DE3486009T2

DE3486009T2 - 5-pyridyl-1,3-thiazol-derivate, ihre herstellung und anwendung.

Info

Publication number: DE3486009T2
Application number: DE8484305789T
Authority: DE
Inventors: Yoshitaka Maki; Shinji Terao
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-09-09
Filing date: 1984-08-23
Publication date: 1993-04-15
Anticipated expiration: 2004-08-24
Also published as: CA1255663A; EP0149884B1; KR910004430B1; US4612321A; DE3486009D1; EP0149884A3; EP0149884A2; HU201753B; HUT37424A; AU3243384A; KR850002472A; AU567754B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 5-Pyridyl-1,3-thiazol-Derivate, die unter anderem analgetische, antipyretische, antiinflammatorische, antiulkuswirksame, Thromboxan-A&sub2;(TXA&sub2;)-Synthetase hemmende oder die Aggregation von Blutplättchen verhindernde Wirkungen haben, ein Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie enthalten.
Die DE-A-1,062,245, US-A-3,705,153 und US-A-3,963,735 offenbaren eine Vielfalt von 2,4,5-substituierten 1,3-Thiazolderivaten. Die US-A-3,578,671 und US-A-3,557,135 offenbaren 2,4,5-substituierte Oxazolderivate.
Es sind im wesentlichen keine Derivate von 5-Pyridyl-1,3-thiazol bekannt gewesen. Die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstandes haben eine Vielfalt neuer 5-Pyridyl-1,3-thiazolderivate synthetisiert und sie biologischen Tests unterworfen und so herausgefunden, daß diese Verbindungen pharmakologische Wirkungen wie analgetische, antipyretische, antiinflammatorische, antiulkuswirksame, Thromboxan-A&sub2;(TXA&sub2;)-Synthetase hemmende oder die Aggregation von Blutplättchen hemmende Wirkungen haben.
Die Erfindung schafft eine Verbindung der Formel:
worin
R¹ (1) eine unsubstituierte oder durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino oder Carboxyl substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkylgruppe, (2) eine unsubstituierte oder durch Carboxyl substituierte Phenylgruppe, (3) eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cykloalkylgruppe, (4) eine unsubstituierte oder durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl substituierte Aminogruppe, (5) eine Piperidinogruppe oder (6) eine Morpholinogruppe ist.
R² eine unsubstituierte oder durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituierte Pyridylgruppe und
R³ eine unsubstituierte oder durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Methylendioxy oder Trimethylen substituierte Naphthyl- oder Phenylgruppe
oder ein Salz davon ist.
Die Erfindung schafft auch ein Verfahren zur Herstellung eines 1,3- Thiazolderivats wie oben definiert, oder eines Salzes davon, gekennzeichnet durch das Umsetzen lassen einer Verbindung der allgemeinen Formel:
[worin R² und R³ die oben definierten Bedeutungen haben und X für ein Halogenatom steht]
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
[worin R¹ die oben definierte Bedeutung hat].
Des weiteren schafft die Erfindung eine analgetische, antipyretische, antiinflammatorische und antiulkuswirksame pharmazeutische Zusammensetzung, die als einen Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung wie oben definiert oder eines Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür enthält.
In den obengenannten allgemeinen Formeln (I) und (III) sind die durch R¹ dargestellten Alkylgruppen diejenigen mit 1-10 C-Atomen wie Methyl, Äthyl, n- Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Octyl, n-Nonyl oder n- Decyl; durch R¹ dargestellte Cykloalkylgruppen sind diejenigen mit 3-7 C-Atomen wie Cyklopropyl, Cyklobutyl, Cyklopentyl oder Cyklohexyl; und heterozyklische Gruppen, die Kohlenstoff als die durch R¹ darstellbare Bindungshilfe aufweisen, sind solche, die in ihrem Ring einen oder wahlweise Substituenten der Alkylgruppen enthalten, die alkylaminomit 1-4 C-Atomen sind; z. B. Methylamino, Äthylamino oder Propylamino und Carboxyl. Die wahlweisen Carboxylsubstituenten der Phenylgruppe können jede Position der zyklischen Struktur einnehmen. Die durch R¹ dargestellte Aminogruppe kann auch durch ein Niederalkyl mit 1-4 C- Atomen substituiert sein, z. B. Methyl, Äthyl, n-Procyl, i-Propyl oder n-Butyl, oder durch Phenyl oder Pyridyl (z. B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 5-Methyl- 3-pyridyl, 4-Methyl-2-pyridyl oder 2-Methyl-3-pyridyl), und die Anzahl dieser Substituenten kann 1 oder 2 betragen.
In den allgemeinen Formeln (I) und (II) kann als die durch R² darstellbare Pyridylgruppe jedes aus 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl eingesetzt werden, obwohl von diesen 3-Pyridyl am meisten vorzuziehen ist, und diese können als einen Substituenten an einer wahlweisen Position des Ringes eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen aufweisen, d. h. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butly, 1- Butyl und tert.-Butyl.
