PT94196B

PT94196B - Processo para a preparacao de novos derivados da pirrolidona

Info

Publication number: PT94196B
Application number: PT94196A
Authority: PT
Inventors: Gilbert Regnier; Jean Lepagnol; Alain Dhainaut
Original assignee: Adir
Priority date: 1989-05-31
Filing date: 1990-05-30
Publication date: 1996-12-31
Also published as: OA09451A; DE69017265D1; ZA903944B; AU617945B2; CA2017044A1; US5066651A; JPH0320259A; ATE119149T1; ES2071793T3; EP0401093A1; JPH0688972B2; DK0401093T3; FR2647785B1; AU5608790A; IE67060B1; NZ233618A; DE69017265T2; IE901934L; FR2647785A1; PT94196A

Description

ADIR ET COMPAGNIE

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE NOVOS

DERIVADOS DA ΡIRROLIDONA paraçao

A presente invenção diz respeito a um processo para a pre de novos derivados da pirrolidóna de fórmula geral

(I) na qual :

R representa:

a) um grupo de formula geral OR ou SR na qual R representa:

um átomo de hidrogénio

- um grupo de formula geral COR ' na qual R' representa :

um radical alquilo comportando 1 a 4 átomos carbono de cadeia linear ou ramificada , um resto de fórmula geral

-2V

-Ν

na qual R-j e R₂» iguais ou diferentes, represer^ tam, cada um, um radical alquilo comportando 1 a 5 ãtomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, ou R.] e R₂ considerados em conjunto representam uma cadeia polimeti1énica comportando 4 a 6 ãtomos de carbono, comportando, eventualmente, um ãtomo de oxigénio, de modo a formar com 0 ãtomo de azoto a que estão ligados um radical heterocíclico tal como por exemplo um radical pirrolidini 1 0, piperidino ou morfolino;

um grupo alquilo comportando 1 a 6 ãtomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, compo£ tando, eventualmente, um ou vãrios ãtomos de oxigénio, um radical hidroxi, ou um grupo de for mula geral

na qual R^ e R? tem os significados definidos antes,

b) um grupo de fórmula geral

na qual :

R3 e , iguais ou diferentes, representam, ca^ da um:

um átomo de hidrogénio, um radical alquilo comportando ate 6 ãtomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, compor; tando, eventual mente, um ou vários ãtomos de oxi_ génio, um radical hidroxi ou um grupo de formula geral -OCQR¹ ou - N

em que

R¹ , R-j e R£ têm os significados definidos antes; ou

R^ e considerados em conjunto formam com 0 átomo de azoto a que estão ligados um radical he terociclico de fórmula geral

-4na qual :

- m representa o numero zero, um ou dois;

- n representa um número inteiro entre 1 e 3, e

- X representa:

um radical metileno -CH₂~ ;

um átomo de oxigénio ou de enxofre, ou o radical S0₂;

um radical de fórmula geral \

N - R, s 5 na qual R^ representa:

um radical alquilo comportando 1 a 4 átomos de carbono, um radical hidroxialquilo ou aralquilo em que a parte arilo está eventual mente substituída por um ou vários radicais alcoxi (comportando 1 a 4 átomos de carbono) ou meti 1enodioxi e, em que, em cada um deles, a parte alquilo com porta 1 a 4 átomos de carbono, . um radical arilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono , ou ζ

. um radical heterocíclico comportando um ou dois heteroátomos, tal como, por exemplo, um radical tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo ou quinolilo, cada um eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais trifluorometi1 o ou alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono;

um radical de fórmula geral )

^XCH -YZ / na qual Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e Z representa um radical heteroc^T clico, comportando 1 ou 2 heteroátomos, tal como definido antes;

. - R¹ representa f

a) um radical alquilo comportando 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, comportando, eventual mente, uma ligação dupla e/ou eventualmente substituído por um ou vários radicais hidroxi, trifluorometi1 o, amino, de fór

X^Ri mula geral -N tal como definido antes,

ou fenilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais alquilo /

-6- / s

ou alcoxi (comportando 1 a 5 átomos de carbono), nitro ou amino; ou

b) um radical arilo eventua1 mente substituído por um ou vários átomos de halogêneo ou radicais al_ quilo ou alcoxi (comportando, cada um, 1 a 5 áto mos de carbono), nitro ou amino, e, ' - o átomo de carbono situado na posição 5 do ciclo pirrolidona, substituído pelo grupo de fórmula geral CF^R, possui a configuração R ou S se o composto inicial de síntese utilizado for o ãcido piroglutãmico natural de configuração R ou S.

estado anterior da técnica é ilustrado particularmente pelo pedido de patente de invenção europeia publicado sob o ί n9 0.229.566 que tem por objectivo as 1-benzeno-sulfoni1-2-oxo-pirrolidinas substituídas sempre na posição 5 por uma função éter, utilizáveis como medicamentos no tratamento de astenias intelectuais ou nervosas, de falhas da memória, da senescência e da fadi_ ga i ntelectual .

