DE69026087T2 - Substituierte 2-imidazoline und verfahren zur herstellung sowie deren verwendung - Google Patents
Substituierte 2-imidazoline und verfahren zur herstellung sowie deren verwendungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige substituierte 2- Imidazoline mit einer Absenkungswirkung auf Blutzucker in Säugetieren, ihre Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung.
- Diabetes mellitus ist eine weitverbreitete Erkrankung, und die Diagnose beruht auf erhöhten Blutzuckerspiegeln.
- Es gibt wenigstens 2 Subtypen der Erkrankung: Typ 1 oder insulinabhängiger Diabetes mellitus, und Typ 2, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus. Weltweit steigt die Zahl der Diabetiker stetig an, insbesondere in der Gruppe mit Typ-2-Diabetes, wo bis zu 10% der älteren Generation (> 65 Jahre alt) in der westlichen Hemisphäre an Typ-2-Diabetes leiden werden.
- Die Trennung der zwei Subklassen beruht auf pathophysiologischen und klinischen Befunden. Bei Typ-1-Diabetes werden die insulinproduzierenden β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse durch eine selektive Autoimmunreaktion zerstört. Das klinische Ergebnis beruht auf dem absoluten Insulinmangel, und diese Patienten werden an der Erkrankung sterben, sofern sie nicht regelmäßig mit Insulin behandelt werden.
- Die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen bei Typ-2-Diabetes sind nicht voll aufgeklärt. Die verschiedenen Gewebe sind weniger empfindlich gegenüber Insulin (Insulinresistenz). Die β-Zellfunktion ist teilweise erhalten, und die Patienten mit Typ-2-Diabetes sekretieren genügend Insulin, um vor der Entwicklung eines diabetischen Komas - das letztendlich zum Tode führt - geschützt zu sein.
- Das Insulinsekretionsmuster ist jedoch in Verbindung mit Mahlzeiten verändert, da der Anstieg zu langsam und verzögert und nicht in der Lage ist, das Blutzuckerprofil zu normalisieren. In schwereren Fällen ist die β-Zellfunktion auch verringert im nüchternen Zustand und Nüchtern-Blutzucker steigt ebenfalls an. Die normale, komplexe Regulierung der β-Zellfunktion ist bei Typ-2-Patienten gestört. Diese Regulierung schließt die Wirkung verschiedener Substrate (z.B. Glucose, Alanin) und Hormone (z.B. Glucagon) ein, die die Insulin-Freisetzung erhöhen oder verringern können. Außerdem wird die Sekretion auch über α- und β-adrenerge Nervenfasern reguliert. Es ist bemerkenswert, daß insbesondere Glucose weniger wirkungsvoll als eine insulinfreisetzende Substanz bei Typ-2-Diabetikern wird, wenn die Erkrankung schwerer wird.
- Gemäß gegenwärtigen Empfehlungen wird allen Typ-2-Patienten eine Diabetes-Diät verordnet, und einige Patienten erreichen akzeptable Blutzuckerspiegel nur mit Diät. Die Mehrzahl der Patienten benötigt jedoch ebenso irgendeine Art von medizinischer Behandlung. Der Standardansatz ist, einen Sulfonylharnstoff zu verschreiben, der einen Anstieg in der Insulinsekretion bewirken wird. Sulfonylharnstoffe sind selbst bei normalen oder niedrigen Blutzuckerspiegeln wirksam. Daher besteht ein beträchtliches Risiko für das Auftreten schwerer Hypoglykämie bei Sulfonylharnstoff-Behandlung, und es sind sogar tödliche Fälle berichtet worden.
- Gute Glykämie-Kontrolle (d.h. konstante Blutzuckerwerte nahe Normalspiegeln) wird offiziell als der einzige Weg empfohlen, um Patienten vor diabetischen mikro- und makrovaskulären Komplikationen zu schützen, wie etwa Blindheit, Nierenversagen, akute Myocardinfarzierung, Gangren, etc.. Vielen Patienten widerstrebt es jedoch, diese Strategie zu befolgen, da sie eine höhere Zahl schwerer Hypoglykämie-Anfälle erwarten.
- Ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von 2-[2-Phenyl-2- (2-pyridyl)]ethyl-2-imidazolin umfaßt, ist in U.S. Patent No. 4,138,491 (Daiichi Seiyaku Co., Ltd.) beschrieben. Das Daiichi-Patent enthält jedoch keinerlei Erwähnung einer mäßigend Wirkung der Verbindungen, wenn der Blutzucker niedrig ist, und einer stärkeren Wirkung, wenn der Blutzucker hoch ist.
- Imidazolin-Derivate, bei denen die 2-Position eines ansonsten unsubstituierten 2-Imidazolin-Kernes mit der 2-Position eines fakultativ substituierten 2,3-Dihydrobenzofurans verknüpft ist, sind in der Europäischen Patentanmeldung Veröffentlichungsnummer 71,368 (Reckitt and Colman Products, Ltd.) beschrieben. Die Verbindungen zeigen präsynaptische α&sub2;-Adrenorezeptorantagonistenaktivität und in der Beschreibung ist es erwähnt, daß α&sub2;-Adrenorezeptorantagonisten eine Rolle bei der Kontrolle von Diabetes spielen könnten. Die Anmeldung besitzt jedoch keine Ansprüche, die auf diese Verwendung gerichtet sind, und keine experimentellen Ergebnisse, die diesen Aspekt betreffen, sind vorgelegt.
- GB-Patentanmeldung Veröf fentlichungsnummer 2,167,408 (Farmos Yhtyma OY) beschreibt selektive α&sub2;-Rezeptorantagonisten. Die Verbindungen umfassen einen ansonsten unsubstituierten Imidazol-Ring, der durch seine 4(5)-Position mit einem Ringkohlenstoffatom in einem fakultativ substituierten Ringsystem verknüpft ist. In der Anmeldung ist es erwähnt, daß a&sub2;-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von Diabetes nützlich sein könnten. Die Anmeldung enthält jedoch keine experimentellen Ergebnisse oder Ansprüche, die diese Indikation betreffen.
- Die gegenwärtige Standardbehandlung von Typ-2-Diabetes ist weit davon entfernt, optimal zu sein. Die Mehrzahl der Patienten mit Typ-2-Diabetes sind nicht gut kontrolliert, was durch die sehr hohe Zahl von Patienten mit schweren diabetischen Komplikationen belegt wird. Daher werden neue Behandlungswege dringend benötigt.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neuartige Verbindungen mit einer Absenkungswirkung auf Blutzucker in Säugetieren, einschließlich Menschen, zur Verfügung gestellt.
- Es wird erwartet, daß die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung eine wesentliche Verbesserung der gegenwärtigen Behandlung von Typ-2-Diabetes darstellen, wobei die überlegenen Merkmale dieser neuartigen Verbindungen die folgenden sind:
- 1. Eine starke Fähigkeit, Blutzucker zu senken, wenn der Anfangsspiegel hoch ist, z.B. in Verbindung mit Mahlzeiten.
- 2. Eine sehr viel feinere Wirkung auf Blutzucker im nüchternen Zustand (relative Unfähigkeit, Hypoglykämie zu induzieren).
- Es kann somit erwartet werden, daß die Verbindungen der Erfindung ermöglichen werden, daß der Patient eine gute Glykämie- Kontrolle erreicht, während gleichzeitig das Risiko hypoglykämischer Anfälle minimiert wird.
- In ihrem breitesten Aspekt umfaßt die vorliegende Erfindung 2- Imidazoline, die über eine 2-verknüpfte Kohlenstoffkette in der 2-Position mit der 2-, 5- oder 7-Position eines fakultativ substituierten Benzofuran-Ringes, der teilweise gesättigt sein kann, verknüpft sind. Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben somit die allgemeine Formel (I):
- worin R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder eine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolin-Ring trägt, ist; R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy ist oder zusammen mit R³ eine zusätzliche Bindung darstellt; R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Phenyl, substituiert mit einem Substiuententen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor und Chlor, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z.B. Methoxy), ist oder zusammen mit R² eine zusätzliche Bindung darstellt; R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Phenyl, substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor und Chlor, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z.B. Methoxy), ist; R&sup5; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, fakultativ substituiert mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, oder eine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolin-Ring trägt, ist; R&sup6; Phenyl, fakultativ substituiert mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, vorzugsweise 2-Pyridyl ist, wobei jede Pyridyl-Gruppe fakultativ einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Substituenten (vorzugsweise Methyl) trägt; R&sup7; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, fakultativ substituiert mit Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor, ist oder R&sup7; eine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolin-Ring trägt, ist. Wenn R² und R³ nicht zusammen eine zusätzliche Bindung darstellen und R¹ und R² voneinander verschieden sind und/oder R&sup4; und R³ voneinander verschieden sind, existieren die Verbindungen von Formel (I) in stereoisomeren oder diastereoisomeren Formen. Das Kohlenstoffatom, an das R&sup6; gebunden ist, ist assymetrisch, was somit zu optischen Isomeren führt. Alle diese isomeren Formen und Mischungen derselben liegen innerhalb des Umfanges der Erfindung, ebenso wie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen von Formel (I).
