの）があげられ、これらは環状の任
意の位置に置換しうる。アラルキル基の置換基としては
たとえばメトキシ、ハロゲン（クロル、フロ〜など）な
どがあげられ、これらは環状の任意の位置に置換しうる
。シクロアμキｐ基の置換基としてはたとえばメチル、
イソプロピル、ジメチルなど炭素数１〜３のアルキμ基
があげられ、これらは環状の任意の位置に１〜３個置換
しうる。炭素を結合手とする異項環基の置換基としては
たとえばメチル、アセトキシ、ベンゾイル、ニコチノイ
ルなどがあげられ、これらは環状の任意の位置に置換し
うる。アミノ基の置換基としては、たとえば低級アルキ
／Ｉ／（たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−
プロピμ、ｎ−ブチρなどＲ素数１〜４のもの）、アラ
ルキル（たトエばベンジル、フェネチμなど）、フエニ
〜、ピリジμ（たとえば２−ピリジン、３−ピリジル、
４−ピリジμ、５−メチ／Ｌ／−３−ピリジμ。

４−メチｙｖ−２−ピリジμ、２−メチ１ｖ−３−ピリ
ジμなど）、低級アルコキシカルボニルアセチ／Ｌ／（
たとえばメトキシカルボニルアセチｐ、エトキシカμボ
ニルアセチμなど）、低級アμキμカｐポニＡ／（たと
えばアセチル、プロピオニル、ブチロイルなど）、カル
ボキシカルボニル、低級アルコキシカルポニμカルポニ
μ（たとえばメトキシカμボニルカμボニ／Ｌ／、エト
キシカルボニルカルボニルなど）、低級アルコキシカル
ポニｐ（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカ〜ボ
ニ〜など）、ハロゲノアμキ〃オキシカμボニル（トリ
クロロエトキシカｐポニμ、ペンタフロロエトキシカル
ポニμなど）などがあげられ、これらは１個または２個
置換しつる。またアミノ基が２個の置換基を有するとき
、２個の置換基が互いに結合して環状アミノ基を形成し
ていてもよく、環状アミノ基の例としてはたとえばピペ
リジノ、モμホリノ、Ｎ−アセチμビベヲジノ、ピロリ
ジノなどがあげられる。

一般式（Ｉ）、（ｎ）中、Ｒでボされるピリジル基とし
ては２−ピリジμ、３−ピリジル、４−ピリジルのいず
れでもよく、これらは環状の任意の位置に置換基として
アρキρ基（たとえばメチル、エチμ、ｎ−グロビル、
１−プロピル、ｎ−グチル、１−ブチル、ｔ−ブチμな
ど炭素数１〜４のもの）を有していてもよい。

一般式（Ｉ）、（Ｉ［）中、Ｒでボされるフェニル基は
環上の任意の位置に低級アμコキシ、低級アρキル、ヒ
ドロキシルまたはハロゲンの１〜３個を置換基として有
していてもよく、その低級アルコキシとしてはたとえば
メトキシ、エトキシ。

ｎ−プロポキシなどの炭素数１〜４のものが、低級アル
キρとしてはたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピルな
どの炭素数１〜４のものが、またハロゲンとしてはフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素があげられる。またＲ３　　で
示されるフェニル基は環上の隣ヤ合う任意の位置にメチ
レンジオキシまたはトリメチレンを置換していてもよい
。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、薬理学的に許容さ
れる有機酸又は無機酸の付加塩であってもよく、このよ
うな塩としては、たとえば塩酸。

臭化水素酸、リン酸、硫酸、蓚酸、メタンスルホン酸な
どの塩があげられる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、一般式（ＩＩ）で
表わされる化合物と一般式（ｍ）で表わされる化合物と
を塩基性物質の存在下に反応させることによって製造す
ることができる。この反応は通常たとえば水、アルコー
ル、アセトニトリル。

テトヲヒドロフフン、ジメチ〜ホμムアミド、１゜２−
ジメトキンエタンなどの溶媒中で行なわれる。

化合物（ｎ）と化合物（Ｉ［）の接触割合は化合物（■
）１モルに対し化合物（■）１〜１，２モルが好ましい
。塩基性物質としてはたとえばトリエチルアミン、水酸
化ナトリウム、伏酸ナトリウム。

度酸カリウムなどがあげられる。塩基性物質の添加量は
化合物（■）１モルに対し、通常２．０〜３．０モル、
好ましくは２．０〜２，５モルである。反応温度は通常
０°Ｃ〜溶媒の沸点の範囲内で行なわれる。この反応に
おいては化合物（ＴＩ）と化合物（Ｎ）が反応してまず
一般式 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義である。

〕で表わされる化合物が生成し、ついでこれが閉環して
化合物（Ｉ）が生成する。これらの反応をより有利に行
なうためには、まず化合物（Ｉ［）と化合物（ＩＩ）を
室温以下の温度で接触させ、ついで室温以上に加温もし
くは加熱するのがよい。

