JPS5933281A - Ｔｘａ↓２抑制剤としての置換ベンゼンジオ−ル類 - Google Patents
Ｔｘａ↓２抑制剤としての置換ベンゼンジオ−ル類Info
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- JPS5933281A JPS5933281A JP58132989A JP13298983A JPS5933281A JP S5933281 A JPS5933281 A JP S5933281A JP 58132989 A JP58132989 A JP 58132989A JP 13298983 A JP13298983 A JP 13298983A JP S5933281 A JPS5933281 A JP S5933281A
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- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は新規物質に関する。更に詳しくは、本発明は複
素環芳香族置換ベンゼンジオール類とベンゾジオキシン
類、又びそれらの誘導体類に関する。これらの化合物類
は有力なスロンボキサンＡ２抑制剤であり、このため有
用な薬理学的薬剤を代表している。 ヒト血小板がプロスタグランジンエンド、ｌ−オキサイ
ド（Ｐ２Ｈ４）をスロンボキサンＡ、 （ＴＹＡ２）と
して知られる不安定な前駆集合分子へ転化するという発
見以来、ＴＸＡ２の生物活性ｅ［択的に抑制できる化合
物類を研究者は探求してい−た。この目的ｄ二つの踵な
る方法で達成できる。ＴＸＡｇ合成酵素を抑制すること
によってＴＸＡ２の合成を妨げるか、又は化合物がＴＸ
Ａ２の受容器レベルの拮抗物質でありうる。治療剤とし
ては、’ＩＩ’ＸＡ２合成酵素抑制剤の方が有用である
。例として、アール・ゴーマン（ＲｏＧＯｒｍａｎ ）
、「スロンボキサン合成酵素抑制剤の生物学、薬理学的
評価」、プロスタグランジン及ヒスロンボキサン研究の
進歩６巻４１７ 頁（１９８０年）とそこに引用されて
いる参考文献を参照のこと。最も重要なものは、ＴＸＡ
２合成酵素を選択的に抑制する化合物類である。上記。 幾つかのスロンボギサン合成酵素抑制剤が知られている
。例えば合衆国特許第４，１１２，２２４号で明らかに
されたビ複素壌式９．１１− ） ＩＪデオキシ−＼ ＰＯＦ Ｑり化合物；ディー、ハリス（Ｄ、 Ｈａｒｒ
ｉｓ ）等、プロスタグランジン及びスロンポキサンｌ
ｆ究の進歩６巻４３７頁（１９８０年）で明らかにされ
た５Ｑ８０．３８８（１−（，３−フェニル−２−プロ
ペニル）−１ｆ干−イミダゾール）；Ｔ、ミャモト等、
プロスタグランジン及びスロンボキサン研究の進歩６巻
４４３釘（１９８０年）及び英国特許出願筒２．０３９
．９１１３号（ダウエンド・ファームドック５０１１１
０号（１９８０年）に抄録化）で明らかにされたピリジ
ンとその誘導体類を参照のこと。また、Ｈ，タイ等、プ
ロスタグランジン及びスロンボキサン研究の進歩６巻４
４７頁（１９８０年）も参照。スロンボキサン合成酵素
抑制剤として明らかにされたその他の化合物類は、ナト
リウムｐ−ベンジル−４−（１−オキンー２−（４−１
０ロベンジル）−３−フェニルゾロビル）フェニルホス
フェート、イミダゾール類、ツルージヒドログアイアレ
チン酸及び１２ Ｌ−ヒドロノに一オキシー５．８，１
０．１４−エイコザテトラエダン酸（ＨＥＴＥ ）を包
含する。しかし、」二に名前をあげた英国特許明細書に
記載のように、スロンボキサン合成酵素に対するこれら
の後者の化合物の抑制作用は非常に弱く、実際的に有効
な薬剤としては不満足なものである。 テトラヒドロピリジニル−及ヒビペリジニルー置換ベン
ゾフラン類は、合衆国特許第４ 、２５９ 、３３８号
で、＊１１神薬及び抗うつ剤として明らかにされている
。同様な化合物類はドイツ公開特許公報第２．５３７，
８３７号で明らかにされている。 式Ｉ化合物又は薬学的に受は入れられるその酸付加塩類
を使用してスロンボキサン合成酵素の選択的抑制を達成
できることが、驚異的かつ予想外に発見された。 式中Ｚｌけ（ａ）４−ピリジニル （ｂ）３−ピリジニル （ｃ）４位置が （１） メチル ｆ２） −ｔｌｃＨ３、 （３） −Ｎ（ＣＨ３’）２、 ｉ４１ −ＭＨ２、又は （５）２．４．５又け６位置が塩素で置換されだ３−ピ
リジニル （ｄ） イミダゾール、又は （ｅ） （Ｃ，〜Ｃ３）アルキルで置換されたイミダ
ゾリル である。 Ｘ□は次の（ａ）からｆｂ）でちる。 （δ） −（ＣＨ２）。−１ （ｂ） −０−１ （ｃｌ −８−１ （ｄｌ −５（ｎ）−１ （ｅ） ５（０）２−１ （ｆ） −Ｃ−ＣＨ２−０ −１（ＣＨ２Ｎ （Ｒ３）−１ （ｈｌ −Ｎ（出）−ＣＨ２−１ ｆｔ） −ｃＩ＋（ｏＨ）−１ （ｊ） −Ｃ（０）−１又は （ｋ） ０ＣＨ２： 但しｘｌが（ｂｌ、（Ｃ）、（ｄ）、（ｅｌ、（ｆ）、
（ｇ）、（ｈ）又は（ｌ＜）の時には、Ｚ工がｆａ）、
ｆｂ）又ｒよｌｃ）すなわちピリジニル置換基でちるこ
とを条件とする。 Ｑ、ｌけ次の（ａ）〜（ｃ）である。 （Ｆｌ） −ＣＩ（−（ＣＨ２）１１１Ｒｊ−１ｆｂ
） −（’ （０’）−１、又はｆＣ） −ＣＨＨ
，−ｃｏ′Ｒ６−；Ｂ、とＲ６け鴇なるものであって、 ｆａ） 水素、又は （ｂ） −ＣＯＯＲ１である。 Ｒ１ν士次の（ａ）から（ｈｌである。１（ａｌ 水
素 （＋））薬学的に受は入れられる陽イオンＩＣ） （
Ｃ１〜０１に）アルギル （（ｊｌ （Ｃ３〜Ｃ１ｚ ）シクロアルキル（８１
（ｃ７〜Ｃｘｇ）アラルキル （ｆ） フェニル （ｇ） クロロ又＃ｉ （ｃ、〜Ｃ３）アルキルでモ
ノ−、ジー又はトリｌｔ１奥されたフェニル、又は （Ｙｌ） 次の（１）〜（５）でパラ置換されたフェ
ニルｍ −］川用〇−Ｒ２５、 （１シ） −−〇−Ｃ〇−丁（２６、（３１−Ｃ
（’）−１（ａａ、 Ｍｌ −ｏ−ｃｏ−（ｐ−ｐｈ）−Ｒ２７、ｌＦ’ｉ
） −ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、■（２４Ｖよ
フェニル又はアセトアミドフェニル、）１２． ｉ、ｔ
メチル、フェニル、アセトアミドフェニル、ベンズアミ
ドフェニル又はアミノ、１（２６けメチル、フェニル、
アミン又にメトキシ、及びＲ２７け水素又はアセ）・ア
ミドであり、 （Ｔ’１−Ｐｈ） Ｉｒｅ １．４ フ
ｘ エレンである。 比けｆａ） 水素、又Ｖ１ （１）） メチル である。 Ｒ７け次の（ａｌから（ｇ）である。 （ａ） 水素 （１）） −ｃｏ２ｏＨ。 （Ｃ） −〇〇〇ＲＩ 。 （ｄ） −ＣＨａＮ（Ｒａ ）２、 （ｅ） −ｃｒｑ 。 （ｆ） −ＣＯＮ（Ｒ４）ｇ 、又は（＋＜）
Ｃ（０） Ｒ４； ｍとｎは同じもの又ｉｔ異ノｒるものであつ−Ｃ１整数
０〜４である。 陣々の炭化水素含有Ｎ；１ｉ分の炭素原子にイ：’ ｂ
ｌ： ｒ、Ｉ、その部分の最少及び最大１．ρ素廃子数
を示す接頭Ｍ（によって示さ１する。中なわら接頭語（
（・１〜Ｃｊ ） ｒｔ、ｒ整数（１）から整数（ｊ）
までの炭素原子の部分を示す。 このように（Ｃよ〜Ｃ３）アルギル１１１〜３個の炭素
原子のアルギル、すなわちメチル、エチル、プロピル及
びイソゾロビルのことである。 １〜１２個の炭素原子のアルギルの例Ｖよメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、被ノチル、ヘキシル、ヘゾチル
、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル及
びそれらの異性体ノ（すである。 アルキル置換シクロアルキルを言めた３〜ｌＯ個の炭素
原子のシクロアルキルの例は、シクロプロピル、２−メ
チルシクロプロピル、２．２−ジメチルシクロプロピル
、２．３−ジエチルシクロプロビル、２−ブチルシクロ
ゾロビル、シクロブチル、２−メチルシクロゾチル、３
−プロピルシクロブチル、 ２，３．４−）リエチルシ
クロブチル、シクロ硬ンチル、２，２−ジメチルシクロ
ぜメチル、２−インチルンクローＳンチル、３−第三ジ
チルシフロインチル、シクロヘキシル、４−第三ブチル
シクロヘキシル、３−イソプロピルシクロヘキシル、２
．２−ジメチル／クロヘキシル、シクロデシル、シクロ
ブチル、シクロノール又びシクロデシルである。 ７〜１２個の炭層１張子のアラルキルの例ｊ土、ベンジ
ル、２−フェネチル、１−フ゛
素環芳香族置換ベンゼンジオール類とベンゾジオキシン
類、又びそれらの誘導体類に関する。これらの化合物類
は有力なスロンボキサンＡ２抑制剤であり、このため有
用な薬理学的薬剤を代表している。 ヒト血小板がプロスタグランジンエンド、ｌ−オキサイ
ド（Ｐ２Ｈ４）をスロンボキサンＡ、 （ＴＹＡ２）と
して知られる不安定な前駆集合分子へ転化するという発
見以来、ＴＸＡ２の生物活性ｅ［択的に抑制できる化合
物類を研究者は探求してい−た。この目的ｄ二つの踵な
る方法で達成できる。ＴＸＡｇ合成酵素を抑制すること
によってＴＸＡ２の合成を妨げるか、又は化合物がＴＸ
Ａ２の受容器レベルの拮抗物質でありうる。治療剤とし
ては、’ＩＩ’ＸＡ２合成酵素抑制剤の方が有用である
。例として、アール・ゴーマン（ＲｏＧＯｒｍａｎ ）
、「スロンボキサン合成酵素抑制剤の生物学、薬理学的
評価」、プロスタグランジン及ヒスロンボキサン研究の
進歩６巻４１７ 頁（１９８０年）とそこに引用されて
いる参考文献を参照のこと。最も重要なものは、ＴＸＡ
２合成酵素を選択的に抑制する化合物類である。上記。 幾つかのスロンボギサン合成酵素抑制剤が知られている
。例えば合衆国特許第４，１１２，２２４号で明らかに
されたビ複素壌式９．１１− ） ＩＪデオキシ−＼ ＰＯＦ Ｑり化合物；ディー、ハリス（Ｄ、 Ｈａｒｒ
ｉｓ ）等、プロスタグランジン及びスロンポキサンｌ
ｆ究の進歩６巻４３７頁（１９８０年）で明らかにされ
た５Ｑ８０．３８８（１−（，３−フェニル−２−プロ
ペニル）−１ｆ干−イミダゾール）；Ｔ、ミャモト等、
プロスタグランジン及びスロンボキサン研究の進歩６巻
４４３釘（１９８０年）及び英国特許出願筒２．０３９
．９１１３号（ダウエンド・ファームドック５０１１１
０号（１９８０年）に抄録化）で明らかにされたピリジ
ンとその誘導体類を参照のこと。また、Ｈ，タイ等、プ
ロスタグランジン及びスロンボキサン研究の進歩６巻４
４７頁（１９８０年）も参照。スロンボキサン合成酵素
抑制剤として明らかにされたその他の化合物類は、ナト
リウムｐ−ベンジル−４−（１−オキンー２−（４−１
０ロベンジル）−３−フェニルゾロビル）フェニルホス
フェート、イミダゾール類、ツルージヒドログアイアレ
チン酸及び１２ Ｌ−ヒドロノに一オキシー５．８，１
０．１４−エイコザテトラエダン酸（ＨＥＴＥ ）を包
含する。しかし、」二に名前をあげた英国特許明細書に
記載のように、スロンボキサン合成酵素に対するこれら
の後者の化合物の抑制作用は非常に弱く、実際的に有効
な薬剤としては不満足なものである。 テトラヒドロピリジニル−及ヒビペリジニルー置換ベン
ゾフラン類は、合衆国特許第４ 、２５９ 、３３８号
で、＊１１神薬及び抗うつ剤として明らかにされている
。同様な化合物類はドイツ公開特許公報第２．５３７，
８３７号で明らかにされている。 式Ｉ化合物又は薬学的に受は入れられるその酸付加塩類
を使用してスロンボキサン合成酵素の選択的抑制を達成
できることが、驚異的かつ予想外に発見された。 式中Ｚｌけ（ａ）４−ピリジニル （ｂ）３−ピリジニル （ｃ）４位置が （１） メチル ｆ２） −ｔｌｃＨ３、 （３） −Ｎ（ＣＨ３’）２、 ｉ４１ −ＭＨ２、又は （５）２．４．５又け６位置が塩素で置換されだ３−ピ
リジニル （ｄ） イミダゾール、又は （ｅ） （Ｃ，〜Ｃ３）アルキルで置換されたイミダ
ゾリル である。 Ｘ□は次の（ａ）からｆｂ）でちる。 （δ） −（ＣＨ２）。−１ （ｂ） −０−１ （ｃｌ −８−１ （ｄｌ −５（ｎ）−１ （ｅ） ５（０）２−１ （ｆ） −Ｃ−ＣＨ２−０ −１（ＣＨ２Ｎ （Ｒ３）−１ （ｈｌ −Ｎ（出）−ＣＨ２−１ ｆｔ） −ｃＩ＋（ｏＨ）−１ （ｊ） −Ｃ（０）−１又は （ｋ） ０ＣＨ２： 但しｘｌが（ｂｌ、（Ｃ）、（ｄ）、（ｅｌ、（ｆ）、
（ｇ）、（ｈ）又は（ｌ＜）の時には、Ｚ工がｆａ）、
ｆｂ）又ｒよｌｃ）すなわちピリジニル置換基でちるこ
とを条件とする。 Ｑ、ｌけ次の（ａ）〜（ｃ）である。 （Ｆｌ） −ＣＩ（−（ＣＨ２）１１１Ｒｊ−１ｆｂ
） −（’ （０’）−１、又はｆＣ） −ＣＨＨ
，−ｃｏ′Ｒ６−；Ｂ、とＲ６け鴇なるものであって、 ｆａ） 水素、又は （ｂ） −ＣＯＯＲ１である。 Ｒ１ν士次の（ａ）から（ｈｌである。１（ａｌ 水
素 （＋））薬学的に受は入れられる陽イオンＩＣ） （
Ｃ１〜０１に）アルギル （（ｊｌ （Ｃ３〜Ｃ１ｚ ）シクロアルキル（８１
（ｃ７〜Ｃｘｇ）アラルキル （ｆ） フェニル （ｇ） クロロ又＃ｉ （ｃ、〜Ｃ３）アルキルでモ
ノ−、ジー又はトリｌｔ１奥されたフェニル、又は （Ｙｌ） 次の（１）〜（５）でパラ置換されたフェ
ニルｍ −］川用〇−Ｒ２５、 （１シ） −−〇−Ｃ〇−丁（２６、（３１−Ｃ
（’）−１（ａａ、 Ｍｌ −ｏ−ｃｏ−（ｐ−ｐｈ）−Ｒ２７、ｌＦ’ｉ
