JP5315336B2 - 精神疾患治療用の新規化合物とその調剤及び使用 - Google Patents
精神疾患治療用の新規化合物とその調剤及び使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5315336B2 JP5315336B2 JP2010503338A JP2010503338A JP5315336B2 JP 5315336 B2 JP5315336 B2 JP 5315336B2 JP 2010503338 A JP2010503338 A JP 2010503338A JP 2010503338 A JP2010503338 A JP 2010503338A JP 5315336 B2 JP5315336 B2 JP 5315336B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- fluoro
- piperidinyl
- pyrido
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC(N=C1N2CCCC1*)=C(CCN(CC1)CCC1C(c(cc1)c3cc1F)=*C3=C)C2=I Chemical compound CC(N=C1N2CCCC1*)=C(CCN(CC1)CCC1C(c(cc1)c3cc1F)=*C3=C)C2=I 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Description
キラル中心(*)で、R体、S体、またはRS体(ラセミ混合物)をとりうる。Rは炭素原子数6-20のアリ−ル基もしくは、1-20の炭素原子を有する飽和アルコキシもしくは、2-20の炭素原子を有する不飽和アルコキシ、もしくは4-20の炭素原子を有するシクロアルコキシ基、もしくは6-20の炭素原子を有するアリ−ルアルコキシ基を表し、または以下の式に表す1-20の炭素原子を有するアミノ基を表す。
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2−メチル安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 3−メチル安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4−メチル安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2−メトキシ安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 3−メトキシ安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4−メトキシ安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2−フルオロ安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 3−フルオロ安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4−フルオロ安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2−カルボキシ安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル メチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル エチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル プロピル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル イソプロピル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル ブチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル イソブチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル t-ブチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2-メチルブチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル n-ペンチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2-ペンチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 3ペンチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル イソペンチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル ネオペンチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル ヘキシル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル シクロヘキシル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル フェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2-メチルフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 3-メチルフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4-メチルフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2-メトキシフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 3-メトキシフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4-メトキシフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2-フルオロフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 3-フルオロフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4-フルオロフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル N,N-ジメチルカルバミン酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル N,N-ジエチルカルバミン酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル N,N-ジプロピルカルバミン酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル N,N-ジイソプロピルカルバミン酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル N,N-ジブチルカルバミン酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル N,N-ジイソブチルカルバミン酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル N,N-ジ-t-ブチルカルバミン酸エステル、
