AT405401B

AT405401B - Verfahren zur herstellung von 3-(2-(4-(6-fluor- benzo(d)isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl)-ethyl) - 2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4h- pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on

Info

Publication number: AT405401B
Application number: AT0024995A
Authority: AT
Original assignee: Vita Invest Sa
Priority date: 1994-02-11
Filing date: 1995-02-10
Publication date: 1999-08-25
Also published as: FI950579A0; RU95101859A; HU9500418D0; NO950501D0; SK15695A3; KR100221108B1; PT101654A; PL307200A1; CZ32995A3; ATA24995A; SK281752B6; EG20877A; ES2074966B1; NO950501L; HUT70169A; CZ286398B6; RU2123004C1; PL181420B1; KR950032196A; GR1002344B

Description

AT 405 401 B

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-{2-[4-(6-Fluorbenzo[d]-isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on(RN 106 266-06-2) der Formel I, N-0

I einer Verbindung, die aufgrund ihrer antipsychotischen Eigenschaften in der Pharmazie Anwendung findet.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind das 3-(2-Aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrah-ydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on der Formel II und die Produkte der allgemeinen Formel III, worin Y und Z austretende Gruppen wie Halogen oder Alkyl- oder Arylsulfonyloxy sind und gleich oder verschieden sein können. Beide Produkte sind Reaktionszwischenprodukte im oben erwähnten Verfahren.

i I I

Die Produkte II und III sowie einige ihrer Vorstufen wurden beim derzeitigen Stand der Technik noch nicht beschrieben.

Hintergrund der Erfindung: Das Patent EP 196132 beschreibt vier verschiedene Verfahren zur Herstellung von 3-{2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-[1,2-a]pyrimidin-4-on. Drei davon bestehen darin, daß man das System 2-Methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on durch verschiedene Kondensations- und Cyclisierungsverfahren herstellt. Das vierte Verfahren ist die N-Alkylierungsreaktion von 6-Fluor-3-(4-piperidinyl)-benzo[d]isoxazol mit 3-(2-Chlo-rethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on oder dergleichen mit verschiedenen austretenden Gruppen.

Die Patente ES 2006888 und ES 2006889 beschreiben Verfahren, die verschiedene Arten der Cyclisie-rung des Isoxazolringes umfassen.

Der Aufbau der N-Alkyl- oder N-Arylpiperidine, auf denen die vorliegende Erfindung basiert, wird in der chemischen Literatur sowohl durch Umsetzung der 1,5-Dihalogenpentane mit primären Aminen (J. von Braun, Chem. Ber. 37, 3210 (1904); 39, 4351 (1906); 40, 3914 und 3930 (1907); 42, 2048 und 2052 (1909)) als auch durch Umsetzung der 1,5-bis-Alkyl- oder Arylsulfonyloxypentane mit primären Aminen (K. Reynolds, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1597 (1950)) beschrieben.

Beschreibung der Erfindung: Das Verfahren zur Herstellung des 3-{2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ons der Formel I, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, besteht darin, daß man 3-(2-Aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on der Formel II mit den Produkten der allgemeinen Formel III, worin Y und Z austretende Gruppen wie Halogen oder Alkyl- oder Arylsulfonyloxy sind und gleich oder verschieden sein können, nach dem folgenden Schema zur Reaktion bringt: 2 ΑΤ 405 401 Β

I

Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel wie in einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder n-Butanol, vorzugsweise Ethanol, oder in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, vorzugsweise Acetonitril, in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, oder einer anorganischen Base, wie Hydroxid, Carbonat oder Alkalibicarbonat, bei einer Temperatur zwischen 40 und 120" C, vorzugsweise etwa 80 *C durchgeführt. Das erhaltene Produkt I wird nach herkömmlichen Methoden isoliert und durch Umkristallisieren gereinigt.

Die Verbindungen der Formeln II und III, die für die Durchführung des beanspruchten Verfahrens erforderlich sind, wurden beim Stand der Technik noch nicht beschrieben und sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. 3-(2-Aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on kann nach dem folgenden Syntheseschema erhalten werden: 0

3

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τ

Die Reaktion der Substitution von Chlor in 3-(2-Chlorethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on (IV) (JP 52005797; H. Fujita, Ann. Rep. Sankyo Res. Lab. 29, 75-98 (1977)) durch Dibenzylamin, um 3-(2-Dibenzylaminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (V) zu erhalten, wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Ν,Ν-Dimethylformamid, N-Methylpyrro-lidon oder Methanol, in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Hydroxid, Alkalicarbonat oder -bicarbonat, oder einer organischen Base, wie Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 50 und 100*C, vorzugsweise zwischen 70 und 90 “C durchgeführt. Weiters kann dem Reaktionsmedium Alkaliiodid als Kataysator zugesetzt werden.