In den allgemeinen Formeln (I) und (II) kann die durch R³ darstellbare Phenylgruppe als den Substituenten an wahlweisen Positionen des Ringes eines bis drei aus C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy und n-Propoxy), Hydroxyl oder Halogen aufweisen. Als das Halogen kann Fluor, Chlor, Brom und Jod erwähnt werden. Die durch R³ darstellbare Gruppe kann an ihrer wahlweisen benachbarten Stelle auf dem Ring Methylendioxy- oder Trimethylengruppe als den Substituenten aufweisen.
Durch die allgemeine Formel (I) darstellbare Verbindungen können Additionssalze einer pharmakologisch verträglichen organischen Säure oder anorganischen Säure sein. Als die Säureadditionssalze können beispielsweise solche mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure erwähnt werden.
Eine durch die allgemeine Formel (I) darstellbare Verbindung kann durch Umsetzenlassen einer durch die allgemeine Formel (II) darstellbaren Verbindung mit einer durch die allgemeine Formel (III) darstellbaren Verbindung in der Gegenwart einer basischen Substanz erzeugt werden. Diese Umsetzung wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, z. B. Wasser, Alkohol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und 1,2-Dimethoxyäthan, durchgeführt. Das Molverhältnis zwischen einer Verbindung (II) und einer Verbindung (III), die miteinander in Kontakt zu bringen sind, beträgt vorzugsweise 1:1-1,2. Als die basische Substanz können beispielsweise Triäthylamin, Natriumhydroxid, Natriumkarbonat und Kaliumkarbonat erwähnt werden. Das Molverhältnis einer einzusetzenden basischen Substanz liegt üblicherweise im Bereich von 2,0 bis 3,0, bezogen auf Verbindung (II), vorzugsweise 2,0-2,5. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 0ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Bei dieser Reaktion wird als der erste Schritt eine Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
zu ergeben, [worin R¹, R² und R³ die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben], die eine Ringschlußreaktion durchmacht, um eine Verbindung (I) zu ergeben. Um diese Reaktionen vorteilhafter durchzuführen, ist es vorzuziehen, eine Verbindung (II) bei einer Temperatur nicht über der Raumtemperatur mit einer Verbindung (III) in Kontakt zu bringen, dann wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur über der Raumtemperatur erwärmt.
Die so erhaltene Verbindung (I) kann auf eine herkömmliche Isolierungs- und Reinigungsweise wie Chromatographie, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation und Umkristallisation isoliert und gereinigt worden.
Die Verbindungen (I) und ihre Salze weisen hervorragende antipyretische Wirkung, analgetische Wirkung, antiinflammatorische Wirkung, Antiulkuswirkung, Eindämmungswirkung auf Blutplättchenaggregation und Thromboxan A&sub2;- Synthese hemmende Wirkung auf, und ihre Toxizität ist sehr gering. Daher können die Verbindungen (I) mit hoher Sicherheit verabreicht werden.
Deshalb können die erfindungsgemäßen Verbindungen an Säugetiere (z. B. Menschen, Affen, Katzen, Hunde, Pferde, Rinder, Mäuse, Ratten usw.) zur Therapie von Schmerzen, Entzündungserkrankungen, chronischen rheumatischen Erkrankungen, Magendarmgeschwüren, ischämischer Zirkulationsstörung aufgrund von Blutplättchenanhäufung verabreicht werden. Sie können in der Form von z. B. Tabletten, Kapseln, Pulver und Granulat oral verabreicht oder in der Form von z. B. Injektionen oder Pellets nicht oral verabreicht werden. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann durch Mischen der Verbindung (I) oder eines Salzes davon mit pharmazeutisch verträglichen Trägermitteln durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt werden. Die Dosierung beträgt üblicherweise 1 bis 10 mg/kg (z. B. 50-500 mg/Tag/Erwachsener) oral und 1 bis 20 mg/kg (z. B. 50-200 mg/Tag/Erwachsener) nicht oral, und 1-3 Mal täglich.
Von den durch die allgemeine Formel (I) darstellbaren Verbindungen weisen 4-[4-Phenyl-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol]buttersäure und 4-[4-(4Methoxyphenyl)-5-(3pyridyl)-1,3-thiazol]buttersäure besonders hervorragende Thromboxansynthetase hemmende Wirkung auf, und 2-Phenyl-4-(4-methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3thiazol, 2-Cyklohexyl-4-(4-methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol, und 2- Cyklohexyl-4-phenyl-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol haben besonders hervorragende Blutplättchenaggregations-Eindämmungswirkung, und 2-Amino-4-(4methoxyphenyl)-5-(3pyridyl)-1,3-thiazol, 2-methylamino-4-(4-methoxyphenyl)-5(3-pyridyl)-1,3-thiazol, 2-Äthyl-4-(4-methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol, 2-Methylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol,- 2- Methylamino-4-(3,4-trimethylenphenylen)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol, 2- Äthylamino-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol und 2- Äthylamino-4-(5-indanyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol haben besonders hervorragend analgetische, antipyretische und Antiulkuswirksamkeit.
