JP2001039957A - 新規ベンゾオキサゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】セロトニン４（５−ＨＴ₄）レセプターに作用
し５−ＨＴ₄レセプターの関与する中枢および末梢神経
系、心血管系、泌尿器系、消化器系の疾患に対して有用
な医薬組成物を提供する。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される新規ベンゾオ
キサゾール誘導体とその塩。 （式中、ｎは１−５、ｍは１−２、Ｘは酸素原子、Ｃ
（Ｒ^５）_２またはＮＲ^５、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は各
々独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、
置換されていてもよいＣ１−６のアルキル基など、Ｒ^５
は水素原子、置換されていてもよいＣ_１−６のアルキル
基などを示す）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、５−ＨＴ₄レセプ
ターに対して親和性を持つ新規ベンゾオキサゾール誘導
体、およびその製薬学的に許容しうる塩の製造法に関す
るものである。

【０００２】

【従来の技術】セロトニンレセプターのサブタイプであ
るセロトニン４(５−ＨＴ₄)レセプターは、中枢および
末梢神経系、心血管系、泌尿器系、消化器系などに広く
分布している。５−ＨＴ₄レセプターアゴニストおよび
アンタゴニストとその薬理学的効果についてはすでに報
告されている[国際公開WO93/18036号、特開平8-325234
号、British Journal of Pharmacology(1995)115,1087-
1095、Journal of Medicinal Chemistry(1998)41,1943-
1955、Journal of Medicinal Chemistry(1997)40,1755-
1761等]。

【０００３】しかしながら、ベンゾオキサゾール構造を
有しなおかつ短段階で合成できる５−ＨＴ₄レセプター
リガンドの報告例は無い。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は医薬の分野で
有用な新規ベンゾオキサゾール誘導体及び該化合物を有
効成分として含む医薬に関するものである。

【０００５】

【発明を解決するための手段】本発明化合物若しくはそ
の製薬学的に許容しうる塩は、５−ＨＴ₄レセプターに
作用することで５−ＨＴ₄レセプターが関与する中枢お
よび末梢神経系、心血管系、泌尿器系、消化器系の疾患
に対して有用であると考えられる。

【０００６】我々は、当社ですでに行なわれていたセロ
トニン３(５−ＨＴ₃)レセプターパーシャルアゴニスト
の研究[特開平6-345744号、特開平10-29987号]から、ベ
ンゾオキサゾール環と一般式（Ｖ）中に示したＮ原子間
に適切なスペーサーを配置することで５−ＨＴ₄レセプ
ターに対し親和性を持つ化合物が得られると考え一般式
（Ｉ）で表される化合物をデザインし、研究を行った。

【０００７】この結果、予想どおり本発明化合物の多く
は５−ＨＴ₄レセプターに対して親和性を有した。特
に、実施例２の化合物は５−ＨＴ₄レセプターに対して
高い親和性を示し、1.0μMにおいてその阻害率は９９％
であった。

【０００８】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で表される本発明化
合物およびそのおよびその製薬学的に許容しうる塩は次
の方法により製造することができる。

【０００９】すなわち、一般式（ＩＩ）

【００１０】

【化２】

【００１１】[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は各々独立し
て、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、置換され
ていてもよいＣ１−６のアルキル基（これらは直鎖状、
分岐状、環状又はそれらの組み合わせのいずれでもよ
い）、置換されていてもよいＣ２−６のアルコキシ基
（これらは直鎖状、分岐状、環状又はそれらの組み合わ
せのいずれでもよい）、置換されていてもよいＣ６−１
２のアリール基、置換されていてもよいＣ１−６のアミ
ノカルボニル基、置換されていてもよいＣ１−６のアル
コキシカルボニル基（これらは直鎖状、分岐状、環状又
はそれらの組み合わせのいずれでもよい）、置換されて
いてもよいＣ１−６のアミノ基、置換されていてもよい
Ｃ１−６のアシルアミノ基を表し、さらにＲ¹とＲ²、Ｒ
²とＲ³、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって、置換されていてもよ
い飽和または、不飽和５−７員環を形成してもよい]で
表せるアミノフェノール誘導体と、一般式（ＩＩＩ）

