DE69006243T2 - Substituierte Chromane für die Behandlung von Asthma, Arthritis und ähnlichen Krankheiten. - Google Patents

Substituierte Chromane für die Behandlung von Asthma, Arthritis und ähnlichen Krankheiten.

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DE69006243T2
DE69006243T2 DE90303443T DE69006243T DE69006243T2 DE 69006243 T2 DE69006243 T2 DE 69006243T2 DE 90303443 T DE90303443 T DE 90303443T DE 69006243 T DE69006243 T DE 69006243T DE 69006243 T2 DE69006243 T2 DE 69006243T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung ist auf substituierte Chromane der nachstehend abgebildeten Formel (I) gerichtet, welche durch Inhibieren von 5-Lipoxygenase-Enzym für die Verhinderung oder für die Behandlung von Asthma, Arthritis, Psoriasis, Ulcera, Myokardinfarkt, Schlaganfall und verwandte Krankheitszustände bei Säugetieren brauchbar sind. Die vorliegende Erfindung ist auch auf pharmazeutische Zubereitungen abgestellt.
  • Kreft et al. beschreiben in der US-Patentschrift 4 661 596 Verbindungen, welche disubstituierte Naphthaline, Dihydronaphthaline oder Tetraline der nachfolgenden Formel
  • sind, worin die gestrichelten Linien wahlfreie Doppelbindungen sind, Ra 2-Pyridyl, 2-Chinolyl, 2-Pyrazinyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Thiazolyl, 2-Benzothiazolyl, 2-Oxazolyl, 2-Benzoxazolyl, 1-Alkyl-2-imidazolyl oder 1-Alkyl-2-benzimidazolyl und Rb Hydroxy, Niedrigalkoxy, Niedrigalkyl oder Perfluoralkyl bedeutet. Diese Verbindungen inhibieren Lipoxygenase-Enzym und antagonisieren die Wirkungen von Leukotrien-D4 und sind so zur Verhinderung und zur Behandlung von Asthma brauchbar.
  • Eggler et al. haben in der schwebenden Internationalen Anmeldung PCT/US87/02745, eingereicht am 19. Oktober 1987, ähnlich aktive Verbindungen beschrieben, einschließend Chromane der Formel
  • worin Rx im wesentlichen wie oben definiert ist, Rz Aryl oder Heteroaryl bedeutet, Xa beispielsweise Sauerstoff oder CH&sub2; und Xb C=O oder CHOH ist. Die vorliegenden Verbindungen versagen ganz allgemein bei der Blockierung von Leukotrien-D4-Rezeptoren und sind in dieser Hinsicht von den Verbindungen von Eggler et al. zu unterscheiden, der auch über bestimmte strukturell verwandte Verbindungen als Zwischenstufen berichtet (beispielsweise Verbindungen der vorstehenden Formel, worin Rx Benzyl ist). Viele dieser zwischenprodukte finden auch in der vorliegenden Anmeldung als zwischenprodukte Verwendung.
  • Die hier verwendete chemische Nomenklatur entspricht ganz allgemein der "I.U.P.A.C. Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition", Pergamon Press, New York, 1979.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen der nachfolgenden Strukturformel I
  • gerichtet, worin
  • X CH&sub2; oder O bedeutet,
  • Y und Y¹ zusammengenommen eine Carbonylgruppe bilden oder Y und Y¹ getrennt sind, wobei Y Wasserstoff und Y¹ Hydroxy oder eine Acyloxygruppe bedeutet, welche zur Bildung einer Hydroxygruppe unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert ist,
  • R vermittels aromatischem oder heteroaromatischem Kohlenstoff gebunden ist und Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyridazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Pyrimidinyl, Naphthyridinyl, Pyrrolyl, N-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-pyrollyl, Indolyl, N-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-indolyl, Isoindolyl, N-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-isoindolyl, Indolizinyl, Pyrazolyl, 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-pyrazolyl, Indazolyl, 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-1H-indazolyl, 2-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-2H-indazolyl, Imidazolyl, 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-imidazolyl, Benzimidazolyl, 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-benzimidazolyl, Furyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Benzo[c]isoxazolyl, Benzo[d]isoxazolyl, Thienyl, Benzothiophenyl, Isobenzothienyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Benzo[c]isohiazolyl oder Benzo[d]isothiazolyl bedeutet; oder eine der Gruppen, welche am Kohlenstoff mono- oder disubstituiert mit den gleichen oder verschiedenartigen Gruppen ist, welche Brom, Chlor, Fluor, Hydroxy, Hydroxymethyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy, Carboxy, [(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy]-carbonyl sein können, oder an benachbarten Kohlenstoffen mit Trimethylen, Tetramethylen, -CH&sub2;-O-CH&sub2;- oder -O-CH&sub2;-O- substituiert; oder substituiert am tertiären Stickstoff unter Bildung eines N-Oxids; und entweder, in einer ersten Alternative,
  • R¹ Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4- oder 8-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3- oder 4-Cinnolinyl, 1-Phthalazinyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl, 2- oder 4-Chinazolinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Chinoxalinyl, 1-, 2- oder 3-Indolizinyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-Benzoxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 5-Benzo[c]isoxazolyl, 3-Benzo[d]isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-Benzothiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 5-Benzo[c]isothiazolyl, 3-Benzo[d]isothiazolyl, 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-2-benzimidazolyl, 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-3-, 4- oder 5-pyrazolyl, 2-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-3-(2H)-indazolyl, oder 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-3-(1H)-indazolyl ist; oder eine der erwähnten mono- oder disubstituierten Gruppen auf Kohlenstoff mit den gleichen oder verschiedenartigen Substituenten, die Brom, Chlor, Fluor, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy sind, oder an benachbarten Kohlenstoffen mit Trimethylen, Tetramethylen, -CH&sub2;-O-CH&sub2;- oder -O-CH&sub2;-O-;
  • und
  • R² Methyl, Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl mit den gleichen oder verschiedenartigen Substituenten ist, die Brom, Chlor, Fluor, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy sind, oder an benachbarten Kohlenstoffen mit Trimethylen, Tetramethylen, -CH&sub2;-O-CH&sub2;- oder -O-CH&sub2;-O-; oder in einer zweiten Alternative,
  • ist R¹ 2-Naphthyl oder 2-Naphthyl-mono- oder disubstituiert mit den gleichen oder verschiedenartigen Substituenten, die Brom, Chlor, Fluor, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl sind oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy, oder an benachbarten Kohlenstoffen mit Trimethylen, Tetramethylen, -CH&sub2;-O-CH&sub2;- oder -O-CH&sub2;-O-;
  • und
  • R² ist Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder Phenyl-mono- oder di-substituiert mit den gleichen oder verschiedenartigen Substituenten, die Brom, Chlor, Fluor, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy sind, oder an benachbarten Kohlenstoffen mit Trimethylen, Tetramethylen, -CH&sub2;-O-CH&sub2;- oder -O-CH&sub2;-O-;
  • ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, wenn die Verbindung eine basische Aminfunktion enthält; oder
  • ein pharmazeutisch verträgliches kationisches Salz, wenn die Verbindung eine Carboxygruppe enthält.
  • Wegen der Leichtigkeit der Herstellung und der wertvollen biologischen Aktivität, haben die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) einen R-Substituenten, der entweder 3-Pyridyl oder 3-Carboxyphenyl ist. Wenn R¹ und R² in der zweiten Alternative sind, ist der besonders bevorzugte Wert von R¹ unsubstituiertes Naphthyl und der besonders bevorzugte Wert von R² ist Wasserstoff. Wenn R¹ und R² in der ersten Alternative sind, ist der bevorzugte Wert von R¹ 2-Chinolyl und der bevorzugte Wert von R² ist Methyl.
  • Die Klammern bedeuten Verbindung der Gruppe R¹R²CH-O- mit entweder der C.6- oder der C.7-Stellung des Chromanrings. Der bevorzugtere Befestigungspunkt ist gewöhnlich C.6.
  • Wenn Y und Y¹ getrennt genommen werden, bedeutet die Strukturformel (I) sowohl cis- und trans-Isomere, z.B. wie folgt:
  • Die cis-Isomeren (II) werden gewöhnlich gegenüber den entsprechenden trans-Isomeren (III) bevorzugt. Glücklicherweise ist es das bevorzugte cis-Isomere, welches gewöhnlich in den synthetischen, für die Herstellung der vorliegenden Verbindung angewandten Methoden überwiegt (manchmal mit praktischem Ausschluß des trans-Isomeren).
  • Falls gewünscht, kann jedes der Isomeren (II) und (III) in ein Paar optischer Isomeren zerlegt werden, beispielsweise durch Bildung von diastereomeren Estern durch Verbinden des Alkohols mit einer optisch aktiven Säure. Nach der herkömmlichen Trennung, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, werden die einzelnen diastereomeren Ester zu den reinen, optisch aktiven Enantiomeren hydrolysiert.
  • Die erwähnten pharmazeutisch-verträglichen Säureadditionssalze umfassen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, diejenigen mit HCl, HBr, HNO&sub3;, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, CH&sub3;SO&sub3;H, p-CH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO&sub3;H, CH&sub3;CO&sub2;H, Gluconsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure. Im Falle von denjenigen Verbindungen der Formel (I), welche einen weiteren basischen Stickstoff enthalten, wird es selbstverständlich möglich sein, Diacid-Additionssalze (z.B. das Dihydrochlorid), als auch das übliche Monoacid-Additionssalz herzustellen. Die genannten pharmazeutisch-annehmbaren kationischen Salze schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, diejenigen von Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin), Ethanolamin und Diethanolamin, ein.
  • Der Hinweis auf Y¹ als eine Acyloxygruppe, welche unter physiologischen Bedingungen zu einer Hydroxygruppe hydrolysiert wird, betrifft Ester eines Typs, die häufig als "Pro-Pharmaka" bezeichnet werden. Derartige Ester sind in der Medizin beinahe so wohlbekannt und üblich, wie pharmazeutisch-verträgliche Salze. Solche Ester werden gewöhnlich zur Erhöhung der oralen Absorption eingesetzt, jedoch werden sie in jedem Fall in vivo leicht zu der Hydroxy-Stammverbindung hydrolysiert. Die bevorzugteren Acyloxygruppen sind diejenigen, in welcher der Acylrest
  • der α-Aminoacylrest einer natürlich vorkommenden L-α-Aminosäure ist,
  • - -(CH&sub2;)pNR³R&sup4;, - -CHNH&sub2;(CH&sub2;)qNR³R&sup4;,
  • - -(CH&sub2;)rCOOH, oder - -CHNH&sub2;(CH&sub2;)sCOOH, worin
  • die Reste R³ und R&sup4;, getrennt genommen, jeder unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl bedeutet, oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Stickstoff, mit welchem sie verbunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydroazepin- oder Morpholinring bilden;
  • p ist eine ganze Zahl von 1 bis 4,
  • q ist eine ganze Zahl von 1 bis 3,
  • r ist eine ganze Zahl von 2 bis 3 und
  • s eine ganze Zahl von 1 bis 3.
  • Ebenso bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung pharrnazeutische Zusammensetzungen für die Verabreichung an ein Säugetier, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, und die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben für die Herstellung eines Medikaments für die Inhibierung von 5-Lipoxygenase-Enzym in einem Säugetier, insbesondere beim Menschen, um so Asthma, Arthritis, Psoriasis, gastrointestinale Ulcera, Schlaganfall oder Myokardinfarkt zu verhindern oder zu behandeln.