Os derivados preparados pelo processo de acordo com a pre sente invenção, diferem dos derivados do pedido de patente de invenção europeia n? 0229.566 pelo facto de nunca possuírem a função eter directamente ligada ao núcleo pirrolidiná. Contudo, po£ suem uma actividade farmacológica e terapêutica particularmente

-7Ζ

interessante como o demonstra o estudo farmacológico descrito no exemplo 63.

A presente invenção tem por objectivo um processo para a preparação de derivados de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado da pirrolidona de formula geral )

^>V>ch₂r (II) na qual R tem o significado definido antes com um sulfocloreto de formula geral ) C1SO₂-R* (III) na qual R' tem o significado definido antes.

E particularmente vantajoso fazer reagir o derivado de formula geral II, previamente transformado mediante reacção do hidreto de sódio ou de butil-lTtio, respectivamente em derivado sodado ou litiado, com o sulfocloreto de formula geral III, ã temperatura ambiente, no seio de um dissolvente aprótico polar tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano, o dioxano, o dimeti} sulfÓxido, a dimetilformamida ou uma sua mistura.

-3ζ:

A presente invenção tem igualmente por objectivo uma variante do processo descrito antes, mais particularmente para a preparação de derivados de fórmula geral I na qual o símbolo R representa um grupo de fórmula geral

R

R ou seja um processo para a preparação de derivados de fórmula ge ral I correspondendo a formula geral

CH₂—N (I * ) so₂r* na qual R¹, Rg e R^ tem os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado da pirr£ lidona de fórmula geral

Hal (IV) so₂r·

na qual R' tem o significado definido antes e Hal representa um átomo de cloro ou de bromo, com uma amina secundaria de fórmula geral

na qual R^ e R^ tem os significados definidos antes.

A reacção efectua-se de modo particularmente adequado mediante aquecimento dos derivados de formula geral IV e V no seio de um dissolvente polar tal como, por exemplo, um álcool de elevado ponto de ebulição, a dimetilformamida ou a dimetilacetamida, a uma temperatura compreendida entre 110 e 150°C, na presença de um agente de fixação do hidrácido formado durante a rea£ ção. Este agente de fixação pode ser uma base terciária tal como, por exemplo, a trietilamina ou a etil-dipropilamina, ou um excesso da amina secundária de fórmula geral V, a qual pode também , eventua1 mente, servir de dissolvente reaccional.

Os compostos iniciais de fórmula geral II na qual o sim bolo R representa um grupo de formula geral 0R ou SR podem pre parar-se comodamente mediante desbenzi1 ação com sódio em amoníaco líquido (de acordo com um método clássico) do derivado de fór mula geral ✓

/

(VI) na qual R tem o significado definido antes, )

preparado por sua vez mediante reacção de um derivado de formula geral RHal na qual R tem o significado definido antes e Hal re presenta um átomo de bromo ou de iodo ou um radical tosiloxi, com um derivado do piroglutaminol S ou R /por sua vez preparado de acordo com o processo descrito por S. SAIdO, M. WADA, J. HIMIZU e A. ISHIDA -Chem. Pharm. Buli. 28(5) 1449-58 (.1 980) ] de fórmula

(VIII) derivado de fórmula VII prepara-se mediante hidrólise dirigida, com HCl ou (COOH^ em meio hidroal coól ico, do derivado de formula

-11 (VIII)

preparado por sua vez mediante condensação do brometo de benzidrilo com o derivado de fórmula

CH_o0-CH-0C_oH

CH.

(IX) preparado por sua vez/de acordo com S. SAIJO e Colab. - Bul1. .Pharm. Soc. 28 (5) 1449-58 ( 1 980) J mediante reacção do etilvinil_ eter, em clorofórmio a temperatura ambiente na presença de CC1₃C00H, com o piroglutaminol R ou S.