このようにして得られる化合物（Ｉ）はたとえばクロマ
トグツフィー、溶媒抽出、結晶化、再結晶など公知の分
離精製手段により分離精製することができる。

本発明の化合物（１）およびその塩は人を含む哺乳動物
に対し優れた解熱作用、鎮痛作用、抗炎症作用、抗潰瘍
作用、血小板凝集抑制作用、トロンボキサンＡ２合成阻
害作用を示し、毒性は極めて弱く、安全域が高い。した
がって本発明の化合物は哺乳動物に対し疼痛、炎症性疾
患、リウマチ性慢性疾患、消化器潰瘍性疾患、血小板血
栓に基づく虚血性循環器障害などの治療のために用いる
ことができる。投与方法は、たとえば錠剤、カブ七ｐ剤
、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるほか、注
射剤、ベレットとして非経口的に投与することができる
。投与量は成人１人につき通常１日５０〜５００岬を経
口的に、５０〜２００■を非経口的に１〜３回に分けて
投与される。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物の中でも、４−Ｃ４−
ｙｘ＝／Ｉ／−５（３−ピリジＩＶ）−１゜３−チアゾ
−！〕酪酸、４−（４−（４−メトキシフェニρ）−５
−（３−ピリジ／Ｌ／）−１，３−チアゾール〕酪酸は
特に優れたトロンボキサン合成酵素阻害作用を有し、２
−フエニ／Ｌ／−４−（４−メトキγフェニ／ｌ／）−
５−（３−ピリジＩｖ＞−１，３−チアゾ−Ａ／、２−
ｓｙクロヘキｖｔｖ−４−（４−メトキシフェニル）−
５−（３−ピリジ／Ｌ／）−１，３−チアゾ−！、２−
シクロヘキシ／Ｌ／−４−フェニ／Ｌ’−５−（３−ピ
リジ／Ｉ／）−１，３−チアゾールは特に優れた血小板
凝集作用を有し、また２−アミノ−４−（４−メトキシ
フェニｔｖ＞　−５−（３−ピリジ１ｖ）−１，３−チ
アゾ−μ、２−メチ！アミノー４−（４−メトキシフェ
ニ／Ｌ／）−５−（３−ピリジｌＬ／）−１ｓ３−チア
ゾール。

２−エチル−４−（４−メトキンフェニｌｖ）　−５−
（３−ピリジ／１／＞−１＋３−チアゾール、２−メチ
ルアミノ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−５−（３−ピリジ／１’）−１，３−チアゾール、２
−メチルアミノ−４−（３，４−）リメチレンフェニり
−５−（３−ピリジμ）−１，３−チアゾールは特に優
れた鎮痛、解熱、抗潰瘍作用を有して込る。

一般式（ＩＩ）で表わされる化合物は、たとえばつぎの
方法により製造することができる。

１〔式中、Ｒ、ＲおよびＸは前記と同意義であり、Ｒ４
はたとえばメトキン、エトキシなど炭素数１〜４の低級
アルコキシ基またはジエチルアミノ。

ジエチルアミノ、Ｎ−フエ二μ−Ｎ−メチルアミ５）、
Ｎ−メトキシ−メチルアミノ、ピロリジノ。

モルホリノ、メチルアチリジノを示ス。〕化合物（Ｖ）
を化合物（Ｖｌ）へ導びく反応は、化合物（Ｖ）とリチ
ウムジインプロピルアミンを反応させることによって行
なわれる。この反応はＩＩ通常たとえば無水テトフヒド
ロフフン、無水ジエチρエーテルなどの溶媒中、−７０
°〜１０℃で行なわれる。

化合物（Ｖｌ）を化合物（■）に導び〈反応は化合物（
Ｖｌ）と化合物（■）を反応させることによ１１って行
なわれる。この反応り通常たとえば上述と同様に無水テ
トラヒドロフランまたは無水ジエチルエーテルなどの溶
媒中０°〜２０°Ｃで行なわれる。

化合物（■）にハロゲンを反応させることにより化合物
（ＩＩ）を得ることができる。この反応は２（たとえば
酢酸などの溶媒中、化合物（■）に塩素。

臭素などのハロゲンを作用させることにより行なわれる
。反応温度は通常１０〜１００°Ｃで反応時間は通常１
〜１０時間である。生成物は、反応液Ｋ　：Ｌ　−？　
／’　＋イソプロピルエーテルなどを加えて不溶性の塩
として沈殿させ、溶媒を除去後、残炎をエタノ−ｆｉ／
Ｉ酢酸エチル、メタノ−〜などから結晶化して精製する
ことができる。