Die Hydrierung des 3-(2-Dibenzylaminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ons (V), um 3-(2-Aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on der Formel II zu erhalten, erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder einer Mischung dieser Alkohole mit Wasser in unterschiedlichen Verhältnissen, bei einer Temperatur zwischen 20 und 60 · C, vorzugsweise zwischen 45 und 55 * C, bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 20 Atmosphären, vorzugsweise bei einem etwas über Atmosphärendruck liegenden Druck, in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators in einem Anteil zwischen 5 und 15 Gew.-% in bezug auf das Ausgangsprodukt V. Die Produkte V und II werden nach herkömmlichen Methoden isoliert und erfordern keine weitere Reinigung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können nach einem fünfstufigen Syntheseschema erhalten werden. 4-Tetrahydropyranocarbonylchlorid (VI) (J. Gibson, J. Chem. Soc., 2525 (1930)) und 1,3-Difluorbenzol (VII) reagieren in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumtrichlorid zum Friedel-Crafts-Alkylierungsprodukt (2,4-Difluorphenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanon der Formel VIII in einem geeigneten Lösungsmittelmedium wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan oder mit einem Überschuß 1,3-Difluorbenzol, das dann selbst als Lösungsmittel fungiert. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 85 *C, vorzugsweise bei etwa 80 °C durchgeführt. Das Produkt wird nach herkömmlichen Methoden isoliert und durch Umkristallisieren gereinigt.

Das Oxim wird aus der Verbindung VIII durch Umsetzung derselben mit Hydroxylaminhydrochlorid nach den klassischen Methoden (S. z.B. "Advanced Organic Chemistry", J. March, 4. Aufl., S. 406) erhalten. Eine 4

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Mischung (75:25) der syn- und anti-isomere des Oxims von (2,4-Difluorphenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)-methanon der Formel IX wird erhalten. Diese Isomerenmischung wird nach herkömmlichen Methoden isoliert und kann ohne vorherige Trennung der Isomere in der nächsten Reaktion eingesetzt werden, oder das vorherrschende syn-Oxim kann durch Säulenchromatographie auf Silicagel isoliert werden.

N-0

Y, Z = CI, Br, I, CHa-SOa-, P-CH3-C6H4-SO3- 5

AT 405 401 B Y und Z sind gleich oder voneinander verschieden

Die Cyclisierung der Oximmischung IX oder des entsprechenden syn-lsomers zum 6-Fluor-3-(tetrah-ydropyran-4-yl)benzo[d]isoxazol der Formel X wird in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, wie Methanol, Ethanol und einem Hydroxid, Alkalicarbonat oder -bicarbonat, oder Tetrahydrofuran oder Dioxan und Alkalihydrid oder Alkoxid durchgeführt. Die Verwendung von Methanol und Kaliumhydroxid wird bevorzugt. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 50 und 100 “C, vorzugsweise beim Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt. Das Produkt X wird nach herkömmlichen Methoden isoliert. Es muß vom nichtreaktiven Isomer des Ausgangsoxims IX durch Säulenchromatographie auf Silicagel abgetrennt werden, wenn die Oximmischung als Ausgangsprodukt eingesetzt wurde.

Die Öffnung der Tetrahydropyran-Ethergruppe im 6-Fluor-3-(tetrahydropyran-4-yl)benzo[d]isoxazol (X) wird unter Verwendung einer ganzen Anzahl von Reagenzien je nach der Art der gewünschten Gruppen Y und Z in den Verbindungen der allgemeinen Formel III durchgeführt. Beispielsweise erhält man mit Phosphortribromid in Gegenwart von Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure bei 140* (P. Volynskii, Izv. Akad. Nauk. SSSR Ser. Khim. U, 2528 (1979), C.A. 92, 128341 (1980)) III (Y = Z = Br) direkt. Die Behandlung von X mit Acetylbromid in Gegenwart von Zinkchlorid als Katalysator (V.N. Odinov, Khim. Prir. Soedin (2), 272-6 (1989)) oder mit wasserfreiem Magnesiumbromid in Essigsäureanhydrid (D.J. Goldsmith, J. Org. Chem. 40, 3571 (1975)), gefolgt von Verseifung des erhaltenen Bromacetats mit Kaliumcarbonat in Methanol bei Umgebungstemperatur ergibt den Bromalkohol XI (Y = Br). Auf ähnliche Art wird XI (Y = I) durch Behandlung von X mit Acetyliodid in Acetonitril am Rückfluß (A. Oku, Tetrahedron Lett. 23, 681 (1982)), gefolgt von Verseifung des erhaltenen Zwischenproduktes lodacetat erhalten.