通常の医薬製剤技術の製剤方法によれば、光学異性体およびラセミ混合物および医薬として許容される塩を含む本発明における式(I)の化合物は、経口、注射、経皮、鼻腔内、粘膜の各投与、および吸入その他、同類の投与形態に適した剤形に製剤することができる。
A. 化合物[式(II)]の合成
トルエン1500mL、2-アミノ-3-ベンジルオキシ-ピリジン 120g(0.65モル)、2-アセチル−ブチロラクトン 114mL(1.05モル)を反応ビンに加え、オキシ塩化リンを300mL(3.21モル)滴下により添加した。反応は90-93℃にて5時間行った。溶媒を減圧下で蒸留し、残渣を砕氷に注ぎ、25%アンモニア水にてpHを9に合わせ、クロロホルムにて3回抽出し(1回あたり100mL)、水にて洗浄し、無水硫化マグネシウム上にて乾燥させた。溶媒は減圧下にて蒸留し、残渣は熱いうちに100mLのイソプロパノールに溶解し、一晩、放置した。沈殿結晶は濾過し、イソプロパノールにて洗浄し、乾燥させ65.0のうすいピンク色の結晶を得た(収率31%)融点139−140.9℃。
室温にて、3-(2-クロロエチル)-2-メチル-9-ベンジルオキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 4.0g(0.0122モル)を、250mL容量の3つ口フラスコに投入し、80mLのメタノールを添加し、濃塩酸(約25滴)を攪拌しながら滴下により添加し、pHを3.0に合わせた。溶解が完了後、1.8gの5%湿性Pd-C(水分含有率:56%)(W/W:10/1)を添加し、アルゴンガスを送り込むことにより3回ガス交換し、水素ガスを送り込ことにより3回ガス交換し、反応は27℃にて約36時間行い、TLC(エチルエーテル:n-ヘキサン:メタノール:トリエチルアミン=2mL:0.5mL:6滴:6滴)によって脱ベンジル化産物を検出した。反応はすべての出発物質を消費した後、停止した。
メタノール 100mL、6-フルオロ-3-ピペリジン-4-イル-1,2-ベンゾイソキサゾール塩酸塩 10.27g(0.04モル)、3-(2-クロロエチル)-2-メチル-9-ベンジルオキシ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン 9.17g(0.04モル)、ジイソプロピルアミン 10mLを反応ビンに加え、60℃にて14時間反応させた。溶媒は蒸留除去し、水とクロロフォルム(十分量)を添加し、10%水酸化ナトリウムによってpHを8にし、得られたクロロフォルム抽出液は水で3回洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒は減圧下で蒸留除去し、粘性のある産物を得て、100mLのイソプロパノールを添加して可溶化し、一晩、放置した。沈殿結晶を濾過し粗産物9.0gを得た。
B.化合物[式(II)]の芳香族カルボン酸エステルの合成
一般的方法と工程
反応図
化合物[式(II)]の芳香族カルボン酸エステル[式(III)]の合成
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4-メチル安息香酸エステル
塩化ベンゾイルが4-メチル塩化ベンゾイルに置き換わった他、反応条件は、実質的に同じで、0.36gの3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4-メチル安息香酸エステルを得た。
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4-メトキシ安息香酸エステル
4-メチル塩化ベンゾイルが4-メトキシ塩化ベンゾイルに置き換わったの他は、反応条件は実質的に同じで、0.26gの3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4-メトキシ安息香酸エステルを得た。融点96.1-98.0℃。
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4-フルオロ安息香酸エステル
4-メチル塩化ベンゾイルが4-フッ化塩化ベンゾイルに置き換わったの他は、反応条件は実質的に同じである。
1H-NMR:σ1.94-2.12(6H m-CH2-)、2.19(3H s-CH3)、2.20-2.30(4H t-NCH2-)、2.48(2H t-CH2-)、2.54(2H t-CH2N-)、2.58(1H m >CH-)、2.61-2.76(2H m-CH2-)、 3.43-3.55(2H t-CH2N-)、 5.85(1H t>CHOC(C=O)-)、6.61(1H m Ar-H)、7.17-8.03(6H mAr-H)。
13C-NMR :20.61、22.90、23.79、27.69(2C)、33.66、34.27、42.65、48.73(2C)、50.74、79.57、99.70、107.36、114.31、115.86(2C)、118.63、125.84、126.36、130.25(2C)、141.91、143.75、155.11、157.00、163.87、164.88、165.58、166.57。
反応図
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル エチル炭酸エステル塩酸塩
30mLの無水ジクロロメタンに3mLの無水ピリジンおよび2.0g(4.69ミリモル)の化合物[式(II)]を添加し、室温で撹拌しながら溶解し、1.0g(9.38ミリモル)のエチルクロロギ酸エステルを滴下により添加し、出発物質がTLC上で消失するまで反応を行った。反応液を十分量の水に注ぎ、10%水酸化ナトリウム水溶液によってpHを9にあわせ、ジクロロメタンによって3回抽出した(30mL毎)。抽出液は水で洗い、減圧下で溶媒を蒸留除去した。残渣は5mLの無水エタノールに溶解し、次いで5mLの無水飽和エタノール-塩酸溶液を滴下により添加した。一晩、放置後、沈殿した固体を濾過して不純物を取り除き、酢酸エチルによって洗い、乾燥させて1.60gの3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル エチル炭酸エステル塩酸塩、融点229.0-229.5℃を得た。
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル イソブチル炭酸エステル塩酸塩
30mLの無水ジクロロメタンに3mLの無水ピリジン、2.0g(4.69ミリモル)の化合物[式(II)]を添加し、室温で撹拌しながら溶解し、次いで1.29g(9.38ミリモル)のイソブチルクロロギ酸エステルを滴下により添加し、そして出発物質がTLC上で消失するまで反応を行った。反応液を十分量の水に注ぎ、10%水酸化ナトリウム水溶液によってpHを9にあわせ、ジクロロメタンによって、3回抽出した(30mL毎)。抽出液は水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を蒸留除去した。残渣は、5mLの無水エタノールに溶解し、次に5mLの無水飽和エタノール-塩酸溶液を滴下により添加した。一晩、放置後、沈殿した固体を濾過し、酢酸エチルによって洗い、乾燥させて1.65gの3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル イソブチル炭酸エステル塩酸塩、融点242.1-243.5℃を得た。
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル n-ペンチル炭酸エステル二塩酸塩
30mLの無水ジクロロメタンに、3mLの無水ピリジンおよび2.0g(4.69ミリモル)の化合物[式(II)]を添加し、室温で撹拌しながら溶解し、1.42g(9.38ミリモル)のペンチルクロロギ酸エステルを滴下により添加し、出発物質がTLC上で消失するまで反応を行った。反応液を十分量の水に注ぎ、10%水酸化ナトリウム水溶液によってpHを9にあわせ、ジクロロメタンによって3回抽出した(30mL毎)。抽出液を水で洗い、減圧下で溶媒を蒸留除去した。残渣を5mLの無水エタノールに溶解し、次いで、5mLの無水飽和エタノール-塩酸溶液を滴下により添加した。一晩放置後、沈殿した固体を濾過して不純物を取り除き、酢酸エチルによって洗い、乾燥させて1.72gの3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル n-ペンチル炭酸エステル二塩酸塩、融点232.5-233.6℃を得た。
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル フェニル炭酸エステル塩酸塩
10mLの無水ジクロロメタンに1mLの無水ピリジン、および2.0g(4.69ミリモル)の化合物[式(II)]を添加し、室温で撹拌しながら溶解し、1.48g(9.38ミリモル)のフェニルクロロギ酸エステルを滴下により添加し、出発物質がTLC上で消失するまで反応を行った。反応液を十分量の水に注ぎ、10%水酸化ナトリウム水溶液によってpHを9にあわせ、ジクロロメタンによって3回抽出した(15mL毎)。抽出液を水で洗い、減圧下で溶媒を蒸留除去した。残渣を2mLの無水エタノールに溶解し、次いで3mLの無水飽和エタノール-塩酸溶液を滴下により添加した。一晩、放置後、沈殿した固体を濾過して不純物を取り除き、酢酸エチルによって洗い、乾燥させて1.51gの3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル フェニル炭酸エステル塩酸塩、融点186.7-187.8℃を得た。
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル p-ニトロフェニル炭酸エステル塩酸塩
10mLの無水ジクロロメタンに1mLの無水ピリジン、および2.0g(4.69ミリモル)の化合物[式(II)]を添加し、室温で撹拌しながら溶解し、1.91g(9.38ミリモル)のp−ニトロフェニルクロロギ酸エステルを滴下により添加し、出発物質がTLC上で消失するまで反応を行った。反応液を十分量の水に注ぎ、10%水酸化ナトリウム水溶液によってpHを9にあわせ、ジクロロメタンによって3回抽出した(15mL毎)。抽出液を水で洗い、減圧下で溶媒を蒸留除去した。残渣を2mLの無水エタノールに溶解し、次いで3mLの無水飽和エタノール-塩酸溶液を滴下により添加した。一晩放置後、沈殿した固体を濾過して不純物を取り除き、酢酸エチルによって洗い、乾燥させて1.69gの3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール-3-イル)-1-ピペリジニル]-エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル p−ニトロフェニル炭酸エステル塩酸塩を得た。
体重約10kgの21個体のビーグル犬を7群に分け、化合物1,2,3,5,6,7、および8を胃内投与により固体あたり、それぞれ9.4マイクロモルの用量で投与した。血液試料をあらかじめ決定された時間に採取し、活性代謝物(化合物[式(II)]、およびプロドラッグの血中濃度を測定した。一方、対照群として体重約10kgのビーグル犬3個体に、プロドラッグと等モル用量の化合物[式(II)]を静脈注射によって、投与し、化合物「式(II)」の血中濃度を測定した。
成分
化合物1、または化合物6、または化合物7 6%
微晶質セルロース 72%
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 8%
リン酸水素カルシウムニ水和物 12%
ステアリン酸マグネシウム 0.8%
膠質無水シリカ 1.2%
A.顆粒
化合物1、または化合物6、または化合物7 5%
微晶質セルロース 91%
ヒドロキシプロピルセルロース 4%
顆粒は通常の流動層を用いて得ることができる。
B.被覆
エチルセルロース 85%
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 15%
被覆化された顆粒は、被覆を乾燥した後、硬質ゼラチンカプセルへ充填され、各カプセルは6mgの活性成分(化合物[式(II)]で表される]を含み、その被覆程度は6%であった。中華人民共和国薬局方規定の方法に従い、カプセルの溶解試験を行った。結果を下記の表4に示す。
Claims (9)
- 式(I)の化合物であって、
キラル中心(*)はR、S、またはRS(ラセミ混合物)配置をとることができ、
Rは下記式
を有するアリ−ル基;1-20の炭素原子を有する飽和アルコキシ、炭素原子2-20を有する不飽和アルコキシ、もしくは炭素原子4-20を有するシクロアルコキシ基;もしくは
下記式
- 請求項1に記載の式(I)の化合物であって、Rは、1−10の炭素原子を有する飽和アルコキシ基、もしくは2-10の炭素原子を有する不飽和のアルコキシ基、もしくは4-10個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基を表すことを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物の塩であって、その化合物の塩は、塩酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、またはその他の医薬として許容され得る塩であることを特徴とする塩。
- 請求項1から3に記載の化合物のいずれかであって、
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2−メチル安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 3−メチル安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4−メチル安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2−メトキシ安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 3−メトキシ安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4−メトキシ安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2−フルオロ安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 3−フルオロ安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4−フルオロ安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2−カルボキシ安息香酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル メチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル エチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル プロピル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル イソプロピル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル ブチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル イソブチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル t-ブチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2-メチルブチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル n-ペンチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2-ペンチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 3ペンチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル イソペンチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル ネオペンチル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル ヘキシル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル シクロヘキシル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル フェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2-メチルフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 3-メチルフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4-メチルフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2-メトキシフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 3-メトキシフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4-メトキシフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 2-フルオロフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 3-フルオロフェニル炭酸エステル
3-{2-[4-(6-フルオロ-1,2-ベンゾイソキサゾール−3−イル)-1-ピペリジニル]エチル}-2-メチル-4-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ−ピリド[1,2-α]ピリミジン-9-イル 4-フルオロフェニル炭酸エステル
およびそれらの種々の塩および光学異性体からなる群から選択される化合物。 - 請求項1から4のいずれかに記載の化合物、または光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩、および医薬として許容され得る担体を含む医薬組成物。
- 精神疾患の治療用の神経伝達物質遮断薬製造における、請求項1から4のいずれかに記載の化合物、または光学異性体、またはそれらの医薬として許容され得る塩の使用。
- 前記精神疾患が統合失調症であることを特徴とする請求項6に記載の使用。
- 経口投与、注射投与、経皮投与、鼻腔内投与、粘膜投与、または吸引投与されることを特徴とする請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項8に記載の医薬組成物であって、該組成物が慣用的剤形、徐放性剤形、遊離制御剤形、部位特異的送達剤形、迅速遊離剤形、貯蔵型注入剤形、または埋め込み型剤形で提供されることを特徴とする医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200710098304 | 2007-04-19 | ||
CN200710098304.6 | 2007-04-19 | ||
PCT/CN2008/000803 WO2008128436A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-04-18 | Novel compounds for treatment of psychotic disorders, preparation methods and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010524863A JP2010524863A (ja) | 2010-07-22 |
JP5315336B2 true JP5315336B2 (ja) | 2013-10-16 |
Family
ID=39875078