【００１２】

【化３】

【００１３】[式中、ｎは１−５を表わす]で表せる酸ク
ロライドと塩基とを、反応溶媒中、通常反応温度は０℃
〜溶媒の沸点までであるが、好ましくは室温で反応させ
ることにより、一般式（ＩＶ）

【００１４】

【化４】

【００１５】で表される化合物とする。

【００１６】反応溶媒としてはアセトニトリル、テトラ
ヒドロフランなどの不活性溶媒が用いられる。また、塩
基としては炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩
基性無機塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミンなどの有機アミン類が用いられる。

【００１７】一般式（ＩＶ）で表される化合物と一般式
（Ｖ）

【００１８】

【化５】

【００１９】[式中、Ｘは酸素原子、Ｃ(Ｒ⁵)₂またはＮ
Ｒ⁵を表し、Ｒ⁵は、水素原子、置換されていてもよいＣ
１−６のアルキル基（これらは直鎖状、分岐状、環状又
はそれらの組み合わせのいずれでもよい）、置換されて
いてもよいＣ６−１２のアリール基、置換されていても
よい複素環を表す]で表される化合物と塩基を反応溶媒
中、通常反応温度は０℃〜溶媒の沸点までであるが、好
ましくは５０〜７０℃で反応させることにより一般式
（ＶＩ）

【００２０】

【化６】

【００２１】[式中、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ
は前記と同意義である]で表される化合物とする。反応
溶媒、塩基は前記と同意義である。

【００２２】この化合物と酸を反応溶媒中、通常反応温
度は０℃〜溶媒の沸点までであるが、好ましくは８０〜
１１０℃で反応させることで一般式（Ｉ）で表される化
合物は製造できる。

【００２３】酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、ポリ
リン酸、p-トルエンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸
ピリジニウム等が用いられる。溶媒としてはベンゼン、
トルエン、キシレン、ジオキサン、テトロヒドロフラン
などの不活性溶媒が用いられる。

【００２４】一般式（Ｉ）で表される化合物は、最終反
応段階で用いた酸の塩の状態で得られることもあるが、
定法により製剤上許容し得る各種無機酸および有機酸と
の塩に導くことができる。

【００２５】これらの酸として塩酸、酢酸、リン酸など
の無機酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、マレイン酸、フ
マール酸、酒石酸、コハク酸、フマール酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸
などの有機酸塩があげられる。

【００２６】さらに一般式（Ｉ）で表わされる化合物又
はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在する場合が
ある。溶媒和物を形成する溶媒の種類は特に限定されな
いが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ルなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエー
テル類などを挙げることができる。

【００２７】本発明により提供される医薬は、式（Ｉ）
で表わされる化合物および製薬学的に許容されるその
塩、ならびにそれらの水和物又は溶媒和物からなる群か
ら選ばれる物質を有効成分として含有することを特徴と
している。本発明の医薬は経口的または非経口的に投与
することが出来る。非経口投与としては、気道内、直腸
内、皮下、筋肉内、および静脈内などの投与経路を挙げ
ることができる。本発明の医薬としては、有効成分であ
る上記の物質をそのまま投与してもよいが、一般的には
１または２以上の製剤用添加物を用いて医薬組成物を製
造して投与することが望ましい。経口投与に適する製剤
の例としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、
シロップ剤、溶液剤、カプセル剤、チュアブル剤、また
は懸濁剤などを挙げることができ、非経口投与に適する
製剤の例としては、例えば、注射剤、点滴剤、吸入剤、
噴霧剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤、点
耳剤、点鼻剤または貼付剤などを挙げることができる。
注射剤や点滴剤などの液体製剤を例えば凍結乾燥形態の
粉末状医薬組成物として提供し、用時に水又は他の適当
な媒体（例えば生理食塩水、ブドウ糖輸液、緩衝液な
ど）に溶解または懸濁させて用いてもよい。

【００２８】製剤用添加物は医薬組成物の形態に応じて
適宜選択可能であり、その種類は特に限定されないが、
例えば、安定化剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、可溶
化剤、緩衝剤、甘味剤、基剤、吸着剤、矯味剤、結合
剤、懸濁化剤、光沢化剤、コーティング剤、着香剤・香
料、湿潤剤、湿潤調節剤、充填剤、消泡剤、咀嚼剤、清
涼化剤、着色剤、糖衣剤、等張化剤、pH調節剤、軟化
剤、乳化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠剤、粘稠化剤、
発泡剤、賦形剤、分散剤、噴射剤、崩壊剤、崩壊補助
剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、溶
剤、溶解剤、溶解補助剤、流動化剤などを挙げることが
でき、これらを２種以上組み合わせて用いてもよい。こ
れらの製剤用添加物の具体例は、例えば、医薬品添加物
辞典（日本医薬品添加剤協会編集、薬事日報社発行）に
説明されているので、当業者は医薬組成物の形態に応じ
て適宜の製剤用添加物を選択し、当業界で汎用の方法に
従って所望の形態の医薬組成物を製造することができ
る。一般的には、上記の医薬組成物は有効成分である上
記の物質を1.0-100%（W/W）、好ましくは1.0-60%（W/
W）となるように調整することができる。

【００２９】より具体的には、ゼラチン、乳糖、白糖、
酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、トウモロコシエンプン、マイクロクリスタルワック
ス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナト
リウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトー
ル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリイソベート、ショ
糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽
質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、
アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレン
グリコール、シクロデキストリンまたはヒドロキシプロ
ピルシクロデキストリンなどの製剤用添加物を用いるこ
とができるが、これらに限定されることはない。

【００３０】本発明の医薬の投与量および投与回数は特
に限定されないが、治療または予防の目的、疾患の種
類、患者の年齢、体重、症状などの種々の条件に応じて
適宜の投与量および投与回数を決定することが出来る。
経口投与の場合には成人一日あたり有効成分量として0.
1-100mg/kgとなるように、一日あたり一回または数回投
与することができ、非経口投与の場合は、0.001-10mg/k
gを一日あたり一回または数回にわけて投与するのが好
ましい。

【００３１】

【実施例】以下、本発明を実施例により説明する。ただ
し、本発明は下記実施例により制限されるものではな
い。

【００３２】実施例１ 2-[4-(モルフォリン-4-イル)ブチル]ベンゾオキサゾー
ルの合成： 1-アミノフェノール（250μmol, 27.3mg）をテトラヒド
ロフラン(3ml)に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミ
ン（600μmol, 103μl）と5-ブロモバレリル酸クロライ
ド（260μmol, 34.9μl）を加え室温で4時間撹拌後、モ
ルホリン（300μmol, 26μl）を加え、その後終夜加熱
還流した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に酢酸（3ml）
を加え、再び終夜110℃で撹拌した。反応液を減圧下濃
縮後、分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム：メ
タノール=10:1)で精製して、表記化合物を26mg(40%)得
た。 核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準) δ: 1.64 (2H, m), 1.93 (2H, ddd, J = 15.4, 7.9, 7.
8 Hz), 2.42 (2H, t, J= 7.8 Hz), 2.46 (4H, s), 2.98
(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.9Hz), 7.3
0-7.34 (2H, complex), 7.50 (1H, m), 7.65 (1H, m) FABMS (m/z) 261 (M+H)⁺

【００３３】実施例２ 2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ブチル]ナフトール
[1,2-d]オキサゾールの合成： 1-アミノ-2-ナフトール(5mmol, 975mg)をテトラヒドロ
フラン(40ml)に溶解させ、氷冷下、炭酸カリウム(10mmo
l, 1.38g)と5-ブロモバレリル酸クロライド(5mmol, 670
μl)を加えた後、室温で終夜撹拌した。反応液をろ過し
炭酸カリウムを除去し、ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エ
チル=1:1)で精製して、アミド体を1.26g(78%)得た。ア
ミド体(250μmol, 81mg)をテトラヒドロフラン(3ml)に
溶解させ、炭酸カリウム(400μmol,56mg)と1-エチルピ
ペラジン(380μmol, 49μl)を加え、その後終夜加熱還
流した。反応液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルろ過
(クロロホルム：メタノール=10:1)し、ろ液を減圧下濃
縮後、残渣に酢酸(3ml)を加え、再び終夜110℃で撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮後、分取薄層クロマトグラフィ
ー(クロロホルム：メタノール=7:1)で精製して、表記化
合物を19mg(17％)得た。 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.20 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.71 (2H, m), 1.97
(2H, m), 2.55 (2H, t, J= 7.8 Hz), 2.59-2.75 (6H, c
omplex), 2.79 (4H, s), 3.08 (2H, t, J = 7.3Hz), 7.
54 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.56-7.65 (2H, complex),
7.38 (1H, d, J =8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hz),
8.44 (1H, d, J = 8.3 Hz) FABMS (m/z) 338(M+H)⁺