） −ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、■（２４Ｖよ
フェニル又はアセトアミドフェニル、）１２． ｉ、ｔ
メチル、フェニル、アセトアミドフェニル、ベンズアミ
ドフェニル又はアミノ、１（２６けメチル、フェニル、
アミン又にメトキシ、及びＲ２７け水素又はアセ）・ア
ミドであり、 （Ｔ’１−Ｐｈ） Ｉｒｅ １．４ フ
ｘ エレンである。 比けｆａ） 水素、又Ｖ１ （１）） メチル である。 Ｒ７け次の（ａｌから（ｇ）である。 （ａ） 水素 （１）） −ｃｏ２ｏＨ。 （Ｃ） −〇〇〇ＲＩ 。 （ｄ） −ＣＨａＮ（Ｒａ ）２、 （ｅ） −ｃｒｑ 。 （ｆ） −ＣＯＮ（Ｒ４）ｇ 、又は（＋＜）
Ｃ（０） Ｒ４； ｍとｎは同じもの又ｉｔ異ノｒるものであつ−Ｃ１整数
０〜４である。 陣々の炭化水素含有Ｎ；１ｉ分の炭素原子にイ：’ ｂ
ｌ： ｒ、Ｉ、その部分の最少及び最大１．ρ素廃子数
を示す接頭Ｍ（によって示さ１する。中なわら接頭語（
（・１〜Ｃｊ ） ｒｔ、ｒ整数（１）から整数（ｊ）
までの炭素原子の部分を示す。 このように（Ｃよ〜Ｃ３）アルギル１１１〜３個の炭素
原子のアルギル、すなわちメチル、エチル、プロピル及
びイソゾロビルのことである。 １〜１２個の炭素原子のアルギルの例Ｖよメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、被ノチル、ヘキシル、ヘゾチル
、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル及
びそれらの異性体ノ（すである。 アルキル置換シクロアルキルを言めた３〜ｌＯ個の炭素
原子のシクロアルキルの例は、シクロプロピル、２−メ
チルシクロプロピル、２．２−ジメチルシクロプロピル
、２．３−ジエチルシクロプロビル、２−ブチルシクロ
ゾロビル、シクロブチル、２−メチルシクロゾチル、３
−プロピルシクロブチル、 ２，３．４−）リエチルシ
クロブチル、シクロ硬ンチル、２，２−ジメチルシクロ
ぜメチル、２−インチルンクローＳンチル、３−第三ジ
チルシフロインチル、シクロヘキシル、４−第三ブチル
シクロヘキシル、３−イソプロピルシクロヘキシル、２
．２−ジメチル／クロヘキシル、シクロデシル、シクロ
ブチル、シクロノール又びシクロデシルである。 ７〜１２個の炭層１張子のアラルキルの例ｊ土、ベンジ
ル、２−フェネチル、１−フ゛
【＝ルエチル、２−フェ
ニルプロピル、４−フェニル／チル、３−フェニル／チ
ル、２−（＋−１−７チルエチル） 、ｔｏ １− （
２−ナノチルメチル］でゴう乙。 クロロ又は１〜３個の炭素Ｉ１．子のアルキルの１〜３
個で置換されたフェニルの例は、ｐ−クロロフェニル、
ｍ−クロロフェニル、２．４−ジクロロフェニル、２，
４．６−トリクロ１１フＬニル、ｐ−トリル、＋ｕ −
ｌ・リル、０−トリル、ｐ−エチルフェニル、 ２．５
− ’）メチルフェニル、４．− りｒｘコロ−−メチ
ルフェニル、文び２，４−ジクｒ１０−３−メチルフェ
ニルで３ちる。 本発明化合物傾け、薬学的にシは人ｔＬら−ｈる３Ｍ類
の）ヒにできる。こ、＋１らのＪ豆Ｉ・Ｙ、Ｍ（、：６
； ｇ、＋４理学的に受は人ｌｆＬられる１赫イオンで
あるＩｔｓ’に形ｈｙ大れるっこのような陽イオンは薬
理学的＋ｔｃ ｐ９電す入れられる像属１易イオン、−
ｆノモ：ラム、アミン陽イオン、又は第四級”γンモニ
ウム陽−（４゛７を包含する。 特に好−井しい金属陽イオンＩｒ１、−ｆルカリ金しＡ
、例えばリチウム、大トリウム、１之ｒ〆カリウムから
、及びアルカリ土類全域、例乏−ばマグネシウムとカル
シウムから誘導さ１１−るものであるが、但しその能の
金Ｈ４類、例えばアルミニウム、＋１ト船及び鉄も本免
明の範囲内にある。 薬理学的に受は入〕′しられるアミン陽イオンは第１級
、第２級、又は第３級アミンから誘導されるものである
。適当なアミン類の例はメチルアミン、ジメチルアミン
、トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、
トリイソゾロビルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、
テシルアミン、）’テシルアミン、アリルアミン、クロ
チルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェ
ニルエチルアミン、β−フェニルエチルアミン、エチレ
ンジアミン、ジエチレントリアミン等、及び約１８個ま
での炭素原子を含有する同様な脂肪族、脂環式、芳香脂
肪族アミン類、並びに複索環式アミン類、例えばピ被リ
ジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン綬び阜れら
の低級アルキル体類、例えば １−メチルピペリジン、 ４−エチルモルホリン、 １−イソプロピルピロリジン、 ２−メチルピロリジン、 １、４−ジメチルピペラジン、 ２−メチルピペリジン 吟、並びに水に浴けるか親水性の基を含有するアミン類
、例えＩｒｆ。 モアノー、ジー及びトリエタノールアミン、エチルジェ
タノールアミン、 Ｎ−ブチルエタ，ノールアミン、 ２−アミノ−１−７タノール、 ２−アミノ−２−エチル−１．３−ゾロパンジオール、 ２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール、トリス（
ヒドロキンメナル）アミノメタン、１９−フェニルエタ
ノールアミ：／ Ｎ −（ ｐ−ｍＥ．アミルフェニル）シエタノ′ール
アミン、 ガラクタミン、 Ｎ−メチルピリジン、 Ｎ−メチルグルコーリパン、 エフェドリン、 フェニルエフリン、 エピネフリン、 プロカイン 等を包含する。災に有用なアミン塩類は、塩基性アミノ
酸塩、例えば リジン、及び アルギニン である。 薬理学的に受は入れられる適当な第四級アンモニウム陽
イオンの例は、 テトラメチルアンモニウム、 テトラエチルアンモニウム、 ベンジルトリメチルアンモニウム、 フェニルトリエチルアンモニウム等 である。 薬学的に受は入れられる酸付加塩類は権素環式アミン部
分で形成され、本発明化合物類を投与するためにも有用
である。これらの塩類は塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳
ｃｌｋ塩、マレイン酸塩、りんご酸塩、こはく酸塩、酒
石酸塩等を包含する。 これらは、この技術で周知の方法によって、例えば実施
例８に記述されたとおりにつくらｈる。 本発明化合物類は、ケミカル・アブストラクト番号付は
方式（第９期（ １９７２〜１９７６ ）ケミカル・ア
ブストラクト用の化学物質命名及び索引、イン本発明化
合物類はＴＸＡ２抑制に対して次のように試験される。 うさぎの大動脈切片をクレブス溶液で１１＠次スーパー
フユーズした。プロスタグランジンＴＴ２ （ ＰＬＩ
Ｔ（２ ）をヒト血小板ミクロゾーム（ Ｔ（Ｔ）Ｍ
）と混合することによってスロンボキサンＡ２ （ Ｔ
ＸＡ２ ）が発生した。 有力な抑制剤の試験は、反応媒体中で試吟化合物なしに
ＰＧＴ（、とＴ（ＰＭを混合し７てつくらｉするＴＸＡ
ＪＩへのうさぎ大動脈の応答と、ＨＲ．ＪをＰＣ）Ｔ（
２と混合する５分前に試験化合物をＨＰＭに添加した時
につくらねるＴＸＡ２ 計とを比較して行なわれる。こ
の手段によって、ＴＸＡａ合成酵素を選択的に抑制する
化合物が見つかる。ＴＸＡ，合成酵素抑制試験の論議に
ついては、前掲ゴーマンを参照のこと。 この試験系を使用して、ｄｉ−４−（３−Ｌ″すシェル
メチル）−１，２−ベンゼンジオール、メチルグリオキ
シレートアセタール（実７ｍ％Ｎ）、及び２，３−ジヒ
ドロ−７（及び６−）（３−ビリジ抑制するのに最も効
果的であることがわかった。 第一の化合物はこの系で１００ ｎｇ／ｍｅのＦ２Ｄ５
ｏをもち、あとの２化合物は１０ないし１００ ｎＦｌ
／ｍ／４のＥＤａｏをもっている。 このように、本発明の新規化合物類はスロンボギサン合
成酵素系の抑制剤表して高い活性をもつことがわかった
っ従って、これらの新規化合物類はこの酵素系を医学的
に抑制したい時には、人間を含めた哺乳類への投与に有
用である。ＴＸＡ２抑制剤の有用性についての論議には
、例えばダウエンド、ファームドック第１８３９９ Ｂ
号、第７２８９６ Ｂ号、第７２８９７ Ｂ号、第６３
４０９ Ｂ号、第０３７５５ Ｃ’号、第０３７６８Ｃ
号及び第５０１１１ Ｃ号を参照のこと。 このように、これらの新規化合物類は例えば、哺乳類及
び特に人間において抗炎症剤として有用であり、この目
的には全身的に、好ましくは経１コで投与される。経口
投与には、リウマチ様関節炎のような炎症性疾患と関連
する苦痛の軽減をはかるため、人間の体重ｋ（ｉ＋当り
０．０５ないし５０〜投与隈範囲を使用する。これらは
重い炎症例でｄ、好−ましくけ毎分ｋｇ当り（）、旧な
いし１００μ９の投与…°範囲で、苦痛が軽減される−
まで静脈内投与さバーる。これらの目的に使用する時ｄ
１新帰化合物類が起す望ましくない副作用は、炎症の＜
ｎＬ装ｒ（使われる雌釦合成酵素抑制剤、例えばアスピ
リンとインドメタシンよりも稿ＩＪｔが低く回数も少な
い。これら新規化合物を経口投与する時には、これらを
通常の薬学担体、結合剤等と共に錠剤、カプセル、又は
液体調製剤として処方する。静脈内使用には、無菌等張
溶液が好ましい。 これらの化合物は、人間、うさぎ、ねずみを含めた哺乳
類で、血小板凝集を抑制御〜、血小板の接着性を減少し
、血、栓形成の除去又は予防を望んでいる時にはいつで
も有用である。例えば、これらの化合物は心筋梗塞の処
１直と予防、術後血栓症の処置と予防、手術後の血管移
植片の開存促進、アテローマ硬化症やｋｂ脈硬（ヒ、脂
肪血症による血液凝固不全のような症状、及び根底をな
す病因が脂肪の不均衡又は高脂肪血症に結びつく場合の
その他の臨床症状の処１ｋに有用である。これらの目的
に１１、これらの化合物は全身的に、（ｌＩＪえば静脈
内、皮下、醇１肉内、及び持続作用には無菌移植片の形
で投与される。特に緊急事態での急速応答のためには、
静脈内枚方径路が好ｔ Ｌい。１日体重にｇ当り約０．
Ｏｎ５ないし約２０〜の範囲の投与量を使用するが、正
確な投与量は用者又は動物の年令、体重及び症状、及び
投与回数と径路による。 これらの化合物は唄に、切す船された身体部分、例えば
四肢及び器官が、元の身（１；に結合されるか、切り離
された一部、ま移植のため保存又は川音されるか、ヌ汀
新しい身体に結合されるかによらず、これらの身体部分
の人工的体外循環又は潅流に使用される血液、Ｒ１［’
ｔｉｅ製品、代用血液、又はその他の流体への添加物と
して有用である。これらの循Ｊヌと潅流中に、凝集した
血小板が面営と循環装置ρの一部に詰まる１頃向がある
。このっ−まりは本発明化合物により行けることが出来
る。この目的には、化合物は徐々に、又は−回ないし複
数回で循環血液へ、ＮＵ与幼動物１［ｌｌ液へ、油流さ
れた結合又は切断９軒の身体部分へ、受容者へ、又ｈＪ
：これらの二つ又は全部へ、循Ｊ衰流体すットル当Ｊ）
約（１，（＋（１１ｉいし１０１７］７の′）￥′常状
態’ｊ’：’、 ！＜ｌ゛時ｈ１で酪頒さｔ］−る。ビ
ニ９官及び四肢移植の新］７い方法及び技術を開発する
ために、こＩ７らの目的でＴ駆動物、例えば犬、うさき
゛、猿、及びねずみにこノ１らの１ヒ合物を１史用する
のは特に４１用である。 本発明化合物ｄ、人間とＡする商用＋ｔｉｌｌ物、５１
Ｊえげ犬と豚を含めたｌｉｔ？乳類で、胃腸四’ｒ’４
の潰瘍形成を軽減又は回避ｉ１、すでに胃）蹟：今宵に
γｆ′在するこのような潰（リルの治ゆを促進するのに
イＪ゛用である。この目的Ｋ Ｉ＝、ｔ、これらの化合
物に＋静脈内、皮下、又は筋肉内に、毎分体重ｋｇ当り
約０．１μＬＪないし約５ Ｆｌ （１μ９の注入投与
１片範囲で、又ｄ−１日当り体重１（ｇ当り約０．１な
いし釣力７１１ｆの範１７１１の注射又は注入にょる合
Ｊ」］日畦で注射又ｕｉ ＩＦ人されるが、正確な投与
鼠は患者又は動物の年令、体重、及び症状、及び投与回
数と径路による。 イｔ［現化合物類は′＠：離酸州、エステルバＩＩ、及
び薬理学的ンこ受けいれられる塩型で上記目的θζ１史
用される。エステル型を使用する時は、エステルはＲ１
の上の定義の範囲内の任意のものである。しかし、エス
テルが１〜１２個の炭素原−子のアルキルで・ちるのが
好士しいつアルキルエステルのうちでは、卯体又Ｉす実
検動物名によるｆヒ今物の峰適吸収のケぬに７．寸、メ
チル叉びＴ−升ルカ（特に好ましい。身体又は実験動物
系にかける持Ｓ先作用の臀め（・では、直鎖オフ−ｙ−
ｔし、ノニ７し、ｆシル、ウンデシル、１シびドデシル
ンウ監特に好ましい。 スロンボキサン合成酵素はｐｆｌＨ２（プロスタグラン
ジンエンド／Ｐ−オキサイド）をｌ’ＸＡ２１で転化す
る。 ＰＣＴＨ２は曲の酵素により、プロスタサイクリン、ｐ
Ｇ＋’）２”ｔびその他の化合物へも転化さ７］る。こ
のように本発明化合物はスロンボキサンＡ２−．ｓ成酵
素を抑制するから、こＩＬらはＰＧＨ２基質を増卯させ
、従って内生ずるプロスタサイクリン量を増加さ１する
。 従って、これらはプロスタサイクリンを使用する薬理学
上の目的の多くにとっても有用である。 プロスタサイクリン及びスロンボギリーン合成酵紫仰ｉ
ｉ＋＋Ｉ清Ｉｔ ＩｆいずノＬもＪｉ小殉ｉｔｕ ）Ｈ