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010503338A Expired - Fee Related JP5315336B2 (ja) | 2007-04-19 | 2008-04-18 | 精神疾患治療用の新規化合物とその調剤及び使用 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8314110B2 (ja) |
EP (1) | EP2154138B1 (ja) |
JP (1) | JP5315336B2 (ja) |
KR (1) | KR101244185B1 (ja) |
CN (1) | CN101641353B (ja) |
BR (1) | BRPI0809837A2 (ja) |
DK (1) | DK2154138T3 (ja) |
RU (1) | RU2459824C2 (ja) |
WO (1) | WO2008128436A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7820816B2 (en) | 2006-08-23 | 2010-10-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of CMHTP and intermediates thereof |
EP2485767A1 (en) | 2009-10-06 | 2012-08-15 | Ascendis Pharma A/S | Carrier linked paliperidone prodrugs |
EP2485712A1 (en) | 2009-10-06 | 2012-08-15 | Ascendis Pharma A/S | Subcutaneous paliperidone composition |
EP2529756B1 (en) | 2011-05-31 | 2021-05-19 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Risperidone and/or Paliperidone implant formulation |
PL2529757T3 (pl) | 2011-05-31 | 2014-04-30 | Farm Rovi Lab Sa | Formulacja implantu zawierającego paliperydon |
KR101867988B1 (ko) * | 2016-11-02 | 2018-06-15 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 팔리페리돈 중간체 및 이를 이용한 팔리페리돈의 제조방법 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5158952A (en) * | 1988-11-07 | 1992-10-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use |
CA2000786C (en) * | 1988-11-07 | 1999-01-26 | Cornelus G. M. Janssen | 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles |
JP3124120B2 (ja) * | 1992-08-31 | 2001-01-15 | エーザイ株式会社 | 1−ヨウ化アルキル炭酸エステルの製造方法 |
CN1093762A (zh) | 1993-04-16 | 1994-10-19 | 沈阳石油化工厂 | 氨纶高弹纤维纺丝的制造方法 |
ES2074966B1 (es) * | 1994-02-11 | 1996-06-16 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il)piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a)pirimidin-4-ona. |
ES2085234B1 (es) * | 1994-02-24 | 1997-01-16 | Vita Invest Sa | Agente activo sobre el sistema nervioso central, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. |
CN1160074A (zh) | 1996-03-19 | 1997-09-24 | 谭兆兴 | 石燃气燃料制造方法 |
TW487572B (en) * | 1996-05-20 | 2002-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
UA72189C2 (uk) | 1997-11-17 | 2005-02-15 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот |
JP2005060385A (ja) * | 2003-07-31 | 2005-03-10 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 2−フランカルボン酸ヒドラジド化合物からなる医薬 |
US7314872B2 (en) * | 2003-08-20 | 2008-01-01 | Irm Llc | Inhibitors of cathepsin S |
JP2008500319A (ja) * | 2004-05-25 | 2008-01-10 | アストラゼネカ アクチボラグ | 細菌感染症の治療のためのmao阻害剤としての3−(4−(2−ジヒドロイソオキサゾール−3−イルピリジン−5−イル)フェニル−5−トリアゾール−1−イルメチルオキサゾリジン−2−オン誘導体 |
BRPI0515684A (pt) * | 2004-09-13 | 2008-07-29 | Pr Pharmaceuticals Inc | formulações de cristais injetáveis ativas de longa duração de metabólitos de estradiol, e métodos de utilização das mesmas |
-
2008
- 2008-04-18 US US12/596,516 patent/US8314110B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-18 JP JP2010503338A patent/JP5315336B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-18 RU RU2009142595/04A patent/RU2459824C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-04-18 CN CN2008800067502A patent/CN101641353B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-04-18 DK DK08733996.6T patent/DK2154138T3/en active