また一般式（Ｉ［）で表わされる化合物はたとえばつぎ
のようにして製造することができる。

５　　　　　Ｒ−Ｈ（Ｘ）　　　５　　　　”Ｒ−ＣＯ
ＮＣ８Ｒ−ＣＯＮＨＣ−Ｒ６ （ＩＸ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
ＸＩ）〔式中　Ｒ１は前記と同意義であり、Ｒ５はメト
キシあるいはエトキシ基またはフェニル基を　Ｒ６は環
状アミノ基、２置換低級アρキ〃アミノまたはジフェニ
ルアミノ基を、ＲはＲで示される置換基のうちジ置換ア
ミノ以外の基を示す。〕化合物（ＩＸ）を化合物（ＸＩ
）に導ひくには化合物（ＩＸ）と化合物（Ｘ）を反応さ
せることにより行なわれる。この反応は有機溶媒中で行
なわれ、溶媒としてはたとえばメチレンクロフィト、ク
ロロホルムなどがあげられる。化合物（ＩＸ）と化合物
（Ｘ）の接触割合は通常化合物（ＩＸ）１−１ルに対し
化合物（Ｘ）１．０〜１．５七ｐである。反応温度は通
常θ℃〜５０℃で、反応時間は通常１〜５時間である。

化合物（Ｘ［）を化合物（ＩＩ）に導ひくには、常法公
知のアルカリ性または酸性加水分解反応が行われる。ア
ルカリ性加水分解には水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムがまた、酸性加水分解には塩酸、臭素酸が使用される
。溶媒としては水または含水有機溶媒（エタノ−〃、メ
タノー！・ジオキサンなど）が用いられる。

化合物（）Ｉ）を化合物（ＸＩＶ　）に導ひくには、化
合物（）Ｉ）に硫化水素を塩基性条件下に反応させるこ
とにより行なわれる。塩基としてトリエチルアミン、ピ
リジンが好適であシ、反応溶媒としてメチレンクロライ
ド、クロロホルム、トリエチルアミン、ピリジンなどが
使用される。反応は通常−１０℃〜３０°Ｃで常圧また
は加圧下に行われる。

化合物（Ｘ［［）を化合物（ｌ［）に導びくには、化合
物（ＸｌＮ　”）にＰ４Ｓ工。を反応させればよい。こ
の反応はエーテμ、テトラヒドロフプン、メチレンクロ
ライド、クロロホルムなどの有機溶媒中で、室温から溶
媒の沸点までの温度範囲内で行われる。

化合物（ＸＩＩ　）に対して五硫化リン（Ｐ４ＳＩＯと
して）は０．５七〃から１．２モ〜使用される。

以下に実施例、実験例および参考例を記載して本発明を
よシ具体的に説明する。

実施例Ｉ Ｎ−メチルチオウレア２４２ダのアセトニトリ／Ｉ’１
８ｙｄ溶液に、２−ブロム−１−（４−メトキＶフェニ
／Ｌ’）−２−（３−ビリジ／Ｌ／）−エタノンハイド
ロプロミド１．０ｇを懸濁し、かき混ぜながらトリエチ
ルアミン０．４ｍｌをゆっくシ滴下する。滴下終了後、
還流温度で３時間かきまぜ、溶媒を留去する。残渣に飽
和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し、
乾燥後、溶媒を留去する。生成物を酢酸エチ〜−イソグ
ロビルエーテルから再結晶すると、４−（４−メトキＶ
フェニ／Ｌ’）−２−メチμアミノ−５−（３−ピリジ
１ｖ）−１，３−チアゾ−ｆｉ／６５０岬（８５％）が
得られる。融点１５８−１５９℃。

実施例２ チオウレア５１６ｇＩｇのア七ト二トリ／Ｌ’４０ｇ／
溶液に２−ブロム−１−（４−メトキシフェニ〃）−２
−（３−ピリジｆｉ／）−エタノンハイドロプロミド２
．５１ｔＷＡ濁し、かき混ぜながらトリエチルアミン０
．９５ｇＪをゆっ〈シ滴下する。滴下終了後、還流温度
で３時間かきまぜ、放冷後、析出結晶を戸数する。結晶
を飽和度酸水素ナトリウム水、水、エタノ−〜、エチル
エーテ〜の順で洗い、乾燥する。ＴＩＩＩＦより再結晶
し、２−アミノ−４−（４−メトキンフェニＩＶ）−５
−（３−ビリジ１ｖ）−１＋３−チアゾ−／Ｉ／１．５
ｆ（９（１）を得る。融点２６５−２６６℃。

実施例３ チオ１ロビオン酸アミド４９３ダのアセトニトリ／’　
４０　ｍｌ溶液に２−ブロム−１−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３−ピリジ／ｌ／）−エタノン２．１５
Ｆを懸濁し、かき混ぜながらトリエチルアミン０．７１
３ｘｌをゆっくシ滴下する。滴下終了後、還流温度で３
時間かきまぜ、溶媒を留去する。