＝ｌの転移を制御するの有功であることが示さり、だ。 １？ｉ［えは、ケイ、ボン（Ｋ、 Ｂｏｎｎ ）等、゛
スロンボギナン合成酵素抑制剤及びプロスタサイクリン
は１；・Ｒ＋＠ Ｊ ｉ＠の転移を刊ｆ卸できる′”−
ｒメＩＪ ｈ別胞生物学協会第加回年次大会抄録１．Ｔ
、ｏｆ ｆｒｅｌｌ ｔ３ｉｏ］、、 ８７巻＋−＋４
ｅ４ （１９８（１年）を参照のこと。 同権に、プロスタサイクリンは効宋的な杭高面圧剤であ
ることがわかった。本発明化合物類１１この目的にも陸
用される。（例えば健国特Ｈｌト明４１１ ｉ坪第２，
０３９，９０３ Ａ号を参照のこと）内生ずるプロスタ
サイクリンを増力Ｉｆ ２ＴせるＴＸΔ７合成郁素迎、
ｂｖ剤の有用１ｒｌの一般的論禰につい−ＣＩ：ｔ、。 エイクン（Ａｉｋｅｎ ）等、Ｊ、 Ｐｂａｒｍａｃｏ
ｌ、 Ｅｘｐ、 ’Ｉ’ｈｅｒ。 ２１９巻２９９頁（１９８，１年）を参照のこと。 本発明比合物は反応径路Ａ〜Ｋに描かＩｚだ方法によっ
てつくられる。反応径路で、ｎよは（′）ないし３の整
数であり、Ｒ２１は水素、メチル又はベンジルであり、
Ｒ２ａは（Ｃ□〜Ｃ３）アルキルであり、その他の変数
は上で定義されたとおりである。 反応径路ＡＶｉ本発本発明化合物一般的製造方式を示す
。式Ａ−１化合物は、この技術で周知の手段により、調
整例１及び２でなおも十分に記載されているように、対
応するカテコール（式中Ｒ２１は水シ：モ）へ転化され
る。（これらの式Ａ−１化合物類の調整は下に記載され
ている。）沃化カリウム及ｒ）’ 炭〜’９ 力１７ウ
ムの存在下にアルコール溶媒中で式Ａ−１ジオール全ジ
クロロ酢酸でアルキル化すると、ｍがゼロの場合の式Ａ
−２化合物を生ずる（例えば実施例１を参照）。その代
わりに、ｍが１の場合の化合物は、実施例３で記載のよ
うに、式Ａ−１ジオールのゾロピオン酸メチルへの共役
付加によってつくられる。 式Ａ−１化合物をホスゲンのトルエン７′”： Ｍ ｆ
処理すると、式Ａ ３の復式０−フェニレンカーボ
ネート化合物を庄する。これは実施例４になおも十分に
記述されている。 式Ａ〜１カテコールをアセト／中で２．３−ジブロモプ
ロピオン酸エチル及び炭酸カリウムで処理スルト、式Ａ
−４の１，４−ベンゾジオ＃ｔン化合物を生ずる。これ
は実施例６に記述されている。 反応径路Ｂは、Ｚｏがイミダゾリル又はアルキル置換イ
ミダゾリルである場合の本発明化合物類をつくる方法を
示している。弐Ｂ−１化合物（又は対応するジメトキシ
フェニル又はジベンジロキシフェニル化合物）は、水素
化硼素ナトリウム、塩化メタンスルホニル及び塩化リチ
ウムでの連続処理によって対応するクロロアルキル化合
物へ転化される。こうしてっくられる式Ｒ−２化合物を
イミダゾール又はアルキル置換イミダゾールと反応させ
ると、弐Ｂ−３生成物が生ずる。 反応径路Ｃは、Ｑ□が一〇Ｈ（−（ＣＨ２）ｍ＋（７）
−の場合の本発明化合物類をつくる一般的方法を示して
いる。 式Ｃ１ジオールを式ｃ１’（（ｏ） （ＣＨ２）（１ｃ
Ｏ２Ｒ２２）７ ルデヒドと縮合させると、式Ｃ−２生
成物を生ずる、。 反応径路りは、Ｘ、が−（ＣＨ２）ｎの時にｎの種々の
値に対して化合物をつくる一般的方法式を示す。 式Ｄ−１の３−又は４−置換ピリジンはこの技術で周知
の手段によって臭素化される。、（式Ｉ）−１化合物は
周知であり、容易に入手できる化合物である。）生ずる
式Ｄ−２化合物をマグネシウムと反応させると、Ｄ−４
化合物が得られ、これを式Ｄ−４アルデヒドと縮合させ
ると式Ｄ−５生成物が生ずる、（その代わりに、Ｄ−４
に対応するジメトキシ又はジペンジロキシ化合物を使用
できる。）この生成物を水素添加（例えば・ぐ−装置と
炭素上の、ぐラジウム触媒を使用）すると式Ｄ−６生成
物を生じ、捷だ温和な酸化（例えばピリジニウムクロロ
クロメート又はカリウムバーマンガネート）を使用して
式Ｄ−７生成物がつくられる。 反応径路Ｅは、ｘｌが一〇−の場合の本発明化合物類の
製法を示す。水素化カリウムの存在下にジメチルホルム
アミド（ｒ’）１．４Ｆ’ ）のような溶媒中で式Ｅ工
の３−又は４−ブロモピリジン化合物を弐Ｅ−２化合物
と縮合させると弐Ｅ−３生成物を生ずる。 同様に、反応径路Ｆは、ｘｌが−Ｓ−の時の本発明化合
物類の製法を示す。３−又は４−ブロモピリジン化合物
を弐Ｆ−２チオールと縮合させると、弐Ｆ−３生成物を
生ずる。Ｆ−２の調製は英国特許第１．３３７．５７６
号に記載されている。Ｘｉが−５（Ｏ）−の場合の化合
物は、例えばｍ−クロロ過安息香酸を使用して、Ｆ−３
化合物の温和な酸化によってつくられる。Ｘ、が−８（
０）２−の場合の化合物類は、Ｆ−３化合物のもつと激
しい酸化によってつくられる。次にこれらの条件下に生
成するピリジンＮ−オキシドを還元するために三塩化燐
を使用する。 反応径路Ｇは、ｘｏが−ＣＨ２０ａめ場合の本発明化合
物類の製法を示している。弐〇−１の３−又は４−１ｆ
ｔ換ピリジンを水素化カリウムの存在下にＤＭＦのよう
な溶媒中で式Ｇ−２ジメトキシフェニル化合物と縮合さ
せると、弐〇−３生成物を生ずる。 反応径路Ｈは、Ｘｌが−ＮＨＣＨ２−の場合の化合物類
の製法を示す。弐Ｈ−１の３又は４−アミノピリジンを
弐Ｈ−２化合物と縮合させると、弐Ｈ−３中間体を生じ
、これは上記のように本発明化合物へ転化される。 国１様に、反応径路■及びＪは、ｘｌが一０ＣＨ２及び
−ＣＨ２−ＮＨ−の場合の対応化合物の製造を示す。 反応径路には、本発明のクロロピリジニル化合物の製法
を示す。式に−１ピリジニル誘導体を０〕−クロロ過安
息香酸で処理すると対応するＣＶＴＮ−オキシドを生ず
る。弐に−２のＨ−オキシドをオキシ塩化燐で処理する
と、弐に−３の対応クロロピリジル異性体を生ずる。 Ｚ工が４−メチルビリジンの場合の化合物類（寸、ケイ
・トーツス（Ｋ、 Ｔｈｏｍａｓ ）及びディー、ジャ
ーチェＡ／ （Ｄ、 Ｊｅｒｃｈｅｌ ）、「有機化学
最新方法」第１ＩＩ巻、ダブリュー・フオレスト編、ア
カデミツク・プレス社、ニューヨーク（１９６４年）、
７４−７５頁、に記載の手順に従って、反応径路にの対
応４−クロロピリジンをメチルマグネシウムハライドに
より、４−メチルビリジン誘導体へ転化することによっ
てつくられる。 ４−メトキシ、４−アミノ及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ誘導体類は、対応する４−メトキシ−３−ブロモピ
リジン（ティー・タリク（°ｉ’、 Ｔｅ１．ｉｋ）、
Ｒｏｃｚｎｉｋｉ Ｃｈｅｍ、、３６巻１４６５頁（１
９６５年）を参照）、３−ブロモ−４−アミノピリジン
（ティー・タリク、Ｒｏｃｚｎｉｋｉ Ｃｈｅｍ、３７
巻６９頁（１９６３年）を参照）及び３−ブロモ−４−
ジメチルアミノピリジン（ジエイ・エム・エサリー（Ｊ
、 ｌＶ（、ＥＳＳθｒｙ ）及びケイ、スコツイー
ルド（Ｋ、 ５ｃｈｏｆｉｅｌｃｌ ）、Ｊ、 Ｃｈｅ
Ｉｎ。 Ｓｏｃ、 ４９５３ （１９６０年）を参照）から、
それぞれ上記手順を使用してつぐらＩしる。 薬理学的にダ・け入オＬられる酸付加塩類は、この技術
で周知の方法によってつくられる。対応するアミド、フ
ェナシルエステル等も、合衆国特許第４．２９２，４４
５号と第４，１７２，２０６号に示すように、周知の手
段によってつくられる。アルギルエステル類に対応する
遊離酸はプレクンウラ、ホモマラから訪導されたエステ
ラーゼを使用して、酵素的加水分解によって得られる。 例えばシュナイダ−（５ｃｈｎｅｉｄｅｒ ）等、Ｊ、
Ａｍ、 Ｃｂｅｍ、 Ｓｏｃ、 ９９巻１２２２頁（
１９７７年）を参照のこと。 木兄ゆ」の範囲内の残りの化合物は、入手の容易な出発
祠料を使用して、この技術で周知の手段によってつくら
れる。 本発明のある化合物類が好ましい。このように、Ｘ□が
−（ＣＨ２）ｎ（ｎはゼロ又は１、より好ましくけ１）
、２□が３−ピリジニル、ｍがゼロ、ＱｏがＣＨ（ＣＨ
２）ｍＲ７−１〜がＣ０ＯＲ，、及びＲ□が−ＣＩ（３
、Ｎａ又けＨである場合の式Ｉ化合物類が好ましい。 このようにｄｌ−４−（３−ピリジニルメチル）−１，
２−ベンゼンジオールメチルグリオキシレートアセター
ル及び２，３−ジヒドロ−７−（及び６−）−（３−ピ
リジニルメチル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸ナトリウム塩が本発明の好ましい化合′吻類で
ある。 詞？８！１＋すｌ ３，４−ジペンジロキシフェニル−
（３−ピリジル）カルビノール 反応径路Ａ （Ｒ２１がベンジルの場合の式Ａ−１化合
物）を参照。サンキー（５ａｎｋｅＹ ）等、Ｊ、Ｈｏ
−ｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｍ、 ９巻１０４９ ｙ
ｒ Ｃ１９７２手）の一般手順に従って、１０００ ；
ｄの三つ首丸底フラスコにヘキサン中の１．６Ｍブチル
リチ’７ ム３９ 、３ ｒｓｅ （６：３ミリモル）
を仕込むっ無水エーテル１００ ｔｌｌｌを７Ｊ［Ｉえ
、溶液を一７８′に冷却し、よくかきまぜながらエーテ
ル１００ｍ１中の３−プロモビリンン６．０７ ｍｌ
（９，９５４ｇ、６：３ミリモル）の溶液を３１）分間
に簡７Ｊ１１する。−７ｇで１５分陵、デトラヒド口７
ラン１００ ｒｄ ＆びエーテル１００ ｍｅ 中の３
．４−’；ペンジロギシベンズアルデヒド加、Ｑ （Ｅ
ｉ３ミリモル）の溶液を１５分間にυｎ Ｌる。 混合物を一７８℃で１時間かき′！Ｆす、次に６′□に
徐々に暖める。（初めに淡黄色懸濁液の反応混合物は約
０°で％Ｊ質になり、これがδ°゛に達する時には淡喝
色固体を沈殿し始める。２５パで１６時間後、混合物を
０°に玲卸し、２Ｍ塩酸７５ ｍｌ！で処理ｊ７、穏や
かに振とうする。底部の２ｒ＠（す、１わち混じり気の
ないアミン塩酸塩と酸性の水’Ｌ４ ） ｆＩｆｆって
おき、有機層を２Ｍ塩酸の追加各７５ ｍｌ ２回分で
抽出する。 混、しり気のない（油状）夷酸ｔ）、Ｘと一緒にした酸
性水層を水酸化アンモニウムでｊ篇帖性（ｐＲｉｏ〜１
１）にし、エーテル２００ ｎ＋／ ３回分で抽出する
、抽出液を１１４水で洗い、夕（（水硫ｒ峻ナトリウム
上で乾燥し、ダーフで脱イオン化し、セライトに通して
ろ過し７、真空中でａ縮する。自Ｘぺ的に結晶化する粗
生成物ｅｌ：１エーテル／ヘキサン１００コですり砕き
、ろ過１７．１：１エーテル／ヘキザン２×１０ｒｎｌ
で洗い、（（空中で２時間（０，０１間、部°）乾燥す
る。結晶生成物の純粋なカルビノールは重さ１１３．５
９（理論の６（〕ｔメ）であり、８７．５〜９０．５℃
の融点を示１．／コ。母液１，６９．９は容易に結晶化
１２、’ｒ’ＬＣに支って、午お・も望んでいる生成物
を主成分としている。 丁Ｒ（ν１太、マル）スペクトルけ３１７７．１５９５
．１５０７．１４６１．１４５５．１４２７．１３７９
．１３４２．１２６６．１２２５．１１３６．１０６７
、＋１１３５．１０２５．８０５．７４１．７３３．６
９３及びｆｉ０３＋ｓ−１に１？−りを示す。 ｈＴｒ、ＩＲ（ＣＤＣｌ３、Ｔ？、／Ｓ、δ）ス被りト
ルけ８．６０〜８．３０．７．９０−６．７０．５．７
０．５．１２及び５．０６にピークを示す。 質草ス被りトルＩｔｔｍ／ｅ３９７．３Ｆ（１，３２０
，３０６，２９０，２７８，２６２，２３８，１７２，
１４１）ぐび９１にイオンを示す。 Ｃ：Ｈ：Ｎ比は７８．８ｆｉ ： ５，９２ ： ３．
５１ 。 調製例２ ４−（３−ピリジニルメチル）−１，２−ベ
ンゼンジオール及び対応する塩酸 塩 反応径路Ａ （Ｒ２１が水素の場合の式Ａ−１ジオール
の調製）を参照。 Ａ部 ＨＣｌ塩 ジベンージルエーテル（調製例１ ） ４３．０．９
（１０８ミリモル）、炭素上の１０チパラジウム４０．
９，２．５Ｍエタノール性塩化水素Ｆｌａｍｅ及びエタ
ノール１０１００Ｏの混合物を２０００ｍ１びんを備え
たパー装置により、約３０ｐｓｉの水素圧で水素添加す
る。水素摂取は４時間後に本質的に市まるが、損とりを
一夜続ける（反応時間計２２時間）。混合物をセライト
（アルゴン雰囲気下）に通してろ過１〜、触媒を追加エ
タノールで洗う。−緒にしたろ液から真空中で（浴温３
５°）エタノールを除去すると、半固体生成物を生シ、
これを酢酸エチル／エーテルですり砕くと、融点１５０
〜１５４°の純粋な塩酸塩２２．０ｇ（理論の８６チ）
を生ずる。母液２．１ｇも容易に結晶化し、これはＴＬ
Ｃによって本質的に純粋であった。 ＩＲ（ν最大、マル）スペクトルは３３２５．３１４８
、１６２７．１６０４．１５５０．１５２３．１４４２
．１３７７．１３６５．１２９５．１２５９．１２０１
．１１４８．１】０６．８７８．８１８．７５０．６８
４及び６３０ｃｒｎ−１にピークを示す。 質量ス被りトルはｍ ／ ｅ ２０１．０７９８．１８
４．１７２．１５４．１４４．１２３、＋０５．９２．
７７．６３及び５１にイオンを示す。 Ｃ： Ｈ： Ｎ ： ｅｔｔ比は５８．４１ ＋ ５．
３４ ： ５．７０ ：１５．８６ 。 Ｂ部 遊離アミン 上の塩酸塩の゛試料４．０９を水１００ｍ／！に溶解し
、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７．５に調整する。生
成物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発させる。 粗製結晶生成物１．９ｇをアセトンから再結晶させると