Os compostos de formula geral II na qual o símbolo R re presenta um grupo de fórmula geral

-N

R

podem preparar-se mediante aquecimento de um derivado halogenado de fórmula geral

(X) na qual Hal representa um átomo de cloro ou de bromo, [ preparado por sua vez de acordo com o processo descrito por G. WILEY e Colab. J. Am. Chem. Soc. 86, 964 (1964), com P(C₆H₅)₃~ -CCl^ ou P(CgHj.)₃Br2 em dimeti 1 formamida J7 , com uma amina de formula geral

HN na qual R₃ e R^ tem os significados definidos antes.

Os compostos de formula geral VI podem preparar-se facij_ mente mediante halogenação, de acordo com o processo descrito an tes, dos derivados de fórmula geral o=i ^CH2^0H

Ϊ

SO₂r· (xi) na qual R¹ tem o significado definido antes, preparados por sua de fórmula geral na qual R'

vez mediante hidrólise dirigida dos derivados

(XII) tem o significado definido antes, sendo os derivados de fórmula geral XII preparados por sua vez a partir de um halogeneto de sulfonilo de formula geral III e do derivado de fórmula IX.

Todos estes compostos se podem purificar mediante métodos químicos clássicos tais como a destilação, cristalização no estado de sais quando a molécula de fórmula geral I comporta um grupo básico de formula geral do tipo

ou y/^R3 susceptível de formar sais cristalizados, ou então mediante cromatografia rapida sobre um suporte de sílica (35-70 yj) com sistemas de eluição tais como Cf^Cl^/metanol, CH^COOC^H^/metanol , CH3COOC2H5, etc., sob pre£ soes de azoto compreendidas entre 9,5 e 1 bar.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, cuja formula geral I comporta um grupo básico de formula geral do tipo

-N ou _xX^R3

I podem transformar-se em sal de adição com ácidos, sais cuja preparação faz parte da presente invenção. Como ácidos utilizáveis para a formação destes sais, pode-se citar por exemplo na serie inorgânica: os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórj_ co e na série orgânica: os ácidos acético, propionico, maleico, fumarico, tartãrico, cítrico, benzoico e metano-sulfõnico.

Os derivados de formula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem propriedades farmacológicas e terapêuticas interessantes.

Particularmente, opõem-se ãs perturbações cerebrais liga das a um enfraquecimento energético por falta da chegada de oxi^ génio, ou ligadas a uma insuficiência metabólica neuronal . Podem por este motivo ser utilizados no tratamento de astenias, dos síndromas isquémicos agudos, transitórios ou progressivos e das doenças nervosas ligadas ao envelhecimento normal ou patológico tal como a doença de Alzheimer. A dosagem unitária pode estar compreendida entre 1 e 1000 mg para um tratamento de 1 a 3 tomas por dia.

A presente invenção tem igualmente por objectivo a prep£ ração de composições farmacêuticas contendo como ingrediente ac-15-

tivo um composto de formula geral I ou um os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, misturado ou associado a um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico como por exemplo a agua destilada, a glucose, a lactose, o amido, o talco, a eti1celulose, o estearato de magnésio ou a manteiga de cacau. As composições farmacêuticas assim preparadas apresentam-se geralmen te sob forma doseada e podem conter entre 1 e 1000 mg de ingrediente activo. Podem apresentar-se sob a forma de comprimidos, ) drageias, gélulas, soluções bebíveis, soluções injectãveis ou supositórios e ser, de acordo com os casos, administradas na dose de 1 a 1000 mg 1 a 3 vezes por dia.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum. 0$ pontos de fusão são determinados em tubo capilar.

EXEMPLO 1:

)

1-S-BENZEN0-SULF0NIL-2-0X0-5-M0RF0LIN0METIL-PIRRQLIDINA:

-16- / /

?

\__ /,

Α) - 1& método

Α uma solução de 1,85 g de 5-S-morfol i no-meti 1-2-pi rrolj; dona (que funde a 74-77°C) em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionam-se a 10°C, sob atmosfera de azoto, 7 ml de uma solução de BuLi (1,6 M) em hexano. Agita-se durante 30 minutos ã temperatura ambiente, adiciona-se, depois, 1,8 g de cloreto de benzeno -sulfonilo mantendo a temperatura a 15°C. Mantém-se a agitação da mistura reaccional durante 15 horas a temperatura do laboratq rio e evapora-se depois o dissolvente sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com 20 ml de ãgua e 20 ml de cloreto de métileno. Decanta-se, seca-se sobre sulfato de magnésio e purifica-se o resíduo mediante cromatografia rãpida sobre Si0₂ com CH3COOC2H5 a 100% como eluente.