飽和法酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出し
、乾燥後、溶媒を留去する。酢酸エチル−イソプロピル
エーテルから再結晶すると２−ブチ／Ｌ’−４−（４−
メトキシフェニ／Ｌ’）−５−（３−ピリジμ）−１，
３−チアゾール１．３８Ｆ（９１％）が得られる。融点
５９−６０℃。

実施例４ ２−プロふ−１−（４−メトキシフェニ／ｌ／）　−２
−（３−ピリジ／Ｌ／）エタノンハイドロプロミド２．
２６ｆをアセトニトリ／ｌ’　４０　ｍｌに懸濁し、４
−メトキシカルボニルブタンチオアミド１．Ｏｆを加え
、かきまぜながらトリエチルアミン０．８ｍｌを滴下す
る。還流温度で３時間かきまぜ、溶媒を留去して飽和度
酸水素ナトリウム水を加える。

生成物を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後、濃縮し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチｐ−イ
ソプロピルエーテ／Ｌ’（１：　１　）で精製して、２
−（３−メトキシカルボニルプロピ／ｌ／）−４−（４
−メトキンフェニル）−５−ピリジ／Ｉ／）−１，３−
チアゾ−／’１．５Ｆ（収率７２．６％）を得る。油状
物質。

実施例５ 実施例４で得られる２−（３−メトキシカルボニルプロ
ピ／ｌ’）−４−（４−メトキシフェニ／Ｌ／）−５−
（３−ピリジμ）−１，３−チアゾール１゜５′ｌをメ
タノ−／Ｌ／　５　ｍｌに溶かし、水酸化ナトリウム１
．５１の水５ｍｌ溶液を加えて、８０°で２時間かきま
ぜる。水を加えてＮ−塩酸でｐＥＩ　６．０に調整し、
酢酸エチルで生成物を抽出する。有機層を水洗、乾燥後
濃縮し、結晶を酢酸エチルから再結晶すると２−（３−
力μボキシプロビ／Ｌ／）　−４−（４−）　）キシフ
ェニ／’）　−５−（３−ピリジ１ｖ）−１，３−チア
ゾ−＃１．２ｆＣ収率８３９６）が得られる。融点Ｔ６
３−１６４℃。

実施例６ 実施例４で得られる２−（３−メトキシカルボニルプロ
ピ／Ｌ／）−４−（４−メトキシフェニ／ｌ／）−５−
（３−ピリジ／ｌ’）−１，３−チアゾ−μ７７０１Ｆ
をＴＨＦ１０ｇ／に溶かし氷冷する。水素化リチウムア
ルミニウム１００１１ｙを少しずつ加え１時間かきまぜ
た後、水を加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗
、乾燥後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（クロロホ７レムーメタノー／Ｉ／（９：ｌ））で精
製すると２−（４−ヒドロキシブチμ）−４−（４−メ
トキンフェニル）−５−（３−ピリジ／’）−＋、３−
チアゾーｆｉ１５７６Ｗ（収率８１）が得られる。油状
物質。

実施例γ ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニ／ｌ／）　−５
−（３−ピリジ／ｌ’）−１，３−チアゾ−／Ｌ／１１
１ｆ　Ｄ　Ｍ　Ｆ　５　ｍｌに溶かし水冷下エトキシ力
μボニルアセチルクロリド５８０ｗｖを加えてかきまぜ
る。

３０分後、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて生成物を
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し
、テトフヒドロフランから再結晶して、２−エトキシカ
ルボニルアセチルアミノ−４−（４−メトキシフェニ／
’）−５−（３−ピリジ７し）−１，３−チアゾ−／Ｌ
／８５０′Ｉｑ（収率６１％）を得る。融点２０２−２
０３℃。

実施例８ ２−ブロム−１−（４−メトキシフェニ／Ｌ’）　−２
−（３−ピリジｆｉ７）−エタノンハイドロプロミド１
．Ｏｆと１−ビベフジンヵルボチオアミド　。

３８７′ＩＩｖをアセトニトリル１５ｇ１中に加え、か
き混ぜながらトリブチルアミン０．４ｍｌをゆっくり加
える。滴下終了後、還流温度で２時間がき混ぜ、溶［を
留去する。残渣に飽和度酸水素ナトリウム水を加え酢酸
エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をピリ
ジン２ｖｔｌに溶がし、氷冷してアセチルクロリド０．
３ｔｘｌを加え、室温で１時間放置する。反応液を氷水
中にあけ酢酸エチルで抽出し、抽出液は水洗、乾燥、濃
縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
酢酸エチル−メタノ−／ｌ／（９：１）で溶出）で精製
して、２−（４−アセチ／ｌ／−１−ピベラジニ／ｌ／
）　−４−（４−メトキシフェニ／Ｉ／）−５−（３−
ピリジ／Ｌ／）−１，３−チアゾ−ＩＶ３０Ｑη（収率
２Ｂ％）を得る。