Durch die allgemeine Formel (II) darstellbare Verbindungen können beispielsweise durch folgendes Verfahren hergestellt werden:
[worin R², R³ und X die gleiche Bedeutung wie oben definiert haben und R&sup4; für eine Niederalkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen steht, z. B. Methoxy und Äthoxy, oder Dimethylamino, Diäthylamino, N-Phenyl-N-methylamino, N-Methoxy-methylamino, Pyrrolidino, Morpholino und Methylaziridino]
Die Reaktion, um eine Verbindung (V) in eine Verbindung (VI) überzuführen, wird durchgeführt, indem man erstere mit Lithiumdiisopropylamin reagieren läßt. Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, z. B. wasserfreiem Tetrahydrofuran oder wasserfreiem Diäthyläther bei einer Temperatur im Bereich von -70ºC bis 10ºC.
Die Reaktion, um eine Verbindung (VI) in eine Verbindung (VIII) überzuführen, wird durchgeführt, indem man erstere mit einer Verbindung (VII) umsetzen läßt.
Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, z. B. wie in obigen, wasserfreiem Tetrahydrofuran oder wasserfreiem Diäthyläther bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 20ºC.
Indem man ein Halogen mit einer Verbindung (VIII) reagieren läßt, kann eine Verbindung (II) erhalten werden. Diese Reaktion wird durchgeführt, indem man ein Halogen, z. B. Chlor oder Brom, in einem Lösungsmittel wie Essigsäure mit einer Verbindung (VIII) reagieren läßt. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 10ºC bis 100ºC, und die Reaktionszeit liegt üblicherweise zwischen einer und zehn Stunden. Das Reaktionsprodukt läßt man durch das Hinzufügen von Äther, Isopropyläther oder ähnlichem als ein unlösliches Salz ausfällen, dann wird das Lösungsmittel entfernt, gefolgt von Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol, Äthylacetat, Methanol oder ähnlichem zum Reinigen.
Durch die allgemeine Formel (III) darstellbare Verbindungen können beispielsweise durch das folgende Verfahren hergestellt werden:
[worin R¹ die gleiche Bedeutung hat wie oben definiert, R&sup5; für Methoxy-, Äthoxy- oder Phenylgruppe steht, R&sup6; für eine zyklische Amino-, di-substituierte Niederalkylamino oder Diphenylaminogruppe steht, und R&sup7; für den durch R¹ gezeigten Substituenten mit Ausnahme von di-substituiertem Amino steht].
Um eine Verbindung (IX) in eine Verbindung (XI) überzuführen, läßt man erstere mit einer Verbindung (X) reagieren. Diese Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als das Lösungsmittel werden beispielsweise Methylenchlorid und Chloroform erwähnt. Das Verhältnis einer mit einer Verbindung (X) in Kontakt zu bringenden Verbindung (IX) beträgt üblicherweise 1,0-1,5 Mol bezogen auf 1 Mol einer Verbindung (IX). Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 0ºC bis 50ºC, und die Reaktionszeit liegt üblicherweise im Bereich von 1 bis 5 Stunden.
Um eine Verbindung (XI) in eine Verbindung (III) überzuführen, wird üblicherweise eine herkömmliche alkalische- oder Säurehydrolyse eingesetzt. Für die alkalische Hydrolyse wird Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt, und für die Säurehydrolyse wird Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure eingesetzt. Als ein Lösungsmittel wird Wasser oder ein wässeriges organisches Lösungsmittel (Äthanol, Methanol, Dioxan usw.) eingesetzt.
Um eine Verbindung (XI) in eine Verbindung (XIV) überzuführen, läßt man erstere Verbindung unter basischen Bedingungen mit Schwefelwasserstoff reagieren. Als eine Base wird vorzugsweise Triäthylamin oder Pyridin eingesetzt, und als ein Reaktionslösungsmittel wird beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Triäthylamin oder Pyridin eingesetzt. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis 30ºC unter normalen Druck oder erhöhtem Druck durchgeführt.
Um eine Verbindung (XIII) in eine Verbindung (III) überzuführen, läßt man erstere Verbindung mit P&sub4;S&sub1;&sub0; reagieren. Diese Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und Chloroform bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels durchgeführt. Die Menge an Phosphorpentasulfid (als P&sub4;S&sub1;&sub0;) liegt im Bereich von 0,5 Mol bis 1,2 Mol bezogen auf die Verbindung (XIII).
Die folgenden Arbeitsbeispiele, Versuchsbeispiele und Bezugsbeispiele erklären die vorliegende Erfindung konkreter.

