CZ251692A3 - Methanoanthracene compounds and process for preparing thereof - Google Patents

Methanoanthracene compounds and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ251692A3
CZ251692A3 CS922516A CS251692A CZ251692A3 CZ 251692 A3 CZ251692 A3 CZ 251692A3 CS 922516 A CS922516 A CS 922516A CS 251692 A CS251692 A CS 251692A CZ 251692 A3 CZ251692 A3 CZ 251692A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
dihydro
ylmethyl
chloro
methanoanthracen
Prior art date
Application number
CS922516A
Other languages
English (en)
Inventor
Cyrus John Ohnmacht
Yinkg Kwong Yee
Diane Amy Trainor
Joseph James Lewis
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919117640A external-priority patent/GB9117640D0/en
Priority claimed from GB929207966A external-priority patent/GB9207966D0/en
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of CZ251692A3 publication Critical patent/CZ251692A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Methanoanthr acenové sloučeniny a způsoby je-jich- pří pravý-..
Oblast techniky
Vynález se týká methanoanthracenovýcb sloučenin, které jsou použitelné jako antagonisty dopaminu na D2 receptorech. Tyto sloučeniny vykazují antidopaminergický účinek a lze je použít k zmírňování neuropsychiatrických poruch, jako jsou psychosy, jako antipsychotika a jako neuroleptika. Kromě toho lze sloučeniny podle vynálezu jako D2 antagonisty použít také ke zlepšování dalších potíží způsobených dopaminergickým působením, například gastrointestinálních potíží, zvracení a tardivní dyskinesie.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců I, Ia a lb
R2 (I)
(Ib) nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde
X a Y jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, o
R je vybráno ze skupiny zahrnující
A) alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, fenyl, naftyl, heterocyklický zbytek připo3 jený na přilehlou karbonylovou skupinu ve vzorci I přes kruhový atom uhlíku, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, přičemž tento alkyl je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylaiky1 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkenyl se 2 až 10 atomy uhlíku, heterocyklylalkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, heterocykly1thioalkyl s 1 až ó atomy uhlíku v alkylu, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 3 až á atomy uhlíku v cykloalkylu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kde alkylová část je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (dialkyljaminoalkyl, kde každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a alkyIkarbonylaminoalkyl, kde každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku
8) alkoxyalkyl, kde alkoxylová i alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž obě jsou po^případě substituovány fluormethylem, difluormethylem nebo triíluormethylem, (dialkoxy)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kde každá alkoxylová část je popřípadě nezávisle na sobě substituována fluormethylem, difluormethylem nebo trifluormethylem, alkoxyalkoxyskupinu, kde obě alkoxylové části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyalkyl, kde obě alkoxylové části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, fenyloxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, naftyloxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, heterocyklyloxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, heterocyklylalkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a v alkylu, cykloalkyloxyalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkoxylu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu,
C) alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenylaminoskupinu, naftylaminoskupinu, heterocyklylaminoskupinu, fenylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, naftylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cyklo- 4 alkylu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, a heterocyklický zbytek, který je připojen k přilehlé karbonylové skupině atomem dusíku,
□) alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alko xylu, heterocyklyloxyskupinu, fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, naftylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, a heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku v alkoxylu, kde fenylové a naftylové části uvedené ve skupinách uvedených v odstavcích A) až 0) jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitro3 ϋ skupinu, benzoyl, aminosulfonyl obecného vzorce S02NR R a aminokarbony1 obecného vzorce CQNRcR^ , kde Ra, r\ Rc a R^ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom 3 to vodíku a alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R a R , a c d
R a R spolu s atomem dusíku, ke kteremu jsou připojeny, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, ve kterém tento atom dusíku je jediným heteroatomem, a kde uvedené heterocyklické zbytky jsou vybrány ze skupiny zahrnující pětičlenné a šestičlenné heterocyklické zbytky obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a všechny mohou být popřípadě substituovány až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom chloru a atom fluoru, a když se mezi heterocyklickou částí a karbonylovou skupinou ve vzorci I nachází vazebná skupina, je tato heterocyklická část na vazebnou skupinu připojena kruhovým atomem uhlíku,
R(' je vybráno ze skupiny zahrnující alkylu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, a heterocyklický zbytek, který je připojen k přilehlé karbonylové skupině atomem dusíku,
D) alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alko xylu, heterocyklyloxyskupinu, fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, naftylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, a heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku v alkoxylu, kde fenylové a naftylové části uvedené ve skupinách uvedených v odstavcích A) až D) jsou popřípadě substituovány až 3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroa b skupinu, benzoyl, aminosulfonyl obecného vzorce S02NR R a aminokarbonyl obecného vzorce C0NRcRd , kde Ra, Rb, Rc a Rd jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom a b vodíku a alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R a R , a c d
R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoři pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, ve kterém tento atom dusíku je jediným heteroatomem, a kde uvedené heterocyklické zbytky jsou vybrány ze skupiny zahrnující pětičlenné a šestičlenné heterocyklické zbytky obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a všechny mohou být popřípadě substituovány až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom chloru a atom fluoru, a když se mezi heterocyklickou částí a karbonylovou skupinou ve vzorci I nachází vazebná skupina, je tato heterocyklická část na vazebnou skupinu připojena kruhovým atomem uhlíku,
R.' je vybráno ze skupiny zahrnující
2-pyrimidiny1, který je popřípadě substituovaný až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, fenyl, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu a alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
4-pyrimidinyl, 2-pyridyl,
2-purinyl, a
R' * je 4-morfolinyl, popřípadě substituovaný až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
Vynález se dále týká farmaceutického prostředku vhodného pro léčení neuropsychiatrických poruch, který se vyznačuje tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, la nebo lb, jak jsou definovány výše, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Vynález se také týká způsobu ošetřování neuropsychiatrických poruch, který spočívá v tom, že se savcům (včetně lidí) potřebujícím takové ošetření podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, la nebo lb, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Skupiny (A), (B), (C) a (D) uvedené ve výše uvedených odstavcích jsou zde dále při objasňování syntes označovány jako skupina A, skupina B atd. Piperidinové postranní řetězce obsahující tyto skupiny tedy obecně odpovídají u skupin (A) amidům, u skupin (B) amidům obsahujícím kyslík, u skupin (C) močovinám a u skupin (D) urethanům.
V popisu se výrazy “alkyl a alkoxyskupina” týkají jak přímých tak rozvětvených řetězců, avšak při odkazu na jednotlivé zbytky se výrazem propyl” nebo propoxy” myslí pouze přímý řetězec (normální), isomery s rozvětvenými řetězci se označují jako isopropyl nebo isopropoxy.
Výrazem halogen se míní fluor, chlor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.
Výrazem heterocyklyl se míní heteroarylové zbytky a nearomatické kruhové zbytky, které obsahují v kruhu heteroatomy .
Pracovníkům pracujícím v daném oboru je zřejmé, že sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat asymetricky substituovaný atom uhlíku a/nebo atom síry a že tedy tyto sloučeniny mohou existovat v opticky aktivních a racemických formách a že se v těchto formách mohou také isolovat. Některé sloučeniny mohou vykazovat polymorfismus. Je samozřejmé, že se předložený vynález týká jakékoliv racemické, opticky aktivní, polymorfní nebo stereoisomerické formy nebo jejich směsí, kteréžto formy vykazují užitečné vlastnosti při ošetřování psychos. Příprava opticky aktivních forem (například štěpení racemické formy rekrystalisačními technikami, syntesa z opticky aktivních výchozích látek, chirální syntesa nebo chromatografické dělení za použití chirální stacionární fáze) a stanovení účinnosti při ošetřování psychos zde popsanými standardními testy je dobře známé.
Zvláštní významy pro alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl, oktyl, isooktyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, isononyl a decyl.
Zvláštní významy pro alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl a isohexyl.
Zvláštní významy pro alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terč,butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy, isoheptoxy, oktoxy, isooktoxy, 2,2,4-trimethylpentoxy, nonoxy, isononoxy a dekoxy.
Zvláštní významy pro alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terč.butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy a isohexoxy.
Zvláštní významy pro alkenyl se 2 až 10 atomy uhlíku zahrnují ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (t.j. allyl), 1-butenyl,
2- butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 3-heptenyl, 1-oktenyl, 3-oktenyl, 5-oktenyl, 1-nonenyl, 3-nonenyl, 5-nonenyl, 7-nonenyl a 1-decenyl.
Zvláštní významy pro alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku zahrnují ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (t.j. allyl), 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, a 5-hexenyl.
Zvláštní významy pro cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Zvláštní významy pro pětičlenné a šestičlenné heterocyklické zbytky obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybrané z dusíku, kyslíku a síry, zahrnují heteroarylové zbytky, jako jsou 2-,
3- a 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2- a 4-pyrimidinyl, 3- a 4-pyridazinyl, 3-, 4- a 5-isothiazolyl, 2-, 4- a 5-oxazolyl, 2-,
4- a 5-thlazolyl, 4- a 5-oxadiazolyl, 2- a 3-furyl, 2-, 4- a
5- imidazolyl a 2- a 3-thienyl. Tyto uvedené heteroarylové zbytky mohou samozřejmě ještě zahrnovat jejich bicyklické s benzenem prikondensované deriváty. Dále zahrnují nearomatické kruhy, jako jsou 2-tetrahydrofurany1, 3-tetrahydrofuranyl,
2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl, 2-(l,3-dioxolanyl), 4-(1,3-dioxolanyl, 2(1,3-dioxanyl), 4(1,3-dioxanyl), 5-(l, 3-dioxanyD, 2-(1,4-dioxanyl), 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl a 4-morfolinyl.
Zvláštní významy pro 2-pyrimidinyl, popřípadě substituovaný až 2 substituenty zahrnují 2-pyrimidinyl, 4-amino-5-fluorpyrimidin-2-yl, 5-jodpyrimidin-2-yl, 5-fenylpyrimidin-2_yl, 4-methoxypyrimidin-2-yl, 4-hydroxypyrimidin-2-yl, 5-fluorpyrimidin-2-yl, 4-amino-5-nitropyrimidin-2-yl, 4,5-diaminopyrimidin-2-yl, 4,6-dimethylpyrimidin-2-yl a 4,ó-dichlorpyrimidin2-yl.
Obzvláště důležité významy pro alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl,isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, a isohexyl.
Obzvláště důležitý význam pro cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku zahrnuje cyklopentyl.
Obzvláště důležité významy pro alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, včetně alkylu s 1 až 3 atomy uhlíku, zahrnují methyl, ethyl, propyl a isopropyl.
Obzvlště důležité významy pro alkoxy s 1 až 10 atomy uhlíku, včetně alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terč.butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy a isohexoxy.
Obzvláště důležité významy pro alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, včetně alkoxy s 1 až 3 atomy uhlíku, zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy a isopropoxy.
Obzvláště důležité významy pro pětičlenné a šestičlenné heterocyklické zbytky obsahující 1 až 3 heteroatomy, vybrané ze skupiny dusík, kyslík a síra, zahrnují 2-, 3- a 4-pyridyl,
3-, 4- a 5-isothiazolyl, 2-, 4- a 5-thiazolyl, 2- a 4-imidazolyl, 2-tetrahydrofuranyl, 3-tetrahydrofuranyl, 2-(l,3-dioxolanyl), 4-(l,3-dioxolanyl), 2-(l,3-dioxanyl), 4—ζ1,3-dioxanyl), a 2-(l,4-dioxanyl).
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde X a Y jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo atom chloru, kde R je vybráno ze skupiny zahrnující ethyl, propyl, butyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, terč.butyl, methoxymethyl, 2-methoxy-2-propyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, cyklopentoxymethyl, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, (cyklopentyl)(methoxy)methyl, dimethoxymethyl, diethoxymethyl, benzyl, fenylethyl, 2-pyridylmethyl, 2-pyridylmethoxy, 4-tetrahydropyranyloxymethyl a 2,2,2-trifluorethoxymethyl, R* je 2-pyrimidinyl, a R je vybráno ze skupiny zahrnující trans-2,6-dimethyl-4-morfolinyl a 4-morfolinyl.
Specielně výhodné jsou následující sloučeniny :
N-(l-/(9S,10S)-(+)-2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-methanoanthracen 9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid, (2R)-N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-methoxypropionamid, (2R)-N-(l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-methoxypropionamid, N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-(2-pyridyl)acetamid,
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-ethoxypropionamid,
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)acetamid, N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2,2-dimethylpropionamid, *
2-pyridylmethyl-N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthra cen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)karbamát, l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4(trans-2,6-dimethy1-4-morfolinyl)piperidin,
1- (2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4(4-morfolinyl)piperidin dihydrochlorid,
2- /1-(9S,10S-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidylamino/pyrimidin,
N-(1-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9ylmethy1/-4-(piperidyl)-2,2-diethoxyacetamid hydrochlorid, N-(1-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9ylmethyl/-4-(piperidyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)acetamid, N-(1-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9ylmethyl/-4-(piperidy1)-2-methoxy-2-methylpropionamid,
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-(piperidy1)-2-(4-tetrahydropyranyloxy)acetamid, epimer I N-(l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-(ptperidyl)-2-cy klopen ty 1-2-methoxyacetamid hydrochloridu, a epimer II N-(1-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-(piperidyl)-2-ethoxypropionamidu.
Je-li X atom chloru a Y atom vodíku, je obecně výhodná 9S,10S stereochemie. V tomto případě lze stereochemii stanovit reakcí chloridu kyseliny obecného vzorce VI
(VI) kde G je atom chloru, s chirální sloučeninou, jako je oxazolidinon obecného vzorce VII
G
Me Ph (VII) za vzniku dvou diastereoisomerů. Po oddělení a rekrystalisaci diastereoisomerů, byla provedena pro stanovení struktury analysa X-paprsky, čímž byla stanovena absolutní stereochemie v polohách 9 a 10.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravovat postupy známými z přípravy strukturně analogických sloučenin. Tyto postupy přípravy amidů obecného vzorce I, jak jsou definovány výše, tvoří další součást předloženého vynálezu, spolu s chemickými meziprodukty, které při tom vznikají. Tyto postupy jsou popsány dále, přičemž v nich významy jednotlivých substituentů jsou tytéž, které byly již výše uvedeny, pokud není uvedeno jinak. Tyto postupy lze obecně provádět :
I. pro sloučeniny obecného vzorce I 2 (a) když R je vybráno ze skupiny zahrnující skupinu A nebo B, reakcí aminu obecného vzorce II
s kyselinou obecného vzorce
R2-COOH
Tato reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je pyridin, při teplotě v rozmezí od 0 do 25 °C a v přítomnosti aktivátorů, jako jsou l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (WSCDI) a 4-dimethylaminopyridin (DMAP), o
(b) když R je vybráno ze skupiny zahrnující skupinu
A nebo 8, reakcí aminu výše uvedeného obecného vzorce II s halogenidem kyseliny obecného vzorce
R2-COZ kde Z je atom halogenu, například chloru nebo bromu. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je pyridin, při teplotě v rozmezí od 0 do 25 °C a v přítomnosti vhodného katalysátoru (například OMAP). Pro postupy (a) a (b), je-li 2 například R alkoxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupi2 ně a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, pak R v kyselině obec2 něho vzorce R COOH nebo v chloridu kyseliny obecného vzorce 2
R C0C1 má odpovídající význam alkoxyalkylu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyskupině a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu. Ostat2 ní požadované významy pro R lze zavádět podobně^ (c) když R je alkoxymethyl (skupina 8), reakcí sloučeniny obecného vzorce III
(XII) (Z má výše uvedený význam) s alkoholem obecného vzorce
R20H v přítomnosti hydridu alkalického kovu (například hydridu sodného) a při teplotě v rozmezí od 0 do 00 °C. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je DMF nebo THF, o
(d) když R je alkoxymethyl (skupina B), reakcí sloučeniny výše uvedeného vzorce III s alkoholem vzorce R OH v přítomnosti hydridu alkalického kovu (například hydridu sodného) a tetrafluoroborátu stříbrného. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je DMF nebo THF, při teplotě v rozmezí od 0 do 25 °C, (e) když R je vybráno ze skupiny C, reakcí sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II s isokyanátem obecného vzorce
R2NC0
Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid, a při teplotě v rozmezí od 0 do 40 °Cj (f) když R je vybráno ze skupiny C, reakcí isokyanátové sloučeniny obecného vzorce IV
s aminem obecného vzorce r2nh2
Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid, a při teplotě od 0 do 40 °C, (g) když R je vybráno ze skupiny C, reakcí imidazolu obecného vzorce V
s aminem obecného vzorce r2nh2
Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je THF, a při teplotě v rozmezí od 0 do 70 °C, (h) když R je vybráno ze skupiny 0, reakcí sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce IV se sloučeninou vzorce
R OH. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je THF, a při teplotě v rozmezí od 0 do 70 °C a v přítomnosti katalysátoru, jako je OMAP, (i) když r2 je vybráno ze skupiny D, reakcí imida2 zolu výše uvedeného obecného vzorce V s alkoholem vzorce R OH
Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je THF, a při teplotě v rozmezí od 0 do 70 °C, (j) když R je vybráno ze skupiny D, reakcí aminu výše uvedeného obecného vzorce II s chlorformiátem obecného vzorce
R2OCOC1 kde R má význam alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je THF, a při teplotě v rozmezí od -78 do 25 °C,
II. pro sloučeniny obecného vzorce la (a) reakcí sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II s odpovídající sloučeninou obecného vzorce
R*C1 nebo R*Br v přítomnosti base, jako je triethylamin, například pro přípravu sloučeniny, kde R* je pyrimidin-2-yl, reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II s odpovídajícím 2-chlorpyrimidinem. Reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je N-methylpyrrolidon, a při teplotě od 25 do 100 °C, (b) když R* je 2-pyridyl, reakcí odpovídající sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II s 2-fluorpyridinem v přítomnosti fluoridu draselného. Reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je N-methylpyrrolidon, a při teplotě od 25 do 150 °C, (c) reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
kde G je atom vodíku, s odpovídajícím piperidinem obecného vzorce VIII
N - R. (VIII)
I
H
Reakce se může provádět s redukčním činidlem, jako je kyanoborohydrid sodný, a v rozpouštědle, jako je nižší alkohol (například methanol), a při teplotě 25 °C, (d) když R* je 2-purinyl, reakcí sloučeniny obecné ho vzorce la, kde R' je 4,5-diaminopyrimidin-2-yl, s kyselinou mravenčí při teplotě od 25 do 210 °C,
III.pro sloučeniny obecného vzorce lb, kde R je morfo linyl, reakcí sloučeniny obecného vzorce IX
(IX) s odpovídajícím morfolinem při teplotě od 25 do 120 °C.
Pokud nejsou výchozí sloučeniny komerčně dostupné, lze je připravovat standarníml chemickými postupy, známými při syntesách analogických sloučenin, strukturně obdobných, nebo postupy analogickými výše popsaným postupům nebo podle postupů popsaných v příkladech provedení. V následující diskusi a v reakčnich schématech jsou používány standardní chemické zkratky a akronyma : THF pro tetrahydrofuran, OMF pro dimethylformamid, TFA pro kyselinu trifluoroctovou, ^8u pro terc.butyl, DMSO pro dimethylsulfoxid, Me” pro methyl a Ph pro fenyl. Proměnná Z je používána k označení halogenů (jako je chlor).
Obvyklým meziproduktem pro přípravu sloučenin podle vynálezu je kyselina (G je hydroxyskupina) nebo halogenid kyseliny (G je atom halogenu, jako chloru) nebo aldehyd (G je atom vodíku) výše uvedeného obecného vzorce VI. Tento meziprodukt je možno připravit postupem uvedeným v následujícím schématu I.
Schéma I
1) SOCI2» toluen
2) NaNj, aceton/Í^O
---->
3) toluen, ohřev
4) NaOH, EtOH, ohřev
NaN02/H20
--—>
HOAc -
R,S
štěpení za použití (+)-pseudoefedrinu
Anthrachinon vzorce 10 se může redukovat na odpovídající anthracen vzorce 12 za použití zinku a vodného amoniaku. Anthracen 12 se potom převede na odpovídající 9-aldehyd 14 za použití fosforoxychloridu a N-methylformanilidu. Reakcí aldehydu 14 s vinylacetátem (Diels-Alderova reakce) vznikne můstková sloučenina 16, která se potom oxiduje oxidem chromovým (v přítomnosti kyseliny sírové) na odpovídající kyselinu 13. Kyselina 18 se potom postupně nechá reagovat s thionylchloridem (například v toluenu), čímž vznikne odpovídající 9-chlorid kyseliny, pak s azidem sodným (například ve směsi vody a acetonu) za vzniku odpovídajícího 9-acylazidu, načež se zahřeje (například v toluenu), čímž se přesmykne na odpovídající isokyanát, potom se zpracuje hydroxidem alkalického kovu (v alkoholu, jako je ethanol), čímž se rozštěpí acetylová skupina na hydroxyskupinu a potom se hydrolysuje isokyanát na aminoskupinu, čímž sc připraví 9-amin 23. Amin 23 se pak nechá reagovat s du sitanem alkalického kovu (například dusitanem sodným) (například v kyselině octové), čímž dojde ke stažení kruhu a tak se získá 9-aldehyd 22. Aldehyd 22 se může oxidovat oxidem chromovým v přítomnosti kyseliny sírové, čímž vznikne odpovídající 9-kyselina 24 (odpovídá kyselině vzorce VI, kde G je· hydroxyskupina). Odpovídající 9-chlorid kyseliny se může připravit reakcí s thionylchloridem.
Je nutno poznamenat, že je-li třeba připravit 2,7-dihalogenem substituovaný methanoanthracen, lze jej připravit (jak je například uvedeno v příkladech souběžné přihlášky 036501, která je zde uváděna jako odkaz) tak, že se vychází z kyseliny 24 (nerozštěpené), která je monosubstituována v poloze 2 požadovaným atomem halogenu (například atomem chloru). I když v následující diskusi se rozumí samo sebou, že je-li požadován odpovídající opticky obohacený dihalogenem substituovaný produkt, může být použit opticky obohacený isomer (jako 26).
Kyselina 24 se může nechat reagovat s thionylchloridem za vzniku odpovídajícího 9-chloridu kyseliny, načež následuje přídavek nižšího alkoholu (jako je methanol nebo ethanol), a vznikne 9-nižší alkylester. 2-halogenester se potom může nitrovat v poloze 7 reakcí s vhodným nitračním činidlem, jako je směs anhydridu triíluoroctové kyseliny a dusitanu sodného v atmosféře inertního plynu (například dusíku). Reakcí obvykl vzniká směs polohových isomerů 2-halogen-6-nitro a 2-halogen7-nitro, které lze od sebe oddělit běžnou separační technikou jako je rekrystalisace nebo rychlá chromatografie na silikagelu. 2-halogen-7-nitroisomer se může redukovat na odpovídající 7-amino-2-halogensloučeninu vhodným redukčním činidlem, jako je chlorid cínatý, a 7-amino-2-halogensloučenina, takto připravená, se převede na odpovídající 2,7-dihalogenester reakcí s diazotačním činidlem, jako je terč.butylnitrit, načež následuje reakce s halogenidem měďnatým, jako je chlorid měďnatý nebo bromid mědnatý. Ester se potom může rozštěpit vhodnou basí (jako je hydroxid alkalického kovu) a získá se odpovídající 2,7-dihalegenem substituovaná kyselina.
Je třeba dále poznamenat, že je-li třeba připravit kyslíkem substituovaný methanoanthracenový derivát (například 2-chlor-7-methoxyderivát), lze jako výchozí sloučeninu použít
7-amino-2-halogenderivát, jak je popsáno výše. Amin se nechá reagovat s diazotačním činidlem, jako je terč.butylnitrit, a pak se solí vhodné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová (sůl například vzniklá reakcí uhličitanu draselného s kyše linou trifluoroctovou). Vzniklý trifluoracetát se může hydrolysovat obvyklým způsobem a alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku připojené na atom kyslíku se zavedou reakcí s basí v přítomnosti odpovídajícího alkylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku (jako je methyljodid).
Jak je uvedeno ve schématu I označením R,S, je kyselina 24 racemická. Rozštěpení racemické kyseliny 24 se může provést frakční krystalisaci diastereoisomerních solí, vytvořených přidáním chirálního aminu, jako je (+)-pseudoefedrin, z vhodného rozpouštědla, jako ethanolu, čímž se získá opticky obohacená kyselina 26. Reakcí kyseliny 26 s thionylchloridem se ziská odpovídající opticky obohacený chlorid kyseliny.
Při chirálních syntesách opticky obohacených sloučenin podle vynálezu lze používat opticky obohacené meziprodukty.
Jak je naznačeno v níže uvedeném schématu II, lze amin výše uvedeného obecného vzorce II připravit reakcí 9-kyseliny výše uvedeného obecného vzorce VI (G je hydroxyskupina) s thio nylchloridem, čímž se převede tato kyselina na odpovídající 9-chlorid kyseliny výše uvedeného obecného vzorce VI (G je atom halogenu, jako chloru), načež následuje reakce tohoto 9-chloridu kyseliny s 4-terc.butoxykarbonylaminopiperidinem, to jc, žc 4-ar.iinopiperidin jc na své 4-aminoskupině chráněn 4-terč.butoxykarbonylovou skupinou, čímž se získá chráněný aminopiperidin 40. Alternativně lze připravit chráněný aminopiperidin 40 reakcí kyseliny výše uvedeného obecného vzorce VI přímo s 4-tercbutoxykarbonylaminopiperidinem v přítomnosti aktivátorů, jako jsou DMAP a WSCDI. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je pyridin. Chráněný aminopiperidin 40 se pak nechá reagovat s trifluoroctovou kyselinou, čímž dojde k odštěpení chránící skupiny ze 4-aminopiperidinu a zbylá karbonylová skupina amidu se redukuje komplexem boran-dimethylsulfid, čímž se připraví odpovídající amin výše uvedeného obecného vzorce II.
Schéma II
X
Ύ
VI
1) SOCI2, toluen, ohřev
pyridin
'Bu
1) TFA, kvant.
2) BHj.THF ohřev
Alternativní způsob přípravy aminopiperidinu výše uvedeného obecného vzorce II je znázorněn v níže uvedeném schématu
III. Kyselina výše uvedeného obecného vzorce VI se nejdříve nechá reagovat s 4-terc.butoxykarbonylaminopiperidinem, načež se uvede ve styk s vhodným redukčním činidlem, jako je kyanborohydrid sodný, v přítomnosti sušícího činidla, jako jsou
3-4 A molekulární síta, čímž se získá chráněný aminopiperidin 50. Chránící skupina se potom vhodně odštěpí působením kyseliny trifluoroctové v rozpouštědle, jako je methylenchlorid.
Schéma III
Syntese aminopiperidinu vzorce II reduktivní aminací
X
VI
1)
Bu
HN
2) 4A molekulární síta (práškovaná)
3) NaCNBH4
t
X
4) TFA/CH2C12
N
v
Sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce III lze připravit reakcí odpovídajícího aminopiperidinu výše uvedeného obecného vzorce II s bromacetylbromidem v přítomnosti base, jako je trialkylamin, například triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, v methylenchloridu při teplotě od -20 do 25°C.
Isokyanét výše uvedeného obecného vzorce IV lze připravit fosgenační reakcí odpovídajícího aminu výše uvedeného obec ného vzorce II s trifosgenem za varu v methylenchloridu.
Imidazol výše uvedeného obecného vzorce V lze připravit reakcí odpovídajícího aminopiperidinu výše uvedeného obecného vzorce II s karbonyldiimidazolem v THF při teplotě od 0 do 25 °C.
Aminopiperidin výše uvedeného obecného vzorce VIII lze připravit reakcí odpovídajícího ben2ylpiperidinu obecného vzorce XI
s 1-chlorethylformiátem. Reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan, a při teplotě od 25 °C do teploty varu.
Sloučeninu výše uvedeného obecného vzorce IX lze připravit reakcí odpovídající sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce VI (G je atom halogenu, jako chloru) s 4-hydroxypiperidinem, čímž se získá odpovídající 9-ylkarbonylpiperidin4-ol. Karbcnylová skupina se potom vhodně redukuje na methylenovou skupinu použitím redukčního činidla, jako je lithium20 aluminiumhydrid, načež následuje oxidace piperidin-4-olu na odpovídající piperidin-4-on.
Benzylpiperidin výše uvedeného obecného vzorce XI lze připravit reakcí 4-amino-l-benzylpiperidinu s odpovídající sloučeninou vzorce R'C1 nebo R'Br.
Jak již bylo výše uvedeno, mnohé z výchozích sloučenin používaných pro tyto syntesy, jsou komerčně dostupnéa/nebo jsou podrobně popsány ve vědecké literatuře.
Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných solí jsou sole s organickými kyselinami, vzniklé reakcí s kyselinami, které tvoří fysiologicky přijatelný anion, a jsou to například tosylát. methansulfonát, acetát, oxalát, tartrát, citrát, sukcinát, benzoát, askorbát, o(.-ketoglutarát a </-glycerofosfát. Lze připravit též vhodné soli s anorganickými kyselinami, jako je sulfát, nitrát a hydrochlorid. Farmaceuticky přijatelné soli lze připravit známými postupy, například reakcí sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I s vhodnou kyselinou poskytující fysiologicky přijatelný anion.
Pro léčení psychos se sloučeniny obecného vzorce I obvyk le používají ve formě příslušného farmaceutického prostředku, který se vyznačuje tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, jak je definována výše, spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemž prostředek může být upraven pro zvláštní způsoby podávání. Tyto prostředky také tvoří součást předloženého vynálezu. Připravovat je lze běžnými postupy a nosiče a pojidla lze v různých dávkových formách různě měnit. Tyto prostředky mohou být například pro orální podávání ve formě tablet, kapslí, roztoků nebo suspensí, pro rektální podávání ve formě čípků a pro intravenosní, intravesikulární, podkožní nebo intramuskulární injekce nebo infuse ve formě sterilních roztoků nebo suspensí, nebo ve formě náplastí pro transdermální použití. Výhodné je orální podávání .
Dávka sloučeniny obecného vzorce I, která má být podávána, se nutně mění podle známých principů, přičemž je nutno brát v úvahu způsob podávání, vážnost psychotických podmínek, velikost a věk pacienta. Obvykle se sloučenina obecného vzorce I podává teplokrevným živočichům (jako jsou lidé) tak, aby bylo dosaženo účinné dávky, obecně denně v rozmezí asi 0,01 až asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti. Například je-li sloučenina podávána intramuskulárně, je podávána v rozmezí asi 0,01 až asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Je-li podávána orálně, pak se podává asi 0,1 až asi 40 mg/kg tělesné hmotnosti.