実施例９ ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニ／Ｌ’）　−５
−（３−ピリジ／ｌ／）　−１、３−ｆｙソーｙｖ２０
０ダを１％塩酸メタノ−／Ｉ／３．２ｍｌに溶解し、溶
媒を留去する。残渣をメタノ−μｍ酢酸エチルから再結
晶して、２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−
５−（３−ピリジ１ｖ）−１，３−−７−７ゾー／Ｌ’
塩酸塩１８０岬（収率８ｏ％）を得る。融点Ｔ４５−１
５０’Ｃ。

実施例１Ｏ Ｎ−メチルチオウレア６６１１１ｙのアセトニトリｌｖ
４０ｍｌ溶液に、２−ブＤム−１−（５−インダニ〃）
−２−（３−ピリジ／Ｉ／）−エタノン　ハイドロプロ
ミド２．９Ｆを懸濁し、かきまぜながらトリエチルアミ
ン１　ｍｌをゆっくり滴下する。滴下終了後、還流温度
で２時間かき混ぜ、放冷後溶媒金留去する。残渣に飽和
法酸水素す）ＩＪウム水を加え酢酸エチルで抽出し、水
洗、乾燥後、溶媒を留去する。酢酸エチμｍイングロビ
ｐエーテμから再結晶すると、４−（５−インダニＩｖ
）　−２−メチルアミノ−５−（３−ピリジＩＶ）−１
，３−チアゾール１．８Ｆ（収率８０％）が得られる。

融点１６９−１７０゜ 実施例１１ ベンジルオキシカルボニルアミノチオアセトアミド１．
１２ＮのアセトニトリＮ　４０　ｍｌ溶液に、２−ブロ
ム−１−（４−メトキシフェニＡ／）　−２−（３−ピ
リジ／Ｌ／）−エタノン　ハイドロプロミド２．Ｏｆを
懸濁し、かき混ぜながら、トリエチルアミン口、Ｂｍｌ
を加える。還流温度で２時間かき混ぜ放冷後、溶媒を留
去する。残渣に飽和度酸水素ナトリウム水を加え、酢酸
エチルで抽出し、乾燥後溶媒を留去する。残渣を酢酸エ
チ〃−イングロビμエーテμから再結晶すると、２−（
ベンジρオキシカμポニμアミノメチル）−４−（４−
メトキシフエニ／ｌ’）−５−（３−ピリジＡ／　）　
−１，３−チアゾ−／ｌ’？、：Ｍ（収率５６９６）が
得られる。融点９３−９４゜ 実施例１２ 実施例１１で得られたン−（ベンジルオキシカルボニル
アミノメチ／＆）−４−（４−メトキビフェニ／”）−
５−（３−ピリジ／Ｌ／）−１，３−チアゾ−１’１．
２ｆをテトラヒドロフラン１０ｘｌに溶かし５Ｎ−塩酸
１０＊／を加えて８０’で２時間がき混ぜる。テトラヒ
ドロ７ランを減圧で留去し、水層を２　Ｎ　−ＮａＯＨ
でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。水洗、乾燥
後、溶媒を留去し、残渣ヲシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー〔クロロホルム−メタノ−、”（９：１）で溶
出〕で精製して、２−（アミノメチ／’）−４−（４−
メトキシフェニ／Ｉ／）−５−（３−ピリジ”　）　−
１＋　３−チアゾ−／’０．５Ｆ（収率６ｏ％）を得る
。

実施例１３ Ｎ−メチルベンゾイルアミノチオアセトアミド２　、３
１１（Ｄｙセ）＝　）　＋Ｊ／Ｉ１５０ｄ溶液に、２−
ブロム−１−（４−メトキシフェニ／’）−２−（３−
ピリジル）−エタノン　ハイドロプロミド４．０ｇを懸
濁し、かき混ぜながらトリエチルアミン１．５ｇ／を加
える。還流温度で２時間かき混ぜ、放冷後、溶媒を留去
する。残渣に飽和法酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エ
チルで抽出し、乾燥後浴［ヲ留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製（酢酸エチルで溶出
）シ、２−（Ｎ−メチルベンゾイルアミノメチ／Ｉ／）
−４−（４−メトキクフェニル）−５−（３−ピリジρ
）−１，３−チアゾ−Ｎ３．２ＩＣＩＣ収率第２を得る
。

実施例１４ 実施例１３で得られた２−（Ｎ−メチルベンゾイルアミ
ノメチ／Ｉ／）−４−（４−メトキシフェニ／Ｌ’）−
５−（３−ピリジ／Ｉ／）−１，３〜チアゾ−μに５Ｎ
−塩酸２０ｇ１を加え、８００で２時間かき混ぜる。反
応液は放冷後、２Ｎ−ＮａＯＨでアルカリ性にし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後、減圧で濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔クロロホル
ム−メタノ−〃（９：１）で溶出〕で精製して、４−（
４−メトキＶフェニμ）−２−メチルアミノメチ／Ｉ／
−５−（３−ピリジＩＶ）−１１３−チアゾ−ｙｖ２．
１１１（収率９１％）を得る。

