KR100238562B1 - 피페리딘 유도체 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 정신병과 같은 신경 정신과 질환을 치료하는데 유용한 하기 일반식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 피페리딘 유도체 및 그것의 약학적 허용염 ; 상기식 (I)의 화합물과 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물; 및 식 (I)의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염의 유효량을 상기 치료가 필요한 포유류 (인간 포함)에게 투여하는 것을 포함한 신경 정신과 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, X, Y, R2, R', R" 는 제1항에서 규정 한 바와 같다.

Description

피페리딘 유도체 화합물
본 발명은 D2수용체에 있어서 도파민의 길항제로 확인된 유용한 메타노안트라센 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 항도파민 작용을 나타내며, 정신병 치료제 및 신경 이완제로서 정신병과 같은 신경 정신 질환을 경감시키는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 D2길항제로서 위장 질환, 구토, 및 만발성 운동 장애와 같이 도파민 작용 활성과 관련된 기타 질환을 치료하는 데에도 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 식 중, X와 Y는 각각 수소, 할로 및 (C1~C6)알콕시 중에서 선택되고, R2는 하기 (A)~(D), 즉 (A) 히드록시로 치환될 수 있는 (C1~C10)알킬, 페닐, 나프틸, 고리상 탄소원자에 의해 상기 화학식 I의 인접한 카르보닐기에 결합된 헤테로시클릴, 페닐(C1~C6)알킬[여기서, (C1~C6)알킬 부위는 (C1~C6)알콕시기를 포함할 수 있음], 헤테로시클릴(C1~C6)알킬, (C2~C10)알케닐, 헤테로시클릴(C2~C6)알케닐, 헤테로시클릴티오(C1~C6)알킬, (C3~C6)시클로알킬, (C3~C6)시클로알킬(C1~C6)알킬[여기서, 알킬 부위는 (C1~C6)알콕시기를 포함할 수 있음], (디(C1~C6)알킬)아미노(C1~C6)알킬, (C1~C6)알킬카르보닐아미노(C1~C6)알킬, (B) (C1~C6)알콕시(C1~C6)알킬[여기서, 알킬 또는 알콕시 부위는 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸기를 포함할 수 있음], (디(C1~C6)알콕시)(C1~C6)알킬[여기서, 알콕시 부위는 각각 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸기를 포함할 수 있음], (C1~C6)알콕시(C1~C6)알콕시, (C1~C6)알콕시(C1~C6)알콕시(C1~C6)알킬, 페닐옥시(C1~C6)알킬, 나프틸옥시(C1~C6)알킬, 헤테로시클릴옥시(C1~C6)알킬, 헤테로시클릴(C1~C6)알콕시(C1~C6)알킬, (C3~C6)시클로알킬옥시(C1~C6)알킬, (C) (C1~C6)알킬아미노, 페닐아미노, 나프틸아미노, 헤테로시클릴아미노, 페닐(C1~C6)알킬아미노, 나프틸(C1~C6)알킬아미노, 헤테로시클릴(C1~C6)알킬아미노, (C3~C6)시클로알킬아미노, (C3~C6)시클로알킬(C1~C6)알킬아미노, 및 고리상 질소 원자에 의해 인접한 카르보닐기에 결합된 헤테로시크릴, (D) (C1~C10)알콕시, (C3~C6)시클로알킬옥시, (C3~C6)시클로알킬(C1~C6)알콕시, 헤테로시클릴옥시, 페닐(C1~C6)알콕시, 나프틸(C1~C6)알콕시 및 헤테로시클릴(C1~C6)알콕시 중에서 선택되며, 상기 (A) 내지 (D) 중에서 페닐 및 나프틸 부위는 각각 (C1~C6)알킬, (C1~C6)알콕시, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 벤조일, 화학식 SO2NRaRb의 아미노설포닐 및 화학식 CONRcRd의 아미노카르보닐 중에서 선택된 치환기를 0개 내지 3개 포함할 수 있고, 이때 Ra, Rb, Rc및 Rd는 각각 이들이 수소 및 (C1~C6)알킬 중에서 선택되거나, Ra와 Rb, 그리고 Rc와 Rd는 각각 이들이 결합된 질소 원자와 함께 이 질소 원자가 유일한 헤테로 원자로 존재하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릴 부위는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 헤테로 원자를 1개 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군 중에서 선택되고, 또한 (C1~C6)알킬, (C1~C6)알콕시, 클로로 및 플루오로 중에서 선택된 치환기를 0개 내지 2개 포함할 수 있고, 화학식 I의 카르보닐기와 상기 헤테로시클릴 부위 사이에 연결기가 있는 경우, 상기 헤테로시클릴기는 고리상 탄소 원자에 의해 상기 연결기에 연결되고, R'는, 할로, 페닐, 아미노, (C1~C6)알콕시, 히드록시, 니트로 및 (C1~C6)알킬 중에서 선택된 0개 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 2-피리딜, 2-푸리닐 중에서 선택되며, R"는 (C1~C6)알킬 중에서 선택된 0개 내지 2개의 치환기로 치환된 4-모르폴리닐이다.
또한, 본 발명은 전술한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 신경 정신 질환의 치료에 적합한 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 이것으로의 치료가 필요한 포유류(사람 포함)에게 유효량 투여하는 단계를 포함하여 신경 정신 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
전술한 군 (A), (B), (C) 및 (D)는 후술하는 합성 과정에서 "A군", "B군" 등으로 언급한다. 이러한 군을 포함하는 피페리딘 측쇄는 일반적으로 (A) 아미드류, (B) 산소 첨가된 아미드류, (C) 우레아류 및 (D) 우레탄류에 각각 해당한다.
본 발명의 명세서에 사용된 "알킬" 및 "알콕시"라는 용어는 직쇄형 및 분지쇄형 라디칼을 모두 포함하지만, 참고적으로 "프로필" 또는 "프로폭시"와 같은 개별적인 라디칼은 직쇄형("노말") 라디칼 만을 의미한 것이며, "이소프로필" 또는 "이소프로폭시"와 같은 분지쇄형 이성질체는 구체적으로 언급할 것이다.
"할로"란 용어는 다른 특별한 언급이 없는 한 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
"헤테로시클릴"이라는 용어는 고리상 헤테로 원자를 포함하는 헤테로아릴 라디칼 및 비방향족 고리 라디칼을 의미한다.
상기 화학식 I의 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 포함할 수 있으므로, 광학적 활성 형태 및 라세믹 형태로 존재할 수 있으며, 또한 이러한 형태로 분리될 수도 있다는 사실을 당업자라면 알 것이다. 일부 화합물은 다형상을 나타낼 수 있다. 본 발명의 화합물은 정신병 치료에 유용한 특성을 보유하는 모든 라세믹 형태, 광학적 활성 형태, 다형상 형태 또는 부분입체 이성질체 형태, 또는 이들의 혼합 형태를 포함하고, 광학적 활성 형태를 제조하는 방법(예, 재결정법으로 라세믹 형태를 분리시키는 방법, 광학적 활성 출발 물질로부터 합성하는 방법, 키랄 합성법, 또는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 분리법) 및 후술하는 표준 시험에 의해 정신병에 대한 치료 효능을 측정하는 방법은 당분야에 잘 알려져 있다.
(C1~C10)알킬기의 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 이소노닐 및 데실을 들 수 있다.
(C1~C6)알킬의 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 이소헥실을 들 수 있다.
(C1~C10)알콕시의 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급 부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시, 이소헵톡시, 옥톡시, 이소옥톡시, 2,2,4-트리메틸펜톡시, 노녹시, 이소노녹시 및 데콕시를 들 수 있다.
(C1~C6)알콕시의 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 이소부톡시, 2급 부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시 및 이소헥속시를 들 수 있다.
(C2~C10)알케닐의 구체적인 예로는 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 펜틸-1-에닐, 펜트-2-에닐, 펜트-3-에닐, 펜트-4-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐, 헥스-5-에닐, 헵트-1-에닐, 헵트-3-에닐, 옥트-1-에닐, 옥트-3-에닐, 옥트-5-에닐, 논-1-에닐, 논-3-에닐, 논-5-에닐, 논-7-에닐 및 데크-1-에닐을 들 수 있다.
(C2~C6)알케닐의 구체적인 예로는 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 펜트-1-에닐, 펜트-2-에닐, 펜트-3-에닐, 펜트-4-에닐, 헥스-1-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-3-에닐, 헥스-4-에닐 및 헥스-5-에닐을 비롯한 상기 전술된 것들을 들 수 있다.
(C3~C6)시클로알킬의 구체적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있다.
질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 및 6원의 헤테로시클릴 라디칼의 구체적인 예로는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라지닐, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 4-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 2-티에닐 및 3-티에닐을 들 수 있다. 전술한 헤테로아릴 라디칼은 이것은 비시클릭 벤즈 결합된 유도체를 포함하는 것이다. 또한, 비방향족 라디칼의 예로는 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 2-(1,3-디옥솔라닐), 4-(1,3-디옥솔라닐), 2-(1,3-디옥사닐), 4-(1,3-디옥사닐), 5-(1,3-디옥사닐), 2-(1,4-디옥사닐), 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 및 4-모르폴리닐을 들 수 있다.
0개 내지 2개의 치환기에 의해 치환된 2-피리미디닐의 구체적인 예로는 2-피리미디닐, 4-아미노-5-플루오로피리미딘-2-일, 5-요오도피리미딘-2-일, 5-페닐피리미딘-2-일, 4-메톡시피리미딘-2-일, 4-히드록시피리미딘-2-일, 5-플루오로피리미딘-2-일, 4-아미노-5-니트로피리미딘-2-일, 4,5-디아미노피리미딘-2-일, 4,6-디메틸피리미딘-2-일 및 4,6-디클로로피리미딘-2-일을 들 수 있다.
(C1~C10)알킬의 보다 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 이소헥실을 비롯한 상기 (C1~C6)알킬의 예를 들 수 있다.
(C3~C6)시클로알킬의 보다 구체적인 예로는 시클로펜틸의 예를 들 수 있다.
(C1~C6)알킬의 보다 구체적인 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 비롯한 (C1~C3)알킬의 예를 들 수 있다.
(C1~C10)알콕시의 보다 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급 부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시 및 이소헥속시를 비롯한 (C1~C6)알콕시의 예를 들 수 있다.
(C1~C6)알콕시의 보다 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시를 비롯한 (C1~C3)알콕시의 예를 들 수 있다.
질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5원 및 6원의 헤테로시클릭 라디칼의 보다 구체적인 예로는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-(1,3-디옥솔라닐), 4-(1,3-디옥솔라닐), 2-(1,3-디옥사닐), 4-(1,3-디옥사닐) 및 2-(1,4-디옥사닐)을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물 중에서,
X와 Y는 각각 수소와 클로로 중에서 선택되고,
R2는 에틸, 프로필, 부틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, t-부틸, 메톡시메틸, 2-메톡시-2-프로필, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, 시클로펜톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, (시클로펜틸)(메톡시)메틸, 디메톡시메틸, 디에톡시메틸, 벤질, 페닐에틸, 2-피리딜메틸, 2-피리딜메톡시, 4-테트라히드로피라닐옥시메틸 및 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸 중에서 선택되고,
R'는 2-피리미디닐이며,
R"는 트랜스-2,6-디메틸-4-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 중에서 선택되는 화합물이 바람직하다.
특히, 바람직한 화합물로는,
N-(1-[(9S,10S)-(+)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-에톡시아세트아미드,
(2R)-N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-메톡시프로피온아미드,
(2R)-N-(1-[(9S, 10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-메톡시프로피온아미드,
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(2-피리딜)-아세트아미드,
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-에톡시프로피온아미드,
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아세트아미드,
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2,2-디메틸프로피온아미드,
2-피리딜메틸-N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)카르바메이트,
1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-(트랜스-2,6-디메틸-4-모르폴리닐)피페리딘,
1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-(4-모르폴리닐)피페리딘 이염산염,
2-[1-(9S,10S-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]피리미딘,
N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)]-4-(피페리딜)-2,2-디에톡시아세트아미드 염산염,
N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아세트아미드,
N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-메톡시-2-메틸프로피온아미드,
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-(4-테트라히드로피라닐옥시)아세트아미드,
N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-시클로펜틸-2-메톡시아세트아미드 염산염의 에피머 I, 및
N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-에톡시프로피온아미드의 에피머 II를 들 수 있다.
X가 클로로이고 Y가 수소인 경우에는 통상 9S, 10S 입체 화학 구조가 바람직하다. 이 경우, 입체 화학 구조는, 하기 화학식 VI의 산 클로라이드(G=클로로)를 키랄 화합물(예, 하기 화학식 VII의 옥사졸리디논)과 결합시켜 2개의 부분입체 이성질체를 생성시킴으로써 결정할 수 있다. 상기 부분 입체 이성질체를 분리시키고 재결정화시킨 후 X선 구조 결정법으로 분석한 결과, 9번과 10번 위치에서 절대 입체 화학 구조가 나타났다.
화학식 I의 화합물은 구조적으로 유사한 화합물을 제조하는 화학 기술 분야에서 공지된 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 전술한 화학식 I의 아미드의 제조 방법은 그와 관련된 화학적 중간 물질과 함께 본 발명의 또다른 특징으로 제공되고, 후술되는 절차로 예시되며, 이들 절차에서 포괄적인 라디칼의 의미는 다른 특별한 언급이 없는 한 전술한 바와 같다.
상기 방법은 일반적으로 다음과 같이 수행할 수 있다.
I. 화학식 I의 화합물을 제조하고자 하는 경우,
(a) R2가 A군 또는 B군 중에서 선택되면, 하기 화학식 II의 아민을 화학식 R2COOH의 산과 반응시킨다. 이 반응은 피리딘과 같은 적당한 용매 중에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(WSCDI) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 활성화제의 존재 하에 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행할 수 있다.
(b) R2가 A군 또는 B군 중에서 선택되면, 하기 화학식 II의 아민을 화학식 R2COZ(여기서, Z는 클로로 또는 브로모와 같은 할로기임)의 산 할라이드와 반응시킨다. 이 반응은 피리딘과 같은 적당한 용매 중에서 적당한 촉매(예, DMAP)의 존재 하에 0℃ 내지 25℃의 온도에서 수행할 수 있다. 상기 (a) 방법과 (b) 방법에서 R2=(C1~C6)알콕시(C1~C6)알킬이 요구되는 경우에는, 산 R2COOH 또는 산 클로라이드 R2COCl의 R2부분이 해당 (C1~C6)알콕시(C1~C6)알킬 부위가 된다. 다른 바람직한 R2부위도 유사하게 상응한다.
(c) R2가 알콕시메틸(B군)이면, 하기 화학식 III(Z는 전술한 바와 같음)의 화합물을 화학식 R2OH의 알콜과 알칼리 금속 히드라이드(예, 수소화나트륨)의 존재 하에 0℃ 내지 80℃의 온도에서 반응시킨다. 이 반응은 DMF 또는 THF와 같은 적당한 용매 중에서 수행할 수 있다.
(d) R2가 알콕시메틸(B군)이면, 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 R2OH의 알콜과 알칼리 금속 히드라이드(예, 수소화나트륨) 및 은 테트라플루오로보레이트의 존재 하에 반응시킨다. 이 반응은 DMF 또는 THF와 같은 적당한 용매 중에서 0℃ 내지 25℃의 온도 하에 수행할 수 있다.
(e) R2가 C군 중에서 선택되면, 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2NCO의 이소시아네이트와 반응시킨다. 이 반응은 염화메틸렌과 같은 적당한 용매 중에서 0℃ 내지 40℃의 온도 하에 수행할 수 있다.
(f) R2가 C군 중에서 선택되면, 하기 화학식 IV의 이소시아네이트를 화학식 R2NH2의 아민과 반응시킨다. 이 반응은 염화메틸렌과 같은 적당한 용매 중에서 0℃ 내지 40℃의 온도 하에 수행할 수 있다.
(g) R2가 C군 중에서 선택되면, 하기 화학식 V의 이미다졸을 화학식 R2NH2의 아민과 반응시킨다. 이 반응은 THF와 같은 적당한 용매 중에서 0℃ 내지 70℃ 하에 수행할 수 있다.
(h) R2가 D군 중에서 선택되면, 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 R2OH의 화합물과 반응시킨다. 이 반응은 THF와 같은 적당한 용매 중에서 0℃ 내지 70℃의 온도 하에 DMAP와 같은 촉매의 존재 하에서 수행할 수 있다.
(i) R2가 D군 중에서 선택되면, 하기 화학식 V의 이미다졸을 화학식 R2OH의 알콜과 반응시킨다. 이 반응은 THF와 같은 적당한 용매 중에서 0℃ 내지 70℃의 온도 하에 수행할 수 있다.
(j) R2가 D군 중에서 선택되면, 하기 화학식 II의 아민을 화학식 R2OCOCl의 클로로포르메이트(R2에 해당하는 값이 (C1~C10)알콕시임)와 반응시킨다. 이 반응은 THF와 같은 적당한 용매 중에서 -78℃ 내지 25℃의 온도 하에 수행할 수 있다.
II. 화학식 Ia의 화합물을 제조하고자 하는 경우,
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 화학식 R'Cl 또는 R'Br의 해당 화합물로 처리한다. 예를 들어, R'로서 해당 피리미딘-2-일이 요구되는 경우에는, 화학식 II의 해당 화합물을 해당 2-클로로피리미딘으로 처리한다. 이 반응은 N-메틸피롤리돈과 같은 용매 중에서 25℃ 내지 100℃의 온도 하에 수행할 수 있다.
(b) R'가 2-피리딜이면, 하기 화학식 II의 해당 화합물을 2-플루오로피리딘과 플루오르화칼륨의 존재 하에 반응시킨다. 이 반응은 N-메틸피롤리돈과 같은 용매 중에서 25℃ 내지 150℃의 온도 하에 수행할 수 있다.
(c) 하기 화학식 VI(G=수소)의 화합물을 하기 화학식 VIII의 해당 피페리딘으로 처리한다. 이 반응은, 저급 알콜 용매(예, 메탄올) 중에서 25℃의 온도 하에 나트륨 시아노보로히드라이드와 같은 환원제를 사용하여 수행할 수 있다.
(d) R'가 2-푸리닐이면, 화학식 Ia(R'=4,5-디아미노피리미딘-2-일)의 화합물을 포름산과 25℃ 내지 210℃의 온도에서 반응시킨다.
III. R"가 모르폴리닐기인 화학식 Ib의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는, 하기 화학식 IX의 화합물을 25℃ 내지 120℃의 온도에서 해당 모르폴린으로 처리한다.
전술한 바와 같은 절차에 필요한 출발 물질은, 시판되는 것이 아니라면 표준 유기 화학 기법, 기존의 구조적으로 유사한 화합물의 합성 방법과 유사한 기법, 또는 전술한 절차 또는 후술되는 실시예의 절차와 유사한 기법 중에서 선택된 절차에 의해 제조할 수 있다. 후술되는 설명 및 반응식에서는 다음과 같은 표준 화학 약어, 즉 "THF"(테트라히드로푸란), "DMF"(디메틸포름아미드), "TFA"(트리플루오로아세트산), "tBu"(3급 부틸), "RT"(실온), "DMSO"(디메틸설폭사이드), "Me"(메틸) 및 "Ph"(페닐)를 사용하였다. 변수 "Z"는 클로로와 같은 할로 치환기를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하는 데 공통의 중간 물질은 상기 화학식 VI의 산(G는 히드록실임) 또는 화학식 VI의 산 할라이드(G는 클로로와 같은 할로기임) 또는 화학식 VI의 알데히드(G는 수소임)이다. 이들 중간 물질은 하기 반응식 I에서 설명한 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응식 I]
상기 반응식 I에서, 화학식 10의 안트라퀴논은 아연과 암모니아 수용액을 사용하여 화학식 12의 해당 안트라센으로 환원시킬 수 있다. 이어서, 안트라센 12는 인 옥시트리클로라이드 및 N-메틸포름아닐리드를 사용하여 해당 9-알데히드 14로 전환시킬 수 있다. 알데히드 14와 비닐 아세테이트와의 반응(딜스-알더 반응)에 의해 가교된 화합물 16이 생성된 후, 이 화합물 16은 크롬 트리옥사이드(황산 존재 하에서)를 사용하여 해당 산 18로 산화시킬 수 있다. 이어서, 산 18은 염화티오닐(예를 들면, 톨루엔 중에서)로 처리하여 해당 9-산 클로라이드로 만들고, 이어서 나트륨 아지드(예를 들면, 물/아세톤 혼합물 중에서)로 처리하여 해당 9-아실 아지드로 만든 다음, 가열(예를 들면, 톨루엔 중에서 가열)하여 재배열시킴으로써 해당 이소시아네이트로 만들고, 이어서 알칼리 금속 히드록사이드(예를 들면, 에탄올과 같은 알콜 중에서)로 처리하여 아세틸기를 히드록시기로 분해시키고, 이소시아네이트는 아미노기로 가수 분해시킴으로써 9-아민 20을 생성시킬 수 있다. 이어서, 아민 20을 알칼리 금속(예, 나트륨) 아질산염(예를 들면, 아세트산 주엥서)으로 처리하여 고리 축합 반응을 진행시킴으로써 화학식 22의 9-알데히드를 생성시킬 수 있다. 알데히드 22는 황산의 존재 하에 크롬 트리옥사이드로 산화시켜 화학식 24의 해당 9-산(화학식 VI의 산에 해당, G=히드록실)을 생성시킬 수 있다. 이어서, 해당 9-산의 클로라이드는 산 24를 염화티오닐로 처리하여 생성시킬 수 있다.
2,7-디할로 치환된 메타노안트라센을 제조하고자 하는 경우에는, 본 명세서에 참고 인용하고 있는 출원 제D36501호의 실시예에서 설명한 바와 같이, 2번 위치가 원하는 할로(예: 클로로) 치환기로 단일 치환된 (미분리된) 산 24를 출발 물질로 하여 제조할 수 있지만, 이하에서는 설명 중에서 광학적으로 함량이 높은(이하에서는 '광학적 고함량'으로 칭함) 디할로 치환된 생성물을 제조하고자 하는 경우 그 해당하는 광학적 고함량의 이성질체(예, 화합물 26)를 사용할 수 있다는 것에 유의해야 한다. 산 24는 염화티오닐과 반응시켜 해당 9-산 클로라이드로 만든 후에 저급 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올)을 첨가하여 저급 9-알킬에스테르를 생성시킬 수 있다. 이어서, 2-할로 에스테르는, 불활성 가스(예, 질소) 대기 하에 트리플루오로아세트산 무수물과 암모늄 질산염의 복합체와 같은 적당한 니트로화제와 반응시킴으로써 7번 위치에서 니트로화시킬 수 있다. 이 반응은 일반적으로 2-할로-6-니트로 위치 이성질체와 2-할로-7-니트로 위치 이성질체의 혼합물을 생성시키며, 이 혼합물은 재결정화법 또는 실리카 겔을 사용한 플래쉬 크로마토그래피법과 같은 통상적인 분리 기법에 의해 분리할 수 있다. 2-할로-7-니트로 이성질체는 염화주석(I)과 같은 적당한 환원제를 사용하여 해당 7-아미노-2-할로 화합물로 환원시킬 수 있으며, 이로써 얻어진 7-아미노-2-할라이드는 t-부틸 아질산염과 같은 디아조화제와 반응시킨 후에 염화구리(II) 또는 브롬화구리(II)와 같은 구리(II) 할라이드로 처리함으로써 해당 2,7-디할로 알킬 에스테르로 전환시킬 수 있다. 이어서, 상기 에스테르는 적당한 염기(예, 알칼리 금속 히드록사이드)로 분해시켜 해당 2,7-디할로 치환된 산을 생성시킬 수 있다.
또한, 산소 첨가된 치환 메타노안트라센(예, 2-클로로-7-메톡시 유도체)을 제조하고자 하는 경우에는, 전술한 바와 같이 7-아미노-2-할로 유도체를 출발 물질로 하여 제조할 수 있다. 아민은 t-부틸 아질산염과 같은 디아조화제로 처리한 후 트리플루오로아세트산과 같은 적당한 산의 염(예, 트리플루오로아세트산 중의 탄산칼륨으로 제조된 염)으로 처리한다. 형성된 트리플루오로아세테이트는 통상적인 수단에 의해 가수 분해시킬 수 있고, (C1~C6)알킬기를 해당 (C1~C6)알킬 할라이드(예, 요오드화메틸)의 존재 하에 염기로 처리함으로써 산소에 결합시킬 수 있다.
상기 반응식 I에서 R, S로 표시한 바와 같이, 산 24는 라세미산이다. 라세미산 24의 분리는 키랄아민(예, (+)-슈도에페드린)을 첨가함으로써 형성된 부분입체이성질체 염을 적당한 용매(예, 에탄올)로부터 분별 결정시키는 방식으로 수행할 수 있으며, 이로써 광학적 고함량 산 26이 산출된다. 이 산 26을 염화티오닐로 처리하여 광학적 고함량의 해당 산 클로라이드를 생성시킨다. 광학적 고함량의 중간 물질은 본 발명에 따른 광학적 고함량의 화합물을 제조하기 위한 키랄 합성법에 사용할 수 있다.
화학식 II의 아민은, 하기 반응식 II에서 설명한 바와 같이, 화학식 VI의 9-산(G=히드록실)을 염화티오닐로 처리하여 화학식 VI의 해당 9-산 클로라이드(즉, G가 클로로와 같은 할로기임)로 전환시킨 후, 상기 9-산 클로라이드를 4-t-부톡시카르보닐아미노피페리딘, 즉 아미노기가 4-t-부톡시카르보닐 부위에 의해 보호된 4-아미노피페리딘과 반응시킴으로써 보호된 아미노피페리딘 40을 생성시킬 수 있다. 또한, 이 보호된 아미노피페리딘 40은, 화학식 VI의 산을 4-t-부톡시카르보닐-아미노피페리딘과 활성화제(예, DMAP 및 WSCDI)의 존재 하에 직접 반응시킴으로써 제조할 수도 있다. 이 반응은 피리딘과 같은 적당한 용매중에서 수행할 수 있다. 이어서, 보호된 아미노피페리딘 40을 트리플루오로아세트산과 반응시켜 피페리딘 4-아미노기를 탈보호시키고, 나머지 아미드 카르보닐기와 카르보닐기는 보란-디메틸설파이드 착물로 환원시켜 화학식 II의 해당 아민을 생성시킬 수 있다.
[반응식 II]
화학식 II의 아미노피페리딘을 제조하는 또다른 방법은 하기 반응식 II에 예시되어 있다. 먼저, 화학식 VI의 산을 4-t-부톡시카르보닐아미노피페리딘과 반응시킨 후 건조제(예, 3Å~4Å의 분자체)의 존재 하에 적당한 환원제(예, 나트륨 시아노보로히드라이드)로 처리하여 보호된 아미노피페리딘 50을 생성시킬 수 있다. 이 보호기는 염화메틸렌과 같은 용매 중에 트리플루오로아세트산으로 적절히 분해시킬 수 있다.
[반응식 III]
[환원성 아미노화 반응에 의한 아미노피페리딘의 합성 반응]
화학식 III의 화합물은 화학식 II의 해당 아미노피페리딘을 염화메틸렌 중의 트리알킬아민(예, 트리에틸아민 또는 에틸디이소프로필아민)과 같은 염기의 존재 하에 -20℃ 내지 25℃에서 브로모아세틸 브로마이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 IV의 이소시아네이트는, 염화메틸렌을 환류시키면서 화학식 II의 해당 아민을 트리포스겐으로 포스겐화시켜서 제조할 수 있다.
화학식 V의 이미다졸은, THF 중에서 화학식 II의 해당 아미노피페리딘을 카르보닐 디이미다졸과 0℃ 내지 25℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 아미노 피페리딘은 화학식 XI의 해당 벤질 피페리딘을 1-클로로에틸포르메이트로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 1,2-디클로로에탄과 같은 용매 중에서 25℃ 내지 환류 온도 하에 수행할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 화학식 VI의 해당 화합물(G는 클로로와 같은 할로기임)과 4-히드록시피페리딘을 반응시켜 해당 9-일카르보닐-피페리딘-4-올 화합물을 얻는 방식으로 제조할 수 있다. 이어서, 이 카르보닐기는 리튬 알루미늄 히드라이드와 같은 환원제를 사용하여 메틸렌으로 적절히 환원시킨 후, 피페리딘-4-올 부위를 산화시킴으로써 해당 피페리딘-4-온을 생성시킬 수 있다.