Pracovníkům v oboru je zřejmé, že sloučenina obecného vzorce I může být podávána spolu s jinými terapeutickými nebo profylaktickými činidly a/nebo léčivy, která se se sloučeninami obecného vzorce I dobře snášejí. Sloučeniny podle vynálezu nevykazují jakýkoliv náznak zřetelné toxicity v testech na laboratorních zvířatech při několika násobném zvýšení minimální účinné látky.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty dopamin D-2 receptorů a jako takové jsou předurčeny pro použití jako antipsychotická léčiva. 0-2 antagonismus je možno prokázat standardními testy, jako je antagonismus vazby /'5H/-spiperonu (test A) a/nebo antagonismus apomorfinem indukovaného šplhání a apomorfinem indukovaného přerušení plavání (test 8).
Test A
Jako test vazby na receptor pro měření afinity různých sloučenin na dopamin (DA) 0-2 subtyp receptorů byl použit test popsaný v práci Saller a Salama, J. Pharmacol. Exp. Ther., 236, str. 714, 1986.
Specificky byly použity příčně pruhované krysí membrány. Připraví se membrány z tkání a promyjí se jednou v 50 objemech příslušného Tris HCl pufru. Pro test vazby na 0-2 receptor se příčně pruhované membrány suspendují na konečnou koncentraci 8 mg/ml v 50 mM Tris HCl s 40 nM ketanserinu, pH 7,7, Nespecifické vazby na D-2 receptory se měří v přítomnosti 1,0 /uM (+)-butaclamolu. Hodnoty IC^g (koncentrace drogy, která produkuje 50 % náhradu) pro náhradu 0,5 nM /^H/spi30 peronu se stanoví použitím alespoň pěti koncentrací každé z drog ve třech opakováních. Jedna polovina mililitru suspense membrán se inkubuje sloučeninou podle vynálezu nebo nosičem nebo nespecifickou drogou, ligandou a příslušným Tris HC1 pufrem. Celkový konečný reakční objem 1 ml pro každou zkumavku se pak inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 15 minut, čímž se usnadní vazba a zajistí se rovnováha. Pro oddělení vázané drogy od nevázané se použije filtrační systém 3randel s GF/B filtry. Množství drogy vázané na membrány se stanoví použitím kapalné scintilační techniky. Hodnoty IC^g se získají metodou nejmenších čtverců logit-log transformací dat. Typické hodnoty získané při tomto testu pro IC^g jsou 9nM pro sloučeninu podle příkladu 1 a 146 nM pro sloučeninu podle příkladu 24.
Test B
Samice myší Swiss-Webster o hmotnosti přibližně 20 g se nechají hladovět přibližně 24 hodin a potom se jim orálně aplikují různé dávky buď nosiče nebo testované sloučeniny v rozmezí dávek (M = 20 myší na ošetřovanou skupinu). Po 30 minutách se jim pak dávkuje podkožně apomorfin.HC1 v množství 1,25 mg/kg a myši se umístí do klece na šplhání, klece na šplhání jsou 9 cm široké, 15 cm hluboké a 30 cm vysoké. Jedna stěna má 27 horizontálních příček 1 cm od sebe vzdálených.
minut po aplikaci apomorfninu se každá myš kontinuálně pozoruje a zaznamená se nejvyšší a nejnižší příčka, na kterou myš dosáhne svými předními tlapkami. Průměr těchto- dvou hodnot se použije pro skórování myší. (Nejvyšší a nejnižší skoře bylo 27 a 0). Ihned po jednominutovém pozorování šplhání se každá myš umístí do kruhového plaveckého tanku na 2 minuty a počítá se počet temp. Výška tanku je 15 cm a průměr 28 cm.
Do středu tanku se umístí kruhová překážka o průměru 10,5 cm a výšky 17 cm. Vytvoří se tak kruhová plavecká dráha široká
8,75 cm. Výška vodní hladiny byla 5,5 cm a teplota vody byla udržována na teplotě místnosti. Na dně a po stranách tanku byly v 180 0 umístěny značky. Skóruje se čas plavání každé myši od jedné značka ke druhé. Myš se pozoruje zpětnými zrcátky a každé myši se zaznamenává počet 180 stupňových úseků. Aktivita při tomto testu je indikována poklesem skóre při šplhání spolu se zvýšením skóre při plavání při jednotlivých dávkách testované sloučeniny. Typické hodnoty minimálních účinných dávek při tomto testu jsou 2,5 mg/kg pro sloučeninu podle příkladu 1 a 40 mg/kg pro sloučeninu podle příkladu 24.
Obecně se sloučeniny považují za účinné, jestliže vykazují hodnotu 500 nM nebo méně v testu A a/nebo jsou účinné po orální dávce 40 mg/kg nebo méně v testu 8.
Předložený vynález je dále blíže objasněn v následujících příkladech, které jeho rozsah v žádném případě neomezují, a ve kterých, pokud není uvedeno jinak :
(i) teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia, reakce se provádí při teplotě místnosti, to je při teplotách v rozmezí od 13 do 25 °C, (ii) odpařování rozpouštědla se provádí na rotační odparce za sníženého tlaku (600 až 4000 Pa) při teplotě lázně do °C, (iii) rychlá chromatografie se provádí na silikagelu Merck (druh 9335) nebo na 3aker Flash silikagelu, chromatografie na tenké vrstva (TLC) se provádí na Analtech 0,25 mm silikagelových GHLF destičkách (druh 21521), dostupných od firmy Analtech, Newark, DE, USA, (iv) vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) pro analysu stanovení enantiomerní čistoty chirálních sloučenin se provádí buď na koloně 25 cm x 4,6 mm Chiralcel OD nebo na koloně 15 cm x 4,6 mm Ultron Ovomucoid dostupné od firmy 0T Baker, lne., HPLC analysy pro většinu reakcí a pro konečné produkty se provádí buď na koloně 25 cm x 4,6 mm Supelcosil LC-8-D8 nebo na koloně 25 cm x 4,6 mm Supelcosil LC-18-D8, dostupných od firmy Supelco, State College, PA, USA nebo na koloně 25 cm x 4,6 mm Zorbax RX, (v) obecně se průběh reakcí sleduje pomocí TLC a/nebo HPLC a reakční doby jsou uváděny pouze pro ilustraci, (vi) teploty tání jsou nekorigovány a (rozkl.) značí rozklad, teploty tání jsou udávány pro připravené sloučeniny, polymorfismus může způsobovat, že se při isolaci látek v některých přípravách dosahuje různých teplot tání, (vii) všechny konečné produkty jsou v podstatě čisté podle TLC a/nebo HPLC a vykazují dostatečná spektra nukleární magnetické resonance (NMR) a mikroanalytická data, (viii) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci, (ix) snížené tlaky jsou uváděny v absolutních hodnotách tlakuv pascalech (Pa), (x) chemické symboly mají své obvyklé významy, v příkladech jsou používány následující zkratky : obj. (objem), hmot. (hmotnost), t.t. (teplota tání), 1 (litry), ml (mililitry), g (gramy), mmol (milimoly), mg (miligramy), min (minuty), h (hodiny), br (široký), (xi) poměry rozpouštědel jsou objem/objem (obj./obj.), (xii) NMR značí protonová NMR, pokud není uvedeno jinak, (xiii) specifické optické rotace byly měřeny v D čáře sodíku.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(l-/(9S,10S)-(+)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid
K míchanému roztoku 4-amino-l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidinu (752 mg,
2,22 mmol), dimethylaminopyridinu (542 mg, 4,44 mmol), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodidimid hydrochloridu (848 mg, 4,44 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se přidá ethoxyoctová kyselina (0,25 ml, 2,44 mmol). Směs se míchá po dobu 10 hodin, potom se nechá reagovat s 1 N hydroxidem sodným (75ml) a extrahuje se methylenchloridem (3 x 75 ml). Spojené extrakty se promyjí 1 N hydroxidem sodným (2 x 75 ml), roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se (síranem sodným), promyjí a zahustí, čímž vznikne mléčně bílý sirup. Chromatografií tohoto sirupu na silikagelu (eluční činidlo ethylacetát) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé sklovité látky (007 mg, 06 %), t.t. 60,0 až 70,0 °C, MS(CI): 425 (M+H), /có/g3 = +41° (c = 0,01, CHClj), NMR (300 MHz, DMS0-dó): 1,13 (t, 3H, 3 = 7,0 Hz), 1,49 (m, 211), 1,61 (m,
2H), 2,26 (m, 2H, 0 = 11,9 Hz), 2,46 (br s, 2H), 2,94 (m, 2H),
3,33 (m, částečně překrytý, 2H), 3,43 (q, 2H, 3 = 7,0 Hz),
3,62 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,23 (br m, 4H), 7,40 (d, 1H, 3 = 0,3 Hz).
Analysa pro C25H29CIN2O2·θ>25H20 vypočteno: 69,92 C, 6,92 H, 6,52 N nalezeno: 70,16 C, 6,95 H, 6,39 N
Výchozí 4-amino-l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidin se připraví následujícím způsobem:
a. (9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenkarbonylchlorid
K míchané suspensi (9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro.9,10-methano-9-anthracenkarboxylové kyseliny (1,0 g,
3,62 mmol), připravené podle příkladu 109a, v toluenu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,29 ml, 3,90 mmol). Směs se zahřívá k varu po dobu 1,5 hodiny a pak se zahustí, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (1,05 g, kvant.), MS(CI): 209 (M+H).
b. Terč.buty1-N-(1-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10me thanoanthracen-9-ylkarbony 1/- 4-p i per idy Dkarbamát
K studenému míchanému roztoku (lázeň s ledem) 4-terc.butoxykarbonylaminopiperidinu (0,00 g, 4,0 mmol) a pyridinu (0,59 ml, 7,26 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá chlorid kyseliny připravený podle příkladu la (1,05 g, 3,63 mmol) v methylenchloridu (15 ml). Vzniklá směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 0 °C, chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se při této teplotě dalších 10 hodin. Reakčni směs se potom ochladí na 0 °C, uvede se ve styk s ledem chlazenou 1 N kyselinou chlorovodíkovou (15 ml) a extrahuje se methylenchloridem (2 x 60 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 1 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 30 ml) a roztokem chloridu sodného (30 ml), vysuší se (síranem sodným), přefiltrují a zahustí se za vzniku bezbarvé pěny. Ta se rozmělní ve směsi horkého hexanu a etheru (3:1, 100 ml), čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (1,24 g,
%), t.t. 154,5 až 155,5 °C, MS(CI): 453 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-d6): 1,37 (br s, 11H), 1,82 (m, 2H), 2,72 - 2,99 (br m, 4H), 3,29 (m, 2H), 3,49 - 3,65 (br m, 2H), 4,43 (br s, 2H), 7,01 (m, 4H), 7,35 (m,3H), 7,62 (br s, IH).
c. 4-amino-l-/(9S,10S)-2-chlar-9,lQ-dihydro-9,10-methanaanthracen-9-ylkarbonyl/piperidin
K míchanému roztoku terc.butyl-N-(l-/(9S,10S)-2-chlor9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9ylmethyl/-4-piperidyl)karbamátu, připravenému podle příkladu lb, (1,24 g, 2,74 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (2,11 ml, 27,37 mmol). Vzniklá směs se míchá po dobu 18 hodin a potom se zahustí za vzniku světle růžového sirupu. Ten se rozpustí v methylenchloridu (100 ml), ochladí se na 0 °c (lázeň s ledem) a nechá se reagovat s 3 N hydroxidem sodným a extrahuje se methylenchloridem (3 x 50 ml). Spojené extrakty .se promyjí 3 N hydroxidem sodným (2 x 75 ml) a roztokem chloridu sodného (75 ml), vysuší se (síranem sodným), přefiltrují a zahuštěním se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěnovité sklovité látky (967 mg, 100 %), t.t. 93 až 95 °C, MS(CI): 353 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,23 (br m, 2H),
1,67 - 1,35 (br m, 2H), 2,71 - 3,02 (br m, 5H), 3,27 - 3,39 (br m, částečně překrytý, 2H), 3,66 (br s, 1H), 4,42 (s, 1H),
4,47 (s, 1H), 7,00 (m, 3H), 7,30 - 7,66 (br m, 4H).
d. 4-amino-l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidin
K míchanému roztoku sloučeniny podle příkladu lc (050 mg, 2,41 mmol), bortrifluoridetherátu (0,45 ml, 3,62 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá boran-tetrahydrofuran (12,04 ml, 12,04 mmol). Směs se zahřívá k varu po dobu 18 hodin, pak se uvede ve styk s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a zahřívá se k varu další 2 hodiny. Směs se zpracuje 1 N hydroxidem sodným, až se pH upraví na 12 a extrahuje se methylenchloridem (3 x 75 ml). Spojené extrakty se promyjí 10 % hydroxidem sodným (2 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se (síranem sodným), přefiltrují a zahuštěním se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého sirupu (752 mg, 92 %), MS(CI):339 (M+H),
NMR (300 MHz, OMSOd-g): 1,25 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,49 (m, částečně překrytý DMSO, 3H), 2,91 (m, 2H),
3,23 (m, částečně překrytý H20, 2H), 4,32 (s, 1H), 6,94 (m,
3H), 7,18 - 7,27 (br m, 4H).
e. Alternativní postup pro přípravu 4-amino-l-/(9S,10S)2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidinu
Použije se stejný postup jako v příkladu ld, avšak po36 užije se větší množství výchozí sloučeniny lc (7,94 g, 22,5 mmol). Směs se zahřívá k varu po dobu 18 hodin, načež se zahustí za vzniku žlutého oleje. Tento olej se rozpustí ve studeném etheru (lázeň s ledem) (1200 ml) a zpracuje se plynným chlorovodíkem po dobu 30 min. Vzniklý dihydrochlorid se odfiltruje a rozpustí ve vodě (300 ml), nechá se reagovat s 1 N hydroxidem sodným (300 ml) a extrahuje se methylenchloridem (2 x 500 ml). Spojené extrakty se promyjí 1 N hydroxidem sodným (2 x 150 ml) a roztokem chloridu sodného (150 ml), vysuší se (síranem sodným), přefiltruje a zahuštěním se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (6,78 g, 90 %).
Příklad 2
N-(l-/(9S,10S)-(+)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid oxalát
K roztoku N-(l-/(9S,10S)-(+)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10me thanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl) -2-ethoxy acetamidu (2,24 g, 5,27 mmol) v etheru (50 ml) se přidá roztok kyseliny oxalové (0,47 g, 5,27 mmol) v etheru (5 ml). Vzniklá pevná látka se odfiltruje a vysuší (80 °C/6,7 Pa) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (2,26 g,
%), t.t. 193,0 až 193,5 °C, MS(CI): 425 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-dó): 1,14 (t, 3H, 3 = 7,0 Hz), 1,67 - 1,79 (br m,
4H), 2,50 (s, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,47 (q, 2H,
J = 7,0 Hz), 3,70 - 3,88 (br m, 3H), 4,41 (s, 1H), 6,98 (m,
3H), 7,30 (m, 4H), 7,68 (m, 1H).
Analysa pro C25H29C1N202£2H204’0,75H20 vypočteno : 61,36 C, 6,20 H, 5,30 N nalezeno : 61,34 C, 5,95 H, 5,17 N
Příklad 3
N-(l-/(9R,10R)-(-)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid
Použije se stejný postup jako v příkladu 1, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-/(9R,10R )-2-chlor9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidin a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (59 %), t.t. 93,0 až 95,0 °C, MS(CI): 425 (M+H), /ač/” = -40° (c = 0,01, CHClj), NMR (300 MHz, OMSO-dg): 1,13 (t, 3H, 0 =
7,0 Hz), 1,49 (m, 211), 1,61 (m, 2H), 2,26 (br m, 211), 2,46 (br s, 2H), 2,94 (m, 2!l), 3,33 (m, překrytý, 211), 3,43 (q,
2H, 0 = 7,0 Hz), 3,62 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,33 (s, 1H),
6,94 (m, 311), 7,23 (br m, 4H), 7,43 (d, 1H, J = 3,3 Hz). Analysa pro ^-25^29^^^2^2 * 0 ’ 25H2° vypočteno : 69,92 C, 6,92 H, 6,52 N nalezeno : 70,34 C, 7,00 H, 6,46 N
Výchozí 4-amino-l-/(9R,10R)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidin se připraví za použití postupu podle příkladu la až ld, avšak já<o výchozí sloučenina se použije (9R,10R)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthra cenkarboxylová kyselina připravená podle příkladu 109b.
Příklad 4
N-(l-/(9R,10R)-(-)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid oxalát
Použije se stejný postup jako v příkladu 2, ale jako výchozí sloučenina se použije N-(+-/(9R,10R)-(-)-2-chlor-9,10dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve for mě bílé pevné látky (97 %), t.t. 194,0 až 196,0 °C, MS(CI):
425 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-d*,): 1,14 (t, 3H, 3 = 6,5 Hz),
1,62 - 1,30 (br m, 4H), 2,57 (br s, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,47 (q, 2H, J = 6,7 Hz), 3,70 - 3,80 (br m, 5H),
4,40 (s, 1H), 6,97 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,66 (m, 1H).
Analysa pro C25H29C1N202’C2H2°4,0’25H20 vypočteno : 62,42 C, 6,11 H, 5,39 N nalezeno : 62,20 C, 6,15 H, 5,31 N
Příklad 5
N-(l-/(9R,10R)-(-)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen9-yImethyl/-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid hydrochlorid
K studenému (lázeň s ledem) míchanému roztoku sloučeniny podle příkladu 3 (145 mg, 0,34 mmol) v etheru (5 ml) se přidá roztok chlorovodíku v etheru (2 ml). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 hodiny a vzniklá suspense se přefiltruje, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (135 mg, 36 %), t.t. 221,0 až 223,0 °C, MS(CI): 425 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-dg): 1,14 (t, 3H, J = 6,3 Hz), 1,19 (m, 4H), 2,50 (s, překrytý OMSO, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,40 - 3,55 (br m, 4H), 3,03 (s, 2H), 3,91 (br s, 1H), 4,20 - 4,40 (br m, 2H), 4,48 (s, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,33 (m, 4H), 7,93 (d, 1H,
J = 8,0 Hz), 10,08 (br s, 1H).
Analysa pro C25H29C1N2°2*HC1’H2° vypočteno : 62,63 C, 6,73 H, 5,84 N nalezeno : 62,54 C, 6,52 H, 5,75 N
Příklad 6
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid
Použije se stejný postup jako v příkladu 1, ale jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-/2-chlor-9,10-dihydro9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidin a 2-ethoxyoctová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé sklovité pevné látky (68 %), t.t. 112,5 až 114,0 °C, MS(CI): 425 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,12 (t, 3H, J =
Hz), 1,49 (br m, 2H), 1,61 (br m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,45 (br m, 2H), 2,93 (br m, 2H), 3,45 (q, 2H, 3 = 7 Hz), 3,62 (br s, IH), 3,70 (s, 2H), 4,34 (s, IH), 6,94 (m, 3H), 7,23 (m, 4H), 7,43 (d, IH, 3 = 8 Hz).
Analysa pro C25H29C1N2°2:
vypočteno : 70,66 C, 6,80 H, 6,59 N nalezeno : 70,59 C, 6,85 H, 6,48 N
Výchozí racemický amin se připraví následujícím způsobem;
Příklad 7
a) Terc.butyl-N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10~methanoanthra cen-9-ylmethyl/-4-piperidyÍ)karbamát
K míchané suspensi 2-chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10methanoanthracenu (3,64 g, 14,25 mmol, popsanému v příkladu 107i), 4-terc.butoxykarbonylaminopiperidinu (3,57 g, 17,81 mmol) a aktivovaných 3A sít (práškovaných, 3,64 g) v methanolu (30 ml, síty vysušeného) se přidá methanolická kyselina chlorovodíková (asi 3,5 ml), až se pH ustaví na 7,50. Po 2 hodinách se směs zpracuje kyanborohydridem sodným (895 mg, 14,25 mmol) ve čtyřech dávkách během 4 hodin. Směs se míchá dalších 72 hcdin; se přidá ethylacetát (1Q0 ml) a 3 N hydroxid sodný (100 ml) a přefiltruje se přes celit. K filtrátu se přidá 3 N hydroxid sodný (250 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 300 ml). Spojené extrakty se vysuší (síranem sodným), přefiltrují a zahuštěním se získá světle hnědá pěna.
Ta se chromatografuje na silikagelu (eluuje se postupně 1) 90:10 aceton:hexan (6 1) a 2) 85:15 aceton:hexan (1 1) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny (3,24 g, 52 %), t.t. 76,5 až 80,0 °C, MS(CI): 439 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,37 (m, 11H), 1,64 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,17 -.3,42 (br m, částečně překrytý H20, 3H), 4,33 (s, IH), 6,72 (m, IH), 6,95 (m, 3H), 7,19 (m, 2H),
7,26 (m, 2H).
Analysa pro ^26^31^^^2^2: vypočteno : 71,14 C, 7,12 H, 6,38 N nalezeno : 71,50 C, 7,21 H, 5,67 N
b) 4-amino-l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen9-ylmethyl/piperidin
Použije se stejný postup jako v příkladu lc, ale jako výchozí sloučenina se použije racemický terc.butyl-N-(l-/2chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)karbamát, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny (96 %), MS(CI): 339 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-dó): 1,15 - 1,34 (m, 2H), 1,59 - 1,73 (m, 2H), 2,10 2,27 (m, 2H), 2,39 - 2,65 (m, 3H), 2,82 - 2,98 (rn, 2H), 3,03 (br s, 2H), 3,28 (d, 1H, J = 13,9 Hz), 3,35 (d, 1H, 0 = 13,9 Hz), 4,33 (s, 1H), 6,87 - 7,00 (m, 3H), 7,12 - 7,31 (m, 4H).
Příklad 8
N-(1-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-ethoxyacetamid
Použije se stejný postup jako v příkladu 1, ale jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-/9,lQ-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidin a 2-ethoxyoctová kyselina přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (76 %), t.t. 158,0 až 159,0 °C, MS(CI): 391 (M+H),
NMR (300 MHz, OMSO-dg): 1,12 (t, 3H, 0 = 7,0 Hz), 1,41 - 1,69 (m, 4H), 2,27 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,45 (q,
2H, J = 7,0 Hz), 3,63 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 4,31 (s, 1H),
6,92 (m, 4H), 7,17 - 7,23 (m, 4H), 7,47 (d, 2H, J = 0,0 Hz). Analysa pro C25H30N2°2*°’5H2° vypočteno : 75,15 C, 7,82 H, 7,01 N nalezeno : 75,31 C, 7,50 H, 6,98 N
Výchozí racemický amin se připraví následujícím způsobem
a. Terc.butyl-N-(l-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9ylmethyl/-4-piperidyl)karbamát
K míchanému roztoku 4-terč.butoxykarbonylaminopiperidinu (1,10 g, 5,5 mmol) a práškovaným sítům 3A (1,14 g, sušeno za sníženého tlaku při 125 °C/6,7 Pa po dobu 10 hodin) v methanolu (9,1 ml, vysušeném 3A síty) se přidá 9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen (1,10 g, 5,0 mmol , který byl popsán v práci M. Sunagawa a j.: Chem. Pharm. 3ull. sv. 27, (1979), str. 1006 až 1012, v US patentu č. 4 224 344 Sunagawa a j., Sumitomo, Ltd., 23.9.1900 a v US patentu č. 4 350 620 Sunagawa a j., Sumitomo, Ltd, 9.11.1932). Směs se míchá po dobu 24 hodin a potom se přidá během 30 minut ve dvou částech 95 % kyanborohydrid sodný (232 mg, 3,5 mmol). Směs se mí chá další 2 hodiny, roztok se zahustí na asi 3 ml a přidá se methylenchlorid (30 ml) a hydroxid sodný(10 ml). Roztok se míchá 30 minut a přefiltruje se přes diatomickou hlinku, přičemž se- promývá methylenchloridem. Organická vrstva se promyje 1 N hydroxidem sodným, vysuší se (síranem sodným), přefiltruje se a zahuštěním se získá olej. Ten se překrystaluje z horkého methanolu a získá se sloučenina uvedená vjnázvu. Filtrát se zahustí a chromatografuje se na silikagelu (eluuje se postupně 1) methylenchloridem, 2) 5:95 ethylacetát:methylenchlorid a 3) 10:90 ethylacetát:methylenchlorid), čímž se získá další produkt. Produkty se spojí a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (905 mg, 45 %), t.t. 155,0 až 160,5 °C, MS(CI): 405 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-d6): 1,34 (m, 11H), 1,63 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,15 - 3,34 (m, 3H), 4,30 (s, 1H), 6,72 (d, 1H, 0 = 3,0 Hz), 6,91 (m, 4H), 7,15 - 7,27 (m, 4H)
Analysa pro C26H32N2°2 vypočteno : 77,19 C, 7,97 H, 6,92 N nalezeno : 77,17 C, 8,09 H, 6,02 N
b. 4-amino-l-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1/piperidin
Použije se stejný postup jako v příkladu 1c, avšak jako výchozí sloučenina se použije terc.butyl-N-(l-/9,10-dihydro9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-pipcridyl)karbamát, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (kvant.), t.t. 116,0 až 119,0 °C, l-IS(CI): 305 (M+H),
NMR (300 MHz, DMS0-dó): 1,13 - 1,20 (m, 2H), 1,57 - 1,70 (m,
2H), 2,13 - 2,25 (m, 2H), 2,44 (s, 211), 2,46 - 2,60 (m, částečně překrytý DMSO, 1H), 2,85 - 2,96 (m, 2H), 3,32 (s, překrytý H20, 2H), 4,30 (s, 1H), 6,83 - 6,97 (m, 4H), 7,17 (m, 211), 7,26 (m, 211).
Příklad 9 (2S)-N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanaanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-methoxypropionamid oxalát
Použije se podobný postup jako v příkladu 6, ale jako výchozí sloučenina se použije (2S)-2-methoxypropionová kyselina3, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (63 %), t.t. 189,0 až 191,0 °C, MS(CI): 425 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-dg): 1,19 (d, 3H, 6,6 Hz), 1,55 1,85 (br m, 4H), 2,57 (s, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,22 (br s, 5H), 3,60 - 3,85 (br m, částečně překrytý, 4H), 4,41 (s, 1H), 6,99 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,80 (br s, 1H).
Analysa pro C25H29C1N2°2*C2H2°4’0’25H2Q vypočteno : 62,42 C, 6,11 H, 5,39 N nalezeno ; 62,59 C, 6,02 H, 5,28 N 3 získaná postupem podle T. Purdie a 0. C. Irvine, J.C.S., 1899 , 75, 403.
Příklad 10 (2R)-N-(l-/2-chlor,9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-methoxypropionamid oxalát
Použije se podobný postup jako v příkladu 6, ale jako vý chozí sloučenina se použije (2R)-2-methoxypropionová kyselina·*-, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (63 ?s), t.t. 190,0 až 192,0 °C, MS(CI): 425 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-dó); 1,19 (d, 3H, 0 = 6,5 Hz), 1,55 - 1,85 (br m, 4H), 2,57 (s, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,22 (br s, 5H), 3,60 - 3,85 (br m, částečně překrytý, 4H), 4,41 (s, 1H), 6,99 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,80 (br s, 1H).
Analysa pro C25H29CIN2Q2 · ^2*^04 ’ θ ’ 251^0 vypočteno : 62,42 C, 6,11 H, 5,39 N nalezeno : 62,59 C, 6,02 H, 5,23 N (2R)-2-methoxypropionová kyselina, /^/pó,-5 = +65,0 0 (c = 0,01, CHCI3, lit /<Z/g - +72 , čistá kapalina) se připraví postupem podle T. Purdie a 0. C. Irvine, J.C.S., 1899, 75, 483, avšak vychází se z (2R)-(+)-methyl-2-methoxypropionátu.
(2R)-methyl-2-methoxypropionát
K 20 °C teplému roztoku (2R)-(+)-methyl-2-hydroxypropionátu (9,17 ml, 96 mmol) a methyljodidu (18 ml, 238 mmol) se ve čtyřech dávkách přidá tetrafluorborát stříbrný (28,03 g, 144 mmol). Po přidání každé dávky fluorborátu stříbrného se exotermická reakce ochladí na 20 °C před přidáním další dávky fluorborátu stříbrného. Směs se míchá po dobu 2 hodin a potom se přidá voda (50 ml) a ether (100 ml). Vzniklá směs se přefiltruje přes diatomickou hlinku s promýváním etherem (150 ml). Filtrát se pečlivě zahustí na rotační odparce a po krátkou dobu se vakuově odčerpává, aby se minimalisovala ztráta těkavého produktu. Ten se převede na (2R)-2-methoxypropionovou kyselinu bez dalšího čištění.
Příklad 11 (2R)-N-(l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yImethy1/-4-piperidyl)-2-methoxypropionamid oxalát
Použije postup podle příkladu 1 a příkladu 2 (tvorba oxalátové soli), avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidin a (2R)-2-methoxypropionová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená vjnázvu ve formě bílé pevné látky (kondensace 65 5í, tvorba soli 04 %), t.t. 206,0 až
207.5 °C (rozkl.), MS(CI): 425 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-d6):
1,19 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,58 - 1,82 (br m, 4H), 2,58 (s, 2H), 2,76 (m, 2H), 3,22 (m, překrytý H20, 5H), 3,65 (q, 1H, 3 =
6.5 Hz), 3,74 (m, 3H), 4,40 (s, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,30 (m,
4H), 7,00 (m, 1H).
Analysa pro C25H29C1N2Q2’C2H2°4·0»25H20 vypočteno : 62,42 C, 6,11 H, 5,39 N nalezena : 62,56 C, 6,06 H, 5,37 N
Příklad 12
N-(1-/2-chloř-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-methoxy-2-cyklopentylacetamid oxalát
Použije se postup podle příkladu 6 a příkladu 2 (tvorba oxalátové soli), avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-methoxy-2-cyklopentyloctová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (53 ss), t.t. 130,0 až 135,0 °C, MS(CI): 479 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-dg):
1,33 - 1,76 (br m, 12H), 2,07 (m, 1H), 2,59 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, 3 = 7,2 Hz), 3 70 (m, 3H),
4,69 (s, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,05 (m, 1H).
Analysa pro C29H35C1N202,C2H204*H20 vypočteno ·. 63,42 C, 6,69 H, 4,77 N nalezeno : 63,44 C, 6,22 H, 4,67 N
Příklad 13
N-/l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-piperidyl/-2-(2,3,4,5-tetrahydrofuran)amid
Použije se postup podle příkladu 6, ale jako výchozí sloučenina se použije 2-tetrahydrofuroová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé sklovité pevné látky (70 %), t.t. 70,0 až 82,0 °C, MS(CI): 437 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-d6): 1,49 - 1,59 (br m, 4H), 1,70 (br m, 2H), 2,07 (br m, 2H), 2,25 (br q, 2H, 0 = 11,2 Hz), 2,50 (br s, 2H),
2,93 (br m, 2H), 3,29 (d, překrytý H20, 1H), 3,38 (d, 1H, 0 =
Hz), 3,50 (br m, 1H), 3,73 (q, lil, J = 6,0 Hz), 3,85 (q,
1H, 0 = 7,0 Hz), 4,14 (m, 1H), 6,94 (tn, 311), 7,20 (tn, 2H),
7,27 (d, 2H, 0 = 7,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 8,1 Hz).