Beispiel 1

In 18 ml Acetonitril wurden 242 mg N-Methylthioharnstoff aufgelöst. In der Lösung wurde 1,0 g 2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-2-(3-pyridyl )äthanonhydrobromid suspendiert. Der Suspension wurden tropfenweise langsam 0,4 ml Triäthylamin unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dem Rückstand wurde eine gesättigte wässerige Lösung aus Natriumhydrogenkarbonat hinzugefügt. Die Mischung wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Der Extrakt wurde getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat-Isopropyläther umkristallisiert und man erhielt 650 mg (85 %) 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methylamino-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol, Schmelzpunkt 158-159ºC.

Beispiel 2

In 40 ml Acetonitril wurden 516 mg Thioharnstoff aufgelöst. In der Lösung wurden 2,5 g 2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)-äthanonhydrobromid suspendiert. Der Suspension wurden unter Rühren tropfenweise langsam 0,95 ml Triäthylamin hinzugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt und dann zum Abkühlen stehengelassen. Ausgefällte Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Hydrogenkarbonat, Wasser, Äthanol und Äthyläther in dieser Reihenfolge gewaschen, gefolgt von Trocknen. Die Kristalle wurden aus Tetrahydrofuran umkristallisiert und man erhielt 1,5 g (90%) 2- Amino-4-(4-methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol, Schmelzpunkt 265-266ºC.

Beispiel 3

In 40 ml Acetonitril wurden 493 mg Thiopropionsäureamid gelöst. In der Lösung wurden 2,15 g 2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon suspendiert. Der Suspension wurden unter Rühren tropfenweise langsam 0,78 ml Triäthylamin hinzugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Dem Rückstand wurde eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumhydrogenkarbonat hinzugefügt. Die Mischung wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Der Extrakt wurde getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat- Isopropyläther umkristallisiert und man erhielt 1,38 g (91%) 2-Äthyl-4-(4methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol, Schmelzpunkt 59-60ºC.

Beispiel 4

In 40 ml Acetonitril wurden 2,26 g 2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-2-(3pyridyl)äthanonhydrobromid suspendiert. Der Suspension wurde 1,0 g 4- Methoxycarbonylbutanthioamid hinzugefügt. Der Mischung wurden unter Rühren tropfenweise 0,8 ml Triäthylamin hinzugefügt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dem Rückstand wurde eine gesättigte wässerige Lösung aus Natriumhydrogenkarbonat hinzugefügt. Das Entstandene wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Silikagelsäulenchromatographie [Äthylacetat- Isopropyläther (1:1)] gereinigt und man erhielt 1,5 ,g (72,6%) 2-(3methoxycarbonylpropyl)-4-(4-methoxyphenyl)-5-pyridyl)-1,3-thiazol als eine ölige Substanz.

Beispiel 5

In 5 ml Methanol wurden 1,5 g in Beispiel 4 erhaltenes 2-(3- Methoxycarbonylpropyl)-4-(4-methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol- aufgelöst. Der Lösung wurden 1,5 g in 5 ml Wasser aufgelöstes Natriumhydroxid hinzugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 80ºC gerührt. Zum Entstandenen wurde Wasser hinzugefügt, dessen pH-Wert mit 1N-HCl auf 6,0 eingestellt war. Die wässerige Lösung wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die entstandenen Kristalle wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, was 1,2 g (83%) 2-(-3-Carboxypropyl)-4-(4-methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol ergab, Schmelzpunkt 163-164ºC.

Beispiel 6

In 10 ml Tetrahydrofuran wurden 770 mg in Beispiel 4 hergestelltes 2-(3- Methoxycarbonylpropyl)-4-(4-methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol- aufgelöst, das dann mit Eis gekühlt wurde. Der Lösung wurden kleinweise 100 mg Lithiumaluminiumhydrid hinzugefügt, und es wurde 1 Stunde lang gerührt. Der Mischung wurde Wasser hinzugefügt, und sie wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, gefolgt von Reinigung durch Silikagelchromatographie [Chloroform- Methanol (9:1)], was 576 mg (81%) 2-(-4-Hydroxybutyl)-4-(4-methoxyphenyl)-5-(3pyridyl)-1,3-thiazol als eine ölige Substanz ergab.

Beispiel 7

In 5 ml Dimethylformamid wurde 1 g 2-Amino-4-(4-nethoxypnenyl)-5-(3-pyridyl )1,3-thiazol aufgelöst. Der Lösung wurden unter Eiskühlung 580 mg Äthoxycarbonylacetylchlorid hinzugefügt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann wurde eine gesättigte wässerige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt. Das Entstandene wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, gefolgt von Umkristallisation aus Tetrahydrofuran, was 850 mg (61%) 2- Äthoxycarbonylacetylamino-4-(4-methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thia-zol, Schmelzpunkt 202-203ºC, ergab.

Beispiel 8

Zu 15 ml Acetonitril wurden 1,0 g 2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-2-(3pyridyl)äthanonhydrobromid und 387 mg 1-Piperazincarbothioamid hinzugefügt. Zu der Mischung wurden unter Rühren langsam 0,4 ml Triäthylamin hinzugefügt. Die gesamte Mischung wurde 2 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Dem Rückstand wurde eine gesättigte wässerige Lösung aus Natriumhydrogencarbonat hinzugefügt, und sie wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in 2 ml Pyridin aufgelöst, und die Lösung wurde mit Eis gekühlt und es wurden 0,3 ml Acetylchlorid hinzugefügt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen, gefolgt von Extraktion mit Äthylacetat. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde mit einer Silikagelsäulenchromatographie [Äthylacetat- Methanol (9:1)] gereinigt, um 300 mg (28%) 2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)-4-(4methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol zu ergeben.

Beispiel 9

In 3,2 ml 1%igem MeOH-HCl wurde 2-Amino-4-(4-methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3thiazol aufgelöst. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol-Äthylacetat umkristallisiert und ergab 180 mg (80%) 2-Amino-4-(4methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazolhydrochlorid, Schmelzpunkt 145-150ºC.

Beispiel 10

In 40 ml Acetonitril wurden 661 mg N-Methylthioharnstoff aufgelöst. In der Lösung wurden 2,9 g 2-Brom-1-(5-indanyl)-2-(3-pyridyl)äthanonhydrobromid suspendiert. Der Suspension wurde tropfenweise langsam 1 ml Triäthylamin hinzugefügt. Die Mischung wurde dann 2 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt, gefolgt von Stehenlassen zum Abkühlen. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft. Dem Rückstand wurde eine gesättigte wässerige Lösung aus Natriumhydrogenkarbonat hinzugefügt. Die Mischung wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Es wurde Umkristallistion aus Äthylacetat-Isopropyläther durchgeführt und ergab 1,8 g (80%) 4-(5-Indanyl)-2-methylamino-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol, Schmelzpunkt 169- 170ºC.

Beispiel 11

In 40 ml Acetonitril wurden 1,12 g Benzyloxycarbonylaminothioacetamid aufgelöst. In der Lösung wurden 2,0 g 2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-2-(3pyridyl)äthanonhydrobromid suspendiert. Der Suspension wurden unter Rühren 0,8 ml Triäthylamin hinzugefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluß gerührt. Das Entstandene wurde zum Abkühlen stehengelassen, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Dem Rückstand wurde eine gesättigte wässerige Lösung aus Natriumhydrogenkarbonat hinzugefügt. Die Mischung wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, und dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat-Isopropyläther umkristallisiert, was 1,3 g (Ausbeute 56%) 2(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3--thiazol, Schmelzpunkt 93-94ºC ergab.

Beispiel 12

In 10 ml Tetrahydrofuran wurden 1,2 g in Beispiel 11 erhaltenes 2(Benzyloxycarbonylaminomethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3--thiazol aufgelöst. Der Lösung wurden 10 ml 5N-HCl hinzugefügt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 80ºC gerührt. Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Die verbleibende wässerige Schicht wurde mit 2N-NaOH alkalisch gemacht und der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde durch Silikageläulenchromatographie [Eluens: Chloroform-Methanol (9:1)] gereinigt, was 0,5 g (Ausbeute 60%) 2-(Aminomethyl)-4-(4methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol ergab.

Beispiel 13

In 50 ml Acetonitril wurden 2,3 g N-Methylbenzoylaminothioacetamid aufgelöst. In der Lösung wurden 4,0 g 2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-2-(3pyridyl)äthanonhydrobromid suspendiert. Der Suspension wurden unter Rühren 1,5 ml Triäthylamin hinzugefügt, gefolgt von weiterem Rühren am Rückfluß. Die Reaktionslösung wurde zum Abkühlen stehengelassen, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Dem Rückstand wurde eine gesättigte wässerige Lösung aus Natriumhydrogenkarbonat hinzugefügt. Die Mischung wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Silikagelsäulenchromatographie (Eluens: Äthylacetat) gereinigt, was 3,2 g (Ausbeute 72%) 2-(N-Methylbenzoylaminomethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)1,3-thiazol ergab.

Beispiel 14

Zu in Beispiel 13 erhaltenem 2-(N-Methyl(benzoylaminomethyl)-4-(4methoxyphenyl)-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol wurden 20 ml 5N-HCl hinzugefügt, die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 80ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde zum Kühlen stehengelassen und dann mit 2N-NaOH alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, gefolgt von Reinigungmittels Silikagelsäulenchromatographie [Eluens: Chloroform- Methanol (9:1)1, was 2,1 g (Ausbeute 91%) 4-(4-Methoxyphenyl) -2methylaminomethyl-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol ergab.
Auf die in den obigen Beispielen 1-9 beschriebene Weise hergestellte Verbindungen sind in Tabelle 1 als Beispiele angegeben. Die Schmelzpunkte sind alle unkorrigiert. Tabelle 1 Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Schmelzpunkt Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Schmelzpunkt Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Schmelzpunkt Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Schmelzpunkt Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Schmelzpunkt Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Schmelzpunkt Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Schmelzpunkt Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Schmelzpunkt Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Schmelzpunkt Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Schmelzpunkt Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Schmelzpunkt Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Verbindung Nr. Nr. des zugrundeliegenden Arbeitsbeispiels Formel der Zusammensetzung Schmelzpunkt

Beispiel 15

Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzung

A) Kapsel

(1) Verbindung Nr. 1 50 mg
(2) feines Zellulosepulver 45 mg
(3) Laktose 52 mg
(4) Magnesiumstearat 13 mg
Gesamt 160 mg
Alle Materialien wurden gemischt und in eine Gelatinekapsel gefüllt.

B) Weiche Kapsel

(1) Verbindung Nr. 7 20 mg
(2) Maisstärkeöl 130 mg
Gesamt 150 mg
Eine gemischte Lösung aus (1) und (2) wurde hergestellt und auf herkömmliche Art in eine weiche Kapsel gefüllt.

C) Tablette

(1) Verbindung Nr. 48 50 mg
(2) Laktose 34 mg
(3) Maisstärke 10,6 mg
(4) Maisstärke (gelatinisiert) 5 mg
(5) Magnesiumstearat 0,4 mg
(6) Kalziumcarboxymethylzellulose 20 mg
Gesamt 120 mg
Alle Materialien wurden gemischt und in einer Tablettierungsmaschine zusammengepreßt, um auf eine herkömmliche Art eine Tablette herzustellen.

Bezugsbeispiel 1

In 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 33,2 ml Diisopropylamin aufgelöst, und die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt und es wurden tropfenweise unter Rühren 148 ml Lösung von n-Butyllithium (1,6 M) in Hexan hinzugefügt. Die Mischung wurde weitere 10 Minuten lang bei gleicher Temperatur gerührt, gefolgt vom tropfenweisen Hinzufügen von 20 g β-Picolin. Die Temperatur wurde dann auf -10º-0ºC erhöht und die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt, und es wurden tropfenweise 19,4 g in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöstes Äthyl-panisol hinzugefügt. Dann wurde die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt vom Hinzufügen von etwa 100 ml Wasser. Das organische Lösungsmittel wurde abgedampft, und die eingeengte Lösung wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, gefolgt von Kristallisation aus einer Mischung aus Äthylacetat-Isopropyläther, was 20,8 g (Ausbeute 85%) 1-(4-Methoxyphenyl) -2(3-pyridyl)-äthanon, Schmelzpunkt 71-72ºC, ergab.
Durch Einsetzen von Äthylbenzoat, Äthyl-3,4-dimethoxybenzoat, Äthyl-3,4,5trimethoxybenzoat, Äthyl-4-methoxmethoxybenzoat, Methyl-4-fluorbenzoat, Methyl-5-indanylcarboxylat, Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylcarboxylat, Methyl-1,4-benzodioxan-6-carboxylat oder Methyl-2-naphthylcarboxylat anstelle von Äthyl-p-anisol wurde das Verfahren des obigen Bezugsbeispiels so durchgeführt, daß jeweils die folgenden Verbindungen entstanden:
1-Phenyl-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 44,5-45,5ºC
1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 114-115ºC
1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 104-105ºC
1-(4-Methoxymethoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 43-44ºC
1-(4-Fluorphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, ölige Substanz
1-(5-indanyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 55-56ºC
1-(5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 65-66ºC
1-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(3-pyridyl)äthanol, Schmelzpunkt 89-90ºC
1-(2-Naphthyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 69-70ºC
Ebenso ergibt die Verwendung von α-Picolin, γ-Picolin oder 3,5-Lutidin anstelle von β-Picol in jeweils die folgenden Verbindungen:
1-Phenyl-2-(2-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 59-60ºC
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(2-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 77-78ºC
1-Phenyl-2-(4-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 109-110ºC
1-(4-Methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 103-104ºC
1-Phenyl-2-(5-methyl-3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 53-54ºC
1-(4-Äthylphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 80-81ºC
1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 98-99ºC

Bezugsbeispiel 2

In 36 ml Essigsäure wurden 6,85 g in Bezugsbeispiel 1 erhaltenes 1-(4- Methoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon aufgelöst. Der Lösung wurden 1,7 ml Brom hinzugefügt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei 80ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Eiswasser gekühlt, und die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden nacheinander mit Äthanol und Äthyläther gewaschen, gefolgt von Trocknen, was 10,4 g (Ausbeute 89%) Hydrobromid von 2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 188-195ºC, ergab.
Durch ein Bezugsbeispiel 2 ähnliches Verfahren wurden Hydrobromide der folgenden Verbindungen erhalten.
2-Brom-1-phenyl-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt *1 208-215ºC
2-Brom-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt *1 191-193ºC
2-Broml-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt *1 184- 186ºC
2-Brom-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon *2
2-Brom-1-(4-fluorphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt *1 189-191ºC
2-Brom-1-phenyl-2-(2-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt *1 180-181ºC
2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-2-(2-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt *1 170-171ºC
2-Brom-1-phenyl-2-(4-pyridyl)äthan, Schmelzpunkt *1 230-232ºC
2-Brom-1-(4-methoxyphenyl)-2-(4-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt *1 207-209ºC
2-Brom-1-phenyl-2-(5-methyl-3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt *1 189-193ºC
2-Brom-1-(4-äthylphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt *1 145-146ºC
2-Brom-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt *1 174- 175ºC
2-Brom-1-(5-indanyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt *1 177-178ºC
2-Brom-1-(5,6,7,8,-tetrahydro-2-naphthyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmeltpunkt *1 160-162ºC
2-Brom-1-(1,4-Benzodioxan-6-yl)-2-(3-pyridyl)äthanon *2
2-Brom-1-(2-naphthyl)-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt *1 197-199ºC
Der mit *1 gekennzeichnete Schmelzpunkt ist der von Hydrobromid. Das mit *2 gekennzeichnete Hydrobromid wurde ohne Reinigung direkt zur Thiazolbildungsreaktion verwendet.