화학식 XI의 벤질피페리딘은 4-아미노-1-벤질 피페리딘을 R'Cl 또는 R'Br의 해당 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
전술한 합성 방법에 사용되는 다수의 출발 물질은 시판되고/시판되거나 과학 문헌 상에 널리 보고된 것들이다.
약학적으로 허용 가능한 염의 적당한 예로는 생리학적으로 허용 가능한 음이온을 형성시키는 산에 의해 제조된 유기 산부가 염, 예를 들면 토실레이트, 메탄설포네이트, 아세테이트, 옥살레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트가 있다. 또한, 황산염, 질산염 및 염산염과 같은 적당한 무기염도 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당분야에 공지된 표준 절차를 사용하여, 예를 들면 상기 화학식 I의 화합물을 생리학적으로 허용 가능한 음이온을 제공하는 산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
정신병을 치료하는 데 사용할 경우, 일반적으로 화학식 I의 화합물은 전술한 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하여 선택된 특정 투여 경로에 적합한 약학 조성물로 투여한다. 이러한 조성물은 본 발명의 또다른 특징이다. 이들 약학 조성물은 통상적인 절차와 통상적인 부형제 및 결합제를 사용하여 제조할 수 있으며, 다양한 투여 제형으로 존재할 수 있다. 예를 들면, 약학 조성물은 경구 투여용 정제, 캡슐, 용액 또는 현탁액 제형, 직장 투여용 좌약 제형, 정맥내, 소포내, 피하내 또는 근육내 주사용 또는 주입용 살균 용액 또는 현탁액의 제형, 또는 경피 투여용 패치 제형으로 존재할 수 있다. 이 중 경구 투여 제형이 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 투여 경로, 정신병 상태의 경중, 및 환자의 체격과 연령을 고려하여 당분야에 알려진 이론에 따라 조절할 필요가 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물의 투여량은 온혈 동물(예, 사람)에게 유효량, 일반적으로 1일 약 0.01 ㎎/㎏(체중) 내지 약 40 ㎎/㎏(체중)의 용량이 투여되도록 정한다. 예를 들어, 상기 화합물을 근육 내로 투여할 경우에는, 약 0.01 ㎎/㎏(체중) 내지 약 10 ㎎/㎏(체중)의 용량으로 투여한다. 상기 화합물을 경구 투여할 경우에는, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏의 용량으로 투여한다.
화학식 I의 화합물은 이 화학식 I의 화합물과 의학적으로 상용성이 있는 기타 치료제 또는 예방제 및/또는 약제와 함께 투여할 수 있다는 것은 당업자들에게 명백히 알려진 사실이다. 일반적으로, 본 발명의 범위 내에 있는 화합물은 최소 유효량의 수배에 달하는 용량을 사용했을 때에도 실험 시험 동물에게서 뚜렷한 독성의 징후가 전혀 나타나지 않았다.
화학식 I의 화합물은 도파민 D-2 수용체의 길항제이므로, 신경 정신 질환 치료 약물로 유용할 수 있다. D-2 길항 작용은 [3H]-스피페론 결합에 대한 길항 작용(시험 A), 및/또는 아포모르핀 유도적 등반 행동(climbing) 및 아포모르핀 유도적 수영 혼란 행동에 대한 길항 작용(시험 B)과 같은 표준 시험에 의해 입증할 수 있다.
[시험 A]
도파민 (DA) D-2 수용체 아형(subtype)에 대한 다양한 화합물의 결합 친화성을 측정하는 데 사용되는 수용체 결합 분석 방법은 문헌[Saller & Salama, J. Pharmacol Exp. Ther. 236, p 714, 1986]에 설명되어 있다.
구체적으로, 래트의 선조체 막을 사용하였다. 조직막을 준비하여 50 부피의 적당한 트리스 HCl 완충액으로 1회 세척하였다. D-2 수용체 결합 분석을 위해, 40 nM 케탄세린(pH 7.7)을 사용하여 선조체 막을 50 mM 트리스 HCl 완충액 중에 최종 농도 8 ㎎/㎖로 현탁시켰다. 1.0 ㎛의 (+)-부타클라몰 존재 하에 D-2 수용체에 대한 비특이적 결합력을 측정하였다. 약물을 적어도 5개 농도로 3회씩 사용하여 0.5 nM [3H]-스피페론의 변위에 대한 IC50(50% 변위를 발생시키는 약물 농도)을 측정하였다. 막 현탁액 1/2 ㎖를 해당 화합물 또는 부형제 또는 비특이적 약물, 리간드 및 적당한 트리스 HCl 완충액과 함께 항온 배양시켰다. 각 튜브마다 합산된 최종 반응물 부피를 1 ㎖로 하여 37℃에서 15 분 동안 항온 배양시킴으로써 결합을 촉진시키고 평형을 이루도록 시켰다. GF/B 필터를 브란델 여과 시스템을 사용하여 유리 약물과 결합 약물을 분리시켰다. 막에 결합된 약물의 양은 액체 섬광 계수법을 이용하여 분석하였다. IC50값은, 데이타의 로지트-로그(logit-log) 변환의 최소 제곱 회귀법(least squares regression)을 통해 얻었다. 본 시험에서 얻은 전형적인 IC50값은, 실시예 1의 화합물인 경우에는 9 nM(나노몰)이었으며, 실시예 24의 화합물인 경우에는 146 nM이었다.
[시험 B]
체중이 약 20 g인 암컷의 스위스-웹스터 마우스를 약 24 시간 동안 단식시킨 후에 다양한 용량 범위 걸쳐 부형제 또는 시험 치료제를 다양한 용량으로 경구 투여하였다(1 치료군 당 20 마리의 마우스로 구성). 30 분 후에 1.25 ㎎/㎏의 아포모르핀 HCl을 피하내 투여하고 등반 우리에 넣었다. 상기 등반 우리는 나비 9 ㎝, 깊이 15 ㎝, 그리고 높이 30 ㎝이었다. 한쪽 벽에는 1 ㎝ 간격으로 27개의 수평 가로대를 설치하였다. 아포모르핀을 투여한 지 13 분 경과 후 1 분 마다 연속적으로 각 마우스를 관찰하여, 마우스의 앞발이 도달한 최고 및 최저 가로대를 기록하였다. 이 두 기록치의 평균 값을 각 마우스에 대한 기록치로 사용하였다(최고 및 최저 기록치는 각각 27과 0이었다). 1 분간의 등반 관찰 기간 직후에 각 마우스를 원형 수영 탱크에 2 분 동안 방치하고 수영 횟수를 기록하였다. 상기 탱크의 높이는 15 ㎝이고 직경은 28 ㎝이었다. 직경이 10.5 ㎝이고 높이가 17 ㎝인 원형 장애물을 상기 탱크의 중앙에 배치하여 나비가 8.75 ㎝인 원형 수형 채널을 만들었다. 수위는 5.5 ㎝로 하였고, 수온은 실온으로 유지시켰다. 180° 떨어진 탱크의 바닥면과 측면에 표시점을 표시하였다. 마우스가 한 표시점으로부터 나머지 다른 표시점까지 수영했을 때 마다 이를 "수영 기록치"로 기록하였다. 마우스를 천정의 거울을 통해 관찰하여 각 마우스에 대한 180° 수영 횟수를 기록하였다. 본 시험에서의 활성은, 주어진 용량의 시험 화합물에서 등반 기록치의 저하 및 수영 기록치의 증가로 나타났다. 본 시험에서 최저 유효량에 해당하는 값은, 실시예 1의 화합물인 경우에는 2.5 ㎎/㎏이었고, 실시예 24의 화합물인 경우에는 40 ㎎/㎏이었다.
일반적으로, 화합물이 시험 A에서 500 nM 또는 그 이하의 IC50값을 제공하고/제공하거나 시험 B에서 40 ㎎/㎏ 또는 그 이하의 용량을 경구 투여한 후 활성을 나타냈을 때, 이 화합물을 활성이 있는 것으로 간주하였다.
[실시예]
이하 실시예는 본 발명을 예시하고자 한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예는 다른 특별한 언급이 없는 한 다음의 조항에 따른다.
(i) 온도는 섭씨 온도(℃)로 나타내었고, 그 처리 조작은 실온 또는 주위 온도, 즉 18℃~25℃의 온도에서 수행하였다.
(ii) 용매의 증발은 회전식 증발기를 사용하여 감압(600 파스칼~4000 파스칼, 4.5 ㎜Hg~30 ㎜Hg) 하에 60℃ 이하의 배스(bath) 온도에서 수행하였다.
(iii) 플래쉬 크로마토그래피는 머크 키젤겔(Art 9385) 또는 베이커 플래쉬 실리카 겔을 사용하여 수행하였고, 박막 크로마토그래피(TLC)는 미국 델라웨어주 뉴워크에 소재하는 아날테크(Analtech)에서 시판하는 Analtech 0.25 ㎜ 실리카 겔 GHLF 플레이트(Art 21521)를 사용하여 수행하였다.
(iv) 키랄 화합물의 거울상 이성질체 순도 측정 값을 분석하기 위한 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는 제이티 베이커 인코포레이티드에서 시판하는 25 ㎝ × 4.6 ㎜ Chiralcel OD 칼럼 또는 15 ㎝ × 4.6 ㎜ Ultron Ovomucoid 컬럼을 사용하여 수행하였으며, 대부분의 반응물 및 최종 생성물에 대한 HPLC 분석은 미국 펜실베니아주 소재의 수펠코 주립대학에서 입수한 25 ㎝ × 4.6 ㎜ Supelsil LC-18-DB 칼럼, 또는 25 ㎝ × 4.6 ㎜ Zorbax RX 컬럼을 사용하여 수행하였다.
(v) 일반적으로, 반응의 종류 후에는 TLC 및/또는 PHLC에 의해 확인하였고, 반응 시간은 단지 예시를 목적으로 기재하기 위한 것이다.
(vi) 융점은 조정하지 않은 값이고, (dec)는 분해를 의미하며, 주어진 융점은 기재된 바와 같이 제조한 물질에서 얻은 융점이었고, 일부 제조시에는 다형상으로 인하여 상이한 융점을 가진 물질이 분리될 수도 있다.
(vii) 모든 최종 생성물은 TLC 및/또는 HPLC 결과 실질적으로 순수하였고, 만족할만 한 핵자기공명(NMR) 스펙트럼과 미량 원소 분석 데이타를 산출시켰다.
(viii) 수율은 단지 예시를 목적으로 한 것이다.
(ix) 감압은 파스칼(Pa) 단위의 절대 압력으로 제시하였고, 기타 압력은 바아 (bar) 단위의 표준 압력으로 제시하였다.
(x) 화학적 기호는 자체의 통상적인 의미를 나타내며, 또한 다음과 같은 약어를 사용하였다. v(부피), w(중량), mp(융점), ℓ(리터), ㎖(밀리리터), g(그램), m㏖(밀리몰), ㎎(밀리그램), min(분), h(시간).
(Xi) 용매 비율은 v/v 단위로 제시하였다.
(xii) "NMR"은 다른 특별한 언급이 없는 한 양성자 NMR을 의미하는 것이다.
(Xiii) 비선도는 나트륨 D 라인에서 측정하였다.
[실시예 1]
N-(1-[(9S,10S)-(+)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-에톡시아세트아미드.
염화메틸렌(15 ㎖) 중에 용해된 4-아미노-1-[(9S, 10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘(752 ㎎, 2.22 m㏖), 디메틸아미노피리딘(542 ㎎, 4.44 m㏖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(848 ㎎, 4.44 m㏖)의 교반 용액에 에톡시아세트산(0.25 ㎖, 2.44 m㏖)을 첨가하였다. 18 시간 교반한 후, 그 혼합물을 1N 수산화나트륨(75 ㎖)으로 처리하고, 염화메틸렌(3 × 75 ㎖)으로 추출시켰다. 추출물을 합하고, 합한 추출물을 1N 수산화나트륨(2 × 7 ㎖)과 염수(50 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 유백색 시럽을 생성시켰다. 이 물질을 실리카 겔(용출제: 에틸 아세테이트)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 무색 유리로 표제 화합물을 얻었다(807 ㎎, 86%).
mp : 68.0℃~70.0℃.
MS(CI): 425(M+H).
[α]D 23=+41° (c=0.01, CHCl3).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.13(t, 3H, J=7.0 ㎐), 1.49(m, 2H), 1.61(m, 2H), 2.26(m, 2H, J=11.9 ㎐), 2.46(br s, 2H), 2.94(m, 2H), 3.33(m, 부분 잠식됨, 2H), 3.43(q, 2H, J=7.0 ㎐), 3.62(m, 1H), 3.78(s, 2H), 4.33(s, 1H), 6.94(m, 3H), 7.23(br m, 4H), 7.48(d, 1H, J=8.3 ㎐).
C25H29ClN2O2ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 69.92, H 6.92, N 6.52.
실측값 : C 70.16, H 6.95, N 6.39.
상기 출발 물질로서 사용된 4-아미노-1-[(9S, 10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸] 피페리딘은 다음과 같이 제조하였다.
a. (9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노-9-안트라센카르보닐클로라이드.
실시예 109a에 설명된 것과 같이 제조하여 톨루엔(10 ㎖) 중에 현탁시킨 (9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노-9-안트라센카르복실산(1.0 g, 3.62 m㏖)의 교반 현탁액에 염화티오닐(0.29 ㎖, 3.98 m㏖)을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 환류시킨 후, 그 혼합물을 농축시켜 담황색 고체로 표제 화합물을 얻었다(1.05 g, 정량적 수율).
MS(CI) : 289(M+H).
b. t-부틸-N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일카르보닐]-4-피페리딜)카르바메이트.
염화메틸렌(10 ㎖) 중에 용해된 4-t-부톡시카르보닐아미노피페리딘(0.80 g, 4.0 m㏖)과 피리딘(0.59 ㎖, 7.26 m㏖)의 차가운(빙조) 교반 용액에, 실시예 1a에서 제조하여 염화메틸렌(15 ㎖) 중에 용해시킨 산 클로라이드(1.05 g, 3.63 m㏖) 용액을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고 그 반응물을 상온까지 가온한 다음 18 시간 동안 더 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음 냉각된 1N 염산(15 ㎖)으로 처리한 후, 염화메틸렌(2 × 60 ㎖)으로 추출시켰다. 유기층을 합하고, 합한 유기층은 1N 염산(2 × 30 ㎖)과 염수(30 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 무색 포움을 생성시켰다. 이 물질을 뜨거운 헥산:에테르(3:1, 100 ㎖)로 분쇄하여 무색 고체로 표제 화합물을 얻었다(1.24 g, 76%).
mp : 154.5℃~155.5℃.
MS(CI) : 453(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.37(br s, 11H), 1.82(m, 2H), 2.72-2.99(br m, 4H), 3.29(m, 2H), 3.49-3.65(br m, 2H), 4.43(br s, 2H), 7.01(m, 4H), 7.35(m, 3H), 7.62(br s, 1H).
c. 4-아미노-1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일카르보닐]피페리딘.
실시예 1b에서 제조하여 염화메틸렌(15 ㎖)에 용해시킨 t-부틸-N-(1-[(9S, 10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)카르바메이트(1.24 g, 2.74 m㏖)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산(2.11 ㎖, 27.37 m㏖)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 그 반응물을 농축시켜 담황색 시럽을 생성시켰다. 이 시럽을 염화메틸렌(100 ㎖)에 용해시키고, 빙조에서 0℃까지 냉각시킨 후, 3N 수산화나트륨으로 처리하고 염화메틸렌(3 × 50㎖)으로 추출시켰다. 추출물을 합하고, 합한 추출물은 3N 수산화나트륨(2 × 75 ㎖)과 염수(75 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 백색 발포성 유리로 표제 화합물을 얻었다(967 ㎎, 100%).
mp : 93℃~95℃.
MS(CI) : 353(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.23(br m, 2H), 1.67-1.85(br m, 2H), 2.71-3.02(br m, 5H), 3.27-3.39(br m, 부분 잠식됨, 2H), 3.66(br s, 1H), 4.42(s, 1H), 4.47(s, 1H), 7.00(m, 3H), 7.30-7.66(br m, 4H).
d. 4-아미노-1-[(9S, 10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘.
테트라히드로푸란(20 ㎖) 중에 용해된 실시예 1c에서 제조한 표제 화합물(850 ㎎, 2.41 m㏖)과 보론 트리플루오라이드 에테레이트(0.45 ㎖, 3.62 m㏖)의 교반 용액에 보란-테트라히드로푸란(12.04 m㏖, 12.04 m㏖)을 첨가하였다. 18 시간 동안 환류시킨 후, 이 혼합물을 메탄올계 염산(20 ㎖)으로 처리하고, 2 시간 동안 더 환류시켰다. 이 혼합물을 1N 수산화나트륨으로 처리하여 pH를 12로 조정하고 염화메틸렌(3 × 75 ㎖)으로 추출시켰다. 추출물을 합하고, 합한 추출물은 10% 수산화나트륨(2 × 5 ㎖)과 염수(50 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 무색 시럽으로 표제 화합물을 얻었다(752 ㎎, 92%).
MS(CI) : 339(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.25(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.49(m, DMS에 의해 부분 잠식됨, 3H), 2.91(m, 2H), 3.28(m, H2O에 의해 부분 잠식됨, 2H), 4.32(s, 1H), 6.94(m, 3H), 7.18-7.27(br m, 4H).
e. 4-아미노-1-[(9S, 10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘의 또다른 제조 절차.
다량의 1c 화합물(7.94 g, 22.5 m㏖)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1d에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하였다. 18 시간 동안 환류시킨 후, 그 반응물을 농축시켜 황색 오일을 생성시켰다. 이 물질을 차가운(빙조) 에테르(1200 ㎖)에 용해시키고, 30 분 동안 염화수소 가스로 처리하였다. 생성된 이 염산염을 여과하고 물(300 ㎖)에 용해시킨 후, 1N 수산화나트륨(300 ㎖)으로 처리하고 염화메틸렌(2 × 500 ㎖)으로 추출시켰다. 추출물을 합하고, 합한 추출물은 1N 수산화나트륨(2 × 150 ㎖)과 염수(150 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 무색 오일로 표제 화합물을 얻었다(6.78 g, 89%).
[실시예 2]
N-(1-[(9S, 10S)-(+)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-에톡시아세트아미드 옥살레이트.
에테르(50 ㎖)에 용해된 N-(1-[(9S, 10S)-(+)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-에톡시아세트아미드(2.24 g, 5.27 m㏖)의 용액에 에테르(5 ㎖) 중에 용해된 옥살산(0.47 g, 5.27 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 형성된 고체를 여과하고 건조시켜 (0.05 ㎜/80℃) 백색 고체로 표제 화합물을 얻었다(2.26 g, 83%).
mp : 193.0℃~193.5℃.
MS(CI) : 425(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.14(t, 3H, J=7.0 ㎐), 1.67-1.79(br m, 4H), 2.58(s, 2H), 2.79(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.47(q, 2H, J=7.0 ㎐), 3,70-3.88(br m, 3H), 4.41(s, 1H), 6.98(m, 3H), 7.30(m, 4H), 7.68(m, 1H).
C25H29ClN2O2ㆍC2H2O4ㆍ0.75H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 61.36, H 6.20, N 5.30.
실측값 : C 61.34, H 5.95, N 5.17.
[실시예 3]
N-(1-[(9R,10R)-(-)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-에톡시아세트아미드.
4-아미노-1-[(9R,10R)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(59%).
mp : 93.0℃~95.0℃.
MS(CI): 425(M+H).
[α]23 D=-40° (c=0.01, CHCl3).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.13(t, 3H, J=7.0 ㎐), 1.49(m, 2H), 1.61(m, 2H), 2.26(br m, 2H), 2.46(br s, 2H), 2.94(m, 2H), 3.33(m, 잠식됨, 2H), 3.43(q, 2H, J=7.0 ㎐), 3.62(m, 1H), 3.78(s, 2H), 4.33(s, 1H), 6.94(m, 3H), 7.23(br m, 4H), 7.48(d, 1H, J=8.3 ㎐).
C25H29ClN2O2ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 69.92, H 6.92, N 6.52.
실측값 : C 70.04, H 7.00, N 6.46.
상기 출발 물질로서 사용된 4-아미노-1-[(9R, 10R)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘은, 실시예 109b에서 제조한 (9R, 10R)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노-9-안트라센카르복실산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1a~1d에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
[실시예 4]
N-(1-[(9R,10R)-(-)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-에톡시아세트아미드 옥살레이트.
N-(1-[(9R,10R)-(-)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-일메틸]-4-피페리딜)-2-에톡시아세트아미드를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 2에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(97%).
mp : 194.0℃~196.0℃.
MS(CI) : 425(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.14(t, 3H, J=6.5 ㎐), 1.62-1.80(br m, 4H), 2.57(br s, 2H), 2.76(m, 2H), 3.19(m, 2H), 3.47(q, 2H, J=6.7 ㎐), 3.70-3.80(br m, 5H), 4.40(s, 1H), 6.97(m, 3H), 7.30(m, 4H), 7.66(m, 1H).
C25H29ClN2O2ㆍC2H2O4ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 62.42, H 6.11, N 5.39.
실측값 : C 62.20, H 6.15, N 5.31.
[실시예 5]
N-(1-[(9R, 10R)-(-)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-에톡시아세트아미드 염산염.
에테르(5 ㎖) 중에 용해된 실시예 3의 차가운(빙조) 교반 용액에 에테르계 염화수소(2 ㎖)를 첨가하였다. 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(135 ㎎, 86%).
mp : 221.0℃~223.0℃.
MS(CI) : 425(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.14(t, 3H, J=6.3 ㎐), 1.19(m, 4H), 2.50(s, DMSO에 의해 잠식됨, 2H), 2.75(m, 2H), 3.40-3.55(br m, 4H), 3.83(s, 2H), 3.91(br s, 1H), 4.20-4.40(br m, 2H), 4.48(s, 1H), 7.01(m, 3H), 7.33(m, 4H), 7.93(d, 1H, J=8.0 ㎐), 10.08(br s, 1H).
C25H29ClN2O2ㆍHClㆍH2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 62.63, H 6.73, N 5.84.
실측값 : C 62.54, H 6.52, N 5.75.
[실시예 6]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-에톡시아세트아미드.
4-아미노-1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘과 2-에톡시아세트산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 유리질 고체로 얻었다(68%).
mp : 112.5℃~114.0℃.
MS(CI) : 425(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.12(t, 3H, J=7 ㎐), 1.49(br m, 2H), 1.61(br m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.45(br m, 2H), 2.93(br m, 2H), 3.45(q, 2H, J=7 ㎐), 3.62(br s, 1H), 3.78(s, 2H), 4.34(s, 1H), 6.94(m, 3H), 7.23(m, 4H), 7.48(d, 1H, J=8 ㎐).
C25H29ClN2O2에 대한 원소 분석:
계산값 : C 70.66, H 6.88, N 6.59.
실측값 : C 70.59, H 6.85, N 6.48.
상기 출발 라세믹 아민은 다음과 같이 하여 얻었다.
[실시예 7]
a) t-부틸 N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)카르바메이트.
메탄올(50 ㎖, 분자체에 의해 건조됨) 중에 현탁된 2-클로로-9-포르밀-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센(3.64 g, 14.25 m㏖, 실시예 107i에 기재됨), 4-t-부톡시카르보닐아미노피페리딘(3.57 g, 17.81 m㏖) 및 활성화 3Å 분자체(분말형, 3.64 g)의 교반 현탁액에 메탄올계 염산(약 3.5 ㎖)을 첨가하여 pH를 7.50으로 조정하였다. 2 시간 후, 이 혼합물을 나트륨 시아노보로히드라이드(895 ㎎, 14.25 m㏖)로 4 시간 동안 4회에 걸쳐 처리하였다. 이 반응 혼합물을 72 시간 동안 더 교반한 후, 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 3N 수산화나트륨(100 ㎖)으로 처리하고 셀라이트(celite)에 통해 여과하였다. 그 여과물을 3N 수산화나트륨(250 ㎖)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 × 300 ㎖)로 추출시켰다. 추출물을 합하고, 합한 추출물은 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 황갈색 포움을 생성시켰다. 이 물질을, 실리카 겔(90:10 아세톤:헥산(6 ℓ)과 85:15 아세톤:헥산(1 ℓ)을 순차적으로 사용하여 용출시킴)을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움으로 표제 화합물을 얻었다(3.24 g, 52%).
mp : 76.5℃~80.0℃.
MS(CI) : 439(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.37(m, 11H), 1.64(m, 2H), 2.21(m, 2H), 2.46(s, 2H), 2.92(m, 2H), 3.17-3.42(br m, H2O에 의해 부분 잠식됨, 3H), 4.33(s, 1H), 6.72(m, 1H), 6.95(m, 3H), 7.19(m, 2H), 7.26(m, 2H).
C26H31ClN2O2에 대한 원소 분석:
계산값 : C 71.14, H 7.12, N 6.38.
실측값 : C 71.50, H 7.21, N 5.67.
b) 4-아미노-1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피폐리딘.
t-부틸-N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜]카르바메이트 라세미체를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1c에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 포움으로 얻었다(96%).
MS(CI) : 339(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.15-1.34(m, 2H), 1.59-1.73(m, 2H), 2.10-2.27(m, 2H), 2.39-2.65(m, 3H), 2.82-2.98(m, 2H), 3.03(br s, 2H), 3.28(d, 1H, J=13.9 ㎐), 3.35(d, 1H, J=13.9 ㎐), 4.33(s, 1H), 6.87-7.00(m, 3H), 7.12-7.31(m, 4H).
[실시예 8]
N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-에톡시아세트아미드.
4-아미노-1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘과 2-에톡시아세트산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(70%).
mp : 158.0℃~159.0℃.
MS(CI) : 391(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.12(t, 3H, J=0.7 ㎐), 1.41-1.69(m, 4H), 2.27(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.95(m, 2H), 2.95(m, 2H), 3.45(q, 2H, J=7.0 ㎐), 3.63(m, 1H), 3.78(s, 2H), 4.31(s, 1H), 6.92(m, 4H), 7.17-7.23(m, 4H), 7.47(d, 2H, J=8.0 ㎐).
C25H30N2O2ㆍ0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 75.15, H 7.82, N 7.01.
실측값 : C 75.31, H 7.58, N 6.98.
상기 출발 물질인 라세믹 아민은 다음과 같이 제조하였다.
a. t-부틸 N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)카르바메이트.
메탄올(9.1 ㎖, 3Å 분자체에 의해 건조됨) 중에 용해된 4-t-부톡시카르보닐 아미노피페리딘(1.10 g, 5.5 m㏖)과 분말형 3Å 분자체(1.14 g, 125℃ 및 0.05 ㎜에서 18 시간 동안 진공 건조됨)의 교반 용액에 9-포르밀-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센{1.10 g, 5.0m㏖, 엠, 수나가와 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull. Vol. 27(1979), pp 1806-1812], 미국 특허 제4,224,344호(수나가와 등, 스미토모사, 1980년 9월 23일), 미국 특허 제4,358,620호(수나가와 등, 스미모토사, 1982년 11월 9일) 참조}을 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 95% 나트륨 시아노보로히드라이드(232 ㎎, 3.5 m㏖)를 30 분에 걸쳐 2 부분으로 나누어 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 그 용액을 약 3 ㎖로 농축시키고 염화메틸렌(30 ㎖)과 수산화나트륨(10 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 30분 동안 교반하고, 염화메틸렌으로 세정하면서 규조토를 통해 여과시켰다. 유기층을 1N 수산화나트륨으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 오일을 생성시켰다. 이 물질을 뜨거운 메탄올로 결정화시켜 표제 화합물을 얻었다. 그 여과물을 농축시킨 후, 실리카 겔[염화메틸렌, 에틸 아세테이트:염화메틸렌(5:95) 및 에틸 아세테이트:염화메틸렌(10:90)을 순차적으로 사용하여 용출시킴]을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 더 얻었다. 이것을 상기 생성물과 합하여 백색 고체로 표제 화합물을 얻었다(905 ㎎, 45%).
mp : 155℃~160.5℃.
MS(CI) : 405(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.34(m, 11H), 1.63(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.43(s, 2H), 2.93(m, 2H), 3.15-3.34(m, 3H), 4.30(s, 1H), 6.72(d, 1H, J=8.0 ㎐), 6.91(m, 4H), 7.15-7.27(m, 4H).