- In einer ersten Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung ist R¹ eine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolin-Ring trägt.
- In einer zweiten Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung ist R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, bevorzugter ist R¹ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl.
- In einer weiteren Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung stellt R² zusammen mit R³ eine zusätzliche Bindung dar.
- In einer weiteren Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung ist R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, bevorzugter ist R² Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl.
- In einer weiteren Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung ist R³ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Phenyl, fakultativ substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl) und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z.B. Methoxy), bevorzugter ist R³ Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl.
- In einer weiteren Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung ist R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, fakultativ substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (z.B. Methyl) und C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy (z.B. Methoxy), bevorzugter ist R&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl.
- In einer weiteren Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung ist R&sup5; eine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolin-Ring trägt.
- In einer weiteren Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung ist R&sup5; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy oder Phenyl, fakultativ substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, bevorzugter ist R&sup5; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy.
- In einer weiteren Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung ist R&sup6; Phenyl, fakultativ substituiert mit Methyl, Fluor oder Chlor.
- In einer weiteren Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung ist R&sup6; 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, vorzugsweise 2-Pyridyl.
- In einer weiteren Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung ist R&sup6; 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, in jedem Falle substituiert mit einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Substituenten, vorzugsweise Methyl.
- In einer weiteren Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung ist R&sup7; eine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolin-Ring trägt.
- In einer weiteren Gruppe von bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung ist R&sup7; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy oder Phenyl, fakultativ substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, bevorzugter ist R&sup7; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den in der folgenden Beschreibung von Herstellungsverfahren A - F umrissenen Verfahren hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel (II) der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, wie in Schema A umrissen.
- X = COOR&sup7;, R&sup7; ist Alkyl, Phenyl oder Benzyl.
- Schritt 1. Eine substituierte 7-Benzofurancarbonsäure, bei der R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; sind, wie oben definiert (R¹ und R&sup5; sind nicht eine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolin-Ring trägt), wird in das entsprechende Nitril überführt. Zunächst wird die Säure mit bekannten Verfahren in ein Säurechlorid überführt. Obgleich ein inertes Lösungsmittel eingesetzt werden kann, ist es im allgemeinen bevorzugt, einen Überschuß des Chlorierungsmittels als ein Lösungsmittel zu verwenden, um ohne die Verwendung weiterer Lösungsmittel auszukommen.
- Im allgemeinen wird die Reaktionsmischung auf wenigstens 60ºC erhitzt. Das Säurechlorid wird in das entsprechende Amid überführt, indem es mit einer Ammoniumhydroxidlösung zur Reaktion gebracht wird. Das Amid wird unter Verwendung bekannter Techniken isoliert.
- Um das Nitril zu bilden, wird das Amid mit einem Dehydratisierungsmittel, wie etwa Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, zur Reaktion gebracht. Im allgemeinen wird die Reaktionsmischung auf wenigstens 70ºC für 1 Stunde und später auf 90ºC für 4 bis 18 Stunden erhitzt. Das Nitril wird unter Verwendung bekannter Techniken isoliert und aus einem Alkohol (Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, tert.-Butanol) umkristallisiert.
- Schritt 2. Das substituierte 7-Cyanobenzofuran aus Schritt 1 wird in das Keton überführt, bei dem R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind, wie oben definiert. In diesem Schritt wird das Nitril mit 2-Lithiumpyridin zur Reaktion gebracht, um ein Imin zu bilden, das mit einer Säure zum entsprechenden Keton hydrolysiert wird. Das Keton wird unter Verwendung bekannter Techniken isoliert und (falls ein Feststoff) aus einem Alkohol (Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder tert.-Butanol) umkristallisiert. In einem alternativen Verfahren, wobei R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; sind, wie oben definiert, wird das Nitril mit einem Grignard-Reagenz zur Reaktion gebracht, um ein Imin zu bilden, das zum entsprechenden Keton hydrolysiert wird. Das Grignard-Reagenz wird mit bekannten Verfahren hergestellt.
- Schritt 3. Die 3,3-disubstituierten Acrylsäure-Derivate, bei denen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; sind, wie oben definiert, werden aus den Ketonen hergestellt, indem sie mit den entsprechenden disubstituierten Phosphonoessigsäure-Derivaten (X und R&sup7; wie oben definiert) unter den von Webb modifizierten Wittig-Horner-Bedingungen (Webb et al. Svnthesis 122 (1974)) zur Reaktion gebracht werden. Die Reaktion wird bei von -10ºC bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt und ist im allgemeinen in von 3 bis 24 Stunden abgeschlossen. Es ist bevorzugt, die Reaktion bei von etwa Raumtemperatur bis etwa 40ºC durchzuführen. Das Produkt wird unter Verwendung von Techniken, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, isoliert, wobei das Produkt im allgemeinen nicht gereinigt, sondern stattdessen direkt im nächsten Schritt verwendet wird.
- Schritt 4. Die olefinischen Produkte dienen als Zwischenstufen zur Herstellung der entsprechenden reduzierten 3,3-disubstituierten Propionsäure-Derivate, bei denen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; X und R&sup7; sind, wie oben definiert. Obgleich die Reduktion der obigen olefinischen Verbindungen durch Verwendung einer Anzahl von Reduktionsmitteln durchgeführt werden kann, von denen bekannt ist, daß sie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren, setzen die bevorzugten Verfahren Wasserstoff in der Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators (z.B. Palladium auf Kohlenstoff) oder Natriumamalgam in einem geeigneten Lösungsmittel ein. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Ethanol. Wasserstoff bei von 1 bis 4 Atmosphären wird eingesetzt und die Reaktion ist in von 4 bis 24 Stunden abgeschlossen. Raumtemperatur ist bevorzugt, eine erhöhte Temperatur von bis zu 50ºC kann jedoch eingesetzt werden. Das Produkt wird unter Verwendung von Standardtechniken isoliert. Falls gewünscht, wird Reinigung mit gut bekannten Verfahren durchgeführt, wie etwa Kristallisation oder durch Chromatographie.
- Schritt 5. Die Propionsäure-Derivate werden verwendet, um die entsprechenden 2-Imidazoline (II) herzustellen, bei denen R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; sind, wie oben definiert. Herkömmliche Herstellung von 2-Imidazoline erfordert normalerweise Nitrile oder Iminoether als Ausgangsmaterialien. Nur in ausgewählten Fällen können Carbonsäureester direkt mit Ethylendiamin zur Reaktion gebracht werden, um 2-Imidazoline zu ergeben. Drastische Reaktionsbedingungen (Bombenrohr, 160-300ºC und Mg als ein Katalysator) beschränkt oft die Nützlichkeit dieser Verfahren. Eine bifunktionelle Einheit, wie etwa 1,2-Diaminoethan, wird effektiv mit Trimethylaluminium gekuppelt, um Reagenzien herzustellen, die mit einem Carbonsäureester behandelt werden, um 2-Imidazoline zu ergeben. Die Reaktion wird bei von -10º bis 0ºC durchgeführt. Der Carbonsäureester wird normalerweise im Lösungsmittel der Wahl gelöst zugegeben. Die Reaktion wird bei Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt und ist im allgemeinen in von 4 bis 12 Stunden abgeschlossen. Das Produkt wird unter Verwendung von Techniken isoliert, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, wobei das Produkt im allgemeinen mit gut bekannten Verfahren gereinigt wird, wie etwa Kristallisation und/oder Chromatographie.
- Die Verbindungen der Formel (III) der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, wie in Schema 13 umrissen.
- Schritt 1. 2,3-Dihydrobenzofuran wird in das Keton überführt, bei dem R&sup6; ist, wie oben definiert. In diesem Schritt wird 2,3- Dihydrobenzofuran mit einer Lithium-Base behandelt, um 2,3-Dihydro-7-lithiumbenzofuran zu bilden, das mit einem 2-Cyanopyridin zur Reaktion gebracht wird, um ein Imin zu bilden, das mit einer Säure zum entsprechenden Keton hydrolysiert wird. Die Temperatur ist nicht sehr kritisch, wird im allgemeinen aber bei von &supmin;5ºC bis Rückt lußtemperatur der Reaktionsmischung liegen. Zum Lithium-Reagenz wird, im erwähnten Temperaturintervall, das oben erwähnte Nitril zugegeben. Das Imin wird mit bekannten Verfahren zum Keton hydrolysiert. Das Keton wird unter Verwendung bekannter Techniken isoliert und aus einem Alkohol (Methanol, Ethanol, 2-Propanol, tert.-Butanol) umkristallisiert.
- Schritt 2. Wie Schritt 3 in Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; sind H.
- Schritt 3. Wie Schritt 4 in Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; sind H.
- Schritt 4. Wie Schritt 5 in Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; sind H.
- Die Verbindungen der Formel (IV) der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, wie in Schema C umrissen.
- Schritt 1. Bromierung von 2,3-Dihydrobenzofuran ergibt 5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran, das als eine Zwischenstufe für das Keton in Schema C Schritt 2 dient. Bromierung von 2,3-Dihydrobenzofuran wird mit herkömmlichen Mitteln durchgeführt. 2,3- Dihydrobenzofuran wird normalerweise bromiert, indem 1 Äquivalent Brom zu einer Lösung von 2,3-Dihydrobenzofuran in einem geeigneten Lösungsmittel zugegeben wird. Die Reaktion wird bei von 0ºC bis 25ºC durchgeführt und ist im allgemeinen in 3 Stunden abgeschlossen. Das Produkt wird unter Verwendung von Techniken, die den Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt sind, isoliert. Reinigung, falls gewünscht, wird durch Destillation durchgeführt.
- Schritt 2. 5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran wird in das Keton überführt, bei dem R&sup6; ist, wie oben definiert. In diesem Schritt wird ein Cyanopyridin mit 2,3-Dihydrobenzofuran-5- magnesiumbromid zur Reaktion gebracht, um ein Imin zu bilden, das zum entsprechenden Keton hydrolysiert wird. Das Grignard- Reagenz wird mit bekannten Verfahren hergestellt. Das Amin wird mit bekannten Verfahren zum Keton hydrolysiert. Das Keton wird unter Verwendung bekannter Techniken isoliert und (falls fest) aus einem Alkohol (Methanol, Ethanol, 2-Propanol, tert.- Butanol) umkristallisiert.
- Schritt 3. Wie Schritt 3 in Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7; sind H.
- Schritt 4. Wie Schritt 4 in Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7; sind H.
- Schritt 5. Wie Schritt 5 in Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup7; sind H.
- Die Verbindungen der Formel (V) der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, wie in Schema D umrissen.
- Ausgangsmaterial (Formel D) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (V), in der die Imidazolin-Seitenkette in Position 2 des Benzofuran-Kerns angeordnet ist, ist in der Literatur beschrieben (F. Binon etal., Chimie Therapeutique 2, 113 (1967) und J. Chem. Soc. 3693 (1955)).
- Wenn R&sup6; ist, wie oben definiert, kann der Benzofuran-Kern in verschiedenen Positionen mit Halogen (Chlor, Brom), Alkyl (vorzugsweise Methyl) und Alkyloxy (vorzugsweise Methoxy) substituiert werden.
- Schritt 1. Wie Schritt 3 in Herstellungsverfahren A.
- Schritt 2. Wie Schritt 4 in Herstellungsverfahren A.
- Schritt 3. Wie Schritt 5 in Herstellungsverfahren A.
- Die Verbindungen der Formel (VI) der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, wie in Schema E umrissen.
- Schritt 1. Ein geeignetes 5-Halogenbenzofuran (vorzugsweise 5- Chlorbenzofuran) wird in das entsprechende 7-Brom-5-halogen-2,3-dihydrobenzofuran überführt, in dem R ist, wie oben definiert, und R Halogen (Fluor, Chlor oder Brom) ist. In diesem Schritt ergibt selektive Reduktion der 2,3-Doppelbindung im Benzofuran-Kern 2,3-Dihydrobenzofurane, die durch selektive Bromierung 7-Brom-5-halogen-2,3-dihydrobenzofuran geben. Obgleich die Reduktion von 5-Halogenbenzofuran durch Einsatz einer Anzahl von Reduktionsinitteln durchgeführt werden kann, von denen bekannt ist, daß sie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren, setzen die bevorzugten Verfahren Wasserstoff in der Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators (vorzugsweise Rhodium auf Kohlenstoff) ein. Wenn die Reduktion unter Verwendung von Wasserstoff in der Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt wird, ist ein geeignetes Verfahren zur Durchführung dieser Umwandlung, eine Lösung der 5-Halogenbenzofuran-Verbindung unter einer Wasserstoffatmosphäre in der Gegenwart eines Edelmetall-Hydrierungskatalysators zu rühren oder zu schütteln. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind diejenigen, die die Ausgangsverbindung im wesentlichen lösen, aber die selbst keine Hydrierung oder Hydrogenolyse durchlaufen. Beispiele für solche Lösungsmittel schließen Alkohole wie etwa Methanol und Ethanol und dergleichen; Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und dergleichen ein. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel ist Ethanol. Raumtemperatur ist bevorzugt, eine erhöhte Temperatur von bis zu 50ºC kann jedoch eingesetzt werden. Das Produkt wird unter Verwendung von Standardtechniken isoliert.
- Falls gewünscht, kann Reinigung mit gut bekannten Verfahren, wie etwa Kristallisation oder Chromatographie, durchgeführt werden.
- 5-Halogen-2,3-dihydrobenzofuran wird bromiert, um 7-Brom-5- halogen-2,3-dihydrobenzofuran zu liefern, wie beschrieben in Herstellungsverfahren C Schritt 1. Das Produkt wird unter Verwendung von Standardtechniken isoliert. Falls gewünscht, kann Reinigung mit gut bekannten Verfahren, wie etwa Destillation oder Kristallisation, durchgeführt werden.
- Schritt 2. 7-Brom-5-halogen-2,3-dihydrobenzofuran wird in ein
- Keton überführt, in dem R und R sind, wie oben definiert. In diesem Schritt wird ein Cyanopyridin mit 5-Halogen-2,3-dihydrobenzofuran-7-magnesiumbromid zur Reaktion gebracht, um ein Imin zu bilden, das zum entsprechenden Keton hydrolysiert wird. Das Grignard-Reagenz wird mit bekannten Verfahren hergestellt.
- In einem alternativen Verfahren, in dem R&sup5; und R&sup6; sind, wie oben definiert, wird 7-Brom-5-halogen-2,3-dihydrobenzofuran mit einer Lithium-Base behandelt, um 5-Halogen-2,3-dihydro-7- lithiumbenzofuran zu bilden, das mit einem Cyanopyridin zur Reaktion gebracht wird, um ein Imin zu bilden, das mit einer Säure hydrolysiert wird, um das entsprechende Keton zu ergeben. Das Imin wird mit bekannten Verfahren zum Keton hydrolysiert. Das Keton wird unter Verwendung bekannter Techniken isoliert und (falls fest) aus einem Alkohol (Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol oder tert.-Butanol), vorzugsweise Ethanol, umkristallisiert.
- Schritt 3. Wie Schritt 3 in Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³ und R&sup4; sind H.
- Schritt 4. Wie Schritt 4 in Herstellungsverfahren A. Bevorzugt ist ein Edelmetall-Katalysator, wie etwa Rhodium auf Kohlenstoff. R¹, R², R³ und R&sup4; sind H.
- Schritt 5. Wie Schritt 5 in Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³ und R&sup4; sind H.
- Die Verbindungen der Formel (VII) der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, wie in Schema F umrissen.
- Schritt 1. Eine geeignet substitutierte 5-Methoxybenzofuran-7- carbonsäure wird in das Keton überführt, in dem R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup6; sind, wie oben definiert, mit der Maßgabe, daß R¹ keine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolin-Ring trägt, sein kann. Im ersten Schritt wird die Säure durch Reaktion mit einem Chlorierungsmittel, wie etwa Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid, in ein Säurechlorid überführt. Das 5-Methoxybenzofuran-7-carbonylchlorid, in dem R¹, R², R³ R&sup4; und R&sup6; sind, wie oben definiert, wird mit 2-Trimethylsilylpyridin zur Reaktion gebracht, um ein Keton zu bilden. Das verwendete Lösungsmittel ist im allgemeinen ein Lösungsmittel, das mit den Reaktionsbedingungen kompatibel ist, und es ist somit im allgemeinen bevorzugt, Dimethylformamid zu verwenden. Es ist im allgemeinen bevorzugt, eine Base zuzugeben, um die Reaktion zu beschleunigen, und als eine Base bevorzugt ist eine sterisch gehinderte Alkoxid-Base, wie etwa Kalium-tert.-butoxid. Raumtemperatur ist bevorzugt, eine erhöhte Temperatur von bis zu 50ºC kann jedoch eingesetzt werden.
- In einem alternativen Verfahren, in dem R&sup6; ist, wie oben definiert, wird das 5-Methoxybenzofuran-7-carbonylchlorid mit bekannten Verfahren in das entsprechende symmetrische Anhydrid überführt, das mit 2-Trimethylsilylpyridin zur Reaktion gebracht wird, um das Keton zu bilden, wie oben beschrieben. Eine erhöhte Temperatur von bis zu 100ºC kann eingesetzt werden. Das Keton wird unter Verwendung bekannter Techniken isoliert und (falls fest) aus einem Alkohol (Methanol, Ethanol, 2-Propanol oder tert.-Butanol), vorzugsweise Ethanol, umkristallisiert.
- Schritt 2. Wie Schritt 3 in Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³, R&sup4; wie oben definiert, R&sup5; ist Methoxy.
- Schritt 3. Wie Schritt 4 in Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³, R&sup4; wie oben definiert, R&sup5; ist Methoxy.
- Schritt 4. Wie Schritt 5 in Herstellungsverfahren A. R¹, R², R³, R&sup4; wie oben definiert, R&sup5; ist Methoxy.
- Die Verbindungen wurden in männlichen Wistar-Ratten (200-250 g) getestet, die entweder gefüttert waren oder über Nacht nüchtern gehalten wurden. Die Tiere wurden mit einer Barbital- Injektion i.p. anästhesiert und ein Katheter wurde in der inneren Kopfartene angebracht. Die Tiere erhielten entweder eine Injektion i.v. (10 mg/kg) mit einer der Verbindungen der Erfindung oder eine Kontrollinjektion mit physiologischer Kochsalz lösung.
- Die Befunde sind in Tabelle 1 und 2 zusammengefaßt und als Mittelwerte ausgedrückt. Tabelle 1. Blutzucker (mmol/l) nach Verabreichung von Verbindung (7), (27) und (32) an normale Ratten Verbindung Kontrolle nüchtern gefüttert
- Die Verbindungen waren somit signifikant wirksamer während Hyperglykämie als während Euglykämie (Max. Δ-Glucose: (7): 4, vs. 1,8 mmol/l; (27): 3,3 vs. 1,3 mmol/l; (32): 2,8 vs. 2,0 mmol/l. Alle Werte liegen deutlich oberhalb der Grenzwerte für Hypoglykämie (> 3 mmol/l). Tabelle 2. Insulinspiegel (pmol/l) nach Verabreichung i.v. von 10 mg/kg Kördergewicht an normale Ratten (nüchtern oder gefüttert) Plasmainsulin Verbindung Kontrolle nüchtern gefüttert
- Es kann angemerkt werden, daß die Verbindungen einen viel ausgeprägteren Anstieg in der Insulinsekretion bei gefütterten Ratten als bei nüchternen Ratten bewirkten. Die Aktivität der Verbindungen steht möglicherweise in Beziehung zu ihren insulinfreisetzenden Eigenschaften (Tabelle 2).
- Zur Verwendung bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im allgemeinen in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verfügbar sein. Solche Zusammensetzungen können in der Form von Pulvern, Lösungen oder Suspensionen vorliegen, die in Einzeldosiseinheiten aufgeteilt sein können oder nicht, oder in der Form von Kapseln oder Tabletten.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können Trägerstoffe, Verdünnungsmittel, Absorptionsverstärker und andere Inhaltsstoffe umfassen, die herkömmlicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden.
- Der Verabreichungsweg kann jeder Weg sein, der die wirksame Verbindung effektiv zu ihrer Wirkungsstelle transportiert, wobei der orale oder nasale Weg bevorzugt ist.
- Die tägliche in der Therapie zu verabreichende Dosis wird von einem Arzt bestimmt werden und wird von der spezifischen eingesetzten Verbindung und vom Alter und Zustand des Patienten abhängen.
- Die als Ausgangsmaterialien in der Synthese der Imidazolin- Derivate erforderlichen Carbonsäuren sind aus der chemischen Literatur bekannt, z.B. aus den britischen Patentanmeldungen Nrn. 23,888/69, 42,763/69 und 57,434/69 (alle für NOVO TERAPEUTISK LABORATORIUM A/S). 5-Chlorbenzofuran ist in Indian Academy of Sciences, 338 (1963) beschrieben.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung spezifischer; man sollte jedoch verstehen, daß die Beispiele angegeben werden, um die Erfindung zu erläutern, und nicht, um den Schutzumfang der Erfindung einzuschränken.
- Darstellung von 2-[2-[7-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyl)-2-imidazolin, (7), unter Verwendung von Herstellungsverfahren A.
- Eine Mischung von SOCl&sub2; (8 ml, 109,64 mmol) in trockenem THF (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,3- Dihydro-7-benzofuranylcarbonsäure (1) (12 g, 73,10 mmol) in trockenem THF (150 ml) unter N&sub2; zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 2 h auf 60ºC erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsmischung tropfenweise zu einer eisgekühlten, stark gerührten Ammoniumhydroxidlösung (500 ml, 25% NH3) zugegeben, wobei die Temperatur unter 5ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser ( 2 x 60 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben, der aus Toluol (300 ml) umkristallisiert wurde, um (2) als einen weißen Feststoff (10,17 g, 85%) zu ergeben.
- Sdp. 187 - 187,8ºC.
- 1H-NMR (80MHz, CDCl&sub3;) δ 7,87 (d, 1 H, J=7,47 Hz), 7,35 (bs, 1H, CONH&sub2;), 7,29 (d, 1H, J=6,93 Hz), 6,9 (t, 1H), 6,07 (bs, 1H, CONH&sub2;), 4,68 (t, 2H), 3,23 (t, 2H).
- C&sub9;H&sub9;NO&sub2; % C % H % N
- Berechnet 66,24 5,57 8,59
- Gefunden 66,67 5,70 8,46
- Zu einer Suspension von (2) (10 g, 61,28 mmol) in trockenem Toluol (50 ml) wurde SOCl&sub2; (12 ml, 164,92 mmol) unter N&sub2; zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 70ºC für 1 h erhitzt und dann auf 90ºC, bis TLC (AcOEt/Heptan 1:1) Abschluß der Reaktion anzeigte. Wasser (20 ml) wurde langsam zur eisgekühlten Reaktionsmischung zugegeben, gefolgt von 50% KOH, bis pH 8. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Toluol (3 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 x 30 ml), Salzlösung (1 x 30 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingedampft, um (3) als einen Feststoff zu ergeben (8,81 g, 99%). Umkristallisation aus abs. EtOH ergab (3) als einen weißen Feststoff.
- Sdp. 54,5 - 56ºC.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,3 (dd, 2H, H&sub4; + H&sub6;), 6,82 (t, 1H, H&sub5;), 4,7 (t, 2H), 3,24 (t, 2H).
- C&sub9;H&sub7;NO % C % H % N
- Berechnet 74,46 4,87 9,65
- Gefunden 74,66 4,87 9,55
- Trockener Ether (70 ml) wurde unter N&sub2;-Atmosphäre in einen flammgetrockneten Kolben gegeben. Der Kolben wurde auf -65ºC abgekühlt und eine Lösung von BuLi in Hexan (20,28 ml, 72,74 mmol) wurde zugegeben. Zur resultierenden Lösung wurde langsam eine Lösung von 2-Brompyridin (7,15 ml, 72,74 mol) in trockenem Ether (20 ml) zugegeben, wobei die Temperatur bei -55ºC gehalten wurde. Die Farbe veränderte sich zu tiefem Rot. Die Lösung wurde für 15 min gerührt und eine Lösung von (3) (8,8 g, 60,62 minol) in trockenem Ether (50ml) wurde langsam zugegeben, wobei die Temperatur bei -50ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf -40ºC erwärmt und für 1 h gerührt und anschließend für 1 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in 5 N HCl (150 ml) gegossen und für 2 h unter Rückfluß erhitzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ether (3 x 40 ml), alkalisch gemacht mit 5 N NaOH auf pH 8,5, gewaschen (extrahiert) und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 70 ml) extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte wurden mit Wasser (2 x 40 ml), Salzlösung (1 x 40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und in vacuo eingedampft, um 12,47 g eines braunen Feststoffes zu ergeben. Umkristallisierung aus abs. EtOH (80 ml) und Ether (80 ml) ergab 6,43 g (4). Eindampfen und Umkristallisation der Mutterlauge ergab weitere 918 mg, insgesamt wurden 7,35 g, 54%, (4) gesammelt.
- Sdp. 127,5 - 128,5ºC.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,69 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,88 (t, 1H, 7,57 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 6,95 (t, 1H), 4,60 (t, 2H), 3,24 (t, 2H).
- C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;NO&sub2; % C % H % N
- Berechnet 74,64 4,93 6,22
- Gefunden 74,96 4,89 6,17
- Natrium (920 mg, 40 mmol) wurde in trockenem EtOH (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf -10ºC abgekühlt und eine Lösung von Triethylphosphonoacetat (8,97 g, 40 mmol) in trockenem EtOH (5 ml) wurde zugegeben, wobei die Temperatur bei -5ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung ließ man 10ºC erreichen und rührte für 15 min. (4) (6,40 g, 30 mmol) wurde bei -5ºC zugegeben und die resultierende Mischung für 3 h auf 60ºC erhitzt. Der Großteil des EtOH wurde verdampft und die resultierende Masse wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) gelöst und mit Wasser (3 x 30 ml) Salzlösung (1 x 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und in vacuo eingedampft, um 8,86 g (100%) (5) als ein Öl zu ergeben.
- Die Z- und E-Isomeren konnten unter Verwendung von Chromatographie (AcOET/Heptan 1:1) getrennt werden.
- ¹H-NMR (8OMHz, CDCl&sub3;) des 1. Isomers δ 8,58 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,17 (m, 2H) , 6,90 (s, 1H), 6,62 (m, 2H, incl. des Methins), 4,55 (t, 2H), 3,97 (q, 2H), 3,14 (t, 2H), 1,04 (t, 3H).
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) des 2. Isomers δ 8,60 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,22 - 6,82 (m, 5H, incl. des Methins), 4,45 (t, 2H), 4,05 (g, 2H), 3,19 (t, 2H), 1,12 (t, 3H).
- (6)
- (5) (4,6 g, 15,57 mmol) in trockenem EtOH (200 ml) wurde über 10% Pd/C(2 g)-Katalysator bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Als die H&sub2;-Absorption beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um 4,08 g (88%) (6) als ein farbloses Öl zu ergeben.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,48 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,13 - 6,63 (m, 5H), 4,83 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 4,50 (t, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,42 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 3,13 (t, 2H), 2,95 (dd, 1H, CH- CH&sub2;), 1,07 (t, 3H)
- Trimethylaluminium (12,35 ml, 24,70 mmol, 2,0 M in Toluol) wurde unter einer N&sub2;-Atmosphäre in einen flammgetrockneten Kolben gegeben. Ethylendiamin (1,66 ml, 24,70 mmol) wurde bei -10ºC zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Methan-Entwicklung aufhörte. Eine Lösung von (6) (4,59 g, 15,44 mmol) in trockenem Toluol wurde zugegeben und die resultierende Mischung wurde unter Rückfluß für 4 h erhitzt. Die Reaktion wurde bei 0ºC mit einer Mischung von Wasser (25 ml), MeOH (90 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (90 ml) gequenscht. Die resultierende Mischung wurde 15 min unter Rückfluß gekocht, durch Na&sub2;SO&sub4; (3 cm) filtriert und in vacuo eingedampft, was einen Schaum lieferte, 5,5 g. Der Schaum wurde in AcOEt (60 ml) gelöst und für 30 min unter Rückfluß gekocht, um Spuren von Aluminumhydroxid aus dem Rohprodukt zu entfernen. Filtration der heißen Lösung über Na&sub2;SO&sub4; (2 cm) und Entfernung des Lösungsmittels in vacuo ergab Rohprodukt (7) (4 g, 88%). Analytisch reine Proben wurden durch Kugelrohrdestillation und Umkristallisation aus Aceton erhalten.
- Sdp. 144,5 - 145,7ºC.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,54 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,02 (dd, 2H), 6,76 (t, 1H), 4,73 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 4,55 (t, 2H), 3,60 (bs, 4H, CH&sub2;-CH&sub2;), 3,31 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 3,19 (t, 2H), 2,96 (dd, 1H, CH-CH&sub2;).
- C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O % C % H % N
- Berechnet 73,68 6,54 14,33
- Gefunden 73,67 6,67 14,00
- Darstellung von 2-[2-[7-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-2-(4-fluorphenyl)ethyl]-2-imidazolin, (11), unter Verwendung von Herstellungsverfahren A.
- Zu einer Lösung von 2,3-Dihydro-7-cyanobenzofuran (3) (3 g, 20,67 mmol) in trockenem THF (80 ml) wurde eine Lösung von 4- Fluorphenylmagnesiumbromid ( 41,33 mmol) in trockenem THF (25 ml) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 4,5 h unter Rückfluß gekocht, auf -5ºC abgekühlt, 5 N HCl (150 ml) wurden zugegeben und die Mischung mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 x 80 ml) extrahiert. Zur resultierenden Wasserphase wurde Toluol (80 ml) zugegeben und die Mischung erhitzt, um für 4 h unter Rückfluß zu kochen. Die Schicht wurde abgetrennt und die Wasserschicht wurde mit Toluol (3 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser (30 ml), Salzlösung (30 ml> gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und in vacuo eingedampft, was (8) (3,84 g, 77%) als grüne Kristalle lieferte. Umkristallisierung aus EtOH (30 ml) ergab (8) als weiße Kristalle.
- Sdp. 120,5 - 121,7ºC.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,83 (m, 2H), 7,37 (m, 5H), 4,55 (t, 2H), 3,19 (t, 2H).
- Natrium (560 mg, 24,35 mmol) wurde in trockenem EtOH (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf -10ºC abgekühlt und eine Lösung von Triethylphosphonoacetat (4,45 ml, 22,41 mmol) in trockenem EtOH (6 ml) wurde zugegeben, wobei die Temperatur bei -5ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung ließ man 10ºC erreichen und rührte für 15 min. (8) wurde bei -5ºC zugegeben und die resultierende Mischung für 18 h auf 60ºC erhitzt. Der Großteil des EtOH wurde verdampft und die resultierende Masse wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) gelöst und mit Wasser (3 x 30 ml), Salzlösung (1 x 20 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und in vacuo verdampft, um 5,99 g (9) als ein helles teefarbenes Öl zu liefern, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,40 - 6,63 (m, 7H), 6,83 für E und 6,30 für Z (2 s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 1,18 (m, 3H).
- (10) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich war zu derjenigen, die für (6) beschrieben ist. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Toluol) gereinigt, was (10) (88% von (8)) als ein Öl lieferte.
- ¹H-NMR (80MHz, CDCl&sub3;) δ 7,25 (m, 2H), 6,87 (m, 5H), 4,57 (m, 3H), 3,97 (q, 2H), 3,09 (m, 4H), 1,07 (t, 3H).
- (11) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich war zu derjenigen, die für (7) beschrieben ist.
- Sdp. 107,5 - 108,5ºC.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,22 (m, 2H), 6,88 (m, 5H), 4,48 (t, 2H, O-CH&sub2;-CH&sub2;), 3,65 (bs, 1H, NH), 3,38 (s, 4H, CH&sub2;-CH&sub2;), 3,03 (t, 2H, O-CH&sub2;-CH&sub2;).
- C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub2;FO 1/2 H&sub2;O % C % H % N
- Berechnet 71,44 6,32 8,77
- Gefunden 71,48 6,33 8,38
- Darstellung von 2-[2-[7-(2,3,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin, (17), unter Verwendung von Herstellungsverfahren A.
- (12) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (2) beschrieben ist.
- Sdp. 158,5 - 160,5ºC.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,70 (s, 1H), 7,47 (bs, 1H, CONH&sub2;), 7,02 (s, 1H), 6,00 (bs, 1H, CONH&sub2;), 5,00 (m) und 4,47 (m) (1H, Diastereomerenpaar), 3,40 (m) und 3,07 (m) (1H, Diastereomerenpaar), 2,30 (s, 3H), 1,53 - 1,13 (4 dd, 6H, konnte nicht zugeordnet werden).
- (13) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (3) beschrieben ist.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,02 (bs, 2H), 4,97 (m) und 4,45 (m) 1H, Diastereomerenpaar), 3,40 (m) und 3,10 (m) (1H, Diastereomerenpaar), 2,21 (s, 3H), 1,48 - 1,07 (4 dd, 6H).
- (14) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (4) beschrieben ist. (14) wurde durch Kugelrohrdestillation (220ºC, 0,2 mmHg) gereinigt, was (14) als ein Öl lieferte.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,63 (d, 1H), 8,03 - 7,07 (m, SH) 4,82 (m) und 4,30 (m) (1H, Diastereomerenpaar), 3,33 (m) und 2,95 (m) (1H, Diastereomerenpaar), 2,26 (s, 3H), 1,37 - 1,12 (4 dd, 6H, konnte nicht zugeordnet werden).
- (15) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (9) beschrieben ist. (15) wurde als ein gefärbtes Öl isoliert, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,60 (d, 1H), 7,77 - 6,83 (m, SH) 6,60 und 6,40 (2 s, 1H, C=CH), 4,83 (m) und 4,12 (m) (3H, O- CH(CH&sub3;) und COO-CH&sub2;-CH&sub3;), 3,22 (m) und 2,95 (m) (1H, CH(CH&sub3;)), 2,27 (s) und 2,12 (s) (3H, Aromaten-CH&sub3;), 1,43 - 0,97 (m, 9H, O-CH(CH&sub3;)-CH(CH&sub3;), COO-CH&sub2;-CH&sub3;).
- (16) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (6) beschrieben ist. (16) wurde durch Chromatographie (AcOEt/Heptan 1:3) gereinigt, was (16) als ein Öl lieferte.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,48 (d, 1H), 7,57 - 6,73 (m, SH), 4,82 (m) und 4,23 (m) (2H, CH-CH&sub2;, O-CH-(CH&sub3;)), 4,02 (g, 2H), 3,42 (m) und 2,95 (m) (3H, CH-CH&sub2;, O-CH(CH&sub3;)-(CH(CH&sub3;)), 4,00 (q, 2H, CH-CH&sub2;), 2,17 (s, 3H), 1,42 - 0,98 (m, 9H, O-CH(CH&sub3;)- CH(CH&sub3;), COOCH&sub2;-CH&sub3;)
- (17) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (7) beschrieben ist. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (Al&sub2;O&sub3;, 5% EtOH in CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt. Das Produkt enthält alle sechs Isomere. TLC (Al&sub2;O&sub3;, 5% EtOH in CH&sub2;Cl&sub2;) : ein Fleck.
- Sdp. 110 - 114ºC.
- ¹H-NMR (400 MHz, d&sub6;-Aceton) δ 8,48 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,84 (bs, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,81 (m, 1,5H, CH-CH&sub2;, O-CH(CH&sub3;)-CH), 4,28 (Sextett, 0,5H, O-CH(CH&sub3;)- CH), 3,31 (m, 5,5H, CH&sub2;-CH&sub2;, CH-CH&sub2;, O-CH(CH&sub3;)-CH(CH&sub3;)), 2,98 (Sextett, 0,5H, O-CH(CH&sub3;)-CH(CH&sub3;)), 2,77 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 2,16 (s, 3H, 0,5H, O-CH(CH&sub3;)-CH(CH&sub3;)), 2,77 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 2,16 (s, 3H, CH&sub3;), 1,27 (m, 3H, O-CH(CH&sub3;)), 1,12 (m, 3H, O-CH(CH&sub3;)- CH(CH&sub3;)).
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O 1/2 H&sub2;O % C % H % N
- Berechnet 73,21 7,62 12,20
- Gefunden 73,53 7,71 12,08
- Darstellung von 2-[2-[7-(2,2,5-Trimethyl-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin (23), unter Verwendung von Herstellungsverfahren A.
- (18) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (2) beschrieben ist.
- Umkristallisiert aus Heptan.
- Sdp. 129 - 130ºC.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,68 (s, 1H), 7,53 (bs, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,97 (bs, 1H), 3,02 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,52 (s, 3H)
- (19) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (3) beschrieben ist.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,11 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 2,99 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,52 (s, 6H)
- (20) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (4) beschrieben ist. (20) wurde durch Chromatographie (AcOEt/Cyclohexan 1:2) gereinigt.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,63 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,81 (t, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 2,94 (s, 2H) 2,30 (s, 3H), 1,36 (s, 6H)
- (21) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (5) beschrieben ist.
- ¹H-NMR (400MHz, CDCl&sub3;) δ 8,63 (t, 1H), 7,67 und 7,56 (zwei t, 1H), 7,28 - 7,09 (m, 3H), 6,96 und 6,89 (zwei s, 2H), 6,71 und 6,42 (zwei s, 1H), 4,07 und 4,00 (zwei q, 2H), 2,99 und 2,94 (zwei s, 2H), 2,26 und 2,12 (zwei s, 3H), 1,42 und 1,35 (zwei s, 6H), 1,15 und 1,09 (zwei t, 3H).
- (22) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (6) beschrieben ist.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,50 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,76 (ds, 2H), 4,79 (dd, 1H, CU-CH&sub2;), 4,05 (q, 2H), 3,44 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 2,98 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 2,93 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,41 (s, 6H), 1,13 (t, 3H).
- (23) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (7) beschrieben ist.
- Sdp. 80,3 - 81,4ºC
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,51 (d, 1H), 7,52 (dt, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 6,79 (ds, 2H), 4,66 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 3,42 (bs, 4H, CH&sub2;-CH&sub2;), 3,32 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 2,95 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 2,93 (s, 2H), 2,19 (s, 3H).
- Darstellung von 2-[2-[7-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyl)-2-imidazolin, (7), unter Verwendung von Herstellungsverfahren B.
- 2,3-Dihydrobenzofuran (12,01 g, 100 mmol) wurde mit trockenem Bu&sub2;O (200 ml) vermischt. Eine Mischung von BuLi (40 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 100 mmol) und trockenem Bu&sub2;O (50 ml) wurde tropfenweise unter Rühren bei 5 - 10ºC zugegeben. Als die Zugabe abgeschlossen war, ließ man die Temperatur der Mischung Raumtemperatur erreichen und die Mischung wurde dann in ein Ölbad bei 90ºC für 16 Stunden eingetaucht. Die Mischung wurde dann auf 5ºC abgekühlt und eine Lösung von 2-Cyanopyridin (10,41 g, 100 mmol) in trockenem Bu&sub2;O (50 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 60 Stunden wurde die Reaktionsinischung mit eiskaltem HCl hydrolysiert, mit NaOH alkalisch gemacht und mit Et&sub2;O extrahiert. Der Etherextrakt wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und der Ether wurde verdampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert und das Produkt wurde aus EtOH umkristallisiert. Ausbeute: 15 g (70%) des gewünschten Zwischenproduktes.
- Sdp. 125 - 6ºC.
- C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;NO&sub2; % C % H % N
- Berechnet 74,65 4,92 6,22
- Gefunden 74,80 4,93 6,21
- Natrium (0,92 g, 40 mmol) wurde in trockenem EtOH "30 ml) gelöst. Bei 5 - 10ºC wurde Triethylphosphonoacetat (8,97 g, 40 mmol) zur Natriumethanolatlösung zugegeben und die Mischung wurde bei 5ºC für 10 Minuten gerührt. (4) (30 mmol) wurde zur kalten Lösung des Wittig-Reagenzes zugegeben und die Mischung ließ man Raumtemperatur erreichen. Nach Rühren für 20 Stunden wurde das Lösungsmittel in vacuo abgezogen. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, wobei der pH mit 4 N HCl auf 7 eingestellt wurde, und diese Mischung wurde einmal mit Et&sub2;O extrahiert. Die Etherphase wurde verworfen. Die Wasserphase wurde mit 4 N wäßrigein NaOH alkalisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigen NaCl geschüttelt und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen, um 8,86 g (100%) Rohprodukt zurückzulassen. TLC auf Silicagel (AcOEt/CH&sub2;Cl&sub2; 1:9) zeigte zwei Flecke, von denen angenommen wurde, daß sie das Z- bzw. E-Isomer der gewünschten Verbindung sind.
- (5) (5,9 g, 20 mmol, Rohprodukt) wurde in warmem EtOH (70 ml, 99%) gelöst. Die Mischung wurde mit mehr EtOH (70 ml, 99%) verdünnt und auf Raumtemperatur abgekühlt. 10% Palladium auf Kohlenstoff (300 mg) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei atmosphärischein Druck hydriert. Der Verbrauch von Wasserstoff betrug 450 ml. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, um 5,65 g (95%) Rohprodukt zurückzulassen. Nach Reinigung auf Silicagel wurde eine Ausbeute von 4,76 g (80%) des gewünschten Produktes erhalten.
- (6) (2,97 g, 10 mmol, Rohprodukt) wurde mit Ethylendiamin (6,01 g, 100 mmol (getrocknet, redestilliert)) vermischt und die Mischung wurde unter N&sub2; für 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Wasser, EtOH und überschüssiges Ethylendiamin wurden dann bei atmosphärischem Druck unter N&sub2; abdestilliert. Während der letzten Stufe der Destillation wurde die Temperatur des Heizbades auf 250ºC angehoben. Noch unter N&sub2; ließ man den Destillationskolben auf Raumtemperatur abkühlen. Magnesiumpulver (0,24 g, 10 mmol) wurde zugegeben und das Erhitzen des Kolbens wurde wiederaufgenommen, diesmal in einem Bad bei 240ºC, immer noch unter N&sub2;. Nach 2 Stunden wurde der Inhalt des Kolbens bei 0,1 mmHg destilliert. Der Kolben wurde auf etwa 300ºC erhitzt und Destillat wurde über den Siedepunktsbereich 206 - 216ºC gesammelt. Das Destillat kristallisierte bei Abkühlung aus und wurde aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 0,44 g der Titelverbindung (7).
- Sdp. 145,5 - 146ºC.
- C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O % C % H % N
- Berechnet 73,69 6,53 14,32
- Gefunden 73,65 6,54 14,07
- Analytische Daten in Übereinstimmung mit entsprechenden Daten aus Beispiel 1.
- Darstellung von 2-[2-[5-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin, (27), unter Verwendung einer ersten Version (vgl. Beispiel 7) von Herstellungsverfahren C.
- 2,3-Dihydrobenzofuran-5-magnesiumbromid (85,61 g, 0,36 M) in trockenem THF wurde tropfenweise zu einer gekühlten Lösung (Eisbad) von 2-Cyanopyridin (28,21 g, 0,28 M) in trockenem THF (300 ml) zugegeben. Die Mischung ließ man Raumtemperatur erreichen und rührte für 24 h. Dann hydrolysiert (5 N HCl), basisch gemacht (5 N NaOH), extrahiert mit AcOEt (3 x 150 ml), getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, um Rohprodukt (24) zu liefern, das durch Chromatographie (10% AcOEt/Toluol) gereinigt und in Et&sub2;O umkristallisiert wurde. Ausbeute 28,62 g, 35%.
- Sdp. 67 - 68ºC.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,67 (d, 1H), 7,94 (t, 3H), 7,86 (dt, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,66 (t, 2H), 3,26 (t, 2H)
- C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;NO&sub2; % C % H % N
- Berechnet 74,65 4,92 6,22
- Gefunden 74,93 4,98 6,08
- Natrium (1,26 mg, 55 mmol) wurde in trockenem EtOH (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf -10ºC abgekühlt und eine Lösung von Diethylcyanomethylphosphonat (9,41 g, 55 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur bei -5ºC gehalten wurde. Die Reaktionsinischung ließ man 10ºC erreichen und rührte für 15 min. (24) (11,26 g, 50 mmol) wurde bei -5ºC zugegeben und die resultierende Mischung unter Rückfluß für 16 h erhitzt. Der Großteil des EtOH wurde verdampft und die resultierende Masse wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) gelöst und mit Wasser (3 x 50 ml), Salzlösung (1 x 50 ml) gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und in vacuo eingedampft, um Rohprodukt (25) zu liefern.
- (25) wurde unter Verwendung von Chromatographie (AcOEt/Heptan 1:1) gereinigt, Ausbeute 8,69 g.
- Sdp. 74 - 75ºC.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,68 (d, 1H), 7,67 (dt, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,21 (t, 2H) , 6,88 (d, 1H), 6,47 (s, 1H, Methin), 4,66 (t, 2H), 3,28 (t, 2H).
- (26) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (6) beschrieben ist.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,60 (d, 1H), 7,60 (dt, 1H), 7,15 (m, 3H) , 7,03 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,54 (t, 2H), 4,37 (t, 1H, CH-CH&sub2;), 3,34 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), (3,16 t, 2H), 3,05 (dd, 1H, CH- CH&sub2;)
- (26) (0,98 g, 3,90 mmol) wurde mit Ethylendiamin (4 ml) und Phosphorpentasulfid (150 ing) vermischt. Die Mischung wurde für 20 h auf 80ºC erhitzt. Zur abgekühlten Mischung wurde EtOH/H&sub2;O 1:1 (50 ml) zugegeben und die Mischung wurde für 30 min gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 20 ml) extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und in vacuo eingedampft, um Rohprodukt (27) zu liefern, das durch Chromatographie (basisches Al&sub2;O&sub3;, 20% EtOH/CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde. Ausbeute 366 mg, 32%.
- Sdp. 127-128ºC.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,54 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,53 (t, 2H) 4,46 (t, 1H), 3,42 (bs, 4H), 3,27 (dd, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,88 (dd, 1H).
- C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O % C % H % N
- Berechnet 73,68 6,54 14,33
- Gefunden 73,32 6,69 13,91
- Darstellung von 2-[2-[5-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin, (27), unter Verwendung einer zweiten Version (vgl. Beispiel 6) von Herstellungsverfahren C.
- (28) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (5) beschrieben ist. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
- (29) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (6) beschrieben ist.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,58 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,54 (m, 3H) 4,06 (q, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,16 (t, 2H), 2,26 (dd, 1H), 1,14 (t, 3H).
- (27) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (7) beschrieben ist. (27) wurde durch Chromatographie (Al&sub2;O&sub3;, 10% EtOH in AcOEt) gereinigt.
- Sdp. 127,5 - 128,4ºC.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,53 (d, 1H), 7,56 (dt, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,11 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,44 (t, 1H, CH-CH&sub2;), 3,43 (bs, 4H, CH&sub2;-CH&sub2;), 3,27 (dd, 1H, CH- CH&sub2;), 3,14 (t, 2H), 2,88 (dd, 1H, CH-CH&sub2;).
- C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O % C % H % N
- Berechnet 73,68 6,54 14,33
- Gefunden 73,50 6,67 14,02
- Darstellung von 2-[2-[2-Benzofuranyl)]-2-(2-pyridyl)ethyl]-2- imidazolin, (32), unter Verwendung von Herstellungsverfahren D.
- (30) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (5) beschrieben ist. Das Rohprodukt wurde destilliert und die Fraktion, die bei 198ºC/0,05 mmHg siedete, wurde gesammelt. Das Produkt wurde aus Et&sub2;O umkristallisiert.
- Ausbeute 88%.
- Sdp. 88 - 89ºC.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,67 (d, 1H), 7,68 (dt, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,21 (q, 2H), 1,20 (t, 3H).
- C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;NO&sub3; % C % H % N
- Berechnet 73,70 5,16 4,78
- Gefunden 73,89 5,20 4,63
- (31) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (6) beschrieben ist. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (10% AcOEt in CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt. Ausbeute 90%.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,56 Cd, 1H), 7,61 (dt, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,49 (s, 1H), 4,85 (t, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,38 (dd, 1H), 3,20 dd, 1H), 1,17 (t, 3H)
- (32) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (7) beschrieben ist. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie (basisches Al&sub2;O&sub3;, 20% i-PrOH in AcOEt) gereinigt. Umkristallisiert aus AcOEt. Ausbeute 38%.
- Sdp. 109 - 111,6ºC.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,56 (d, 1H), 7,62 (dt, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,56 (s, 1H), 4,77 (t, 1H), 3,47 (bs, 5H, NH, CH&sub2;-CH&sub2;), 3,25 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H).
- C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;O H&sub2;O % C % H % N
- Berechnet 73,21 7,62 12,20
- Gefunden 73,53 7,71 12,08
- Darstellung von 2-[2-[7-(5-Chlor-2,3-dihydrobenzofuranyl)]-2- (2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin, (38), unter Verwendung von Herstellungsverfahren E.
- 5-Chlorbenzofuran (2 g, 13,11 mmol) in trockenem EtOH (20 ml) wurde über 10% Rh/C(251 mg)-Katalysator bei Raumtemperatur unter atmospärischem Druck hydrolysiert. Als die H&sub2;-Absorption aufhörte, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde invacuo konzentriert, um 1,84 g (91%) (33) als einen farblosen Feststoff zu ergeben.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,00 (d, 2H, J=8,53 Hz), 6,62 (d, 1H, J=8,53), 4,5 (t, 2H), 3,11 (t, 2H).
- Zu einer gerührten Lösung von (33) (1,84 g, 11,93 mmol) in Essigsäure (10 ml) bei 0ºC wurde langsam eine Lösung von Brom (1,24 ml, 24 mmol) in Essigsäure (5 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 4,5 h gerührt. Eine 10%ige Natriumthiosulfatlösung (70 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde für 10 min gerührt. Der Großteil des Lösungsmittels wurde in vacuo abgedampft. Das resultierende Öl wurde in Ether (50 ml) gelöst, mit Wasser (20 ml), gesättigtem NaHCO&sub3; (2 x 15 ml), Salzlösung (1 x 15 ml) gewaschen, mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und in vacuo eingedampft, und 2,55 g (92%) (34) als ein Öl zu ergeben.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,18 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,60 (t, 2H) 3,21 (t, 2H).
- Zu einer Lösung von 2-Cyanopyridin (3,53 ml, 36,24 mmol) in trockenem THF (15 ml) bei 0ºC wurde langsam eine Lösung von 5- Chlor-2,3-dihydrobenzofuranyl-7-magnesiumbromid ( 32,95 mmol, hergestellt aus (34) und Mg (921,1 mg) in trockenem THF) in trockenem THF (50 ml) zugegeben, wobei die Temperatur unter 10ºC gehalten wurde. Die resultierende Mischung wurde für 2 h unter Rückt luß gekocht, auf -5ºC abgekühlt, 5 N HCl (100 ml) wurde zugegeben und die Mischung für 2 h unter Rückfluß gekocht. Die Wasser/THF-Phase wurde mit Ether (2 x 80 ml) extrahiert, mit 5 N NaOH ( 100 ml) neutralisiert und mit CH&sub2;Cl&sub2; (4 x 80 ml) extrahiert. Die kombinierten CH&sub2;Cl&sub2;-Phasen wurden mit Wasser (2 x 50 ml), Salzlösung (60 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und in vacuo eingedampft, was (35) (6,04 g, 71%) als grüne Kristalle lieferte. (35) wurde durch Chromatographie (10% AcOEt in CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, was (35), 3,25 g (38%), als einen orangenen Feststofflieferte. Umkristallisation aus EtOH ergab eine analytisch reine Probe.
- Sdp. 139 - 140ºC.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,63 (d, 1H), 8,03 - 7,23 (m, 5H), 4,55 (t, 2H), 3,17 (t, 2H).
- C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;NClO&sub2; % C % H % N % Cl
- Berechnet 64,75 3,89 5,39 13,65
- Gefunden 64,68 3,94 5,32 13,69
- (36) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (9) beschrieben ist. (36) wurde als ein gefärbtes Öl isoliert, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. TLC auf Silicagel (AcOEt/Heptan 1:1) zeigte zwei Flekke, von denen man annahm, daß sie das Z- und E-Isomer von (36) waren.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) 5 8,58 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,11 (m, 4H), 6,87 und 6,60 Z und E (2 s, 1H, C=CH), 4,53 (q, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,17 (t, 2H), 1,1 (q, 3H).