Analysa pro ^26^29^1^2^2’θ’2^2θ vypočteno : 70,74 C, 6,73 H, 6,35 N nalezeno : 70,93 C, 6,63 H, 6,35 N
Příklad 14
N-/1-(2-chlor-9,10-di hydro-9,lO-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-piperidyl/-2-(dimethylamino)acetamid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-(dimethylamino)octová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé sklovité pevné látky (43 %), t.t. 66,0 až 70,0 °C, MS(CI): 424 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,44 (m, 2H), 1,63 (m, 2H),
2,18 (s, 6H), 2,20 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2, 82 (s, 2H), 2,91
(m, 2H), 3,30 (d, překrytý H20, 1H), 3,30 (d > 1H, 0 = 14 Hz),
3,58 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 7, 20 (d, 2H, 0 =
9,0 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7 ,52 (d, 1H , J = 8,0 Hz).
Analysa pro C2 5H30C1N3°
vypočten o : 70 ,00 C, 7,17 H, 9,81 N
nalezeno : 69 ,93 C, 7,09 H, 9,84 N
Příklad 15
N-/l-(2-chlor-9,lQ-dihydro-9,lO-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-piperidyl/-2-(acetylamino)acetamid
Použije se postup podle příkladu 6, ale jako výchozí sloučenina se použije N-acetylglycin, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (63 %), t.t. 128,0 až 130,0 °C, MS(CI): 430 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-d^): 1,40 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 2,20 (m, 2H, 3 = 11,6 Hz),
2,46 (br s, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,29 (d, 1H, 3 = 13,7 Hz),
3,35 (d, 1H, překrytý H20), 3,55 (br s, 1H), 3,61 (d, 2H, 3 = 5,0 Hz), 4,33 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,23 (m, 4H), 7,71 (d, lil, 3 = 7,8 Hz), 3,02 (m, 1H).
Analysa pro C^^gClN.^ vypočteno : 60,50 C, 6,44 H, 9,60 N nalezeno : 60,35 C, 6,52 H, 9,36 N
Příklad 16
N-(l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9ylmethyl/-4-piperidyl)-2,2-dimethoxyacetamid
Použije se postup podle příkladu 1, ale jako výchozí sloučenina se použije 2,2-dimethoxyoctová kyselina přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (kondensace 64 %, tvorba soli 80 %), t.t. 187,5 až 189,0 °C, MS(CI): 441 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-dg): 1,54 - 1,86 (br m, 4H), 2,57 (br s, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,14 - 3,36 (br m, částečně|překrytý H20 , OH), 3,75 (m, 3H), 4,40 (s, 1H), 4,61 (s,
1H), 6,98 (m, 3Ή), 7,30 (m, 4H), 7,92 (m, 1H).
Analysa pro C25H29C1N2°3·C2H2°4·0’25H2° vypočteno ·. 60,56 C, 5,93 H, 5,23 N nalezeno : 60,53 C, 5,93 H, 5,07 N získá se použitím obdobného postupu jak je popsán v práci H. Scheibler a H. 3. Schmidt, Berichte, 1936, 69, 12, pouze se jako výchozí sloučenina použije methyldimethoxyacetát.
Příklad 17
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2,2-dimethoxyacetamid
Použije se postup podle příkladu 6, ale jako výchozí slou Čenina se použije 2,2-dimethoxyoctová kyselina^, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědě pevné látky (50 %), t.t. 164,0 až 165,0 °C, MS(CI): 441 (M+H), NMR (300 MHz, 0MS0-dž): 1,49 - 1,62 (br m, 4H), 2,23 (m, 2H),
2,95 (m, 2H), 3,25 (s, 6H), 3,33 (d, překrytý H20, 1H), 3,30 (d, 1H, 3 = 14,1 Hz), 3,57 (br s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,22 (m, 4H), 7,73 (d, 1H, 3 = 0,2 Hz). Analysa pro C2 5 H 2 g C1N 2 0-5.0,25H20 vypočteno : 67,41 C, 6,67 H, 6,29 N nalezeno : 67,34 C, 6,59 H, 6,01 N získá se použitím obdobného postupu, jak je popsán v práci H. Scheibler a H. 3. Schmidt, Oerichte, 1936, 69, 12, pouze se jako výchozí sloučenina použije methyldimethoxyacetát.
P ř í k 1 a d 10
N-(l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9ylmethyl/-4-piperidyl)-2,2-diethoxyacetamid oxalát
Použije se postup podle příkladu 1, ale jako výchozí 2 sloučenina se použije 2,2-diethoxyoctová kyselina , a pak následuje tvorba oxalátové soli podle příkladu 2, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (60 %), t.t. 141,0 až 143,0 °C, MS(CI): 469 (M+H), NMR (300
MHz, DMSO-dg): 1,14 (t, 6H, 3 = 7,0 Hz), 1,73 (m, 4H), 2,57 (br s, 2H), 2,69 - 2,76 (br m, 2H), 3,10 (m, 211), 3,46 - 3,62 (br m, 6H), 3,75 (br s, lil), 4,40 (s, IH), 4,69 (s, lil), 6,99 (m, 3H), 7,29 (m, 4H), 7,01 (m, IH).
Analysa pro £27^33^^3 * ^21½% ’ vypočteno : 59,39 C, 6,50 H, 4,02 N nalezeno : 59,05 C, 6,16 H, 4,01 N
2,2-diethoxyoctová kyselina se připraví obdobným způsobem, jako je popsáno v práci H. Scheibler a 3. H . Schmidt, Berichte 1936, 62, 12.
Příklad 19 *
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2,2-diethoxyacetamid
Použije se stejný postup, jak je popsán v příkladu 6, ale jako výchozí sloučenina se použije 2,2-diethoxyoctová kyseli2 na , přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé sklovité pevné látky (55 %), t.t. 49,0 až 51,0 °C,MS(CI): 469 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,12 (t, 6H, 3 = 7,1 Hz), 1,47
1,60 (br m, 4H), 2,26 (m, 2H), 2, 45 (rn, 2H), 2,95 (br m, 2H),
3,29 (d, 2H, 3 = 14 Hz), 3 ,38 (d, IH, 3 = 14 Hz), 3,46 - 3,60
(br m, 5H), 4,33 (s, IH), 4,66 (s , IH), 6,94 (m, 3H), 7,20 (m,
2H), 7,26 (m 1, 2H), 7,64 (d , IH, 3 = 3,3 Hz).
Analysa pro C27H33C1N2°3
vypočteno : 69,14 C, 7,09 H, 5,97 N
nalezeno : 69,15 C, 7,17 H, 5,90 N
2,2-diethoxyoctová kaselina se připraví obdobným způsobem, jako je popsáno v práci H. Scheibler a H. 3. Schmidt, Berichte 1936, 62, 12.
Příklad 20
N-(1-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2,2-diethoxyacetamid
Použije se postup podle příkladu 0, avšak jako výchozí 2 sloučenina se použije 2,2-diethoxyoctavá kyselina , přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formč bílé pevné látky (20 %), t.t. 109,5 až 110,0 °C, MS(CI): 455 (M+H),NMR (500 MHz, DMS0-d6): 1,12 (t, 6H, J = 7,0 Hz), 1,40 - 1,65 (br m,
4H), 2,26 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,34 (s, překrytý, 2H), 3,46 - 3,60 (br m, 5H), 4,31 (s, 1H), 4,66 (s, 1H),
6,91 (m, 4H), 7,18 (d, 2H, 0 = 7,1 Hz), 7,26 (d, 2H, 0 = 6,4 Hz), 7,63 (d, 1H, 0= 8,3 Hz).
Analysa pro C27H34^2^3*0’2^H2° vypočteno : 73,86 C, 7,92 H, 6,33 N nalezeno : 73,99 C, 7,86 H, 6,33 N
2,2-diethoxyoctová kyselina se připraví obdobným způsobem, jak je popsán v práci H. Scheibler a H. 0. Schmidt, Berichte, 1936, 69, 12.
Příklad 21
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-(isopropoxy)acetamid
K chlazené (lázeň s ledem) míchané suspensi 97 % hydridu sodného (180 mg, 7,5 mmol) v Ν,N-dimethylformamidu (3 ml) se přidá isopropanol (0,58 ml, 7,5 mmol). Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 0,5 hodiny a přidá se 2-chlor-9-/4-(bromacetamido)piperidinomethyl/methanoanthracen (575 mg, 1,25 mmol) a tetrafluórborát stříbrný (243 mg, 1,25 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 18 hodin. Směs se zpracuje vodou (50 ml) a methylenchloridem (100 ml) a přefiltruje se přes celit, přičemž se promývá methylenchloridem (3 x 53 ml). Po oddělení vodné vrstvy od filtrátu se organická vrstva promyje roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se (síranem sodným), přefiltruje a zahuštěním se získá žlutý sirup. Ten se chromatografuje na silikagelu (eluce směsí 9:1 methylenu a etheru), přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté sklovité látky (265 mg, 40 %). t.t. 50,0 až 53,0 °C, MS(CI): 439 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-dó): 1,10 (d, 6H, 3 = 6,0 Hz), 1,51 - 1,61 (br m, 2H), 2,26 (br m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,93 (br m, 2H), 3,29 (d, částečně překrytý H20, 1H), 3,30 (d, 1H, 3 = 14,1 Hz),
3,57 (septet, 1H, 3 = 6,2 Hz), 3,62 (br m, 1H), 3,70 (s, 1H),
4,34 (s, 1H), 6,96 (br m, 3H), 7,20 (br d, 2H, 3 = 0,9 Hz),
7,27 (d, 2H, 3 = 7,7 Hz), 7,34 (d, 1H, 3 = 0,0 Hz).
Analysa pro C2óH31C1N2°2’0 ’ 5H2° vypočteno : 69,71 C, 7,20 H, 6,25 N nalezeno : 69,05 C, 7,16 H, 6,11 N
Výchozí 2-chlor-9,10-dihydra-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-bromacetamid se připraví následujícím způsobem:
a. N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-bromáčetamid
K chlazenému (lázeň s ledem) míchanému roztoku racemického 4-amino-l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9ylmethyl/-piperidinu (4,25 g, 12,54 mmol), popsanému v příkladu 7b), diisopropylethylaminu (4,37 ml, 25,03 mmol) v methylenchloridu (75 ml) se přidá bromacetylbromid (1,36 ml, 15,68 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny, chladicí lázeň se odstraní a reakce se nechá proběhnout při teplotě místnosti a míchá se dalších 10 hodin. Reakční směs se potom zpracuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 150 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se (síranem sodným), přefiltruje se a zahuštěním se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hnědé pánovité sklo vité látky (5,74 g, kvant.).
Příklad 22
N-(1-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-3-fenylpropionamid
Použije se postup podle příkladu 27, ale jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidin (popsaný v příkladu 8b) a 3-fe nylpropionylchlorid, přičemž se získá sloučenina uvedená v ná zvu ve formě bílé pevné látky (46 ?s) krystalisací ze směsi etheru a ethylacetátu, t.t. 149,0 až 150,0 °C, MS(CI): 437 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-d^): 1,20 - 1,40 (m, 2H), 1,55 1,69 (m, 2H), 2,17 - 2,40 (m, 4H), 2,44 (s, 2H), 2,79 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 2,05 - 2,98 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,53 (m, 1H),
4,30 (s, 1H), 6,85 - 6,98 (m, 4H), 7,10 - 7,32 (m, 9H), 7,66 (d, 1H, J = 7,5 Hz).
Analysa pro C^gH-^^O vypočteno : 32,53 C, 7,30 H, 6,41 N nalezeno : 02,32 C, 7,30 H, 6,34 N
Příklad 23
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-3-fenylpropionamid
Použije se postup podle příkladu 27, ale jako výchozí sloučenina se použije 3-fenylpropionylchlorid, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (74 %), t.t. 73,0 až 75,0 °C, MS(CI): 471 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-d6): 1,20 - 1,40 (m, 2H), 1,50 - 1,70 (m, 2H), 2,18
2,33 (m, 4H), 2,47 (m, 2H), 2,79 (t, 2H, 0 = 7,3 Hz), 2,04 52
2,94 (m, 2H), 3,32 (ω, 2H), 3,48 - 3,60 (m, IH), 4,33 (s, IH),
6,9 - 7,02 (m, 3H), 7,12 - 7,32 (m, 9H), 7,67 (d, IH, 3 = 8,1 Hz).
Analysa pro CgH-jC1N20 - 0,25H20 vypočteno : 75,77 C, 6,68 H, 5,09 N nalezeno : 75,71 C, 6,47 H, 5,06 N
Příklad 24
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)propionamid
Použije se postup podle příkladu 27, avšak jako výchozí sloučenina se použije propionylchlorid, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (53 %), t.t. 147,0 až 143,5 °C, MS(CI): 395 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 0,96 (t, 3H, 3 = 7,5 Hz), 1,24 - 1,45 (m, 2H), 1,58 - 1,75 (m, 2H), 2,02 (q, 2H, 3 = 7,5 Hz), 2,16 - 2,35 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,85 - 3,00 (m, 2H), 3,29 (d, IH, 3 = 14,0 Hz),
3,37 (d, IH, 3 = 14,0 Hz), 3,45 - 3,62 (m, IH), 4,33 (s, IH),
6,30 - 7,04 (m, 3H), 7,15 - 7,34 (m, 4H), 7,60 (d, IH, 3 =
7,5 Hz).
Analysa pro C24H27C1N2° vypočtena : 72,99 C, 6,89 H, 7.09 N nalezeno : 72,63 C, 6,06 H, 7,01 N
Příklad 26
N-(l-/2-chlor-9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1/4-piperidyl)valeramid
Použije se postup podle příkladu 6, ale jako výchozí sloučenina se použije kyselina valerová, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (71 %) , t.t. 139,0 až 140,0 °C, MS(CI): 423 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 0,35 (t, 3H, 3 = 7,5 Hz), 1,24 (sextuplet, 2H, 3 = 6,0 Hz),
1,33 (m, 2H), 1,45 (q, 2H, O = 6,0 liz), 1,50 - 1,72 (m, 2H), 2,02 (t, 2H, 0 = 6,0 Hz), 2,15 - 2,35 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,05 - 3,00 (m, 2H), 3,29 (d, 1H, 0 = 14,0 Hz), 3,30 Cd, 1H,
O = 14,0 Hz), 3,53 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 6,80 - 7,00 (m, 3H), 7,15 - 7,32 (m, 4H), 7,62 (d, 1H, 0 = 7,5 Hz).
Analysa pro CH3]_C11120 vypočteno : 73,03 C, 7,39 II, 6,62 N nalezeno : 73,01 C, 7,35 H, 6,61 N
Příklad 27
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-cyklopentylacetamid
K míchanému studenému (lázeň s ledem) roztoku 4-aminol-/2-chlor-9,lQ-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidinu (339 mg, 1 mmol, popsanému v příkladu 7b) a pyridinu (158 mg, 2 mmol) v methylenchloridu (6,7 ml) se přidá cyklopentylacetylchlorid (161 mg, 1,1 mmol). Po 15 minutách se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 18 hodin. Přidá se methylenchlorid (75 ml) a 1 N hydroxid sodný (50 ml). Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (50 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí 1 N hydroxidem sodným (2 x 50 ml), roztokem chloridu sodného (35 ml) a vysuší se (síranem sodným). Roztok se přefiltruje a zahustí se za vzniku pěny. Tato pěna se chromatografuje na silikagelu (eluuje se postupně 1) methylenchloridem, 2) směsí 3:97 methanol; methylenchlorid) a rekrystaluje se z etheru, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (323. mg,
%), t.t. 149,5 až 150,5 °C, MS(CI); 449 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-dg) : 1,02 - 1,17 (m, 2H), 1,26 - 1,74 (m, 10H),
2,01 (d, 2H, 2H, 3 = 6,0 Hz), 2,09 (m, 1H), 2,18 - 2,32 (m,
2H), 2,47 (m, 2H), 2,86 - 3,00 (m, 2H), 3,28 (d, lil, 3 = 14 Hz),
3,37 (d, 1H, 3 = 14 Hz), 3,54 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 6,89 7,00 (m, 3H), 7,15 - 7,31 (m, 4H), 7,61 (d, 1H, 3 = 7,7 Hz).
Analysa pro ^28^33^^^2^ vypočteno : 74,90 C, 7,41 H, 6,24 M nalezeno : 74,90 C, 7,47 H, 6,17 N
Příklad 28
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-fenoxyacetamid
Použije se postup podle příkladu 27, avšak jako výchozí sloučenina se použije fenoxyacetylchlorid, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (66 %), t.t. 80,0 až 03,0 °C, MS(CI): 473 (M+H), NMR (300 MHz, DMSOd6): 1,40 - 1,60 (m, 2H), 1,60 - 1,73 (m, 2H), 2,20 - 2,33 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,37 - 3,03 (m, 2H), 3,24 - 3,45 (m, 2H), 3,60 - 3,75 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 6,83 7,05 (m, 6ÍI), 7,74 - 7,40 (m, 6H), 7,91 (d, 1H, j = 8,1 Hz).
Analysa pro C29H29C1N2°2 ‘ 0 ’ 25H2° vypočteno : 72,94 C, 6,23 H, 5,37 N nalezeno : 73,00 C, 6,13 H, 5,65 N
Příklad 29
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-fenylácetamid
Použije se(postup podle příkladu 27, avšak jako výchozí sloučenina se použije fenylacetylchlorid, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (73 %), t.t. 206,0 až 208,5 °C, MS(CI): 457 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-d6): 1,23 - 1,40 (m, 2H), 1,62 - 1,75 (m, 2H), 2,13
2,35 (m, 2H), 2,42 - 2,55 (m, 2H), 2,36 - 3,00 (m, 2H), 3,25
3,44 (m, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,46 - 3,62 (m, 1H), 4,37 (s, 1H) 6,88 - 7,02 (m, 3H), 7,14 - 7,33 (m, 9H), 7,95 (d, 1H, J =
7,5 Hz).
Analysa pro ^29^29^^2 θ vypočteno : 76,22 C, 6,40 H, 6,13 N nalezeno : 76,33 C, 6,32 H, 5,91 N
Příklad 30
M-(l-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-fenylacetamid
Použije sa postup podle příkladu 27, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1/piperidin (popsaný v příkladu Ob) a dále fenylacctylchlorid, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (70 %), t.t. 199,3 až 292,1 °C, MS(CI): 423 (M+H), NMR (300MHz, OMSO-dg): 1,37 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,53 Cm, 1H), 4,30 (s, 1H), 6,91 (m, 4H), 7,17 - 7,28 (m, 9H), 7,95 (d, 1H, 3 = 3,4 Hz).
Analysa pro ^29^30^2^ ’ θ ’ vypočteno : 81,55 C, 7,19 H, 6,56 N nalezeno : 81,61 C, 7,15 H, 6,43 N
Příklad 31
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-(2-methoxyfenyl)acetamid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-methoxyfenyloctová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (32 %), t.t. 171,0 až 172,0 °C, MS(CI): 487 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-d6): 1,30 - 1,43 (m, 211), 1,62 - 1,76 (m, 2H), 2,2
2,35 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,85 - 2,98 (m, 2H), 3,25 - 3,42 (m, 4H), 3,43 - 3,65 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,34 (s, 1H),
6,30 - 7,00 (m, 5H), 7,05 (d, 1H, 3 = 7,7 Hz), 7,10 - 7,32 (m, 6H).
Analysa pro C^H^Cl^C^ · θ > 251^0 vypočteno : 73,31 C, 6,46 H, 5,70 N nalezeno ; 73,40 C, 6,42 H, 5,53 M
Příklad 32
N-(1-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yImethy1/4-piperidyl)-2-(2-pyridyl)acetamid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-pyridyloctová kyselina ve formě hydrochloridu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (77 %), t.t. 166,5 až 167,5 °C, MS(CI):
450 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-dg): 1,30 - 1,47 (m, 2H), 1,63 -
1,73 (m, 2H), 2,20 - 2,36 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2, 85 - 3,00
(m, 2H), 3,24 - 3,42 (m, 2H), 3,43 - 3,64 (m, 1H), 3,57 Cs,
2H), 4,34 (s, 1H), 6,00 - 7,00 (m, 3H), 7,14 - 7,33 (m, 6H),
7,71 (tt, 1H, 0 = 7,5 Hz, 0 = 1,9 Hz), 8,03 (d, 1H, 0 = 7,5
Hz), 0,46 (dd, 2H, 0 = 4,8 Hz, J = 0,0 Hz).
Analysa pro C28H20C1N3°'0’25H2°
vypočteno ; 72,71 C, 6,21 H, 9,09 N
nalezeno : 73,06 C, 6,17 H, 9,13 N
Příklad 33
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydra-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-trans-3-(3-pyridyl)propenamid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jako výchozí sloučenina se použije trans-3-(3-pyridyl)propenová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (30 %), t.t. 154,5 až 156,5 °C, MS(CI): 470 (M+H), NMR (300 MHz, DMSQ-dg); 1,32 - 1,52 (m, 2H), 1,63 - 1,35 (m, 2H), 2,24 - 2,42 (m, 2H), 2,43 - 2,57 (m, 2H), 2,86 - 3,02 (m, 2H), 3,28 - 3,46 (m, 2H), 3,60 - 3,80 (m, 1H), 4,34 (s,
IH), 6,70 (d, IH, 0 = 15,9 Hz), 6,00 - 7,04 (m, 3H), 7,16 7,34 (ra, 411), 7,44 (d, IH, 3 = 16 Hz), 7,45 (dd, lil, 3 = 3,5 Hz, 3 = 3,0 Hz), 7,96 (d, IH, 3 = 7,9 Hz), 0,03 (d, IH, 3 =
7,5 Hz), 3,54 (d, IH, 3 = 4,6 Hz), 3,74 (s, IH).
Analysa pro C2gH2gClN^0 vypočteno : 74,11 C, 6,00 H, 3,94 N nalezena : 74,23 0, 5,99 H, 3,02 N
Příklad 34
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1/4-piperidyl)-3-(3-pyridyl)propionamid dihydrochlorid
K míchanému roztoku N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-trans-3-(3-pyridyl)propenamidu (170 mg, 0,36 mmol) v ethanolu (5 ml) se přidá 10 % palladium na uhlí (17 mg). Tato směs se hydrogenuje při atmosférickém tlaku po dobu 13 hodin. Potom se reakční směs přefiltruje přes diatomickou hlinku. Filtrát se zahustí a vzniklý zbytek se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo: 95:5 methylenchlarid:raethanol), přičemž se získá bílá pěna. Ta se rozpustí ve studeném (lázeň s ledem) roztoku etheru a chloroformu (3:1, obj./obj., 15 ml) a nechá se reagovat s plynným chlorovodíkem, až se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (100 mg, 52 %), t.t. 220,0 až 223,0 °C, MS(CI): 472 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,65 - 2,06 (m, 4H), 2,46 (t, l,70H, 3 = 7,5 Hz), 2,59 (t, 0,3H, 3 = 7,5
Hz), 2,73 (m, 2H), 2,37 - 3,03 (m, 2H), 3,17 - 3,66 (ra, 4H),
3,73 (br ra, 0,8511), 3,96 (ra, 0,15H), 4,18 - 4,40 (m, 2H),
4,48 (s, IH), 6,95 - 7,10 (ra, 3H), 7,27 - 7,42 (ra, 3H), 7,43 (s, IH), 7,59 - 7,71 (ra, IH), 3,02 (d, IH, 3 = 7,5 Hz), 3,11 (d, lil, 3 = 7,2 Hz), 0,35 (br s, ~0,15H), 3,54 - 3,65 (ra,
211), 0,60 (br s, ~0,35H), 9,70 (br s, 0,15H), 9,96 - 10,03 (br s, 0,35H).
Analysa pru C29H gC1NO . 2,0HC1 vypočteno : 65,92 C, 5,92 H, 7,71 N nalezeno : 65,67 0, 5,05 H, 7,51 N
Příklad 55
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/ 4-piperidyl)-3-(4-methoxyfenyl)propionamid hydrochlorid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jako výchozí sloučenina se použije 3-(4-methoxyfenyl)propionová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (32 %), t.t. 270,0 až 272,0 °C, MS(CI): 501 (M+H),
NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,60 - 2,00 (m, 4H), 2,32 (t, 1,6H,
J = 7,4 Hz), 2,45 (t, 0,4H, 0 = 7,1 Hz), 2,60 - 2,05 (m, 4H),
3,34 (m, překrytý, 2H), 3,42 - 3,57 (m, 2H), 3,70 (s, 311),
3,72 - 3,03 (m, 0,3H), 3,00 - 4,00 (m, 0,2H), 4,20 - 4,40 (m, 2H), 4,43 (s, IH), 6,00 - 6,83 (m, 2H), 6,95 - 7,20 (m, 5H),
7,23 - 7,42 (m, 3H), 7,49 (m, IH), 0,01 (d, 0,3H, 0 = 7,3 Hz),
3,19 (d, 0,2H, 0 = 6,2 Hz), 9,76 (br s, 0,2H), 10,07 (br s, Q,3H).
Analysa pro C31H^3ClN202.0,75H20 vypočteno : 67,57 C, 6,49 H, 5,00 N nalezeno : 67,56 C, 6,25 H, 5,09 N
Příklad 36
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidy1)-2-(4-pyridylthio)acetamid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-(pyridylthio)octová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (76 %), t.t. 160,0 až 161,5 °C, MS(CI): 490 (M+H), NMR (300
MHz, QMSO-dg): 1,30 - 1,46 (m, 2H), 1,60 - 1,75 (m, 2H),
2,20 - 2,36 (rn, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,03 - 2,90 (m, 2H), 3,25 3,44 (m, 2H), 3,50 - 3,65 (m, 1H), 3,75 (s, 211), 4,34 (s, 1H),
6,90 - 7,02 (rn, 3H), 7,14 - 7,33 (m, 6H), 3,14 (d, 1H, J =
7,3 Hz), 0,36 (dd, 2H, 0 = 4,6 Hz, J = 1,5 Hz).
Analysa pro C2gH2gClN-jOS vypočteno : 60,62 C, 5,76 H, 3,50 N nalezeno : 60,65 C, 5,73 Η, 0,62 N
Příklad 37
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,1O-rnethanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-methoxyacetamid
Použije se postup podle příkladu 27, avšak jako výchozí sloučenina se použije methoxyacetylchlorid, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé sklovité pevné látky (31 %), t.t. 00,0 až 34,0 °C, MS(CI): 411 (M+H), NMR (300 MHz, DMSQ-dg): 1,40 - 1,60 (m, 4H), 2,13 - 2,36 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,33 - 3,02 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,29 - 3,42 (m, překrytý, 2H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 4,33 (s, 1H), 6,03 - 7,03 (m, 3H), 7,17 - 7,33 (m, 4H), 7,57 (d, 1H, J = 0 Hz).
Analysa pro ^-24^27^^^2^2^^^^2° vypočteno : 69,39 C, 6,67 H, 6,74 N nalezeno : 69,16 C, 6,59 H, 6,45 N
Příklad 30
N-(1-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-isopropoxyacetamid
Použije se postup podle příkladu 21, avšak jako výchozí sloučenina se použije N-(l-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-bromacetamid a isopropanol, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pev60 né látky (39 %), t.t. 134, 5 až 135,5 °C, MS(CI): 405 (M+H),
NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,10 (d, 6H, 3 = 6,0 Hz), 1,52 - 1,61 (br m, 4H), 2,20 (br m, 211), 2,46 (s, 2H), 2,95 (br m, 2H),
3,35 (s, 211), 3,50 (septet, 1H, 3 = 5,7 Hz), 3,65 (br s, 1H),
3,70 (s, 2H), 4,31 (s, lil), 6,92 (br m, 4H), 7,19 (d, 2H, = 7,0 Hz), 7,27 (d, 2H, 3 = 6,5 Hz), 7,34 (d, lil, 3 = 0,0 Hz) Analysa pro C26H32N202.0,25H20 vypočteno : 76,34 C, 0,01 H, 6,05 N nalezena : 76,51 C, 7,91 H, 6,36 N
Výchozí N-(l-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-bromacetamid se připraví postupem podle příkladu 21a, pouze se jako výchozí sloučenina použije 4-amino-1-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidin (popsaný v příkladu 8b).
Příklad 39
N-(l-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-cyklopentoxyacetamid
Použije se postup podle příkladu 21, avšak jako výchozí sloučenina se použije N-(l-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-bromacetamid (popsaný v příkladu 33a) a dále cyklopentanol, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (63 %), t.t. 127,0 až 120,0 °C, MS(CI): 431 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-dg):
1,43 (br m, 4H), 1,62 (br m, 3H), 2,20 (br m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,94 (br m, 2H), 3,34 (s, překrytý, 2H), 3,60 (br m, 1H),
3,74 (s, 2H), 3,89 (sextet, 1H, 3 = 3,9 Hz), 4,30 (s, 1H),
6,91 (br m, 4H), 7,18 (d, 2H, 3 = 6,2 Hz), 7,26 (d, 2H, 3 =
6,2 Hz), 7,33 (d, 1H, 3 = 8,3 Hz).
Analysa pro C23H34N2°2·0’25H2° vypočteno : 77,30 C, 7,99 H, 6,44 N nalezeno : 77,45 C, 7,85 H, 6,43 N
Příklad 40
M-(l-/2-chlor-9,13-dihydro-9,10-mcthanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-cyklopentoxyacetamid
Použije se postup podle příkladu 21, ale vychází sc z cyklopentanolu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté sklovité látky (43 3»), t.t. 45,0 až 40,0 °C, MS(CI): 465 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,49 (br m, 4H), 1,62 (br m, OH), 2,27 (br m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,93 (br m, 2H), 3,30 (d, částečně překrytý H20, 1H), 3,30 (d, 1H, 3 =. 14,3 Hz), 3,65 (br m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,89 (m, 1H),
4,33 (s, 1H), 6,95 (br m, 3H), 7,20 (d, 2H, 3 = 3,4 Hz), 7,27 (d, 2H, 3 = 7,7 Hz), 7,35 (d, 1H, 3 = 0,2 Hz).
Analysa pro ^28^33^^^2^2 ’ θ ’ 75H20 vypočteno : 70,20 C, 7,27 H, 5,35 N nalezeno : 70,23 C, 7,23 H, 5,45 N
Příklad 41
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-(2-pyridyloxy)acetamid
Použije se postup podle příkladu 21, ale jako výchozí sloučenina se použije 2-hydroxypyridin, přičemž se získá slou čenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (48 %), t.t. 225,0 až 227,5 °C, MS(CI): 474 (M+H), NMR (300 MHz, 0MS0-d6):
1,38 (br m, 2H), 1,67 (br m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,50 (s, 2H),
2,92 (br m, 2H), 3,30 (d, částečně překrytý H20, 1H), 3,38 (d, 1H, 3 = 13,9 Hz), 3,55 (br m, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,48 (s,
2H), 6,13 (t, 1H, 3 = 6,7 Hz), 6,34 (d, 1H, 3 = 9,1 Hz),
6,94 (br m, 3H), 7,19 - 7,29 (br m, 4H), 7,41 (t, 1H, 3 = 8,6
Hz), 7,56 (d, 1H, 3 = 6,3 Hz), 0,03 (d, 1H, 3 = 7,3 Hz).
Analysa pro C2gH2gClN^02.0,25H20 vypočteno : 70,20 C, 6,00 H, 0,70 H nalezeno : 70,30 C, 5,91 H, 0,73 N
Příklad 42
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-(3-(2,3,4,5-tetrahydrofuran)oxy)acctamid oxalát
Použije se postup podle příkladu 21, avšak jako výchozí sloučenina se použije 3-hydroxytetrahydrofuran, přičemž sc získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (39 %), t.t. 200,0 až 210,0 °C, MS(CI): 467 (M+H), NMR (300 MHz, 0MSQ-d6): 1,75 (br m, 4H), 1,92 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,79 (br m, 2H), 3,20 (br m, 2H), 3,59 - 3,79 (br m, 7H),
3,84 (s, 2H), 4,16 (br s, 1H), 4,40 (s, 1H), 6,90 (m, 3H),
7,30 (m, 4H), 7,61 (br d, 1H, 3 = 7,7 Hz).
Analysa pro C27H31C1N2°3' C2H2°4 * 0 ’ 75řl2Q vypočteno : 61,05 C, 6,09 H, 4,91 N nalezeno : 60,03 C, 5,00 H, 4,84 N
Příklad 43
N-/l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-piperidyl/-2-(2,3,4,5-tetrahydrofurfuryloxy)acetamid oxalát
Použije se postup podle příkladu 21, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-(hydraxymethyl)tetrahydrofuran, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (45 %), t.t. 153,0 až 155,0 °C (rozkl.), MS(CI): 401 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-d^): 1,40 - 1,64 (br m, 4H), 1,70 1,90 (br m, 4H), 2,57 (s, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,20 (m, 2H),
3,37 (dd, 1H, j = 6,6 Hz, 3 = 6,5 Hz), 3,40 (dd, 1H, 3 = 3,6
Hz, 3 = 3,7 Hz), 3,63 - 3,77 (br m, 5H), 3,83 (s, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 6,97 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,66 (d,
1H, 3 = 7,9 Hz).
- 63 Analysa pro C2QH3C1N?03.C?H?0.0,75H20 vypočteno : 61,44 C, 6,29 II, 4,79 N nalezeno : 61,76 C, 6,00 II, 4,74 N
Příklad 44 ll-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-terc.butoxyacetamid oxalát
Použije se postup podle příkladu 21, avšak jiáako výchozí sloučenina se použije terč.butanol, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0 %), t.t.
205,5 až 200,0 °C, MS(CI): 453 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg):
1,15 (s, 9H), 1,74 (m, 4H), 2,57 (s, 2.Ί), 2,73 (m, 211), 3,13 (m, 2H), 3,75 (m, 511), 4,04 (s, lil), 6,90 (m, 311), 7,24 7,3 0 (b r m, 5 H).
Analysa pro C2113C1 ll202 · 2'*2^4 ’ 2 vypočteno : 61,10 C, 6,72 H, 4,91 N nalezeno : 61,22 C, 6,03 II, 4,94 N
Příklad 45 (2S)-M-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-methoxy-2-fenylacetamid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jako výchozí sloučenina se použije (2S)-(+)-0-methylmandlová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (54 %), t.t. 125,5 až 151,0 °C, MS(CI): 407 (M+ H), NMR (300 MHz, 0MSO-dó): 1,75 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 3,00 - 4,97 (m, 3H), 4,41 (s, 1H),
4,63 (s, 1H), 6,93 (m, 3H), 7,26 - 7,37 (m, 9H), 8,11 (d, 1H, 3 = 0,0 Hz).
Analysa pro C^qH^^C1N202.C2H2Q4.2,0H2Q vypočteno : 62,60 C, 6,08 H, 4,56 N nalezeno : 62,17 C, 5,45 H, 4,43 N
Příklad 46 (2R)-N-(l-/2-chlor-9,10-dihydra-9,10-methanaanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-methoxy-2-fenylacetamid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jako výchozí sloučenina se použije (2R)-(-)-0-methylmandlová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bíle pevné látky (37 %), t.t. 141,0 až 147,5 °C, MS(CI): 407 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,55 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,25 (br s, 3H), 3,33 (m, 2H), 3,57 (m,
IH), 4,33 (s, IH), 4,59 (s, IH), 6,90 - 6,96 (m, 3H), 7,10 7,30 (m, 9H), 7,90 (d, IH, 0 = 3,1 Hz).
Analysa pro *1 ’ vypočteno : 65,99 C, 6,37 H, 5,13 N nalezeno : 66,15 C, 6,09 H, 5,11 N
Příklad 47
N-(l-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-(2-chlorfenyl)acetamid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidin a 2-chlorfenyloctová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě růžové pevné látky (71 %), t.t. 212,0 až 214,0 °C, MS(CI): 457 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,38 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,30 (m, překrytý, 2H), 3,54 (m, 3H), 4,31 (s, IH), 6,07 - 6,96 (m, 4H), 7,17 - 7,41 (m, 8H), 7,96 (d, IH, J = 7,7 Hz).
Analysa pro C29H29C1N2°*0’25H2° vypočteno : 75,47 C, 6,44 H, 6,07 N nalezeno : 75,77 C, 6,35 H, 6,07 N
Příklad 48
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-(4-pyridyl)acetamid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-pyridyloctová kyselina ve formě hydrochloridu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě růžové pevné látky (13 %), t.t. 190,5 až 193,5 °C, MS(CI):
458 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-dg): 1,37 (m, 2H), 1,60 (m, 2H),
2,27 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,42 (br s, 211), 3,54 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,10 7,29 (m, 6H), 0,06 (d, 1H, 8 = 7,6 Hz), 8,46 (d, 2H, 8 = 4,8 Hz).
Analysa pro ^23^23^^3^ ’ θ ’ 2^Η2Ο vypočteno : 72,71 C, 6,21 H, 9,09 N nalezeno : 72,43 C, 6,09 H, 9,09 N
Příklad 49
N-(1-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-(1-methylimidazol-4-yl)acetamid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jako výchozí sloučenina se použije|3-methylimidazol-5-yloctová kyselina ve formě hydrochloridu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (62 %), t.t. 145,5 až 151,5 °C, MS(CI): 461 (M+H), NMR (300 MHz, 0MSQ-d6): 1,56 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,42 (m, překrytý, 2H), 3,65 - 3,83 (m, 6H), 4,41 (s, 1H), 6,99 (m,
3H), 7,16 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 8,10 (d, 1H, 8 = 6,9 Hz),
3,16 (s, 1H).
Analysa pro ^27^29^^^4θ’2ί^2Η2θ4'1’25H20 vypočteno : 56,11 C, 5,39 H, 0,44 N nalezeno : 55,90 C, 5,11 H, 8,21 N
Příklad 50
M-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylínethyl/4-piperidyl)-2-ethoxypropi onamid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-ethaxypropionová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (49 %), t.t. 135,5 až 142,0 °C, ÍÍS(CI): 439 (M + ll), NMR (300 MHz, DMS0-dó): 1,12 (t, 3H, 3 = 5,3 Hz), 1,19 (d, 311, 3 =
5,0 Hz), 1,70 (m, 411), 2,59 (m, 211), 2,33 (m, 2H), 3,23 (m, překrytý H20, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,73 (m, 3H), 3,36 (m, 1H),
4,41 (s, lil), 6,93 (m, 3H), 7,23 - 7,35 (m, 4H), 7,73 (d, 1H, 3 = 4,6 Hz).
Analysa pro C2ÓH31C1M2O2.02Η204.H20 vypočteno : 61,43 C, 6,45 H, 5,12 N nalezeno : 61,54 C, 6,15 H, 4,99 M
Příklad 51
N-(l-/9,10-dihydro-9,13-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-(2,2,2-trifluoretnoxy)acetamid
Použije se postup podle příkladu 38a, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2,2,2-trifluorethanol, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (33 %), t.t. 136,5 až 139,0 °C, MS(CI): 445 (M+H), NMR (300 MHz, 0MS0-d6): 1,43 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,13 (q, 2H, 3 = 9,5 Hz), 4,31 (s, 1H), 6,91 (m, 4H), 7,17 7,28 (m, 4H), 7-,63 (d, 1H, 3 = 7,9 Hz).
Analysa pro C25H27F3N2°2 vypočteno : 67,55 C, 6,12 H, 6,30 N nalezeno : 67,39 C, 6,22 H, 6,20 N
Příklad 52
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy )acctamid
Použije se postup podle příkladu 21, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2,2,2-trifluorethanol, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé pevné látky (41 ·«), t.t. 119,0 až 123,0 °C, MS(CI); 479 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO—d^): 1,45 (m, 2H), 1,66 (m, 211), 2,27 (m, 211), 2,93 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,62 (m, lil), 4,04 (s, 2H), 4,14 (q, 2H, 0 = 9,3 Hz), 4,34 (s, 1H), 6,95 (m, 311), 7,13 - 7,28 (m, 4H), 7,69 (d, 1H, 3 = 8,0 Hz).
Analysa pro C25H£gC1N2θ2 vypočteno : 62,70 C, 5,47 H, 5,35 N nalezeno : 62,80 C, 5,60 H, 5,63 M
Příklad 53
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2-(2-fluorethoxy)acetamid
Použije se postup podle příkladu 21, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-fluorethanol, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (37 %), t.t.
179,5 až 180,5 °C, MS(CI): 443 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-dó): 1,55 - 1,87 (m, 4H), 2,59 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,65 (m,
1H), 3,74 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,49 (m, 1H),
4,65 (m, 1H), 6,99 (m, 3H), 7,25 - 7,35 (m, 4H), 7,70 (m, 1H) Analysa pro ^25^28^^^^2^2’ ^2^2%' 1 ’ 25Η2θ vypočteno : 58,38 C, 5,89 H, 5,04 N nalezeno : 58,34 C, 5,44 H, 4,84 N
Příklad 54
N-(1-/9,10-dihydro-9,lQ-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-(2-pyridyl)acetamid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-/9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidin a 2-(2-pyridyl)octová kyselina ve formě hydrochloridu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (72 %), t.t. 176,0 až
177,5 °C, MS(CI): 424 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,37 (m, 2H), 1,69 (ra, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,45 (s, 211), 2,93 (m, 2H),
3,34 (m, 2H), 3,57 (m, 3H), 4,31 (s, 1H), 6,92 (m, 4H),
7,17 - 7,31 (m, 6H), 7,71 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 0,02 (d, lil,
J = 7,7 Hz), 0,45 (m, 1H).
Analysa pro C23^29N3° vypočteno : 79,40 C, 6,90 H, 9,92 N nalezeno : 79,49 C, 6,94 H, 9,95 N
Příklad 55
N-(l-/9,10-dihydro-9,1Q-methanoanthracen-9-yImethyl/-4-piperidyl)-2,2-dimethylpropionamid
Použije se postup podle příkladu 27, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/piperidin a pivaloylchlorid, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (07 %), t.t. 181,5 až 132,5 °C, MS(CI): 309 (M+H), NMR (300 MHz, 0MS0-d6): 1,05 (s, 9H), 1,37 - 1,66 (m, 4H), 2,24 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,56 (m, 1H),
4,30 (s, lil), 6,91 (m, 4H), 7,06 (d, 1H, 0 = 3,1 Hz), 7,17 7,27 (m, 4H).
Analysa pro C26H32fí2° vypočteno : 80,37 C, 0,30 H, 7,26 n nalezeno : 30,34 C, 0,19 H, 7,36 N
Příklad 56
M-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthraccn-9-ylmethyl/4-piperidyl)-2,2-dimothylpropionamid
Použije se postup podle příkladu 27, ale jako výchozí sloučenina se použije pivaloylchlorid, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky ( 60 5s), t.t.
191,5 až 193,0 °C, MS(CI): 423 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-dó):
1,17 (s, 9H), 1,41 (rn, 211), 1,06 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,57 (tn, 2H), 2,94 (tn, 2H), 3,34 (tn, 2H), 3,79 (tn, 1H), 4,24 (s, 1H), 5,42 (d, 1H, 3 = 7,3 Hz), 6,06 - 6,99 (tn, 3H), 7,10 7,27 (tn, 4H).
Analysa pro ^26^31^^^2^ · θ ’ vypočteno : 73,51 C, 7,40 H, 6,59 N nalezeno : 73,33 C, 7,40 H, 6,48 N
P ř í k 1 a d 57
N-(l-/9,10-dihydro-9,10-methanaanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-(2-methoxyethoxy)acetamid
Použije se postup podle příkladu 30, ale jako výchozí sloučenina se použije 2-methoxyethanol, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (15 %), t.t. 119,0 až 122,0 °C, MS(CI): 421 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-dó):
1,43 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,29 (ιη, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,34 (m, překrytý H20, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,91 (m, 4H),
7,17 - 7,23 (m, 4H), 7,43 (d, 1H, 3 = 3,3 Hz).
Analysa pro ^26^32^2^3 * 0 ’ vypočteno : 73,47 C, 7,71 H, 6,59 N nalezeno : 73,60 C, 7,54 H, 6,59 N
Příklad 50
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-pikolinamid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jaku výchozí sloučenina se použije pikolinová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (75 “-3), t.t. 151,0 až 152,0 UC, MS(CI): 444 (M+H), NMR (300 MHz, 0MS0-dó): 1,55 - 1,04 (m, 411), 2,24 - 2 44 (m, 2H), 2,50 (m, překrytý OMSQ, 2H), 2,90 - 3,10 (m, 2H), 3,34 - 3,40 (m, částečně překrytý H20, 211), 3,74 - 3,91 (m, 1H), 4,35 (s, 1H),
6,00 - 7,06 (m, 3H), 7,15 - 7,36 (m, 4H), 7,59 (m, 1H), 7,94 3,00 (m, 2H), 0,54 (d, 1H, 3 = 0,2 Hz), 3,62 (d, 1H, 3 = 4,5 Hz).
Analysa pro C27H26C1N3O vypočteno : 73,04 C, 5,90 H, 9,47 N nalezeno : 73,00 C, 5,90 H, 9,59 N
Příklad 59
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)-isonikotinamid
Použije se postup podle příkladu 6, ale jako výchozí sloučenina se použije isonikotinová kyselina , přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (72 %), t.t. 205,5 až 207,5 °C, MS(CI): 444 (M+H), NMR (300 MHz, 0MSQ-d6): 1,43 - 1,66 (m, 2H), 1,70 - 1,34 (m, 2H), 2,20 2,40 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,94 - 3,10 (m, 2H), 3,33 (d, částečně překrytý H20, 0 - 14,0 Hz), 3,42 (d, 1H, 3 = 14,0 Hz), 3,73 - 3,90 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 6,00 - 7,02 (m, 3H),
7,10 - 7,32 (m, 4H), 7,73 (d, 2H, 0 = 6,0 Hz), 0,49 (d, 1H, = 7,3 Hz), 3,69 (d, 2H, 3 = 6,0 Hz).
Analysa pro vypočteno : nalezeno :
C27H26C1N3°
73,04 C, 5,90 H, 9,47 N
72,67 C, 5,07 II, 9,34 H
Příklad
N-(l-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)-2-(4-tetrahydropyranyloxy)acetamid
Použije se postup podle příkladu 30a, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-hydroxytetrahydropyran, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (13 %), t.t. 130,5 až 134,5 °C, MS(CI): 447 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-d6): 1,37 - 1,64 (m, 6H), 1,03 (m, 2H), 2,27 (m, 2H),
2,45 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 - 3,34 (m, překrytý H20, 4H),
3,50 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,76 - 3,84 (m, 4H), 4,31 (s, 1H),
6,91 (m, 4H), 7,17 - 7,28 (m, 4H).
Analysa pro ^28^34^2^3 *0 ’ 251^0 vypočteno : 74,55 C, 7,71 H, 6,21 N nalezeno : 74,73 C, 7,65 H, 6,10 N
Příklad 61 l-/l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidy1/-3-(cyklopentylmethyl)močovina
K studenému (lázeň s ledem) míchanému roztoku cyklopentylmethylaminu (664 mg, 6,70 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se přidá /(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1)-4piperidyl/isokyanátu ve formě hydrochloridu (221 mg, 0,67 mmol). Vzniklá směs sc míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě 0 °C, pak sa chladicí lázeň odstraní a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Při této teplotě se míchá po dobu 13 hodin a potom se zpracuje 1 N hydroxidem sodným a extrahuje se methylenchloridem (2 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí 1 N hydroxidem sodným (2 x 50 ml) a roztokem chlori72 du sodného (50 ml), vysuší se (síranem sodným) a zahuštěním se získá světle hnědý sirup. Tento sirup se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo: 93:2 methylenchlorid:methanol), čímž se získá bílá pěna. Ta se rozmělní s horkým etherem, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (101 mg, 35 %), t.t. 197,0 až 190,0 °C, MS(CI): 430 (M+H), NMR (300 MHz, 0MS0-d6): 1,05 - 1,35 (m, 4H), 1,30 1,73 (m, 311), 1,89 (kvintet, lil, 3 = 7,3 Hz), 2,20 - 2,36 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,70 - 2,95 (m, 4H), 3,26 -3,42 (m, překrytý, 3H), 4,30 (s, IH), 5,66 (d, IH, 3 = 7,5 Hz), 5,73 (t, IH, = 5,5 Hz), 6,34 - 6,99 (rn, 4H), 7,18 (d, 2H, 3 = 6,4 Hz),
7,26 (d, 2H, 3 = 6,9 Hz).
Analysa pro C23H35N3° vypočteno : 73,23 C, 8,21 H, 9,73 N nalezeno : 78,02 C, 3,14 H, 9,50 N
Výchozí isokyanát se připraví následujícím způsobem :
a) /(9,10-dihydro-9,1Q-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-isokyanát hydrochlorid
K míchané suspensi trifosgenu (9,74 g, 32,02 mmol) v methylenchloridu (75 ml) se pomalu přidá produkt z příkladu 8b v methylenchloridu (30 ml). Směs se zahřívá k varu po dobu 18 hodin a potom se ochladí. Vzniklá suspense se přefiltruje.
K filtrátu se přidá hexan (500 ml) a další filtrací vzniklé suspense se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (8,59 g, 71 %), t.t. 245,0 až 250,0 °C, MS(CI):
331 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,97 (tn, 2H), 2,17 (m, 2H),
2,70 (s, 211), 3,33 - 3,59 (br m, 4H), 3,06 (br s, IH), 4,37 4,44 (br m, 2H), 4,46 (s, IH), 6,93 (m, 4H), 7,34 (m, 4H),
9,80 (br s, IH).
Příklad 62 l-/l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1)4-piperidyl/-3-(propyl)močovina
Použijo so postup podle příkladu 76, ale jako výchozí sloučenina se použije produkt z příkladu 7b a dále propylisokyanát, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (00 %), t.t. 170,0 až 101,0 °C, MS(CI): 424 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-dg): 0,02 (t, 3H, 0 = 7,4 liz), 1,10
1,42 (m, 4H), 1,60 - 1,70 (m, 2H), 2,10 - 2,36 (m, 211), 2,47 (m, 2H), 2,76 - 2,90 (m, 4H), 3,20 - 3,44 (m, 311), 4,33 (s, 1H), 5,60 - 5,70 (m, 2H), 6,05 - 7,04 (m, 3H), 7,15 - 7,35 (ra, 411).
/Analysa pro C25H.5QCIN3O vypočteno ; 70,02 0, 7,13 H, 9,91 N nalezeno ; 70,35 C, 7,16 H, 9,91 N
Příklad 63
1-/1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidy1/-3-(2-pyridylmethy1)močovina
Použije se postup podle příkladu 61, ale jako výchozí sloučenina se použije 2-pyridylmethylamin, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (20 %), t.t. 109,0 až 190,0 °C, MS(CI): 439 (M+H), NMR (300 MHz, 0MS0-dó): 1,22 - 1,40 (m, 2H), 1,65 - 1,70 (m, 2Η), 2,22 2,36 (m, 2Η), 2,46 (s, 2Η), 2,02 - 2,94 (m, 2H), 3,33 (s, překrytý, 2H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,30 (d,
2H, 0 = 3,5.Hz), 6,06 Cd, 1H, 0 = 7,9 Hz), 6,36 Cd, 1H, 0 =
5,5 Hz), 6,05 - 6,93 (m, 4H), 7,13 - 7,30 (m, 6H), 7,75 (dt,
1H, 0 = 7,7 Hz, 0 = 1,7 Hz), 0,40 (d, 1H, 0 = 4,8 Hz).
Analysa pro C23H30N4° vypočteno : 76,60 C, 6,09 H, 12,73 N nalezeno : 76,67 C, 6,90 II, 12,73 N
Příklad 64
1-/1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yImethyl )-4-plperidyl/-3-(4-pyridylmethyl)močovina
Použije se postup podle příkladu 61, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-pyridylmethylamin, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (20 %), t.t. 191,0 až 192,5 °C, MS(CI): 439 (M+H), NMR (300 MHz,
DMS0-d6): 1,24 - 1,45 (m, 2H), 1,66 - 1,82 (m, 2H), 2,20 2,30 (m, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,02 - 3,00 (m, 2H), 3,26 - 3,40 (m, překrytý, 3H), 4,21 (d, 211, 0 = 5,0 Hz), 4,31 (s, IH),
5,97 (br d, lil, 3 = 0,0 Hz), 6,36 (br t, IH, 3 = 6 Hz), 6,05 7,03 (m, 411), 7,13 - 7,35 (m, 611), 0,47 (d, 211, 3 = 6 Hz).
Analysa pro ^28^30^¼^ vypočteno : 76,60 C, 6,09 H, 12,70 N nalezeno : 76,34 C, 6,03 H, 12,71 N
Příklad 65 !
1-/1-(9,10-dihydro-9, lQ-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-3-(2-fenylethyl)močovina
Použije se postup podle příkladu 76, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-fenylethylisokyanát, přičemž se zís- !
ká sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (77 %), t.t. 160,0 až 170,5 °C, MS(CI): 452 (M+H), NMR (300
MHz, 0MS0-d6): 1,26 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,66 (t, 2H, 3 = 7,4 Hz), 2,07 (m, 2H), 3,20 (q,
2H, 3 = 6,8 Hz), 3,33 (m, 3H), 4,30 (s, IH), 5,72 (t, IH, = 5,79 Hz), 5,73 (d, IH, 3 = 7,9 Hz), 6,07 - 6,95 (m, 4H), ’ j
7,17 - 7,31 (m, 9H).
Analysa pro C^gH^N ^0.0, ói^O vypočteno : 77,92 C, 7,45 H, 9,09 N nalezeno : 77,07 C, 7,41 H, 9,06 N
P r í k 1 a d 66
1-/1-(2-chlor-9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl) 4-piperidyl/-3-(benzyl)močovina
Použije se postup podle příkladu 76, avšak jako výchozí sloučenina se použije produkt z příkladu 7b a dále benzyliso kyanát, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (66 %), t.t. 135,0 až 137,5 °C, MS(CI): 472 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,30 (m, 2H), 1,70 (m, 2H),
2,29 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 3,35 (m, překrytý H20, 3H), 4,10 (d, 2H, 3 = 6,0 Hz), 4,33 (s, 1H), 5,35 (d, 1H, 3 = 0,0 Hz), 6,21 (t, 1H, 3 = 6,0 Hz), 6,90 - 6,90 (m, 3H), 7,19 - 7,33 (m, 9H).
Analysa pro C29H;joC1M-jO . 0,4H20 vypočteno : 72,60 C, 6,43 H, 3,77 N nalezeno : 72,79 C, 6,26 H, 8,47 N
Příklad 67 l-/l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl) 4-piperidyl/-3-(4-pyridylmethyl)močovina
Použije se postup podle příkladu 70, ale jako výchozí sloučenina se použije produkt z příkladu 7b a dále 4-pyridyl methylamin,. přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (13 %), t.t. 165,5 až 174,0 °C, MS(CI): 473 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-dg): 1,32 (m, 2H),
1,70 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 3,37 (m, překrytý, 3H), 4,21 (d, 2H, 3 = 6,0 Hz), 4,33 (s, 1H),
5,93 (d, 1H, 3 = 7,3 Hz), 6,36 (t, 1H, 3 = 6,0 Hz), 6,92 76
6,97 (m, 3H), 7,17 - 7,29 (m, 611), 0,47 (d, 2H, 3 = 5,3 Hz). Analysa pro C2QH2e,C10.0,51120 vypočteno : 69,77 C, 6,27 II, 11,62 N nalezeno : 69,90 C, 6,20 H, 11,23 ΙΊ
Příklad 60 l-/l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-piperidyl/-3-(2-tetrahydrofuranylmethyl)močovina
Použije se postup podle příkladu 73, avšak reakce se provádí při teplotě místnosti a jako výchozí sloučeniny se použijí produkt podle příkladu 7b a 2-tetrahydrofuranylmethylamin (5,0 ekvivalentu), přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (27 %), t.t. 156,5 až
159,5 °C, MS(CI): 466 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,25 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,66 - 1,34 (m, 5H), 2,30 (m, 2H),
2,47 (m, 2H), 2,84 - 3,00 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,30 (m, překrytý, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 4,33 (s, 1H), 5,75 (t, 1H, 3 = 5,9 Hz), 5,85 (d, 1H, 3 = 7,4 Hz), 6,91 - 6,90 (m, 3H), 7,10 - 7,20 (m, 4H).
Analysa pro C27H32C1N3°2‘0’25H2° vypočteno : 68,92 C, 6,96 H, 8,93 N nalezeno : 68,73 C, 6,92 H, 0,71 N
Příklad 69
1-/1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-3-(cyklopentyl)močovina
Použije se postup podle příkladu 61, avšak jako výchozí sloučenina se použije cyklopentylamin, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (8 %), t.t.
117,8 až 121,6 °C, MS(CI): 416 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg):
1,15 - 1,30 (m, 4H), 1,40 - 1,05 (m, 8H), 2,27 (m, 2H), 2,44 η
(η, 2Η), 2,05 (m, 2H), 3,30 (m, překrytý, 3H), 3,00 (m, 1H),
4,30 (s, lil), 5,55 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 5,71 Cd, 1H, 0 = 8,9 Hz), 6,91 (m, 411), 7,13 - 7,20 (ra, 4H).
Analysa pro C27H53N30.0,251^0 vypočteno : 77,19 C, 0,04 H, 10,00 N nalezeno : 76,97 C, 7,33 H, 9,77 N
Příklad 73
1-/1-(9,10-dihydro-9,13-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-3-(cyklohexylmethyl)močovina
Použije se postup podle příkladu 61, avšak jako výchozí sloučenina se použije cyklohoxylmethylamin, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve forraš bílé pevné látky (12 %), t.t. 193,5 až 202,1 °C, MS(CI): 444 (M+H), NMR (300 MHz, 0MS0-dó): 0,03 (ra, 211), 1,06 - 1,31 (m, 6H), 1,58 - 1,73 (m, 7H), 2,28 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,70 - 2,39 (n, 4H), 3,32 (m, překrytý, 3H), 4,30 (s, 1H), 5,13 (d, 1H, 0 = 7,3 Hz),
5,73 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,36 - 6,96 (m, 4H), 7,16 - 7,27 (m, 4H).
Analysa pro ^29^37^3^·0’ ^^0 vypočteno : 77,57 C, 3,44 H, 9,36 N nalezeno : 77,53 C, 3,30 H, 9,23 N
Příklad 71
1-/1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidy1/-3-(cyklohexyl)močovina
Použije se postup podle příkladu 76, avšak jako výchozí sloučenina se použije cyklohexylisokyanát, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (64 ?s),
t.t. 228,3 až 230,5 °C, MS(CI): 430 (M+H), NMR (300 MHz,
DMSQ-dg): 1,02 - 1,30 (m, 7H), 1,49 (m, 1H), 1,54 - 1,72 (m,
7H), 2,20 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,07 (m, 2H), 3,30 - 3,37 (m, překrytý H20, 4H), 4,30 (s, IH), 5,61 (t, 2rl, J = 7,6 Hz),
6,06 - 6,96 (m, 411), 7,16 - 7,27 (m, 4H).
Analysa pro C^H^N^O. 0,25H20 vypočteno : 77,47 C, 3,24 H, 9,60 N nalezeno : 77,53 C, 7,92 H, 9,65 N
Příklad 72
1-/1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidy1/-3-(benzyl)močovina
Použije se postup podle příkladu 76, avšak jako výchozí sloučenina se použije benzylisokyanát, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (07 ss), t.t.
200,5 až 204,1 °C, MS(CI): 430 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-dg):
1,29 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 2,29 (t, 2H, 0 = 11 Hz), 2,45 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,40 (m, IH), 4,13 (d, 2H, = 6,0 Hz), 4,30 (s, IH), 5,04 (d, IH, 0 = 7,7 Hz), 6,21 (t, IH, J = 6,0 Hz), 6,37 - 6,95 (m, 4H), 7,17 - 7,33 (m, 9H). Analysa pro C^H^^H^O. 0,25H20 vypočteno : 70,78 C, 7,18 H, 9,50 N nalezeno : 78,73 C, 7,24 H, 9,46 N
Příklad 73
1-/1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-3-(fenyl)močovina
Použije se postup podle příkladu 76, avšak jako výchozí sloučenina se použije fenylisokyanát, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (34 %), t.
t. 243,0 až 245,0 Qg, Ms(CI) : 424 (M+H), NMR (300 MHz,
0MS0-d6): 1,36 (m, 2H ), 1, 76 (m, 2!1), 2,34 (m, 2H), 2,47 (s,
2H), 2,93 (m, 211), 3, 36 (s 2H), 3,50 (m, 1H), 4,31 (s, 1H),
6,06 (d, 1H, 0 = 7,5 Hz), 6,35 - 6,96 (m, 6H), 7,13 - 7, 20
(m, 6H), 7,36 (d, 1H, 3 = 7,7 Hz), 0, 33 (s, 111)
Analysa p ro C2QH29NjO
vypočteno ; 73,56 C, 6,95 H, 9, 82 N
nalezeno : 70,86 C, 7,03 H, 9,74 N
P ř í k 1 ad 7 4
1-/1-(9,lQ-dihydro-9,10-methanoanthracsn-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-3-(2-tetrahydrofuranylmethyl)močovina
Použije se postup podle příkladu 61, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-tetrahydrofuranylmethylamin, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (7 9), t.t. 202,5 až 204,5 °C, MS(CI): 432 (M+H), NMR (300 MHz, 0MS0-dó): 1,25 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 1,60 - 1,90 (rn, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,33 - 3,17 (m, 4H), 3,30 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 5,66 5,35 (m, 2H), 6,91 (m, 4H), 7,16 - 7,27 (m, 4H).
Analysa pro C^H^N.^·0,5H20 vypočteno : 73,61 C, 7,73 H, 9,54 N nalezeno : 73,50 C, 7,34 H, 9,30 N
Příklad 75 l-/l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-m^thanoanthΓacen-9-ylmethyl)4-piperidyl/-3-(2-tetΓahydΓϋpyΓaπyl)močovina
Použije se postup podle příkladu 76, avšak jako výchozí sloučenina se použije produkt z příkladu 7b a dále 2-tetrahydropyranylisokyanát, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevná látky (60 %), t.t. 189-,5 až
191,5 °C, MS(CI): 466 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,20 30
1,32 (m, 11H), 2,29 (m, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,32
Cm, překrytý, 3H), 3,74 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,71 (t, lil, = 9,5 Hz), 5,03 Cd, 1H, J = 6,0 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 9,4
Hz), 6,94 (ru, 3H), 7,10 - 7,20 (m, 4H).
Analysa pro C27H32C1M302 vypočteno : 69,59 C, 6,92 H, 9,02 N nalezeno : 69,40 C, 6,05 H, 0,03 N
Příklad 76
1-/1-(9,13-dihydro-9,13-mcthanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-3-(2-tetrahydropyranyl)močovina
K chlazenému (lázeň s ledem) míchanému roztoku produktu z příkladu 0b (565 mg, 1,05 mmol) v methylenchloridu (9,3 ml) se přidá 2-tetrahydropyranylisokyanát (0,24 ml, 2,04 mmol). Směs se míchá po dobu 10 hodin, načež se přefiltruje a získá se malé množství produktu. K filtrátu se přidá methylenchlorid (75 ml). Roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x7 ml), vodou (3 x 23 ml), roztokem chloridu sodného (23 ml) a vysuší se (síranem sodným). Roztok se zahustí a rozmělní se s etherem (23 ml), čímž se získá více produktu. Oba produkty se spojí, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (696 mg, 36 %), t.t. 211,0 až 211,5 °Cj MS(CI): 432 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,20 1,31 (m, 11H), 2,30 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,36 (m, 3H), 3,73 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,83 (d,
Ih, 0 = 7,6 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 6,91 (m, 4H), 7,16
7,28 (m, 4H).
Analysa pro Ο^Η^Ν^Ο,,. 0,25H20 vypočteno : 74,37 C, 7,74 H, 9,64 N nalezeno : 74,54 C, 7,57 H, 9,40 N
Příklad 77
Ethyl-N-(l-/2-chlor-9,lQ-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)karbamát
Použije se postup podle příkladu 27, avšak jako výchozí sluučenina se použije ethylchlurformiát, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (66 %), t.t. 151,0 až 152,5 °C, MS(CI): 411 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,14 (t, 3H, 0 = 7,0 Hz), 1,27 - 1,44 (m, 211), 1,60 - 1,94 (tn, 2H), 2,14 - 2,31 (tn, 2H), 2,46 (tn, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,20 - 3,40 (tn, 3H), 3,95 (q, 2H, 3 = 7 Hz), 4,33 (s, 1H), 6,30 - 7,06 (m, 4H), 7,14 - 7,30 (m, 4H).
Analysa pro ^24^27^^2^2 vypočteno : 70,14 C, 6,62 H, 6,32 M nalezeno : 70,06 C, 6,61 H, 6,71 M
Příklad 78
2-pyridylmethyl-N-(l-/9,10-dihydro-9, 10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)karbamát
K míchanému roztoku produktu z příkladu 8b (866 mg, 2,34 mmol) v tetrahydrofuranu (12 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (576 mg, 3,55 mmol). Směs se míchá pa dobu 18 hodin a pak se přidá 4-dimethylaminopyridin (347 mg, 2,84 mmol) a 2-pyridylkarbinol (1,37 ml, 14,20 mmol). Směs se zahřívá po dobu 48 hodin k varu a potom se zpracuje vodou (50 ml) a extrahuje se methylenchloridem (2 x 75 ml). Spojená extrakty se promyjí vodou (2 x 50 ml), a roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se (síranem sodným), přefiltrují se a zahuštěním se získá jantarově žlutý sirup. Ten se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo : 99:1 ethylacetát : acetonitril) a rozmělní se s horkým etherem, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (833 mg, 67 %), t.t. 179,0 až
130,0 °C, MS(CI): 440 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,37 (m, 2!l), 1,69 (m, 211), 2,25 (rn, 2H), 2,45 (s, 211), 2,94 (m, 2H),
3,34 (br s, překrytý, 3H), 4,30 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,91 (m, 4H), 7,16 - 7,36 (rn, 7H), 7,01 (dd, 1H, 3 = 6,0 Hz), 0,52 (d, 1H, 3 = 5,0 Hz).
Analysa pro ^23^29^3^2 * 0’75t’,2° vypočteno : 74,23 C, 6,79 tl, 9,27 N nalezeno : 9,10 C, 6,53 Η, 9,10 N
Příklad 79
2-pyridylmethyl-N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-piperidyl)karbamát
Použije se postup podle příkladu 70, avšak jako výchozí sloučenina se použije produkt z příkladu 7b a 2-pyridylkarbinol, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (67 %), t.t. 133,5 až 135,0 °C, MS(CI): 474 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-dg): 1,30 (m, 2H), 1,70 (m, 2H),
2,24 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,28 (m, překrytý, 3H), 4,33 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 6,94 (m, 3H), 7,10 - 7,38 (m, 7H), 7,01 (t, 1H, 3 = 7,9 Hz), 8,53 (d, 1H, 3 = 4,1 Hz). Analysa pro 02θΗ2θ01Ν302 vypočteno : 70,95 C, 5,95 H, 8,07 N nalezeno : 70,69 C, 5,95 H, 0,65 N
Příklad 80
Benzyl-N-(l-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-piperidyl)karbamát
Použije se postup podle příkladu 78, avšak jako.výchozí sloučenina se použije benzylalkohol, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (13 %), t.t.
137,0 až 141,0 °C, MS(CI): 439 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg):
1,36 (m, 211), 1,63 (m, 211), 2,24 (rn, 2H), 2,44 (s, 2H), 2,93 (m, 211), 3,33 (m, 311), 4,30 (s, lil), 4,99 (s, 211), 6,91 (m,
4H), 7,16 - 7,34 (rn, 1011).
Analysa pro C2θM2O2.0,4112O vypočteno : 70,14 C, 6,96 H, 6,20 N naloženo : 70,39 C, 6,70 H, 6,19 N
Příklad 31
4-tetrahydropyranyl-11-(1-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen9-ylmethyl/-4-piperidyl)karbamát
Použije se postup podle příkladu 73, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-hydroxytetrahydropyran, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (40 %), t.t. 176,5 až 179,5 °C, MS(CI): 433 (M+H), NMR (300 MHz, DMS0-d6): 1,21 - 1,53 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,33 (m, překrytý H23, 3H), 3,41 (m, 211), 3,79 (m, 2H), 4,30 (s, IH), 4,66 (m, IH), 6,90 (m, 4H), 7,07 (d, IH, 3 = 7,3 Hz), 7,15 - 7,27 (m, 4H).
Analysa pro ^27^32^2^3 vypočteno : 74,97 C, 7,46 H, 6,43 N nalezeno : 74,92 C, 7,54 H, 6,43 N
Příklad 32 l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4(trans-2,6-dimethyl-4-morfolinyl)piperidin
K roztoku l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen9-ylmethyl)-4-piperidinonu (380 mg, 1,12 mmol) v toluenu (10 ml) se v atmosféře dusíku přidá trans-2,6-dimethylmorfolin (155 mg, 1,34 mmol, 1,23 ekvivalentu). Trans-2,6-dimethylmorfolinový isomer se získá destilací na rotační koloně obchodně dostupné směsi 2,6-dimethylmorfolinu. Roztok se zahřívá k varu, přičemž se rozpouštědlo propouští přes 3 Λ molekulové síto v modifikovaném Oean-Starkově zařízení. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odstraní, nahradí sc tetrahydrofuranem (1,0 ml) a ochladí se na 0 °C. Roztokem se probublává nadbytek plynného chlorovodíku a potom se propláchne dusíkem. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se roztok kyanoborohydridu sodného (210 mg, 3,35 mmol, 9 ekvivalentů) v methanolu (0,50 ml). Uvolní se značné množství plynu. Reakční směs se míchá po dobu 10 hodin a pak se propláchne 2,5 N NaOH (10 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zahustí se na olej. Reakční produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (40 ml, eluční činidlo: 30 % ethylacetát v hexanu), čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (371 mg, 76 %), t.t. 237 °C (rozkl.), NMR (COClj, 300 MHz): 7,23 (dd, J = 5,9, 1,6 Hz,
1H), 7,12 (m, 4H), 6,92 (m, 3H), 4,22 (s, 1H), 3,97 (m, 211),
3,67 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,52 (dd, J = 11,0, 3,1 Hz, 2H), 2,19 (m, 4H), 1,71 (m, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 6H), MS(CI, CH4) m/z 437 (M+1,100), 439 (34), 465 (M+29,15). Volná base se rozpustí v diethyletheru a okyselí se etherickou kyselinou chlorovodíkovou. Hydrochlorid se odfiltruje, promyje čerstvým etherem a vysuší se za sníženého tlaku (50 °C, 13 Pa, 10 hodin), přičemž se získá bílá pevná látka, t.t. 237 až 240 °C (rozkl.).
Analysa pro C27H33C1N20,2HC'1”H2a vypočteno : 61,42 C, 7,06 H, 5,31 N nalezeno : 61,64 C, 6,99 H, 5,04 N
Výchozí piperidinon se připraví následujícím způsobem :
a. l-(2-chlor-9,'10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylkarbonyl)-piperidin-4-ol
K roztoku 2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenkarboxylové kyseliny (popsané v příkladu 100) (6,51 g, 24,1 mmol) v toluenu (70 ml) se přidá thionylchlorid (2,20 ml,
31,3 mmol, 1,3 ekvivalentu). Reakční směs se zahřívá k varu, přičemž se sleduje vývin plynu pomocí probublávačky s minerálním olejem. Během 40 minut dosáhne směs rovnovážného stavu, přičemž se během této doby mírně chladí a potom se pu částech přidává 4-hydroxypiperidin (6,00 g, 60,3 mmol, 2,5 ekvivalentu). Uvolní se značné množství tepla a reakční směs ztmavne. Suspense se zahřívá k varu po dobu 2 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a míchá so po dobu 10 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem (200 ml) a promyje se 3 M HCl (2 x 103 ml),
2,5 N NaOH (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (203 ml). Organická fáze se vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a zahustí se na olej. Tímto postupem se získá 6,95 g ( 02 5ó) sloučeniny uvedené v názvu ve formě viskosního oleje. Žádné další čištění není potřebné. NMR (dg-DMSO, 250 MHz):
7,63 (m, 1H), 7,21 (m, 6H), 4,41 (s, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,25 (m, 211), 2,76 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,33 (m,
2H), MS(CI, CH4) m/z 354 (M+l,100), 356 (36), 332 (M+29,19), 336 (27), 310 (9).
b. l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
K chlazené suspensi (0 °C) l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10methanoanthracen-9-ylkarbonyl)piperidin-4-olu (popsanému v příkladu 32a) (6,95 g, 19,6 mmol) v diethyletheru (200 ml) se v atmosféře dusíku po částech přidává lithiumaluminiumhydrid (1,49 g, 39,2 mmol, 0 ekvivalentů hydridu). Suspense se-míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom se ohřeje na teplotu místnosti. Po 13 hodinách při teplotě místnosti se nadbytek reakčních složek pečlivě vypláchne v následujícím pořadí : vodou (1,5 ml), 2,5 N NaOH (1,5 ml), .a znovu vodou (4,5 ml). Suspense se míchá intensivně, až se vyloučí soli hliníku ve formě granulované bílé pevné látky. Suspense se zředí ethylacetátem (100 ml), vysuší se malým množstvím bezvodého síranu hořečnatého a přefiltruje se. Filtrační koláč se pečlivě propláchne ethylacetátem. Odstraněním rozpouštědla se získá 6,16 g (92 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky. Žádné další čištění není potřebné. TLC analysa (R^ 0,15, 50 h ethylacetát v hexanu). NMR (COCl-j, 300 MHz): 7,20 (m, 4H),
6,95 (m, 311), 4,60 (s, lil), 4,24 (s, 1H), 3,70 (m, lil), 3,34 (s, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,35 (m,
2H), 1,57 (rn, 2H), MS (Cl, CH^) m/z 340 (M+1,93), 342 (33),
322 (100), 363 c(M+29,22), 114 (26).
c. l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-piperidinon
K chlazenému roztoku (-73 °C) oxalylchloridu (3,06 ml,
35.1 mmol, 2 ekvivalenty) v methylenchloridu (100 ml) se v atmosféře dusíku přidá předestilovaný dimethylsulfoxid (5,00 ml,
70.2 mmol, 4 ekvivalenty). Po 10 minutách se přidá l-(2-chlor9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-piperidin-4-ol (popsaný v příkladu 32b) (5,96 g, 17,5 mmol) jako methylenchloridový roztok (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě -73 °C po dobu 30 minut a potom se přidá triethylamin (19,6 ml, 140 mmol, 3 ekvivalentů). Chladicí lázeň se odstraní a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti během 1,5 hodiny. Reakční směs se naleje do 2,5 N NaOH (100 ml) a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zahustí se na olej. Surová reakční směs se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (400 ml, eluční činidlo: 20 % ethylacetát v hexanu), přičemž se získá 5,53 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu. TLC analysa (R^ 0,21, 20 % ethylacetát v hexanu). NMR (CDCl^,
250 MHz): 7,26 (m, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,95 (m, 3H), 4,28 (s,
1H), 3,49 (s, 2H), 2,94 (t, 3 = 6,1 Hz, 4H), 2,62 (s, 2H),
2,43 (t, 3 = 6,0 Hz, 4H), MS(CI, CH*) m/z 338 (M+1,100), 340 (35), 366 (M+29,31).
Příklad 33
1-(9,lO-dihydro-9,lQ-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(cis-2,6dimethyl-4-morfolinyl)piperidin
Použije se postup podle příkladu 32, avšak jako výchozí sloučenina se použije l-(9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen9-ylmethyl)-4-pipsridinon a dále cis-2,6-dimethylmorfolin, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu v 59 % výtěžku ve formě bílé pevné látky, t.t. ^300 °C (rozkl.), volná base :
NMR (CDClp 250 MHz) : 7,22 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,92 (m,
4H), 4,24 (s, IH), 3,63 (m, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,05 (br d, = 11,7 Hz, 2H), 2,71 (d, 0 = 10,5 Hz, 211), 2,56 (d, 0 = 1,2 liz, 2H), 2,10 (m, 3H), 1,07 (t, 0 = 10,3 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,52 (dt, 3 = 3,6, 11,9 Hz, 211), 1,14 (d, 3 = 6,3 Hz, 6H), MS(CI, CH4) m/z 403 (M+1,100), 431 (M+29,21), 237 (45) ve formě hydrochloridu :
Analysa pro ^27^34^2^ ’ 2NC1 · ·*· > 3H20 vypočteno : 65,00 0, 7,00 H, 5,61 N nalezeno : 64,99 C, 7,51 H, 5,44 N
Výchozí piperidinon se připraví následujícím způsobem :
a. 9,lO-dihydro-9,10-methano-9-anthracenkarboxylová kyselina
Použije se postup podle příkladu 107, avšak jako výchozí sloučenina se použije 9,lO-dihydro-9,10-methano-9-anthracenkarboxaldehyd (popsaný v následující literatuře : M. Sunagawa a j., Chem. Pharm. Bull., sv. 27 (1979), str. 1806 až 1812,
US patent č. 4 224 344 Sunagawa a j., Sumitomo, Ltd., 23,9.
1980, US patent č. 4 353 620 Sunagawa a j., Sumitomo, Ltd.,
9,11,1932), přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu v % výtěžku ve formě bílé pevné látky. MS(CI, CH^) m/z 237 (M+1,100), 265 (M+29,10), 219 (22), 209 (15), 193 (20).
b. 1-(9,10-dihydro-9,13-methanoanthracen-9-ylkarbonyl)piperidin-4-ol
Použije se postup podle příkladu 02a, ale jako výchozí sloučenina se použije 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenkarboxylová kyselina (popsaná v příkladu 02a), přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu v kvantitativním výtěžku ve formě viskosního oleje. TLC analysa (R^ 0,54, 10 % methanol v chloroformu). MS (Cl, CH.) m/z 320 (M+1,100), 343 (M+29,22), 302 (16).
c. l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin-4-ol
Použije se postup podle příkladu 02b, ale jako výchozí sloučenina se použije l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen9-ylkarbonyl)piperidin-4-ol (popsaný v příkladu 33b), přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu v 33 % výtěžku ve formě bílé pevné látky. TLC analysa (R^ 0,59, 10 % methanol v chloroformu). MS (Cl, CH4) m/z 306 (M+1,100), 334 (M+29,14), 203 (62), 114 (0).
d. l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yImethyl)-4-piperidinon
Použije se postup podle příkladu 82c, ale jako výchozí sloučenina se použije l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen9-ylmethyl)piperidin-4-ol (popsaný v příkladu 03c), přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky v 80 % výtěžku. TLC analysa (R^ 0,31, 2 % methanol v methylenchloridu). MS (Cl, CH^) m/z 304 (M+1,100), 332 (M+29,21).
Příklad 84 l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(4-morfolinyDpiperidin dihydrochlorid !< ledem chlazenému roztoku l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylkarbonyl)-4-(4-morfoliny1)piperidinu (2,29 g, 5,09 mmol) v tetrahydrofuranu (55 ml) se přidá 1 M boran-tetrahydrofuran v tetrahydrofuranu (17,7 ml, 17,7 mmol). Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 5 hodin a potom se ochladí v lázni s ledem. Tato směs se přidá po kapkách do methanolického roztoku chlorovodíku (25 ml). Lázeň s ledem se odstraní a roztok se zahřívá k varu po dobu 0,5 hodiny. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje hexanem (50 ml). Pevná látka se překrystaluje z acetonitrilu, přičemž se získá sloučenina uve děná v názvu ve formě bílé pevné látky (1,62 g, 68 D, t.t. 257,0 až 259,0 UC, MS(CI): 575 (M+H), NMR (250 MHz, DMSQ-dg):
2,27 (m, 6H), 2,75 (s, 211), 5,11 (br s, 2H), 5,40 (br s, 2H),
5,66 (m, 2H), 5,94 (m, 4H), 4,53 (m, 5H), 4,47 (s, IH), 7,00 (m, 4H), 7,54 (m, 4H), 10,46 (br s, IH), 11,91 (br s, IH).
Analysa pro ^25^50^2^’2MC1.0,5H20 vypočteno : 65,70 C, 7,29 H, 6,14 N nalezeno : 65,56 C, 7,09 H, 6,25 N
Výchozí l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylkarbonyl)-4-(4-morfolinyDpiperidin se připraví následujícím způsobem :
l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yIkarbony1)-4-(4-morf olinyDpiperidin
Míchaný roztok 9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenkarboxylové kyseliny (1,57 g, 6,7 mmol) a N,N'-karbonyldiimidazolu (1,00 g, 6,7 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se zahřívá k varu po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se ochladí a přidá se roztok 4-morfolinopiperidinu1 (1,56 g, 0,0 mmol) v tetrahydrofuranu. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 5 hodin, potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vzniklá hnědá pevná látka se čistí rychlou chromatografií (eluční činidlo:
5:97 obj./obj. methanol v chloroformu), přičemž se získá sloučenina uvedBná v názvu ve formu světle hnědá pevné látky (2,29 g, 09 %), t.t. 179,0 až 130,0 °C, MS(CI): 339 (M+H), NMR (300 MHz, OHSO-dg): 1,52 (m, 211), 2,01 (br m, 311), 2,41 (br s, 1H), 2,57 (br s, 4H), 2,05 (br s, 4H), 3,74 (m, 4H), 4,00 (m, 1H), 4,91 (br ra, 1H), 6,96 (ra, 4H), 7,26 (m, 2H),
7,50 (ra, 2H).
M. Freifelder a 0. R. Stone, J. Org. Chem., 1961, 26, 3005.
Příklad 05
1- (2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-(4-morfoliny1)piperidin dihydrochlorid
Použije se postup podle příkladu 02, ale jako výchozí sloučenina se použije morfalin, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (13 %), MS(CI):
409 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 2,06 - 2,50 (ra, 4H), 2,77 (s, 2H), 2,97 - 3,19 (ra, 2H), 3,20 - 3,50 (ra, překrytý H20, 2H), 3,60 - 3,78 (ra, 2H), 3,30 - 4,11 (ra, 4H), 4,21 - 4,54 (m, 3H), 4,52 (s, 1H), 7,05 (ra, 3H), 7,38 (ra, 3H), 7,53 (s, 1H), 10,28 (br s, 1H).
Analysa pro C25H29C1N2°'2’0HC1*2’0H2Q vypočteno : 58,00 C, 6,81 H, 5,41 N nalezeno : 58,53 C, 6,60 H, 5,30 M
Příklad 86
2- /l-(2-chlor-9,10-dihydra-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-piperidylamino/pyriraidin
4-araino-l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen9-ylmethyl)piperidin (0,500 g, 1,48 mmol, připravený podle příkladu 7b) v 1,5 ml N-methylpyrrolidinonu se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 5 hodin s 2-chlorpyrimidinem (0,212 g,
1,05 mmol, obchodní kvality čištěný extrakcí v petroletheru) a triethylaminem (0,300 g, 2,96 mmol) v atmosféře dusíku.
Přidá so vodný methanol (3 ml, 50 obj./obj.) a reakční směs se ohřeje (50 °C), přičemž sc získá bílá sraženina. Tato pevná látka se odfiltruje a promyje čerstvým vodným methanolem (5 ml, 50 % obj./obj.), čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky. Tato látka se rozpustí v metnanolickém chlorovodíku, odpaří se do sucha na rotačním odpařu- . váku, znovu se rozpustí v minimálním objemu čerstvého methanolu (2 ml) a přikapává se pomalu k rychle míchanému ethyletheru (00 ml), čímž se vysráží hydrochlorid ve formě bílé pevné látky (0,414 g, 0,99 mmol, 67 %), t.t. 212 až 214 UC, MS(CI): 417 (M+H), NMR (250 MHz, OMSO-dg): 10,17 (br s, lil),
3.33 - 3,33 (m, 2H), 7,67 (br rn, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 1H),
7.33 - 7,31 (m, 3H), 7,05 - 6,96 (m, 3H), 6,70 - 6,63 (m, 1H),
4,47 (s, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 2H), 4,16 (br m, 1H), 3,57 3,36 (m, 411), 2,76 (m, 2H), 2,12 - 1,90 (m, 4H).
Analysa pro ^25^25^^fl4 ‘ 2 » 9,^1 vypočteno : 57,40 C, 5,33'H, 10,70 N nalezeno : 57,36 C, 5,27 H, 10,60 II
Příklad 37
2-/l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthraccn-9-ylmethyl)-4-piperidylamino/pyrimidin
9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen (0,633 g,
3,1 mmol) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny v methanolu (7,0 ml) s 2-(4-piperidylamino)pyrimidin hydrochloridem (1,000 g, 4,7 mmol, připraveným níže popsaným způsobem) a aktivovanými práškovými 3 x 10”^ nm molekulovými síty (0,320 g). Zpočátku se pH upraví na 6,5 pomocí methanolického chlorovodíku. Přidá se kyanoborohydrid sodný (0,137 g, 2,2 mmol) a vzniklá světle hnědá suspense se míchá po dobu 23 hodin. Tato suspense se naleje do silně basického (NaOH) roz92 toku chloridu sodného (pil ^11) a extrahuje sc i.iethylenchloridem. Spojené extrakty se vysuší (síranem sodným) a zahuštěním se získá surový produkt. Ten se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 15 % acetonu v hexanu, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,225 g, 0,6 mmol, 20 fs). Postupem podle příkladu 37 se připraví hydrochlorid, t.t. 290 u0 (rozkl.), MS(CI): 456 (M+H), NMR (250 MHz, 3HSG-a’g): 9,07 (br m, 1H), 3,33 - 3,32 (m, 211),
7,64 (br m, lil), 7,37 - 7,31 (m, 411), 7,03 - 6,94 (m, 411),
6,70 - 6,63 (m, lil), 4,46 (s, lil), 4,34 - 4,32 (m, 211), 4,16 (br m, lil), 3,60 - 3,34 (m, 411), 2,73 (s, 211), 2,11 - 1,30 (m, 411).
Analysa pro C25H2ÓN4.2HC1.1,3H20 vypočteno : 62,71 0, 6,44 II, 11,70 N nalezeno : 62,34 C, 6,22 H, 11,47 N
Výchozí 2-(4-piperidylamino)pyrimidin se připraví následujícím způsobem :
a. 2-/4-(l-benzylpiperidyl)amino/pyrimidin
4-amino-l-benzylpiperidin (41,5 g, 213,0 mmol) se zahřívá k varu po dobu 72 hodin v 170 ml 1-butanolu s 2-chlorpyrimidinem (10,0 g, 87 mmol), hydrogenuhličitanem sodným (14,7 g, 175 mmol) a jodidem draselným (14,5 g, 37 mmol). Butanol se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se naleje na silikagel s methylenchliXoridem. Čištěním rychlou chromatografií na silikagelu za použití 5 % methanolu v methylenchloridu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (18,3 g, 60 mmol, 73 %), MS(CI); 269 (M+H), NMR (300 MHz, 0MS0-d6);
8,25 - 8,23 (d, 0 = 4,5 Hz, 211), 7,35 - 7,22 (m, 5H), 7,04 7,01 (m, 1H), 6,53 - 6,50 (t, 3 = 4,8 Hz, 1H), 3,70 (br m,
1H), 3,45 (s, 2H), 2,81 - 2,77 (m, 2H), 2,04 - 1,97 (m, 211),
1,33 - 1,30 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 2H).
b. 2-(4-piperidylamino)pyrimidin
2-/4-(l-benzylpiperidyl)amino/pyrimidin (4,030 g, 15,0 mmol, připravený postupem podle příkladu 07a) se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny s 1-chlorethylchlorformiátem (2,140 g, mmol) ve 40 ml 1,2-dichlorethanu. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se zahřívá k varu v 40 ml methanolu po dobu 1 hodiny. Ochlazený methanolický roztok se přidává po kapkách k rychle míchanému ethyletheru, čímž se vytvoří bílá sraženina. Tato bílá pevná látka se získá v kvantitativním výtěžku, přičemž tato látka je z 00 debenzylována.
Tato hydrochleridová směs se použije bez dalšího čištění. MS(CI): 179 (M+H).
Příklad 00
4-amino-2-/1-(9,10-dihydra-9,10-methanoanthracen-9-yImethyl)4-piporidylamino/-5-fluorpyrimidin
Použije se postup podle příkladu 36, ale jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-(9,lO-dihydre-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1)piperidin (připravený postupem podle příkladu 3b) a 4-amino-2-chlor-5-fluorpyrimidin, přičemž hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu sa získá ve formo bílé pevné látky (0 %), t.t. 250 až 254 °C, MS(CI): 416 (M+H), NMR (300 MHz, 0MS0-d6): 10,25 (br s, 1H), 3,60 (br m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 4H), 7,03 - 6,95 (m, 4H), 4,46 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,10 - 3,30 (br m, 1H), 3,60 - 3,33 (m,
4H), 2,75 (s, 2H), 2,14 - 1,96 (m, 4H).
Analysa pro C^HzgFNs. 2,9HC1 vypočteno : 57,60 C, 5,59 H, 13,40 N nalezeno : 57,73 C, 5,34 H, 13,33 N
Příklad 09
2-/l-(9,10-dihydro-9,lQ-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidylamino/-5-jodpyrimidin
Použije se postup podle příkladu 06, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmcthy1)piperidin (připravený postupem podle pří kladu Ob) a 2-chlor-5-jodpyrimidin, přičemž se získá sloučeni na uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (103 %), t.t.
240 °C (rozkl.), MS(CI): 509 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-dg):
9,95 (br s, 1H), 0,50 - 3,45 (m, 211), 7,60 (b, 1H), 7,37 7,32 (m, 4H), 7,03 - 6,95 (m, 4H), 4,45 (s, 1H), 4,35 - 4,31 (m, 2H), 4,10 - 3,00 (br m, 1H), 3,50 - 3,33 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 2,00 - 1,37 (m, 4H).
Analysa pro C25H25IN^.2HC1 vypočteno : 51,70 C, 4,63 H, 9,64 N nalezeno : 51,55 C, 4,56 II, 9,43 N
Přiklad 90
2-/l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-piperidylamino/-5-fenylpyrimidin
Použije se postup podle příkladu 36, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-chlor-5-fenylpyrimidin, přičemž se získá hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky (37 %), t.t. 290 až 292 °C, MS(CI): 493 (M+H),
NMR (300 MHz, DMSO-dg): 10,15 (br s, 1H), 0,73 - 3,69 (m, 2H),
7,70 (br m, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 2H), 7,53 - 7,33 (m, 7H),
7,05 - 7,01 (m, 3H),4,49 (s, 1H), 4,37 - 4,31 (m, 2H), 4,25 4,00 (br m, 1H), 3,60 - 3,42 (m, 411), 2,77 (m, 2H), 2,15 1,95 (m, 4H).
Analysa pro C-^H^CIN^. 2HC1.0,6H20 vypočtena : 64,60 C, 5,63 H, 9,71 N nalezeno : 64,59 C, 5,53 H, 9,63 N
Příklad 91
4-anino-2-/1-(2-chlor-9,lO-dihydro-9,13-methanoanthracen-9-yl methyl)-4-piperidylanino/-5-fluorpyrimidin
Použije se postup podle příkladu 36, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-2-chlor-5-fluorpyrimidin, přičemž se získá hydrochlorid sloučeniny uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (13 %), t.t. 260 °C (rozkl.), MS(CI): 453 (M+H), IJMR (333 MHz, DMSO-d.): 10,15 (br s, lil), 3,60 (br m,
1H), 3,09 (m, lil), 7,51 (s, 1H), 7,35 - 7,33 (m, 3H), 7,05 7,01 (m, 3H), 4,49 (s, lil), 4,40 - 4,30 (m, 211), 4,10 - 3,30 (br η, 1H), 3,60 - 3,37 (n, 4H), 2,77 (s, 211), 2,15 - 1,95 (m, 4H).