Obtém-se deste modo 1,6 g de cristais de 1-S-benzeno-sul_ foni1-2-oxo-5-morfolinometi1-pirrolidina. Prepara-se a 5-S-morfolinometil-2-pirrolidona inicial _D20,5: +48,3° (C = 1 C₂H₅0H) J com um rendimento de 78% mediante aquecimento a refluxo da 5-S-clorometi1-2-pirrolidona (P. F.: 54-56°C) em morfolina; 0 compo£ to clorometilado prepara-se, por sua · vez, pelo método (CgH₅)₃P-CCl^ com um rendimento de 86%, a partir de S-piroglutaminol .

Do mesmo modo, utilizando a 5-R-morfol i nometi 1 -2-pi rrol i_ dona (em vez da 5-S-morfolinometi1-2-pirrolidona) , obtém-se a 1-R-benzeno-sulfonil-2-oxo-5-morfolinometi1-pirrolidina.

B) - 20 método

Aquece-se durante 3 horas a refluxo uma solução de 2,7 g

de 1-benzeno-sulfoni1-S-5-clorometi1-2-pirrolidona em morfolina. Elimina-se em seguida o excesso de morfolina sob pressão reduzida e retoma-se o resíduo com ãgua. Isolam-se os cristais e secam-se sob vazio. Obtêm-se deste modo 3,1 g de cristais de S-l-be_n zeno-sulfoni1-2-oxo-5-morfolinometi1-pirrolidina que funde a 113-114°C. Prepara-se o derivado c1orometi1ado inicial (óleo) pelo método P(CgHg)g-CCl4-dimeti 1formamida , com um rendimento de 85%, a partir do 1-benzeno-sulfoni1-S-piroglutaminol , P . F . :1 04-105°C,

O< ²¹:-51,2° (C = l CH_qOH) .

D ^J

EXEMPLO 2

S-l-BENZENO-SULFONIL-2-OXO-5-HIDROXIMETIL-PIRROLIDINA

A uma solução de 63,1 g de S-l-etoxi-5-etoximetil-2-pirrolidona em 150 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionam-se a 10°C, 232 ml de uma solução 1,6 íl de BuLi em hexano. Agita-se durante 30 minutos e adicionam-se depois 100 ml de DMSO. A esta

solução adiciona-se, no decurso de 30 minutos a 10-15°C, 59,5 g de cloreto de benzeno-sulfoni1 o e abandona-se depois a mistura reaccional durante uma noite a temperatura ambiente. Dilui-se em seguida a solução com 1 litro de ãgua e extrai-se várias ve-es com cloreto de metileno. Lava-se o extracto com agua e seca-se sobre sulfato de magnésio; evapora-se depois o dissolvente sob pressão reduzida e isolam-se 5 g de Óleo que se dissolvem em

300 ml de metanol. Adicionam-se 100 ml de ãcido clorídrico 0,lN e agita-se a solução durante 15 horas a temperatura ambiente.

Evapora-se o dissolvente e purifica-se o residuo mediante cromatografia rápida sobre 1,2 kg de silica com acetato de etilo/cloreto de metileno (a 3:7) como eluente. Obtém-se deste modo 20 g de cristais de S-l-benzeno-sulfonil-2-oxo-5-hidroximeti1-pirrolidina que funde a 104-105°C, ²¹ : -51,2 C (C = l CH.OH),

D

Prepara-se a S-1-etoxi-5-etoximeti1-2-pirrolidona inicial

Γο<²⁰’⁵ : +21,8°C (C = 1 C₉Hj-OH) J com rendimentos compreendidos D ~ entre 83 e 97%, mediante reacção do eti1vini1-éter com o S-piroglutaminol, em clorofórmio, na presença de ãcido tric1oroacético.

EXEMPLO 3:

S-l-BENZEN0-SULF0NIL-2-0X0-5-MET0XIMETIL-PIRR0LIDINA

-19- / ζ

/

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo primeiro método, a partir de 5,7 g de S-5-metoximeti 1-2-pirrolidona (Óleo), obtém-se 4,6 g de cristais de S-l-benzeno-sulfoo 22 ni1-2-oxo-5-metoximeti 1-pirrolidina , que funde a 88°C, c< q : :-74,6° (C=l CH₃0H).

o

Prepara-se o derivado metoximetilado: inicial £ (£ θ : +40 (C = l C2HJ-OH) J mediante desbenzi dri 1 ação com sódio em amoníaco líquido da S-l-benzidri1-5-metoximeti1-2-pirrolidinona , preparada por sua vez, mediante reacção do tosilato de metilo com a S-l-benzidri1-5-hidroxi-meti 1-2-pirrolidinona fP.F.: 105-108°C; ct : -86° (C: 1 C2H5OH) ], preparada por sua vez mediante hj_ drõlise dirigida com (COOH^ em metanol da S-l-benzidril-5-(l-etoxi-etoximeti1)-2-pirrolidona (óleo), preparada, por seu tur no de acordo com 0 processo descrito no exemplo 1 primeiro método a partir do bromodifenilmetano e da 5-(1-etoxi-etoximeti 1)-pir roli dona .

EXEMPLO 4

S-l-BENZENO-SULFONIL-2-0X0-5-f (4-METIL-l-PIPERAZINIL)-METIL ]-PIRROLIDINA, cujas constantes físicas do diclorohidrato são:P.F.: 230°C; 21 o ¢( θ: -42,4 (C= 1% CHgOH); prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 primeiro método a partir de S-5-Γ (4-metil-1 - piperazini1)-meti 1 J-2-pirrolidona (Óleo).

EXEMPLO 5

S-1 -BENZENO-SULFONIL-2-0X0-5-4-(2,3,4-TRIMETOXI-BENZIL )-1-PIPERAZINIL J-METIl}-ΡIRROLIDINA, cujas constantes físicas do diclorfdrato são: P.F.:235O Q Q Ο p 20 ’ ^w D : -21,7 (C = l% , F^O); prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 primeiro método a partir de S-5-{£ 4 - ( 2,3,4- tri metoxi - benzi 1 ) -1 - pi perazi ni 1 J-meti lj -2-pi rrol i dona (óleo) .

EXEMPLO 6

S-l-BENZENO-SULFONIL-2-OXO-5-2* C'4-METATRIFLU0R0METILFENIL-l-PIPERAZINIL)-METIL J-PIRROLIDINA,

21-/

cujas constantes físicas do fumarato são: P.F. :151°C ;

0

OÍ θ: -36,9 (C=l%, C^HgOH); prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1 primeiro método a partir de S-5-Γ (4-me tatrifluorometilfenil-l-piperazinil)-meti 1 7-2-pirrolidona.

EXEMPLOS 7-62:

< Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo primeiro método prepararam-se os derivados reunidos no quadro a seguir:

Derivados da pirrolidona de formula geral =1

ch₂r s0₂r’ / ·

O-CH

)

- (CH₂)₄ - CH₃

- 0 - CH₂CH₂0H

- 0 - CH₂CH₂0CH₃

-0-CH₂-CH₂-N ch₃

CH₃

II

-och₉ch₉-n \

II

ch₃

-Ν

II

EXEMPLO

R'

-SH

-S-CO-CH₃

-O-CO CH₃

EXEMPLO

R'

ch₂-ch₃ /

EXEMPLO

II

-CH

CH.

(ch₂)₃-ch

-(ch₂)₆-ch

-(ch₂)₉-ch

-ch₂-cf₃

-ch₂-ch=ch₂

-ch₂

— (C H 2) 2

-27Ζ

EXEMPLO /-\

-Ν ^XN-(CH_?)_?OH \_/

(CH₂)₂ \ /-\ •Ν Ο \_Ζ

(CH₂)₂ \- F

Ζ-\

Ν N-(CHJ \_/

Ζ-\

Ν S \_ζ

-(CH₂)₂

-(CH_?) 2-<Ζ \

(CH_?)

2'2

Ζ V F

7-\

-Ν Ο \_Ζ \__ν

7-\

-Ν Ο \_/

-CH-CH

-28EXEMPLO

CH₃

-CH = 'CH

(CH₂)₂-OH

-CH = CH

-N

CH.

-CH = CH

CH.

/-\ •Ν 0 \_/

-CH = CH //

C1 /-\

Ν 0 \_ν

-CH₂-CH₂-NH₂ /-\ •Ν 0 \_/

-ch₂-ch₂-n ο

Procedendo de acordo com o processo descrito no exemplo 1 primeiro método, a partir do composto sob a forma R, obtém-se todos os derivados objecto dos exemplos 1 a 62 sob a forma R, os quais apenas diferem dos derivados S correspondentes, no que diz respeito ãs suas caracteristicas físicas, pelo seu poder rotatório.

-30/ ζ

EXEMPLO 63:

ESTUDO FARMACOLÓGICO

a) - Principio

Quando do envelhecimento, a diminuição das reservas intrTn secas cerebrais traduz-se pela incapacidade de responder a qualquer novo pedido metabólico. Quando de um acidente vascular cere bral, a vulnerabilidade selectiva neuronal aparece nas células que tem o maior pedido metabólico. 0 ponto comum entre estas patologias é o déficit de utilização que leva quase sempre ao desvio do metabolismo em direcção ã anaerobiose.

Tais agressões podem ser reproduzidas experimentalmente e de modo agudo, pela hipoxia para pesquisar novos compostos cerebr£ protectores.

Com efeito, a analogia entre a hipoxia e as perturbações cerebrais ligadas ao envelhecimento ou a insuficiência circulatória, exprime-se particularmente por:

Diminuição das reservas energéticas, menor resistência ao stress;

diminuição da síntese oxigeno-dependente dos neurotrans^ mi ssores, queda das capacidades mnésicas.

/

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a pr£ sente invenção foram, por conseguinte, testados relativamente as suas capacidades para prolongar a sobrevivência do tecido cerebral quando da hipoxia aguda no murganho.

A sua eficãcia foi comparada à das substâncias de refereji cia reconhecidas como agentes anti-hipõxicos ou como agentes nootrop i cos.

Por outro lado, os seus efeitos anti-hipõxicos cerebropro tectores foram comparados aos eventuais efeitos cerebrovasculares graças ã utilização de dois ensaios complementares: a paragem ca£ diaca aguda e a anoxia aguda ao azoto no murganho.

Esta comparação permite com efeito descriminar os compostos anti-hipõxicos puros, protectores neuronais, que exercem um tropismo cerebral preponderante quando da hipoxia, dos compostos não específicos que manifestam igualmente os seus efeitos protectores quando da isquemia cardíaca e/ou quando da anoxia generalizada. Neste último caso, o efeito sistemático de um composto ê devido mais frequentemente aos efeitos vasodi1atadores e/ou sedativos.

b) -Metodologia

a) - Hipoxia hipobãrica aguda

Murganhos CD-j (Charles River) do sexo masculino tendo recebido 30 minutos antes por via intrape-32

ritoneal, o composto em estudo, são submetidos a uma hipoxia aguda do tipo hipobãrica. Para i£ so, os murganhos são colocados em um recinto em que a pressão barométrica se pode baixar rapida^ mente (30 segundos) até um valor de 160 mbar. A renovação do ar assegurada durante a prova permite provocar uma hipoxia e não uma asfixia ou uma anoxia que poderiam recorrer a uma protecção de origem vascular. Nestas condições, a morte cerebral dos animais é obtida em 15 segundos aproximadamente depois da obtenção da pressão hi_ poxica.

tempo médio de sobrevivência de um lote tratado e compa rado com o de um lote testemunha que apenas recebeu o dissolvente.

β) - Isquémia cardíaca aguda

Murganhos CD1 (Charles River) do sexo masculino tendo recebido 30 minutos antes por via intrape ritoneal, o composto estudado, são submetidos a uma paragem cardíaca brutal mediante injecção intravenosa de uma dose maciça de MgCl₂ (0.1 ml de uma solução de soro fisiológico saturada de MgCl₂). Nestas condições a morte cerebral dos animais obtêm-se cerca de 20 segundos depois da injecção intravenosa.

tempo médio de sobrevivência de um lote tratado ê com-3

parado com o de um lote testemunha que apenas recebeu o dissolvente.

Y) - Anoxia geral aguda com azoto puro

Murganhos CD1 (Charles River) do sexo masculino tendo recebido o composto em estudo 30 minutos antes por via intraperitoneal, são submetidos a uma anoxia aguda mediante inalação de azoto puro. Para tal, são colocados em um recinto de vo lume reduzido (250 ml) onde circula sem sobrepressão, com grande débito (21/minuto) uma corrente de azoto puro. Nestas condições, a morte cerebral dos animais tem lugar cerca de 24 seguri dos depois do levantamento da corrente ano'xica.

tempo médio de sobrevivência de um lote tratado ê compa^ rado com o de um lote testemunha que apenas recebeu o dissolvente.

c) - Resultados

Nestas condições experimentais drásticas, os compostos de referência apenas exercem um efeito anti-hipõxico moderado ou acompanham-se de efeitos de intensidade equivalente sobre um ou sobre os dois ensaios complementares. Neste ultimo caso, .uma vasodi1atação aparente e/ou uma sedação acompanham estes efeitos não específicos.

Os compostos nootrõpicos de referência: piracetam e anã-34/ ,

logos, apenas protegem fracamente o cérebro da hipoxia. Por vezes são necessárias doses fortes para observar um aumento significativo do tempo de sobrevivência cerebral .

Pi racetam	: 300 mg/kg : 1000 mg/kg	: +5,3 seg. : +6,3 seg.	(34%) (+40%)
Prami racetam	: 190 mg/kg	: +3,3 seg.	( + 21%)
	: 300 mg/kg	: +5,6 seg.	(+36%)
Oxi racetam	: 10Q mg/kg	: +1,1 seg.	(+6%)
Doli racetam	: 30 mg/kg	: +0,1 seg.	(+1%)
	: 100 mg/kg	: +15,3 seg.	(+107%)

No caso do doliracetam, este efeito protector exercido na dose de 100 mg/kg é acompanhado de sedação indesejável, o que o diferencia dos outros compostos nootropicos. Esta sedação é, por outro lado, responsável pelo efeito anti-hipõxico.

Foram estudados outros compostos de referência. Foram re lacionados pelas suas indicações terapêuticas do tipo cerebroprotector. Foram obtidos os seguintes resultados:

Nizofenona :	3mg/kg	: +12,1	seg.	(+86%)
Pi ri tinol	1OOrng/kg	: +3,9	seg.	(+27%)
Dihidroergotoxina:	1Omg/kg	: +9,6	seg.	(+58%)
.4ecl of enoxato	1OOrng/kg	: +3,1	seg.	(+22%)

-35Nas doses estudadas para se obter um efeito anti-hipõxico marcado, a nizofenona e a di-hidroergotoxina exercem efeitos secundários, a saber respectivamente sedação e vasodi1atação perifê rica.

Os compostos preparados pelo processo de acordo com a pre sente invenção não apresentam efeitos neurocomportamentais indese

jãveis e opõem-se muito significativamente à hipoxia cerebral, co mo indicam os seguintes exemplos.
Exemplo 17	: lOQmg/kg	: + 25,9 seg. (+159%)
Exemplo 42	: lOOmg/kg	: +14,5 seg. (+88%)
Exemplo 53	: lOOmg/kg	: +18,8 seg. (+156%)
Exemplo 56	: lOOmg/kg	: +10,5 seg. (+74%)
Exemplo 57	: lOOmg/kg	: +48,9 seg. (+345%)
Estes efeitos	anti-hipoxicos	cerebrais, neuroprotectores
exercem-se com grande	especi fiei dade	como o demonstram os resulta
dos comparados entre	os três ensaios	utilizados, descritos ante-
riormente, que estão	reunidos no quadro seguinte.

Estes resultados são expressos em valores absolutos do au mento do tempo de sobrevivência (segundos).

ί

-36- _____

Composto	Dose	H i p o x i a	Paragem	Anorexi a
	(mg/kg)	cerebral	Cardíaca	Geral

Pi racetam	1000	+	6,3	0	+	1 ,6
Prami racetam	100	+	3,3	+ 0,4		0
Doli racetam	100	+	15,3	+ 6,4	+	14,6
Ni zofenona	3	+	12,1	+ 10,5	+	10,7
Pi ri ti no 1	100	+	3,9	+ 1 ,9	+	5,0
Di-hidroergotoxi na	10	+	9,6	+ 5,3	+	10,1
Prazosina	3	+	3,9	+ 4,4	+	6,9

Exemplo	17	100	+ 25,9	+	4,3	+	10,6
Exemplo	42	100	+ 14,5	+	4,3	+	7,0
Exemplo	53	100	+ 18,8	+	3,4	+	9,1
Exemplo	56	100	+ 10,5	+	0	+	2,8
Exemplo	57	100	+ 48,9	+	15,5	+	13,8
	Os compostos	preparados	pelo processo	de	acordo	com	a pre

sente invenção exercem, por conseguinte, um efeito anti-hipõxico potente e selectivo. Diferenciam-se dos compostos utilizados para referência, quer pela intensidade dos seus efeitos (relativamente a piracetam, pramiracetam, piritinol), quer pela sua especj_ ficidade graças ã ausência de efeito sedativo (em relação a doliracetam, nizofenona) ou vascular (relativamente a di-hidroergotoxina, prazosina). Com efeito, nestes últimos casos, os compostos de referência exercem efeitos iguais e por vezes superiores em re

-37lação ã paragem cardíaca ou a anoxia generalizada, o que indica uma ausência de tropismo preponderante para o cérebro ou um efe£ to indirecto.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem, por conseguinte, opôr-se às perturbações cerebrais ligadas a um enfraji quecimento energético parti cuiarmente por déficit do fornecimento de oxigénio e a qualquer insuficiência metabólica neuronal .

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de derivados da pirrolidona de fórmula geral (I)

SO2R' na qual:

- R representa:

a) um grupo de fórmula geral OR ou SR na qual R representa :

- um átomo de hidrogénio,

- um grupo de fórmula geral COR' na qual R' representa :

. um radical alquilo comportando 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, . um resto de fórmula geral

-N

-R na qual R^ e R₂ iguais ou diferentes representam, cada um, um radical alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, ou R^ e R₂ considerados em conjunto representam uma cadeia polimetilénica cora 4 a 6 átomos de carbono, comportando eventualmente um átomo de oxigénio, de modo a formar com o átomo de azoto a que estão ligados um radical heterociclico, tal como por exemplo um radical pirrolidinilo, piperidino ou morfolino,

- um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada comportando, eventualmente um ou vários átomos de oxigénio, um racical hidroxi, ou um grupo de fórmula geral -N na qual R-^ e R₂ têm os significados definidos antes; b) um grupo de fórmula geral

-N na qual

-40. e R^, iguais ou diferentes, representam, cada un: um átomo de hidrogénio, um radical alquilo com até β átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, comportando eventualmente um ou vários átomos de oxigénio, um radical hidroxi ou um grupo de fórmula geral -0C0R' ou /^Ri

-N 'R« tal como foram definidos antes; ou R^ e R^ considerados em conjunto formam com o átomo de azoto a que estão ligados um radical heterocíclico de fórmula geral

N na qual:

- m representa o número zero, um ou dois;

- n representa um número inteiro de 1 a 3, e

- X representa:

- um radical metileno

- um átomo de oxigénio ou de enxofre, ou o radical S0₂;

- um radical de fórmula gerai ^N-R^ na qual R^ representa:

. um radical alquilo comportando 1 a 1 átomos de car-41/ bono, . um radical hidroxialquilo ou aralquilo em que a parte arilo está, eventualmente, substituída por um ou vários radicais alcoxi (comportando 1 a 4 átomos de carbono) ou metilenodioxi, e em que, em cada um deles, a parte alquilo comporta 1 a 4 átomos de carbono, )

. um radical arilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais alcoxi comportando 1 a 4 átomos de carbono, ou . um radical heterocíclico, comportando um ou dois heteroátomos, tais como, por exemplo, um radical tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridilo, ou quinolilo, cada um, eventualmente, substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais trifluorometilo ou alcoxi com\ portando 1 a 4 átomos de carbono; ou,

- um radical de fórmula geral

CH-YZ na qual Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e Z representa um radical heterocíclico, comportando 1 ou 2 heteroátomos, tal como definido antes;

-R' representa:

a) um radical alquilo comportando 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, comportando eventual mente uma ligação dupla e/ou eventualmente substituído por um ou vários radicais hidroxi, trifluorometilo, ami/-42R-, no de fórmula geral -N tal como definido antes, ou fenilo por sua vez eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais alquilo ou alcoxi (comportando, cada um, 1 a 5 átomos de carbono), nitro ou amino; ou

b) um radical arilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais alquilo ou alcoxi (comportando, cada um, 1 a 5 átomos de carbono), nitro ou amino,

- o átomo de carbono situado na posição 5 do ciclo pirro lidona, substituído pelo grupo de fórmula geral C^R, possui a configuração R ou Sj e dos seus sais de adição com ácidos apropriados, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado da pirrolidona de fórmula geral

-C?'2 - Η (II) na qual R tem o significado definido antes, com um sulfocloreto de fórmula geral

C1SO₉-R' (III) na qual R' tem o significado definido antes, e, eventualmente, de se tratar os derivados assim obtidos com

-4 3 ácidos apropriados, para se obter os sais de adição correspondentes .
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I, correspondendo à fórmula geral ₀=L WvCH₂ -N ^R3 (I')

SO2R¹ na qual R', e_R^ têm os significados definidos antes e dos seus sais de adição com ãcidos apropriados, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um derivado da pirrolidona de fórmula geral

CH2 - Hal (IV)

SO2R' na qual R' tem o significado definido antes e Hal repre senta um átomo de cloro ou de bromo, com uma amina secundária de fórmula geral na qual R^ e têm os significados definidos antes

-44β e, eventuaimente, de se tratar os derivados assim obtidos com áci dos apropriados, para se obter os sais de adiçao correspondentes,