【００３４】実施例３〜２１の化合物は、前記実施例に
記載の方法とほぼ同様にして、または、それらに当業者
に自明の若干の変法を適用して、容易に製造することが
できる。さらに場合により、酢酸による加熱処理後、反
応液を減圧下濃縮し残渣をテトラヒドロフランもしくは
塩化メチレンに溶解させ、これに固相担持塩基と固相担
持イソシアナートを加え室温で２〜６時間撹拌した。こ
れにより一般式(Ｉ)で表した化合物以外の化合物がスカ
ベンジされるため、精製を容易にすることができる。

【００３５】実施例３ 2-[4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]ベンゾオキサゾール
の合成： 核磁気共鳴スペクトル(CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準) δ: 1.54 (2H, s), 1.74-1.81 (6H, complex), 1.92 (2
H, ddd, J = 15.8, 7.0,6.8 Hz), 2.67 (2H, t, J = 8.
1 Hz), 2.71 (4H, s), 3.00 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.3
0-7.35 (2H, complex), 7.51 (1H, m), 7.65 (1H, m) FABMS (m/z) 259(M+H)⁺

【００３６】実施例４ 2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ブチル]ベンゾオキ
サゾールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66 (2H, m), 1.92
(2H, ddd, J = 15.6, 7.7, 7.6 Hz), 2.51 (2H, t, J =
7.2 Hz), 2.55-2.72 (10H, complex), 2.98 (2H,t, J =
7.6 Hz), 7.30-7.34 (2H, complex), 7.51 (1H, m),
7.65 (1H, m) FABMS (m/z) 288(M+H)⁺

【００３７】実施例５ 2-[4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ブチル]ベンゾオ
キサゾールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.69 (2H, m), 1.94 (2H, ddd, J = 15.4, 7.7, 7.
5 Hz), 2.48 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.64 (4H, t, J =
5.1 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.20 (4H,t, J =
5.1 Hz), 6.85-6.945 (3H, complex), 7.24-7.40 (4H,
complex), 7.50(1H, m), 7.66 (1H, m) FABMS (m/z) 336(M+H)⁺

【００３８】実施例６ 2-[3-(モルフォリン-4-イル)プロピル]ベンゾオキサゾ
ールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 2.08 (2H, ddd, J = 14.4, 7.0, 6.8 Hz), 2.42-2.
51 (6H, complex), 3.00(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.65 (2
H, t, J = 4.6 Hz), 7.30-7.34 (2H, complex) FABMS (m/z) 247(M+H)⁺

【００３９】実施例7 2-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピル]ベンゾオキサゾー
ルの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ:1.63 (2H, s), 1.90 (4H, t, J = 5.7 Hz), 2.37(2
H, m), 2.93-3.04 (6H, complex), 3.67 (2H, t, J =
7.1 Hz), 7.31-7.37 (2H, complex) FABMS (m/z) 245(M+H)⁺

【００４０】実施例８ 2-[3-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロピル]ベンゾオ
キサゾールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.09 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.08 (2H, ddd, J = 1
4.6, 7.4, 7.3 Hz), 2.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.43-
2.53 (6H, complex), 2.95 (2H, t, J = 7,3 Hz), 7.30
-7.34 (2H, complex), 7.50 (1H, m), 7.65 (1H, m) FABMS (m/z) 274(M+H)⁺

【００４１】実施例９ 2-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル]ベンゾ
オキサゾールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 2.15 (2H, ddd, J = 14.9, 7.4, 7.3 Hz), 2.55 (2
H, t, J = 7.8 Hz), 2.65 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.12
(2H, t, J = 7.6 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.2 Hz), 6.8
5-6.94 (3H, complex), 7.24-7.34 (4H, complex), 7.5
0 (1H, m), 7.66(1H, m) FABMS (m/z) 322(M+H)⁺

【００４２】実施例１０ 2-[5-(モルフォリン-4-イル)ペンチル]ベンゾオキサゾ
ールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.45 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.90 (2H, ddd, J =
15.4, 7.6, 7.5 Hz), 2.46 (2H,m), 2.58 (4H, t, J =
4.4 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.76 (4H, t, J
= 4.6 Hz), 7.29-7.37 (2H, complex), 7.51 (1H, m),
7.65 (1H, m) FABMS (m/z) 275(M+H)⁺

【００４３】実施例１１ 2-[5-(ピペリジン-1-イル)ペンチル]ベンゾオキサゾー
ルの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.45 (1H, m), 1.67 (2H, s), 1.88-2.00 (8H, com
plex), 2.80-3.00 (4H,complex), 3.01 (4H, s), 7.30-
7.35 (2H, complex), 7.51 (1H, m), 7.64 (1H,m) FABMS (m/z) 273(M+H)⁺

【００４４】実施例１２ 2-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ペンチル]ベンゾオ
キサゾールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (2H, m),1.63 (2
H, m), 1.92 (2H, ddd,J = 15.4, 7.8, 7.5 Hz), 2.55
(2H, t, J =7.8 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.83
(4H, s), 2.91 (4H, s), 2.95 (2H, t, J = 7.6 Hz),
7.30-7.34 (2H,complex), 7.50 (1H, m), 7.65 (1H, m) FABMS (m/z) 302(M+H)⁺

【００４５】実施例１３ 2-[5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンチル]ベンゾ
オキサゾールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.50 (2H, m),1.67 (2H, m), 1.94 (2H, ddd, J =
15.4, 7.8, 7.5 Hz), 2.55 (2H, dd, J = 9.4, 5.4 H
z), 2.78 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.96 (2H, t, J =7.6
Hz), 3.27 (4H, t, J = 5.1 Hz), 6.87-6.95 (3H, comp
lex), 7.25-7.33 (4H, complex), 7.49 (1H, m), 7.65
(1H, m) FABMS (m/z) 350(M+H)⁺

【００４６】実施例１４ 2-[4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]ナフト[1,2-d]オキサ
ゾールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.63 (2H, s), 1.91-2.05 (8H, complex), 2.94 (2
H, t, J = 7.8 Hz), 3.00 (4H, s), 3.12 (2H, t, J =
7.1 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.64-7.68(2H, c
omplex), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (1H, d, J
= 8.1 Hz), 8.42(1H, d, J = 8.3 Hz) FABMS (m/z) 309(M+H)⁺

【００４７】実施例１５ 2-[4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]ナフト[2,3-d]オキサ
ゾールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD =10:1、TMS内部標
準） δ: 1.60 (2H, s), 1.86-2.03 (8H, complex), 2.90 (2
H, t, J = 7.6 Hz), 2.96 (4H, s), 3.06 (2H, d, J =
7.1 Hz), 7.45-7.53 (2H, complex), 7.89 (1H,s), 7.9
5-7.98(2H, complex), 8.08(1H, s) FABMS (m/z) 309(M+H)⁺

【００４８】実施例１６ 6-メチル-2-[4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]ベンゾオキ
サゾールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.60 (2H, s), 1.86-1.94 (8H, complex), 2.48 (3
H, s), 2.93 (4H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.3
5 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (1H, s), 7.60 (1H, d,
J = 8.8 Hz) FABMS (m/z) 273(M+H)⁺

【００４９】実施例１７ 5-クロロ-2-[4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]ベンゾオキ
サゾールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.64 (2H, s), 1.92-2.00 (8H, complex), 2.94 (2
H, t, J = 7.3 Hz), 2.96-3.03 (6H, complex), 7.30
(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.6
3 (1H, s) FABMS (m/z) 293(M+H)⁺

【００５０】実施例１８ 5-メチル-2-[4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]ベンゾオキ
サゾールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.60 (2H, s), 1.84-1.91 (8H, complex), 2.43 (3
H, s), 2.86 (2H, t, J= 7.3 Hz), 2.92 (4H, s), 2.98
(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.3
7 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, s) FABMS (m/z) 273(M+H)⁺

【００５１】実施例１９ 5-t-ブチル-2-[4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]ベンゾオ
キサゾールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.38 (9H, s), 1.62 (2H, s), 1.89-1.98 (8H, com
plex), 2.91-3.01 (8H,complex), 7.36 (1H, d, J = 8.
5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H,s) FABMS (m/z) 315(M+H)⁺

【００５２】実施例２０ 5-クロロ-2-[4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ブチル]
ベンゾオキサゾールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.６８ (２H, m), 1.93 (2H, m), 2.48 (2H, t, J
= 7.8 Hz), 2.64 (4H,t,J = 5.1 Hz), 2.98 (2H, t, J
= 7.5 Hz), 3.21 (4H, t, J = 4.9 Hz), 6.87 (1H, t,
J = 7.3 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.31
(3H, complex), 7.42 (1H, d, J = 11.9 Hz), 7.65 (1
H, d, J = 2.9 Hz) FABMS (m/z) 370(M+H)⁺

【００５３】実施例２１ 5-t-ブチル-2-[4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ブチ
ル]ベンゾオキサゾールの合成： 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃:CD₃OD=10:1、TMS内部標
準） δ: 1.６７ (２H, m), 1.93 (2H, m), 2.48 (2H, t, J
= 7.６ Hz), 2.6３ (4H,t, J = 5.1 Hz), 2.98 (2H, t,
J = 7.3 Hz), 3.20 (4H, t, J = 4.9 Hz), 6.87(1H,
t, J = 7.3 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.2
9 (2H, complex),7.36-7.42 (2H,complex), 7.66 (1H,
d, J = 1.7 Hz) FABMS (m/z) 392(M+H)⁺

【００５４】[試験例]セロトニン４（５−ＨＴ₄ ）受容
体結合試験 ５−ＨＴ₄ 受容体結合試験及び受容体膜標品の調製は、
Grossmanらの方法〔British J. Pharmacol., 109, 618-
624 (1993)参照〕に準拠して行った。

【００５５】Duncan-Hartley系モルモット（体重250±2
0g)を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離し
た。得られた組織に10倍量のTris-HCl緩衝液(50 mM，pH
7.4, ４℃）を加え、ホモジナイズし、48000xg（４
℃）で15分間遠心分離した。得られた沈渣に、Tris-HCl
緩衝液を組織の湿重量25mgに対し1mlの割合で加えて懸
濁し、受容体サンプルとした。アッセイチューブには、
0.7 nM[³H]-GR113808、受容体サンプル、及び試験化合
物又は30μM セロトニンを含むTris-HCl緩衝液(50 mM,
pH 7.4, ４℃）を37℃で30分間インキュベーションし
た。反応の停止は、0.1 ％ポリエチレンイミンにて処理
したワットマンGF/Bフィルター上に急速濾過を行い、 5
0 mM Tris-HCl (pH7.4) 4 ml で３回洗浄することによ
り行った。フィルター上の放射活性は、ASCIIシンチレ
ーター(0.5ml)を加え、液体シンチレーションカウンタ
ーで測定した。試験化合物による [³H]-GR113808結合に
対する阻害率を次式から求めた。

【００５６】[式１] 阻害率（％）＝｛１−（薬物存在下での結合量−非特異
的結合量）／（全結合量−非特異的結合量）｝×１００

【００５７】[表１]実施例番号 阻害率(%)(1.0μM) 実施例２ ９９ 実施例５ ６６ 実施例１７ ６９ 実施例１９ ６９

【００５８】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合
物は、中枢および末梢神経系、消化器系、心血管系、泌
尿器系などに存在するセロトニン４受容体に特異的に作
用することにより、例えば尿路閉塞もしくは前立腺肥大
などに伴う排尿困難などの泌尿器系疾患、精神分裂病も
しくはうつ病などの中枢神経系障害、食欲不振、悪心、
嘔吐、過敏性腸症候群などの消化管運動障害などの治療
および／又は予防の為の医薬の有効成分として有用であ
る。

【００５９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 13/00 13/00 25/02 25/02 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ｃ０７Ｄ 263/60 Ｃ０７Ｄ 263/60 413/06 413/06 (72)発明者 小此木 恒夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD03 AE02 CA09 CC01 CD01 4C063 AA01 BB03 CC52 DD10 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC70 GA07 MA04 NA14 ZA02 ZA66 ZA81 ZC14

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ｎは１−５を表わし、ｍは１−２を表わし、Ｘ
   は酸素原子、Ｃ(Ｒ⁵)₂またはＮＲ⁵を表し、Ｒ¹、Ｒ²、
   Ｒ³、Ｒ⁴は各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、カ
   ルボキシ基、置換されていてもよいＣ１−６のアルキル
   基、置換されていてもよいＣ２−６のアルコキシ基、置
   換されていてもよいＣ６−１２のアリール基、置換され
   ていてもよいＣ１−６のアミノカルボニル基、置換され
   ていてもよいＣ１−６のアルコキシカルボニル基、置換
   されていてもよいＣ１−６のアミノ基、置換されていて
   もよいＣ１−６のアシルアミノ基を表し、さらにＲ¹と
   Ｒ²、Ｒ²とＲ³、Ｒ³とＲ⁴は一緒になって、置換されて
   いてもよい飽和または、不飽和５−７員環を形成しても
   よく、Ｒ⁵は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−
   ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１２のア
   リール基、置換されていてもよい複素環、を表す）で表
   される化合物およびその製薬学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】ｎが３−５である請求項１記載の化合物お
   よび製薬学的に許容しうる塩。
3. 【請求項３】ｎが３−５を表わし、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴
   は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１
   −６アルキル基を表わし、さらにＲ¹とＲ²、Ｒ²とＲ³、
   Ｒ³とＲ⁴は一緒になって、置換されていてもよい飽和ま
   たは、不飽和５−７員環を形成してもよい、請求項１記
   載の化合物および製薬学的に許容しうる塩。
4. 【請求項４】2-[4-(モルフォリン-4-イル)ブチル]ベン
   ゾオキサゾール 2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ブチル]ナフトール
   [1,2-d]オキサゾール 2-[4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]ベンゾオキサゾール 2-[4-(4-エチルピペラジン-1-イル)ブチル]ベンゾオキ
   サゾール 2-[4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ブチル]ベンゾオ
   キサゾール 2-[3-(モルフォリン-4-イル)プロピル]ベンゾオキサゾ
   ール 2-[3-(ピペリジン-1-イル)プロピル]ベンゾオキサゾー
   ル 2-[3-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロピル]ベンゾオ
   キサゾール 2-[3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル]ベンゾ
   オキサゾール 2-[5-(モルフォリン-4-イル)ペンチル]ベンゾオキサゾ
   ール 2-[5-(ピペリジン-1-イル)ペンチル]ベンゾオキサゾー
   ル 2-[5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ペンチル]ベンゾオ
   キサゾール 2-[5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンチル]ベンゾ
   オキサゾール 2-[4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]ナフト[1,2-d]オキサ
   ゾール 2-[4-(ピペリジン-1-イル)ブチル)ナフト[2,3-d]オキサ
   ゾール 6-メチル-2-[4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]ベンゾオキ
   サゾール 5-クロロ-2-[4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]ベンゾオキ
   サゾール 5-メチル-2-[4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]ベンゾオキ
   サゾール 5-t-ブチル-2-[4-(ピペリジン-1-イル)ブチル]ベンゾオ
   キサゾール 5-クロロ-2-[4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ブチル]
   ベンゾオキサゾール 5-t-ブチル-2-[4-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ブチ
   ル)]ベンゾオキサゾール
5. 【請求項５】請求項１〜４いずれか一項記載の化合物お
   よびその製薬学的に許容しうる塩、ならびにそれらの水
   和物および溶媒和物を含有する医薬組成物。
6. 【請求項６】請求項１〜４いずれか一項記載の化合物お
   よびその製薬学的に許容しうる塩、ならびにそれらの水
   和物および溶媒和物を有効成分とするセロトニン４(５
   −ＨＴ₄)受容体に作用を及ぼす薬剤。