Příklad 92
2-/1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylnethyl)-4-piperidylamino/-5-fenylpyrimidin
Použije se postup podle příkladu 06, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-(9,lO-dihydro-9,10-nethanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin (připravený postupem podle pří kladu 3b) a 2-chlor-5-fenylpyrimidin, přičemž se získá hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky (63 '7), t.t. 292 až 294 °C, MS(CI): 459 (M+H), NMR (300 MHz, OMSQ-dJ: 9,95 (br s, 1H), 3,70 - 0,66 (m, 2H), 7,66 - 7,62 (m, 3H), 7,47 - 7,33 (m, 7H), 7,04 - 6,96 (m, 4H), 4,46 (s, 1H), 4,35 - 4,33 (m, 2H), 4,25 - 4,00 (br m, lil), 3,60 - 3,35 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,15 - 1,91 (m, 4H).
Analysa pro C^^H^gN^J,5HC1 vypočteno : 72,50 C, 6,19 H, 10,90 N nalezeno : 72,77 C, 6,27 H, 10,49 N
Příklad 93
2-/l-(2-chlor-9,13-dihydro-9,13-mathanaanthraccn-9-ylnethyl)4-piperidylamino/-5-jodpyrimidin
Použije se postup podle příkladu 36, avšak jako výchozí sloučenina sc použije 2-chlor-5-jodpyrimidin, přičemž se získá hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky (100 '7), t.t. 200 °C (rozkl.), MS(CI): 543 (tkli),
NMR (300 MHz, OMSO-d^): 9,79 (br s, 1H), 0,50 - 0,45 (ni, 211),
7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 1H), 7,35 - 7,33 (m, 3H), 7,05 - 7,32 (m, 3H), 4,49 (s, lil), 4,35 - 4,29 (m, 2H), 4,15 3,05 (br m, lil), 3,60 - 3,40 (m, 4H), 2,74 (m, 211), 2,10 1,03 (m, 4H).
Analysa pro C25H24C1IN4.1,3HC1 vypočteno : 50,90 C, 4,32 H, 9,49 N nalezeno : 50,70 C, 4,35 H, 9,37 N
Příklad 94
2-/l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,lO-methanoanthracen-9-ylmethyl)4-piperidylamino/pyrimidin-4-ol
2-/l-(2-chlor-9,lQ-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidylamino/-4-niethoxypyrimidin (0,400 g, 0,9 mmol, připravený podle příkladu 95) se nechá reagovat s methanolickým chlorovodíkem , čímž se připraví hydrochlorid (jak je popsáno v příkladu 06). Tato bílá pevná látka se suší při teplotě 100 °C po dobu 20 hodin za vysokého vakua (2,7 Pa), přičemž se vytvoří malé množství (20 %) sloučeniny uvedené v názvu. Tato směs 4-methoxy- a 4-hydroxypyrimidinů se rozpustí ve vodné basi (NaOH) a roztoku chloridu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Spojené extrakty se vysuší (síranem sodným) a zahuštěním na rotačním odpařováku se získá směs volných basí. Ta se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití 2,5 % methanolu v methylenchloridu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (0,090 g,
0,2 mmol, 23 %). Použitím postupu podle příkladu 06 se připraví hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, t.t. 210 až 212 °C, MS(CI): 433 (M+H), NMR (300 MHz, 0MS0-dó): 9 ,93 (br s, 1H), 7,66 - 7,63 (d, 3 = 6,3 Hz,
1H), 7,49 (s, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 311), 7,04 - 7,00 (m, 3H),
5,71 - 5,69 (br m, lil), 4,43 (s, lil), 4,43 - 4,32 (m, 211),
4,15 - 3,35 (br m, 1H), 3,60 - 3,35 (m, 4H), 2,74 (m, 2H),
2,10 - 1,33 (m, 411).
Analysa pro C25H25CIN4O.1,7HC1 vypočteno : 60,70 C, 5,44 H, 11,30 N nalezeno : 60,67 C, 5,52 Η, 11,23 N
Příklad 95
2-/1-(2-chlor-9,10-dihydro-9,lO-methanoanthracen-9-ylmethyl) 4-piperidylamino/-4-methoxypyrimidin
Použije se postup podle příkladu 86, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-chlor-4-methoxypyrimidin, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bíle pevné látky (75 ?s), t.t. 140 až 141 °C, MS(CI): 447 (M+H), NMR (330 MHz, 0MS0-d6): 7,99 - 7,93 (d, 3 = 5,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 4H), 6,99 - 6,91 (m, 4H), 5,99 - 5,97 (d, 3 = 5,4 Hz, 1H),
4,34 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (br m, 1H), 3,36 - 3,32 (m, 4H), 2,97 (br rn, 2H), 2,29 - 2,26 (m, 2H), 1,79 (br m, 211),
1,46 (br m, 2H).
Analysa pro C^H^CIN^O. 0,25 H20 vypočteno : 69,23 C, 6,14 H, 12,43 N nalezeno : 69,16 C, 6,30 H, 12,43 M
Příklad 96
2-/1-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yImethyl)
4-piperidylamino/-5-fluorpyrimidin
Použije sc postup podle příkladu 36, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-chlor-5-fluorpyrimidin, přičemž se připraví hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky (95 %), t.t. 200 °C (rozkl.), MS(CI): 435 (M+ H), NMR (250 MHz, DMSO-dg): 9,03 (br s, lil), 3,44 - 8,39 (m, 2H), 7,52 - 7,50 (m, 2H), 7,36 - 7,33 (rn, 3H), 7,05 - 6,97 (m, 3H), 4,49 (s, lil), 4,35 - 4,30 (m, 211), 4,15 - 3,05 (br m, 1H), 3,60 - 3,33 (m, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,11 - 1,34 (m, 411) Analysa pro C25H24C1FN4.0,75HC1.0,75H20 vypočteno : 63,10 C, 5,56 H, 11,00 N nalezeno : 63,10 C, 5,40 H, 11,32 N
Příklad 97
2-/l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidylamino/-4-amino-5-nitropyrimidin
Použije se postup podle příkladu 36, avšak jako výchozí sloučenina se použije produkt podle příkladu 8b a 2-chlor-4amino-5-nitropyrimidin (General Intermediates, Kanada), přičemž se připraví hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky (100 %), t.t. 240 °C (rozkl.), MS(CI): 443 (M+H), NMR (250 MHz, OMSO-dg): 9,80 (br s, 1H), 3,92 8,85 (m, 1H), 8,38 - 7,91 (m, 3H), 7,33 - 7,30 (br m, 4H),
7,00 - 6,94 (br m, 4H), 4,45 (s, 1H), 4,36 - 4,32 (br m, 2H),
4,20 - 3,30 (br m, 1H), 3,60 - 3,25 (m, 4H), 2,71 (s, 2H),
2,16 - 1,33 (m, 4H).
Analysa pro C25H2gNgQ2.1,4HC1 vypočteno : 60,30 C, 5,60 H, 17,00 N nalezeno : 60,99 C, 5,60 H, 16,93 N
Příklad 90
2-/1-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1)-4-piperidylamino/-4,5-diaminopyrimidin
2-/1-(9,10-dihydro-9,lO-methanoanthracon-9-ylmethyl)-4piperidylamino/-4-amino-5-nitropyrimidin (1,030 g, 2,3 mmol, připravený podle příkladu 97), 0,2 hmotnostní ekvivalenty 10 % Pd/C a amoniumformiát (1,000 g, 15,9 mmol) se smíchají v 25 ml směsi 50 °i ethylacetátu v methanolu a míchají sc v atmosféře dusíku při teplotě místnosti po dobu 23 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes celit a zahuštěním na rotačním odpařováku se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle hnědé sklovité pevné látky (0,643 g, 1,6 mmol, 69 !á), t.t. 130 až 140 °C, MS(CI): 413 (M+H), NMR (250 MHz, OMSO-d,): 7,29 - 7,13 (m, 5H), 6,90 - 6,37 (m, 411), 6,33 (s, 2H), 5,75 - 5,72 (br m, 1H),
4,32 (s, 1H), 3,56 (br m, 1H), 3,36 (br m, 211), 2,99 - 2,94 (d, 3 = 11,3 Hz, 2H), 2,47 (s, 211), 2,32 - 2,23 (m, 2H), 1,30 1,75 (m, 2H), 1,41 - 1,37 (m, 2H).
Analysa pro ^25^23^6^2^ vypočteno : 69,70 C, 7,02 II, 19,52 N nalezeno ; 69,73 C, 6,70 H, 19,33 N
Příklad 99
2-/1-(9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1)-4-piperidylamino/purin
2-/1-(9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1)-4piperidylamino/-4,5-diaminopyrimidin (0,420 g, 1,0 mmol, připravený postupem podle příkladu 93) se rozpustí ve 2 ml kyseliny mravenčí. Žlutý roztok se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 15 minut a potom na teplotu 210 °C po dobu 3 hodin. Roztok se pak ochladí a několikerým zahuštěním k suchu z methanolu na rotačním odpařováku se získá formiát sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědé pěnovité pevné látky (0,400 g,
0,9 mmol, 93 %), t.t. 113 až 120 °C, MS(CI): 423 (M+H), MMR (250 MHz, 0MS0-dó): 9,03 - 7,62 (m, 411), 7,29 - 7,20 (m, 4H),
6,93 - 6,33 (m, 4H), 6,43 - 6,32 (br m, 2H), 4,33 (s, 1H),
3,69 (br m, 1H), 3,47 - 3,43 (m, 2Ή), 3,07 - 3,02 (m, 2H),
100
2,50 (s, 211), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 1,32 - 1,77 (m, 2'l), 1,54 1,46 (η, 2H).
Analysa pro CL JL JI,. 3IIC0JI. Ho0 Z o Z o υ Z Z vypočteno : 60,20 C, 5,92 H, 14,50 N nalezena : 59,43 C, 5,71 H, 14,01 N
Příklad 100
2-/l-(9,13-dihydro-9,13-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidylamino/-4,6-dimethylpyrimidin
Použije se postup podle příkladu 36, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin (připravený podle příkladu 0b) a 2-chlor-4,6-dimethylpyrimidin, přičemž sa připraví hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky (55 %), t.t. 205 až 207 °C, MS(CI): 411 (M+H), NMR (250 MHz, 0MS0-dá): 10,07 (br s, IH), 3,40 (br m, 111), 7,30 - 7,31 (m, 4H), 7,03 - 6,94 (m, 4H), 6,72 (s, IH), 4,46 (s, IH), 4,35 4,33 (m, 211), 4,21 - 3,97 (br m, IH), 3,60 - 3,40 (m, 4H),
2,74 (s, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,13 - 1,94 (m, 4H).
Analysa pro C^H-jqN^ . 3HC1.0,5H20 vypočteno : 61,50 C, 6,46 H, 10,60 N nalezeno : 61,91 C, 6,57 H, 10,50 N
Příklad 101 a příklad 102
2-/1-(9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidylamino/-4,6-dichlorpyrimidin a
6-/l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidylamino/-2,4-dichlorpyrimidin
Použije se postup podle příkladu 06, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-(9,10-dihydro-9,13-mathanaanthracen-9-ylmethyl)piperidin (připravený postupem podle pří101 kladu Ob) a 2,4,6-trichlorpyrimidin, přičemž volné base těchto dvou sloučenin uvedených v názvu se čistí chromatografii za použití 1:10 obj./obj. ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Zpracováním s kyselinou chlorovodíkovou postupem popsaným v příkladu 86 se připraví sloučeniny uvedené v názvu.
2-/1-(9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1)-4piperidylamino/-4,6-dichlorpyrimidin se získá ve formě bílé pevné látky ( 29 5s), t.t. 167 až 163 °C, TLC Rf: 0,3 (1:10 obj./ obj. ethylacetát: hexan), MS(CI): 451 (ll+ll), NMR (250 MHz,
DMS0-d6): 0,13 - 3,09 (ra, lil) , 7,23 - 7,17 (m, 411), 6,93 -
6,07 (m, 4H), 6 ,04 (s, lil), 4 ,31 (s, lil), 3,65 (br m, IH),
3,36 - 3,30 (m, 2H), 3,01 - 2 ,96 (m, 211), 2,46 (s, 211), 2,34
2,25 (m, 2H), 1 ,00 - 1,75 ( m, 2H), 1,52 - 1,44 (m, 2H) .
Analysa pro C2^ ^24^2%
vypočteno : 66, 50 C, 5,36 H, 12,40 N
nalezeno : 66, 69 C, 5,52 H, 12,27 N
6-/1-(9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4piperidylamino/-2,4-dichlorpyrimidin se získá ve formě bílé pevné látky (43 %), t.t. 103 až 110 °C, TLC Rf : 0,5 (1:10 obj./obj. ethylacetát:hexan), MS(CI): 451 (M+H), NMR (250 MHz, DMS0-dó): 3,30 - 3,12 (m, IH), 7,29 - 7,19 (m, 411), 6,97 6.33 (m, 4H), 6,43 (s, IH), 4,32 (s, IH), 3,79 (br m, IH),
3.33 - 3,31 (m, 2H), 2,99 - 2,95 (m, 2H), 2,47 (s, 2H), 2,40 2,35 (m, 2H), 1,35 - 1,30 (br m, 2H), 1,44 - 1,40 (br m, 2H). Analysa pro C25*',24C12f'l4 vypočteno : 66,50 C, 5,36 H, 12,40 N nalezeno : 66,49 C, 5,46 H, 12,16 N
Příklad 103 l-(9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1)-4-(2-pyridyl amino)piperidin
102
4-amino-l-(9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmcthyl)piperidin (0,305 g, 1,0 mmul, připravený postupem podle příkladu Ob), 2-fluorpyridln (0,117 g, 1,2 mmol) a bezvodý fluorid draselný (0,174 g, 3,0 mmol) se zahřívají ve 3 ml N-methylpyrrolidinonu na teplotu 150 °C po dobu 52 hodin. Teplá reakční směs se pomalu přidá k rychle míchané směsi vodného NaOH, ledu a methanolu, čímž vznikne světle hnědá sraženina. Tato pevná látka se sebere a promyje sc vodou. Pevná látka se rozpustí v methanolickém chlorovodíku a několikerým zahuštěním z methanolu se získá hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevná látky (0,239 g, 0,5 mmol, 50 %), t.t.
270 °C (rozkl.), MS(CI): 302 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg):
10,27 (br s, 1H), 7,95 - 7,05 (m, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 5H),
7,04 - 6,96 (m, 5H), 6,05 (br m, 1H), 4,47 (s, lil), 4,41 (s, 2H), 4,20 - 4,00 (br m, 1H), 3,66 - 3,30 (m, 4H), 2,76 (s, 2H),
2,20 - 2,04 (m, 411).
Analysa pro . 2,3HC1 vypočteno ; 64,63 C, 6,21 H, 3,69 N nalezeno : 64,61 0, 6,46 H, 3,60 N
P ř í k 1 a d 104 l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4(2-pyridylamino)piperidin
Použije se postup podle příkladu 103, ale jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-(2-chlor-9,10-dihydro-9,10methanoanthracen-9-ylmethy1)piperidin (připravený postupem podle příkladu 7b), přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevná látky (73 ?»), t.t. 152 až 155 °C, |
MS(CI): 416 (M+H), NMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,94 - 7,92 (m,
1H), 7,34 - 7,21 (m, 4H), 6,99 - 6,91 (m, 3H), 6,43 - 6,40 (m, 2H), 6,32 - 6,30 (d, 0 = 7,3 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,71 3,63 (br m, lil), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 2,93 - 2,95 (m, 2H),
2,50 (m, 2H), 2,34 - 2,27 (m, 2H), 1,37 - 1,33 (br m, 2H),
1,4£ - 1,37 (br m, 2H).
103
Analysa pro C261126CN3'!123 vypočteno : 71,95 C, 6,50 H, 9,60 N nalezeno : 71,96 C, 6,06 H, 9,55 N
P ř í k 1 a d 105
2-/l-(9S,10S-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmeťnyl)-4-piperidylamino/pyrimibin
Použije se postup podle příkladu 06, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-anino-l-(9S,10S-2-chlor-9,10-dihydro9.10- methanoanthraccn-9-ylnethyl)piperidin (připravený postupem podle příkladu le), přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílá pevné látky (46 %), t.t. 270 až 231 °C, MS(CI): 417 (M+H), NMR (300 MHz, QMSQ-dg): 10,19 (br s, 1H), 0,30 - 0,33 (m, 2H), 7,70 - 7,64 (br m, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 1H), 7,30 - 7,32 (m, 3M), 7,06 - 6,93 (m, 3H), 6,70 - 6,64 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,40 - 4,25 (m, 2H), 4,15 (br m, 1H), 3,57 - 3,33 (m, 4H), 2,00 - 2,74 (m, 2H), 2,17 - 1,39 (m, 4H). Analysa pro C25H25C1M4.1,6HC1 vypočteno : 63,20 C, 5,64 H, 11,30 N nalezeno : 63,00 C, 5,72 H, 11,55 N
Příklad 106
2-/l-(9R,10R)-2-chlor,9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl-4-piperidylamino/pyrimidin
Použije se postup podle příkladu 36, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-/(9R,10R)-2-chlor-9,IQ-dinydro
9.10- methanoanthracen-9-ylmethyl)piperidin, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (77 %), t.t. 260 až 263 °C, MS(CI): 417 (M+H), NMR (300 MHz, OMSO-dg): 10,19 (br s, 1H), 0,40 - 0,35 (m, 2H), 7,73 (br m, 1H), 7,53 7,51 (m, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 3H), 7,05 - 6,93 (m, 3H), 6,72 - 104 6,66 (m, lil), 4,40 (s, lil), 4,36 - 4,30 (m, 2H), 4,16 (br m,
1H), 3,53 - 3,39 (m, 411), 2,77 (m, 211), 2,17 - 1,92 (m, 411).
Analysa pru C25ί125C1 i'1 z, · 1,51IC 1 vypučteno : 61,30 C, 5,53 II, 11,50 ti nalezeno ; 62,09 C, 5,77 II, 11,05 M
Výchozí 4-aminu-l-/(9R,13R)-2-chlor-9 , 10-dihydro-9,13mcthanoanthrac3n-9-ylmethyl)piperidin se připraví následují- l cím způsobem :
a. 1-/(9R,101)-2-ehlor-9,13-dihydro-9,13-methanoanthracun9-ylkarbony1/-4-( terč.butoxykarbonylamino)piperidin
Použije se postup podle příkladu la, avšak jako výchozí sloučenina sa použije 1-(9R,10R)-2-chlor-9-karbuxy-9,10-dihytíro-9,13-methanoanthracen (připravený postupem podle příkladu 139b), přičemž se získá l-(9R,13R)-2-chlor-9-chlorkarbony.1-9,13-dihydra-9,10-methanoanthracen ve formě žluté pevné látky. Postupem podle příkladu lb, avšak za použití l-(9R,10R)2-chlor-9-chlorkarbonyl-9,10-dihydro-9,10-methanoantnráčenu í (připraveného výše popsaným způsobem), se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé sklovité látky (93 %),
MS(CI): 453 (M+H), HMR (300 MHz, DMSO-dg): 7,66 (br m, lil),
7,36 - 7,33 (m, 311), 7,02 - 6,91 (m, 411), 4,43 (br m, lil),
4,43 (5, 1H), 3,56 - 3,62 (m, 211), 3,35 - 3,23 (m, 2H), 3,02 2,73 (m, 4H), 1,32 - 1,74 (m, 2H), 1,37 (m, 11H). 3
b. 4-amino-1-/(9R,10R)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylkarbonyl/piperidin
Použije se postup podle příkladu lc, avšak jako výchozí sloučenina se použije 1-/(9R,10R)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10- w j methanoanthracen-9-ylkarbony1/-4-(butoxykarbonylamino)piperidin (připravený postupem podle příkladu 106a), přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu vo formě bílá pěnovité sklovité
105 látxy (93 v), :i3(CI) 7,73 - 7,31 (m, 4H), 4,42 (s, IH), 3,75 3,03 - 2,74 (m, 511), m, 2Π).
- a rn i η u -1 - / (90,10 0 ) - 2 - c Η1 u r - 9 , 13 - cí i h y d r u - 9,10 - rn ethanuanthracon-9-yImethy1/piperidin
Použije se pustup pudle příkladu lu, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-/(9í3,13R)-2-chlor-9,13-dihydru-9,10-iaethanuanthracen-9-yIkarbony 1/piperidin (připravený
Příklad 137
Tento příklad popisuje syntesu aldehydickéno meziproduktu označeného jako sloučenina 22 ve schématu I, a to 2-chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthráčenu
a. 2-chloranthracen
Míchaná suspense 2-chloranthrachinonu (1260 g, 5,19 mol) v koncentrovaném hydroxidu amonném (7,5 1) a vodě (2,5 1) se zahřeje na teplotu 40 QC. V jedné dávce se přidá zinkový prášek (045 g, 12,93 mol), přičemž se barva změní na temně červenou. Směs se míchá při teplotě 50 UC po dobu 45 minut, potom se opatrně nechá reagovat s druhou dávkou zinkového prášku (045 g). Po přidání se míchaná směs postupně zahřívá na teplotu 90 °C během 3 hodin, načež se udržuje při teplotě 90
106 až 95 d0 po dobu 2 hodin (červená barva zmizí). TLC analysa (silikagel, hexan:methylenchlurid (3:1)) ukazuje, že konverse anthrachinonu (R^ 0,35) na požadovaný anthracen (R^ 3,30) je úplná. Reakční směs se ochladí na teploto místnosti a pak se míchá přes noc. K ochlazené směsi se přidá methylenchlorid (4 1), míchá se po dobu 2 hodin, a potům se přefiltruje přes celit, čírnž se odstraní nadbytek zinku. Filtrační koláč se promyje methylcnchluridem (6x11). hethylenchloridová vrstva se oddělí od vodné, potom sa zpracuje 6 fi kyselinou chlorovodíkovou (3 1) a míchá se po dobu 2 hodin. První podíl 2 chloranthraccnu se odfiltruje a promyje vedou (4 χ 1 1). Vysušením za sníženého tlaku se získá světla žlutý krystalický produkt o hmotnosti 304,6 g (t.t. 220 až 221 °C). Hcthylenchloridový podíl filtrátu se zahustí za sníženého tlaku na 10 % svého původního objemu. Tak se získá ualšícn 150,5 g požadované sloučeniny, takže celkový výtěžek je 963,1 g (07,2 %) NMR (COC13): 3,39 (s, 1H), 0,30 (s, lil), 7,96 (s, 411), 7,49 (s, 2H), 7,36 Cd, 0 = 0,7 Hz, 1H).
b. 2-chlor-9-formylanthracen
K íl-nethylf ormanilidu (2,45 kg, 13,12 mol) se během 40 minut oři teplotě místnosti přidá fosforoxychlorid (2,66 kg,
17,35 mol). Vzniklý meziprodukt, Vilsmoierův komplex, se míchá při teplotě místnosti pa dobu 2 hodin a potom se uvede ve styk s 2-chloranthracenem (popsaným v příkladu la) (963 g, 4,53 mol) a o-dichlorbenzonem (1,0 1). Vzniklá jasně žlutá směs se postupně během 1,5 hodiny zahřeje na 9 °C a přitéto teplotě dojde k vzniku exothermické reakce, čímž reakční teplota vystoupí na 115 °C. Až přestane exthermická reakce (45 minut), ohřev se přeruší, načež se směs po této době zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 9 hodin, načež se ochladí.
TLC analysa (silikagel, ethylacetát;hexan 1:4), ukazuje na malá množství nezreagovaného anthracenu (R^ 0,90), na malá množství 3-chlorisomeru (R^ 0,65) a hlavní složka je tvořena
107
2-chlorisomerem (R^ 0,50). Ochlazená reakční směs 32 nalejc du ledu a vady (27 1), čímž ac vysráži temně hnědá dehtuvitá hmota. Jo tuto dehtuvitu hmoty se uduo.kuntujo vodná vrstva a extrahuje se methylenchloridem (5 x 2 1). Spojené extrakty se použijí pro nové rozpuštění dehtuvité hrnuty. i-iethylenchluriduvý roztuk se promyje 3 il kyselinou chlorovodíkovou (ύ x 1,5 1) potom vodou (2 1) a vysuší se síranem hořečnatým. Extrakty se přefiltrují a potům se tlakově přefiltrují přes vrstvu silikugelu, načež se oluují methy len chlor i do,.1, až se získá veškerá požadovaná sloučenina. Eluční činidlo so zahustí na rotačním udpařováku, čímž se získá suseense jasně žlutých krystalů (v u-dichlurbenzenu). Krystaly se odfiltrují, promyjí diethyl etherem (2 x 533 ml) a po vysušení ve vakuu se získá
619,7 g (56,9 %) požadovaného 2-chiur-9-formylanthracenu (t. t. 143 až 153 °C). Hí!R (0301^): 11,35 (s, líí), 9,32 (d, 3 =
3,9 Hz, lil), 3,31 (d, 3 = 3,9 liz, 111), 3,56 (s, 1Π), 7,93 (m, lrl), 7,93 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,66 (η, 1H), 7,53 (m, lil),
7,42 (m, lil).
c. 12-acetoxy-2-chloc-9-formyl-9,10-dihydra-9,13-cthanuanthracen (E a Z isomery)
Směs 2-chlur-9-formylanthracenu (připraveného pudle příkladu lb) (130,3 g, 0,415 mol) a vinylacetátu (400 ml, 374 g,
4,34 mol) se umístí do tlakové nádoby z nerezové oceli (PARR) a zahřívá se na teplotu 200 °C (písková lázeň) po dobu 24 hodin a potom se ochladí. Reakční směs se zahustí na rotačním odpařováku, čímž se odstraní nadbytek vinylacetátu, přičemž se získá surový produkt ve formě světle hnědé krystalické pevné látky. Surový produkt z několika dávek, kdy bylo použito 673,0 g (2,70 mol) 2-chlor-9-formylanthracenu, se spojí. Rozmělní se v diethyletheru (1,0 1) a získá se špinavě bílá krystalická pevná látka, která se odfiltruje, promyje diethylethcrem (2 x 300 ml), vysuší se za sníženého tlaku a získá se 629,0 g (69,1 h) sloučeniny uvedené v názvu (t.t. 145 až
103
153 °3). NI-iR (COC13): 19,53 (s) a 13,65 (s, lil), 7,63 (m) a 7,76 (tí, 3 = 1,5 liz, lil), 7,15 - 7,36 (m, 611), 5,46 (m, lil),
4,29 (a, lil), 2,55 (m, lil), 1,33 (a) a 1,91 (s, lil), 1,55 (m, 1' I).
Odpařením filtrátů a promytím ao zíaká hustý hnědý o loj, který se čistí chromatograficky na kaloně silikagelu, přičemž ac jaku eluční činidlu použije směs methylenchloridu a hexanu (1:1). Získaná pevná látka so překrystaluje ze směsi diethylethcru a hexanu (1:1, 433 ml), čímž se získá dalších 175,5 g (19,3 ?o) požadované sloučeniny.
d. 12-acetoxy-2-chlor-9,lO-dihydro-9,13-athano-2-anthracenkarboxylové kyselina (E a Z isomery)
Míchaný roztok 12-acotoxy-2-chlor-9-formyl-9,13-dihydro9,13-ethanoanthracenu (popsaného v příkladu lc) (629,3 g, 1,925 mul) rozpuštěného v acetonu (3,3 1) ac nechá reagovat s Ounesovým reakčním činidlem (1,53 1, přibližně 1,93 mul, připraveným podle Fieser a Fieser, sv. 1, str 142) po dobu 1 hudiny při teplutě 13 až 23 UC. Po přidání 3onesuva reakční ho činidla se reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. TLC analysa (silikagel, methylenchlorid) ukazuje kompletní spotřebování aldehydu (R^ 0,73). Přidá se isopropanol (100 ml) a reakční směs sa míchá po dobu 13 hodin, čímž se odstraní jakýkoliv přebytek Janošova reakčního činidla, přičemž vznikne bílá suspense nad zelenočernou usazeninou (soli chrómu). Síly supernatant se odsaje a usazenina se promyje acetonem (5 x 533 ml). Acetonové splašky se spojí se supernatantem a zahustí se na rotačním odpařeváku na konečný objem 2 1. Zbytek se naleje do ledu a vody (13 1) a intensivně se míchá po dobu 5 hodin, čímž vznikne špinavě bílá pevná látka. Ta se odfiltruje, promyje vodou (3 χ 1 1) a vysušením za sníženého tlaku se získá 665,3 g (kvantitatvině) požadované karboxylové kyseliny (t.t. 270 až 273 °C (rozkl.)), Ni IR (dá-3MSQ): 13,95 (s, 1H), 7,79 (m) a 7,37 (s, 1H), 7,12 109
7,45 (m, 6H), 5,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,81 (s) a 1,04 (s, 311), 1,30 (m, 1H), IČ max (K3r) 1690 cn“1, C = 0, -COOH, 1740 cm“1, C = 0, -COCH-j.
e. 12-acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthracen9-ylkarbonylchlorid (E a Z isomery)
12-acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethano-9-anthracenkarboxylová kyselina (popsaná v příkladu ld) (665,0 g, 1,94 mol) se suspenduje do toluenu (8,0 1). Při teplotě místnosti se v jedné dávce přidá thionylchlorid (400 g, 3,36 mol) a potom katalytické množství (2 ml) Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se postupně zahřívá během 1 hodiny k varu (80 °C), potom se udržuje na teplotě varu po dobu 8 hodin, přičemž vznikne čirý jantarově žlutý roztok. Ochlazená reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na rotačním odpařováku, čímž se odstraní toluen. Surový chlorid kyseliny se isoluje jako voskovitá hnědá látka (304 g, 115 % teorie), a použije se jako surový pro další reakci. Malý vzorek látky se vysuší za vysokého vakua, čímž se získá vzorek pro spektrální charakterisaci.
NMR (COClj): 7,87 (m, 1H), 7,18 - 7,40 (m, 6H), 5,57 (m, 1H),
4,29 (s, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,91 (s) a 1,94 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), IČ max (čistý film): 1750 cm“1, C = 0, -COCH-j, 1790 cm“1, C=0, -C0C1.
f. 12-acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthracen9-ylkarbonylazid (E a Z isomery)
Surový 12-acetoxy-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-ethano-9anthracen-9-ylkarbonylchlorid ( podle příkladu le) (804 g, přibližně 1,94 mol) se rozpustí v acetonu (3,0 1) a vzniklý roztok se ochladí v lázni s ledem a methanolem na -5 °C. K míchané směsi se přidá vodný roztok azidu sodného (380 g,
5,34 mol v 1,0 1 vody) během 30 minut. Vzniklá světle hnědá suspense se m_jíchá po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C, potom
110 se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs se zahustí za použití vakuové pumpy na rotačním odpařováku při teplotě 15 až °C, čímž se odstraní aceton. Zbytek se rozdělí mezi vodu (5 1) a toluen (5 1), míchá se po dobu 1 hodiny a potom se přefiltruje. Filtrát s dvěma fázemi se rozdělí a vodná část se extrahuje toluenem (5x1 1). Toluenové extrakty.se použijí pro znovuruzpuštění filtračního koláče isolovaného dříve.