  • Von Wert in der vorliegenden Erfindung sind Zwischenverbindungen der nachfolgenden Strukturformel (IV)
  • worin
  • in der ersten Alternative
  • Y² und Y³ zusammengenommen eine Carbonylgruppe bilden, oder Y² und Y³ getrennt sind, wobei Y² Wasserstoff und Y³ Hydroxy ist, und
  • Ra Hydroxy oder Benzyloxy bedeutet,
  • Rb und Rc getrennte Reste sind, wobei Rb Wasserstoff und Rc -X-R ist, und
  • X und R die gleiche Bedeutung wie oben besitzen;
  • oder in der zweiten Alternative
  • Rb und Rc zusammengenommen Hydroxymethylen oder Diazo sind; oder Rb und Rc getrennt sind, wobei Rb Wasserstoff und Rc Brom bedeutet; und
  • Ra Benzyloxy ist oder
  • worin R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie oben besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung ist leicht durchzuführen. Ohne Bezug auf geometrische (cis-trans) oder optische Isomere, werden die Verbindungen der Formel (I), worin Y + Y¹ = Carbonyl, oder Y = H und Y¹ = OH bedeutet, gemäß den chemischen Transformationen hergestellt, die summarisch in den Fließschemata 1, 2 und 3 dargestellt sind, und worin die Symbole R, R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie oben besitzen. Die in diesen Fließschemata enthaltenen Umwandlungen, als auch die für die Herstellung der Verbindungen (I) erforderlichen Umwandlungen mit anderen Werten von Y und Y¹, und Verfahren zur Abtrennung von cis-trans- und optischen Isomeren, sind weiter unten im Detail angegeben.
  • Die Kondensation von Fließschema 1 wird typischerweise mit der phenolischen Gruppe in geschützter Form, wie dies gezeigt wird, durchgeführt, wobei Methyl nur eine bevorzugte Schutzgruppe ist, wenn X CH&sub2; bedeutet. Die bevorzugten Bedingungen wenden einen molaren Überschuß des benötigten Aldehyds und einen molaren überschuß eines sekundären Amins, wie Pyrrolidin oder Piperidin als Base, an. (Es ist darauf hinzuweisen, daß eine derartige Base die Kondensation durch Bildung eines Enamin- Zwischenprodukts erleichtert.) Die Reaktion wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt, wobei niedrigere Alkohole, wie Methanol, besonders für diesen Zweck geeignet sind. Die Temperaturbedingungen für diese Umwandlung sind nicht entscheidend, z.B. ist 0º bis 70ºC gewöhnlich zufriedenstellend, wobei Umgebungstemperatur aus Bequemlichkeitsgründen besonders gut geeignet ist.
  • Der Ausdruck "reaktionsinertes Lösungsmittel", wie er hier und anderswo verwendet wird, betrifft ein Lösungsmittel, welches auf Ausgangsmaterialien, Reagentien, Zwischenprodukte oder Produkte nicht in einer Weise einwirkt, welche die Ausbeute an dem gewünschten Produkt nachteilig beeinflußt.
  • Die C-Alkylierung von Fließschema 1 wird durchgeführt, indem man zuerst das Keton (A) in sein Lithiumsalz, in der Regel in situ, durch die Einwirkung von im wesentlichen einem molaren Äquivalent einer starken, sterisch gehinderten Base, wie Lithiumdiisopropylamid, umwandelt, üblicherweise bei tiefer Temperatur (z.B. etwa -40º bis -80ºC, geeigneterweise bei der Temperatur eines Trockeneis-Aceton-Bads) durchgeführt. Das Salz wird seinerseits mit dem Alkylierungsmittel umgesetzt, bevorzugterweise dem hochreaktiven Iodid, üblicherweise in molarem Überschuß in Gegenwart eines molaren Überschusses von Hexamethylphosphoramid, nun bei höherer Temperatur (z.B. etwa 0º bis 40ºC). Geeigneterweise werden die letzteren Reagentien zu der kalten Lithiumsalz- Lösung zugesetzt und man läßt mit fortschreitende Reaktion die Fließschema 1 Falls X = CH&sub2; Carbonyl Katalytische Hydrierung Kondensation C-Alkylierung R&sup6; = Benzyl (IV) In der ersten Alternative Ra = Benzyloxy Y²+Y³ = Carbonyl Ra = Hydroxy Nucleophil ersetzbare Gruppe wie I, Br, Cl, CH&sub3;SO&sub3; oder p-CH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO&sub3; Fließschema 2 Falls X = 0 Phenolische Alkylierung Formylierung (IV) In der zweiten Alternative Carbonyl Rb+Rc =Hydroxymethylen Bromierung Rb+Rc = Diazo (IV) In der ersten Alternative Ra = Benzyloxy
  • R&sup7; = C&sub6;H&sub5;CH&sub2; oder
  • X²=Cl, Br, I, CH&sub3;SO&sub3;,
  • p-CH&sub3;C&sub8;H&sub4;SO&sub3; oder eine andere nucleophil ersetzbare Gruppe
  • (a) ROH, Rhodium(II)-acetat Dimeres
  • (b) ROH, Base Fließschema 3 Falls X = CH&sub2; oder O Carbonyl (IV) In der ersten Alternative Ra=Benzyloxy Phenolische Alkylierung Hydrierung Reduktion Ra=Hydroxy
  • Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen. Die Herstellung des Salzes und die Alkylierungsreaktion werden üblicherweise in dem gleichen reaktionsinerten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) durchgeführt. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß irgendwelche freien Hydroxy- oder Carboxygruppen in dem Alkylierungsreagens in geschützter Form (siehe oben) vorhanden sein sollen.
  • Die katalytische Hydrierungstransformationen (Debenzylierungen, H&sub2;-Additionen zur Doppelbindung) der Fließschemata 1, 2 und 3 werden unter herkömmlichen Bedingungen, im allgemeinen in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, bevorzugterweise unter Verwendung eines Edelmetall-Katalysators und gemäßigten Bedingungen von Temperatur (z.B. etwa 0º bis 70ºC) und Wasserstoffdruck (z.B. etwa 1 bis 10 Atmosphären), durchgeführt. Obwohl höhere Drucke in ausgewählten Fällen erwünscht sein können, erlauben derartige gemäßigte Drucke die Anwendung von weniger Arbeit und kostspieliger Ausrüstung. Geeignete Edelmetall-Katalysatoren schließen Platin, Palladium, Rhenium, Rhodium und Ruthenium ein, entweder vom geträgerten oder nicht-geträgertem Typ, als auch die bekannten katalytischen Verbindungen davon, wie die Oxide, Chloride, etc. Beispiele von geeigneten Katalysator-Trägern schließen Kohlenstoff, Siliciumdioxid und Bariumsulf at ein. Die Katalysatoren können vorher hergestellt oder in situ durch vorhergehende Reduktion eines geeigneten Salzes der katalytischen Verbindung gebildet werden. Beispiele von bevorzugten Katalysatoren sind 5 % Palladium-auf-Kohlenstoff, 5 % Platin-auf- Kohlenstoff, 5 % Rhodium-auf-Kohlenstoff, Platinchlorid, Palladiumchlorid, Platinoxid und Rutheniumoxid. Besonders bevorzugt ist in den meisten Fällen Palladium-auf-Kohlenstoff. Lösungsmittel, die im allgemeinen für die vorliegende Hydrierung geeignet sind, schließen niedere Alkanole, Ethylacetat und Tetrahydrofuran ein.
  • Die Methylether [Verbindungen der Formel (C)] im Fließschema 1 sind zur Bildung des entsprechenden Phenolderivats entblockt, wiederum nach herkömmlichen Verfahren; beispielsweise unter Verwendung von konzentrierter HBr oder BBr&sub3;.
  • Die in den Fließschemata 2 und 3 enthaltenen phenolischen Alkylierungen und die Brom-Austauschreaktion von Fließschema 2 repräsentieren beide herkömmliche nucleophile Austauschreaktionen. Diese Austauschreaktionen werden im allgemeinen in Gegenwart einer Base von ausreichender Stärke durchgeführt, um das auszutauschende Phenol, den Alkohol oder das Thiol in sein Salz zu überführen, und in einer Menge, die zumindest ausreichend ist, um die Nebenprodukt-Säure (HX¹, HBr) zu neutralisieren. In denjenigen Substraten, welche eine aliphatische Alkoholgruppe [z.B. eine Verbindung (IV), worin Y² H und Y³ OH ist, enthalten, werden Basen von ausreichender Stärke zur Umwandlung dieser Gruppe in das Anion gewöhnlich in einer Menge von nicht mehr als ausreichend eingesetzt, um das stärker saure Phenol in das Salz umzuwandeln. Wenn jeder der Reaktanten eine Gruppe einer Acidität enthält, ähnlich der oder größer als diejenige der verdrängenden nucleophilischen Verbindung, werden derartige möglicherweise beeinträchtigende Gruppen am besten in geschützter Form eingeführt (z.B. eine heteroaromatische phenolische Gruppe als Methoxy oder Benzyloxy, eine Carboxygruppe als Methyl- oder Benzylester, entfernbar durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse gemäß den an anderer Stelle hierin datailliert beschriebenen Methoden). Die vorliegenden nucleophilen Verlagerungen werden in einem reaktionsinerten Lösungsmittel durchgeführt, bevorzugterweise einem solchen, das viel weniger sauer ist als das verlagernde Phenol, der Alkohol oder das Mercaptan. Besonders bevorzugt sind polare, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, gewöhnlich mit einem molaren überschuß des leichter verfügbaren der zwei Reaktanten. Die Temperatur ist nicht entscheidend, so daß z.B. etwa 100 bis 70ºC üblicherweise zufriedenstellend sind, wobei Umgebungstemperatur besonders geeignet ist. In einer bevorzugten Variante wird das Phenol, der Alkohol oder das Mercaptan irreversibel mit einer Base, wie Natriumhydrid, in das Anion umgewandelt. Andere bevorzugte Varianten verwenden K&sub2;CO&sub3; als Base in Gegenwart von NaI oder Cs&sub2;CO&sub3; als Base in Gegenwart von CsI.
  • Die Formulierung von Fließschema 2 repräsentiert eine Reaktion vom herkömmlichen Kondensationstyp eines Ketons mit einem Alkylformiat. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem aprotischen reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Toluol, in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, bei gemäßigten Temperaturen (z.B. 0º bis 70ºC, geeigneterweise bei Raumtemperatur) durchgeführt. Die anschließende Umwandlung in die Diazoverbindung wird geeigneterweise mit Tosylazid als Reagens bewerkstelligt, eine Reaktion, die gewöhnlich bei tiefer Temperatur (z.B. etwa -100 bis -60ºC) in Anwesenheit eines molaren überschusses eines tertiären Ainins (z.B. Triethylamin) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie CH&sub2;Cl&sub2;, durchgeführt wird. Die Diazoverbindung wird ihrerseits mit einem geeigneten Alkohol oder Mercaptan in Anwesenheit einer katalytischen Menge von Rhodium(II)-diacetat.Dimerem zur Bildung des gewünschten Ethers oder Thioethers umgesetzt. Die letztere Transformation wird im allgemeinen in einem wasserfreien reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Toluol, bei etwas erhöhter Temperatur, z.B. etwa 50º bis 100ºC, ausgeführt. Alkohol-Substituenten oder Carboxygruppen, von denen nicht beabsichtigt ist, daß sie reagieren, werden bevorzugterweise bei dieser Transformation geschützt, wie in dem Fall der oben diskutierten nucleophilen Verdrängungsreaktionen.