Die Halogenalkohole der allgemeinen Formel XI werden in die dihalogenierten Produkte der allgemeinen Formel III durch Behandlung mit den klassischen Alkoholhalogendehydroxylierungsreagenzien wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid und -pentachlorid, Phosphoroxytrichlorid oder Phosphortribromid (S. z.B. "Advanced Organic Chemistry", J. March, 4. Aufl., S. 433) übergeführt. Ähnlich ergibt die Behandlung der Halogenalkohole XI mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylhalogenid, wie Methansulfonyl- oder p-Toluolsulfonyl-chlorid, die entsprechenden III Halogenmethansulfonate oder Halogen-p-toluolsulfonate.

Experimenteller Teil. Beispiel 1: 3-(2-Dibenzylaminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on (V). 14 g (0,1666 Mol) Natriumbicarbonat und 24 g (0,1218 Mol) Dibenzylamin werden zu einer Lösung von 25 g (0,1104 Mol) 3-(2-Chlorethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 125 ml Acetonitril zugegeben. Die Mischung wird 16 h am Rückfluß gehalt ten, dann auf 5*C abgekühlt und bei dieser Temperatur 30 Minuten geschüttelt. Dann wird durch Absaugen filtriert. Der Feststoff wird in 125 ml Wasser suspendiert und die Mischung unter Schüf-fein 1 h auf 60 "C erhitzt. Man läßt die Suspension auf Umgebungstemperatur abkühlen und schüttelt sie 30 Minuten. Der Feststoff wird durch Absaugen filtriert und im Vakuum bei 40 "C getrocknet, um 35,7 g weißen Feststoff zu ergeben. Ausbeute: 84%.

Schmelzpunkt: 110-111 *C. IR (KBr), cm'1: 3020, 2980-2800, 1655, 1588, 1533, 1444, 1188, 744, 694. NMR (CDCI3) 6(ppm): 7,40-7,15 (sc, 10H; aromatisch), 3,80 (t, J = 6, 2H; CH2 Pyridopyrimidon), 3,65 (s, 4H; CH2 Benzyl), 2,85 (t, J = 6, 2H; CH2 Pyridopyrimidon), 2,70 (sc, 2H; CH2 Ethylen), 2,60 (sc, 2H; CH2 Ethylen), 2,10 (s, 3H; CH3), 1,90 (sc, 4H; CH2 Pyridopyrimidon). Elementaranalyse: 025Η23Ν30 (MG: 387,53): % berechnet: C 77,49, H 7,54, N 10,84; % gefunden: C 77,36, H 7,59, N 10,77.

Beispiel 2: 3-(2-Aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on. II. 2 g Pd/C bei 10% und mit 50% Feuchtigkeit werden zu einer Suspension von 20 g (0,0517 Mol) 3-(2-Dibenzylaminoeth-yl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on in 100 ml Ethanol zugegeben. Die Mischung wird bei 45-50 *C hydriert, bis etwa 2,7 I Wasserstoff absorbiert worden sind. Dann läßt man die Mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen, filtriert den Katalysator durch "Celite" ab, eliminiert das Lösungsmittel im Vakuum, wobei man einen öligen Rückstand erhält, der bei Behandlung mit Heptan kristallisiert. Es wird unter Vakuum und bei Umgebungstemperatur getrocknet, wobei 9,3 g weißer Feststoff erhalten werden.

Ausbeute: 88%. Schmelzpunkt: 126‘C. IR (KBr, cm'1: 3322, 2944, 1655, 1588, 1527, 1322, 1194. NMR (CDCb) 5(ppm): 3,90 (t, J = 6, 2H; CH2 Pyridopyrimidon), 2,85 (t, J = 7, 4H; CH2 Pyridopyrimidon und CH2 Ethylen), 2,70 (t, J = 7, 2H; CH2 Ethylen), 2,30 (s, 3H; CH3), 1,90 (sc, 4H; CH2 Pyridopyrimidon), 1,70 (sa, 2H; NH2, deut.). Elementaranalyse C11H17N3O (MG: 207,28): % berechnet: C 63,74, H 8,27, N 20,27; % gefunden: C 63,69, H 8,26, H 20,35.

Beispiel 3: (2,4-Difluorphenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanon (VIII). 34,1 g (0,229 Mol) 4-Tetrahydropy-ranocarbonychlorid werden tropfenweise zu einer geschüttelten Suspension von 61,3 g (0,460 Mol) wasserfreiem Aluminiumtrichlorid in 113 ml 1,3-Difluorbenzo! zugesetzt. Die Mischung wird 20 Stunden refluxiert, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen und dann über 500 g Eis und 50 ml konzentrierte Salzsäure gegossen. Die Mischung wird dreimal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit einer salzgesättigten wäßrigen Lösung gewaschen und über wasserfreiem 6 ΑΤ 405 401 Β

Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und es wird ein Säte erhalten, das kristallisiert. Es wird aus Heptan umkristallisiert, was 41,4 g weißen Feststoff ergibt. Ausbeute: 80%.

Schmelzpunkt: 50-51’C. IR (KBr), cm-1: 3054, 2964, 2845, 1680, 1605, 1485, 1421, 1093. NMR (CDCI3) 5(ppm): 7,85 (ddd, 1H; aromatisch), 6,90 (m, 2H; aromatisch), 4,05 (dt, 2H;H-eq-a-0-THP), 3,50 (m, 2H;H-ax-a-0-THP), 3,30 (m, 1H; CH-C = 0), 1,85 (sc, 4H; THP). Elementaranalyse C12H12F2O2 (MG = 226,22): % berechnet: C 63,71, H 5,35, F 16,80; % gefunden: C 63,65, H 5,38, F 16,75.

Beispiel 4: Oxim von (2,4-Difluorphenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanon (IX). 10 g (0,144 Mol) Hydrory-lamin-hydrochlorid, gelöst in 50 ml Wasser, und 20 g (0,147 Mol) Natriumacetat-trihydrat werden zu einer Lösung von 31 g (0,137 Mol) (2,4-Difluorphenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanon in 100 ml Ethanol zugegeben. Die resultierende Lösung wird 10 Stunden refluxiert. Die Mischung wird dann abgekühlt und das Ethanol unter Vakuum entfernt. 100 ml Wasser werden zugesetzt, die resultierende Suspension wird auf 5*C abgekühlt, und der Feststoff wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und bei 40“C getrocknet. Es werden 32,24 g weißer Feststoff erhalten, der eine Mischung (3:1) von syn- und anti-Oximen darstellt. Ausbeute: 98%.

Das gewünschte syn-Oxim wird von seinem Isomer durch Chromatographie auf Silicagel abgetrennt, wobei Heptan/Ethylacetat (7:3) als Eluent verwendet wird.

Schmelzpunkt: 115-116*C. IR (KBr), cm-1: 3323, 2936, 2850, 1617, 1505, 1421, 1110, 969, 845. NMR (CDCI3) 5(ppm): 8,10 (s, 1H; N-OH, deut.), 7,15 (ddd, 1H; aromatisch), 6,95 (m, 2H; aromatisch), 4,00 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP), 3,40 (m, 2H; H-ax-a-O-THP), 2,70 (m, 1H; CH-C = 0), 1,70 (sc, 4H; THP). Elementaranalyse Ci2H13F2N02 (MG: 241,22): % berechnet: C 59,65, H 5,42, F 13,24, H 5,80; % gefunden: C 59,61, H 5,48, F 13,19, Ν 5,82.

Beispiel 5: 6-Fluor-3-(tetrahydropyran-4-yl)benzo[d]isoxazol (X). 10 g (0,0415 Mol) des syn-Oxims von (2,4-Difluorphenyl)-(tetrahydropyran-4-yl)methanon werden zu einer Lösung von 3 g (0,0454 Mol) Kaliumhydroxid bei 85% in 100 ml Ethanol zugesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde refluxiert, auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel bis zur Trockne verdampft. 50 ml Wasser werden zugesetzf. Die resultierende Suspension wird 15 Minuten geschüttelt, der Feststoff wird abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Der erhaltene weiße Feststoff wird im Vakuum bei 40 *C getrocknet, was 9,0 g 6-Fluor-3-(tetrahydrop-4-yl)benzo[d]isoxazol ergibt. Ausbeute: 98%.

Schmelzpunkt: 86-87’C. IR (KBr), cm-1: 2926, 2858, 1612, 1498, 1240, 1123, 840. NMR (CDCl3) ¢-(ppm): 7,65 (dd, 1H; aromatisch), 7,25 (dd, 1H; aromatisch), 7,05 (ddd, 1H; aromatisch), 4,10 (dt, 2H; H-eq-a-O-THP), 3,60 (ddd, 2H; H-aX-a-O-THP), 3,35 (m, 1H; CH-C = N), 2,10 (sc, 4H; THP). Elementaranalyse Ci2Hl2FN02 (MG: 221,23): % berechnet: C 65,12, H 5,47, F 8,59, N 6,33; % gefunden: C 65,22, H 5,52, F 8,65, N 6,29.

Beispiel 6: 3-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-5-iodpentan-1-ol (XI, Y = l). 8,147 g (0,054 Mol) Natriumiodid und 3,3 ml (0,0462 Mol) Acetylchlorid werden nacheinander zu 3,4 g (0,0154 Mol) 6-Fluor-3-(tetrahydropy-ran-4-yl)benzo[d]isoxazol, gelöst in 20 ml trockenem Acetonitril, zugegeben. Die Mischung wird unter trockener Sticksfoffatmosphäre 8 h refluxiert. Man läßt dann die Reaktions-mischung auf Umgebungstemperatur abkühlen und gießt sie über eine Lösung von 20 g Natriummetabisulfit in 60 ml Wasser. Das Acetonitril wird im Vakuum abgedampft, es wird dreimal mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit 50 ml salzgesättigter wäßriger Lösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, und der ölige Rückstand wird in 20 ml Methanol gelöst. 2,13 g (0,0154 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat werden zugesetzt, und die Mischung wird bei Umgebungstemperatur 30 Minuten geschüttelt. 7,8 ml 3N Salzsäure werden zugesetzt, das Methanol wird im Vakuum entfernt, und der Rückstand wird zwischen 20 ml Wasser und 20 ml Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter Vakuum bis zur Trockne entfernt, was 3,54 g 3-(6-Fluor-benzo[d]-isoxazol-3-yl)-5-iodpentan-l-ol (XI, Y=l) als Öl ergibt.

Das Produkt kann durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Heptan/Ethylacetat (7:3) als Eluent gereinigt werden. IR (KBr), cm-1: 3400, 3100, 2950, 1615, 1500, 1280, 1120, 1050, 960, 840. NMR (CDCI3 a(ppm): 7,75 (dd, 1H; aromatisch), 7,25 (sss, 1H; aromatisch), 7,10 (ddd, 1H; aromatisch), 3,65 (sc, 3H; CH-C = N und CHg-OH), 3,15 (m, 2H; CH2-I), 2,40 (m, 2H; CH2-CH2-OH), 2,10 (m, 2H; CH2-CH2-I), 1,70 (s, 1H; -OH, deut.). Elementaranalyse 0,2Η13ΗΝ02 (MG: 349,14): % berechnet: C 41,28, H 3.75, F 5,44, I 36,35, N 4,01:% gefunden: C 41,32, H 3,82, F 5,39,1 36,24, H 3,95.

Beispiel 7: Methansulfonat von 2-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-4-iodpentyl (III, Y = l, Z= -Q-S02-CH3). 2 ml (0,0143 Mol) Triethylamin und 1,1 ml (0,0143 Mol) Methansulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan werden nacheinander zu einer Lösung von 3,533 g (0,01 Mol) 3-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-5-iodpentan-1-ol in 20 ml trockenem Dichlormethan, das vorgekühlt ist auf 0*C, zugesetzt. Die Mischung wird 1 h bei 0- 7

Claims

ΑΤ 405 401 Β 5*C geschüttelt. Es werden 20 ml Wasser zugesetzt, es wird dekantiert, und die wäßrige Phase wird zweimal m> 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit 20 ml 1 H oalzsäure und mit 20 ml salzgesättigter wäßriger Lösung gewaschen. Es wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zur Trockne entfernt, was 3,48 g Methansulfonat von 2-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-4-iodpentyl als Öl ergibt. Ausbeute: 81%. IR (KBr), cm·1: 3090, 2930, 1615, 1350, 1175, 955, 820. NMR (CDCb) «(ppm): 7,75 (dd, 1H; aromatisch), 7,30 (dd, 1H; aromatisch), 7,15 (ddd, 1H; aromatisch), 4,20 (m, 2H; CH2-O3S-), 3,60 (m, 1H; CH-C = N), 3,15 (m. 2H; CH2-I), 2,95 (s, 3H; CH3-S03-), 2,35 (sc, 4H; CH2-CH2-I und CH2-CH2-03S-). Elementaranalyse C,3Hi5FINO*S (MG: 426,73): % berechnet: C 36,59, H 3,54, F 4,45, I 29,74, H 3,28, S 7,51; % gefunden: C 36,62, H 3,60, F 4,50, I 29,69, H 3,33, S 7,60. Beispiel 8: 3-{2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]-ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on (1). 20 g (0,08 Mol) 3-(2-Aminoethyl)-2-methyl-6,7,6,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on und 34,2 g (0,08 Mol) Methansulfonat von 2-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-4-iodpentyl werden in 300 ml Acetonitril gelöst. 17 g (0,2 Mol) Natriumbicarbonat werden zugesetzt, und die resultierende Lösung wird 6 h am Siedepunkt gehaften. Dann wird sie auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt. 300 ml Wasser werden zugesetzt, und die Suspension wird 30 Minuten ohne Schütteln am Siedepunkt gehalten. Die Mischung wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt, der hellockerfarbene Festsfoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 50 * C getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Ethanol werden 26,3 g 3-{2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)pipendin-1-yl]-ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on als weißer Festsfoff erhalten. Ausbeute: 80%. Schmelzpunkt: 170”C. IR (KBr), cm'1: 3060, 2944, 2800, 1650, 1527, 1122. NMR (CDCI3) 5(ppm): 7,75 (dd, 1H; aromatisch), 7,25 (dd, 1H; aromatisch), 7,05 (ddd, 1H; aromatisch), 3,95 (t, 2H; CH2 Pyridopyrimi-din), 3,15 (sc, 3H; Piperidin), 2,85 (t, 2H; CH2 Pyridopyrimidin), 2,75 (sc, 2H; Ethylen), 2,55 (sc, 2H; Ethylen), 2,30 (s, 3H; CH3), 2,10 (sc, 4H; Piper., Pyridopyrim.), 1,90 (sc, 6H; Piper., Pyridopyrim.). Elementaranalyse C23H27FN4O2 (MG: 410,49): % berechnet: C 67,30, H 6,63, F 4,63, I 13,65; % gefunden: C 67,16, H 6,70, F 4,57, I 13,72. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 3-{2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on der Formel I

I dadurch gekennzeichnet, daß 3-(2-Aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on der Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, 8 0 AT 405 401 B N-0
2. Verfahren zur Herstellung von 3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol mit niedrigem Molekulargewicht, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder n-Butanol, vorzugsweise Ethanol, oder in polaren aprotischen Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Ν,Ν-Dimethylflormamid oder N-Methylpyrrolidon, vorzugsweise Acetonitril, durchgeführt wird.

2 NH

worin Y und Z austretende Gruppen wie Halogen oder Alkyl- oder Arylsulfonyloxy sind und gleich oder verschieden sein können, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und einer Base umgesetzt wird.
3. Verfahren zur Herstellung von 3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on nach den Anspüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart einer organischen Base, wie eines tertiären oder heterocyclischen Amins, vorzugsweise Triethylamin, oder einer anorganischen Base, wie Hydroxid, Alkalicarbonat oder -bicarbonat oder einer Mischung davon, vorzugsweise Natriumbicarbonat, durchgeführt wird.
4. Verfahren zur Herstellung von 3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 40 und 120'C, vorzugsweise bei etwa 80 *C durchgeführt wird.
5. Verfahren zur Herstellung von 3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß in den Verbindungen der allgemeinen Formel III die beiden austretende Gruppen Y und Z vorzugsweise lod und eine Methansulfonyloxygruppe sind.
6. 3-(2-Aminoethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on der Formel II, zur Verwendung im Verfahren zur Herstellung von 3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on nach den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin Y und Z austretende Gruppen wie Halogen oder Alkyl oder Arylsulfonyloxy und gleich oder verschieden sind, zur Verwendung im Verfahren zur Herstellung von 3-{2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin]ethyl}-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on nach den Ansprüchen 1 bis 5. 9