- (36) (6,84 g, 20,734 mmol) in trockenem EtOH (150 ml) wurde über 10% Rh/C(1,5 g)-Katalysator bei Raumtemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Als die H&sub2;-Absorption aufhörte, wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde in vacuo konzentriert, um 6,32 g eines Öls zu ergeben, das durch Chromatographie (5% AcOEt in CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt wurde, was (37), 4,89 g (71%), als ein Öl lieferte.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,47 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,07 (m, 4H) , 4,7 (dd, 1H, CH-CH&sub2;) , 4,51 (t, 2H) , 4,03 (q, 2H) , 3,37 (dd, 1H, CH-CH&sub2;) , 3,10 (t, 2H) , 2,91 (dd, 1H, CH-CH&sub2;) , 1,10 (t, 3H).
- (38) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (7) beschrieben ist. (38) wurde durch Kristallisation (Aceton) gereinigt.
- Sdp. 150,5 - 151,7ºC.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,55 (d, 1H), 7,56 (dt, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,69 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 4,57 (t, 2H), 3,58 (bs, 4H, CH&sub2;-CH&sub2;) 3,27 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 3,17 (t, 2H) , 2,89 (dd, 1H, CH-CH&sub2;)
- C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub3;ClO % C % H % N % Cl
- Berechnet 65,94 5,55 12,82 10,81
- Gefunden 65,88 5,64 12,51 10,80
- Darstellung von 2-[2-[7-(5-Methoxy-2-methyl-benzofuranyl)]-2- (2-pyridyl)ethyl]-2-imidazolin, (42) unter Verwendung von Herstellungsver fahren F.
- Zu einer gerührten Lösung von 5-Methoxy-2-methylbenzofuran-7- carbonylchlorid (4,36 g, 19,40 mmol) in trockenem DMF (40 ml) wurde 2-Trimethylsilylpyridin (2,94 ml, 19,40 mmol) und tert.- BuO&supmin;K&spplus; (450 mg, 4,01 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) gelöst, das mit Wasser ( 3 x 40 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrockent und in vacuo eingedampft wurde, was 5,43 g eines braunen Öls, > 100%, lieferte.
- Reinigung des Öls wurde durch Chromatographie zusammen mit dem Rohprodukt aus dem nächsten Beispiel vorgenommen.
- Zu einer gerührten Lösung von 5-Methoxy-2-methylbenzofuran-7- carbonsäureanhydrid (8,57 g, 21,73 mmol) in trockenem DMF (80 ml) wurde 2-Trimethylsilylpyridin (1,64 g, 10,87 mmol) und tert.-BuO&supmin;K&spplus; (225 mg, 2,0 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 100ºC für 28 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo abgezogen und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; (180 ml) gelöst, das mit Wasser (1 x 60 ml), gesättigtem NaHCO&sub3; (2 x 60 ml) gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet und in vacuo eingedampft wurde, was 7,46 g einer braunen kristallinen Masse lieferte, die mit EtOH extrahiert wurde. Verdampfung des EtOH invacuo ließ Rohprodukt (39), 4,17 g, als ein braunes Öl zurück. Reinigung der kombinierten Öle durch Chromatographie (5% AcOEt in CH&sub2;Cl&sub2;) lieferte 3,95 g (39) als ein grünes Öl, das beim Stehenlassen zu lange Nadeln auskristallisierte, aber in Lösung dunkel/schwarz wurde.
- Die Verbindung wurde im Dunkeln aufbewahrt oder sofort verwendet.
- ¹H-NMR (400 MHz, d&sub6;-DMSO) δ 8,68 (d, 1H), 8,11 (t, 1H), 8,03 (d&sub1; 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H)
- (40) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (9) beschrieben ist. (40) wurde als ein hell gefärbtes Öl isoliert, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- TLC auf Silicagel (AcOEt/Heptan 1:1) zeigte zwei Flecke, von denen angenommen wurde, daß sie das Z- und E-Isomer von (40) waren.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,60 (d, 1H) , 7,79 - 7,09 (m, 3H) 7,29 und 7,03 (zwei s, 1H, Z und E Methin), 6,89 (dd, 1H, H4 oder H6 in Bf), 6,58 und 6,33 (zwei dd, 1H, H4 oder H6 in Bf), 6,26 (s, 1H) , 4,05 (dq, 2H) , 3,75 und 3,65 (zwei s, 3H, OCH&sub3;), 2,36 und 2,26 (zwei s, 3H).
- (41) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (6) beschrieben ist. (41) wurde durch Chromatographie (AcOEt/Heptan 1:1) gereinigt, was (41) als ein Öl lieferte.
- ¹H-NMR (80 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,46 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,61 (d, 1H) 6,19 (s, 1H), 5,10 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 3,96 (q, 2H), 3,68 (s, 3H, OCH&sub3;) 3,52 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 2,98 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 2,35 (s, 3H), 1,06 (t, 3H).
- (42) wurde in einer Weise hergestellt, die ähnlich ist zu derjenigen, die für (7) beschrieben ist. (42) wurde durch Umkristallisation (Aceton) gereinigt.
- Sdp. 144 - 145ºC.
- ¹H-NMR (400 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,55 (d, 1H), 7,53 (dt, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,10 (dt, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,71 (d, 1H) 6,28 (s, 1H), 5,06 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 4,59 (bs, 1H, NH), 3,76 (s, 3H, OCH&sub3;) 3,63 (bs, 2H, CH&sub2;-CH&sub2;), 3,43 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 3,20 (bs, 2H), 3,03 (dd, 1H, CH-CH&sub2;), 2,42 (s, 3H, CH&sub3;).
- C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2; % C % H % N
- Berechnet 71,61 6,32 12,53
- Gefunden 71,64 6,43 12,31
Claims (15)
1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I):
worin R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy
oder eine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolin-Ring
trägt, ist; R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkoxy ist oder R² zusammen mit R³ eine zusätzliche Bindung
darstellt; R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Fluor, Chlor,
Brom, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, ist oder R³ zusammen mit R² eine
zusätzliche Bindung darstellt; R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
Fluor, Chlor, Brom, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor,
Chlor, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, ist; R&sup5; Wasserstoff, Fluor,
Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl,
fakultativ substituiert mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, ist
oder R&sup5; eine Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolin-Ring
trägt, ist; R&sup6; Phenyl, fakultativ substituiert mit Methyl,
Methoxy, Fluor oder Chlor, ist oder R&sup6; 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder
4-Pyridyl ist, wobei jede Pyridyl-Gruppe fakultativ einen C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkyl-Substituenten trägt; R&sup7; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl, fakultativ
substituiert mit Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, ist oder R&sup7; eine
Bindung zur Seitenkette, die den Imidazolin-Ring trägt, ist,
einschließlich der Stereoisomeren und pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze derselben.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (VIII):
worin R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; sind, wie in Anspruch 1
definiert, mit der Ausnahme, daß R&sup5; und R&sup7; nicht eine Bindung
zur Seitenkette darstellen können, die den Imidazolin-Ring
trägt.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (IX):
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup6; und R&sup7; sind, wie in Anspruch 1
definiert, mit der Ausnahme, daß R¹ und R&sup7; nicht eine Bindung
zur Seitenkette darstellen können, die den Imidazolin-Ring
trägt.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (X):
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, und R&sup6; sind, wie in Anspruch 1
definiert, mit der Ausnahme, daß R¹ und R&sup7; nicht eine Bindung
zur Seitenkette darstellen können, die den Imidazolin-Ring
trägt.
5. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4, wobei
R¹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy
ist.
6. Eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche,
wobei R² Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-
Alkoxy ist.
7. Eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche,
wobei R² zusammen mit R³ eine zusätzliche Bindung darstellt.
8. Eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche,
wobei R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Fluor, Chlor,
Brom, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, ist.
9. Eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche,
wobei R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Fluor, Chlor,
Brom, Phenyl oder Phenyl, substituiert mit einem
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fluor, Chlor,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, ist.
10. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 4 bis
9, wobei R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy oder Phenyl, fakultativ substituiert mit
Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, ist.
11. Eine Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche,
wobei R&sup6; Phenyl ist, fakultativ substituiert mit Methyl,
Methoxy, Fluor oder Chlor.
12. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R&sup6;
2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist, wobei jede Pyridyl-
Gruppe fakultativ einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-Substituenten trägt.
13. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 5
bis 12, wobei R&sup7; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy oder Phenyl, fakultativ substituiert mit
Methyl, Methoxy, Fluor oder Chlor, ist.
14. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung
nach einem der vorangehenden Ansprüche enthält.
15. Die Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 13 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung
zur Behandlung von Typ-2-Diabetes.
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