Bezugsbeispiel 3

In 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 8,86 ml Diisopropylamin aufgelöst. Die Lösung wurde auf -10ºC gekühlt, der tropfenweise 39,5 ml einer Lösung von n-Butyllithium (1,5 M) in Hexan hinzugefügt wurde. Dann wurde die Mischung 30 Minuten lang bei gleicher Temperatur gerührt, gefolgt vom tropfenweisen Hinzufügen von 5,34 g β-Picolin. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, und es wurden tropfenweise 5 g in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran aufgelöstes 5-Methoxycarbonylindan hinzugefügt. Dann wurde die Mischung eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt vom Hinzufügen von etwa 25 ml Wasser. Das organische Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft. Die eingeengte Lösung wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde aus Äthylacetat-Isopropyläther kristallisiert, was 5,6 g (Ausbeute 82%) 1-(5-Indanyl)-2-(3-pyridyl)-äthanon, Schmelzpunkt 55- 56ºC, ergab.

Bezugsbeispiel 4

In 20 ml Essigsäure wurden 4,3 g 1-(5-Indanyl)-2-(3-pyridyl)äthanon aufgelöst. Der Lösung wurden 0,93 ml Brom hinzugefügt, und sie wurde 1 Stunde lang bei 80º gerührt, dann wurde die Reaktionslösung abgekühlt. Das Hinzufügen von 80 ml Äthyläther ergibt eine Schicht aus öliger Substanz. Der Überstand wurde verworfen und das Verbleibende wurde in 50 ml Acetonitril aufgelöst. Die Lösung wurde abgekühlt, was 6,2 g 2-Brom-1-(5-Indanyl)-2-(3pyridyl)äthanonhydrobromid, Schmelzpunkt 176-177ºC, ergab. Die Ausbeute betrug 86%.

Bezugsbeispiel

In 6 ml Thionylchlorid wurden 5,0 g Piperonylsäure suspendiert. Die Suspension wurde 8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Überschüssiges Volumen an Thionylchlorid wurde unter verringertem Druck abgedampft, um rohe Kristalle von Piperonylsäurechlorid zu ergeben. Die Kristalle wurden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren bei 0ºC langsam tropfenweise zu einer Lösung aus 1,7 g Propylenimin und 3,3 g Petroläther in 10 ml Methylenchlorid hinzugefügt. Dann wurde die Mischung weiter 30 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wurde Wasser hinzugefügt, und er wurde der Extraktion mit Äthylacetat unterworfen. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels einer Silikagelchromatographie (Eluens: Äthylacetat) gereinigt, was 4,37 g (Ausbeute 69%) N-Piperonyloylpropylenimin ergab.

Bezugsbeispiel 6

Eine Lithiumdiisopropylamidlösung wurde bei 0ºC aus 3,2 ml Diisopropylamin, 14,5 ml Lösung von n-Butyllithium (1,6 M) in Hexan und 60 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Der so hergestellten Lösung wurden 1,95 g β-Picolin hinzugefügt, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 0ºC gerührt. Der Mischung wurde langsam tropfenweise eine Tetrahydrofuranlösung aus 4,3 g N- Piperonylpropylenimin hinzugefügt, dann wurde die gesamte Mischung eine Stunde lang gerührt. Der Reaktionslösung wurde N-Salzsäure hinzugefügt, bis der pH- Wert der Lösung sauer wurde. Das organische Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgedampft. Die wässerige Schicht wurde unter Verwendung einer wässerigen Lösung aus Natriumbikarbonat schwach alkalisch gemacht, gefolgt von Extraktion mit Äthylacetat. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Silikagelsäulenchromatographie (Eluens: Äthylacetat) gereinigt, gefolgt von Umkristallisation aus Äthylacetat-Isopropyläther, was 3,2 g (Ausbeute: 63%) 1-Piperonyl-2-(3-pyridyl)äthanon, Schmelzpunkt 98-99ºC, ergab.

Versuchsbeispiel

A. Antiinflammatorische Wirkung, Carrageeninödem (C.E.-Verfahren)

Die antiinflammatorischen Wirkungen von Testverbindungen wurden in einer Gruppe [Sechs Jcl:SD-Ratten (männliche, Gewicht 180-220 g)] nach dem Verfahren von Winter et al., [Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 111, 544 (1962)] geschätzt.
Nach dem Messen des Volumens der rechten Hinterpfote (a) wurde den Ratten oral 5 ml Wasser eingegeben. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung der Testverbindungen wurden jeweils 0,05 ml einer 1%igen Carrageeninlösung in physiologischer Salzlösung subkutan an der Sohle der rechten Hinterpfote injiziert. Drei Stunden später wurde das Volumen der rechten Hinterpfote gemessen (b). Das Ödemvolumen wurde aus der Differenz (a-b) zwischen den beiden Volumina erhalten. Durch Vergleich des Ödemvolumens der Gruppe, der die Testverbindung verabreicht wurde, mit jenem der Gruppe, der keine Testverbindung verabreicht wurde, wurde eine Hemmwirkung der Verbindung auf das Ödem festgestellt.