C26H32N2O2에 대한 CHNO의 원소 분석:
계산값 : C 77.19, H 7.97, N 6.92.
실측값 : C 77.17, H 8.09, N 6.82.
b. 4-아미노-1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘.
t-부틸 N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)카르바메이트를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1c에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제의 화합물을 백색 고체로 얻었다(정량적 수율).
mp : 116.0℃~119.0℃.
MS(CI) : 305(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.13-1.28(m, 2H), 1.57-1.70(m, 2H), 2.13-2.25(m, 2H), 2.44(s, 2H), 2.46-2.60(m, DMSO에 의해 부분 잠식됨, 1H), 2.85-2.96(m, 2H), 3.32(s, H2O에 의해 부분 잠식됨, 2H), 4.30(s, 1H), 6.83-6.97(m, 4H), 7.17(m, 2H), 7.26(m, 2H).
[실시예 9]
(2S)-N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-메톡시프로피온아미드 옥살레이트.
(2S)-2-메톡시프로피온산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(63%).
mp : 189.0℃~191.0℃.
MS(CI) : 425(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.19(d, 3H, 6.6 ㎐), 1.55-1.85(br m, 4H), 2.57(s, 2H), 2.57(m, 2H), 3.22(br s, 5H), 3.60-3.85(br m, 부분 잠식됨, 4H), 4.41(s, 1H), 6.99(m, 3H), 7.30(m, 4H), 7.80(br s, 1H).
C25H29ClN2O2ㆍC2H2O4ㆍ0.25H2O 에 대한 원소 분석:
계산값 : C 62.42, H 6.11, N 5.39.
실측값 : C 62.59, H 6.02, N 5.28.
상기 출발 물질인 (2S)-2-메톡시프로피온산은 티. 푸르디에와 제이씨 어빈의 문헌[J. C. S., 1899, 75, 483]에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 얻었다.
[실시예 10]
(2R)-N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-메톡시프로피온아미드 옥살레이트.
(2R)-2-메톡시프로피온산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(63%).
mp : 190℃~192.0℃.
MS(CI): 425(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.19(d, 3H, 6.5 ㎐), 1.55-1.85(br m, 4H), 2.57(s, 2H), 2.75(m, 2H), 3.22(br s, 5H), 3.60-3.85(br m, 부분 잠식됨, 4H), 4.41(s, 1H), 6.99(m, 3H), 7.30(m, 4H), 7.80(br s, 1H).
C25H29CIN2O2ㆍC2H2O4ㆍ0.25H2O 에 대한 원소 분석:
계산값 : C 62.42, H 6.11, N 5.39.
실측값 : C 62.59, H 6.02, N 5.28.
상기 출발 물질인 (2R)-2-메톡시프로피온산{[α]D 26.5= +65.0(c= 0.01, CHCl3, [α]D 22=+72, 순수 액체)}은, (2R)-(+)-메틸 2-메톡시프로피오네이트를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 티. 푸르디에와 제이씨 어빈의 문헌[J. C. S., 1899, 75, 483]의 절차에 의해 제조하였다.
(2R)-메틸 2-메톡시프로피오네이트.
(2R)-(+)-메틸 2-히드록시프로피오네이트(9.17 ㎖, 96 m㏖)와 요오드화메틸(18 ㎖, 288 m㏖)의 20℃ 용액에 은 테트라플루오로보레이트(28.03 g, 144 m㏖)를 4회에 걸쳐 첨가하였다. 각 부분의 은 플루오로보레이트를 첨가한 후, 발열 반응물을 20℃까지 냉각시킨 다음 은 플루오로보네이트를 더 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 물(50 ㎖)과 에테르(100 ㎖)를 차례로 첨가하였다. 형성된 혼합물을 에테르(150 ㎖)로 세정하면서 규조토에 통과시켜 여과하였다. 그 여과물을 회전 증발기로 조심스럽게 농축시키고 단시간 동안 진공 펌핑하여 휘발성 생성물의 손실을 최소화하였다. 이것을 (2R)-2-메톡시프로피온산으로 전환시킨 후 더 이상 정제시키지 않았다.
[실시예 11]
(2R)-N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-메톡시프로피온아미드 옥살레이트.
4-아미노-1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘과 (2R)-2-메톡시프로피온산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 실시예 2(옥살레이트염 형성)에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물 백색 고체로 얻었다(결합도: 65%, 염 형성도: 84%).
mp : 206.0℃~207.5℃(분해).
MS(CI) : 425(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.19(d, 3H, J=6.7 ㎐), 1.58-1.82(br m, 4H), 2.58(s, 2H), 2.76(m, 2H), 3.22(m, H2O에 의해 부분 잠식됨, 5H), 3.65(q, 1H, J=6.5 ㎐), 3.74(m, 3H), 4.40(s, 1H), 6.98(m, 3H), 7.30(m, 4H), 7.80(m, 1H).
C25H29CIN2O2ㆍC2H2O4ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 62.42, H 6.11, N 5.39.
실측값 : C 62.56, H 6.06, N 5.37.
[실시예 12]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-메톡시-2-시클로펜틸아세트아미드 옥살레이트.
2-메톡시-2-시클로펜틸아세트산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 실시예 2(옥살레이트염 형성)에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(53%).
mp : 130.0℃~135.0℃.
MS(CI) : 479(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.33-1.76(br m, 12H), 2.07(m, 1H), 2.59(m, 4H), 2.79(m, 2H), 3.21(s, 3H), 3.32(d, 1H, J=7.2 ㎐), 3.78(m, 3H), 4.69(s, 1H), 6.98(m, 3H), 7.30(m, 4H), 7.85(m, 1H).
C29H35ClN2O2ㆍC2H2O4ㆍH2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 63.42, H 6.69, N 4.77.
실측값 : C 63.44, H 6.22, N 4.67.
[실시예 13]
N-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-2-(2,3,4,5-테트라히드로푸란)아미드.
2-테트라히드로푸론산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제의 화합물을 백색 유리질 고체로 얻었다(70%).
mp : 78.0℃~82.0℃.
MS(CI) : 437(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.49-1.59(br m, 4H), 1.78(br m, 2H), 2.07(br m, 2H), 2.25(br q, 2H, J=11.2 ㎐), 2.50(br s, 2H), 2.93(br m, 2H), 3.29(d, H2O에 의해 잠식됨, 1H), 3.38(d, 1H, J=14 ㎐), 3.58(br m, 1H), 3.73(q, 1H, J=6.8 ㎐), 3.85(q, 1H, J=7.0 ㎐), 4.14(m, 1H), 6.94(m, 3H), 7.20(m, 2H), 7.27(d, 2H, J= 7.7 ㎐), 7.49(d, 1H, J=8.1 ㎐).
C26H29ClN2O2ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 70.74, H 6.73, N 6.35.
실측값 : C 70.93, H 6.63, N 6.35.
[실시예 14]
N-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노아트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-2-(디메틸아미노)아세트아미드.
2-(디메틸아미노)아세트산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 유리질 고체로 얻었다(43%).
mp : 66.0℃~70.0℃.
MS(CI) : 424(M+H).
NMR(300 ㎒, DNSO-d6) : 1.44(m, 2H), 1.63(m, 2H), 2.18(s, 6H), 2.28(m, 2H), 2.50(s, 2H), 2.82(s, 2H), 2.91(m, 2H), 3.30(d, H2O에 의해 잠식됨, 1H), 3.38(d, 1H, J=14 ㎐), 3.58(m, 1H), 4.33(s, 1H), 6.93(m, 3H), 7.20(d, 2H, J=9.0 ㎐), 7.27(d, 2H, J=7.8 ㎐), 7.52(d, 1H, J=8.0 ㎐).
C25H30ClN3O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 70.08, H 7.17, N 9.81.
실측값 : C 69.93, H 7.09, N 9.84.
[실시예 15]
N-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-2-(아세틸아미노)아세트아미드.
N-아세틸글리신을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제의 화합물을 백색 고체로 얻었다(63%).
mp : 128.0℃~130.0℃.
MS(CI) : 438(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.40(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.83(m, 3H), 2.28(m, 2H, J=11.6 ㎐), 2.46(br s, 2H), 2.94(s, 2H), 3.29(d, 1H, J=13.7 ㎐), 3.35(d, 1H, H2O에 의해 잠식됨), 3.55(br s, 1H), 3.61(d, 2H, J=5.8 ㎐), 4.33(s, 1H), 6.94(m, 3H), 7.23(m, 4H), 7.71(d, 1H, J=7.8 ㎐), 8.02(m, 1H).
C25H28ClN3O2에 대한 원소 분석:
계산값 : C 68.58, H 6.44, N 9.60.
실측값 : C 68.35, H 6.52, N 9.36.
[실시예 16]
N-(1-[(9S, 10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2,2-(디메톡시)아세트아미드.
2,2-디메톡시아세트산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제의 화합물을 백색 고체로 얻었다(결합도: 64%, 염 형성도: 80%).
mp : 187.5℃~189.0℃.
MS(CI): 441(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.54-1.86(br m, 4H), 2.57(br s, 2H), 2.75(m, 2H), 3.14-3.36(br m, H2O에 의해 부분 잠식됨, 8H), 3.75(m, 3H), 4.40(s, 1H), 4.61(s, 1H), 6.98(m, 3H), 7.30(m, 4H), 7.92(m, 1H).
C25H29ClN2O3ㆍC2H2O4ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 60.56, H 5.93, N 5.23.
실측값 : C 60.53, H 5.93, N 5.07.
상기 출발 물질인 2,2-디메톡시아세트산은, 메틸 디메톡시아세테이트를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 에이치 샤이블러 및 에이치 쉐미트의 문헌[Berichte, 1936, 69, 12]에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 얻었다.
[실시예 17]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2,2-(디메톡시)아세트아미드.
2,2-디메톡시아세트산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제의 화합물을 담갈색 고체로 얻었다(50%).
mp : 164.0℃~165.0℃.
MC(CI) : 441(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.49-1.62(br m, 4H), 2.23(s, 2H), 2.95(m, 2H), 3.25(s, 6H) 3.33(d, H2O에 의해 잠식됨, 1H), 3.38(d, 1H, J=14.1 ㎐), 3.57(br s, 1H), 4.33(s, 1H), 4.58(s, 1H), 6.94(m, 3H), 7.22(m, 4H), 7.73(d, 1H, J=8.2 ㎐).
C25H29ClN2O3ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 67.41, H 6.67, N 6.29.
실측값 : C 67.34, H 6.59, N 6.01.
상기 출발 물질인 2,2-디메톡시아세트산은, 메틸 디메톡시아세테이트를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 에이치 샤이블러 및 에이치 쉐미트의 문헌[Berichte, 1936, 69, 12]에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 얻었다.
[실시예 18]
N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2,2-(디에톡시)아세트아미드 옥살레이트.
2,2-디에톡시아세트산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 사용한 후, 실시예 2에 설명된 것과 같이 옥살레이트염을 형성시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(60%).
mp : 141.0℃~143.0℃.
MS(CI) : 469(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.14(t, 6H, J=7.0 ㎐), 1.73(m, 4H), 2.57(br s, 2H), 2.69-2.76(br m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.46-3.62(br m, 6H), 3.75(br s, 1H), 4.40(s, 1H), 4.69(s, 1H), 6.99(m, 3H), 7.29(m, 4H), 7.81(m, 1H).
C27H33ClN2O3ㆍC2H2O4ㆍ1.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 59.89, H 6.50, N 4.82.
실측값 : C 59.85, H 6.16, N 4.81.
상기 출발 물질인 2,2-디에톡시아세트산은 에이치 샤이블러 및 에이치 쉐미트의 문헌[Berichte, 1936, 69, 12]에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 얻었다.
[실시예 19]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2,2-(디에톡시)아세트아미드.
2,2-디에톡시아세트산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제의 화합물을 백색 유리질 고체로 얻었다(55%).
mp : 49.0℃~51.0℃.
MS(CI) : 469(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.12(t, 6H, J=7.1 ㎐), 1.47-1.60(br m, 4H), 2.26(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.95(br m, 2H), 3.29(d, 2H, J=14 ㎐), 3.38(d, 1H, J=14 ㎐), 3.46-3.60(br m, 5H), 4.33(s, 1H), 4.66(s, 1H), 6.94(m, 3H), 7.20(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.64(d, 1H, J=8.3 ㎐).
C27H33ClN2O3대한 원소 분석:
계산값: C 69.14, H 7.09, N 5.97.
실측값: C 69.15, H 7.17, N 5.90.
상기 출발 물질인 2,2-디에톡시아세트산은 에이치 샤이블러 및 에이치 쉐미트의 문헌[Berichte, 1936, 69, 12]에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 얻었다.
[실시예 20]
N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2,2-(디에톡시)아세트아미드.
2,2-디에톡시아세트산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 8에서 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제의 화합물을 백색 고체로 얻었다(20%).
mp : 109.5℃~110.0℃.
MS(CI) : 435(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.12(t, 6H, J=7.0 ㎐), 1.48-1.63(br m, 4H), 2.26(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.95(m, 2H), 3.34(s, 잠식됨, 2H), 3.46-3.60(br m, 5H), 4.31(s, 1H), 4.66(s, 1H), 6.91(m, 4H), 7.18(d, 2H, J=7.1 ㎐), 7.26(d, 2H, J=6.4 ㎐), 7.63(d, 1H, J=8.3 ㎐).
C27H34ClN2O3ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 73.86, H 7.92, N 6.38.
실측값 : C 73.99, H 7.86, N 6.33.
상기 출발 물질인 2,2-디에톡시아세트산은 에이치 샤이블러 및 에이치 쉐미트의 문헌[Berichte, 1936, 69, 12]에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 얻었다.
[실시예 21]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(이소프로폭시)아세트아미드.
N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 중에 현탁된 97% 수소화나트륨(180 ㎎, 7.5 m㏖)의 차가운(빙조) 교반 현탁액에 이소프로판올(0.58 ㎖, 7.5 m㏖)을 첨가하였다. 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 그 반응물에 2-클로로-9-[4-(브로모아세트아미도)피페리디노메틸]메타노안트라센(575 ㎎, 1.25 m㏖) 및 은 테트라플루오로보레이트(243 ㎎, 1.25 m㏖)를 첨가하였다. 그 반응물을 상온으로 가온하고 18 시간 동안 더 교반하였다. 그 혼합물을 물(50 ㎖)과 염화메틸렌(100 ㎖)으로 처리하고 염화메틸렌(3 × 50 ㎖)으로 세정하면서 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물로부터 수층을 분리한 후, 유기층을 염수(50 ㎖)로 세정하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 황색 시럽을 생성시켰다. 이 물질을 실리카 겔[용출제: 염화메틸렌:에테르(9:1)]을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 유리질로 얻었다(265 ㎎, 48%).
mp : 50.0℃~53.0℃.
MS(CI) : 439(M+H).
NMR(300㎒, DMSO-d6) : 1.10(d, 6H, J=6.0 ㎐), 1.51-1.61(br m, 4H), 2.26(br m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.93(br m, 2H), 3.29(d, H2O에 의해 부분 잠식됨, 1H), 3.38(d, 1H, J=14.1 ㎐) 3.57(7중선, 1H, J=6.2 ㎐), 3.62(br m, 1H), 3.78(s, 1H), 4.34(s, 1H), 6.96(br m, 3H), 7.20(br d, 2H, J=8.9 ㎐), 7.27(d, 2H, J=7.7 ㎐), 7.34(d, 1H, J=8.0 ㎐).
H26H31ClN2O2ㆍ0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 69.71, H 7.20, N 6.25.
실측값 : C 69.85, H 7.16, N 6.11.
상기 출발 물질인 2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-브로모아세트아미드는 다음과 같이 제조하였다.
a. N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-브로모아세트아미드.
염화메틸렌(75 ㎖)에 용해된 라세믹 4-아미노-1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-피페리딘(4.25 g, 12.54 m㏖, 실시예 7b에 설명됨), 및 디이소프로필 에틸아민(4.37 ㎖, 25.08 m㏖)의 차가운(빙조) 교반 용액에 브로모아세틸 브로마이드(1.36 ㎖, 15.68 m㏖)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 0℃에서 1 시간 교반한 후, 냉각조를 제거하고 반응물을 상온으로 가온한 다음 18 시간 동안 더 교반하였다. 그 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(2 × 150 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 처리하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 갈색의 발포성 유리질로 얻었다(5.74 g, 정량적 수율).
[실시예 22]
N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-3-페닐프로피온아미드.
4-아미노-1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘(실시예 8b에 설명됨)과 3-페닐프로피오닐 클로라이드를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 27에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하고 에테르-에틸 아세테이트로 결정화시킴으로써 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(46%).
mp : 149.0℃~150.0℃.
MS(CI) : 437(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.20-1.40(m, 2H), 1.55-1.69(m, 2H), 2.17-2.40(m, 4H), 2.44(s, 2H), 2.79(t, 2H, J=8.1 ㎐), 2.85-2.98(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.53(m, 1H), 4.30(s, 1H), 6.85-6.98(m, 4H), 7.10-7.32(m, 9H), 7.66(d, 1H, J=7.5 ㎐).
C30H32N2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 82.53, H 7.38, N 6.41.
실측값 : C 82.32, H 7.30, N 6.34.
[실시예 23]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-3-페닐프로피온아미드.
3-페닐프로피오닐 클로라이드를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 27에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제의 화합물을 백색 고체로 얻었다(74%).
mp : 73.0℃~75.0℃.
MS(CI): 471(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.20-1.40(m, 2H), 1.58-1.70(m, 2H), 2.18-2.38(m, 4H), 2.47(m, 2H), 2.79(t, 2H, J=7.8 ㎐), 2.84-2.94(m, 2H), 3.32(m, 2H), 3.48-3.60(m, 1H), 4.33(s, 1H), 6.9-7.02(m, 3H), 7.12-7.32(m, 9H), 7.67(d, 1H, J=8.1 ㎐).
C30H31ClN2Oㆍ0.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 75.77, H 6.68, N 5.89.
실측값 : C 75.71, H 6.47, N 5.86.
[실시예 24]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,1-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)프로피온아미드.
프로피오닐 클로라이드를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 27에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(53%).
mp : 147.0℃~148.5℃.
MS(CI) : 395(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 0.96(t, 3H, J=7.5 ㎐), 1.24-1.45(m, 2H), 1.58-1.75(m, 2H), 2.02(q, 2H, J=7.5 ㎐), 2.16-2.35(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.85-3.00(m, 2H), 3.29(d, 1H, J=14.0 ㎐), 3.37(d, 1H, J=14.0 ㎐), 3.45-3.62(m, 1H), 4.33(s, 1H), 6.88-7.04(m, 3H), 7.15-7.34(m, 4H), 7.60(d, 1H, J=7.5 ㎐).
C24H27ClN2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 72.99, H 6.89, N 7.09.
실측값 : C 72.63, H 6.86, N 7.01.
[실시예 26]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)발레르아미드.
발레르산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하고, 결정화시킴으로써 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(71%).
mp : 139℃~140.0℃.
MS(CI): 423 (M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 0.85(t, 3H, J=7.5 ㎐), 1.24(육중선, 2H, J=6.0㎐), 1.33(m, 2H), 1.45(q, 2H, J=6.0 ㎐), 1.58-1.72(m, 2H), 2.02(t, 2H, J=6.0 ㎐), 2.15-2.35(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.85-3.00(m, 2H), 3.29(d, 1H, J=14.0 ㎐), 3.38(d, 1H, J=14.0 ㎐), 3.53(m, 1H), 4.33(s, 1H), 6.88-7.00(m, 3H), 7.15-7.32(m, 4H), 7.62(d, 1H, J=7.5 ㎐).
C26H31ClN2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 73.83, H 7.39, N 6.62.
실측값 : C 73.81, H 7.35, N 6.61.
[실시예 27]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-시클로펜틸아세트아미드.
염화메틸렌(6.7 ㎖)에 용해된 4-아미노-1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘(339 ㎎, 1 m㏖, 실시예 7b에 설명됨)과 피리딘(158 ㎎, 2 m㏖)의 차가운(빙조) 교반 용액에 시클로펜틸아세틸 클로라이드(161 ㎎, 1.1 m㏖)를 첨가하였다. 15 분 후, 반응물을 상온으로 가온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 그 반응물에 염화메틸렌(75 ㎖)과 1N 수산화나트륨(50 ㎖)을 첨가하였다. 수층을 염화메틸렌(50 ㎖)으로 추출시켰다. 추출물을 합하고, 합한 유기층은 1N 수산화나트륨(2 × 50 ㎖)으로 세정한 후, 염수(35 ㎖)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 이 용액을 여과하고 농축시켜 포움을 얻었다. 이 물질을, 실리카 겔[염화메틸렌, 메탄올:염화메틸렌(3:97)을 사용하여 용출시킴]을 사용하는 크로마토그래피로 정제하고 에테르로 결정화시켜 표제의 화합물을 백색 고체로 얻었다(323 ㎎, 72%).
mp : 149.5℃~150.5℃.
MS (CI): 449 (M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.02-1.17(m, 2H), 1.26-1.74(m, 10H), 2.01(d, 2H, 2H, J=6.0 ㎐), 2.09(m, 1H), 2.18-2.32(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.86-3.00(m, 2H), 3.28(d, 1H, J=14 ㎐), 3.37(d, 1H, J=14 ㎐), 3.54(m, 1H), 4.33(s, 1H), 6.89-7.00(m, 3H), 7.15-7.31(m, 4H), 7.61(d, 1H, J=7.7 ㎐).
C28H33ClN2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 74.90, H 7.41, N 6.24.
실측값 : C 74.98, H 7.47, N 6.17.
[실시예 28]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-페녹시아세트아미드.
페녹시아세틸 클로라이드를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 27에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(66%).
mp : 80.0℃~83.0℃.
MS(CI) : 473(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.40-1.60(m, 2H), 1.60-1.73(m, 2H), 2.20-2.38(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.87-3.03(m, 2H), 3.24-3.45(m, 2H), 3.60-3.75(m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.30(s, 2H), 6.83-7.05(m, 6H), 7.74-7.40(m, 6H), 7.91(d, 1H, J=8.1 ㎐).
C29H29ClN2O2ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 72.94, H 6.23, N 5.87.
실측값 : C 73.00, H 6.13, N 5.65.
[실시예 29]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메닐]-4-피페리딜)-2-페닐아세트아미드.
페닐아세틸 클로라이드를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 27에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다(73%).
mp: 206℃~208.5℃.
MS(CI): 423(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.23-1.48(m, 2H), 1.62-1.75(m, 2H), 2.18-2.35(m, 2H), 2.42-2.55(m, 2H), 2.86-3.00(m, 2H), 3.25-3.44(M, 2H), 3.36(s, 2H), 3.46-3.62(m, 1H), 4.37(s, 1H), 6.88-7.02(m, 3H), 7.14-7.33(m, 9H), 7.95(d, 1H, J=7.5 ㎐).
C29H29ClN2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 76.22, H 6.40, N 6.13.
실측값 : C 76.38, H 6.32, N 5.91.
[실시예 30]
N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-페닐아세트아미드.
4-아미노-1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘(실시예 8b에 설명됨)과 페닐아세틸 클로라이드를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 27에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(70%).
mp : 199.8℃~202.1℃.
MS(CI) : 423(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.37(m, 2H), 1.67(m, 2H), 2.26(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.93(m, 2H), 3.36(s, 2H), 3.53(m, 1H), 4.30(s, 1H), 6.91(m, 4H), 7.17-7.28(m, 9H), 7.95(d, 1H; J=8.4 ㎐).
C29H30N2Oㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 81.55, H 7.19, N 6.56.
실측값 : C 81.61, H 7.15, N 6.43.
[실시예 31]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(2-메톡시페닐)아세트아미드.
2-메톡시페닐아세트산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(82%).
mp : 171.0℃~172.0℃.
MS(CI) : 487(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.30-1.48(m,2H), 1.62-1.76(m, 2H), 2.2-2.35(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.85-2.98(m, 2H), 3.25-3.42(m, 2H), 3.48-3.65(m, 1H), 3.74(s, 3H), 4.34(s, 1H), 6.80-7.00(m, 5H), 7.05(d, 1H, J=7.7 ㎐), 7.10-7.32(m, 6H).
C30H31ClN2O2ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 73.31, H 6.46, N 5.70.
실측값 : C 73.40, H 6.42, N 5.53.
[실시예 32]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜-2-(2-피리딜)아세트아미드.
2-피리딜아세트산 히드로클로라이드를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(77%).
mp : 166.5℃~167.5℃.
MS(CI) : 458(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.30-1.47(m, 2H), 1.63-1.73(m, 2H), 2.20-2.36(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.85-3.00(m, 2H), 3.24-3.42(m, 2H), 3.48-3.64(m, 1H), 3.57(s, 2H), 4.34(s, 1H), 6.88-7.00(m, 3H), 7.14-7.33(m, 6H), 7.71(tt. 1H, J=7.5 ㎐, J=1.9 ㎐), 8.03(d, 1H, J=7.5 ㎐), 8.46(dd, 1H, J=4.8 ㎐, J=0.8 ㎐).
C28H28ClN3Oㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 72.71, H 6.21, N 9.09.
실측값 : C 73.06, H 6.17, N 9.13.
[실시예 33]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-트랜스-3-(3-피리딜)프로펜아미드.
트랜스-3-(3-피리딜)프로펜산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(80%).
mp : 154.5℃~156.5℃.
MS(CI) : 470(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.32-1.52(m, 2H), 1.68-1.85(m, 2H), 2.24-2.42(m, 2H), 2.43-2.57(m, 2H), 2.86-3.02(m, 2H), 3.28-3.46(m, 2H), 3.60-3.80(m, 1H), 4.34(s, 1H), 6.70(d, 1H, J=15.9 ㎐), 6.88-7.04(m, 3H), 7.16-7.34(m, 4H), 7.44(d, 1H, J=16 ㎐), 7.45(dd, 1H, J=8.5 ㎐, J=3.0 ㎐), 7.96(d, 1H, J=7.9 ㎐), 8.08(d, 1H, J=7.5 ㎐), 8.54(d, 1H, J=4.6 ㎐), 8.74(s, 1H).
C29H28ClN3O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 74.11, H 6.00, N 8.94.
실측값 : C 74.23, H 5.99, N 8.82.
[실시예 34]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-3-(3-피리딜)프로피온아미드 이염산염.
에탄올(5 ㎖) 중에 용해된 N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-트랜스-3-(3-피리딜)-프로펜아미드(170 ㎎, 0.36 m㏖)의 교반 용액에 10% 팔라듐/카본(17 ㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물에 1 기압에서 18 시간 동안 수소 첨가하였다. 반응물을 규조토에 통과시켜 여과하였다. 이 여과물을 농축시키고, 형성된 잔류물을 실리카 겔[용출제: 염화메틸렌:메탄올(95:5)]을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움을 생성시켰다. 이 물질을 에테르:클로로포름(3:1, v/v, 15 ㎖)의 차가운(얼음 중량) 용액 중에 용해시키고 기체상 염산으로 처리하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(100 ㎎, 52%).
mp : 220.0℃~223.0℃.
MS(CI): 472(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.65-2.06(m, 4H), 2.46(t, 1.70H, J=7.5 ㎐), 2.59(t, 0.3H, J=7.5 ㎐), 2.73(m, 2H), 2.87-3.03(m, 2H), 3.17-3.66(m, 4H), 3.78(br m, 0.85H), 3.96(m, 0.15H), 4.18-4.40(m, 2H), 4.48(s, 1H), 6.95-7.10(m, 3H), 7.27-7.42(m, 3H), 7.48(s, 1H), 7.59-7.71(m, 1H), 8.02(d, 1H, J=7.5 ㎐), 8.11(d, 1H, J=7.2 ㎐), 8.35(br s, ~0.15H), 8.54-8.65(m, 2H), 8.68(br s. ~0.85H), 9.70(br s, 0.15H), 9.96-10.08(br s, 0.85H).
C29H30ClN3Oㆍ2.0HCl에 대한 원소 분석:
계산값 : C 63.92, H 5.92, N 7.71.
실측값 : C 63.67, H 5.85, N 7.51.
[실시예 35]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-3-(4-메톡시페닐)프로피온아미드 염산염.
3-(4-메톡시페닐)프로피온산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(82%).
mp : 270.0℃~272.0℃.
MS(CI): 501(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.68-2.08(m, 4H), 2.32(t, 1.6H, J=7.4 ㎐), 2.45(t, 0.4H, J=7.1 ㎐), 2.68-2.85(m, 4H), 3.34(m, 잠식됨 2H), 3.42-3.57(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.72-3.88(m, 0.8H), 3.88-4.00(m, 0.2H), 4.20-4.40(m, 2H), 4.48(s, 1H), 6.80-6.88(m, 2H), 6.95-7.20(m, 5H), 7.28-7.42(m, 3H), 7.49(m, 1H), 8.01(d, 0.8H, J=7.3 ㎐), 8.19(d, 0.2H, J=6.2 ㎐), 9.76(br s, 0.2H), 10.07(br s, 0.8H).
C31H33ClN2O2ㆍ0.75H2O에 대한 원소 분석 :
계산값 : C 67.57, H 6.49, N 5.08.
실측값 : C 67.56, H 6.25, N 5.09.
[실시예 36]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(4-피리딜티오)아세트아미드.
4-(피리딜티오)아세트산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(76%).
mp : 160.0℃~161.5℃.
MS (CI): 490(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.30-1.46(m, 2H), 1.60-1.75(m, 2H), 2.20-2.36(m, 2H), 2.48(s, 2H), 2.83-2.98(m, 2H), 3.25-3.44(m, 2H), 3.50-3.65(m, 1H), 3.75(s, 2H), 4.34(s, 1H), 6.90-7.02(m, 3H), 7.14-7.33(m, 6H), 8.14(d, 1H, J=7.3 ㎐), 8.36(dd, 2H, J=4.6 ㎐, J=1.5 ㎐).
C28H28ClN3OS에 대한 원소 분석:
계산값 : C 68.62, H 5.76, N 8.58.
실측값 : C 68.65, H 5.73, N 8.62.
[실시예 37]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-메톡시아세트아미드.
메톡시아세틸 클로라이드를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 27에서 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제의 화합물을 유리질 고체로 얻었다(81%).
mp : 800.0℃~804.5℃.
MS(CI): 411(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.40-1.60(m, 4H), 2.18-2.36(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.88-3.02(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.29-3.42(m, 잠식됨, 2H), 3.55-3.62(m, 1H), 3.75(s, 2H), 4.33(s, 1H), 6.88-7.03(m, 3H), 7.17-7.33(m, 4H), 7.57(d, 1H, J=8 ㎐).
C24H27ClN2O2ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 69.39, H 6.67, N 6.74.
실측값 : C 69.16, H 6.59, N 6.45.
[실시예 38]
N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-이소프로폭시아세트아미드.
N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-브로모아세트아미드와 이소프로판올을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 21에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(39%).
mp : 134.5℃~135.5℃.
MS(CI) : 405(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.10(d, 6H, J=6.0 ㎐), 1.52-1.61(br m, 4H), 2.28(br m, 2H), 2.46(s, 2H), 2.95(br m, 2H), 3.35(s, 2H), 3.58(7중선, 1H, J=5.7 ㎐), 3.65(br s, 1H), 3.78(s, 2H), 4.31(s, 1H), 6.92(br m, 4H), 7.19(d, 2H, J=7.0 ㎐), 7.27(d, 2H, J=6.5 ㎐), 7.34(d, 1H, J=8.0 ㎐).
C26H32N2O2ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 76.34, H 8.01, N 6.85.
실측값 : C 76.51, H 7.91, N 6.86.
상기 출발 물질인 N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-브로모아세트아미드는 4-아미노-1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘(실시예 8b에 설명됨)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 21a에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
[실시예 39]
N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜]-2-시클로펜톡시아세트아미드.
N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-브로모아세트아미드(실시예 38a에 설명됨)와 시클로펜탄올을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 21에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(63%).
mp : 127.0℃~128.0℃.
MS(CI): 431(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.48(br m, 4H), 1.62(br m, 8H), 2.28(br m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.94(br m, 2H), 3.34(s, 잠식됨, 2H), 3.60(br m, 1H), 3.74(s, 2H), 3.89(6중선, 1H, J=3.9 ㎐), 4.30(s, 1H), 6.91(br m, 4H), 7.18(d, 2H, J=6.2 ㎐), 7.26(d, 2H, J=6.2 ㎐), 7.33(d, 1H, J=8.3 ㎐).
C28H34N2O2ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 77.30, H 7.99, N 6.44.
실측값 : C 77.45, H 7.85, N 6.43.
[실시예 40]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-시클로펜톡시아세트아미드.
시클로펜탄올을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 21에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 담황색 유리질로 얻었다(43%).
mp : 45.0℃~48.5℃.
MS(CI) : 465(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.49(br m, 4H), 1.62(br m, 8H), 2.27(br m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.93(br m, 2H), 3.30(d, H2O에 의해 부분 잠식됨, 1H), 3.38(d, 1H, J=14.3 ㎐), 3.65(br m, 1H), 3.74(s, 2H), 3.89(m, 1H), 4.33(s, 1H), 6.95(br m, 3H), 7.20(d, 2H, J=8.4 ㎐), 7.27(d, 2H, J=7.7 ㎐), 7.35(d, 1H, J=8.2 ㎐).
C28H33ClN2O2ㆍ0.75H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 70.28, H 7.27, N 5.85.
실측값 : C 70.23, H 7.23, N 5.45.
[실시예 41]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(2-피리딜옥시)아세트아미드.
2-히드록시피리딘을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 21에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(48%).
mp : 225.0℃~227.5℃.
MS(CI) : 474(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.38(br m, 2H), 1.67(br m, 2H), 2.28(m, 2H), 2.50(s, 2H), 2.92(br m, 2H), 3.30(d, H2O에 의해 부분 잠식됨, 1H), 3.38(d, 1H, J=13.9 ㎐), 3.55(br m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.48(s, 2H), 6.18(t, 1H, J=6.7 ㎐), 6.34(d, 1H, J=9.1 ㎐), 6.94(br m, 3H), 7.19-7.29(br m, 4H), 7.41(t, 1H, J=8.6 ㎐), 7.56(d, 1H, J=6.3 ㎐), 8.08(d, 1H, J=7.3 ㎐).
C28H28ClN3O2ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 70.28, H 6.00, N 8.78.
실측값 : C 70.30, H 5.91, N 8.73.
[실시예 42]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(3-(2,3,4,5-테트라히드로푸란)옥시)아세트아미드 옥살레이트.
3-히드록시테트라히드로푸란을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 21에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(39%).
mp : 208.0℃~210.0℃.
MS(CI) : 467(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.75(br m, 4H), 1.92(m, 2H), 2.58(s, 2H), 2.79(br m, 2H), 3.20(br m, 2H), 3.59-3.79(br m, 7H), 3.84(s, 2H), 4.16(br s, 1H), 4.40(s, 1H), 6.98(m, 3H), 7.30(m, 4H), 7.61(br d, 1H, J=7.7 ㎐).
C27H31ClN2O3ㆍC2H2O4ㆍ0.75H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 61.05, H 6.09, N 4.91.
실측값 : C 60.88, H 5.80, N 4.84.
[실시예 43]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(2,3,4,5-테트라히드로푸르푸릴옥시)아세트아미드 옥살레이트.
2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 21에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(45%).
mp : 153.0℃~155.0℃(분해).
MS(CI) : 481 (M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.48-1.64(br m, 4H), 1.78-1.90(br m, 4H), 2.57(s, 2H), 2.77(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.37(dd, 1H, J=6.6 ㎐, J=6.5 ㎐), 3.48(dd, 1H, J=3.6 ㎐, J=3.7 ㎐), 3.63-3.77(br m, 5H), 3.88(s, 2H), 3.97(m, 1H), 4.40(s, 1H), 6.97(m, 3H), 7.30(m, 4H), 7.66(d, 1H, J=7.9 ㎐).
C28H33ClN2O3ㆍC2H2O4ㆍ0.75H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 61.64, H 6.29, N 4.79.
실측값 : C 61.76, H 6.08, N 4.74.
[실시예 44]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-t-부톡시아세트아미드 옥살레이트.
t-부탄올을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 21에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(8%).
mp : 205.5℃~208.0℃.
MS(CI) : 453(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.15(s, 9H), 1.74(m, 4H), 2.57(s, 2H), 2.73(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.75(m, 5H), 4.04(s, 1H), 6.98(m, 3H), 7.24-7.38(br m, 5H).
C27H33ClN2O2ㆍC2H2O4ㆍ1.5H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 61.10, H 6.72, N 4.91.
실측값 : C 61.22, H 6.83, N 4.94.
[실시예 45]
(2S)-N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드.
(2S)-(+)-O-메틸만델산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(54%).
mp : 125.5℃~151.0℃.
MS(CI) : 487(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.75(m, 4H), 2.59(m, 2H), 2.85(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.80-4.97(m, 3H), 4.41(s, 1H), 4.63(s, 1H), 6.98(m, 3H), 7.26-7.37(m, 9H), 8.11(d, 1H, J=8.0 ㎐).
C30H31ClN2O2ㆍC2H2O4ㆍ2.0H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 62.68, H 6.08, N 4.56.
실측값 : C 62.17, H 5.45, N 4.43.
[실시예 46]
(2R)-N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-메톡시-2-페닐아세트아미드.
(2R)-(-)-O-메틸만델산으로 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(36%).
mp : 141.0℃~147.5℃.
MS(CI) : 487(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.55(m, 4H), 2.25(m, 2H), 2.45(m, 2H), 2.93(m, 2H), 3.25(br s, 3H), 3.33(m, 2H), 3.57(m, 1H), 4.33(s, 1H), 4.59(s, 1H), 6.90-6.96(m, 3H), 7.18-7.38(m, 9H), 7.90(d, 1H, J=8.1 ㎐).
C30H31ClN2O2ㆍHClㆍ1.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 65.99, H 6.37, N 5.13.
실측값 : C 66.15, H 6.09, N 5.11.
[실시예 47]
N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(2-클로로페닐)아세트아미드.
4-아미노-1-[9,10-디히드로-9,10-메타노아트라센-9-일메틸] 피페리딘과 2-클로로페닐아세트산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 핑크색 고체로 얻었다(71%).
mp : 212.0℃~214.0℃.
MS(CI) : 457(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.38(m, 2H), 1.70(m, 2H), 2.28(m, 2H), 2.46(s, 2H), 2.93(m, 2H), 3.30(m, 잠식됨, 2H), 3.54(m, 3H), 4.31(s, 1H), 6.87-6.96(m, 4H), 7.17-7.41(m, 8H), 7.96(d, 1H, J=7.7 ㎐).
C29H29ClN2Oㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 75.47, H 6.44, N 6.07.
실측값 : C 75.77, H 6.35, N 6.07.
[실시예 48]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(4-피리딜)아세트아미드.
4-피리딜아세트산 히드로클로라이드를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 핑크색 고체로 얻었다(13%).
mp : 190.5℃~193.5℃.
MS(CI) : 458(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.37(m, 2H), 1.68(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.92(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.42(br s, 2H), 3.54(m, 1H), 4.34(s, 1H), 6.94(m, 3H), 7.18-7.29(m, 6H), 8.06(d, 1H, J=7.6 ㎐), 8.46(d, 2H, J=4.8 ㎐).
C28H28ClN3Oㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 72.71, H 6.21, N 9.09.
실측값 : C 72.48, H 6.09, N 9.09.
[실시예 49]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(1-메틸이미다졸-4-일)아세트아미드.
3-메틸이미다졸-5-일아세트산 히드로클로라이드를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(62%).
mp : 145.5℃~151.5℃.
MS(CI) : 461(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.56(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.78(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.42(m, 잠식됨, 2H), 3.65-3.88(m, 6H), 4.41(s, 1H), 6.99(m, 3H), 7.16(s, 1H), 7.30(m, 4H), 8.10(d, 1H, J=6.9 ㎐), 8.16(s, 1H).
C27H29ClN4Oㆍ2C2H2O4ㆍ1.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 56.11, H 5.39, N 8.44.
실측값 : C 55.90, H 5.11, N 8.21.
[실시예 50]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-에톡시프로피온아미드.
2-에톡시프로피온산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(49%).
mp : 135.5℃~142.0℃.
MS(CI) : 439(M+H).
NMR(400 ㎒, DMSO-d6) : 1.12(t, 3H, J=5.3 ㎐), 1.19(d, 3H, J=5.0 ㎐), 1.70(m, 4H), 2.59(m, 2H), 2.83(m, 2H), 3.23(m, H2O에 의해 잠식됨, 2H), 3.40(m, 2H), 3.73(m, 3H), 3.86(m, 1H), 4.41(s, 1H), 6.98(m, 3H), 7.23-7.35(m, 4H), 7.73(d, 1H, J=4.6 ㎐).
C26H31ClN2O2ㆍC2H2O4ㆍH2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 61.48, H 6.45, N 5.12.
실측값 : C 61.54, H 6.15, N 4.99.
[실시예 51]
N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아세트아미드.
2,2,2-트리플루오로에탄올을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 38a에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(33%).
mp : 136.5℃~139.0℃.
MS(CI) : 445(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.43(m, 2H), 1.64(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.94(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.61(m, 1H), 4.03(s, 2H), 4.13(q, 2H, J=9.5 ㎐), 4.31(s, 1H), 6.91(m, 4H), 7.17-7.28(m, 4H), 7.68(d, 1H, J=7.9 ㎐).
C25H27F3N2O2에 대한 원소 분석:
계산값 : C 67.55, H 6.12, N 6.30.
실측값 : C 67.39, H 6.22, N 6.28.
[실시예 52]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아세트아미드.
2,2,2-트리플루오로에탄올을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 21에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 담갈색 고체로 얻었다(41%).
mp : 119.0℃~123.0℃.
MS(CI) : 479(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.45(m, 2H), 1.66(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.93(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.62(m, 2H), 4.04(s, 2H), 4.14(q, 2H, J=9.3 ㎐), 4.34(s, 1H), 6.95(m, 3H), 7.18-7.28(m, 4H), 7.69(d, 1H, J=8.0 ㎐).
C25H26ClF3N2O2에 대한 원소 분석:
계산값 : C 62.70, H 5.47, N 5.85.
실측값 : C 62.80, H 5.60, N 5.63.
[실시예 53]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜-2-(2-플루오로에톡시)아세트아미드.
2-플루오로에탄올을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 21에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(37%).
mp : 179.5℃~180.5℃.
MS(CI) : 443(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.55-1.87(m, 4H), 2.59(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.65(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.91(s, 2H), 4.41(s, 1H), 4.49(m, 1H), 4.65(m, 1H), 6.99(m, 3H), 7.25-7.35(m, 4H), 7.70(m, 1H).
C25H28ClFN2O2ㆍC2H2O4ㆍ1.25 H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 58.38, H 5.89, N 5.04.
실측값 : C 58.34, H 5.44, N 4.84.
[실시예 54]
N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(2-피리딜)아세트아미드.
4-아미노-1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘과 2-(2-피리딜)아세트산 히드클로라이드를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(72%).
mp : 176.0℃~177.5℃.
MS(CI) : 424 (M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.37(m, 2H), 1.69(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.93(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.57(m, 3H), 4.31(s, 1H), 6.92(m, 4H), 7.17-7.31(m, 6H), 7.71(t, 1H, J=7.7 ㎐), 8.02(d, 1H, J=7.7 ㎐), 8.45(m, 1H).
C28H29N3O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 79.40, H 6.90, N 9.92.
실측값 : C 79.49, H 6.94, N 9.95.
[실시예 55]
N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2,2-디메틸프로피온아미드.
4-아미노-1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘과 피발로일 클로라이드를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 27에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(87%).
mp : 181.5℃~182.5℃.
MS(CI) : 389(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.05(s, 9H), 1.37-1.66(m, 4H), 2.24(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.97(m, 2H), 3.31(s, 2H), 3.56(m, 1H), 4.30(s, 1H), 6.91(m, 4H), 7.06(d, 1H, J=8.1 ㎐), 7.17-7.27(m, 4H).
C26H32N2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 80.37, H 8.30, N 7.26.
실측값 : C 80.34, H 8.19, N 7.36.
[실시예 56]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2,2-디메틸프로피온아미드.
피발로일 클로라이드를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 27에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(60%).
mp : 191.5℃~193.0℃.
MS(CI) : 423(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.17(s, 9H), 1.41(m, 2H), 1.86(m, 2H), 2.37(m, 2H), 2.57(m, 2H), 2.94(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.79(m, 1H), 4.24(s, 1H), 5.42(d, 1H, J=7.3 ㎐), 6.86-6.99(m, 3H), 7.10-7.27(m, 4H).
C26H31ClN2Oㆍ0.1H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 73.51, H 7.40, N 6.59.
실측값 : C 73.33, H 7.40, N 6.48.
[실시예 57]
N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드.
2-메톡시에탄올을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 38에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(15%).
mp : 119.0℃~122.0℃.
MC(CI) : 421(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.43(m, 2H), 1.65(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.46(s, 2H), 2.94(m, 2H), 3.25(s, 3H), 3.34(m, H2O에 의해 잠식됨, 2H), 3.47(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.83(s, 2H), 4.31(s, 2H), 6.91(m, 4H), 7.17-7.28(m, 4H), 7.48(d, 1H, J=8.3 ㎐).
C26H32N2O3ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 73.47, H 7.71, N 6.59.
실측값 : C 73.60, H 7.54, N 6.59.
[실시예 58]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)피콜린아미드.
피콜린산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(75%).
mp : 151.5℃~152.0℃
MS(CI) : 444(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.55-1.84(m, 4H), 2.24-2.44(m, 2H), 2.50(m, DMSO에 의해 잠식됨, 2H), 2.90-3.10(m, 2H), 3.34-3.48(m, H2O에 의해 잠식됨, 2H), 3.74-3.91(m, 1H), 4.35(s, 1H), 6.88-7.06(m, 3H), 7.15-7.36(m, 4H), 7.59(m, 1H), 7.94-8.08(m, 2H), 8.54(d, 1H, J=8.2 ㎐), 8.62(d, 1H, J=4.5 ㎐).
C27H26ClN3O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 73.04, H 5.90, N 9.47.
실측값 : C 73.00, H 5.90, N 9.59.
[실시예 59]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-이소니코틴아미드.
이소니코틴산을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(72%).
mp : 205.5℃~207.5℃.
MS(CI) : 444(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.48-1.66(m, 2H), 1.70-1.84(m, 2H), 2.20-2.40(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.94-3.10(m, 2H), 3.33(d, H2O에 의해 부분적으로 잠식됨, J=14.0 ㎐), 3.42(d, 1H, J=14.0 ㎐), 3.73-3.90(m, 1H), 4.34(s, 1H), 6.88-7.02(m, 3H), 7.18-7.32(m, 4H), 7.73(d, 2H, J=6.0 ㎐), 8.49(d, 1H, J=7.8 ㎐), 8.69(d, 2H, J=6.0 ㎐).
C27H26ClN3O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 73.04, H 5.90, N 9.47.
실측값 : C 72.67, H 5.87, N 9.34.
[실시예 60]
N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(4-테트라히드로피라닐옥시)아세트아미드.
4-히드록시테트라히드로피란을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 38a에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(13%).
mp : 130.5℃~134.5℃.
MS(CI) : 447(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.37-1.64(m, 6H), 1.83(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.95(m, 2H), 3.25-3.84(m, H2O에 의해 잠식됨, 4H), 3.50(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.76-3.84(m, 4H), 4.31(s, 1H), 6.91(m, 4H), 7.17-7.28(m, 4H).
C28H34N2O3ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 74.55, H 7.71, N 6.21.
실측값 : C 74.73, H 7.65, N 6.10.
[실시예 61]
1-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(시클로펜틸메틸)우레아.
염화메틸렌(5 ㎖)에 용해된 시클로펜틸메틸아민(664 ㎎, 6.7 m㏖)의 차가운(빙조) 교반 용액에 [(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]이소시아네이트 염산염(221 ㎎, 0.67 m㏖)을 첨가하였다. 형성된 혼합물 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고 반응물을 상온으로 가온하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 그 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨으로 처리하고 염화메틸렌(2 × 50 ㎖)으로 추출시켰다. 추출물을 합하고, 합한 추출물은 1N 수산화나트륨(2 × 50 ㎖)과 염수(50 ㎖)로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켜 황갈색 시럽을 생성시켰다. 이 물질을 실리카 겔[용출제 : 염화메틸렌:메탄올(98:2)]을 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 백색 포움을 얻었다. 이것을 뜨거운 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(101 ㎎, 35%).
mp : 197.0℃~198.0℃.
MS(CI): 430(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.05-1.35(m, 4H), 1.38-1.78(m, 8H), 1.89(사중선, 1H, J=7.3 ㎐), 2.20-2.36(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.78-2.95(m, 4H), 3.26-3.42(m, 잠식됨, 3H), 4.30(s, 1H), 5.66(d, 1H, J= 7.5 ㎐), 5.73(t, 1H, J=5.5 ㎐), 6.84-6.99(m, 4H), 7.18(d, 2H, J=6.4 ㎐), 7.26(d, 2H, J=6.9 ㎐).
C28H35N3O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 78.28, H 8.21, N 9.78.
실측값 : C 78.02, H 8.14, N 9.50.
상기 출발 물질인 이소시아네이트는 다음과 같이 제조하였다.
a) [(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]이소시아네이트 염산염.
염화메틸렌(75 ㎖) 중에 용해된 트리포스겐(9.74 g, 32.82 m㏖)의 교반 현탁액에 염화메틸렌(30 ㎖) 중에 용해된 실시예 8b의 화합물 용액을 서서히 첨가하였다. 18 시간 동안 환류 하에 가열한 후, 그 반응물을 냉각시켰다. 형성된 현탁액을 여과 분리하였다. 그 여과물에 헥산(500 ㎖)을 첨가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(8.59g, 71%).
mp : 245.0℃~250.0℃(분해).
MS(CI) : 331(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.97 (m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.70(s, 2H), 3.38-3.59(br m, 4H), 3.86(br s, 1H), 4.37-4.44(br m, 2H), 4.46(s, 1H), 6.98(m, 4H), 7.34(m, 4H), 9.80(br s, 1H).
[실시예 62]
1-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(프로필)우레아.
실시예 7b의 화합물과 프로필이소시아네이트를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 7b에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하고 결정화시킴으로써 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(80%).
mp : 178.0℃~181.0℃.
NMR(CI) : 424(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 0.82(t, 3H, J=7.4 ㎐), 1.18-1.42(m, 4H), 1.60-1.78(m, 2H), 2.18-2.36(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.76-2.98(m, 4H), 3.20-3.44(m, 3H), 4.33(s, 1H), 5.60-5.78(m, 2H), 6.85-7.04(m, 3H), 7.15-7.35(m, 4H).
C25H30ClN3O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 70.82, H 7.13, N 9.91.
실측값 : C 70.85, H 7.16, N 9.91.
[실시예 63]
1-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(2-피리딜메틸)우레아.
2-피리딜메틸아민을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 61에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(20%).
mp : 189.0℃~190.0℃.
MS(CI) : 439(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.22-1.40(m, 2H), 1.65-1.78(m, 2H), 2.22-2.36(m, 2H), 2.46(s, 2H), 2.82-2.94(m, 2H), 3.33(s, 잠식됨, 2H), 3.30-3.48(m, 1H), 4.27(s, 1H), 4.30(d, 2H, J=3.5 ㎐), 6.06(d, 1H, J=7.9 ㎐), 6.36(d, 1H, J=5.5 ㎐), 6.85-6.98(m, 4H), 7.13-7.30(m, 6H), 7.75(dt, 1H, J=7.7 ㎐, J=1.7 ㎐), 8.48(d, 1H, J=4.8 ㎐).
C28H30N4O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 76.68, H 6.89, N 12.78.
실측값 : C 76.67, H 6.90, N 12.73.
[실시예 64]
1-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(4-피리딜메틸)우레아.
4-피리딜메틸아민을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 61에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(20%).
mp : 191.0℃~192.5℃
MS(CI): 439(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.24-1.45(m, 2H), 1.66-1.82(m, 2H), 2.20-2.38(m, 2H), 2.46(s, 2H), 2.82-3.00(m, 2H), 3.26-3.48(m, 잠식됨, 3H), 4.21(d, 2H, J=5.8 ㎐), 4.31(s, 1H), 5.97(br d, 1H, J=8.0 ㎐), 6.36(br t, 1H, J=6 ㎐), 6.85-7.03(m, 4H), 7.13-7.35(m, 6H), 8.47(d, 2H, J=6 ㎐).
C28H30N4O에 대한 원소 분석 :
계산값 : C 76.68, H 6.89, N 12.78.
실측값 : C 76.34, H 6.83, N 12.71.
[실시예 65]
1-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(2-페닐메틸)우레아.
2-페닐에틸 이소시아네이트를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 76에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(20%).
mp : 168.0℃~170.5℃.
MS(CI) : 452(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.26(m, 2H), 1.68(m, 2H), 2.28(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.66(t, 2H, J=7.4 ㎐), 2.87(m, 2H), 3.20(q, 2H, J=6.8 ㎐), 3.33(m, 3H), 4.30(s, 1H), 5.72(t, 1H, J=5.79), 5.78(d, 1H, J=7.9 ㎐), 6.87-6.95(m, 4H), 7.17-7.31(m, 9H).
C30H33N3Oㆍ0.6H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 77.92, H 7.45, N 9.09.
실측값 : C 77.87, H 7.41, N 9.06.
[실시예 66]
1-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(벤질)우레아.
실시예 7b의 화합물과 벤질 이소시아네이트를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 76에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(66%).
mp : 185.0℃~187.5℃.
MS(CI) : 472(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.30(m, 2H), 1.70(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.87(m, 2H), 3.35(m, H2O에 의해 잠식됨, 3H), 4.18(d, 2H, J=6.0 ㎐), 4.33(s, 1H), 5.85(d, 1H, J=8.0 ㎐), 6.21(t, 1H, J=6.0 ㎐), 6.90-6.98(m, 3H), 7.19-7.33(m, 9H).
C29H30ClN3Oㆍ0.4H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 72.68, H 6.48, N 8.77.
실측값 : C 72.79, H 6.26, N 8.47.
[실시예 67]
1-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(4-피리딜메틸)우레아.
실시예 7b의 화합물과 4-피리딜메틸아민을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 78에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(13%).
mp : 165.5℃~174.0℃.
MS(CI) : 473(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.32(m, 2H), 1.70(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.88(m, 2H), 3.37(m, 잠식됨, 3H), 4.21(d, 2H, J=6.0 ㎐), 4.33(s, 1H), 5.98(d, 1H, J=7.8 ㎐), 6.36(t, 1H, J=6.0 ㎐), 6.92-6.97(m, 3H), 7.17-7.29(m, 6H), 8.47(d, 2H, J=5.8 ㎐).
C28H29ClN4Oㆍ0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 69.77, H, 6.27, N 11.62.
실측값 : C 69.90, H 6.28, N 11.23.
[실시예 68]
1-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(2-테트라히드로푸라닐메틸)우레아.
반응을 상온에서 수행하고 실시예 7b의 화합물과 2-테트라히드로푸라닐메틸아민(5.0 당량)을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 78에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(27%).
mp : 156.5℃~159.5℃.
MS(CI) : 466(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.25(m, 2H), 1.44(m, 1H), 1.66-1.84(m, 5H), 2.30(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.84-3.00(m, 3H), 3.08(m, 1H), 3.30(m, 잠식됨, 3H), 3.60(m, 1H), 3.72(m, 2H), 4.33(s, 1H), 5.75(t, 1H, J=5.9 ㎐), 5.85(d, 1H, J=7.4 ㎐), 6.91-6.98(m, 3H), 7.18-7.28(m, 4H).
C27H32ClN3O2ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 68.92, H 6.96, N 8.93.
실측값 : C 68.73, H 6.92, N 8.71.
[실시예 69]
1-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(시클로펜틸)우레아.
시클로펜틸아민을 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는 실시예 61에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(8%).
mp : 117.8℃~121.6℃.
MS(CI) : 416(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.15-1.30(m, 4H), 1.40-1.85(m, 8H), 2.27(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.85(m, 2H), 3.30(m, 잠식됨, 3H), 3.80(m, 1H), 4.30(s, 1H), 5.55(d, 1H, J=8.7 ㎐), 5.71(d, 1H, J=8.9 ㎐), 6.91(m, 4H), 7.18-7.28(m, 4H).
C27H33N3Oㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 77.19, H 8.04, N 10.00.
실측값 : C 76.97, H 7.83, N 9.77.
[실시예 70]
1-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(시클로헥실메틸)우레아.
출발 물질로 시클로헥실메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 61에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(12%).
mp : 198.5℃~202.1℃.
MS(CI) : 444(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 0.83(m, 2H), 1.06-1.31(m, 6H), 1.58-1.73(m, 7H), 2.28(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.78-2.89(m, 4H), 3.32(m, 물에 의해 잠식됨, 3H), 4.30(s, 1H), 5.13(d, 1H, J=7.8 ㎐), 5.73(t, 1H, J=5.9 ㎐), 6.86-6.96(m, 4H), 7.16-7.27(m, 4H).
C29H37N3Oㆍ0.3H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 77.57, H 8.44, N 9.36.
실측값 : C 77.53, H 8.38, N 9.23.
[실시예 71]
1-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(시클로헥실)우레아.
출발 물질로 시클로헥실이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 76에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체(64%)로 얻었다.
mp : 228.3℃~230.5℃.
MS(CI) : 430(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.02-1.30(m, 7H), 1.49(m, 1H), 1.54-1.72(m, 7H), 2.28(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.87(m, 2H), 3.30-3.37(m, 물에 의해 잠식됨, 4H), 4.30(s, 1H), 5.61(t, 2H, J=7.6 ㎐), 6.86-6.96(m, 4H), 7.16-7.27(m, 4H).
C28H35N3Oㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 77.47, H 8.24, N 9.68.
실측값 : C 77.53, H 7.92, N 9.65.
[실시예 72]
1-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(벤질)우레아.
출발 물질로 벤질이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 76에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(87%).
mp : 200.5℃~204.1℃.
MS(CI) : 439(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.29(m, 2H), 1.71(m, 2H), 2.29(t, 2H, J=11 ㎐), 2.45(s, 2H), 2.87(m, 2H), 3.31(s, 2H), 3.40(m, 1H), 4.18(d, 2H, J=6.0 ㎐), 4.30(s, 1H), 5.84(d, 1H, J=7.7 ㎐), 6.21(t, 1H, J=6.0 ㎐), 6.87-6.95(m, 4H), 7.17-7.33(m, 9H).
C29H31N3Oㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 78.78, H 7.18, N 9.50.
실측값 : C 78.78, H 7.24, N 9.46.
[실시예 73]
1-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(페닐)우레아.
출발 물질로 페닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 76에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(84%).
mp : 243.0℃~245.0℃.
MS(CI) : 424(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.36(m, 2H), 1.76(m, 2H), 2.34(m, 2H), 2.47(s, 2H), 2.90(m, 2H), 3.36(s, 2H), 3.50(m, 1H), 4.31(s, 1H), 6.06(d, 1H, J=7.5 ㎐), 6.85-6.96(m, 6H), 7.18-7.28(m, 6H), 7.36(d, 1H, J=7.7 ㎐), 8.33(s, 1H).
C28H29N3O에 대한 원소 분석 :
계산값 : C 78.56, H 6.95, N 9.82.
실측값 : C 78.86, H 7.03, N 9.74.
[실시예 74]
1-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(2-테트라히드로푸라닐메틸)우레아.
출발 물질로 2-테트라히드로푸라닐메틸아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 61에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(7%).
mp : 202.5℃~204.5℃.
MS(CI) : 432(M+H).
NMR(250 ㎒, DMSO-d6) : 1.25(m, 2H), 1.45(m, 1H), 1.60-1.90(m, 5H), 2.30(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.83-3.17(m, 4H), 3.30(m, 3H), 3.60(m, 1H), 3.75(m, 2H), 4.30(s, 1H), 5.66-5.85(m, 2H), 6.91(m, 4H), 7.16-7.27(m, 4H).
C27H33N3O2ㆍ0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 73.61, H 7.78, N 9.54.
실측값 : C 73.50, H 7.84, N 9.30.
[실시예 75]
1-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(2-테트라히드로피라닐)우레아.
출발 물질로 7b의 화합물과 2-테트라히드로피라닐이소시아네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 76에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(60%).
mp : 189.5℃~191.5℃.
MS(CI) : 466(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.20-1.82(m, 1H), 2.29(m, 2H), 2.47(s, 2H), 2.83(m, 2H), 3.32(m, 물에 의해 잠식됨, 3H), 3.74(m, 1H), 4.33(s, 1H), 4.71(t, 1H, J=9.5 ㎐), 5.83( d, 1H, J=6.0 ㎐), 6.39(d, 1H, J=9.4 ㎐), 6.94(m, 3H), 7.18-7.28(m, 4H).
C27H32ClN3O2에 대한 원소 분석:
계산값 : C 69.59, H 6.92, N 9.02.
실측값 : C 69.40, H 6.85, N 8.83.
[실시예 76]
1-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜]-3-(2-테트라히드로피라닐)우레아.
염화메틸렌(9.3 ㎖) 중에 용해된 실시예 8b(565 ㎎, 1.85 m㏖)의 차가운(빙조) 교반 용액에 2-테트라히드로피라닐이소시아네이트(0.24 ㎖, 2.04 m㏖)를 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 여과하여 소량의 생성물을 생성시켰다. 그 여과물에 염화메틸렌(75 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 중탄산나트륨 포화 용액(2 × 7 ㎖), 물(3 × 20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세정하고 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이 용액을 농축시키고 에테르(20 ㎖)로 분쇄하여 상기 생성물을 더 생성시켰다. 이것을 상기 얻은 물질과 혼합하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(696 ㎎, 86%).
mp : 211.0℃~211.5℃.
MS(CI): 432(M+H).
NMR(300 ㎒ , DMSO-d6) : 1.20-1.81(m, 11H), 2.30(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.86(m, 2H), 3.36(m, 3H), 3.73(m, 1H), 4.30(s, 1H), 4.70(m, 1H), 5.83(d, 1H, J=7.6 ㎐), 6.38(d, 1H, J=9.6 ㎐), 6.91(m, 4H), 7.16-7.28(m, 4H).
C27H33N3O2ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 74.37, H 7.74, N 9.64.
실측값 : C 74.54, H 7.57, N 9.48.
[실시예 77]
에틸 N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)카르바메이트.
출발 물질로 에틸 클로로포르메이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 27에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다(66%).
mp : 151.0℃~152.5℃.
MS(CI) : 411(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.14(t, 3H, J=7.0 ㎐), 1.27-1.44(m, 2H), 1.60-1.94(m, 2H), 2.14-2.31(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.91(m, 2H), 3.20-3.40(m, 3H), 3.95(q, 2H, J=7 ㎐), 4.33(s, 1H), 6.88-7.06(m, 4H), 7.14-7.30(m, 4H).
C24H27ClN2O2에 대한 원소 분석:
계산값 : C 70.14, H 6.62, N 6.82.
실측값 : C 70.06, H 6.61, N 6.71.
[실시예 78]
2-피리딜메틸 N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)카르바메이트.
테트라히드로푸란(12 ㎖) 중에 용해된 실시예 8b(866 ㎎, 2.84 m㏖)의 교반 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(576 ㎎, 3.55 m㏖)을 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후, 이 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(347 ㎎, 2.84 m㏖)과 2-피리딜카르비놀(1.37 ㎖, 14.20 m㏖)을 첨가하였다. 48 시간 동안 환류시킨 후, 이 혼합물을 물(50 ㎖)로 처리하고 염화메틸렌(2 × 75 ㎖)으로 추출시켰다. 추출물을 합하고, 합한 추출물은 물(2 × 50 ㎖)과 염수(50 ㎖)로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 암갈색 시럽을 생성시켰다. 이 물질을 실리카 겔[용출제: 에틸아세테이트:아세토니트릴(99:1)]을 사용하는 크로마토그래피로 정제하고, 뜨거운 에테르로 분쇄시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(838 ㎎, 67%).
mp : 179.0℃~180.0℃.
MS(CI) : 440 (M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.37(m, 2H), 1.69(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.94(m, 2H), 3.34(br s, 잠식됨, 3H), 4.30(s, 1H), 5.05(s, 2H), 6.91(m, 4H), 7.16-7.36(m, 7H), 7.81(dd, 1H, J=6.8 ㎐), 8.52(d, 1H, J=5.0 ㎐).
C28H29N3O2ㆍ0.75H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 74.23, H 6.79, N 9.27.
실측값 : C 9.18, H 6.53, N 9.18.
[실시예 79]
2-피리딜메틸 N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)카르바메이트.
출발 물질로 실시예 7b의 화합물과 2-피리딜카르비놀을 사용한 것을 제외하고는 실시예 78에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(67%).
mp : 133.5℃~135.0℃.
MS(CI) : 474(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.38(m, 2H), 1.70(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.95(m, 2H), 3.28(m, 물에 의해 잠식됨, 3H), 4.33(s, 1H), 5.50(s, 2H), 6.94(m, 3H), 7.10-7.38(m, 7H), 7.81(t, 1H, J=7.9 ㎐), 8.53(d, 1H, J=4.1 ㎐).
C28H28ClN3O2에 대한 원소 분석:
계산값 : C 70.95, H 5.95, N 8.87.
실측값 : C 70.69, H 5.95, N 8.65.
[실시예 80]
벤질 N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)카르바메이트.
출발 물질로 벤질 알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 78에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(13%).
mp : 137.0℃~141.0℃.
MS(CI) : 439(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.36(m, 2H), 1.68(m, 2H), 2.24(m, 2H), 2.44(s, 2H), 2.93(m, 2H), 3.33(m, 3H), 4.30(s, 1H), 4.99(s, 2H), 6.91(m, 4H), 7.16-7.34(m, 10H).
C29H30N2O2ㆍ0.4H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 78.14, H 6.96, N 6.28.
실측값 : C 78.39, H 6.70, N 6.19.
[실시예 81]
4-테트라히드로피라닐 N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)카르바메이트.
출발 물질로 4-히드록시테트라히드로피란을 사용한 것을 제외하고는 실시예 78에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(40%).
mp : 176.5℃~179.5℃.
MS(CI) : 433(M+H).
NMR (300 ㎒, DMSO-d6) : 1.21-1.58(m, 4H), 1.65(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.23(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.93(m, 2H), 3.33(m, 물에 의해 잠식됨, 3H), 3.41(m, 2H), 3.79(m, 2H), 4.30(s, 1H), 4.66(m, 1H), 6.90(m, 4H), 7.07(d, 1H, J=7.8 ㎐), 7.15-7.27(m, 4H).
C27H32N2O3에 대한 원소 분석:
계산값 : C 74.97, H 7.46, N 6.48.
실측값 : C 74.92, H 7.54, N 6.43.
[실시예 82]
1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-(트란스-2,6-디메틸-4-모르폴리닐)피페리딘.
질소 대기 하에서 톨루엔(10 ㎖)중에 용해된 1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리디논(380 ㎎, 1.12 m㏖)의 용액에 트랜스 2,6-디메틸모르폴린(155 ㎎, 1.34 m㏖, 1.23 당량)을 첨가하였다. 상기 트랜스 2,6-디메틸모르폴린 이성질체는, 시판용 2,6-디메틸모르폴린 혼합물을 회전 밴드 증류시켜 얻은 것이었다. 상기 용액은, 변형 딘 스타크 장치 내에서 3Å 분자체를 통해 용매를 유동시키면서 환류 하에 가열하였다. 2 시간 후, 상기 용매를 제거하고 테트라히드로푸란(1.0 ㎖)으로 대체시킨 뒤 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 과량의 염화수소 기체를 첨가하여 기포를 형성시킨 후 질소로 세정시켰다. 이 반응물을 실온으로 가온하고 메탄올(0.50 ㎖) 중에 용해된 나트륨 시아노보로히드라이드(210 ㎎, 3.35 m㏖, 9 당량)의 용액을 첨가하였다. 상당량의 기체가 발생하였다. 이 반응물을 18 시간 동안 교반한 후 2.5 N NaOH(10 ㎖)로 급냉시켰다. 수상을 에틸 아세테이트(3 × 10 ㎖)로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하고, 합한 유기 추출물은 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 오일을 생성시켰다. 이 반응 생성물을 실리카겔(40 ㎖, 용출제 : 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(371 ㎎, 76%).
mp : 237℃(분해).
NMR(CDCl3, 300 ㎒) : 7.23(dd, J=5.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.12(m, 4H), 6.92(m, 3H), 4.22(s, 1H), 3.97(m, 2H), 3.67(t, J=6.3 ㎐, 1H), 3.58(t, J=6.2 ㎐, 1H), 3.32(s, 2H), 2.52(dd, J=11.0, 3.1 ㎐, 2H), 2.19(m, 4H), 1.71(m, 3H), 1.20(d, J=6.4 ㎐, 6H).
MS(CI, CH4,) m/z : 437(M+1, 100), 439 (34), 465 (M+29, 15).
상기 유리 염기를 디에틸 에테르 중에 용해시키고 에테르계 HCl로 산성화시켰다. 이 염산염을 여과하고 새로운 에테르로 세정한 후 진공(50℃, 13 파스칼, 18시간)으로 건조시켜 백색 고체를 얻었다.
mp : 237℃~240℃(분해).
C27H33ClN2Oㆍ2HCl.H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 61.42, H 7.06, N 5.31.
실측값 : C 61.64, H 6.99, N 5.04.
상기 출발 물질인 피페리디논은 다음과 같이 제조하였다.
a. 1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일카르보닐)-피페리딘-4-올.
톨루엔(70 ㎖) 중에 용해된 2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노-9-안트라센카르복실산(실시예 108에 설명)(6.51 g, 24.1 m㏖) 용액에 염화티오닐(2.28 ㎖, 31.3 m㏖, 1.3 당량)을 첨가하였다. 이 반응액을 환류 하에 가열하면서 광유 기포제에 의한 기체 발생 여부를 관측하였다. 이 시스템은 40 분 이내에 정지 상태로 도달하였으며, 이때 잠시 냉각시킨 후 4-히드록시피페리딘(6.08 g, 60.3 m㏖, 2.5 당량)을 조금씩 첨가하였다. 상당량의 열이 발생하였고 반응물의 색상은 진해졌다. 이 현탁액을 가열하여 2 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하여 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응액을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석시키고, 3 N HCl(2 × 100 ㎖), 2.5 N NaOH(2 × 100 ㎖) 및 포화 염수(200 ㎖)로 세정하였다. 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 환원시켜 오일을 얻었다. 이 절차에 의해 표제 화합물 6.95 g(82%)을 점성 오일로 얻었다. 더 이상은 정제시키지 않았다.
NMR(d6-DMSO, 250 ㎒) : 7.63(m, 1H), 7.21(m, 6H), 4.41(s, 1H), 4.18(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.25(m, 2H), 2.76(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.38(m, 2H).
MS(CI, CH4) m/z : 354(M+1, 100), 356 (36), 382 (M+29, 19), 336(27), 318 (9).
b. 1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)피페리딘-4-올.
질소 대기 하에 디에틸에테르(200 ㎖) 중에 현탁된 1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일카르보닐)피페리딘-4-올(실시예 82a에 설명됨)(6.95 g, 19.6 m㏖)의 냉각된 현탁액(0℃)에 리튬 알루미늄 히드라이드(1.49 g, 39.2 m㏖, 히드라이드 8 당량)를 조금씩 첨가하였다. 이 현탁액을 0℃에서 30 분 동안 교반하고 실온으로 가하였다. 실온에서 18 시간 후, 과량의 시약을 물(1.5 ㎖), 2.5 N NaOH(1.5 ㎖) 및 추가의 물(4.5 ㎖)을 순차적으로 첨가하여 주의깊게 억제시켰다. 이 현탁액을 상기 알루미늄 염이 입자형 백색 고체가 될 때까지 강력하게 교반하였다. 이 현탁액을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석시키고, 소량의 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 철저하게 세정하였다. 용매를 제거하고 표제 화합물 6.16 g을 백색 고체로 얻었다(92%). 더 이상 정제하지 않았다.
TLC 분석(Rf0.15, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트).
NMR(CDCl3, 300 ㎒) : 7.20(m, 4H), 6.95(m, 3H), 4.60(s, 1H), 4.24(s, 1H), 3.70(m, 1H), 3.34(s, 2H), 2.88(m, 2H), 2.58(s, 2H), 2.37(m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.57(m, 2H).
MS(CI, CH4) m/z : 340(M+1, 98), 342(33), 322(100), 368c(M+29, 22), 114(26).
c. 1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리디논.
질소 대기 하에서 염화메틸렌(100 ㎜) 중에 용해된 염화옥살릴(3.06 ㎖, 35.1 m㏖, 2 당량)의 냉각 용액(-78℃)에 증류된 디메틸술폭사이드(5.00 ㎖, 70.2 m㏖, 4 당량)를 첨가하였다. 10 분 후, 1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)피페리딘-4-올(실시예 82b에 설명됨)(5.96 g, 17.5 m㏖)을 염화메틸렌 용액(10 ㎖)으로 처리하였다. 이 반응액을 -78℃에서 30 분 동안 교반한 다음 트리에틸아민(19.6 ㎖, 140 m㏖, 8 당량)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 상기 반응물을 1.5 시간 이상 동안 실온으로 가온하였다. 이 반응액을 2.5 N NaOH(100 ㎖) 중에 첨가하고 수상을 염화메틸렌(3 × 100 ㎖)으로 추출시켰다. 추출물을 합하고, 유기 추출물을 합한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤, 여과하고 환원시켜 오일을 생성시켰다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피(400 ㎖, 용출제 : 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 5.53 g(93%)을 얻었다.
TLC 분석(Rf0.21, 헥산 중의 20% 에틸아세테이트).
NMR(CDCl3, 250 ㎒) : 7.26(m, 1H), 7.13(m, 3H), 6.95(m, 3H), 4.28(s, 1H), 3.49(s, 2H), 2.94(t, J=6.1, ㎐, 4H), 2.62(s, 2H), 2.43(t, J=6.0 ㎐, 4H).
MS(CI, CH4) m/z : 338(M+1, 100), 340(35), 366(M+29, 31).
[실시예 83]
1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-(시스-2,6-디메틸-4-모르폴리닐)피페리딘.
출발 물질로 1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리디논과 시스 2,6-디메틸모르폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 82에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(59%).
mp : > 300℃(분해).
유리 염기 : NMR(CDCl3, 250 ㎒) : 7.22(m, 2H), 7.14(m, 2H), 6.92(m, 4H), 4.24(s, 1H), 3.63(s, 2H), 3.36(s, 2H), 3.05(br d, J=11.7 ㎐, 2H), 2.71(d, J=10.5 ㎐, 2H), 2.56(d, J=1.2 ㎐, 2H), 2.18(m, 3H), 1.87(t, J=10.8 ㎐, 2H), 1.73(m, 2H), 1.52(dt, J=3.6, 11.9 ㎐, 2H), 1.14(d, J=6.3 ㎐, 6H).
MS(CI, CH4) m/z : 403(M+1, 100), 431(M+29, 21), 287(45).
염산염 : C27H34N2Oㆍ2HClㆍ1.3H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 65.00, H 7.80, N 5.61.
실측값 : C 64.99, H 7.51, N 5.44.
상기 출발 물질인 피페리디논은 다음과 같이 제조하였다.
a. 9,10-디히드로-9,10-메타노-9-안트라센카르복실산.
출발 물질로 9,10-디히드로-9,10-메타노-9-안트라센카르복스알데히드{엠 수나가와 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull. Vol. 27(1979), pp 1806-1812], 미국 특허 제4,224,344호[수나가와 등, 스미토모사, 1980.9.23], 및 미국 특허 제4,358,620호[수나가와 등, 스미토모사, 1982.11.9] 참조}을 사용한 것을 제외하고는 실시예 107에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(80%).
MS(CI, CH4) m/z : 237(M+1, 100), 265(M+29, 10), 219(22), 209(15), 193(20).
b. 1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일카르보닐)피페리딘-4-올.
출발 물질로 9,10-디히드로-9,10-메타노-9-안트라센카르복실산(실시예 82a에 설명됨)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 82a에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 점성 오일로 얻었다(정량적 수율).
TLC 분석(Rf0.54, 클로로포름 중의 10% 메탄올).
MS(CI, CH4) m/z 320(M+1,100), 348(M+29,22), 302(16).
c. 1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)피페리딘-4-올.
출발 물질로 1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일카르보닐)피페리딘-4-올(실시예 83b에 설명됨)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 82b에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(88%).
TLC 분석(Rf0.59, 클로로포름 중의 10% 메탄올).
MS(CI, CH4) m/z : 306(M+1, 100), 334(M+29, 14), 288(62), 114(8).
d. 1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리디논.
출발 물질로 1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)피페리딘-4-올(실시예 83c에 설명됨)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 82c에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(80%).
TLC 분석(Rf0.31, 염화메틸렌 중의 2% 메탄올).
MS(CI, CH4) m/z : 304(M+1, 100), 332(M+29, 21).
[실시예 84]
1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-(4-모르폴리닐)피페리딘이염산염.
테트라히드로푸란(35 ㎖) 중에 용해된 1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일카르보닐)-4-(4-모르폴리닐)피페리딘(2.29 g, 5.89 m㏖)의 빙냉 용액에 테트라히드로푸란(17.7 ㎖, 17.7 m㏖) 중의 1M 보란-테트라히드로푸란을 첨가하였다. 이 반응물을 5 시간 동안 환류시킨 후 빙조에서 냉각시켰다. 이 혼합물에 메탄올계 염산염 용액(25 ㎖)을 서서히 첨가하였다. 빙조를 제거하고 상기 용액을 0.5 시간 동안 환류시켰다. 형성된 침전물을 헥산 세정액(50 ㎖)으로 여과시켰다. 고체를 아세토니트릴 재결정시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(1.62 g, 68%).
mp : 257.0℃~259.0℃.
MS(CI) : 375(M+H).
NMR(250 ㎒, DMSO-d6) : 2.27(m, 6H), 2.75(s, 2H), 3.11(br s, 2H), 3.40(br s, 2H), 3.66(m, 2H), 3.94(m, 4H), 4.38(m, 3H), 4.47(s, 1H), 7.00(m, 4H), 7.34(m, 4H), 10.46(br s, 1H), 11.91(br s, 1H).
C25H30N2Oㆍ2HClㆍ0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 65.78, H 7.29, N 6.14.
실측값 : C 65.56, H 7.09, N 6.23.
상기 출발 물질인 1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일카르보닐)-4-(4-모르폴리닐)피페리딘은 다음과 같이 제조하였다.
1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일카르보닐)-4-(4-모르폴리닐)피페리딘.
테트라히드로푸란(50 ㎖) 중에 용해된 9,10-디히드로-9,10-메타노-9-안트라센카르복실산(1.57 g, 6.7 m㏖)과 N,N'-카르보닐디이미다졸(1.08 g, 6.7 m㏖)의 교반 용액을 1.5 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이 반응물을 냉각시키고 테트라히드로푸란 중에 용해된 4-모르폴리노피페리딘(1.36 g, 8.0 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 3 시간 동안 환류 하에 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용매를 진공하에 제거하고 형성된 갈색 고체를 플래쉬 크로마토그래피[용출제: 메탄올:클로로포름(3:97 v/v)]로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로 얻었다(2.29 g, 89%).
mp : 179.0℃~180.0℃.
MS(CI) : 389(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.52(m, 2H), 2.01(br m, 3H), 2.41(br s, 1H), 2.57(br s, 4H), 2.85(br s, 4H), 3.74(m, 4H), 4.00(m, 1H), 4.91(br m, 1H), 6.96(m, 4H), 7.26(m, 2H), 7.50(m, 2H).
상기 4-모르폴리노피페리딘은 엠 프레이펠더 및 지알 스톤의 문헌[J. Org. Chem., 1961, 26, 3805]을 참조하여 제조하였다.
[실시예 85]
1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-(4-모르폴리닐)피페리딘 이염산염.
출발 물질로 모르폴린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 82에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(13 %).
MS(CI) : 409(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 2.06-2.50(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.97-3.19(m, 2H), 3.20-3.50(m, 물에 의해 잠식됨, 2H), 3.60-3.78(m, 2H), 3.80-4.11(m, 4H), 4.21-4.54(m, 3H), 4.52(s, 1H), 7.05(m, 3H), 7.38(m, 3H), 7.53(s, 1H), 10.28(br s, 1H).
C25H29ClN2Oㆍ2.0HClㆍ2.0H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 58.00, H 6.81, N 5.41.
실측값 : C 58.53, H 6.60, N 5.30.
[실시예 86]
2-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]피리미딘.
4-아미노-1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)피페리딘(실시예 7b에서 설명한 바와 같이 제조됨, 0.500 g, 1.48 m㏖)을 N-메틸-피롤리디논 1.5 ㎖ 중에서 2-클로로피리미딘(0.212 g, 1.85 m㏖, 석유 에테르로 추출하여 정제시킨 시판 등급)과 트리에틸아민(0.300 g, 2.96 m㏖)과 함께 질소 대기 하에 100℃로 5 시간 동안 가열하였다. 수성 메탄올(3 ㎖, 50% v/v)을 상기 가온(50℃) 반응 혼합물에 첨가하여 백색 침전물을 생성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고 새로운 수성 메탄올(5 ㎖, 50% v/v)로 세정하여 표제 화합물을 백색 고체로 생성시켰다. 이 고체를 메탄올계 염산에 용해시키고 회전식 증발기로 증발 건조시키고, 최소 부피량의 새로운 메탄올(2 ㎖)에 재용해시킨 후, 에틸 에테르(80 ㎖)를 빠르게 교반하면서 여기에 천천히 적가하여 백색 고체로서 염산염을 침전시켰다(0.414 g, 0.99 m㏖, 67%).
mp : 212℃~214℃.
MS(CI) : 417(M+H).
NMR(250 ㎒, DMSO-d6) : 10.17(br s, 1H), 8.38-8.33(m, 2H), 7.67(br m, 1H), 7.52-7.49(m, 1H), 7.38-7.31(m, 3H), 7.05-6.96(m, 3H), 6.70-6.63(m, 1H), 4.47(s, 1H), 4.35-4.29(m, 2H), 4.16(br m, 1H), 3.57-3.36(m, 4H), 2.76(m, 2H), 2.12-1.90(m, 4H).
C25H25ClN4ㆍ2.9HCl에 대한 원소 분석:
계산값 : C 57.40, H 5.38, N 10.70.
실측값 : C 57.86, H 5.27, N 10.60.
[실시예 87]
2-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]피리미딘.
9-포르밀-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센(0.683 g, 3.1 m㏖)을 2-(4-피페리딜아미노)피리미딘 염산염(1.000 g, 4.7 m㏖, 하기 설명한 바와 같이 제조됨) 및 활성화된 분말형의 3 Å 분자체(0.820 g)와 함께 메탄올(7.0 ㎖) 중에서 실온 하에 1 시간 동안 교반하였다. 처음에는 상기 pH를 메탄올계 염산에 의해 pH 6.5로 조정하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드(0.137 g, 2.2 m㏖)를 첨가하고 이 황갈색 현탁액을 23 시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 강염기(NaOH) 염수 용액(pH>11)에 첨가하고 염화메틸렌으로 추출시켰다. 추출물을 합하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물을 생성시켰다. 실리카 겔(15% 아세톤/헥산을 사용하여 용출시킴)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(0.225 g, 0.6 m㏖, 20%). 실시예 87에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 염산염을 얻었다.
mp : 290℃(분해).
MS(CI) : 456(M+H).
NMR(250 ㎒, DMSO-d6) : 9.87(br m, 1H), 8.38-8.32(m, 2H), 7.64(br m, 1H), 7.37-7.31(m, 4H), 7.03-6.94(m, 4H), 6.70-6.63(m, 1H), 4.46(s, 1H), 4.34-4.32(m, 2H), 4.16(br m, 1H), 3.60-3.34(m, 4H), 2.73(s, 2H), 2.11-1.88(m, 4H).
C25H26N4ㆍ2HClㆍ1.3H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 62.71, H 6.44, N 11.70.
실측값 : C 62.34, H 6.22, N 11.47.
상기 출발 물질인 2-(4-피페리딜아미노)피리미딘은 다음과 같이 제조하였다.
a. 2-[4-(1-벤질피페리딜)아미노]피리미딘.
4-아미노-1-벤질피페리딘(41.5 g, 218.0 m㏖)을 1-부탄올(170 ㎖) 중에서 2-클로로피리미딘(10.0 g, 87 m㏖), 중탄산나트륨(14.7 g, 175 m㏖) 및 요오드화칼륨(14.5 g, 87 m㏖)과 함께 72 시간 동안 환류시켰다. 부탄올을 감압하에 제거하고, 그 잔류물은 실리카겔 상에 염화메틸렌과 함께 코팅하였다. 실리카겔(5% 메탄올/염화메틸렌을 사용함)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(18.3 g, 68 m㏖, 78%).
MS(CI) : 269(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 8.25-8.23(d, J=4.5㎐, 2H), 7.35-7.22(m, 5H), 7.04-7.01(m, 1H), 6.53-6.50(t, J=4.8 ㎐, 1H), 3.70(br m, 1H), 3.45(s, 2H), 2.81-2.77(m, 2H), 2.04-1.97(m, 2H), 1.83-1.80(m, 2H), 1.55-1.47(m, 2H).
b. 2-(4-피페리딜아미노)피리미딘.
2-[4-(1-벤질피페리딜)아미노]피리미딘(4.030 g, 15.0 m㏖, 실시예 87a에 설명한 바와 같이 제조함)을 1,2-디클로로에탄(40 ㎖) 중의 1-클로로에틸클로로포르메이트(2.140 g, 15 m㏖)와 함께 환류시켰다. 이 용액을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 메탄올(40 ㎖) 중에서 1 시간 동안 환류시켰다. 이 냉각된 메탄올 용액은, 에틸 에테르를 빠르게 교반하면서 여기에 적가하여 백색 침전물을 생성시켰다. 상기 백색 고체를 수집하여 80% 탈벤질화된 물질을 정량적인 수율로 얻었다. 이 염산염 혼합물은 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
MS(CI) : 179(M+H).
[실시예 88]
4-아미노-2-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-5-플루오로피리미딘.
출발 물질로 4-아미노-1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)피페리딘(실시예 8b에서 설명한 것과 같이 제조함)과 4-아미노-2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 염산염을 백색 고체로 얻었다(8%).
mp : 250℃~254℃.
MS(CI) : 416(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 10.25(br s, 1H), 8.60(br m, 1H), 8.10(m, 1H), 7.39-7.32(m, 4H), 7.03-6.95(m, 4H), 4.46(s, 1H), 4.36(s, 2H), 4.18-3.80(br m, 1H), 3.60-3.38(m, 4H), 2.75(s, 2H), 2.14-1.96(m, 4H).
C25H26FN5ㆍ2.9HCl에 대한 원소 분석:
계산값 : C 57.60, H 5.59, N 13.40.
실측값 : C 57.73, H 5.84, N 13.33.
[실시예 89]
2-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-5-요오도피리미딘.
출발 물질로 4-아미노-1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)피페리딘(실시예 8b에서 설명한 바와 같이 제조함)과 2-클로로-5-요오도피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86에 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(100%).
mp : 240℃(분해).
MS(CI) : 509(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 9.95(br s, 1H), 8.50-8.45(m, 2H), 7.68(b, 1H), 7.37-7.32(m, 4H), 7.03-6.95(m, 4H), 4.45(s, 1H), 4.35-4.31(m, 2H), 4.18-3.80(br m, 1H), 3.58-3.38(m, 4H), 2.73(s, 2H), 2.08-1.87(m, 4H).
C25H25IN4ㆍ2HCl에 대한 원소 분석:
계산값 : C 51.70, H 4.68, N 9.64.
실측값 : C 51.55, H 4.56, N 9.48.
[실시예 90]
2-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-5-페닐피리미딘.
출발 물질로 2-클로로-5-페닐피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 염산염을 백색 고체로 얻었다(87%).
mp : 290℃~292℃.
MS(CI) : 493(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 10.15(br s, 1H), 8.73-8.69(m, 2H), 7.70(br m, 1H), 7.57-7.63(m, 2H), 7.53-7.33(m, 7H), 7.05-7.01(m, 3H), 4.49(s, 1H), 4.37-4.31(m, 2H), 4.25-4.00(br m, 1H), 3.60-3.42(m, 4H), 2.77(m, 2H), 2.15-1.95(m, 4H).
C31H29ClN4ㆍ2HClㆍ0.6H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 64.60, H 5.63, N 9.71.
실측값 : C 64.59, H 5.58, N 9.68.
[실시예 91]
4-아미노-2-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-5-플루오로피리미딘.
출발 물질로 4-아미노-2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 염산염을 백색 고체로 얻었다(18%).
mp : 260℃(분해).
MS(CI) : 450(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 10.15(br s, 1H), 8.60(br m, 1H), 8.09(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.35-7.33(m, 3H), 7.05(m, 3H), 7.05-7.01(m, 3H), 4.49(s, 1H), 4.40-4.30(m, 2H), 4.18-3.80(br m, 1H), 3.60-3.37(m, 4H), 2.77(s, 2H), 2.15-1.95(m, 4H).
[실시예 92]
2-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-5-페닐피리미딘.
출발 물질로 4-아미노-1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)피페리딘(실시예 8b에서 설명한 바와 같이 제조함)과 2-클로로-5-페닐피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 염산염을 백색 고체로 얻었다(60%).
mp : 292℃~294℃.
MS(CI) : 459(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 9.95(br s, 1H), 8.70-8.66(m, 2H), 7.66-7.62(m, 3H), 7.47-7.33(m, 7H), 7.04-6.96(m, 4H), 4.46(s, 1H), 4.35-4.33(m, 2H), 4.25-4.00(br m, 1H), 3.60-3.35(m, 4H), 2.74(s, 2H), 2.15-1.91(m, 4H).
C31H30N4ㆍ1.5HCl에 대한 원소 분석:
계산값 : C 72.50, H 6.19, N 10.90.
실측값 : C 72.77, H 6.27, N 10.49.
[실시예 93]
2-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-5-요오도피리미딘.
출발 물질로 2-클로로-5-요오도피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86에 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 염산염을 백색 고체로 얻었다(10%).
mp : 208℃(분해).
MS(CI) : 543(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 9.79(br s, 1H), 8.50-8.45(m, 2H), 7.70-7.68(m, 1H), 7.50-7.48(m, 1H), 7.35-7.33(m, 3H), 7.05-7.02(m, 3H), 4.49(s, 1H), 4.35-4.29(m, 2H), 4.15-3.85(br m, 1H), 3.60-3.40(m, 4H), 2.74(m, 2H), 2.10-1.83(m, 4H).
C25H24ClN4ㆍ1.3HCl에 대한 원소 분석:
계산값 : C 50.90, H 4.32, N 9.49.
실측값 : C 50.70, H 4.35, N 9.37.
[실시예 94]
2-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노] 피리미딘-4-올.
2-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-4-메톡시피리미딘(0.400 g, 0.9 m㏖, 실시예 95에 설명한 바와 같이 제조함)을 메탄올계 염화수소로 처리하여 염산염을 생성시켰다(실시예 86에서 설명한 바와 같이 제조함). 이 백색 고체를 고진공(20 m Torr) 하에 20 시간 동안 10℃에서 건조시켜 소량의 표제 화합물(20%)을 생성시켰다. 4-메톡시 피리미딘과 4-히드록시 피리미딘의 혼합물을 수성 염기(NaOH)/염수 중에 용해시키고 염화메틸렌으로 추출시켰다. 추출물을 합하고 황산나트륨으로 건조시킨 후, 회전식 증발기로 농축시켜 유리 염기의 혼합물을 생성시켰다. 실리카(2.5% 메탄올/염화메틸렌을 사용함)를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(0.090 g, 0.2 m㏖, 23%). 실시예 86에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 염산염을 백색 고체로 얻었다.
mp : 210℃~212℃.
MS(CI) : 433(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 9.98(br s, 1H), 7.66-7.63(d, J=6.8 ㎐, 1H), 7.49(s, 1H), 7.35-7.32(m, 3H), 7.04-7.00(m, 3H), 5.71-5.69(br m, 1H), 4.48(s, 1H), 4.40-4.32(m, 2H), 4.15-3.85(br m, 1H), 3.60-3.35(m, 4H), 2.74(m, 2H), 2.10-1.88(m, 4H).
C25H25ClN4Oㆍ1.7HCl에 대한 원소 분석:
계산값 : C 60.70, H 5.44, N 11.30.
실측값 : C 60.67, H 5.52, N 11.23.
[실시예 95]
2-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-4-메톡시피리미딘.
출발 물질로 2-클로로-4-메톡시피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86에 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(75%).
mp : 140℃~141℃.
MS(CI) : 447(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 7.99-7.98(d, J=5.4 ㎐, 1H), 7.29-7.20(m, 4H), 6.99-6.91(m, 4H), 5.99-5.97(m, J=5.4 ㎐, 1H), 4.34(s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.75(br m, 1H), 3.36-3.32(m, 4H), 2.97(br m, 2H), 2.29-2.26(m, 2H), 1.79(br m, 2H), 1.46(br m, 2H).
C26H27ClN4Oㆍ0.25HCl에 대한 원소 분석:
계산값 : C 69.20, H 6.14, N 12.40.
실측값 : C 69.16, H 6.00, N 12.43.
[실시예 96]
2-[1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-5-플루오로피리미딘.
출발 물질로 2-클로로-5-플루오로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 염산염을 백색 고체로 얻었다(95%).
mp : 200℃(분해).
MS(CI) : 435(M+H).
NMR(250 ㎒, DMSO-d6) : 9.88(br s, 1H), 8.44-8.39(m, 2H), 7.52-7.50(m, 2H), 7.36-7.33(m, 3H), 7.05-6.97(m, 3H), 4.49(s, 1H), 4.35-4.30(m, 2H), 4.15-3.85(br m, 1H), 3.60-3.33(m, 4H), 2.75(s, 2H), 2.11-1.84(m, 4H).
C25H24ClFN4ㆍ0.75HClㆍ0.75H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 63.10, H 5.56, N 11.80.
실측값 : C 63.10, H 5.40, N 11.32.
[실시예 97]
2-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-4-아미노-5-니트로피리미딘.
출발 물질로 실시예 8b의 화합물과 2-클로로-4-아미노-5-니트로피리미딘(캐나다의 제너럴 인터미디에이츠에서 입수)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 염산염을 백색 고체로 얻었다(100%).
mp : 240℃(분해).
MS(CI) : 443(M+H).
NMR(250 ㎒, DMSO-d6) : 9.80(br s, 1H), 8.92-8.85(m, 1H), 8.38-7.91(m, 3H), 7.38-7.30(br m, 4H), 7.00-6.94(br m, 4H), 4.45(s, 1H), 4.36-4.32(br m, 2H), 4.20-3.80(br m, 1H), 3.60-3.25(m, 4H), 2.71(s, 2H), 2.16-1.88(m, 4H).
C25H26N6O2ㆍ1.4HCl에 대한 원소 분석:
계산값 : C 60.80, H 5.60, N 17.00.
실측값 : C 60.99, H 5.60, N 16.98.
[실시예 98]
2-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-4,5-디아미노피리미딘.
2-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-4-아미노-5-니트로피리미딘(1.000 g, 2.3 m㏖, 실시예 97에 설명한 것과 같이 제조함), 0.2 중량 당량의 10% Pd/C, 및 암모늄 포르메이트(1.000 g, 15.9 m㏖)을 50% 에틸 아세테이트/메탄올 20 ㎖ 중에서 혼합하고 질소 대기 하에 28 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(celite)에 통과시켜 여과하고 회전식 증발기로 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 유리질 고체로 얻었다(0.643 g, 1.6 m㏖, 69%).
mp : 138℃~140℃.
MS(CI) : 413(M+H).
NMR(250 ㎒, DMSO-d6): 7.29-7.18(m, 5H), 6.98-6.87(m, 4H), 6.33(s, 2H), 5.75-5.72(br m, 1H), 4.32(s, 1H), 3.56(br m, 1H), 3.36(br m, 2H), 2.99-2.94(d, J=11.3 ㎐, 2H), 2.47(s, 2H), 2.32-2.23(m, 2H), 1.80-1.75(m, 2H), 1.41-1.37(m, 2H).
C25H28N6ㆍH2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 69.70, H 7.02, N 19.52.
실측값 : C 69.73, H 6.70, N 19.33.
[실시예 99]
2-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]푸린
2-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-4,5-디아미노피리미딘(0.420 g, 1.0 m㏖, 실시예 98에서 설명한 바와 같이 제조함)을 포름산 2 ㎖에 용해시켰다. 이 황색 용액을 100℃에서 15 분간, 그리고 210℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이 용액을 냉각하고 회전식 증발기로 수 시간동안 메탄올로부터 건조 농축시켜 표제 화합물인 포름산염을 황갈색의 발포성 고체로 얻었다(0.400 g, 0.9 m㏖, 93%).
mp : 118℃~120℃.
MS(CI) : 423(M+H).
NMR(250 ㎒, DMSO-d6) : 9.08-7.62(m, 4H), 7.29-7.20(m, 4H), 6.98-6.88(m, 4H), 6.40-6.32(br m, 2H), 4.33(s, 1H), 3.69(br m, 1H), 3.47-3.43(m, 2H), 3.07-3.02(m, 2H), 2.50(s, 2H), 2.44-2.38(m, 2H), 1.82-1.77(m, 2H), 1.54-1.46(m, 2H).
C26H26N6ㆍ3HCO2HㆍH2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 60.20, H 5.92, N 14.50.
실측값 : C 59.43, H 5.71, N 14.81.
[실시예 100]
2-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-4,6-디메틸피리미딘.
출발 물질로 4-아미노-1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)피페리딘(실시예 86에서 설명한 바와 같이 제조함)과 2-클로로-4,6-디메틸피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 염산염을 백색 고체로 얻었다(55%).
mp : 205℃~207℃.
MS(CI) : 411(M+H).
NMR(250 ㎒, DMSO-d6) : 10.07(br s, 1H), 8.40(br m, 1H), 7.38-7.31(m, 4H), 7.03-6.94(m, 4H), 6.72(s, 1H), 4.46(s, 1H), 4.35-4.33(m, 2H), 4.21-3.97(br m, 1H), 3.60-3.48(m, 4H), 2.74(s, 2H), 2.37(s, 6H), 2.13-1.94(m, 4H).
C27H30N4ㆍ3HClㆍ0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 61.50, H 6.46, N 10.60.
실측값 : C 61.91, H 6.57, N 10.50.
[실시예 101과 실시예 102]
2-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-4,6-디클로로피리미딘과 6-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-2,4-디클로로피리미딘.
출발 물질로 4-아미노-1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)피페리딘(실시예 8b에서 설명한 바와 같이 제조함)과 2,4,6-트리클로로피리미딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 상기 2종 표제 화합물의 유리 염기를 용출 용매인 에틸 아세테이트:헥산(1:10 v/v)을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 이후, 실시예 86에서 설명한 바와 같이 염산으로 처리하여 상기 표제 화합물을 얻었다.
2-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-4,6-디클로로피리미딘을 백색 고체로 얻었다(29%).
mp : 167℃~168℃.
TLC(Rf=0.3, 1:10 v/v 에틸 아세테이트:헥산).
MS(CI) : 451(M+H).
NMR (250 ㎒, DMSO-d6): 8.13-8.09(m, 1H), 7.28-7.17(m, 4H), 6.98-6.87(m, 4H), 6.84(s, 1H), 4.31(s, 1H), 3.65(br m, 1H), 3.36-3.30(m, 2H), 3.01-2.96(m, 2H), 2.46(s, 2H), 2.34-2.25(m, 2H), 1.80-1.75(m, 2H), 1.52-1.44(m, 2H).
C25H24Cl2N4에 대한 원소 분석:
계산값 : C 66.50, H 5.36, N 12.40.
실측값 : C 66.69, H 5.52, N 12.27.
6-[1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]-2,4-디클로로피리미딘을 백색 고체로 얻었다(43%).
mp : 108℃~110℃.
TLC Rf : 0.5(1:10 v/v 에틸 아세테이트:헥산).
MS(CI) : 451(M+H).
NMR(250 ㎒, DMSO-d6) : 8.30-8.12(m, 1H), 7.29-7.19(m, 4H), 6.97-6.88(m, 4H), 6.48(s, 1H), 4.32(s, 1H), 3.79(br m, 1H), 3.38-3.31(m, 2H), 2.99-2.95(m, 2H), 2.47(s, 2H), 2.40-2.35(m, 2H), 1.85-1.80(br m, 2H), 1.44-1.40(br m, 2H).
C25H24Cl2N4에 대한 원소 분석:
계산값 : C 66.50, H 5.36, N 12.40.
실측값 : C 66.49, H 5.46, N 12.16.
[실시예 103]
1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-(2-피리딜아미노)피페리딘.
4-아미노-1-(9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-피페리딘(0.305 g, 1.0 m㏖, 실시예 8b에서 설명한 바와 같이 제조함), 2-플루오로피리딘(0.117 g, 1.2 m㏖) 및 무수 플루오르화칼륨(0.174 g, 3.0 m㏖)을 N-메틸피롤리디논(3 ㎖) 중에서 52 시간 동안 150℃로 가열하였다. 가열한 반응 혼합물은, 수성 NaOH/얼음/메탄올의 혼합물을 빠르게 교반하면서 여기에 서서히 첨가하여 황갈색 침전물을 생성시켰다. 그 고체를 수집하여 물로 세정하였다. 그 고체를 메탄올계 염화수소에 용해시키고 수 시간 동안 메탄올로부터 건조 농축시켜 표제 화합물의 염산염을 백색 고체로 얻었다(0.239 g, 0.5 m㏖, 50%).
mp : 270℃(분해).
MS(CI) : 382(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 10.27(br s, 1H), 7.95-7.85(m, 2H), 7.39-7.33(m, 5H), 7.04-6.96(m, 5H), 6.85(br m, 1H), 4.47(s, 1H), 4.41(s, 2H), 4.20-4.00(br m, 1H), 3.66-3.30(m, 4H), 2.76(s, 2H), 2.20-2.04(m, 4H).
C26H27N3ㆍ2.8HCl에 대한 원소 분석:
계산값 : C 64.60, H 6.21, N 8.69.
실측값 : C 64.61, H 6.46, N 8.60.
[실시예 104]
1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-(2-피리딜아미노)피페리딘
출발 물질로 4-아미노-1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)피페리딘(실시예 7b에서 설명한 바와 같이 제조함)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 103에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(73%).
mp : 152℃~155℃.
MS(CI) : 416(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 7.94-7.92(m, 1H), 7.34-7.21(m, 4H), 6.99-6.91(m, 3H), 6.43-6.40(m, 2H), 6.32-6.30(d, J=7.8 ㎐, 1H), 4.34(s, 1H), 3.71-3.68(br m, 1H), 3.42-3.34(m, 2H), 2.98-2.95(m, 2H), 2.50(m, 2H), 2.34-2.27(m, 2H), 1.87-1.83(br m, 2H), 1.41-1.37(br m, 2H).
C26H26ClN3ㆍH2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 71.95, H 6.50, N 9.68.
실측값 : C 71.96, H 6.06, N 9.55.
[실시예 105]
2-[1-(9S,10S-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]피리미딘.
출발 물질로 4-아미노-1-(9S,10S-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)피페리딘(실시예 1e에서 설명한 바와 같이 제조함)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(46%).
mp : 278℃~281℃.
MS(CI): 417(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 10.19(br s, 1H), 8.38-8.33(m, 2H), 7.70-7.64(br m, 1H), 7.53-7.50(m, 1H), 7.38-7.32(m, 3H), 7.06-6.98(m, 3H), 6.70-6.64(m, 1H), 4.48(s, 1H), 4.40-4.25(m, 2H), 4.15(br m, 1H), 3.57-3.33(m, 4H), 2.80-2.74(m, 2H), 2.17-1.89(m, 4H).
C25H25ClN4ㆍ1.6HCl에 대한 원소 분석:
계산값 : C 63.20, H 5.64, N 11.80.
실측값 : C 63.08, H 5.72, N 11.55.
[실시예 106]
2-[1-((9R,10R)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]피리미딘.
출발 물질로 4-아미노-1-[(9R,10R)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘을 사용한 것을 제외하고는 실시예 86에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(77%).
mp : 260℃~263℃.
MS(CI) : 417(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 10.19(br s, 1H), 8.40-8.35(m, 2H), 7.78(br m, 1H), 7.53-7.51(m, 1H), 7.39-7.33(m, 3H), 7.05-6.98(m, 3H), 6.72-6.66(m, 1H), 4.48(s, 1H), 4.36-4.30(m, 2H), 4.16(br m, 1H), 3.58-3.39(m, 4H), 2.77(m, 2H), 2.17-1.92(m, 4H).
C25H25ClN4ㆍ1.9HCl에 대한 원소 분석:
계산값 : C 61.80, H 5.58, N 11.50.
실측값 : C 62.09, H 5.77, N 11.05.
상기 출발 물질인 4-아미노-1-[(9R,10R)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)피페리딘을 다음과 같이 제조하였다.
a. 1-[(9R,10R)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일카르보닐]-4-(t-부톡시카르보닐아미노)피페리딘.
출발 물질로 1-(9R,10R)-2-클로로-9-카르복시-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센(실시예 109b에서 설명한 바와 같이 제조함)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1a에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 1-(9R,10R)-2-클로로-9-클로로카르보닐-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센을 황색 고체로 얻었다. 출발 물질로 1-(9R,10R)-2-클로로-9-클로로카르보닐-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센(전술한 바와 같이 제조함)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1b에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 무색 유리질로 얻었다(93%0.
MS(CI) : 453(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 7.66(br m, 1H), 7.36-7.30(m, 3H), 7.02-6.91(m, 4H), 4.48(br m, 1H), 4.43(s, 1H), 3.56-3.62(m, 2H), 3.35-3.28(m, 2H), 3.02-2.73(m, 4H), 1.82-1.74(m, 2H), 1.37(m, 11H).
b. 4-아미노-1-[(9R,10R)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일카르보닐]피페리딘.
출발 물질로 1-(9R,10R)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일카르보닐]-4-(부톡시카르보닐아미노)피페리딘(실시예 106a에서 설명한 바와 같이 제조함)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1c에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색의 발포성 유리질로 얻었다(98%).
MS(CI) : 353(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 7.70-7.31(m, 4H), 7.02-6.99(m, 3H), 4.47(br m, 1H), 4.42(s, 1H), 3.75-3.55(br m, 1H), 3.50-3.25(br m, 2H), 3.03-2.74(m, 5H), 1.80-1.70(br m, 2H), 1.40-1.11(br m, 2H).
c. 4-아미노-1-[(9R,10R)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]피페리딘.
출발 물질로 4-아미노-1-[(9R,10R)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일카르보닐]피페리딘(실시예 106b에서 설명한 바와 같이 제조함)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1d에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 무색 시럽으로 얻었다(83%).
MS(CI) : 339(M+H).
NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 7.29-7.18(m, 4H), 6.98-6.90(m, 3H), 4.33(s, 1H), 3.36-3.25(m, 2H), 2.91-2.87(m, 2H), 2.51-2.43(m, 2H), 2.24-2.13(m, 2H), 1.64-1.61(m, 2H), 1.25-1.13(m, 2H).
[실시예 107]
본 실시예는 반응식 I에서 화합물 22로서 표기된 중간 물질인 알데히드, 즉 2-클로로-9-포르밀-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센의 합성 과정을 예시한 것이다.
a. 2-클로로안트라센.
진한 수산화암모늄 용액(7.5 ℓ)과 물(2.5 ℓ)중에 용해된 2-클로로안트라퀴논(1260 g, 5.19 ㏖)의 교반 현탁액을 40℃로 가온시켰다. 여기에 아연 분말(845 g, 12.93 m㏖)을 일부 첨가하자 색이 진홍색으로 변하였다. 이 혼합물을 50℃에서 45 분 동안 교반한 후, 2차분의 아연 분말(845 g)로 신중하게 처리하였다. 첨가한 후, 상기 교반된 혼합물을 3 시간 이상에 걸쳐 90℃로 서서히 가열한 뒤, 2 시간 동안 90℃~95℃로 유지시켰다(적색이 사라짐). TLC 분석[실리카겔; 헥산:염화메틸렌(3:1)] 결과, 상기 안트라퀴논(Rf0.35)은 소정의 안트라센(Rf0.80)으로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반하여 실온으로 냉각시켰다. 이 냉각된 혼합물을 염화메틸렌(4 ℓ)으로 처리하고, 2 시간 동안 교반한 후, 셀라이트에 통과시켜 여과함으로써 과량의 아연을 제거하였다. 이 여과 케이크를 염화메틸렌(6 × 1 ℓ)으로 세정하였다. 염화메틸렌 층을 수층으로부터 분리시킨 후, 6 N 염산(3 ℓ)으로 처리하고 2 시간 동안 교반하였다. 여과하여 2-클로로안트라센의 제1수거물을 수집하여 물(4 × 1ℓ)로 세정하였다. 이후, 진공 건조시켜 담황색 결정질 생성물 804.6 g(mp: 220℃~221℃)을 얻었다. 상기 여과물의 염화메틸렌 부분을 원부피의 10%가 되도록 진공 하에 농축시켰다. 이로써 목적하는 화합물 158.5 g이 더 생성되어 총 생성량이 963.1 g(87.2 %)으로 되었다.
NMR(CDCl3) : 8.39(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.96(s, 4H), 7.36(d, J=8.7 ㎐, 1H).
b. 2-클로로-9-포르밀안트라센.
N-메틸포름아닐리드(2.45 ㎏, 18.12 ㏖)를 상온에서 40 분에 걸쳐 옥시염화인(2.66 ㎏, 17.35 ㏖)로 처리하였다. 중간 물질인 빌스마이어(Vilsmeier) 착물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 2-클로로안트라센(실시예 1a에 설명됨)(963 g, 4.53 ㏖)과 o-디클로로벤젠(1.0 ℓ)으로 처리하였다. 형성된 담황색 혼합물을 1.5 시간에 걸쳐 90℃가 되도록 점차로 가열하자, 발열이 이루어지면서 상기 반응 온도가 115℃로 상승하였다. 발열이 멈출 때까지(45분) 열을 제거한 후, 상기 혼합물을 90℃에서 9 시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. TLC 분석(실리카겔; 에틸 아세테이트:헥산 1:4) 결과, 미반응 안트라센(Rf0.90) 소량과, 3-클로로 이성질체(Rf0.65) 소량과, 주성분으로서 2-클로로 이성질체(Rf0.58)가 나타났다. 이 냉각된 반응 혼합물을 얼음/물(27 ℓ)에 첨가하여 암갈색 타르를 침전시켰다. 수층을 이 타르로부터 경사 분리시킨 후 염화메틸렌(5 × 2 ℓ)으로 추출시켰다. 추출물을 합하고, 이 합한 추출물을 사용하여 상기 타르를 재용해시켰다. 염화메틸렌 용액을 3 N 염산(4 × 1.5 ℓ)과 물(2 ℓ)에 의해 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 추출물을 여과시킨 후, 원하는 화합물이 모두 회수될 때까지 염화메틸렌으로 용출시키면서 실리카 겔 층에 강제 여과시켰다. 이 용출액을 회전식 증발기로 농축시켜 명황색 결정의 슬러리(o-디클로로벤젠 중의)를 얻었다. 이후, 여과시켜 결정을 수집하고, 디에틸에테르(2 × 500 ㎖)로 세정한 후, 진공 건조시켜 원하는 2-클로로-9-포르밀-안트라센 619.7 g(56.9%)을 얻었다.
mp: 148℃~150℃.
NMR(CDCl3) : 11.35(s, 1H), 9.02(d, J=0.9 ㎐, 1H), 8.81(d, J=8.9 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98(m, 1H), 7.90(d, J=8.9 ㎐, 1H), 7.66(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.42(m, 1H).
c. 12-아세톡시-2-클로로-9-포르밀-9,10-디히드로-9,10-에타노안트라센(E와 Z 이성질체).
2-클로로-9-포르밀안트라센(실시예 1b에 설명됨)(100.0 g, 0.415 ㏖)과 비닐 아세테이트(400 ㎖, 374 g, 4.34 ㏖)의 혼합물을 스테인레스 스틸 봄브(bomb) (PARR)에 넣고 200℃(사조 온도)로 24 시간 동안 가열한 후 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 회전식 증발기로 농축시켜 과량의 비닐 아세테이트를 제거하여 미정제 생성물을 황갈색 결정질 고체로 생성시켰다. 상기 2-클로로-9-포르밀안트라센 670.0 g(2.78 m㏖)을 소모한 여러 배치들로부터 미정제 생성물을 수집하였다. 이것을 디에틸 에테르(1.0 ℓ)로 분쇄하여 회백색 고체를 생성시킨 후, 여과에 의해 수집하고 디에틸에테르(2 × 300 ㎖)로 세정한 후, 진공 건조시켜 표제 화합물 629.0 g(69.1%)을 얻었다.
mp : 145℃~153℃.
NMR(CDCl3) : 10.58(s) 및 10.64(s, 1H), 7.63 (m) 및 7.76 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 7.15-7.36(m, 6H), 5.46(m, 1H), 4.29(s, 1H), 2.55(m, 1H), 1.88 (s) 및 1.91(s, 1H), 1.55(m, 1H).
상기 여과물과 세정물을 증발시켜 진한 갈색 오일을 생성시키고, 이것을 실리카 겔[염화메틸렌:헥산(1:1)의 혼합 용매를 사용하여 용출시킴]을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 회수된 고체를 디에틸에테르:헥산(1:1; 400 ㎖)으로 재결정화시켜 원하는 화합물 175.5 g(19.3%)을 더 얻었다.
d. 12-아세톡시-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-에타노-9-안트라센카르복실산(E와 Z 이성질체).
아세톤(8.0 ℓ) 중에 용해된 12-아세톡시-2-클로로-9-포르밀-9,10-디히드로-9, 10-에타노안트라센(실시예 1c에 설명됨)(629.0 g, 1.925 ㏖)의 교반 용액을 존스 시약[1.50 ℓ, 약 1.93 ㏖, 피서 앤드 피서의 문헌(Vol.1 : pp 142)에서 설명한 바와 같이 제조함]으로 10℃~20℃에서 1 시간에 걸쳐 처리하였다. 존스 시약을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC 분석(실리카겔, 염화메틸렌) 결과, 상기 알데히드(Rf0.73)는 완전히 소모되었다. 이소프로 판올(100 ㎖)을 첨가하고, 이 반응물을 18 시간 동안 교반하여 임의의 과량의 존스 시약을 급냉시켜 검녹색 슬러지(크롬염) 상에 백색 현탁액을 생성시켰다. 이 백색 상등액을 유출시키고, 슬러지를 아세톤(5 × 500 ㎖)으로 세정하였다. 이 아세톤 세정액을 상기 상등액과 합하여 회전식 증발기로 최종 부피 2 ℓ가 되도록 농축시켰다. 잔류물은 얼음/물(10 ℓ)에 첨가하고 5 시간 동안 강력하게 교반하여 회백색 고체를 생성시켰다. 이 물질을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정(3×1 ℓ)한 후, 진공 건조시켜 원하는 카르복실산 665.3 g(정량적 수율)을 얻었다.
mp : 270℃~273℃(분해).
NMR(d6-DMSO) : 13.95(s, 1H), 7.79(m) 및 7.87(s, 1H), 7.12-7.45(m, 6H), 5.27(d, J=6.4 ㎐, 1H), 4.48(s, 1H), 2.35(m, 1H), 1.81(s) 및 1.84(s, 3H), 1.38(m, 1H).
IR max (KBr) : 1690 ㎝-1, C=0, -COOH; 1740 ㎝-1, C=0, -COCH3.
e. 12-아세톡시-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-에타노-9-안트라센-9-일카르보닐 클로라이드(E와 Z 이성질체).
12-아세톡시-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-에타노-9-안트라센 카르복실산(실시예 1d에 설명됨)(665.0 g, 1.94 ㏖)을 톨루엔(8.0 ℓ) 중에 현탁시켰다. 염화티오닐(400 g, 3.36 ㏖)을 실온에서 일부 첨가한 후, N,N-디메틸포름아미드를 촉매량(2 ㎖)으로 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간에 걸쳐 80℃로 서서히 가열한 후, 8 시간 계속 환류시켜 투명한 호박색 용액을 생성시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 펌프 진공하에 회전식 증발기로 농축시켜 상기 톨루엔을 제거 하였다. 상기 미정제 산 클로라이드를 왁스상 갈색 고체(804 g, 이론치의 115%)로 분리하고, 미정제 상태로 다음 반응에 사용하였다. 이 물질의 소량 샘플을 고진공 하에 건조시켜 스펙트럼 특성 분석용 시료를 제공하였다.
NMR(CDCl3) : 7.87(m, 1H), 7.18-7.40(m, 6H), 5.57(m, 1H), 4.29(s, 1H), 2.58(m, 1H), 1.91(s) 및 1.94(s, 3H), 1.50(m, 1H).
IR max(니트 필름) : 1750 ㎝-1, C=0, -COCH3; 1790 ㎝-1, C=0, -COCl.
f. 12-아세톡시-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-에타노안트라센-9-일카르보닐아지드(E와 Z 이성질체).
미정제 12-아세톡시-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-에타노-9-안트라센-9-일카르보닐 클로라이드(실시예 1e에 설명됨)(804 g, 약 1.94 ㏖)를 아세톤(8.0 ℓ)중에 용해시키고, 형성된 용액을 얼음/메탄올 조에서 -5℃로 냉각시켰다. 이 교반 혼합물을 30 분에 걸쳐 나트륨 아지드(380 g, 물 1 ℓ 중의 5.84 ㏖)의 수용액을 첨가하면서 이것으로 처리하였다. 형성된 황갈색 현탁액을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 이 혼합물을 진공 펌프를 사용하여 15℃~20℃에서 회전식 증발기로 농축시켜 아세톤을 제거하였다. 잔류물을 물(5 ℓ)과 톨루엔(5 ℓ) 사이에 분배시킨 후, 1 시간 동안 교반한 후 여과시켰다. 2상 여과물을 분리하고 수층을 톨루엔(5 × 1 ℓ)으로 추출시켰다. 이 톨루엔 추출물을 사용하여 초기에 분리된 여과 케이크를 재용해시켰다. 톨루엔 용액을 합하고 염수 용액(2 ℓ)으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 이 톨루엔을 여과시킨 후, 진공 펌프 하에 회전식 증발기로 15℃~20℃에서 1/2 부피로 농축시켰다. 이로써 아실아지드의 톨루엔 용액(정량적 수율)을 얻었으며, 이것은 다음 반응에서 사용하였다. 이 용액의 소량 샘플을 고진공 하에 증발시켜 스펙트럼 특성 분석용 아실 아지드 시료를 회백색 점착성 고체로 분리시켰다.
NMR (CDCl3) : 7.80(m, 1H), 7.16-7.33(m, 6H), 5.39(m, 1H), 4.27(t, J=2.6 ㎐, 1H), 2.50(m, 1H), 189(s) 및 1.92(s, 3H), 1.47(m, 1H).
IR max(누졸) : 1720 ㎝-1, C=0, -CON3; 1750 ㎝-1, C=0, -COCH3: 2160 ㎝-1, -N=N=N.
g. 12-아세톡시-2-클로로-9-이소시아나토-9,10-디히드로-9,10-에타노안트라센(E와 Z 이성질체).
전술한 반응에서 분리한 미정제 아실 아지드의 톨루엔 용액(약 713.5 g, 톨루엔 6.0 ℓ 중의 1.94 ㏖)을 30 분에 걸쳐 65℃로 서서히 가열하였다. 이때, 질소가 급속히 발생하면서 발열 반응이 이루어지고, 이로써 반응 혼합물의 온도가 95℃로 상승하였다. 발열이 멈출 때까지(30분) 가열 맨틀을 제거한 후, 반응물을 3 시간 동안 환류 하에 가열한 뒤 냉각시켰다. 진공 펌프를 사용하는 회전식 증발기로 상기 톨루엔을 제거하여 미정제 이소시아네이트를 진한 호박색 오일로 분리시켰다(738.5 g, 이론치의 112%). 이 물질은 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 이 오일 시료를 고진공 하에 건조시켜 스펙트럼 특성 분석용 시료로 사용하였다.
NMR(CDCl3) : 7.54(m, 2H), 7.15-7.30(m, 5H), 5.03(m, 1H), 4.26(t, J=2.6 ㎐, 1H), 2.55(m, 1H), 1.98(s) 및 2.00(s, 3H), 1.56(m, 1H).
IR max(니트 필름) : 1750 ㎝-1, C=0, -COCH3: 2260 ㎝-1, -N=C=O.
h. 9-아미노-2-클로로-12-히드록시-9,10-디히드로-9,10-에타노안트라센(E와 Z 이성질체).
전술한 반응물로부터 얻은 미정제 이소시아네이트(738.5 g, 1.94 ㏖)를 무수 에탄올(7.0 ℓ)에 용해시켜 연한 호박색 용액을 생성시켰다. 이 교반 용액에 실온에서 수산화나트륨 20% 수성 용액을 조금씩 첨가하여 상기 교반 용액을 처리하였다. 이 반응 혼합물에 염기를 첨가하자 즉시 적갈색으로 변하였다. 이 혼합물을 8 시간 동안 환류 하에 가열한 후 냉각시켰다. TLC 분석(실리카 겔, 염화메틸렌) 결과, 상기 이소시아네이트(Rf0.80)가 완전히 소모되었다. 이 반응 혼합물을 회전식 증발기로 농축시켜 에탄올을 제거하여 생성물의 수성 현탁액을 얻은 후, 이 현탁액을 염화메틸렌(3 × 5 ℓ)으로 추출시켰다. 추출물을 합하여 물(2 ℓ)과 염수 용액(1 ℓ)으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과한 후 진공 하에 용매를 제거하여 미정제 아미노 알콜을 점착성 황갈색 고체로 얻었다. 디에틸에테르(1.0 ℓ)로 분쇄하여 순수한 화합물을 크림색 분말로 얻었다(445.8 g, 84.5%).
mp : 164℃~167℃.
NMR(CDCl3) : 7.09-7.43(m, 7H), 4.21(t, J=2.6 ㎐, 1H), 3.77(m, 1H), 2.35(M, 1H), 2.25(br s, 3H), 1.48(m, 1H).
i. 2-클로로-9-포르밀-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센.
9-아미노-2-클로로-12-히드록시-9,10-디히드로-9,10-에타노안트라센(실시예 1h에 설명됨)(445.5 g, 1.64 ㏖)을 빙초산(4.0 ℓ)에 용해시키고, 형성된 용액을 10℃로 냉각시켰다. 물(1.4 ℓ)에 용해시킨 아질산나트륨(340.0 g, 4.93 ㏖) 용액을 상기 반응 혼합물에 1.75 시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 아질산염을 첨가하는 동안과 첨가한 후 4 시간 동안에는 상기 혼합물의 온도를 10℃로 유지시켰다. 이어서, 그 혼합물을 밤새 교반하고 실온으로 가온하였다. TLC 분석[실리카겔, 톨루엔:에틸 아세테이트(4:1)] 결과, 아미노 알콜(Rf0.12)이 2-클로로-9-포르밀-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센(Rf0.80)으로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물(4 ℓ)로 희석시켜 적갈색 타르를 침전시켰다. 수성 상등액을 상기 타르로부터 경사 분리시키고, 동량의 분쇄된 얼음으로 희석시킨 후, 고체 수산화나트륨에 의해 pH 5~6으로 조정하였다. 형성된 수성 혼합물은 에틸 아세테이트(3 × 1.5 ℓ)로 추출시켰다. 에틸 아세테이트 추출물을 합한 후, 이 합한 에틸 아세테이트 추출물을 사용하여 상기 타르를 재용해시키고, 형성된 용액을 염수(2 × 1 ℓ)로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고, 진공 하에 용매를 제거하여 미정제 생성물을 진한 갈색 오일로 얻었다. 이 물질을 실리카 겔[염화메틸렌:헥산(1:1) 용매 혼합물을 사용하여 용출시킴]을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 진한 황색 오일이 산출되었으며, 이 오일을 방치하여 결정형으로 얻었다(311.7 g, 74.6%), 디에틸에테르:헥산(1:6, 700 ㎖)으로 분쇄하여 순수한 표제 화합물의 제1수거물을 회백색 결정질 고체로 얻었다(224.1 g, 53.6%).
mp : 91℃~92℃.
NMR(CDCl3) : 10.39(s, 1H), 7.50(d, J=1.9 ㎐, 1H), 7.39(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.20(d, J=7.8 ㎐, 1H), 7.01(m, 3H), 4.37(s, 1H), 2.80(m, 2H).
상기 모액과 세정물로부터 회수한 물질을 전술한 바와 같이 컬럼 크로마토그래피로 다시 정제시켜 표제 화합물(65.0 g, 15.5%)을 더 얻었다.
[실시예 108]
본 실시예는, 반응식 I에 화합물 24로서 표기된 중간 물질인 알데히드, 즉 2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노-9-안트라센카르복실산의 합성 과정을 예시한 것이다.
아세톤(260 ㎖)중에 용해된 2-클로로-9-포르밀-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센(상기 실시예 106에 설명됨)(20.0 g, 78.5 m㏖)의 냉각 용액에 존스 시약(24 ㎖, 27 g 크롬 트리옥사이드, 시약 용액이 100 ㎖가 될 때까지 물(23 ㎖)로 희석)을 조금씩 첨가하였다. 오렌지색이 지속될 때까지 상기 시약을 첨가하였다. 상당량의 환원된 크롬염을 함유하는 반응물을 실온으로 가온하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 염화나트륨으로 포화된 물(300 ㎖)로 대체시켰다. 수상을 에틸 아세테이트(3 × 300 ㎖)로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하고 2.5 N NaOH(3 × 400 ㎖)로 추출시켰다. 이 염기성 수성 추출물을 3N HCl로 산성화시키고, 염화나트륨으로 포화시킨 다음 에틸 아세테이트(4 × 300 ㎖)로 추출시켰다. 유기 추출물을 합하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 환원시켜 회백색 고체를 얻었다. 이러한 절차에 의해 표제 화합물 26.66 g(정량적 수율)을 얻었다. 더 이상 정제는 필요치 않았다.
NMR(d6-DMSO, 300 ㎒) : 13.2(다운필드), 7.46(br s, 1H), 7.36(m, 3H), 7.02(m, 3H), 4.45(s, 1H), 2.67(s, 2H).
MS(CI, CH4) m/z : 271(M+1, 100), 273(34), 299(M+29, 17), 253(33), 243(22), 227(20).
[실시예 109]
a. 본 실시예는 (+)-슈도에페드린을 사용하여 라세미산을 광학적으로 분리시키는 과정을 예시한 것이다.
에틸 아세테이트(1.5 ℓ)와 메탄올(75 ㎖) 중에 용해된 라세미 2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노-9-안트라센카르복실산(실시예 107에 설명됨)(100 g, 0.37 ㏖) 용액에 고체(1S,2S)-(+)-슈도에페드린(61.1 g, 0.37 ㏖)을 첨가하였다. 효과적인 교반과 함께 상기 혼합물을 환류 하에 가온하고, 30 분 동안 계속 환류시킨 후 25℃로 서서히 냉각시켰다. 최소 2 시간 후 슬러리를 여과하고 에틸 아세테이트로 세정하여 농축된 부분입체 이성질체의 염(88.6 g, 0.20 ㏖, 55%, HPLC로 측정한 결과 부분 입체 이성질체 비율은 80:20이었음)을 얻었다. 이 농축된 염을 3% 메탄올계 에틸 아세테이트(2.74 ℓ)로 슬러리화하고, 가온하여 환류시킨 다음 30 분 동안 계속 환류시켰다. 이 슬러리를 서서히 25℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반한 후 여과하고 에틸 아세테이트로 세정하여 농축된 염(70 g, 0.16 ㏖, 79%, HPLC로 측정한 결과 부분 입체 이성질체의 비율은 95:5이었음)을 얻었다. 동일한 절차를 사용하여 농축된 염을 5% 메탄올계 에틸 아세테이트로 처리함으로써 고농축 염(60.0 g, 0.14 ㏖, 85%, HPLC로 측정한 결과 부분 입체 이성질체의 비율은 99:1이었음)을 얻었다. 이 염(60 g, 0.14 ㏖)을 물(1 ℓ)에 첨가하고 생성된 현탁액을 진한 염산(15 ㎖)에 의해 pH 2~3으로 산성화시킨 후, 디에틸에테르(3 × 500 ㎖)로 추출시켰다. 추출물을 합하고 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켜 오일을 생성시켰다. 헥산을 첨가하고 진공하에 감압시켜 거울상 이성질체적 고함량의 산(36 g, 0.13 ㏖, 98% 수율, HPLC로 측정한 결과 거울상 이성질체의 비율은 99:1이었음)을 백색 고체로 얻었다. 이것을 헥산(360 ㎖)과 시클로헥산(720 ㎖) 혼합물로 결정화시켜 순수한 거울상 이성질체인(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노-9-안트라센카르복실산을 백색 고체(30 g, 0.11 ㏖, 81%)로 얻었다.
mp : 172℃~173℃.
[α]D= +101°(c=2, CHCl3).
C16H11ClO2에 대한 원소 분석:
계산값 : C 70.99, H 4.10.
실측값 : C 70.81, H 4.21.
NMR : 7.48-7.62(m, 2H), 7.27-7.35(m, 1H), 7.22(d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.90-7.10(m, 3H), 4.35(s, 1H), 2.80-2.95(m, 2H).
HPLC 분석 : 컬럼 - 울트론 오보뮤코이드(ES-OVM)(15 ㎝ × 6 ㎜), 용출제 -15 % 아세토니트릴/85% 수성 KH2PO4완충액(10 mM)(1M 수산화칼륨에 의해 pH 5.5로 조정된 것임), 유속 - 1 ㎖/분, 파장 - 230 ㎚, 보유 시간 - (+) 거울상 이성질체 15.4 분/ (-) 거울상 이성질체 19.6 분.
상기 (9R,10R) 2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노-9-안트라센카르복실산은 다음과 같이 분리시켰다.
b. 분해제로서 (1R,2R)-(-)-슈도에페드린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 109a에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 상기 (9R,10R)-(-)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노-9-안트라센카르복실산을 얻었다.
mp : 169℃~170℃.
[α]D= +100.8°(c=2.0, CHCl3).
C16H11ClO2에 대한 원소 분석:
계산값 : C 70.99, H 4.10.
실측값 : C 70.75, H 4.18.
NMR : 7.48-7.64(m, 2H), 7.27-7.36(m, 1H), 7.23(d, J=7.8 ㎐, 1H), 6.90-7.12(m, 3H), 4.36(s, 1H), 2.80-2.95(m, 2H).
[실시예 110]
N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2,2-디에톡시아세트아미드 염산염.
출발 물질로 실시예 18의 유리 염기를 사용하고, 5 분 동안 에테르계 염화 수소와 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(71%).
mp : 215℃~217℃.
MS(CI) : 469(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.34(t, J=7.0 ㎐, 4.6H), 1.18(t, J=7.0 ㎐, 1.4H), 1.91(br m, 4H), 2.74(m, 2H), 3.47-3.67(m, 8H), 3.83(m, 0.8H), 4.01(m, 0.2H), 4.20-4.42(m, 2H), 4.78(s, 1H), 4.70(s, 0.8H), 4.80(s, 0.2H), 6.96-7.09(m, 3H), 7.30-7.39(m, 3H), 7.46(d, J=1.6 ㎐, 0.2H), 7.49(d, J=1.6㎐, 0.8H), 7.98(d, J=7.5 ㎐, 0.2H), 8.08(d, J=7.5 ㎐, 0.8H), 9.79(br s, 0.2H), 10.00(br s, 0.8H).
C27H33ClN2O3ㆍ1.0HClㆍ0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 63.03, H 6.86, N 5.44.
실측값 : C 63.22, H 6.79, N 5.38.
[실시예 111]
N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아세트아미드 염산염.
출발 물질로 2-(2,2,2-트리플루오로아세트산)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 생성시켰다. 이 물질을, 실시예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 에테르계 염화수소로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다.
mp: 106℃~110.5℃.
MS(CI) : 479(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.48(m, 2H), 1.65(m, 2H), 2.27(m, 2H), 2.30(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.93(m, 2H), 3.63(m, 1H), 4.03(s, 2H), 4.13(q, J=9.3 ㎐, 2H), 4.33(s, 1H), 6.94(m, 3H), 7.23(m, 4H), 7.69(d, J=8.3 ㎐, 1H).
C25H26ClF3N2O2ㆍ1.0HClㆍ1.75H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 54.90, H 5.62, N 5.12.
실측값 : C 54.80, H 5.47, N 5.06.
상기 출발 물질인 2-(2,2,2)-트리플루오로에톡시아세트산은 다음과 같이 제조하였다.
a) 메틸 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아세테이트.
0℃에서 테트라히드로푸란(220 ㎖) 중의 수소화나트륨(1.648 g, 68.66 m㏖) 혼합물에 2,2,2-트리플루오로에탄올(5.0 ㎖, 68.66 m㏖)을 첨가하였다. 5 분 후, 이 반응물을 실온으로 가온시키고 메틸 2-브로모아세테이트(6.2 ㎖, 65.39 m㏖)를 첨가하였다. 72 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 에테르로 세정하면서 규조토를 통해 여과시켰다. 이 여과물을 농축시키고 증류하여 표제화합물을 무색 오일로 얻었다(8.26 g, 73%).
bp : 155℃~160℃.
MS(CI) : 173(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 3.68(s, 3H), 4.16(q, J=9.2 ㎐, 2H), 4.33(s, 2H).
b) 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아세트산.
메틸 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아세테이트(8.26 g, 47.98 m㏖)와 메탄올(16 ㎖)의 용액에 메탄올(16 ㎖) 중의 수산화나트륨(1.92 g, 47.98 m㏖) 용액을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고 에테르(170 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 에테르(7.5 ㎖) 중의 진한 황산(2.15 g, 43.9 m㏖)을 서서히 첨가하였다. 형성된 혼합물을 18 시간 동안 교반한 후, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(7.15 g, 94%).
MS(CI) : 159(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 4.14(q, J=9.3 ㎐, 2H), 4.21(s, 2H), 12.92(s, 1H).
[실시예 112]
N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-메톡시-2-메틸프로피온아미드 염산염.
출발 물질로 2-메톡시-2-메틸프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 절차를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 생성시켰다. 이것을 에테르계 염화수소(실시예 5에 설명됨)로 처리하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(68%).
mp : 167.5℃~180.0℃.
MS(CI) : 439(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.22(s, 6H), 1.42-1.66(m, 4H), 2.25(m, 2H), 2.48(m, 2H), 2.94(m, 2H), 3.10(s, 3H), 3.31(s, 2H), 3.57(m, 1H), 4.33(s, 1H), 6.94(m, 3H), 7.18-7.28(m, 4H), 7.45(d, J=8.2 ㎐, 1H).
C26H31ClN2O2ㆍ1.0HClㆍ1.0H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 63.28, H 6.94, N 5.68.
실측값 : C 63.33, H 6.61, N 5.58.
상기 출발 물질인 2-메톡시-2-메틸프로피온산은 다음과 같이 제조하였다.
a) 2-메톡시-2-메틸프로피온산.
0℃에서 테트라히드로푸란 중의 수소화나트륨(3.13 g, 130.5 m㏖) 혼합물에 메탄올(5.3 ㎖, 130.5 m㏖)을 첨가하고 실온으로 가온시켰다. 이 반응물을 0℃로 냉각하고 2-브로모-2-메틸프로피오닐 브로마이드(5.4 ㎖, 43.5 m㏖)를 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 이 반응물을 42 시간 동안 45℃로 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 형성된 혼합물을, 에테르 세정액을 사용하여 규조토에 통과시켜 여과하고 용매를 증류시켜 제거하였다. 잔류물을 에테르와 1N 염산 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 메틸-2-메톡시-2-메틸프로피오네이트와 2-메톡시-2-메틸프로피온산(2.47 g)을 생성시켰다. 이 생성 혼합물을 실시예 111b에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 수산화나트륨 메탄올 용액으로 처리하고 증류시켜 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(650 ㎎, 12.6%).
bp : 85℃~95℃/20 ㎜.
MS(CI) ; 119(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.29(s, 6H), 3.14(s, 3H), 12.52(s, 1H).
[실시예 113]
N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-(2-플루오로에톡시)아세트아미드.
출발 물질로 2-(2-플루오로에톡시)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 백색 포옴으로 얻었다(75%).
mp : 50.0℃~55.5℃.
MS(CI) : 443(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.46(m, 2H), 1.64(m, 2H), 2.28(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.94(m, 2H), 3.30(m, 2H, H2O에 의해 잠식됨), 3.63(m, 2H), 3.73(t, J=4.0 ㎐, 1H), 3.88(s, 2H), 4.34(s, 1H), 4.47(t, J=4.0 ㎐, 1H), 4.63(t, J=3.8 ㎐, 1H), 6.94(m, 3H), 7.26(m, 4H), 7.52(d, J=8.2 ㎐, 1H).
C25H28ClFN2O2ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 67.10, H 6.42, N 6.26.
실측값 : C 66.91, H 6.44, N 6.13.
상기 출발 물질 2-(2-플루오로에톡시)아세트산은 다음과 같이 제조하였다.
a. 메틸 2-(2-플루오로에톡시)아세테이트.
출발 물질로 2-플루오로에탄올을 사용한 것을 제외하고는 실시예 111a에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(45%).
bp : 160℃~177℃.
MS (CI): 137(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 3.66(s, 3H), 3.68(m, 1H), 3.78(m, 1H), 4.18(s, 2H), 4.46(m, 1H), 4.62(m, 1H).
b. 2-(2-플루오로에톡시)아세트산.
출발 물질로 메틸 2-(2-플루오로에톡시)아세테이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 111b에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 상기 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(94%).
MS(CI) : 123(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 3.67(m, 1H), 3.77(m, 1H), 4.06(s, 2H), 4.45(m, 1H), 4.62(m, 1H), 12.65(s, 1H).
[실시예 114]
N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2,2-디메톡시프로피온아미드 염산염.
출발 물질로 2,2-디메톡시프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 생성시켰다. 이것을, 실시예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 에테르계 염화수소로 처리하여 표제 화을 무색 고체로 얻었다(44%).
mp : 246℃~248℃.
MS(CI) : 455(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.29(s, 3H), 1.60(m, 4H), 2.26(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.94(m, 2H), 3.09(s, 6H), 3.31(s, 2H), 3.61(m, 1H), 4.34(s, 1H), 6.94(m, 3H), 7.18-7.28(m, 4H), 7.57(d, J=8.2 ㎐, 1H).
C26H31ClN2O3ㆍ1.0HCl에 대한 원소 분석:
계산값 : C 63.54, H 7.56, N 5.70.
실측값 : C 63.18, H 6.50, N 5.59.
상기 출발 물질 2,2-디메톡시프로피온산은 다음과 같이 제조하였다.
a. 출발 물질로 메틸 2,2-디메톡시프로피오네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 111b에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(75%).
MS(CI) : 103(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.37(s, 3H), 3.13(s, 6H).
[실시예 115]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드.
출발 물질로 2-(2-메톡시에톡시)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(22%).
mp : 106℃~109.5℃.
MS(CI): 455(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.46(m, 2H), 1.67(m, 2H), 2.29(q, J=9.9 ㎐, 2H), 2.47(br s, 2H), 2.92(m, 2H), 3.25(s, 2H), 3.32(m, 2H, H2O에 의해 잠식됨), 3.47(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.83(s, 2H), 4.34(s, 1H), 6.95(m, 3H), 7.23(br m, 4H), 7.49(d, J=7.8 ㎐, 1H).
C26H31ClN2O3에 대한 원소 분석:
계산값 : C 68.63, H 6.87, N 6.16.
실측값 : C 68.95, H 6.75, N 6.11.
[실시예 116]
N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-(4-테트라히드로피라닐옥시)아세트아미드.
출발 물질로 2-(4-테트라히드로피라닐옥시)아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 21에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 생성시켰다. 이것을, 실시예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 에테르계 염화수소로 처리함으로써 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(27%).
mp : 168.5℃~172.0℃.
MS(CI) : 481(M+H0.
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.39-1.53(m, 6H), 1.61(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.29(m, 2H), 2.47(m, 2H), 2.94(m, 2H), 3.33(m, 3H), 3.50(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.78(t, J=4.1 ㎐, 1H), 3.81(t, J=4.1 ㎐, 1H), 3.85(s, 2H), 4.33(s, 1H), 6.94(m, 3H), 7.25(m, 4H), 7.43(d, J=8.4 ㎐, 1H).
C28H33ClN2O3ㆍ1.0HClㆍ1.5H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 61.76, H 6.84, N 5.14.
실측값 : C 61.70, H 6.52, N 4.81.
[실시예 117]
N-1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-시클로펜틸-2-메톡시아세트아미드 염산염의 에피머 I.
출발 물질로 2-시클로펜틸-2-메톡시아세트산의 거울상 이성질체 I과 크로마토그래피[용출제: 염화메틸렌:메탄올:수산화나트륨(94:5:1 v/v/v)]를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 고체로 생성시켰다. 이것을, 실시예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 에테르계 염화수소로 처리함으로써 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(50%).
mp : 192℃~193℃.
MS(CI) : 479(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.35-1.65(m, 8H), 1.82-2.15(m, 5H), 2.72(s, 2H), 3.21(s, 3H), 3.30-3.57(m, 5H), 3.87(br s, 1H), 4.22-4.40(m, 2H), 4.48(s, 1H), 7.02(m, 3H), 7.34(m, 3H), 7.48(s, 1H), 8.11(d, J=7.44 H, 1H), 9.75(br s, 1H).
C29H35ClN2O2ㆍ1.0HClㆍ0.75H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 65.84, H 7.14, N 5.30.
실측값 : C 65.72, H 7.09, N 5.21.
상기 출발 물질 2-시클로펜틸-2-메톡시아세트산의 거울상 이성질체 I은 다음과 같이 제조하였다.
a. 2-시클로펜틸-2-메톡시아세틸 클로라이드.
0℃에서 2-시클로펜틸-2-메톡시아세트산, 염화메틸 및 N,N-디메틸 포름아미드의 차가운(빙조) 교반 용액에 염화옥살릴을 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 실온에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일로 얻었다(889 ㎎, 88%).
b. 3-[2-시클로펜틸-2-메톡시아세틸]-(4R,5S)-4-메틸-5-펜틸-2-옥사졸리딘-2-온의 에피머 I과 3-[2-시클로펜틸-2-메톡시아세틸]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리딘-2-온의 에피머 I.
-70℃에서 (4R,5S)-(+)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온(874 ㎎, 4.93 m㏖)과 테트라히드로푸란(10 ㎖)의 혼합물에 1.4M n-부틸 리튬(3.7 ㎖, 5.18 m㏖)을 첨가하고 15 분 동안 교반하였다. 이 반응물에 테트라히드로푸란(1 ㎖) 중의 2-시클로펜틸-2-메톡시아세틸 클로라이드(889 ㎎, 5.03 m㏖)를 첨가하고, -70℃에서 15 분 동안 교반한 후 2 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이 반응을 염화암모늄 포화 용액(10 ㎖)으로 중지시키고 염화메틸렌(75 ㎖)으로 추출시켰다. 유기층을 포화 중탄산나트륨(2 × 50 ㎖)과 염수(25 ㎖)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 황색 시럽을 생성시켰다. 이 물질을 실리카 겔[용출제: 헥산/에틸아세테이트(8:2 v/v)]을 사용하는 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
3-[2-시클로펜틸-2-메톡시아세틸]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리딘-2-온의 에피머 I은 무색 시럽으로 얻었다(553 ㎎, 35%).
Rf : 0.3(용출제: 8:2 v/v 헥산:에틸아세테이트).
MS(CI) : 318 (M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 0.81(d, J=6.6 ㎐, 3H), 1.45-1.60(br m, 8H), 2.27(m, 1H), 3.23(s, 2H), 4.83(t, J=6.8 ㎐, 1H), 4.92(d, 4.74 ㎐, 1H), 5.93(d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.41(br m, 5H).
3-[2-시클로펜틸-2-메톡시아세틸]-(4R-5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리딘-2-온의 에피머 II는 무색 반고체로 얻었다(345 ㎎, 22%).
Rf : 0.5(용출제: 8:2 v/v 헥산:에틸아세테이트).
MS(CI) : 318 (M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 0.73(d, J=6.6 ㎐, 3H), 1.40-1.65(br m, 8H), 2.29(br m, 1H), 3.26(s, 3H), 4.90(m, 2H), 5.93(d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.40(br m, 5H).
c. 2-시클로펜틸-2-메톡시아세트산의 거울상 이성질체 I.
0℃에서 3-[2-시클로펜틸-2-메톡시-아세틸]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리딘-2-온의 에피머 I(425 ㎎, 1.34 m㏖), 증류수(6.7 ㎖) 및 테트라히드로푸란(20.3 ㎖)의 혼합물에 8.82 M의 30% 과산화수소(0.91 ㎖, 8.03 m㏖)와 수산화리튬(113 ㎎, 2.68 m㏖)을 순차적으로 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응물을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1.5N 아황산나트륨(5.9 ㎖, 8.85 m㏖)으로 급냉시킨 후, 중탄산나트륨 포화 용액에 의해 pH 8~9로 염기성화시켰다. 유기 용매를 흡입기에 의한 압력으로 제거하고, 이 혼합물을 염화메틸렌(2 × 25 ㎖)으로 추출시켰다. 생성된 수상은 1N 염산에 의해 pH 2로 산성화시키고 염화메틸렌(2 × 25 ㎖)으로 추출시켰다. 이 마지막 유기 추출물을 합하고 황산나트륨으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 무색 시럽으로 얻었다(195 ㎎, 93%).
MS(CI) : 159(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.26-1.66(m, 8H), 2.04-2.18(m, 1H), 3.24(s, 3H), 3.50(d, J=6.6 ㎐, 1H), 12.57(s, 1H).
[실시예 118]
N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-시클로펜틸-2-메톡시아세트아미드 염산염의 에피머 II.
출발 물질로 2-시클로펜틸-2-메톡시아세트산의 거울상 이성질체 II를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 고체로서 생성시켰다. 이것을, 실시예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 에테르계 염화수소로 처리함으로써 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(65%).
mp : 238℃~240℃.
MS(CI) : 479(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.35-1.65(m, 8H), 1.85-2.15(m, 5H), 2.72(s, 2H), 3.21(s, 3H), 3.30-3.57(m, 5H), 3.87(br s, 1H), 4.22-4.40(m, 2H), 4.48(s, 1H), 7.02(m, 3H), 7.34(M, 3H), 7.48(s, 1H), 8.11(d, J=7.44 ㎐, 1H), 9.75(br s, 1H).
C29H35ClN2O2ㆍ1HClㆍ0.75H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 65.84, H 7.14, N 5.30.
실측값 : C 65.93, H 6.98, N 5.23.
상기 출발 물질인 2-시클로펜틸-2-메톡시아세트산의 거울상 이성질체 II는 다음과 같이 제조하였다.
a. 2-시클로펜틸-2-메톡시아세트산의 거울상 이성질체 II.
출발 물질로 3-[2-시클로펜틸-2-메톡시아세틸]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리딘-2-온의 에피머 II(실시예 117b에 설명됨)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 117c에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 담황색 시럽으로 얻었다(94%).
MS(CI) : 159(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.27-1.66(m, 8H), 2.04-2.18(m, 1H), 3.24(s, 3H), 3.50(d, J=6.6 ㎐, 1H), 12.57(s, 1H).
[실시예 119]
N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-에톡시프로피온아미드 염산염의 에피머 I.
출발 물질로 2-에톡시프로피온산을 사용하고 크로마토그래피[용출제: 염화메틸렌:메탄올:수산화암모늄(94:5:1 v/v/v)]로 정제시킨 것을 제외하고는 실시예 1에 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 고체로 생성시켰다. 이 물질을, 실시예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 에테르계 염화 수소로 처리함으로써 표제 화화합물을 담황색 고체로 얻었다(13.5%).
mp : 180℃~182℃.
MS(CI) : 439(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.11(t, J=7.02 ㎐, 3H), 1.19(d, J=6.65 ㎐, 2H), 1.90(m, 4H), 2.73(s, 2H), 3.25-3.60(m, 6H), 3.76(q, J=6.62 ㎐, 1H), 3.85(m, 1H), 4.22-4.22(br m, 2H), 4.48(s, 1H), 7.03(m, 3H), 7.33(m, 3H), 7.49(s, 1H), 7.97(d, J=7.48 ㎐, 1H), 9.85(br s, 1H).
C25H29ClN2O2ㆍ1.0HClㆍ1.0H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 63.28, H 6.94, N 5.68.
실측값 : C 63.15, H 6.61, N 5.64.
상기 출발 물질인 2-에톡시프로피온산의 거울상 이성질체 I은 다음과 같이 제조하였다.
a. 2-에톡시프로피오닐 클로라이드.
출발 물질로 2-에톡시프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 117a에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 담황색 오일로 얻었다(45%).
b. 3-[2-에톡시프로피오닐]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리딘-2-온의 에피머 I과 3-[2-에톡시프로피오닐]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리딘-2-온의 에피머 II.
출발 물질로 2-에톡시프로피오닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는 실시예 117b에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 혼합물로서 생성시켰다. 이 물질을 HPLC[Chiracel OD, 50 ㎝ × 50 ㎜, 54 ㎖/ 분, 용출제: 헥산:에탄올(6:4 v/v)]로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
3-[2-에톡시프로피오닐]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리딘-2-온의 에피머 I를 얻었다(3%).
Rt : 11.5 분.
MS(CI) : 278(M+H).
H-NMR (300 ㎒, DMSO-d6) : 0.74(d, J=6.5 ㎐, 3H), 1.12(dd, J=6.9 ㎐, 3H), 1.30(d, J=6.6 ㎐, 3H), 3.43(m, 2H), 4.85(br t, J=7.4 ㎐, 1H), 4.94(q, J=6.5 ㎐, 1H), 5.95(d, J=7.47 ㎐, 1H), 7.42(m, 5H).
3-[2-에톡시프로피오닐]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리딘-2-온의 에피머 II를 얻었다(11%).
Rt : 18 분.
MS(CI) : 278(M+H).
H-NMR (300 ㎒, DMSO-d6) : 0.79(d, J=6.6 ㎐, 3H), 1.10(t, J=7.0 ㎐, 3H), 1.31(d, J=6.6 ㎐, 3H), 3.41(m, 2H), 4.81(q, J=6.8 ㎐, 1H), 5.02(q, J=6.6 ㎐, 1H), 5.91(d, J=7.4 ㎐, 1H), 7.40(m, 5H).
c. 2-에톡시프로피온산의 거울상 이성질체 I.
출발 물질로 3-[2-에톡시프로피오닐]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리딘-2-온의 에피머 I을 사용한 것을 제외하고는 실시예 117c에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 유백색 오일로 얻었다(100%).
MS(CI) : 119(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.10(t, J=5.0 ㎐, 3H), 1.22(d, J=5.4 ㎐, 2H), 3.27-3.42(m, 1H), 3.45-3.56(m, 1H), 3.86(q, J=5.4 ㎐, 1H), 12.55(s, 1H).
[실시예 120]
N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-에톡시프로피온아미드 염산염의 에피머 II.
출발 물질로 2-에톡시프로피온산의 거울상 이성질체 II를 사용하고 이후 크로마토 그래피(용출제: 염화메틸렌:메탄올:수산화암모늄(94:5:1 v/v/v)]로 정제시킨 것을 제외하고는 실시예 1에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물의 유리 염기를 고체로 생성시켰다. 이 물질을, 실시예 5에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 에테르계 염화수소로 처리함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다(37%).
mp : 185℃~186℃.
MS(CI) : 439(M+H).
H-NMR (300 ㎒, DMSO-d6) : 1.11(t, J=7.02 ㎐, 3H), 1.19(d, J=6.65 ㎐, 2H), 1.90(m, 4H), 2.73(s, 2H), 3.25-3.60(m, 6H), 3.76(q, J=6.62 ㎐, 1H), 3.85(m, 1H), 4.22-4.42(br m, 2H), 4.48(s, 1H), 7.03(m, 3H), 7.33(m, 3H), 7.49(s, 1H), 7.97(d, J=7.48 ㎐, 1H), 9.85(br s, 1H).
C25H29ClN2O2ㆍ1.0HClㆍ1.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 62.71, H 6.98, N 5.63.
실측값 : C 62.49, H 6.57, N 5.44.
상기 출발 물질인 2-에톡시프로피온산의 거울상 이성질체 II는 다음과 같이 제조하였다.
2-에톡시프로피온산의 거울상 이성질체 II.
출발 물질로 3-[2-에톡시프로피오닐]-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리딘-2-온의 에피머 II를 사용한 것을 제외하고는 실시예 117c에 설명한 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(21%).
MS(CI) : 119(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.10(t, J=5.0 ㎐, 3H), 1.22(d, J=5.4 ㎐, 2H), 3.27-3.42(m, 1H), 3.45-3.56(m, 1H), 3.86(q, J=5.4 ㎐, 1H), 12.55(s, 1H).
[실시예 121]
N-1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-히드록시-2-메틸프로피온아미드.
N,N-디메틸아세트아미드(30 ㎖) 중에 용해된 2-히드록시이소부티르산(468 ㎎, 4.5 m㏖)과 N,N-디이소프로필에틸아미드(0.84 ㎖, 4.8 m㏖)의 -20℃ 교반 용액에 염화티오닐(0.35 ㎖, 4.8 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이 반응액을 1N 수산화나트륨으로 염기화시키고 염화메틸렌(3 × 70 ㎖)으로 추출시켰다. 유기층을 합하여 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고 농축시켜 황색 오일을 생성시켰다. 이 물질을, 실리카 겔을 사용하는 크로마토그래피[용출제: 메탄올:염화메틸렌(2:98 v/v)]로 정제하고, 에테르로 고온 분쇄하여 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(260 ㎎, 22%).
mp : 224.5℃~225℃.
MS(CI) : 391(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.21(s, 6H), 1.46(m, 2H), 1.65(m, 2H), 2.28(m, 2H), 2.45(s, 2H), 2.94(br m, 2H), 3.33(s, 2H, 물에 의해 잠식됨), 3.54(br s, 1H), 4.31(s, H), 5.32(s, 1H), 6.91(m, 4H), 7.18(d, J=6.4 ㎐, 2H), 7.26(d, J=5.8 ㎐, 2H), 7.32(d, J=7.9 ㎐, 1H).
C25H30N2O2ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 76.01, H 7.78, N 7.09.
실측값 : C 75.73, H 7.75, N 6.89.
[실시예 122]
N-1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-(4-메틸피리딜)아세트아미드.
출발 물질로 2-(4-메틸피리딜)아세트산-염산염-염화리튬을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다(25%).
mp : 66℃~71℃.
MS(CI) : 473(M+H).
H-NMR(250 ㎒, DMSO-d6) : 1.30-1.48(m, 2H), 1.61-1.74(m, 2H), 2.20-2.35(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.44-2.54(m, 2H, DMSO에 의해 잠식됨), 2.85-3.00(m, 2H), 3.25-3.40(m, 2H, H2O에 의해 잠식됨), 3.48-3.62(m, 1H), 3.52(s, 2H), 4.34(s, 1H), 6.90-7.30(m, 7H), 7.06(d, J=4.3 ㎐, 1H), 7.13(s, 1H), 8.00(d, J=7.5 ㎐, 1H), 8.30(d, J=4.3 ㎐, 1H).
C29H30ClN3Oㆍ0.5H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 72.41, H 6.49, N 8.73.
실측값 : C 72.41, H 6.27, N 7.99.
상기 출발 물질인 2-(4-메틸피리딘)아세트산-염산염-염화리튬은 다음과 같이 제조하였다.
a. 2-(4-메틸피리딜)아세트산-염산염-염화리튬.
2,4-디메틸피리딘(5.36 ㎖, 46.36 m㏖)과 에테르(75 ㎖)의 0℃ 혼합물에 시클로헥산-에테르(27.8 ㎖, 50.04 m㏖) 중의 1.8 M 페닐리튬을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 분쇄된 드라이 아이스에 넣은 후 실온으로 가온시켰다. 형성된 고체에 에테르를 첨가하여 그 고체를 분쇄시켰다. 이 고체를 여과 분리하고, 염화메틸렌(25 ㎖) 중에 현탁시킨 후 고체가 미세한 분말이 될 때까지 기체상 염화수소로 처리하였다. 형성된 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 (질소 하에 보관함) 표제 화합물을 고도의 흡습성을 가진 황색 고체로 얻었다(35%).
H-NMR (250 ㎒, DMSO-d6) : 2.55(s, 3H), 4.16(s, 2H), 7.72(br d, J=5.9 ㎐, 1H), 7.78(br s, 1H), 8.68(d, J=5.9 ㎐, 1H).
[실시예 123]
1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜]-3-(4-모르폴리닐)우레아.
출발 물질로 4-아미노-1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딘과 모르폴린을 사용하고 환류 온도에서 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 78에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(41%).
mp : 149.5℃~155.0℃.
MS(CI) : 452(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.41(m, 2H), 1.65(m, 2H), 2.23(q, J=10.8 ㎐, 2H), 2.47(m, 2H), 2.95(m, 2H), 3.22(t, J=4.8 ㎐, 4H), 3.33(m, 3H, H2O에 의해 잠식됨), 3.50(m, 4H), 4.33(s, 1H), 6.18(d, J=7.6 ㎐, 1H), 6.95(m, 3H), 7.24(m, 4H).
C26H30ClN3O2ㆍ1.0C2H2O4ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 59.57, H 6.16, N 7.44.
실측값 : C 59.60, H 5.84, N 7.28.
[실시예 124]
2-(1-옥시피리딜)메틸 N-(1-[9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)카르바메이트.
출발 물질로 2-(N-옥시피리딜)메탄올을 사용하고 환류 온도에서 반응시킨 것을 제외하고는 실시예 78에 설명된 것과 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다(68%).
mp : 155.5℃~157.5℃.
MS(CI) : 456(M+H).
H-NMR(300 ㎒, DMSO-d6) : 1.40(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.60(t, J=11.4 ㎐, 2H), 2.45(br s, 2H), 2.95(m, 2H), 3.31(m, 3H, 물에 의해 잠식됨), 4.31(s, 1H), 5.10(s, 2H), 6.92(m, 4H), 7.18(m, 2H), 7.26(m, 2H), 7.40(m, 3H), 7.47(d, J=7.8 ㎐, 1H), 8.30(m, 1H).
C28H29N3O3ㆍ1.0C2H2O4ㆍ0.25H2O에 대한 원소 분석:
계산값 : C 73.10, H 6.46, N 9.13.
실측값 : C 73.00, H 6.50, N 9.18.
상기 출발 물질인 2-(N-옥시피리딜)메탄올은 엔 하타의 문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn., 1958, 31, 224.]에 따라 제조하였다.
[실시예 125]
다음은 화학식 I의 화합물, 예를 들어 전술한 임의의 실시예에 예시된 화학식 I의 화합물(이후에는 "화합물 X"로 언급)을 함유하여 사람의 치료용 또는 예방용으로 사용되는 대표적인 약학적 투여 제형을 예시한 것이다.
(a) 정제
㎎/정제
화합물 X 50.0
만니톨, USP 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), USP 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b) 캡슐
화합물 X 10.0
만니톨, USP 488.5
크로스카르멜로스 나트륨 15.0
마그네슘 스테아레이트 1.5
상기 제제는 약제학 분야에 알려진 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 상기 정제는, 통상적인 수단에 의해, 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 코팅을 제공하도록 장용 코팅할 수도 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I, Ia 또는 Ib로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    상기 식 중, X와 Y는 각각 수소, 할로 및 (C1~C6)알콕시 중에서 선택되고, R2는, (A) 히드록시로 치환될 수 있는 (C1~C10)알킬, 페닐, 나프틸, 고리상 탄소 원자에 의해 상기 화학식 I의 인접한 카르보닐기에 결합된 헤테로시클릴, 페닐(C1~C6)알킬[여기서, (C1~C6)알킬 부위는 (C1~C6)알콕시기를 포함할 수 있음], 헤테로시클릭(C1~C6)알킬, (C2~C10)알케닐, 헤테로시클릴(C2~C6)알케닐, 헤테로시클릴티오(C1~C6)알킬, (C3~C6)시클로알킬, (C3~C6)시클로알킬(C1~C6)알킬[여기서, 알킬 부위는 (C1~C6)알콕시기를 포함할 수 있음], (디(C1~C6)알킬)아미노 (C1~C6)알킬, (C1~C6)알킬카르보닐아미노(C1~C6)알킬, (B) (C1~C6)알콕시(C1~C6)알킬[여기서, 알킬 또는 알콕시 부위는 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸기를 포함할 수 있음], (디(C1~C6)알콕시)(C1~C6)알킬[여기서, 각 알콕시 부위는 각각 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸기를 포함할 수 있음], (C1~C6)알콕시(C1~C6)알콕시 (C1~C6)알콕시(C1~C6)알콕시(C1~C6)알킬, 페닐옥시(C1~C6)알킬, 나프틸옥시(C1~C6)알킬, 헤테로시클릴옥시(C1~C6)알킬, 헤테로시클릴(C1~C6)알콕시(C1~C6)알킬, (C3~C6)시클로알킬옥시(C1~C6)알킬, (C) (C1~C6)알킬아미노, 페닐아미노, 나프틸아미노, 헤테로시크릴아미노, 페닐(C1~C6)알킬아미노, 나프틸(C1~C6)알킬아미노, 헤테로시클릴(C1~C6)알킬아미노, (C3~C6)시클로알킬아미노, (C3~C6)시클로알킬(C1~C6)알킬아미노, 및 고리상 질소 원자에 의해 인접한 카르보닐기에 결합된 헤테르시클릴, (D) (C1~C10)알콕시, (C3~C6)시클로알킬옥시, (C3~C6)시클로알킬(C1~C6)알콕시, 헤테로시클릴옥시, 페닐(C1~C6)알콕시, 나프틸(C1~C6)알콕시 및 헤테로시클릭(C1~C6)알콕시 중에서 선택되고, 상기 (A) 내지 (D) 중에서 페닐 및 나프틸 부위는 각각 (C1~C6)알킬, (C1~C6)알콕시, 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 벤조일, 화학식 SO2NRaRb의 아미노설포닐 및 화학식 CONRcRd의 아미노카르보닐 중에서 각각 선택된 치환기를 0개 내지 3개 포함할 수 있으며, 이때 Ra, Rb, Rc및 Rd는 각각 수소와 (C1~C6)알킬 중에서 선택되거나, Ra와 Rb, 그리고 Rc와 Rd는 각각 이들이 결합된 질소 원자와 함께 이 질소 원자가 유일한 헤테로 원자로 존재하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로시클릴 부위는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 헤테로 원자를 0개 내지 3개 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릴 라디칼로 이루어진 군 중에서 선택되며, (C1~C6)알킬, (C1~C6)알콕시, 클로로 및 플루오로 중에서 선택된 치환기를 0개 내지 2개 포함할 수 있고, 상기 화학식 I의 카르보닐기와 상기 헤테로시클릴 부위 사이에 연결기가 있는 경우, 상기 헤테로시클릴 기는 고리상 탄소 원자에 의해 상기 연결기에 연결되고, R'는, 할로, 페닐, 아미노, (C1~C6)알콕시, 히드록시, 니트로 및 (C1~C6)알킬 중에서 선택된 0개 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있는 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 2-피리딜, 2-푸리닐 중에서 선택되며, R"는 (C1~C6)알킬 중에서 선택된 0개 내지 2개의 치환기로 치환된 4-모르폴리닐이다.
  2. 제1항에 있어서, X와 Y는 각각 수소와 할로 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, X와 Y는 각각 수소와 클로로 중에서 선택되고, R2는 에틸, 프로필, 부틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, t-부틸, 메톡시메틸, 2-메톡시-2-프로필, 에톡시메틸, 이소프로폭시메틸, 시클로펜톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, (시클로펜틸)(메톡시)메틸, 디메톡시메틸, 디에톡시메틸, 벤질, 페닐에틸, 2-피리딜메틸, 2-피리딜메톡시, 4-테트라히드로피라닐옥시메틸 및 2,2,2-트리플루오로에톡시메틸 중에서 선택되고, R'는 2-피리미디닐이며, R"는 트랜스-2,6-디메틸-4-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 중에서 선택되는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, N-(1-[(9S,10S)-(+)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-에톡시아세트아미드, (2R)-N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-메톡시프로피온아미드, (2R)-N-(1-[(9S, 10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-메톡시프로피온아미드, N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(2-피리딜)아세트아미드, N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-에톡시프로피온아미드, N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아세트아미드, N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)-2,2-디메틸프로피온아미드, 2-피리딜메틸-N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-피페리딜)카르바메이트, 1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-(트랜스-2,6-디메틸-4-모르폴리닐)피페리딘, 1-(2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-(4-모르폴리닐)피페리딘 이염산염, 2-[1-(9S,10S-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)-4-피페리딜아미노]피리미딘, N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸)]-4-(피페리딜)-2,2-디에톡시아세트아미드 염산염, N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아세트아미드, N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-메톡시-2-메틸프로피온아미드, N-(1-[2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-(4-테트라히드로피라닐옥시)아세트아미드, N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-시클로펜틸-2-메톡시아세트아미드 염산염의 에피머 I, 및 N-(1-[(9S,10S)-2-클로로-9,10-디히드로-9,10-메타노안트라센-9-일메틸]-4-(피페리딜)-2-에톡시프로피온아미드의 에피머 II 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 하기 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 정신병 치료용 약학 조성물:
    상기 식 중, X,Y 및 R2는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  6. 하기 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법으로서, I. 화학식 I의 화합물을 제조하는 경우에는, (a) R2가 A군 또는 B군 중에서 선택되면, 하기 화학식 II의 아민을 화학식 R2COOH의 산과 반응시키고, (b) R2가 A군 또는 B군 중에서 선택되면, 하기 화학식 II의 아민을 화학식 R2COZ(여기서, Z는 할로기임)의 산 할라이드와 반응시키고, (c) R2가 알콕시메틸(B군)이면, 하기 화학식 III의 화합물을 알칼리 금속 히드라이드의 존재 하에 화학식 R2OH의 알콜과 반응시키고, (d) R2가 알콕시메틸(B군)이면, 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 R2OH의 알콜과 반응시키고, (e) R2가 C군 중에서 선택되면, 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 R2NCO의 이소시아네이트와 반응시키고, (f) R2가 C군 중에서 선택되면, 하기 화학식 IV의 이소시아네이트를 화학식 R2NH2의 아민과 반응시키고, (g) R2가 C군 중에서 선택되면, 하기 화학식 V의 이미다졸을 화학식 R2NH2의 아민과 반응시키고, (h) R2가 D군 중에서 선택되면, 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 R2OH의 화합물과 반응시키고, (i) R2가 D군 중에서 선택되면, 하기 화학식 V의 이미다졸을 화학식 R2OH의 알콜과 반응시키고, (j) R2가 D군 중에서 선택되면, 하기 화학식 II의 아민을 화학식 R2OCOCl(여기서, R2는 (C1~C10)알콕시임)의 클로로포르메이트와 반응시켜서 제조하고, II. 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 경우에는, (a) 하기 화학식 II의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 R'Cl 또는 R'Br의 화합물로 처리하고, (b) R'가 2-피리딜이면, 하기 화학식 II의 해당 화합물을 플루오르화칼륨의 존재 하에 2-플루오로 피리딘과 반응시키고, (c) 하기 화학식 VI(G=수소)의 화합물을 하기 화학식 VIII의 해당 피페리딘으로 처리하고, (d) R'가 2-푸리닐이면, 화학식 Ia(R'=4,5-디아미노피리미딘-2-일)의 화합물을 포름산으로 처리하여 제조하고, III. 화학식 Ib(R"는 모르폴리닐기임)의 화합물을 제조하고자 하는 경우에는, 하기 화학식 IX의 화합물을 해당 모르폴린으로 처리하여 제조하며, 이후 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하고자 하는 경우에는, 상기 화합물을 통상적인 방식으로 적당한 산과 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식 중, X, Y, R2, R' 및 R''는 제1항에 정의된 바와 같다.
  7. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물:
    상기 식 중, X와 Y는 제1항에 정의된 바와 같다.
  8. 하기 화학식 III로 표시되는 화합물:
    상기 식 중, X와 Y는 제1항에 정의된 바와 같고, Z는 할로기이다.
  9. 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물:
    상기 식 중, X와 Y는 제1항에 정의된 바와 같다.
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