上記実施例１〜９に準拠し製造した化合物の例を表１に
示す。なお融点は未補正である。

（現下＃匂） 参考例１ ジイソプロピルアミン３３．２＊／の無水テトラヒドロ
７フン３００ｄ溶液を一７８°に冷却し、かきまぜなか
らｎ−ブチμリチウムヘキサン溶液（１，６Ｍ）１４８
ｓｇを滴下する。滴下終了後、１０分間同温度でかきま
ぜ、続いてβ−ピコリン２０ｇを滴下する。温度を一１
０°〜Ｏに上昇させ、２０分間かきまぜた後、ｐ−アニ
ス酸エチル１９．４ｆｔ−無水テトラヒドロフフン４０
ｍｔＣＩかして滴下する。滴下終了後、室温で１時間か
きまぜ、水約１００１ｄを加える。有機溶媒を減圧で留
去し、濃縮液を酢酸エチμで抽出する。抽出液は水洗し
、硫酸マグネシウム上で屹燥した後、濃縮し、生成物を
酢酸エチμｍイソプロピμエーテμから結晶化させると
、１−（４−メトキシフェ＝ｌｖ）−２−（３−ビリジ
／Ｌ／）−エタノン２０．８ｆ（収率８５９６）が得ら
れる。融点７１−７２’上記参考例に準じ、ｐ−アニス
酸エチμの代わシに、安息香酸エチル、３．４−ジメト
キシ’３４香酸エチμ、３．４．５−）リメトキシ安息
香酸エチル、４−メトキンメトキシ安息香酸エチ〃。

４−フルオロ安息香酸メチルを用いることによって下記
の化合物を合成、することができる。

１−フエ二μｍ２−（３−ピリジ／Ｉ／）−エタノン　
融点４４．５−４５．５゜ １−（３，４−ジメトキシフェニＡ／）　−２−（３−
ピリジＡ／）エタノン　融点１１４−１１５６１−（３
，４，５−トリメトキンフェニ／ｌ／）　−２−（３−
ビリジｌｖ）工１／ン　融点１０４−１０５゜ １−（４−メトキＶメトキＶフェ＝／ｌ／）−２−（３
−ビリジｌｖ）エタノン　　融点４３−４４゜１−（４
−７Ａ／オ０フエニ１ｖ）−２−（８−ピリジ／Ｉ／）
エタノン　油状物 同様にして、またβ−ピコリンの代わ夛にａ−ピコリン
、Ｔ−ピコリンｔ３，５−／ｌ／チジンを用いることに
よって下記の化合物を合成することができる。

１−フェニ／Ｌ’−２−（２−ビリジ／Ｉ／）−エタノ
ン　融点５９−６０’ １−（４−メトキシフェニ／Ｌ’）−２−（２−ピリジ
ｌｖ）エタノン　　融点？？−７８’百−フエニ／Ｉ’
−２−（４−ピリジｌｖ）エタノン融点１Ｇ９−１１０ １−（４−メトキシフェニ／Ｉ／）　−２−（４−ピリ
ジＡ／）エタノン　融点１０３−１０４゜１−フエ二μ
ｍ２−（５−メチＡ／−３−ビリジμ）エタノン　融点
５３−５４ １−（４−エチμフェニ／Ｌ’）−２−（３−ビリジ／
Ｉ／）エタノン　融点８０−８１゜１−Ｃ３，４−メチ
レンジオキシフェニｉｖ＞　−２−（３−ピリジ〃）エ
タノン　融点９Ｂ−９９゜参考例２ 参考例１で得られる１−（４−メトキンフェ＝り−２−
（３−ビリジ〃）エタノン６．８ｆＭを酢酸３６１１１
／に溶かし、臭素１．７ｍｌを加えて８０°で３時間か
きまぜる。反応液を氷水で冷却し、析出した結晶を濾過
する。結晶体をエタノ−μ。

エチμエーテμで洗浄後、乾燥すると２−ブロム−１−
（４−メトキＶフェニ’／Ｌ’）　−２−（３−ビリジ
／Ｉ／）エタノンの臭化水素酸塩１０．４ｆ（収率８９
％）が得られる。融点１８８−１９５゜参考例２と同様
の方法で下記の化合物の臭化水素酸塩が得られる。

２−ブロム−１−フェニ／Ｌ／−２−（３−ピリジｌｖ
）、：Ｌｉ／ン　融点　　２０８−２１５゜２−ブロム
−１−（３，４−ジメトキシフェ＝ｌｖ）−２−（３−
ピリジ”）工１’／：／　　８点”２−ブロム−１−（
３，４，５−）リメトキシフェニ／＆）−２−（３−ビ
リジ／Ｉ／）エタノン融点？Ｍ１１８４−１８６’″ ２−ブロム−１−（４−ヒドロキンフェニル）−２−（
３−ビリジ／Ｌ／）エタノン１２２−ブロム−１−（４
−７μオロフエニ／Ｌ’）　−２−（３−ピリジ／Ｉ／
）エタノン　融点　　１８９２−１０ム−１−フェニ／
Ｉ’−２−（２−ビリジｌｖ）エタノン　融点　　１８
０−１８１゜２−ブロム−１−（４−メトキＶフェ＝／
Ｌ／）　−２−（２−ピリジｌｖ）エタノン　　融点　
　１７０２−ブロム−１−フェニ／Ｉ／−２−（４−ビ
リジ〜）エタノン　融点　　２３０−２３２＠２−７’
ロム−１−（４−メトキシフェニμ）−２−（４−ピリ
ジｌＬ／）エタノン　融点　　２０７２−ブロム−１−
フエ二μｍ２−（５−メチル−３−ピリジ／Ｌ／）エタ
ノン　融点　　１８９−２−ブロム−１−（４−エチμ
フェニｆｉｌ）−２−（３−ピリジ／Ｌ／）エタノン　
融点１４５−１４６６２−ブロム−１−（３，４−メチ
レンジオキシフェニμ）−２−（３−ピリジ／Ｉ／）エ
タノン　融点”１７４−１７５゜ 峯ｌ融点は臭化水素酸塩を示す。

峯２本臭素酸塩仲精製せずに直接チアゾ−ｐ形成反応に
使用。

参考例３ ジイソプロビルアミン８．８６ｇＪの無水テトフヒドロ
フフン８０１１を溶液を一１０°に冷却し、かき混ぜな
からｎ−ブチμリチウムヘキサンｊｌ液（１，６Ｍ）３
９．５ｇＪを滴下する。滴下終了後３０分間同温度でか
き混ぜ、続いてβ−ピコリン５．３４ｆを滴下する。３
０分間かき混ぜた後、５−メトキＶカ〜ボニμインダン
５ｆを無水テトフヒドロフラン１０ｍ１に溶かして滴下
する。滴下終了後、室温で１時間かき混ぜ、本釣２５１
１／を加える。有機溶媒を減圧で留去し、濃縮液を酢酸
エチμで抽出する。抽出液は、水洗し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、濃縮し、生成物を酢酸エチμｍイソ
グロビ〃エーテμから結晶化させると、１−（５−イン
ダ＝／Ｉ’）−２−（３−ビリジＡ／）−エタノン５．
６ｆ（収率８２％）が得られる。

融点５５−５６゜ 参考例４ ｌ−（５−インダニμ）−２−（３−ビリジμ）エタノ
ン４．３ｆｔ酢酸２０ｇ／に溶かし、臭素０．９３ｇｔ
を加える。８０°　で１時間かき混ぜた後、反応液を冷
却する。エチ〃エーテ／Ｌ／８０譚Ｃｔ加えると油状物
が遊離する。上澄液を捨て、残渣をアセトニトリ／’　
５０　ａｔに溶かして冷却すると２−ブロム−１−（５
−インダニ／Ｌ／）−２−（３−ビリジμ）−エタノン
　ハイドロプロミド６．２ｆが得られる。収率８６％。

融点１７６−１７７゜参考例５ ビベロニμ酸５．Ｏｆ’に塩化チオ二／Ｉ／６Ｗｔに懸
濁し、８時間加熱還流する。過剰の塩化チオ二μを減圧
で留去し、ビペロニル酸の酸塩化物の粗結晶を得る。こ
の粗結晶を塩化メチレン１０ｍ１に溶かし、プロピレン
イミン１．７１とトリエチルアミン３．３ｆの石油エー
タＩＶ　１５　ｗｌ溶液に、０６でかき混ぜながら、ゆ
っく少滴下する。滴下終了後、さらに３０分間かきまぜ
、溶媒を減圧で留去する。残渣に水を加え酢酸エチルで
抽出し、抽出液は水洗、乾燥後、減圧濃縮する。粗成績
体をＶリカゲμカフムクロマトグフフィーで精製（酢酸
エチμで溶出）シてＮ−ビベロ＝ロイｐプロピレンイミ
ン４．３７Ｆ（収率６９ｇ６）を得る。