B. Analgetische Wirkung: Phenylchinon-Writhingsyndrom (P.Q.-Verfahren)

Der Test wurde nach dem Verfahren von Siegmund et al., [Proc.Soc.exp.Biol.Med. 95, 729 (1957).] unter Verwendung einer Gruppe [Zehn Slc:ICR-Mäuse (männlich, 4 Wochen alt, Gewicht 20 ± 2g)] durchgeführt. Testverbindungen wurden oral 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von 0,02% Phenylchinon mit 0,1 ml/Körpergewicht von 10 g verabreicht. Dann wurde die Reaktionshäufigkeit, d. h. das Krümmen und Strecken bei jedem Tier 20 Minuten lang gezählt. Die durchschnittlichen Häufigkeiten bei der Testgruppe und bei der Kontrollgruppe wurden verglichen, und eine Hemmwirkung der Verbindungen auf diese Reaktion wurde festgestellt.

C. Wassereintauchstreß-induziertes Magengeschwür (W.I.-Verfahren)

Männliche SD-Ratten (7 Wochen alt, Gewicht 190-240 g) wurden nach 24stündigem Fasten in Gruppen zu 6 Tieren verwendet. Nach dem Verfahren von Takagi und Okabe [Jpn. J. Pharmacol., 18, 9 (1968)] wurden die Tiere in einen Streßkäfig aus rostfreiem Stahl gegeben und 5 Stunden lang vertikal bis zur höhe des Schwertfortsatzes in ein bei 23ºC gehaltenes Wasserbad getaucht. Die Länge (mm) der einzelnen Verletzungen in der Fundusschleimhaut wurde unter einem Seziermikroskop mit einem 10-fachen vergrößernden Rasterokular mit 1 mm Seitenlänge der Rasterquadrate gemessen, und die Summe der Länge der einzelnen Verletzungen für jeden Magen wurde als ein Geschwürindex verwendet. Der Geschwürindex der Testgruppe wurde mit dem der Kontrollgruppe verglichen, und die Hemmrate wurde berechnet.

D. Akuter Toxizitätstest bei Mäusen

5 Wochen alte männliche ICR-Mäuse wurden in Gruppen von 5 Tieren verwendet. Jedem Tier wurden oral 500 mg/kg einer jeden Testverbindung verabreicht. Dann wurde während der darauffolgenden einen Woche die Anzahl der toten Tiere gezählt.
Darstellbare Beispiele der Ergebnisse der vorangehenden Tests werden in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Verbindung Nr. C.E.-Verfahren P.Q.-Verfahren 50 mg/kg W.I.-Verfahren 50 mg/kg Akute Toxizität

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 1,3-Thiazolderivaten der allgemeinen Formel:

worin

R¹ (1) eine unsubstituierte oder durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino oder Carboxyl substituierte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, (2) eine unsubstituierte oder durch Carboxyl substituierte Phenylgruppe, (3) eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cykloalkylgruppe, (4) eine unsubstituierte oder durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Phenyl oder Pyridyl substituierte Aminogruppe, (5) eine Piperidinogruppe oder (6) eine Morpholinogruppe ist,

R² eine unsubstituierte oder durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituierte Pyridylgruppe ist und

R³ eine unsubstituierte oder durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Methylendioxy oder Trimethylen substituierte Naphthyl- oder Phenylgruppe ist,

oder ein Salz davon, gekennzeichnet durch das Umsetzenlassen einer Verbindung der allgemeinen Formel:

[worin R² und R³ die oben angeführten Bedeutungen haben und X für ein Halogenatom steht]

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

[worin R¹ die oben angeführte Bedeutung hat]

2. Verfahren nach Anspruch 1, Norin das Salz ein pharmakologiscn verträgliches Salz ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin R² eine 3-Pyridylgruppe ist, die mit Methyl substituiert sein kann.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methylamino-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung 4-(4-Fluorphenyl)-2-methylamino-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methylamino-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol ist.

7. Analgetische, antipyretische, antiinflammatorische und antiulkuswirksame pharmazeutische Zusammensetzung, die als einen Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür umfaßt.

1. Verbindung der Formel:

worin

oder ein Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin das Salz ein pharmakologisch verträgliches Salz ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² eine 3-Pyridylgruppe ist, die mit Methyl substituiert sein kann.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung 4-(4-Methoxyphenyl)-2-methylamino-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung 4-(4-Fluorphenyl)-2-methylamino-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung 4-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-methylamino-5-(3-pyridyl)-1,3-thiazol ist.

8. Verfahren zur Herstellung eines 1,3-Thiazolderivats nach Anspruch 1 oder eines Salzes davon, gekennzeichnet durch das Umsetzenlassen einer Verbindung der allgemeinen Formel:

[worin R² und R³ die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und X für ein Halogenatom steht]

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

[worin R¹ die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat].