DE69613783T2 - 4-(6-fluor-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-on-derivate,ihre herstellung und ihre verwendung in der behandlung von psychosen, schizophrenie und angstzuständen - Google Patents
4-(6-fluor-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-on-derivate,ihre herstellung und ihre verwendung in der behandlung von psychosen, schizophrenie und angstzuständenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-on-Derivate der Formel (I),
- ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie und Angstzuständen.
- Jaen J. C. et al. (J. Med. Chem., Band 34, S. 248-256, 1991) offenbaren Dopaminautorezeptor-Agonisten als potentielle Antipsychotika, wobei es sich um (Aminoalkoxy)-4H-1-benzopyran-4-one handelt. Die wichtigste dieser Verbindungen ist 7-[3-[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]propoxyl -4H-1-benzopyran-1-on (PD-119819).
- Die EP-0 190 015 A1 beschreibt 4H-1-Benzopyran-4-one und deren Schwefel enthaltende Analoga. Laut pharmakologischen Untersuchungen sollen diese Verbindungen potentielle antipsychotische Mittel sein.
- Die EP-0 428 437 A1 beschreibt 1,2-Benzisoxazol-Derivate, die Benzofuran-2-yl-, 2,3-Diyhydrobenzofuran-2-yl-, 2,3,6,7-Tetrahydrobenzo[1,2-b:4,5b]difuran-2-yl-, 4-Oxo-4H-chromen-2-yl-, Benzocyclobutenyl-, Indanyl- oder 1,2-Dihydro-1-phenyl-1,8-naphthyiridin-2-on-3-yl- Gruppen enthalten. Diese Gruppen können gegebenenfalls substituiert sein. Man nimmt für diese Verbindungen in Anspruch, dass sie sowohl als antipsychotische, sedative, angstlösende, aggressionshemmende und schmerzlindernde Mittel wie auch zur Behandlung von Schizophrenie und Depression geeignet sind.
- Strupczewski J. T. et al. (J. Med. Chem., Band 28, S. 761-769, 1985) beschreibt 3-(1-substituierte-4-Piperidinyl)-1,2-benzisoxazole, die als Neuroleptika von potentiellem Interesse sind.
- Die WO 95/25733 beschreibt 4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinylpropoxy-chromen-4-on-Derivate der Formel,
- worin R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Hydroxymethyl stehen, sowie pharmazeutisch akzeptable Additionssalze davon. Sowohl biochemische als auch pharmakologische Daten belegen, dass diese Verbindungen als Neuroleptika interessant und zur Behandlung von Psychosen und Schizophrenie geeignet sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft 4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-on-Derivate der Formel (I),
- worin R für Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxyl substituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht sowie pharmazeutisch akzeptable Additionssalze davon.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen, z. B. 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2- benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-chromen-4-on, 7-[3- [4-(6- Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methyl-chromen-4- on und 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]- 3-(hydroxymethyl)-chromen-4-on werden durch Umsetzen von 7-(3-Halopropoxy)-4H-1-benzopyran-4-onen der allgemeinen Formel (II), worin R die für (I) genannten Bedeutungen aufweist und X für Chlor oder Brom steht, mit 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (III) in Gegenwart einer unter Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten oder sauren Carbonaten ausgewählten Base und einer katalytischen Menge Kaliumiodid gemäß Schema 1 gewonnen. Man führt die Umsetzung üblicherweise unter Erwärmen und in einem nicht polaren Medium, das beispielsweise aus einem unter N,N-Dimethylformamid, Acetonitril oder dergleichen ausgewählten Lösungsmittel zusammengesetzt ist, durch. Die Verbindungen (I) lassen sich durch Zugabe geeigneter Säuren in ihre pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze nach den üblichen Methoden der organischen Chemie überführen. Schema 1
- Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach bekannten Verfahren der organischen Chemie, wie sie in "J. Med. Chem.", 34, 248-256, 1991 und zusätzlich in früheren Patentdokumenten, WO 95/25733 (Es 9401437 und Es 9500163) beschrieben sind, hergestellt werden.
- Die WO 95/25733 (Es 9400581) beschreibt die Herstellung von 7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]chromen-4-on Hydrochlorid und dessen Verwendung als Neuroleptikum.
- Die Verbindungen der Formel (I) unterscheiden sich von der Verbindung in dem spanischen Patent Nr. 9400581 und sind aus der Offenbarung dieses Patentes nicht offensichtlich. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ebenfalls ein interessantes Profil als Neuroleptika; die Anmelderin hat gefunden, dass deren therapeutischer Index überraschenderweise höher ist als der der älteren. Dies gewährleistet eine größere Sicherheit bei deren therapeutischen Verwendung und sorgt zusätzlich für eine höhere Affinität zu 5HT1a-Rezeptoren, wodurch sie potentiell auch zur Behandlung von Angstzuständen geeignet sind.
- Biochemische Untersuchungen zeigen, dass die Verbindungen der Formel (I) eine verstärkte Wirkung auf Rezeptoren haben, die bei neuroleptischen (D&sub2; und 5HT&sub2;) und angstauslösenden Vorgängen (5HT1a) (B. A. McMillen et al., "Drug Dev. Res.", 12, 53-62, 1988) beteiligt sind.
- Die spezifische Bindung an D&sub2;-, 5HT&sub2;- und 5HT1a-Rezeptoren wurde wie folgt untersucht:
- D&sub2;-Rezeptoren: eine 2-nN-Lösung von radioaktivem Spiperon ([³H]Spiperon), das als ein spezifischer Ligand fungiert, wurde mit einer Membrane, die 20 mg Rattenstriatum entspricht, 20 min bei 35ºC inkubiert, wobei mit Tris-HCl auf einen pH-Wert von 7,4 abgepuffert wurde. Die nicht-spezifische Bindung wurde dann durch Zugabe einer mikromolaren Konzentration von unmarkiertem Spiperon bestimmt. Der IC&sub5;&sub0;-Wert (Konzentration bei 50%iger Inhibierung) wurde aus der Inhibierungsgeschwindigkeit der spezifischen Bindung berechnet, die man durch Zugabe der zu untersuchenden Verbindungen in elf verschiedenen Konzentrationen erhielt. Nach beendeter Inkubation wurde die Probe durch einen Glasfaserfilter filtriert und dann dreimal mit Tris-HCl-Puffer gewaschen. Der Anteil Rezeptor-gebundener Radioaktivität wurde auf der Membrane zurückgehalten und durch Flüssigkeits-Szintillationszählung bestimmt.
- 5HT&sub2;-Rezeptoren: eine 0,5 nM Lösung von radioaktivem Ketanserin ([³H]Ketanserin), das als ein spezifischer Ligand fungiert, wurde mit einer Membrane, die 1 mg Rattencortex entspricht, 30 min bei 35ºC inkubiert, wobei mit Tris-HCl auf einen pH-Wert von 7,4 abgepuffert wurde. Die nicht-spezifische Bindung wurde durch Zugabe einer 5 mikromolaren Lösung von unmarkiertem Mianserin bestimmt. Der IC&sub5;&sub0;-Wert (Konzentration bei 50%iger Inhibierung) wurde aus der Inhibierungsgeschwindigkeit der spezifischen Bindung berechnet, die man durch Zugabe der zu untersuchenden Verbindungen in elf verschiedenen Konzentrationen erhielt. Nach beendeter Inkubation wurde die Probe durch einen Glasfaserfilter filtriert und dann dreimal mit Tris-HCl-Puffer gewaschen. Der Anteil Rezeptor-gebundener Radioaktivität wurde auf der Membrane zurückgehalten und durch Flüssigkeits-Szintillationszählung bestimmt.
- 5HT1a-Rezeptoren: eine 1 Lösung von radioaktivem 5-OH-DPAT ([³H]5-OH-DPAT), das als ein spezifischer Ligand fungiert, wurde mit einer Membrane, die 1 mg Rattencortex entspricht, 20 min bei 35ºC inkubiert, wobei mit Tris-HCl auf einen pH-Wert von 7,4 abgepuffert wurde. Die nicht-spezifische Bindung wurde durch Zugabe einer 20 mikromolaren Lösung von unmarkiertem Buspiron bestimmt. Der IC&sub5;&sub0;-Wert (Konzentration bei 50%-iger Inhibierung) wurde aus der Inhibierungsgeschwindigkeit der spezifischen Bindung berechnet, die man durch Zugabe der zu untersuchenden Verbindungen in elf verschiedenen Konzentrationen erhielt. Nach beendeter Inkubation wurde die Probe durch einen Glasfaserfilter filtriert und dann dreimal mit Tris-HCl-Puffer gewaschen. Der Anteil Rezeptor-gebundener Radioaktivität wurde auf der Membrane zurückgehalten und durch Flüssigkeits-Szintillationszählung bestimmt.
- Die biochemischen Ergebnisse, ausgedrückt als IC&sub5;&sub0;-Wert in molaren Konzentrationen, sind in Tabelle 1 im Vergleich zu der Verbindung aus dem Patent Es 9400581 dargestellt. Man stellt eine höhere Affinität der vorliegenden Verbindungen zu den drei Rezeptoren fest. Tabelle 1 - IC&sub5;&sub0;
- In pharmakologischen Tiertests wurden die Verbindungen durch den Inhibitionstest des Apomorphin-induzierten Kletterverhaltens (P. Protais et al: "Psychopharmacology", 50, 1-6, 1976) verglichen. Zur praktischen Durchführung dieses Experimentes verwendete man männliche Schweizer Mäuse mit einen Gewicht von 22 bis 24 g. Die Tiere wurden eine Woche vor dem Versuch in unseren Einrichtungen bei einer Temperatur von 20 bis 22ºC und einem 12/12 Stunden Hell-Dunkel-Zyklus gehalten und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser. Zwei Stunden vor dem Versuch wurden die Tiere in Einzelkäfige ohne Zugang zu Futter gesetzt.
- Den Tieren wurde zum Zeitpunkt 0 die Testverbindung oder 0,25% Agar oral verabreicht. Nach 60 Minuten injizierte man subkutan Apomorphin in einer Dosis von 1 mg/kg und bewertete nach weiteren 70 Minuten das Verhalten der Tiere. Zwei weitere Bewertungen erfolgten in 10- Minuten-Abständen.
- Zur Bewertung wurde jedes Tier auf den Boden einer kleinen, aufrecht stehenden Kiste (11 · 7,5 · 4,5 cm) gesetzt. Die Wände der Kiste bestanden aus durchsichtigem Methacrylat, mit Ausnahme einer Seitenfläche (7,5 cm breit), die aus einem 3-mm-Drahtgitter bestand. Die Position des Tiers wurde über 2 Minuten nach folgenden Kriterien beurteilt: 0 = vier Pfoten am Boden; 1 = drei Pfoten am Boden; 2 = zwei Pfoten am Boden; 3 = eine Pfote am Boden und 4 = vier Pfoten am Drahtgitter. Nimmt ein Tier innerhalb der 2-minütigen Beobachtungszeit mehrere Positionen ein, werden die Sekunden in jeder der Positionen aufgenommen. Abschließend wurde die durchschnittliche Bewertung ermittelt. unter diesen experimentellen Bedingungen sind die Werte für die 50%-Inhibierungsdosis(ID&sub5;&sub0;) der Verbindungen, angegeben in mg/kg, in Tabelle 2 aufgelistet. Tabelle 2 - ID&sub5;&sub0;
- Dieses Experiment belegt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen wenigstens doppelt so wirksam als Neuroleptika sind wie die Verbindung des Beispiels 1 in dem Patent Es 9400581.
- Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Katalepsietest ermittelt. Die Ergebnisse, ausgedrückt als ED&sub5;&sub0;-Wert in mg/kg, bei oraler Verabreichung an Ratten, in Verbindung mit dem therapeutischen Index (TI) in Abhängigkeit von den ID&sub5;&sub0;-Werten, die in dem Apomorphin induziertem Klettertest ermittelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3 - ED&sub5;&sub0;
- Folglich ist der therapeutische Index (TI) der erfindungsgemäßen Verbindungen höher der der Verbindung aus Beispiel 1 in dem Patent Es 9400581.
- 2 g (8,4 mmol) 7-(3-Chlorpropoxy)-4H-1-benzopyran-4-on, 2,15 g (8,4 mmol) 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol (Europäisches Patent 196132), 4,64 g (33,6 mmol) Kaliumcarbonat und eine katalytische Menge Kaliumiodid wurden in 40 ml Dimethylformamid suspendiert. Man erhitzte das Reaktionsgemisch 18 Stunden auf eine Temperatur im Bereich von 85 bis 90ºC, kühlte dann auf 20ºC ab und goss es in ein Gemisch, das 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan enthielt. Man wusch die organische Phase fünfmal mit je 50 ml Wasser, trocknete und destillierte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der erhaltene Feststoff wurde an einer Kieselgelsäule mit Acetonitril/Methanol als Eluent gereinigt. Man erhielt 1,5 g chromatographisch reines Produkt. Die Kristallisation aus Methanol ergab 1,3 g 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3- yl)piperidin-1-yl]propoxy]chromen-4-on als gelblich-weißen Feststoff mit Schmp. 132,5 bis 133,8ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 2,04-2,19, m, 8H; 2,6, t, 2H; 3,07-3,11, m, 3H; 4,14, t, 2H; 6,27, d, 1H; 6,87, d, 1H; 6,95-6,99, dd, 1H; 7,02-7,08, dt, 1H; 7,22-7,25, dd, 1H; 7,67-7,71, dd, 1H; 7,78, d, 1H; 8,09, d, 1H.
- IR (KBr): 1680, 1660, 1320, 1270, 820 cm&supmin;¹.
- Ein Gemisch aus 0,90 g (3,56 mmol) 7-(3-Chlorpropoxy)-3-methyl-chromen- 4-on, 0,91 g (3,54 mmol) 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol Hydrochlorid, 1 g (7,24 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge Kaliumiodid in 20 ml Acetonitril wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man ließ das rohe Reaktionsprodukt auf Raumtemperatur abkühlen und goss es in ein Gemisch, das 100 ml Wasser und 100 ml Dichlormethan enthielt. Die organische Phase wurde abdekantiert, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat gereinigt, und man erhielt 0,66 g 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3- yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-methyl-chromen-4-on als Feststoff mit Schmp. 157 bis 158ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 2,01 (s, 3H, CH&sub3;); 2,05-2,25 (m, 8H); 2,60 (t, J = 7,2 Hz, 2H, N-CH&sub2;-CH&sub2;CH&sub2;); 3,09 (da + m, 3H, Piper-2He, -6He und -4H); 4,13 (t, J = 6,3 Hz, 2H, OCH&sub2;); 6,83 (d, J = 2,1 Hz, 1H, 8H); 6,95 (dd, J = 9 und 2,1 Hz, 1H, 6-H); 7,05 (td, J = 8,7 und 2,1 Hz, 1H, Benzisoxazol-5H); 7,25 (dd, J = 8,7 und 2,1 Hz, 1H, Benzisoxazol-7H); 7,69 (dd, J = 8,7 und 4,8 Hz, 1H, Benzisoxazol-4H); 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H, 2-H); 8,13 (d, J = 9 Hz, 1H, 5-H).
- IR (KBr): 1644, 1607, 1444, 1237 cm&supmin;¹.
- Analog zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhielt man ausgehend von 2,0 g (7,5 mmol) 7-(3-Chlorpropoxy)-3-(hydroxymethyl)chromen-4-on und 1,93 g (7,5 mmol) 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol Hydrochlorid durch Kristallisation des Rohproduktes aus Dimethylformamid einen Feststoff, und man erhielt 1,27 g 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-(hydroxymethyl)-chromen-4-on mit Schmp. 200 bis 202ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3; + CD&sub3;OD): δ = 2,10-2,35 (m, 8H); 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H, N-CH&sub2;-CH&sub2;CH&sub2;); 3,13-3,18 (da + m, 3H, Piper-2He, -6He und 4H); 4,18 (t, J = 6,3 Hz, 2H, O-CH&sub2;); 4,57 (s, 2H, CH&sub2;OH); 6,96 (d, J = 2,7 Hz, 1H, 8H); 7,03 (dd, J = 9 und 2,4 Hz, 1H, 6-H); 7,12 (td, J = 9 und 2,1 Hz, 1H, Benzisoxazol-5H); 7,29 (dd, J = 8,7 und 2,1 Hz, 1H, Benzisoxazol- 7H); 7,53 (5, 1H, 2-H); 7,81 (dd, J = 9 und 5 Hz, 1H, Benzisoxazol-4H); 8,09 (d, J = 9 Hz, 1H).
- IR (KBr): 3300-3600, 1634, 1603, 1444, 1272, 1242 cm&supmin;¹.
- Man erhielt 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1- yl]propoxy]-chromen-4-on Hydrochlorid durch Zugabe einer stöchiometrischen Menge wässriger Salzsäure zu einer Lösung der Base in Aceton. Der ausgefallene Feststoff wurde aus Methanol kristallisiert, und man erhielt 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]- chromen-4-on mit Schmp. 260 bis 262ºC.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD + D&sub2;O): δ = 2,2-2,4, m, 8H; 2,59, t, 2H; 3,19-3,4, m, 5H; 6,34, d, 1H; 7,13, d, 1H; 7,15-7,19, dd, 1H; 7,28-7,36, dt, 1H; 7,60-7,64, dd, 1H; 7,09-8,04, m, 2H; 8,20, d, 1H.
- IR (KBr): 1705, 1660, 1450, 1275, 845, 825 cm&supmin;¹.
- 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-chromen-4-on 5,0 mg
- Methyl-p-hydroxybenzoat 1,0 mg
- Propyl-p-hydroxybenzoat 0,1 mg
- Destilliertes Wasser q.s. 2,0 ml
- 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-chromen-4-on 1000 mg
- Methyl-p-hydroxybenzoat 135 mg
- Propyl-p-hydroxybenzoat 15 mg
- Sorbit 70% 20 g
- Natriumsaccharinat 50 mg
- Organgenextrakt 0,25 ml
- Destilliertes Wasser q.s. 100 ml
- 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-chromen-4-on 10,0 mg
- Maisstärke 43,2 mg
- Talkum 6,0 mg
- Hydriertes Castoröl 2,0 mg
- Laktose q.s. 200,0 mg
- 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-chromen-4-on 50,0 mg
- Maisstärke 86,4 mg
- Talkum 12,0 mg
- Hydriertes Castoröl 4,0 mg
- Laktose q.s. 400,0 mg
- Durch Zugabe der stöchiometrischen Menge wässriger Salzsäure zu der in Methanol gelösten Base erhielt man 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2- benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-(hydroxymethyl)chromen-4-on Hydrochlorid mit Schmp. 244 bis 246ºC.
- IR (KBr): 3200-3600, 2500-2750, 1640, 1607, 1445, 1274, 1240 cm&supmin;¹.
- 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-(hydroxymethyl)-chromen-4-on 0,5 mg
- Methyl-p-hydroxybenzoat 1,0 mg
- Propyl-p-hydroxybenzoat 0,1 mg
- Destilliertes Wasser q.s. 2,0 ml
- 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-(hydroxymethyl)-chromen-4-on 100 mg
- Methyl-p-hydroxybenzoat 135 mg
- Propyl-p-hydroxybenzoat 15 mg
- Sorbit 70% 20 g
- Natriumsaccharinat 50 mg
- Organgenextrakt 0,25 ml
- Destilliertes Wasser q.s. 100 ml
- 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-(hydroxymethyl)-chromen-4-on 1,0 mg
- Maisstärke 32,4 mg
- Talkum 4,5 mg
- Hydriertes Castoröl 1,5 mg
- Laktose q.s. 150,0 mg
- 7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-(hydroxymethyl)-chromen-4-on 5,0 mg
- Maisstärke 43,2 mg
- Talkum 6,0 mg
- Hydriertes Castoröl 2,0 mg
- Laktose q.s. 200,0 mg
Claims (6)
1. 4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-on-Derivative
der Formel (I):
worin R für Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Hydroxyl substituiertes Alkyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sowie pharmazeutisch akzeptable
Additionssalze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:
7-[3-[4-(6-Fluor-1, 2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]chromen-4-on;
7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol)-3-yl)piperidin-1-yl]propoxyl]-3-methylchromen-4-on;
7-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]propoxy]-3-(hydroxymethyl)-
chromen-4-on;
und die pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze davon.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 sowie pharmazeutisch
akzeptable Additionssalze davon zur therapeutischen Verwendung.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach
Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch akzeptables Additionssalz
davon, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern
und/oder Adiuvantien.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder eines
pharmazeutisch akzeptablen Additionssalzes davon zur Herstellung einer
pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Psychose,
Schizophrenie und Angstzuständen, wobei einem Säuger eine wirksame Menge
der Verbindungen der Formel (I) verabreicht wird.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Additionssalzes davon, wobei man ein
7-(3-Halopropoxy)-4-H-1-benzopyran-4-on der allgemeinen Formel (II):
worin R wie in Formel (I) definiert ist und X Chlor oder Brom ist, umsetzt mit 6-
Fluor-3-(4-pyperidinyl)-1,2-benzisoxazol der Formel (III):
und gewünschtenfalls die freie Basenform der Verbindung der Formel (I) in das
Säureadditionssalz davon überführt.
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