、融点１５０〜１５４℃の表題化合物１．５４９を生ず
る。回収率が低いため、上の抽出液からの水層を塩化す
） ＩＪウムで十分に飽和し、酢酸エチルで再抽出する
。これらの抽出液を乾燥して濃縮すると、追加化合物４
３０■を生ずる。（第２回目の抽出後、水ｊ脅のｐＨは
７．２０ ）。 ＩＲ（ν最大、マル）スペクトルは３４８１．３２５１
．２５００．１５９８．１５８２．１４８１．１４４５
．１４２８．１３５８．１３０６．１２８０．１２７１
．１２４３．１１８９．１１２０．１０５２．９６６．
８７２．８０３．７４８及び６４８礪−１にピークを示
す。 ＮＭＲ（ｄ、アセトン、’ｒＭｓ 、 δ）スペクト
ルＩｊ、８．６０〜８，３５．７．７５〜７．４５．７
．４５〜７．１０．６．９５〜６．０５及び３．８５に
ピークを示す。 質量スペクトルはｍ ／ ｅ ２０１．０７８８にイオ
ンを示し、フラグメントのパターンは上の塩酸塩と本質
的に同一である。 調ｆｆ例３ ３．４−ジメトキシフェニル−（３−ピリ
ジニル）カルビノール 反応径路Ａ （Ｚｌが３−ピリジニル、ｘｌが−ＣＭ（
ＯＨ）及びＲ２□がＣＨ３の場合の式Ａ−１化合物）を
参照。 機械的かきまぜ機、２５０ ｍｅ添加ろうと、及び窒素
入口を取り付は火炎乾燥した１０００屑ｅの三つ首丸底
フラスコに、ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム３９
，３ｍＪを仕込む。ブチルリチウムを無水エーテル１０
０ｍＪで希釈し、−７どに冷却し、窒素下によくかきま
せながらエーテル１００ｙＡ’中の３−ブロモピリジン
６、ｏ７ｔｔｔの溶液でＩ分間に滴加処理する。ブロモ
ピリジンの添／Ｊｌ］終了後、かきまぜを−７８′で１
５分続ける。−７どでかきまぜた混合物に、エーテル１
００ｍ／中の３．４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド１
０、Ｊｆｉ ９の溶液を加える。反応混合物を一フイで
１時間、−でで１時間、−加°で１時間かきまぜ、次に
周囲温度で一夜かき゛まぜる。？ＦＬ合物を０°に冷却
１２、分離ろうとに移し、２Ｎ塩酸３×７５１１４１で
抽出する。水層を水酸化アンモニウムの添加によって塩
基性（ｐＨ１０〜１１）にし、エーテル各２００ ｍｌ
３回分で抽出する。抽出液を塩水で洗い、イ１１（水
１流酸→−トリウムーヒで乾燥し、ダーフで脱色（２、
嶌空中子ａ才宿する。 粗生成物１２．４．！７を酢酸エチルと共に充唄さ胤た
シリカゲル６００ｇのカラムでクロマトグラフィにかけ
、酢酸エチル４４．１％トリエチルアミン／酢酸エチル
３１及び３係トリエチルアミン／ｌ’１エチル４ｅで溶
離（５０ｍｅフラクフラクション。 フラクション１３８〜１７５ ｕ ＴＬＣによって純粋
であり、純粋な表題カルビノール５．８Ｉを生じ、これ
は放置しておくと結晶化する。生成物の一部をニーデル
から再結晶させると、醒に点１００−１０２°Ｃの拐料
分生ずる。 ｌＲ（ν農大、マル）スペクトルは３０６２．１５９１
、ｌ５８０．１５１５．１４５５、ｌ４４１．１４１７
．１３７７．１３４５．１２７１）、１２２９．１１８
３．１１５５．１１３７．１０５５．１０２７．８００
．７７２．７４９．７２４．７１３．６７５、及びＧ
３５ ｔｓ、−”にピークを示す。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３、１′λ４Ｓ、δ）ス被りトルは８
．曖１〇−８，２５，７，８０〜７，６０．７．３５〜
６．７０．５．７５．３．８２及び３．７８にピークを
示す。 ４ｔ ｔ スベクｌ−ルｌｄ−，ｍ ／ ｅ ２４５
、１０４４．２２９．２１４．１８６．１６７．１５４
．１；（９，１２３及び１０６にイオンを示す。 Ｃ： Ｈ： Ｎ比は６８．０５ ： ６．１３ ＋ ５
．６７゜実施例１ ｄＡ！−４−（３−ピリジニルメ
チル）−１，２−ベンゼンジオールメチルグリオキシレ
ートアセタール（式Ｉ、Ｚｉは３−ピリジニル、ＸｘＩ
」、’−ＣＩ■２−１Ｑｌは−Ｃ）ｉ（（ＣＨｌｌ）ｕ
＋１（ｙ）−１ｍはゼロ及びＲ７は−ＣＯＯＣＨ３） 反応径路Ａ（へ−１からＡ−２への転化）を参照。 グライサー（０ｒｊ８８ｒ ）等、Ｊ、 ｈ、（ｅｄ、
Ｃｈｅｍ、 １５巻（１２号） １２７３頁（１９７
２年）の一般手順に従って、イソプロピルアルコール１
０ｍｔ中の調製例２Ｂのベンゼンジオール１００ ｍｑ
（０，５ミリモル）、炭酸カリウム２７６ ｍｌ７（
２ミリモル）、沃化カリウム１７ｒｎｑ（０，１ミリモ
ル）及びジクロロ酢酸４１μ／（０，５ミリモル）の混
合物を還流下に冴時間加熱（７ｆｒ、省ら激しくかきま
ぜる。反応混合物′５Ｌ−２５°に冷却１７、混合物の
半分を中程度の多孔変の焼結ガラスろうとに通してろ禍
（非常に困難）する。生ずる淡褐色固体を乾燥して取っ
ておく。 反応混合物の残りの半分に、ジクロロ酢酸２０．５μｊ
を含有するインゾロビルアルコールの逼加５屑ど（イソ
ゾロビルアルコール１００ｙｔｔｅ中のジクロロ酢酸０
．４１ゴの原液から）を加える。茶色の懸濁液を還流下
に４８時間以上加熱してから０°に冷却し、氷酢酸８滴
に続いて過剰のエーテル性ジアゾメタンで処理する。０
°で１０分後、混合物を重炭酸ナトリ１クム水溶液中に
注ぎ、ｊ酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で６麺縮する。 ト■生成・吻を酢酸ｒ−％ルと共に充填ｒ＃ Ｍ （ｌ
ｍｌフンクンヨン）されるシリカゲル１０．９のカラ
ム上のクロ・７トグラフイにかける。 フラタション２１Ｎ２８は純粋なアセタール標題生成物
２．４ ｍｉｉ＋を、ＴＬＣによって均質な無色粘性な
油（理論の３６係）とし、−Ｃ含有［７た。 ＩＲ（ν最大、混じり気の寿い）スペ／’ ） ル）ｊ
１−７５５．１５７５．１４９０．１４４０．１４２
０．１３００．１２２０．１１８０．１０８０．１０３
０．１０Ｑ５．９６０．９４０．８１０．７６５及び７
２０ｃｒｒｔ−”にピーク金示す。 ＮＭＲ（ｃｎＣｅ３、’ｆ’ＭＳ、δ）スペクトルは８
．６〜８、ｆｌ、７，６〜６，６．６．３４．３．８７
及び３．８３にピークを示す。 ’Ｊ ４７） スペクト＃ ？：ｔ Ｔｌｌ ／ ｅ
２７１．０８３８．２１２．１８２．１６７．１５４．
１４１．１２８．１１７．１０２．９２．７７．６５．
５１及び３９にイオンを示す。 実施例２ ａ７！−４−（３−ビリジニにメチル）−
１，２−ベンゼンジオールグリオキシル酸アセタールナ
トリウム塩（式１°Ｚ１に．１ ３−ｅ リシ＝ ル、
Ｘ１１１ｊ． Ｃ）（２ 、ＱＩは一ＣＨ（−（Ｃ
ｌｈ ）□）（７）−、ｍはゼロ、及びＲ７は一ρＯＯ
ｒＪａ，実施し１］１のす） ｌ）ラム触）メタノール
０．６６＋＋！中の実施例１のエステル１８ Ｑ（ ｎ
．０６ｈミリモル）の溶液を１ １．４水（１’ｌ ｆ
ヒナ） ＩＪウム水溶液０．６ｆｉｎ４／で処理し、ガ
でーｆＹ ｈｋ 省する。水とメタノールを窒素流中で
蒸発させる。残留物をアセトン１ ｔｕｇですり砕き、
微小な多孔の焼結ガラスろうとに通してろ過し、玲いア
セトン１ゴで洗い、Ｋ． 空テソ）ｒ − ｐ内で乾燥
する（０．０１ｍｍ，２５°Ｃ、２時間）。生ずるオフ
ホワイト免の固体ナトリウム塩（表題生成物）は重さ１
７■で、融薇２２５〜２３０℃を示す。 ＴＲ （ ｖａ大、ミクロＫＢｒ）スペクトルは３４
２５ （Ｈ２ｎ ）、１６４１、１４９７、１４４５、
１ ｌｌ ２ ７、１３１５、１２４８、１１９５、１
１１１及び１０７１ｃｒｒＬ−１にピークを示す。 質量スペクトル（シリル化後） ｖｉｍ／ｅ ：う２９
，１０７７、３１４、２８０、２７０、２５８、２４２
、２１２、１８３、１６７及び１５４にイオンを示す。 実施Ｈ ３ ５ − （ ａ−ピリジニルメチル）
− １．３−ベンゾジオキソール−２−イルー酢 酸メチルエステル（式［：ｚ工は３−ビＩＪジュヤ、Ｘ
ｉは一ＣＴ（２−、ＱｉけーｃＨ（ （ＣＨ２）ｍＲ７
）。 ｍは１、及びＲ．、け−ＣＯＯＣＨ３）反応径路Ａ（八
−１ （ Ｒ２１が水素）からＡ−２への転化）を参照
。 ′Ａ製例２のジオール５ｏｏｍｙとテトラヒドロフラン
中の（１．２５Ｍ−ｆ′ロビオン酸メチル溶液（プロピ
オン酸メチル１ 、 １ １ ｍｌをテトラヒドロフラ
ンで正確に５０ ｒｔｔｌまで希釈したもの）１０ｍｌ
の溶液を窒素雰囲気下に５日間かきまぜる。この時まで
に，ＴＬＣ（２０チアセトン／塩化メチレン）は出発材
料より極性の少ない４生成物を示しており、極性の醋も
少ないものが最も多量である。反応混合物Ｔｌｌ水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水と塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。 １５チアセトン／塩化メチレンと共に充填されるシリカ
ゲル８０ｇ（ｉｌ−含有するカラム上で粗生成物をクロ
マトグラフィにかけ、１５％アセトン／塩化メチＬ’
７７（１０ｒａｔ及び同′２５％６００ ｍｌで溶真Ｉ
Ｌする（ ７ ｒｎｅフラクション）。 フラクション６５〜７９けＴＬＣ’で均質であり、−緒
にすると表題のエステルの手帖性無色の油ＩＱＱ＋ｙ（
理論の１４係）を生ずる。 ＴＲ（ｖ、＆ヶ（ン昆じり気のない））スペクトルは１
７１０．１６５０．１６ｆ）５．１５９０．１５００．
１４８０．１４４０．１４２０．１３２０、Ｉ２６０．
１２００．１１００．１０４０、Ｈ１３０，９５０，８
４０，８２０及び７２０（−Ｉｎ にピークを示す。 Ｎ■（ＣＤＣｌ３、’ｒ’１４Ｓ、δ）スペクトルは８
．７０〜８．４０．７．８０〜６．８０．５．５．４．
００及び３．８＋１にピークを示す。 質晴ス被りトルはｍｌｅ ２８５．１０旧、２５２．２
２６．２１２．１９８．１８２．１６９．１５４．１４
２．１２７．１１７．９２．５１及び３９にイオンを示
す。 ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）はＲｆ Ｏ，２８を生ずる（
２０俤アセトン／塩化メチレン；出発材料は同じ板上で
Ｒｆ Ｏ，１０を示した）、。 実施例４ ４−（３−ピリジニルメチル）−１，２−ベ
ンゼンジオール環式カーボネート （式【：Ｚ□は３−ピリジニル、ｘｌけ−ＣＨ２−及び
ｑ１＆、−ｔ −Ｃ（０）−１反応径路Ａ（ＡＩ（Ｉｌ
ｚｌは水素）からＡ、 −３への転化）を参照、 ＬＡｎ化メチレン５ ｍｌ中における調製例２Ｂのジオ
−ル２０１ ’ｎ９ （１，０ミリモル）の懸濁液’）
０−に冷却し、ジイソゾロビルエチルアミン０．３８
ｍ１ （２，１８ミリモル）に続いてトルエン中の１２
．５％ホスゲン２ｍｔで／７を埋する。反応混合物を０
゛で１時間、西で１時間かき捷ぜ、次に１：］Ｊ島水／
市炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注き゛、１′ｖ１−酸
エチルで抽出する。 抽出液を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸
発させると、粗生成物３０５１Ｆ’ｊを／−Ｐする。 １０チ了セトン／塩化メチレンと共に充填されるシリカ
ゲル２０ｇをき有するカラム上で、粗生成物をクロマト
グラフィにかけ、１０チアセトン／臨化メチレン１０（
１＃ＩＪ及び同２０％３００ ｍｌで俗離する（２〜３
１ＬＩ３フジクンヨン）。 フラクション９２〜１４１はＴＬＣによって均質であり
、−緒にすると、純粋な環式カーボネート間〃りを生じ
、これは自然に結晶化する。エーテルですり砕いてろ過
し、乾燥（０，１ｔｎｒｘ、 ２５°、１８時間）させ
ると、融裁１３２〜１３４°の白色結晶３５ ｔｒｑを
生ずる、ＴＲ（ν最大、マル）スペクトルは１７６２．
１６０７．１５９４．１４５５．１４４５．１３６７．
１２９２．１２６８．１２５４．１２０８及び１１９３
ａｍ−’にピークを示す。 ＮＭＲ（ｄ６−アセトン、ＴＭＳ、δ）スペクトルは８
．７０〜８．４０．７．７５〜６．６０及び３．９３に
ピークを示す。 ノＩｆ ｌｉｔ 、Ｘ−＜クトルはｍｌｅ ２２７，０
５９３．１９７．１８２．１７２．１５４．１４３．１
２７．１０５、旧、７７．６３、及び５１にイオンを示
す。 Ｔ１．、Ｃ（シリカゲルＯＦ）はＲｆ Ｏ，５７を生ず
るに損％−ｆ−Ｌ、トン／塩化メヂレン；出発ジオール
ハ同シ板上でＲｆ Ｏ，３２を示した）。 実施例５２，３−ジヒドロ−７−（及び６−）（３−ピ
リジニルメチル）−１，４−ペンツジオキシン−２−カ
ルボン酸エチ ルエステル（式ｒニア、１は３−ピリジニル、Ｘ□は−
ＣＨ，−１Ｑｌは−ＣＴ］比−ＣＨＲ，−１及びＲ５又
はＲ６の一方が−Ｃ＋）Ｏ１ｒＨ２ＣＪｒ３ テ、他力
が水素） 反応径路Ａ（ＡＩ（Ｒｚｌが水素）からＡ−４への転化
）を葵照 （窒素で）脱酸素化し、たアセトンΔ）ｍｌ中における
個軒例２のジオール４０２７ｎｙ （２ミリモル）の溶
液に、固体炭酸カリウム３ｆｉ（ＩＩ！７に続いて２，
３−ジブロモプロピオン酸エチル８８μｅ（１５７・η
、０．６ミリモル）をカロえる。次に反応混合物ｌを罐
流下に窒素雰囲気中で加熱する。２時間、４時間、６１
１Ｓ間に反りち混合物を冷却し７、炭酸カリウムの追加
２２０ｍｇ）、、２．３−ジブロモゾロＩＪ’オン酸エ