参考例６ ジイソプロビルアミン３．２　ｍｌ　＋　ｎ−グチルリ
チウムヘキサン溶液（１，６Ｍ）１４．５＊ｉテトヲヒ
ドロフラン６０ｇ１よシ、リチウムジイソプロピルアミ
ド溶液を０″で調製する。この溶液にβ−ピコリン１．
９５Ｆを加え０６で３０分間かき混ぜる。次にＮ−ピベ
ロニμプロピレンイミン４．３ｆのテトフヒドロ７フン
溶液をゆっくり滴下し、滴下終了後、１時間かき混ぜる
。Ｎ−塩酸を反応液が酸性になるまで加え、有機溶媒を
減圧で留去する。水１層を重ソウ水で弱アルカリ性にし
た後、酢酸エチルで抽出し、抽出液紘、水洗、乾燥後、
減圧で濃縮する。残渣は、Ｖリカゲμカラムクロマトグ
ラフィーで精製（酢酸エチμで溶出）し、続いて酢酸エ
チμｍイソプロピ／ｌ／エーテμから再結晶すると１−
ビベロニＡ／−２−（３−ビリジ／１／）−エタノ７３
．２Ｆ（収率６３ｇ６）が得られる。

融点９８−９９ 実験例 Ａ、カフゲニン浮腫法による抗炎症作用（Ｃ，Ｅ、法）
Ｊｃｌ　　：８Ｄラツト（雄性１体重１８０〜２２０９
）１群６匹を用い、ウィンターら（Ｗｉｎｔｅｒ　ｅｔ
ａｌ）の方法（Ｐｒｏｃ、　Ｓａｃ、　ｅｘｐ、　Ｂｉ
ｃｌ、　　υ」ｔ５４４（１９６２））に従ってしらべ
た。検体の経口投与１時間後に１９６力ラゲニン生理食
塩水溶液０−０５ｙｓｌを足踵の皮下に注射した。カラ
ゲニン注射３時間後における後肢容積と注射部容積を測
定しその差から浮腫容積を求めた。検体投与群と検体非
投与対照群との浮腫容積を比較して浮腫抑制率を求めた
。

Ｂ、フェニルキノン・フイシング・シンドローム法によ
る鎮痛作用試験ＣＰ、Ｑ、法） 生後４週令９体重２０±２ｆの８１ｃ　：　ＩＣＲ糸雄
マウヌ１群１０匹を用い、ンーグムンド（Ｓｉｅｇｍｕ
ｎｄ）らの方法（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ（７ｙａ
ｎｄ　　Ｅｃｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｅ　＋　　咀う４１２　（１９５９））に従っ
て行なった。検体を経口投与して３０分後に０．０２９
６７エニルキノン０．１ｄ／１０Ｆを腹腔内投与し、２
０分間にわたシマウヌが示すフイＶング（ｗｒｉｔｈｉ
ｎｇ）　　またはストレッチング（ｓｔｒｅｔｃｈｉｎ
ｇ　）の回数を数えた。検体投与群と検体非投与対照群
との平均回数を比較し抑制率を求めた。

Ｃ０水浸拘束ストレス潰瘍試験（Ｗ、工、法）ＳＤ系雄
性ヲット（７週令１体重１９０〜２４０ｙ）一群６匹を
用い、高木及び間部の方法（Ｊｐｎ。

、Ｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１８．９（１９６８
）　）に従い、２４時間絶食（但し水は自由に摂取）後
、実験した。ラットをスデンレヌ製拘束ケージ内に入れ
、胸部剣状管下まで２３°Ｃに調節した水槽内に５時間
浸けた。腺胃部粘膜の潰瘍を実体顕微鏡下に各潰瘍の長
径（闘）を測シ、和して潰瘍指数とした。

検体は水浸３０分前に経口投与した。検体投与群と検体
非投与対照群との潰瘍指数を比較し抑制率を求めた。

Ｄ、マウスでの急性毒性試験（急性貴注）５週令のＩＣ
Ｒ系雄性マウス、１群５匹とし、各検体５００Ｍ９７ｋ
Ｑを経口投与し、７日間の死亡例を測定した。

以上の試験結果の代表例を表２に示す。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は置換基を有していてもよいアルキル基
   、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロア
   ルキル基、炭素を結合手とする異項環基またはアミノ基
   を、Ｒ＾２はアルキル基で置換されていてもよいピリジ
   ル基を、Ｒ＾３は置換基を有していてもよいフェニル基
   を示す。〕で表わされる１，３−チアゾール誘導体また
   はその塩。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２はアルキル基で置換されていてもよいピ
   リジル基を、Ｒ＾３は置換基を有していてもよいフェニ
   ル基を、Ｘはハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合
   物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は置換基を有していてもよいアルキル基
   、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロア
   ルキル基、炭素を結合手とする異項環基またはアミノ基
   を示す。〕で表わされる化合物を反応させることを特徴
   とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前記と同意義で
   ある。〕で表わされる１，３−チアゾール誘導体または
   その塩の製造法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は置換基を有していてもよいアルキル基
   、アルケニル基、アリール基、アラルキル基、シクロア
   ルキル基、炭素を結合手とする異項環基またはアミノ基
   を、Ｒ＾２はアルキル基で置換されていてもよいピリジ
   ル基を、Ｒ＾３は置換基を有していてもよいフェニル基
   を示す。〕で表わされる１，３−チアゾール誘導体また
   はその塩を有効成分として含んでなる医薬組成物。