  • Die "Reduktions"-Reaktionen von Fließschema 3 erfordern die Reduktion eines Ketons zu einem sekundären Alkohol, wofür eine Anzahl von selektiven Reagentien verfügbar ist. Wo keine anderen LiAlH&sub4;-reduzierbaren Gruppen (wie Carboxy, Methoxycarbonyl) vorhanden sind, ist dieses Reagens für diesen Zweck gut geeignet. Andererseits wird NaBH&sub4; als Reduktionsmittel bevorzugt, wenn solche reduzierbaren Gruppen vorhanden sind. In jedem Falle werden diese Hydrid-Reduktionen gewöhnlich in einem reaktionsinerten Lösungsmittel (wie Tetrahydrofuran im Falle von LiAlH&sub4;, Methanol oder eine Kombination von Methanol und Tetrahydrofuran im Falle von NaBH&sub4;) durchgeführt. In jedem Falle ist die Temperatur nicht entscheidend, wobei etwa 0º bis 50ºC gewöhnlich ausreichend ist und Raumtemperatur bevorzugt wird. Die vorliegende Reduktionsstufe bietet die Möglichkeit an, eine Mischung von cis- und trans-Isomeren [wie in den Formeln (II) und (III) erläutert] herzustellen und in der vorliegenden Hydrid- Reduktion, nämlich das Ergebnis, welches gewöhnlich beobachtet wird. Wenn eines oder das andere dieser Isomeren besonders erwünscht ist, kann man gewöhnlich eine Reduktionsmethode und eine Reihe von Bedingungen finden, welche das gewünschte Isomere begünstigen. Beispielsweise wird die NaBH&sub4;-Reduktion in Gegenwart von Cerchlorid gewöhnlich das cis-Isomere erheblich begünstigen. Katalytische Hydrierung ist auch ein gewöhnlich brauchbares Reduktionsverfahren, im allgemeinen unter Bedingungen durchgeführt, welche etwas kräftiger sind als die oben beschriebenen (z.B. verlängerter Zeitraum, höherer Katalysatorgehalt, höhere Temperatur und/oder höherer Druck). Ein Pd/C-Katalysator neigt dazu, die Bildung des cis-Isomeren besonders zu begünstigen. Jedoch wird es möglich sein, durch Variation des Katalysators und der Bedingungen diese Tendenz zu modifizieren oder sogar umzukehren. Wo sich beide cis- und trans-Isomeren in der vorliegenden Reduktion bilden, sind sie gewöhnlich durch chemische Standardmethoden trennbar (z.B. selektive oder fraktionierte Kristallisation, Chromatographie, und dergleichen).
  • Diejenigen Ketonverbindungen der Formel (I), worin Y und Y¹ eine Carbonylgruppe bilden, und der Formel (IV) in der ersten Alternative, enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an der α-Stellung, welches der Carbonylgruppe benachbart ist, und demzufolge sind racemische Verbindungen zur Trennung in optisch aktive Enantiomere fähig, z.B. durch Umwandlung des Racemats in diastereomere Salze mit einer optisch aktiven Säure, die gewöhnlich durch ein Verfahren der fraktionierten Kristallisation trennbar sind. Wenn das Substrat andererseits eine Carboxygruppe enthält, werden trennbare diastereomere Salze mit einem op-Lisch aktiven organischen Amin gebildet. Optische Aktivität kann auch durch Verwendung eines optisch aktiven Reagenses in der Stufe induziert sein, durch welche das asymmetrische Kohlenstoffatom gebildet wird, z.B. Verwendung eines optisch aktiven Katalysators vom Wilkinson-Typ, oder eines Edelmetalls, geträgert auf einem optisch aktiven Träger in der Hydrierungsstufe. Die optisch aktiven Ketone sind auch durch herkömmliche Reoxidation eines optisch aktiven Alkohols des nächsten Absatzes, z.B. über die Jones-Oxidation, verfügbar.
  • Die Hydroxyverbindungen der Formel (I) und (IV), in welchen Y (oder Y²) Wasserstoff und Y¹ (oder Y³) OH ist, enthalten zwei derartige asymmetrische Kohlenstoffatome - entsprechend zwei Racematen und vier optisch aktiven Verbindungen. Eines dieser Racemate ist das oben angegebene cis-Isomere, und das andere das trans-Isomere. Jedes dieser Racemate ist zur Auftrennung in ein Enantiomeren-Paar über diastereomere Salze fähig, wie es in dem vorhergehenden Absatz detailliert angegeben wurde. Es wird jedoch bevorzugt, den racemischen Alkohol zu entsprechenden diastereomeren Estern oder Urethanen, gebildet mit einer optisch aktiven Säure oder Isocyanat, umzuwandeln. Derartige kovalent gebundene Derivate sind gewöhnlich einer breiteren Vielzahl von Trennmethoden (z.B. Chromatographie) unterwerfbar, als diastereomere Salze. Derartige diastereomere Ester werden aus dem Alkohol und der optisch aktiven Säure mittels Standardmethoden gebildet, im allgemeinen denjenigen, welche die Aktivierung der Säure einbeziehen, z.B. als das Säurechlorid, als ein gernischtes Anhydrid mit einem Alkylchlorformiat, oder mit einem dehydrativen Kupplungsmittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Eine im vorliegenden Fall bevorzugte optisch aktive Säure ist Nα- (tert.-Butoxy)-tryptophan. Sobald die resultierenden diastereomeren Ester abgetrennt sind, z.B. durch chromatographische Methoden, werden sie mittels herkömmlicher Verfahren hydrolysiert, z.B. durch wässerige Säure oder wässerige Base, um die enantiomeren, optisch aktiven Alkohole zu erhalten.
  • Die Pro-Pharmaka-Ester der vorliegenden Erfindung werden mittels ähnlicher Verfahren hergestellt, wie diejenigen, welche in der Synthese von Estern in dem vorherstehenden Absatz angewandt wurden. Ester mit α-Aminosäuren, einschließend natürliche L-Aminosäuren, werden im allgemeinen aus der geeigneten Aminosäure hergestellt, in welcher die α-Aminogruppe, der Substituent NH&sub2; oder die NH-Gruppen (z.B. Lysin, Ornithin, Arginin, Histidin, Tryptophan), die Hydroxygruppen (Serin, Homoserin, Threonin, Tyrosin), die Mercaptogruppen (Cystein) und die Carboxygruppen-Substituenten (Glutaminsäure, Asparaginsäure) in geschützter Form sind (z.B. N-Benzyloxycarbonyl, O- und S-Benzyl) gewöhnlich durch katalytische Hydrierung in einer nachfolgenden Stufe entfernt. In ähnlicher Weise werden die Säuren in dem Fall von Estern mit primären oder sekundären Aminosubstituenten mit geschützten Aminogruppen verknüpft sein. Ein derartiger Schutz ist selbstverständlich bei denjenigen Säuren unnötig, welche tertiäre Aminosubstituenten enthalten. Schließlich werden die Carboxy-substituierten Ester in besonders geeigneter Weise aus dem cyclischen Anhydrid:
  • hergestellt.
  • Bezüglich der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es bekannt, daß Arachidonsäure bei Säugetieren vermittels von zwei verschiedenen Wegen umgesetzt wird, wobei einer zu Prostaglandinen und Thromboxanen, der andere zu mehreren oxidativen, Leukotriene genannten Produkten führt, die durch Buchstaben-Ziffer-Kombinationen, wie B4, C4 und D4 bezeichnet werden. Die erste Stufe in diesem oxidativen Weg ist die Oxidation von Arachidonsäure unter dem Einfluß von 5-Lipoxygenase-Enzym, ein Enzym, welches gewöhnlich durch die Verbindungen (I) der vorliegenden Erfindung inhibiert wird, und so die Synthese von allen Leukotrienen blockiert. Das liefert an sich den Mechanismus, ausreichend für die Brauchbarkeit der vorliegenden Verbindungen in der Behandlung oder Verhütung von Asthma (wobei LTC4 und LTD4 als Mediatoren zu verstehen sind), Arthritis (wobei LTB4 als ein Mediator für Entzündung zu verstehen ist), Psoriasis (worin LTB4 als ein Mediator zu verstehen ist), Ulcera (worin LTC4 und LTD4 als Mediatoren zu verstehen sind) und Myokardinf arkte (worin LTB4 als ein Mediator zu verstehen ist). Bezüglich eines Leukotrien betreffenden Uberblicks siehe Bailey et al., Ann. Reports Med. Chem., 17, Seiten 203 bis 217 (1982).
  • Die in vitro-Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wurde wie folgt untersucht. RBL-1-Zellen, gehalten in Monoschicht- Form, wurden für 1 oder 2 Tage in Spinner-Kultur in Minimum Essential Medium (Eagle) mit Earl's Salts plus 15 % Fetal Bovine Serum, ergänzt mit antibiotischer/antimycotischer Lösung (GIBCO), gezüchtet. Die Zellen wurden einmal mit RPMI 1640 (GIBCO) gewaschen und in RPMI 1640 plus 1 microM Glutathion bis zu einer Zelldichte von 1 x 10&sup7; Zellen/ml resuspendiert. Ein Volumen von 0,5 ml der Zellsuspension wurde bei 30ºC mit 0,001 ml Dimethylsulfoxid-Lösung der Droge 10 Minuten lang inkubiert. Die Reaktion wurde durch eine gleichartige Zugabe von 0,005 ml (14C)-Arachidonsäure in Ethanol und 0,002 ml A23187 in Dimethylsulfoxid zur Bildung von Endkonzentrationen von 5,0 bzw. 7,6 microM, gestartet. Nach einer 5 Minuten-Inkubation bei 30ºC wurde die Reaktion durch Zusatz von 0,27 ml Acetonitril/Essigsäure (100/0,3) gestoppt und das Medium durch Zentrifugieren geklärt. Die Analyse des Produktprofils wurde durch eine 0,2 ml-Injektion des geklärten Überstands in HPLC durchgeführt. Die Trennung der radioaktiven Produkte wurde an einer Radial PAk CN-Säule (5 mm I.D., Waters) mit einem Lösungsmittelsystem von Acetonitril/H&sub2;O/Essigsäure (0, 1 %) mit einem linearen Acetonitril-Gradienten von 35 % bis 70 % über 15 Minuten bei 1 ml/Minute bewerkstelligt. Die Quantitation wurde mit einem Berthold Radioactivity Monitor, ausgerüstet mit einem Built-in-Integrator und einer 0,2 ml Fließzelle Mischen 2,4 ml/Minute Omnifluor (NEN) mit Säulenablauf bewerkstelligt. Die Integrationseinheiten für jedes Produkt wurden als Prozentsatz der gesamten Integrationseinheiten berechnet und dann mit den durchschnittlichen Kontrollwerten verglichen. Die Ergebnisse sind als "Percent of Control" angegeben und gegen den Logarithmus der Arzneimittelkonzentration aufgetragen. Die IC&sub5;&sub0;-Werte wurden durch graphische Inspektion bestimmt.
  • Um die Verbindungen der Formel (I) in vivo zu bewerten, wurden sie nach dem sogenannten PAF-Letalität-Prüfungsverfahren untersucht:
    • Materialien:
  • Mäuse: CD1 männlich, alle angenähert vom gleichen Gewicht (angenähert 26 Gramm), 12 pro Gruppe.
  • Vehikel für orale Arzneidosierung: EES (5 % Ethanol, 5 % Emulphor, 90 % Salzlösung). Gelagert bei Raumtemperatur.
  • Arzneimittel: Für Routineuntersuchung bei 50 mg/kg, wird 20 mg Arzneimittel in 4 ml EES gelöst, unter Verwendung von Beschallung in einem Beschallungsbad oder Mahlen in einer Ten Broeck-Mühle zur Auflösung des Arzneimittels, falls erforderlich. Wenn die Löslichkeit noch ein Problem ist, wird das Arzneimittel als Suspension eingesetzt.
  • Vehikel für i.v.-Injektion: Salzlösung mit 2,5 mg/ml Rinderserum-Albumin (BSA, Sigma #A4378) und 0,05 mg/ml Propranolol (Sigma #P0884). Hergestellt täglich frisch und bei Raumtemperatur gehalten.
  • Plättchenaktivierungsfaktor (PAF): Eine 10 microM-Vorratslösung wird durch Auflösen von 1 mg PAF (Calbiochem 429460) in 0,18 ml Ethanol hergestellt. Diese wird bei -20ºC gelagert und wird am Tag der Verwendung in einem Vehikel (siehe oben) verdünnt. Die Konzentration des verwendeten PAF ist kalibriert, so daß bei Injektion bei 0,1 ml/10 g Körpergewicht angenähert 80 % der unbehandelten Kontrollen getötet werden. Diese beträgt gewöhnlich etwa 0,028 g/kg (eine 1 zu 2034-Verdünnung vom Vorrat). Die Lösung wird in Glasbehältern hergestellt und mit Glasspritzen verwendet, um die Oberflächenadhäsion durch das PAF auf ein Minimum herabzusetzen. Sie wird bei Raumtemperatur gehalten.
  • Positive Kontrolle: Phenidon wird bei 25 mg/kg verwendet (seine angenäherte ED 50).
    • Methode:
  • 45 Minuten vor der PAF-Injektion werden die Mäuse oral mit dem Arzneimittel unter Verwendung von 0,1 ml/10 g Körpergewicht behandelt. 35 bis 40 Minuten später werden sie unter eine Heizlampe placiert, um die Schwanzvene für die PAF-Injektion zu erweitern. PAF wird i.v. mit 0,1 ml/10 g Körpergewicht injiziert und der Tod tritt gewöhnlich innerhalb von 30 Minuten, seltener nach 60 Minuten, ein. Die Ergebnisse werden als prozentuale Mortalität im Vergleich zu den Kontrollen angegeben. Weil die Untersuchung gegen endogene Catecholamine (d.h. β-Antagonisten schützen die Mäuse) empfindlich zu sein scheint, wird Propanolol zur Uberwindung dieses möglichen Problems angewandt. Es ist auch hilfreich, wenn die Mäuse vor der Untersuchung an den Raum gewöhnt werden, und wenn Raumlärm und Temperatur gemäßigt und konstant gehalten werden. Der Heizlampen-Abstand sollte so kalibriert sein, daß er Vasodilatation ohne sichtbaren Streß für die Mäuse ermöglicht. Fasten der Mäuse sollte vermieden werden.
    • Variationen:
  • 1. Die Zeit für die orale Dosierung kann geändert werden.
  • 2. Intravenöse Arzneidosierung ist möglich durch gemeinsames Injizieren der Arznei mit PAF in dem gleichen Volumen und Träger, wie oben beschrieben. Für gemeinsame Injektion wird PAF in der doppelten gewünschten Konzentration in Salzlösung mit BSA und Propranolol wie oben hergestellt, und das Arzneimittel in der doppelten Menge der gewünschten Konzentration in dem gleichen Träger hergestellt. Die zwei Präparate werden in gleichen Volumina unmittelbar vor der Injektion gemischt.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden auf ihre Brauchbarkeit gegen Schlaganfall bei Gerbilen gemäß der Methode von Gaudet et al., Stroke, Vol. 11, Seiten 648 bis 652 (1980) untersucht.
  • Für die Verwendung zur Verhinderung oder zur Behandlung von Asthma, Arthritis, Psoriasis und gastrointestinalen Ulcera bei einem Säugetier, einschließlich des Menschen, wird eine Verbindung der Formel (I) in einer 5-Lipoxygenase-inhibierenden Menge von etwa 0,5 bis 50 mg/kg/Tag in einer einzigen oder in unterteilten täglichen Dosen verabreicht. Ein bevorzugterer Dosierungsbereich ist 2 bis 20 mg/kg/Tag, obwohl in besonderen Fällen nach dem Ermessen des behandelnden Arztes Dosen außerhalb des breiteren Bereichs erforderlich sein können. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist gewöhnlich oral, jedoch wird in speziellen Fällen eine parenterale Verabreichung (z.B. intramuskulär, intravenös, intradermal) bevorzugt werden, z.B. wo orale Absorption, wie beispielsweise bei Krankheit, gestört ist oder der Patient unfähig ist, zu schlucken.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden gewöhnlich in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die zumindest eine der Verbindungen der Formel (I), zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, enthalten. Derartige Zusammensetzungen werden gewöhnlich in einer herkömmlichen Weise unter Verwendung von festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln formuliert, wie dies für die Art der gewünschten Verabreichung geeignet ist: Für orale Verabreichung in Form von Tabletten, harten oder weichen Gelatinekapseln, Suspensionen, Granulaten, Pulvern und dergleichen; und für parenterale Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, und dergleichen.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele erläutert, ist jedoch nicht auf die Einzelheiten derselben beschränkt.
    • Vergleichsbeispiel 1 6-Benzyloxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanon
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxypyridin (8,56 g, 0,090 Mol) in 300 ml Dimethylformamid wurde NaH (60 % in Öl, 3,6 g, 0,090 Mol) zugegeben. Es wurde 0,5 Stunden lang gerührt und anschließend 6-Benzyloxy-3-brom-4-chromanon (30,0 g, 0,090 Mol) in einer Portion zugesetzt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung in 1 Liter Wasser gegossen und 3 x mit 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 1 x 100 ml H&sub2;O, 1 x 100 ml 10 % LiCl und 1 x 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und abgestreift, wodurch man 40 g der rohen Titelverbindung erhielt, die an Silicagel unter Verwendung von 1:4-Ethylacetat:CH&sub2;Cl&sub2; als Eluat chromatographiert wurde. Man erhielt 1,13 g der gereinigten Titelverbindung als ein fast weißes Pulver; Fp.: 133º bis 134ºC. Ein Teil (290 mg) wurde aus Isopropylether umkristallisiert, wodurch man 240 mg eines weißen Pulvers erhielt.
    • Vergleichsbeispiel 2 cis-6-Benzyloxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol
  • Die Titelverbindung des vorstehenden Beispiels (150 mg, 0,432 mMol) wurde in 2,5 ml Tetrahydrofuran und 4,0 ml Methanol gelöst und unter stickstoff auf 00 bis 5ºC abgekühlt. NaBH&sub4; (18 mg, 0,475 mMol) wurde in einer Portion zugesetzt und nach 40 Minuten bei 00 bis 5ºC die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt, im Vakuum eingeengt, mit 70 ml jEthylacetat verdünnt, zweimal mit Wasser und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), im Vakuum abgestreift und der Rückstand aus heißem Isopropylether umkristallisiert. Man erhielt 105 mg der Titelverbindung als beinahe weißes Pulver; Fp.: 1240 bis 125ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) enthält δ (ppm) 5,03 (s, 2H).
  • HRMS 349,1174, berechnet 349,1315.
    • Analyse:
  • Berechnet: C 72,18 %, H 5,48 %, N 4,01 %;
  • Gefunden : C 71,77 %, H 5,42 %, N 3,88 %.
    • Vergleichsbeispiel 3 cis-3-(3-Pyridyloxy)-4,6-chromandiol
  • Die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (6,94 g, 19,9 mMol) wurde in 80 ml Tetrahydrofuran und 160 ml Methanol über 2,5 g 10 % Pd/C (50 % Wasserfeuchte) bei 50 psig 20 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Diatomeenerde zurückgewonnen. Das Filtrat wurde im Vakuum abgestreift und der Rückstand an Silicagel stufenweise mit 1:20 bis 1:10 CH&sub3;OH:CH&sub2;Cl&sub2; eluiert. Man erhielt 3,15 g der gereinigten Titelverbindung; m/e 259,1 (M&spplus;); ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) 1δ (ppm): 4,84 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 6,58-8,34 (7 aromatischer H), 8,87 (br s, 1H), 5,52 (d, 1H).
    • Beispiel 4 cis-3-(3-Pyridyloxy)-6-(2-naphthyl)-methoxy-4-chromanol
  • Zur Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (500 mg, 1,93 mMol) und 2-(Chlormethyl)-naphthalin (341 mg, 1,93 mMol) in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 98 mg (2,03 mMol) 50%iges NaH in Öl zugegeben. Nach 17 Stunden langem Rühren wurde Mischung in 200 ml H&sub2;O gegossen und 3 x mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, zweimal mit H&sub2;O und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum abgestreift. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, stufenweise mit 1 bis 2 % CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, und man erhielt 582 mg der Titelverbindung in Form weißer Kristalle. Die Umkristallisation aus Isopropylether/CH&sub2;Cl&sub2; lieferte 518 mg an weißen Plättchen; Fp.: 156º bis 157ºC; HRMS 399,1466, berechnet 399,1417; H-NMR (CDCl&sub3;) enthält δ 5,20 ppm (s, 2H).
  • Um das Hydrochloridsalz herzustellen, wurde die Titelverbindung (40 mg, 0,100 mMol) in 10 ml Ethylacetat und 5 ml CH&sub3;OH gelöst. 1n-HCl in Ether (0,150 ml, 0,150 mMol) wurde zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang gerührt, anschließend abgestreift, und man erhielt 43 mg des HCl-Salzes als ein beinahe weißes Pulver; Fp.: 112º bis 114ºC (Entgasen bei 750 bis 80ºC).
  • Zur Herstellung des Dimethylaminoacetatesters der Titelverbindung wurden Dimethylglycin.Hydrochlorid (74,3 mg, 0,532 mMol), 4-Dimethylaminopyridin (0,065 ml, 0,532 mMol) und Dicyclohexylcarbodiimid (110 mg, 0,532 mMol) nacheinander zu einer Lösung der freien Base (170 mg, 0,426 mMol) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. Nach 44 Stunden wurde Dicyclohexylharnstoff durch Filtration gewonnen, das Filtrat im Vakuum abgestreift und der ölige Rückstand an Silicagel chromatographiert, unter Verwendung von Gradientenelution mit 1:19 zu 1:9 CH&sub3;OH:Ethylacetat, wodurch man den Ester frei von Base als klares Öl erhielt. Das letztere wurde in 6 ml Ether und 2 ml Ethylacetat aufgelöst.
  • 1n-HCl in Ether (0,945 ml) wurde zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Mischung abgestreift, und man erhielt den Dimethylaminoacetatester der Titelverbindung als Dihydrochloridsalz; HRMS 484,2016, berechnet für die freie Base, 484,1999;
    • Analyse:
  • Berechnet: C 58,68 %, H 5,77 %, N 4,72 %;
  • Gefunden : C 58,37 %, H 5,74 %, N 4,79 %.
    • Beispiele 5 bis 9
  • Die Titelverbindung von Beispiel 3 und das angegebene Reagens wurden nach dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels in die folgenden heiteren Verbindungen umgewandelt, welche die Eigenschaften, wie angegeben, aufweisen:
  • 5. 1-Phenylethylbromid liefert cis-6-(1-Phenylethoxy)-3- (3-pyridyloxy)-4-chromanol; Fp.: 115º bis 118ºC; HRMS 363,1422, berechnet 363,1471; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) enthält δ 5,03 (s, 2H).
  • 6. Benzhydrylbromid liefert cis-6-(Diphenylmethoxy)-3-(3- pyridyloxy)-4-chromanol; Fp.: 145º bis 146ºC; HRMS 425,1632, berechnet 425,1628.
    • Analyse:
  • Berechnet: C 75,15 %, H 5,53 %, N 3,25 %;
  • Gefunden : C 75,24 %, H 5,52 %, N 3,19 %.
  • Hydrochloridsalz; Fp.: 1520 bis 155ºC; H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) enthält δ 5,11 (s, 1H) und 4,97 (s, 1H).
  • 7. 1-(2-Napthyl)-ethylbromid liefert diastereomere cis-6- [1-(2-Naphthyl)-ethoxy]-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanole; Fp.: 1580 bis 159ºC; HRMS 413,1579, berechnet 413,1628; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) enthält δ 1,68 (d, 3H, J=6,4 Hz); und Fp.: 1220 bis 124ºC; HRMS 413,1770, berechnet 413,1628; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) enthält δ 1,68 (d, 3H, J=6,4 Hz).
  • 8. (6-Fluor-2-napthyl)-methylbromid liefert cis-6-[(6-Fluor- 2-naphthyl)-methoxyJ-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol; Fp.: 1410 bis 142ºC; HRMS 418,1483, berechnet 418,1454;
    • Analyse:
  • Berechnet: C 71,93 %, H 4,83 %, N 3,36 %;
  • Gefunden : C 71,67 %, H 4,67 %, N 3,21 %.
  • 9. (6-Methoxy-2-naphthyl)-methylbromidliefertcis-6-[(6- Methoxy-2-naphthyl)-methoxy]-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol; Fp.: 168º bis 169ºC; HRMS 429,1533, berechnet 429,1577;
    • Analyse:
  • Berechnet: C 72,70 %, H 5,40 %, N 3,26 %;
  • Gefunden : C 72,03 %, H 5,25 %, N 3,19 %.
    • Beispiel 10 cis-(-)- und cis-(+ )-Nα-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-tryptophanester von 3-(3-Pyridyloxy)-6-(2-naphthyl)-methoxy-4-chromanol
  • Die Titelverbindung von Beispiel 4 (2,32 g, 5,8 mMol) wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (35 ml) in einem flammengetrockneten Kolben vereinigt. Nα-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-tryptophan (1,95 g, 6,7 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von Dimethylaminopyridin (0,818 g, 6,7 mMol) und schließlich von Dicyclohexylcarbodiimid (1,38 g, 6,7 mMol). Die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt, Dicyclohexylharnstoff durch Filtration gewonnen und das Filtrat direkt an Silicagel unter Verwendung von 63:63:4 CHCl&sub3;:Hexan: 2-Propanol als Eluant zur Abtrennung der weniger polaren und der mehr polaren diastereomeren Titelverbindungen chromatographiert. Das weniger polare Produkt, 1,98 g, wurde erneut in dem gleichen System chromatographiert, und man erhielt 1,56 g gereinigte cis-(-)-Titelverbindung, [α]D25 = -38,46 (CHCl&sub3;). Kleinere mehr polare Produktfraktionen aus der zweiten Säule wurden mit mehr polaren Produktfraktionen der ersten Säule kombiniert und abgestreift. Man erhielt 2,14 g der cis-(+ )-Titelverbindung; [α]D25 = +37,12º (CHCl&sub3;).
    • Beispiel 11 cis-(+)-6-(2-Naphthyl)-methoxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol
  • Der cis-(-)-Titelester des vorhergehenden Beispiels (1,75 g, 2,6 mMol) wurde mit 35 ml Methanol und 20 ml 1n-NaOH kombiniert und die Mischung am Rückfluß 15 Minuten lang erhitzt, abgekühlt, mit 2n-HCl neutralisiert, von Methanol abgestreift und die erhaltenen weißen Feststoffe durch Filtration gesammelt. Die Umkristallisation aus Toluol lieferte 639 mg der Titelverbindung: Fp.: 180º bis 181ºC; HRMS 399,1436, berechnet 399,1471;
  • [α]D25 = +66,4º (CHCl&sub3;)
    • Analyse:
  • Berechnet: C 75,17 %, H 5,30 %, N 3,51 %;
  • Gefunden : C 74,98 %, H 5,11 %, N 3,51 %.
  • Das entsprechende Hydrochloridsalz wurde durch Auflösen von 202 mg dieses Produkts in 10 ml Tetrahydrofuran und Zugabe von 0,51 ml 1n-HCl in Ether (1 Äquivalent), Einengen zur Trockene, dreimalige Zugabe von Toluol und erneutes Abstreifen, und Triturieren des Rückstands mit Etnylacetat, gebildet: 185 mg; Fp.: 85ºC (Entgasen), 190ºC (Zers.); HRMS 399,1436, berechnet 399,1471.
    • Beispiel 12 cis-(-)-6-(2-Naphthyl)-methoxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol
  • Das cis-(+)-Titelprodukt von Beispiel 10 (2,14 g, 3,2 mMol) wurde nach dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels in 848 mg der Titelverbindung umgewandelt; Fp.: 1800 bis 181ºC; 25 65,20 (CHCl&sub3;);
    • Analyse:
  • Berechnet: C 75,17 %, H 5,30 %, N 3,51 %;
  • Gefunden : C 74,78 %, H 5,13 %, N 3,60 %.
  • Ein Teil (203 mg) wurde in der gleichen Weise in 186 mg des Hydrochloridsalzes umgewandelt; Fp.: 85ºC (Entgasung), 190ºC (Zers.).
    • Vergleichsbeispiel 13 6-Benzyloxy-3-(2-methyl-3-pyridyloxy)-4-chromanon
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 3-Hydroxy-2-methylpyridin in die Titelverbindung umgewandelt; IR(CHCl&sub3;) 1697, 1486 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) enthält δ 2,48 (s, 3H) und 4,6 (m, 2H).
    • Vergleichsbeispiel 14 cis-6-Benzyloxy-3-(2-methyl-3-pyridyloxy)-4-chromanol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels in die Titelverbindung dieses Beispiels umgewandelt; Fp.: 133º bis 134ºC; HRMS 363,1410, berechnet 363,1471;
    • Analyse:
  • Berechnet; C 72,71 %, H 5,82 %, N 3,85 %;
  • Gefunden : C 72,23 %, H 5,72 %, N 3,81 %.
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde diese Verbindung in 6-Hydroxy-3-(2-methyl-3-(2-methyl-3-pyridyloxy)-4-chromanol umgewandelt, weiches seinerseits in die entsprechenden 6-substituierten-Oxy-Analoga der Beispiele 4 bis 9 nach den Verfahren dieser Beispiele umgewandelt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 15 cis-7-Benzyloxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde 7-Benzyloxy-3-brom- 4-chromanon in 7-Benzyloxy-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanon umgewandelt, welches nach dem Verfahren von Beispiel 2 in die Titelverbindung dieses Beispiels überführt wurde; Fp.: 73º bis 75ºC; HRMS 349,1302, berechnet 349,1315; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) enthält δ 5,04 (s, 2H).
    • Beispiel 16 cis-3-(3-Pyridyloxy)-7-(2-naphthyl)-methoxy-4-chromanol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels in cis-3-(3-Pyridyloxy)-4,7- chromandiol umgewandelt, welches, nach dem Verfahren von Beispiel 4, in die Titelverbindung des vorliegenden Beispiels umgewandelt wurde; Fp.: 155º bis 158ºC; HRMS 399,1484, berechnet 399,1471;
    • Analyse:
  • Berechnet: C 75,18 %, H 5,30 %, N 3,51 %;
  • Gefunden : C 74,57 %, H 5,24 %, N 3,49 %.
  • Nach den weiteren Verfahren von Beispiel 4 wurde die Titelverbindung weiter in ihr N,N-Dimethylglycinester.Dihydrochloridsalz umgewandelt; Fp.: 95ºC (Zers.); HRMS 484,2016, berechnet 484,1999;
    • Analyse:
  • Berechnet: C 58,68 %, H 5,77 %, N 4,72 %;
  • Gefunden : C 58,37 %, H 5,74 %, N 4,79 %.
    • Vergleichsbeispiel 17 6-Benzyloxy-3-[3-)methoxycarbonyl)-benzyliden]-4-chromanon
  • Eine Mischung von 17 g 6-Benzyloxy-4-chromanon, 11,3 g 3-Carbomethoxybenzaldehyd, 14,4 g Pyrrolidin, 100 ml Tetrahydrofuran und 300 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum verdampft, und man erhielt das Rohprodukt, welches durch Säulenchromatographie an Silicagel und Eluieren mit Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem öl eingeengt, welches nach Triturierung mit Methanol kristallisierte und 17,2 g der Titelverbindung lieferte; Fp.: 109º bis 112ºC.
    • Vergleichsbeispiel 18 6-Hydroxy-3-(3-methoxycarbonylbenzyl)-4-chromanon
  • Eine Mischung von 17 g des Produkts des vorhergehenden Beispiels, 1,7 g 10 % Pd/C-Katalysator, 200 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Methanol wurden in einem Parr-Schüttler bei 40 psig 3 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum verdampft, wodurch man 10,6 g der Titelverbindung erhielt. ¹H-NMR(Aceton-d&sub6;) δ (ppm): 2,65-3,30 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,2 (dd, J=4Hz, J=8Hz, 2H), 6,80-8,30 (m, 7H).
    • Vergleichsbeispiel 19 cis- und trans-3-(3-Methoxycarbonylbenzyl)-chroman-4,6-diol
  • Nach den Verfahren von Beispiel 39, wurde das Produkt des vorhergehenden beispiels umgewandelt, um chromatographische Titelverbindungen in etwa den gleichen Ausbeuten zu präsentieren. Dieses cis-Isomere, Fp.: 135º bis 137ºC, ist weniger polar und das trans-Isomere, Fp.: 158º bis 160ºC, ist polarer; tlc (7:3 CH&sub2;Cl&sub2;.Ether), Rf 0,25 bzw. 0,20.
    • Beispiel 20 cis-3-(3-Methoxycarbonylbenzyl)-6-(2-naphthyl)-methoxy-4- chromanol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 4 unter Verwendung von 3 % Ethylacetat in CH&sub2;Cl&sub2; als Eluiermittel in der Chromatographie wurde die cis-Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (296 mg, 0,942 mMol) in 311 mg der obigen Titelverbindung umgewandelt; HRMS 454,2 (M&spplus;), 141,1 (Base); ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) enthält δ 3,91 (s, 3H), 5,13 (s, 2H).
    • Beispiel 21 cis-3-(3-carboxybenzyl)-6-(2-naphthyl)-methoxy-4-chromanol
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (302 mg, 0,664 mMol) in 10 ml Methanol wurden 5 ml 1n-NaOH zugegeben. Nach 45 Minuten unter Rückfluß wurde das Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, der pH-Wert mit 1n-HCl auf 3 gebracht, mit Ethylacetat 2 x extrahiert und die organische Schicht abgetrennt. Die letztere wurde 1 x mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und bei Raumtemperatur zur Kristallisation beiseite gestellt. Filtration lieferte 172 mg der Titelverbindung, Fp.: 183º bis 184ºC; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) enthält 5 5,18 (s, 2H);
    • Analyse:
  • Berechnet: C 76,34 %, H 5,49 %;
  • Gefunden : C 75,93 %, H 5,46 %.
    • Vergleichsbeispiel 22 6-Methoxy-3-(3-pyridyl)-methylen-4-chromanon
  • Zu einer auf 25ºC befindlichen Mischung aus 20,0 g (0,112 Mol) 6-Methoxy-4-chromanon und 18,09 g (0,169 Mol) 3-Pyridincarbaldehyd in 100 ml Methanol wurde 14,1 ml (0,169 Mol) Pyrrolidin zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 60 Stunden lang bei 25ºC gerührt, auf 0ºC abgekühlt und filtriert. Man erhielt 17,07 g (57 %) der Titelverbindung, Fp.: 127º bis 131ºC; MS (m/e) 267 (M&spplus;), 238, 161, 150 (100 %), 135 und 107. IR (CHCl&sub3;) 1671 (C=O), 1614, 1589 und 1566 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 3,79 (s, OCH&sub3;), 5,23 (d, J=1,5 Hz, CH&sub2;), 6,86 (d, J=8 Hz, C-8 H), 7,06 (dd, J=8, 2 Hz, C-7 H), 7,37 (d, J=1,5 Hz, Vinyl H), 7,36, 7,58, 7,75, 8,52 und 8,57 (Multipletts, 5 ArH).
    • Analyse:
  • Berechnet: C 71,90 %, H 4,90 %, N 5,24 %;
  • Gefunden : C 71,72 %, H 4,85 %, N 5,16 %.
    • Vergleichsbeispiel 23 6-Methoxy-3-(3-pyridylmethyl)-4-chromanon
  • Eine Mischung aus 25,2 g (94,4 mMol) der Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels und 2 g 5 % Pd/C/50 % H&sub2;O in 1 Liter Ethylacetat wurde bei 35 psig Wasserstoff 18 Stunden lang hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Diatomeenerde filtriert und mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate und die Waschflüssigkeit zu einem Öl eingedampft. Triturierung dieses Öls mit Diisopropylether gab die Titelverbindung in Form von Kristallen, Fp.: 82º bis 84ºC. MS (m/e) 269 (M&spplus;), 252, 177, 150 (100 %), 135, 118 und 107. IR (CHCl&sub3;) 1685 (C=O), 1618 und 1578 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 2,71 (dd, J=15, 10 Hz, 1 CH&sub2;Ar), 2,86 (m, CH), 3,19 (dd, J=15, 6 Hz, 1 CH&sub2;Ar), 3,75 (s, OCH&sub3;), 4,07 (dd, J=11, 8 Hz, 1 CH&sub2;O), 4,30 (dd, J=11, 6 Hz, 1 CH&sub2;O), 6,82 (d, J=9 Hz, C-8 H), 7,03 (dd, J=9, 2 Hz, C-7 H), 7,10 (dd, J=7, 7 Hz, C-5 PyrH), 7,27 (d, J=2 Hz, C-5 H), 7,53 (d, J=7 Hz, C-4 PyrH) und 8,45 (m, 2 PyrH).
    • Analyse:
  • Berechnet: C 71,13 %, H 5,57 %, N 5,12 %;
  • Gefunden : C 71,31 %, H 5,58 %, N 5,15 %.
    • Vergleichsbeispiel 24 6-Hydroxy-3-(3-pyridylmethyl)-4-chromanon
  • Eine Mischung von 13,75 g (51,1 mMol) der Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels, 46 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure und 47 ml Essigsäure wurde 10 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann 12 Stunden lang bei 25ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 470 ml Eis und Wasser gegossen und der pH-Wert auf 7,5 bis 8 mit festem Natriumbicarbonat eingestellt. Der gebildete Niederschlag wurde 0,5 Stunden lang gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 11,79 g (90 %) der Titelverbindung; Fp.: 1630 bis 166ºC; MS (m/e) 255 (M&spplus;, 100 %), 241, 163, 136, 120 und 108. IR(KBr) 1687 (C=O), 1625, 1598 und 1582 cm&supmin;¹. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 2,69 (dd, J=11, 17 Hz, 1 CH&sub2;Ar), 310 (m, CH und 1 CH&sub2;Ar), 4,11 (dd, J=11, 11 Hz, 1 OCH&sub2;), 4,27 (dd, J=11, 5 Hz, 1 OCH&sub2;), 6,85 (d, J=8 Hz, C-8H), 6,98 (dd, J=8, 2 Hz, C-7H), 7,07 (d, J=2 Hz, C-SH), 7,31 (dd, J=9, 8 Hz, C-5 PyrH), 7,67 (d, J=8 Hz, C-4 PyrH), 8,42 (m, 2 PyrH) und 9,48 (s, OH);
    • Analyse:
  • Berechnet (1 H&sub2;O): C 69,35 %, H 5,24 %, N 5,39 %;
  • Gefunden : C 69,39 %, H 5,08 %, N 5,37 %.
    • Vergleichsbeispiel 25 cis-3-(3-Pyridyl)-methylchroman-4,6-diol
  • Eine Mischung der Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (6,0 g, 0,023 Mol) und Cerchlorid.Heptahydrat (CeCl&sub3;.7H&sub2;O; 5,25 g, 0,0141 Mol) in Methanol (125 ml) wurde auf 0º bis 5ºC abgekühlt und Natriumborhydrid (0,445 g, 0,0117 Mol) in drei Portionen zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden lang gerührt. Methanol wurde dann im Vakuum entfernt und der schaumige Rückstand mit gesättigter NH&sub4;Cl- Lösung behandelt, gefolgt von Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum eingeengt. Der Schaum wurde mit Toluol behandelt und anschließend unter Hochvakuum mehrere Stunden lang abgepumpt. Dies wurde zweimal wiederholt, und man erhielt die Titelverbindung (5,7 g, 94 %). MS (m/e) 257 (M+), 137, 120 und 101. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) nach D&sub2;O Austausch enthält 4,22 (d, J=2 Hz, cis-Isomeres CHOD) und 4,17 (d, J=4 Hz, trans-Isomeres CHOD). Diese Analyse zeigte etwa 4 % Verunreinigung mit dem trans-Isomeren.
    • Beispiel 26 cis-6-(Diphenylmethoxy)-3-(3-pyridyloxy)-4-chromanol
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (250 ing, 0,972 mMol) in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde Benzhydrylbromid (264 mg, 1,07 mMol) zugegeben. Natriumhydrid (60%ige Öldispersion; 41 mg, 1,02 mMol) wurde in einer Portion zugegeben, die Reaktionsmischung 16 Stunden lang gerührt, anschließend in 150 ml H&sub2;O verdünnt und 3 x mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, 2 x mit H&sub2;O und 1 x mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), und zu 0,50 g eines braunen Öls abgestreift und an 90 g Silicagel flashchromatographiert, gradientenmäßig eluiert mit 2 bis 5 % CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2;, wodurch man 268 mg der Titelverbindung erhielt. Diese wurde aus Isopropylether/CH&sub2;Cl&sub2; umkristallisiert, und man erhielt 103 mg der gereinigten Titelverbindung; Fp.: 169º bis 170ºC; HRMS 423,1834, berechnet 423,1836;
    • Analyse:
  • Berechnet: C 79,40 %, H 5,95 %, N 3,31 %;
  • Gefunden : C 79,07 %, H 5,64 %, N 3,35 %.
    • Beispiel 27 3-(3-Pyridylmethyl)-6-[1-(2-chinolyl)-ethoxy]-4-chromanon
  • Eine Mischung der Titelverbindung von Beispiel 24 (1,00 g, 3,92 mMol), 1-(2-Chinolyl)-ethylmethansulfonat (1,08 g, 4,30 mMol), Aceton (4,1 ml) und fein gemahlenes, wasserfreies K&sub2;CO&sub3; (1,68 g, 12,2 mMol) wurde bei 80ºC 17 Stunden lang erhitzt. Die resultierende Lösung wurde abgekühlt, das Lösungsmittel abgestreift und der Rückstand in 250 ml H&sub2;O und 200 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen. Die wässerige Schicht wurde 2 x mit 200 ml frischem CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die organischen Schichten vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;), vom Lösungsmittel abgestreift und an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluiermittel flashchromatographiert. Man erhielt 521 mg der Titelverbindung als Öl; MS 410 (M&spplus;), 156 (Base); HRMS 410,1643; IR (CHCl&sub3;) 2966, 1686, 1484, 1284, 1074, 828 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 28 cis- und trans-3-(3-Pyridylmethyl)-6-[1-(2-chinolyl)-ethoxy]- 4-chromanol
  • Zu einer Lösung der Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (456 mg, 1,11 mMOl) in 5,6 ml CH&sub3;OH unter N&sub2; bei 0º bis 5ºC wurde NaBH&sub4; (46 mg, 1,22 mMol) in einer Portion zugesetzt. Die gerührte Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt, anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgestreift, der Rückstand in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 50 ml gesättigter NaCl-Lösung aufgenommen, die Schichten getrennt und die wässerige Schicht 2 x mit 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO&sub4;), zu einem Öl abgestreift und an Silicagel chromatographiert unter Verwendung von 1:1:1:7 Ethylacetat: Isopropanol:Hexan:CH&sub2;Cl&sub2; als Eluiermittel. Man erhielt 129 mg des cis-Isomeren der obigen Titelverbindung als weißen Feststoff und 41 mg des trans-Isomeren als Öl. cis-Isomeres; Fp.: Erweichen bei 67ºC; MS 412 (M&spplus;), 156 (Base); IR (CHCl&sub3;) 2954, 1491, 1258, 1073, 778 cm&supmin;¹ trans-Isomeres: MS 412 (M&spplus;), 156 (Base); ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ (ppm): 8,24-8,50 (m, 2H), 8,17 (d, J=8,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,69 (t, J=6,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,45-7,56 (m, 2H), 7,15-7,30 (m, 1H), 7,00 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J=7,7, 4,8 Hz, 1H), 5,60 (q, J=6,6 Hz, 1H), 4,36 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=10,8, 4,2 Hz, 1H), 3,76 (dd, J=10,8, 6,6 Hz, 1H), 2,70 (dd, J=13,2, 8,4 Hz, 1H), 2,46 (dd, J=13,2, 9,0 Hz, 1H), 2,04-2,19 (m, 1H), 1,71 (d, J=6,6 Hz, 1H).
    • Beispiel 29 cis-3-(3-pyridyloxy)-6-[1-(2-chinolyl)-ethoxy]-4-chromanol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 4 wurde die Titelverbindung des Beispiels 3 (270 mg, 1,04 mMol) und 1-(2-Chinolyl)ethylmethansulfonat (394 mg, 1,57 mMol) in die obige Titelverbindung umgewandelt und durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule unter Verwendung von 3 % CH&sub3;OH in Ether als Eluiermittel gereinigt und so die gereinigte Titelverbindung als annähernd 1:1-Mischung der Diastereoisomeren zu erhalten. Fp.: 75º bis 83ºC; MS 414 (M&spplus;), 156 (100 %):
    • Analyse:
  • Berechnet: C 69,43 %, H 5,59 %, N 6,48 %;
  • Gefunden : C 69,68 %, H 5,42 %, N 6,38 %.
  • IR (CHCl&sub3;) 2956, 1575, 1490, 1256, 1073, 830 cm&supmin;¹.
    • Vergleichsbeispiel 30 6-Benzyloxy-3-(4-methoxyphenoxy)-4-chromanon
  • Eine Lösung von 76 g 3-Diazo-6-benzyloxy-4-chromanon und 76 g p-Methoxyphenol in 450 ml Toluol wurde in einem Ölbad auf 110ºC erhitzt. Rhodium(II)-acetat.Dimeres (225 mg) wurde in einer Portion zugegeben. Nachdem die Stickstoffentwicklung aufgehört hatte (5 Minuten), ließ man die Reaktion auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte mit Ethylacetat und wusch mit 10 % Natriumhydroxid zur Entfernung von überschüssigem Phenol. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man das Rohprodukt erhielt, das durch Säulenchromatographie an Silicagel und Eluieren mit Dichlormethan gereinigt wurde. Man erhielt 5,5 g der obigen Titelverbindung. Fp.: 980 bis 100ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): J,85 (s, 3H), 4,45-4,65 (m, 2H), 5,0-5,2 (m, 3H), 6,5-7,6 (m, 12H).
    • Vergleichsbeispiel 31 cis-3-(4-Methoxyphenoxy)-4,6-chromandiol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde das Produkt des vorhergehenden Beispiels (5,5 g) in die obige Titelverbindung umgewandelt. Ausbeute 2,3 g; Fp.: 1870 bis 189ºC; HRMS 288,0989, berechnet 288,0998.
    • Beispiel 32 cis-3-(4-Methoxyphenoxy)-6-[1-(2-chinolyl)-ethoxy]-4-chromanol
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 29 wurde unter Verwendung von 1:2 Ethylacetat:Hexan als Chromatographie-Eluiermittel das Produkt des vorhergehenden Beispiels (452 mg, 1,57 mMol) in 507 mg der Titelverbindung überführt; Fp.: 58º bis 61ºC: MS 443 (M&spplus;, Base); IR (CHCl&sub3;) 3561, 2930, 1603, 1492, 1240, 1032, 829 cm&supmin;¹;
    • Analyse:
  • Berechnet: C 69,43 %, H 5,59 %, N 6,48 %;
  • Gefunden : C 69,68 %, H 5,42 %, N 6,38 %.
  • Nach den weiteren Verfahren von Beispiel 4 wurde das Produkt weiterhin in sein N,N-Dimethylglycinester.Dihydrochloridsalz überführt; Fp.: 810 bis 85ºC; MS 528 (M&spplus;), 156 (Base); IR (CHCl&sub3;) 2950, 1646, 1492, 1166, 1019, 654 cm&supmin;¹.
    • Vergleichsbeispiel 33 7-Methoxy-3-(3-pyridyl)-methylen-4-chromanon
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 22 wurden 7-Methoxy-4-chromanon (10 g, 56 mMol) und 3-Pyridincarbaldehyd (7,8 g, 73 mMol) in die Titelverbindung umgewandelt, direkt aus der Reaktionsmischung durch Abkühlen auf 0ºC isoliert. Es wurden 11,9 g Produkt erhalten; Fp.: 176º bis 178ºC; MS 267 (M&spplus;, Basenpeak).
    • Analyse:
  • Berechnet: C 71,90 %, H 4,90 %, N 5,24 %;
  • Gefunden : C 71,94 %, H 4,93 %, N 5,05 %.
    • Vergleichsbeispiel 34 7-Methoxy-3-(3-pyridylmethyl)-4-chromanon
  • Die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (12,85 g) In 300 ml CH&sub3;OH wurde 12 Stunden lang bei 50 psig über 1,4 g von 10 % Pd/C hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration zurückgewonnen. Das Filtrat wurde zu einem Öl abgestreift, aus welchem die Titelverbindung durch Triturieren mit 200 ml warniem Isopropylether auskristallisierte. Man erhielt 9,89 g; Fp.: 95º bis 99ºC; MS 269 (M&spplus;), 122 (Base); IR (CHCl&sub3;) 2958, 1678, 1611, 1577, 1435, 1258, 837 cm&supmin;¹.
    • Analyse:
  • Berechnet: C 71,13 %, H 5,57 %, N 5,12 %;
  • Gefunden : C 70,94 %, H 5,54 %, N 5,06 %.
    • Vergleichsbeispiel 35 7-Hydroxy-3-(3-pyridylmethyl)-4-chromanon
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 24 wurde die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (3,8 g) in die obige Titelverbindung überführt. Man erhielt 3,37 g; Fp.: 1810 bis 190ºC;
    • Analyse:
  • Berechnet für 0,25 H&sub2;O: C 69,35 %, H 5,24 %, N 5,39 %;
  • Gefunden: C 69, 96 %, H 5,16 %, N 5,33 %.
    • Beispiel 36 3-(3-Pyridylmethyl)-7-[1-(2-chinolyl)-ethoxy]-4-chromanon
  • Die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (740 mg, 2,90 mMol) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 29 unter Verwendung von Ether als Chromatographie-Eluiermittel in 650 mg der Titelverbindung umgewandelt, die als halbfestes Produkt erhalten wurde; MS 410 (M&spplus;), 156 (Base); IR (CHCl&sub3;) 2967, 1678, 1607, 1437, 1246, 1213, 829 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 37 cis- und trans-3-(3-Pyridylmethyl)-7-[1-(2-chinolyl)-ethoxy]- 4-chromanol
  • Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (1,095 g, 2,67 mMol) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 zu einer Mischung von diastereomeren Titelprodukten reduziert. Anfängliche Silicagel-Chromatographie unter Verwendung von 5 % CH&sub3;OH in Ether lieferte zwei weiße Feststoffe: 510 mg einer Mischung von zwei diastereomeren cis-Isomeren; Fp.: 73ºC (erweicht), 84ºC (partiell); MS 412 (M&spplus;), 156 (Base); IR (CHCl&sub3;) 3592, 2955, 1618, 1498, 1073, 658 cm&supmin;¹, und 350 mg einer Mischung von zwei diastereomeren trans-Isomeren.
  • Die trans-Diastereomeren wurden in 30 ml Ether und 1 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, auf 10 ml eingeengt, 18 Stunden lang stehengelassen und 135 mg trans-Diastereomeres A durch Filtration gewonnen; Fp.: 147º bis 151ºC; MS 412 (M&spplus;), 156 (Base); IR (CHCl&sub3;) 3592, 2967, 1619, 1498, 1165, 1020, 660 cm&supmin;¹. Das Filtrat wurde abgestreift und der Rückstand erneut in der gleichen Weise chromatographiert, wodurch man 176 mg des trans- Diastereomeren B erhielt; Fp.: 73ºC (partiell), 173ºC; MS 412 156 (Base); IR (CHCl&sub3;) 3595, 2961, 1619, 1498, 1164, 1133, 659 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 38 7-(Diphenylmethoxy)-3-(3-pyridylmethyl)-4-chromanon
  • Unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2; und anschließend 5 % CH&sub3;OH in Ether als Chromatographie-Eluiermittel wurden nach dem Verfahren von Beispiel 4 Benzhydrylbromid (1,16 g, 4,69 mMol) und die Titelverbindung von Beispiel 35 (1,00 g, 3,92 mMol) in 908 mg der mit Methanol triturierten Titelverbindung überführt, die als weißer Feststoff erhalten wurde; Fp.: 45ºC (partiell), 100ºC; MS 421 (M&spplus;), 167 (Base); IR (CHCl&sub3;) 2959, 1677, 1608, 1575, 1436, 1200 cm&supmin;¹.
    • Beispiel 39 cis- und trans-7-(Diphenylmethoxy)-3-(3-pyridylmethyl)-4- chromanol
  • Die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (908 mg, 2,15 mMol) wurde nach dem Verfahren von Beispiel 2 unter Verwendung von Gradient-Eluierung mit 0-5 % CH&sub3;OH in Ether durch Chromatographie in 441 mg des obigen cis-Isomeren umgewandelt und aus Ether umkristallisiert. Man erhielt 333 mg von weiter gereinigtem cis-Isomeren; Fp.: 1430 bis 146ºC; MS 423 (M&spplus;), 167 (Base); IR (CHCl&sub3;) 3590, 2953, 1617, 1495, 1162, 1114 cm&supmin;¹; und 251 mg des obigen trans-Isomeren, trituriert mit 1:1 Ether: CH&sub2;Cl&sub2;. Man erhielt 133 mg von weiter gereinigtem trans-Isomeren; Fp.: 140º bis 150ºC; MS 423 (M&spplus;), 167 (Base).
    • Vergleichsbeispiel 40 6-Benzyloxy-3-[3-(methoxycarbonyl)-benzyliden]-4-chromanon
  • Eine Mischung von 17 g 6-Benzyloxy-4-chromanon, 11,3 g 3-Carbomethoxybenzaldehyd, 14,4 g Pyrrolidin, 100 ml Tetrahydrofuran und 300 ml Methanol wurden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum abgedampft, und man erhielt das Rohprodukt, welches durch Säulenchromatographie an Silicagel und Eluieren mit Dichlormethan gereinigt wurde. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zu einem Öl eingeengt, welches nach Triturieren mit Methanol kristallisierte. Man erhielt 17,2 g der Titelverbindung, Fp.: 109º bis 112ºC.
    • Vergleichsbeispiel 41 6-Hydroxy-3-[3-(methoxycarbonyl)-benzyl]-4-chromanon
  • Eine Mischung von 17 g des Produkts des vorhergehenden Beispiels, 1,7 g 10 % Pd/C-Katalysator, 200 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Methanol wurden in einem Parr-Schüttelapparat bei 40 psig 3 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die flüchtigen Stoffe im Vakuum abgedampft. Man erhielt 10,6 g der Titelverbindung; ¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) δ (ppm): 2,65-3,30 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,2 (dd, J=4, J=8, 2H), 6,80- 8,30 (m, 7H).
    • Vergleichsbeispiel 42 cis- und trans-3-[3-(Methoxycarbonyl)-benzyl]-chroman-4,6-diol
  • Zu einer Lösung von 4,7 g der Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels in 100 ml Methanol wurden 550 mg Natriumborhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, dann mit Wasser abgeschreckt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetat- Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man die rohe Produkt-Mischung erhielt. Sie wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel getrennt, mit Dichlormethan/Ether eluiert, und man erhielt etwa 1 g des weniger polaren cis-Isomeren, Fp.: 135º bis 137ºC und des mehr polaren trans-Isomeren, Fp.: 158º bis 160ºC; tlc (7:3 CH&sub2;Cl&sub2;. Ether), Rf 0,25 bzw. 0,20.
    • Beispiel 43 cis-3-(3-Carboxybenzyl)-6-[ -(2-chinolyl)-ethoxy]-4-chromanol
  • Mit übereinstimmender folgender Hydrolyse des Methylesters und unter Verwendung von 5 % CH&sub3;OH in Ether als Eluiermittel bei der Chromatographie, wurde das Verfahren von Beispiel 29 angewandt, um die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (467 mg, 1,49 mMol) in 196 mg der obigen Titelverbindung umzuwandeln; Fp.: 700 bis 73ºC (partiell); MS 455 (M&spplus;-1), 156 (Base); IR (CHCl&sub3;) 2923, 1672, 1490, 1262, 1195, 1076, 830 cm&supmin;¹.
    • ZUBEREITUNG 1 4-(2-Cyanoethoxy)-anisol
  • 4-Methoxyphenol (248 g), KOH (5,6 g) und Acrylnitril f397 ml) wurden in 1 Liter tert.-Butanol gelöst und unter Rühren bei 75ºC 5 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum bis zum festen Rückstand eingeengt, der in Ether wieder aufgelöst wurde. Unlösliche Stoffe wurden durch Filtration gewonnen. Die letzteren wurden in 2 Liter Ethylacetat aufgenommen, nacheinander mit jeweils 1 Liter H&sub2;O, gesättiger NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und erneut eingedampft. Man erhielt die gereinigte Titelverbindung, 199,4 g, Fp.: 62º bis 64ºC.
    • ZUBEREITUNG 2 6-Methoxy-4-chromanon
  • Die Titelverbindung des vorhergehenden Beispiels (199 g) wurde mit 240 ml H&sub2;O und 480 ml konzentrierter HCl gemischt und am Rückfluß über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Feststoffe durch Filtration gewonnen. Diese wurden dann in 2 Liter Ethylacetat aufgenommen, mit 200 ml H&sub2;O gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt das Zwischenprodukt 3-(4-Methoxyphenoxy)-propionsäure, 195 g, Fp.: 1050 bis 107ºC. Dieses Zwischenprodukt wurde zu 600 ml heißer, gerührter Polyphosphorsäure, gehalten auf 75ºC, zugegeben und die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Die Temperatur stieg bis auf einen Maximalwert von 89ºC während der ersten halben Stunde an und fiel dann bis zu der Badtemperatur von 75ºC ab. Die Reaktionsmischung wurde in 3,2 Liter Eis und Wasser abgeschreckt und mit 1,2 Liter Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit 600 ml H&sub2;O, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Man erhielt 180 g Feststoffe, die in 400 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und wieder zu der gleichen Menge an Feststoffen eingedampft wurden. Diese Feststoffe wurden aus Isopropylether umkristallisiert, und man erhielt die reine Titelverbindung, 120 g, Fp.: 460 bis 48ºC, identisch mit dem kommerziellen Produkt.
    • ZUBEREITUNG 3 6-Hydroxy-4-chromanon
  • Eine Lösung von 36 g des Produkts der vorhergehenden Zubereitung in 290 ml Essigsäure und 290 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wurde am Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Man erhielt das Rohprodukt, welches mit Wasser (6 Liter) verdünnt und auf 0º bis 5ºC abgekühlt wurde. Die Titelverbindung wurde durch Filtration erhalten: 25,7 g (80 %), Fp.: 133º bis 136ºC. Gegebenenfalls wird das Produkt durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan als Eluiermittel weiter gereinigt.
  • Nach dem gleichen Verfahren wurde 7-Methoxy-4-chromanon in 7-Hydroxy-4-chromanon überführt.
    • ZUBEREITUNG 4 6-Benzyloxy-4-chromanon
  • Eine Mischung von 25 g des Produkts der vorhergehenden Zubereitung, 26,5 g Benzylbromid und 28 g Kaliumcarbonat in 150 ml Aceton wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zur Entfernung von Kaliumcarbonat filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetat- Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch man das Rohprodukt erhielt, welches durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan gereinigt wurde. Man erhielt 29 g der Titelverbindung, Fp.: 107º bis 108ºC.
  • ¹NMR (Aceton-d&sub6;) δ (ppm): 2,7 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,2-7,5 m, 3H).
  • Nach dem gleichen Verfahren wurde 7-Hydroxy-4-chromanon in 7-Benzyloxy-4-chromanon überführt.
    • ZUBEREITUNG 5 3-Hydroxymethylen-6-benzyloxy-4-chromanon
  • Zu einer Lösung von 172,5 g des Produkts der vorhergehenden Zubereitung in 1,7 Liter Toluol, enthaltend 168 ml Ethylformiat und 3,5 ml Ethanol, wurden portionsweise 66 g 50%iges Natriumhydrid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, dann in 1,5 Liter Eis und Wasser gegossen und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH- wert von 4 angesäuert. Die wässerige Schicht wurde mit mehreren Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt das Rohprodukt, welches mit Hexan zur Entfernung von Hydridöl trituriert wurde. Das erhaltene Produkt kristallisierte beim Stehen, Fp.: 82º bis 85ºC.
    • ZUBEREITUNG 6 3-Diazo-6-benzyloxy-4-chromanon
  • Zu einer auf -10ºC gehaltenen Lösung von 35,3 g der Titelverbindung der vorstehenden Zubereitung in 250 ml Dichlormethan, enthaltend 25,2 g Triethylamin, wurde tropfenweise eine Lösung von 24,4 g Tosylazid in 100 ml Dichlormethan zugegeben. Nach beendeter Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen und setzte das Rühren über Nacht fort. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man das Rohprodukt erhielt. Dieses wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Eluieren mit Dichlormethan gereinigt. Man erhielt 21 g des Produkts; Fp.: 1000 bis 103ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 5,02 (d, J=4, 2H), 6,7-7,5 (m, 10H).
    • ZUBEREITUNG 7 6-Benzyloxy-3-brom-4-chromanon
  • Eine Auf schlämmung der Titelverbindung der vorhergehenden Zubereitung (50,0 g, 0,197 Mol) in 2200 ml Ether wurde unter Stickstoff auf 0º bis 5ºC abgekühlt. Brom (10,1 ml, 0,197 Mol) wurde im Verlaufe von 15 bis 20 Minuten tropfenweise zugegeben und die Mischung weitere 30 Minuten lang bei 0º bis 5ºC, und anschließend für 1 Stunde bei Raumtemperatur, gerührt. Die Mischung wurde zweimal mit 500 ml H&sub2;O und einmal mit 400 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Man erhielt 66,2 g der Titelverbindung. Diese wurde an Silicagel unter Verwendung von Gradienteneluierung mit 1:1 bis 3:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Hexan chromatographiert. Man erhielt 42,0 g der Titelverbindung als braunes Pulver. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ (ppm): 5,06 (s, 2H), 4,6 (m, 3H). m/e M&spplus; 334/332.
  • Nach dem gleichen Verfahren wurde 7-Benzyloxy-4-chromanon in 7-Benzyloxy-3-brom-4-chromanon umgewandelt.

Claims (13)

1. Verbindung der Formel:
gerichtet, worin
X CH&sub2; oder O bedeutet,
Y und Y¹ zusammengenommen eine Carbonylgruppe bilden oder Y und Y¹ getrennt sind, wobei Y Wasserstoff und Y¹ Hydroxy oder eine Acyloxygruppe bedeutet, welche zur Bildung einer Hydroxygruppe unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert ist,
R vermittels aromatischem oder heteroaromatischem Kohlenstoff gebunden ist und Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Pyridazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Pyrimidinyl, Naphthyridinyl, Pyrrolyl, N-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-pyrrolyl, Indolyl, N-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-indolyl, Isoindolyl, N-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-isoindolyl, Indolizinyl, Pyrazolyl, 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-pyrazolyl, Indazolyl, 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-1H-indazolyl, 2-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-2H-indazolyl, Imidazolyl, 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-imidazolyl, Benzimidazolyl, 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-benzlmidazolyl, Furyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, Isoxazolyl, Benzo[c]isoxazolyl, Benzo[d]isoxazolyl, Thienyl, Benzothiophenyl, Isobenzothienyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Benzo[c]isohiazolyl oder Benzo[d]isothiazolyl bedeutet; oder eine der Gruppen, welche am Kohlenstoff mono- oder disubstituiert mit den gleichen oder verschiedenartigen Gruppen ist, welche Brom, Chlor, Fluor, Hydroxy, Hydroxymethyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy, Carboxy, [(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy]-carbonyl sein können, oder an benachbarten Kohlenstof fen mit Trimethylen, Tetramethylen, -CH&sub2;-O-CH&sub2;- oder -O-CH&sub2;-O- substituiert; oder substituiert am tertiären Stickstoff unter Bildung eines N-Oxids; und entweder
R¹ Phenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3-, 4- oder 8-Chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3- oder 4-Cinnolinyl, 1-Phthaiazinyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl, 2- oder 4-Chinazolinyl, 2-Pyrazinyl, 2-Chinoxalinyl, 1-, 2- oder 3-Indolizinyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 2-Benzoxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 5-Benzo[c]isoxazolyl, 3-Benzo[d]isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-Benzothiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 5-Benzo[c]lsothiazolyl, 3-Benzo[d]isothiazolyl, 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-2-benzimidazolyl, 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-3-, 4- oder 5-pyrazolyl, 2-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-3-(2H)-indazolyl, oder 1-[(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl]-3-(1H)-indazolyl ist; oder eine der erwähnten mono- oder disubstituierten Gruppen auf Kohlenstoff mit den gleichen oder verschiedenartigen Substituenten, die Brom, Chlor, Fluor, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxvmethyl oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy sind, oder an benachbarten Kohlenstoffen mit Trimethylen, Tetramethylen, -CH&sub2;-O-CH&sub2;- oder -O-CH&sub2;-O-;
und
R² Methyl, Phenyl oder mono- oder disubstituiertes Phenyl mit den gleichen oder verschiedenartigen Substituenten ist, die Brom, Chlor, Fluor, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy sind, oder an benachbarten Kohlenstoffen mit Trimethylen, Tetramethylen, -CH&sub2;-O-CH&sub2;- oder -O-CH&sub2;-O- oder
R¹ ist 2-Naphthyl oder 2-Naphthyl-mono- oder disubstituiert mit den gleichen oder verschiedenartigen Substituenten, die Brom, Chlor, Fluor, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl sind oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy, oder an benachbarten Kohlenstoffen mit Trimethylen, Tetramethylen, -CH&sub2;-O-CH&sub2;- oder O-CH&sub2;-O-;
und
R² ist Wasserstoff, Methyl, Phenyl oder Phenyl-mono- oder di-substituiert mit den gleichen oder verschiedenartigen Substituenten, die Brom, Chlor, Fluor, (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkoxy sind, oder an benachbarten Kohlenstoffen mit Trimethylen, Tetramethylen, -CH&sub2;-O-CH&sub2;- oder -O-CH&sub2;-O-;
ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, wenn die Verbindung eine basische Aminfunktion enthält; oder
ein pharmazeutisch verträgliches kationisches Salz, wenn die Verbindung eine Carboxygruppe enthält.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y und Y¹ zusammen eine Carbonylgruppe bilden.
3, Verbindung nach Anspruch 1, worin Y und Y¹ getrennte Gruppen sind, wobei Y Wasserstoff und Y¹ eine Acyloxygruppe bedeutet, in welcher der Acylrest der α-Aminoacylrest einer natürlich vorkommenden L-α-Aminosäure
- -(CH&sub2;)pNR³R&sup4;, - -CHNH&sub2;(CH&sub2;)qNR³R&sup4;
- -(CH&sub2;)rCOOH, oder - -CHNH&sub2;(CH&sub2;)sCOOH
ist, worin
die Reste R³ und R&sup4;, getrennt genommen, jeder unabhängig Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl bedeutet, oder R³ und R&sup4; zusammen mit dem Stickstoff, mit welchem sie verbunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Perhydroazepin- oder Morpholinring bilden;
p ist eine ganze Zahl von 1 bis 4,
q ist eine ganze Zahl von 1 bis 3,
r ist eine ganze Zahl von 2 bis 3 und
s eine ganze Zahl von 1 bis 3.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin der Acylrest N,N-Dimethylglycyl und R 3-Pyridyl, X CH&sub2;, R¹ 2-Chinolyl und R² Methyl bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y und Y¹ getrennte Gruppen sind, wobei Y Wasserstoff und Y¹ Hydroxy bedeutet.
6. Verbindung nach Anspruch 5 der nachstehenden Formel
worin die OH und -XR Gruppen cis-Konfiguration aufweisen.
7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R 3-Pyridyl ist, X CH&sub2; oder O bedeutet und R¹ 2-Naphthyl und R² Wasserstoff ist, jeder Rest R¹ und R² Phenyl, oder R¹ 2-Chinolyl und R² Methyl ist.
8. Verbindung nach Anspruch 6 der Formel
worin die -OH und -XR-Gruppen cis-Konfiguration aufweisen.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R 3-Pyridyl oder 3-Carboxyphenyl, X CH&sub2;, R¹ 2-Chinolyl und R² Methyl ist.
10. Verbindung nach Anspruch 8, worin R 3-Pyridyl ist, X O bedeutet, R¹ 2-Naphthyl, 7-Fluor-2-naphthyl oder 7-Methoxy-2-naphthyl und R² Wasserstoff ist, R¹ 2-Naphthyl und R² Methyl bedeutet oder jeder der Reste R¹ und R² Phenyl ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß einem der vorstehenden Ansprüche und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder Träger.
12. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 für die Verwendung als Medikament.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma, Arthritis, Psoriasis, gastrointestinalen Ulcera, Myokardinfarkt oder Schlaganfall.
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