- 2008-04-18 EP EP08733996.6A patent/EP2154138B1/en not_active Not-in-force
- 2008-04-18 WO PCT/CN2008/000803 patent/WO2008128436A1/zh active Application Filing
- 2008-04-18 BR BRPI0809837-9A2A patent/BRPI0809837A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-04-18 KR KR1020097024012A patent/KR101244185B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20100113482A1 (en) | 2010-05-06 |
CN101641353A (zh) | 2010-02-03 |
EP2154138A4 (en) | 2011-06-08 |
EP2154138A1 (en) | 2010-02-17 |
US8314110B2 (en) | 2012-11-20 |
KR20100016659A (ko) | 2010-02-12 |
DK2154138T3 (en) | 2015-11-02 |
EP2154138B1 (en) | 2015-08-19 |
RU2459824C2 (ru) | 2012-08-27 |
RU2009142595A (ru) | 2011-05-27 |
BRPI0809837A2 (pt) | 2014-11-11 |
CN101641353B (zh) | 2012-05-23 |
WO2008128436A1 (en) | 2008-10-30 |
KR101244185B1 (ko) | 2013-03-25 |
JP2010524863A (ja) | 2010-07-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5315336B2 (ja) | 精神疾患治療用の新規化合物とその調剤及び使用 | |
US20100292266A1 (en) | Oxazolyl Piperidine Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase | |
WO2006040966A1 (ja) | 芳香環縮合ピリミジン誘導体 | |
EP2380881A1 (en) | Novel bicyclic heterocyclic compound | |
JPH05279357A (ja) | アザヘテロサイクリルメチル−クロマン類 | |
CN103415289A (zh) | 前神经原性化合物 | |
JPH01316363A (ja) | ピペラジン誘導体およびその塩 | |
JP2008537725A (ja) | 部分的ドーパミン−d2受容体作動性とセロトニン再摂取阻害の組み合わせを示すフェニルピペラジン誘導体 | |
JP2013532657A (ja) | 環式n,n’−ジアリールチオ尿素及びn,n’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用 | |
CN1252798A (zh) | 5-羟色胺能试剂吲哚唑酰胺化合物 | |
WO2010068452A1 (en) | Heteroaryl-substituted urea modulators of fatty acid amide hydrolase | |
JPWO2012127885A1 (ja) | テトラヒドロカルボリン誘導体 | |
WO2007042668A1 (fr) | Derives de la 1-amino-isoquinoline, leur preparation et leur application en therapeutique dans le traitement d' un dysfonctionnement lie au recepteur 1 de la mch | |
KR20210049858A (ko) | Jak 억제제로서의 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 화합물 및 이의 용도 | |
WO2011002103A2 (en) | A cycloalkane derivative | |
US20220204468A1 (en) | Dp antagonist | |
JP2018502075A (ja) | 抗ヒスタミン剤としての新規ベンゾイミダゾール誘導体 | |
HUE028159T2 (en) | Acid addition salts of risperidone and pharmaceutical compositions containing them | |
KR20070087644A (ko) | 도파민-d2 수용체 및 세로토닌 재흡수 위치에 대한친화도를 함께 갖는 벤즈디옥산 피페라진 유도체 | |
WO2003002532A1 (en) | Cyclic diamine compounds having fused-ring groups | |
MX2007006756A (es) | Fenilpiperazinas con una afinidad combinada para receptores de dopamina-d2 y sitios de reabsorcion de serotonina. | |
PL185141B1 (pl) | Nowe pochodne piperydynylometylooksazolidynonu-2 i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania | |
JP2005516955A (ja) | アロイル・ピリジノン化合物 | |
WO2006061373A2 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites | |
JP2001039957A (ja) | 新規ベンゾオキサゾール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110324 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130517 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130607 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130708 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |