JPH0320259A - 新規ピロリドン誘導体、その製造方法とこれを含む薬剤組成物 - Google Patents

新規ピロリドン誘導体、その製造方法とこれを含む薬剤組成物

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JPH0320259A
JPH0320259A JP2141224A JP14122490A JPH0320259A JP H0320259 A JPH0320259 A JP H0320259A JP 2141224 A JP2141224 A JP 2141224A JP 14122490 A JP14122490 A JP 14122490A JP H0320259 A JPH0320259 A JP H0320259A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規ピロリドン誘導体、その製造方法およびそ
れらを含む薬剤組戒物に関する．特に一般化学式【のビ
ロリドン誘導体に関する：１ ｓｏｘＲ’ 〔式中、Ｒは、ａ）およびｂ）を表し：ａ）ＯＲ”また
はＳＲ”基 〔式中、Ｒ　ｌ　ｌは、水素原子、 ＣＯＲ”’基、 ｛ここで、Ｒ　Ｉ　Ｉ　Ｉ　は、 ・炭素原子ｌから４個をもつ直鎖または分岐状アルキル
ラジカル は分岐状のアルキルラジカル または、 Ｒ１およびＲ２が、一緒に４から６個の炭素原子をもち
、それらに結合した窒素原子とともに、例えば、ビロジ
ニル、ビペリジノあるいはモルフォリノラジカルのよう
なヘテロ環状ラジカルを形戒するように付加的に酸素原
子を含むボリメチレン鎖を表す）、 を表し｝ ｌから６個の炭素原子をもち、付加的にｌまたはそれ以
上の酸素原子、ヒドロキシラジカルまたは、を含む直鎖
または分岐状のアルキル基 を表す．〕 および、 （式中、Ｒ，およびＲ２が同一あるいは異なり、それぞ
れが炭素原子１から５個をもつ直鎖また〔式中、・Ｒ３
およびＲ４は、同一または異なりそれぞれが、 水素原子、 ６個までの炭素原子をもち、付加的に１個またはそれ以
上の酸素原子、ヒドロキシラジカルあるい直鎖または分
岐状のアルキルラジカル、または、 ・Ｒ３およびＲ４がそれらに結合する窒素原子とジカル
を形戒する。
｛式中、ｍが０．１または２、 ｎが１から３の整数 Ｘが、メチレンラジカル−ＣＨｇ一 酸素または硫黄原子、あるいはラジ カルＳＯ！、ラジカル＞Ｎ　　Ｒｓ、 （式中、Ｒ，は・１から４個の酸素原子をもつアル　キ
ルラジカル、 ・アリル部分が付加的に１またはそれ以上の（１から４
個の炭素原子をもつ）アルコキシラジカルまたはメチレ
ンジオキシラジカルに置換されており、それぞれのアル
キル部分が１から４個の炭素原子を含むヒドロキシアル
キルまたはアラルキルラジカル、 ・付加的に１またはそれ以上のハロゲン原子または炭素
原子ｌから４個をもつアルコキシラジカルにより置換さ
れているアリルラジカル、・１またはそれ以上のハロゲ
ン原子、トリフルオロメチルラジカルまたは１から４個
の炭素原子をもつアルコキシラジカルにより付加的に置
換されている、例えばチアゾリル、ビリ旦ジニル、ビラ
ジニル、ピリジルまたはキノリルラジカルのような１ま
たは２個のへテロ原子をもつヘテロ環状ラジカル、 を表す。） ラジカル二ＣＨ−ＹＺ， （式中、Ｙは酸素または硫黄原子を表し、Ｚは上述のよ
うに、１または２個のへテロ原子をもつヘテロ環状ラジ
カルを表す。） を表す．｝ を表す．〕 Ｒ゜は、ａ）１から４個の炭素原子をもち、付加的に二
重結合を含む、および／あるいは付加的に１またはそれ
以上の次のラジカル：ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、アもノ、上述のはそれ以上のハロゲン原子、またはア
ルキルラジカルあるいはアルコキシラジカル（それぞれ
が１から５個の炭素原子をもつ）、ニトロあるいはアミ
ノラジカルにより置換されているものを含む）； または、 ｂ）１またはそれ以上のハロゲン原子またはアルキルま
たはアルコキシラジカル（それぞれは１から５個の炭素
原子をもつ）、ニトロまたは７５ノラジカルにより付加
的に置換されているアリルラジカル を表し、 および、ｃｎｚＲにより置換されているピロリジン環の
５の位置の炭素が、合威開始物質がＲまたはＳ配置をも
つ天然のピログルタξン酸であるかどうかに依存するＲ
またはＳ配置をもつ。〕〔従来の技術〕 以前の技術は特に、エーテル基により５の位置が通常置
換されており、知力あるいは神経の無力症、記憶違い、
老化および精神的緊張の処置に薬剤として使用される１
−ベンゼンスルフォニルー２−オキソピロリジンに関す
る欧州特許出願公告第０　２２９　５６６号が存在する
． 〔課題を解決するための手段〕 本発明の誘導体はピロリジン核に直接結合したエーテル
基をもたない点で前記欧州特許発明の誘導体とは異なる
．しかし、これらは本発明の例６３に述べられている薬
理学的研究により示されているように、特に貴重な薬理
学的および治療上の活性を有している。
本発明はまた化学式Ｉの誘導体の製造方法に関し、この
過程は、Ｒが上に定義されている意味をもつ化学式■： のピロリドン誘導体が上に定義されたＲ゜をもつ化学式
Ｉ［　：　ｃｚｓｏｇ−Ｒ”の塩化スルフォニルと反応
するという特徴を有する． 水酸化ナトリウムまたは水酸化プチルリチウムによりそ
れぞれナトリウムまたはリチウム誘導体に最初に変換さ
れる誘導体が、環境温度で、例えばテトラヒドロフラン
、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミドあるいはそれらの混合物のような極性溶媒中で、
塩化スルフォニル■と反応するのが特に有利である．ｓ
ｏｚＲ’ ここで、Ｒ’　、Ｒｓ　、Ｒ．は上に定義した意味をも
ち、その手順は一般化学弐■のビロリドン誘導体に特徴
付けられる： 夏 ＳＯ２Ｒ’ このＲ゛は上で定義された意味をもち、Ｈａｌは塩素ま
たは臭素原子を表し、一般化学式Ｖの２個のアミンと反
応する： ■の誘導体の製造方法、すなわち一般化学式Ｉ“をもつ
誘導体Ｉの製造方法の変形に関する。
κ４ このＲ，およびＲ４は上記定義の意味をもつ。
反応中に生戒される水素酸受容体の存在下、１１０−１
５０℃の温度で、例えば高沸点アルコール、ジメチルホ
ルムアミドまたはジメチルアセトアξドのような極性溶
媒中で、誘導体（ＩＶ）および（Ｖ）を加熱することに
より反応させるのに特に適している。受容体は例えば、
トリエチルアξンあるいはエチルジプロビルアξン、ま
たは反応の溶媒としても役立つ過剰な２個のアミン（Ｖ
）のような３個目の塩基であっても良い．ＲがＯＲ”ま
たはＳＲ”を表わす化学式■の開始物質は、（通常の方
法にしたがい）液体アンモニア中のナトリウムを用いて
、一般化学式■の誘導体を脱ベンゼンすることにより、
簡単な方法で調製される： Ｓ．ＳＡＩＪＯ．　Ｍ．　ＷＡＤＡ．　Ｊ．旧ＭＩＺＵ
　ａｎｄ　　Ａ．ＩＳＨＩＤＡ　−Ｃｈｅ＋ｗ．Ｐｈａ
ｒａ＋，　Ｂｕｌｌ．　２８（５）　１４４９−１４５
８　（１９８０）にしたがって調製される〕と反応させ
ることにより調製される： 誘導体■は希釈したアンコール培地中でＨＣ１または（
ＣＯＯＨ）　ｚを用いて、化学式■の誘導体のコントロ
ールされた加水分解により調製される：Ｒは上で定義さ
れた意味をもち、それ自身はＲ　ｌ　ｌが上で定義され
た意味をもち、Ｈａｌが臭素あるいはヨウ素原子または
トシルオキシラジカルを表わす化学式Ｒ゛Ｈａｆｆｉの
誘導体を化学式■のＲまたはＳピログルタミノール誘導
体〔これ自身は、■はそれ自身化学式■の誘導体を用い
た臭化ペンズヒドリンの縮合により調製される： ■は（　Ｓ．　ＳＡＩＪＯ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｂｕｌｌ
．　Ｐｈａｒｍ．　Ｓｏｃ．　２８（５）　１４４９−
１４５８　（１９８０））にしたがいｌ環境温度で、Ｃ
Ｃ　ｌ　ｓｃｒｏｌｌ存在下、ＣＨＣ　ｌ　ｓ中で、エ
チルビニルエーテルをＲまたはＳビログルタミノールに
作用させることにより調製される。
は、化学式Ｘのハロゲン化誘導体を加熱することにより
調製される： ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ａｔｅ，　Ｃｈｅｗ．　Ｓｏｃ
．　８６　９６４　（１９６４）にしたがい、ジメチル
ホルムアミド中でＰ　（ＣＪｓ）　ｓ　−ＣＣｌｍまた
はＰ（ＣＪＳ）ｓ　Ｂｒ，を用いて調製される。〕化学
式■の開始物質は上述の方法にしたがって、化学式ＸＩ
の誘導体のハロゲン化により容易に調製される： ｌ ＳＯｚＲ’ Ｒ′は上で定義された意味をもち、化学式Ｘｌｌの誘導
体のコントロールされた加水分解により調製される： ■ Ｈａ７！はＲ，およびＲ４が上で定義されている意味た
は臭素原子を表わす〔それ自身はＧ．　ＷＩＬＥＹこの
Ｒ゛は上に定義されている意味をもち、誘導体Ｘｌｌは
スルホニルハロゲン化物■および誘導体■から調製され
る。
これらすべての化合物は、分子（１）が結晶塩塩基を含
むとき、塩の形態で、蒸留、結晶化のような通常の化学
的方法により、あるいはこれにかわって、窒素圧０．　
５　−　１バールで、ｃｔｒｔｃＩｌｚ−メタノール、
ＣＨｓＣＯＯＣＪｓ−メタノール、ＣＨｓＣＯＯＣＪｓ
などのような溶出系を用いたシリカ支持体でのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製される。
型の塩基を含む本発明の誘導体は、酸添加塩に変わり、
それ故その塩は本発明の部分を形威する。
これらの塩の形或に用いられる酸の例は、一連の無機物
：塩酸、臭酸、硫酸およびリン酸、および一連の有機物
：酢酸、ブロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸およびメタンスルホン酸である
． 一般化学式Ｉおよびその生理学的に許容される塩の誘導
体は各種の薬理学的および治療学的性質を有する。
特に、これらは不十分な酸素の取り込みの結果としての
エネルギーの欠如あるいは代謝的な神経の損失に伴う大
脳の病気に対抗する。したがって、これらは衰弱性、急
性、非持続性あるいは進行性の虚血性（ｉｓｃｈａｅ＋
ｗｉｃ）症候群および通常の老化あるいはアルツハイマ
ー病のような病理学的老化に伴う神経の病気の処置に用
いられる。単位投与量は１日１から３回の処置にたいし
て１〜１０００■である． 本発明はまた活性或分として添加物中に、あるいは例え
ば、蒸留水、グルコース、ラクトース、でんぷん、タル
ク、エチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムある
いはココアバターのような適当な薬剤の中に一般化学式
Ｉまたはその生理学的に許容される塩の１つの化合物を
含む薬品組或物に関する．得られた薬品ｔＵｔ物は一般
的に投与形態で、ｌからｌ０００■の活性戒分を含む。
これらは錠剤、糖衣錠、ゼラチンで覆った丸薬、飲料溶
液、注射溶液あるいは座薬の形態で、個々の場合に依存
して、１日１から３回ｌから１０００ｍｇの投与量で与
えられる。
〔実施例〕
以下の例は発明を具体的に説明している。融点はキャビ
ラリーチェーブで決定した。
例ｌ Ｓ−１−ベンゼンスルフォニル−２一オキソ５−モルフ
ォリノメチルーピロリジン：Ａ）第１の方法 ヘキサンに溶解した７ｍｌのＢｕＬｉ　（　１．　６　
Ｍ　）を窒素存在下、１０℃で２０＋＊１の無水テトラ
ヒドロフランに（７４−７７℃で溶解する）１．８５ｇ
のΣ−５一モルフォリノメチル−２−ビロリドンを溶か
した溶液に加える．混合液を環境温度で３０分間攪拌し
た後、１．８ｇのベンゼンスルフォニルクロリドを加え
、温度を１５℃に保つ．混合液をさらに室温で１５時間
攪拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させる．残りの部分を
水２０ｍｌおよび２０ｌ１のｃｔｔｚｃｔｇに溶解する
．混合液をデカントし、ＭｇＳＯｌ上で乾燥させ、蒸発
残留物を溶出液として１００％ＣＩ＋ＣＯＯＣｇＨｓを
用いて、Ｓｉｎｇ上のフラッシュクロマトグラフィによ
り精製する． この方法で、１．６ｇのΣ−１−ベンゼンスルフォルニ
ル−２−オキソ−５一モルフォリノメチルピロリジンの
結晶が分離される．開始物質として用いたＳ−５−モル
フォリノメチル−２−ピロリ％で（ＣＪｓ）ｓＰ−ＣＣ
ｌａ法により−５−−ビログルタミノールから調整され
たクロロメチル化合物のモルフォリンの逆流下で、Σ−
５−クロロメチル−２ーピロリドン（融点：５４−５６
℃）を熱することにより収１７８％で調整された． 且−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−５一モル
フォリノメチルピロリジンは（Ｓ−５−？ルフォリノメ
チル−２−ピロリドンの代わりに）Ｒ−５一モルフォリ
ノメチル−２−ピロリドンを用いて、同様の方法で得ら
れる。
Ｂ）第２の方法 モルフォリンに２．７ｇの１−１−ベンゼンスルフォニ
ル−５−クロロメチル−２−ピロリトンを溶かした溶液
を逆流下で３時間熱処理する。過剰のモルフォリンはそ
の際に減圧下で除去され、残留物は水に溶解される．結
晶を吸引濾過し、真空乾燥する。１１３−１１４℃で融
解する旦−１−ペンゼルスルフォニル−２〜オキソー５
−モルフオリノメチルピロリジンの結晶３．１ｇが得ら
れる。
開始物質として用いたクロロメチル誘導体（油状）は、
Ｐ（Ｃｉｌｌｓ）ｓ−　ＣＣ１ｍ−ジメチルホルムアミ
ド法により、収量８５％で、Ｓ−１−ペンゼルスフォニ
ルビログリタミノール（融点：１０４−１０５℃、α　
：−５１．２’　（ｃ■１ｃＨｓＯＨ）から調整された
．Ｄ 例２ Ｓ−２−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−５−ヒド
ロキシメチルビロリジン： ヘキサンに溶解した１．　６　ＭのＢｕＬｉ溶液２３２
ａ＋１を１０℃で、無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌ
にＳ−１−エトキシ−５−エトキシメチル−２−ピロリ
ドン６　３．　１　ｇを溶かした溶液に加える。混合液
を３０分間攪拌し、ＤＭＳＯを１００ｍ＋１加える。ペ
ンゼルスルフォルニルクロリド５９．５ｇを１０−１５
゜Ｃで３０分以上かけて加えた後、混合液を環境温度に
一晩放置する．溶液を１リットルの水で希釈し、数回Ｃ
ＨｇＣ１ｇで抽出する。抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ
ａ上で乾燥する；その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、５
ｇの油を分離し３００ｍｌのメタノールに溶解する，　
０．ＩＮ　ＨＣＩＩＯＯ■１を加え、溶液を環境温度で
１５時間撹拌する．溶媒を蒸発させ、その残留物を溶出
液としてＣＨｓＣＯＯＣＪｓ−ＣＨｔＣＩｚ　（３７）
を用いて１．２｝Ｃｇのシリカ上でフラッシュクロマト
グラフィにより精製する．１０４−１０５゜Ｃで溶解し
、α　：　−５１．２　＠（ｃ＝ｌｃＨｓＯＨ）の−５
−−１−ゼＤ ンゼンスルフォニル−２−オキソ−５−ヒドロキシメチ
ルピロリジン２０ｇが分離される。
開始物質として用いたΣ−１−エトキシー５−（ｃ＝１
ｃ！Ｈｓ０１｛））は収量８３から９７％で、トリクロ
ロ酢酸存在下でのＣＩＣ１３中の１−ピログルタミノー
ルのエチルビニルエーテルの作用により調整された。
例３ Ｓ−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−５−メト
キシメチルビロリジン： 例１、第１の方法に述べられている手順に従い、８８℃
で融解するΣ−ｌ−ペンゼルスフォニルー２−オキソ−
５一メトキシメチルビロリジンの結晶４．６ｇが５．７
ｇの１−５一メトキシメチルー２一ビロリドン（油）　
　；　ｃｒ　　＝　７４．６’　（ｃ＝１ｃＩｌ＋０１
１）Ｄ から得られる。
開始物質として用いたメトキシメチル誘導体（ｆｆ　　
：　４０（ｃ＝１０ｚＨｓＯＨ））は、例ｌの第１の方
法にＤ 示されたように、プロモジフヱニルメタンと５＝（ｌ一
エトキシーエトキシメチル）−２〜ビロリドンから調整
される旦−１−ペンズヒドリル−５−（−１一エトキシ
ーエトキシメチル）−２−ビロリジノン（油）のメタノ
ール中の（ＣＯＯＨ）　ｔを用いたコントロールされた
加水分解により調整された１−１−ペンズヒドリル−５
−ヒドロキシメチル−２−ピ−８６゜（ｃ＝１０ＪｓＯ
Ｈ））のメチルトシレートの作用により調整されるΣ−
１−ペンズヒドリル−５一メトキシメチルー２−ピロリ
ジノンの液体Ｎｌｈのナトリウムによるペンズヒドリレ
ーションにより調整された． 例４ Ｓ−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−５−〔（
４−メチル−１−ピペラジニル）メチル１−ビロリジン ジヒドロクロリドの物理的定数は、融点：２３０”Ｃ　
；　ａ　　＝−４２．４°（ｃ＝ＩＸｃＨｓＯＨ）で、
例ｌの第１の方法に述べられているように、Ｓ−５−〔
（４−メチルー１−ヒベラジニル）メチル１−２−ビロ
リドン（油）から調整される。
例５ 旦−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−５−｛１
４〜（２．　３．　４−　トリメトキシーベンジル｝−
１−ビ？ラジニル１メチルーピロリジン ジしドロクロリドの定数は、融点：２３５−２３８℃、
ａ　　＝−２１．７’　（ｃ■ＩＸ．Ｈｚｏ）で、例１
、第１の方法に述べられているように、Ｓ−５−（［４
−（２．３．４−　｝リメトキシベンジル）−１−ピペ
ラジニルｌメチル｝−２−ピロリドン（油）から調整さ
れる。
例６ Ｓ−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ−５−〔（
４−メタトリフルオロメチルフェニルー１−ピペラジニ
ル〉メチルｌ−ピロリジン フマレートの物理的定数は、融点＝１５１℃；ａ　　＝
−３６．９＠（ｃ−ＩＬ　ＣＪｓＯＨ）で、例１、最初
の方法に述べられているように、Ｓ　−５−　〔（４−
メタトリフルオロメチルフェニルー１−ビベラジニル）
メチル］　一２−ピロリドンから調整される．例７−３
６ 以下の表に示される誘導体は例１、最初の方法に述べら
れている手順により調整された。
ビロリドン誘導体のイ？，ｆ代： 例１．第１の方法に述べられている手順に従い、且型の
開始物質を用いて、例ｌから６２に記載のすべての誘導
体が、物理的性質に関して回転力についてのみそれに相
当するＳ誘導体と異なるＲ型として得られる。
例６３ 薬理学的研究 ａ）原理 老齢化に伴い、固有の大脳貯蔵物の減少が新規の代謝要
求に対する応答を不能にさせる。大脳血管の障害の場合
、選択的な神経の傷つきやすさが最も多くの代謝要求を
もつ細胞に現れる．これらの病理の間の共通の因子は、
最も頻繁に代謝を嫌気的に偏らせる酸素利用の損失であ
る．新しい大脳保護化合物の研究において、そのような
条件は、実験的に、急激に、酸素圧低下により再現され
る．老化あるいは循環の不足に伴う低酸素症および大脳
の病気の間の類似は以下のことにより特に表される： エネルギー貯蔵物の減少 ストレスへの低抵抗性 神経伝達装置の酸素に依存した合戒の減少記憶能力の低
下 本発明の化合物はそれ故、マウスの急性低酸素症での大
脳組織の生存をのばす能力について試験された． それらの効果が、抗低酸素症剤あるいは知性ホルモン剤
（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ　ａｇｅｎｔｓ）として認識され
ている基準物質の効果と比較された． さらに、その大脳保護抗低酸素症効果が２つの相補的な
試験：マウスにおける窒素存在下での急性心停止と急性
酸素欠乏症の試験を用いることにより、可能な大脳血管
効果と比較された。
この比較により「純粋な」抗低酸素症化合物、主として
低酸素症の間に大脳屈性をもつ神経プロテクター、およ
び心臓虚血の場合および／あるいは一般的な酸素欠乏症
にその保護効果が証明されている非特異的な化合物の間
での区別が可能となる．後者の場合、化合物の系統的な
効果は、血管拡張および／あるいは鎮静効果のために最
も頻度が高くなる。
ｂ）方法 α）急性低比重性低酸素症 ｉ．ｐ．ルートにより、前もって３０分、試験化合物を
投与されたａｉｃＤｌマウス（チャールズリバー）は、
低比重型の急性低酸素症となる。そのため、気圧が急速
に（３０秒以上）１６０−ｉリバールまで減少する容器
にマウスは置かれる．血管の元の保護を必要とする窒息
あるいは酸素欠乏症ではなく、低酸素症を引き起こすた
めに、試験中に空気が元に戻される。これらの条件下で
、低酸素圧に達した約１５秒後に動物の脳死が得られる
．処理されたバッチの平均生存時間が溶媒のみを投与さ
れたコントロールバッチのものと比較される。
β）急性心臓虚血 ｉ．ｐ．ルートにより前もって３０分化合物を投与され
たｍｃＤ１マウス（チャールズリバー〉は、大量のＭｇ
Ｃ　ｌ　ｚ　　（　ＭｇＣ　ｌ　ｚで飽和した生理的血
清溶液０．１ｄ）の静脈注射により突然の心臓停止にみ
まわれる。これらの条件下で、動物の脳死が静脈注射後
約２０秒で得られる． 処理バッチの平均生存時間が溶媒のみを投与したコント
ロールバッチのものと比較される。
Ｔ）純粋窒素下での急性の一般的酸素欠乏症ｉ．ｐ．ル
ートにより、前もって３０分試験化合物を投与されたｍ
ｃＤ１マウス（チャールズリバー）は純粋窒素の吸入に
より急性酸素欠乏症となる。
そのために、遇圧になることなしに、高流量（　２　１
　／＋ｓｉｎ）で純粋窒素が循環する限定された容量（
２５０ｄ）の容器にマウスが置かれる。これらの条件下
で、無酸素フロー開始後約２４秒で動物の脳死が得られ
る． 処理バッチの平均生存時間が溶媒のみを投与されたコン
トロールバッチのものと比較される。
Ｃ）結果 これらの過激な実験条件下で、基準化合物は適度な抗低
酸素症効果のみを発揮し、あるいは相補試験の一方また
は両方において、同程度の強度の効果を伴う．後者の場
合、血管拡張および／あるいは鎮静効果がこれらの非特
異的効果を伴う。
ノートロビック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ　）な基準化合物
であるビラセタムおよびその構造類似体は、脳の低酸素
症に対してわずかな保護のみを与える．多量投与は脳の
生存時間の増加を観察するために時には必要である。
ピラセタム　：３００■／ｋｇ　　：　＋５．３秒（＋
３４％）１０００　ｒｇ／ｋｇ　：　＋６．３秒（＋４
０％）プラごラセクム：ｌ００■／ｋｇ　　：　＋３．
３秒（＋２１％）３００■／ｋｇ　　：　＋５．６秒（
＋３６％）オキシラセタム：ｌ００■／ｋｇ　　：　＋
１．１秒（＋６％）ドリラセタム　＝３０■／ｋｇ　　
：　＋０．１秒（＋１％）１００ｗ／ｋｇ　　：　＋１
５．３秒（＋１０７！）ドリラセタムの場合、Ｌｏｏｍ
／ｋｇの投与におけるこの保護効果は、他のｎｏｏｔｒ
ｏｐｉｃ化合物とは区別される好ましくない鎮静効果を
伴う．さらに鎮静効果は抗低酸素症効果の原因である．
他の基準化合物が研究された．それらは大脳保護の型の
治療指示から選択された．次の結果が得られた． ニゾフエノン＝３■／ｋｇ　　：　＋１２．１秒（＋８
６％）ピリチノール：１００■／ｋｇ　：　＋　３．９
秒（＋２７％）著しい抗低酸素症効果を得るために研究
された投与量で、ニゾフェノンおよびジヒドロエルゴト
キシンが次の効果、すなわち鎮静および末梢血管拡張の
それぞれをもつ． 好ましくない神経行動効果をもたない本発明の化合物は
以下の例に示すように、大脳低酸素症に対して非常に効
果的である： 例１７１００■／ｋｇ　．　＋２５．９秒（＋１５９％
）例４　２　　１００Ｋ／ｋｇ　．　＋１４．５秒（＋
８８％）例５３１００■／ｋｇ　：　＋１８．８秒（　
＋　１５６％）例５　６　．　１００■／ｋｇ　：　＋
１０．５秒（＋７４％）例５　７　：　１００■／ｋｇ
　：　＋４８．９秒（＋３４５％）これらの神経保護の
大脳抗低酸素症効果は、上述の３つの試験の結果との比
較により示されるように、その結果が以下の表にあげら
れているが、高度の特異性がある．結果は生存時間（秒
）の増加の絶対値として表されている。
刀　か　＾　Ｉ％　　；１３　　’−ｈ　　ｈそれ故、
本発明の化合物は強力で選択的な抗低酸素症効果をもつ
。それ故、これらは（ビラセタム、プラξラセタム、ピ
リチノールと比較して）その効果の強度あるいは（ドリ
ラセタム、ニゾフェノンと比較して）鎮静効果または（
ジヒドロエルゴトキシン、ブラゾシンと比較して）血管
効果がないことによる特異性の点で基準として用いられ
る化合物と異なる。後者の場合、基準化合物は心臓停止
または一般的な酸素欠乏症に関して、脳の主たるｔｒｏ
ｐｉｓｍまたは間接的効果の欠如を示す、すぐれていな
いとしても、同一の効果を有する．本発明の化合物はそ
れ故、特に不十分な酸素の取り込みにより引き起こされ
るエネルギーの欠如および代謝的な神経欠如を伴う大脳
の病気に対して効果的である．

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）一般化学式 I のピロリドン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは、ａ）およびｂ）を表し： ａ）ＯＲ’’またはＳＲ’’基 〔式中、Ｒ’’は、水素原子、ＣＯＲ’’’基 ｛ここで、Ｒ’’’は、炭素原子１から４個をももつ直
    鎖または分岐状アルキルラジカル ・ラジカル−▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２が同一あるいは異なり、そ
    れぞれが炭素原子１から５個をもつ直鎖または分岐状の
    アルキルラジカルまたは、Ｒ＿１およびＲ＿２が、一緒
    に４から６個の炭素原子をもち、それらに結合した窒素
    原子とともに、例えば、ピロジニル、ピペリジノあるい
    はモルフォリノラジカルのようなヘテロ環状ラジカルを
    形成するように付加的に酸素原子を含むポリメチレン鎖
    を表す） を表し｝、 １から６個の炭素原子をもち、付加的に１またはそれ以
    上の酸素原子、ヒドロキシラジカルまたは、Ｒ＿１およ
    びＲ＿２が上述の意味をもつ▲数式、化学式、表等があ
    ります▼を含む直鎖または分岐状のアルキル基 を表す。〕 ▲数式、化学式、表等があります▼基 〔式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は、同一または異なり、そ
    れぞれが、 水素原子、 ６個までの炭素原子をもち、付加的に１個またはそれ以
    上の酸素原子、ヒドロキシラジカルあるいは上記の−Ｏ
    ＣＯＲ’’’または▲数式、化学式、表等があります▼
    基を含む直鎖または分岐状のアルキルラジカル、 または、 ・Ｒ＿３およびＲ＿４がそれらに結合する窒素原子と共
    に化学式▲数式、化学式、表等があります▼のヘテロ環
    状ラジカルを形成する。 （式中、ｍは０、１または２、ｎは１〜３の整数Ｘはメ
    チレンラジカル−ＣＨ＿２−、酸素または硫黄原子、あ
    るいはラジカルＳＯ＿２、ラジカル＞Ｎ−Ｒ＿５、 （式中、Ｒ＿５は・１〜４個の炭素原子をもつアルキル
    ラジカル、 ・アリル部分が付加的に１またはそれ以上の（１から４
    個の炭素原子をもつ）アルコキシラジカルまたはメチレ
    ンジオキシラジカルに置換されており、それぞれのアル
    キル部分が１から４個の炭素原子を含むヒドロキシアル
    キルまたはアラルキルラジカル、 ・付加的に１またはそれ以上のハロゲン原子または炭素
    原子１から４個のもつアルコキシラジカルにより置換さ
    れているアリルラジカル、 ・１またはそれ以上のハロゲン原子、トリフルオロメチ
    ルラジカルまたは１から４個の炭素原子をもつアルコキ
    シラジカルにより付加的に置換されている、例えばチア
    ゾリン、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジルまたはキ
    ノリルラジカルのような１または２個のヘテロ原子をも
    つヘテロ環状ラジカル、 を表す。） ラジカルＣＨ−ＹＺ、 （式中、Ｙは酸素または硫黄原子を表し、Ｚは上述のよ
    うに、１または２個のヘテロ原子をもつヘテロ環状ラジ
    カルを表す） を表す。） を表わす。〕 Ｒ′は、ａ）１から４個の炭素原子をもち、付加的に二
    重結合を含む、および／あるいは付加的に１またはそれ
    以上の次のラジカル：ヒドロキシ、トリフルオロメチル
    、アミノ、上述の ▲数式、化学式、表等があります▼またはフェニル（そ
    れ自身が１またはそれ以上のハロゲン原子、またはアル
    キルラジカルあるいはアルコキシラジカル（それぞれが
    １から５個の炭素原子をもつ）、ニトロあるいはアミノ
    ラジカルにより置換されているものを含む）； または、 ｂ）１またはそれ以上のハロゲン原子またはアルキルま
    たはアルコキシラジカル（それぞれは１から５個の炭素
    原子をもつ）、ニトロまたはアミノラジカルにより付加
    的に置換されているアリルラジカル を表し、 および、ＣＨ＿２Ｒにより置換されているピロリジン環
    の５の位置の炭素が￥Ｒ￥または￥Ｓ￥配置をもつ。〕
    （２）塩基性官能基を含む特許請求の範囲第１項記載の
    誘導体の酸添加塩。 （３）生理的に許容できる特許請求の範囲第２項記載の
    塩。 （４）￥Ｓ￥−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ
    −５−モルフォリノメチル−ピロリジン。 （５）￥Ｓ￥−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ
    −５−〔（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル〕−
    ピロリジン。 （６）￥Ｓ￥−１−ベンゼンスルフォニル−２−オキソ
    −５−〔（４−メタトリフルオロメチルフェニル−１−
    ピペラジニル）メチル〕−ピロリジン。 （７）￥Ｓ￥−１−メタンスルフォニル−２−オキソ−
    ５−モルフォリノメチル−ピロリジン。 （８）￥Ｓ￥−１−スチリルスルフォニル−２−オキソ
    −５−〔（４−メチル−１−ピペラジニル）−メチル〕
    −ピロリジン。 （９）￥Ｓ￥−１−スチリルスルフォニル−２−オキソ
    −５−（２−スルタミル−メチル）−ピロリジン。
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