チル８８μ６を加える（各回）。更に還流下に１８時１
ｉｆｔ後、混舒物を室温に冷却し、中Ｍ＋ｆの多孔度の
焼結ガラスろうとに通してろ過する。固体を新しいアセ
トンで洗い、−緒にしたろ液を真空中で１＋縮する。残
留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムＬで乾燥し、蒸発させ木。 粗生成物５７８〜はＴＬＣによって本質的に均質であり
、出発材料より極性が小さい。これを１５チアセトン／
塩化メチレンと共に充填されるシリカゲル２ｔ１ 、？
のカラム上のクロマトグラフィにかけ、同溶液で溶離す
る（ １ ｘ ？、、５ｍｅ、そして校りそ約２ ｔｎ
ｌフラクション）っ フラクション代１〜６１＆−１’ｌ”ＬＣで均′ｅ〔で
あり、−緒にすると純粋な表題のエステルの無色で生活
性の油４４５ ｍｑ（理論の７４４）を生ずる。 ＴＲ（＋／Ｉｉ４．犬、混ぜ物のない）スペクトルは１
７３５．１５９０．１５７０．１５００．１４７５．１
４２０．１３６５．１３００．１２６０．１２００．１
１４０．１１２０．１０９０．１０２０．８００．７４
０及び７１０（−ｒｎ−１にピークを示すうＮ■（ＣＤ
Ｃ／ｌ：＋、９イＳ、δ）ス及りトルｌｄ８．ｆｉｎ〜
８．４０．７．６０〜６．６０．４．８５〜４．７０．
４．４５〜４．１０．３．８６及び１．２４にピークを
示す。 質量スペクトルはｔｏ／ｅ ２９９．１１６５．２２６
．１９８．１７０．１４３．１４２．１１５．９２及び
、１３にイオンを示す。 ＴＬＣ（シリカゲルＧＦｉ’ ）はＲｆ Ｏ，３０（６
０チ酢酸エチル／ヘキサン）、０．４３（１５％アセト
ン／塙化メチレン）、０．３５（２０４２−プロパツー
ル／ヘキサン）及び０．４０（４０％アセトン／ヘキサ
ン）を生ずる。 この生成物は上にあげた溶媒中でＴＬＣによって完全に
均質に見えるが、この生成物の１３Ｃ−ＮＭＲスにクト
ルは芳香族領域に追加ピークを含み、２つの可能な位１
Ｍ異性体の混合物を示す。この結論を更に支持するもの
け、対応するナトリウム塩（実極例６）の広い融点範囲
である。 実極例６２，３−ジヒドロ−７−（及び６−）（３−ピ
リジニルメチル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸ナト リウム塩（実施例５のナトリウム塩） メタノール５耐中における実施例５のエステル２３０〜
（０，７６９ミリモル）の溶液を０．１０Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液７．６９ｎｔｅで処理し、生ずる透明溶液
ｆ２５°で６４時間（これは必要以上に長い時間）かき
ませる。メタノールと水を真空中で除去し、残留物をア
セトニトリルですり砕く。結晶化を導入できない時はエ
ーテルを加えるが、塩は結晶化するよりもまだ油として
残る。最後にアセトン／エーテルですり砕くと結晶化し
、この固体をろ過し、真空（０，旧朋、５°、２′時間
）下に歓燥すると、融点１４５〜１６５℃のナトリウム
１ｄ１７８ｒｎ１１を生じ、２つの可能な位傭異性体の
混合物を示す。 実施例７ 前実施例の手順と反応径路Ａ −Ｋに示゛−釘手１１Ｎ
を使用して、本発明の範囲内の残りの化合・吻全部７５
（つくられる。 −７７： 反応径路Ａ Ａ−４ 反応径路Ｂ ■３−１ −２ −３ ノ又応径路Ｃ Ｃ−］ −２ 反応径路Ｄ Ｄ −］ Ｄ−２Ｔ）−３ Ｈ −７ 反応径路Ｅ Ｈｉ−ＩＥ−２ ｉ−３ 反応径路Ｆ Ｆ−Ｉ Ｆ ２ −３ 反応径路Ｇ Ｇ−Ｉ Ｇ−２ −３ 反応径路）ｌ Ｈ−Ｉ １１−２−３ 反応径路工 ■ 、 ニー２ −３ 反Ｌｃス匝路Ｊ Ｊ−１：Ｔ ２ 、Ｔ−３ 反応径路Ｋ Ｋ〜１ ■（−２ に、 −３ 第１頁の続き ３１７ ’００ ８２１４
−４ Ｃ２１３□’００ ） ７１３
８−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４０５□０６ ２１３、・’００ ７１３８−４Ｃ３
１９＝’００ ） ８２１４−４Ｃ（
Ｃ０７Ｄ ４０５）０６ ２３３７’００ ７１３３−４ Ｃ３
１７，１００） ８２１４−４．Ｃ（
Ｃ０７Ｄ ４０５’０６ ２３３、’００ ７１３３−４ Ｃ３
１９１００） ８２１．４−４Ｃ（Ｃ
０７Ｄ ４０５／１２ ２１３、’００ ７１３８−４ Ｃ３
１７，１００） ８２１４−４Ｃ（Ｃ
０７Ｄ ４０５／’１２
ニルプロピル、４−フェニル／チル、３−フェニル／チ
ル、２−（＋−１−７チルエチル） 、ｔｏ １− （
２−ナノチルメチル］でゴう乙。 クロロ又は１〜３個の炭素Ｉ１．子のアルキルの１〜３
個で置換されたフェニルの例は、ｐ−クロロフェニル、
ｍ−クロロフェニル、２．４−ジクロロフェニル、２，
４．６−トリクロ１１フＬニル、ｐ−トリル、＋ｕ −
ｌ・リル、０−トリル、ｐ−エチルフェニル、 ２．５
− ’）メチルフェニル、４．− りｒｘコロ−−メチ
ルフェニル、文び２，４−ジクｒ１０−３−メチルフェ
ニルで３ちる。 本発明化合物傾け、薬学的にシは人ｔＬら−ｈる３Ｍ類
の）ヒにできる。こ、＋１らのＪ豆Ｉ・Ｙ、Ｍ（、：６
； ｇ、＋４理学的に受は人ｌｆＬられる１赫イオンで
あるＩｔｓ’に形ｈｙ大れるっこのような陽イオンは薬
理学的＋ｔｃ ｐ９電す入れられる像属１易イオン、−
ｆノモ：ラム、アミン陽イオン、又は第四級”γンモニ
ウム陽−（４゛７を包含する。 特に好−井しい金属陽イオンＩｒ１、−ｆルカリ金しＡ
、例えばリチウム、大トリウム、１之ｒ〆カリウムから
、及びアルカリ土類全域、例乏−ばマグネシウムとカル
シウムから誘導さ１１−るものであるが、但しその能の
金Ｈ４類、例えばアルミニウム、＋１ト船及び鉄も本免
明の範囲内にある。 薬理学的に受は入〕′しられるアミン陽イオンは第１級
、第２級、又は第３級アミンから誘導されるものである
。適当なアミン類の例はメチルアミン、ジメチルアミン
、トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、
トリイソゾロビルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、
テシルアミン、）’テシルアミン、アリルアミン、クロ
チルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、α−フェ
ニルエチルアミン、β−フェニルエチルアミン、エチレ
ンジアミン、ジエチレントリアミン等、及び約１８個ま
での炭素原子を含有する同様な脂肪族、脂環式、芳香脂
肪族アミン類、並びに複索環式アミン類、例えばピ被リ
ジン、モルホリン、ピロリジン、ピペラジン綬び阜れら
の低級アルキル体類、例えば １−メチルピペリジン、 ４−エチルモルホリン、 １−イソプロピルピロリジン、 ２−メチルピロリジン、 １、４−ジメチルピペラジン、 ２−メチルピペリジン 吟、並びに水に浴けるか親水性の基を含有するアミン類
、例えＩｒｆ。 モアノー、ジー及びトリエタノールアミン、エチルジェ
タノールアミン、 Ｎ−ブチルエタ，ノールアミン、 ２−アミノ−１−７タノール、 ２−アミノ−２−エチル−１．３−ゾロパンジオール、 ２−アミノ−２−メチル−１−プロパツール、トリス（
ヒドロキンメナル）アミノメタン、１９−フェニルエタ
ノールアミ：／ Ｎ −（ ｐ−ｍＥ．アミルフェニル）シエタノ′ール
アミン、 ガラクタミン、 Ｎ−メチルピリジン、 Ｎ−メチルグルコーリパン、 エフェドリン、 フェニルエフリン、 エピネフリン、 プロカイン 等を包含する。災に有用なアミン塩類は、塩基性アミノ
酸塩、例えば リジン、及び アルギニン である。 薬理学的に受は入れられる適当な第四級アンモニウム陽
イオンの例は、 テトラメチルアンモニウム、 テトラエチルアンモニウム、 ベンジルトリメチルアンモニウム、 フェニルトリエチルアンモニウム等 である。 薬学的に受は入れられる酸付加塩類は権素環式アミン部
分で形成され、本発明化合物類を投与するためにも有用
である。これらの塩類は塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳
ｃｌｋ塩、マレイン酸塩、りんご酸塩、こはく酸塩、酒
石酸塩等を包含する。 これらは、この技術で周知の方法によって、例えば実施
例８に記述されたとおりにつくらｈる。 本発明化合物類は、ケミカル・アブストラクト番号付は
方式（第９期（ １９７２〜１９７６ ）ケミカル・ア
ブストラクト用の化学物質命名及び索引、イン本発明化
合物類はＴＸＡ２抑制に対して次のように試験される。 うさぎの大動脈切片をクレブス溶液で１１＠次スーパー
フユーズした。プロスタグランジンＴＴ２ （ ＰＬＩ
Ｔ（２ ）をヒト血小板ミクロゾーム（ Ｔ（Ｔ）Ｍ
）と混合することによってスロンボキサンＡ２ （ Ｔ
ＸＡ２ ）が発生した。 有力な抑制剤の試験は、反応媒体中で試吟化合物なしに
ＰＧＴ（、とＴ（ＰＭを混合し７てつくらｉするＴＸＡ
ＪＩへのうさぎ大動脈の応答と、ＨＲ．ＪをＰＣ）Ｔ（
２と混合する５分前に試験化合物をＨＰＭに添加した時
につくらねるＴＸＡ２ 計とを比較して行なわれる。こ
の手段によって、ＴＸＡａ合成酵素を選択的に抑制する
化合物が見つかる。ＴＸＡ，合成酵素抑制試験の論議に
ついては、前掲ゴーマンを参照のこと。 この試験系を使用して、ｄｉ−４−（３−Ｌ″すシェル
メチル）−１，２−ベンゼンジオール、メチルグリオキ
シレートアセタール（実７ｍ％Ｎ）、及び２，３−ジヒ
ドロ−７（及び６−）（３−ビリジ抑制するのに最も効
果的であることがわかった。 第一の化合物はこの系で１００ ｎｇ／ｍｅのＦ２Ｄ５
ｏをもち、あとの２化合物は１０ないし１００ ｎＦｌ
／ｍ／４のＥＤａｏをもっている。 このように、本発明の新規化合物類はスロンボギサン合
成酵素系の抑制剤表して高い活性をもつことがわかった
っ従って、これらの新規化合物類はこの酵素系を医学的
に抑制したい時には、人間を含めた哺乳類への投与に有
用である。ＴＸＡ２抑制剤の有用性についての論議には
、例えばダウエンド、ファームドック第１８３９９ Ｂ
号、第７２８９６ Ｂ号、第７２８９７ Ｂ号、第６３
４０９ Ｂ号、第０３７５５ Ｃ’号、第０３７６８Ｃ
号及び第５０１１１ Ｃ号を参照のこと。 このように、これらの新規化合物類は例えば、哺乳類及
び特に人間において抗炎症剤として有用であり、この目
的には全身的に、好ましくは経１コで投与される。経口
投与には、リウマチ様関節炎のような炎症性疾患と関連
する苦痛の軽減をはかるため、人間の体重ｋ（ｉ＋当り
０．０５ないし５０〜投与隈範囲を使用する。これらは
重い炎症例でｄ、好−ましくけ毎分ｋｇ当り（）、旧な
いし１００μ９の投与…°範囲で、苦痛が軽減される−
まで静脈内投与さバーる。これらの目的に使用する時ｄ
１新帰化合物類が起す望ましくない副作用は、炎症の＜
ｎＬ装ｒ（使われる雌釦合成酵素抑制剤、例えばアスピ
リンとインドメタシンよりも稿ＩＪｔが低く回数も少な
い。これら新規化合物を経口投与する時には、これらを
通常の薬学担体、結合剤等と共に錠剤、カプセル、又は
液体調製剤として処方する。静脈内使用には、無菌等張
溶液が好ましい。 これらの化合物は、人間、うさぎ、ねずみを含めた哺乳
類で、血小板凝集を抑制御〜、血小板の接着性を減少し
、血、栓形成の除去又は予防を望んでいる時にはいつで
も有用である。例えば、これらの化合物は心筋梗塞の処
１直と予防、術後血栓症の処置と予防、手術後の血管移
植片の開存促進、アテローマ硬化症やｋｂ脈硬（ヒ、脂
肪血症による血液凝固不全のような症状、及び根底をな
す病因が脂肪の不均衡又は高脂肪血症に結びつく場合の
その他の臨床症状の処１ｋに有用である。これらの目的
に１１、これらの化合物は全身的に、（ｌＩＪえば静脈
内、皮下、醇１肉内、及び持続作用には無菌移植片の形
で投与される。特に緊急事態での急速応答のためには、
静脈内枚方径路が好ｔ Ｌい。１日体重にｇ当り約０．
Ｏｎ５ないし約２０〜の範囲の投与量を使用するが、正
確な投与量は用者又は動物の年令、体重及び症状、及び
投与回数と径路による。 これらの化合物は唄に、切す船された身体部分、例えば
四肢及び器官が、元の身（１；に結合されるか、切り離
された一部、ま移植のため保存又は川音されるか、ヌ汀
新しい身体に結合されるかによらず、これらの身体部分
の人工的体外循環又は潅流に使用される血液、Ｒ１［’
ｔｉｅ製品、代用血液、又はその他の流体への添加物と
して有用である。これらの循Ｊヌと潅流中に、凝集した
血小板が面営と循環装置ρの一部に詰まる１頃向がある
。このっ−まりは本発明化合物により行けることが出来
る。この目的には、化合物は徐々に、又は−回ないし複
数回で循環血液へ、ＮＵ与幼動物１［ｌｌ液へ、油流さ
れた結合又は切断９軒の身体部分へ、受容者へ、又ｈＪ
：これらの二つ又は全部へ、循Ｊ衰流体すットル当Ｊ）
約（１，（＋（１１ｉいし１０１７］７の′）￥′常状
態’ｊ’：’、 ！＜ｌ゛時ｈ１で酪頒さｔ］−る。ビ
ニ９官及び四肢移植の新］７い方法及び技術を開発する
ために、こＩ７らの目的でＴ駆動物、例えば犬、うさき
゛、猿、及びねずみにこノ１らの１ヒ合物を１史用する
のは特に４１用である。 本発明化合物ｄ、人間とＡする商用＋ｔｉｌｌ物、５１
Ｊえげ犬と豚を含めたｌｉｔ？乳類で、胃腸四’ｒ’４
の潰瘍形成を軽減又は回避ｉ１、すでに胃）蹟：今宵に
γｆ′在するこのような潰（リルの治ゆを促進するのに
イＪ゛用である。この目的Ｋ Ｉ＝、ｔ、これらの化合
物に＋静脈内、皮下、又は筋肉内に、毎分体重ｋｇ当り
約０．１μＬＪないし約５ Ｆｌ （１μ９の注入投与
１片範囲で、又ｄ−１日当り体重１（ｇ当り約０．１な
いし釣力７１１ｆの範１７１１の注射又は注入にょる合
Ｊ」］日畦で注射又ｕｉ ＩＦ人されるが、正確な投与
鼠は患者又は動物の年令、体重、及び症状、及び投与回
数と径路による。 イｔ［現化合物類は′＠：離酸州、エステルバＩＩ、及
び薬理学的ンこ受けいれられる塩型で上記目的θζ１史
用される。エステル型を使用する時は、エステルはＲ１
の上の定義の範囲内の任意のものである。しかし、エス
テルが１〜１２個の炭素原−子のアルキルで・ちるのが
好士しいつアルキルエステルのうちでは、卯体又Ｉす実
検動物名によるｆヒ今物の峰適吸収のケぬに７．寸、メ
チル叉びＴ−升ルカ（特に好ましい。身体又は実験動物
系にかける持Ｓ先作用の臀め（・では、直鎖オフ−ｙ−
ｔし、ノニ７し、ｆシル、ウンデシル、１シびドデシル
ンウ監特に好ましい。 スロンボキサン合成酵素はｐｆｌＨ２（プロスタグラン
ジンエンド／Ｐ−オキサイド）をｌ’ＸＡ２１で転化す
る。 ＰＣＴＨ２は曲の酵素により、プロスタサイクリン、ｐ
Ｇ＋’）２”ｔびその他の化合物へも転化さ７］る。こ
のように本発明化合物はスロンボキサンＡ２−．ｓ成酵
素を抑制するから、こＩＬらはＰＧＨ２基質を増卯させ
、従って内生ずるプロスタサイクリン量を増加さ１する
。 従って、これらはプロスタサイクリンを使用する薬理学
上の目的の多くにとっても有用である。 プロスタサイクリン及びスロンボギリーン合成酵紫仰ｉ
ｉ＋＋Ｉ清Ｉｔ ＩｆいずノＬもＪｉ小殉ｉｔｕ ）Ｈ
＝ｌの転移を制御するの有功であることが示さり、だ。 １？ｉ［えは、ケイ、ボン（Ｋ、 Ｂｏｎｎ ）等、゛
スロンボギナン合成酵素抑制剤及びプロスタサイクリン
は１；・Ｒ＋＠ Ｊ ｉ＠の転移を刊ｆ卸できる′”−
ｒメＩＪ ｈ別胞生物学協会第加回年次大会抄録１．Ｔ
、ｏｆ ｆｒｅｌｌ ｔ３ｉｏ］、、 ８７巻＋−＋４
ｅ４ （１９８（１年）を参照のこと。 同権に、プロスタサイクリンは効宋的な杭高面圧剤であ
ることがわかった。本発明化合物類１１この目的にも陸
用される。（例えば健国特Ｈｌト明４１１ ｉ坪第２，
０３９，９０３ Ａ号を参照のこと）内生ずるプロスタ
サイクリンを増力Ｉｆ ２ＴせるＴＸΔ７合成郁素迎、
ｂｖ剤の有用１ｒｌの一般的論禰につい−ＣＩ：ｔ、。 エイクン（Ａｉｋｅｎ ）等、Ｊ、 Ｐｂａｒｍａｃｏ
ｌ、 Ｅｘｐ、 ’Ｉ’ｈｅｒ。 ２１９巻２９９頁（１９８，１年）を参照のこと。 本発明比合物は反応径路Ａ〜Ｋに描かＩｚだ方法によっ
てつくられる。反応径路で、ｎよは（′）ないし３の整
数であり、Ｒ２１は水素、メチル又はベンジルであり、
Ｒ２ａは（Ｃ□〜Ｃ３）アルキルであり、その他の変数
は上で定義されたとおりである。 反応径路ＡＶｉ本発本発明化合物一般的製造方式を示す
。式Ａ−１化合物は、この技術で周知の手段により、調
整例１及び２でなおも十分に記載されているように、対
応するカテコール（式中Ｒ２１は水シ：モ）へ転化され
る。（これらの式Ａ−１化合物類の調整は下に記載され
ている。）沃化カリウム及ｒ）’ 炭〜’９ 力１７ウ
ムの存在下にアルコール溶媒中で式Ａ−１ジオール全ジ
クロロ酢酸でアルキル化すると、ｍがゼロの場合の式Ａ
−２化合物を生ずる（例えば実施例１を参照）。その代
わりに、ｍが１の場合の化合物は、実施例３で記載のよ
うに、式Ａ−１ジオールのゾロピオン酸メチルへの共役
付加によってつくられる。 式Ａ−１化合物をホスゲンのトルエン７′”： Ｍ ｆ
処理すると、式Ａ ３の復式０−フェニレンカーボ
ネート化合物を庄する。これは実施例４になおも十分に
記述されている。 式Ａ〜１カテコールをアセト／中で２．３−ジブロモプ
ロピオン酸エチル及び炭酸カリウムで処理スルト、式Ａ
−４の１，４−ベンゾジオ＃ｔン化合物を生ずる。これ
は実施例６に記述されている。 反応径路Ｂは、Ｚｏがイミダゾリル又はアルキル置換イ
ミダゾリルである場合の本発明化合物類をつくる方法を
示している。弐Ｂ−１化合物（又は対応するジメトキシ
フェニル又はジベンジロキシフェニル化合物）は、水素
化硼素ナトリウム、塩化メタンスルホニル及び塩化リチ
ウムでの連続処理によって対応するクロロアルキル化合
物へ転化される。こうしてっくられる式Ｒ−２化合物を
イミダゾール又はアルキル置換イミダゾールと反応させ
ると、弐Ｂ−３生成物が生ずる。 反応径路Ｃは、Ｑ□が一〇Ｈ（−（ＣＨ２）ｍ＋（７）
−の場合の本発明化合物類をつくる一般的方法を示して
いる。 式Ｃ１ジオールを式ｃ１’（（ｏ） （ＣＨ２）（１ｃ
Ｏ２Ｒ２２）７ ルデヒドと縮合させると、式Ｃ−２生
成物を生ずる、。 反応径路りは、Ｘ、が−（ＣＨ２）ｎの時にｎの種々の
値に対して化合物をつくる一般的方法式を示す。 式Ｄ−１の３−又は４−置換ピリジンはこの技術で周知
の手段によって臭素化される。、（式Ｉ）−１化合物は
周知であり、容易に入手できる化合物である。）生ずる
式Ｄ−２化合物をマグネシウムと反応させると、Ｄ−４
化合物が得られ、これを式Ｄ−４アルデヒドと縮合させ
ると式Ｄ−５生成物が生ずる、（その代わりに、Ｄ−４
に対応するジメトキシ又はジペンジロキシ化合物を使用
できる。）この生成物を水素添加（例えば・ぐ−装置と
炭素上の、ぐラジウム触媒を使用）すると式Ｄ−６生成
物を生じ、捷だ温和な酸化（例えばピリジニウムクロロ
クロメート又はカリウムバーマンガネート）を使用して
式Ｄ−７生成物がつくられる。 反応径路Ｅは、ｘｌが一〇−の場合の本発明化合物類の
製法を示す。水素化カリウムの存在下にジメチルホルム
アミド（ｒ’）１．４Ｆ’ ）のような溶媒中で式Ｅ工
の３−又は４−ブロモピリジン化合物を弐Ｅ−２化合物
と縮合させると弐Ｅ−３生成物を生ずる。 同様に、反応径路Ｆは、ｘｌが−Ｓ−の時の本発明化合
物類の製法を示す。３−又は４−ブロモピリジン化合物
を弐Ｆ−２チオールと縮合させると、弐Ｆ−３生成物を
生ずる。Ｆ−２の調製は英国特許第１．３３７．５７６
号に記載されている。Ｘｉが−５（Ｏ）−の場合の化合
物は、例えばｍ−クロロ過安息香酸を使用して、Ｆ−３
化合物の温和な酸化によってつくられる。Ｘ、が−８（
０）２−の場合の化合物類は、Ｆ−３化合物のもつと激
しい酸化によってつくられる。次にこれらの条件下に生
成するピリジンＮ−オキシドを還元するために三塩化燐
を使用する。 反応径路Ｇは、ｘｏが−ＣＨ２０ａめ場合の本発明化合
物類の製法を示している。弐〇−１の３−又は４−１ｆ
ｔ換ピリジンを水素化カリウムの存在下にＤＭＦのよう
な溶媒中で式Ｇ−２ジメトキシフェニル化合物と縮合さ
せると、弐〇−３生成物を生ずる。 反応径路Ｈは、Ｘｌが−ＮＨＣＨ２−の場合の化合物類
の製法を示す。弐Ｈ−１の３又は４−アミノピリジンを
弐Ｈ−２化合物と縮合させると、弐Ｈ−３中間体を生じ
、これは上記のように本発明化合物へ転化される。 国１様に、反応径路■及びＪは、ｘｌが一０ＣＨ２及び
−ＣＨ２−ＮＨ−の場合の対応化合物の製造を示す。 反応径路には、本発明のクロロピリジニル化合物の製法
を示す。式に−１ピリジニル誘導体を０〕−クロロ過安
息香酸で処理すると対応するＣＶＴＮ−オキシドを生ず
る。弐に−２のＨ−オキシドをオキシ塩化燐で処理する
と、弐に−３の対応クロロピリジル異性体を生ずる。 Ｚ工が４−メチルビリジンの場合の化合物類（寸、ケイ
・トーツス（Ｋ、 Ｔｈｏｍａｓ ）及びディー、ジャ
ーチェＡ／ （Ｄ、 Ｊｅｒｃｈｅｌ ）、「有機化学
最新方法」第１ＩＩ巻、ダブリュー・フオレスト編、ア
カデミツク・プレス社、ニューヨーク（１９６４年）、
７４−７５頁、に記載の手順に従って、反応径路にの対
応４−クロロピリジンをメチルマグネシウムハライドに
より、４−メチルビリジン誘導体へ転化することによっ
てつくられる。 ４−メトキシ、４−アミノ及び４−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ誘導体類は、対応する４−メトキシ−３−ブロモピ
リジン（ティー・タリク（°ｉ’、 Ｔｅ１．ｉｋ）、
Ｒｏｃｚｎｉｋｉ Ｃｈｅｍ、、３６巻１４６５頁（１
９６５年）を参照）、３−ブロモ−４−アミノピリジン
（ティー・タリク、Ｒｏｃｚｎｉｋｉ Ｃｈｅｍ、３７
巻６９頁（１９６３年）を参照）及び３−ブロモ−４−
ジメチルアミノピリジン（ジエイ・エム・エサリー（Ｊ
、 ｌＶ（、ＥＳＳθｒｙ ）及びケイ、スコツイー
ルド（Ｋ、 ５ｃｈｏｆｉｅｌｃｌ ）、Ｊ、 Ｃｈｅ
Ｉｎ。 Ｓｏｃ、 ４９５３ （１９６０年）を参照）から、
それぞれ上記手順を使用してつぐらＩしる。 薬理学的にダ・け入オＬられる酸付加塩類は、この技術
で周知の方法によってつくられる。対応するアミド、フ
ェナシルエステル等も、合衆国特許第４．２９２，４４
５号と第４，１７２，２０６号に示すように、周知の手
段によってつくられる。アルギルエステル類に対応する
遊離酸はプレクンウラ、ホモマラから訪導されたエステ
ラーゼを使用して、酵素的加水分解によって得られる。 例えばシュナイダ−（５ｃｈｎｅｉｄｅｒ ）等、Ｊ、
Ａｍ、 Ｃｂｅｍ、 Ｓｏｃ、 ９９巻１２２２頁（
１９７７年）を参照のこと。 木兄ゆ」の範囲内の残りの化合物は、入手の容易な出発
祠料を使用して、この技術で周知の手段によってつくら
れる。 本発明のある化合物類が好ましい。このように、Ｘ□が
−（ＣＨ２）ｎ（ｎはゼロ又は１、より好ましくけ１）
、２□が３−ピリジニル、ｍがゼロ、ＱｏがＣＨ（ＣＨ
２）ｍＲ７−１〜がＣ０ＯＲ，、及びＲ□が−ＣＩ（３
、Ｎａ又けＨである場合の式Ｉ化合物類が好ましい。 このようにｄｌ−４−（３−ピリジニルメチル）−１，
２−ベンゼンジオールメチルグリオキシレートアセター
ル及び２，３−ジヒドロ−７−（及び６−）−（３−ピ
リジニルメチル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸ナトリウム塩が本発明の好ましい化合′吻類で
ある。 詞？８！１＋すｌ ３，４−ジペンジロキシフェニル−
（３−ピリジル）カルビノール 反応径路Ａ （Ｒ２１がベンジルの場合の式Ａ−１化合
物）を参照。サンキー（５ａｎｋｅＹ ）等、Ｊ、Ｈｏ
−ｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｍ、 ９巻１０４９ ｙ
ｒ Ｃ１９７２手）の一般手順に従って、１０００ ；
ｄの三つ首丸底フラスコにヘキサン中の１．６Ｍブチル
リチ’７ ム３９ 、３ ｒｓｅ （６：３ミリモル）
を仕込むっ無水エーテル１００ ｔｌｌｌを７Ｊ［Ｉえ
、溶液を一７８′に冷却し、よくかきまぜながらエーテ
ル１００ｍ１中の３−プロモビリンン６．０７ ｍｌ
（９，９５４ｇ、６：３ミリモル）の溶液を３１）分間
に簡７Ｊ１１する。−７ｇで１５分陵、デトラヒド口７
ラン１００ ｒｄ ＆びエーテル１００ ｍｅ 中の３
．４−’；ペンジロギシベンズアルデヒド加、Ｑ （Ｅ
ｉ３ミリモル）の溶液を１５分間にυｎ Ｌる。 混合物を一７８℃で１時間かき′！Ｆす、次に６′□に
徐々に暖める。（初めに淡黄色懸濁液の反応混合物は約
０°で％Ｊ質になり、これがδ°゛に達する時には淡喝
色固体を沈殿し始める。２５パで１６時間後、混合物を
０°に玲卸し、２Ｍ塩酸７５ ｍｌ！で処理ｊ７、穏や
かに振とうする。底部の２ｒ＠（す、１わち混じり気の
ないアミン塩酸塩と酸性の水’Ｌ４ ） ｆＩｆｆって
おき、有機層を２Ｍ塩酸の追加各７５ ｍｌ ２回分で
抽出する。 混、しり気のない（油状）夷酸ｔ）、Ｘと一緒にした酸
性水層を水酸化アンモニウムでｊ篇帖性（ｐＲｉｏ〜１
１）にし、エーテル２００ ｎ＋／ ３回分で抽出する
、抽出液を１１４水で洗い、夕（（水硫ｒ峻ナトリウム
上で乾燥し、ダーフで脱イオン化し、セライトに通して
ろ過し７、真空中でａ縮する。自Ｘぺ的に結晶化する粗
生成物ｅｌ：１エーテル／ヘキサン１００コですり砕き
、ろ過１７．１：１エーテル／ヘキザン２×１０ｒｎｌ
で洗い、（（空中で２時間（０，０１間、部°）乾燥す
る。結晶生成物の純粋なカルビノールは重さ１１３．５
９（理論の６（〕ｔメ）であり、８７．５〜９０．５℃
の融点を示１．／コ。母液１，６９．９は容易に結晶化
１２、’ｒ’ＬＣに支って、午お・も望んでいる生成物
を主成分としている。 丁Ｒ（ν１太、マル）スペクトルけ３１７７．１５９５
．１５０７．１４６１．１４５５．１４２７．１３７９
．１３４２．１２６６．１２２５．１１３６．１０６７
、＋１１３５．１０２５．８０５．７４１．７３３．６
９３及びｆｉ０３＋ｓ−１に１？−りを示す。 ｈＴｒ、ＩＲ（ＣＤＣｌ３、Ｔ？、／Ｓ、δ）ス被りト
ルけ８．６０〜８．３０．７．９０−６．７０．５．７
０．５．１２及び５．０６にピークを示す。 質草ス被りトルＩｔｔｍ／ｅ３９７．３Ｆ（１，３２０
，３０６，２９０，２７８，２６２，２３８，１７２，
１４１）ぐび９１にイオンを示す。 Ｃ：Ｈ：Ｎ比は７８．８ｆｉ ： ５，９２ ： ３．
５１ 。 調製例２ ４−（３−ピリジニルメチル）−１，２−ベ
ンゼンジオール及び対応する塩酸 塩 反応径路Ａ （Ｒ２１が水素の場合の式Ａ−１ジオール
の調製）を参照。 Ａ部 ＨＣｌ塩 ジベンージルエーテル（調製例１ ） ４３．０．９
（１０８ミリモル）、炭素上の１０チパラジウム４０．
９，２．５Ｍエタノール性塩化水素Ｆｌａｍｅ及びエタ
ノール１０１００Ｏの混合物を２０００ｍ１びんを備え
たパー装置により、約３０ｐｓｉの水素圧で水素添加す
る。水素摂取は４時間後に本質的に市まるが、損とりを
一夜続ける（反応時間計２２時間）。混合物をセライト
（アルゴン雰囲気下）に通してろ過１〜、触媒を追加エ
タノールで洗う。−緒にしたろ液から真空中で（浴温３
５°）エタノールを除去すると、半固体生成物を生シ、
これを酢酸エチル／エーテルですり砕くと、融点１５０
〜１５４°の純粋な塩酸塩２２．０ｇ（理論の８６チ）
を生ずる。母液２．１ｇも容易に結晶化し、これはＴＬ
Ｃによって本質的に純粋であった。 ＩＲ（ν最大、マル）スペクトルは３３２５．３１４８
、１６２７．１６０４．１５５０．１５２３．１４４２
．１３７７．１３６５．１２９５．１２５９．１２０１
．１１４８．１】０６．８７８．８１８．７５０．６８
４及び６３０ｃｒｎ−１にピークを示す。 質量ス被りトルはｍ ／ ｅ ２０１．０７９８．１８
４．１７２．１５４．１４４．１２３、＋０５．９２．
７７．６３及び５１にイオンを示す。 Ｃ： Ｈ： Ｎ ： ｅｔｔ比は５８．４１ ＋ ５．
３４ ： ５．７０ ：１５．８６ 。 Ｂ部 遊離アミン 上の塩酸塩の゛試料４．０９を水１００ｍ／！に溶解し
、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７．５に調整する。生
成物を酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸発させる。 粗製結晶生成物１．９ｇをアセトンから再結晶させると
、融点１５０〜１５４℃の表題化合物１．５４９を生ず
る。回収率が低いため、上の抽出液からの水層を塩化す
） ＩＪウムで十分に飽和し、酢酸エチルで再抽出する
。これらの抽出液を乾燥して濃縮すると、追加化合物４
３０■を生ずる。（第２回目の抽出後、水ｊ脅のｐＨは
７．２０ ）。 ＩＲ（ν最大、マル）スペクトルは３４８１．３２５１
．２５００．１５９８．１５８２．１４８１．１４４５
．１４２８．１３５８．１３０６．１２８０．１２７１
．１２４３．１１８９．１１２０．１０５２．９６６．
８７２．８０３．７４８及び６４８礪−１にピークを示
す。 ＮＭＲ（ｄ、アセトン、’ｒＭｓ 、 δ）スペクト
ルＩｊ、８．６０〜８，３５．７．７５〜７．４５．７
．４５〜７．１０．６．９５〜６．０５及び３．８５に
ピークを示す。 質量スペクトルはｍ ／ ｅ ２０１．０７８８にイオ
ンを示し、フラグメントのパターンは上の塩酸塩と本質
的に同一である。 調ｆｆ例３ ３．４−ジメトキシフェニル−（３−ピリ
ジニル）カルビノール 反応径路Ａ （Ｚｌが３−ピリジニル、ｘｌが−ＣＭ（
ＯＨ）及びＲ２□がＣＨ３の場合の式Ａ−１化合物）を
参照。 機械的かきまぜ機、２５０ ｍｅ添加ろうと、及び窒素
入口を取り付は火炎乾燥した１０００屑ｅの三つ首丸底
フラスコに、ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム３９
，３ｍＪを仕込む。ブチルリチウムを無水エーテル１０
０ｍＪで希釈し、−７どに冷却し、窒素下によくかきま
せながらエーテル１００ｙＡ’中の３−ブロモピリジン
６、ｏ７ｔｔｔの溶液でＩ分間に滴加処理する。ブロモ
ピリジンの添／Ｊｌ］終了後、かきまぜを−７８′で１
５分続ける。−７どでかきまぜた混合物に、エーテル１
００ｍ／中の３．４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド１
０、Ｊｆｉ ９の溶液を加える。反応混合物を一フイで
１時間、−でで１時間、−加°で１時間かきまぜ、次に
周囲温度で一夜かき゛まぜる。？ＦＬ合物を０°に冷却
１２、分離ろうとに移し、２Ｎ塩酸３×７５１１４１で
抽出する。水層を水酸化アンモニウムの添加によって塩
基性（ｐＨ１０〜１１）にし、エーテル各２００ ｍｌ
３回分で抽出する。抽出液を塩水で洗い、イ１１（水
１流酸→−トリウムーヒで乾燥し、ダーフで脱色（２、
嶌空中子ａ才宿する。 粗生成物１２．４．！７を酢酸エチルと共に充唄さ胤た
シリカゲル６００ｇのカラムでクロマトグラフィにかけ
、酢酸エチル４４．１％トリエチルアミン／酢酸エチル
３１及び３係トリエチルアミン／ｌ’１エチル４ｅで溶
離（５０ｍｅフラクフラクション。 フラクション１３８〜１７５ ｕ ＴＬＣによって純粋
であり、純粋な表題カルビノール５．８Ｉを生じ、これ
は放置しておくと結晶化する。生成物の一部をニーデル
から再結晶させると、醒に点１００−１０２°Ｃの拐料
分生ずる。 ｌＲ（ν農大、マル）スペクトルは３０６２．１５９１
、ｌ５８０．１５１５．１４５５、ｌ４４１．１４１７
．１３７７．１３４５．１２７１）、１２２９．１１８
３．１１５５．１１３７．１０５５．１０２７．８００
．７７２．７４９．７２４．７１３．６７５、及びＧ
３５ ｔｓ、−”にピークを示す。 ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３、１′λ４Ｓ、δ）ス被りトルは８
．曖１〇−８，２５，７，８０〜７，６０．７．３５〜
６．７０．５．７５．３．８２及び３．７８にピークを
示す。 ４ｔ ｔ スベクｌ−ルｌｄ−，ｍ ／ ｅ ２４５
、１０４４．２２９．２１４．１８６．１６７．１５４
．１；（９，１２３及び１０６にイオンを示す。 Ｃ： Ｈ： Ｎ比は６８．０５ ： ６．１３ ＋ ５
．６７゜実施例１ ｄＡ！−４−（３−ピリジニルメ
チル）−１，２−ベンゼンジオールメチルグリオキシレ
ートアセタール（式Ｉ、Ｚｉは３−ピリジニル、ＸｘＩ
」、’−ＣＩ■２−１Ｑｌは−Ｃ）ｉ（（ＣＨｌｌ）ｕ
＋１（ｙ）−１ｍはゼロ及びＲ７は−ＣＯＯＣＨ３） 反応径路Ａ（へ−１からＡ−２への転化）を参照。 グライサー（０ｒｊ８８ｒ ）等、Ｊ、 ｈ、（ｅｄ、
Ｃｈｅｍ、 １５巻（１２号） １２７３頁（１９７
２年）の一般手順に従って、イソプロピルアルコール１
０ｍｔ中の調製例２Ｂのベンゼンジオール１００ ｍｑ
（０，５ミリモル）、炭酸カリウム２７６ ｍｌ７（
２ミリモル）、沃化カリウム１７ｒｎｑ（０，１ミリモ
ル）及びジクロロ酢酸４１μ／（０，５ミリモル）の混
合物を還流下に冴時間加熱（７ｆｒ、省ら激しくかきま
ぜる。反応混合物′５Ｌ−２５°に冷却１７、混合物の
半分を中程度の多孔変の焼結ガラスろうとに通してろ禍
（非常に困難）する。生ずる淡褐色固体を乾燥して取っ
ておく。 反応混合物の残りの半分に、ジクロロ酢酸２０．５μｊ
を含有するインゾロビルアルコールの逼加５屑ど（イソ
ゾロビルアルコール１００ｙｔｔｅ中のジクロロ酢酸０
．４１ゴの原液から）を加える。茶色の懸濁液を還流下
に４８時間以上加熱してから０°に冷却し、氷酢酸８滴
に続いて過剰のエーテル性ジアゾメタンで処理する。０
°で１０分後、混合物を重炭酸ナトリ１クム水溶液中に
注ぎ、ｊ酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で６麺縮する。 ト■生成・吻を酢酸ｒ−％ルと共に充填ｒ＃ Ｍ （ｌ
ｍｌフンクンヨン）されるシリカゲル１０．９のカラ
ム上のクロ・７トグラフイにかける。 フラタション２１Ｎ２８は純粋なアセタール標題生成物
２．４ ｍｉｉ＋を、ＴＬＣによって均質な無色粘性な
油（理論の３６係）とし、−Ｃ含有［７た。 ＩＲ（ν最大、混じり気の寿い）スペ／’ ） ル）ｊ
１−７５５．１５７５．１４９０．１４４０．１４２
０．１３００．１２２０．１１８０．１０８０．１０３
０．１０Ｑ５．９６０．９４０．８１０．７６５及び７
２０ｃｒｒｔ−”にピーク金示す。 ＮＭＲ（ｃｎＣｅ３、’ｆ’ＭＳ、δ）スペクトルは８
．６〜８、ｆｌ、７，６〜６，６．６．３４．３．８７
及び３．８３にピークを示す。 ’Ｊ ４７） スペクト＃ ？：ｔ Ｔｌｌ ／ ｅ
２７１．０８３８．２１２．１８２．１６７．１５４．
１４１．１２８．１１７．１０２．９２．７７．６５．
５１及び３９にイオンを示す。 実施例２ ａ７！−４−（３−ビリジニにメチル）−
１，２−ベンゼンジオールグリオキシル酸アセタールナ
トリウム塩（式１°Ｚ１に．１ ３−ｅ リシ＝ ル、
Ｘ１１１ｊ． Ｃ）（２ 、ＱＩは一ＣＨ（−（Ｃ
ｌｈ ）□）（７）−、ｍはゼロ、及びＲ７は一ρＯＯ
ｒＪａ，実施し１］１のす） ｌ）ラム触）メタノール
０．６６＋＋！中の実施例１のエステル１８ Ｑ（ ｎ
．０６ｈミリモル）の溶液を１ １．４水（１’ｌ ｆ
ヒナ） ＩＪウム水溶液０．６ｆｉｎ４／で処理し、ガ
でーｆＹ ｈｋ 省する。水とメタノールを窒素流中で
蒸発させる。残留物をアセトン１ ｔｕｇですり砕き、
微小な多孔の焼結ガラスろうとに通してろ過し、玲いア
セトン１ゴで洗い、Ｋ． 空テソ）ｒ − ｐ内で乾燥
する（０．０１ｍｍ，２５°Ｃ、２時間）。生ずるオフ
ホワイト免の固体ナトリウム塩（表題生成物）は重さ１
７■で、融薇２２５〜２３０℃を示す。 ＴＲ （ ｖａ大、ミクロＫＢｒ）スペクトルは３４
２５ （Ｈ２ｎ ）、１６４１、１４９７、１４４５、
１ ｌｌ ２ ７、１３１５、１２４８、１１９５、１
１１１及び１０７１ｃｒｒＬ−１にピークを示す。 質量スペクトル（シリル化後） ｖｉｍ／ｅ ：う２９
，１０７７、３１４、２８０、２７０、２５８、２４２
、２１２、１８３、１６７及び１５４にイオンを示す。 実施Ｈ ３ ５ − （ ａ−ピリジニルメチル）
− １．３−ベンゾジオキソール−２−イルー酢 酸メチルエステル（式［：ｚ工は３−ビＩＪジュヤ、Ｘ
ｉは一ＣＴ（２−、ＱｉけーｃＨ（ （ＣＨ２）ｍＲ７
）。 ｍは１、及びＲ．、け−ＣＯＯＣＨ３）反応径路Ａ（八
−１ （ Ｒ２１が水素）からＡ−２への転化）を参照
。 ′Ａ製例２のジオール５ｏｏｍｙとテトラヒドロフラン
中の（１．２５Ｍ−ｆ′ロビオン酸メチル溶液（プロピ
オン酸メチル１ 、 １ １ ｍｌをテトラヒドロフラ
ンで正確に５０ ｒｔｔｌまで希釈したもの）１０ｍｌ
の溶液を窒素雰囲気下に５日間かきまぜる。この時まで
に，ＴＬＣ（２０チアセトン／塩化メチレン）は出発材
料より極性の少ない４生成物を示しており、極性の醋も
少ないものが最も多量である。反応混合物Ｔｌｌ水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水と塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させる。 １５チアセトン／塩化メチレンと共に充填されるシリカ
ゲル８０ｇ（ｉｌ−含有するカラム上で粗生成物をクロ
マトグラフィにかけ、１５％アセトン／塩化メチＬ’
７７（１０ｒａｔ及び同′２５％６００ ｍｌで溶真Ｉ
Ｌする（ ７ ｒｎｅフラクション）。 フラクション６５〜７９けＴＬＣ’で均質であり、−緒
にすると表題のエステルの手帖性無色の油ＩＱＱ＋ｙ（
理論の１４係）を生ずる。 ＴＲ（ｖ、＆ヶ（ン昆じり気のない））スペクトルは１
７１０．１６５０．１６ｆ）５．１５９０．１５００．
１４８０．１４４０．１４２０．１３２０、Ｉ２６０．
１２００．１１００．１０４０、Ｈ１３０，９５０，８
４０，８２０及び７２０（−Ｉｎ にピークを示す。 Ｎ■（ＣＤＣｌ３、’ｒ’１４Ｓ、δ）スペクトルは８
．７０〜８．４０．７．８０〜６．８０．５．５．４．
００及び３．８＋１にピークを示す。 質晴ス被りトルはｍｌｅ ２８５．１０旧、２５２．２
２６．２１２．１９８．１８２．１６９．１５４．１４
２．１２７．１１７．９２．５１及び３９にイオンを示
す。 ＴＬＣ（シリカゲルＧＦ）はＲｆ Ｏ，２８を生ずる（
２０俤アセトン／塩化メチレン；出発材料は同じ板上で
Ｒｆ Ｏ，１０を示した）、。 実施例４ ４−（３−ピリジニルメチル）−１，２−ベ
ンゼンジオール環式カーボネート （式【：Ｚ□は３−ピリジニル、ｘｌけ−ＣＨ２−及び
ｑ１＆、−ｔ −Ｃ（０）−１反応径路Ａ（ＡＩ（Ｉｌ
ｚｌは水素）からＡ、 −３への転化）を参照、 ＬＡｎ化メチレン５ ｍｌ中における調製例２Ｂのジオ
−ル２０１ ’ｎ９ （１，０ミリモル）の懸濁液’）
０−に冷却し、ジイソゾロビルエチルアミン０．３８
ｍ１ （２，１８ミリモル）に続いてトルエン中の１２
．５％ホスゲン２ｍｔで／７を埋する。反応混合物を０
゛で１時間、西で１時間かき捷ぜ、次に１：］Ｊ島水／
市炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注き゛、１′ｖ１−酸
エチルで抽出する。 抽出液を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し蒸
発させると、粗生成物３０５１Ｆ’ｊを／−Ｐする。 １０チ了セトン／塩化メチレンと共に充填されるシリカ
ゲル２０ｇをき有するカラム上で、粗生成物をクロマト
グラフィにかけ、１０チアセトン／臨化メチレン１０（
１＃ＩＪ及び同２０％３００ ｍｌで俗離する（２〜３
１ＬＩ３フジクンヨン）。 フラクション９２〜１４１はＴＬＣによって均質であり
、−緒にすると、純粋な環式カーボネート間〃りを生じ
、これは自然に結晶化する。エーテルですり砕いてろ過
し、乾燥（０，１ｔｎｒｘ、 ２５°、１８時間）させ
ると、融裁１３２〜１３４°の白色結晶３５ ｔｒｑを
生ずる、ＴＲ（ν最大、マル）スペクトルは１７６２．
１６０７．１５９４．１４５５．１４４５．１３６７．
１２９２．１２６８．１２５４．１２０８及び１１９３
ａｍ−’にピークを示す。 ＮＭＲ（ｄ６−アセトン、ＴＭＳ、δ）スペクトルは８
．７０〜８．４０．７．７５〜６．６０及び３．９３に
ピークを示す。 ノＩｆ ｌｉｔ 、Ｘ−＜クトルはｍｌｅ ２２７，０
５９３．１９７．１８２．１７２．１５４．１４３．１
２７．１０５、旧、７７．６３、及び５１にイオンを示
す。 Ｔ１．、Ｃ（シリカゲルＯＦ）はＲｆ Ｏ，５７を生ず
るに損％−ｆ−Ｌ、トン／塩化メヂレン；出発ジオール
ハ同シ板上でＲｆ Ｏ，３２を示した）。 実施例５２，３−ジヒドロ−７−（及び６−）（３−ピ
リジニルメチル）−１，４−ペンツジオキシン−２−カ
ルボン酸エチ ルエステル（式ｒニア、１は３−ピリジニル、Ｘ□は−
ＣＨ，−１Ｑｌは−ＣＴ］比−ＣＨＲ，−１及びＲ５又
はＲ６の一方が−Ｃ＋）Ｏ１ｒＨ２ＣＪｒ３ テ、他力
が水素） 反応径路Ａ（ＡＩ（Ｒｚｌが水素）からＡ−４への転化
）を葵照 （窒素で）脱酸素化し、たアセトンΔ）ｍｌ中における
個軒例２のジオール４０２７ｎｙ （２ミリモル）の溶
液に、固体炭酸カリウム３ｆｉ（ＩＩ！７に続いて２，
３−ジブロモプロピオン酸エチル８８μｅ（１５７・η
、０．６ミリモル）をカロえる。次に反応混合物ｌを罐
流下に窒素雰囲気中で加熱する。２時間、４時間、６１
１Ｓ間に反りち混合物を冷却し７、炭酸カリウムの追加
２２０ｍｇ）、、２．３−ジブロモゾロＩＪ’オン酸エ
チル８８μ６を加える（各回）。更に還流下に１８時１
ｉｆｔ後、混舒物を室温に冷却し、中Ｍ＋ｆの多孔度の
焼結ガラスろうとに通してろ過する。固体を新しいアセ
トンで洗い、−緒にしたろ液を真空中で１＋縮する。残
留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムＬで乾燥し、蒸発させ木。 粗生成物５７８〜はＴＬＣによって本質的に均質であり
、出発材料より極性が小さい。これを１５チアセトン／
塩化メチレンと共に充填されるシリカゲル２ｔ１ 、？
のカラム上のクロマトグラフィにかけ、同溶液で溶離す
る（ １ ｘ ？、、５ｍｅ、そして校りそ約２ ｔｎ
ｌフラクション）っ フラクション代１〜６１＆−１’ｌ”ＬＣで均′ｅ〔で
あり、−緒にすると純粋な表題のエステルの無色で生活
性の油４４５ ｍｑ（理論の７４４）を生ずる。 ＴＲ（＋／Ｉｉ４．犬、混ぜ物のない）スペクトルは１
７３５．１５９０．１５７０．１５００．１４７５．１
４２０．１３６５．１３００．１２６０．１２００．１
１４０．１１２０．１０９０．１０２０．８００．７４
０及び７１０（−ｒｎ−１にピークを示すうＮ■（ＣＤ
Ｃ／ｌ：＋、９イＳ、δ）ス及りトルｌｄ８．ｆｉｎ〜
８．４０．７．６０〜６．６０．４．８５〜４．７０．
４．４５〜４．１０．３．８６及び１．２４にピークを
示す。 質量スペクトルはｔｏ／ｅ ２９９．１１６５．２２６
．１９８．１７０．１４３．１４２．１１５．９２及び
、１３にイオンを示す。 ＴＬＣ（シリカゲルＧＦｉ’ ）はＲｆ Ｏ，３０（６
０チ酢酸エチル／ヘキサン）、０．４３（１５％アセト
ン／塙化メチレン）、０．３５（２０４２−プロパツー
ル／ヘキサン）及び０．４０（４０％アセトン／ヘキサ
ン）を生ずる。 この生成物は上にあげた溶媒中でＴＬＣによって完全に
均質に見えるが、この生成物の１３Ｃ−ＮＭＲスにクト
ルは芳香族領域に追加ピークを含み、２つの可能な位１
Ｍ異性体の混合物を示す。この結論を更に支持するもの
け、対応するナトリウム塩（実極例６）の広い融点範囲
である。 実極例６２，３−ジヒドロ−７−（及び６−）（３−ピ
リジニルメチル）−１，４−ベンゾジオキシン−２−カ
ルボン酸ナト リウム塩（実施例５のナトリウム塩） メタノール５耐中における実施例５のエステル２３０〜
（０，７６９ミリモル）の溶液を０．１０Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液７．６９ｎｔｅで処理し、生ずる透明溶液
ｆ２５°で６４時間（これは必要以上に長い時間）かき
ませる。メタノールと水を真空中で除去し、残留物をア
セトニトリルですり砕く。結晶化を導入できない時はエ
ーテルを加えるが、塩は結晶化するよりもまだ油として
残る。最後にアセトン／エーテルですり砕くと結晶化し
、この固体をろ過し、真空（０，旧朋、５°、２′時間
）下に歓燥すると、融点１４５〜１６５℃のナトリウム
１ｄ１７８ｒｎ１１を生じ、２つの可能な位傭異性体の
混合物を示す。 実施例７ 前実施例の手順と反応径路Ａ −Ｋに示゛−釘手１１Ｎ
を使用して、本発明の範囲内の残りの化合・吻全部７５
（つくられる。 −７７： 反応径路Ａ Ａ−４ 反応径路Ｂ ■３−１ −２ −３ ノ又応径路Ｃ Ｃ−］ −２ 反応径路Ｄ Ｄ −］ Ｄ−２Ｔ）−３ Ｈ −７ 反応径路Ｅ Ｈｉ−ＩＥ−２ ｉ−３ 反応径路Ｆ Ｆ−Ｉ Ｆ ２ −３ 反応径路Ｇ Ｇ−Ｉ Ｇ−２ −３ 反応径路）ｌ Ｈ−Ｉ １１−２−３ 反応径路工 ■ 、 ニー２ −３ 反Ｌｃス匝路Ｊ Ｊ−１：Ｔ ２ 、Ｔ−３ 反応径路Ｋ Ｋ〜１ ■（−２ に、 −３ 第１頁の続き ３１７ ’００ ８２１４
−４ Ｃ２１３□’００ ） ７１３
８−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ ４０５□０６ ２１３、・’００ ７１３８−４Ｃ３
１９＝’００ ） ８２１４−４Ｃ（
Ｃ０７Ｄ ４０５）０６ ２３３７’００ ７１３３−４ Ｃ３
１７，１００） ８２１４−４．Ｃ（
Ｃ０７Ｄ ４０５’０６ ２３３、’００ ７１３３−４ Ｃ３
１９１００） ８２１．４−４Ｃ（Ｃ
０７Ｄ ４０５／１２ ２１３、’００ ７１３８−４ Ｃ３
１７，１００） ８２１４−４Ｃ（Ｃ
０７Ｄ ４０５／’１２
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 の化合物又は薬理学的に受は入れられるその塩類 〔式中Ｚｌは次の（ａ）から（，３）である。 （ａ）４−ピリジニル （ｂ）３−ピリジニル （ｃ）４位置が次のもので置換された３−ピリジニル （１１メチル （２＋ −０ＣＩ（３、 ｆ３） −Ｎ（ＣＨ３）２、又は （４） ＮＨ２、又は （５）２．４．５又は６位置が塩素で置換された３−ピ
リジニル （ｄ） イミダゾリル又は （ｅ）（０１〜Ｃｓ）アルギルで１は換されたイミダゾ
リル ｘｌは次の（ａ）から（ｋ）である。 （ａ） （ＣＨ２）。−１ （ｂ）−０−１ （ｃ）−８−１ （ｔ−１） −８（０）−１ （ｅ） ５（０）２−１ （ｆ） ’−ＣＩＴ２−Ｑ−１ （ｇ） −ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３）−１ （ｈ） −Ｎ（Ｒ３）−Ｃ！Ｈ２−１ｆｉ） −ｃ
Ｈ（ｏＨ）−１ （Ｊ）−ｃ（ｏ）−１又は （ｋ） −０−ＣＩ（２−： 但しｘ、が（ｂ）、（Ｃ）、（ｄ）、（θ）、（ｆ）、
（ｇ）、（ｈ）又は（ｋ）の時には、Ｚｌが（１，）、
（ｂ）又は（Ｃ）、すなわちピリジニル置換基であるこ
とを条件としている。 Ｑよは次の（１）〜（Ｃ）である。 ｆａ） Ｃ）］（−（ＣＨｈ ）（１Ｒ７）−１（
ｂ） −Ｃ（０）−１又は （Ｃ１−ｃＨｎ５−ＣＩｌｎ６− ；Ｒ５とＲ６１Ｊ
異なるものであって、 ｆａ） 水素、又は （ｂ）−Ｃ００Ｔ（１ である。 Ｒユは次の（ａ）〜（ｈ）である。 ｆａ） 水素 （ｂｌ 薬理学的に受は入れられる陽イオン（（コ）
（Ｃ７〜Ｃ１２）アルキル（ｄ）（ｃ３〜Ｃ１ｏ）
シクロアルキル（ｅｌ （Ｃ７〜Ｃ１２）アラルキル
（ｆ） フェニル （ｇｌ クロロ又ハ（ａ１〜Ｃ３）アルキルでモノ−
、ジー又はトリー置換されたフェニル、又は（ｈ）
次のものでパラ置換されたフェニル（１） −＋ａ（
ｃｏ−Ｒ２５、 （２） ＯＬ’、’ＯＲ２６、 （３） Ｃｏ Ｒ２４、 （４） −〇（：Ｏ（ｐ ｌ’ｈ） ｋｂ、ｔ 、又
は（５） −ｃＨ＝＋ｖ−ｒＪＨ−１−ｒｏ−＋ｑ
ｎ、、Ｒ２４はフェニル父日： ７′セトアミトフェニ
ル、Ｂ２５Ｖｉメチル、フェニル、アセトアミドフェニ
ル、ベンズアミドフェニル又ハアミン、Ｒ２６はメチル
、フェニル、アミノ又はメトキシ、Ｒ２ヮは水素又はア
セトアミドであり、゛また−（ｐ−Ｐｈ）は１，４−フ
ェニレンである。 Ｒ３け次の（ａ）又はα））である。 （ａｌ 水素、又は （？１） メチル。 Ｒ７は次の（ａ）からｆｇ）である。 （ａ） 水素 （ｂ） −ＣＨ２０Ｈ１ （ｃｌ −ＣｎＯＲ１、 （ｄ） ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、 （ｅ） −ＣＮ、 （ｆ） −ＣＯＮ（Ｒ４）２、又は （ｇ） Ｃ（０） ｈ４＋ Ωとｍは同じもの又は異なるものであり、整数Ｏ・〜４
である。〕
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US402515 | 1982-07-28 | ||
| US06/402,515 US4501892A (en) | 1982-07-28 | 1982-07-28 | Pyridyl benzenediols |
Publications (1)
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|---|---|
| JPS5933281A true JPS5933281A (ja) | 1984-02-23 |
Family
ID=23592228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58132989A Pending JPS5933281A (ja) | 1982-07-28 | 1983-07-22 | Ｔｘａ↓２抑制剤としての置換ベンゼンジオ−ル類 |
Country Status (4)
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|---|---|
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| JP (1) | JPS5933281A (ja) |
| DE (1) | DE3376321D1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5046233A (en) * | 1989-10-02 | 1991-09-10 | Isao Shoda | Machine tool |
| JPH0596506A (ja) * | 1991-10-07 | 1993-04-20 | Isao Shoda | 多ヘツド工作機におけるヘツド交換装置 |
| JP2010012792A (ja) * | 2009-09-14 | 2010-01-21 | Seiko Epson Corp | ハンドルを備えたポータブル機器、記録装置、液体噴射装置 |
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Family Cites Families (3)
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1982
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-
1983
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- 1983-07-01 EP EP83303849A patent/EP0103945B1/en not_active Expired
- 1983-07-22 JP JP58132989A patent/JPS5933281A/ja active Pending
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|---|---|---|---|---|
| US5046233A (en) * | 1989-10-02 | 1991-09-10 | Isao Shoda | Machine tool |
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| JP2010012792A (ja) * | 2009-09-14 | 2010-01-21 | Seiko Epson Corp | ハンドルを備えたポータブル機器、記録装置、液体噴射装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0103945B1 (en) | 1988-04-20 |
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| EP0103945A3 (en) | 1985-04-17 |
| EP0103945A2 (en) | 1984-03-28 |
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