Spojené toluenové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného (2 1) a potom se vysuší síranem hořečnatým. Toluen se odfiltruje a potom se zahustí na polovinu svého objemu za použití valuové pumpy na rotačním odpařováku při teplotě 15 až 20 °C. Získá se toluenový roztok acylazidu (výtěžek se zdá být kvantitativní), který se použije pro další reakci. Malý vzorek roztoku se odpaří za vysokého vakua, čímž se isoluje vzorek acylazidu ve formě špinavě bílé lepivé pevné látky pro spektrální charakterisaci. NMR (CDCl^): 7,80 (m, 1H), 7,16 7,33 (m, 6H), 5,39 (m, 1H), 4,27 (t, 3 = 2,6 Hz, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,89 (s) a 1,92 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), IČ max (nujol): 1720 cm“1, C = 0, -CON-j, 1750 cm“1, C = 0, -COCH-j, 2160 cm1, -N=N=N.
g. 12-acetoxy-2-chlor-9-isokyanáto-9,lQ-dihydro-9,10-ethanoanthracen (E a Z isomery)
Toluenový roztok surového acylazidu isolovaného v předcházející reakci (přibližně 713,5 g, 1,94 mol v 6,0 1 toluenu) se zahřívá během 30 minut postupně až na teplotu 65 °C.
Při této teplotě dojde k prudkému vývinu dusíku doprovázené mu vzrůstem teploty reakční směsi na 95 °C. Ohřev se odstraní, aby se ustálila exothermická reakce (30 minut), načež se reakční směs znovu zahřívá k varu po dobu 3 hodin a potom se . ] nechá ochladit. Toluen se odstraní za použití vakuové pumpy na rotačním odpařováku, čímž se isoluje surový isokyanét ve formě hustého jantarově zbarveného oleje (730,5 g, 112 % teorie). Tato látka se použije pro další reakci bez čištění.
!
i
111
Vzorek tohoto oleje se vysuší za vysokého vakua, čímž se získá vzorek pro spektrální charakterisaci. NMR (CDClj): 7,54 (m, 2H), 7,15 - 7,30 (m, 5H), 5,03 (m,lH), 4,26 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,55 (m, 1H), 1,90 (s) a 2,00 (s, 3H), 1,56 (m, 1H), IČ max (čistý film): 1750 cm-''', C = 0, -COCII^, 2260 cm-\
-N=C=0.
h. 9-amino-2-chlor-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-cthanoanthra cen (E a Z isomery)
Surový isokyanát z předchozí reakce (738,5 g, 1,94 mol) se rozpustí v absolutním ethanolu (7,0 1), čímž se získá světle jantarový roztok. K tomuto míchanému roztoku se přidá při teplotě místnosti v jedné dávce 20 % vodný roztok hydroxidu sodného (800 g, 20,0 ml ve 4,0 1 vody). Po přidání base reakční směs se ihned zbarví do červeno-hněda. Směs se zahřívá k va ru po dobu 8 hodin, načež se ochladl. TLC analysa (silikagel, methylenchlorid) ukazuje kompletní spotřebování isokyanátu (Rj 0,80). Reakční směs se zahustí na rotačním odpařováku, čímž se odstraní ethanol, přičemž zbylá vodná suspense produktu se extrahuje methylenchloridem (3x5 1). Spojené extrakty se promyjí vodou (2 1) a roztokem chloridu sodného (1 1) a pak se vysuší síranem hořečnatým. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se filtrací získá surový aminoalkohol ve formě lepivé žlutohnědé pevné látky. Ta se rozmělní s diethyletherem (1,0 1), čímž se získá čistá sloučenina ve formě krémově zbarveného prášku o hmotnosti 445,8 g (84,5 %) (t.t. 164 až 167 °C). NMR (COC13): 7,09 - 7,43 (m, 7H), 4,21 (t, 0 = 2,6 Hz, 1H), 3,77 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,25 (br s, 3H), 1,48 (m, 1H)
i. 2-chlor-9-formyl-9,lQ-dihydro-9,10-methanoanthracen
9-amino-2-chlor-12-hydroxy-9,10-dihydro-9,10-ethanoanthra cen (popsaný v příkladu Ih) (445,5 g, 1,64 mol) se rozpustí v ledové kyselině octové (4,0 1) a vzniklý roztok se ochladí
112 na 10 °C. Během 1,75 hodiny se k reakční směsi přidá roztok dusitanu sodného (340,0 g, 4,93 mol) ve vodě (1,4 1). Teplota reakční směsi se udržuje během přidávání dusitanu na 10 °C a ještě 4 hodiny potom. Směs se pak míchá přes noc a nechá se ohřát na teplotu místnosti. TLC analysa (silikagel, toluen: ethylacetát 4:1) ukazuje na úplnou konversi aminoalkoholu (Rf 0,12) na 2-chlor-9-formyl-9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen (Rf 0,00). Reakční směs se zředí vodou (4 1), čímž se vysráží červenohnědá dehtovitá látka. Vodný supernatant se od této dehtovité látky oddekantuje, zředí se stejným objemem drceného ledu a potom se pevným hydroxidem sodným|upraví pH na 5 až
6. Vzniklá vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 1,5 1). Spojené ethylacetátové extrakty se použijí pro rozpuštění dehtovité látky a vzniklý roztok se promyje roztokem chloridu sodného (2 χ 1 1) a pak se vysuší síranem hořečnatým. Filtrací následovanou odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá surový produkt ve formě hustého hnědého oleje. Ten se čistí chromatograficky na koloně silikagelu, přičemž se elucí směsí methylenchloridu a hexanu (1:1) získá hustý žlutý olej, který stáním vykrystaluje (311,7 g, 74,6 %). Rozmělněním ve směsi diethyletheru a hexanu (1:6, 700 ml) se získá první podíl čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě špinavě bílé krystalické pevné látky o hmotnosti 224,1 g (53,6 %, t.t. 91 až 92 °C). NMR (CDClj): 10,39 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,9 Hz,
1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,20 (d, 3 = 7,0 Hz, 1H),
7,01 (m, 3H), 4,37 (s, 1H), 2,00 (m, 2H).
Materiál získaný z matečných louhů a promývacích kapalin se znovu čistí chromatograficky na koloně, čímž se získá dalších 65,0 g (15,5 %) sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 108
Tento příklad popisuje syntesu aldehydického meziproduktu, označeného jako sloučenina 24 ve schématu I, a to 2-chlor9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthracenkarboxylové kyseliny
113
K ochlazenému roztoku (0 °C) 2-chlor-9-formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracenu (popsanému v příkladu 106 výše) (20,0 g, 78,5 mmol) v acetonu (260 ml) se po Částech přidá Jonesovo reakční činidlo (24 ml, 27 g oxidu chromového, 23 ml vody, zředěno až do 100 ml reakčního roztoku). Činidlo se přidává tak dlouho, až zůstává oranžové zabarvení. Reakční směs, obsahující značné množství solí redukovaného chrómu, se nechá ohřát na teplotu místnosti. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a nahradí se vodou (300 ml) nasycenou cnloridoí.i sodným. Vodná fáze o o extrahuje othylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické extrakty se extrahují 2,5 N NaOH (3 x 400 ml). Basické vodné extrakty se okyselí 3 N HCl, nasytí se chlo ridem sodným a extrahují se ethylacetátem (4 x 300 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrují se a odpaří se na špinavě bílou pevnou látku. Postupem se získá 26,66 g (kvantitativně) sloučeniny uvedené v názvu. Žádné další čištění není potřebné. NMR (d^-0MS0, 300 MHz): 13,2 (ve směru klesajícího pole) 7,46 (br s, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,02 (m, 3H), 4,45 (s, 1H), 2,67 (s, 2H), MS (Cl,
CH4) m/z 271 (M+l,100), 273 (34), 299 (M+29,17), 253 (33),
243 (22), 227 (20).
Příklad 109
a. Tento příklad popisuje štěpení racemické kyseliny na optické enantiomery za použití (+)-pseudoefedrinu
K roztoku racemické 2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano9-anthracenkarboxylové kyseliny (popsané v příkladu 107) (100 g, 0,37 mol) v ethylacetátu (1,5 l)av methanolu (75 ml) se přidá pevný (1S,2S)-(+)-pseudoefedrin (61,1 g, 0,37 mol).
Za dostatečného míchání se směs ohřeje k varu a udržuje se na této teplotě po dobu 30 minut a pak se pomalu ochladí na °C. Po alespoň 2 hodinách se suspense přefiltruje a promyje ethylacetátem, čímž se získá obohacená diastereoisomerní
114 sůl (83,6 g, 0,20 mol, 55 h, diastereoisomerní poměr 80:20, stanoveno HPLC). Obohacená sůl se suspenduje v 3 % methanolickém ethylacetátu (2,74 1), zahřeje se k varu a udržuje se na této teplotě po dobu 30 minut. Potom sa suspense pomalu ochladí na 25 °C, míchá se 2 hodiny, přefiltruje se a promyje ethylacetátem, čímž se získá další obohacená sůl (70 g, 0,16 mol, ’-í, diastereoisomerní poměr 95:5, stanoveno HPLC). Zpracováním obohacené soli 5 % methanolickým ethylacetátem za použití stejného postupu se získá vysoce obohacená sůl (60,0 g, 0,14 mol, 35 5«, diastereoisomerní poměr 99:1, stanoveno HPLC). Tato sůl (60 g, 0,14 mol) se přidá do vody (1 1) a vzniklá suspense okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (15 ml) na pH 2 až 3 a extrahuje se diethyletherem (3 x 500 ml). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se na olej.
Přidá se hexan a odpařením za sníženého tlaku se získá enantiomerně bohatá kyselina (36 g, 0,13 mol, 98 enantiomerni poměr 99:1, stanoveno HPLC) ve formě bílé pevné látky. Krystalisací ze směsi hexanu (360 ml) a cyklohexanu (720 ml) se získá enantiomerně čistá (9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10methano-9-anthracenkarboxylová kyselina ve formě bílé pevné látky (30 g, 0,11 mol, 81¾). t.t. 172 až 173 °C, /cC/Q = + 101 0 (c = 2, CHCl-j).
Analysa pro ClóHll cio2
vypočteno : 70,99 C, 4,10 H
nalezeno : 70,31 C, 4,21 H
NMR : 7,43 - 7,62 (m, 2H), 7,27 - 7,35 (m , 1H), 7,22 (d, 0
7,8 Hz, 1H), 6,90 - 7,10 (m, 3H), 4,35 (s , 1H). 2,80 - 2,95
(m, 2H).
HPLC analysa : kol ona : Ultron Ovomucoid (ES-OVM) 15 cm x 6
mm, eluční činidlo : 15 ¾ acetonitril/ 85 % vodný KH2P04 pufr (10 mM), pH upraveno na 5,5 pomocí 1 M hydroxidu draselného, průtok: 1 ml/min, vlnová délka 230 nm, retenční čas: (+)-enantiomer 15,4 min/(-)-enantiomer 19,6 min. (9R,10R)-2-chlor-9,10dihydro-9,lO-methano-9-anthracenkarboxylová kyselina se rozštěpí následujícím způsobem :
115
b. Použije se postup podle příkladu 109a, ale jako resolvující činidlo se použije (IR , 2R)-(-)-pseudoefedrin, přičemž se získá (9R,10R)-(-)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methano-9-anthra cenkarboxylová kyselina, t.t. 169 až 170 °C, /oč/g = +100,0 0 (c = 2,0, CHClj).
Analysa pro ^6^1^^2 vypočteno : 70,99 C, 4,10 H nalezeno : 70,75 C, 4,10 H
NMR : 7,40 - 7,64 (m, 2H), 7,27 - 7,36 (m, 1H), 7,23 (d, 0 = 7,8 Hz, 1H), 6,90 - 7,12 (m, 3H), 4,36 (s, 1H), 2,30 - 2,95 (m, 2H).
Příklad 110
N-(l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9ylmethyl/-4-(piperidyl)-2,2-diethoxyacetamid hydrochlorid
Použije se postup podle příkladu 5, avšak jako výchozí sloučenina se použije volná base podle příkladu 13, která se nechá reagovat s etherickým chlorovodíkem, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky (71 %), t.t. 215 až 217 °C, MS(CI): 469 (M+H), H-NMR (300 MHz, DMSQ-d6): 1,34 (t, 0 = 7,0 Hz, 4,6H), 1,13 (t, 3 = 7,0 Hz, 1,4H), 1,91 (br m, 4H), 2,74 (m, 2H), 3,47 - 3,67 (m, 8H), 3,83 (m, 0,8H), 4,01 (m, 0,2H), 4,20 - 4,42 (m, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,70 (s, 0,8H), 4,30 (s, 0,2H), 6,96 - 7,09 (tn, 3H),
7,30 - 7,39 (m, 3H), 7,46 (d, 3 = 1,6 Hz, 0,2H), 7,49 (d, = 1,6 Hz, 0,8H), 7,98 (d, 3 = 7,5 Hz, 0,2H), 8,08 (d, 3 =
7,5 Hz, 0,8H), 9,79 (br s, 0,2H), 10,00 (br s, 0,0H).
Analysa pro C27H33CIN2OJ.1,0HC1.0,5Η£θ vypočteno : 63,03 C, 6,86 H, 5,44 N nalezeno : 63,22 C, 6,79 H, 5,33 N
Příkla d 111
116
N-(l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9yImethy1/-4-(piperidyl)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)acetamid hydrochlorid
Použije se postup podle příkladu 1, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-(2,2,2-trif luarXictová kyselina , přičemž se získá volná base sloučeniny uvedené v názvu. Ta se zpracuje etherickým chlorovodíkem za použití postupu podle příkladu 5 a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky, t.t. 106 až 110,5 °C, MS(CI): 479 (M+H), H-NMR (300 MHz, DMS0-dó): 1,40 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 4,13 (q, 3 = 9,3 Hz, 2H), 4,33 (s, 1H),
6,94 (m, 3H), 7,23 (m, 4H), 7,69 (d, 3 = 0,3 Hz, 111).
Analysa pro ^25^26^^^3^2^2 *1’°HC1.1,751^0 vypočteno : 54,90 C, 5,62 H, 5,12 N nalezeno : 54,80 C, 5,47 H, 5,06 N
Výchozí 2-(2,2,2-trifluorethoxy)octová kyselina se připraví následujícím způsobem :
a) Methyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)acetát
Ke směsi hydridu sodného (1,648 g, 68,66 mmol) v tetrahydrofuranu (220 ml) se při teplotě 0 °C přidá 2,2,2-trifluorethanol (5,0 ml, 68,66 mmol). Po 5 minutách se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se methyl-2-bromacetát (6,2 ml, 65,39 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 72 hodin, pak se přefiltruje přes diatomickou hlinku a promývá se etherem. Filtrát se zahustí a destilací se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (0,26 g, 73 %), t. v. 155 až 160 °C, MS(CI): 173 (M+H), H-NMR (300 MHz, 0MS0-dó):
3,68 (s, 3H), 4,16 (q, 3 = 9,2 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H).
b) 2-(2,2,2-trifluorethoxy)octová kyselina
117
K roztoku methyl-2-(2,2,2-trifluorethoxy)acetátu (8,26 g, 47,98 mmol) a methanolu (16 ml) se přidá hydroxid sodný (1,92 g, 47,98 mmol) v methanolu (16 ml). Reakční směs se míchá po dobu 10 hodin, pak se zahustí a přidá se ether (170 ml). Směs se ochladí na 0 °C a pomalu se přidává koncentrovaná kyselina sírová (2,15 g, 43,9 mmol) v etheru (7,5 ml). Vzniklá směs se míchá po dobu 10 hodin, přefiltruje se a zahuštěním se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (7,15 g, 94 MS(CI): 159 (M+H), H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): 4,14 (q, = 9,3 Hz, 2H), 4,21 (s, 2H), 12,92 (s, 1H).
Příklad 112
N-(l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9ylmethyl/-4-(piperidyl)-2-methoxy-2-methylpropionamid hydrochlorid
Použije se postup podle příkladu 1,avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-methoxy-2-methylpropionová kyselina, přičemž se získá volná base sloučeniny uvedené v názvu. Ta se zpracuje etherickým chlorovodíkem (podle příkladu 5) a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pevné látky (60 %), t.t. 167,5 až 180,0 °C, MS(CI); 439 (M+H), H-NMR (300 MHz, DMS0-dó); 1,22 (s, 6H), 1,42 - 1,66 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,31 (s, 2H), 3,57 (m, 1H), 4,33 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,18 - 7,23 (m, 4H), 7,45 (d, 0 = 8,2 Hz, 1H).
Analysa pro C1N2O2.1,0HC1.1,0H20 vypočteno : 63,28 C, 6,94 H, 5,68 N nalezeno : 63,33 C, 6,61 H, 5,58 N
Výchozí 2-methoxy-2-methylpropionová kyselina se připraví následujícím způsobem ;
a. 2-methoxy-2-methylpcopionová kyselina
110
Ke směsi hydridu sodného (3,13 g, 130,5 mmol) v tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá methanol (5,3 ml, 130,5 mmol) a směs se nechá oarút na teplotu místnosti. Potom se reakční směs ochladí na 0 °C a přidá se 2-brom-2-methylpropionyl bromid (5,4 ml, 43,5 mmol). Po ohřátí na teplotu místnosti se reakční směs zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 42 hodin a pak se znovu ochladí na teplotu místnosti. Vzniklá směs se přefiltruje přes diatomickou hlinku, promyje se etherem a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbytek se rozdělí mezi ether a 1 14 kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší (síranem hořečnatým), přefiltruje se a zahuštěním se získá methylester 2-methoxy-2-methylpropionové kyseliny a 2-methoxy-2-methy1propionová kyselina (2,47 g). Tato směs produktů se zpracuje methanolickým hydroxidem sodným za použití postupu podle příkladu Illb a destilací se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (650 mg, 12,6 %), t.v. 85 až 95 °C/
2,7 kPa, MS(CI): 119 (M+H), H-NMR (300 MHz, OMSO-dg): 1,29 (s, 6H), 3,14 (s, 3H), 12,52 (s, IH).
Příklad 113
N-(1-/(9S,10S)-2-chlor-9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9ylmethyl/-4-(piperidyl)-2-(2-fluorethoxy)acetamid
Použije se postup podle příkladu 1, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-(2-fluorethoxy)octová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny (75 %), t.t. 50,0 až 55,5 °C, MS(CI): 443 (M+H), H-NMR (300 MHz, 0MS0-dó): 1,46 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,30 (m, 2H, překrytý H20), 3,63 (m, 2H), 3,73 (t, 3 = 4,0 Hz, IH), 3,83 (s, 2H), 4,34 (s, IH),
4,47 (t, 3 = 4,0 Hz, IH), 4,63 (t, 3 = 3,0 Hz, IH), 6,94 (m,
3H), 7,26 (m, 4H), 7,52 (d, 3 = 8,2 Hz, IH).
Analysa pro C25H2QCli:N202’0’25H20 vypočteno : 67,10 C, 6,42 H, 6,26 N nalezeno : 66,91 C, 6,44 H, 6,13 N
119
Výchozí 2-(2-fluorethoxy)octová kyselina se připraví následujícím způsobem :
a. Methyl-2-(2-fluorethoxy)acetát
Použije se postup podle příkladu lila, ale jako výchozí sloučenina se použije 2-fluorethanol, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (45 %), t.v.
160 až 177 °C, MS(CI): 137 (M+H), H-NMR (300 MHz, DMSO-dg):
3,66 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,62 (m, 1H).
b. 2-(2-fluorethoxy)octová kyselina
Použije se postup podle příkladu 111b, avšak jako výchozí sloučenina se použije methyl-2-(2-fluorethoxy)acetát, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (94 %), MS(CI): 123 (M+H), H-NMR (300 MHz, 0MS0-dó): 3,67 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 12,65 (s, 1H).
Příklad 114
N-(l-/(9S,10S)-2-chlor,9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9ylmethyl/-4~(piperidyl)-2,2-dimethoxypropionamid hydrochlorid
Použije se postup podle příkladu 1, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2,2-dimethoxypropionová kyselina, přičemž se získá volná base sloučeniny uvedené v názvu. Zpracováním s etherickým chlorovodíkem podle postupu popsaného v příkladu 5 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (44 %), t.t. 246 až 248 °C, MS(CI): 455 (M+H), H-NMR (300 MHz, 0MS0-d6): 1,29 (s, 3H), 1,60 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,09 (s, 6H), 3,31 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,18 120
7,28 (m, 4H), 7,57 (d, 0 = 3,2 Hz, 1H).
Analysa pro ^26^31^^^2^3'1’θ^ΟΙ vypočteno : 63,54 C, 7,56 H, 5,79 N nalezeno : 63,18 C, 6,50 H, 5,59 N
Výchozí 2,2-dimethoxypropionová kyselina se získá následujícím způsobem :
a. Použije se postup podle příkladu 111b, avšak jako výchozí sloučenina se použije methyl-2,2-dimethoxypropionát, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (75 %), MS(CI): 103 (M+H), H-NMR (300 MHz, OMSQ-dg): 1,37 (s, 3H), 3,13 (s, 6H).
Příklad 115
N-(l-/2-chlor-9,lQ-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-(piperidyl)-2-(2-methoxyethoxy)acetamid
Použije se postup podle příkladu 21, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-(2-methoxyethoxy)octová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu vc formě bezbarvě pevné látky (22 k), t.t. 106 až 109,5 UG, MS(CI): 455 (M+H),
H-NMR (300 MHz, OMSO-dg): 1,46 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 2,29 (q, 3 = 9,9 Hz, 2H), 2,47 (br s, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,32 (m, 2H, překrytý H20), 3,47 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,23
(br m, 4H), 7,49 (d, 3 = 7,8 Hz, ] LH
Analysa pro C26H31C1N 2°3
vypočteno : 63,63 C, 6,37 H, 6,16 N
nalezeno : 68,95 C, 6,75 H, 6,11 N
Příklad 116
121
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-mcthanoanthracen-9-ylmethy1/4-(piperidyl)-2-(4-tetrahydropyranyloxy)acetamid
Použije se postup podle příkladu 21, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-(4-tetrahydropyranyloxy)octová kyselina, přičemž se získá volná base sloučeniny uvedené v názvu. Zpracováním etherickým chlorovodíkem za použití postupu podle příkladu 5 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbar vé pevné látky (27 %), t.t. 160,5 až 172,0 °C, MS(CI): 401 (M+H), H-NMR (300 MHz, OMSO-d^): 1,39 - 1,53 (m, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,94 (m, 2H),
3,33 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,78 (t, 3 = 4,1 Hz,
1H), 3,01 (t, 3 = 4,1 Hz, 1H), 3,05 (s, 2H), 4,33 (s, 1H),
6,94 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 7,43 (d, 3 = 8,4 Hz, 1H).
Analysa pro ε20Η33Ε1Η2°3’1’0HC1’1’5H2° vypočteno : 61,76 C, 6,84 H, 5,14 N nalezeno : 61,70 C, 6,52 H, 4,01 N
Příklad 117
Epimer I N-(l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoan thr acen-9-y Ime thy 1/-4-( piperidyl )-2-cy klopen tyl- 2-methoxyacetamid hydrochloridu
Použije se postup podle příkladu 1, avšak jako výchozí sloučenina se p.oužije enantiomer I 2-cyklopentyl-2-methoxyoctové kyseliny a chromatografií (eluční činidlo : 94:5:1 obj./obj./obj. methylenchlorid : methanol : hydroxid amonný) se získá volná base sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Zpracováním této látky etherickým chlorovodíkem za použití postupu podle příkladu 5 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (50 %), t.t. 192 až 193 °C, MS(CI): 479 (M+H), H-NMR (300 MHz, OMSO-dg): 1,35 1,65 (m, 3H), 1,85 - 2,15 (m, 5H), 2,72 (s, 2H), 3,21 (s, 3H),
3,30 - 3,57 (m, 5H), 3,87 (br s, 1H), 4,22 - 4,40 (m, 2H),
122
4,40 (s, ΙΗ), 7,02 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 0,11 (d, 0 = 7,44 Hz, 1H), 9,75 (br s, 1H).
Analysa pro ^29^35^^2^2 · 1 > 0HC1.0,751^0 vypočteno : 65,04 C, 7,14 H, 5,30 N nalezeno : 65,72 C, 7,09 H, 5,21 N
Výchozí enantiomer I 2-cyklopenty1-2-methoxyoctové kyseliny se připraví následujícím způsobem :
a. 2-cyklopentyl-2-methoxyacetylchlorid
K míchanému studenému (lázeň s ledem) roztoku 2-cyklopenty 1-2-methoxyoctové kyseliny, methylchloridu a N,N-dimethyl formamidu se při teplotě 0 °C přidá oxalylchlorid. Po 2 hodinách se reakční směs zahustí při teplotě místnosti, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě' světle žlutého oleje (009 mg, 80 %).
b. Epimer I 3-/2-cyklopentyl-2-methoxyacetyl/-(4R,5S)-4methyl-5-fenyl-2-oxazolidin-2-onu a epimer II 3-/2-cyklopentyl-2-methoxyacetyl/-(4R,5S)-4-methyl5-feny1-2-oxazolidin-2-onu
Ke směsi (4R,5S)-(+)-4-methyl-5-fenyloxazolidin-2-onu (874 mg, 4,93 mmol) a tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě -70 °C přidá 1,4 M n-butyllithium (3,7 ml, 5,18 mmol) a směs se míchá 15 minut. K reakční směsi se přidá 2-cyklopentyl-2-methoxyacetylchlorid (089 mg, 5,03 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) a v míchání se pokračuje 15 minut při teplotě -70 °C a potom 2 hodiny při teplotě 0°C. Reakční směs se zaleje nasyceným roztokem chloridu amonného (10 ml) a extrahuje se methylenchloridem (75 ml). Organická vrstva se promyje na syceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a roztokem chloridu sodného (25 ml) a vysuší se (síranem sodným), načež se přefiltruje a zahuštěním se získá žlutý sirup. Ten
123 se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo : 3:2 obj./ obj. hexan/ethylacetát) a získají se sloučeniny uvedené v názvu.
Epimer I 3-/2-cyklopentyl-2-methoxyacetyl/-(4R,5S)-4-methyl5-f enyl-2-oxazolidin-2-onu|ve formě bezbarvého sirupu ( 553 ag, 35 % ) , RΛ : 0,3 (eluční činidlu : 3:2 obj./onj. hexan/ethylacetát), MS(CI): 313 (M+H), H-NMR (300 MHz, OMSO-d^): 0,31 (d, 3 = 6,6 Hz, 1,45 - 1,60 (br m, 3H), 2,27 (m, lil), 3,23 (s, 311), 4,33 (t, J = 6,3 Hz, lil), 4,92 (d, 3 = 4,74 Hz, lil), 5,93 (,d, 3 = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (br m, 5H).
Epimer II 3-/2-cyklopentyl-2-methoxyacetyl/-(4R,5S)-4-methyl5-fenyl-2-oxazolidin-2-onu|ve formě bezbarvé polopevné látky (345 mg, 22 %), R^ : 0,5 (eluční činidlo: 8:2 obj./obj. hexan/ ethylacetát), MS(CI): 318 (M+H), H-NMR (300 MHz, DMSO-dg):
0,73 (d, 3 = 6,6 Hz, 3H), 1,40 - 1,65 (br m, 3H), 2,29 (br m, 1H), 3,26 (s, 3H), 4,90 (m, 2H), 5,93 (d, 3 = 7,7 Hz, 1H),
7,40 (br m, 5H).
c. Enantiomer I 2-cyklopentyl-2-methoxyoctové kyseliny
Ke směsi epimeru I 3-/2-cyklopentyl-2-methoxyacetyl/(4R,5S)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidin-2-onu (425 mg, 1,34 mmol), destilované vody (6,7 ml) a tetrahydrofuranu (20,3 ml) se při teplotě 0 °C postupně přidá 3,82 M 30 % peroxid, vodíku (0,91 ml, 8,03 mmol) a hydroxid lithný (113 mg, 2,68 mmol). Směs se míchá po dobu 2 hodin a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Potom se směs ochladí na 0 °C a přileje se 1,5 N siřičitan sodný (5,9 ml, 8,85 mmol) a zalkalisuje se na pH 8 až 9 pomocí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organické rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku vývěvy a směs se extrahuje methylenchloridem (2 x 25 ml). Vzniklá vodná vrstva se okyselí na pH 2 pomocí 1 N chlorovodíku a extrahuje se methylenchloridem (2 x 25 ml). Tyto konečné organické extrakty se spojí, vysuší se (síranem sodným) přefiltrují se a zahuštěním se získá
124 sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého sirupu (195 mg, i
Ϊ
%), MS(CI): 159 (M+H), H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,27 1,66 (m, OH), 2,04 -2,10 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,50 (d, 3 =
6,6 Hz, 1H), 12,57 (s, 1H).
Příklad 110
Epimer II N-(1-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-(piperidyl)-2-cyklopentyl-2-methoxyacetamid hydrochloridu
Použije se postup podle příkladu 1, avšak jako výchozí sloučenina se použije enantiomer II 2-cyklopentyl-2-methoxy- j octové kyseliny, přičemž se získá volná base sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Tato látka se zpracuje etherickým chlorovodíkem za použití postupu podle příkladu 5, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (65 %), t.t. 238 až 240 °C, MS(CI): 479 (M+H),
H-NMR (300 MHz, OMSO-dg): 1,35 - 1,65 (m, 8H), 1,85 - 2,15 j (m, 5H), 2,72 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,30 - 3,57 (m, 5H),
3,87 (br s, 1H), 4,22 - 4,40 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 7,02 (m,
3H), 7,34 (m, 3H), 7,48 (s, 1H), 8,11 (d, 3 = 7,44 Hz, 1H),
9,75 (br s, 1H).
Analysa pro C29H35ClN202.1HC1.0,75H20 vypočteno : 65,04 C, 7,14 H, 5,30 N j nalezeno : 65,93 C, 6,98 H, 5,23 N
Výchozí enantiomer II 2-cyklopentyl-2-methoxyoctové kyseliny se připraví následujícím způsobem :
a. Enantiomer II 2-cyklopentyl-2-methoxyoctové kyseliny * 1
Použije se postup podle příkladu 117c, avšak jako výchozí sloučenina se použije epimer II 3-/2-cyklopentyl-2-methoxyacetyl/-(4R,5S)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidin-2-onu (popsaný v příkladu 117b), přičemž se získá sloučenina uvedená v
125 názvu ve formě světle žlutého sirupu (94 %), MS(CI): 159 (M+ H), H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,27 - 1,66 (m, OH), 2,04 - 2,18 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,50 (d, 0 = 6,6 Hz, 1H), 12,57 (s, 1H)
Příklad 119
Epimer I N-(1-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-(piperidyl)-2-ethoxypropionamid hydrochloridu
Použije se postup podle příkladu 1, avšak jako výchozí sloučenina se použije enantiomer I 2-ethoxypropionové kyseliny a chromatografií (eluční činidlo : 94:5:1 obj./obj./obj. methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný) se získá volná base sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Zpracováním této látky s etherickým chlorovodíkem postupem podle příkladu 5 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (13,5 %), t.t. 180 až 102 °C, MS(CI): 439 (M+H), H-NMR (300 MHz, DMSQ-dg): 1,11 (t, 0 = 7,02 Hz, 311), 1,19 (d, = 6,65 Hz, 2Π), 1,90 (m, 41-:), 2,73 (s, 2H), 3,25 - 3,60 (m, 6H), 3,76 (q, 0 = 6,62 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 4,22 - 4,42 (br m, 2H), 4,40 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,49 (s,
1H), 7,97 (d, 0 = 7,43 Hz, 1H), 9,05 (br s, 1H).
Analysa pro C25H29CIN2Q2·1.1,Oh^O vypočteno : 63,28 C, 6,94 H, 5,68 N nalezeno : 63,15 C, 6,61 H, 5,64 N
Výchozí enantiomer I 2-ethoxypropionové kyseliny se připraví následujícím způsobem :
a. 2-ethoxypropionylchlorid
Použije se postup podle příkladu 117a, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-ethoxypropionová kyselina, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žlutého oleje (45 %).
126
b. Epimer I 3-/2-ethoxypropionyl/-(4R,5S)-4-methyl-5-fenyl2-oxazolidin-2-onu a epimer II 3-/2-ethoxypropionyl/-(4R,5S)-4-methyl-5-fenyl-2oxazolidin-2-onu
Použije se postup podle příkladu 117b, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-ethoxypropionylchlorid, přičemž se získají sloučeniny uvedené v názvu ve formě směsi. Ta se čistí HPLC chromatografií (Chiracel OD, 50 cm x 50 mm, 54 ml/min, eluční činidlo : 6:4 obj./obj. hexan/ethanol) a získají se sloučeniny uvedené v názvu.
Epimer I 3-/2-ethoxypropionyl/-(4R,5S)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidin-2-onu (3¾).Rt : 11,5 min., MS(CI): 278 (M+H), H-NMR (300 MHz, DMS0-d6): 0,74 (d, 0 = 6.5 Hz, 3H), 1,12 (dd, 0 =
6,9 Hz, 3H), 1,30 (d, 0 = 6,6 Hz, 3H), 3,43 (m, 2H), 4,85 (br t, 3 = 7,4 Hz, IH), 4,94 (q, 3 = 6,5 Hz, IH), 5,95 (d, 3 =
7,47 Hz, IH), 7,42 (m, 5H).
Epimer II 3-/2-ethoxypropionyl/-(4R,5S)-4-methyl-5-fenyl-2oxazolidin-2-onu (11 %), Rt : 18 min., MS(CI): 278 (M+H),
H-NMR (300 MHz, DMS0-dó): 0,79 (d, 3 = 6,6 Hz, 3H), 1,10 (t, = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (d, 3 = 6,6 Hz, 3H), 3,41 (m, 2H), 4,81 (kvintet, 3 = 6,8 Hz, IH), 5,02 (q, 3 = 6,6 Hz, IH), 5,91 (d, = 7,4 Hz, IH), 7,40 (m, 5H).
c. Enantiomer I 2-ethoxypropionové kyseliny
Použije se postup podle příkladu 117c, avšak jako výchozí sloučenina se použije epimer I 3-/2-ethoxypropionyl/-(4R,5S)4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidin-2-onu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě mléčně bílého oleje (100 %), MS(CI). 119 (M+H), H-NMR (300 MHz, OMSO-dg): 1,10 (t, 3 = 5,0 Hz, 3H), 1,22 (d, 3 = 5,4 Hz, 2H), 3,27 - 3,42 (m, IH), 3,45 3,56 (m, IH), 3,86 (q, 3 = 5,4 Hz, IH), 12,55 (s, IH).
127
Příklad 120
Epimer II N-(1-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-(piperidyl)-2-ethoxypropionamid hydrochl^oridu
Použije se postup podle příkladu 1, avšak jako výchozí sloučenina se použije enantiomer II 2-ethoxypropionové kyseliny a chromatografií (eluční činidlo : 94:5:1 obj./obj./obj. methylenchlorid/methanol/hydroxid amonný) se získá volná base sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky. Ta se zpra cuje etherickým chlorovodíkem postupem podle příkladu 5, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (37 %), t.t. 185 až 186 °C, MS(CI): 439 (M+H), H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,11 (t, 0 = 7,02 Hz, 3H), 1,19 (d,
J = 6,65 Hz, 2H), 1,90 (m, 4H), 2,73 (s, 2H), 3,25 - 3,60 (m, 6H), 3,76 (q, J = 6,62 Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,22 - 4,42 (br m, 2H), 4,48 (s, 1H), 7,03 (m, 3H), 7,33 (m, 3H), 7,49 (s,
1H), 7,97 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 9,35 (br s, 1H).
Analysa pro ^25^9^^21½·1,0HC1.1,25H2Q vypočteno : 62,71 C, 6,98 H, 5,63 N nalezeno . 62,49 C, 6,57 H, 5,44 N
Výchozí enantiomer II 2-ethoxypropionové kyseliny se připraví následujícím způsobem :
Enantiomer II 2-ethoxypropionové kyseliny
Použije se postup podle příkladu 117c, ale jako výchozí sloučenina se použije epimer II 3-/2-ethoxypropionyl/-(4R,5S)4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidin-2-onu, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje (21 As), MS(CI)i 119 (M+H), H-NMR (300 MHz, OMSO-d^): 1,10 (t, 0 = 5,0 Hz, 3H), 1,22 (d, 0 = 5,4 Hz, 2H), 3,27 - 3,42 (m, 1H), 3,45 - 3,56 (m, 1H), 3,86 (q, 0 = 5,4 Hz, 1H), 12,55 (s, 1H).
120
Příklad 121
N-(1-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-(piperidyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamid
K -20 °C studenému míchanému rozteku 2-hydroxyisobutonové kyseliny (460 mg, 4,5 Γΐ.ι··.;1) u I!, t!-diisupropy l.ethylaminu (0,B4 ml, 4,0 mmol) v Ν, N-dimcthylacetamidu (30 ml) se přidá thionylchlorid (0,35 ml, 4,0 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zalkalisuje 1 N hydroxidem sodným a extrahuje se methylenchloridem (3 x 70 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší (síranem sodným), přefiltrují a zahuštěním se získá žlutý olej. Ten se chromatografuje na silikagelu (eluční činidlo : 2:90 obj./obj. methanol/methylenchlorid) a rozmělní se v horkém etheru, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (260 mg, 22 %), t.t. 224,5 až
225,5 °C, MS(CI): 391 (M+H), H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,21 (s, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,94 (br m, 2H), 3,33 (s, 2H, překrytý H20), 3,54 (br s, 1H), 4,31 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 6,91 (m, 4H), 7,13 (d, 0 =
6,4 Hz, 2H), 7,26 (d, 0 = 5,3 Hz, 2H), 7,32 (d, 0 = 7,9 Hz, 1H).
Analysa pro C25H30N2°2. 0,25H20 vypočteno : 76,01 C, 7,78 H, 7,09 N nalezeno : 75,73 C, 7,75 H, 6,89 N
Příklad 122
N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/4-(piperidyl)-2-(4-methylpyridyl)acetamid
Použije se postup podle příkladu 6, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-(4-methylpyridyl)octová kyselina-hydrochlorid-lithiumchlorid, přičemž se získá sloučenina uvedená
129 v názvu ve formě světle žluté pevné látky (25 %), t.t. 66 až 71 °C, MS(CI): 473 (M+H), H-NMR (250 MHz, DMS0-d6): 1,30 1,40 (m, 2H), 1,61 - 1,74 (m, 2H), 2,20 - 2,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,44 - 2,54 (m, 2H, překrytý OMSQ), 2,05 - 3,00 (rn, 2H), 3,25 - 3,40 (m, 2H, překrytý H20), 3,43 - 3,62 (m, 1H),
3,52 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 6,90 - 7,30 (m, 7H), 7,06 (d, = 4,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 8,00 (d, 3 = 7,5 Hz, 1H), 0,30 (d, 3 = 4,3 Hz, 1H).
Analysa pro ^29^30^^^3°^^^^° vypočteno : 72,41 C, 6,49 H, 8,73 N nalezeno : 72,41 C, 6,27 H, 7,99 N
Výchozí 2-(4-methylpyridyl)octová kyselína-hydrochloridlithiumchlorid se připraví následujícím způsobem :
a. 2-(4-methylpyridyl)octová kyselina-hydrochlorid-lithiumchlorid
K 0 °C studené směsi 2,4-dimethylpyridinu (5,36 ml, 46,36 mmol) a etheru (75 ml) se přidá 1,8 M fenyllithium ve směsi cyklohexan-ether (27,8 ml, 50,04 mmol). Po 1 hodině se reakční směs naleje na práškovaný suchý led a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Vzniklá pevná látka se smísí s etherem a pevná látka se rozláme. Pevná látka se odfiltruje, suspenduje se do|methylenchloridu (25 ml) a zpracovává se plynným chlorovodíkem, až se pevná látka změní na jemný prášek. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, vysuší za sníženého tlaku (uchovává se pod dusíkem), přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě vysoce hydroskopické žluté pevné látky (35 %), H-NMR (250 MHz, DMS0-dQ): 2,55 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 7,72 (br d, = 5,9 Hz, 1H), 7,78 (br s, 1H), 8,68 (d, 3 = 5,9 Hz, 1H).
Příklad 123 l-/(9S,10S)-2-chlor-9,lQ-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidyl/-3-(4-morfolinyl)močovina
130
Použije se postup podle příkladu 70, avšak jako výchozí sloučenina se použije 4-amino-l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-piperidin a rnorfolin, které se nechají reagovat za teploty varu reakční směsi, přičemž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (41 D , t.t. 149,5 až 155,0 °C, MS(CI): 452 (M+
H), H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 1,41 (m, 2H), 1,65 (m, 2H),
2,23 (q, 0 = 10,8 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,22 (t, 0 = 4,8 Hz, 4H), 3,33 (m, 3H, překrytý H20), 3,50 (m, 4H),
4,33 (s, 1H), 6,13 (d, 0 = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,24 (m, 4H).
Analysa pro C^HjqCINj02.1,θ^2^2^4.1,251^0 vypočteno : 59,57 C, 6,16 H, 7,44 N nalezeno : 59,60 C, 5,04 H, 7,28 N
Příklad 124
2-(1-oxypyridyDmethyl-N-(1-/9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1/-4-(piperidyl)karbamát
Použije se postup podle příkladu 70, avšak jako výchozí sloučenina se použije 2-(N-oxypyridyl)methanol3,, přičemž reakce se provádí za varu reakční směsi a získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pevné látky (60 %), t.t.
155,5 až 157,5 0 C, MS(CI): 456 (M+H), H-NMR (300 MHz, 0MS0-d6): 1,40 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,60 (t, 0 = 11,4 Hz, 2H), 2,45 (br s, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,31 (m, 311, překrytý H20), 4,31 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 6,92 (m, 4H), 7,13 (m, 2H), 7,26 (m, 211), 7,40 (m, 3H), 7,47 (d, 3 = 7,8 Hz, 1H), 0,30 (m, 1H).
Analysa pro C28H29N3Q3*0’25H2° vypočteno : 73,10 C, 6,46 H, 9,13 N nalezeno : 73,00 C, 6,50 H, 9,13 N 1 N. Hata, Suli. Chem. Soc. OPN., 1953, 3£, 224.
131
Příklad 125
Dále jsou ilustrovány representativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I, například jak jsou popsány v předcházejících příkladech, (zde je dále označována jako sloučenina X), pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí :
(a) tablety mg/tabletu sloučenina X 50,0 mannitol, USP 223,75 sodná sůl croscarmelosy 6,0 kukuřičný škrob 15,0 hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), USP 2,25 stearát hořečnatý 3,0 (b) kapsle sloučenina X 10,0 mannitol, USP 403,5 sodná sůl croscarmelosy 15,0 stearát hořečnatý 1,5
Tyto přípravky lze připravovat běžnými postupy známými z farmaceutické praxe. Tablety mohou být běžnými způsoby povlečeny tak, aby se rozpouštěly až ve střevech, například za použití ftalátu acetátu celulosy.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu lze použít jako léčiva k zmírňování neuropsychiatrických poruch.
15Ί 6 - rz
- 132 PATENTOVÉ
NÁROKY

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I, la nebu lb
    133 (lb) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde
    X a Y jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R je vybráno ze skupiny zahrnující
    A) alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, fenyl, naftyl, heterocyklický zbytek připojený na přilehlou karbonylovou skupinu ve vzorci I přes kruhový atom uhlíku, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, přičemž tento alkyl je popřípadě substituován alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, alkenyl se 2 až 10 atomy uhlíku, heterocykly1alkenyl se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylu, heterocyklyIthioalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kde alkylová část je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, (dialkyl)aminoalkyl, kde každá alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a alkylkarbonylaminoalkyl, kde každá alkylová Část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku,
    134
    B) alkoxyalkyl, kde alkoxylová i alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, přičemž obě jsou popřípadě substituovány fluormethylem, difluormethylem nebo trifluormethylem, (dialkoxy)alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylech a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, kde každá alkoxylová část je popřípadě nezávisle na sobě substituována fluormethylom, difluormethylem nebo trifluormethylem, alkoxyalkoxyskupinu, kde obě alkoxylové části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyalkoxyalkyl, kde obě alkoxylové části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, fenyloxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, naftyloxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, heterocyklyloxyalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, heterocyklylalkoxyalky1 s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu a v alkylu, cykloalkyloxyalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkoxylu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu,
    C) alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, fenylaminoskupinu, naftylaminoskupinu, heterocyklylaminoskupinu, fenylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, naftylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, cykloalkylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu, cykloalkylalkylaminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylu, a heterocyklický zbytek, který je připojen k přilehlé karbonylové skupině atomem dusíku,
    D) alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, heterocyklyloxyskupinu, fenylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, naftylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, a heterocyklylalkaxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylu, kde fenylové a naftylavé části uvedené ve skupinách uvedených v odstavcích A) až Q) jsou popřípadě substituovány až
    3 substituenty nezávisle na sobě vybranými ze skupiny zahrnu135 jící alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, nitro
    3 Ď skupinu, benzoyl, aminosulfonyl obecného vzorce SC^HR R a a m i η u k a r b u: i y1 obecného vzorce C 0 NR c R , kde Ra, R b, R c a R jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom
    3 Í3 vodíku a alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo kde R a R , a c d
    R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, ve kte rém tento atom dusíku je jediným heteroatomem, a kde uvedené heterocyklické zbytky jsou vybrány ze skupiny zahrnující pětičlenné a šestičlenné heterocyklické zbytky obsahující 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující ato dusíku, kyslíku a síry, a všechny mohou být popřípadě substituovány až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom chloru a atom fluoru, a když se mezi heterocyklickou částí a karbonylovou skupinou ve vzorci I nachází vazebná skupina, je tato heterocyklická část na vazebnou skupinu připojena kruhovým atomem uhlíku,
    RZ je vybráno ze skupiny zahrnující
  2. 2-pyrimidinyl, který je popřípadě substituovaný až 2 sub stituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, fenyl, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydro xyskupinu, nitroskupinu a alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
    4-pyrimidinyl, 2-pyridyl,
    2-purinyl, a r je 4-morfolinyl, popřípadě substituovaný až 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku.
    2. Sloučenina podle nároku 1, kde X a Y jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a atom halogenu .
    136
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde X a Y jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a atom chloru, o
    R je vybráno ze skupiny zahrnující ethyl, propyl, butyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, terč.butyl, methoxymethyl, 2-methoxy-2-propyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, cyklopentyloxymethyl, 1-methoxyethyl, l-cthoxyethy1, (cyklopentyl) (methoxy )methyl, dimethoxymethyl, diethoxymethyl, benzyl, fenylethyl, 2-pyridylmethyl, 2-pyridylmethoxyskupinu,
  4. 4-tetrahydropyranýloxymethy1, a 2,2,2-trifluorethoxymethyl,
    R* je 2-pyrimidinyl, a R** je vybrána ze skupiny zahrnující trans-2,6-dimethy1-4-morfolinyl a 4-morfolinyl.
    4. Sloučenina podle nároku 3, kde tato sloučenina je vybrána ze skupin.y zahrnující :
    N-(l-/(9S,10S)-(+)-2-chlor-9,lO-dihydro-9,10-mcthanoanthracen-9-ylmethy1/-4-(ρiperidy1)-2-ethoxyacetamid, (2R)-N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen9-ylmethyl/-4-(piperidyl)-2-methoxypropionamid, (2R)-N-(l-/(9S,lOS)-2-chlor-9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethy1/-4-(piperidyl)-2-methoxypropionamid,
    N-(l-/2-chlor-9, lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-(piperidyl)-2-(2-pyridyl)acetamid,
    N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthΓacen-9-ylmethyl/-4-(pipeΓidyl)-2-ethoxypΓopionamid,
    N-(l-/2-chlor-9,lO-dihydro-9,1O-methanoanthracen-9-ylmethy1/-4-(piperidy1)-2-(2,2,2-trifluorethoxy)acetamid,
    N-(l-/2-chlar-9,10-dihydro-9,1O-methanoanthracen-9-ylmethy1/-4-(piperidy1)-2,2-dimethylpropionamid,
    2-pyridylmethy1-N-(1-/2-chlor-9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-(piperidyl)karbamát l-(2-chlor-9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl)-4-(trans-2,6-dimethy1-4-morfolinyl)piperidin, l-(2-chlor-9,lO-dihydro-9,10-methanaanthracen-9-ylmethy l)-4-(4-morfolinyl)piperidin dihydrochlorid,
    137
    2-/l-(9S,10S-2-chlor-9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen9-ylmethyl)-4-piperidylamino/pyrimidin,
    N-(l-/(9S,10S)-2-chlor-9,lO-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-(piperidyl)-2,2-diethoxyacetamid hydrochlorid ,
    N-(l-/(9S,10S)-2-chlor-9,lO-dihydro-9,10-mothanoanthracen-9-ylmethyl/-4-(piperidyl )-2-(2,2,2-trifluorethoxy)acetamid,
    N-(l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-ylmethyl/-4-(piperidyl)-2-methoxy-2-nethylpropionamid,
    N-(l-/2-chlor-9,10-dihydro-9,19-methanoanthraden-9-yl~ methyl/-4-(piperidyl )-2-(4-totrahydropyranyloxy)acetamid, epimer I N-(l-/(9S,10S)-2-chlor-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracen-9-yImethy1/-4-(piperidyl)-2-cyklopentyl-2-methoxyacetamid hydrochloridu, a epimer II N-(1-/(9S,10S)-2-chlor-9,lO-dihydro-9,10-metha noanthracen-9-ylmethyl/-4-(piperidyl)-2-ethoxypropionamidu.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, la nebo lb nebo její farmaceu2 ticky přijatelnou sůl, kde X, Y a R mají významy uvedená v nárocích 1 až 4, a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
  6. 6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačený tím, že se
    I. pro přípravu sloučenin obecného vzorce I (a) když R je vybráno ze skupiny zahrnující skupinu A nebo 3, nechá reagovat amin obecného vzorce II
    138 (ΙΌ s kyselinou obecného vzorce
    R2-COQH, (b) když R je vybráno ze skupiny zahrnující skupinu A nebo 8, nechá se reagovat amin výše uvedeného obecného vzorce II s halogenidem kyseliny obecného vzorce
    R2-COZ, kde Z je atom halogenu, (c) když R je alkoxymethyl (skupina B), nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce III (III)
    139 s alkoholem obecného vzorce
    R2-OH v přítomnosti hydridu alkalického kovu, o
    (d) když R je alkoxymethyl (skupina S), nechá sc reagovat sloučenina výše uvedeného obecného vzorce III s alko 2 holém výše uvedeného obecného vzorce R OH, (e) když R je vybráno ze skupiny C, nechá se reagovat sloučenina výše uvedeného obecného vzorce II s isokyanátem obecného vzorce
    R2-HC0 o
    (f) když R4 je|vybráno ze skupiny C, nechá se reagovat isokyanát obecného vzorce IV
    NCO (IV) s aminem obecného vzorce
    R2-NH2
    140 (g) když R je vybráno govat imidazol obecného vzorce V ze skupiny 0, nechá se rea- s aminem výše uvedeného obecného vzorce R NH2 (h) když R je vybráno ze skupiny 0, nechá se reagovat sloučenina výše uvedeného obecného vzorce IV se slouče2 ninou výše uvedeného obecného vzorce R OH, (i) když R je vybráno ze skupiny D, nechá se reagovat imidazol výše uvedeného obecného vzorce V s alkoholem vyse uvedeneho obecného vzorce R OH, (j) když R je vybráno ze skupiny 0, nechá se reagovat amin výše uvedeného obecného vzorce II s chlorformiátem obecného vzorce
    R2-OCOC1 kde R má význam alkoxyskupiny s 1 až 10 atomy uhlíku,
    141
    II. pro přípravu sloučenin obecného vzorce la (a) se nechá reagovat sloučenina výše uvedeného obecného vzorce II s odpovídající sloučeninou obecného vzorce
    R.'C1 nebo R’Br v přítomnosti baso, (b) když R ' je 2-pyridyl, nechá se reagovat odpovídající sloučenina výše uvedeného obecného vzorce II s 2-fluorpyridinem v přítomnosti fluoridu draselného, (c) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VI (VI) kde G je atom vodíku, s odpovídajícím piperidinem obecného vzorce VIII (VIII)
    142 (d) když R.” je 2-purinyl, nechá se reagovat sloučenina výše uvedeného obecného vzorce Ia, kde R* je 4,5-diaminopyrimidin-2-y1, s kyselinou mravenčí,
    III. pro přípravu sloučenin obecného vzorce lb, kde R*T je morfolinyl, nechá se reagovat sloučenina obecného * vzorce IX s odpovídajícím morfolinem, a v případě přípravy farmaceuticky přijatelné soli se nechá reagovat uvedená sloučenina s vhodnou kyselinou běžným způsobem .
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce II
    143 (II) kde X a Y mají význam uvedený v nároku 1.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce III (III) kde X a Y mají význam uvedený v nároku 1 a Z je atom halogenu
    144
  9. 9. Sloučenina obočného vzorce IX (XI) kde X a Y mají význam uvedený v nároku 1.
CS922516A 1991-08-15 1992-08-14 Methanoanthracene compounds and process for preparing thereof CZ251692A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919117640A GB9117640D0 (en) 1991-08-15 1991-08-15 Compounds
GB929207966A GB9207966D0 (en) 1992-04-10 1992-04-10 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ251692A3 true CZ251692A3 (en) 1993-02-17

Family

ID=26299412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922516A CZ251692A3 (en) 1991-08-15 1992-08-14 Methanoanthracene compounds and process for preparing thereof

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5266570A (cs)
EP (1) EP0532178B1 (cs)
JP (1) JP3269574B2 (cs)
KR (1) KR100238562B1 (cs)
AT (1) ATE144254T1 (cs)
AU (1) AU645707B2 (cs)
CA (1) CA2076146A1 (cs)
CZ (1) CZ251692A3 (cs)
DE (1) DE69214587T2 (cs)
FI (1) FI923664L (cs)
GB (1) GB9216298D0 (cs)
HU (1) HUT66515A (cs)
IE (1) IE922589A1 (cs)
IL (1) IL102808A0 (cs)
NO (1) NO923200L (cs)
TW (1) TW222265B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9216298D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
GB9216297D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Therapeutic agents
US5514683A (en) * 1992-02-20 1996-05-07 James Black Foundation Limited Bicyclo 2,2,2!octane derivatives
PH30300A (en) * 1993-05-07 1997-01-20 Ciba Geigy Ag Polycyclic compounds and processes for the preparation thereof
TW504510B (en) * 1996-05-10 2002-10-01 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives
FR2868421B1 (fr) 2004-04-01 2008-08-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux benzothiazoles et leur utilisation comme medicaments
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
MX2009008093A (es) * 2007-01-29 2009-08-12 Arete Therapeutics Inc Procedimientos para la preparacion de compuestos de urea sustituidos con piperidinilo.
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
RU2489431C2 (ru) 2007-04-23 2013-08-10 Янссен Фармацевтика Н.В. Тиа(диа)золы как быстро диссоциирующие антагонисты рецептора допамина 2
RS52518B (sr) 2007-04-23 2013-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivati 4-alkoksipiridazina kao brzo disocirajući dopamin 2 receptorski antagonisti
JP5417439B2 (ja) 2008-07-03 2014-02-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ５−ｈｔ６受容体アンタゴニストとしての置換された６−（１−ピペラジニル）−ピリダジン類
WO2010012758A1 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazin-1-yl-trifluoromethyl-substituted-pyridines as fast dissociating dopamine 2 receptor antagonists
US8754075B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL74455C (cs) *
US3632653A (en) * 1960-11-29 1972-01-04 Ciba Geigy Corp Ethano-anthracenes
BE610863A (fr) * 1960-11-29 1962-05-28 Ciba Geigy Procédé de préparation de nouvelles amines, entre autres de 9-amino-alcoyl-9,10-dihydro-9,10-éthano-(1,2)-anthracènes
BE674185A (cs) * 1961-10-10
FR176F (cs) * 1965-05-19
US3489799A (en) * 1967-09-26 1970-01-13 Ciba Geigy Corp Ethano-anthracenes
ES367292A1 (es) * 1968-05-16 1971-05-01 Ciba Geigy Procedimiento para la obtencion de 9-(aminoalquilo)-9,10- dihidro - 9,10-etanoantracenos sustituidos.
CH539602A (de) * 1969-03-25 1973-09-14 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 9-(Aminoalkyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-anthrazenen
US3706765A (en) * 1969-01-03 1972-12-19 Ciba Geigy Corp Hydroxyethano-anthracenes
DE2021668A1 (de) * 1969-05-10 1970-11-19 Ciba Geigy Neue Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3795676A (en) * 1970-10-01 1974-03-05 Sandoz Ag 7-substituted pleiadenes and 8-substituted dibenzoheptalenes
US3870796A (en) * 1970-11-27 1975-03-11 Ciba Geigy Corp Pharmaceutical preparation
US4017542A (en) * 1971-02-23 1977-04-12 Ciba-Geigy Corporation 9-(2-Hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes and salts thereof
US4045580A (en) * 1971-02-23 1977-08-30 Ciba-Geigy Corporation Pharmaceutical preparation using 9-(2-hydroxy-3-amino-propyl)-9,10-dihydro-9,10-ethano-anthracenes as antidepressants
JPS5911576B2 (ja) * 1975-07-07 1984-03-16 住友化学工業株式会社 新規なメタノ−アントラセン誘導体の製造法
US4358620A (en) * 1974-12-13 1982-11-09 Sumitomo Chemical Company, Limited 9-Formyl-9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene
GB1508669A (en) * 1974-12-13 1978-04-26 Sumitomo Chemical Co Methanoanthracene derivative and a process for the preparation thereof
JPS527972A (en) * 1975-07-07 1977-01-21 Sumitomo Chem Co Ltd Process for preparing novel morpholine derivatives
JPS5268170A (en) * 1975-12-03 1977-06-06 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of novel methano-anthracene derivatives
GB1531278A (en) * 1975-12-15 1978-11-08 Shionogi & Co 9,10-dihydro-9,10-methanoanthracene n-oxide derivatives and the production thereof
JPS5910654B2 (ja) * 1976-04-07 1984-03-10 住友化学工業株式会社 新規なメタノ−アントラセン誘導体
JPS597709B2 (ja) * 1976-07-05 1984-02-20 住友化学工業株式会社 新規なモルホリン誘導体及びその製造法
US4318926A (en) * 1979-08-14 1982-03-09 Ciba-Geigy Corporation Method of curing or alleviating herpes infections and pharmaceutical compositions suitable therefor
GB9216298D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Piperidine derivatives
GB9117639D0 (en) 1991-08-15 1991-10-02 Ici Plc Therapeutic compounds
GB9216297D0 (en) * 1991-08-15 1992-09-16 Ici Plc Therapeutic agents
JP3005176U (ja) 1994-05-30 1994-12-13 勝治 都竹 介護用シャツ

Also Published As

Publication number Publication date
AU2101592A (en) 1993-02-18
FI923664A7 (fi) 1993-02-16
EP0532178B1 (en) 1996-10-16
NO923200L (no) 1993-02-16
US5266570A (en) 1993-11-30
FI923664L (fi) 1993-02-16
CA2076146A1 (en) 1993-02-16
IE922589A1 (en) 1993-02-24
IL102808A0 (en) 1993-01-31
JP3269574B2 (ja) 2002-03-25
DE69214587D1 (de) 1996-11-21
NO923200D0 (no) 1992-08-14
AU645707B2 (en) 1994-01-20
US5455246A (en) 1995-10-03
DE69214587T2 (de) 1997-03-20
TW222265B (cs) 1994-04-11
JPH05239026A (ja) 1993-09-17
EP0532178A1 (en) 1993-03-17
KR100238562B1 (ko) 2000-03-02
KR930004263A (ko) 1993-03-22
FI923664A0 (fi) 1992-08-14
HU9202642D0 (en) 1992-10-28
GB9216298D0 (en) 1992-09-16
ATE144254T1 (de) 1996-11-15
HUT66515A (en) 1994-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11390618B2 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JP5814917B2 (ja) 特に睡眠障害及び薬物中毒の治療に適したスピロアミノ化合物
RU2769702C2 (ru) Ингибиторы интегрина avb6
EP1902046B1 (en) Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists
US20040147506A1 (en) Benzimidazolone derivatives
CZ251692A3 (en) Methanoanthracene compounds and process for preparing thereof
WO2006106423A2 (en) Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase
WO2001058900A1 (en) 1h-imidazopyridine derivatives
EA018709B1 (ru) Пиридоновые агонисты сопряженного с g-белком рецептора gpr119
WO1997013766A1 (en) Substituted heteroaromatic derivatives
AU2010212235A1 (en) Derivatives of azaspiranyl-alkylcarbamates of 5-member heterocyclic compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof
EP1943243A1 (en) Kinase inhibitors
EP4342892A1 (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase and mutant degrader, composition and application thereof
PL184489B1 (pl) Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny
US7482468B2 (en) Imidazole and benzimidazole derivatives useful as histamine H3 antagonists
JPH09510992A (ja) ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体
HU211156A9 (en) Condensed diazepinones
AU733034B2 (en) Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
HK40032523B (en) Substituted 1-amino-1h-imidazole-5-carboxamides as brunauer tyrosine kinase inhibitors